BRPI0611439A2 - compostos multicìclicos e métodos para uso dos mesmos - Google Patents

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Li Dong
Cynthia Ann Fink
Jiancheng Wang
G Gregory Zipp
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Abstract

COMPOSTOS MULTICICLICOS E MéTODOS PARA USO DOS MESMOS.A presente invenção refere-se a compostos multicíclicos, a composições farmacêuticas que contêm os mesmos, e métodos para uso dos mesmos, por exemplo, no tratamento de distúrbios cognitivos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS MULTICÍCLICOS E MÉTODOS PARA USO DOS MESMOS ".
O presente pedido reivindica prioridade para o pedido provisórioU.S. n° 60/680,501, depositado em 13 de maio de 2005.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-sè a compostos multicíclicos, a com-posições farmacêuticas que compreendem os mesmos e a métodos parauso dos mesmos.
Antecedentes da Invenção
Sabe-se que o aminoácido L-prolina desempenha um papel naregulagem da transmissão sináptica no cérebro de mamíferos. Vide, por e-xemplo, Crump et al., Molecular and Cellular Neuroscience, 13:25-29 (1999).
Por exemplo, um caminho bissintético sinaptossomal de L-prolina de oritinafoi informado e foi observada uma alta afinidade com apreensão sinaptos-somai de L-prolina, dependente de Na+. Yoneda et al., Brain Res., 239:479-488 (1982); Balear et al., Brain Res., 102:143-151 (1976).
Em geral, sistemas neurotransmissores tipicamente têm meca-nismos que inativam a sinalização, muitos dos quais funcionam através daação de um transportador dependente de Na+. Nesse caso, um transporta-dor dependente de Na+ para prolina foi descrito, a e entidade molecular clo-nada (SLC6A7 em humanos). Vide, por exemplo, patentes U.S. n—5,580,775 e 5,759,788. Mas o papel específico do transportador continuadesconhecido. Por exemplo, o transportador de prolina dependente de Na+está localizado, em geral, em terminais sinápticos, o que é coerente com umpapel na sinalização de neurotransmissor. Mas não foi encontrado nenhumreceptor de alta afinidade para prolina, sugerindo que a mesma é um neu-romodulador, em vez de um neurotransmsisor. Shafqat S., et al., MolecularPharmacology 48:219-229 (1995).
O fato de que o transportador de prolina dependente de Na+ éexpresso no gânglio de raiz dorsal levou algumas pessoas a sugerirem queele pode estar envolvido em na percepção da "nociception", e que compos-tos que inibem o transportador podem ser usados para tratar a dor. Vide, porexemplo, Pedido de Patente U.S. Nq 20030152970A1. Mas essa sugestãonão está consubstanciada por dados experimentais.
Sumário da Invenção
A presente invenção compreende compostos multicíclicos, com-posições farmacêuticas que compreendem os mesmos e métodos para usodos mesmos. Uma modalidade da invenção compreende um composto dafórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, sendo que: A éum heterociclo não aromático, opcionalmente substituído; cada um de Di eD2, independentemente um do outro, é N ou CRi, cada um de E-i, E2 e E3,independentemente um do outro, é N ou CR2; X é heteroarila opcionalmentesubstituída; Y é O, C(O), CH(OH), ou CH2; cada Ri é, independentementeum do outro, hidrogênio, halogênio, ciano, Ra, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa,C(O)N(RaRb), N(RaRb), ou SO2Ra; cada R2 é, independentemente um dooutro, hidrogênio, halogênio, ciano, Ra, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa,C(O)N(RaRb), N(RaRb), ou SO2Ra; cada Ra é, independentemente um dooutro, hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alquilarila, heterociclo, heteroci-clo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmente substituído; e cada Rb é,independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, al-quilarila, heterociclo, heterociclo-alquila, or alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído.
Compostos preferidos inibem o transportador de prolina, e com-postos específicos o fazem sem afetar substancialmente os transportadoresde dopamina ou glicina.
Outra modalidade da invenção compreende composições farma-cêuticas dos diversos compostos descritos na presente.
Outra modalidade compreende métodos de aperfeiçoar o de-sempenho cognitivo, e para tratar, controlar e/ou evitar diversas doenças edistúrbios, usando compostos da invenção.
Breve Descrição dos Desenhos
Determinados aspectos da invenção podem ser entendidos comreferência às figuras anexas.
A figura 1 mostra as difçrençás entre camundongos de tipo nati-vo e SLC6A7-knockout em um teste de reação condicionada.
A figura 2 mostra o efeito de um composto da invenção, adminis-trado a camundongos antes da fase de aprendizagem de um teste de reaçãocondicionada.
A figura 3 mostra o efeito de um composto da invenção, adminis-trado a camundongos antes do teste de contexto.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção está baseada, em parte, na descoberta deque o tansprotador de prolina codificado pelo gene humano na localizaçãono mapa 5q31-q32 (gene de SLC6A7; inscrição no GENBANK NqNM_014228) pode ser um modulador potente de desempenho mental emmamíferos. Particularmente, foi descoberto de que camundongos projetadosgeneticamente que não expressam um produto funcional do ortólogo murinodo gene de SLC6A7 apresentam uma função cognitiva significativamenteaumentada, intervalo de atenção, aprendizagem e memória referente a ani-mais de controle. Acredita-se que esse seja a primeira informação de dadosexperimentais ligando a inibição do transportador de prolina a um efeito far-macologicamente benéfico.
Em vista desta descoberta, o produto de proteína associada àregião codificadora de SLC6A7 foi usado para descobrir compostos que po-dem aperfeiçoar o desempenho cognitivo e pode ser útil no tratamento, pre-venção e/ou controle de doenças e distúrbios, tais como mal de Alzheimer,autismo, distúrbios cognitivos, demência, distúrbios de aprendizagem e per-da de memória de curto e longo prazo.
5.1 Definições
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "alquenila"significa um hidrocarboneto de cadeia linaar, ramificada e/ou cíclica, com 2 a20 (por exemplo, 2 a 10 ou 2 a 6) átomos de carbono, e incluindo pelo me-nos uma ligação dupla de carbono-carbono. Porções de alquenila represen-tativas incluem vinila, alila, 1-butenila, 2-butenila, isobutilenila, 1-pentenila, 2-pentenilá, 3-metil-1-butenila, 2-metil-2-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 1-heptenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 1-octenila, 2-octenila, 3-octenila, 1-nonenila, 2-nonenila, 3-nonenila, 1-decenila, 2-decenila and 3-decenila.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "alquila" sig-nifica um hidrocarboneto de cadeia linaar, ramificada e/ou cíclica ("cicloalqui-la"), com 1 a 20 (por exemplo, 1 a 10 ou 1 a 4) átomos de carbono. Porçõesde alquila com 1 a 4 átomos de carbono são referidos como "alquila inferior".Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila,t-butila, isobutila, pentila, hexila, isoexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila,2,2,4-trimetilpentila, nonila, decila, undecila e dodecila. Porções de cicloal-quila podem ser monocíclicas ou policíclicas, e exemplos incluem ciclopropi-la, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e adamantila. Exemplos adicionais deporções de alquila têm partes lineares, ramificadas e/ou cíclicas (por exem-plo, 1-etil-4-metil-cicloexila). O termo "alquila" inclui hidrocarbonetos satura-dos, bem como porções de alquenila e alquinila.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "alquilarila"ou "alquil-arila" significa uma porção de alquila ligada a uma porção de arila.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "alquileteroa-rila" ou "alquil-heteroarila" significa uma porção de alquila ligada a uma por-ção de heteroarila.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "alquiletero-ciclo" ou "alquil-heterociclo" significa uma porção de alquila ligada a umaporção de heterociclo.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "alquinila"significa um hidrocarboneto de cadeia reta, ramificada ou cíclica, com 2 a 20(por exemplo 2 a 6) átomos de carbono e incluindo pelo menos uma ligaçãotripla de carbono-carbono. Porções de alquinila representativos incluem ace-tilenila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-metil-1-butinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 5-hexinila, 1-heptinila, 2-heptinila,-6-heptinila, 1 -octinila, 2-octinila, 7-octinila, 1-noninila, 2-noninila, 8-noninila,-1 -decinila, 2-decinila and 9-decinila.
A não ser quando indicado de outro, modo, o termo "alcóxi" signi-fica um grupo -O-alquila. Exemplo? de grupos alcóxi incluem, mas não es-tão limitados a, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3l -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, e-O(CH2)5CH3.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "arila" signifi-ca um anel aromático ou um sistema anelar aromático ou parcialmente aro-mático compostos de átomos de carbono e hidrogênio. Uma porção de arilapode compreender múltiplos anéis ligados ou fundidos um no outro. Exem-plos de porções de arila incluem antracenila, azulenila, bifenila, fluorenila,indana, indenila, naftila, fenantrenila, fenila, 1,2,3,4-tetraidro-naftaleno, e toliIa.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "arilalquila"ou "aril-alquila" significa uma porção de arila ligada a uma porção de alquila.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "DTIC5o" in-dica um IC5O contra transportador de dopamina recombinante humano, talcomo determinado usando o teste descrito nos exemplos abaixo.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "GTIC5o" sig-nifica um IC5O para transportador de glicina recombinante humano, tal comodeterminado usando o teste descrito nos exemplos abaixo.
A não ser quando indicado de outro modo, os termos "halogênio"e "halo" comrpeendem flúor, cloro, bromo e iodo.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "heteroalqui-la" refere-se a uma porção de alquila (por exemplo, linear, ramificada ou cí-clica), na qual pelo menos um de seus átomos de carbono foi substituídocom um heteroátomo (por exemplo, Ν, O ou S).
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "heteroarila"significa uma porção de arila, na qual pelo menos um de seus átomos decarbono foi substituído com um heteroátomo (por exemplo, Ν, O ou S). E-xemplos incluem acridinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzoisotiazolila,benzoisoxazolila, benzoquinazolinila, benzotiazolila, benzoxazolila, furila,imidazolila, indolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolila, ftalazinila,pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirimidila, pirrolila, quina-zolinila, quinolinila, tetrazolila, tiazolila e triazinila.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "heteroarilal-quila" ou "heteroaril-alquila" significa uma porção de heteroarila ligada a umaporção de alquila.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "heterociclo"refere-se a um anel ou sistema anelar aromático, parcialmente aromático ounão aromático, monocíclico ou policíclico, que consiste em carbono, hidro-gênio e pelo menos um heteroátomo (por exemplo, Ν, O ou S). Um heteroci-clo pode compreender múltiplos (isto é, dois ou mais) anéis fundidos ou liga-dos um ao outro. Heterociclos incluem heteroarilas. Exemplos incluem ben-zo[1,3]dioxolila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila, cinolinila, furanila, idantoinila,morfolinila, oxetanila, oxiranila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, pirro-lidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidropiridinila, tetraidropirimidini-la, tetraidrotiofenila, tetraidrotiopiranila e valerolactamila.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "heterociclo-alquila" ou "heterociclo-alquila" refere-se a uma porção de heterociclo ligadoa uma porção de alquila.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "heterociclo-alquila" refere-se a um heterociclo não aromático.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "heterociclo-alquilalquila" ou "heterocicloalquil-alquila" refere-se a uma porção de hetero-cicloalquila ligado a uma porção de alquila.
A não ser quando indicado de outro modo, os termos "controlar","controlando" e "controle" compreendem evitar a recorrência da doença oudistúrbio especificada em um paciente que já sofreu da doença ou distúrbio,e/ou prolongar o tempo pelo qual um paciente que sofreu da doença ou dis-túrbio permanece em remissão. Os termos compreendem modular o limite,evolução e/ou duração da doença ou distúrbio, ou modificar o modo pelo oqual reage à doenças ou distúrbio.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "sais farma-ceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados de ácidos ou basesnão tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos e bases inorgâ-1 nicos e ácidos e bases orgânicos. Sais de adição básicos, farmaceuticamen-te aceitáveis, incluem, mas não estão limitados a, sais metálicos feitos dealumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco, ou sais orgânicosfeitos de lisina, Ν,Ν-dibenziletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolami-na, etilendiamina, mãglumina (N-metilglucamina) e procaína. Ácidos não tó-xicos, apropriados, incluem, mas não estão limitados a, ácidos inorgânicos eorgânicos, tais como ácido acético, algínico, antranílico, benzenossulfônico,benzóico, camforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fórmico, fumárico, furói-co, galacturônico, glucônico, glucurônico, glutâmico, glicólico, bromídrico,clorídrico, isetiônico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico,múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, propiônico, sali-cílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico e ácido o-toluenossulfônico. Ácidos não tóxicos específico incluem ácido clorídrico,bromídrico, fosfórico, sulfúrico e metanossulfônico. Exemplos de sais especí-ficos incluem, portanto, sais de cloridrato e mesilato. Outros são bem-conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sci-ences (18th. ed., Mack Publishing, Easton PA:1990) e Remington: The Sci-ence and Practice of Pharmacy (19th ed. Mack Publishing, Easton PA: 1995).
A não ser quando indicado de outro modo, os termos "prevenir","prevenindo" e "prevenção" referem-se a uma ação que ocorre antes que opaciente comece a sofrer de uma doença ou distúrbio especificado, que ini-be ou reduz a gravidade da doença ou distúrbio. Em outras palavras, os ter-mos compreendem profilaxia.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "quantidadeprofilaticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente paraprevenir uma doença ou estado, ou um ou mais sintomas associados à do-ença ou estado, ou prevenir a recorrência da mesma. Urna quantidade profi-Iaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente te-rapêutico, sozinho ou em combinação com outros agentes, que oferece umbenefício profilático na prevenção da doença ou estado. O termo "quantida-de profilaticamente eficaz" pode compreender uma quantidade que aperfei-çoa a profilaxia no geral ou intensifica a eficiência profilática de outro agenteprofilático.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "PTIC50" indi-ca um IC50 para transportador de prolina, dependente de Na+, recombinantehumano, tal como determinado usando o teste descrito nos exemplos abaixo.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "inibidor detransportador de prolina específico" significa um composto que tem umPTIC50 de menos de cerca de 200 nM.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "substituído",quando usado para descrever uma estrutura ou porção química, refere-se aum derivado dessa estrutura ou porções, na qual um ou mais de seus áto-mos de hidrogênio está substituído com uma porção químico ou grupo fun-cional, tais como, mas não limitado a, álcool, aldeído, alcóxi, alcanoilóxi, al-coxicarbonila, alquenila, alquila (por exemplo, metila, etila, propila, t-butila),alquinila, alquilcarbonilóxi, (-OC(O)alquila), amida (-C(O)NH-alquila- ou -alquilNHC(O)alquila), amidinila (-C(NH)NH-alquila ou -C(NR)NH2), amina(primária, secundária e terciária, tal como alquilamino, arilamino, arilalquila-mino), aroíla, arila, arilóxi, azo, carbamoíla (-NHC(O)O-alquila- ou-OC(O)NH-alquila), carbamila (por exemplo, CONH2, CONH-alquila, CONH-arila, e CONH-arilalquila), carbonila, carboxila, ácido carboxílico, anidrido deácido carboxílico, cloreto de ácido carboxílico, ciàno, éster, epóxido, éter (porexemplo, metóxi, etóxi), guanidino, halo, haloalquila (por exemplo, -CCI3,-CF3, -C(CF3)3), heteroalquila, hemiacetal, imino (primário e secundário), iso-cianato, isotiocianato, cetona, nitrila, nitro, oxo, fosfodiéster, sulfeto, sulfo-namido (por exemplo, SO2NH2), sulfona, sulfonila (incluindo alquilsulfonila,arilsulfonila e arilalquilsulfonilà), sulfóxido, tiol (por exemplo, sulfidrila, tioéter)e uréia (-NHCONH-alquila-).A não ser quando indicado de outro modo, uma "quantidade te-rapeuticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente paraoferecer um benefício terapêutico no tratamento ou controle de uma doençaou estado, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados àdoença ou estado. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos-to significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinha ou em combina-ção com outras terapias, que oferece um benefício terapêutico no tratamentoou controle da doença oü estado, o termo "quantidade terapeuticamente efi-caz" pode compreender uma quantidade que aperfeiçoa a terapia, em geral,reduz ou evita sintomas ou causas de uma doença ou estado, ou intensificaa eficiência terapêutica de outro agente terapêutico.
A não ser quando indicado de outro modo, os termos "tratar","tratando" ou "tratamento" referem-se a uma ação que ocorre enquanto opaciente está sofrendo da doença ou distúrbio especificado, que reduz agravidade da doença ou distúrbio ou um ou mais de seus sintomas, ou retar-da ou modera a progressão da doença ou distúrbio.
A não ser quando indicado de outro modo, o termo "incluem"tem o mesmo significado como "incluem, mas não estão limitados a" e otermo "inclui" tem o mesmo significado como "inclui, mas não está limitadoa". De modo similar, o termo "tal como" tem o mesmo significado como otermo "tal como, mas não limitado a".
A não ser quando indicado de outro modo, um ou mais adjetivosimediatamente precedentes a uma série de substantivos, deve ser interpre-tado como se aplicando a cada um dos substantivos. Por exemplo, a frase"alquila, arila ou heteroarila, opcionalmente substituída" tem o mesmo signi-ficado como alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituí-da ou heteroarila opcionalmente substituída".
Deve ser observado que uma porção química, que faz parte deum composto maior, pode ser descrito no presente usando um nome nor-malmente conferido ao mesmo, quando ele existe como uma molécula únicaou um nome normalmente conferido ao seu radical. Por exemplo, aos termos"piridina" e "piridila" é conferido o mesmo significado quando usado paradescrever uma porção ligada a outras porções químicas. Desse modo, àsduas frases "ΧΟΗ, onde X é piridila" e "ΧΟΗ, onde X é piridina" é conferido omesmo significado, e compreendem os compostos piridin-2-ol, piridin-3-ol epiridin-4-ol.
Deve ser observado que qualquer átomo mostrado em um dese-nho com valências não satisfeitas, é presumido como estando ligado a áto-mos de hidrogênio suficientes para satisfazer as valências. Além disso, liga-ções químicas mostradas com uma linha cheia paralela a uma linha traceja-da, compreendem tanto ligações simples como duplas (por exemplo, aromá-ticas), caso as valências o permitam. Estruturas que representam compostoscom um ou mais centros quirais, mas que não indicam estereoquímica (porexemplo, com linhas cheias ou tracejadas), compreendem estereoisômerospuros e misturas (por exemplo, misturas racêmicas) dos mesmos. De modosimilar, nomes de compostos com um ou mais centros quirais, que não es-pecificam a estereoquímica desses centros, compreendem estereoisômerospuros e misturas dos mesmos.
5.2. Compostos da invenção
A presente invenção compreende compostos da fórmula I:
<formula>formula see original document page 11</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, sendo que: A éum heterociclo não aromático, opcionalmente substituído; cada um de Di eD2, independentemente um do outro, é N ou CRi, cada um de Ei, E2 e E3,independentemente um do outro, é N ou CR2; X é heteroarila opcionalmentesubstituída; Y é O, C(O), CH(OH), ou CH2; cada Ri é, independentementeum do outro, hidrogênio, halogênio, ciano, Ra, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa,C(O)N(RaRb), N(RaRb), ou SO2Ra; cada R2 é, independentemente um dooutro, hidrogênio, halogênio, ciano, Ra, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa,C(O)N(RaRb), N(RaRb)1 ou SO2Ra; cada Ra é, independentemente um dooutro, hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alquilarila, heterociclo, heteroci-clo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmente substituído; e cada Rb é,independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, al-quilarila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alqgil-heterociclo, opcionalmentesubstituído.
Uma modalidade da invenção compreende compostos da fórmula IA:
<formula>formula see original document page 12</formula>
e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Outra, compreende compostos da fórmula IB:
<formula>formula see original document page 12</formula>
e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que:cada R5 , independentemente um do outro, é halogênio, ciano, R5a, OR5a,C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)N(R5aR5b), N(R5aR5b), ou SO2R5a; cada R5A, inde-pendentemente um do outro, é hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alquila-rila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído; cada R5b, independentemente um do outro, é hidrogênio ou al-quila, arila, arilalquila, alquilarila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmente substituído; e η é 0-5.
Outra, compreende compostos da fórmula IC:<formula>formula see original document page 13</formula>
e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que: Y éO, C(O) ou CH2; cada R5, independentemente um do outro, é halogênio, da-no, R5a, OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)N(R5aR5b), N(R5aR5b), ou SO2R5a;cada R5a, independentemente um do outro, é hidrogênio ou alquila, arila,arilalquila, alquilarila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo,opcionalmente substituído; cada R5b, independentemente um do outro, é hi-drogênio ou alquila, arila, arilalquila, alquilarila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmente substituído; e m é 0-4.
Outra, compreende compostos da fórmula ID:
<formula>formula see original document page 13</formula>
e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que:cada R5, independentemente um do outro, é halogênio, ciano, R5a, OR5a,C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)N(R5aR5b)1 N(R5aR5b), ou SO2R5a; cada R5A, inde-pendentemente um do outro, é hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alquila-rila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído; cada R5b, independentemente um do outro, é hidrogênio ou al-quila, arila, arilalquila, alquilarila, heterociclo, heterociclo-alquil, ou alquil-heterociclo, opcionalmente substituído; e ρ é 0-7.
Outra, compreende compostos da fórmula IE:
<formula>formula see original document page 13</formula>e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que: Y éO, C(O) ou CH2; cada R5, independentemente um do outro, é halogênio, cia-no, R5a, OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)N(R5aR5b), N(R5aR5b), ou SO2R5a;cada R5a, independentemente um do outro, é hidrogênio ou alquila, arila,arilalquila, alquilarila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo,opcionalmente substituído; cada R5B, independentemente um do outro, é hi-drogênio ou alquila, arila, arilalquila, alquilarila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmente substituído; e q é 0-6.
Outra, compreende compostos da fórmula IF:
<formula>formula see original document page 14</formula>
e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que:cada R5, independentemente um do outro, é halogênio, ciano, R5A, 0R5A,C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)N(R5aR5b), N(R5aR5b), ou SO2R5a; cada R5A, inde-pendentemente um do outro, é hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alquila-rila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo opcionalmentesubstituído; cada R5B, independentemente um do outro, é hidrogênio ou al-quila, arila, arilalquila, alquilarila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmente substituído; e m é 0-4.
Outra, compreende compostos da fórmula II:
<formula>formula see original document page 14</formula>
e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que: A éum heterociclo não aromático, opcionalmente substituído; cada um de Di eD2, independentemente um do outro, é N ou CR1; cada um de E1, E2 e E3,independentemente um do outro, é N ou CR2; cada um de Gi e G2, indepen-dentemente um do outro, é N ou CR3; cada um de Ji, J2 e J3, independente-mente um do outro, é N ou CR4; Y é O, C(O), CH(OH), ou CH2; cada Ri, in-dependentemente um do outro, é hidrogênio, halogênio, ou (Ci-io)alquila;cada R2, independentemente um do outro, é halogênio, ciano, R2Ai OR2A, ouSO2R2A," cada R2A1 independentemente um do outro, é hidrogênio ou(Ci-io)alquila, opcionalmente substituída com um ou mais halogênios; cadaR3, independentemente um do outro, é hidrogênio, ciano, ou (Ci-io)alquila,opcionalmente substituído com um ou mais halogênios; e cada R4, indepen-dentemente um do outro, é hidrogênio, ciano, ou (Ci--io)alquila, opcionalmen-te substituída com um ou mais halogênios.
Outra, compreende compostos da fórmula IIA:
<formula>formula see original document page 15</formula>
e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que: Z éCR5 ou N; cada R5, independentemente um do outro, é halogênio, ciano,R5a, OR5a1 C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)N(R5aR5b), N(R5aR5b), ou SO2R5a; cadaR5A, independentemente um do outro, é hidrogênio ou alquila, arila, arilalqui-la, alquilarila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcional-mente substituído; cada R55, independentemente um do outro, é hidrogênioou alquila, arila, arilalquila, alquilarila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou.al-quil-heterociclo, opcionalmente substituído; e η é 0-5, se Z for CR5, ou 0-4,se Z for N.
Outra, compreende compostos da fórmula MB:
<formula>formula see original document page 15</formula>
e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.Outra, compreende compostos da fórmula IIC:
<formula>formula see original document page 16</formula>
e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que: Z éCR5 ou N; cada Rs, independentemente um do outro, é halogênio, ciano,R5a, OR5a, C(O)R5a, C(O)OR5a, C(O)N(R5aR5b), N(R5aR5b), ou SO2R5a; cadaR5a, independentemente um do outro, é hidrogênio ou alquila, arila, arilalqui-Ia, alquilarila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcional-mente substituído; cada R5B, independentemente um do outro, é hidrogênioou alquila, arila, arilalquila, alquilarila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou al-quil-heterociclo, opcionalmente substituído; e η é 0-5, se Z for CR5, ou 0-4,se Z for N.
Em uma modalidade da invenção, compreendida pela fórmula (IIe, opcionalmente, IIA-C), pelo menos um de
G1, G2, J1, J2 ou J3 é N. Em outra, pelo menos um de J1-, J2 e J3 éCR4. Em outra, se Y for C(O), A é piperazina, se todos de G1, G2, 'J1, J3, D1,D2, .E1lO E3 forem CH, e todos de R1 forem hidrogênio, então nenhum de R2é alquila inferior. Em outra, se Y for C(O), A for piperazina, D2 e E1 foremambos N, e todos de R-i e R2 forem hidrogênio, então R4 não é ciano. Emoutra, se Y for O, A for pirrolidina, todos de G1, G2, J1, J3, D1, D2, E1, E2, e E3forem CH, e todos de R1 forem hidrogênio, então pelo menos um R2 não éhidrogênio. Em outra, se Y for CH2, A for piperazina, todos de G2, J1, J2, J3,D1, e D2 forem CH, todos de E1, E2 e E3 forem CR2, e todos de R1 forem hi-drogênio, pelo menos um R2 não é hidrogênio. Em outra, se Y for C(O) ouCH2, A for piperazina, pelo menos um de G1 e G2 for N, todos de J-i, J2, J3,D1, D2, E1, E2 e E3 forem CH, e todos de R1 forem hidrogênio, então pelomenos um R2 não é hidrogênio.
Diversas outras modalidades da invenção, que pertencem a ca-da uma das fórmulas acima (por exemplo I, IA-F, Il e IIA-C), opcionalmente(quando a fórmula específica contém o porção referido), são como se segue.
Em uma, A é heterociclo não aromático, opcionalmente substitu-ído, que contém não mais do que dois átomos de nitrogênio (isto é, o hete-rociclo, que contém não mais do que dois átomos de nitrogênio, está opcio-nalmenté substituído).
Em outra, A é monocíclico. Em outra, A é bicíclico. Em outra, A énão substituído. Em outra, A é pirrolidina, piperidina, piperazina, hexaidropi-rimidina, 1,2,3,6-tetraidropiridina, octaidrociclopenta[c]pirrol, ou octaidropirro-lo[3,4-c]pirrol, opcionalmente substituído.
Em outra, um de D1 e D2 é N. Em outra, tanto D1 como D2 são N.
EmoutralDTeD2SaoamboSCR1.
Em outra, um de E1, E2 e E3 é N. Em outra, dois de E1, E2 e E3são N. Em outra, todos de E1, E2 e E3 são N. Em outra, todos de E1, E2 e E3,independentemente um do outro, são CR2.
Em outra, Ri é hidrogênio, halogênio, ou alquila, opcionalmentesubstituída. Em outra, R1 é ORa e, por exemplo, Ra é hidrogênio ou alquila,opcionalmente substituída.
Em outra R2 é hidrogênio, halogênio, ou alquila, opcionalmentesubstituída. Em outra, R2 é ORa e, por exemplo, Ra é hidrogênio ou alquila,opcionalmente substituída.
Em outra, X é uma heteroarila de 5, 6, 9 ou 10 membros, opcio-nalmente substituída. Em outra X é heteroarila de 5 ou 6 membros, opcio-nalmente substituída. Em outra, X é da fórmula
<formula>formula see original document page 17</formula>
sendo que : cada um de G1 e G2, independentemente um do outro, é N ouCR3; cada um de J1, J2 e J3, independentemente um do outro, é N ou CR4;cada R3, independentemente um do outro, é hidrogênio, halogênio, ciano,Ra, ORa, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(RaRb)1 N(RaRb), ou SO2Ra; e cada R4,independentemente um do outro, é hidrogênio, halogênio, ciano, Ra, ORa,C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(RaRb), N(RaRb)1 ou SO2Ra; desde que pelo me-. nos um de J1, J2 e J3 seja CR4.Em outra, eada um de Gi e G2 é N. Em outra, tanto Gi como G2são N. Em outra, Gi e G2 são ambos CR3.
Em outra, um de J1, J2 e J3 é N. Em outra, dois de J1, J2 e J3 sãoN. Em outra, todos de J1, J2 e J3 são, independentemente um do outro, CR4.
Em outra, R3 é hidrogênio, halogênjo, ou alquila, opcionalmentesubstituída. Em outra, R3 é ORa e, por exemplo, Ra é hidrogênio ou alquila,opcionalmente substituída.
Em outra R4 é hidrogênio, halogênio, ou alquila, opcionalmentesubstituída.
Em outra, R4 é ORa e, por exemplo, Ra é hidrogênio ou alquila,opcionalmente substituída.
Em outra, Y é C(O). Em outra, Y é CH(OH). Em outra, Y é CH2.
Exemplos de compostos específicos incluem:
(1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-H)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;
(4l-clorobifenil-4-il)(2,6-dimetil-4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona;
(3'-cloro-3-metoxibifenil-4-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona;
(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;
(3-flúor-4'-metilbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;
(4'-clorobifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;
(2'-metilbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;
(4-(benzo[d]oxazol-2-il)piperazin-1-il)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;
bifenil·4-il(4-(4-(trifluormetil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;
(S)-(2-benzil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;
(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(6-p-tolilpiridin-3-il)metanona;
(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(6-(3-(trifluormetil)fenil)piridin-3-il)metanona;
(6-(4-clorofenil)piridin-3-il)(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;
(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(6-(4-(trifluormetil)fenil)piridin-3-il)metanona;(5-(4-clorofenil)isoxazol-3H'l)(4-(pirimidin-2H'l)piperazin-1-il)metanona;(3'-clorobifenil-4-il)(1 -(piridin-2-il)piperidin-4-il)metanona;bifenil-4-il(4-(pirimidin-2-il)-1,4-diazepan-1 -il)metanona;(8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;
bifenil-4-il(1-(pirimidin-2-il)azetidin-3-il)metanona;(6-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)piridin-3-il)(4-(pirimidin-2-il)pipera^ -il)metanona;
(6-(4-cloro-3-metilfenil)piridin-3-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-iO(4l-clorobifenil-4-il)(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)metanona;(2-metilbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanòna;(3,4'-dimetilbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(5-(3-clorofenil)piridin-2-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)(5-p-tolilpiridin-2-il)metanona;(4-(piridin-2-il)piperazin-1 -il)(3'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;(1 -(pirimidin-2-i!)piperidin-4-il)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;(3-flúor-3,-(trifluormetil)bifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)(3'-(trifluormetóxi)bifenil-4-il)metanona;(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pírro(-2(1 H)-íl)(3'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;
bifenil-4-il(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metan(1-fenil-5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;bifenil-4-il(4-(tiazol-2-il)piperazin-1-il)metanona;(4-(4-clorofenil)cicloexil)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;4'-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -carbonil)bifenil-3-carbonitrila;(4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;2-(4-((3'-clorobifenM-4-il)(hidróxi)metil)piperidin-1 -il)pirimidin-5-ol;(4-(piridin-3-il)fenil)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(3'-cloro-3-hidroxibifenil-4-il)(1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona;1 -(4,-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -carbonil)bifenil-3-il)etanona;(2\4'-diflúor-3-metilbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)^(5-fenil-1 H-pirrol-2-il)(4-(pirimidin-2-il)pipérazin-1 -il)metanona;(6-(4-clorofenil)piridin-3-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(S^cloro^^fluorbifenil^MOíS-Ípirimidin^-iO-S-azabiciclo^.a.^octan-S-il)metanona;
'2-(4-(bifenilcarbonil)piperazin-1-il)nicotinonitrila;,2-(4-(bifenil-4-ilóxi)piperidin-1-il)pirirnidina;
(2,-flúor-5'-(trifluormetil)bifenil-4-il)(1 -(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)metanona;(4-(4-metiltiofen-2-il)fenil)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanon(4'-fluorbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(2-flúor-4'-metilbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;bifenil-4-il(3-metil-4-(pinmidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(2,-flúor-5'-(trifluormetil)bifenil-4Hl)(4-metil-1-(pirimidin-2H'l)piil)metanona;
bifenil-4-il(4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)metanona;bifenil-4-il(2-metil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanon(1-(piridin-2-il)piperidih-4-il)(3,-(trifluormetil)bifenil^(6-(3-clorofenil)piridin-3-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(4-(piNmidin-2-il)piperazin-1-il)(6-(3-(trifluormetil)fenil)piridin-3-il)m(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)(6-p-tolilpiridin-3-il)metanona;(4,-c)oro-3'-(trifluormetil)bifenil-4-il)(1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona;(4-(2-cloropiridin-4-il)fenil)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(2,,4l-difluorbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(6-(2,4-difluorfenil)piridin-3-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -iI)metanona;(35'-diclorobifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;2-(4-(bifenil-4-ilmetil)piperazin-1-il)pirimidina;
(4'-clorobifenil-4-il)(1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona;(6-(3-clorofenil)piridin-3-il)(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2^ H)-il)metanona;
(1 -(piridin-2-il)pipeNdin-4-il)(4,-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;(2,-flúor-5,-(trifluormetil)bifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(4'-metilbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;bifenil-4-il(4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;1-(bifenilcarbonil)-4-(pirimidin-2-il)piperazin-2-one;bifenil-4-il(1-(pirimidin-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metanona;(S^clorobifenil^-iOíl-Ípirimidin^-iOpiperidin^-iOmetanona;bifenil-4-il(1 -(pirimidin-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metanol;(3'-clorobifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metariona;
(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)(3'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;(3'-clorobifenil-4-il)(1 -(5-hidroxipirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona;(4,-etilbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;bifenil-4-il(4-(4-metilpirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(6-(2,4-difluorfenil)piridin-3-il)(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirro^(1H)-il)metanona;
(4'-clorobiferiil-4-il)(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(5-metil-1 -(pirimidin-2-il)-1,2J3,6-tetrahidropiridin-4-il)(4,-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;
bifenil-4-il(4-(5-etilpirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;(4-(piridin-2-il)fenil)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;bifenil-4-il(4-(pirazin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(4'-metoxibifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;bifenil-4-il(4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il)metanona;4l-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil)bifenil-4-carbonitrila;(2,6-dimetil-4-(piridin-2-il)piperazin-1 -il)(4'-(trifluormetil)bifeni!-4-il)metanona;(5-feniltiofen-2-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(6-(5-metiltiofen-2-il)piridin-3-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazibifenil-4-il(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)metanona;
(R)-(2-metil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)(4,-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;
bifenil-4-il((2S,5S)-2,5-dimetil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(3'-clorobifenil-4-il)(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)(2'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;(S)-(4'-clorobifenil-4-il)(2-metil-4^irimidin-2-il)piperazin-lH'l)metan(5'-cloro-2'-fluorbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanon(4-(5-metiltiofen-2-il)fenil)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)^bifenil-4-il(4-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;
(S)-(2-metil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)(4'-(tnfluormetil)bifenil-4-il)metanona;
5 ' (S)-(2-benzil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)(4'-clprobifenil-4-il)metanona;bifenil-4-il(4-(piridazin-3-il)piperazin-1-il)metanona;
(6-(4-metHtiofen-2-il)piridin-3-ií)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;
1 -(2\4,-difluorbifenilcarbohit)-4-(pirimidin-2-il)piperazin-2-carbonitrila;
(4'-clorobifenil-4-il)((2S,5S)-2,5-dimetil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;
bifenil-4-il(2-terc-butil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;
(S)-bifenil-4-il(2-isopropil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;
bifenil-4-il(2,6-dimetil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;
(3'-cloro-2,-fluorbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;
(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)(6-(4-(trifluormetil)fenil)piridin-3-il)metanona;
(4'-cloro-3'-metilbifenil-4-il)(1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona;
(3'-cloro-2-fluorbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;
(2,6-dimetil-4-(piridin-2-il)piperazin-1 -il)(4'-metilbifenil-4-il)metanona;
acetato de 3'-cloro-4-(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-carbonil)bifenil-3-ila;
bifenil-4-il(2-metil-4-(piridin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;
1-(bifenil-4-ilmetil)-4-(pirimidin-2-il)piperazin-2-ona;
(3',4'-diclorobifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;
(3'-clorobifenil-4-il)(8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanol;
(S)-bifenil-4-il(2-isobutil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;
(3'-clorobifenil-4-il)(8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metan
(S)-(4'-clorobifenil-4-il)(2-isopropil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metâ
(4'-metilbifenil-4-il)(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona;
(S)-(2-isopropil-4-(pirimidin-2-tl)piperazin-1 -il)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;
(3'-clorobifenil-4-il)(1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanol;
(S)-(2-isobutil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;(S)-(4'-clorobifenil-4-il)(2-isobutil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(3'-clorobifenil-4-il)(1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)metanona;(2\4'-difluorbifenil-4-il)(8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metanona;
4,-(4-(piridin-2-il)piperazin-1 -carbonil)bifenil-4-carbonitrila;(4-(pirimidin-2-il)-1,4-diazepan-1-il)(3'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;metil 1-(5'-cloro-2'-flüorbifenilcarbonil)-4-(pirimidin-2-il)piperazina-2-carboxilato;
(4-(benzo[d]oxazol-2-il)piperazin-1-il)(4'-clorobifenil-4-il)metanona;(3'-clorobifenil-4-il)(4-(tiazol-2-il)piperazin-1-il)metanona;
(4-(5-clorotiofen-2-it)fenil)(1 -(pirimidin-2-il)piperidirí-4-ÍI)metanona;1-(5'-cloro-2'-fluorbifenilcarbonil)-4-(pirimidin-2-il)piperazina-2-carbonitri^(4-feniltiofen-2-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;bifenil-4-il(4-(pirimidin-2-il)-3,4-diidroquinoxalin-1 (2H)-il)metanona;(S-cloro-fluorbifenil^-iOíe-Ípirimidin^-iO-e-azabiciclofS^.Ijoctan-S-il)metanol;
(5-fenilfuran-2-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(4l-clorobifenil-4-il)(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;
4-(4'-clorobifenil-4-il)-1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-ol;(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;
bifenil-4-il(5-(piridin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona;(3'-clorobifenil-4-il)(5-(piNmidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona;
bifenil-4-il((2S,5S)-2,5-dimetil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metan1 -((3'-clorobifenil-4-il)metil)-N,N-dimetil-4-(pirimidin-2-il)piperazina-2-carboxamida;
(2,,4,-difluorbifenil-4-il)(3-metil-1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona;(4-(benzo[d]tiazol-2-il)piperazin-1-il)(bifenil-4-il)metanona;bifenil-4-il(4-(quinolin-2-il)piperazin-1-il)metanona;4-(bifenil-4-il)-1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-ol;4'-cloro-N-metil-N-(2-(metil(pirimidin-2-il)am e2-(bifenil-4-il)-1 -(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1
Compostos preferidos da invenção são inibidores de transporta-dor de prolina específicos. Inibidores especiais de transportador de prolinaespecíficos têm um PTIC50 de menos de cerca.de 150, 125, 100, 75, 50 ou25 nM.
Alguns compostos inibem o transportador de prolina dependentede Na+, tal como determinado pelo método descrito nos exemplos abaixo,com um IC50 de menos de cerca de 150, 125, 100, 75, 50 ou 25 nM.
Alguns compostos não inibem significativamente o transportadorde dopamina. Por exemplo, alguns inibidores de transportador de prolinaespecíficos inibem o transportador de dopamina com um IC50 de maior quecerca de 0,5, 1, 2,5, 5, ou 10 μΜ, tal como determinado usando o teste des-crito nos exemplos abaixo.
Alguns compostos não inibem significativamente o transportadorde glicina. Por exemplo, alguns inibidores de transportador de prolina espe-cíficos inibem o transportador de glicina com um IC50 de maior que cerca de0,5, 1, 2,5, 5, ou 10 μΜ, tal como determinado usando o teste descrito nosexemplos abaixo.
5.3. Preparação de compostos
Compostos da invenção podem ser obtidos ou preparados u-sando métodos sintéticos conhecidos na técnica, bem como os descritos nopresente. Por exemplo, diversos compostos baseados em piperazina podemser preparados de acordo com o método geral mostrado no esquema I:
Esquema I
<formula>formula see original document page 24</formula>Nesse método, um composto da fórmula 1 (D1 e D2 estão defini-dos no presente) é posto em contato com um composto da fórmula 2 (Gi eG2 estão definidos no presente), sob condições apropriadas para obter umcomposto da fórmula 3. Condições apropriadas incluem, por exemplo, EDCI,HOBt, e base de Hunig em DMF. O composto 3 é depois posto em contatocom o composto 4, sob condições apropriadas, para obter um composto dafórmula 5. Condições apropriadas incluem, por exemplo, Pd(Ph3P)4, K3PO4,DME, água e calor.
Diversos compostos baseados em piperidina podem ser prepa-rados de acordo com o método geral mostrado abaixo no esquema II:
Esquema II
<formula>formula see original document page 25</formula>
Nesse método, um composto da fórmula 6 (por exemplo, tal co-mo um sal de TFA) é posto em contato com um composto da fórmula 7 ((G1,G2, J1, J2 e J3 estão definidos no presente), sob condições apropriadas, paraobter o composto 8. Condições apropriadas incluem, por exemplo, TEA ecalor. O composto 8 é depois posto em contato com o composto 9, sob con-dições apropriadas, para obter o composto 10. Aqui, condições apropriadasincluem, por exemplo, N-Buli em THF. O composto 10 é depois posto emcontato com um composto da fórmula 4, para obter o composto final 11. A-qui, condições apropriadas incluem, por exemplo, Pd(Ph3P)4, K3PO4, DME,água e calor.
Caso desejado, compostos da fórmula 11 podem ser reduzidossob condições apropriadas (por exemplo, boridreto de sódio), para obtercompostos da fórmula 12, tal como mostrado abaixo no esquema III:
Esquema Ill
<formula>formula see original document page 26</formula>
Compostos que contêm uma ligação de éter podem ser prepara-dos por caminhos tais como os que são mostrados no esquema IV:
Esquema IV
<formula>formula see original document page 26</formula>
Nesse método, um composto da fórmula 13 é reduzido (por e-xemplo, com boridreto de sódio), para obter o composto 14, que é depoisconjugado, sob condições de reação apropriadas, com um composto da fór-mula 15, para obter o composto 16. Condições de reação apropriadas inclu-em, por exemplo, PPh3 e DEAD em THF.
Compostos que contêm uma ligação de metileno podem serpreparados por caminhos tais como os que são mostrados no esquema V:Esquema V
<formula>formula see original document page 27</formula>
Nesse método, um composto da fórmula 17 é posto em contatocom o composto 18, sob condições de reação apropriadas, para obter ocomposto 19. Condições de reação apropriadas incluem, por exemplo, car-bonato de potássio em DMF.
Algumas condições de reação específicas, que podem ser usa-das nos diversos esquemas sintéticos acima, são mostradas nos exemplosabaixo.
5.4. Métodos de tratamento
Uma modalidade deste invenção compreende um método parainibir um transportador de prolina, que compreende pôr um transportador deprolina (in vitro ou in vivo) em contato com uma quantidade suficiente de umcomposto da invenção. Transportadores de prolina preferidos estão codifica-dos pelo gene humano SLC6A7, o ortólogo murino do mesmo, ou uma mo-lécula de ácido nucléico que codifica um transportador de prolina e que sehibridiza, sob condições normais, no comprimento total de cada.
Outra modalidade compreende um método para aperfeiçoar acapacidade cognitiva de um paciente humano, que compreende administrarao paciente uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Exemplosde capacidade cognitiva aperfeiçoada incluem aprendizagem aumentada(por exemplo, aprendizagem mais rápida), compreensão aperfeiçoada, ra-ciocínio aperfeiçoado e memória de curto e/ou longo prazo aperfeiçoada.
Outra modalidade compreende um método para tratar, controlare prevenir uma doença ou distúrbio em um paciente humano, que compre-ende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente ou profilati-camente eficaz de um composto da invenção. Exemplos de doenças e dis-túrbios incluem mal de Alzheimer1 autismo, distúrbios cognitivos (por exem-plo, dificuldade para pensar, raciocinar ou solucionar problemas), demência,distúrbios de aprendizagem (por exemplo, dislexia, discalculia, disgrafia, dis-fasia, disnomia) e perda de memória de curto e longo prazo. Distúrbios adi-cionais incluem seqüelas adversas de danos cerebrais, causados, por e-xemplo, por provação de oxigênio, lesão traumática ou apoplexia.
5.5. Composições farmacêuticas
A presente invenção compreende composições farmacêuticas eformas de dosagem, que contêm compostos da invenção como ingredientesativos das mesmas. Composições farmacêuticas e formas de dosagem des-ta invenção podem conter, opcionalmente, um ou mais veículos ou excipien-tes farmaceuticamente aceitáveis. Determinadas composições são formasde dosagem em unidade única, apropriadas para administração oral, tópica,mucosal (por exemplo, nasal, pulmonar, sublingual, vaginal, bucal ou retal),parenteral (por exemplo, subcutânea, intravenosa, injeção de bolo, intramus-cular ou intra-arterial) ou transdérmica a um paciente. Exemplos de formasde dosagem incluem, mas não estão limitados a: comprimidos, comprimidosrevestidos, cápsulas, tais como cápsulas de gelatina elástica macia, hóstia,trociscos, pastilhas, dispersões, supositórios, ungüentos, cataplasmas (pas-tas, pós, curativos, cremes, emplastros, soluções, adesivos, aerossóis (porexemplo, sprays nasais ou inaladores), géis; formas de dosagem líquidas,apropriadas para administração oral ou mucosal a um paciente, incluindosuspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não aquosas,emulsões de óleo-em-água ou emulsões de água-em óleo), soluções e elixi-res; formas de dosagem líquidas, apropriadas para administração parenterala um paciente; e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amor-fos), que podem ser reconstituídos para fornecer formas de dosagem Ifqui-das, apropriadas para administração parenteral a um paciente.
A formulação deve convir ao modo de administração. Por exem-plo, a administração oral pode necessitar de revestimentos entéricos paraproteger o ingrediente ativo contra degradação dentro do trato gastrointesti-nal. Em outro exemplo, o ingrediente ativo pode ser administrado em umaformação lipossomal, para proteger a mesma contra enzimas de degrada-ção, facilitar transporte no sistema circulatório e/ou efetuar a distribuição a-través dé membranas celulares para locais intracelulares.
A composição, formato e tipo de formas de dosagem da inven-ção variam, tipicamente, na dependência de seu uso. Por exemplo, umaforma de dosagem usada no tratamento agudo de uma doença pode conterquantidades maiores de um ou mais dos ingredientes ativos que ela com-preende do que uma forma de dosagem usada no tratamento crônico damesma doença. De modo similar, uma forma de dosagem parenteral podeconter quantidades menores de um ou mais dos ingredientes ativos que elacompreende do que uma forma de dosagem oral usada para tratar a mesmadoença. Essas e outras maneiras pelas quais formas de dosagem compre-endidas por essa invenção variam uma da outra fica claramente evidentepara os que são versados na técnica. Vide, por exemplo, fíemington'sPharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Exemplos
6.1. Camundongos deficientes em SLC6A7
Para determinar o efeito da inibição do transportador de prolinadependente de Na+, camundongos homozigotos para uma mutação produzi-da geneticamente no ortólogo murino do gene de SLC6A7 humano (camun-dongos "knockout" ou "KO") foram gerados usando clones de células ES quesofreram mutação correspondente da coleção de OMNIBANK de clones decélulas de ES murinas submetidas à mutação (vide, em geral, Patente U.S.Ne 6,080,576).
Camundongos que eram heterozigotos, homozigotos, ou do tiponativo para o alelo que sofreu a mutação foram produzidos por criação deanimais capazes de transmissão de germinal/alelo do alelo que sofreu a mu-tação. O alelo que sofreu a mutação variou de acordo com a genética deMendel padrão. Os camundongos foram submetidos a uma bateria de testesmédicos e comportamentais, incluindo os descritos abaixo.6.1.1 Condicionamento de traço
O condicionamento de aversão de traço mede uma forma decondicionamento clássico, com uma separação temporal entre o final de umestímulo condicionado (CS) (nesse caso, um tom de 80 db) e o início de umestímulo não condicionado (US) (nesse caso, μι-na corrente elétrica de 0,7mA), que estão separados por um, "traço" temporal (aproximadamente 30segundos). Esse teste mede aprendizagem de ordem mais alta (normalmen-te associado à função dó hipocampo ou do córtex), determinando a rapidezcom a qual os sujeitos do teste aprendem a associar o US ao CS. Os ani-mais de teste são avaliados calculado o tempo de paralisação percentual, talcomo determinado por comparação da diferença entre a paralisação percen-tual pós-CS e a paralisação percentual pré-CS.
Tal como mostrado na figura 1, tanto animais machos como fê-meas que eram homozigotos para a mutação no ortólogo murino do gene deSLC6A7, apresentaram percentagens de paralisação significativamente maisaltas (aproximadamente 50 por cento para uma média de 16 animais de tes-te), em comparação com suas contrapartes de controle do tipo nativo (apro-ximadamente 30 por cento para uma média de 16 animais de controle). Es-ses resultados indicam que animais mutantes homozigotos têm um desem-penho significativamente melhor nesse teste bem-estabeiecidos de capaci-dade cognitiva.
6.1.2. Labirinto de água
O labirinto de água de Morris usou uma piscina circular com 2metros de diâmetro e 40 cm de profundidade. Vide, por exemplo, Morris,1984, J. Neurosci. Methods 11:47-60; Guillou et al., 1999, J. Neurosci.19:6183-90. A piscina foi enchida para uma profundidade de 30 cm com á-gua, a uma temperatura de 24-26°C, tornada opaca pela adição de tinta àbase de água, não tóxica. A plataforma de "escape" tinha cerca de 30 cm dealtura, com um disco de plástico com diâmetro de 18 cm no alto. A platafor-ma foi colocada cerca de 0,5 cm abaixo da superfície da água. O camun-dongo foi liberado para dentro da piscina, de frente para a parede de umadas 4 posições de partida, marcadas como N (norte), S (sul), W (leste) ou E(oeste). Um sistema de vídeo-acompanhamento, constituído da câmera e dosoftware de imagem WaterMaze (Actimetrics, Inc.) dividiu a piscina em 4quadrantes iguais, designados como SE, SW, NE e NW. O software calculaa latência para atingir a plataforma, distância até a plataforma, tempo gastoem cada quadrante, velocidade de natação e outros parâmetros.
Cada teste durou até que o camundongo subisse na plataformaou até que tivessem decorrido 90 segundos. Se o camundongo não chegouà plataforma em 90 segundos, o operador do teste tirou ele da água e o co-locou suavemente sobre a plataforma. No final de cada teste, o camundongopermaneceu sobre a plataforma por mais 20 segundos. Houve 4 testes complataforma por dia, com intervalos-intertestes de 8-12 min. Durante o interva-lo intertestes o camundongo foi mantido em uma gaiola limpa, sob uma lâm-pada de aquecimento.
Tipicamente, foi usado um de dois protocolos básicos: o primeiroinclui fases de plataforma visível e oculta, e a segunda usa apenas uma fasede plataforma oculta; os dois protocolos terminam com uma fase de inversãode 2 dias.
A fase visível geralmente precede a fase de plataforma oculta.
Na fase visível, a piscina foi circundada por cortinas branca, a fim de ocultartodas as deixas/referências externas ao labirinto. Durante essa fase, a plata-forma foi tornada visível com um cilindro metálico com cm 8h χ 3 cm, que foiposto sobre a plataforma. A posição de partida era a mesma em cada teste,enquanto a localização da plataforma mudada aleatoriamente durante ostestes. Essa fase durou aproximadamente 3 dias.
Na fase de plataforma oculta, a plataforma não foi mais assina-lada e as cortinas foram removidas. Uma pluralidade de deixas externas aolabirinto foram colocadas, opcionalmente, em torno da piscina. Aqui, a posi-ção de partida foi modificada a cada teste, enquanto a plataforma permane-ceu na mesma localização. Essa fase durou, tipicamente, cerca de 7 dias.
Testes de investigação foram executados antes dos testes detreinamento nos dias 1 e 5 da fase oculta e no dia 1 da fase visível, e tam-bém depois do último teste no dia 3 da fase visível. Durante o teste de invés-tigação, a plataforma foi removida da piscina e o camundongo foi colocadona piscina de frente para a parede no quadrante oposta ao quadrante daplataforma. O camundongo nadou por 60 s e a percentagem de tempo gastoem cada quadrante foi registrada.
Na fase de inversão, a cada um dç 2 dias, foram executados 5testes. Durante o primeiro teste, a lo.calizáção da plataforma era a mesma talcomo estava na fase oculta. Nos quatro testes seguintes, a plataforma foimovida para o quadrante oposto. No dia seguinte, a plataforma estava alicomo no primeiro teste, e depois foi novamente movida para o quadranteadjacente à esquerda ou à direita para os quatro últimos testes. A posiçãode partida foi mantida sempre oposta à localização da plataforma.
Quando os métodos acima foram usados com camundongosSLC6A7 KO (n=12) e controles WT (n=7), os camundongos foram primeira-mente submetidos à tarefa da plataforma visível. Medidas repetidas (RM) eanálises de variação (ANOVA) foram usadas para analisar o efeito do genó-tipo sobre a latência para atingir a plataforma ao longo de 11 testes.
O efeito de teste foi F(10,170) = 8,57,p<0,001; o efeito de Genó-tipo: F(1,17) = 0,65,p<0,43, interação de Genótipo χ Teste: F(10,170) =0,42,p<0,93. Inicialmente, não houve diferença entre os indivíduos WT e KO,mas foi observada uma diminuição significativa na latência ao longo dos testes.
Quando os testes avançaram para a tarefa de plataforma oculta,RM ANOVA revelaram um efeito significativo sobre os testes na latência ematingir a plataforma: F(19,323) = 7,2,ρ < 0,001. Também houve um efeitosignificativo do genótipo sobre o mesmo parâmetro: F(1,17) = 8,0,p<0,012,interação de Genótipo χ Teste foi de F(19,323) = 1,16,p<0,29. No total, indi-víduos KO tinham latências significativamente mais curtas para a plataforma.
Não foi detectada nenhuma diferença significativa na velocidade de natação,desse modo, natação mais rápida não foi responsável pelo desempenhomais rápido dos animais KO.
Durante a fase de inversão, RM ANOVA foi executado em 4 tes-tes, com a plataforma mudada para outro quadrante a cada um de dois dias.Nos dois dias da fase de inversão, o efeito dos testes foi significativo:Fs(3,51)> 6,4, p<0,001, indicando que os dois genótipos reaprenderam bem.Mas, não houve diferença significativa entre os mesmos em cada dia de in-versão: Fs(1,17)<0,75, ps>0,39, embora os camundongos KO apresentas-sem a tendência de atingir a plataforma mais rapidamente.
Durante testes de investigação, o percentual de tempo gasto emcada quadrante foi comparado com 25% de acaso para camundongos WT eKO pelo testes não paramétrico de Mann-Whitney. Os dois primeiros testesde investigação executados antes da fase oculta, o tempo percentual não foidiferente de acaso em cada quadrante para os dois genótipos. No terceiroteste de investigação executado no quinto dia da fase oculta, o tempo dequadrante de plataforma foi significativamente diferença do acaso para ca-mundongos WT[p<0,05] e KO [p<0,001]; e o tempo de quadrante oposto foisignificativamente diferente para camundongos KO [p<0,001].
Os dados acima indicam que camundongos KO aprenderam atarefa de plataforma oculta mais rapidamente do que animais WT. Os dadosestabeleceram, ainda, que a diferença observada não pode ser explicadapor diferenças em capacidade visuais ou velocidade de natação entre genótipos.
6.2. Preparação de (4-Pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-í4-(4-clorometilfenilfenil1-metanona
<formula>formula see original document page 33</formula>
A uma solução de ácido 4'-cloro-bifenil-4-ácido carboxílico (0,1 g,0,43 mmol) e 1-(2-pirimidil)-piperazina (0,07 g, 0,43 mmol) em cloreto de me-tileno (3 ml), foi adicionado EDCI (0,098 g, 0,43 mmol) e HOAt (0,07 g, 0,43mmol) trietilamina (0,07 ml, 0,52 mmol). A mistura foi agitada por 16 horas elavada com salmoura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foisecada através de sulfato de magnésio e concentrada. O óleo resultante foipurificado por cromatografia instantânea, e foi obtido um sólido branco(0,11g). Os dados espectrais estavam coerentes com a estrutura. EM (M+1)= 379. HPLC (> 95 %). 1H RMN (CDCI3) 8,35 (d, 2H), 7,55 (m, 8H), 6,58 (t,1H), 3,80 (bm, 8H).
6.3. Preparação de (4-Pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-r6-(3-trifluormetil-fenil)-piridin-3-ill-metanona
<formula>formula see original document page 34</formula>
Ο composto do título foi preparado de (6-cloro-piridin-3-il)-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-metanona, tal como descrito abaixo.
(6-Cloro-piridin-3-il)-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-metanona: Auma solução de ácido cloronicotínico (2,51 g, 15,9 mmols) em DMF (64 ml),foram adicionados EDCI (4,57 g, 23,9 mmols) e HOBt (3,23 g, 23,9 mmols).
Base de Hunig foi adicionada (19,3 ml, 111 mmols) e a reação foi agitadapor 5 minutos. Após esse período de indução, foi adicionada piperazina(4,52 g, 19,1 mmols) e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Apósagitação por 72 horas, a reação foi diluída com acetato de etila e água. Ascamadas foram separadas e a parte aquosa foi extraída mais duas vezescom acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas trêsvezes com água e uma vez com salmoura, secadas através de MgSO,*, fil-tradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia desílica-gel, usando 20-25% de acetona/hexanos, dando o produto (2,05 g,42%) como um sólido castanho: 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,49 (d, J= 1,8Hz1 1H), 8,34 (d, J=4,7 Hz, 2H), 7,77 (dd, J=8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8,1Hz, 1H), 6,57 (t, J=4,8 Hz1 1H), 3,89 (bs, 6H), 3,52 (bs, 2H); m/z calc. paraCi4H14CIN5O: 303,08 encontrado: (M+H)+ 304,1; tempo de retenção de H-PLC = 1, 822 min (gradiente de solvente B-Oa 100%; comprimento de on-da, 254 nm), pureza = 100%.
(4-Pirimidin-2-il-piperazin-1 -il)-[6-(3-trifluormetil-fenil)-piridin-3-il]-etanona: Em um recipiente de reação de microondas, (6-cloro-piridin-3-il)-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-metanona (1,12 g, 3,69 mmols) foi incorporadaem DME (15 ml). A essa solução foram adicionados ácido borônico (1,36 g,7,38 mmols), fosfato de potássio (2,35 g, 11,1 mmols) e água (5 ml). Essamistura foi então desgaseificada usando nitrogênio e o tetrakis trifenilfosfinopaládio (0,426 g, 0,369 mmol) foi adicionado e o recipiente foi vedado. A re-ação foi aquecida no microondas a 160°C por 5 minutos. Depois de comple-tada a reação, foi adicionada uma solução de NaOH de 1N, e seguiu-se aextração por duas vezes com CH2Ck. As partes orgânicas combinadas fo-ram lavadas com salmoura, secadas, filtradas e concentradas. O produtobruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 10-25% de aceto-na em hexano, dando o produto final como um sólido branco: 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 8,80 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,34 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H),8,22 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J= 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,1 Hz, 1H),7,72 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,63 (t, J= 7,8 Hz1 1H), 6,57 (t, J=4,7 Hz1 1H), 3,91(bs, 6H), 3,60 (bs, 2H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) δ 167,81, 161,42,157,80, 156,93, 148,18, 139,06, 136,46, 131,52, 131,20, 130,26, 130,17,129,39, 126,20, 126,16, 126,13, 125,36, 123,99, 123,95, 123,92, 123,88,122,65, 120,27, 110,69; m/z calc. para C2IH18F3N5O: 413,15 encontrado:(M+H)+ 414,05; tempo de retenção de HPLC = 3,233 min (gradiente do sol-vente B-Oa 100%; comprimento de onda 254 nm); pureza = 100%; mp =124-126°C.
6.4. Preparação de (4-Pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-(5-p-tolil-piridin-2-il)-metanona
<formula>formula see original document page 35</formula>
A uma solução de 5-bromo-2-iodopiridina (100 mg, 0,35 mmol,Song et al., Org. Lett., 6: 4905-4907 (2004)) in THF (1 ml) foi adicionado clo-reto de magnésio isopropílico (2 M em THF, 0,185 ml) a 0°C. Depois de seragitada por 45 minutos, foi adicionada úma solução de metóxi-metil amidade ácido 1-pirimidin-2-il-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-carboxílico (61 mg, 0,245mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por mais 1,5 h e esfria-da rapidamente com a adição de água (15 ml) e EtOAc (50 ml). A fase aquo-sa foi extraída adicionalmente com EtOAc (20 ιηΙ). As fases orgânicas com-binadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas (MgSO4), filtradas econcentradas sob pressão reduzida para dar o produto bruto. Esse materialfoi purificado por cromatografia de coluna (3% MeOH/C2CI2), para dar (5-bromo-piridin-2-il)-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-metanona (25 mg, 25% paraduas etapas) como um sólido branco: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,75 (m,TH), 8,31 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 7,98 (m, 2 H), 6,47 (t, J= 6,4 Hz, 1 H), 4,84(m, 2 H), 4,09 (m, 1 H), 3,11 (m, 2 H), 1,74 (m, 2 H), 1,66 (m, 2 H); EM calc.para Ci4Hi5BrN5O [M+H]+: 349; encontrado: 349.
Seguindo os procedimentos gerais para as reações de Suzuki, ocomposto do título foi obtido em um rendimento de 69%, como um sólidobranco acinzentado: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,92 (m, 1 H), 8,33 (d, J =6,4 Hz, 2 H), 8,05 (m, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 6,48 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,85 (m, 2H), 4,22 (m, 1 H), 3,12 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 2,02 (m, 2 H), 1,75 (m, 2 H);EM calc. para C2i H22N5O [M+H]+: 359; encontrado: 359.
6.5. Preparação de (3,4,5,6-Tetrahidro-2H-M .2Hbipiridinil-4-ilH3'-trifluormetil-bifenil-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 36</formula>
O composto do título foi preparado de (4-bromo-fenil)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-metanona, tal como descrito abaixo.
Metóxi-metil-amida de ácido 3,4,5,6-Tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico: Em um tubo vedado, amida de Weinreb (0,5515 g, 1,927mmol) foi incorporada em etanol absoluto(10 ml) e 2-bromopiridina (0,19 ml,1,927 mmol) e trietilamina (0,81 ml, 5,781 mmols) foram adicionadas. O tubofoi vedado e aquecido para 150°C por pelo menos 48 horas. A reação foidepois diluída com CH2CI2, lavada com água e salmoura, secada através deMgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia de sílica-gel, usando 10-20% de acetona e hexano, dando o produto(0,1375 g, 29%) como um óleo marrom: 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,17(dd, J=A,9, 1,2 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,66 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,58 (m, 1H),4,35 (dt, J=13,0, 2,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,91 (m, 3H), 1,83(m, 4H); m/z calc. para C13Hi9N3O2: 249,15 encontrado: (M+H)+ 250,05;tempo de retenção de HPLC = 1,533 min (comprimento de onda 220 nm),pureza = 98,4%.
(4-Bromo-fenil)-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-metano-na: Uma solução de 1,4-dibromobenzeno (0,223 g, 0,944 mmol) em THFanidro (3,0 ml) foi esfriada para -78°C. À solução esfriada foi adicionado, emgotas, n-butilítio (1,6 M em hexano, 0,47 ml, 0,746 mmol), e a reação foi agi-tada a -78°C por 45 minutos. Depois, foi adicionada à reação, em gotas, umasolução da metóxi-metil-amida de ácido 3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (0,124 g, 0,497 mmol) em THF anidro (3,0 ml). A reação foi agi-tada a -78°C por 3 horas e a O0C, até estar completa. A reação foi extinta até0°C pela adição de HCI de 1N (5 ml) e NaHCO3 saturado (7,5 ml). A misturafoi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada através deMgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia de sílica-gel, usando 3-10% de acetona em hexano, dando o produto(0,1220 g, 71%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,16(dd, J= 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 6,67 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 6,59 (dd, J=QJ, 5,1 Hz, 1H), 4,33 (dt, J=13,1, 3,1 Hz1 2H),3,42 (m, 1H), 3,14 (m, 2H),1,93 (d, J=13,2, 2,2 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H); 13CRMN (100 MHz1 CDCI3) 201,20, 159,20, 147,87, 137,53, 134,57, 132,28,129,80, 128,20, 113,09, 107,34, 45,01, 43,76, 28,01; m/z calc. paraC17Hi7BrN2O: 344,05 encontrado: (M+H)+ 347,1; tempo de retenção de H-PLC = 3,205 min (comprimento de onda 254 nm), pureza = 100%.
(3,4,5,6-Tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-(3'-trifluormetil-bifenil-4-il)-metanona: Em um frasco, (4-bromo-fenil)-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-metanona (0,0634 g, 0,184 mmol) foi incorporada emDME (1,5 ml). A essa solução foram adicionados ácido borônico (0,0846 g,0,460 mmol), fosfato de potássio (0,117 g, 0,551 mmol) e água (0,4 ml). Es-sa mistura foi depois desgaseificada usando nitrogênio. O tetrakis trifenilfofi-no paládio (0,0213 g, 0,0184 mmol) foi adicionado e o frasco foi vedado. Areação foi depois aquecida para 80°C por 18 hpras. Depois de completada,foi adicionada uma solução de NaOIrI de 1N e seguiu-se a extração por duasvezes com CH2CI2. As partes orgânicas combinadas foram lavadas com sal-moura, secadas, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado porcromatografia de sílica-gel, usando 5-10% de acetona em hexano, dando oproduto final (0,042 g, 56%) como um sólido branco: 1H RMN (300 MHz1CDCI3) δ 8,19 (dd, J= 4,9, 1,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H),7,81 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,48 (m, 1H),6,71 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J= 6,8, 5,2 Hz1 1H), 4,34 (dt, J=13,1, 3,0 Hz,2H), 3,54 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,01 (dd, J=13,1, 2,5 Hz, 2H), 1,92 (dd,J=11,3, 4,0 Hz, 1H), 1,84 (m, ÍH); m/z calc, para C24H2iF3N20: 410,16 en-contrado: (M+H)+ 411,05; tempo de retenção de HPLC = 3,313 min (compri-mento de onda 254 nm), pureza = 96,9%.
6.6. Preparação de (1-(Pirimidin-2-il)piperidin-4-il)(4-4-trifluormetilfenil)-feniDmetanona
<formula>formula see original document page 38</formula>
O composto do titulo foi preparado de (4-bromofenil)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona, tal como descrito abaixo.
N-metóxi-N-metilpiperidina-4-carboxamida: Uma mistura de áci-do N-terc-butoxicarbonil isonipecótico (1,50 g, 6,54 mmols, 1 eq), cloridratode 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida (1,88 g, 9,81 mmols, 1,5 eq), 1-hidroxibenzotriazol (1,33 g, 9,81 mmols, 1,5 eq), e N,N-dimetilformamida (26ml) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (4,60 ml, 26,2 mmols, 4 eq). Asolução amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente por 5 minu-tos, e depois foi adicionado cloridrato de cloridrato de Ν,Ο-dimetiIidroxiIamina (766 mg, 7,85 mmols, 1,2 eq), e a agitação foi continuadapor 92 horas. A mistura de reação foi diluída com 100 ml de acetato de etilae lavada, seqüencialmente, com NaOH aq. de 1 N, HCI aq. de 1 N e salmou-ra. A fase orgânica foi secada através de Na2SO4 e concentrada, para darum óleo, que foi usado sem purificação adicional.
Esse óleo foi dissolvido em 1:2 de ácido trifluoracéti-co/diclorometano (9 ml), e a mistura de reação foi agitada à temperaturaambiente por 17 horas e depois concentrada. Éter (30 ml) foi adicionado e osólido branco que se formou foi coletado por filtração, lavado com éter e se-cado, para dar 1,50 g (80% de rendimento, 2 etapas) produto analiticamentepuro: 400 MHz 1H RMN (d6-DMSO): 8,55 (br s, 1 H), 8,25 (br s, 1 H), 3,69 (s,3 H), 3,31 (m, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 2,98 (m, 3 H), 1,65-1,84 (m, 4 H).
N-metóxi-N-metil-1-(pirimidin-2-il)piperadina-4-carboxamida:
Uma mistura de N-metóxi-N-metilpiperidina-4-carboxamida (1,50 g, 5,25mmols, 1 eq), 2-cloropirimidina (634 mg, 5,25 mmols, 1 eq), trietilamina (2,20ml, 15,8 mmols, 3 eq), e etanol (21 ml) foi aquecida para 100°C em um tubovedado por 19 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar para temperatu-ra ambiente e depois foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorome-tano, lavado com água e salmoura, secado através de Na2SO4, e concentra-do. Cromatografia de coluna (sílica-gel, 50% 60% acetato de etila/hexano)deu 1,28 g (97% de rendimento) do produto como óleo incolor: HPLC: 100%puro a 1,905 min (coluna IMC-Pack ODS-A 4,6 χ 33 mm, 0% 100% sol-vente B por 4 min, 3 ml/min, 220 nm); LCMS (M+H)+ = 251,05; 400 MHz 1H
RMN (CDCI3) 8,29 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 6,45 (t, J = 4,7 Hz, 1 H), 4,80 (m, 2H), 3,73 (s, 3 H), 3,19 (s, 3 H), 2,95 (m, 3 H), 1,70-1,84 (m, 4 H).
(4-Bromofenil)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona: Uma so-lução de 1,4-dibromobenzeno (2,29 g, 9,72 mmols, 1,9 eq) em THF (20 ml)sob N2 foi esfriada para -78°C, e n-butillítio (1,6 M em hexano, 4,8 ml, 7,67mmol, 1,5 eq) foi adicionado, em gotas. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 40 minutos, e uma solução de N-metóxi-N-metil-1-(pirimidin-2-il)piperadina-4-carboxamida (1,28 g, 5,11 mmol, 1 eq) em THF (5 ml) foi adi-cionada, em gotas, por meio de uma cânula. Depois de 3 horas a -78°C, amistura de reação foi aquecida para O0C, agitada por 1 hora e depois extintapor HCI aq. de 1N (10 ml). A mistura foi diluída com 150 ml de acetato deetila, lavada, seqüencialmente, com NaHCO3 aq. e salmoura (75 ml de ca-da), e a fase orgânica foi secada através de NaaSO4 e concentrada. Cròma-tografia de coluna (sílica-gel CH2CI2 -> 3,5% de.acetato de etila/ CH2CI2) deu1,47 g (83% de rendimento) do produto como um sólido amarelo claro: H-PLC: 99% puro a 3,748 min (coluna de YMC-Pack ODS-A 4,6 χ 33 mm, 0%->100% solvente B por 4 min, 3 ml/min, 220 nm); LCMS (M+H)+ = 345,90;400 MHz 1H RMN (CDCI3) 8,31 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz1 2 H),7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,48 (t, J = 4,7 Hz, 1 H), 4,81 (m, 2 H), 3,49 (m, 1H), 3,08 (m, 2 H), 1,72-1,95 (m, 4 H).
(1-(Pirimidin-2-il)piperidin-4-il)(4-4-triflourmetilfenil)-fenil)metanona: Uma mistura de (4-bromofenil)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona (66 mg, 0,19 mmol, 1 eq), ácido 4-trifluormetilfenil borônico(91mg, 0,47 mmol, 2,5 eq), fosfato de potássio (122 mg, 0,57 mmol, 3 eq), ePd(PPL3)4 (22 mg, 0,019 mmol, 0,1 eq) em 3:1 de DME/água (2 ml) foi a-quecida para 80°C, sob N2 por 16 horas. A mistura de reação foi esfriadapara temperatura ambiente, despejada em NaOH de 1N, e extraída duasvezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram seca-das através de Na2SO4 e concentradas. Cromatografia de coluna (sílica-gel,25% de acetato de etila/hexano) deu 58 mg (73% de rendimento) do produtofinal como um sólido branco: HPLC: 97% puro a 4,523 min (coluna YMC-Pack ODS-A 4,6 χ 33 mm, 0% ->100% solvente B por 4 min, 3 ml/min, 220nm); LCMS (M+H)+ = 412,20; 300 MHz 1H RMN (CDCI3) 8,32 (d, J = 4,7 Hz,2 H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,70-7,74 (m, 6 H), 6,48 (t, J = 4,7 Hz, 1 H),4,83 (m, 2 H), 3,58 (m, 1 H), 3,12 (m, 2 H), 1,75-2,01 (m, 4 H).
6.7. Preparação de (1-(Pirimidin-2-il)piperidin-4-il)(4-4 trifluorometilfenil)-fenil)metanol
<formula>formula see original document page 40</formula>
(1-(Pirimidin-2-il)piperidin-4-il)(4-4-trifluormetilfenil)-
Boriedreto de sódio (3,0 mg, 0,080 mmol, 1,5 eq)a uma solução de (1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)(4-4-trifluorometilfenil)fenil)metanona (22 mg, 0,053 mmol, 1 eq) em 1:1 de meta-nol/diclorometano. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambientepor 1 hora e depois lentamente esfriada com NaHCO3 aquoso. A misturabifásica foi extraída duas vezes com diclorometano, e as camadas orgânicascombinadas foram secadas através de NasSO4 e concentradas. TLC prepa-rativo (500 μηι de sílica-gel, 33% de acetato de etila/hexano) deu 17 mg(77% de rendimento) do produto como um sólido branco: HPLC: 100% puroa 4,285 min (coluna IMC-Pack ODS-A 4,6 χ 33 mm, 0% ->100% solvente Bem 4 min, 3 ml/min, 220 nm); LCMS (M+H)+ = 414,10; 300 MHz 1H RMN(CDCI3) 8,27 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 7,69 (s, 4 H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,42(d, J = 8,2 Hz, 2 H), 6,43 (t, J = 4,7 Hz, 1 H), 4,71-4,87 (m, 2 H), 4,48 (m, 1H), 2,72-2,89 (m, 2 H), 1,88-2,11 (m, 3 H), 1,19-1,49 (m, 3 H).
6.8. Preparação de Bifenil-4-il-(1-pirimidin-2-il-1,2,3.6-tetraidro-piridin-4-il)-metanona
<formula>formula see original document page 41</formula>
A uma solução de 2-cloropirimidina (300 mg, 2,619 mmols) emdioxano (5 ml), foi adicionado piperidin-4-ona monoidrato de cloridrato (402,3mg, 2,619 mmols) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida para 80°Cdurante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratadocom EtOAc (30 ml) e NaHCO3 saturado (10 ml). Após a separação das ca-madas, a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 10 ml). As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas (Mg-SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida, para fornecer um pro-duto bruto. Essa material foi purificado por cromatografia de coluna (40% deEtOAc/hexano) para dar 1-pirimidin-2-il-piperidin-4-ona (320 mg, 53%) comoum sólido branco cinzento: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,38 (d, J= 6,4 Hz,2 H), 6,61 (t, J = 6,4 Hz, 9 H), 4,16 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,53 (t, J= 5,6 Hz, 2 H).
A uma solução de LDA (preparada de diisopropilamina (167,4mg, 1,658 mmol) e n-BuLi (2,5 M em hexano, 0,663 ml, 1,658 mmol) a -78°C, foi adicionada uma solução da 1-pirimidin-2-il-piperidin-4-ona acima(320 mg, 1,382 mmol). A mistura foi agitada à mesma temperatura por 1 ho-ra, seguida da adição de PhNTf2 (543,1 mg, 1,52 mmol). A mistura de rea-ção foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 3 horas, antes deser esfriada com a adição de cloreto de amônio saturado (15 ml) e EtOAc(40 ml). Depois da separação das camadas, a fase aquosa foi extraída comEtOAc (2x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (10 ml), secadas (MgSO4)1 filtradas, e concentradas sob pressãoreduzida, para fornecer o produto bruto. Este material foi purificado pelacromatografia de coluna (20% de EtOAc/hexanos) para dar o triflato corres-pondente (210,7 mg, 49%) como um sólido branco, junto com material bási-co recuperado (142,9 mg): 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,37 (d, J = 6,4 Hz,2H), 6,59 (t, J= 6,4 Hz, 1 H), 5,91 (m, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 4,11 (t, J= 5,6Hz, 2 H), 2,55 (m, 2 H); EM cale. para Ci0Hi1F3N3O3S [M+H]+: 310; Encon-trado: 310.
A uma solução do triflato acima (210,7 mg, 0,682 mmol) em me-tanol (10 ml), foi adicionado Pd(OAc)2 (10,7 mg, 0,047 mmol), PPhF3 (31,3mg, 0,119 mmol) e diisopropil etilamina (352,6 mg, 2,728 mmols), à tempera-tura ambiente. Monóxido de carbono foi borbulhado através da solução por 4horas, antes da mistura ser concentrada sob pressão reduzida, O resíduo foitratado com EtOAc (30 ml) e água (10 ml). A fase aquosa foi extraída adicio-nalmente com EtOAc (2 χ 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura (10 ml), secadas (MgSO4), filtradas e concentradassob pressão reduzida, para fornecer o produto bruto. Esse meterial foi purifi-cado por cromatografia de coluna (30% de EtOAc/hexano), para dar éstermetílico de ácido 1-pirimidin-2-il-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-carboxílico (73,8mg, 50%) como cristais branco: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,37 (d, J= 6,4Hz1 2 H), 7,04 (m, 1 H), 6,54 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 3,98 (t, J =5,6 Hz, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,52 (m, 2 H).
A uma suspensão de éster metílico de ácido 1 -pirimidin-2-il-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-carboxílico (73,8 mg, 0,337 mmol) e cloridrato deN-metil-O-metil hidroxilamina (51,0 mg, 0,552 mmol) em THF (3 ml), foi adi-cionado cloreto de magnésio isopropílico (2,0 M in THF, 0,505 ml) a -20°Cpor um período de 15 minutos. A mistura foi agitada a -10°C por mais 30 mi-nutos, antes de ser resfriada com a adição de cloreto de amônio saturado. Amistura foi extraída com EtOAc (2x15 ml). As camadas orgânicas combina-das foram lavadas com salmoura (15 ml), secadas (MgSO4), filtradas e con-centradas sob pressão reduzida, para dar o produto bruto. O material foi pu-rificado por cromatografia de coluna (4% de MeOHZC2CI2) para dar metóxi-metil amida de ácido 1-pirimidin-2-il-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-carboxílico (48mg, 58%) como cristais brancos: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,35 (d, J =6,4 Hz, 2 H), 6,53 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,43 (m, 1 H), 4,35 (m, 2 H), 3,99 (t, J= 5,6 Hz, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 2,55 (m, 2 H).
A uma solução de metóxi-metil amida ácido 1 -pirimidin-2-il-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-carboxílico (48 mg, 0,196 mmol) em THF (1 ml), foiadicionado 1-bifenil-4-il brometo de magnésio (0,5 M em THF) at 0°C. A mis-tura foi agitada a essa temperatura por 1 hora e esfriada com a adição deágua (5 ml) e EtOAc (20 ml). A fase aquosa foi extraída adicionalmente comEtOAc (2x8 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (5 ml), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressãoreduzida, para dar o produto bruto. Esse material foi purificado por cromato-grafia de coluna (4% de MeOH/C2CI2), para dar o composto do título (20 mg,30%) como um sólido branco cinzento: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,38 (d,J = 6,4 Hz, 2 H), 7,82-7,42 (m, 9 H), 6,70 (m, 1 H), 6,58 (t, J = 6,4 Hz, 1 H),4,51 (m, 2 H), 4,13 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,72 (m, 2 H); EM calc. paraC22H20N3O [M+H]+: 342; Encontrado: 342.
6.9. Preparação de Bifenil-4-il-(1-pirimidin-2-il-1 ^,S.e-tetraidro-piridin^-iO-metanol
<formula>formula see original document page 43</formula>
A uma solucao de bifenil-4-il-(1-pirimidin-2-il-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)-metanona (12,2 mg, 0,0355mmol) em metanol (0,5 ml), foi adi-cionado heptaidrato de CeCI3 (13,2 mg, 0,0355 mmol) e boridreto de sódio(1,5 mg, 0,0355 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1hora e diluída com EtOAc (10 ml). A mistura foi lavada com água (5 ml),salmoura (5 ml), secada (MgSO4), filtrada e copcentrada sob pressão redu-zida, para dar o produto bruto. Èsse, material foi purificado por cromatografiade coluna (6% de MeOH/CH2CI2), para dar o composto do título (12 mg,98%) como um gel branco: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,36 (d, J = 6,4 Hz,2 H), 7,62-7,37 (m, 9 H), 6,46 (t, J = 6,4 Hz1 1 H), 6,02 (m, 1 H), 5,24 (m, 1H), 4,31 (m, 2 H), 3,96 (m, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 2,14 (m, 2 H); EM calc. paraC22H22N3O [M+H]+: 344; Encontrado: 344.6.10. Preparação de 2-r4-(Bifenil-4-ilóxi)-piperidin-1-il1-pirimiina
A uma solução de 1-pirimidin-2-il-piperidin-4-ona (50 mg, 0,282mmol) em metanol (0,8 ml) foi adicionado boridreto de sódio (12,0 mg, 0,282mmol), à temperatura ambiente. Depois de agitação por 10 minutos, a mistu-ra foi tratada com EtOAc (10 ml) e água (3 ml). A camada orgânica foi lavadacom salmoura (2 ml), secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressãoreduzida, para dar o produto bruto. Esse material foi purificado por cromato-grafia de coluna (20% de EtOAc/hexano), para dar o álcool correspondente(51 mg, 100%) como um sólido branco.
A uma mistura do álcool acima (50 mg, 0,279 mmol), PPh3(109,6 mg, 0,418 mmol) e bifenil-4-ol (57,0 mg, 0,335 mmol) em THF (3 ml),foi adicionado DEAD (40% em tolueno, 0,152 ml, 0,335 mmol) a 0°C. Depoisde ser agitada durante a noite, a mistura foi tratada com EtOAc (15 ml) eágua (5 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAe (2x5 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas (Mg-SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida, para dar o produto bru-to. Esse material foi purificado por cromatografia de coluna (15% de EtO-Ac/hexano), para dar o composto do título (81 mg, 88%) como cristais bran-cos: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,38 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 7,59-7,04 (m, 9H), 6,61 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,62 (m, 1 H), 4,21 (m, 2 H), 3,68 (m, 2 H), 2,14(m, 2 H), 1,83 (m, 2 H); EM calc. para C2IH22N3O [M+H]+: 332; Encontrado: 332.
6.11 Preparação de (3'-Cloro-bifenil-4-il)-(4-tiazol-2-il-piperazin-1-il)-metanona
<formula>formula see original document page 45</formula>
A uma solução de 1-(tiazol-2-il)piperazina (cerca de 0,915 mmol,preparada de 150 mg de 2-bromotiazol de acordo com os métodos descritosem Astles et al., J. Med. Chem., 39: 1423-1432 (1996)), ácido 3'-cloro-bifenil-4- carboxílico (212,9 mg, 0,915 mmol) em CH2CI2 (4 ml), foi adicionado EDC(209.7 mg, 1,098 mmol) e HOBt (148,2 mg, 1,098 mmol). Depois de ser agi-tada durante a noite, a mistura foi tratada com EtOAc (50 ml) e água (15 ml).A fase orgânica foi lavada com salmoura (5 ml), secada (MgSO4), filtrada econcentrada sob pressão reduzida, para dar o produto bruto. Esse materialfoi purificado por cromatografia de coluna (20% de acetona/hexano), paradar o composto do título (225 mg, 64% para duas etapas) como um sólidobranco: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,64-7,23 (m, 9 H), 6,65 (t, J= 3,6 Hz,1 H), 4,92 (m, br, 2 H), 3,57 (m, br, 6 H), 3,68 (m, 2 H), 2,14 (m, 2 H), 1,83(m, 2 H); EM calc. para C20H19CIN3OS [M+H]+: 384; Encontrado: 384.
6.12. Preparação de 4-(4'-Cloro-bifènil-4-il)-1-pirimidin-2-il-piperidin-4-ol
<formula>formula see original document page 45</formula>
A uma solução de 1,4-dibromobenzeno (213,3 mg, 0,904 mmol)em THF (4 ml), foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 0,362 ml, 0,904mmol) a -78°C. Depois de ser agitada por 30 minutos à mesma temperatura,foi adicionada uma solução de 1 -pirimidih-2-il-piperidin-4-ona (80 mg, 0,452mmol) em THF (3 ml). A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambi-ente e foi agitada por 1 hora. A reação foi esfriada com a adição de água (10ml) e EtOAc (50 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (5 ml), secada(MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão rpduzida, para dar o produtobruto. Esse material foi purificado pqr cromatografia de coluna (40% de EtO-Ac/hexano), para dar 4-(4-bromo-fenil)-1-pirimidin-2-il-piperidin-4-ol como umóleo incolor (140 mg, 93%): 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,33 (d, J = 6,4 Hz,2 H), 7,47 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 7,41 (d, J= 12,0 Hz, 2 H), 6,49 (t, J= 6,4 Hz,1 H), 4,72 (m, 2 H), 3,40 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 1,78 (m, 2 H); EM calç. paraCi5H17BrN3O [M+H]+: 335; Encontrado: 335.
Seguindo os procedimentos gerais para as reações de Suzuki, ocomposto do título foi preparado em 61% de rendimento como um vidro inco-lor: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,35 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 7,59-7,37 (m, 8 H),6,50 (t, J= 6,4 Hz1 1 H), 4,73 (m, 2 H), 3,46 (t, J= 12,4 Hz, 2 H), 2,15 (m, 2H), 1,88 (m, 2 H); EM calc. para C2iH2iCIN30 [M+H]+: 366; Encontrado: 366.
6.13. Preparação de Bifenil-4-il-(1-pirimidin-2-il-azetidin-3-il)-metanona
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma solução agitada de cloridrato de ester metílico de ácido 3-azedina-carboxílico (150 mg, 0,99 mmol) e 2-cloropirimiina (113,4 mg, 0,99mmol) em metanol, foi adicionado TEA (200 mg, 1,98 mmol), à temperaturaambiente. A mistura foi agitada a 50°C por 5 horas e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo foi suspenso em EtOAc (50 ml) e lavado com água(15 ml), salmoura (5 ml), secado (MgSO4), filtrado, e concentrado, sob pres-são reduzida, para fornecer o produto bruto. Esse material foi purificado porcromatografia de coluna (40% de EtOAc/hexano), para dar éster metílico deácido 1-pirimidin-2-il-azetidina-3-carboxílico como um sólido amarelo claro(137,3 mg, 72%): 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,37 (d, J= 6,4 Hz, 2 H), 6,58(t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,30 (m, 4 H), 3,77 (s, 3 H), 3,56 (m, 1 H).A uma suspensão do éster acima (137,3 mg, 0,711 mmol) e clo-ridrato de A/-metil-0-metil hidroxilamina (127,6 mg, 1,103 mmol) em THF (5ml), foi adicionado cloreto de magnésio isopropílico (2,0 M em THF, 1,067ml, 2,133 mmols) a -20°C durante 15 minutos. A mistura foi agitada a -10°Cpor outros 30 minutos, antes de ser esfriada com a adição de cloreto de a-mônio saturado (10 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 15 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), seca-das (MgS04), filtradas e concentradas sob pressão reduzida, para dar o pro-duto bruto. Esse material foi purificado por cromatografia de coluna (4% deMeOH/ CH2CI2), para dar ácido 1-pirimidin-2-il-azetidina-3-carboxílico metó-xi-metil-amida (385,9 mg, 98%) como um sólido branco: 1H RMN (CDCI3,400 MHz) δ 8,32 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 6,55 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,34 (m, 4 H),3,88 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H).
A uma solução da amida acima (50 mg, 0,225 mmol) em THF (1ml), foi adicionado cloreto de magnésio de 4-bifenila (0,5 M em THF, 0,9 ml,0,45 mmol) a -78°C. A mistura foi lentamente aquecida para temperaturaambiente e agitada por 2 horas, antes de ser esfriada com adição de água(10 ml) e EtOAc (30 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com salmou-ra (5 ml), secada (MgSO4), filtrada e concentrada, sob pressão reduzida, pa-ra dar o produto bruto. Esse material foi purificado por cromatografia de co-luna (3% de MeOH/CH2CI2), para fornecer o composto do título (21 mg,30%) como cristais brancos: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,33 (d, J = 6,4Hz, 2 H), 7,98-7,43 (m, 9 H), 6,58 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,45 (m, 4 H), 4,38 (m,1 H); EM Cale. para C20Hi8N3O [M+H]+: 316; Encontrado: 316.
6.14. Preparação de (3'-Cloro-bifenil-4-il)-(1-pirimidin-2-il-pirrolidin-3-il)-metanona
<formula>formula see original document page 47</formula>
A uma solucao de N-Boc-B-porlina (400 mg, 1, 858 mmol), EDC(425,9 mg, 2,23 mmols) e HOBt (326,1 mg, 2,415 mmols) em cloreto de me-tileno (8 ml), foi adicionado cloridrato de N-metil-O-metil hidroxilamina (217,5mg, 2,23 mmols) e TEA (281,5 mg, 2,787 mmols) a O0C. Após agitação du-rante a noite, a mistura foi tratada com EtOAc (80 ml) e água (15 ml). A faseorgânica foi lavada com salmoura (15 ml), secada (MgSO4), filtrada e con-centrada sob pressão reduzida, para dar o produto bruto.
A uma solução do éster bruto acinria em cloreto de metileno (4ml), foi adicionado, em gotas, TFA (4 ml), à temperatura ambiente. A misturafoi agitada por 40 minutos e concentrada sob pressão reduzida, para gerar oproduto bruto como o sal de TFA.
A uma mistura do produto acima e 2-cloropirimidina (212,8 mg,1,858 mmol) em dioxano (7 ml) foi adicionado TEA (563 mg, 5,574 mmols).
A mistura foi aquecida para 80°C por 4 horas, e foi concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi tratado com água (20 ml) e EtOAc (60 ml). Após aseparação das camadas, a fase aquosa foi extraída adicionalmente com E-tOAc (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal-moura (10 ml), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão re-duzida, para dar o produto bruto. Esse material foi purificado por cromatogra-fia de coluna (40% de acetona/hexano) para dar ácido 1 -pirimidin-2-il-pirrolidina-3-carboxílico metóxi-metil-amida (203,8 mg, 47% para três etapas)como um sólido branco cinzento: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,34 (d, J =6,4 Hz, 2 H), 6,50 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,75 (s, 3H), 3,70 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 2,33 (m, 3 H),2,23 (m, 1 H).
A uma solução de 1,4-dibromobenzeno (407,5 mg, 1,727 mmol)em THF (6 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 0,691 ml, 1,727mmol) a -78°C. A mistura foi agitada a essa temperatura por 30 minutos, an-tes da adição de uma solução da amida acima (203,8 mg, 0,8636 mmol) emTHF (4 ml). Após agitação a -78°C por 30 minutos, a mistura foi aquecidapara temperatura ambiente por 1 hora. EtOAc (40 ml) e água (15 ml) foramadicionados à reação, seguido de separação das camadas. A fase aquosafoi extraída com EtOAc (15 ml). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura (10 ml), secadas (MgSO4), filtradas, e concentradassob pressão reduzida, para dar o produto bruto. Esse material foi purificadopor cromatografia de coluna (40% de acetona/hexano), para dar (4-bromo-fenil)-(1-pirimidin-2-il-pirrolidin-3-il)-metanona (182,2 mg, 64%) como um só-lido branco cinzento: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,32 (d, J = 6,4 Hz, 2 H),7,87 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 7,63 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 6,51 (t, J = 6,4 Hz, 1 H),4,07 (m, 1 H), 3,98 (m, 1 H), 3,86 (m, 1 H), 3,74 (m, 2 H), 2,38 (m, 2 H),
Seguindo os procedimentos gerais para as reações de Suzuki, ocomposto do título foi preparado em 63% como um sólido amarelo claro: 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) δ 8,38 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 8,11-7,42 (m, 8 H), 6,53(t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 3,77 (m, 2 H),2,42 (m, 1 H), 2,38 (m, 1 H); EM Cale. para C21 Hi9CIN3O [M+H]+: 364; En-contrado: 364.
6.15. Preparação de (4-Pirimidin-2-il-homopiperazin-1-il)-r4-(3-trifluorometilfenil-fenill-metanona
<formula>formula see original document page 49</formula>
O composto do título foi preparado de 1-(2-pirimidil)-homopiperazina, tal como descrito abaixo.
1-(2-Pirimidil)-homopiperazina: A uma solução de homopiperazi-na (3,5 g, 35 mmols) em etanol (100 ml) a 40°C, foi adicionada, em porções,2-cloropirimidina (2,0 g, 17,5 mmols). A mistura foi agitada por uma hora,depois concentrada no vácuo. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metile-no (75 ml) e lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio esalmoura. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secadaatravés de sulfato de magnésio e concentrada, O resíduo resultante foi puri-ficado por cromatografia instantânea e foi obtido um semi-sólido (1,0 g) eusado tal como era.
(4-Pirimidin-2-il-homopiperazin-1 -il)-[4-(3-trifluorometilfenilfenil]-metanona: A uma solução de ácido 3'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico (0,38g, 1,41 mmol) e 1-(2-pirimidil)-homopiperazina (0,25 g, 1,41 mmol) em clore-to de metileno (20 ml), foi adicionado EDCI (0,27 g, 1,41 mmol) e HOAt (0,19g, 1,41 mmol), trietilamina (0,20 ml, 1,41 mmol). A mistura foi agitada por 16horas e depois lavada com salmoura. As camadas foram separadas, e acamada orgânica foi secada através de sulfato de magnésio e concentrada.Ό óleo resultante foi purificado por cromatogr^fia de flash e foi obtido umóleo transparente. O óleo foi dissolvido em uma quantidade mínima de éter t-butilmetílico, e os cristais formados foram coletados (0,20 g). Dados espec-trais estavam coerentes com a estrutura (0,20 g). EM (M+1) = 427, HPLC (>95 %). 1H RMN (CDCI3) 8,35 (m, 2H), 7,55 ( m, 8H), 6,58 (t, 1H), 3,87 (bm,8H), 1,92 (m, 2H).
6.16. Preparação de (3'-Cloro-bifenil-4-ilH5-pirimidin-2-il-hexaidro-pirroloí3,4-clpirrol-2-il)-metanona
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto do título foi preaprado de éster terc-butílico de ácido5-pirimidin-2-il-hexaidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico, tal como descrito abaixo.
éster térc-butílico de ácido 5-Pirimidin-2-il-hexaidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico: Uma solução de éster terc-butílico de ácido hexaidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico (1,0 g, 4,7 mmols), 2-cloropirimidina (0,54 g,4,7 mmols), trietilamina (2 ml, 14 mmols) e álcool etílico (25 ml) foi mantidasob refluxo por 4 horas. Depois, a solução foi esfriada para temperatura am-biente e concentrada, para dar um resíduo sólido que foi dissolvido em diclo-rometano (CH2CI2), que foi lavado, seqüencialmente, com bicarbonato desódio aq. sat. e salmoura, secado (Na2SO^, filtrado, e concentrado, para dar0,82 g (60 %) do produto como um sólido laranja: 1H RMN (400 MHz, CD-Cl3): δ 8,34 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,53 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,86-3,79 (m, 2H),3,72-3,62 (m, 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,33-3,26 (m, 1H),3,05-2,96 (m, 2H), 1,47 (s, 9H); LRMS m/z 291 (M + H)+.(3'CIoro-bifenil-^iO-ÍS^irimidin^-il-hexaidro-pirrolofS^-clpirrol-2-il)-metanona: Uma solução de éster terc-butílico de ácido 5-pirimidin-2-il-hexaidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico (0,70 g, 2,4 mmols) e C2CI2 (20 ml)foi tratada com ácido trifluoroacético (TFA, 10 ml) e mantida à temperaturaambiente por 3 horas. A solução resultante foi concentrada e o resíduo foidissolvido em CH2CI2 (5 ml) e adicionado a uma solução de ácido 3'-cloro-bifenil-4-il-carboxílico (0,62 g, 2,6 mmols), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/,/V,/V,AMetrametilurônio-hexafluorfosfato (HATU, 1,0 g, 2,6 mmols), diiso-propiletilamina (1,5 ml, 8 mmols), e C2CI2 (20 ml). A solução resultante foimantida à temperatrua ambiente por 2 horas, diluída com EtOAc, lavadacom NaHCO3 aq. sat. e salmoura, secado (MgSO4)1 filtrado e concentrado.O resíduo sólido foi recristalizado de ácool metílico, para dar o produto finalcomo agulhas brancas: 1H RMN (CD3OD): δ 8,32 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,71 (d,J = 8,5 Hz, 2 H), 7,67 (s, TH), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60-7,50 (m, 1H),7,45 (t, J = 7,9 Hz1 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 6,63 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,96 (dd,J = 7,8, 12,8 Hz, 1H), 3,86 (ddd, J = 3,0, 7,2, 10,6 Hz, 2H), 3,76 (dd, J = 7,5,11,6 Hz, 1 H), 3,65-3,58 (m, 2H), 3,51 (dd, J = 5,1, 11,3 Hz, 1H), 3,43 (dd, J= 4,7, 11,7 Hz, 1H), 3,21-3,07 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz, CD3OD): δ171,8, 161,4, 159,1, 143,5, 142,9, 137,0, 136,0, 131,6, 129,0, 128,2, 128,1,126,6, 110,9, 54,5, 51,9, 5Í,7, 51,1, 43,9, 42,0; LRMS m/z 405 (M + H)+; A-nal. calc. para C23H2iCIN40: C, 68,23; H, 5,23; N, 13,84. Encontrado: C,68,01; H, 5,23; N, 13,60,
6.17. Preparação de (2.4'-Difluoro-bifenil-4-il)-(8-Dirimidin-2-il-8-aza-bicicloí3.2.11oct-3-il)-metanona
<formula>formula see original document page 51</formula>
O composto do título foi preparado tal como se segue.8-Pirimidin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona: Uma solução de8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona ácido clorídrico (5,Og, 30,9 mmols), 2-cloro-pirimidina (4,95g, 43,2 mmols), NaHCO3 (7,78g, 92,7 mmols) e isopropanol(200ml) foi mantida sob refluxo pelo fim-de-semana. A mistura de reaçãoresultante foi concentrada e purificada por ISCO, para dar 8-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona (4,Og, 52,9%) como um sólido branco : EM(M+1) = 204. 1H RMN (MeOH) 8,36 (d, J = 12 ,Hz 2H), 6,75 ( m, 1H), 4,97 (m, 2H), 2,75 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,7,1 (d, J = 12 Hz, 1H), 2,32 ( d, J = 50 Hz,2H), 2,22 (m,2H), 1,87 ( m,2H).
3-[(4-Bromo-fenil)-metóxi-metileno]-8-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octano: A uma solução de éster dietílico de ácido [(4-bromo-fenil)-metóxi-metil]-fosfônico (4,58g, 13,5 mmols) em 1,2-dimetóxi-etano(60ml), foi adicionado NaH (540 mg, 13,5 mmols, 60% em óleo mineral) emuma porção. A mistura foi agitada a 50°C por 1,5 h, antes de ser adicionada8-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona(2,0g, 9,85 mmols) em 1,2-dimetóxi-etano (5ml). A mistura foi agitada pelo fim-de-semana. A misturaresultante fòi concentrada e purificada por ISCO, para dar 3-[(4-bromo-fenil)-metóxi-metileno]-8-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (600mg, 30%). Oproduto branco sólido foi usado tal como era. EM (M+1) = 386.
(4-Bromo-fenil)-(8-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona: Uma solução de 3-[(4-bromo-fenil)-metóxi-metileno]-8-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (2,44g, 6,32 mmols), HCI aquoso (10,5ml, 6N) eTHF (50ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foiadicionada a NaHCO3 aq., até cessar o borbulhamento. A mistura foi diluídacom acetato de etila e a fase orgânica foi secada através de MgSO4 e con-centrada. ISCO foi usado para fazer a purificação e (4-bromo-fenil)-(8-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona foi obtido como sólidobranco (2,16g, 92%). EM (M+1) = 374. 1H RMN (CDCI3) 8,33 (d, J = 12 Hz2H), 7,84 (d, J = 13 Hz 2H), 7,62 (d, J = 13 Hz 2H), 6,51 (t, J = 12 Hz 1H),4,87 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,72 (m, 2H).
(2,,4'-diflúor-bifenil-4-il)-(8-pirimidin-2-il-8-aza-bÍciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona: Uma solução de (4-bromo-fenil)-(8-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-i!)-metanona (250mg, 0,92mmol), 2,4-di-fluoro-ácido fenil-borônico (290mg, 1,84mmol), [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), conjugada com diclorometano (1:1) (67mg, 0,092mmol),K3PO4 (390mg, 1,84mmol), 2-dimetóxi-etano (5ml) e água (1,6ml), foi agitadaa 80°C por uma hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila esolução de NaOH de 1N. A camada orgância foi secada por MgSO4 e con-centrada. ISCO foi usado para purificação e o produto foi obtido como umsólido branco (2,,4'-diflúor-bifenil-4-il)-(8-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-metanona (69,6mg, 19%). EM (M+1) = 406. 1H RMN (CDCI3) 8,34 (d, J= 12 Hz 2H), 8,00 (d, J = 21 Hz 2H), 7,62 (dd, J = 19Hz, 4Hz, 2H), 7,45 (m,1H), 6,99 (m, 2H), 6,52 (t, J = 12 Hz, 1H), 4,90 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 2,25(m,2H), 2,12 (m,2H), 2,02 (m,2H), 1,78 (m, 2H).
6.18. Preparação de (3-(Pirimidin-2-il)-3.8-diazabiciclor3.2.noctan-8-il)(3'-(trifluorometil)bifenil-4-il)metanona
<formula>formula see original document page 53</formula>
O composto do título foi preparado como a seguir.éster terc-butílico de ácido 3-Pirimidin-2-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico: Uma solução de éster terc-butílico de áci-do 3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octano-8-carboxílico (50 mg, 0,24 mmol), 2-cloropirimidina (27 mg, 0,24 mmol), trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol) e THF(2,5 ml) foi aquecida para 180°C por 10 minutos. A solução foi concentradapra dar um resíduo sólido que foi dissolvido em diclorometano, que foi lava-do, seqüencialmente, com bicarbonato de sódio aq. e salmoura, secado(Na2SO4), filtrado e concentrado, para dar 50 mg (71 %) do produto comoum sólido marrom: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,30 (d, J = 12,0 Hz, 2H),6,52 (t, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,38-4,29 (m, 4H), 3,13 (sb, 2H), 2,42 (m, 2H),1,69 (q, J = 18,0 Hz , 2H), 1,49 (s, 9H); EM (M+1) = 291.
(3'-terc-Butil-bifenil-4-il)-(3-pirimidin-2-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona: Uma solução de 3-pirimidin-2-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico éster térc-butílico de ácido (64 mg, 0,22mmol) em HCI/dioxano foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente. Asolução resultante foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em CH2Cfe (5mL) e adicionada a uma solução de 3'-trifluorometil-bifenil-4-ácido carboxíli-CO (117 mg, 0,44 mmol), EDC (85 mg, 0,44 mmpl), HOBt (60 mg, 0,44 mol) eTEA (0,1 mL, 0,71 mmol). Após agitação durante a noite, a mistura foi tratadacom EtOAc (50 mL) e água (15 mL). A fase orgânica foi lavada com salmou-ra (5 mL), secada (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida,para dar o produto bruto. Esse material foi purificado por cromatografia decoluna (30% EtOAc/hexano), para dar o composto do título 14,2! mg, (32%)como um sólido branco: 1H RMN (DMSO): δ 8,35 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,79-7,76 (m, 3 H), 7,68 (dt, J = 20, 3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 21 Hz, 2H), 7,52-7,43(m, 2H), 6,62 (t, J = 12 Hz, 1H), 4,77 (bs, 1H), 4,41 (d, J = 64 Hz, 2H), 4,17(bs, 1H), 3,14 (bs, 2H), 2,48 (qt, J = 5 Hz, 1 H), 1,86 (t, J = 9 Hz, 2H), 1,60(d, J =24 Hz, 1H); EM (M+1) = 439.
6.19. Teste de transportador de prolina humano
A capacidade de compostos em inibir o transportador de prolinafoi determinada tal como se segue. Um cDNA de SLC6A7 humano foi clona-do em um vetor de pcDNA3.1 e transferido para células de COS-1. Um clonecelular, que expressa estavelmente o transprotador de prolina, foi seleciona-do para o teste.
Células transfectadas foram inoculadas em 15.000 células porcavidade em uma placa de 384 cavidades e cultivadas durante a noite. Ascélulas foram depois lavadas com tampão de HEPES-Tris de Krebs-Ringer(KRHT), pH 7,4, contendo 120 mM de NaCI, 4,7 mM de KCI, 2,2 mM de Ca-Cl, 1,2 Mm DE MgSO4, 1,2 Mm de KH2PO4, 10 Mm de HEPES e 5 mM deTris. As células foram depois incubadas com 50 μΙ de tampão de KRHT con-tendo 45 nM de 3H-prolina por 20 minutos à temperatura ambiente. A incopo-ração de prolina radiomarcáda foi terminada removendo a prolina radiomar-cada e lavando as células rapidamente três vezes com 100 μΙ de tampão deKRHT gelado. Fluido de cintilação (50 μΙ) foi adicionado a cada cavidade, e aquantidade de prolina titulada presente foi determinada usando um contadorPackard TopCount Scintillation.
A incorporação não específica foi determinada por medição daincorporação de 3H-prolina na presença de 2 nN de prolina fria.
O IC5O de um composto foi determinado medindo a inibição dequatro amostras separadas a dez concentrações, tipicamente começandocom 10 μΜ, seguida de nove diluções triplas (isto é, 10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12,0,41, 0,014, 0,0046, 0,0015 e 0 μΜ). As inibições percentuais foram calcula-das contra o controle. O IC5o de um composto foi determinado usando osdez pontos de dados, cada um dos quais era uma média das quatro medi-ções correspondentes.
6.20. Teste de transportador de prolina murino
Tecido cerebral frontal foi dissecado de um camundongo do tiponativo e homogeneizado em 7 ml de tampão de homogenização gelado: 0,32M de sacarina, 1 mM de NaHCO3, coquetel inibidor de protease (Roche).
Os produtos de homogenização do cérebro foram centrifugadosa 1000xg por 10 min, para remover os núcleos. A parte sobrenadante foi co-letada e recentrifugada a 20000xg por 20 min, para peletizar sinaptossomasbrutos. Os sinaptossomas foram ressuspensos em tampão de teste gelado:122 mM de NaCI, 3,1 mM de KCI1 25 mM de HEPES, 0,4 mM de KH2PO4,1,2 mM de MgSO4, 1,3 mM de CaCI2, 10 mM de dextrose a pH 7,4. Sinap-tossomas ressuspensos foram novamente centrifugados a 20000xg por 20minutos, e sinaptossomas peletizados foram resuspensos em tampão deteste. A concentração de proteína foi medida pelo kit de teste de proteína deDC(BioRad).
O teste de transporte dé prolina foi realizado em 100 μΙ de mistu-ra de reação, que consiste em 10 μg de sinaptossomas, 1μΟί/0,24μΜ de[H3]-prolina em tampão de teste por um tempo entre 0 a 20 minutos à tem-peratura ambiente. A reação foi terminada por rápida filtração através deuma placa de filtro GF/B (Millipore), seguida de três lavagens rápidas em200 μl de tampão de teste gelado. Cinqüenta microlitros de Microscint-20foram adicionados a cada reação e incubados por 2 horas. O transporte de[H3]-prolina foi determinado por contagem de radiatividade.Para determinar a inibição dè transporte de prolina por compos-tos, os compostos foram incubados com a mistura de reação a concentra-ções variando de O a 10 μΜ (11 pontos, começando a 10 μηι; diluições tri-plas; media de quatro réplicas, para dar um ponto). A atividade de linha debase, ou atividade não específica, foi medida,na presenta de 0,3 mM deGGFL (Enkephalin, Sigma) na reaçgo. A atividade não específica também foimedida em sinaptossomas de camundongos knockout de SLC6A7. As ativi-dades não específicas medidas pelos dois métodos mostraram-se idênticas.
6.21. Teste de transportador de dopamina humano
A capacidade de compostos em inibir o transportador de dopa-mina foi determinada tal como se segue. Um cDNA de DAT humano(NM_001044) foi clonado em um vetor de pcDNA3.1 e transferido para célu-las de COS-1. As linhas celulares resultantes, que expressam estavelmenteo transportador de dopamina, foram usadas para experimentação adicional.
Células transfectadas foram inoculadas em 15.000 células porcavidade em uma placa de 384 cavidades e cultivadas durante a noite. Ascélulas foram depois lavadas com tampão de HEPES-Tris de Krebs-Ringer(KRHT), pH 7,4, contendo 125 mM de .NaCI, 4,8 mM de KCI, 1,3 mM de Ca-Cl, 1,2 mM DE MgSO4, 10 mM de D-glicose, 25 mM de HEPES, 1 mM deascorbato de sódio e 1,2 mM de KH2PO4- As células foram depois incubadascom 50 μΙ de tampão de KRHT, contendo 1 μΜ de 3H-dopamina por 10 mi-nutos à temperatura ambiente. A incoporação de dopamina radiomarcada foiterminada removendo a dopamina radiomarcada e lavando as células rapi-damente três vezes com 100 μΙ de tampão de KRHT gelado. Fluido de cinti-lação (50 μΙ) foi adicionado a cada cavidade, e a quantidade de dopaminatitulada presente foi determinada usando um contador Packard TopCountScintillation.
A incorporação não específica foi determinada por medição daincorporação de 3H-dopamiha na presença de 250 μΜ de benzotropina. OIC5O de um composto foi determinado medindo a inibição de quatro amostrasseparadas a dez concentrações, tipicamente começando com 10 μΜ, segui-da de nove diluções triplas (isto é, 10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,41, 0,014,0,0046, 0,0015 e 0 μΜ). As inibições percentuais foram calculadas contra ocontrole. As inibições percentuais foram calculadas contra o controle e amédia das quadruplicatas foi usada para cálculo de IC50.
6.22. Teste de transportador de qlicina humano
Acapacidadedecompostoseminibirotransportadordeglicinafoi determinada tal como se segue. Um cDNA de transportador de glicinahumano (NM_006934) foi clonado em um vetor de pcDNA3.1 e transferidopara células de COS-1. As linhas celulares resultantes, que expressam esta-velmente o transportador de glicina, foram usadas para experimentação adi-cional.
Células transfectadas foram inoculadas em 15.000 células porcavidade em uma placa de 384 cavidades e cultivadas durante a noite. Ascélulas foram depois lavadas com tampão de HEPES-Tris de Krebs-Ringer(KRHT), pH 7,4, contendo 120 mM de NaCI, 4,7 mM de KCI, 2,2 mM de Ca-Cl2, 1,2 mM de MgSO4, 1,2 mM de KH2PO4 10 mM de HEPES e 5 mM deTris. As células foram depois incubadas com 50 μΙ de tampão de KRHT, con-tendo 166 nM de 3H-glicina por 10 minutos à temperatura ambiente. A inço-poração de glicina radiomarcada foi terminada removendo a dopamina ra-diomarcada e lavando as células rapidamente três vezes com 100 μΙ detampão de KRHT gelado. Fluido de cintilação (50 μΙ) foi adicionado a cadacavidade, e a quantidade de glicina titulada presente foi determinada usandoum contador Packard TopCount Scintillation.
A incorporação não específica foi determinada por medição daincorporação de 3H-glicina na presença de 2 mM de glicina fria. O IC5o de umcomposto foi determinado medindo a inibição de quatro amostras separadasa dez concentrações, tipicamente começando com 10 μΜ, seguida de novediluções triplas (isto é, 10, 3,3, 1,1, 0,37, 0,12, 0,41, 0,014, 0,0046, 0,0015 e0 μΜ). As inibições percentuais foram calculadas contra o controle. As inibi-ções percentuais foram calculadas contra o controle e a média das quadru-plicatas foi usada para cálculo de IC5o·
6.23. Calculando valores de ICsn
O IC5O de um composto com relação a um determinado alvo édeterminado ajustando os dados pertinentes, usando o algoritmo de Leven-burg Marquardt, à equação:
i = A + ((B-A)/(1+((C/x)AD)))
sendo que A é o valor de y mínimo; B é o valor de y máximo; C é o IC5o; e Dé a inclinação. O cálculo do IC5o é realizado u,sando o software XLFit4 (IDBusiness Solutions Inc., Bridgewatçr, NJ 08807) para Microsoft Excel (a e-quação acima é o modelo 205 desse software).
6.24. Efeitos farmacolóqicos
Um composto com um PTICsode menos de 100 nM foi adminis-trado a camundongos albinos C57B/6 machos, submetidos a um programade condicionamento de medo contextual, usando um protocolo de condicio-namento de traço. O composto foi administrados em doses variando de 50-200 mg/kg, e constatou-se que recapitula fenótipos observados em camun-dongos KO de SLC6A7 de uma maneira dependente da dose.
No protocolo, o composto foi administrado p.o., duas horas antesdo treinamento (Dia 1) e, novamente, duas horas antes do teste no dia se-guinte (Dia 2). Em geral, 10-14 camundongos/grupo foram testados em cadaestudo. O intervalo de duas horas pré-tratamento foi escolhido com base emresultados de PK, para obter níveis de pico em plasma e tecidos cerebrais.
Nos testes de condicionamento de traço, não foiobservado nenhum efeito significativo em camundongos que receberam umadose de 50 mg/kg, p.o., embora tivesse sido visto um aumento numérico.Mas, em doses de 100 e 200 mg/kg, p.o., foram observados aumentos signi-ficativos no desempenho, tanto durante o treinamento (Dia 1) como no teste(Dia 2). Tal como mostrado na figura 2, o composto aumentou o desempe-nho durante o treinamento, bem como durante o teste de memória, indican-do que seus efeitos não são alterados na administração repetida. Tal comomostrado na figura 3, quando administrado antes do teste de lembrança,mas não antes do treinamento, o composto aumentou a resposta condicionada.
A fim de aferir se o efeito do composto era alterado após dosa-gens repetidas, o mesmo foi administrado por três dias b.i.d., antes do dia detreinamento, bem como b.i.d. no dia do treinamento e antes do teste. Talcomo em estudos agudos, o composto foi administrado duas horas antes dasessão de treinamento e duas horas antes da sessão de teste. Baseado emestudos de PK separados, esperava-se que esse regime de administraçãofornecesse níveis de sangue do composto ao longo de todo o estudo. Resul-tantes similares aos mostrados nas figures 2 e 3 foram observados, sugerin-do que o composto pode aumentar tanto a lembrança de aprendizagem co-mo de memória.
O composto não aumentou a paralisação por si mesmo em ca-mundongos não treinados, tal como verificado em um campo aberto no apa-relho de treinamento de condicionamento, nem em camundongos que rece-beram treinamento de condicionamento e depois foram colocados em umcampo aberto novo. Portanto, seus efeitos parecem ser específicos à res-posta aprendida e não devido a aumento não específico do comprotamentode paralisação.

Claims (92)

1. Inibidor específico de transportador de prolina da fórmula I: <formula>formula see original document page 60</formula> ou um sal ou solvato do mesmo, farmaceuticamente aceitável, sendo que:A é um heterociclo não-aromático, opcionalmente substituído;cada um de Di e D2, independentemente um do outro, é N ou CR1;cada um de Ei, E2 e E3, independentemente um do outro, é N ou CR2;X e heteroarila opcionalmente substituída;Y é O, C(O), CH(OH), ou CH2;cada R1 é independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, Ra, ORa,C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(RaRB), N(RaRb), OU SO2Ra;cada R2 é independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, Ra, ORa,C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(RaRb), N(RaRb), OU SO2Ra;cada Ra é independentemente, hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alqui-larila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído; ecada Rb é independentemente, hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alqui-larila, heterociclo, heterociclo-alquila, or alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído.
2. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, que tem um PTIC5O de menos de cerca de 150 nM.
3. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 2, que tem um PTIC5O de menos de cerca de 100 nM.
4. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 3, que tem um PTIC50 de menos de cerca de 50 nM.
5. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, que tem um DTIC5O de mais de cerca de 1 μΜ.
6. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 5, que tem um GTIC5o de mais de cerca de 1 μΜ.
7. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que A é monocíclico.
8. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que A é bicíclico.
9. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que A é não substituído.
10. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que A é pirrolidina, piperidina, piperazina, hexaidropi-rimidina, 1,2,3,6-tetraidropiridina, octaidrociclopenta[c]pirro|, ou octaidropirro-lo[3,4-c]pirrol, opcionalmente substituído.
11. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que um de Di e D2 é N.
12. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que tanto Di como D2 são N.
13. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que tanto Di como D2 são CRi.
14. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que um de E1, E2 e E3 é N.
15. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que dois de E1, E2 e E3 são N.
16. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que todos de Ei, E2 e E3são N.
17. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que todos de E1, E2 e E3, são independentemente CR2.
18. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que Ri é hidrogênio, halogênio, ou alquila, opcional-mente substituída.
19. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que Ri é ORa-
20. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 19, sendo que Ra é hidrogênio ou alquila, opcionalmentesubstituída.
21. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que Ffe é hidrogênio, halogênio, ou alquila, opcional-mente substituída.
22. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que R2 é ORa.
23. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 21, em que Ra é hidrogênio ou alquila, opcionalmente substi-tuída.
24. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que X é uma heteroarila de 5, 6, 9 ou 10 membros,opcionalmente substituída.
25. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 24, em que X é heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmen-te substituída.
26. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 25, em que X é da fórmula <formula>formula see original document page 62</formula> sendo que :cada um de G1 e G2 é independentemente N ou CR3;cada um de J1, J2 e J3 é independentemente N ou CR4;cada R3 é independentemente, é hidrogênio, halogênio, ciano, RA, ORa,C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(RaRb), N(RaRb)i ou SO2Ra; ecada R4, é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Ra, ORa,C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(RaRb), N(RaRb), ou SO2Ra;desde que pelo menos um de J1, J2 e J3 seja CR4.
27. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 25, em que cada um de G1 e G2 é N.
28. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 25, em que tanto G1 como G2 são N.
29. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 25, em que tanto Gi como G2 são CR3.
30. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 25, em que um de J1, J2 e J3 é N.
31. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 25, em que dois de J1, J2 e Ü3 são N.
32. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 25, em que todos de Ji, J2 e J3 são independentemente CR4.
33. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 25, em que R3 é hidrogênio, halogênio, ou alquila, opcional-mente substituída.
34. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 25, em que R3 é ORa-
35. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 34, em que Ra é hidrogênio ou alquila, opcionalmente substituída.
36. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 25, em que R4 é hidrogênio, halogênio ou alquila, opcional-mente substituída.
37. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 25, em que R4 é ORa.
38. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 37, em que Ra é hidrogênio ou alquila, opcionalmente substi-tuída.
39. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que Y é C(O).
40. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que Y é CH(OH).
41. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 1, em que Y é CH2.
42. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 25, que é da fórmula IA:<formula>formula see original document page 64</formula>
43. Inibidor específico dç transportador de prolina de acordo coma reivindicação 25, que é da fórmula IB: <formula>formula see original document page 64</formula> em que:cada R5 é independentemente halogênio, ciano, R5A, 0R5A, C(O)R5a,lalquila, âlquilarila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, op-cionalmente substituído;cada R5B é independentemente hidrogênio ou alquila, arila, ari-lalquila, alquilarila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, op-cionalmente substituído; eη é 0-5.
44. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 25, que é da fórmula IC: <formula>formula see original document page 64</formula> Y é O, C(O) ou CH2;C(O)OR5a, C(O)N(R5aR5b), N(R5aR5b), ou SO2R5a;cada R5a é independentemente hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alqui-larila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído;cada R5b é independentemente hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alqui-larila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído; ecada R5 é independentemente halogênio, ciano, R5A, 0R5A, C(O)R5a,C(O)OR5a, C(O)N(R5aR5b), N(R5aR5b), ou SO2R5a;cada R5a é independentemente hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alqui-larila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído;
45. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 25, que é da fórmula ID:<formula>formula see original document page 65</formula>em que:cada R5b é independentemente hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alqui-larila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído; ep é 0-7.
46. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 25, que é da fórmula IE:<formula>formula see original document page 65</formula>em que:Y é O, C(O) ou CH2;cada R5 é independentemente halogênio, ciano, R5a, OR5a, C(O)R5a,C(O)OR5a, C(O)N(R5aR5B), N(R5aR5b), OU SO2R5a;cada R5a é independentemente hidrogênio ou ^lquila, arila, arilalquila, alqui-larila, heterociclo, heterociclo-alqui|a, oü alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído;cada R55 é independentemente hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alqui-larilâ, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído; eq é 0-6.
47. Inibidor específico de transportador de prolina de acordo coma reivindicação 25, em que <formula>formula see original document page 66</formula> em que:cada R5 é independentemente halogênio, ciano, R5a, OR5a, C(O)R5a,C(O)OR5a, C(O)N(R5aR5b), N(R5aR5b), ou SO2R5a;cada R5a é independentemente hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alqui-larila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo opcionalmentesubstituído;cada R5b é independentemente hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alqui-larila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído; em e 0-4.
48. Composto da fórmula II:<formula>formula see original document page 67</formula> ou um sal ou solvato do mesmo, farmaceuticamente aceitável, em que:A é um heterociclo não aromático, opcionalmente substituído,que não contém mais do que dois átomos de nitrogênio;cada um de D1 e D2 é independentemente N ou CRh;cada um de Ei, E2 e E3 é independentemente N ou CR2;cada um de Gi e G2 é independentemente N ou CR3;cada um de Ji, J2 e J3 é independentemente é N ou CR4;Y é O, C(O), CH(OH), ou CH2;cada R1 é independentemente hidrogênio, halogênio, ou (Ci-io)alquila;cada R2 é independentemente halogênio, ciano, R2a, OR2a, ou SO2R2a,"cada R2A é independentemente hidrogênio ou (Ci-io)alquila, opcionalmentesubstituída com um ou mais halogênios;cada R3 é independentemente hidrogênio, ciano, ou (Ci-io)alquila, opcional-mente substituída com um ou mais halogênios; ecada R4 é independentemente hidrogênio, ciano, ou (Ci io)alquila, opcional-mente substituída com um ou mais halogênios;com as condições de que: 1) pelo menos um de G1, G2, J1, J2 e J3 seja N; 2)pelo menos um de J1, J2 e J3 seja CR4; 3) se Y for c(0), A for piperazina, to-dos de G1, G2, J1, J3 D1, D2, E1, e E3 forem CR2, e todos de R1 forem hidro-gênio, então nenhum de R2 é alquila inferior; 4) se Y for C(O)1 A for piperazi-na, D2 e E1 forem ambos N, e todos de R1 e R2 forem hidrogênio, então R4não é ciano; 5) se Y for O, A for pirrolidina, todos de G1, G2, J1, J3, D1, D2, E1,E2, e E3 forem CH, e todos de R1 forem hidrogênio, então pelo menos um R2não é hidrogênio; 6) se Y for CH2, A for piperazina, todos de G2, J1, J2, J3, D1e D2 forem CH1 todos de E1, E2 e E3 forem CH, todos de R1 forem hidrogê-nio, então, pelo menos um R2 não é hidrogênio; e 7) se Y for C(O) ou CH2, Afor piperazina, pelo menos um de G1 e G2 for N, todos de J1, J2, J3, D1, D2,Ε1, E2 e E3 forem CH1 e todos de Ri forem hidrogênio, então pelo menos umR2 não é hidrogênio.
49. Composto de acordo com a reivindicação 48, que tem umPTIC50 de menos de cerca de 200 nM.
50. Composto de acordo com a reivindicação 49, que tem umDTIC5O de mais de cerca de 1 μΜ.
51. Composto de acordo com a reivindicação 50, que tem umGTIC5O de mais de cerca de 1 μΜ.
52. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que A émonocíclico.
53. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que A ebicíclico.
54. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que A énão substituído.
55. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que A épirrolidina, piperidina, piperazina, hexaidropirimidina, 1,2,3,6-tetraidropiridina,octaidrociclopenta[c]pirrol, ou octaidropirrolo[3,4-c]pirrol, opcionalmentesubstituído.
56. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que um deD1 e D2 é N.
57. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que tantoDi como D2 são N.
58. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que tantoDi como D2são CRi.
59. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que um deE1, E2 e E3 é N.
60. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que dois deE-i, E2 e E3 são N.
61. Composto dê acordo com a reivindicação 48, em que todosde Ei, E2 e E3são N.
62. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que todosde Ei, E2 e E3 são CR2.
63. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que R1 éhidrogênio.
64. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que R2 éhalogênio.
65. Composto de cordo com a reivindicação 48, em que R2 éORA.
66. Composto de cordo com a reivindicação 48, em que RA é hidrogenio ou alquila,opcionalmente substituida.
67. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que um deG1 e G2 é N.
68. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que de tantoG1 como G2 sao N.
69. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que de tantoG1 como G2 sao CR3.
70. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que um de J1, J2 e J3 e N.
71. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que dois deJ1, J2 e J3 são N.
72. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que todosde Ji, J2 e J3 são CR4.
73. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que R3 éhidrogênio, halogênio, ou alquila, opcionalmente substituída.
74. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que R4 éhidrogênio, halogênio ou alquila, opcionalmente substituída.
75. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que Y éC(G).
76. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que Y éCH(OH).
77. Composto de acordo com a reivindicação 48, em que Y éCH2.
78. Composto de acordo com a reivindicação 48, que é da fór-mula MA:<formula>formula see original document page 70</formula>sendo que:Zé CR5 ou Ν;cada R5 é independentemente halogênio, ciano, R5a, OR5a, C(O)R5a,C(O)OR5a, C(0)N(R5AR5b), N(R5aR5b), ou S02R5a;cada R5A é independentemente hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alqui-larila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído;cada R5B é independentemente hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alqui-larila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído; eη é 0-5, se Z for CR5, ou 0-4, se Z for N.
79. Composto de acordo com a reivindicação 78, em que Z éCH, Gi é N, e pelo menos um R2 não é hidrogênio.
80. Composto de acordo com a reivindicação 48, que é da fórmula IIB:<formula>formula see original document page 70</formula>
81. Composto de acordo com a reivindicação 48, que é da fórmula MC:em que:Z é CR5 ou N;cada R5 é independentemente halogênio, ciano, R5a, OR5a, C(O)R5a,C(O)OR5AjC(O)N(R5AR5B)iN(R5AR5b)iOUSO2R5A;cada R5a é independentemente hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alqui-larila, heterociclo, heterocicio-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído;cada R5B é independentemente hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alqui-larila, heterociclo, heterocicio-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído; eη é 0-5, se Z for CR5, ou 0-4, se Z for N.
82. Composto de acordo com a reivindicação 81, sendo que Z éCH, Gi é N, e pelo menos um R2 não é hidrogênio.
83. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo, em que o composto é:(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)(4l-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanol;(4'-clorobifenil-4-il)(2,6-dimetil-4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(S^cloro-S-metoxibifenil^-iOÍI-Ípirimidin^-iOpiperidin^-iOmetanona;(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;(3-flúor-4,-metilbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(4'-clorobifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(2'-metilbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(4-(benzo[d]oxazol-2-il)piperazin-1-il)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;bifenil-4-il(4-(4-(trifluormetil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(S)-(2-benzil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(6-p-tolilpiridin-3-il)metanona;(5-(pirimidin-2-íl)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(6-(3-(trifluormetil)fenil)piridin-3-il)metanona;(6-(4-clorofenil)piridin-3-il)(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(6-(4-(trifluormetil)fenil)piridin-3-il)metanona;(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(S^clorobifenil^-iOÍI-Ípiridin^-iOpiperidin^-iOmetanona;bifenil-4-il(4-(pirimidin-2-il)-1,4-diazepan-1 -il)metanona;(8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciclo[3.2J]octan-3-il)(4,-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;bifenil-4-il(1-(pirimidin-2-il)azetidin-3-il)metanona;(6-(4-cloro-3-(trifluormetil)fenil)piridin-3-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazi -il)metanona;(6-(4-cloro-3-metilfenil)piridin-3-it)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(4'-clorobifenil-4-il)(1 -(piridin-2-il)piperidin-4-il)metanona;(2-metilbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(3,4'-dimetilbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(5-(3-clorofenil)piridin-2-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)(5-p-tolilpiridin-2-il)metanona;(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)(3,-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;(1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)(4,-(trifluormetil)bifenil-4-il)m(3-flúor-3'-(trifiuormetil)bifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)(3'-(trifluormetóxi)bifenil-4-il)metanona;(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(3'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;bifenil-4-il(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona;(1-fenil-5-(pirimidin-2-il)hexaidropirròlo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;bifenil-4-il(4-(tiazol-2-il)piperazin-1-il)metanona;(4-(4-clorofenil)cicloexil)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-lM'l)metanona;-4'-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-carbonil)bifenil-3-carbonitrila;(4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il)(4-(pirirnidin-2-il)piperazin-1-2-(4-((3'-clorobifen(l-4-il)(hidróxi)metil)piperidin-1 -il)pirimidin-5-ol;(4-(piridin-3-il)fenil)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(3'-cloro-3-hidroxibifenil-4-il)(1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona;-1 -(4'-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -carbonil)bifenil-3-il)etanona;(2\4'-diflúor-3-metilbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)m(5-fenil-1 H-pirrol-2-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(6-(4-clorofenil)piridin-3-il)(4-(pirimidin-2-il)piper^zin-1 -il)metanona;(S^cloro^^fluorbifenil^HOÍS-Ípirimidjn^-iO-e-azabiciclotS^.^octan-S-il)metanona;-2-(4-(bifenilcarbonil)piperázin-1-il)nicotinonitrila;-2-(4-(bifenil-4-ilóxi)piperidin-1 -il)pirimidina;(2l-flúor-5,-(trifluormetil)bifenil-4-il)(1 -(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)metanona;(4-(4-metiltiofen-2-il)fenil)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)m(4'-fluorbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(2-flúor-4l-metilbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;bifenil-4-iÍ(3-metil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(2,-flúor-5'-(trifluormetil)bifenil-4-il)(4-metil-1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona;bifenil-4-il(4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)metanona;bifenil-4-il(2-metil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(1 -(piridin-2-il)piperidin-4-il)(3,-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona(6-(3-clorofenil)piridin-3-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)(6-(3-(trifluormetil)fenil)piridin-3-il)metanona;(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)(6-p-tolilpiridin-3-il)metanona;(4,-cloro-3l-(trifluormetil)bifenil-4-il)(1-(pirimidin-2-il)piperid(4-(2-cloropiridin-4-il)fenil)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(2l>4,-difluorbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(6-(2,4-difluoríenil)piridin-3-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(3\5'-diclorobifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;-2-(4-(bifenil-4-ilmetil)piperazin-1-il)pirimidina;(4,-clorobifenil-4-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona;(6-(3-clorofenil)piridin-3-il)(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2 H)-il)metanona;(1 -(piridin-2-il)piperidin-4-il)(4,-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;(2,-flúor-5,-(tnfluormetil)bifenH-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(4'-metilbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;bifenil-4-il(4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il)metanona;-1 -(bifenilcarbonil)-4-(pirimidin-2-il)piperazin-2-one;bifenil-4-il(1 -(pirimidin-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metanona;(3'-clorobifenil-4-il)(1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona;bifenil-4-il(1 -(pirimidin-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metanot;(3l-clorobifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il){3'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;(3'-clorobifenil-4-il)(1 -(5-hidroxipirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona;(4'-etilbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;bifenil-4-il(4-(4-metilpirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(6-(2,4-difluoiienil)piridin-3-il)(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirroio[3,4-c]-2(1H)-il)metanona;(4'-clorobifenil-4-il)(4-(piridin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(5-metil-1 -(pirimidin-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)(4,-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;bifenil-4-il(4-(5-etilpirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(4-(piridin-2-il)piperazin-1 -il)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;(4-(piridin-2-il)fenil)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;bifenil-4-il(4-(pirazin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(4'-metoxibifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;bifenil-4-il(4-(6-metilpiridazin-3-il)piperazin-1-il)metanona;-4,-(4-(pirimidin-2-il)piperazina-1 -carbonil)bifenil-4-carbonitrila;(2,6-dimetil-4-(piridin-2-il)piperazin-1 -il)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;(5-feniltiofen-2-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(6-(5-metiltiofen-2-il)piridin-3-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;bifenil·4-il(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)metanona;(R)-(2-metil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;bifenil-4-il((2S,5S)-2,5-dimetil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(3'-clorobifenil-4-il)(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)(2'-(trifluorrhetil)bifenil-4-il)metanona;(S)-(4'-clorobifenil-4-il)(2-metil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(5'-cloro-2'-fluorbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(4-(5-metiltiofen-2-il)fenil)(1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona;bifenil-4-il(4-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)piperazin-1(S)-(2-metil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-íl)(4^(trifíuormetil)bifenil-4-il)metanona;(S)-(2-benzil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)(4,-clorobifenil-4-il)metanona;bifenil-4-il(4-(piridazin-3-il)piperazin-1-il)metanona;(6-(4-metiltiofen-2-il)piridin-3-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;-1 -(2\4'-difluorbifenilcarbonil)-4-(pinmidin-2-il)piperazin-2-carbonitrite(4l-clorobifenil-4-il)((2S)5S)-2,5-dimetil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;bifenil-4-iÍ(2-terc-butil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(S)-bifenil-4-il(2-isopropil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1bifenil-4-il(2,6-dimetil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(3,-cloro-2'-fluorbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2Hl)piperazin-1-il)metanona;(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)(6-(4-(trifluormetil)fenil)piridin-3-il)metanona;(4,-cloro-3'-metilbifenil-4-il)(1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona;(3'-cloro-2-fluorbifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(2,6-dimetil-4-(piridin-2-il)piperazin-1 -il)(4'-metilbifenil-4-H)metanona;acetato de 3'-cloro-4-(1 -(pirimidin-2-il)piperidina-4-carbonil)bifenil-3-ila;bifenil-4-il(2-metil-4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona;1-(bifenil-4-ilmetil)-4-(pirimidin-2-il)piperazin-2-ona;(3\4'-diclorobifenil-4-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(3'-clorobifenil-4-il)(8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metan(S)-bifenil-4-il(2-isobutil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(3'-clorobifenil-4-il)(8-(pirimidin-2-il)-8-az(S)-(4'-clorobifenil-4-il)(2-isopropil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)metanona; (4,-metilbifenil-4-il)(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(S)-(2-isopropil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanoria;(3'-clorobifenil-4-il)(1-(pinmidin-2-il)piperidin-4-il)metanol;(SH2-isobutil-4-(pirimÍdin-2-il)piperazin-1-il)(4'-(triflourmetail)bifenil-4-il)metanona;(S)-(4,-clorobifenil-4-il)(2-isobutil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;(3'-clorobifenil-4-il)(1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)metanona;(2'-4,-difluorbifenil-4-il)(8-(pirimidin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-il)metanona;- 4'-(4-(piridin-2-il)piperazin-l -carbonil)bifenil-4-carbonitrila;(4-(pirimidin-2-il)-1 ^-diazepan-l-ilJÍS^ÍtrifluormetiObifenil^-il)metanona;metil 1-(5'-cloro-2'-fluorbifenilcarbonil)-4-(pirimidin-2-il)piperazina-2-carboxilato;(4-(benzo[d]oxazol-2-il)piperazin-1 -il)(4'-clorobifenil-4-il)metanona;(3'-clorobifenil-4-il)(4-(tiazol-2-il)piperazin-1 -il)metanona;(4-(5-clorotiofen-2-il)fenil)(í-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona1-(5'-cloro-2'-fluorbifenilcarbonil)-4-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona;(4-feniltiofen-2-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona;bifenil-4-il(4-(pirimidin-2-il)-3,4-diidroquinoxalin-1 (2H)-il)metanona;(õ^cloro^^fluorbifenil^-iOíS-Ípirimidin^-iO-S-azabiciclofS^.IJoctan-S-il)metanol;(5-fenilfuran-2-il)(4-(pirimidin-2-il)piperazÍn-1-il)metanona;(4,-clorobifenil-4-il)(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanona;4-(4l-clorobifenil-4-il)-1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-ol;(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4'-(trifluormetil)bifenil-4-il)metanona;bifenil-4-il(5-(piridin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metanon(3'-clorobifenil-4-il)(5-(pirimidin-2-il)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metanona;bifenil-4-il((2S,5S)-2,5-dimetil-4T(piYimidin-2-H)piperazin-lHl)m- 1 -((3'-clorobifenil-4-il)metil)-N,N-dimetil-4-(pirimidin-2-il)piperazina-2-carboxamida;(2',4'-difluorbifenil-4-il)(3-metil-1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metanona;(4-(benzp[d]tíazol-2-il)píperazin-1-il)(bifenil-4-il)metanona;bifenil-4-il(4-(quinolin-2-il)piperazin-1-il)metanona;-4-(bifenil-4-il)-1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-ol;-4'-cloro-N-metil-N-(2-(metil(pirimidin-2-il)amino)etil)bifenil-4-carboxam ou-2-(bifenil-4-il)-1 -(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1
84. Composição farmacêutica, que compreende um compostode acordo com a reivindicação 1 ou 48 e um excipiente farmaceuticamenteaceitável.
85. Forma de dosagem unitária única, que compreende a com-posição farmacêutica como definido na reivindicação 84.
86. Método para inibir um transportador de prolina, que compre-ende pôr um transportador de prolina em contato com uma quantidade sufi-ciente de um composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 77</formula> ou um sal ou solvato do mesmo, farmaceuticamente aceitável, em que:cada Ri é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Ra, ORa,C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(RaRb), N(RaRb), ou SO2Ra;cada R2 é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Ra, ORa,C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(RaRb), N(RaRb)1 ou SO2Ra;cada Ra é independentemente hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alquila-rila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído; ecada Rb é independentemente hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alquila-A é um heterociclo não aromático, opcionalmente substituído;cada um de Di e D2 é independentemente N ou CRi;cada um de Ei, E2 e E3 é independentemente N ou CR2;X é heteroarila opcionalmente substituída;Y é O, C(O), CH(OH), ou CH2;rila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído.
87. Método de acordo com a reivindicação 86, em que o trans-portador de prolina está codificado pelo gene humano SLC6A7.
88. Método para aperfeiçoar o desempenho cognitivo de um pa-ciente humano, que compreende administrar ao paciente uma quantidadeeficaz de um composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 78</formula> ou um sal ou solvato do mesmo, farmaceuticamente aceitável, em que:Aeum heterociclo não aromático, opcionalmente substituído;cada um de Di e D2 é independentemente N ou CRi;cada um de E-i, E2 e E3 é independentemente N ou CR2;X é heteroarila opcionalmente substituída;Y é O, C(O), CH(OH), ou CH2;cada Ri é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Ra, ORa,C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(RaRb), N(RaRb), OU SO2Ra;cada R2 é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Ra, ORa,C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(RaRb), N(RaRb), ou SO2Ra;cada Ra é independentemente hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alquila-rila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído; ecada Rb é independentemente hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alquila-rila, heterociclo, heterociclo-alquila, or alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído.
89. Método de acordo com a reivindicação 88, em que o desem-penho cognitivo é rapidez de aprendizagem, compreensão, raciocínio oumemória.
90. Método para tratar, controlar ou prevenir uma doença ou dis-túrbio em um paciente humano, que compreende administrar ao pacienteuma quantidade eficaz de um composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 79</formula> ou um sal ou solvato do mesmo, farmaceuticamente aceitável, em que:A é um heterociclo não aromático, opcionalmente substituído;cada um de Di e D2 é independentemente N ou CR1;cada um de E1, E2 e E3 é independentemente N ou CR2;X é heteroarila opcionalmente substituída;Y é O, C(O), CH(OH), ou CH2;cada R1 é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Ra, ORa,C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(RaRb), N(RaRb), ou SO2Ra;cada R2 é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, Ra, ORa,C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)N(RaRb), N(RaRb), ou SO2Ra;cada Ra é independentemente hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alquila-rila, heterociclo, heterociclo-alquila, ou alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído; ecada Rb é independentemente hidrogênio ou alquila, arila, arilalquila, alquila-rila, heterociclo, heterociclo-alquila, or alquil-heterociclo, opcionalmentesubstituído.
91. Método de acordo com a reivindicação 90, em que a doençaou distúrbio é mal de Alzheimer, autismo, um distúrbio cognitivo, demência,um distúrbio de aprendizagem ou perda de memória.
92. Método de acordo com a reivindicação 91, em que o distúr-bio de aprendizagem é dislexia, discalculia, disgrafia, disfasia ou disnomia.
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