BRPI0611463A2 - composição para o cuidado e/ou o tratamento das fibras queratìnicas, processo cosmético para o tratamento das fibras queratinas humanas e/ou da pele, processo cosmético para o tratamento do cabelo humano e/ou o couro cabeludo, processo cosmético para o cuidado e/ou para a constituição dos cìlios humanos e uso da combinação de aminexil - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição tópica para o tratamento e/ou a reconstituição das fibras de queratina, em um meio fisiologicamente aceitável a combinação de aminexil com pelo menos um agente para a promoção da produção de NO. Esta composição torna possível induzir e/ou estimular o crescimento das fibras de queratina tal como do cabelo e dos cílios e/ou cessar a sua perda e/ou aumentar a sua densidade.

Description

"COMPOSIÇÃO PARA O CUIDADO E/OU O TRATAMENTO DAS FIBRASQUERATÍNICAS, PROCESSO COSMÉTICO PARA O TRATAMENTO DASFIBRAS QUERATINAS HUMANAS E/OU DA PELE, PROCESSO COSMÉTICOPARA O TRATAMENTO DO CABELO HUMANO BOU O COURO CABELUDO,PROCESSO COSMÉTICO PARA O CUIDADO E/OU PARA A CONSTITUIÇÃODOS CÍLIOS HUMANOS E USO DA COMBINAÇÃO DE AMINEXIL"

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a uma composição cosmética oufarmacêutica contendo a combinação de 3-N-óxido de 2,4-diaminopirimidina éa um agente para a promoção da produção de NO1 para a indução e/ou aestimulação do crescimento das fibras queratinas humanas, e em particular, docabelo e dos cílios, e/ou para cessar sua perda. Ela também se refere a umprocesso de tratamento cosmético para a estimulação do crescimento destasfibras de queratina humana e/ou para cessar sua perda, e também ao uso dacombinação da 3-N-óxido de 2,4-diaminopirimidina e de um agente para apromoção da produção de NO, para a indução e/ou a estimulação docrescimento do cabelo ou dos cílios e/ou para cessar sua perda.

As fibras de queratina humana para as quais a presente invençãose aplica são, em particular, a cabelo, as sobrancelhas, os cílios, a barba, obigode e os pêlos pubianos. Mais especificamente, a presente invenção seaplica ao cabelo humano e/ou aos cílios.

Deste modo, mais especificamente, a presente invenção refere-sea uma composição fisiologicamente aceitável que contém 3-N-óxido de 2,4-diaminopirimidina e a um agente para a promoção da produção de NO paramelhorar o estado do cabelo humano, e em particular, a um agente de induçãopara promover a produção de NO para aprimorar o estado do cabelo humanoe, em particular, para induzir e/ou estimular o crescimento do cabelo e/oucessar a perda de cabelo. O 3-N-óxido 2,4-diaminopirimidina é conhecido peladenominação de aminexil ou 2,4-DPO.

Deste modo, a presente invenção refere-se mais particularmentea uma composição fisiologicamente aceitável e, em particular, cosmética quecontém a combinação dos compostos "liberadores de NO", em particular,aminoácidos e, de maneira mais particular, a arginina e seus derivados(poliarginina), e/ou os inibidores de arginase, com aminexil, sendo estacomposição destinada a induzir e/ou estimular o crescimento do cabelo e/oucessar a perda de cabelo.

Antecedentes da Invenção

O crescimento capilar e sua renovação são principalmentedeterminados pela atividade dos folículos capilares e seus meios de matrizes.Sua atividade é cíclica e compreende essencialmente três fases, denominadasfase anágena, fase catágena e fase telógena.

A fase anágena (fase ativa ou fase de crescimento), que duramuitos anos e durante a qual, o cabelo cresce, é seguida por uma fasecatágena transiente e muito curta que dura poucas semanas. Durante estafase, o cabelo sofre uma mudança, o folículo se torna atrofiado e suaimplantação dérmica se torna cada vez maior.

A fase terminal ou fase telógena, que dura poucos meses,corresponde a uma fase latente do folículo e o cabelo acaba por cair. Ao final desteperíodo de latência, um novo folículo é gerado in situ, e outro ciclo começa.

O cabelo está, portanto, em permanente renovação e, dentrecerca de 150.000 cabelos que constituem o cabelo, cerca de 10% estão norepouso e serão substituídos em poucos meses.

O crescimento capilar e a renovação capilar são principalmentedeterminados pela atividade dos folículos capilares e de seus meios dematrizes. O cabelo está, portanto, sob renovação permanente, mas na idadeadulta, o sistema vascular da pele está completamente desenvolvido e nãosofre qualquer modificação, exceto nos foliculos capilares, onde ele sofrevariações consideráveis em cada ciclo capilar.

Além disso, embora o mecanismo exato de alopecia não tenhasido explicado, pesquisas recentes têm demonstrado o envolvimento de umdesequilíbrio na auto-imunidade. Diversas observações sugerem o envolvimentodas citocinas tipo Th1 no aparecimento da alopecia. Um perfil do tipo Th2 podepromover o reparo dos tecidos danificados pelos linfócitos do tipo Th1.

Desta forma, o NO (óxido nítrico), nas concentrações nãocitotóxicas, é conhecido por promover a via Th2 em detrimento da via Th1.

Além disso, os distúrbios na microcirculação e na deterioração doneurotransmissor foram observadas na pele afetada pela alopecia. Emparticular, a diminuição no CGRP (peptídeo relacionado ao gene calcitonina) foiobservada nos foliculos afetados pela alopecia e no soro sangüíneo depacientes que exibem a alopecia completa. O CGRP é um poderosovasodilatador cutâneo. As baixas concentrações de CGRP poderiam estimularuma reação autoimune e reduzir a vasodilatação na pele, provavelmenteresultando assim em uma diminuição ou na ausência do crescimento capilar.

O NO, em virtude de seus efeitos estimuladores na produção doCGRP, poderia estimular a vasodilatação na pele e promover a açãoimunoestimulatória do CGRP (M. R. Namazi, Inflamm. Res., 52, 2003).

Na idade adulta, o sistema vascular da pele é completamentedesenvolvido e não sofre qualquer modificação adicional, exceto nos foliculoscapilares, onde ele sofre variações consideráveis em cada ciclo capilar. Ofolículo capilar é, de fato, uma estrutura cutânea ricamente inervada ealtamente vascularizada. Em geral, o fenômeno do desenvolvimento damicrocirculação é denominado angiogênese. No início de cada fase anágena,em geral, é necessário desenvolver uma forte ativação da angiogênese a fimde desenvolver novamente a microrede vascular perifolicular. A involução destarede e o desaparecimento dos capilares da papila dérmica formam a mudançana fase e a passagem para a fase catágena. Neste estágio, os microcapilaressangüíneos colapsam e desaparecem.

Em paralelo, nas áreas afetadas pela alopecia, a fibroseperifolicular se manifesta, os folículos se tornam menores ciclo após ciclo e,gradualmente, a vascularização do bulbo se torna cada vez menor.

O fenômeno da angiogênese observado durante a fase anágenadepende de muitos fatores tráficos, das citocinas ou de outras moléculasbiologicamente ativas fornecidas pela corrente sangüínea ou que sãoproduzidas localmente, em particular, pelos fibroblastos da papila dérmica oupelos queratinócitos bulbares. Entre estes fatores tráficos, pode ser citado ofator de crescimento celular endotelial (também denominado fator decrescimento endotelial vascular (VEGF)). Este fator é essencial para aangiogênese e aumenta a permeabilidade vascular. Os estudos mostraram quea expressão deste fator é aumentada durante a fase anágena do ciclo capilar.

Assim, este fator contribui para a manutenção de uma microvascularizaçãofuncional ao redor do folículo capilar e, em particular, ao redor da base dobulbo e da papila dérmica e, também, para fornecer os nutrientes necessáriospara o crescimento capilar correto.

A microcirculação perifolicular desempenha, portanto, um papelessencial no processo de crescimento capilar ao fornecer os fatores e osnutrientes necessários para o crescimento deste folículo.

Devido ao papel essencial da microcirculação perifolicular,qualquer deficiência no mesmo resulta na diminuição do fornecimento denutriente e dos elementos gasosos (em particular, o oxigênio) necessários parao crescimento capilar, levando à disfunção do crescimento capilar e àmanifestação gradual da alopecia.

A perda natural ou a queda do cabelo pode ser estimada, namédia, como sendo poucas centenas de cabelo por dia para um estadofisiológico normal. Este processo de renovação física permanente sofre umamudança natural durante o envelhecimento, os cabelos se tornam mais finos eseus ciclos mais curtos.

Além disso, em certas dermatoses inflamatórias do courocabeludo, tais como, por exemplo, psoríase ou dermatitis seborréica, a perdado cabelo pode ser aumentada enormemente e os ciclos de renovação dosfolículos podem ser enormemente atrapalhados.

Adicionalmente, diversas causas podem resultar em uma perdasubstancial de cabelo, temporária ou permanente. Isto pode ser a perda e odistúrbio do cabelo após a gravidez, durante os estados de desnutrição oudesequilíbrio alimentar, durante o estresse fisiológico ou durante os estados deastenia ou de disfunção hormonal, como pode ser o caso durante ou após amenopausa. Também pode ser o caso de perda ou disfunção do cabelorelacionado ao fenômeno sazonal.

Isto também pode ser um problema de alopecia, que éessencialmente devido ao distúrbio na renovação capilar, resultando, em umprimeiro estágio, na aceleração da freqüência dos ciclos em detrimento daqualidade do cabelo e, então, de sua quantidade. Uma depleção gradual docabelo então ocorre e os cabelos se tornam gradualmente menores, junto como isolamento dos bulbos devido a uma espessura gradualmente maior damatriz de colágeno perifolicular e do revestimento conectivo externo. Arevascularização torna-se, portanto, mais difícil ciclo após ciclo. Os ciclos decrescimento sucessivo resultam em cabelos que se tornam mais finos e maiscurtos, se transformando gradualmente em uma penugem despigmentada.Certas áreas são afetadas preferencialmente, especialmente os lobos temporale frontal masculinos e uma alopecia difusa na coroa da cabeça da mulher.

O termo "alopecia" também engloba uma família inteira deaflições do folículo capilar cuja conseqüência final é a perda do cabelopermanente, parcial ou geral. Ela é, de maneira mais particular, um problemade alopecia androgênica. Em um grande número de casos, a perda precoce decabelo ocorre em indivíduos predispostos geneticamente; isto é então, a alopeciaandrocronogenética; esta forma de alopecia afeta especialmente os homens.

Em geral, qualquer fator que resulta em um aumento nofornecimento sangüíneo ao folículo capilar, tanto pela ativação da angiogênesecomo pela oposição à sua regressão, ou pela ativação dos microvasos demodo a limitar sua constrição, terá um efeito benéfico no fornecimento deenergia, necessário para o crescimento correto deste mesmo folículo.

Na indústria cosmética ou farmacêutica, as composições quetornam possível eliminar ou reduzir a alopecia e, em particular, induzir ouestimular o crescimento capilar ou diminuir a perda de cabelo, foramprocuradas por muitos anos. Um dos caminhos explorados é precisamente amanutenção da vascularização ao redor do folículo capilar.

Como uma molécula conhecida que age especificamente naformação e na retenção da fibrose perifolicular, pode ser feita uma menção aoaminexil (documento WO 96/09048 da LOréal), que possui uma atividadeinibitória na expressão da Iisil hidroxilase. A Iisil hidroxilase e a prolil hidroxilasesão enzimas envolvidas na formação das fibras de colágeno e a desregulaçãode suas funções é um dos fatores responsáveis pleo desenvolvimento dafibrose perifolicular. A aminexil corresponde a fórmula abaixo:

<formula>formula see original document page 7</formula>

Aminexil (2,4-DPO)

Em adição, existem outros documentos que descrevem o uso dosagentes Iiberadores de NO, para a aplicação tópica, destinado a estimular ocrescimento capilar pela ação na microcirculação no couro cabeludo. Assim, apatente de Proctor (EP 327.263) descreve o uso de compostos produtores deradicais NO em combinação com os agentes redutores, antioxidantes e comseqüestrantes de radicais hidroxila. Outra patente de E. Fossei (WO 99/13717)descreve o uso de arginina e seus derivados, como um substrato de sintaseNO1 para a formação in vivo de NO e seu uso (entre outras coisas) notratamento da alopecia. Outra patente de Shiseido (JP 07.316.023) tambémdescreve o uso de arginina e seus derivados no tratamento da alopecia.

Finalmente, o documento WO 03/072039 de Essentia Biosystems descreve ouso de um oligômero de arginina contendo de 7 a 15 unidades de arginina,para o tratamento da perda de cabelo.

O documento EP 1.393.732 de Taisho Pharmaceutical descreve,além disso, o uso de minoxidil ou 3-óxido de 2,4-diamino-6-piperidinopirimidinae de arginina no tratamento da queda de cabelo, a arginina torna possível aredução da coloração do minoxidil ao longo do tempo, sendo o últimoconhecido e utilizado como um agente ativo para o tratamento da queda decabelo (vide os documentos US 4.139.619 e US 4.596.812 de UpjohnCompany); o minoxidil é um composto agonista do canal de potássio.

Embora os compostos conhecidos e utilizados para o tratamentoda alopecia exibam vantagens, os peritos em cosmética estão sempreprocurando novos produtos para satisfazer o consumidor na procura deprodutos eficazes com uma ação rápida e duradoura, duas propriedades quesão freqüentemente antinômicas no campo do tratamento para a alopecia, emparticular, da alopecia androgenética.

Assim, permanece a necessidade por uma nova composiçãofisiologicamente aceitável para a promoção do crescimento do cabelo humanoe/ou para a redução de sua perda, que possui uma ação rápida e duradoura ede fácil utilização.Descrição Resumida da Invenção

Os Depositantes desenvolveram uma nova composiçãofisiologicamente aceitável contendo a combinação de aminexil com um ou maisagentes para a promoção da produção de NO.

Esta composição permite a revascularização do folículo capilar, desuas regiões periféricas e/ou do cabelo após cada ciclo de crescimento e também ainibição da formação e da retenção da fibrose perifolicular, um fator que piora afraca vascularização do cabelo. Ela, portanto, possui um efeito benéfico no courocabeludo e, em particular, no crescimento capilar, mas também em certos pêlos,tais como os cílios ou as sobrancelhas, e também as unhas.

A presente invenção refere-se assim a uma composição para ocuidado e/ou o tratamento das fibras queratínicas, em particular, das fibrasqueratínicas humanas, tais como o cabelo e também para o cuidado e/ou parao tratamento da pele das quais estas fibras emergem, contendo, em um meiofisiologicamente aceitável, a combinação de aminexil com pelo menos umagente para a promoção da produção de NO.

Esta composição é, em particular, destinada a induzir e/ouestimular o crescimento das fibras de queratina e/ou para cessar sua perdae/ou para aumentar a sua densidade. A expressão "aumento da densidade dasfibras queratínicas e, em particular, da densidade do cabelo" é destinada asignificar o aumento do número de fibras queratínicas, em particular, doscabelos, por cm2 de pele, tal como o couro cabeludo.

A presente invenção também se refere ao uso da combinação deaminexil com pelo menos um agente para a promoção da produção de NO,como um agente para a indução e/ou a estimulação do crescimento das fibrasde queratina dos seres humanos e/ou para cessar a sua perda e/ou paraaumentar a sua densidade.

A presente invenção também se refere ao uso cosmético dacombinação de aminexil com pelo menos um agente ν para a promoção daprodução de NO, em uma composição cosmética para o cuidado e/ou paraconstituição das fibras de queratina, (como um agente) para a redução daperda das fibras de queratina e/ou para o aumento de sua densidade. Umobjeto da presente invenção é também o uso desta combinação, para apreparação de uma composição para o cuidado e/ou para o tratamento dasfibras de queratina dos seres humanos, destinados a induzir e/ou estimular ocrescimento das fibras de queratina e/ou para cessar sua perda e/ou paraaumentar sua densidade.

As fibras queratínicas humanas às quais a presente invenção seaplica são, em particular, o cabelo, as sobrancelhas, os cílios, a barba, obigode, os pêlos pubianos e também as unhas. Mais especificamente, apresente invenção se aplica ao cabelo humano e/ou aos cílios humanos.

Assim, um objeto da presente invenção também é o uso cosméticoda combinação de aminexil com pelo menos um agente de promoção da produçãode NO, em uma composição cosmética de cuidados do cabelo para os sereshumanos, como um agente para o tratamento da alopecia de origem natural e, emparticular, a alopecia androgênica ou androcronogenética e também ao uso destacombinação para a preparação de uma composição capilar para os seres humanos,destinada a tratar a alopecia de origem natural e, em particular, a alopeciaandrogênica ou androcronogenética. Assim, esta composição toma possível mantero cabelo em boa condição e/ou combater a perda natural do cabelo, em particular,do sexo masculino.

Um objeto da presente invenção é também o uso cosmético dacombinação de aminexil com pelo menos um agente para a promoção daprodução NO em uma composição cosmética, para o cuidado e/ou para aconstituição dos cílios dos seres humanos, para induzir e/ou estimular ocrescimento dos cílios e/ou para aumentar a sua densidade. Esta composiçãotorna assim possível manter os cílios em boa condição e/ou aprimorar suacondição e/ou sua aparência. Um objeto da presente invenção é também o usoda combinação de aminexil com pelo menos um agente para a promoção daprodução de NO1 para a preparação de uma composição para o cuidado e/ou otratamento dos cílios dos seres humanos, destinado a induzir e/ou estimular ocrescimento dos cílios e/ou aumentar a sua densidade.

Um objeto da presente invenção também é o uso da combinaçãode aminexil com pelo menos um agente para a promoção da produção de NO1para a fabricação de uma composição para o uso no tratamento de disfunçõesrelacionadas à redução da microcirculação ou da vascularízação da pele e, emparticular, do folículo capilar nos seres humanos.

Um objeto da presente invenção é também um processocosmético para o tratamento das fibras queratinas humanas e/ou da pele, apartir da qual estas fibras emergem, tal como o couro cabeludo, destinado, emparticular, a estimular o crescimento das fibras queratínicas humanas, taiscomo o cabelo e os cílios dos seres humanos, e/ou cessar sua perda,caracterizado em que ele consiste na aplicação, nas fibras de queratinashumanas e/ou na pele da qual estas fibras emergem, de uma composição quecompreende a combinação de aminexil com pelo menos um agente para apromoção da produção de NO, ao deixar dita composição em contato comestas fibras de queratina e/ou dita pele e, opcionalmente, no enxágüe destasfibras de queratina e/ou de dita pele.

Este processo de tratamento possui as características de umprocesso cosmético na medida em que ele torna possível aprimorar a estéticadas fibras de queratina e, em particular, do cabelo e dos cílios, ao fornecermaior vigor e uma melhor aparência. Além disso, ele pode ser utilizadodiariamente por diversos meses, sem uma prescrição médica. Maisespecialmente, um objeto da presente invenção é um processo cosmético parao cuidado do cabelo humano e/ou do couro cabeludo, tendo em vista aprimorarsua condição e/ou sua aparência, caracterizado em que ele consiste naaplicação, ao cabelo e/ou ao couro cabeludo, de uma composição cosméticade acordo com a presente invenção compreendendo a combinação de aminexilcom pelo menos um agente para a promoção da produção de NO, ao deixardita composição em contato com o cabelo e/ou o couro cabeludo e,opcionalmente, no enxágüe do cabelo e/ou do couro cabeludo.

Este processe permite, desta forma, o cuidado do couro cabeludoe do cabelo humano e, em particular, uma ação antiqueda de cabelo/recrescimento do cabelo, mas também uma ação antimicrobiana e, em últimaanálise, uma ação anticaspa, uma ação promotora da cicatrização do courocabeludo e uma ação contra a transformação do cabelo humano em oleoso.

Assim, um objeto da presente invenção é também o usocosmético da combinação de aminexil com pelo menos um agente para apromoção da produção de NO, em uma composição cosmética para o cabelo,como um agente de cuidado do couro cabeludo e, em particular, como umagente com uma ação anticaspa no couro cabeludo, e/ou uma açãocicatrizadora no couro cabeludo e/ou uma ação contra a transformação docabelo humano em oleoso. Um objeto da presente invenção também é o usoda combinação de aminexil com pelo menos um agente para a promoção daprodução de NO, para a fabricação de uma composição destinada a tratar e/oulimitar a formação de caspa no couro cabeludo e/ou cicatrizar o couro cabeludoe/ou tratar e/ou limitar a formação de oleosidade no cabelo humano.

Um objeto da presente invenção é também um processocosmético para o cuidado e/ou para a constituição dos cílios humanos, tendoem vista aprimorar sua condição e/ou sua aparência, caracterizado em que eleconsiste na aplicação, aos cílios, de uma composição de máscara quecompreende a combinação de aminexil com pelo menos um agente ν para apromoção da produção de NO, ao deixar dita composição em contato com o oscílios. Esta composição de máscara pode ser aplicada sozinha ou como umrevestimento interno para uma máscara pigmentada convencional, e pode serremovida como uma máscara pigmentada convencional, com um creme ouloção removedora de maquiagem convencional.

Descrição Detalhada da Invenção

De acordo com a presente invenção, o termo "pelo menos um"significa um ou mais (2, 3 ou mais). Em particular, a composição pode conterum ou mais vasodilatadores ou um ou mais aminoácidos naturais ou um oumais inibidores de arginase ou uma mistura destes compostos.

Características Essenciais da Presente Invenção

Aminexil

A composição de acordo com a presente invenção contém 3-N-óxidode 2,4-diaminopirimidina. Este composto é solúvel em água e em uma mistura deágua/ álcool em qualquer proporção. Ele pode ser selecionado em quantidadesuficiente para obter, em combinação com um ou mais compostos complementaresativos no recrescimento das fibras queratínicas, em particular, das fibrasqueratínicas humanas e/ou no cessamento de sua perda, um aumento nadensidade das fibras queratínicas, em particular, das fibras queratínicas humanase/ou uma redução da sua perda, e em particular um aumento na densidade docabelo humano e/ou uma redução na sua perda. Para dar uma ordem demagnitude, de acordo com a presente invenção, a aminexil pode ser utilizada, paraa aplicação tópica ao couro cabeludo humano e o cabelo humano, em umaquantidade que representa de 10"3% a 5% do peso total da composição e, depreferência, em uma quantidade que representa de 10~2% a 2% do peso total dacomposição, por exemplo, de 0,5% a 2%.

A composição de acordo com a presente invenção tambémcontém um ou mais compostos complementares ativos no recrescimento dasfibras queratínicas e/ou no cessamento de sua perda, selecionada a partir dosvasodilatadores, dos aminoácidos naturais e dos inibidores de arginase, e suasmisturas. Além disso, alguns destes compostos complementares podem serambos compostos vasodilatadores e aminoácidos naturais. De preferência, ocomposto complementar ativo é ambos o composto vasodilatador e um aminoácido.

Os agentes para a promoção da produção de NO são, depreferência, selecionados a partir de:

- óxido nítrico em si;

- agentes Iiberadores de óxido nítrico (NO);

- síntese de NOS (Óxido Nítrico Sintase) e/ou estimuladores daatividade;

- suas misturas.

Síntese de NOS (Óxido Nítrico Sintase) e/ou Estimuladores da Atividade

Os agentes que modulam a síntese de NO podem agir diretamentena liberação química do NO ou na liberação enzimática do NO por meio da enzimapara a síntese de NO, NO sintase ou NOS (suas diversas isoformas).

Eles também podem ser elementos que, em última instânciaregulam a concentração de NO no nível celular, ao agir nos mecanismos dasíntese de proteína para a enzima, na estabilidade e/ou na atividade da enzimae também na estimulação de sua síntese, na estabilidade do mRNA do NOS,e/ou na estabilidade da liberação de NO. Em especial, é feita referência, nadescrição, à "síntese de NOS e/ou a atividade dos agentes estimuladores".

Finalmente, algumas interações no nível do metabolismo de NO,a montante de sua síntese, podem interferir na concentração final do NOliberado, pela ação nas outras enzimas que possuem o mesmo substrato, nadisponibilidade dos substratos no nível intracelular, e/ou em seu transportedentro da célula.

O termo "NO sintase" abrange uma família de enzimas quefornece a catálise enzimática da L-arginina até a citrulina, durante cuja catáliseum mediador gasoso multifuncional, oxido nítrico ou NO é produzido.

As sintases NO existem de três formas, duas formas constitutivas,cuja nomenclatura inclui a NO sintase neuronal (ou NOS 1) e NO sintaseendotelial (ou NOS 3) e a forma induzível (ou NOS 2) (Medecine/ Sciences,1992, 8, pág. 843-845).

Os agentes estimuladores da atividade de NOS para a promoçãotambém podem agir na disponibilidade de um precursor NO e, em particular, nocaso da L-arginina, eles podem ser selecionados a partir dos inibidores dearginase. A inibição das arginases permite aumentar a disponibilidade daarginina e aumentar a síntese de NO.

Estimuladores da Síntese de NOSComo exemplos de "síntese de NOS e/ou estimuladores daatividade" pode ser citado, por exemplo, o ácido araquidônico, bradiquinina,ácido L-glutâmico, histamina, hidroxiguanidina, interleucina-1a, interleucina-ΐβ,interleucina-2, lípopolissacarídeos, tetrahidro-L-biopterina e TNF-α. Pode sercitado o ácido L-2-pirrolidona-5-carboxílico e seus derivados, conforme descritono documento EP 1.226.822.

Inibidores de Arginase

Como inibidores de arginase que podem ser utilizados nacomposição da presente invenção, pode ser citado o: N-omega-hidróxi-nor-L-arginina (nor-NOHA), ácido aminoboronohexanóico (ABH), ácido S-(+)-amino-5-iodoacetamidopentanóico, difluorometilornitina (DFMO), L-norvalina e S-(2-boronoetil)-L-cisteína.

Agentes Liberadores de NO

A referência é feita especialmente, na descrição, aos "agentes deliberação de NO", e em particular aos "agentes de liberação de NO nãopoliméricos", isto é, qualquer agente de liberação NO que é peptídeo ou nãopeptídeo na natureza, isto é, qualquer agente de liberação NO que é peptídeoou não peptídeo na natureza, sendo entendido que, quando o agente épeptídeo na natureza, ele compreende de 1 a 5 aminoácidos, de preferência,de 2 a 4 aminoácidos.

Os compostos vasodilatadores Iiberadores de NO podem serprecursores químicos de NO (subseqüentemente referidos como doadores de NO),ou podem ser metabolizados e ocasionar a liberação de NO por meio dosprocessos de oxidorredução. Os agentes vasodilatadores Iiberadores de NOtambém podem gerar NO pela fotoativação. A liberação de NO por estescompostos pode ser verificada ao testar os subprodutos de NO (nitratos e nitritos)liberados em um meio líquido ou pela medida direta do gás NO liberado na pele.

Os agentes de liberação de NO que podem ser utilizados napresente invenção, que são metabolizados para gerar NO, podem serselecionados a partir dos aminoácidos, peptídeos, as proantocianidinasconforme descritas no documento JP 2001-278792, e os terpenos cíclicosdescritos no documento WO 00/044368.

Entre os aminoácidos vasodilatadores que podem ser utilizadosna presente invenção, que estimulam a liberação de NO pela ação enzimática,pode ser feita menção à L-arginina, histidina, lisina, ornitina, ácido glutâmico,ácido aspártico, serina, glicina, cisteína e treonina. Os aminoácidos alifáticosalcoólicos, ácidos ou básicos são preferidos.

Os peptídeos Iiberadores de NO que podem ser utilizados napresente invenção podem compreender de 2 a 30 aminoácidos, por exemplo,de 5 a 20 aminoácidos, e ainda melhor, de 5 a 15 aminoácidos. Estespeptídeos compreendem os aminoácidos tais como aqueles descritos acima.Entre estes peptídeos Iiberadores de NO, podem ser citados:

- oligômeros de L-arginina (denominadas poliarginina), oligômeros deum análogo de L-arginina ou um de seus derivados, tais como aqueles descritos porExsymol no documento EP 1.060.739 e por Essência no documento WO03/072039, peptídeos com base em histidina e/ou alanina conforme descrito por KSBiomedix Ltd no documento WO 02/04005, em particular dos dipeptídeos dehistidina tais como carnosina, anserina e homocarnosina.

Os oligômeros de arginina que são preferidos de acordo com apresente invenção compreendem de 7 a 15 unidades de L-arginina, porexemplo, 7, 9, 11, 13 ou 15 unidades de L-arginina. Em uma realização dapresente invenção, o oligômero de arginina consiste apenas de arginina. Emoutra realização da presente invenção, entretanto, pode ser incluído em umpeptídeo ou polímero que é levemente maior em tamanho e que contém outrosaminoácidos (por exemplo, a glicina); em particular, o oligômero de argininaestá localizado na extremidade terminal C ou terminal N do polímero ou dopeptídeo. Um exemplo de tal peptídeo é o gly3-arg7.

Os compostos vasodilatadores doadores de NO que podem serutilizados na presente invenção também podem selecionados a partir doscompostos orgânicos que abandonam o NO por reação química, compreendendoum substituinte nitro (-NO2) ou nitroso (-NO), oxaminas, doadores de NOheterocíclicos, compostos que fornecem nitroxila, hidroxilamina, compostosnonoatos (-N(NO)O), N-hidroxiguanidina e seus sais (tais como o acetato de N-hidroxiguanidina e hemisulfato de hidroxiguanidina), doadores de NO inorgânicos,metais de transição de nitrosila, derivados de nitrosodifenilamina, a ciclosina doslaboratórios Thissen, SMP-5185 ou éster etil N-nitratopivaloil-S-(N'-acetilalanina)cisteína dos laboratórios Schwarz Pharma, doadores NO fotolábeis,ativadores de ciclase guanilato e/ou estimuladores cGMP e moléculasdesenvolvidas pela Nicox company, tais como NO-flurbiprofen (HCT 1026), NO-hidrocortisona (CNX 1022) e NO-aspirina (NCX 4016).

Os exemplos dos doadores de NO que podem ser utilizados napresente invenção são os ésteres orgânicos de ácido nítrico, tais como odinitrato de etilieno giicol, nitrato de isopropila, 1- mononitrato de glicerila, 1,2-dinitrato de glicerila, 1,3-dinitrato de glicerila, trinitrato de butano-1,2,4-triol,tetranitrato de eritritila ou tetranitrato de pentaeritritila.

Entre os compostos orgânicos que compreendem um substituintenitro (-NO2) ou nitroso (-NO) que podem ser utilizados na presente invenção,podem ser citados os:

- compostos que compreendem um substituinte nitro ou nitrosoligados ao átomo de carbono (C-nitro, C-nitroso), tal como 2-metil-2-nitrosopropano, dinitrato de etileno glicol, 1- mononitrato de glicerila, 1,2-dinitrato de glicerila, 1,3-dinitrato de glicerila, trinitrato de butano-1,2,4-triol,tetranitrato de eritritila ou tetranitrato de pentaeritritila e os nitritos orgânicos taiscomo nitrito de etila, nitrito de isobutila ou nitrito de isopentila (nitrito de amila);

- compostos que compreendem um grupo nitro ou nitroso ligado aum átomo de enxofre (S-nitro, S-nitroso), tal como S-nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP), S-nitrosoglutationa (GSNO), N-acetil-S-nitrosopenicilaminila-S-nitrosopenicilamina, S- nitrosocisteína, tionitratos outionitritos (S-nitrosotióis);

- compostos que compreendem um substituinte nitro ou nitrosoligado a um átomo de oxigênio (O-nitroso), por exemplo, o trinitrato de glicerila(GTN) ou nitroglicerina, dinitrato de isosorbeto (ISDN), 5-mononitrato deisosorbeto (IS-5-N), nitrato de isopropila, nitrato de isobutila, nitrato deisopentila, dinitrato de etileno glicol, 1-mononitrato de glicerila, 1,2-dinitrato deglicerila, 1,3-dinitrato de glicerila, trinitrato de butano-1,2,4-triol, tetranitrato deeritritila ou tetranitrato de pentaeritritila e os nitritos orgânicos tais como nitritode etila, nitrito de isobutila ou nitrito de isopentila (nitrito de amila);

- compostos que compreendem um substituinte nitro ou nitrosoligado a um átomo de nitrogênio (N-nitroso), tal como N-nitrosodimetilamina(NDMA), N-metil-N-nitrosouréia (NMU), 1,3-bis (2-cloroetil)-1-nitrosouréia(BCNU)1 1 -metil-3-nitro-1 -nitrosoguanidina (MNNG)1 streptozotocina (STZ)1 N-nitroso-N-fenilhidroxiamina, N-nitrosoamina, N-hidroxi-N-nitrosaminas, N-nitrosamidas, N-nitrosoguanidinas, N-nitrosoidrasinas ou N-nitrosiminas.

Os doadores de NO que podem ser utilizados na presente invençãotambém podem ser selecionados a partir de compostos de nonoato, tais comononoato de spermina (Sper/ NO), nonoato de dietilamina (DEA/ NO), nonoato dedietilenotriamina (nonoato de DETA), N-N'-bismetil-1,6-hexenodiamina (MAMA/NO), N-propil-1,3-propanodiamina (PAPA/ NO), N-isopropil-1,3-propanodiamina,N,N'-bismetil-1,3-propanodiamina, Ν,Ν'-bisetiletilenodiamina, 1-í[4',5'-bis(carboximetoxi)-2'-nitrofenil]-metoxi}-2-oxo-3,3-dietil-1-triazina ou H[4\5'-bis(carboximetoxi)-2'-nitrofenil]-metoxi}-2-oxo-3,3-dietiltriazina.

Os doadores de NO da família química oxima que podem serutilizados na presente invenção são, por exemplo:

- (±)-[(E)-etil-2-[(E)-hidroxiimino]-5-nitro-3-hexenoamida],

- (±)-N- [(E)-4-etil-3-[(Z)-hidroxiimino]-5-nitro-3-hexen-1-il]-3- piridinacarboxamida.

Os doadores de NO que podem ser utilizados na presenteinvenção também podem ser selecionados a partir dos compostosheterocíclicos tais como:

- sidnoniminas, tais como molsidomina (MOL)1 3-morfolinosidnonimina (linsidomina, SIN-1), o complexo N-morfolino-N-nitrosaminoacetonitrila/ γ-ciclodextrina (SIN-1A/ gama CD),

- oxadiazóis (furoxanos) tais como 4-fenil-3-furoxancarbonitrila,

- oxatriazóis, tais como cloreto de [1,2,3,4-oxatriazólium-5-amino-3-(3,4-diclofenil)] (GEA 3162), cloreto de [1,2,3,4-oxatriazólium-5-amino-3-(3-cloro-2-metilfenil)] (GEA 5024) ou hidróxido de [1,2,3,4-oxatriazólium-3-(3-cloro-2-metilfenil)-5-[cianometilamino] carboxamido] (GEA 5583), e

- diazetidina-di-N-óxido.Os doadores de NO que podem ser utilizados na presenteinvenção também podem ser selecionados a partir dos compostos quecarregam os substituintes nitroxila (-NO"), tal como o ácidobenzenossulfohidroxâmico (ácido Piloty, PA1 BSHA), N-acetil-N-acetóxi-4-clobenzenossulfonamida, cianamida, trióxodinitrato de sódio (sal de Angeli) enitroxila de sódio.

Os doadores de NO que podem ser utilizados na presenteinvenção também podem ser selecionados a partir dos compostos inorgânicostais como os sais de nitrosônio, haletos de nitrosila, sais de nitrito, nitrito desódio (NaNOa)1 hidrogenossulfato de nitrosila (NOHSO4), cloreto de nitrosila(NOCI)1 tetrafluoroborato de nitrosila (NOBF4)1 peroxinitrito (ONOO ) e azida desódio (NaN3). Também pode ser feita menção aos nitritos inorgânicosassociados aos ácidos orgânicos tais como ácido ascórbico ou ácido salicílico,conforme descrito no documento WO 99/44622.

Os doadores de NO que podem ser utilizados na presenteinvenção também podem ser selecionados a partir dos complexos de metal detransição com nitrosila (-NO+) como ligante, complexos de dinitrosila-ferro(ll),complexos de nitrosila com aglomerados de ferro-enxofre, complexos denitrosila com outros metais de transição, nitroprusside de sódioNa2[Fe(CN)5NO], o complexo dinitrosil-ferro-cisteina (1:20) (DNIC) epentacloronitrosilrutênio (K2[Ru(NO)Cl5]).

Entre os doadores de NO fotolábeis, pode ser feita mençãoparticular aos compostos:

- N,N'-dimetil-N,N'-dinitroso-p-fenilenodiamina (BNN3);

- N,N'-dicarboximetil-N,N'-dinitroso-p-fenilenodiamina, 2Na(BNN5Na);

- ácido dimetil éster N,N'-dinitroso-p-fenilenodiamina-N,N'-diacético (BNN5 éster metilico).Quando o agente para a promoção de produção de NO está nafórmula molecular, ele pode ser adsorvido ou encapsulado em estruturasparticuladas que possuem o tamanho que pode variar de 1 nm a poucos μιη,por exemplo, microcápsulas, micropartículas, dispersões vesiculares do tipoiônica (lipossomos ou oleossomos) e/ou tipo não iônica (niosomos) e/oudispersões de nanoesferas.

Essas partículas podem ser vantajosamente porosas e podemconsistir em silicatos ou em aluminossilicatos. Os exemplos de tais formulaçõessão descritos em particular nos documentos EP 199.636, EP 375.520, EP447.318, EP 557.489, WO 97/12602, EP 1.151.741 ou US 5.914.126.

Como meio de exemplo, as microesferas podem ser preparadasde acordo com o método descrito no pedido de patente EP 0.375.520.

As nanosferas podem estar na forma de uma suspensão aquosae podem ser preparadas de acordo com os métodos descritos nos pedidos depatente FR 0015686 e FR 0101438.

Os oleossomos consistem em uma emulsão óleo-em-aguaformado pelos glóbulos oleosos determinados por um revestimento de cristallíquido Iamelar disperso em uma fase aquosa (vide os pedidos de patente EP0.641.557 e EP 0.705.593).

O agente para a promoção da produção de NO da composição deacordo com a presente invenção também pode ser encapsulado emnanocápsulas que consistem em um revestimento Iamelar obtido a partir de umtensoativo de silicone conforme descrito no documento EP 0.780.115; asnanocápsulas também podem ser preparadas com base nos poliésteressulfônicos dispersíveis em água de acordo com, por exemplo, as técnicasdescritas no pedido de patente FR 0.113.337.

De preferência, o agente para a promoção da produção de NO éselecionado a partir dos compostos de liberação do NO e o NO em si.De preferência, na composição da presente invenção, oscompostos Iiberadores de NO são selecionados a partir da nitroglicerina, S-nítroso-N-acetilpenicilamina (SNAP), nonoato de dietilenotriamina (nonoato deDETA), S-nitrosotióis e SNAGs (tioaçúcares nitrosados), sinídrodil, N1N-dimetilhexanodiamina (DHMD/ NO), dinitrato de isosorbeto (ISDN)f trinitrina(GTN), 5-mononitrato de isosorbeto (IS5N) e aminoácidos.

Vantajosamente, o agente para a promoção de NO é selecionadoa partir dos aminoácidos e em particular, selecionado a partir da arginina, Iisinaou um ofigômero de arginina ou de lisina.

Aminoácidos

Eles podem ser selecionados a partir dos aminoácidos básicostais como arginina, lisina ou histidina e de aminoácidos naturais não polarestais como glicina, alanina, valina, Ieucina ou isoleucina. Em particular, oaminoácido utilizado é a argilina ou a lisina, ou uma mistura dos mesmos.

De acordo com uma forma particular da presente invenção, osaminoácidos estão na forma de um monômero ou de um oligômero que contémde 2 a 30 aminoácidos, de preferência, de 5 a 20 aminoácidos, e, ainda melhor,de 5 a 15 aminoácidos. Ele pode estar na forma de um homooligômero ou deum oligômero de diversos aminoácidos diferentes (2 ou 3).

Os agentes para a promoção da produção de NO podem serutilizados, em combinação com o aminexil, sozinho ou como uma mistura, emuma quantidade que varia de 10"2% a 10% do peso total da composição e, depreferência, em uma quantidade que representa de 10"2% a 5% do peso totalda composição, por exemplo, de 0,5% a 2%.

A composição da presente invenção pode ser para o uso cosméticoou farmacêutico. De preferência, a composição da presente invenção é para o usocosmético. Assim, a composição deve conter um meio fisiologicamente aceitávelnão tóxico que pode ser aplicado à pele, incluindo o couro cabeludo e as pálpebras,e os integumentos tais como as fibras queratínicas humanas. Para os propósitos dapresente invenção, o termo "cosmético" é destinado a significar uma composiçãocom uma aparência, odor e sensação agradável.

Meio Aceitável Fisiologicamente

Dependendo da natureza dos vasodilatadores e/ou dos inibidoresde arginase, a composição de acordo com a presente invenção pode seringerida ou aplicada na pele ou nas fibras de queratina (a qualquer regiãocutânea ou fibras a serem tratadas). Ela também pode ser injetada.

Para a administração oral, o vasodilatador é vantajosamente umaminoácido e, em particular, a arginina ou a poliarginina. 0(s) agente(s) para apromoção da produção do NO pode(m) ser utilizado(s) oralmente em umaquantidade de 0,1 a 300 mg por dia, de 5 a 10 mg/ dia.

Uma composição preferida da presente invenção é umacomposição para o uso cosmético e, em particular, para a aplicação tópica napele ou nas fibras de queratina, e especialmente, ao couro cabeludo, aocabelo, às unhas e aos cílios.

Esta composição pode estar em quaisquer das formasfarmacêuticas conhecidas apropriadas para o método de uso.

Para a aplicação tópica na pele, incluindo o couro cabeludo, acomposição pode estar na forma de uma suspensão ou solução aquosa,alcoólica, aquosa-alcoólica ou oleosa, de uma emulsão ou dispersão mais oumenos fluída e, em particular, líquida ou semi-líquida, consistência obtida peladispersão de uma fase graxa em uma fase aquosa (o/w) ou inversamente(w/o), de uma dispersão ou emulsão sólida (o/w) ou (w/o), ou mais ou menosfluida ou sólido de gel aquoso, aquoso-alcoólico ou oleoso, ou um pó solto oucompacto a ser utilizado na sua condição ou a ser incorporado em um meiofisiologicamente aceitável, ou então de microcápsulas ou de micropartículas, oude dispersões vesiculares do tipo iônico e/ ou não iônico.Uma composição na forma de uma espuma ou outro, na forma deum spray ou um aerosol, compreendendo então um propelente pressurizado,também pode ser contemplado.

A composição pode então estar na forma de uma loção, soro,leite, creme o/w ou w/o, gel, pomada, ungüento, pó, bálsamo, adesivo,enchimento impregnado, sabão, bolo ou espuma.

Em particular, a composição para a aplicação no couro cabeludoou no cabelo pode estar na forma de uma loção para o cuidado do cabelo, porexemplo, a ser aplicado diariamente ou duas vezes por semana, de um xampuou um condicionador capilar, em particular, a ser aplicado duas vezes porsemana ou semanalmente, de um sabão de limpeza do couro cabeludo líquidoou sólido a ser aplicado diariamente, de um produto de modelagem do cabelo(laquê, produto para arrumar o cabelo ou gel de cabelo), de uma máscara detratamento, ou de um gel ou creme de espuma para a limpeza do cabelo.

Também pode estar na forma de um corante de cabelo ou máscara a seraplicada com um pente ou uma escova.

Além disso, para a aplicação aos cílios ou ao corpo do cabelo, acomposição a qual a presente invenção se aplica pode estar na forma de umamáscara pigmentada ou não pigmentada a ser aplicada com uma escova aoscílios ou alternativamente à barba ou bigode.

Para uma composição para o uso pela injeção, a composiçãopode estar na forma de uma loção aquosa ou uma suspensão oleosa, porexemplo, na forma de soro. Para o uso oral, a composição pode estar na formade cápsulas, de grânulos, de xaropes orais ou de comprimidos.

De acordo com uma realização particular, a composição deacordo com a presente invenção está na forma de um creme capilar ou loçãocapilar, de um xampu ou um condicionador para o cabelo, ou de uma máscarapara o cabelo ou os cílios.As quantidades de diversos constituintes do meio fisiológico dacomposição de acordo com a presente invenção são aquelas geralmenteutilizadas nos campos em consideração. Além disso, estas composições sãopreparadas de acordo com os métodos usuais.

Quando uma composição é uma emulsão, a proporção da fasegraxa pode variar de 2% a 80% em peso e, de preferência, de 5% a 50% empeso, com relação ao peso total da composição. A fase aquosa é ajustadacomo uma função do teor de fase graxa e do(s) composto(s) (A) e tambémdaquele dos ingredientes adicionais opcionais, de modo a obter 100% empeso. Na prática, a fase aquosa representa de 5% a 99,9% em peso. A fasegraxa pode conter compostos graxos ou oleosos que são líquidos natemperatura ambiente (25° C) e na pressão atmosférica (760 mmHg), que são,em geral, conhecidos como óleos. Estes óleos podem ser compatíveis ouincompatíveis entre si e podem formar uma fase graxa líquidamacroscopicamente homogênea ou um sistema bifásico ou trifásico.

Em adição aos óleos, a fase graxa pode conter ceras, gomas,polímeros lipofílicos ou produtos "pastosos" ou viscosos contendo partessólidas e partes líquidas.

A fase aquosa contém água e, opcionalmente, um ingredienteque é miscível em qualquer proporção com água, por exemplo, álcoois Ci a Csinferiores tais como etanol ou isopropanol, polióis, por exemplo, propilenoglicol, glicerol ou sorbitol, ou alternativamente, acetona ou éter.

Os emulsificantes e co-emulsificantes utilizados para a obtençãode uma composição na forma de uma emulsão são aqueles geralmenteutilizados nos campos cosméticos e farmacêuticos. Suas naturezas tambémdependem da sensação da emulsão. Na prática, o emulsificante e,opcionalmente, o co-emulsificante estão presentes, na composição, em umaproporção que varia de 0,1% a 30% em peso, de preferência, de 0,5 a 20% empeso e, ainda melhor, de 1 a 8%. A emulsão pode também conter vesículas delipídio e, em especial, lipossomos.

Quando a composição está na forma de uma solução oleosa ou gel,a fase graxa pode representar mais do que 90% do peso total da composição.

Vantajosamente, a composição é uma solução ou suspensãoaquosa, alcoólica ou aquosa-alcoólica, e melhor ainda, uma solução oususpensão de água/ etanol. A fração alcoólica pode representar de 5% a 99,9%e, ainda melhor, de 8% a 80%.

Para uma aplicação de máscara, a composição é uma dispersãocera-em-água ou cera-em-óleo, um gel geleificado ou um gel aquoso, que podeser pigmentado ou não pigmentado.

Características Adicionais da Presente Invenção

A composição da presente invenção também pode compreenderoutros ingredientes geralmente utilizados nos campos em questão, selecionados apartir dos solventes, agentes geleificantes ou espessantes de fase aquosa ou faseoleosa, corantes que são solúveis no meio da composição, partículas sólidas do tipopigmento ou preenchimento, antioxidantes, agentes conservantes, fragrâncias,eletrólitos, neutralizadores, bloqueadores UV, por exemplo, filtros solares, polímerosformadores de filme, agentes ativos cosméticos ou farmacêuticos com efeitobenéfico à pele ou integumentos, e em particular, as fibras de queratina (tais comovitaminas), e suas misturas. Estes aditivos podem estar presentes na composiçãode acordo com as quantidades geralmente utilizadas no campo cosmético edermatológico e, em particular, em uma proporção de 0,01 a 50% em peso total dacomposição, e ainda melhor, de 0,1 a 20%, e por exemplo, de 0,1 a 10%.Dependendo de sua natureza, estes adjuvantes podem ser introduzidos na fasegraxa, na fase aquosa e/ou nas vesículas lipídicas e em especial os lipossomos.

Obviamente, os técnicos no assunto irão providenciar a seleçãodos aditivos complementares ótimos e/ou de sua quantidade de tal modo queas propriedades vantajosas da composição de acordo com a presenteinvenção, em particular, o aumento na densidade das fibras queratínicas nãosão, ou não são substancialmente, prejudicadas pela adição contemplada.

Dentre os solventes que podem ser utilizados na presenteinvenção podem ser mencionados os álcoois inferiores de C2 a Ce, porexemplo, o etanol, isopropanol, propilenoglicol e certos óleos cosméticos leves,por exemplo, os alcanos Οβ a C16.

Dentre os óleos que podem ser utilizados na presente invençãopodem ser mencionados os de origem mineral (geléia de petróleo líquido,isoparafina hidrogenada), óleos de origem vegetal (fração líquida de manteiga dekarité, óleo de girassol, óleo de damasco, óleo de soja, álcool graxo ou ácido graxo),óleos de origem animal (perhidrosqualeno), óleos sintéticos (ésteres de ácido graxo,óleo de purcelin), óleo de silicone (polidimetilsiloxanos lineares ou cíclicos, feniltrimeticonas) e fluoroóleos (perfluoropoliéteres). Das ceras, pode ser feita mençãoàs ceras de silicone, ceras de abelha, cera de candelila, cera de arroz, cera decarnaúba, cera de parafina ou cera de polietileno.

Dos emulsificantes que podem ser utilizados na presenteinvenção, podem ser citados, por exemplo, o estearato de glicerila, oleatos desorbitol, dimeticona copolióis de alquila (com alquila > 8) e suas misturas parauma emulsão w/o. O monoestearato ou o monolaurato de polietileno glicol, oestearato ou o oleato de sorbitol polioxietilenado, e os copolióis dimeticona, esuas misturas, também podem ser utilizados para uma emulsão o/w.

Dos agentes geleificantes hidrofílicos que podem ser utilizados napresente invenção, podem ser citados os polímeros de carboxivinila(carbômero), copolímeros de acrílico tais como copolímeros de acrilato/alcrilato de alquila, poliacrilamidas, polissacarídeos tais como hidroxipropilcelulose, gomas e argilas naturais e como agentes geleificantes lipofílicos,pode ser feita menção às argilas modificadas, por exemplo, as bentonas, ossais metálicos de ácidos graxos, por exemplo, os estearatos de alumínio, sílicatratada hidrofobicamente e etilcelulose, e suas misturas.

As composições podem conter um outro agente ativo adicionalalém daquele mencionado acima, que pode ser hidrofílico e selecionado apartir das proteínas ou hidrolisados de proteínas, aminoácidos, polióis, uréia,alantoina, açúcares e derivados de açúcar, vitaminas hídrossolúveis, extratosvegetais (aqueles das plantas Iridacea ou da semente de soja) e hidroxiácidos(ácido de frutas, ácido salicílico); ou lipofílico e selecionado a partir do retinol(vitamina A) e seus derivados, especialmente um éster (palmitato de retinila),tocoferol (vitamina E) e seus derivados, especialmente um éster (acetato oupalmitato de tocoferila), ácidos graxos essenciais, ceramidas, óleos essenciais,derivados de ácido salicílico, por exemplo, ácido 5-n-octanoilsalicílico, ésteresde hidroxiácidos e fosfolipídeos, por exemplo, Iecitina e suas misturas.

De acordo com uma realização particular da presente invenção, épossível combinar com a combinação acima, pelo menos um compostoadicional que promove o novo crescimento capilar e/ou limita a perda decabelo. Estes compostos adicionais são selecionados, em particular, a partirdos inibidores de Iipoxigenase conforme descrito no documento EP 0.648.488,os inibidores de bradiquinina descritos em particular no documento EP0.845.700, agentes anti-andrògênicos, ciclosporinas e seus análogos, agentesantimicrobianos e agentes antifúngicos, antiinflamatórios e retinóides sozinhosou como uma mistura.

Os agentes anti-androgênicos que podem ser utilizados incluem,em particular, os inibidores esteroidais ou não esteroidais de 5a-redutase, talcomo finasterido e os compostos descritos no documento US 5.516.779,acetato de ciprosterona, ácido azeláico, seus sais e seus derivados e oscompostos descritos no documento US 5,480.913, flutamida, os compostosdescritos na patente US 5.411.981, US 5.565.467, e US 4.910.226, e também aoxendolona, espironolactona, dietilstilbestrol e flutamida.

Os compostos antimicrobianos e antifúngicos podem serselecionados a partir dos derivados de selênio, cetoconazol, octopirox,triclocarbano, triclosano, piritiona de zinco, itraconazol, metronidazol,crotamitona ou piretrinoides, ácido asiático, hinocitiol, mipirocina, tetraciclinas,em especial a eritromicina e os compostos descritos no documento EP0.680.745, hidrocloreto de clinicina, peróxido de benzoila ou peróxido debenzila, minociclina e os compostos que pertencem a classe do imidazol, taiscomo econazol, cetoconazol ou miconazol ou seus sais, ésteres de ácidonicotínico, incluindo especialmente o nicotinato de tocoferila, nicotinato debenzila e nicotinatos de alquila C1-Ce, por exemplo, os nicotinatos de metila ounicotinato de hexila.

Os antiinflamatórios podem ser selecionados a partir dosantiinflamatórios esteroidais, por exemplo, glucocorticóides, coriticosteróides(por exemplo: hidrocortisona), e antiinflamatórios não esteroidais, por exemplo,ácido gliciretinico e α-bisabolol, benzidamida e os compostos descritos na EP0.770.399, WO 94/06434 e FR 2.268.523.

Os retinóis podem ser selecionados a partir do ácido retinóico,isotretinoina, acitretina e tazaroteno.

Os outros compostos ativos para promoção do crescimentocapilar e/ou a limitação da perda capilar que pode ser utilizada na composiçãode acordo com a presente invenção, podem ser mencionados como 6-0-[(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoil]hexapiranose, cloreto de benzalcônio, cloretode benzetônio, fenol, oestradiol, maleato de clorfeniramida, derivados declorofilina, colesterol, cisteína, metionina, mentol, óleo de pimenta, pantotenatode cálcio, pantenol, resorcinol, ativadores da proteína quinase C, inibidores daglicosidase, inibidores da glicosaminoglicanase, ésteres ácidos depiroglutâmico, ácido hexosacarídeo ou acilhexosacarídeo, aril etilenosubstituídos, ácidos N-acrilamino, flavonóides, derivados de ascomicinas eanálogos, antagonistas de histamina, saponinas, inibidores de proteoglicanase,agonistas e antagonistas de oestrogeno, pseudoterinas, citocinas, promotoresdo fator de crescimento, inibidores dos promotores IL-1 ou IL-6, IL-10,inibidores TNF, benzofenonas e hidantoínas; vitaminas, por exemplo, vitaminaD, análogos da vitamina B12 e pantotenol; triterpenos, por exemplo, ácidoursólico e os compostos descritos nos documentos US 5.529.769, US5.468.888 e US 5.631.282; agentes antipruriginosos, por exemplo, tenaudina,trimeprazina ou ciproheptadina; hormônios tais como oestriol ou seus análogos,tiroxina e seus sais, progesterona; receptor FP (receptor de prostaglandina tipoF) agonistas tais como latanoprost, bimatoprost, travoprost ou unoprostona;inibidores desidrogenase de 15-hidroxiprostaglandina; e suas misturas.

Também pode ser contemplado para a composição, para aaplicação tópica, compreendendo aminexil e/ou um vaso dilatador e/ou umaminoácido e/ou um inibidor arginase, a ser encapsulado, e em particular naforma liposomal, como descrito em particular no documento WO 94/22468.Assim, o composto encapsulado nos Iipossomos pode ser entregueseletivamente ao folículo capilar.

A composição de acordo com a presente invenção pode seraplicada em áreas afetadas pela alopecia do couro cabeludo e do cabelo deum indivíduo e, opcionalmente, deixado em contato por diversas horas e,opcionalmente enxaguado.

A composição pode, por exemplo, ser aplicada pela manhã,deixada em contato por toda a noite, e, opcionalmente, lavada pela manhã comxampu. Estas aplicações podem ser repetidas diariamente para um ou maismeses de acordo com o indivíduo.

Vantajosamente, no processo de acordo com a presenteinvenção, entre 5 e 500 μΙ_ de uma solução ou uma composição conformedefinida acima são aplicados as áreas do couro cabeludo a serem tratadas.

Exemplo

Loção capilar:

- Aminexil 0,50 g

- Oligômero de arginina (7 monômeros) 0,50 g

- Propileno glicol 30,0 g

- Álcool etílico 40,0 g

- Água q.s.p. 100,0 g

Esta loção é aplicada no couro cabeludo uma ou duas vezes pordia, em uma proporção de 1 ml por aplicação, ao massagear suavemente ocouro de modo a fazer com que o agente ativo penetre. A ponta do cabelo ésubseqüentemente seca ao ar livre. Esta loção torna possível diminuir a perdade cabelo e promover seu novo crescimento.

Claims (24)

1. COMPOSIÇÃO PARA O CUIDADO E/OU OTRATAMENTO DAS FIBRAS QUERATÍNICAS, em particular, das fibrasqueratínicas humanas e/ou da pele das quais estas fibras emergem, contendo,em um meio fisiologicamente aceitável, a combinação de aminexil com pelomenos um agente para a promoção da produção de NO.

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, em que acomposição é uma composição para a aplicação tópica.

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, emque ela está na forma de um creme capilar ou uma loção capilar, de um xampuou um condicionador para o cabelo, ou de uma máscara para os cílios ou ocabelo.

4. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações de 1 a 3, em que ela está na forma de uma solução ou suspensão aquosa,alcoólica ou aquosa-alcóolica.

5. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1a 4, em que o agente para a promoção da produção de NO é selecionado apartir de:- óxido nítrico em si;- agentes liberadores de óxido nítrico (NO);- síntese de NOS e/ou estimuladores da atividade;- suas misturas.

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações de 1 a 5, em que os estimuladores da síntese de NOS são selecionados a partirdo ácido araquidônico, bradiquinina, ácido L-glutâmico, histamina,hidroxiguanidina, interleucina-1a, interleucina-1 β, interleucina-2,lipopolissacarídeos, tetrahidro-L-biopterina e TNF-α. Também pode ser feitamenção ao ácido L-2-pirrolidona-5-carboxílico e seus derivados.

7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 5, em quea síntese de NOS e/ou os estimuladores da atividade são selecionados a partirdos inibidores de arginase.

8. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7, em queos inibidores de arginase são selecionados a partir do N-omega-hidroxi-nor-L-arginina (nor-NOHA), ácido aminoboronohexanóico (ABH), ácido S-(+)-amino--5-iodoacetamidopentanóico, difluorometilornitina (DFMO), L-norvalina e S-(2-boronoetil)-L-cisteína.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações de-1 a 8, em que o agente para a promoção da produção de NO é selecionado apartir dos compostos de liberação de NO e o NO em si.

10. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 9, em que oscompostos Iiberadores de NO são selecionados a partir da nitroglicerina, S-nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP), nonoato de dietilenotriamina (nonoato de DETA), ε-nitrosotióis e SNAGs (tioaçúcares nitrosados), sinidrodil, N,N-dimetilhexanodiamina(DHMD/ NO), dinitrato de isosorbeto (ISDN), trinitrina (GTN), 5-mononitrato deisosorbeto (IS5N) e aminoácido.

11. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações de-1 a 10, em que o agente para a promoção da produção de NO está na formamolecular e/ou na forma encapsulada nas estruturas particuladas que possuemum tamanho de pode variar de 1 nm a poucos pm.

12. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 10, em queo aminoácido é selecionado a partir dos aminoácidos básicos e os aminoácidosnão polares.

13. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 12, em queo aminoácido é a arginina, Iisina ou um oligômero de arginina ou de lisina.

14. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 13, em queo aminoácido está na forma de um monômero ou um oligômero que contém de-2 a 30 aminoácidos, de preferência, de 5 a 20 aminoácidos, e ainda melhor de 5 a 15 aminoácidos.

15. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações de 1 a 14, em que ela contém outros ingredientes selecionados a partir dossolventes, agentes geleificantes ou espessantes de fase aquosa ou faseoleosa, corantes que são solúveis no meio da composição, preenchimento,pigmentos, antioxidantes, agentes conservantes, fragrâncias, eletrólitos,neutralizadores, polímeros formadores de filme, bloqueadores de UV1 agentesativos cosméticos ou farmacêuticos com efeito benéfico à pele ou as fibras dequeratina e suas misturas.

16. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações de 1 a 15, em que ela contém pelo menos um composto adicional que promove onovo crescimento capilar e/ou a limitação da perda capilar selecionada a partirde 6-0-[(9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoil]hexapiranose, inibidores delipoxigenase, os inibidores de bradiquinina, agentes anti-androgênicos,ciclosporinas e seus análogos, agentes antimicrobianos e agentes antifúngicos,antiinflamatórios e retinóides, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio,fenol, oestradiol, maleato de clorfeniramida, derivados de clorofilina, colesterol,cisteína, metionina, mentol, óleo de pimenta, pantotenato de cálcio, pantenol,resorcinol, ativadores da proteína quinase C, inibidores da glicosidase,inibidores da glicosaminoglicanase, ésteres ácidos de piroglutâmico, ácidohexosacarídeo ou acilhexosacarídeo, aril etileno substituídos, ácidos N-acrilamino, flavonóides, derivados de ascomicinas e análogos, antagonistas dehistamina, saponinas, inibidores de proteoglicanase, agonistas e antagonistasde oestrogeno, pseudoterinas, citocinas, promotores do fator de crescimento,inibidores de IL-1 ou IL-6, promotores de IL-10, inibidores TNF, benzofenonas ehidantoínas; vitaminas D, análogos da vitamina B12 e pantotenol; triterpenos,agentes antipruriginosos, hormônios, agonistas do receptor FP, inibidoresdesidrogenase de 15-hidroxiprostaglandina, e suas misturas.

17. PROCESSO COSMÉTICO PARA O TRATAMENTO DASFIBRAS QUERATINAS HUMANAS E/OU DA PELE, a partir da qual estasfibras emergem, em que na aplicação, na dita pele e/ou nas ditas fibras, umacomposição cosmética, conforme descrita em uma das reivindicações de 1 a-16, em deixar dita composição em contato com estas fibras dita pele e,opcionalmente, no enxágüe destas fibras e/ou da pele.

18. PROCESSO COSMÉTICO PARA O TRATAMENTO DOCABELO HUMANO E/OU O COURO CABELUDO, tendo em vista aprimorar suacondição e/ou sua aparência, em que consiste na aplicação, ao cabelo e/ou aocouro cabeludo, de uma composição cosmética conforme descrita em uma dasreivindicações de 1 a 16, em deixar dita composição em contato com o cabelo e/ouo couro cabeludo e, opcionalmente, no enxágüe do cabelo e/ou do couro cabeludo.

19. PROCESSO COSMÉTICO PARA O CUIDADO E/OU PARAA CONSTITUIÇÃO DOS CÍLIOS HUMANOS, tendo em vista aprimorar suacondição e/ou sua aparência, em que ele consiste na aplicação, aos cílios, de umacomposição de máscara, conforme descrita em uma das reivindicações de 1 a 16, eao deixar dita composição em contato com o cabelo e/ou o couro cabeludo.

20. USO DA COMBINAÇÃO DE AMINEXIL, com pelo menosum agente para a promoção da produção de NO, conforme descrito em umasdas reivindicações de 1 a 19, em uma composição cosmética para cuidar e/ouconstituir as fibras de queratina dos seres humanos, como um agente para aredução da perda das fibras de queratina e/ou o aumento de sua densidade.

21. USO DA COMBINAÇÃO DE AMINEXIL, com pelo menosum agente para a promoção da produção de NO, conforme descrito em umasdas reivindicações de 1 a 20, para preparar a composição para o cuidado e/oupara o tratamento das fibras de queratina dos seres humanos, destinados ainduzir e/ou estimular o crescimento das fibras de queratina e/ou para cessarsua perda e/ou para aumentar sua densidade.

22. USO, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, em que asfibras de queratina são as sobrancelhas, os cílios, a barba, o bigode, os pêlospubianos e também as unhas.

23. USO, cosmético da combinação de aminexil com pelomenos um agente para a promoção da produção de NO, conforme descrito emuma das reivindicações de 1 a 22, em uma composição cosmética para ocabelo, como um agente de cuidado do couro cabeludo e, em particular, comoum agente com uma ação anticaspa no couro cabeludo, e/ou a açãocicatrizadora no couro cabeludo e/ou uma ação contra a transformação docabelo humano em oleoso.

24. USO DA COMBINAÇÃO DE AMINEXIL, com pelo menos umagente para a promoção da produção de NO, conforme descrito em uma dasreivindicações de 1 a 23, para a fabricação de uma composição destinada a tratare/ou limitar a formação de caspa no couro cabeludo e/ou cicatrizar o couro cabeludoe/ou tratar e/ou limitar a formação de oleosidade no cabelo humano.