BRPI0611635A2 - derivado de benzeno 1,2-di(cìclico)substituìdo - Google Patents

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BRPI0611635A2
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alkyl
substituent selected
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Tetsuya Kawahara
Makoto Kotake
Naoki Yoneda
Shinsuke Hirota
Masayoshi Ohkuro
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Eisai R&D Man Co Ltd
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Abstract

DERIVADO DE BENZENO 1,2-DI(CìCLICO)SUBSTITUìDO. A presente invenção refere-se a um composto representado pela seguinte fórmula geral (1) ou (100), um sal do mesmo ou um hidrato do antecedente, tem excelente ação inibidora de adesão celular e ação inibidora de infiltração celular. em que R^10^ representa cicloalquila de 5 a 10 membros etc. opcionalmente substituida com hidroxila etc., R^30^, R^31^ e R^32^ podem ser os mesmos ou diferentes e cada qual representa hidrogênio etc., R^40^ representa C1-1O alquila etc. opcionalmente substituida com hidroxila etc., n representa um número inteiro de 0,1 ou 2, X^1^ representa CH ou nitrogênio, e R^20^, R^21^, R^22^ e R^23^ podem ser os mesmos ou diferentes e cada qual representa hidrogênio etc..

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADODE BENZENO 1,2-DI(CÍCLICO)SUBSTITUÍDO".
Campo da Técnica
A presente invenção refere-se a derivados de benzeno 1,2-di(cíclico)substituído que são úteis como inibidores de adesão celular ou ini-bidores de infiltração celular, bem como a seus sais e a hidratos do antece-dente.
A presente invenção refere-se a derivados de benzeno 1,2-di(cíclico)substituído que são úteis como agentes terapêuticos ou profiláticospara doenças inflamatórias e doenças auto-imunes, bem como a seus sais ea hidratos do antecedente.
A invenção também refere-se a derivados de benzeno 1,2-di(cíclíco)substituído que são úteis como agentes terapêuticos ou profiláticospara várias doenças associadas com adesão e infiltração de leucócito, talcomo doença inflamatória intestinal (particularmente colite ulcerativa ou do-ença de Crohn), síndrome de intestino irritável, artrite reumatóide, psoríase,esclerose múltipla, asma e dermatite atópica, bem como a seus sais e a hi-dratos do antecedente.
Antecedentes da Técnica
A reação inflamatória é acompanhada por infiltração de leucóci-tos, tipicamente neutrófilos e linfócitos, em sítios inflamatórios.
A infiltração de leucócitos é definida como migração de leucóci-tos, tais como neutrófilos e linfócitos fora de vasos e nos tecidos circunjacen-tes como uma conseqüência de iniciação e ativação por citocinas, quimioci-nas, lipídios e complemento para interagir chamado "laminação" ou "amarra-ção" com células endoteliais vasculares ativadas por citocinas tal como IL-1ou TNFa, seguidas por adesão às células endoteliais vasculares.
Como explicado abaixo, a relação entre adesão ou infiltração deleucócito e várias doenças inflamatórias e doenças auto-imunes foi relatada.Tais relatórios elevaram a possibilidade que compostos tendo ação inibidorade adesão celular ou ação inibidora de infiltração celular podem servir comoagentes terapêuticos ou profiláticos para tais doenças.(1) Agentes terapêuticos ou profiláticos para doença inflamatóriaintestinal (colite ulcerativa, doença de Crohn e similares) (vide os documen-tos de Não-patente 1, 2 e 3)
(2) Agentes terapêuticos ou profiláticos para síndrome de intesti-no irritável (vide o documento de Não-patente 4)
(3) Agentes terapêuticos ou profiláticos para artrite reumatóide(vide o documento de Não-patente 5)
(4) Agentes terapêuticos ou profiláticos para psoríase (vide odocumento de Não-patente 6)
(5) Agentes terapêuticos ou profiláticos para esclerose múltipla(vide o documento de Não-patente 7)
(6) Agentes terapêuticos ou profiláticos para asma (vide o docu-mento de Não-patente 8)
(7) Agentes terapêuticos ou profiláticos para dermatite atópica(vide o documento de Não-patente 9)
Desse modo, substâncias que inibem a adesão celular ou infil-tração celular espera-se que sejam úteis como agentes terapêuticos ou profi-láticos para doenças inflamatórias e doenças auto-imunes e como agentesterapêuticos ou profiláticos para várias doenças associadas com adesão einfiltração de leucócitos, tal como doença inflamatória intestinal (particular-mente colite ulcerativa ou doença de Crohn), síndrome de intestino irritável,artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, asma e dermatite atópica.
Compostos são da mesma forma conhecidos, os quais têm açãoantiinflamatória com base na inibição de adesão de leucócito e célula endo-telial vascular, ou ação antiinflamatória com base na inibição de infiltração deleucócito (estes serão em seguida chamados inibidores de adesão celular einibidores de infiltração celular, respectivamente), tal como o seguinte com-posto:
[Fórmula Química 1]<formula>formula see original document page 4</formula>
(vide o documento de Patente 1).
Entretanto, os compostos representados pela fórmula geral (1)ou fórmula geral (100) de acordo com a presente invenção são caracteriza-dos incluindo-se uma estrutura química parcial tal como piperazina, piperidi-na ou tetraidropiridina na posição orto de um anel de benzeno ligado a umgrupo carbocíclico alifático tal como cicloexila, portanto difere em suas estru-turas dos inibidores de adesão celular ou inibidores de infiltração celular a-cima mencionados.
O composto conhecido que compreende uma estrutura químicaparcial tal como tendo piperazina, piperidina ou tetraidropiridina na posiçãoorto de um anel de benzeno ligado a um grupo carbocíclico alifático tal comocicloexila, como uma característica estrutural química dos compostos repre-sentados pela fórmula geral (1) ou fórmula geral (100) de acordo com a pre-sente invenção, é o composto representado pela seguinte fórmula:
[Fórmula Química 2]
<formula>formula see original document page 4</formula>
(vide o documento de Patente 2).
Entretanto, o pedido de patente descreve apenas seu uso comoum agente antiobesidade e tratamento de diabete com base na atividadeagonística receptora de melanocortina do composto, ao mesmo tempo quenem descreve nem sugestiona seu uso como um agente antiinflamatóriocom base na ação inibidora de adesão de leucócito ou infiltração.
Diferente do composto anterior, o composto representado pelaseguinte fórmula:
[Fórmula Química 3]
<formula>formula see original document page 5</formula>
é conhecido (vide o documento de Não-patente 10, composto número 45).
[Documento de Patente 1] WO 2002/018320
[Documento de Patente 2] WO 2002/059108
[Documento de Não-patente 1] Inflammatory Bowel Disease (N.Engl. J. Med., 347: 417-429 (2002))
[Documento de Não-patente 2] Natalizumab for active Crohn1Sdisease (N. Engl. J. Med., 348: 24-32 (2003))
[Documento de Não-patente 3] Granulocyte adsorption therapyin active period of ulcerative colitis (Japanese Journal of Apheresis 18: 117-131 (1999))
[Documento de Não-patente 4] A role for inflammation in irritablebowel syndrome (Gut., 51: i41 -144 (2002))
[Documento de Não-patente 5] Rheumatoid arthritis (Int. J. Bio-chem. Cell Biol., 36:372-378(2004))
[Documento de Não-patente 6] Psoriasis (Lancet, 361: 1197-1204(2003))
[Documento de Não-patente 7] New and emerging treatment op-tions for multiple sclerosis (Lancet Neurology, 2: 563-566 (2003))
[Documento de Não-patente 8] The role of T mymphocytes in thepathogenesis ofasthma (J. Allergy Clin. Immunol., 111: 450-463 (2003)[Documento de Não-patente 9] The molecular basis of Iympho-cyte recruitment to the skin (J. Invest. Dermatol., 121: 951 -962 (2003))
[Documento de Não-patente 10] Discovery of 2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-ylmethyl)-1H-benzimidazole (ABT-724), a dopaminergic agentwith a novel mode of action for the potential treatment of erectile dysfunction(J. Med. Chem., 47: 3853-3864(2004))
Descrição da Invenção
Problemas a serem Resolvidos pela Invenção
É um objetivo da presente invenção fornecer novos compostosque têm excelente ação inibidora de adesão celular e ação inibidora de infil-tração celular, que são úteis como agentes terapêuticos ou profiláticos paravárias doenças inflamatórias e doenças auto-imunes associadas com ade-são e infiltração de leucócitos, tal como doença inflamatória intestinal (parti-cularmente colite ulcerativa ou doença de Crohn), síndrome de intestino irri-tável, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, asma e dermatite atópica.
Meios para Resolver os Problemas
Como resultado de pesquisa intensiva, os presentes inventoresdescobriram que derivados de benzeno 1,2-di(cíclico)-substituído que têmuma estrutura química específica, exibem excelente ação inibidora de ade-são celular ou ação inibidora de infiltração celular, e são particularmente ú-teis como agentes terapêuticos ou profiláticos para várias doenças inflamató-rias e doenças auto-imunes associadas com adesão e infiltração de leucóci-tos, tal como doença inflamatória intestinal (particularmente colite ulcerativaou doença de Crohn), síndrome de intestino irritável, artrite reumatóide, pso-ríase, esclerose múltipla, asma e dermatite atópica, e a presente invençãofoi concluída com base nesta descoberta.
Especificamente, a invenção é um composto de acordo com oseguinte [1] ou [2], um sal deste ou um hidrato do antecedente.
[1] Um composto representado pela seguinte fórmula geral (1),um sal deste ou um hidrato do antecedente:
[Fórmula Química 4]<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R10 representa cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substi-tuída com um substituinte selecionado a partir do Grupo A1 ou cicloalquenilade 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um substituinte selecio-nado a partir do Grupo A1,
R301 R31 e R32 podem ser os mesmos ou diferentes e cada qualrepresenta hidrogênio, hidroxila, halogênio, ciano, carboxila, C1-6 alquila,C1-6 alcóxi ou C2-7 alcoxicarbonila, ou
dois dentre R30, R31 e R32 ligam-se juntos para formar oxo (=0)ou metileno (-CH2-) e o outro representa hidrogênio, hidroxila, halogênio,ciano, carboxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou 0,2.-1 alcoxicarbonila,
R40 representa C1-10 alquila opcionalmente substituída com umsubstituinte selecionado a partir do Grupo D1, cicloalquila de 3 a 8 membrosopcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do GrupoE1, um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros opcionalmente substituídocom um substituinte selecionado a partir do Grupo E1, C2-7 alquenila opcio-nalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do Grupo F1,C2-7 alquinila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado apartir do Grupo F1, C2-7 alquilcarbonila opcionalmente substituída com umsubstituinte selecionado a partir do Grupo G1, mono(C1-6 al-quil)aminocarbonila, carbonila heterocíclica de 4 a 8 membros, C2-7 alcoxi-carbonila ou C1 -6 alquilsulfonila,
η representa um número inteiro de 0, 1 ou 2,X1 representa CH ou nitrogênio, e
R20, R21, R22 e R23 podem ser os mesmos ou diferentes e cadaqual representa hidrogênio, hidroxila, halogênio, nitro, ciano, carboxila, C1-6alquiltio opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partirdo Grupo F1, C2-7 alcoxicarbonila, fenóxi, -SO3H, C1-6 alquila opcionalmen-te substituída com um substituinte selecionado a partir do Grupo W11 C1-6alquila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partirdo Grupo K1, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com um substituinteselecionado a partir do Grupo W11 um grupo heterocíclico de 4 a 8 membrosopcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do GrupoW11 um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros opcionalmente substituídocom um substituinte selecionado a partir do Grupo V1, um grupo anel de he-teroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com um substituinteselecionado a partir do Grupo W1, um grupo anel de arila de 6 a 10 membrosopcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do GrupoW1, C2-7 alquenila opcionalmente substituída com um substituinte selecio-nado a partir do Grupo W11 C2-7 alquinila opcionalmente substituída com umsubstituinte selecionado a partir do Grupo W11 cicloalquila de 3 a 8 membrosopcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do GrupoW1, cicloalquenila de 5 a 8 membros opcionalmente substituída com umsubstituinte selecionado a partir do Grupo W1 -NR1XR2X, -C0-R1X, -CO-NR1xR2x, -NR1x-CO-R2x, -SO2-R3x ou -O-SO2-R3x1
em que R1x e R2x podem ser os mesmos ou diferentes e cadaqual representa hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída com umsubstituinte selecionado a partir do Grupo U1 ou um grupo heterocíclico de 4a 8 membros, e
R3x representa C1-6 alquila opcionalmente substituída com umsubstituinte selecionado a partir do Grupo F1; ou
(i) R20 e R21, (ii) R21 e R22 ou (iii) R22 e R23 ligam-se juntos paraformar um anel selecionado a partir do Grupo Z1,
em que o Grupo A1 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, C1-6alcóxi, fenila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado apartir do Grupo C1, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila e C2-7 alquileno onde C2-7 alquileno é apenas permissível no caso em que uma espiro união é forma-da junto com a cicloalquila de 5 a 10 membros substituída ou a cicloalquenilade 5 a 10 membros substituída,
Grupo C1 consiste em ciano, halogênio, C1-6 alquila e C1-6 al-cóxi,
Grupo D1 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, C1-6 alcóxi,C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilsulfinila, mono(C1-6 al-quil)amino, di(C1-6 alquil)amino, C2-7 alquilcarbonilamino, cicloalquila de 3 a8 membros opcionalmente substituída com um substituinte selecionado apartir do Grupo H1, C2-7 alcoxicarbonila, carboxila, um grupo heterocíclicode 4 a 8 membros, um grupo anel de heteroarila de 5 a 10 membros, umgrupo anel de arila de 6 a 10 membros, C2-7 alquilcarbonila, carbonila deanel de arila de 6 a 10 membros, aminocarbonila, mono(C1-6 al-quil)aminocarbonila opcionalmente substituída com halogênio, mo-no(cicloalquil de 3 a 8 membros)aminocarbonila, mono(C2-7 alcoxial-quil)aminocarbonila, di(C1-6 alquil)aminocarbonila, mono(anel de heteroarilade 5 a 10 membros)aminocarbonila, carbonila heterocíclica de 4 a 8 mem-bros opcionalmente substituída com C1-6 alquila, e carbonila de anel de he-teroarila de 5 a 10 membros,
Grupo E1 consiste em halogênio, C1-6 alcóxi, oxo (=0) e C1-6alquila,
Grupo F1 consiste em halogênio e C1 -6 alcóxi,
Grupo G1 consiste em cicloalquila de 3 a 8 membros,Grupo H1 consiste em hidroxila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquila,C2-7 alcoxialquila, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila, di(C1-6 al-quil)aminocarbonila, C2-7 alcoxicarbonila, carboxila e C2-7 cianoalquila,
Grupo W1 consiste em halogênio, hidroxila, ciano, carboxila, C1-6 alquila, C2-7 alcoxialquila, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado a partir do Grupo T1, fenóxi, C2-7 alcoxicarbonila,C2-7 alquilcarbonila, -NR6xR7x e -CO-NR6xR7x em que R6x e R7x podem seros mesmos ou diferentes e cada qual representa hidrogênio ou C1-6 alquila,
Grupo T1 consiste em C1-6 alcóxi, carboxila, C2-7 alcoxicarboni-la e -CONR4xR5x em que R4x e R5x podem ser os mesmos ou diferentes ecada qual representa hidrogênio ou C1-6 alquila,
Grupo V1 consiste em oxo(=0) e etilenodióxi (-O-CH2CH2-O-)onde etilenodióxi é permissível apenas no caso em que uma espiro união éformada junto com o grupo heterocíclico de 4 a 8 membros substituído,
Grupo K1 consiste em um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros,
Grupo U1 consiste em carboxila, C1-6 alcóxi, C2-7 alcoxicarbo-nila, halogênio, um grupo anel de arila de 6 a 10 membros e -CO-NR8xR9xem que R8x e R9x podem ser os mesmos ou diferentes e cada qual represen-ta hidrogênio ou C1-6 alquila, e,
Grupo Z1 consiste em
[Fórmula Química 6]
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1z representa hidrogênio, C1-6 alquila ou benzila,com a condição que um composto representado pela seguinte fórmula:
[Fórmula Química 5]
<formula>formula see original document page 10</formula>
seja esperado.
[2] Um composto representado pela seguinte fórmula geral
(100), um sal deste ou um hidrato do antecedente:[Fórmula Química 7]
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R10, R20, R21, R221 R231 R30, R311 R321 R40 e η têm as mesmas respec-tivas definições como R101 R20, R211 R22, R231 R30, R31, R321 R40 e η em [1] a-cima.
Como exemplos da "cicloalquila de 5 a 10 membros" da "cicloal-quila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um substituinte se-lecionado a partir do Grupo A1" para R10, pode ser mencionada ciclopentila,cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila ou ciclodecila, entre os quaisciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila é preferida, e cicloexila é par-ticularmente preferida.
A "cicloalquenila de 5 a 10 membros" da "cicloalquenila de 5 a10 membros opcionalmente substituída com um substituinte selecionado apartir do Grupo A1" para R10 pode ter ligações duplas múltiplas, e como e-xemplo pode ser mencionado ciclopentenila (1-ciclopentenila, 2-ciclopentenila ou 3-ciclopentenila), cicloexenila (1-cicloexenila, 2-cicloexenilaou 3-cicloexenila), cicloeptenila (1-cicloeptenila, 2-cicloeptenila, 3-cicloeptenila ou 4-cicloeptenila), ciclooctenila (1-ciclooctenila, 2-ciclooctenila,3-ciclooctenila ou 4-ciclooctenila), ciclononenila (1-ciclononenila, 2-ciclononenila, 3-ciclononenila, 4-ciclononenila ou 5-ciclononenila) ou ciclode-cenila (1-ciclodecenila, 2-ciclodecenila, 3-ciclodecenila, 4-ciclodecenila ou 5-ciclodecenila) entre os quais ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila ou ci-clooctenila é preferida, cicloexenila é mais preferida, e 1-cicloexenila é aindamais preferida.
Como exemplos do "halogênio" para R20, R21, R22 e R23, podeser mencionado flúor, cloro, bromo, iodo ou similares, entre os quais, bromo,flúor ou cloro é preferido.O "C1-6 alquiltio" do "C1-6 alquiltio opcionalmente substituídocom um substituinte selecionado a partir do Grupo F1" para R201 R21, R22 eR23 é um grupo tio que tem a "C1-6 alquila" descrita abaixo ligada a isto, ecomo exemplos podem ser mencionados grupos de cadeia linear ou cadeiaramificada tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, carbonilbutiltio, iso-butiltio, s-butiltio, t-butiltio, pentiltio, isopentiltio, 2-metilbutiltio, neopentiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, isoexiltio, 4-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio,1-metilpentiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 1-etilbutiltio ou 2-etilbutiltioentre os quais são preferidos grupos C1-4, e metiltio é particularmente preferido.
A "C2-7 alcoxicarbonila" para R201 R21, R22 e R23 é um grupo car-bonila que tem o "C1-6 alcóxi" descrito abaixo ligado a isto, e como exem-plos podem ser mencionados grupos de cadeia linear ou cadeia ramificadatal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbo-nila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, s-butoxicarbonila, t-butoxicarbonila,pentoxicarbonila, isopentoxicarbonila, 2-metilbutoxicarbonila, neopentoxicar-bonila, hexiloxicarbonila, 4-metilpentoxicarbonila, 3-metilpentoxicarbonila, 2-metilpentoxicarbonila, 3,3-dimetilbutoxicarbonila, 2,2-dimetilbutoxicarbonila,1,1-dimetilbutoxicarbonila, 1,2-dimetilbutoxicarbonila, 1,3-dimetilbutoxicar-bonila ou 2,3-dimetilbutoxicarbonila entre os quais metoxicarbonila ou etoxi-carbonila é preferida.
Como exemplos da "C1-6 alquila da "C1-6 alquila opcionalmentesubstituída com um substituinte selecionado a partir do Grupo W1" para R20,R21, R22 e R23, podem ser mencionados grupos de cadeia linear ou cadeiaramificada tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, s-pentila, t-pentila, 2-metilbutila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, neopentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, n-hexila, isoexila, 4-metilpentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, 3,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2,-trimetilpropila, 1 -etil-1 -metilpropila ou 1-etil-2-metilpropila entre os quais são preferidos grupos C1-4, metila, etila ou t-butila é mais preferida, e metila é ainda mais preferida.
Como exemplos da "C1-6 alquila" da "C1-6 alquila opcionalmen-te substituída com um substituinte selecionado a partir do Grupo K1" paraR201 R211 R22 e R23 podem ser mencionados os mesmos listados acima, entreos quais são preferidos, grupos C1-4, e metila é particularmente preferida.
Como exemplos do "C1-6 alcóxi" do "C1-6 alcóxi opcionalmentesubstituído com um substituinte selecionado a partir do Grupo W1" para R201R21, R22 e R23 podem ser mencionados grupos de cadeia linear ou cadeiaramificada tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, s-butóxi, t-butóxi, pentóxi, isopentóxi, 2-metilbutóxi, neopentóxi, hexilóxi, 4-metilpentóxi, 3-metilpentóxi, 2-metilpentóxi, 3,3-dimetilbutóxi, 2,2-dimetilbutóxi, 1,1-dimetilbutóxi, 1,2-dimetilbutóxi, 1,3-dimetilbutóxi ou 2,3-dimetilbutóxi entre os quais metóxi, etóxi, propóxi ou isopropóxi é preferido,metóxi ou etóxi é mais preferido, e metóxi é ainda mais preferido.
O "grupo heterocíclico de 4 a 8 membros" do "grupo heterocícli-co de 4 a 8 membros opcionalmente substituído com um substituinte sele-cionado a partir do Grupo W1" para R20, R21, R22 e R23 é um grupo monova-lente obtido removendo-se um hidrogênio de qualquer posição desejada deum "heterociclo de 4 a 8 membros" como descrito abaixo.
O "heterociclo de 4 a 8 membros" é um anel não aromático (umanel completamente saturado ou um anel parcialmente insaturado) tendo 4-8átomos formando o anel e contendo um ou mais heteroátomos entre os áto-mos que formam o anel, e como exemplo pode ser mencionado anel de aze-tidina, um anel de pirrolidina, um anel de piperidina, um anel de azepano, umanel de azocano, um anel de tetraidrofurano, um anel de tetraidropirano, umanel de tetraidrotiopirâno, um anel de morfolina, um anel de tiomorfolina, umanel de piperazina, um anel de diazepano, um anel de tiazolidina, um anelde isoxazolidina, um anel de imidazolidina, um anel de pirazolidina, um anelde dioxano, um anel de 1,3-dioxolano, um anel de oxatiano, um anel de diti-ano, um anel de pirano, um anel de diidropirano, um anel de pirrolina, umanel de diidropiridina, um anel de pirazolina, um anel de oxazolina, um anelde imidazolina ou um anel de tiazolina. "Grupos heterocíclicos de 4 a 8membros" preferíveis, são grupos heterocíclicos de 4 a 8 membros comple-tamente saturados, grupo heterocíclico de 4 a 8 membros completamentesaturado derivado eliminando-se um hidrogênio ligado a nitrogênio que cons-titui o anel é mais preferido, piperazin-1-ila, pirrolidin-1-ila, azetidin-1-ila, tio-morfolin-4-ila, piperidin-1-ila ou morfolin-4-ila também é preferida, e pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila ou morfolin-4-ila é ainda mais preferida.
Como exemplos do "grupo heterocíclico de 4 a 8 membros" do"grupo heterocíclico de 4 a 8 membros opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado a partir do Grupo V1 " para R201 R21, R22 e R23, po-dem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais anel depirrolidina, anel de piperidina, tiomorfolin-4-ila ou 1,6-diidropiridin-2-ila é pre-ferida, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-ila é mais preferida, e piperidin-1-ila éainda mais preferida.
O "grupo heterocíclico de 4 a 8 membros opcionalmente substi-tuído com um substituinte selecionado a partir do Grupo V1" para R20, R21,R22 e R23 não está particularmente restrito, contanto que seja o "grupo hete-rocíclico de 4 a 8 membros" anteriormente mencionado opcionalmente subs-tituído com um substituinte selecionado a partir do Grupo V1, porém é prefe-rivelmente um grupo representado pela seguinte fórmula:
[Fórmula Química 8]
<formula>formula see original document page 14</formula>
O "grupo anel de heteroarila de 5 a 10 membros" do "grupo anelde heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com um substi-tuinte selecionado a partir do Grupo W1" para R201 R211 R22 e R23 é um grupomonovalente obtido eliminando-se um hidrogênio de qualquer posição dese-jada de um "anel de heteroarila de 5 a 10 membros" como descrito abaixo.
O "anel de heteroarila de 5 a 10 membros" é um anel aromáticoque tem 5-10 átomos que formam o anel e contém um ou mais heteroáto-mos entre os átomos que formam o anel (com respeito a anéis fundidos, pe-lo menos um dos anéis é aromático), e como exemplos pode ser menciona-do um anel de piridina, um anel de tiofeno, um anel de furano, um anel depirrol, um anel de oxazol, um anel de isoxazol, um anel de tiazol, um anel detiadiazol, um anel de isotiazol, um anel de imidazol, um anel de triazol, umanel de tetrazol, um anel de pirazol, um anel de furazano, um anel de tiadia-zol, um anel de oxadiazol, um anel de piridazina, um anel de pirimidína, umanel de pirazina, um anel de triazina, um anel de indol, um anel de isoindol,um anel de indazol, um anel de quinolina, um anel de isoquinolina, um anelde cinolina, um anel de quinazolina, um anel de quinoxalina, um anel de naf-tilidina, um anel de ftalazina, um anel de purina, um anel de pteridina, umanel de tienofurano, um anel de imidazotiazol, um anel de benzofurano, umanel de benzotiofeno, um anel de benzoxazol, um anel de benzotiazol, umanel de benzotiadiazol, um anel de benzimidazol, um anel de imidazopiridi-na, um anel de pirrolopiridina, um anel de pirrolopirimidina, um anel de piri-dopirimidina, um anel de cumarano, um anel de cromeno, um anel de cro-mano, um anel de isocromano, um anel de indolina ou um anel de isoindoli-na. "Anel de heteroarila de 5 a 10 membros" preferível é um anel de 5 a 6membros, um anel de isoxazol, um anel de oxadiazol, um anel de tetrazol,um anel de piridina, um anel de tiazol ou um anel de tiofeno é mais preferido,e um anel de piridina, um anel de tiazol, um anel de tiofeno ou um anel detetrazol é ainda mais preferido.
O "grupo anel de arila de 6 a 10 membros" do "grupo anel dearila de 6 a 10 membros opcionalmente substituído com um substituinte se-lecionado a partir do Grupo W1" para R20, R21, R22 e R23 é um grupo anel dehidrocarboneto aromático de 6 a 10 carbonos (com respeito a anéis fundi-dos, pelo menos um dos anéis é aromático), como exemplos pode ser men-cionado fenila, 1 -naftila, 2-naftila, indenila, indanila, azulenila ou heptalenilaentre os quais fenila é preferida.
A "C2-7 alquenila" da "C2-7 alquenila opcionalmente substituídacom um substituinte selecionado a partir do Grupo W1" para R20, R211 R22 eR23 são grupos de alquenila de cadeia linear ou cadeia ramificada de 2 a 7carbono que podem conter 1 ou 2 ligações duplas, e como exemplos podeser mencionado etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-1-propenila, 2-metil-2-propenila, 1-pentenila, 1-hexenila, 1,6-hexanodienila ou 1-heptenila, entre os quais grupos C2-5 contendo uma li-gação dupla são preferidos, e etenila é particularmente preferida.
A "C2-7 alquinila" da "C2-7 alquinila opcionalmente substituídacom um substituinte selecionado a partir do Grupo W1" para R201 R211 R22 eR23 são grupos de alquinila de cadeia linear ou cadeia ramificada de 2 a 7carbonos que podem conter 1 ou 2 ligações triplas, e como exemplos podeser mencionado etinila, 1-propinila, 2-proprnila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 1-hexinila, 1,6-hexanodiinila ou 1-heptinila, entre osquais grupos C2-5 contendo uma ligação tripla são preferidos, e etinila ou 1-propinila é particularmente preferida.
Como exemplos da "cicloalquila de 3 a 8 membros" da "cicloal-quila de 3 a 8 membros opcionalmente substituída com um substituinte sele-cionado a partir do Grupo W1" para R20, R21, R22 e R23, podem ser mencio-nados os mesmos listados abaixo, entre os quais ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila ou cicloexila é preferida, e ciclopropila, ciclopentila ou cicloexila éparticularmente preferida.
A "cicloalquenila de 5 a 8 membros" da "cicloalquenila de 5 a 8membros opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partirdo Grupo W1" para R20, R21, R22 e R23, pode ter múltiplas ligações duplas, ecomo exemplos podem ser mencionados ciclopentenila (1-ciclopentenila, 2-ciclopentenila ou 3-ciclopentenila), cicloexenila (1-cicloexenila, 2-cicloexenilaou 3-cicloexenila), cicloeptenila (1-cicloeptenila, 2-cicloeptenila, 3-cicloeptenila ou 4-cicloeptenila) e ciclooctenila (1-ciclooctenila, 2-ciclooctenila, 3-ciclooctenila ou 4-ciclooctenil), entre os quais ciclopentenilaou cicloexenila é preferida, e 1-ciclopentenila ou 1-cicloexenila são particu-larmente preferidas.
Como exemplos da "C1-6 alquila" da "C1-6 alquila opcionalmen-te substituída com um substituinte selecionado a partir do Grupo U1" paraR1x e R2x, podem ser mencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos do "grupo heterocíclico de 4 a 8 membros" paraR1x e R2x1 podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre osquais, grupos heterocíclico de 4 a 8 membros completamente saturados, sãopreferidos, um grupo anel de tetraidropirano, um grupo anel de morfolina, umgrupo anel de piperidina ou um grupo anel de pirrolidina é mais preferido, etetraidropiran-4-ila ou morfolin-4-ila é ainda mais preferida.
Como exemplos da "C1-6 alquila" da "C1-6 alquila opcionalmen-te substituída com um substituinte selecionado a partir do Grupo F1" paraR3x, podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais gru-pos C1-4 são preferidos, e metila ou etila é particularmente preferida.
"-NR1xR2x" para R20, R21, R22 e R23 é um grupo amino (-NH2)tendo dois hidrogênios substituídos com R1x e R2x.
Quando nem R1x nem R2x de "-NR1xR2x" para R20, R211 R22 e R23for um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, então "-NR1xR2x" é preferivel-mente metilamino, etilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, (meto-xietil)amino, di(metoxietil)amino ou metil (metoxietil)amino.
"-CO-R1x" para R20, R21, R22 e R23 é um grupo carbonila que temR1x ligado a isto, e morfolin-4-ilcarbonila, metoxietilcarbonila, etilcarbonila ouacetila é preferido.
"-CO-NR1xR2x" para R201 R21, R22 e R23 é um grupo carbonila quetem -NR1xR2x ligado a ele.
"-NR1x-CO-R2x" para R20, R21, R22 e R23 é um grupo amino (-NH2) tendo dois hidrogênios substituídos com "um grupo carbonila que temR2x ligado a ele" e R1X.
"-SO2-R3x" para R20, R21, R22 e R23 é um grupo sulfonila que temR3xIigadoaeIe.
"-O-SO2-R3x" para R20, R21, R22 e R23 é um grupo sulfonilóxi quetem R3x ligado a ele.
Como exemplos do "halogênio" para R30, R31 e R32 podem sermencionados os mesmos listados acima, entre os quais flúor ou cloro é pre-ferido.
Como exemplos da "C1-6 alquila" para R301 R31 e R32 podem sermencionados os mesmos listados acima, entre os quais são preferidos gru-pos C1-4, e metila é particularmente preferida.
Como exemplos do "C1-6 alcóxi" para R30, R31 e R32 podem sermencionados os mesmos listados acima, entre os quais são preferidos gru-pos C1 -4, e metóxi é particularmente preferido.
A "C2-7 alcoxicarbonila" para R30, R31 e R32 é um grupo carboni-Ia que tem o "C1-6 alcóxi acima mencionado" ligado a ele, e como exemplospodem ser mencionados grupos de cadeia linear ou cadeia ramificada talcomo metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila,butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, s-butoxicarbonilà, t-butoxicarbonila, pen-toxicarbonila, isopentoxicarbonila, 2-metilbutoxicarbonila, neopentoxicarboni-la, hexiloxicarbonila, 4-metilpentoxicarbonila, 3-metilpentoxicarbonila, 2-metilpentoxicarbonila, 3,3-dimetilbutoxicarbonila, 2,2-dimetilbutoxicarbonila,i,1-dimetilbutoxicarbonila, 1,2-dimetilbutoxicarbonila, 1,3-dimetilbutoxicarbonila ou 2,3-dimetilbutoxicarbonila entre os quais metoxi-carbonila ou etoxicarbonila é preferida.
Dois dentre R30, R31 e R32 "ligam-se juntos para formar oxo(=0)", significa que dois dentre R30, R31 e R32 ligam-se ao mesmo átomo decarbono para formar um grupo oxo.
Dois dentre R301 R31 e R32 "ligam-se juntos para formar metileno(-CH2-)", significa que dois dentre R30, R31 e R32 ligam-se a átomos de car-bono diferentes para formar um grupo metileno.
Como exemplos da "C1-10 alquila" da "C1-10 alquila opcional-mente substituída com um substituinte selecionado a partir do Grupo D1"para R401 podem ser mencionados os mesmos exemplos como listado para"C1-6 alquila" acima, bem como grupos alquila de cadeia linear ou cadeiaramificada de C7-10 tal como heptila, 3-metilhexila, octila, nonila ou decilaentre os quais são preferidos grupos C1-6, e metila, etila, propila, isopropila,isobutila, butila ou pentila é particularmente preferida.
Como exemplos da "cicloalquila de 3 a 8 membros" da "cicloal-quila de 3 a 8 membros substituída com um substituinte selecionado a partirdo Grupo E1" para R40, pode ser mencionado ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila entre os quais ciclopropila, ciclo-butila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila é preferida, e ciclobutila, ciclopen-tila ou cicloexila é particularmente preferida.
Como exemplo do "grupo heterocíclico de 4 a 8 membros" do"grupo heterocíclico de 4 a 8 membros opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado a partir do Grupo E1" para R40, podem ser mencio-nados os mesmos listados acima, entre os quais um grupo anel de pirrolidi-na, um grupo anel de piperidina, um grupo anel de tetraidrotiopirano ou umgrupo anel de tetraidropirano é preferido.
A "C2-7 alquenila" da "C2-7 alquenila opcionalmente substituídacom um substituinte selecionado a partir do Grupo F1" para R401 são gruposalquenila de cadeia linear ou cadeia ramificada de 2 a 7 carbonos que po-dem conter 1 ou 2 ligações duplas, e como exemplos, pode ser mencionadoetenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-1-propenila, 2-metil-2-propenila, 1-pentenila, 1-hexenila, 1,6-hexanodienila ou1 -heptenila entre os quais são preferidos grupos C2-5, e 2-propenila ou 2-metil-2-propenila é particularmente preferida.
A "C2-7 alquinila" da "C2-7 alquinila opcionalmente substituídacom um substituinte selecionado a partir do Grupo F1" para R40, são gruposalquinila de cadeia linear ou cadeia ramificada de 2 a 7 carbonos que podemconter 1 ou 2 ligações triplas, e como exemplos pode ser mencionado etinila,
1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 1-hexinila,1,6-hexanodiinila ou 1-heptinila entre os quais são preferidos grupos C2-5, e2-butinila ou 2-propinila é particularmente preferida,
O "grupo C2-7 alquilcarbonila" do "grupo C2-7 alquilcarbonilaopcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do GrupoG1" para R40 é uma carbonila que tem a "C1-6 alquila" acima mencionadaligada a ela, e como exemplos podem ser mencionados grupos de cadeialinear ou cadeia ramificada tal como acetila, etilcarbonila, n-propilcarbonila,isopropilcarbonila, n-butilcarbonila, isobutilcarbonila, s-butilcarbonila, t-butilcarbonila, pentilcarbonila, isopentilcarbonila, 2-metilbutilcarbonila, neo-pentilcarbonila, 1-etilpropilcarbonila, hexilcarbonila, isoexilcarbonila, 4-metilpentilcarbonila, 3-metilpentilcarbonila, 2-metilpentilcarbonila, 1-metilpentilcarbonila, 3,3-dimetilbutilcarbonila, 2,2-dimetilbutilcarbonila, 1,1-dimetilbutilcarbonila, 1,2-dimetilbutilcarbonila, 1,3-dimetilbutilcarbonila, 2,3-dimetilbutilcarbonila, 1-etilbutilcarbonila ou 2-etilbutilcarbonila entre os quaissão preferidos grupos C2-5, e acetila ou propilcarbonila é particularmentepreferida.
A "mono(C1-6 alquil)aminocarbonila para R40 é um grupo carbo-nila que tem "mono(C1-6 alquil)amino" ligado a ele, e como exemplos, po-dem ser mencionados grupos de cadeia linear ou cadeia ramificada tal comometilaminocarbonila, etilaminocarbonila, propilaminocarbonila, isopropilami-nocarbonila, butilaminocarbonila, isobutilaminocarbonila, s-butilaminocar-bonila, t-butilaminocarbonila, pentilaminocarbonila, isopentilaminocarbonila,2-metilbutilaminocarbonila, neopentilaminocarbonila, 1 -etilpropilaminocar-bonila, hexilaminocarbonila, isoexilaminocarbonila, 4-metilpentilamino-carbonila, 3-metilpentilaminocarbonila, 2-metilpentilaminocarbonila, 1-me-tilpentilaminocarbonila, 3,3-dimetilbutilaminocarbonila, 2,2-dimetilbutilami-nocarbonila, 1,1-dimetilbutilaminocarbonila, 1,2-dimetilbutilaminocarbonila,1,3-dimetilbutilaminocarbonila, 2,3-dimetilbutilaminocarbonila, 1-etilbutila-minocarbonila ou 2-etilbutilaminocarbonila entre os quais, grupos C2-5 (nú-mero total de carbono) são preferidos, e etilaminocarbonila é particularmentepreferida.
A "carbonila heterocíclica de 4 a 8 membros" para R40 é um gru-po carbonila que tem o acima mencionado, "grupo heterocíclico de 4 a 8membros" ligado a ele, entre os quais piperidin-1 -ilcarbonila ou morfolin-4-ilcarbonila é preferida.
Como exemplos da "C2-7 alcoxicarbonila" para R40, podem sermencionados os mesmos listados acima, entre os quais metoxicarbonila ouetoxicarbonila é preferida.
A "C1-6 alquilsulfonila" para R40 é um grupo sulfonila que tem a"C1-6 alquila" acima mencionado" ligada a ele, como exemplos podem sermencionados grupos de cadeia linear ou cadeia ramificada tal como metilsul-fonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, carbonilbutilsulfonila,isobutilsulfonila, s-butilsulfonila, t-butilsulfonila, pentilsulfonila, isopentilsulfo-nila, 2-metilbutilsulfonila, neopentilsulfonila, 1-etilpropilsulfonila, hexilsulfoni-la, isoexilsulfonila, 4-metÍlpentilsulfonila, 3-metilpentilsulfonila, 2-metilpen-tilsulfonila, 1-metilpentilsulfonila, 3,3-dimetilbutilsulfonila, 2,2-dimetilbu-tilsulfonila, 1,1 -dimetilbutilsulfonila, 1,2-dimetilbutilsulfonila, 1,3-dimetilbutil-sulfonila, 2,3-dimetilbutilsulfonila, 1-etilbutilsulfonila ou 2-etilbutilsulfonila en-tre os quais propilsulfonila é preferida.
Como exemplos do "halogênio" para Grupo A1, podem ser men-cionados os mesmos listados acima, entre os quais bromo, flúor ou cloro épreferido.
Como exemplos do "C1-6 alcóxi" do Grupo A1, podem ser men-cionados os mesmos listados acima, entre os quais são preferidos gruposC1-4, e metóxi é particularmente preferido.
Como exemplos da "C1-6 alquila" do Grupo A1 e Grupo A2(mencionado abaixo), podem ser mencionados os mesmos listados acima,entre os quais são preferidos grupos C1-4, e metila, etila, n-butila ou t-butilaé particularmente preferida.
A "C1-6 haloalquila" do Grupo A1 e Grupo A2 (mencionado a-baixo), é "C1-6 alquila" acima mencionada que tem 1-6 "halogênios" acimamencionados ligados a ele, como exemplos podem ser mencionados gruposalquila de cadeia linear ou cadeia ramificada tal como metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila, isopentila, 2-metilbutila,neopentila, 1-etilpropila, hexila, isoexila, 4-metilpentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, 3,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 1-etilbutilaou 2-etilbutila, tendo flúor ou cloro ligado a ele, entre os quais C1-4 alquilaque tem 1 a 3 flúor ou cloro ligados a ele é preferida, e trifluorometila é parti-cularmente preferida.
Como exemplos do "C2-7 alquileno" onde C2-7 alquileno apenasé permissível no caso em que uma espiro união é formada junto com a ci-cloalquila de 5 a 10 membros substituída ou a cicloalquenila de 5 a 10 mem-bros substituída, do Grupo A1 e Grupo A2 (mencionados abaixo), podem sermencionados grupos de cadeia linear ou cadeia ramificada tal como 1,2-etileno, trimetileno, propileno, etiletileno, tetrametileno, pentametileno, he-xametileno ou heptametileno entre os quais 1,2-etileno, trimetileno, tetrameti-leno ou pentametileno é preferido, e 1,2-etileno, tetrametileno ou pentameti-leno é particularmente preferido.
Como exemplos do "halogênio" do Grupo W1, podem ser men-cionados os mesmos listados acima, entre os quais flúor ou cloro é preferido.
Como exemplos da "C1-6 alquila" do Grupo W1, podem sermencionados os mesmos listados acima, entre os quais são preferidos gru-pos C1 -4, e metila ou etila é particularmente preferida.
A "C2-7 alcoxialquila" do Grupo W1 é "C1-6 alquila" acima men-cionada que tem o "C1-6 alcóxi" acima mencionado ligado a ela, de 2 a 7carbonos (número total de carbono), e como exemplos podem ser mencio-nados metoximetila, metoxietila, etoxietila, metoxipropila ou propoxietila, en-tre os quais metoximetila é preferida.
Como exemplos do "C1-6 alcóxi" do "C1-6 alcóxi opcionalmentesubstituído com um substituinte selecionado a partir do Grupo T1" do GrupoW1, podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais sãopreferidos grupos C1-4, e metóxi, etóxi, isopropóxi ou propóxi é particular-mente preferido.
Como exemplos da "C2-7 alcoxicarbonila" do Grupo W11 podemser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais metoxicarbonilaou etoxicarbonila é preferida.
Como exemplos da "C2-7 alquilcarbonila" do Grupo W1, podemser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais são preferidosgrupos C2-5, e acetila é particularmente preferida.
Como exemplos da "C1-6 alquila" para R6x e R7X, podem sermencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos do "halogênio" do Grupo C1, podem ser men-cionados os mesmos listados acima, entre os quais bromo, flúor ou cloro épreferido.
Como exemplos da "C1-6 alquila" do Grupo C1, podem sermencionados os mesmos listados acima, entre os quais são preferidos gru-pos C1-4, e metila é particularmente preferida.
Como exemplos do "C1-6 alcóxi" do Grupo C1 podem ser men-cionados os mesmos listados acima, entre os quais são preferidos gruposC1-4, e metóxi ou etóxi é particularmente preferido.
Como exemplos do "halogênio" do Grupo D1 e Grupo D2 (men-cionado abaixo), podem ser mencionados os mesmos listados acima, entreos quais flúor ou cloro é preferido.
Como exemplos do "C1-6 alcóxi" do Grupo D1 e Grupo D2(mencionados abaixo), podem ser mencionados os mesmos listados acima,entre os quais são preferidos grupos C1-4, e metóxi ou etóxi é particular-mente preferido.
O "C1-6 alquiltio" do Grupo D1 é um grupo tio que tem a "C1-6alquila" acima mencionada ligada a ele, e como exemplos podem ser men-cionados grupos de cadeia linear ou cadeia ramificada tal como metiltio, etil-tio, propiltio, isopropiltio, carbonilbutiltio, isobutiltio, s-butiltio, t-butiltio, pentil-tio, isopentiltio, 2-metilbutiltio, neopentiltio, 1 -etilpropiltio, hexiltio, isoexiltio, 4-metilpéntiltio, 3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 1-metilpentiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 1-etilbutiltio ou 2-etilbutiltio entre os quaissão preferidos grupos C1-4, e metiltio ou etiltio é particularmente preferido.
Como exemplos da "C1-6 alquilsulfonila" do Grupo D1, podemser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais são preferidosgrupos C1-4, e metilsulfonila ou etilsulfonila é particularmente preferida.
A "C1-6 alquilsulfinila" do Grupo D1 é um grupo sulfinila que tema "C1-6 alquila" acima mencionada ligada a ele, como exemplos podem sermencionados grupos de cadeia linear ou cadeia ramificada tal como metilsul-finila, etilsulfinila, propilsulfinila, isopropilsulfinila, carbonilbutilsulfinila, isobu-tilsulfinila, s-butilsulfinila, t-butilsulfinila, pentilsulfinila, isopentilsulfinila, 2-metilbutilsulfinila, neopentilsulfinila, 1 -etilpropilsulfinila, hexilsulfinila, isoexil-sulfinila, 4-metilpentilsulfinila, 3-metilpentilsulfinila, 2-metilpentilsulfinila, 1-metilpentilsulfinila, 3,3-dimetilbutilsulfinila, 2,2-dimetilbutilsulfinila, 1,1-dimetilbutilsulfinila, 1,2-dimetilbutilsulfinila, 1,3-dimetilbutilsulfinila, 2,3-dimetilbutilsulfinila, 1-etilbutilsulfinila ou 2-etilbutilsulfinila entre os quais sãopreferidos grupos C1-4, e metilsulfinila ou etilsulfinila é particularmente preferida.
Como exemplos do "mono(C1-6 alquil)amino" do Grupo D1, po-dem ser mencionados grupos de cadeia linear ou cadeia ramificada tal comometilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino,s-butilamino, t-butilamino, pentilamino, isopentilamino, 2-metilbutilamino, ne-opentilamino, 1-etilpropilamino, hexilamino, isoexilamino, 4-metilpentilamino,3-metilpentilamino, 2-metilpentilamino, 1-metilpentilamino, 3,3-dimetilbutilamino, 2,2-dimetilbutilamino, 1,1-dimetilbutilamino, 1,2-dimetilbutilamino, 1,3-dimetilbutilamino, 2,3-dimetilbutilamino, 1 -etilbutilaminoou 2-etilbutilamino, entre os quais metilamino ou etilamino é preferido, e me-tilamino é particularmente preferido.
O "di(C1-6 alquil)amino" do Grupo D1 pode ser simétrico ou as-simétrico, e como exemplos podem ser mencionados grupos de cadeia line-ar ou cadeia ramificada tal como dimetilamino, metiletilamino, dietilamino,metilpropilamino, etilpropilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilami-no, diisobutilamino, di(s-butil)amino, di(t-butil)amino, metilpentilamino, dipen-tilamino, diisopentilamino, di(2-metilbutil)amino, di(neopentil)amino, di(1-etilpropil)amino, diexilamino, metilisoexilamino, diisoexilamino, di(4-metilpentil)amino, di(3-metilpentil)amino, di(2-metilpentil)amino, di(1-metilpentil)amino, di(3,3-dimetilbutil)amino, di(2,2-dimetilbutil)amino, di(1,1-dimetilbutil)amino, di(1,2-dimetilbutil)amino, di(1,3-dimetilbutil)amino, di(2,3-dimetilbutil)amino, di(1-etilbutil)amino ou di(2-etilbutil)amino entre os quais,dimetilamino, metiletilamino ou dietilamino é preferido, e dimetilamino é par-ticularmente preferido.O "C2-7 alquilcarbonilamino" do Grupo D1 é um grupo aminoque tem a "C2-7 alquilcarbonila" acima mencionada, ligada a ele, e comoexemplos podem ser mencionados grupos de cadeia linear ou cadeia ramifi-cada tal como acetilamino, etilcarbonilamino, n-propilcarbonilamino, isopro-piícarbonilamino, n-butilcarbonilamino, isobutilcarbonilamino, s-butilcarbonilamino, t-butilcarbonilamino, pentilcarbonilamino, isopentilcarbo-nilamino, 2-metilbutilcarbonilamino, neopentilcarbonilamino, 1-etilpropilcarbonilamino, hexilcarbonilamino, isoexilcarbonilamino, 4-metilpentilcarbonilamino, 3-metilpentilcarbonilamino, 2-metilpentilcarbonilamino, 1-metilpentilcarbonilamino, 3,3-dimetilbutilcarbonilamino, 2,2-dimetilbutilcarbonilamino, 1,1-dimetilbutilcarbonilamino, 1,2-dimetilbutilcarbonilamino, 1,3-dimetilbutilcarbonilamino, 2,3-dimetilbutilcarbonilamino, 1-etilbutilcarbonilamino ou 2-etilbutilcarbonilamino, entre os quais grupos ami-no que têm C2-5 alquilcarbonila ligada a eles são preferidos, e acetilaminoou etilcarbonilamino é particularmente preferido.
Como exemplos da "cicloalquila de 3 a 8 membros" da "cicloal-quila de 3 a 8 membros opcionalmente substituída com um substituinte sele-cionado a partir do Grupo H1" do Grupo D1 e da "cicloalquila de 3 a 8 mem-bros" do Grupo D2 (mencionado abaixo), podem ser mencionados os mes-mos listados acima, entre os quais ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila oucicloexila é preferida, ciclopropila ou ciclobutila é mais preferida, e ciclopropi-la é ainda mais preferido.
Como exemplo da "C2-7 alcoxicarbonila" do Grupo D1, podemser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais metoxicarbonilaou etoxicarbonila é preferida.
Como exemplos do "grupo heterocíclico de 4 a 8 membros" doGrupo D1 e Grupo D2 (mencionados abaixo), podem ser mencionados osmesmos listados acima, entre os quais um grupo anel de tetraidropirano ouum grupo anel de tetraidrofurano é preferido, e tetraidropiran-4-ila é particu-larmente preferida.
Como exemplos do "grupo anel de heteroarila de 5 a 10 mem-bros" do Grupo D1, podem ser mencionados os mesmos listados acima, en-tre os quais furila, tienila, piridila, pirazila, pirimidinila ou piridazinila é preferi-da, e furila, tienila ou piridila é particularmente preferida.
O "grupo anel de arila de 6 a 10 membros" do Grupo D1 é umgrupo anel de hidrocarboneto aromático de 6 a 10 carbonos (com respeito aanéis fundidos, pelo menos um dos anéis é aromático), como exemplos po-de ser mencionado fenila, 1-naftila, 2-naftila, indenila, indanila, azulenila ouheptalenila entre os quais fenila, 1-naftila ou 2-naftila é preferida, e fenila éparticularmente preferida.
Como exemplos da "C2-7 alquilcarbonila" do Grupo D1 e GrupoD2 (mencionados abaixo), podem ser mencionados os mesmos listados a-cima, entre os quais são preferidos grupos C2-5, e acetila ou etilcarbonila éparticularmente preferida.
O "grupo carbonila de anel de arila de 6 a 10 membros" do Gru-po D1 é um grupo carbonila que tem o acima mencionado "grupo anel dearila de 6 a 10 membros" ligado a ele, como exemplos pode ser mencionadobenzoíla, 1-naftoíla, 2-naftoíla, indenilcarbonila, indanilcarbonila, azulenilcar-bonila ou heptalenilcarbonila entre os quais benzoíla, 1-naftoíla ou 2-naftoílaé preferida, e benzoíla é particularmente preferida.
Como exemplos da "mono(C1-6 alquil)aminocarbonila da "mo-no(C1-6 alquil)aminocarbonila opcionalmente substituída com halogênio" doGrupo D1 e da "mono(C1-6 alquil)aminocarbonila do Grupo D2 (mencionadoabaixo), podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quaisgrupos C2-5 (número total de carbono) são preferidos, metilaminocarbonila,etilaminocarbonila, propilaminocarbonila, isopropilaminocarbonila ou butila-minocarbonila é mais preferida, e metilaminocarbonila, etilaminocarbonila,propilaminocarbonila ou isopropilaminocarbonila é ainda mais preferida.
Como exemplos da "mono(cicloalquila de 3 a 8 mem-bros)aminocarbonila" do Grupo D1, pode ser mencionado ciclopropilamino-carbonila, ciclobutilaminocarbonila, ciclopentilaminocarbonila, cicloexilamino-carbonila, cicloeptilaminocarbonila ou ciclooctilaminocarbonila, entre osquais ciclopropilaminocarbonila, ciclobutilaminocarbonila, ciclopentilamino-carbonila ou cicloexilaminocarbonila é preferida, e ciclopropilaminocarbonilaé particularmente preferida.
A "mono(C2-7 alcoxialquil)aminocarbonila" do Grupo D1 é umgrupo aminocarbonila que tem "C2-7 alcoxialquila" ligada a ele, onde "C2-7alcoxialquila" é "C1-6 alquila" acima mencionada que tem o "C1-6 alcóxi"acima mencionado ligado a ela, de 2 a 7 carbonos (número total de carbo-no). Como exemplos da "mono(C2-7 alcoxialquil)aminocarbonila", pode sermencionado metoximetilaminocarbonila, metoxietilaminocarbonila, etoxieti-laminocarbonila, metoxipropilaminocarbonila ou propoxietilaminocarbonila,entre os quais metoxietilaminocarbonila é preferida.
A "di(C1-6 alquil)aminocarbonila" do Grupo D1 e Grupo D2(mencionada abaixo) é um grupo carbonila que tem o "di(C1-6 alquil)amino"acima mencionado ligado a ele, e como exemplos preferidos podem sermencionados grupos de cadeia linear ou cadeia ramificada tal como dimeti-laminocarbonila, metiletilaminocarbonila, dietilaminocarbonila, metilpropila-minocarbonila, etilpropilaminocarbonila, dipropilaminocarbonila, diisopropi-laminocarbonila, dibutilaminocarbonila, diisobutilaminocarbonila, di(s-butil)aminocarbonila, di(t-butil)aminocarbonila, metilpentilaminocarbonila,dipentilaminocarbonila, diisopentilaminocarbonila, di(2-metilbutil)aminocarbonila, di(neopentil)aminocarbonila, di(1-etilpropil)aminocarbonila, diexilaminocarbonila, metilisoexHaminocarbonila,diisoexilaminocarbonila, di(4-metilpentil)aminocarbonila, di(3-metilpentil)aminocarbonila, di(2-metilpentil)aminocarbonila, di(1-metilpentil)aminocarbonila, di(3,3-dimetilbutil)aminocarbonila, di(2,2-dimetilbutil)aminocarbonila, di(1,1 -dimetilbutil)aminocarbonila, di(1,2-dimetilbutil)aminocarbonila, di(1,3-dimetilbutil)aminocarbonila, di(2,3-dimetilbutil)aminocarbonila, di(1-etilbutil)aminocarbonila ou di(2-etilbutil)aminocarbonila, entre os quais dimetilaminocarbonila, metiletilamino-carbonila ou dietilaminocarbonila é preferida, e dimetilaminocarbonila é parti-cularmente preferida.
A "mono(anel de heteroarila de 5 a 10 membros)aminocarbonilado Grupo D1 é um grupo de aminocarbonila (carbamoíla) tendo um hidrogê-nio substituído com o "anel de heteroarila de 5 a 10 membros" acima men-cionado, e como exemplos do "anel de heteroarila de 5 a 10 membros", podeser mencionado um anel de piridina, um anel de tiofeno, um anel de furano,um anel de pirrol, um anel de oxazol, um anel de isoxazol, um anel de tiazol,um anel de tiadiazol, um anel de isotiazol, um anel de imidazol, um anel detriazol, um anel de tetrazol, um anel de pirazol, um anel de furazano, um anelde tiadiazol, um anel de oxadiazol, um anel de piridazina, um anel de pirimi-dina, um anel de pirazina, um anel de triazina, um anel de indol, um anel deisoindol, um anel de indazol, um anel de quinolina, um anel de isoquinolina,um anel de cinolina, um anel de quinazolina, um anel de quinoxalina, umanel de naftilidina, um anel de ftalazina, um anel de purina, um anel de pteri-dina, um anel de tienofurano, um anel de imidazotiazol, um anel de benzofu-rano, um anel de benzotiofeno, um anel de benzoxazol, um anel de benzoti-azol, um anel de benzotiadiazol, um anel de benzimidazol, um anel de imi-dazopiridina, um anel de pirrolopiridina, um anel de pirrolopirimidina, um anelde piridopirimidina, um anel de cumarano, um anel de cromeno, um anel decromano, um anel de isocromano, um anel de indolina ou um anel de isoin-dolina. Grupo mono(anel de heteroarila de 5 a 10 membros)aminocarbonilapreferível é piridin-2-ilaminocarbonila.
Como exemplos da "carbonila heterocíclica de 4 a 8 membros"da "carbonila heterocíclica de 4 a 8 membros opcionalmente substituída comC1-6 alquila" do Grupo D1 e da "carbonila heterocíclica de 4 a 8 membros"do Grupo D2 (mencionado abaixo), podem ser mencionados os mesmoslistados acima, entre os quais pirrolidin-1 -ilcarbonila, azepan-1-ilcarbonila,azocan-1-ilcarbonila, piperidin-1-ilcarbonila ou morfolin-4-ilcarbonila é prefe-rida, e pirrolidin-1-ilcarbonila, piperidin-1-ilcarbonila ou morfolin-4-ilcarbonilaé particularmente preferida.
A "carbonila de anel de heteroarila de 5 a 10 membros" do Gru-po D1 é um grupo carbonila que tem o "grupo anel de heteroarila de 5 a 10membros" acima mencionado ligado a ele.
O "grupo anel de heteroarila de 5 membros" do Grupo D2 (men-cionado abaixo) é um grupo, o número de átomos que constituem o anel é 5no "grupo anel de heteroarila de 5 a 10 membros" acima mencionado doGrupo D1, e como exemplos pode ser mencionado tienila, furila, pirrolila,oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, imidazolila, triazolila,pirazolila, furazanila ou oxadiazolila entre os quais tienila ou furila é preferida.
Como exemplos do "halogênio" do Grupo E1, podem ser men-cionados os mesmos listados acima, entre os quais bromo, flúor ou cloro épreferido.
Como exemplos do "C1-6 alcóxi" do Grupo E1, podem ser men-cionados os mesmos listados acima, entre os quais são preferidos gruposC1-4, e metóxi é particularmente preferido.
Como exemplos da "C1-6 alquila" do Grupo E1, podem ser men-cionados os mesmos listados acima, entre os quais são preferidos gruposC1-4, e metila é particularmente preferida.
Como exemplos do "halogênio" do Grupo F1, podem ser men-cionados os mesmos listados acima, entre os quais flúor ou cloro é preferido.
Como exemplos do "C1-6 alcóxi" do Grupo F1, podem ser men-cionados os mesmos listados acima, entre os quais são preferidos gruposC1-4, e metóxi é particularmente preferido.
Como exemplos da "cicloalquila de 3 a 8 membros" do GrupoG1, podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais ci-cloexila ou ciclopropila é particularmente preferida.
Como exemplos da "C1-6 haloalquila" do Grupo H1, podem sermencionados os mesmos listados acima, entre os quais clorometila ou fluo-rometila é particularmente preferida.
Como exemplos da "C1-6 alquila" do Grupo H1, podem sermencionados os mesmos listados acima, entre os quais são preferidos gru-pos C1-4, e metila é particularmente preferida.
Como exemplos da "C2-7 alcoxialquila" do Grupo H1, podem sermencionados os mesmos listados acima, entre os quais metoximetila é preferida.
Como exemplos da "mono(C1-6 alquil)aminocarbonila" do GrupoΗ1, podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais meti-Iaminocarbonila é preferida.
Como exemplos da "di(C1 -6 alquil)aminocarbonila" do Grupo H1,podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais dimeti-Iaminocarbonila ou dietilaminocarbonila é preferida, e dimetilaminocarbonilaé particularmente preferida
Como exemplos da "C2-7 alcoxicarbonila" do Grupo Ή1, podemser mencionados os mesmos listados acima, entre os quais metoxicarbonilaou etoxicarbonila é preferida.
A "C2-7 cianoalquila" do Grupo Hl é "C1-6 alquila" acima men-cionada que tem um grupo ciano ligado a ela, como exemplos podem sermencionados grupos alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada tal comometila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila,isopentila, 2-metilbutila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, isoexila, 4-metilpentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, 3,3-dimetilbutila,2,2-dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 1-etilbutila ou 2-etilbutila, tendo grupos de ciano ligados a ela,entre os quais C1-4 alquila que tem grupo ciano ligado a ela é preferida, ecianometila é particularmente preferida.
Como exemplos do "C1-6 alcóxi" do Grupo T1, podem ser men-cionados os mesmos listados acima.
Como exemplos da "C2-7 alcoxicarbonila" do Grupo T1, podemser mencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos da "C1-6 alquila" para R4x e R5x podem sermencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos do "grupo heterocíclico de 4 a 8 membros" doGrupo K1, podem ser mencionados os mesmos listados acima, entre osquais um grupo anel de piperidina, um grupo anel de tetraidropirano ou umgrupo anel de morfolina é preferido, e tetraidropiran-4-ila ou morfolin-4-ila éparticularmente preferida.
Como exemplos do "C1-6 alcóxi" do Grupo U1, podem ser men-cionados os mesmos listados acima.Como exemplos da "C2-7 alcoxicarbonila" do Grupo U1, podemser mencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos do "halogênio" do Grupo U1, podem ser men-cionados os mesmos listados acima.
Como exemplos do "grupo anel de arila de 6 a 10 membros" doGrupo U1, podem ser mencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos da "C1-6 alquila" para R8x e R9x, podem sermencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos da "C1-6 alquila" para R1Z, podem ser mencio-nados os mesmos listados acima, entre os quais são preferidos grupos C1-4,e metila é particularmente preferida.
O termo "opcionalmente substituído com um substituinte" quan-do aqui empregado, tem o mesmo significado como "opcionalmente substitu-ído com 1-6 substituinte de 1 ou 2 ou mais tipos em qualquer combinaçãodesejada em posições substituíveis", contanto que o número e tipo de subs-tituintes não seja particularmente restringido.
Várias das fórmulas estruturais para os compostos ao longo dopresente relatório descritivo, representam apenas uma forma isomérica porconveniência, porém a invenção abrange quaisquer e todos os isômeros ge-ométricos, bem como isômeros ópticos com base em carbonos assimétricos,estereoisômeros e tautômeros, e misturas desses isômeros, que estão inclu-ídas pelas estruturas dos compostos sem estar limitadas a quaisquer dasfórmulas estruturais, e elas podem estar na forma de um dos isômeros ouuma mistura destes. Os compostos da invenção portanto incluem todos a-queles tendo carbonos assimétricos na molécula e que existem na formaopticamente ativa ou racêmica. Alguns dos compostos podem existir nasformas cristalinas polimórficas, e os compostos podem estar em uma formacristalina ou uma mistura de formas cristalinas diferentes. A invenção tam-bém abrange anidridos e hidratos dos compostos da invenção e seus sais.Da mesma forma abrangido dentro do escopo da invenção, estão metaboli-tos dos compostos de fórmulas gerais (1) e (100) da invenção, produzidospor decomposição dos compostos in vivo. Além disso, a invenção tambémabrange compostos que são metabolizados in vivo por oxidação, redução,hidrólise, conjugação ou similares, para produzir os compostos de fórmulasgerais (1) e (100) da invenção (isto é, "pró-fármacos").
O termo "sal" quando aqui empregado, não está particularmenterestrito, contanto que um um sal seja formado com um composto da inven-ção, e o sal seja farmacologicamente aceitável, e como exemplos podem sermencionados sais de ácido inorgânico, sais de ácido orgânico, sais de baseinorgânica, sais de base orgânica e sais de aminoácido acídicos ou básicos.
Como exemplos preferidos de sais de ácido inorgânico, podemser mencionados cloridrato, bromidrato, sulfato, nitrato e fosfato, e como e-xemplos preferidos de sais de ácido orgânico, podem ser mencionados ace-tato, succinato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, lactato, estearato, ben-zoato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato.
Como exemplos preferidos de sais de base inorgânica, podemser mencionados sais de metal alcalino (sais de sódio e sais de potássio,etc.), sais de metal alcalino-terroso (sais de cálcio e magnésio, etc.), sais dealumínio e sais de amônio, e como exemplos preferidos de sais de base or-gânica, podem ser mencionados sais de dietilamina, sais de dietanolamina,sais de meglumina e sais de Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina.
Como exemplos preferidos de sais de aminoácido acídicos, po-dem ser mencionados aspartato e glutamato, e como exemplos preferidosde sais de aminoácido básicos podem ser mencionados sais de arginina,sais de Iisina e sais de ornitina.
Como aspectos preferidos do composto de [1] ou [2] acima, o saldeste ou o hidrato do antecedente, podem ser mencionados compostos deacordo com o seguinte [2-2] e [3]-[23], bem como os sais destes e os hidratodo antecedente.
[2-2] O composto de acordo com [1] ou [2], o sal deste ou o hi-drato do antecedente, com a exceção de compostos em que R20, R21, R22 eR23 são todos hidrogênio.
[3] O composto de acordo com [1] ou [2], o sal deste ou o hidratodo antecedente, em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmentesubstituída com um substituinte do Grupo A2, ou cicloalquenila de 5 a 10membros opcionalmente substituída com um substituinte do Grupo A2,
em que o Grupo A2 consiste em hidroxila, fenila, C1-6 alquila,C1-6 haloalquila e C2-7 alquileno, onde C2-7 alquileno apenas é permissívelno caso em que uma espiro união é formada junto com a cicloalquila de 5 a10 membros substituída ou a cicloalquenila de 5 a 10 membros substituída.
[4] O composto de acordo com [1] ou [2], o sal deste ou o hidratodo antecedente, em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmentesubstituída com hidroxila, fenila, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, 1,2-etileno,trimetileno, tetrametileno ou pentametileno, ou cicloalquenila de 5 a 10membros opcionalmente substituída com hidroxila, fenila, C1-6 alquila, C1-6haloalquila, 1,2-etileno, trimetileno, tetrametileno ou pentametileno, onde 1,2-etileno, trimetileno, tetrametileno ou pentametileno apenas é permissível nocaso em que uma espiro união é formada junto com a cicloalquila de 5 a 10membros ou cicloalquenila de 5 a 10 membros.
[5] O composto de acordo com [1] ou [2], o sal deste ou o hidratodo antecedente, em que R10 é cicloexila, 4-t-butilcicloexila, 4,4-dimetilcicloexila, 4,4-dietilcicloexila, 3,3,5,5-tetrametilcicloexila, 3,5-dimetilcicloexila, 4-fenilcicloexila, 4-trifluorometilcicloexila, 4-n-butilcicloexila,ciclopentila, 3,3,4,4-tetrametilciclopentila, cicloeptila, ciclooctila, ou um gruporepresentado pela seguinte fórmula:
[Fórmula Química 9]<formula>formula see original document page 34</formula>
em que s é um número inteiro de 0, 1, 2 ou 3.
[6] O composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [5], o saldeste ou o hidrato do antecedente, em que R301 R31 e R32 podem ser osmesmos ou diferentes e cada qual representa hidrogênio ou C1-6 alquila, ouR30 e R31 ligam-se juntos para formar oxo (=0) e R32 é hidrogênio ou C1-6alquila.
[7] O composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [5], osal deste ou o hidrato do antecedente, em que R30, R31 e R32 podem ser osmesmos ou diferentes e cada qual representa hidrogênio ou metila, ou R30 eR31 ligam-se juntos para formar oxo (=0) e R32 é hidrogênio ou metila.
[8] O composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [5], o saldeste ou o hidrato do antecedente, em que R30, R31 e R32 são todos hidrogênio.
[9] O composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [8], o saldeste ou o hidrato do antecedente, em que R40 é C1-6 alquila opcionalmentesubstituída com um substituinte selecionado a partir do Grupo D1, cicloalqui-la de 3 a 8 membros opcionalmente substituída com um substituinte selecio-nado a partir do Grupo E1, C2 - 7 alquenila, C2-7 alquinila ou C2-7 alquilcar-bonila em que Grupo D1 e Grupo E1 têm as mesmas respectivas definiçõescomo Grupo D1 e Grupo E1 em [1].
[10] O composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [8], osal deste ou o hidrato do antecedente, em que R40 é C1-6 alquila opcional-mente substituída com um substituinte selecionado a partir do Grupo D2.
em que o Grupo D2 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, C1-6 alcóxi, cicloalquila de 3 a 8 membros, um grupo heterocíclico de 4 a 8membros, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila, di(C1-6 alquil)aminocarbonila,C2-7 alquilcarbonila, um grupo anel de heteroarila de 5 membros, fenila ecarbonila heterocíclica de 4 a 8 membros.
[11] O composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [8], osal deste ou o hidrato do antecedente, em que R40 é n-propila, n-butila, n-pentila, isobutila, etilcarbonilmetíla, metoxietila, etoxietila, ciclopropilmetila outetraidropirano-4-ilmetila.
[12] O composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [11], osal deste ou o hidrato do antecedente, em que η é um número inteiro de 1.
[13] O composto de acordo com qualquer um dentre [1] e [3] a[12], o sal deste ou o hidrato do antecedente, em que X1 é nitrogênio.
[14] O composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [13], osal deste ou o hidrato do antecedente, em que (i) R20 e R21, (ii) R21 e R22 ou(iii) R22 e R23 ligam-se juntos para formar um anel selecionado a partir doGrupo Z1 em que o Grupo Z1 tem a mesma definição como o Grupo Z1 em[1].
[15] O composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [13], osal deste ou o hidrato do antecedente, em que (i) R21 e R22 ou (ii) R22 e R23ligam-se juntos para formar um anel selecionado a partir do Grupo Z2,
em que o Grupo Z2 consiste em
[Fórmula Química 10]<formula>formula see original document page 36</formula>
em que R1z representa hidrogênio, C1-6 alquila ou benzila, e o átomo decarbono indicado por "*" é o átomo de carbono em anel de benzeno ao qualR22 está ligado.
[16] O composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [13], osal deste ou o hidrato do antecedente, em que (i) R21 e R22 ou (ii) R22 e R23ligam-se juntos para formar um anel selecionado a partir do Grupo Z3,em que o Grupo Z3 consiste em
[Fórmula Química 11]
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que o átomo de carbono indicado por "*" é o átomo de carbono em anelde benzeno ao qual R22 está ligado.
[17] O composto de acordo com qualquer um dentre [14] a [16],o sal deste ou o hidrato do antecedente, em que R20 e R23 são hidrogênio.
[18] O composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [13], osal deste ou o hidrato do antecedente, em que pelo menos um dentre R20,R21, R22 e R23 é carboxila, C1-6 alquiltio opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado a partir do Grupo F1, C2-7 alcoxicarbonila, fenóxi, -SO3H, C1-6 alquila substituída com um substituinte selecionado a partir doGrupo W2, C1-6 alquila substituída com um substituinte selecionado a partirdo Grupo K1, C1-6 alcóxi substituído com um substituinte selecionado a par-tir do Grupo W2, um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros substituído comum substituinte selecionado a partir do Grupo W3, um grupo heterocíclico de4 a 8 membros substituído com um substituinte selecionado a partir do Gru-po V1, um grupo anel de heteroarila de 5 a 10 membros substituído com umsubstituinte selecionado a partir do Grupo W3, um grupo anel de arila de 6 a10 membros opcionalmente substituído com um substituinte selecionado apartir do Grupo W11 C2-7 alquenila opcionalmente substituída com substituin-te selecionado a partir do Grupo W11 C2-7 alquinila opcionalmente substituí-da com um substituinte selecionado a partir do Grupo W1, cicloalquila de 3 a8 membros opcionalmente substituída com um substituinte selecionado apartir do Grupo W1, cicloalquenila de 5 a 8 membros opcionalmente substitu-ída com um substituinte selecionado a partir do Grupo W1, -NR10xR2x, -CO-Riix1-CO-NRixR2x1-NR1x-CO-R2xi-SO2-R3xOU-O-SO2-R3x,
R1x e R2x podem ser os mesmos ou diferentes e cada qual re-presenta hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída com um substi-tuinte selecionado a partir do Grupo U1 ou um grupo heterocíclico de 4 a 8membros,
R3x representa C1-6 alquila opcionalmente substituída com umsubstituinte selecionado a partir do Grupo F1,
R10x é C1-6 alquila substituída com um substituinte selecionadoa partir do Grupo U1, ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, e
R11x é hidrogênio, C1-6 alquila substituída com um substituinteselecionado a partir do Grupo U1, ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros,
em que o Grupo W2 consiste em hidroxila, ciano, C1-6 alquila,C2-7 alcoxialquila, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com um substituin-te selecionado a partir do Grupo T1, fenóxi, C2-7 alquilcarbonila, -NR6xR7x e-CO-NR6xR7x em que R6x e R7x podem ser os mesmos ou diferentes e cadaqual representa hidrogênio ou C1-6 alquila,
Grupo W3 consiste em hidroxila, carboxila, C2-7 alcoxialquila,C1-6 alcóxi substituído com um substituinte selecionado a partir do GrupoT1, fenóxi, C2-7 alcoxicarbonila, C2-7 alquilcarbonila, -NR6xR7x e -CO-NR6xR7x em que R6x e R7x podem ser os mesmos ou diferentes e cada qualrepresenta hidrogênio ou C1-6 alquila, e,
Grupo K1 e Grupo U1 têm as mesmas respectivas definições como GrupoF1, Grupo G1, Grupo H1, Grupo W1, Grupo T1, Grupo V1, Grupo K1 e Gru-po IMem [1].
[19] O composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [13], osal deste ou o hidrato do antecedente, em que um dentre R20, R21, R22 e R23representa fenila opcionalmente substituído com um substituinte selecionadoa partir do Grupo P, C2-7 alquenila opcionalmente substituída com um subs-tituinte selecionado a partir do Grupo P, C2-7 alquinila opcionalmente substi-tuída com um substituinte selecionado a partir do Grupo P, carboxila, C1-6alquilsulfonilóxi opcionalmente tendo 1-3 flúor, C1-6 alquiltio, C2-7 alcoxicar-bonila, C1-6 alcóxi-C1-6 alcóxi, C2-7 alcoxialquila, morfolin-4-il-C1-6 alquila,pirrolidin-1-ila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado apartir do Grupo Q, piperidin-1-ila opcionalmente substituída com um substitu-inte selecionado a partir do Grupo Q, um grupo representado pela seguintefórmula:
[Fórmula Química 12]
Grupo F1, Grupo G1, Grupo H1, Grupo W1, Grupo T1, Grupo V1,
-NR80R81, -CO-R821 -CO-NR83R84 ou -NR85CO-R86,
em que R80 representa hidrogênio, C1-6 alquila, C2-7 alcoxial-quila ou tetraidropiran-4-ila,
R81 representa C2-7 alcoxialquila ou tetraidropiran-4-ila,
R82 representa C2-7 alcoxialquila ou morfolin-4-ila,
R83 e R84 podem ser os mesmos ou diferentes e cada qual re-presenta hidrogênio, C1-6 alquila, tetraidropiran-4-ila ou C2-7 alcoxialquila,
R85 representa hidrogênio ou C1-6 alquila, e
R86 representa C1 -6 alquila,
em que o Grupo P consiste em carboxila, C2-7 alcoxicarbonila,C2-7 alcoxialquila, C1-6 alcóxi e ciano, e
Grupo Q consiste em carboxila, C2-7 alcoxicarbonila, C1-6 alcó-xi-CI-6 alcóxi, carboxil-C1-6 alcóxi, C2-7 alcoxialquila e hidroxila.
[20] O composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [13], osal deste ou o hidrato do antecedente, em que um dentre R20, R21, R22 e R23representa fenila, C2-7 alcoxicarbonila, C1-6 alcóxi-C1-6 alcóxi, C2-7 alcoxi-alquila, morfolin-4-il-C1-6 alquila, pirrolidin-1-ila opcionalmente tendo umsubstituinte selecionado a partir do Grupo R, piperidin-1-ila opcionalmentetendo um substituinte selecionado a partir do Grupo R, um grupo represen-tado pela seguinte fórmula,:
[Fórmula Química 13]
<formula>formula see original document page 39</formula>
-NR90R91, CO-R92 ou -CO-NR93R94,
em que R90 representa hidrogênio, C1-6 alquila, C2-7 alcoxial-quila ou tetraidropiran-4-ila,
R91 representa C2-7 alcoxialquila ou tetraidropiran-4-ila,
R92 representa C2-7 alcoxialquila, e
R93 e R94 podem ser os mesmos ou diferentes e cada qual re-presenta hidrogênio ou C1-6 alquila,
em que o Grupo R consiste em C1-6 alcóxi-C1-6 alcóxi e C2-7alcoxialquila.
[21] O composto de acordo com qualquer um dentre [18] a [20],o sal deste ou o hidrato do antecedente, em que R20 é hidrogênio.
[22] O composto de acordo com qualquer um dentre [18] a [20],o sal deste ou o hidrato do antecedente, em que dois dentre R20, R211 R22 eR23 são hidrogênio, e um dos outros dois são hidrogênio ou C1-6 alcóxi.
[23] O composto de acordo com qualquer um dentre [18] a [20],o sal deste ou o hidrato do antecedente, em que três dentre R20, R21, R22 eR23 são hidrogênio.
A "C1-6 alquila" do Grupo W2, a "C2-7 alquilcarbonila" do GrupoW2 e Grupo W3, a "C2-7 alcoxicarbonila" do Grupo W3, Grupo P e Grupo Qe a "C2-7 alcoxialquila" do Grupo W2, Grupo W3, Grupo P, Grupo Q e GrupoR todos têm as mesmas definições como no Grupo W1.
O "C1-6 alcóxi" do "C1-6 alcóxi opcionalmente substituído comum substituinte selecionado a partir do Grupo T1" do Grupo W2, o "C1-6 al-cóxi" do "C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com um substituinte selecio-nado a partir do Grupo T1" do Grupo W3, o "C1 -6 alcóxi" do Grupo Ρ, o "C1-6 alcóxi" do "C1-6 alcóxi-C1-6 alcóxi" e "carboxil-C1-6 alcóxi" do Grupo Q, eo "C1-6 alcóxi" do "C1-6 alcóxi-C1-6 alcóxi" do Grupo R, têm as mesmasdefinições como o "C1-6 alcóxi" do "C1-6 alcóxi opcionalmente substituídocom um substituinte selecionado a partir do Grupo T1" no Grupo W1.
Como exemplos da "C1-6 alquila" da "C1-6 alquila opcionalmen-te substituída com um substituinte selecionado a partir do Grupo U1" paraR1ox, podem ser mencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos do "grupo heterocíclico de 4 a 8 membros" paraR1ox, podem ser mencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos da "C1-6 alquila" da "C1-6 alquila opcionalmen-te substituída com um substituinte selecionado a partir do Grupo U1" paraR11x podem ser mencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos do "grupo heterocíclico de 4 a 8 membros" paraR11x podem ser mencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos da "C1-6 alquila" para R80, podem ser mencio-nados os mesmos listados acima.
Como exemplos da "C2-7 alcoxialquila" para R801 podem sermencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos da "C2-7 alcoxialquila" para R81, podem sermencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos da "C2-7 alcoxialquila" para R82, podem sermencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos da "C1-6 alquila" para R83 e R81 podem sermencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos da "C2-7 alcoxialquila" para R83 e R84, podemser mencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos da "C1-6 alquila" para R85, podem ser mencio-nados os mesmos listados acima.
Como exemplos da "C1-6 alquila" para R861 podem ser mencio-nados os mesmos listados acima.
Como exemplos da "C1-6 alquila" para R90, podem ser mencio-nados os mesmos listados acima.
Como exemplos da "C2-7 alcoxialquila" para R90, podem sermencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos da "C2-7 alcoxialquila" para R91, podem sermencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos da "C2-7 alcoxialquila" para R92, podem sermencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos da "C1-6 alquila" para R93 e R941 podem sermencionados os mesmos listados acima.
Como exemplos preferidos de compostos para a invenção, podeser mencionado o seguinte:
1-[2-(4)4-dimétilcicloexil)-5-metoxifenil]-4-pentilpiperazina,
1 -butil-4-[2-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-(4-metoxipiperidin-1 -il)fenil]piperazina,
1-butil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina,
1-ciclopropilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina,
2-{4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]piperazin-1 -il}-N-etilacetamida,
c/s-4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)benzonitrila,írar7S-4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)benzonitrila,
1 -butil-4-(2-cicloexilfenil)piperazina,
1-butil-4-[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]piperazina,
1 -{4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]piperazin-1 -il}butan-2-ona,
4-[3-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-(4-butilpiperazin-1 -il)fenil]morfolina,
1 -[2-(4-t-butilcicloexil)fenil]-4-(2-metoxietil)piperazina,
1 -[2-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-(4-metoxipiperidin-1 -il)fenil]-4-ciclopropilmetilpiperazina,
1 -(tetraidropirano-4-ilmetil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)fenil]piperazina,
4-[4-(4-propilpiperazin-1 -il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)fenil]morfolina,
1 -{4-[2-(4,4-dietilcicloex-1 -enil)-4-morfolin-4-ilfenil]piperazin-1 -il}butan-2-ona,
1-propil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina,
1 -butil-4-[4-(4-metoxipiperidin-1 -il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina,
1-butil-4-[2-(3,5-dimetilcicloexil)fenil]piperazina,
1 -[2-(4,4-dietilcicloexil)fenil]-4-(tetraidropirano-4-ilmetil)piperazina,
4-[4-(4-butilpiperazin-1 -il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)fenil]morfolina,
4-[4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]morfolina,
1 -[4-(4-etoxipiperidin-1 -il)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-4-propilpiperazina,
c/s-4-[4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]-2,6-dimetilmorfolina,
4-{4-(4-pentilpiperazin-1-il)-3-espiro[2,5]oct-6-ilfenil}morfolina,
1-[3-flúor-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]-4-propilpiperazina,
1-ciclopropilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-1,2,3,6-tetraidropiridina,
1-butil-4-{2-(3,3,4,4-tetrametilciclopentil)fenil}piperazina,
1-butil-4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-etoxipiperidin-1-il)fenil]piperazina,
1 -butil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)fenil]piperazina,
1 -ciclopropilmetil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)fenil]piperazina,
1 -{4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)fenil]piperazin-1 -il]butan-2-ona,
1 -(2^θΙοχίθΙίΙ)-4-[2-(3,3,5,5-ίθΐΓ3ηθΙίΙαοΙθΘχ-1 -enil)fenil]piperazina,
1 -{4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazin-1 -il}butan-2-ona,
1-(2-metoxietil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina,
4-[4-(4-butilpiperazin-1-il)-5-(4,4-dietilcicloexil)-2-metoxifenil]-morfolina,
1 -butil-4-(2-espiro[4,5]dec-8-ilfenil)piperazina,
1-[2-(4,4-dimetilcicloex-1-enil)fenil]-4-isobutilpiperazina,
1-ciclopropilmetil-4-[2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)fenil]piperazina,
4-[3-(4,4-dimetilcicloexil)-4-(4-isobutilpiperazin-1 -il)fenil]morfolina,
{4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazin-1-il}acetonitrila,
1-(2-etoxietil)-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina,
(R)-1 -butil-4-[2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(3-metoxipirrolidin-1 -il)fenil]piperazina,
1-[4-metil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-4-propilpiperazina,
l-K-metóxÍ^-ÍS.S.õ.õ-tetrametilcicloexiOfenin^-ítetraidropirano-4-ilmetil)piperazina,
1-butil-4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperidina,
1-isobutil-4-[2-(3,3,4,4-tetrametilciclopent-1-enil)fenil]piperazina,
e
1 -[2-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)fenil]-3,3,5,5-tetrametilcicloexanol.
Os compostos de acordo com [1] a [23] acima, ou os sais des-tes, ou os hidratos do antecedente, exibem excelente ação inibidora de ade-são celular ou ação inibidora de infiltração celular, e podem ser utilizadoscomo medicamentos. Mais especificamente, eles podem ser utilizados comoagentes terapêuticos ou profiláticos para doenças inflamatórias e doençasauto-imunes, e particularmente para várias doenças associadas com adesãoe infiltração de leucócitos, tais como doença inflamatória intestinal (especi-almente colite ulcerativa ou doença de Crohn), síndrome de intestino irritá-vel, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, asma e dermatite atópica.
Em outros palavras, a invenção também fornece os seguintes[24] a [29].
[24] Um medicamento que compreende o composto de acordocom qualquer um dentre [1] a [23], o sal deste ou o hidrato do antecedente.
[25] Um inibidor de adesão celular ou infiltração celular quecompreende o composto de acordo com qualquer um dentre [1] a [23], o saldeste ou o hidrato do antecedente.
[26] Agente terapêutico ou profilático para uma doença inflama-tória ou uma doença auto-imune, compreendendo o composto de acordocom qualquer um dentre [1] a [23], o sal deste ou o hidrato do antecedente.
[27] Agente terapêutico ou profilático para uma doença inflama-tória intestinal, síndrome de intestino irritável, artrite reumatóide, psoríase,esclerose múltipla, asma ou dermatite atópica, compreendendo o compostode acordo com qualquer um dentre [1] a [23], o sal deste ou o hidrato do an-tecedente.
[28] Agente terapêutico ou profilático para uma doença inflama-tória intestinal, compreendendo o composto de acordo com qualquer umdentre [1] a [23], o sal deste ou o hidrato do antecedente.
[29] Agente terapêutico ou profilático para colite ulcerativa oudoença de Crohn, compreendendo o composto de acordo com qualquer umdentre [1] a [23], o sal deste ou o hidrato do antecedente.Efeito da Invenção
Os compostos da invenção têm excelente ação inibidora de ade-são celular ou ação inibidora de infiltração celular, e são portanto úteis comoagentes terapêuticos ou profiláticos para doenças inflamatórias e doençasauto-imunes, particularmente como agentes terapêuticos ou profiláticos paravárias doenças associadas com adesão e infiltração de leucócitos, tais comodoença inflamatória intestinal (particularmente colite ulcerativa ou doença deCrohn), síndrome de intestino irritável, artrite reumatóide, psoríase, esclero-se múltipla, asma e dermatite atópica.
Melhor Modo para Realizar a Invenção
(Métodos de produção gerais)
Compostos (1) e (100) da invenção podem ser produzidos pelosmétodos descritos abaixo. Entretanto, deve ser entendido que os métodosde produção para os compostos da invenção não são limitados a aquelesdescritos abaixo.
Composto (1) da invenção pode ser produzido pelo seguinte Mé-todo A, Método B, Método C, Método D, Método E, Método N, Método P ouMétodo V.
Composto (1A) da invenção (o composto (1) em que X1 é nitro-gênio) pode ser produzido pelo seguinte Método F, Método G, Método H1Método K, Método M, Método Q ou Método R.
Composto (1B) da invenção (o composto (1) em que X1 é CH) ecomposto (100) da invenção podem ser produzidos pelo seguinte Método A,Método B, Método C, Método D, Método E, Método K, Método M, Método S,Método T ou Método U.
Cada um destes métodos será explicado agora em detalhes.(Método Α)
[Fórmula Química 14]
<formula>formula see original document page 46</formula>
Método A é um método de produção do composto (1) da inven-ção reagindo-se o composto (2) com um agente de alquilação (3), agente decarbonilação (3) ou agente de sulfonilação (3) em um solvente inerte, napresença ou na ausência de uma base, na presença ou na ausência de umaditivo, e opcionalmente remoção de quaisquer grupos de proteção no com-posto resultante, ou um método de produzir o composto (100) da invençãoreagindo-se o composto (200) de uma maneira similar.
Neste esquema, R10, R20, R21, R221 R23, R30, R311 R32, R40, X1 e ηtêm as mesmas definições como acima, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a,R31a, R32a e R40a têm as mesmas definições como os grupos corresponden-tes R10, R*1, R^, R*3, Rdu, Rjl, e Rw1 ou são os grupos correspon-dentes R10, R20, R211 R22, R23, R301 R31, R32 e R40 com os respectivos substi-tuintes nos grupos protegidos, e W1 representa um grupo de partida que écloro, bromo ou iodo, alquilsulfonilóxi tal como metanossulfonilóxi ou etános-sulfonilóxi, haloalcanossulfonilóxi tal como trifluorometanossulfonilóxi ou no-nafluorobutanossulfonilóxi, ou arilsulfonilóxi tal como benzenossulfonilóxi oup-toluenossulfonilóxi entre os quais cloro, bromo, iodo, metanossulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi, nonafluorobutanossulfonilóxi ou trifluorometanossulfoni-lóxi é preferido.
(Alauilacão)
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque ele dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reaçãodesta etapa, e especificamente podem ser mencionadas amidas tais comoformamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica eN-metilpirrolidona, nitrilos tais como acetonitrila e isobutironitrila, hidrocarbo-netos aromáticos tais como tolueno, benzeno e xileno, éteres tais como éterdietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dedimetila de dietilenoglicol ou sulfóxidos tais como dimetil sulfóxido, bem co-mo misturas destes solventes entre os quais dimetilformamida, acetonitrila,tolueno ou tetraidrofurano é preferido.
Não há restrições particulares à base empregada, contanto quepossa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutos inse-paráveis, e especificamente podem ser mencionadas bases orgânicas taiscomo trietilamina e piridina ou bases inorgânicas tais como carbonato depotássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogeno-carbonato de sódio e carbonato de césio entre os quais carbonato de potás-sio ou trietilamina é preferido.
Iodeto de sódio ou iodeto de potássio é empregado como umaditivo para acelerar a reação se necessário.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -30°C e180°C, e está preferivelmente entre O0C e 120°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será0,5 a 100 horas, e é preferivelmente 0,5 a 24 horas.(Carbonilação ou sulfonilação)
Não há restrições particulares ao solvente empregado contantoque dissolve o composto de partida até certo ponto e não inibe a reação des-ta etapa, e especificamente pode ser mencionado hidrocarboneto halogena-do tal como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto decarbono, éteres tal como éter dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano,dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, amidas tal comoformamida, dimetilformamida, dimetiiacetamida, triamida hexametilfosfórica eN-metilpirrolidona, bases orgânicas tal como piridina, ou água, bem comomisturas destes solventes entre os quais são preferidos diclorometano, te-traidrofurano, dioxano, dimetilformamida, piridina, água, e misturas dosmesmos.
Não há restrições particulares à base empregada contanto quepossa produzir o composto-alvo e não produzir quaisquer subprodutos inse-paráveis, e especificamente podem ser mencionadas bases orgânicas taiscomo trietilamina e piridina ou bases inorgânicas tais como carbonato depotássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de césio e hidróxido de sódio entre os quaiscarbonato de potássio ou trietilamina é preferido.
4-Dimetilaminopiridina é empregada como um aditivo para acele-rar a reação se necessário.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -70°C e120°C, e está preferivelmente entre -70°C e 60°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será0,5 a 48 horas, e é preferivelmente 0,5 a 12 horas.
Compostos (1) e (100) da invenção podem ser isolados ou po-dem ser purificados a partir da mistura de reação obtida acima, pelo métododescrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1) ou (100) for cicloalqueni-la de 5 a 10 membros opcionalmente substituída, pode ser submetido a hi-drogenação para produzir o composto (1) da invenção ou composto (1B) dainvenção (o composto (1) em que X1 é CH), em que R10 é cicloalquila de 5 a10 membros opcionalmente substituída com o substituinte correspondente.
Quando R10 do composto resultante (100) for cicloalquila de 5 a10 membros opcionalmente substituída, pode ser submetido a hidrogenaçãopara produzir o composto (1B) da invenção (o composto (1) em que X1 é CH).
A hidrogenação pode ser realizada como segue.
Especificamente, a reação de hidrogenação pode ser realizadaempregando-se um catalisador de metal em um solvente inerte, sob umaatmosfera de hidrogênio ou na presença de reagente de doação de hidrogê-nio, na presença ou na ausência de um ácido.
Não há restrições particulares ao solvente empregado contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente pode ser mencionada água, álcoóis tais comometanol e etanol, éteres tais como éter dietila, éter de diisopropila, tetraidro-furano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, ésterestais como acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato debutila e carbonato de dietila, amidas tais como formamida, dimetilformamida,dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e N-metilpirrolidona, hidrocar-boneto alifático tais como hexano, heptano, ligroína e éter de petróleo ouácidos orgânicos tal como ácido acético, ou misturas destes solventes entreos quais metanol, etanol, acetato de etila, tetraidrofurano, um solvente mistu-rado de metanol e tetraidrofurano, ou um solvente misturado de etanol e te-traidrof urano é preferido.
Não há restrições particulares ao catalisador de metal emprega-do, contanto que possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquersubprodutos inseparáveis, e especificamente podem ser mencionados cata-lisadores de metal raros heterogêneos tais como paládio, hidróxido de palá-dio, platina, óxido de platina, ródio, rutênio e níquel (preferivelmente susten-tado em um veículo tal como carbono ativado, alumina, sílica ou zeólito) ecatalisadores de complexo de metal homogêneo tal como cloro-tris(trifenilfosfina) ródio(l) (complexo de Wilkinson) entre os quais, catalisado-res de metal raros heterogêneos (especialmente 5 a 10% de paládio-carbono ativado ou oxido de platina, opcionalmente umidecido com água)são preferidos.
O número de equivalentes do catalisador de metal empregado(inclusive o veículo) diferirá dependendo dos materiais de partida, solvente ereagentes, porém normalmente será uma proporção de 0,05 a 10 e preferi-velmente 0,05 a 3, em termos da relação de peso com respeito ao materialde partida.
Não há restrições particulares ao ácido empregado, contantoque possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutosinseparáveis, e especificamente podem ser mencionados ácidos orgânicostais como ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácidoacético e ácido trifluoroacético, ou ácidos inorgânicos tais como ácido clorí-drico e ácido bromídrico.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -10°C e80°C, e está preferivelmente entre 0°C e 50°C.
A pressão de reação dó hidrogênio diferirá também dependendodos materiais de partida, solvente e reagentes, porém normalmente estaráentre 1 e 100 atmosferas, e preferivelmente entre 1 e 5 atmosferas.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será0,5 a 200 horas, e será preferivelmente 0,5 a 100 horas.
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação descrita acima podem ser realizadas emuma ordem diferente onde apropriado.
(Método B)
[Fórmula Química 15]<formula>formula see original document page 51</formula>
Método B é um método de produzir o composto (1) da invençãoreagindo-se o composto (2) com um anidrido ácido (4) em um solvente iner-te, na presença ou na ausência de uma base, e opcionalmente removerquaisquer grupos de proteção no composto resultante, ou um método deproduzir o composto (100) da invenção reagindo-se o composto (200) deuma maneira similar.
Neste esquema, R10, R201 R211 R22, R23, R30, R31, R32, R40, X1, n,R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições comoacima. Da mesma forma, R40b é um grupo que compreende carbonila ou sul-fonila que é adequado para obter R40 e pode formar um anidrido ácido.Substituinte em R40b pode da mesma forma ser protegido.
Este método pode ser da mesma forma realizado de um modosimilar à etapa de carbonilação ou sulfonilação do Método A anterior.
Compostos (1) e (100) da invenção podem ser isolados ou po-dem ser purificados a partir da mistura de reação obtida acima, pelo métododescrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1) ou (100) é cicloalquenilade 5 a 10 membros opcionalmente substituída, pode ser submetido à hidro-genação descrita para o Método A anterior para produzir o composto (1) dainvenção ou composto (1B) da invenção (o composto (1) em que X1 é CH),em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída como substituinte correspondente.
Quando R10 do composto resultante (100) é cicloalquila de 5 a10 membros opcionalmente substituída, pode ser submetido a hidrogenaçãopara produzir o composto (1B) da invenção (o composto (1) em que X1 é CH).
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação descrita acima podem ser realizadas emuma ordem diferente onde apropriado.
(Método C)
[Fórmula Química 16]
<formula>formula see original document page 52</formula>Método C é um método de produzir o composto (1) da invençãoreagindo-se o composto (2) com um aldeído (5) ou cetona (5) em um solven-te inerte, na presença de um agente de redução, na presença ou na ausên-cia de um ácido, na presença ou na ausência de um aditivo, e opcionalmenteremover quaisquer grupos de proteção no composto resultante, ou um mé-todo de produzir o composto (100) da invenção reagindo-se o composto(200) de uma maneira similar.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, X1, n,R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições comoacima. Da mesma forma, A1 e A2 são grupos adequados para obter R40.Substituintes em A1 ou A2 podem ser da mesma forma protegidos.
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente pode ser mencionado éteres tais como éter dieti-la, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de di-metila de dietilenoglicol, hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio,diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono, nitrilos tais comoacetonitrila e isobutironitrila, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno,benzeno e clorobenzeno ou álcoóis tais como metanol e etanol entre osquais éteres (particularmente tetraidrofurano) e hidrocarbonetos halogena-dos (particularmente dicloroetano) são preferidos.
Não há restrições particulares ao agente de redução empregadocontanto que possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer sub-produtos inseparáveis, e especificamente pode ser mencionado agentes deredução de boro tal como triacetoxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto desódio e borano-piridina, e catalisador de metal-gás de hidrogênio entre osquais triacetoxiboroidreto de sódio é preferido.
Não há restrições particulares ao ácido empregado, contantoque possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutosinseparáveis, e especificamente podem ser mencionados ácidos orgânicostais como ácido acético e ácido trifluoroacético ou ácidos de Lewis tais comotetraisopropóxido de titânio e cloreto de zinco entre os quais ácidos orgâni-cos (particularmente ácido acético) são preferidos.
Não há restrições particulares ao uso de um aditivo, contantoque possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutosinseparáveis, e especificamente pode ser mencionado peneira molecular ousulfato de magnésio entre os quais Peneira Molecular 4Á é preferida.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -70°C e120°C, e é preferivelmente entre O0C e 50°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será0,1 a 200 horas, e será preferivelmente 0,1 a 24 horas.
Gomo literatura adicional a ser empregada como referência pararealizar este método, pode ser mencionado, porém não limitado a, Ahmed F.Abdel-Magid e outros, J. Org. Chem. (1996), 61, 3849.
Compostos (1) e (100) da invenção podem ser isolados ou po-dem ser purificados a partir da mistura de reação obtida acima, pelo métododescrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1) ou (100) é opcionalmen-te cicloalquenila de 5 a 10 membros substituída, pode ser submetido a hi-drogenação descrita para o Método A anterior para produzir o composto (1)da invenção ou composto (1B) da invenção (o composto (1) em que X1 éCH), em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituídacom o substituinte correspondente.
Quando R10 do composto resultante (100) é cicloalquila de 5 a10 membros opcionalmente substituída, pode ser submetido a hidrogenaçãopara produzir o composto (1B) da invenção (o composto (1) em que X1 éCH).
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação descrita acima, podem ser realizadas emuma ordem diferente onde apropriado.(Método D)
[Fórmula Química 17]
<formula>formula see original document page 55</formula>
Método D é um método de produzir o composto (1) da invençãoreagindo-se o composto (2) com um composto de carbonila conjugado (6)por reação de adição de Michael em um solvente inerte, e opcionalmenteremover grupos de proteção no composto resultante, ou um método de pro-duzir o composto (100) da invenção reagindo-se o composto (200) de umamaneira similar.
Neste esquema, R10, R201 R211 R221 R23, R30, R31, R32, R401 X1, n,R10a, R20a1 R21a, R22a1 R23a, R30a1 R31a e R32a têm as mesmas definições comoacima. Da mesma forma, Z11 Z2, Z3 e Z4 são grupos adequados para obterR40. Substituintes em Z11 Z21 Z3 e Z4 podem da mesma forma ser protegidos.
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionados álcoóis tais como me-tanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcoolisoamílico, dietileno glicol e glicerina, hidrocarbonetos halogenados tais co-mo clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono,éteres tais como éter dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano,dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, amidas tais como forma-mida, dimetilformamida, dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e N-metilpirrolidona, e hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno exileno entre os quais hidrocarbonetos halogenados (particularmente cloro-fórmio) ou éteres (particularmente tetraidrofurano) são preferidos.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -30°C e150°C, e estará preferivelmente entre O0C e 120°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será0,5 a 48 horas, e será preferivelmente 0,5 a 24 horas.
Compostos (1) e (100) da invenção podem ser isolados ou puri-ficados a partir da mistura de reação obtida acima, pelo método descrito a-baixo.
Quando R10 do composto resultante (1) ou (100) é opcionalmen-te cicloalquenila de 5 a 10 membros substituída, pode ser submetido a hi-drogenação descrita para o Método A anterior para produzir o composto (1)da invenção ou composto (1B) da invenção (o composto (1) em que X1 éCH), em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituídacom o substituinte correspondente.
Quando R10 do composto resultante (100) é cicloalquila de 5 a10 membros opcionalmente substituída, pode ser submetido a hidrogenaçãopara produzir o composto (1B) da invenção (o composto (1) em que X1 é CH).
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação descrita acima podem ser realizadas emuma ordem diferente onde apropriado.(Método Ε)
[Fórmula Química 18]
<formula>formula see original document page 57</formula>
Método E é um método de produzir o composto (1) da invençãoreagindo-se o composto (2) com um composto de isocianato (7) ou um com-posto de aminocarbonilcloreto substituído (7) em um solvente inerte, na pre-sença ou na ausência de uma base, e opcionalmente remover grupos deproteção no composto resultante, ou um método de produzir o composto(100) da invenção reagindo-se o composto (200) de uma maneira similar.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, X1, n,R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições comoacima. Da mesma forma, A , A e Aü são grupos adequados para obter RSubstituintes em A3, A4 e A5 podem da mesma forma ser protegidos.Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente pode ser mencionado hidrocarbonetos haloge-nados tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloretode carbono, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e cloro-benzeno, e éteres tais como éter dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano,dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol entre os quaisdiclorometano ou tetraidrofurano é preferido.
Não há restrições particulares na base empregada, contanto quepossa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutos inse-paráveis, e especificamente podem ser mencionadas bases orgânicas taiscomo N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropile-tilamina, dicicloexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, pi-colina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina,N,N-dimetilanilina, Ν,Ν-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN),1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(DBU) entre os quais trietilamina ou piridina é preferida.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -70°C e100°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será 1a 24 horas.
Compostos (1) e (100) da invenção podem ser isolados ou po-dem ser purificados a partir da mistura de reação obtida acima, pelo métododescrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1) ou (100) for opcional-mente cicloalquenila de 5 a 10 membros substituída, pode ser submetido àhidrogenação descrita para o Método A anterior para produzir o composto(1) da invenção ou composto (1B) da invenção (o composto (1) em que X1 éCH), em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituídacom o substituinte correspondente.Quando R10 do composto resultante (100) é cicloalquila de 5 a10 membros opcionalmente substituída, pode ser submetido a hidrogenaçãopara produzir o composto (1B) da invenção (o composto (1) em que X1 é CH).
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação descrita acima podem ser realizadas emuma ordem diferente onde apropriado.
(Método F)
[Fórmula Química 19]
<formula>formula see original document page 59</formula>
Método F é um método de produzir o composto (1 A) da invenção(o composto (1) em que X1 é nitrogênio) reagindo-se o composto (8) com ocomposto (9) (aminação ou amidação) em um solvente inerte, na presençade um paládio(O) catalisador ou catalisador de cobre, na presença ou na au-sência de uma base, na presença ou na ausência de um aditivo, sob ou nãouma atmosfera de gás inerte, e opcionalmente remover grupos de proteçãono composto resultante.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R301 R31, R32, R40, n,R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições comoacima. Da mesma forma, W1a representa cloro, bromo ou iodo, ou um grupode trifluorometanossulfonilóxi.
(Reação na presença de catalisador de paládio(O))
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionadas amidas tais como di-metilformamida, dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e N-metilpirrolidona, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, benzeno,xileno e mesitileno, éteres tais como éter dietila, éter de diisopropila, tetrai-drofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, álco-óis tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol,t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina, octanol e cicloexanol,nitrilas tais como acetonitrila e isobutironitrila, ou misturas destes solventesentre os quais dimetilformamida, tolueno, xileno, tetraidrofurano, dioxano oudimetoxietano é preferido.
Não há restrições particulares ao catalisador de paládio(O) em-pregado, contanto que possa produzir o composto-alvo e não produzaquaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente pode ser menciona-do tetracis(trifenilfosfina)paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio,bis(dibenzilidenoacetona)paládio, bis(tri-t-butilfosfina)paládio e negro de pa-ládio, ou catalisadores de paládio(O) produzidos no sistema de reação porcombinação dos complexos de paládio que podem ser precursores de palá-dio(O) mencionados abaixo e vários Iigandos mencionados abaixo.
Não há restrições particulares aos vários complexos de paládioque podem ser empregados como precursores de paládio(O), contanto queeles possam produzir o composto-alvo sem produzir quaisquer subprodutosinseparáveis, e especificamente podem ser mencionados acetato de paládio,[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio, diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio, diclorobis(triscicloexilfosfina)paládio, e similares. Não hárestrições particulares em Iigandos empregados, contanto que eles possamproduzir o composto-alvo sem produzir quaisquer subprodutos inseparáveis,e especificamente podem ser mencionados 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (Xantfos), tri-t-butilfosfina, tri(4-metilfenil)fosfina, tri-2-furilfosfina, 2-(di-t-butilfosfino)bifenila,2-(dicicloexilfosfino)bifenila, tricicloexilfosfina, 2-dicicloexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, tetrafluoroborato de di-t-butilfosfônio e 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazol-2-ilideno.
Não há restrições particulares na base empregada, contanto quepossa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutos inse-paráveis, e especificamente podem ser mencionadas bases inorgânicas taiscomo t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio, fosfato de tripotássio, fos-fato trissódico, carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de só-dio, bicarbonato de césio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbo-nato de sódio, acetato de sódio, acetato de potássio, acetato de césio, fluo-reto de potássio, fluoreto de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de potás-sio, ou bases orgânicas tais como trietilamina, 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Não há restrições particulares ao aditivo empregado, contantoque possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutosinseparáveis, e especificamente podem ser mencionados fluoreto de lítio,fluoreto de sódio, cloreto de lítio, cloreto de sódio, brometo de lítio, brometode sódio, 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano(18-Coroa-6), 1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano(15-Coroa-5), fluoreto de tetrabutilamônio e bro-meto de tetrabutilamônio.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre O0C e 150°C,e estará preferivelmente entre 20°C e 110°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será0,1 a 100 horas, e será preferivelmente 0,5 a 48 horas.
Quando a reação for realizada em uma atmosfera de gás inerte,o gás inerte não está particularmente restrito, contanto que não iniba a rea-ção desta etapa, e especificamente pode ser argônio ou gás de nitrogênio.Como literatura adicional a ser empregada como referência pararealizar este método, pode ser mencionado, porém não limitado a: D. Prim eoutros, Tetrahedron (2002), 58, 2041; e L. Buchwald e outros, J. Organomet.Chem. (1999), 576, 125.
(Reação na presença de catalisador de cobre)
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionadas amidas tais como for-mamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica eN-metilpirrolidona, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, benzeno,xileno, mesitileno e nitrobenzeno, éteres tais como éter dietila, éter de diiso-propila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietile-noglicol, álcoóis tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina, oc-tanol, cicloexanol e metil cellosolve, ou misturas destes solventes entre osquais são preferidos, isopropanol, N-metilpirrolidona, tolueno e dimetilfor-mamida.
Não há restrições particulares ao catalisador de cobre emprega-do, contanto que possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquersubprodutos inseparáveis, e especificamente podem ser mencionados cobre(pó), cloreto de cobre(l), cloreto de cobre(ll), iodeto de cobre(l), oxido de co-bre(l), oxido de cobre(ll), acetato de cobre(ll), pentaidrato de sulfato de co-bre(ll), acetilacetonato de cobre(ll), tiocianato de cobre(l) e similares entre osquais cobre (pó), iodeto de cobre(l) e cloreto de cobre(l) são preferidos.
Não há restrições particulares ao ligando empregado, contantoque possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutosinseparáveis, e especificamente podem ser mencionados etileno glicol, dieti-leno glicol, cresol, 2,6-dimetilfenol, 1-naftol, 2-naftol, etilenodiamina, N,N'-dimetiletilenodiamina e diisopropilamina entre os quais são preferidos etilenoglicol e etilenodiamina.
Não há restrições particulares à base empregada, contanto quepossa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutos inse-paráveis, e especificamente podem ser mencionadas bases inorgânicas taiscomo t-butóxido de sódio, t-butóxido de potássio, fosfato de tripotássio, fos-fato trissódico, carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de só-dio e hidreto de sódio, ou bases orgânicas tal como bis(trimetilsilil)amida depotássio, entre as quais são preferidos carbonato de potássio e fosfato detripotássio.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre O0C e 250°C,e estará preferivelmente entre 80°C e 150°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será0,1 a 100 horas, e será preferivelmente 0,5 a 48 horas.
Quando a reação for realizada em uma atmosfera de gás inerte,o gás inerte não está particularmente restrito, contanto que não iniba a rea-ção desta etapa, e especificamente pode ser argônio ou gás de nitrogênio.
Como literatura adicional a ser empregada como referência pararealizar este método, pode ser mencionado, porém não limitado a, L. Buch-wald e outros, Org. Lett. (2002), 4, 581.
Composto (1A) da invenção pode ser isolado ou pode ser purifi-cado a partir da mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1 A) for cicloalquenila de 5 a10 membros opcionalmente substituída, pode ser submetido à hidrogenaçãodescrita para o Método A anterior para produzir o composto (1A) da inven-ção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituídacom o substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação descritas acima podem ser realizadas emuma ordem diferente onde apropriado.
(Método G)
[Fórmula Química 20]<formula>formula see original document page 64</formula>
Método G é um método de produzir o composto (1A) da inven-ção (o composto (1) em que X1 é nitrogênio) reagindo-se o composto (8)com o composto (10) em um solvente inerte, na presença de um catalisadorde cobre, na presença de uma base, na presença ou na ausência de oxigê-nio, e opcionalmente remover grupos de proteção no composto resultante.
Neste esquema, R10, R20, R211 R22, R23, R30, R31, R32, R40, n,R10a, R20a, R21a, R22a1 R23a, R30a, R31a, R™ e R4ua têm as mesmas definiçõescomo acima. M1a é um grupo representado pela fórmula -B(OH)2.
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionadas amidas tais como for-mamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica eN-metilpirrolidona, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, di-clorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono, hidrocarbonetosaromáticos tais como tolueno, benzeno e xileno ou éteres tais como éter die-tila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dedimetila de dietilenoglicol, ou misturas destes solventes entre os quais hidro-carbonetos halogenados (particularmente diclorometano) são preferidos.
Não há restrições particulares ao catalisador de cobre emprega-do, contanto que possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquersubprodutos inseparáveis, e especificamente podem ser mencionados ace-tato de cobre(ll), acetato de cobre(l), trifluorometanossulfonato de cobre(ll) eisobutirato de cobre(ll) entre os quais acetato de cobre(ll) é preferido.
Não há restrições particulares à base empregada, contanto quepossa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutos inse-paráveis, e especificamente podem ser mencionadas bases orgânicas taiscomo trietilamina, piridina, 2,6-lutidina, N-metilmorfolina e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno entre os quais trietilamina ou piridina é preferida.
Não há restrições particulares ao aditivo empregado para acele-rar a reação, contanto que possa produzir o composto-alvo e não produzaquaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente pode ser menciona-da peneira molecular, piridina-N-óxido e 2,2,6,6-tetrametilpiperidinoóxi entreos quais peneira molecular (particularmente 4À) é preferida.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre O0C e 80°C,e estará preferivelmente entre 10°C e 50°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será 1a 100 horas, e será preferivelmente 24 a 48 horas.
Composto (1A) da invenção pode ser isolado ou pode ser purifi-cado a partir da mistura de reação obtida da maneira descrita acima, peloseguinte método.
Quando R10 do composto resultante (1A) é opcionalmente ciclo-alquenila de 5 a 10 membros substituída, pode ser submetido à hidrogena-ção descrita para o Método A anterior para produzir o composto (1A) da in-venção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substi-tuída com o substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação descrita acima podem ser realizadas emuma ordem diferente onde apropriado.
(Método H)
[Fórmula Química 21]
<formula>formula see original document page 66</formula>
Método H é um método de produzir o composto (1A) da inven-ção (o composto (1) em que X1 é nitrogênio) reagindo-se o composto (11)com o composto (12) em um solvente inerte ou na ausência de um solvente,sob ou não uma atmosfera de gás inerte, na presença ou na ausência deuma base, na presença ou na ausência de um aditivo, e opcionalmente re-mover grupos de proteção no composto resultante.
Neste esquema, R101 R20, R21, R22, R231 R30, R31, R32, R40, n, W11R10a, R20a, R21a, R22a1 R23a1 R30a, R31a, R32a e R40a têm as mesmas definiçõescomo acima.
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionados álcoóis tais como me-tanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcoolisoamílico, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol e metil cellosolve,hidrocarborietos aromáticos tais como benzeno, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, tolueno e xileno, éteres tais como éter dietila, éter de diiso-propila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietile-noglicol, e amidas tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, triamidahexametilfosfórica e N-metilpirrolidona entre os quais butanol, 1,2-diclorobenzeno, tolueno, xileno, tetraidrofurano, dioxano, dimetilformamidaou triamida hexametilfosfórica é preferido.
Quando nenhum solvente for empregado, a reação pode reali-zada empregando-se um reator de microondas ou com alumina ou sílica-gelcomo um veículo.
Quando a reação for realizada sob uma atmosfera de um gásinerte, não há restrições particulares ao gás inerte contanto que não iniba areação desta etapa, e especificamente pode ser mencionado argônio ou gásde nitrogênio.
Não há restrições particulares à base empregada, contanto quepossa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutos inse-paráveis, e especificamente podem ser mencionadas bases orgânicas taiscomo trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina, DBU eDABCO, ou bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, carbonatode sódio e hidrogenocarbonato de sódio.
Não há restrições particulares ao aditivo empregado para acele-rar a reação, contanto que possa produzir o composto-alvo e não produzaquaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente podem ser mencio-nados iodetos de metal de álcali tal como iodeto de sódio e iodeto de potássio.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre O0C e 270°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será0,5 a 100 horas.Composto (1A) da invenção pode ser isolado ou pode ser purifi-cado a partir da mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1A) for opcionalmente ci-cloalquenila de 5 a 10 membros substituída, pode ser submetido à hidroge-nação descrita para o Método A anterior para produzir o composto (1A) dainvenção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente subs-tituída com o substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação descrita acima podem ser realizadas emuma ordem diferente onde apropriado.
(Método K)
[Fórmula Química 22]
<formula>formula see original document page 68</formula>Método K é um método de produzir o composto (1A) da inven-ção (o composto (1) em que X1 é nitrogênio) reagindo-se o composto (13)com um reagente de metal de boro (14) ou um reagente de metal de estanho(14) (reação de Suzuki ou reação de Stille) em um solvente inerte, na pre-sença de um catalisador de paládio(O), sob ou não uma atmosfera de gásinerte, na presença ou na ausência de uma base, na presença ou na ausên-cia de um aditivo, e opcionalmente remover grupos de proteção no compostoresultante, ou um método de produzir o composto (100) da invenção reagin-do-se o composto (190) de uma maneira similar.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R311 R32, R40, n, W1a,R20a, R2131 R22a, R23a, R30a, R31a, R32a e R40a têm as mesmas definições comoacima. R10b representa cicloalquenila de 5 a 10 membros opcionalmentesubstituída onde o substituinte tem a mesma definição como o substituinteda "cicloalquenila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída" para R10,com a condição que este substituinte possa ser protegido.
Da mesma forma, M1b representa B(OE10c)2 ou Sn(E10b)3, emque E10c representa C1-6 alquila ou os dois dentre ligação de E10c juntos pa-ra formar C2-3 alquileno opcionalmente substituído com metila, e E10b repre-senta C1-6 alquila.
Este método diferirá dependendo da natureza de M1b.
(reação de acoplamento de Suzuki)
Este método é um método de produzir o composto (1A) da in-venção (o composto (1) em que X1 é nitrogênio) reagindo-se o composto(13) com o composto (14) em um solvente inerte, na presença de um catali-sador de paládio(O), na presença de uma base, na presença ou na ausênciade um aditivo, sob ou não uma atmosfera de gás inerte, e opcionalmenteremover grupos de proteção no composto resultante, ou um método de pro-duzir o composto (100) da invenção reagindo-se o composto (190) de umamaneira similar.
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionadas amidas tais como for-mamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica eN-metilpirrolidona, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, benzeno,xileno e mesitileno, éteres tais como éter dietila, éter de diisopropila, tetrai-drofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, álco-óis tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol,t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol emetil cellosolve, nitrilos tais como acetonitrila e isobutironitrila, sulfóxidos taiscomo dimetilsulfóxido e sulfolano, ou água, ou misturas destes solventesentre os quais, dimetilformamida, tolueno, xileno, tetraidrofurano, dioxano,dimetoxietano ou água, ou misturas destes solventes, são preferidos.
Não há restrições particulares ao catalisador de paládio(O) em-pregado, contanto que possa produzir o composto-alvo e não produzaquaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente podem ser mencio-nados tetracis(trifenilfosfina)paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio,bis(dibenzilidenoacetona)paládio, bis(tri-t-butilfosfina)paládio, negro de palá-dio e similares, ou catalisadores de paládio(O) produzidos no sistema de rea-ção por combinação dos complexos de paládio que podem ser precursoresde paládio(O) mencionados abaixo e vários Iigandos mencionados abaixo.
Não há restrições particulares aos vários complexos de paládioque podem ser empregados como paládio(O) precursor, contanto que elespossam produzir o composto-alvo sem produzir quaisquer subprodutos inse-paráveis, e especificamente podem ser mencionados acetato de paládio,[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio, diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio, diclorobis(triscicloexilfosfina)paládio, e similares.
Não há restrições particulares aos Iigandos empregados contan-to que eles possam produzir o composto-alvo sem produzir quaisquer sub-produtos inseparáveis, e especificamente podem ser mencionados trifenilfos-fina, tri-t-butilfosfina, tri(4-metilfenil)fosfina, 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, 2-(dicicloexilfosfino)bifenila, tricicloexilfosfina, I.V-bisídifenilfosfinoJferroceno etetrafluoroborato de di-t-butilfosfônio.
Não há restrições particulares à base empregada, contanto quepossa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutos inse-paráveis, e especificamente podem ser mencionadas bases inorgânicas taiscomo fosfato de tripotássio, fosfato trissódico, carbonato de césio, carbonatode potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de césio, hidrogenocarbonatode potássio, hidrogenocarbonato de sódio, acetato de sódio, hidróxido debário, hidróxido de potássio, fluoreto de potássio e fluoreto de césio, alcóxi-dos de metal tal como etóxido de sódio e t-butóxido de sódio, acetato de me-tal de álcali tal como acetato de sódio ou acetato de potássio, ou bases or-gânicas tal como trietilamina.
Não há restrições particulares ao aditivo empregado, contantoque possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutosinseparáveis, e especificamente podem ser mencionados cloreto de lítio,cloreto de sódio, brometo de lítio, brometo de sódio e brometo de tetrabuti-lamônio.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre OcC e 150°C,e estará preferivelmente entre 20°C e 120°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será0,5 a 100 horas, e será preferivelmente 0,5 a 48 horas.
Quando a reação for realizada em uma atmosfera de gás inerte,o gás inerte não está particularmente restrito, contanto que não iniba a rea-ção desta etapa, e especificamente pode ser argônio ou gás de nitrogênio.
Como literatura adicional a ser empregada como referência pararealizar este método, pode ser mencionado, porém não limitado a: S. P.Stanfórth, Tetrahedron (1998), 54, 263; e N. Miyaura1 A. Suzuki, Chem. Rev.(1995), 95, 2457.
(Reação de acoplamento de Stille)
Este método é um método de produzir o composto (1A) da in-venção (o composto (1) em que X1 é nitrogênio) reagindo-se o composto(13) com o composto (14) em um solvente inerte, na presença de um catali-sador de paládio(O), na presença ou na ausência de um aditivo, sob ou nãouma atmosfera de gás inerte, e opcionalmente remover grupos de proteçãono composto resultante, ou um método de produzir o composto (100) da in-venção reagindo-se o composto (190) de uma maneira similar.
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionadas amidas tais como di-metilformamida, dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e N-metilpirrolidona, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, benzeno,xileno e mesitileno, éteres tais como éter dietila, éter de diisopropila, tetrai-drofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol, oumisturas destes solventes entre os quais são preferidos dimetilformamida,tolueno, xileno, tetraidrofuráno, dioxano e dimetoxietano.
Não há restrições particulares ao catalisador de paládio(O) em-pregado, contanto que possa produzir o composto-alvo e não produzaquaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente podem ser mencio-nados tetracis(trifenilfosfina)paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio,bis(dibenzilidenoacetona)paládio, bis(tri-t-butilfosfina)paládio, negro de palá-dio e similares, ou catalisadores de paládio(O) produzidos no sistema de rea-ção por combinação dos complexos de paládio que podem ser precursoresde paládio(O) mencionados abaixo e vários Iigandos mencionados abaixo.
Não há restrições particulares aos vários complexos de paládioque podem ser empregados como precursores de paládio(O), contanto queeles possam produzir o composto-alvo sem produzir quaisquer subprodutosinseparáveis, e especificamente podem ser mencionados acetato de paládio,[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio, diclorobis(tri-o-tolilfosfína)paládio, diclorobis(acetonitrila)paládio e dicloro-bis(triscicloexilfosfina)paládio. Não há restrições particulares aos Iigandosempregados contanto que eles possam produzir o composto-alvo sem pro-duzir quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente podem sermencionados trifenilfosfina, tri-t-butilfosfina, tri(4-metilfenil)fosfina, 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, 2-(dicicloexilfosfino)bifenila, tricicloexilfosfina, tri-2-furilfosfina, 1,r-bis(difenilfosfino)ferroceno, tetraf Iuoroborato de di-t-butilfosfônio e trifenilarsina.Não há restrições particulares ao aditivo empregado, contantoque possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutosinseparáveis, e especificamente podem ser mencionados fluoreto de césio,fluoreto de potássio, cloreto de lítio, brometo de lítio, brometo de sódio, fluo-reto de tetrabutilamônio, iodeto de cobre, oxido de cobre e cloreto de zinco.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre O0C e 150°C,e estará preferivelmente entre 20°C e 110°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será0,1 a 100 horas, e será preferivelmente 0,5 a 48 horas.
Quando a reação for realizada em uma atmosfera de gás inerte,o gás inerte não está particularmente restrito, contanto que não iniba a rea-ção desta etapa, e especificamente pode ser argônio ou gás de nitrogênio.
Como literatura adicional a ser empregada como referência pararealizar este método, pode ser mencionado, porém não limitado a: S. P.Stanforth, Tetrahedron (1998), 54, 263; e J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed.Engl. (1986), 25, 508.
Compostos (1A) e (100) da invenção podem ser isolados ou po-dem ser purificados a partir da mistura de reação obtida acima, pelo métododescrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1A) ou (100) for cicloalque-nila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída, pode ser submetido àhidrogenação descrita para o Método A anterior para produzir o composto(1A) da invenção ou composto (1B) da invenção (o composto (1) em que X1é CH), em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substitu-ída com o substituinte correspondente.
Quando R10 do composto resultante (100) for cicloalquila de 5 a10 membros opcionalmente substituída, pode ser submetido a hidrogenaçãopara produzir o composto (1B) da invenção (o composto (1) em que X1 é CH).
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação descrita acima podem ser realizadas emuma ordem diferente onde apropriado.
(Método M)
[Fórmula Química 23]
<formula>formula see original document page 74</formula>
(1B): X1=CHin (1)
Método M é um método de produzir o composto (1A) da inven-ção (o composto (1) em que X1 é nitrogênio) reagindo-se o composto (16)com um reagente de metal de boro (15) ou reagente de metal de estanho(15) (reação de Suzuki ou reação de Stille) em um solvente inerte, na pre-sença de um catalisador de paládio(O), sob ou não uma atmosfera de gásinerte, na presença ou na ausência de uma base, na presença ou na ausên-cia de um aditivo, e opcionalmente remover grupos de proteção no compostoresultante, ou um método de produzir o composto (100) da invenção reagin-do-se o composto (180) de uma maneira similar.
Neste esquema, R10, R20, R211 R221 R23, R30, R311 R321 R401 n, W1a,R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a e R40a têm as mesmas definições comoacima. R10b também tem a mesma definição como acima.
M1 representa B(OE10a)2 ou Sn(E10b)3, em que E10a representahidrogênio, C1-6 alquila ou os dois dentre ligação de E10a juntos formam C2-3 alquileno opcionalmente substituído com metila, e E10b representa G1-6alquila.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Mé-todo K acima.
Compostos (1A) e (100) da invenção podem ser isolados ou po-dem ser purificados a partir da mistura de reação obtida acima, pelo métododescrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1A) ou (100) é cicloalqueni-la de 5 a 10 membros opcionalmente substituída, pode ser submetido à hi-drogenação descrita para o Método A anterior para produzir o composto (1 A)da invenção ou composto (1B) da invenção (o composto (1) em que X1 éCH), em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituídacom o substituinte correspondente.
Quando R10 do composto resultante (100) é cicloalquila de 5 a10 membros opcionalmente substituída, pode ser submetido a hidrogenaçãopara produzir o composto (1B) da invenção (o composto (1) em que X1 é CH).
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação descrita acima podem ser realizadas emuma ordem diferente onde apropriado.
(Método N)
[Fórmula Química 24]<formula>formula see original document page 76</formula>
Método N é um método de produzir o composto (1) da invençãoreagindo-se o composto (17) com um reagente de halogenação em um sol-vente inerte, na presença ou na ausência de um aditivo, na presença ou naausência de um gás inerte, para produzir um composto halogenado no anelde benzeno ao qual R10a está ligado (Etapa N-1-1), e opcionalmente removergrupos de proteção no composto resultante. Alternativamente, a Etapa N-1-1pode ser seguida por reação do composto halogenado com um compostoque pode introduzir um substituinte desejado, ou um derivado reativo deste,na presença de um catalisador de metal de transição, em um solvente inerte,na presença ou na ausência de um aditivo, na presença ou na ausência deum gás inerte (Etapa N-1-2), e opcionalmente remover quaisquer grupos deproteção no composto resultante, para produzir o composto (1) da invenção.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, X1,R10a, R30a, R31a, R32a e R40a têm as mesmas definições como acima. Damesma forma, pelo menos um dentre R20b, R21b, R22b e R23b é hidrogênio, eos grupos restantes cada qual tem a mesma definição como o grupo corres-pondente de R20a, R21a, R22a e R23a.(Etapa N--Mi
Esta é uma etapa de halogenação.
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionados álcoóis tais como me-tanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcoolisoamílico, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol e metil cellosolve,hidrocarboneto alifático tal como hexano, heptano, ligroína e éter de petró-leo, éteres tais como dioxano, dimetoxietano e éter de dímetila de dietileno-glicol, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano,1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono, éteres tais como éter dietila, éterde diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila dedietilenoglicol, amidas tais como formamida, dimetilformamida, dimetilaceta-mida e triamida hexametilfosfórica, e ácidos orgânicos tais como ácido acéti-co entre os quais álcoóis (particularmente metanol) são preferidos.
Não há restrições particulares ao agente de halogenação em-pregado, contanto que possa produzir o composto-alvo e não produzaquaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente podem ser mencio-nados cloro (CI2), bromo (Br2), iodo (I2), N-clorossuccinimida, bromossucci-nimida, N-iodossuccinimida, monocloreto de iodo e cloreto de tionila entre osquais são preferidos cloro, bromo e iodo.
Como aditivos a ser empregados, podem ser mencionados ace-tato de metal de álcali tal como acetato de sódio e acetato de potássio entreos quais acetato de sódio é preferido.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -20°C e10O0C, e estará preferivelmente entre 20°C e 50°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será0,25 a 48 horas, e será preferivelmente 12 a 24 horas.
Composto (1) da invenção pode ser isolado ou pode ser purifi-cado a partir da mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abai-xο.
Quando R10 do composto resultante (1) for cicloalquenila de 5 a10 membros opcionalmente substituída, a hidrogenação descrita para o Mé-todo A anterior pode ser realizada selecionando-se as condições de reaçãopara evitar reduzir o halogênio introduzido, para produzir o composto (1) dainvenção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente subs-tituída com o substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação descrita acima podem ser realizadas emuma ordem diferente onde apropriado.
(Etapa N-1-2)
Nesta etapa, o composto halogenado obtido na Etapa N-1-1 éconvertido a um composto tendo um substituinte desejado na presença deum catalisador de metal de transição, e grupos de proteção no compostoresultante são opcionalmente removidos pelo método descrito abaixo, paraproduzir o composto (1) da invenção.
O composto de haleto de arila obtido na Etapa N-1-1 pode serem seguida submetido reação de acoplamento cruzada com um compostoque pode introduzir um substituinte desejado ou um derivado reativo deste,na presença de um metal de transição tal como paládio, cobre, níquel, zincoou zircônio, ou um catalisador produzido por combinação de quaisquer des-tes metais com um ligando. O tipo de reação de formação de ligação podeser formação de ligação carbono-carbono, formação de ligação carbono-nitrogênio ou formação de ligação carbono-oxigênio. Método F e Método Ksão exemplos destas reações.
Como literatura adicional a ser empregada como referência pararealizar esta etapa, podem ser mencionados, porém não limitados a: John F.Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed., (1998), 37, 2046; Steven P. Nolan, e ou-tros., Org. Lett. (2001), 3, 10, 1511; Stephen L. Buchwald e Gregory C. Fu, eoutros., Org. Lett. (2000), 2, 12, 1729; Stephen P. Stanforth, Tetrahedron(1998), 54, 263; Karen, E. e outros, J.A.C.S. (2001), 123, 10770; Stephen L.Buchwald, e outros, J.A.C.S. (1999), 121, 4369; D. M. Tschaen e R. Des-mond, e outros, Sint. Comm. (1994), 24, 6, 887; John F. Hartwig, e outros,J.A.C.S. (2001), 123, 8410; Gregory C. Fu, e outros, Org. Lett. (2001), 3, 26,4295; e Damien Prim, e outros, Tetrahedron (2002), 58, 2041.
Por exemplo, introdução de morfolina como um substituinte emuma reação de formação de ligação carbono-nitrogênio pode ser realizadada seguinte maneira.
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionados hidrocarbonetos aro-máticos tais como benzeno, tolueno e xileno, éteres tais como dioxano, di-metoxietano e tetraidrofurano, e amidas tais como dimetilformamida entre osquais xileno é preferido.
Não há restrições particulares ao aditivo empregado, contantoque possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutosinseparáveis, e pode ser uma combinação apropriada de catalisadores depaládio tal como acetato de paládio(ll), bases tais como t-butóxido de potás-sio, t-butóxido de sódio e carbonato de césio, e fosfinas tais como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila e tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio entreos quais uma combinação de acetato de paládio(ll), t-butóxido de sódio etetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio são preferidos.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre 50°C e200°C, e estará preferivelmente entre 70°C e 150°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será0,5 a 72 horas, e será preferivelmente 2 a 24 horas.
Composto (1) da invenção pode ser isolado ou purificado a partirda mistura de reação obtida acima, pelo seguinte método.
Quando R10 do composto resultante (1) for cicloalquenila de 5 a10 membros opcionalmente substituída, pode ser submetido à hidrogenaçãodescrita para o Método A anterior para produzir o composto (1) da invençãoem que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída como substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação descrita acima podem ser realizadas emuma ordem diferente onde apropriado.
(Método P)
[Fórmula Química 25]
<formula>formula see original document page 80</formula>
Método P é um método de produzir o composto (1) da invençãoreagindo-se o composto (18) com agente de trifluorometanossulfonilação emum solvente inerte, para produzir um composto em que a hidroxila fenólicafoi trifluorometanossulfòniiada (Etapa P-1-1), e opcionalmente remover gru-pos de proteção no composto resultante. Alternativamente, a Etapa P-1-1pode ser seguida por reação com um composto que pode introduzir umsubstituinte desejado no composto de feniltriflato, ou um derivado reativodeste (Etapa P-1-2), e opcionalmente remoção de grupos de proteção nocompostos resultantes, para produzir o composto (1) da invenção.
Este método pode ser realizado quando um grupo de hidroxilafenólica estiver presente no anel de benzeno ao qual R10a está ligado.Neste esquema, R101 R20, R21, R221 R23, R301 R311 R321 R401 η, X1,R10a, R30a1 R31a, R32a e R40a têm as mesmas definições como acima. Damesma forma, um dentre R20c, R21c, R22c e R23c é um grupo de hidroxila fenó-lica, e os grupos restantes cada qual tem a mesma definição como o grupocorrespondente de R20a1 R21al R22a e R23a.
(Etapa P-1-1)
Esta etapa pode ser realizada de uma maneira similar à sulfoni-lação descrita para o Método A ou Método B acima. Trifluorometanossulfoni-lação pode ser substituída por nonafluorobutanossulfonilação ou toluenos-sulfonilação.
Composto (1) da invenção pode ser isolado ou purificado a partirda mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1) for cicloalquenila de 5 amembros opcionalmente substituída, pode ser submetido à hidrogenaçãodescrita para o Método A anterior para produzir o composto (1) da invençãoem que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída como substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação descrita acima podem ser realizadas emuma ordem diferente onde apropriado.
(Etapa P-1-2)
Esta é uma etapa de converter o grupo de trifluorometanossulfo-nilóxi do composto obtido na Etapa P-1-1 para um substituinte desejado.
Esta etapa pode ser realizada de uma maneira similar ao Méto-do N-1-2 acima. Como literatura adicional a ser empregada como referênciapara realizar este método, pode ser mencionado, porém não limitado a, KurtRitter, Synthesis, (1993), 735.
Composto (1) da invenção pode ser isolado ou purificado a partirda mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1) for cicloalquenila de 5 a10 membros opcionalmente substituída, pode ser submetido à hidrogenaçãodescrita para o Método A anterior para produzir o composto (1) da invençãoem que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída como substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação descrita acima podem ser realizadas emuma ordem diferente onde apropriado.
(Método Q)
[Fórmula Química 26]
<formula>formula see original document page 82</formula>
Método Q é um método de produzir o composto (1A) da inven-ção (o composto (1) em que X1 é nitrogênio) reagindo-se o composto (19)com o composto (20) em um solvente inerte, na presença de um agente deredução, na presença ou na ausência de um ácido, na presença de um aditi-vo, e opcionalmente remover grupos de proteção no composto resultante.
Neste esquema, R101 R201 R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, W1,R10a, R20a, R21a, R22a, R23a e R40a têm as mesmas definições como acima. Damesma forma, E1, E2 e E3 são grupos adequados para obter o grupo deseja-do da fórmula:
[Fórmula Química 27]<formula>formula see original document page 83</formula>
Substituinte em E1, E2 ou E3 pode opcionalmente ser protegido.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Mé-todo C acima.
Composto (1A) da invenção pode ser isolado ou purificado a par-tir da mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1A) for cicloalquenila de 5 a10 membros opcionalmente substituída, pode ser submetido à hidrogenaçãodescrita para o Método A anterior para produzir o composto (1A) da inven-ção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituídacom o substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação descrita acima podem ser realizadas emuma ordem diferente onde apropriado.
(Método R)
[Fórmula Química 28]
<formula>formula see original document page 83</formula>
Método R é um método de produzir o composto (1 A) da inven-ção (o composto (1) em que X1 é nitrogênio) reagindo-se o composto (21)com uma base em um solvente inerte, e opcionalmente remover grupos deproteção no composto resultante.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R231 R30, R311 R321 R401 n, W1,R10a, R20a, R21a, R22a, R23a e R40a têm as mesmas definições como acima. Damesma forma, E4, E5 e E6 são grupos adequados para obter o grupo deseja-do da fórmula:
[Fórmula Química 29]
<formula>formula see original document page 84</formula>
Substituinte em E4, E5 ou E6 pode opcionalmente ser protegido.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Mé-todo A anterior.
Composto (1A) da invenção pode ser isolado ou purificado a par-tir da mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1 A) for cicloalquenila de 5 a10 membros opcionalmente substituída, pode ser submetido à hidrogenaçãodescrita para o Método A anterior para produzir o composto (1A) da inven-ção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituídacom o substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação descrita acima podem ser realizadas emuma ordem diferente onde apropriado.(Método S)
[Fórmula Química 30]
<formula>formula see original document page 85</formula>
Método S é um método de produzir o composto (1B) da inven-ção (o composto (1) em que X1 é CH) reagindo-se o composto (22) com ocomposto (9) em um solvente inerte, na presença de um catalisador de pa-ládio(O) , e em seguida hidrogenar o produto e opcionalmente remover gru-pos de proteção no composto (Método S-1), ou um método de produzir ocomposto (100) da invenção reagindo-se o composto (22) com o composto(9) da mesma maneira e opcionalmente remover grupos de proteção nocomposto resultante (Método S-2), e se necessário, também levá-lo ao com-posto (1B) da invenção por hidrogenação (Método S-3).
Neste esquema, R10, R20, R21, R221 R23, R30, R311 R32, R401 n, W1a,M1b, R10a, R20a1 R21a, R22a, R23a1 R30a, R31a, R32a e R40a têm as mesmas defini-ções como acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar a umacombinação de Método K acima e a reação de hidrogenação no Método Aanterior.
Compostos (1B) e (100) da invenção podem ser isolados ou pu-rificados a partir da mistura de reação obtida acima, pelo método descritoabaixo.
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação depois da reação entre o composto (22) ecomposto (9) podem ser realizadas em uma ordem diferente onde apropriado.
(Método T)
[Fórmula Química 31]
<formula>formula see original document page 86</formula>
Método T é um método de produzir o composto (1B) da invenção(o composto (1) em que X1 é CH) reagindo-se o composto (24) com o com-posto (25) em um solvente inerte, na presença de um catalisador de palá-dio(O), e em seguida hidrogenar o produto e opcionalmente remover gruposde proteção no composto resultante (Método T-1), ou um método de produziro composto (100) da invenção reagindo-se o composto (24) com o composto(25) da mesma maneira e opcionalmente remover grupos de proteção nocomposto resultante (Método T-2), e se necessário, também levando-o aocomposto (1B) da invenção por hidrogenação (Método T-3).
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R32, R40, n, W1a,M1, R10b, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a, R32a e R40a têm as mesmas defini-ções como acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Mé-todo K acima e a reação de hidrogenação no Método A anterior.
Compostos (1B) e (100) da invenção podem ser isolados ou pu-rificados a partir da mistura de reação obtida acima, pelo método descritoabaixo.
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação depois da reação entre composto (24) e10 compostos (25) podem ser realizadas em uma ordem diferente onde apro-ção (o composto (1) em que X1 é CH) reagindo-se o composto (26) com ocomposto (27) (isto é, um reagente de lítio ou reagente de Grignard) em umsolvente inerte para produzir um aduzido (170) (Etapa U-1-1), e em seguidareduzir a hidroxila na posição de benzila do aduzido resultante (170) (EtapaU-1-2), e também opcionalmente remover grupos de proteção, ou um méto-priado.
(Método U)
[Fórmula Química 32]
<formula>formula see original document page 87</formula>
Método U é um método de produzir o composto (1B) da inven-do de produzir o composto (100) da invenção pela reação, da mesma manei-ra para produzir um aduzido (170) (Etapa U-1-1), em seguida desidratar ahidroxila do aduzido (170) na presença de ou na ausência de ácido (EtapaU-1-3), e opcionalmente remover grupos de proteção.
Neste esquema, R101 R201 R211 R22, R23, R301 R31j R32, R401 n,R10b, R20a1 R21a, R22a1 R23a1 R30a1 R31al R32a e R40a têm as mesmas definiçõescomo acima. M2 é um haleto de magnésio ou lítio.
(Etapa U-1-1)
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionados éteres tais como éterdietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dedimetila de dietilenoglicol entre os quais tetraidrofurano é preferido.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -80°C e 30°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será0,25 a 6 horas.
(Etapa U-1-2)
Esta etapa pode ser realizada por redução dé uma maneira simi-lar ao método de hidrogenação descrito para o Método A anterior, ou porredução empregando-se um hidreto de trialquilsilila descrito abaixo, emboranão haja limitação a estes métodos.
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente pode ser mencionado, no caso de reação deredução empregando-se um hidreto de trialquilsilila, hidrocarbonetos haloge-nados tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloretode carbono (particularmente diclorometano).
Não há restrições particulares aos agentes de redução empre-gados, contanto que possa produzir o composto-alvo e não produza quais-quer subprodutos inseparáveis, e especificamente podem ser mencionadoshidretos de trialquilsilila tais como hidreto de trietilsilila e hidreto de triisopro-pilsilila entre os quais hidreto de trietilsilila é preferido.
Não há restrições particulares ao aditivo empregado, contantoque possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutosinseparáveis, e especificamente podem ser mencionados ácidos acéticoshalo-substituídos tais como ácido trifluoroacético, e ácidos de Lewis tais co-mo trifluoreto de boro.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -70°C e 50°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será0,5 a 48 horas.
(Etapa U-1-3)
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente pode ser mencionado, éteres tais como éter die-tila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e dimetiléter de dietilenoglicol,hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, benzeno e xileno, hidrocar-bonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetanoe tetracloreto de carbono, água, e o solvente misturado destes, entre osquais tetraidrofurano, tolueno, diclorometano, clorofórmio ou água é preferi-do. Esta etapa pode ser realizada sem solvente.
Não há restrições particulares ao aditivo ácido empregado, con-tanto que possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subpro-dutos inseparáveis, e especificamente podem ser mencionados ácidos acéti-cos halo-substituídos tais como ácido trifluoroacético, ácidos de Lewis taiscomo trifluoreto de boro, ácidos sulfônicos orgânicos tais como ácido tolue-nossulfônico e ácido sulfônico de cânfora, e ácidos inorgânicos tais comoácido clorídrico e brometo de hidrogênio.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -80°C e 180°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será 0,25 a 24 horas.
Compostos (1B) e (100) da invenção podem ser isolados ou pu-rificados a partir da mistura de reação obtida acima, pelo método descritoabaixo.
Quando R10 do composto resultante (1B) for cicloalquenila de 5 a10 membros opcionalmente substituída, pode ser submetido à hidrogenaçãodescrita para o Método A anterior para produzir o composto (1B) da inven-ção em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituídacom o substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação descrita acima podem ser realizadas emuma ordem diferente onde apropriado.
(Método V)
<formula>formula see original document page 90</formula>
[Fórmula Química 33]Método V é um método de produzir o composto (1) da invençãoreagindo-se o composto (53) com o composto (150) (isto é, um reagente delítio ou reagente de Grignard) em um solvente inerte para produzir um aduzi-do (140) (Etapa V-1-1), e em seguida, se necessário, reduzir ou desidratar ahidroxila na posição de benzila do aduzido resultante (140) (Etapa V-1-2), eopcionalmente remover grupos de proteção, ou um método de produzir ocomposto (2) pela reação da mesma maneira para produzir um aduzido(140) (Etapa V-1-1), em seguida, se necessário, reduzir ou desidratar a hi-droxila na posição de benzila do aduzido (140) (Etapa V-1-3), e também re-mover grupos de proteção.
Neste esquema, R10, R20, R21, R22, R23, R30, R31, R321 R40, X1, n,R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições comoacima. M2 é um haleto de magnésio ou lítio. R200 é um substituinte no GrupoA1, ou um substituinte no Grupo A1 que é protegido, u é um número inteirode 0, 1, 2, 3, 4 ou 5. k é um número inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5. PR40a tem amesma definição como R40a acima ou representa grupo de proteção paraamino (preferivelmente, t-butoxicarbonila ou benzila).
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Mé-todo U acima e a reação de hidrogenação no Método A anterior.
Compostos (1) e (2) da invenção podem ser isolados ou purifi-cados a partir da mistura de reação obtida acima, pelo método descrito abaixo.
Quando R10 do composto resultante (1) for cicloalquenila de 5 a10 membros opcionalmente substituída, pode ser submetido à hidrogenaçãodescrita para o Método A anterior para produzir o composto (1) da invençãoem que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída como substituinte correspondente.
Quando o composto resultante deve ser convertido a um sal áci-do, isto pode ser realizado por um método convencional. A etapa de produziro sal e a etapa de hidrogenação descrita acima podem ser realizadas emuma ordem diferente onde apropriado.
A remoção do(s) grupo(s) de proteção diferirá dependendo deseus tipos, e pode ser realizada da seguinte maneira, de acordo com proto-colos geralmente conhecidos no campo da química orgânica sintética, talcomo o protocolo descrito em, por exemplo: T.W. Greene, (ProtectiveGroups in Organic Synthesis) John Wiley & Sons; ou J.F.W. McOmis, (Pro-tective Groups in Organic Synthesis), Plenum Press.
Quando o grupo de proteção de amino for um grupo silila opcio-nalmente substituído, tal como trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, t-butildimetilsilila ou t-butildifenilsilila, normalmente será removido por trata-mento com um composto gerador de ânion de fluoreto, tal como fluoreto detetrabutilamônio, ácido fluorídrico, ácido hidrofluórico-piridina ou fluoreto depotássio.
O solvente inerte empregado para a reação não está particular-mente restrito, contanto que não iniba a reação, e por exemplo, éteres taiscomo éter dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietanoe éter de dimetila de dietilenoglicol são preferidos.
Não há restrições particulares na temperatura de reação e tem-po de reação, porém normalmente a temperatura de reação estará entre O0Ce 50°C, e o tempo de reação estará entre 10 a 18 horas.
Quando o grupo de proteção de amino é um grupo acila alifáticoopcionalmente substituído, um grupo acila aromático opcionalmente substitu-ído, um grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído ou um grupo meti-leno substituído que forma uma base de Schiff, pode ser removido por tra-tamento com um ácido ou base na presença de um solvente aquoso.
O ácido empregado para esta reação não está particularmenterestrito, contanto que seja um ácido que é normalmente empregado pararemoção do grupo de proteção de amino, e por exemplo, pode ser um ácidoinorgânico tal como ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácidode perclórico, ácido fosfórico ou ácido nítrico, ou um ácido orgânico tal comoácido trifluoroacético e ácido trifluorometanossulfônico entre os quais ácidoclorídrico ou ácido trifluoroacético é preferido.
A base empregada para esta reação não é particularmente res-tringida contanto que seja uma base que é normalmente empregada pararemoção do grupo de proteção de amino, porém há preferivelmente sais deácido carbônico de metal de álcali empregados tais como carbonato de lítio,carbonato de sódio e carbonato de potássio; hidróxidos de metal de álcalitais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; alcó-xidos de metal tais como metóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido desódio e t-butóxido de potássio; e misturas de amônia tais como água amoni-cal e amônia-metanol concentrado.
O solvente empregado para a reação pode ser, por exemplo, umálcool tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobu-tanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexa-nol ou metil cellosolve; um éter, tal como éter dietila, éter de diisopropila,tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou éter de dimetila de dietilenoglicol;água; ou uma mistura de água e quaisquer dos solventes acima menciona-dos entre os quais álcoóis (preferivelmente etanol) são preferidos.
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirão depen-dendo dos compostos de partida, do solvente e o ácido ou base empregadae não estão restritos particularmente, porém para inibir subprodutos, a tem-peratura de reação estará normalmente entre OcC e 150°C e o tempo de re-ação normalmente será 1 a 10 horas.
Quando o grupo de proteção de amino é um grupo aralquila op-cionalmente substituído ou um grupo aralquiloxicarbonila opcionalmentesubstituído, um método de contato com agente de redução em um solventeinerte (preferivelmente redução catalítica em temperatura ordinária na pre-sença de um catalisador) ou um método de remoção por oxidação geralmen-te é preferido.
O solvente inerte empregado para remoção por redução catalíti-ca não está particularmente restrito, contanto que seja inerte à reação, e porexemplo, possa ser um hidrocarboneto alifático tal como hexano, heptano,ligroína ou éter de petróleo; um hidrocarboneto aromático tal como tolueno,benzeno ou xileno; um éster tal como acetato de metila, acetato de etila, a -cetato de propila, acetato de butila ou carbonato de dietila; um éter tal comoéter dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano ouéter de dimetila de dietilenoglicol; um álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, die-tileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol ou metil cellosolve; um ácido or-gânico tal como ácido acético; água; ou uma mistura de quaisquer destessolventes com água entre os quais álcoóis, éteres, ácidos orgânicos e água(preferivelmente álcoóis e ácidos orgânicos) são preferidos.
O catalisador empregado para remoção por redução catalítica épreferivelmente paládio-carbono, níquel de Raney, oxido de platina, negro deplatina, ródio-óxido de alumínio, trifenilfosfina-cloreto de ródio ou paládio-sulfato de bário.
Não há restrições particulares à pressão, porém ordinariamenteserá de 1 a 10 atmosferas.
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirão depen-dendo dos materiais de partida, catalisador e solvente de inserção, porémnormalmente a temperatura de reação estará entre O0C e 100°C, e o tempode reação estará entre 5 minutos e 72 horas.
O solvente inerte empregado para remoção por oxidação nãoestá particularmente restrito, contanto que não participe na reação, porémsolventes orgânicos contendo água são preferidos. Por exemplo, tais solven-tes orgânicos incluem hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio,diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; nitrilos tais comoacetonitrila; éteres tais como éter dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano,dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol; cetonas tal comoacetona; amidas tais como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida etriamida hexametilfosfórica; e sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido e sulfola-no entre os quais hidrocarboneto halogenado, éteres ou sulfóxidos (preferi-velmente hidrocarbonetos halogenados e sulfóxidos) são preferido.
O agente de oxidação empregado para esta reação não estáparticularmente restrito, contanto que seja um agente de oxidação emprega-do para remoção do grupo de proteção de amino, porém é preferivelmentepersulfato de potássio, persulfato de sódio, nitrato de cério de amônio (CAN)ou 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ).A temperatura de reação e o tempo de reação diferirão depen-dendo dos compostos de partida, agente de oxidação e solvente, porémnormalmente a temperatura de reação estará entre O0C e 150°C, e o tempode reação estará entre 10 minutos e 24 horas.
Quando o grupo de proteção de amino for um grupo aralquilaopcionalmente substituído, o grupo de proteção pode ser removido empre-gando-se um ácido ou base.
O ácido empregado para esta reação não está particularmenterestrito, contanto que seja um um ácido empregado para remoção do grupoaralquila opcionalmente substituído como o grupo de proteção de amino, epor exemplo, pode ser um ácido de Bronsted, por exemplo, um ácido inorgâ-nico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido percló-rico ou ácido fosfórico, ou um ácido orgânico tal como, ácido acético, ácidofórmico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico,ácido sulfônico de cânfora, ácido trifluoroacético ou ácido trifluorometanos-sulfônico; um ácido de Lewis tal como cloreto de zinco, tetracloreto de esta-nho, tricloreto de boro trifluoreto de boro ou tribrometo de boro; ou uma resi-na trocadora de íon acídica, entre os quais ácidos inorgânicos e ácidos or-gânicos (mais preferivelmente ácido clorídrico, ácido acético e ácido trifluo-roacético) são preferidos.
A base empregada para a reação não está particularmente res-tringida contanto que seja uma base ordinariamente empregada para remo-ção do grupo aralquila opcionalmente substituído como o grupo de proteçãode amino, porém é preferivelmente um carbonato de metal de álcali tal comocarbonato de lítio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio; um hidróxi-do de metal de álcali tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidró-xido de potássio; um alcóxido de metal tal como metóxido de lítio, metóxidode sódio, etóxido de sódio ou t-butóxido de potássio; ou uma mistura de a-mônia tal como amônia aquosa ou amônia-metanol concentrado.
O solvente inerte empregado para o primeiro estágio da reaçãonão está particularmente restrito, contanto que seja inerte à reação, e comoexemplo pode ser mencionado hidrocarboneto alifático tais como hexano,heptano, ligroína e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais comobenzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofór-mio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; ésteres taiscomo acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butilae carbonato de dietila; éteres tais como éter dietila, éter de diisopropila, te-traidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol;álcoóis tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobu-tanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexa-nol e metil cellosolve; amidas tais como formamida, dimetilformamida, dime-tilacetamida e triamida hexametilfosfórica; água; e misturas dos solventesacima mencionados entre os quais éteres, álcoóis e água (preferivelmentedioxano, tetraidrofurano, etanol ou água) são preferidos.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos compostos departida e do ácido e solvente empregados, porém ordinariamente estará en-tre -20°C e a temperatura de ebulição (preferivelmente entre O0C e 100°C).
O tempo de reação diferirá dependendo dos compostos de parti-da, do solvente ácido e inerte empregado e da temperatura de reação, po-rém ordinariamente estará entre 15 minutos e 48 horas (preferivelmente en-tre 30 minutos e 20 horas).
Quando o grupo de proteção de amino for um grupo alqueniloxi-carbonila opcionalmente substituído, normalmente a remoção pode ser reali-zada por tratamento com um ácido ou base, sob as mesmas condições co-mo reação de remoção quando o grupo de proteção de amino for um grupoacila alifático opcionalmente substituído, um grupo aciía aromático opcional-mente substituído, um grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído ouum grupo metileno substituído que forma uma base de Schiff.
No caso de um grupo aliloxicarbonila, é particularmente conve-niente empregar um método de remoção empregando-se paládio e trifenil-fosfina ou níquel-tetracarbonila, assim como a remoção pode ser realizadacom poucas reações colaterais.
Quando o grupo de proteção de amino for um grupo alquila op-cionalmente substituído, grupo alquenila opcionalmente substituído ou gruposulfonila opcionalmente substituído, normalmente a remoção pode ser reali-zada por tratamento com um ácido ou base, sob as mesmas condições co-mo reação de remoção quando o grupo de proteção de amino for um grupoacila alifático, um grupo acila aromático, um grupo alcoxicarbonila ou umgrupo metileno substituído que forma uma base de Schiff.
Quando o grupo de proteção de hidroxila for, por exemplo, umgrupo silila opcionalmente substituído, tal como trimetilsilila, trietilsilila, triiso-propilsilila, t-butildimetilsilila ou t-butildifenilsilila, normalmente será removidopor tratamento com um composto gerador de ânion de fluoreto tal como fluo-reto de tetrabutilamônio, ácido hidrofluórico, ácido hidrofluórico-piridina oufluoreto de potássio, ou com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido de perclórico ou ácido fosfórico, ouum ácido orgânico tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácidometanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido sulfônico de cânfora, áci-do trifluoroacético ou ácido trifluorometanossulfônico.
Para remoção com ânion de fluoreto, um ácido orgânico tal co-mo ácido fórmico, ácido acético ou ácido propiônico pode ser adicionadopara acelerar a reação.
O solvente inerte empregado para a reação não está particular-mente restrito, contanto que seja inerte à reação, porém é preferivelmenteum éter tal como éter dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano,dimetoxietano ou éter de dimetila de dietilenoglicol; uma nitrila tal como ace-tonitrila ou isobutironitrila; um ácido orgânico tal como ácido acético; água;ou uma mistura destes solventes.
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirão depen-dendo dos compostos de partida, catalisador e solvente inerte empregados,porém ordinariamente a temperatura de reação estará entre O0C e IOO0C(preferivelmente entre 10°C e 50°C), e o tempo de reação será 1 a 24 horas.
Quando o grupo de proteção de hidroxila é um grupo aralquilaopcionalmente substituído ou um grupo aralquiloxicarbonila opcionalmentesubstituído, um método de contato com agente de redução em um solventeinerte (preferivelmente redução catalítica em temperatura ordinária na pre-sença de um catalisador) ou um método de remoção empregando-se umagente de oxidação geralmente é preferido.
O solvente inerte empregado para remoção por redução catalíti-ca não está particularmente restrito, contanto que não participe na reação, ecomo exemplo pode ser mencionado hidrocarboneto alifático tal como hexa-no, heptano, ligroína e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais co-mo tolueno, benzeno e xileno; ésteres tais como acetato de etila e acetatode propila; éteres tais como éter dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano,dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol; álcoóis tais comometanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol,álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexanol e metil cello-solve; amidas tais como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona e triamida hexametilfosfórica; ácidos alifático tal como á-cido fórmico e ácido acético; água; e misturas destes solventes entre osquais álcoóis (preferivelmente metanol e etanol) são preferidos.
Não há restrições particulares ao catalisador empregado pararemoção por redução catalítica contanto que seja um geralmente empregadopara remoção do grupo de proteção de hidroxila por redução catalítica, ecomo exemplos podem ser mencionados paládio-carbono, negro-de-paládio,níquel de Raney, oxido de platina, negro de platina, ródio-óxido de alumínio,cloreto de ródio trifenilfosfina ou paládio-sulfato de bário entre os quais palá-dio-carbono é preferido.
Não há restrições particulares à pressão, porém ordinariamenteserá de 1 a 10 atmosferas.
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirão depen-dendo dos compostos de partida, catalisador e solvente de inserção, porémnormalmente a temperatura de reação estará entre 0°C e 100°C (preferivel-mente entre 20°Ç e 70°C), e o tempo de reação estará entre 5 minutos e 48horas (preferivelmente entre 1 hora e 24 horas).
O solvente inerte empregado para remoção por oxidação nãoestá particularmente restrito, contanto que não participe na reação, porém épreferivelmente um solvente contendo água, e pode ser mencionado comoexemplos, cetonas tais como acetona; hidrocarbonetos halogenados taiscomo cloreto de metileno, clorofórmio e tetracloreto de carbono; nitrilos taiscomo acetonitrila; éteres tais como éter dietila, tetraidrofurano e dioxano;amidas tais como dimetilformamida, dimetilacetamida e triamida hexametil-fosfórica; e sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido.
O agente de oxidação empregado para esta reação não estáparticularmente restrito, contanto que seja um agente de oxidação emprega-do para remoção do grupo de proteção de hidroxila, porém é preferivelmentepersulfato de potássio, persulfato de sódio, nitrato de cério de amônio (CAN)ou 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ).
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirão depen-dendo dos compostos de partida, ao mesmo tempo que agente de oxidaçãoe solvente inerte, porém normalmente a temperatura de reação estará entreO0C e 150°C, e o tempo de reação estará entre 10 minutos e 24 horas.
A remoção pode ser realizada da mesma forma por reação comum metal de álcali tal como metal de lítio ou metal de sódio em amônia líqui-da ou um álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina, oc-tanol, cicloexanol ou metil cellosolve, a uma temperatura de entre -78°C e0°C.
A remoção pode ser da mesma forma realizada empregando-secloreto de alumínio-iodeto de sódio ou um iodeto de alquilsilila tal como iode-to de trimétilsilila, em um solvente inerte.
O solvente inerte empregado nesta reação não está particular-mente restrito, contanto que não participe na reação, porém é preferivelmen-te um hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno, clorofórmioou tetracloreto de carbono; uma nitrila tal como acetonitrila; ou uma misturadestes solventes.
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirão depen-dendo dos compostos de partida e do solvente inerte, porém normalmente atemperatura de reação estará entre O0C e 50°C, e o tempo de reação estaráentre 5 minutos e 72 horas.Quando o grupo de proteção de hidroxila for um grupo acila alifá-tico, um grupo acila aromático ou um grupo alcoxicarbonila opcionalmentesubstituído, pode ser removido por tratamento com uma base em um solven-te inerte.
Não há restrições particulares à base empregada para esta rea-ção contanto que ordinariamente seja uma base empregada para remoçãodo grupo de proteção de hidroxila, e por exemplo, pode ser um sal de ácidocarbônico de metal de álcali tal como carbonato de lítio, carbonato de sódioou carbonato de potássio; um hidrogenocarbonato de álcali tal como hidro-genocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonatode potássio; um hidróxido de metal de álcali tal como hidróxido de lítio, hi-dróxido de sódio ou hidróxido de potássio; um alcóxido de metal tal comometóxido de lítio, metóxido de sódio, etóxido de sódio ou t-butóxido de po-tássio; ou uma mistura de amônia tal como amônia aquosa ou amônia-metanol concentrado entre os quais hidróxidos de metal de álcali, alcóxidosde metal e misturas de amônia (preferivelmente hidróxidos de metal de álcalie alcóxidos de metal) são preferidos.
O solvente inerte empregado para esta reação não está particu-larmente restrito, contanto que seja um normalmente empregado para rea-ção de hidrólise, porém é preferivelmente um éter tal como éter dietila, éterde diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano ou éter de dimetila dedietilenoglicol; um álcool tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina,octanol, cicloexanol ou metil cellosolve; água; ou uma mistura destes solventes.
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirão depen-dendo dos compostos de partida e do solvente básico e inerte empregado,porém para inibir subprodutos, a temperatura de reação estará normalmenteentre -20°C e 150°C, e o tempo de reação normalmente será 1-10 horas.
Quando o grupo de proteção de hidroxila for alcoximetila opcio-nalmente substituída, alquiltiometila opcionalmente substituída, tetraidropira-nila, tetraidrotiopiranila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofuranila ou opcionalmen-te substituída etila tal como 1-etoxietila, normalmente será removido por tra-tamento com um ácido em um solvente inerte.
Não há restrições particulares ao ácido empregado para estareação contanto, seja um ácido empregado para remoção do grupo de pro-teção de hidroxila, porém normalmente compostos ordinariamente emprega-dos como ácidos de Bronsted ou ácidos de Lewis podem ser mencionados,e ácidos de Bronsted são preferidos inclusive cloreto de hidrogênio; ácidosinorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido nítrico; e áci-dos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanos-sulfônico e ácido p-toluenossulfônico; ou ácidos de Levyis tais como trifluore-to de boro, ao mesmo tempo que resinas trocadoras de cátion de ácido forte,tal como DOWEX 50W podem ser da mesma forma empregadas.
Não há restrições particulares ao solvente inerte empregado pa-ra esta reação, contanto que seja inerte à reação, e por exemplo, pode sermencionado hidrocarboneto alifático tal como hexano, heptano, ligroína eéter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno exileno; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, cloro-fórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzeno e diclorobenze-no; ésteres tais como formiato de etila, acetato de etila, acetato de propila,acetato de butila e carbonato de dietila; éteres tais como éter dietila, éter dediisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila dedietilenoglicol; álcoóis tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina, oc-tanol, cicloexanol e metil cellosolve; cetonas tais como acetona, cetona demetil etila, cetona de metil isobutila, isoforona e cicloexanona; água; e mistu-ras destes solventes entre os quais éteres e álcoóis (preferivelmente tetrai-drofurano e metanol) são preferidos.
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirão depen-dendo do composto de partida e do solvente ácido e inerte empregado, po-rém normalmente a temperatura de reação estará entre -10°C e 200°C (pre-ferivelmente entre OcC e 150°C), e o tempo de reação estará entre 5 minutose 48 horas (preferivelmente entre 30 minutos e 10 horas).Quando o grupo de proteção de hidroxila for um grupo alquenilo-xicarbonila opcionalmente substituído ou grupo sulfonila opcionalmentesubstituído, normalmente a remoção pode ser realizada por tratamento comuma base, sob as mesmas condições como reação de remoção quando ogrupo de proteção de hidroxila for o grupo acila alifático opcionalmente subs-tituído acima mencionado, grupo acila aromático opcionalmente substituídoou grupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído.
No caso de um grupo aliloxicarbonila, é particularmente conve-niente empregar um método de remoção empregando-se paládio e trifenil-fosfina ou hexafIuorofosfato de bis(metildifenilfosfina)(1,5-ciclooctadieno)-irídio (I), assim como a remoção pode ser realizada com poucas reaçõescolaterais.
Quando o grupo de proteção de carboxila for um grupo alquilainferior, um grupo alquenila inferior ou um grupo alquinila inferior, ou um gru-po silila opcionalmente substituído, ou quando o composto fosse convertidoa um orto éster com a finalidade de proteção, um método de remoção portratamento com um ácido ou base, ou empregando-se uma enzima, é prefe-rido.
Não há restrições particulares ao ácido empregado para estareação, contanto que seja empregado para remoção do grupo de proteçãode carboxila, e por exemplo, pode ser ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácidofosfórico ou ácido bromídrico.
Não há restrições particulares à base empregada para esta rea-ção contanto que seja empregada para remoção do grupo de proteção decarboxila, e por exemplo, pode ser um carbonato de metal de álcali tal comocarbonato de sódio ou carbonato de potássio; um hidróxido de metal de álca-li tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; ou solução de amô-nia-metanol concentrada, entre os quais hidróxido de sódio é preferido.
Isomerização pode ocorrer com hidrólise empregando-se umabase.
Não há restrições particulares à enzima empregada para a rea-ção, contanto que seja uma enzima empregada para remoção do grupo deproteção de carboxila, e por exemplo, pode ser uma Iipase ou uma esterase.
O solvente empregado para esta reação pode ser, por exemplo,água, um álcool tal como metanol, etanol ou n-propanol; um éter tal comotetraidrofurano ou dioxano; ou uma mistura de quaisquer destes solventescom água entre os quais um álcool (preferivelmente metanol) é preferido.
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirão depen-dendo dos compostos de partida, do solvente e dos reagentes empregadose não são particularmente restritos, porém para inibir subprodutos, a tempe-ratura de reação estará normalmente entre O0C e 220°C, e o tempo de rea-ção normalmente estará entre 30 minutos e 10 horas.
Quando o grupo de proteção de carboxila é um grupo aralquilaopcionalmente substituído ou grupo alquila inferior de halogênio, normalmen-te será removido por redução em um solvente.
O método de redução é preferivelmente um método por reduçãoquímica com zinco-ácido acético, quando o grupo de proteção de carboxila éum grupo alquila inferior de halogênio, e quando for um grupo aralquila op-cionalmente substituído, o método pode ser um dentre redução catalíticaempregando-se um catalisador tal como paládio-carbono ou platina, ou ummétodo de redução química empregando-se um sulfeto de metal de álcali talcomo sulfeto de potássio ou sulfeto de sódio.
O solvente empregado não está particularmente restrito, contan-to que não participe na reação, porém é preferido álcoóis tais como metanole etanol; éteres tais como tetraidrofurano e dioxano; ácidos alifático tal comoácido acético; e misturas destes solventes com água.
A temperatura de reação e o tempo de reação diferirão depen-dendo dos compostos de partida, do solvente e do método de redução, po-rém normalmente a temperatura de reação estará entre OcC e aproximada-mente temperatura ambiente e o tempo de reação estarão entre 5 minutos e12 horas.
Se o grupo carbonila foi protegido por conversão a um cetal cí-clico ou acíclico formado empregando-se, por exemplo, um álcool tal comometanol, isopropanol ou dietileno glicol ou um tiol tal como metanotiol, etano-tiol ou propanoditiol, um ácido pode ser empregado para reconversão a umgrupo carbonila.
O ácido empregado para esta reação não está particularmenterestrito, contanto que seja um ácido ordinariamente empregado para recon-versão a um grupo carbonila de um cetal cíclico ou acíclico formado com afinalidade de proteger o grupo carbonila, e por exemplo, pode ser um ácidode Bronsted, por exemplo um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, áci-do bromídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico ou ácido fosfórico, ou um áci-do orgânico tal como, ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido me-tanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido sulfônico de cânfora, ácidotrifluoroacético ou ácido trifluorometanossulfônico; um ácido de Lewis talcomo cloreto de zinco, tetracloreto de estanho, tricloreto de boro, trifluoretode boro ou tribrometo de boro; ou uma resina trocadora de íon acídica, entreos quais ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos (mais preferivelmente ácidoclorídrico e ácido p-toluenossulfônico) são preferidos.
Não há restrições particulares ao solvente inerte empregado pa-ra o primeiro estágio da reação, contanto que seja inerte à reação, e comoexemplo pode ser mencionado hidrocarboneto alifático tais como hexano,heptano, ligroína e éter de petróleo; hidrocarbonetos aromáticos tais comobenzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofór-mio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; ésteres taiscomo acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butilae carbonato de dietila; éteres tais como éter dietila, éter de diisopropila, te-traidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol;álcoóis tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobu-tanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexa-nol e metil cellosolve; amidas tais como formamida, dimetilformamida, dime-tilacetamida e triamida hexametilfosfórica; água; e misturas destes solventesentre os quais éteres, álcoóis e água (preferivelmente acetona, tetraidrofura-no e água) são preferidos.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos compostos departida e do ácido e solvente empregado, porém normalmente estará entre -20°C e o ponto de ebulição (preferivelmente entre 0°C e 100°C).
O tempo de reação diferirá dependendo dos compostos de parti-da, do solvente ácido e inerte empregado e da temperatura de reação, po-rém normalmente estará entre 5 minutos e 48 horas, (preferivelmente entre10 minutos e 24 horas).
No caso de um cetal cíclico ou acíclico formado empregando-seum tiol, é particularmente conveniente empregar um método de remoçãoempregando-se uma substância tal como níquel de Raney ou nitrato de prata.
No caso de conversão a um cetal cíclico empregando-se, porexemplo, formalina ou acetona como proteção de um diol, um ácido pode serempregado para reconversão ao diol.
O ácido empregado para esta reação não está particularmenterestrito, contanto que seja um ácido ordinariamente empregado para recon-versão a um diol a partir de um cetal cíclico ou acíclico formado com a finali-dade de proteger o diol, e por exemplo, pode ser um ácido de Bronsted, porexemplo um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido sulfúrico, ácido perclórico ou ácido fosfórico, ou um ácido orgânico talcomo, ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico,ácido p-toluenossulfônico, ácido sulfônico de cânfora, ácido trifluoroacéticoou ácido trifluorometanossulfônico; um ácido de Lewis tal como cloreto dezinco, tetracloreto de estanho, tricloreto de boro, trifluoreto de boro ou tri-brometo de boro; ou uma resina trocadora de íon acídica, entre os quais áci-dos inorgânicos e ácidos orgânicos (mais preferivelmente ácido clorídrico eácido p-toluenossulfônico), são preferidos.
Não há restrições particulares ao solvente inerte empregado pa-ra o primeiro estágio da reação, contanto que seja inerte à reação, e comoexemplos pode ser mencionado hidrocarboneto alifático tal como hexano,heptano, ligroína e éter de petróleo; hidròcarbonetos aromáticos tais comobenzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofór-mio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; ésteres taiscomo acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butilae carbonato de dietila; éteres tais como éter dietila, éter de diisopropila, te-traidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol;álcoóis tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobu-tanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina, octanol, cicloexa-nol e metil cellosolve; amidas tais como formamida, dimetilformamida, dime-tilacetamida e triamida hexametilfosfórica; água; e misturas destes solventesentre os quais éteres, álcoóis e água (preferivelmente acetona, tetraidrofura-no e água) é preferido.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos compostos departida e do ácido e solvente empregado, porém normalmente estará entre -20°C e o ponto de ebulição (preferivelmente entre 0°C e 100°C).
O tempo de reação diferirá dependendo dos compostos de parti-da, do solvente ácido e inerte empregado e da temperatura de reação, po-rém normalmente estará entre 5 minutos e 48 horas (preferivelmente entre10 minutos e 24 horas).
Remoção dos grupos de proteção para grupos amino, hidroxila,carbonila ou carboxila, ou um diol, pode ser realizada em uma ordem apro-priada.
Depois da conclusão das reações de cada qual dos métodos eetapas descritos acima, o composto-alvo de cada etapa pode ser recuperadoa partir da mistura de reação de acordo com procedimentos convencionais.
Por exemplo, quando a mistura de reação inteira for um líquido,pode ser devolvido a temperatura ambiente se necessário, ou resfriada emgelo, em seguida permitida a neutralização de um ácido, um álcali, agentede oxidação ou um agente de redução, se necessário, e em seguida água eum solvente orgânico tal como acetato de etila que é imiscível com água eque não reage com o composto-alvo podem ser adicionados, e a camadaque contém o composto-alvo é separada. Logo, pode ser adicionado um sol-vente que é imiscível com a camada resultante e que não reage com o com-posto-alvo, e a camada que contém o composto-alvo pode ser lavada e se-parada. Se a camada for uma camada orgânica, pode ser secada empre-gando-se um dessecante tal como sulfato de magnésio anidroso ou sulfatode sódio anidroso, o solvente pode ser destilado para recuperar o composto-alvo. Se a camada for uma camada aquosa, pode ser eletricamerite dessali-nizada e em seguida Iiofilizada para recuperar o composto-alvo.
Quando a mistura de reação inteira for um líquido, em algunscasos, as substâncias diferentes do composto-alvo (por exemplo, solventes,reagentes, etc.) podem ser simplesmente destiladas em pressão atmosféricaou sob pressão reduzida para recuperar o composto-alvo.
Quando o composto-alvo precipitar apenas como um sólido, ouquando a mistura de reação inteira for um líquido e o composto-alvo precipi-tar apenas como um sólido durante o procedimento de recuperação, o com-posto-alvo pode ser primeiro filtrado por um método de filtração e o compos-to-alvo filtrado, lavado com um solvente orgânico ou inorgânico adequado esecado para permitir o tratamento do líquido mãe da mesma maneira comoquando a mistura de reação inteira for um líquido para recuperar o compos-to-alvo.
Quando apenas o reagente ou catalisador estiver presente emforma sólida, ou quando a mistura de reação inteira for um líquido e o rea-gente ou catalisador apenas precipitar como um sólido durante o procedi-mento de recuperação, com o composto-alvo dissolvido na solução, o rea-gente ou catalisador pode ser primeiro filtrado por um método de filtração e oreagente filtrado ou catalisador lavado com um solvente orgânico ou inorgâ-nico adequado, e em seguida os líquidos de lavagem obtidos combinadoscomo o líquido mãe e a mistura obtida tratada da mesma maneira comoquando a mistura de reação inteira for um líquido para recuperar o compos-to-alvo.
Particularmente, quando substâncias diferentes do composto-alvo na mistura de reação não inibirem a reação da etapa subseqüente, amistura de reação pode ser empregada diretamente à etapa subseqüentesem isolamento do composto-alvo.
A pureza do composto-alvo recuperada pelo método descritoacima pode ser melhorada adequadamente empregando-se um método derecristalização, método de cromatografia ou método de destilação.Quando o composto-alvo recuperado for um sólido, normalmenteserá possível melhorar a pureza do composto-alvo por recristalização. Pararecristalização, um único solvente que não reage com o composto-alvo ouuma mistura de múltiplos solventes que não reage com o composto-alvo po-de ser empregado. Especificamente, o composto-alvo é primeiro dissolvidonos únicos ou múltiplos solventes que não reagem com isto, ou em tempera-tura ambiente ou com aquecimento. A solução resultante é resfriada em geloou permitida repousar em temperatura ambiente para cristalização do com-posto-alvo da solução.
Quando o composto-alvo recuperado for um líquido ou um sóli-do, a pureza do composto-alvo pode ser melhorada por quaisquer dos váriosmétodos de cromatografia. Uma sílica-gel de ácido fraco tal como sílica-gel60 (340-400 mesh) por Merck Co. ou BW-300 (300 mesh) por Fuji SilysiaChemical Ltd. pode ser empregada na maioria dos casos. Quando o com-posto-alvo for básico e adsorção for muito forte nas sílica-géis acima men-cionadas, Propylamine Coating sílica-gel (200-300 mesh) por Fuji SilysiaChemical Ltd. ou similares pode ser empregado. Quando o composto-alvofor dipolar ou tem de ser eluído com um solvente polar tal como metanol,NAM-200H ou NAM-300H por Nam Research Co. pode ser empregado. Es-tas sílica-géis podem ser empregadas para eluição do composto-alvo comum único solvente ou múltiplos solventes que não reagem com o composto-alvo, seguido por destilação do solvente, para produzir o composto-alvo compureza melhorada.
Quando o composto-alvo recuperado for um líquido, sua purezapode ser melhorada por um método de destilação. Para destilação, o com-posto-alvo é submetido a pressão reduzida em temperatura ambiente oucom aquecimento para destilar o composto-alvo.
Exemplos representativos de métodos de produção para com-postos (1) e (100) de acordo com a presente invenção foram descritos aci-ma, porém os compostos de partida e reagentes empregados para produçãodos compostos da invenção podem da mesma forma formar sais ou solvatos(hidrato, etc.), que diferirão dependendo dos materiais de partida e solventesempregados, e não estão particularmente restritos, contanto que eles nãoinibam a reação. Os solventes empregados diferirão também dependendodos materiais de partida e reagentes, porém claro que eles não estão parti-cularmente restritos, contanto que eles dissolvam os materiais de partida atécerto ponto e não inibam a reação.
Quando o composto (1) ou (100) da invenção for obtido na formalivre, um procedimento convencional pode ser realizado para convertê-lo aum sal ou hidrato, cujo composto (1) ou (100) pode formar-se.
Quando o composto (1) ou (100) da invenção for obtido comoum sal do composto (1) ou (100), ou um hidrato do composto (1) ou (100),pode ser convertido à forma livre do composto (1) ou (100) de acordo comum procedimento convencional.
Da mesma forma, os vários isômeros obtidos para o composto(1) ou (100) de acordo com a invenção (por exemplo, isômeros geométricos,isômeros ópticos com base em carbonos assimétricos, isômeros rotacionais,estereoisômeros e tautômeros, etc.) podem ser purificados e isolados em·pregando-se meios de separação ordinária tal como recristalização, métodosde sal de diastereômero, métodos de fracionamento de enzima, e váriascromatografias (por exemplo, cromatografia em camada fina, cromatografiade coluna, cromatografia de gás e similares).
Os compostos de partida para o Método A, Método B, Método C,Método D, Método E1 Método F, Método G, Método H, Método K, Método M,Método N, Método P, Método Q, Método R, Método S, Método T, Método Ue Método V descritos acima, podem ser compostos comercialmente disponí-veis, ou eles podem ser produzidos facilmente a partir de compostos comer-cialmente disponíveis por métodos que são bem conhecidos no campo. Elespodem ser produzidos da mesma forma pelos seguintes métodos.
(Método de produção para composto (2A)) (Método 1-1)
[Fórmula Química 34]<formula>formula see original document page 110</formula>
Este método é um método de produzir o composto (2A) (o com-posto (2) em que X1 é nitrogênio) reagindo-se o composto (28) com o com-posto (9) (aminação ou amidação) em um solvente inerte, na presença deum catalisador de paládio(O) ou catalisador de cobre, na presença ou na au-sência de uma base, na presença ou na ausência de um aditivo, sob ou nãouma atmosfera de gás inerte, e em seguida remover o grupo de proteçãoPro1.
Neste esquema, n, W1a, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a eR32a têm as mesmas definições como acima. Da mesma forma, Pro1 é umgrupo de proteção de amino, e por exemplo, pode ser um grupo silila opcio-nalmente substituído tal como trimetilsilila, trietilsilila ou t-butildifenilsilila, umgrupo acila alifático opcionalmente substituído tal como formila ou acetila,um grupo acila aromático opcionalmente substituído tal como benzoíla, umgrupo alcoxicarbonila opcionalmente substituído tal como etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo metileno substituído que forma uma base de S-chiff, um grupo aralquila opcionalmente substituído tal como benzila, A-metoxibenzila ou 4-nitrobenzila, um grupo aralquiloxicarbonila opcionalmentesubstituído tal como benziloxicarbonila, 4-metoxibenziloxicarbonila ou 4-nitrobenziloxicarbonila, um grupo alqueniloxicarbonila opcionalmente substi-tuído tal como viniloxicarbonila ou aliloxicarbonila, um grupo alquila opcio-nalmente substituído, um grupo alquenila opcionalmente substituído ou umgrupo sulfonila opcionalmente substituído, preferivelmente um grupo alcoxi-carbonila inferior tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonilaou isobutoxicarbonila, um grupo alcoxicarbonila inferior substituído com ha-logênio ou tri alquil silila inferior, tal como 2,2,2-tricloroetoxicarbonila ou 2-trimetilsililetoxicarbonila, um grupo alqueniloxicarbonila tal como viniloxicar-bonila ou aliloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila opcionalmente subs-tituído tal como benziloxicarbonila, 4-metoxibenziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 2-nitrobenziloxicarbonila ou 4-nitrobenziloxicarbonila, ou um grupo aralquila opcionalmente substituído talcomo benzila, 4-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, 2-nitrobenzila ou 4-nitrobenzila, e mais preferivelmente benzila, 4-metoxibenzila, 4-nitrobenzila,etoxicarbonila, t-butoxicarbonila ou benziloxicarbonila.
O método pode ser realizado de uma maneira similar ao MétodoF acima.
(Método de produção para o composto (2A)) (Método 1-2)
[Fórmula Química 35]
<formula>formula see original document page 111</formula>
Este método é um método de produzir o composto (2A) (o com-posto (2) em que X1 é nitrogênio) reagindo-se o composto (29) com o com-posto (12) em um solvente inerte ou sem um solvente, sob ou não uma at-mosfera de gás inerte, na presença ou na ausência de uma base, na pre-sença ou na ausência de um aditivo para produzir o composto (2A), e depoisremover o grupo de proteção Pro1.
Neste esquema, n, W1, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a, R30a, R31a eR32a têm as mesmas definições como acima.
HPro1 é hidrogênio ou tem a mesma definição como Pro1 acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Mé-todo H acima.
(Método de produção para o composto (2C)) (Método 1-3)
[Fórmula Química 36]
<formula>formula see original document page 112</formula>
Este método é um método de produzir o composto (2C) (o com-posto (2) em que R10a é R10b) reagindo-se o composto (30) com o composto(14) em um solvente inerte, na presença de um catalisador de paládio(O),sob ou não uma atmosfera de gás inerte, na presença ou na ausência deuma base, na presença ou na ausência de um aditivo, e em seguida removero grupo de proteção Prol.
Neste esquema, X1, n, W1a, M1b, Pro1, mob, R20a, R21a, R22a, R23a,R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições como acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Mé-todo K descrito acima.
(Método de produção para o composto (2Q) (Método 1-4)
[Fórmula Química 37]
<formula>formula see original document page 113</formula>
Este método é um método de produzir o composto (2c) (o com-posto (2) em que R10a é R10b) reagindo-se o composto (31) com o composto(16) em um solvente inerte, na presença de um catalisador de paládio(O),sob ou não uma atmosfera de gás inerte, na presença ou na ausência deuma base, na presença ou na ausência de um aditivo, e em seguida removero grupo de proteção Pro1.
Neste esquema, X1, n, W1a, M1, Pro1, R10b, R20a, R21a, R22a, R23a,R30a1 R31a e R32a têm as mesmas definições como acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Mé-todo K descrito acima.
(Método de produção para o composto (2A)) (Método 1 -5)
[Fórmula Química 38]
<formula>formula see original document page 114</formula>
Este método é um método de produzir o composto (2A) (o com-posto (2) em que X1 é nitrogênio) reagindo-se o composto (19) com o com-posto (33) em um solvente inerte, na presença de um agente de redução, napresença ou na ausência de um ácido, na presença ou na ausência de umaditivo, para produzir o composto (2A), e depois remover o grupo de prote-ção Pro1a pelo método acima descrito.
Neste esquema, n, W11 E1, E2, E3, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a,R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições como acima.
Da mesma forma, HPro1a é hidrogênio ou um grupo representa-do por Pro1a abaixo.
Grupo Pro1a é um grupo aralquila opcionalmente substituído talcomo benzila, 4-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, 2-nitrobenzila ou 4-nitrobenzila, e é preferivelmente benzila.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Mé-todo C descrito acima.
(Método de produção para o composto (2A)) (Método 1-6)
[Fórmula Química 39]
<formula>formula see original document page 115</formula>
Este método é um método de produzir o composto (2A) (o com-posto (2) em que X1 é nitrogênio) reagir uma base com o composto (34) emum solvente inerte, e em seguida remover o grupo de proteção Pro1 pelométodo descrito acima.
Neste esquema, n, W1, Pro1, E41 E51 E6, R10a, R20a1 R21a, R22a,R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições como acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Mé-todo A descrito acima.
(Método de produção para os compostos (2B) e (200)) (Método 1-7)
[Fórmula Química 40]<formula>formula see original document page 116</formula>
Este método é um método de produzir o composto (2B) (o com-posto (2) em que X1 é CH) reagindo-se o composto (35) com o composto (9)em um solvente inerte, na presença de um catalisador de paládio(O), subme-tendo-o à reação de hidrogenação, e em seguida remover o grupo de prote-ção Pro1 (Método 1-7-1), ou um método de produzir o composto (200) rea-gindo-se o composto (35) com o composto (9) da mesma maneira, em se-guida remover o grupo de proteção Pro1 (Método 1-7-2).
Neste esquema, n, W1a, M1, Pro1, R10a, R20a, R21a, R22a, R23a,R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições como acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Mé-todo K descrito acima e a reação de hidrogenação no Método A anterior.
(Método de produção para os compostos (2B) e (2000) (Método 1-8)
[Fórmula Química 41]<formula>formula see original document page 117</formula>
Este método é um método de produzir o composto (2B) (o com-posto (2) em que X1 é CH) reagindo-se o composto (36) com o composto(25) em um solvente inerte, na presença de um catalisador de paládio(O),submetendo-o à reação de hidrogenação, e em seguida remover o grupo deproteção Pro1 (Método 1-8-1), ou um método de produzir o composto (200C)(o composto (200) em que R10a é R10b) reagindo-se o composto (36) com ocomposto (25) da mesma maneira, em seguida remover o grupo de proteçãoPro1 (Método 1-8-2).
Neste esquema, n, W1a, M1, Pro1, R
<formula>formula see original document page 117</formula>
R23a, R30a, R31a e R32a têm as mesmas definições como acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Mé-todo K descrito acima e a reação de hidrogenação no Método A anterior.
(Método de produção para os compostos (2B) e (2000) (Método 1-9)
[Fórmula Química 42]<formula>formula see original document page 118</formula>
Este método é um método de produzir o composto (2B) (o com-posto (2) em que X1 é CH) reagindo-se o composto (37) com o composto(27) (isto é, um reagente de lítio ou reagente de Grignard) em um solventeinerte, na presença de um gás inerte para produzir um aduzido (160) (Etapa1-9-1), e reduzindo-se hidroxila na posição de benzila do aduzido resultante(160) (Etapa 1-9-2), e remover o grupo de proteção Pro1, ou um método deproduzir o composto (200C) (o composto (200) em que R10a é R10b) reagindo-se da mesma maneira para produzir um aduzido (160) (Etapa 1-9-1), emseguida desidratar hidroxila na posição de benzila do aduzido resultante(160) na presença de ou na ausência de ácido (Etapa 1-9-3), e também re-mover o grupo de proteção Pro1.
Neste esquema, n, M2, Pro1, R10a, R10b, R20a, R21a, R22a, R23a1R30a1 R31a e R32a têm as mesmas definições como acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar ao Mé-todo U descrito acima.
(Método de produção para o composto (19)) (Método 2)
[Fórmula Química 43]
<formula>formula see original document page 119</formula>
Este método é um método de produzir o composto (19) reagin-do-se um agente de N-alquilação com o composto (12) em um solvente iner-te para produzir o composto (38) (Etapa 2-1), e em seguida reagir o agentede N-alquilação ou agente de N-carbonilação com o composto (38) paraproduzir o composto (39) (Etapa 2-2), e reagir um agente de oxidação com ocomposto (39) na presença ou na ausência de um aditivo (Etapa 2-3).
Neste esquema, W11 E1, E2, E31 R10a, R20a, R21a, R22a e R23a têmas mesmas definições como acima. Da mesma forma, E7 é um grupo ade-quado para obter o grupo desejado da fórmula E2(CO)E1-.
Etapa 2-1 e Etapa 2-2 podem ser realizadas de uma maneirasimilar ao Método A descrito acima.
(Etapa 2-3)
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionados hidrocarbonetos halo-genados tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetraclore-to de carbono, e nitrilas tais como acetonitrila e isobutironitrila entre os quaishidrocarbonetos halogenados (particularmente diclorometano) são preferidos.
Não há restrições particulares ao agente de oxidação emprega-do, contanto que possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquersubprodutos inseparáveis, e especificamente podem ser mencionados áci-dos crômicos tal como clorocromato de piridínio (PCC) e dicromato de piridí-nio (PDC), reagente de Dess-Martin (Dess D. B., Martin J. C., J. Am. Chem.Soe. (1991), 113, 7277), ou quantidades catalíticas de agentes de oxidaçãode dimetilsulfóxido tais como perrutenato de tetrapropilamônio(VII) (TPAP;Ley S. V. e outros, Synthesis (1994), 639) e cloreto dimetilsulfóxido de oxali-la (agente de oxidação de Swern; D. Swern e outros, Synthesis (1981), 165),na presença de N-metilmorfolina-N-óxido (NMO) como um agente de oxida-ção auxiliar entre os quais cloreto dimetilsulfóxido de oxalila (agente de oxi-dação de Swern) é preferido.
Não há restrições particulares ao aditivo empregado, contantoque possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutosinseparáveis, e especificamente podem ser mencionados Celite e peneiramolecular entre os quais peneira molecular é preferida.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -80°C e60°C, e estará preferivelmente entre -80°C e 40°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será0,1 a 100 horas, e será preferivelmente 1 a 12 horas.
Composto (38), (39) ou (19) pode ser isolado ou purificado a par-tir das misturas de reação obtidas acima, pelos métodos descritos acima.
(Método de produção para os compostos (21) e (34)) (Método 3)
[Fórmula Química 44]<formula>formula see original document page 121</formula>
Este método é um método de produzir o composto (21) ou (34)reagindo-se um agente de N-alquilação ou agente de N-carbonilação com ocomposto (40) em um solvente inerte para produzir o composto (41) (Etapa3-1), e em seguida oxidar o composto (41) para produzir o composto (42)(Etapa 3-2), e reagir o composto (42) com o composto (12) (Etapa 3-3).
Neste esquema, W11 E4, E5, E6, R10a, R20a, R21a, R22a e R23a têmas mesmas definições como acima. Da mesma forma, E8 é um grupo ade-quado para obter o grupo desejado da fórmula E4(CO)E5-. PR40a tem amesma definição como R40a acima, ou é um grupo de proteção de amino(preferivelmente t-butoxicarbonila ou benzila).
Etapa 3-1 neste método pode ser realizada de uma maneira si-milar ao Método A anterior, Etapa 3-2 podem ser realizada de uma maneirasimilar ao Método 2 acima (Etapa 2-3), e Etapa 3-3 pode ser realizada deuma maneira similar ao Método C acima.
(Método de produção para os compostos (24A), (36A). (22). (35). (24B) e(36B)) (Método 4)
[Fórmula Química 45]<formula>formula see original document page 122</formula>
Este método é um método de introduzir um grupo de trifluorome-tanossulfonila em composto (43) em um solvente inerte sob uma atmosferade gás inerte para produzir o composto (24A) ou (36A) (Etapa 4-1), e reagin-do-se o composto em seguida (24A) ou (36A) com reagente de metal de bo-ro ou reagente de metal de estanho na presença de um catalisador de palá-dio(O) para produzir os compostos (22) ou (35) (Etapa 4-2), e reagir o com-posto (22) ou (35) com um reagente de halogenação, na presença ou naausência de uma base, para produzir o composto (24B) ou (36B) (Etapa 4-3). Composto (43) pode ser da mesma forma reagido diretamente com umagente de halogenação para produzir o composto (24B) ou (36B) (Etapa 4-4).
Neste esquema, n, R30a, R31a, R32a e PR40a têm as mesmas defi-nições como acima.
Da mesma forma, Hal representa cloro, bromo ou iodo.M1b é um grupo da fórmula B(OE10c)2 ou Sn(E10b)3 (em que E10crepresenta C1-6 alquila ou os dois dentre ligação de E10c juntos para formarC2-3 alquileno opcionalmente substituído com metila, e E10b representa C1-6alquila).
Tf é trifluorometanossulfonila.
(Etapa 4-1)
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionados éteres tais como éterdietila, tetraidrofurano e dioxano entre as quais tetraidrofurano é preferido.
Esta etapa é preferivelmente realizada sob uma atmosfera degás inerte seca. O gás inerte é preferivelmente argônio ou nitrogênio.
Não há restrições particulares à base empregada, contanto quepossa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutos inse-paráveis, e especificamente podem ser mencionadas amidas de metal deálcali tais como bis(trimetilsilil)amida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de sódio ediisopropilamida de lítio entre os quais bis(trimetilsilil)amida de lítio ou diiso-propilamida de lítio é preferido.
Não há restrições particulares ao reagenté de trifluorometanos-sulfonilação empregado, contanto que possa produzir o composto-alvo e nãoproduza quaisquer subprodutos inseparáveis, porém é preferivelmentebis(trifluorometanossulfonimida de N-fenila).
A temperatura de reação para enolação diferirá dependendo dosmateriais de partida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre-100 e 20°C, e estará preferivelmente entre -80 e -30°C.
A temperatura de reação para conversão a um grupo de partidadiferirá dependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porémnormalmente estará entre -100°C e 50°C, e estará preferivelmente entre -80°C e 30°C.
O tempo de reação para enolação diferirá dependendo dos ma-teriais de partida, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém nor-malmente será 0,1 a 5 horas, e será preferivelmente 0,1 a 3 horas.
O tempo de reação para conversão a um grupo de partida diferi-rá dependendo dos materiais de partida, solvente, reagentes e temperaturade reação, porém normalmente será 0,1 a 24 horas, e será preferivelmente0,5 a 12 horas.
Além do método descrito acima, o composto (44) pode ser pro-duzido reagindo-se um composto de cetona (43) com anidrido trifluorometa-nossulfônico em um solvente inerte tal como diclorometano, na presença deuma base orgânica tal como 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina, como descrito emDavid Crich e outros, Synthesis (2001), 2, 323, por exemplo.
(Etapa 4-2)
(Método de produção para os compostos (22) e (35) como derivados de boronato)
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionadas amidas tais como for-mamida, dimetilformamida, dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica,sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido e sulfolano, éteres tais como éter dieti-la, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de di-metila de dietilenoglicol, e hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno,tolueno e xileno entre os quais são preferidos dimetilsulfóxido e dioxano.
Não há restrições particulares ao catalisador de metal emprega-do, contanto que possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquersubprodutos inseparáveis, e especificamente podem ser mencionados com-postos de paládio divalente tais como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), e compostos de paládio 0-valente tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio entre os quais [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) é preferido.
Como bases a serem empregadas, podem ser mencionados fe-nóxido de potássio, trietilamina, fosfato de potássio, carbonato de potássio eacetato de potássio entre os quais acetato de potássio é preferido.
O catalisador empregado pode ser trifenilarsina.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre 50°C e 80°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será 1a 6 horas, e será preferivelmente 2 a 3 horas.
(Método de produção para os compostos (22) e (35) como derivados de es-tanho)
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionadas amidas tais como for-mamida, dimetilformamida, dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica, eéteres tais como éter dietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano,dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol entre os quais éteres (par-ticularmente tetraidrofurano) são preferidos.
Não há restrições particulares ao catalisador de metal emprega-do, contanto que possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquersubprodutos inseparáveis, e especificamente podem ser mencionados com-postos de paládio 0-valente tais como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) etris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0).
Como reagentes de estanho a ser empregados, podem sermencionados hexametildiestanho(IV), hexabutildiestanho(IV) e hexafenildies-tanho(IV) entre os quais hexametildiestanho(IV) é preferido.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -70°C e80°C, e estará preferivelmente entre 50°C e 80°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será 1a 8 horas, e será preferivelmente 2 a 4 horas.
Como literatura adicional a ser empregada como referência pararealizar este método, pode ser mencionado Kurt Ritter e outros, Synthesis1993;735-762.(Etapa 4-3)
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionados hidrocarbonetos halo-genados tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetraclore-to de carbono, e éteres tais como éter dietila, éter de diisopropila, tetraidrofu-rano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietilenoglicol entre osquais são preferidos diclorometano, tetracloreto de carbono, éter dietila etetraidrofurano.Não há restrições particulares ao reagente de halogenação em-pregado, contanto que possa produzir o composto-alvo e não produza quais-quer subprodutos inseparáveis, e especificamente podem ser mencionadoscloro, bromo, iodo, N-clorossuccinimida, N-bromossuccinimida, N-iodossuccinimida e cloreto de cobre entre os quais são preferidos cloro, bromo e iodo.
Como bases a ser empregadas, podem ser mencionados hidró-xido de sódio, piridina e metóxido de sódio.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -78°C e25°C, e estará preferivelmente entre O0C e 25°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será 1a 24 horas, e será preferivelmente 1 a 6 horas.
(Etapa 4-4)
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva os compostos de partida até certo ponto e não iniba a reaçãodesta etapa, e especificamente podem ser mencionados hidrocarbonetoshalogenados tais como clorofórmio, diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetra-cloreto de carbono, e hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolue-no e xileno entre os quais são preferidos clorofórmio, diclorometano e tetra-cloreto de carbono.
Não há restrições particulares ao agente de halogenação em-pregado, contanto que possa produzir o composto-alvo e não produzaquaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente podem ser mencio-nados os agentes de halogenação tal como cloro, cloreto oxálico, cloreto detionila, oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo,bromo, brometo oxálico, brometo de tionila, tribrometo de fósforo, 2,2,2-tribromo-1,3,2-benzodioxafosfol, iodo e triiodeto de fósforo entre os quaissão preferidos tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, 2,2,2-tribromo-1,3,2-benzodioxafosfol e triiodeto de fósforo.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre O0C e 70°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será 1a 24 horas.
(Método de produção para os compostos (25). (27) e (9A)) (Método 5)[Fórmula Química 46]
<formula>formula see original document page 127</formula>
Neste método, o composto (45) é reagido com o composto (14)em um solvente inerte na presença de um catalisador de paládio(O) paraproduzir os compostos (9A) (Etapa 5-1), e em seguida o composto (9A) éreagido com agente de litiação ou agente produtor de reagente de Grignardpara produzir o composto (27) (Etapa 5-2) e o composto (27) é reagido comum reagente de metal de boro ou reagente de metal de estanho para produ-zir o composto (25) (Etapa 5-3).
Neste esquema, M1, M1b, M2, R10b, R20a, R21al R22a e R23a têm asmesmas definições como acima.
Hal1 é cloro ou bromo, e Hal2 é iodo quando Hal1 for bromo, ebromo ou iodo quando Hal1 for cloro.
A Etapa 5-1 deste método podem ser realizada de uma maneirasimilar ao Método K acima.(Etapa 5-2)
Esta etapa diferirá dependendo da natureza de M2.
(Etapa de produção de reagente de Grignard)
Nesta etapa, o composto (9A) é reagido diretamente com metalde magnésio em um solvente inerte (método direto), ou reação de troca demagnésio-halogênio é realizada entre o composto (9A) e outro reagente deGrignard (método indireto) para produzir o composto (27) (isto é, um reagen-te de Grignard).
(1) método direto
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionados éteres tais como éterdietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dedimetila de dietilenoglicol, e amidas fosfóricas tal como triamida hexametil-fosfórica entre as quais éteres (particularmente éter dietila e tetraidrofurano)são preferidos.
O método de reação pode ser administrado de acordo com umprocedimento comum, e especificamente metal de magnésio é suspenso nosolvente sob uma atmosfera de um gás inerte tal como nitrogênio ou argô-nio, na presença ou na ausência de uma quantidade catalítica de iodo oudibromoetano como um agente de ativação, e o composto (9A) é adicionadolentamente ao sistema de reação. Na conclusão da reação, o composto (27)é produzido no sobrenadante, e é normalmente empregado para a próximaetapa sem isolamento.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -20°C e150°C, e estará preferivelmente entre O0C e 100°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será 1a 10 horas.
(2) Método indireto
O solvente empregado, a temperatura de reação e o tempo dereação são iguais aos para o método direto.
O método de reação pode ser realizado de acordo com um pro-cedimento comum, porém o composto (27) (isto é, um composto de magné-sio orgânico) pode ser produzido da mesma forma reagindo-se o compostode halogênio (9A) com brometo de isopropilmagnésio ou similares sob umaatmosfera de um gás inerte tal como nitrogênio ou argônio. O composto re-sultante (27) é normalmente empregado para a próxima etapa sem isolamento.
(Etapa de litiacão)
Nesta etapa, reação de troca de lítio-halogênio é realizada entreo composto de halogênio (9A) e o outro reagente de alquillítio em um solven-te inerte, sob uma atmosfera de um gás inerte tal como nitrogênio ou argô-nio, para produzir um reagente de arillítio (27).
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionados éteres tais como éterdietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dedimetila de dietilenoglicol, e amidas fosfóricas tal como triamida hexametil-fosfórica entre os quais éteres (particularmente éter dietila e tetraidrofurano)são preferidos.
Não há restrições particulares ao reagente de alquillítio empre-gado, contanto que possa produzir o composto-alvo e não produza quais-quer subprodutos inseparáveis, e especificamente podem ser mencionadoscompostos de alquillítio tal como n-butillítio, sec-butillítio e t-butillítio entre osquais n-butillítio é preferido.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -100°C eO0C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente estaráentre 10 minutos e 2 horas.
O composto resultante (27) é normalmente empregado para apróxima etapa sem isolamento.
(Etapa 5-3)
Esta etapa diferirá dependendo da natureza de M1.
(Etapa para a produção de um reagente de ácido borônico)
Nesta etapa, o agente de lítio ou reagente de Grignard (27) pro-duzido na Etapa 5-2 é reagido com um reagente de borato mencionado a-baixo para produzir um composto de reagente de ácido borônico (25).
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionados éteres tais como éterdietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dedimetila de dietilenoglicol, e amidas fosfóricas tal como triamida hexametil-fosfórica entre os quais éteres (particularmente éter dietila e tetraidrofurano)são preferidos.
Não há restrições particulares ao reagente de borato emprega-do, contanto que possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquersubprodutos inseparáveis, e especificamente podem ser mencionados trial-quilboratos tais como triisopropilborato e trimetilborato entre os quais é pre-ferido triisopropilborato.
O trialquilborato obtido pode ser facilmente hidrolisado em águaou cloreto de amônio aquoso para produzir um composto de reagente deácido borônico (25).
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -80°C e50°C, e estará preferível mente entre -80°C e 30°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será 1a 10 horas, e será preferivelmente 2 a 6 horas.(Etapa para a produção de um reagente de estanho)
Nesta etapa, o agente de lítio ou reagente de Grignard (27) pro-duzido na Etapa 5-2 é reagido com o reagente de trialquilestanho halogena-do mencionado abaixo para produzir um composto de reagente de estanho(25).
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva o composto de partida até certo ponto e não iniba a reação des-ta etapa, e especificamente podem ser mencionados éteres tais como éterdietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dedimetila de dietilenoglicol, e amidas fosfóricas tal como triamida hexametil-fosfórica entre os quais éteres (particularmente éter dietila e tetraidrofurano)é preferido.
Não há restrições particulares ao reagente de trialquilestanhohalogenado empregado, contanto que possa produzir o composto-alvo e nãoproduza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especificamente podem sermencionados compostos de trialquilestanho halogenados tais como cloretode tributilestanho e cloreto de trimetilestanho entre os quais cloreto de tributi-Iestanho é preferido.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -80°C e50°C, e estará preferivelmente entre -80°C e 30°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será 1a 10 horas, e será preferivelmente 1 a 6 horas.
(Método de produção para o composto (9B)) (Método 6)[Fórmula Química 47]<formula>formula see original document page 132</formula>
Nesta etapa, o composto (46) é reagido com o composto (14)em um solvente inerte na presença de um catalisador de paládio(O), paraproduzir o composto (47) (Etapa 6-1), e em seguida o composto (47) é rea-gido com um agente de desalquiiação ou agente de desaralquilação paraproduzir o composto (48) (Etapa 6-2), e um grupo trifluorometanossulfonila éintroduzido no grupo hidroxila fenólico do composto (48) para produzir ocomposto (9B) (Etapa 6-3).
Neste esquema, Tf, M1b, Hal, R10a, R10b, R20a1 R21a, R22a e R23atêm as mesmas definições como acima. Da mesma forma, R100 representaC"l-6 alquila ou aralquila opcionalmente substituída, e é preferivelmente me-tila ou benzila.
Etapa 6-1 deste método pode ser realizada de uma maneira si-milar ao Método K acima.
(Etapa 6-2)
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva os compostos de partida até certo ponto e não iniba a reaçãodesta etapa, e especificamente podem ser mencionados álcoóis tais comometanol, etanol e isopropanol, éteres tais como éter dietila, éter de diisopro-pila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter de dimetila de dietileno-glicol, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, áci-dos orgânicos tais como dissulfeto de carbono, ácido acético e brometo dehidrogênio em solução de ácido acético, bases orgânicas tais como quinolinae piridina, e água. Estes podem ser selecionados como apropriado para oagente de desalquilação ou agente de desaralquilação empregado.
Não há restrições particulares ao agente de desalquilação ouagente de desaralquilação empregado, contanto que possa produzir o com-posto-alvo e não produza quaisquer subprodutos inseparáveis, e especifi-camente podem ser mencionados ácidos de Lewis tais como tribrometo deboro, tricloreto de boro, triiodeto de boro e cloreto de alumínio, ácidos deBronsted tais como ácido bromídrico, ácido clorídrico e brometo de hidrogê-nio em solução de ácido acético, sais de metal tais como iodeto de lítio, esilanos halogenados tal como iodeto de trimetilsilano.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -80°C e250°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será0,1 a 100 horas.
Quando R100 for um grupo aralquila opcionalmente substituído, aetapa de desaralquilação pode ser realizada de acordo com o método dehidrogenação descrito para o Método A anterior.
As condições podem ser selecionadas como adequado para osmateriais de partida, para permitir a desproteção seletiva.
Como literatura adicional a ser empregada como referência pararealizar este método, pode ser mencionado: M. Vivekananda Bhatt, SurendraU. Kulcarni e outros, "Cleavage of Ethers" Synthesis (1983), 249; T.W. Gre-ene, (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons; e J.F.W.McOmis, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press.
Etapa 6-3 podem ser realizada de uma maneira similar ao Méto-do A ou Método B acima.
(Método de produção para o composto (25A)) (Método 7)[Fórmula Química 48]<formula>formula see original document page 134</formula>
Neste método, o composto (9C) é reagido com um reagente demetal de boro ou reagente de metal de estanho em um solvente inerte napresença de um catalisador de paládio(O), para produzir o composto (25A).
Neste esquema, M1b, Hal, R10a, R20a1 R21a, R22a e R23a têm asmesmas definições como acima.
Este método pode ser realizado de uma maneira similar à Etapa4-2 do Método 4.
(Método de produção para o composto (13A)) (Método 8)[Fórmula Química 49]
<formula>formula see original document page 134</formula>
Neste método, o composto (49) é reagido com o composto (8)(aminação ou amidação), em um solvente inerte na presença de um catali-sador de paládio(O) ou catalisador de cobre, na presença ou na ausência deuma base, na presença ou na ausência de um aditivo, sob ou não uma at-mosfera de gás inerte, para produzir o composto (50) (Etapa 8-1), e em se-guida o composto (50) é reagido com um agente de desalquilação ou agentede desaralquilação para produzir os compostos (51) (Etapa 8-2), e um grupotrifluorometanossulfonila é introduzido na hidroxil fenólico do composto (51)para produzir o composto (13A) (Etapa 8-3).
Neste esquema, Tf, n, R20a, R21al R22a, R23a, R30a, R31a, R32a, R40ae R100 têm as mesmas definições como acima. Da mesma forma, MW1a tema mesma definição como M1a ou W1a acima.
Etapa 8-1 deste método pode ser realizada de. uma maneira si-milar ao Método F ou Método G acima descrito, a Etapa 8-2 pode ser reali-zada de uma maneira similar à Etapa 6-2 descrita acima, e a Etapa 8-3 podeser realizada de uma maneira similar ao Método A ou Método B acima des-crito.
(Método de produção para os compostos (15) e (13B)) (Método 9)[Fórmula Química 50]
<formula>formula see original document page 135</formula>Neste método, o composto (77) é reagido com o composto (8),em um solvente inerte, na presença de um catalisador de paládio(O) ou cata-lisador de cobre, na presença ou na ausência de uma base, na presença ouna ausência de um aditivo, sob ou não uma atmosfera de gás inerte, paraproduzir o composto (13B) (Etapa 9-1), e em seguida o composto (13B) éreagido com um reagente de metal para produzir o composto (15) (Etapa 9-2).
Neste esquema, n, M11 R20a, R21a, R22a, R23a, R30a1 R31a, R32a eR40a têm as mesmas definições como acima.
Hal4 é cloro ou bromo, e Hal3 é iodo quando Hal4 for bromo, ebromo ou iodo quando Hal4 for cloro.
Etapa 9-1 deste método pode ser realizada de uma maneira si-milar ao Método F acima, e a Etapa 9-2 pode ser realizada de uma manerasimilar à Etapa 5-2 e Etapa 5-3, ou Método 7, acima.(Método de produção para os compostos (16A). (14) e (16B)) (Método 10)
[Fórmula Química 51]
<formula>formula see original document page 136</formula>
Neste método, um grupo de partida é introduzido no composto(53), em um solvente inerte, sob ou não sob atmosfera de gás inerte, paraproduzir o composto (16A) (Etapa 10-1), e em seguida o composto (16A) éreagido com um reagente de metal de boro ou reagente de metal de estanhona presença de um catalisador de paládio(O) para produzir o composto (14)(Etapa 10-2), e o composto (14) é reagido com um reagente de halogenaçãopara produzir o composto (16B) (Etapa 10-3).
Alternativamente, o composto (53) é reagido diretamente comum agente de halogenação para produzir o composto (16B) (Etapa 10-4).
Neste esquema, Tf, R10b, M1b e Hal têm as mesmas definiçõescomo acima.
Da mesma forma, R200 é um substituinte no Grupo A1, ou umsubstituinte no Grupo A1, que é protegido, u é um número inteiro de 0, 1, 2,3, 4 ou 5. k é um número inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
Etapa 10-1 deste método podem ser realizada de uma maneirasimilar ao Método 4-1 acima, a Etapa 10-2 pode ser realizada de uma ma-neira similar à Etapa 4-2 acima, e a Etapa 10-3 pode ser realizada de umamaneira similar à Etapa 4-3 acima. Etapa 10-4 pode ser realizada de umamaneira similar à Etapa 4-4 acima.
(Método de produção para o composto (12)) (Método 11)
[Fórmula Química 52]
<formula>formula see original document page 137</formula>
Nesta etapa, o composto (54) é reagido com um reagente denitração para produzir o composto (55) (Etapa 11-1), e em seguida um metalou sal de metal é empregado na presença de um ácido para redução decomposto (55) para produzir o composto (12) (Etapa 11-2).Neste esquema, R10a, R20a1 R21a, R22a e R23a têm as mesmas de-finições como acima.
(Etapa 11-1)
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva os compostos de partida até certo ponto e não iniba a reaçãodesta etapa, e especificamente podem ser mencionados um ácido sulfúrico emistura de ácido nítrico ou um ácido acético e mistura de ácido nítrico ondeo solvente de ácido nítrico reage como um agente de nitração.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre -20°C e150°C, e estará preferivelmente entre O0C e 80°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será0,5 a 48 horas, e será preferivelmente 1 a 12 horas.
(Etapa 11-2)
Não há restrições particulares ao solvente empregado, contantoque dissolva os compostos de partida até certo ponto e não iniba a reaçãodesta etapa, e especificamente podem ser mencionados álcoóis tais comometanol e etanol, amidas tais como formamida, dimetilformamida, dimetila-cetamida e triamida hexametilfosfórica, ácidos orgânicos tais como ácidoacético, água, e misturas destes solventes entre os quais um solvente mistu-rado de etanol e água, um solvente misturado de dimetilformamida de etanole água, ou ácido acético é preferido.
Não há restrições particulares ao metal ou sal de metal empre-gado, contanto que possa produzir o composto-alvo e não produza quais-quer subprodutos inseparáveis, e especificamente podem ser mencionadosmetais tais como pó de ferro, pó de estanho e pó de zinco, e sais de metaltal como cloreto de estanho(ll) entre os quais um metal (particularmente póde ferro) é preferido.
Não há restrições particulares ao ácido empregado, contantoque possa produzir o composto-alvo e não produza quaisquer subprodutosinseparáveis, e especificamente podem ser mencionados ácidos orgânicostais como ácido acético, e ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico ecloreto de amônio entre os quais cloreto de amônio é preferido.
Os equivalentes do metal ou sal de metal empregados diferirãodependendo dos materiais de partida, solvente e reagentes, porém normal-mente será uma proporção de 2-15 e preferivelmente 3-6, em termos da re-lação molar com respeito ao material de partida.
A temperatura de reação diferirá dependendo dos materiais departida, solvente e reagentes, porém normalmente estará entre O0C e 150°C,e estará preferivelmente entre O0C e 100°C.
O tempo de reação diferirá dependendo dos materiais de parti-da, solvente, reagentes e temperatura de reação, porém normalmente será0,5 a 48 horas, e será preferivelmente 1 a 12 horas.
Composto (55) ou (12) pode ser isolado ou purificado a partir damistura de reação obtida acima, pelo método descrito acima.
(Método de produção para o composto (55A)) (Método 12)[Fórmula Química 53]
<formula>formula see original document page 139</formula>
Neste método, o composto (56) é reagido com o composto (16)acima, para produzir o composto (55A) (Método 12-1), ou composto (57) éreagido com o composto (14) acima para produzir o composto (55A) (Método12-2), em um solvente inerte, na presença de um catalisador de paládio(O),sob ou não uma atmosfera de gás inerte, na presença ou na ausência deuma base, na presença ou na ausência de um aditivo.
Neste esquema, W1a, M1, M1b, R10b, R20a, R21a, R22a e R23a têm asmesmas definições como acima.
Método 12-1 deste método pode ser realizado de uma maneirasimilar ao Método K acima, e o Método 12-2 pode ser realizado de uma ma-neira similar ao Método K descrito acima.
Os compostos de partida ou intermediários para cada uma dasetapas nos métodos de produção gerais descritos acima para obter o com-posto (1) ou (100), podem ser comprados como produtos comerciais, ou po-de ser obtidos como compostos de partida ou intermediários que têm váriossubstituintes introduzidos nas posições R20 a R23 a partir de compostos co-mercialmente disponíveis por métodos bem conhecidos (conversão de subs-tituinte, introdução de substituinte, introdução do grupo de proteção, despro-teção, etc.), que são ordinariamente realizados por aqueles versados na técnica.
Empregando-se tais compostos de partida ou intermediários comvários substituintes introduzidos nas posições R20 a R23 para os métodos deprodução gerais descritos acima, é possível produzir o composto (1) ou(100) tendo vários substituintes de R20 a R23 introduzidos nisso.
Quando o composto da presente invenção deve ser empregadocomo um medicamento, normalmente será misturado com aditivos apropria-dos para uso como uma formulação. Entretanto, isto não impede o uso docomposto da invenção por si só como um medicamento.
Tais aditivos podem incluir excipientes, aglutinantes, lubrifican-tes, disintegradores, agentes corantes, corretivos de sabor, emulsificadores,tensoativo, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes de iso-tonização, agentes de proteção, anti-sépticos, antioxidantes, estabilizadores,aceleradores de absorção e similares, que são geralmente empregados emfarmacêuticos, e eles podem ser adicionados em combinações apropriadascomo desejado.
Como exemplos de tal excipientes podem ser mencionados Iac-tose, açúcar suave branco, glicose, amido de milho, manitol, sorbitol, amido,alfa amido, dextrina, anidrido silícico suave, celulose cristalina, sílicato dealumínio, sílicato de cálcio, aluminometassílicato de magnésio, hidrogenofos-fato de cálcio, e similares.
Como exemplos de aglutinantes pode ser mencionado álcoolpolivinílico, metilcelulose, etilcelulose, goma Arábica, tragacanto, gelatina,goma-laca, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelu-lose sódica, polivinilpirrolidona, macrogol, e similares.
Como exemplos de lubrificantes, podem ser mencionados estea-rato de magnésio, estearato de cálcio, fumarato de estearila de sódio, talco,polietileno glicol, sílica coloidal, e similares.
Como exemplos de disintegradores, podem ser mencionadoscelulose cristalina, ágar, gelatina, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonatode sódio, citrato de cálcio, dextrina, pectina, baixa hidroxipropilcelulose subs-tituída, carboximetilcelulose, cálcio de carboximetilcelulose, croscarmelosesódica, amido de carboximetila, amido de carboximetila de sódio, e similares.
Como agentes corantes podem ser mencionados aqueles apro-vados para adição a farmacêuticos, tal como sesquióxido férreo, sesquióxidode ferro amarelo, carmim, caramelo, β-caroteno, óxido de titânio, talco, fosfa-to de sódio de riboflavina, lago de alumínio amarelo, e similares.
Como corretivos de sabor podem ser mencionados pó de cacau,mentol, pós aromáticos, óleo de menta, borneol, casca de canela em pó, esimilares.
Como emulsificadores ou tensoativo podem ser mencionadostrietanolamina de estearila, Iauril sulfato de sódio, ácido Iauril aminopropiôni-co, lecitina, monoestearato de glicerina, ésteres de ácido graxo de sacarose,ésteres de ácido graxo de glicerina, e similares.
Como auxiliares de dissolução podem ser mencionados polieti-leno glicol, propileno glicol, benzoato de benzila, etahol, colesterol, trietano-lamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, polissorbato 80, nicotinamida, esimilares.
Como agentes de suspensão podem ser mencionados os tenso-ativo referidos acima, bem como polímeros hidrofílicos tais como álcool poli-vinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelu-Iose1 hidroxipropilcelulose, e similares.
Como agentes de isotonização podem ser mencionados glicose,cloreto de sódio, manitol, sorbitol, e similares.
Como agentes de tamponamento podem ser mencionados solu-ções de tamponamento de fosfato, acetato, carbonato, citrato e similares.
Como anti-sépticos podem ser mencionados metilparabeno,propilparabeno, clorobutanol, álcool benzílico, álcool de fenetila, ácido desi-droacético, ácido sórbico, e similares.
Como antioxidantes podem ser mencionados sulfeto, ácido as-córbico, α-tocoferol, e similares.
Como estabilizadores podem ser mencionado aqueles geralmen-te empregados em farmacêuticos.
Como aceleradores de absorção podem da mesma forma sermencionados aqueles geralmente empregados em farmacêuticos.
A formulação pode ser em uma forma oral tais como comprimi-dos, pós, grânulos, cápsulas, xaropes, pastilhas ou inalantes, uma forma deaplicação externa tal como supositório, ungüento, pomada oftálmica, fita,colírio, gota nasal, gota otológica, papinha ou loção, ou uma injeção.
Uma formulação oral será formulada empregando-se uma com-binação apropriada de aditivos entre aqueles mencionados acima. A superfí-cie desta pode da mesma forma ser revestida se necessário.
Uma aplicação externa será formulada empregando-se umacombinação apropriada de aditivos entre aquelas mencionadas acima, e par-ticularmente excipientes, aglutinantes, corretivos de sabor, emulsificantes,tensoativos, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes deisotonização, anti-sépticos, antioxidantes, estabilizadores e aceleradores deabsorção.
Uma injeção será formulada empregando-se uma combinaçãoapropriada de aditivos entre aquelas mencionadas acima, e particularmenteemulsificantes, tensoativos, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão,agentes de isotonização, agentes de tamponamento, anti-sépticos, antioxi-dantes, estabilizadores e aceleradores de absorção.
Quando o composto da invenção deve ser empregado como umfármaco, a dosagem desta diferirá dependendo dos sintomas e idade do pa-ciente, porém ordinariamente será de 0,15 a 5000 mg (preferivelmente 0,5 a1500 mg) no caso de uma formulação oral, 0,5 a 1500 mg (preferivelmente1,5 a 500 mg) no caso de uma aplicação externa, e 0,3 a 5000 mg (preferi-velmente 1 a 500 mg) no caso de uma injeção, por dia, administrada imedia-tamente ou dividida em 2 a 6 vezes. Para uma formulação oral ou injeção,isto representa a dose atualmente administrada, ao mesmo tempo que parauma aplicação externa isto representa a dose realmente absorvida.
EXEMPLOS
Compostos (1) e (100) de acordo com a invenção podem serproduzidos, por exemplo, pelo processo descrito nos seguintes exemplos.Entretanto, deve ser entendido que estes exemplos somente servem comoilustração e não são pretendidos restringir os compostos da invenção deforma alguma.
Da mesma forma, a menos que de outra maneira especificado, asílica-gel mencionada ao longo dos exemplos é sílica-gel 60 por Merck & Co.ou BW300 por Fuji Silysia Chemical Ltd., e a sílica-gel de NH é sílica-gel deChromatorex-NH revestida com propilamina por Fuji Silysia Chemical Ltd.
Na análise por TLC igualmente, a menos que de outra maneiraespecificado, a sílica-gel é sílica-gel 60 por Merck & Co. e NH é uma placade sílica-gel de NH revestida com propilamina por Fuji Silysia Chemical Ltd.
(Exemplo de Produção 1A)
Éster de 4,4-dimetilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico
[Fórmula Química 54]
<formula>formula see original document page 143</formula>
Uma mistura de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M de solução emtetraidrofurano, 172 mL, 172 mmols) e tetraidrofurano anidroso (400 mL) foiagitada, e em seguida resfriada abaixo de -70°C em um banho de gelo seco- acetona sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de 4,4-dimetilcicloexanona (18 g, 143 mmols) em tetraidrofurano anidroso (100 mL)foi adicionada em gotas à solução durante 30 minutos. Depois de agitar du-rante 2 horas e 10 minutos sob as mesmas condições,bis(trifluorometanossulfonimida) de N-fenila (54 g, 150 mmols) foi adicionadoà mistura de reação, e agitação foi continuada durante 16 horas ao mesmotempo que lentamente aquecida em temperatura ambiente.
Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado à mistura dereação para extinguir a reação. Hexano e água foram adicionados à mistura,e a camada orgânica e camada aquosa foram separadas. A camada orgâni-ca foi lavada com salmoura e em seguida secada em sulfato de magnésioanidroso. A camada aquosa foi re-extraída com hexano e tratada da mesmamaneira como a camada orgânica. As duas camadas orgânicas foram com-binadas, o dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel(acetato de etila/hexano) para produzir 26,8 g do composto de título comoum óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ: 0,97 (s, 6H), 1,54 (t, J = 6,4Hz, 2H), 1,96 - 1,98 (m, 2H), 2,31-2,36 (m, 2H), 5,66 - 5,69 (m, 1H).
(Exemplo de Produção 1B)
1 -(4,4-Dimetilcicloex-1 -enil)-2-nitrobenzeno
[Fórmula Química 55]
<formula>formula see original document page 144</formula>
Em uma solução de ácido 2-nitrofenilborônico (14,2 g, 85,19mmols) em tolueno (250 mL)-etanol(125 mL) foi adicionado éster de 4,4-dimetilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico (20 g, 77,44 mmols)preparado no Exemplo (1a), tetracís(trifenilfosfina)paládio(0) (4,5 g, 3,87mmols) e 2N de carbonato de sódio aquoso (128 mL, 256 mmols). A misturafoi agitada em uma temperatura externa de 100°C durante 1 hora e 45 minu-tos sob uma atmosfera de nitrogênio.
Depois de resfriar a ar, a mistura de reação em temperatura am-biente, foi passada através de Celite e matérias insolúveis foram filtradas.
Acetato de etila e água foram adicionados ao filtrado resultante e o filtradofoi extraído com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada comágua e salmoura nessa ordem e em seguida secada em sulfato de magnésioanidroso. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel (acetato de etila/hexano) para produzir 16,3 g do composto de títu-lo como um óleo marrom.
δ: 1,00 (s, 6H), 1,51 (t, J = 6,4Hz, 2H), 1,92 - 1,94 (m, 2H), 2,24 -2,29 (m, 2H), 5,55 - 5,57 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,34 (ddd, J= 7,6, 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6,1,6Hz,1H).
(Exemplo de Produção 1C)
2-(4,4-Dimetilcicloexil)fenilamina
[Fórmula Química 56]
<formula>formula see original document page 145</formula>
Uma mistura de 1-(4,4-dimetilcicloex-1-enil)-2-nitrobenzeno (16,3g, 70,5 rnmols), 10% de paládio em carbono (1 g, úmido) e acetato de etila(100 ml_) foi agitada durante 14 horas e 30 minutos sob uma atmosfera dehidrogênio a pressão atmosférica e temperatura ambiente.
A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. Uma mistura do resíduo resultante, 10% de paládio emcarbono (3 g, úmido) e álcool etílico (200 mL) foi agitada durante 30 horas e30 minutos sob uma atmosfera de hidrogênio a pressão atmosférica e tem-peratura ambiente.
Depois da reação concluída, a mistura de reação foi filtrada e ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifi-cado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano) pa-ra produzir 11,79 g do composto de título como um sólido amarelo-claro.1H-RMN (400 MHz1CDCI3)
δ : 0,97 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,36 (td, J = 13,2, 4,0Hz, 2H), 1,47 -1,73 (m, 6H), 2,38 (tt, J = 11,6, 3,6Hz, 1H), 3,63 (brs, 2H), 6,68 (dd, J = 7,6,1,6Hz, 1H), 6,77 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6Hz,1H), 7,14 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H).
(Exemplo de Produção 1D)
1-r2-(4.4-Dimetilcicloexil)fenillpiperazina
[Fórmula Química 57]
<formula>formula see original document page 146</formula>
Em uma solução de 2-(4,4-dimetilcicloexil)fenilamina (11,79 g,57,98 mmols) em 1,2-diclorobenzeno (30 mL) foi adicionado cloridrato debis(2-cloroetil)amina (12,42 g, 69,58 mmols), e a mistura foi agitada em umatemperatura externa de 200°C durante 2 horas e 30 minutos sob uma atmos-fera de nitrogênio. Durante a reação, nitrogênio foi passado através do reatorvárias vezes para remover o gás de cloreto de hidrogênio.
Depois dè resfriar a ar, a mistura de reação temperatura ambien-te, acetato de etila e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foramadicionados e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicacoletada foi lavada com água e salmoura nessa ordem e em seguida secadaem sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/hexano) para pro-duzir 12,15 g do composto de título como um óleo marrom.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ: 0,97 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,34 (td, J = 12,8, 4,4Hz, 2H), 1,48-1,68 (m, 6H), 2,82 - 2,84 (m, 4H), 2,95 - 3,03 (m, 5H), 7,05 - 7,27 (m, 4H).
Não puderam ser identificados o 1H de NH.(Exemplo de Produção 1E)
Éster de t-butila de ácido 4-f2-(4.4-dimetilcicloexil)feninpiperazina-1·carboxílico
[Fórmula Química 58]
<formula>formula see original document page 147</formula>
Uma mistura de 1-[2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]piperazina (11 g,40,4 mmols), trietilamina (6,2 mL, 44,4 mmols), 4-dimetilaminopiridina (247mg, 2,02 mmols) e diclorometano (180 mL) foi agitada em uma temperaturaexterna de 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma mistura de dicarbona-to de di-t-butila (9,7 g, 44,4 mmols) e diclorometano (20 mL) foi adicionada a isto.
Depois de agitar durante 2 horas e 50 minutos sob as mesmascondições, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado àmistura de reação e a mistura foi extraída com diclorometano. A camadaorgânica coletada foi lavada com salmoura e em seguida secada em sulfatode sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano) para produzir 14,89 g do com-posto de título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,96 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,31 (td, J = 12,8, 4,4Hz, 2H), 1,49(s, 9H), 1,49 - 1,69 (m, 6H), 2,81 (brs, 4H), 2,95 - 3,02 (m, 1H), 3,57 (brs,4H), 7,06 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,16(ddd, J = 7,6, 7,6, 2,0Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,6, 2,0Hz, 1H).
(Exemplo de Produção 1F)
Éster de t-butila de ácido 4-[4-bromo-2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico
[Fórmula Química 59]<formula>formula see original document page 148</formula>
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (8 g, 21,5 mmols), acetato desódio (17,6 g, 215 mmols) e metanol (300 ml_) foi agitada em uma tempera-tura externa de temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio.Bromo (1,1 mL, 21,5 mmols) foi adicionado em a isto durante 20 minutos, e amistura foi agitada durante 17 horas sob as mesmas condições. Acetato desódio (8,8 g, 107,5 mmols) foi adicionado a isto, e em seguida bromo (0,4mL, 7,8 mmols) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada durante 1hora sob as mesmas condições.
Uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio foi adicionadaà mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica coletada foi lavada com salmoura e em seguida secada em sulfatode magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografiade coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano) para produzir 7,97 g docomposto de título como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,96 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,24 - 1,34 (m, 2H), 1,41 - 1,64 (m,6H), 1,49 (s, 9H), 2,77 (brs, 4H), 2,89 - 2,97 (m, 1H), 3,55 (brs, 4H), 6,92 (d,J = 8,4Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,4Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,4Hz, 1H).
(Exemplo de Produção 2A)
Éster de 3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico[Fórmula Química 60]
<formula>formula see original document page 148</formula>
Uma solução de 3,3,5,5-tetrametilcicloexanona (12,8 g, 82,98mmols) em tetraidrofurano anidroso (300 ml_) foi resfriada abaixo de -70°Cem um banho de gelo seco - acetona sob uma atmosfera de nitrogênio. Àsolução agitada foi adicionado gradualmente em gotas bis(trimetilsilil)amidade lítio (1M de solução em tetraidrofurano, 100 ml_, 100 mmols) durante 15minutos. Depois de agitar durante 40 minutos sob as mesmas condições,uma solução de bis(trifluorometanossulfonimida) de N-fenila (32,51 g, 91mmols) em tetraidrofurano anidroso (150 mL) foi adicionada à mistura dereação, e a agitação foi continuada durante 13 horas e 30 minutos com a-quecimento lentamente em temperatura ambiente.
Acetato de etila e salmoura foram adicionados à mistura de rea-ção e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coleta-da foi secada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifica-do por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano) paraproduzir 23,65 g do composto de título como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 1,04 (s, 6H), 1,09 (s, 6H), 1,35 (s, 2H), 2,08 (s, 2H), 5,51 (s, 1H).
(Exemplo de Produção 2B)
4.4,5,5-Tetrametil-2-(3,3.5,5-tetrametilcicloex-1 -enilH 1,3,21dioxaborolano
[Fórmula Química 61]
<formula>formula see original document page 149</formula>
Em uma solução de éster de 3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enila deácido trifluorometanossulfônico (45,94 g, 0,16 mol) em dioxano (500 mL) foiadicionada bis(pinacolato)diboro (44,9 g, 0,177 mol), [1,1'-complexo de diclo-rometano de bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropâládio(ll) (4 g, 4,9 mmols) eacetato de potássio (47,3 g, 0,482 mol), e a mistura foi agitada em uma tem-peratura externa de 80°C durante 16 horas e 30 minutos.
Acetato de etila, água e salmoura foram adicionados à misturade reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicacoletada foi secada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano)para produzir 39,27 g do composto de título como um sólido amarelo-claro.1H-RMN (400 MHz1 CDCI3)
δ: 0,92 (s, 6H), 1,01 (s, 6H), 1,27 (s, 12H), 1,31 (s, 2H), 1,84 (d, J= 1,6Hz, 2H), 6,26(t, J = 1,6Hz, 1H).
(Exemplo de Produção 2C)
Éster de t-butila de ácido 4-(2-hidroxifenil)piperazina-1-carboxílico
[Fórmula Química 62]
<formula>formula see original document page 150</formula>
Uma suspensão de 2-(1-piperazino)fenol (3,56 g, 20 mmols) emacetonitrila (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente. Uma solução dedicarbonato de di-t-butila (4,8 g, 22 mmols) em acetonitrila (15 mL) foi adi-cionada a isto.
Depois de agitar durante 1 hora, as matérias insolúveis foramfiltradas e o filtrado foi concentrado. Hexano foi adicionado ao resíduo antesda sonicação. O sólido resultante foi filtrado e secado sob pressão reduzidapara produzir um produto bruto do composto de título (5,35 g) como um sóli-do marrom claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 1,49 (s, 9H), 2,82 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,59 (t, J = 4,8Hz, 4H),6,87 (td, J = 7,6, 1,2Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,0, 1,2Hz, 1H), 7,07 - 7,14 (m, 2H).
O 1H de OH não pôde ser identificado.
(Exemplo de Produção 2D)
Éster de t-butila de ácido 4-(2-trifluorometanossulfoniloxifenil)piperazina-1-carboxílico
[Fórmula Química 63]<formula>formula see original document page 151</formula>
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-(2-hidroxifenil)piperazina-1-carboxílico (4,61 g, 16,56 mrnols), trietilamina (11,5mL, 82,5 mmols) e diclorometano (100 mL) foi resfriada em um banho degelo sob uma atmosfera de nitrogênio. Anidrido trifluorometanossulfônico (4mL, 23,78 mmols) foi adicionado em gotas gradualmente durante 40 minutoscom agitação da mistura.
Depois de agitar durante 17 minutos sob as mesmas condições,cloreto de amônio aquoso saturado, acetato de etila e água foram adiciona-dos à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A ca-mada orgânica coletada foi lavada duas vezes com cloreto de amônio aquo-so saturado, subseqüentemente lavada uma vez com salmoura, e em segui-da secada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano) para produzir5,54 g do composto de título como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 1,48 (s, 9H), 2,95 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,62 (t, J = 4,8Hz, 4H),7,10 - 7,16 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,0, 1,6Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 7,2, 7,2,1,6Hz, 1H).
(Exemplo de Produção 2E)
Éster de t-butila de ácido 4-f2-(3,3.5.5-tetrametilcicloex-1-enil)feninpiperazina-1-carboxílico
[Fórmula Química 64]<formula>formula see original document page 152</formula>
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-(2-trifluorometanossulfoniloxifenil)piperazina-1-carboxílico (6,16 g, 15 mmols),4,4,5)5-tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)-[1,3,2]dioxaborolano (4,6g, 17,41 mmols), fosfato de tripotássio (3,2 g, 15 mmols), 1,2-dimetoxietano(60 mL) e água (3 ml_) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmos-fera de nitrogênio. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,74 g, 1,5 mmols) foiadicionado à mistura. A mistura foi em seguida agitada em uma temperaturaexterna de 85°C durante 2 horas e 20 minutos.
Acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reação eem seguida isto foi passado através de Celite e filtrado. O extrato orgânicodo filtrado foi secado em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtradoe o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foipurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano)para produzir 5,78 g do composto de título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 1,02 (s,6H), 1,07 (s,6H), 1,40 (s,2H), 1,48 (s, 9H), 2,16 (d, J= 1,6Hz, 2H), 2,91 (t, J = 5,2Hz, 4H), 3,51 (t, J = 5,2Hz, 4H), 5,50 (t, J =1,6Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,0, 1,2Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,0, 8,0, 1,2Hz, 1H),7,09 (dd, J = 8,0, 1,6Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 8,0, 8,0, 1,6Hz, 1H).
(Exemplo de Produção 3A)
4.4-Dietilcicloexanona
[Fórmula Química 65]
<formula>formula see original document page 152</formula>
Uma mistura de 4,4-dietil-2-cicloexenona (1 g, 6,57 mmols) (Re-ferência: Michael E. Flaugh, Thomas A. Crowell, e Diane S. Farlow, J. Org.Chem., 1980, 45, 5399.), 10% de paládio em carbono (60 mg, úmido) e ace-tato de etila (15 mL) foi agitada durante 26 horas sob uma atmosfera de hi-drogênio a pressão atmosférica e temperatura ambiente.
A mistura de reação foi filtrada e em seguida o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto do compostode título (720 mg) como um óleo marrom.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3)
δ : 0,85 (t, J = 7,6Hz, 6H), 1,43 (q, J = 7,6Hz, 4H), 1,65 (dd, J =7,2, 7,2Hz, 4H), 2,31 (dd, J = 7,2, 7,2Hz, 4Ή).
(Exemplo de Produção 3B)
Éster de 4,4-dietilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossulfônico
[Fórmula Química 66]
<formula>formula see original document page 153</formula>
Uma solução de 4,4-dietilcicloexanona (720 mg, 4,67 mmols) emtetraidrofurano anidroso (20 ml_) foi resfriada abaixo de -70°C em um banhode gelo seco - acetona sob uma atmosfera de nitrogênio, e em seguida agi-tada. Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M de solução em tetraidrofurano, 5,6mL, 5,6 mmols) foi adicionado em gotas gradualmente a esta solução. De-pois de agitar durante 60 minutos sob as mesmas condições,bis(trifluorometanossulfonimida) de N-fenila (1,75 g, 4,9 mmols) foi adiciona-do à mistura de reação, e a agitação foi continuada durante 27 horas comaquecimento em temperatura ambiente lentamente.
Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado à mistura dereação. Acetato de etila e salmoura foram em seguida adicionados à misturade reação e a camada orgânica foi separada. Depois de lavar a camada or-gânica com ácido clorídrico diluído e hidrogenocarbonato de sódio aquososaturado nessa ordem, foi secada em sulfato de magnésio anidroso. O des-secante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resí-duo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (ace-tato de etila/hexano) para produzir 710 mg do composto de título como umóleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,80 (t, J = 7,6Hz, 6H), 1,21 - 1,40 (m, 4H), 1,55 (t, J = 6,6Hz,2Η), 1,95 (dt, J = 4,0, 2,8Hz, 2Η), 2,25 - 2,30 (m, 2Η), 5,63 - 5,66 (m, 1Η).
(Exemplo de Produção 3C)
2-(4.4-Dietilcicloex-1-enil)-4.4,5,5-tetrametil-f1.3,2ldioxaborolano
[Fórmula Química 67]
<formula>formula see original document page 154</formula>
Em uma solução de éster de 4,4-dietilcicloex-1 -enila de ácidotrifluorometanossulfônico (5,11 g, 17,8 mmols) em dioxano (60 ml_), foramadicionados bis(pinacolato)diboro (5,2 g, 20,5 mmols), complexo de dicloro-metano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (580 mg, 0,71mmol) e acetato de potássio (5,3 g, 53,5 mmols), e a mistura foi agitada emuma temperatura externa de 90°C durante 4 horas.
A mistura de reação foi refrigerada a ar em temperatura ambien-te, e matérias insolúveis foram filtradas. Acetato de etila e água foram adi-cionados ao filtrado resultante e a camada orgânica foi separada. A camadaorgânica foi lavada com salmoura e em seguida secada em sulfato de mag-nésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano) para produzir 4,16 g do com-posto de título como cristais brancos.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,76 (t, J = 7,6Hz, 6H), 1,13 - 1,37 (m, 18H), 1,84 - 1,86 (m,2H), 2,05 - 2,10 (m, 2H), 6,48 - 6,50 (m, 1H).
(Exemplo de Produção 3D)
1 -(4.4-Dietilcicloex-1 -enil)-4-metóxi-2-nitrobenzeno
[Fórmula Química 68]
<formula>formula see original document page 154</formula>
Uma mistura de 4-bromo-3-nitroanisol (2 g, 8,62 mmols), 2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (2,7 g, 10,3mmols), fosfato de tripotássio (2,7 g, 13,0 mmols) e 1,2-dimetoxietano (20mL) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio,e em seguida tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,5 g, 0,43 mmols) foi adicio-nado. A mistura foi em seguida agitada em uma temperatura externa de80°C durante 26 horas.
Depois de resfriar a mistura de reação, foi adicionada salmourae a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secadaem sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano) para produzir2,4 g do composto de título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,82 (t, J = 7,2Hz, 6H), 1,22 - 1,54 (m, 6H), 1,87 - 1,94 (m,2H), 2,14 - 2,20 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 5,48 - 5,54 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4,2,8Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,8 Hz, 1H).
(Exemplo de Produção 3E)2-(4,4-Dietilcicloex-1-enil)-5-metoxifenilamina[Fórmula Química 69]
<formula>formula see original document page 155</formula>
Em uma solução de 1-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-4-metóxi-2-nitrobenzeno (2,4 g, 8,3 mmols) em etanol (20 mL) foi adicionada uma solu-ção aquosa (5 mL) de cloreto de amônio (2,2 g, 41 mmols) e pó de ferro (1,2g, 20,7 mmols), e a mistura foi agitada em uma temperatura externa de 90°Cdurante 1 hora.
A mistura de reação foi passada através de Celite para filtração,e em seguida salmoura foi adicionada ao filtrado e a mistura foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio ani-droso, o dessecante foi filtrado, e em seguida o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida para produzir 2,6 g do composto de título como um óleoamarelo.1H-RMN (400 MHz1 CDCI3)
δ : 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 6Η), 1,21 - 1,56 (m, 6Η), 1,92 - 1,96 (m,2Η), 2,16 - 2,22 (m, 2Η), 3,75 (s, 3Η), 5,61 - 5,65 (m, 1 Η), 6,24 (d, J = 2,8Hz,1Η), 6,29 (dd, J = 8,4, 2,8Hz, 1Η), 6,87 (d, J = 8,4Hz, 1Η).
Os 2Η de NH2 não puderam ser identificados.
(Exemplo de Produção 3F)
1 -[2-(4,4-Dietilcicloex-1 -enil)-5-metoxifenil]piperazina
[Fórmula Química 70]
<formula>formula see original document page 156</formula>
Uma solução de 2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-5-metoxifenilamina(2,6 g, 10 mmols) e cloridrato de bis(2-cloroetil)amina (2,2 g, 12 mmols) em1,2-diclorobenzeno (10 mL) foi agitada em uma temperatura externa de210°C. Gás de nitrogênio foi soprado várias vezes no reator duranteã~rê6Fção para remover o gás de cloreto de hidrogênio em excesso no reator.
Depois de 1 hora, a mistura de reação foi resfriada em tempera-tura ambiente, e em seguida hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturadofoi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgâ-nica foi secada em sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtrado eo filtrado foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de eti-la/hexano) para produzir 1,4 g do composto de título como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,82 (t, J = 7,2Hz, 6H), 1,22 - 1,52 (m, 6H), 1,90 - 1,96 (m,2H), 2,38 - 2,46 (m, 2H), 2,78 - 3,04 (m,8H), 3,79 (s, 3H), 5,61 - 5,66 (m,1H),6,50 (dd, J = 8,4, 2,8Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,8Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4Hz, 1H).
O 1H de NH não pôde ser identificado.
MS m/e (ESI) 329 (MH+).
(Exemplo de Produção 4A)
Cloridrato de 4-metoxipiperidina[Fórmula Química 71]
<formula>formula see original document page 157</formula>
Éster de t-butila de ácido 4-hidroxipiperidina-1-carboxílico (25,5g, 127 mmols) foi adicionado a uma solução misturada de tetraidrofuranoanidroso (100 mL) e dimetilformamida (40 mL). A solução foi resfriada a 0°Cem um banho de gelo com agitação. Hidreto de sódio (60% de dispersão emóleo, 7,6 g, 190 mmols) foi adicionado durante 3 minutos gradualmente. Amistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente, agitada durante70 minutos, e resfriada novamente a 0°C. Uma solução de iodeto de metila(9,5 mL, 152 mmols) em tetraidrofurano anidroso (20 mL)-dimetilformamida(5 mL) foi adicionada gradualmente à mistura de reação durante 20 minutos.
O banho de gelo foi removido, e a mistura de reação foi aquecida em tempe-ratura ambiente e agitada durante 1 hora.
Depois da reação, água e éter dietila adicionados à mistura dereação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada 3vezes com água, e em seguida uma vez com salmoura, e secada em sulfatode sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. Acetato de etila (200 mL) foi adicionado ao resíduo, e amistura foi resfriada a O0C e agitada. Uma solução de 4N de cloreto de hi-drogênio em acetato de etila (100 mL) foi em seguida adicionada gradual-mente durante 10 minutos, e em seguida a temperatura foi elevada até atemperatura ambiente lentamente.
Depois de agitar durante 13 horas, a mistura de reação foi con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma pequenaquantidade de diclorometano. Um excesso de acetato de etila foi em seguidaadicionado e o sólido precipitado foi filtrado e secado sob pressão reduzidapara produzir 17,0 g do composto de título como cristais incolores.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ :1,95 - 2,02 (m, 2H), 2,05 - 2,15 (m, 2H), 3,14 - 3,30 (m, 4H),3,32 (s, 3H), 3,52 - 3,57 (m, 1H).O 1H de NH não pôde ser identificado.
(Exemplo de Produção 4B)
5-(4-Metoxipiperidin-1-il)-2-nitrofenol[Fórmula Química 72]
<formula>formula see original document page 158</formula>
Uma mistura de cloridrato de 4-metoxipiperidina (9,10 g, 60,01mmols), 5-flúor-2-nitrofenol (6,91 g, 43,98 mmoJs) e dimetilformamida (12mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio. Trietilamina (15,24 mL,109,95 mmols) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi agitada emuma temperatura externa de 80°C durante 3 horas e 30 minutos.
Depois da reação, cloreto de amônio aquoso saturado e um sol-vente misturado de acetato de etila - éter dietila foram adicionados à misturade reação. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraídacom éter dietila. As camadas orgânicas obtidas foram combinadas e seca-das em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano) para produzir37,36 g do composto de título como cristais laranja.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 1,60 - 1,68 (m, 2H), 1,83 - 1,90 (m, 2H), 3,26 (ddd, J = 13,2,8,0, 3,6Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,42 - 3,47(m, 1H), 3,62 (ddd, J = 13,2, 7,6,3,6Hz, 2H), 6,24 (d, J = 2,8Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 10,0, 2,8Hz, 1H), 7,87 (d, J= 10,0Hz, 1H).
O 1H de OH não pôde ser identificado.
(Exemplo de Produção 4C)
Éster de 5-(4-metoxipiperidin-1-iD-2-nitrofenila de ácido trifluorometanossul-fônico
[Fórmula Química 73]<formula>formula see original document page 159</formula>
Uma mistura de 5-(4-metoxipiperidin-1-il)-2-nitrofenol (2,35 g,8,16 mmols), trietilamina (5,7 ml_, 40,9 mmols) e diclorometano (50 mL) foiagitada ao mesmo tempo que resfriando em banho de água gelada, e emseguida anidrido trifluorometanossulfônico (2 mL, 12,24 mmols) foi adiciona-do em gotas gradualmente durante 15 minutos, e a mistura foi agitada du-rante 10 minutos sob as mesmas condições.
Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado à mistura dereação, e em seguida foram adicionados acetato de etila e água e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódioanidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel (acetato de etila/hexano) para produzir 3,276 g do composto detítulo como um sólido laranja.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ :1,66 - 1,74 (m, 2H), 1,84 - 1,92 (m, 2H), 3,27 (ddd, J = 13,2,7,6, 3,6Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,58 (ddd, J = 12, 8,0, 3,6Hz,2H), 6,54 (d, J = 2,8Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 9,6, 2,8Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,6Hz, 1H).
(Exemplo de Produção 4D)
Éster 4-t-butilciclohex-1-enílico de ácido trifluorometanossulfônico
[Fórmula Química 74]
<formula>formula see original document page 159</formula>
Uma solução de diisopropiiamina (22 mL, 0,157 mol) em tetrai-drofurano anidroso (500 mL) foi resfriada abaixo de -70°C em um banho degelo seco - acetona sob uma atmosfera de nitrogênio. n-Butillítio (solução de1,56 M em hexano, 100 mL, 0,156 mol) foi adicionado em gotas lentamenteà solução agitada durante 15 minutos. A mistura de reação foi em seguidaaquecida a -10°C e em seguida resfriada novamente abaixo de -70°C. De-pois de agitar durante 10 minutos, uma solução de 4-t-butilcicloexanona(20,05 g, 0,13 mol) em tetraidrofurano anidroso (100 ml_) foi adicionada emgotas gradualmente à mistura de reação durante 15 minutos. Depois de agi-tar durante 30 minutos, uma solução de bis(trifluorometanossulfonimida) deN-fenila (51,09 g, 0,143 mol) em tetraidrofurano anidroso (200 mL) foi adi-cionada em gotas gradualmente à mistura de reação durante 15 minutos e amistura foi agitada durante 30 minutos. O banho de gelo seco foi trocado emseguida com um banho de gelo, e a agitação foi continuada durante 30 mi-nutos e em seguida durante outros 30 minutos em temperatura ambiente.
Acetato de etila e salmoura foram adicionados à mistura de reação e a mis-tura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi secadaem sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna em síHca-gel (acetato de etila/hexano) para produzir 33,1 gdo composto de título como um óleo amarelo-claro, na forma racêmica naposição de t-butila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,90 (s, 9H), 1,24 - 1,44 (m, 2H), 1,90 - 2,00 (m, 2H), 2,16 -2,25 (m, 1H), 2,32 - 2,46 (m, 2H), 5,72 - 5,76 (m, 1H).
(Exemplo de Produção 4E)
2-(4-t-Butilcicloex-1-enil)-4,4,5.5-tetrametil-n.3.21dioxaborolano[Fórmula Química 75]
<formula>formula see original document page 160</formula>
Em éster de 4-t-butilcicloex-1-enila de ácido trifluorometanossul-fônico (55,0 g, 192,1 mmols) foi adicionado bis(pinacolato)diboro (56,1 g,220,9 mmols), complexo de diclorometano de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (4,88 g, 5,98 mmols), acetato depotássio (56,6 g, 576,3 mmols) e dioxano (400 mL), e a mistura foi agitadaem uma temperatura externa de 80°C durante 16 horas.Depois da reação, a mistura de reação foi refrigerada a ar emtemperatura ambiente, acetato de etila e água foram adicionados à misturade reação e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica obtida foilavada novamente com água, e secada em sulfato de magnésio anidroso. Odessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel(acetato de etila/hexano) para produzir 38,97 g do composto de título comoum sólido amarelo-claro, na forma racêmica na posição de t-butila.
1H-RMN (400 MHz1CDCI3)
δ : 0,85 (s, 9H), 1,00 - 1,43 (m, 14H), 1,78 - 1,90 (m, 2H), 1,98 -2,17 (m, 2H), 2,24 - 2,32 (m, 1H), 6,59 (dd, J = 2,0Hz, 1H).
(Exemplo de Produção 5)
Éster de t-butila de ácido 4-í2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)feniripiperazina-1-carboxílico
[Fórmula Química 76]
<formula>formula see original document page 161</formula>
Uma mistura de ester de t-butila de acido 4-[2-3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazina-1-carboxílico (3,87 g, 9,71 mmols),10% de paládio em carbono (2,3 g, úmido), metanol (25 mL) e tetraidrofura-no (25 mL) foi agitada durante 22 horas e 30 minutos sob uma atmosfera dehidrogênio a pressão atmosférica e temperatura ambiente.
Depois de filtrar a mistura de reação, o filtrado foi concentrado.Acetato de etila foi adicionado ao resíduo, a mistura foi filtrada novamente, eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produtobruto do composto de título (3,83 g) como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,92 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,12-1,47 (m, 6H), 1,49 (s, 9H),2,83 (brs, 4H), 3,59 (tt, J = 12,4, 2,8Hz, 1H), 7,07 (td, J = 7,6, 1,2Hz, 1H),7,10 (dd, J = 7,6, 1,2Hz, 1H), 7,16 (td, J = 7,6, 2,0Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,6,2,0Hz, 1H).
Os 4H do anel de piperazina não puderam ser identificados.MS m/e (ESI) 401 (MH+).
(Exemplo de Produção 6A)
4-Metóxi-2-nitro-1 -(3,3.5,5-tetrametilcicloex-1 -eniDbenzeno[Fórmula Química 77]
<formula>formula see original document page 162</formula>
4,4,5,5-Tetramètil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)-[1,3,2]dioxaborolano (2,7 g, 10,3 mmols) foi empregado no lugar de 2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano para reação similarao Exemplo de Produção 3D, e tratado de uma maneira similar, para produ-zir 2,5 g do composto de título como um óleo amarelo.
(Exemplo de Produção 6B)
5-Metóxi-2-(3,3.5.5-tetrametilcicloex-1-enil)fenilamina[Fórmula Química 78]
<formula>formula see original document page 162</formula>
4-Metóxi-2-nitro-1 -(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)benzeno (2,5g, 8,6 mmols) foi reagido e tratado de uma manera similar ao Exemplo deProdução 3E para produzir 2,2 g do composto de título como um óleo ama-relo.
(Exemplo de Produção 6C)
1-[5-Metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)feninpiperazina[Fórmula Química 79]
<formula>formula see original document page 162</formula>5-Metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)fenilamina (2,2 g, 8,6mmols) foi reagido e tratado de uma manera similar ao Exemplo de Produ-ção 3F para produzir 2,0 g do composto de título como um sólido amarelo.
(Exemplo de Produção 7A)
Éster de t-butila de ácido 4-f2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)fenil1piperazina-1-carboxílico
[Fórmula Química 80]
<formula>formula see original document page 163</formula>
Éster de t-butila de ácido 4-(2-trifluorometanossulfoniloxife-nil)piperazina-1-carboxílico (4,71 g, 11,5 mmols) foi empregado como o ma-terial de partida. 2-(4,4-Dietilcicloex-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxa-borolano (3,7 g, 14,0 mmols) foi empregado no lugar de 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)[1,3,2]dioxaborolano para reação similar aoExemplo de Produção 2E e tratado de uma maneira similar, para produzir3,94 g do composto de título como um óleo marrom.
(Exemplo de Produção 7B)
Éster de t-butila de ácido 4-r2-(4,4-dietilcicloexi0feninpiperazina-1-carboxílico[Fórmula Química 81]
<formula>formula see original document page 163</formula>
Éster de t-butila de ácido 4-[2-(4,4-dietilcicloex-1-enil)fenil]piperazina-1-carboxílico (3,96 g, 9,93 mmols) foi empregado comoo material de partida. Metanol foi empregado como o solvente em vez de umsolvente misturado de tetraidrofurano-metanol, para reação de um modo si-milar ao Exemplo de Produção 5 e tratado de uma maneira similar. O resul-tante produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel(acetato de etila/hexano) para produzir 3,79 g do composto de título comoum óleo amarelo.
(Exemplo de Produção 7C)
Éster de t-butila de ácido 4-f4-bromo-2-(4,4-dietilcicloexil)fenil1piperazina-1-carboxílico
[Fórmula Química 82]
<formula>formula see original document page 164</formula>
Éster de t-butila de ácido 4-[2-(4,4-dietilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (3,79 g, 9,46 mmols) foi empregado como o material de partida.Este foi reagido e tratado de uma manera similar ao Exemplo de Produção1F, para produzir 2,75 g do composto de título como um sólido branco.
(Exemplo de Produção 8A)
1-[4-Bromo-2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]piperazina
[Fórmula Química 83]
<formula>formula see original document page 164</formula>
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[4-bromo-2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (1,5 g, 3,32 mmols), ácido triflu-oroacético (3 mL 38,7 mmols) e diclorometano (6 mL foi agitada durante 2horas e 30 minutos em temperatura ambiente.
Carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura dereação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânicaseparada foi lavada com água e salmoura nessa ordem e em seguida seca-da em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida. O resíduo foi secado sob pressão reduzidapara produzir 1,21 g de um produto bruto do composto de título como umóleo marrom.
(Exemplo de Produção 8B)
1-r4-Bromo-2-(4,4-dimetilcicloexinfenil1-4-butilpiperazina[Fórmula Química 84]
<formula>formula see original document page 165</formula>
Em uma mistura do produto bruto de 1-[4-bromo-2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]piperazina (1,21 g), butiraldeído (0,35 mL, 3,98 mmols),ácido acético (0,1 mL, 3,32 mmols) e tetraidrofurano (8 mL), foi adicionadotriacetoxiboroidreto de sódio (1,1 g, 4,98 mmols), seguido por agitação du-rante 2 horas e 10 minutos em temperatura ambiente.
Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado àmistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camadaorgânica separada foi lavada com água e salmoura nessa ordem e em se-guida secada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifica-do por cromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/hexano)para produzir 901 mg do composto de título como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,24 - 1,60(m, 12H), 2,38 - 2,44 (m, 2H), 2,59 (brs, 4H), 2,82 - 2,97 (m, 5H), 6,97 (d, J =8,8Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,8, 2,4Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,4Hz, 1H).
(Exemplo de Produção 9A)
3-Piperazin-1-il-4-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenol
[Fórmula Química 85]
<formula>formula see original document page 165</formula>1-[5-Metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazinaforam empregados como o material de partida para N-butiloxicarbonilação ehidrogenação por métodos convencionais. Uma mistura de éster de t-butilade ácido 4-[5-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1 -carboxílico (3,41 g, 7,92 mmols) obtida pela reação, ácido acético (18 ml_,314 mmols) e ácido bromídrico a 48% (36 mL, 318 mmols), foi agitada du-rante 8 horas e 20 minutos em uma temperatura externa de 130°C.
A mistura de reação foi resfriada em um banho de água gelada eagitada, e em seguida 5N de hidróxido de sódio aquoso foram adicionadosem gotas a isto para ajustar o pH da mistura a 8-9. O sólido produzido foifiltrado para produzir 2,98 g de um produto bruto do composto de título comoum sólido vermelho-claro.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD)
δ : 0,94 (s, 6H), 1,54 (s, 6H), 1,17-1,40 (m, 6H), 3,05 (t, J =15 4,8Hz, 4H), 3,42 (tt, J = 12,8, 2,8Hz, 1H), 6,55 - 6,61 (m, 2H), 7,05 (d, J =8,0Hz, 1H).
Os 4H do anel de piperazina e os 2H de NH e OH não puderamser identificados.
(Exemplo de Produção 10A)
4-Metóxi-1 -nitro-2-(3.3.5.5-tetrametilcicloex-1 -eniPbenzeno[Fórmula Química 86]
<formula>formula see original document page 166</formula>
Em uma solução de 3-iodo-4-nitroanisol (4,21 g, 15,1 mmols) em1,2-dimetoxietano (50 ml_), foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)[1,3,2]dioxaborolano (4,78 g, 18,1 mmols), fosfato detripotássio (4,81 g, 22,7 mmols) e água (3 mL). Em seguida, tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (870 mg, 0,755 mmol) foi adicionado à mistura aomesmo tempo que agitando em temperatura ambiente sob uma atmosferade nitrogênio. A mistura foi em seguida agitada também durante 13 horasem uma temperatura externa de 70°C. À mistura de reação foram adiciona-dos tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (870 mg, 0,755 mmol) e água (3 mL),seguidos por agitação durante 26 horas em uma temperatura externa de 100°C.
A mistura de reação foi resfriada, e em seguida acetato de etilafoi adicionado e a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concen-trado para produzir um resíduo que foi submetido a extração com acetato deetila e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foisecada em sulfato de magnésio anidroso e em seguida o dessecante foi fil-trado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultantefoi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de eti-la/heptano) para produzir 1,5 g do composto de título como um sólido amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 1,05 (s, 6H), 1,07 (s, 6H), 1,41 (s, 2H), 1,99 (d, J = 1,6Hz,2H), 3,88 (s, 3H), 5,35 (m, 1H), 6,68 (d, J = 2,4Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 9,2,2,4Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2Hz, 1H).
(Exemplo de Produção 10B)
4-Metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenilamina
[Fórmula Química 87]
<formula>formula see original document page 167</formula>
Uma mistura de 4-metóxi-1-nitro-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)benzeno (1,0 g, 3,46 mmols), 10% de paládio em carbono (500 mg, ú-mido), metanol (8 mL) e tetraidrofurano (2 mL) foi agitada durante a noite emtemperatura ambiente e pressão atmosférica sob uma atmosfera de hidrogênio.
A mistura foi filtrada através de Celite para remover o catalisa-dor, e o filtrado foi concentrado. Um produto bruto do composto de título foiobtido como um óleo marrom. O produto bruto foi empregado sem purifica-ção para a reação seguinte.
(Exemplo de Produção 10C)1-r4-Metóxi-2-(3.3,5.5-tetrametilcicloexil)feninpiperazina
[Fórmula Química 88]
<formula>formula see original document page 168</formula>
Uma mistura do produto bruto de 4-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenilamina, cloridrato de bis(2-cloroetil)amina (770 mg,4,33 mmols) e 1,2-diclorobenzeno (10 mL) foi agitada durante 2 horas emuma temperatura externa de 220°C. Durante a reação, o gás de cloreto dehidrogênio em excesso no reator foi várias vezes removido com gás de ni-trogênio. Cloridrato de bis(2-cloroetil)amina (180 mg, 1,01 mmol) também foiadicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora sob as mesmas condições.
A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, hi-drogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado e a extração foirealizada com clorofórmio. A camada aquosa foi novamente extraída comclorofórmio, e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com sal-moura e em seguida secadas em sulfato de magnésio anidroso. O desse-cante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de NH (a-cetato de etila/heptano) para produzir 660 mg do composto de título comoum sólido marrom.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,92 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,15 - 1,34 (m, 4H), 1,42- 1,45 (m,2H), 2,78 - 2,81 (m, 4H), 2,99 - 3,02 (m, 4H), 3,63 (tt, J = 13, 2,8Hz, 1H),3,78 (s, 3H), 6,69 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,8Hz, 1H), 7,07 (d, J= 8,8Hz, 1H).
(Exemplo 1)
Cloridrato de 1 -f2-(4.4-dietilcicloexil)-4-(4-metoximetilpiperidin-1 -iOfenilM-propilpiperazina
[Fórmula Química 89]<formula>formula see original document page 169</formula>
Cloridrato de 4-metoximetilpiperidina
[Fórmula Química 90]
Depois de adicionar um solvente misturado de tetraidrofuranoanidroso (6,2 mL) e dimetilformamida (2,5 ml_) ao hidreto de sódio (60% dedispersão em óleo, 83,6 mg, 2,09 mmols), a mistura foi resfriada a O0C emum banho de gelo sob uma atmosfera de nitrogênio e agitada durante 20minutos. Em seguida, éster de t-butila de ácido 4-hidroximetilpiperidina-1-carboxílico (300 mg, 1,39 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A mistu-ra de reação foi aquecida em temperatura ambiente, agitada durante 65 mi-nutos, e em seguida resfriada novamente a 0°C. Iodeto de metila (0,13 mL,2,09 mmols) foi em seguida adicionado à mistura de reação. Em seguida, amistura de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante20 horas e 25 minutos.
Depois da reação, à mistura de reação foram adicionados gelo eéter dietila, em seguida cloreto de sódio, e a extração foi realizada com éterdietila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso. O des-secante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida paraproduzir um produto bruto de éster de t-butila de ácido 4-metoximetilpiperidina-1-carboxílico.
Acetato de etila (2 mL) foi adicionado ao produto bruto, e a mis-tura foi resfriada a 0°C e agitada. Em seguida, uma solução de 4N de cloretode hidrogênio em acetato de etila (10,4 mL, 41,7 mmols) foi adicionada gra-dualmente e a mistura foi aquecida em temperatura ambiente. Depois deagitar a mistura de reação durante 4 horas, ela foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de dicloro-metano. Um excesso de acetato de etila também foi adicionado, e o sólidoprecipitado foi filtrado e secado sob pressão reduzida para produzir 206 mgdo composto de título como cristais incolores.1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 1,61 - 1,76 (m, 2H), 1,80 - 2,02 (m, 3H), 2,79 - 2,97 (m, 2H),3,26 (d, J = 6,0Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,42 - 3,60 (m, 2H).
O 1H de NH não pôde ser identificado.
(1b)
1-r4-Bromo-2-(4,4-dietilcicloexil)feninpiperazina
[Fórmula Química 91]
<formula>formula see original document page 170</formula>
Éster de t-butila de ácido 4-[4-bromo-2-(4,4-dietilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (221 mg, 0,461 mmol) produzidono Exemplo de Produção 7C foi dissolvido em um solvente misturado de di-clorometano (3 mL)-água (0,3 mL). À mistura de reação foi adicionada emgotas uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,710mL, 9,22 mmols), seguida por agitação durante 5 horas e 30 minutos sob asmesmas condições.
Depois da reação, carbonato de potássio aquoso foi adicionadoà mistura de reação para tornar a mistura de reação básica. A mistura dereação foi extraída 3 vezes com acetato de etila. A camada orgânica coleta-da foi secada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifica-do por cromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de eti-la/heptano) para produzir 153 mg do composto de título como um óleo ama-relo-claro.1H-RMN (400 MHz1 CDCI3)
δ : 0,79 (t, J = 7,6Hz, 3Η), 0,81 (t, J = 7,6Hz, 3H), 1,14 - 1,28 (m,4H), 1,45 - 1,65 (m, 8H), 2,78 - 2,80 (m, 4H), 2,83 - 3,03 (m, 5H), 6,96 (d, J =8,4Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,4Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,4Hz, 1H).Não pode ser identificado o 1H de NH.
(Ic)
1-r4-Bromo-2-(4,4-dietilcicloexil)fenil1-4-propilpiperazina[Fórmula Química 92]
<formula>formula see original document page 171</formula>
Em uma solução de 1-[4-bromo-2-(4,4-dietilcicloexil)fenil]piperazina (153 mg, 0,403 mmol) em tetraidrofurano (5mL) foi adicionado propionaldeído (0,038 mL, 0,524 mmol), triacetoxiboroi-dreto de sódio (111 mg, 0,524 mmol) e ácido acético (0,0438 mL, 0,766mmol), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 13 horas.
Depois da reação, hidrogenocarbonato de sódio aquoso satura-do foi adicionado à mistura de reação e a extração foi realizada 3 vezes comacetato de etila. A camada orgânica coletada foi secada em sulfato de sódioanidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel de NH (acetato de etila/heptano) para produzir 155 mg do compos-to de título como um óleo branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,79 (t, J = 7,6Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,6Hz, 3H), 0,93 (t, J =7,6Hz, 3H), 1,13-1,28 (m, 4H), 1,43 - 1,64 (m, 10H), 2,35 - 2,40 (m, 2H),2,59 (brs, 4H), 2,84 - 2,94 (m, 5H), 6,96 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4,2,4Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4Hz, 1H).
(1d)
Cloridrato de 1 -[2-(4.4-dietilcicloexil)-4-(4-metoximetilpiperidin-1 -iDfenilM-propilpiperazina
[Fórmula Química 93]
<formula>formula see original document page 172</formula>
Uma mistura de 1-[4-bromo-2-(4,4-dietilcicloexil)fenil]-4-propilpiperazina (155 mg, 0,368 mmol), cloridrato de 4-metoximetilpiperidina(73,2 mg, 0,442 mmol), t-butóxido de sódio (184 mg, 1,91 mmol), acetato depaládio(ll) (16,5 mg, 0,0736 mmol), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio(64,1 mg, 0,221 mmol) e xileno (4 mL) foi agitada em uma temperatura ex-terna de 100°C durante 19 horas e 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio.
Depois de resfriar a ar a mistura de reação em temperatura am-biente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato deetila/heptano) para produzir 43 mg de 1-[2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(4-metoximetilpiperidin-1-il)fenil]-4-propilpiperazina como um sólido laranja.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,79 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 8,0Hz, 3H), 0,93 (t, J =7,6Hz, 3H), 1,14 - 1,88 (m, 19H), 2,35 - 2,39 (m, 2H), 2,57 (brs, 4H), 2,65(ddd, J = 12,0, 12,0, 2,4Hz, 2H), 2,82 - 2,88 (m, 4H), 2,90 - 2,98 (m, 1H),3,27 (d, J = 6,8Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,56 - 3,62 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 8,4,2,8Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,8Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4Hz, 1Η).
Este composto foi dissolvido em diclorometano (1 mL), e umasolução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,0458 mL,0,183 mmol) foi adicionada. A solução foi concentrada, éter dietila foi adicio-nado ao resíduo resultante, e o precipitado resultante foi triturado por soni-cação. Depois de filtrar, a secagem foi realizada sob pressão reduzida paraproduzir 47 mg do composto de título como um sólido marrom claro.
MS m/e (ESI) 470 (MH+).
(Exemplo 2)Cloridrato de f4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(4.4-dimetilcÍcloexil)fenillbis(2-metoxietiOamina
[Fórmula Química 94]
<formula>formula see original document page 173</formula>
Uma mistura de 1-[4-bromo-2-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]-4-butilpiperazina (50 mg, 0,123 mmol) produzida no Exemplo de Produção 8B,bis(2-metoxietil)amina (25 mg, 0,185 mmol), t-butóxido de sódio (30 mg,0,308 mmol), acetato de paládio(ll) (3 mg, 0,0123 mmol), tetrafluoroboratode tri-t-butilfosfônio (11 mg, 0,0369 mmol) e xileno (1 mL) foi agitada em umatemperatura externa de 100°C durante 1 hora.
A mistura de reação foi purificada por cromatografia de colunaem sílica-gel de NH (acetato de etila/hexano) para produzir 34 mg de [4-(4-butilpiperazin-1 -il)-3-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]bis(2-metoxietil)amina como umóleo amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,30 - 1,70(m, 12H), 2,38 - 2,42 (m, 2H), 2,58 (brs, 4H), 2,34 - 2,38 (m, 2H), 2,84 (brs,4H), 2,90 - 3,00 (m, 1H), 3,36 (s, 6H), 3,50 - 3,60 (m, 8H), 6,52 (dd, J = 8,8,3,2Hz, 1H), 6,63 (d, J = 3,2Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em acetato de etila, e uma soluçãode 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A soluçãofoi concentrada sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo, e oprecipitado resultante foi triturado por sonicação. Depois de remover o so-brenadante, o precipitado foi secado para produzir 33 mg do composto detítulo como um sólido amarelo-claro.
MS m/e (ESI) 460 (MH+).
(Exemplo 3)Cloridrato_de_ 1 -(4-r4-(4-butilpiperazin-1 -il)-3-(4,4-dimetilcicloexil)fenillpiperazin-1-il)etanona[Fórmula Química 95]
<formula>formula see original document page 174</formula>
butilpiperazina (50 mg, 0,123 mmol) produzida no Exemplo de Produção 8B,1-acetilpiperazina (24 mg, 0,185 mmol), t-butóxido de sódio (30 mg, 0,308mmol), acetato de paládío(ll) (3 mg, 0,0123 mmol), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (11 mg, 0,0369 mmol) e xileno (1 mL) foi agitada em uma tem-peratura externa de 100°C durante 1 hora.
A mistura de reação foi purificada por cromatografia de colunaem sílica-gel de NH (acetato de etila/hexano) para produzir 32 mg de 1-{4-[4-(4-butilpiperazin-1 -il)-3-(4,4-dimetilcicloexil)fenil]piperazin-1 -iljetanona comocristais incolores.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,94 (t, J = 7,6Hz, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,28 - 1,65(m, 12H), 2,14 (s, 3H), 2,38 - 2,43 (m, 2H), 2,59 (brs, 4H), 2,78 - 2,91 (m,1H), 2,92 - 3,01 (m, 1H), 3,09 (t, J = 5,2Hz, 2H), 3,12 (t, J = 5,2Hz, 2H), 3,61(t, J = 5,2Hz, 2H), 3,77 (t, J = 5,2Hz, 2H), 6,72 (dd, J = 8,4, 2,8Hz, 1H), 6,85(d, J = 2,8Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em acetato de etila, e uma soluçãode 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O sólidoprecipitado foi filtrado para produzir 31 mg do composto de título como umsólido incolor.
MS m/e (ESI) 455 (MH+).
(Exemplo 4)
Cloridrato de f4-(4-t-butilcicloex-1 -enil.)-3-(4-butilpiperazin-1 -iDfenill-metil-
(tetraidropirano-4-il)amina
[Fórmula Química 96]<formula>formula see original document page 175</formula>
(4a)
1-Butil-4-(2-metóxi-5-nitrofenil)piperazina
[Fórmula Química 97]
<formula>formula see original document page 175</formula>
Em uma solução de 1-(2-metóxi-5-nitrofenil)piperazina (3,08 g, 13 mmols) e butiraldeído (1,4 ml_, 15,73 mmols) em tetraidrofurano (40 mL),foram adicionados triacetoxiboroidreto de sódio (3,3 g, 15,57 mmols) e ácidoacético (0,75 mL, 13,09 mmols) nessa ordem, seguidos por agitação emtemperatura ambiente.
Depois de agitar durante 30 minutos, foram adicionados acetatode etila, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água à mistura dereação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânicacoletada foi lavada com salmoura e em seguida secada em sulfato de sódioanidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel de NH (acetato de etila/hexano) para produzir 3,88 g do compostode título como um óleo amarelo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,30 - 1,42 (m, 2H), 1,48 - 1,56 (m,2H), 2,42 (t, J = 7,6Hz, 2H), 2,66 (brs, 4H), 3,15 (brs, 4H), 3,97 (s, 3H), 6,87(d, J = 9,2Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 9,2, 2,4Hz, 1H).
(4b)
2-(4-Butilpiperazin-1-il)-4-nitrofenol
[Fórmula Química 98]<formula>formula see original document page 176</formula>
Uma mistura de 1-butil-4-(2-metóxi-5-nitrofenil)piperázina (3,61g, 12,3 mmols) e ácido bromídrico a 48% (50 mL) foi aquecida em refluxo.Depois de 134 horas e 30 minutos, a mistura de reação foi derramada emágua gelada e tornada alcalina com 5N de hidróxido de sódio aquoso.
Em seguida, cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado àsolução misturada para torná-la fracamente acídica e a extração foi realizadacom um solvente misturado de acetato de etila e tetraidrofurano. A camadaorgânica coletada foi lavada com salmoura e em seguida secada em sulfatode sódio anidroso. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida para produzir 2,58 g de um produto bruto do composto detítulo como um óleo marrom avermelhado. Isto foi empregado sem purifica-ção para a reação seguinte.(4c)
Éster de 2-(4-butilpiperazin-1-il)-4-nitrofenílico de ácido trifluorometanossul-fônico
[Fórmula Química 99]
<formula>formula see original document page 176</formula>
Uma mistura de um produto bruto de 2-(4-butilpiperazin-1-il)-4-nitrofenol (2,58 g), trietilamina (6,5 mL, 46,64 mmols) e diclorometano ani-droso (50 mL) foi resfriada sob uma atmosfera de nitrogênio em um banhode gelo-metanol. Anidrido trifluorometanossulfônico (2,3 mL, 13,67 mmols)foi adicionado gradualmente à solução durante 15 minutos.
Depois de agitar durante 20 minutos, acetato de etila, cloreto deamônio aquoso saturado e água foram adicionados à mistura de reação e aextração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica coletada foilavada com salmoura e em seguida secada em sulfato de sódio anidroso. Odessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel deNH (acetato de etila/hexano) para produzir 3,01 g do composto de título co-mo um óleo amarelo.
1H-RMNHOOMHZ1CDCI3)
δ : 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,30 - 1,42 (m, 2H), 1,46 - 1,56 (m,2H), 2,42 (t, J = 7,6Hz, 2H), 2,66 (brs, 4H), 3,14 (t, J = 4,8Hz, 4H), 7,32 (d, J= 8,8Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,8, 2,8Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,8Hz, 1H).
(4d)
1-Butil-4-f2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-5-nitrofeninpiperazina[Fórmula Química 100]
<formula>formula see original document page 177</formula>
Uma mistura de 2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (2,9 g, 10,98 mmols) produzida no Exemplo de Produ-15 ção 4E, éster de 2-(4-butilpiperazin-1-il)-4-nitrofenila de ácido trifluorometa-nossulfônico (3 g, 7,29 mmols), fosfato de tripotássio (1,55 g, 7,30 mmols),1,2-dimetoxietano (40 mL) e água (2 mL) foi agitada em temperatura ambi-ente sob uma atmosfera de nitrogênio. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (840mg, 0,73 rhmol) foi adicionado à mistura. Em seguida, a mistura foi agitadaem uma temperatura externa de 85°C durante 3 horas.
Acetato de etila foi adicionado à mistura de reação que foi emseguida filtrada. Água foi adicionada ao filtrado e a extração foi realizadacom acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura eem seguida secada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de eti-la/hexano) para produzir 2,88 g do composto de título como um óleo amareloavermelhado, na forma racêmica na posição de t-butila.1H-RMN (400 MHz1CDCI3)
δ : 0,93 (s, 9H), 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,22 - 1,40 (m, 4H), 1,48- 1,56 (m, 2H), 1,92 - 2,02 (m, 2H), 2,20 - 2,42 (m, 4H), 2,52 - 2,68 (m, 5H),3,02 - 3,16 (m, 4H), 5,88 (t, J = 2,8Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4Hz, 1H), 7,75 (d,J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,4, 2,4Hz, 1H).
(4e)
4-(4-t-Butilcicloex-1-enil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenilamina[Fórmula Química 101]
<formula>formula see original document page 178</formula>
Em uma solução de 1-butil-4-[2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-5-nitrofeniljpiperazina (1,2 g, 3 mmols) em etanol (18 mL) foi adicionada umasolução aquosa (6 mL) de cloreto de amônio (54 mg, 1 mmol) e pó de ferro(590 mg, 10,56 mmols), seguido por agitação em uma temperatura externade 90°C durante 3 horas.
A mistura de reação foi filtrada, os matérias insolúveis foram la-vados com tetraidrofurano e em seguida o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de colunaem sílica-gel de NH (acetato de etila/hexano) para produzir 1,04 g do com-posto de título como cristais marrons claros, na forma racêmica na posiçãode t-butila.
1H-RMN (400 MHz1CDCI3)
δ : 0,91 (s, 9H), 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,15 - 1,40 (m, 4H), 1,46- 1,55 (m, 2H), 1,86 - 1,97 (m, 2H), 2,11 - 2,40 (m, 4H), 2,53 (brs, 4H), 2,66 -2,75 (m, 1H), 2,96 (brs, 2H), 3,07 (brs, 2H), 3,57(brs, 2H), 5,68 (t, J = 2,8Hz,1H), 6,26 - 6,32 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,4Hz, 1H).
(4f)
[4-(4-t-Butilcicloex-1-enil)-3-(4-butilpiDerazin-1-il)fenill(tetraidropirano-4-il)amina
[Fórmula Química 102]
<formula>formula see original document page 179</formula>
Em uma mistura de 4-(4-t-butilcicloex-1-enil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenilamina (80 mg, 0,216 mmol), tetraidropirano-4-ona (0,022 mL, 0,238mmol), ácido acético (13 mg, 0,216 mmol) e 1,2-dicloroetano (1 mL), foi adi-cionado triacetoxiboroidreto de sódio (69 mg, 0,325 mmol), seguido por agi-tação em temperatura ambiente durante 15 horas e 30 minutos.
Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado àmistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camadaorgânica coletada foi lavada com água e salmoura nessa ordem, e em se-guida secada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o fil-trado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purifica-do por cromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/hexano)para produzir 98 mg do composto de título como cristais amarelos, na formaracêmica na posição de t-butila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ: 0,91 (s, 9H), 0,94 (t, J = 7,6Hz, 3H), 1,15-1,60 (m, 10H), 1,87-1,98 (m, 2H), 1,98 - 2,05 (m, 1H), 2,11 - 2,43 (m, 4H), 2,54 (brs, 4H), 2,66 -2,76 (m, 1H), 2,96 (brs, 2H), 3,07 (brs, 2H), 3,40 - 3,50 (m, 1H), 3,51 (ddd, J= 11,6, 11,6, 2,0Hz, 2H), 3,90 (ddd, J = 11,6, 3,2, 3,2Hz, 2H), 5,66 - 5,70 (m,J = 2,4Hz, 1H), 6,15 - 6,25 (m, 2H), 6,89 (d, J = 7,2Hz, 1H).
(4g)
Cloridrato de r4-(4-t-Butilcicloex-1 -enil)-3-(4-butilpiperazin-1 -iDfenillmetilite-traidropirano-4-il)amina
[Fórmula Química 103]<formula>formula see original document page 180</formula>
Em uma mistura de [4-(4-t-butilcicloex-1-enil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenil](tetraidropirano-4-il)amina (15 mg, 0,0331 mmol), 36% de formalde-ído (3,2 mg, 0,0397 mmol), ácido acético (2,9 mg, 0,0331 mmol) e 1,2-dicloroetano (1 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (11 mg,0,0497 mmol), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 15horas e 40 minutos.
Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado àmistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camadaorgânica separada foi lavada com água e em seguida filtrada através de Ce-lite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foipurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de eti-la/hexano) para produzir [4-(4-t-butilcicloex-1-enil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenil]metil(tetraidropirano-4-il)amina, na forma racêmica na posição de t-butila.
Èste composto foi dissolvido em acetato de etila, e uma soluçãode 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A soluçãofoi concentrada sob pressão reduzida. Éter dietila foi adicionado ao resíduo,e o precipitado resultante foi triturado por sonicação. Depois de remover osobrenadante, o precipitado foi secado para produzir 15,3 mg do compostode título como um sólido amarelo-claro.
MS m/e (ESI) 468 (MH+).
(Exemplo 5)
Cloridrato de r3-(4-t-Butilcicloex-1 -enil)-2-(4-butilpiperazin-1 -iDfenill-(tetraidropirano-4-il)amina
[Fórmula Química 104]<formula>formula see original document page 181</formula>
(5a)
Éster de t-butila de ácido 4-(2-cloro-6-nitrofenil)piperazina-1-carboxílico[Fórmula Química 105]
<formula>formula see original document page 181</formula>
Uma mistura de 1,2-dicloro-3-nitrobenzeno (2 g, 10,4 mmols),éster de t-butila de ácido piperazina-1-carboxílico (2,91 g, 15,6 mmols), car-bonato de potássio (2,16 g, 15,6 mmols) e dimetilformamida (10 mL), foi agi-tada em uma temperatura externa de 120°C durante 10 horas e 30 minutos.
Água foi adicionada à mistura de reação e a extração foi realiza-da com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com água esalmoura nessa ordem e em seguida secada em sulfato de magnésio ani-droso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel (acetato de etila/hexano) para produzir 2,97 g do composto de títu-lo como um óleo amarelo.
1H-FtMN (400 MHz, CDCI3)
δ :1,48 (s, 9H), 3,06 (brs, 4H), 7,14 (dd, J = 8,0, 8,0Hz, 1H), 7,52(dd, J = 8,0, 1,6Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,0, 1,6Hz, 1H).
Os 4H do anel de piperazina não puderam ser identificados.
(5b)
Éster de t-butila de ácido 4-f2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-6-nitrofeninpiperazina-1 -carboxílico
[Fórmula Química 106]<formula>formula see original document page 182</formula>
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-(2-cloro-6-nitrofenil)piperazina-1-carboxílico (370 mg, 1,08 mmol), 2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano produzida no Exemplo de Produ-ção 4E (428 mg, 1,62 mmol), acetato de paládio(ll) (12 mg, 0,054 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)bifenila (76 mg, 0,216 mmol), fosfato de tripotássio (459mg, 2,16 mmols), xileno (4 ml_) e água (0,3 mL) foi agitada em uma tempera-tura externa de 120°C durante 13 horas sob uma atmosfera de nitrogênio.
Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reaçãoque foi filtrada através de Celite. O filtrado foi em seguida extraído com ace-tato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com água e salmouranessa ordem e em seguida secada em sulfato de sódio anidroso. O desse-cante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato deetila/hexano) para produzir 275 mg do composto de título como cristais ama-relos, na forma racêmica na posição de t-butila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,92 (s, 9H), 1,26 - 1,42 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,87 - 2,01 (m,2H), 2,14 - 2,37 (m, 1H), 2,39 - 2,43 (m, 2H), 3,00 (s, 4H), 3,45 (s, 4H), 5,62 -5,69 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,0, 7,6Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,6, 2,0Hz, 1H),7,42 (dd, J = 8,0, 2,0Hz, 1H).
(5c)
1 -f2-(4-t-Butilcicloex-1 -enil)-6-nitrofeninpiperazina
[Fórmula Química 107]
<formula>formula see original document page 182</formula>Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-6-nitrofenil]piperazina-1-carboxílico (275 mg, 0,62 mmol), ácido trifluo-roacético (4 mL, 51,6 mmols) e diclorometano (4 mL) foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 1 hora e 30 minutos.
Carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura dereação, e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânicacoletada foi secada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 225 mg de umproduto bruto do composto de título.
(5d)
1-Butil-4-f2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-6-nitrofenillpiperazina[Fórmula Química 108]
<formula>formula see original document page 183</formula>
Em uma mistura de um produto bruto de 1-[2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-6-nitrofenil]piperazina (225 mg), butiraldeído (0,061 mL, 0,682 mmol),ácido acético (37 mg, 0,620 mmol) e tetraidrofurano (2 mL), foi adicionadotriacetoxiboroidreto de sódio (25 mg, 0,120 mmol), seguido por agitação emtemperatura ambiente durante 50 minutos.
Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado àmistura de. reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camadaorgânica coletada foi lavada com água e salmoura nessa ordem e em segui-da secada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/hexano) paraproduzir 226 mg do composto de título como um óleo amarelo, na forma ra-cêmica na posição de t-butila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,89 - 0,96 (m, 12H), 1,24 - 1,33 (m, 6H), 1,88 - 2,00 (m, 2H),2,15 - 2,26 (m, 1 Η), 2,31 - 2,39 (m, 4Η), 2,42 - 2,50 (m, 4Η), 3,01 - 3,16 (m,4Η), 5,61 - 5,67 (m, 1 Η), 7,03 (dd, J = 8,0, 7,6Ηζ, 1 Η), 7,17 (dd, J = 7,6,1,6Ηζ, 1 Η), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,6Ηζ, 1 Η).
[5e]
3-(4-t-Butilcicloex-1-enil)-2-(4-butilpiperazin-1-il)fenilamina[Fórmula Química 109]
<formula>formula see original document page 184</formula>
Uma mistura de 1-butil-4-[2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-6-nitrofenil]piperazina (226 mg, 0,566 mmol), 10% de paládio em carbono (30mg, úmido) e metanol (3 mL) foi agitada em temperatura ordinária e pressãoatmosférica durante 12 horas sob uma atmosfera de hidrogênio.
A mistura de reação foi filtrada através de Celite. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida para produzir 204 mg de um produto bru-to do composto de título como um óleo vermelho.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,91 (s, 9H), 0,94 (t, J = 7,6Hz, 3H), 1,28 - 1,42 (m, 4H), 1,46- 1,58 (m, 2H), 1,85 - 2,00 (m, 2H), 2,08 - 2,44 (m, 7H), 2,78 - 3,00 (m, 4H),3,10 - 3,24 (m, 2H), 4,07 (brs, 2H), 5,50 - 5,57 (m, 1H), 6,42 (dd, J = 7,6,1,6Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,0, 1,6Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,0, 7,6Hz, 1H).
(5f)
Cloridrato_de f3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-2-(4-butilpiperazin-1-il)fenil1(tetraidropirano-4-il)amina
[Fórmula Química 110]1-il)fenilamina (56 mg, 0,152 mmol), tetraidropirano-4-ona (0,015 mL, 0,167mmol), ácido acético (9 mg, 0,152 mmol) e 1,2-dicloroetano (1 mL), foi adi-cionado triacetoxiboroidreto de sódio (48 mg, 0,228 mmol), seguido por agi-tação em temperatura ambiente durante 19 horas e 20 minutos.
Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado àmistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camadaorgânica coletada foi lavada com água e salmoura nessa ordem e em segui-da secada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/hexano) paraproduzir 43 mg de [3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-2-(4-butilpiperazín-1-il)fenil](tetraidropirano-4-il)amina, na forma racêmica na posição de t-butila.
O composto foi dissolvido em acetato de etila, e uma solução de4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A mistura foiconcentrada sob pressão reduzida para produzir 45 mg do composto de títu-lo como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 454 (MH+).
(Exemplo 6)
6-(4-t-Butilcicloexil)-7-(4-butilpiperazin-1-il)-4-metil-4H-benzo[1.41oxazin-3-ona
[Fórmula Química 111]
<formula>formula see original document page 185</formula>
[6a]
6-Cloro-7-nitro-4H-benzof1,4loxazin-3-ona
[Fórmula Química 112]
<formula>formula see original document page 185</formula>
Uma mistura de 6-cloro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (5 g, 27,2mmols) e ácido sulfúrico concentrado (60 mL) foi resfriada em um banho degelo e agitada. Nitrato de potássio (2,89 g, 28,6 mmols) foi adicionado gra-dualmente à mistura durante 20 minutos, seguida por outra agitação durante 10 minutos.
A mistura de reação foi derramada em água gelada, e o sólidoprecipitado foi filtrado. Uma pequena quantidade de acetona foi adicionadaao sólido resultante, e depois da trituração por sonicação, foi filtrado. O sóli-do resultante foi secado sob pressão reduzida para produzir 4,92 g do com-posto de título como cristais amarelos.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6)δ :4,71 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 11,28 (s, 1H).
(6b)
6-Cloro-4-metil-7-nitro-4H-benzo[1,41oxazin-3-ona
[Fórmula Química 113]
<formula>formula see original document page 186</formula>
Uma mistura de 6-cloro-7-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1 g,4,37 mmols), carbonato de potássio (1,21 g, 8,74 mmols) e dimetilformamida(10 mL) foi agitada em temperatura ambiente. Iodeto de metila (0,33 mL,5,25 mmols) foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 4 horas e 30 minutos.
Água foi adicionada à mistura de reação e o sólido precipitadofoi filtrado para produzir 905 mg do composto de título como cristais amare-lo-claros.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 3,40 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
(6c)
6-(4-t-Butilcicloex-1 -enil)-4-metil-7-nitro-4H-benzor 1.41oxazin-3-ona
[Fórmula Química 114]<formula>formula see original document page 187</formula>
Em uma solução de 6-cloro-4-metil-7-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (905 mg, 3,73 mmols) em 1,2-dimetoxietano (20 mL), foi adicionado 2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (1,48 g, 5,60mmols) produzido no Exemplo de Produção 4E, tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (216 mg, 0,187 mmol) e fosfato de tripotássio(1,58 g, 7,46 mmols), seguidos por agitação em uma temperatura externa de85°C durante 7 horas sob uma atmosfera de nitrogênio.
Salmoura e acetato de etila foram adicionados à mistura de rea-ção que foi filtrada através de Celite. O filtrado foi extraído em seguida comacetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com água e salmou-ra nessa ordem e em seguida secada em sulfato de magnésio anidroso. Odessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel(acetato de etila/hexano) para produzir 1,02 g do composto de título comocristais amarelos, na forma racêmica na posição de t-butila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,91 (s, 9H), 1,32 - 1,46 (m, 2H), 1,86 - 1,99 (m, 2H), 2,14 -2,24 (m, 2H), 2,25 - 2,40 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 5,58 - 5,66 (m,1H), 6,77 (s, 1H), 7,57 (s, 1H).
7-Amino-6-(4-t-butilcicloexil)-4-metil-4H-benzof1,41oxazin-3-ona
<formula>formula see original document page 187</formula>
Uma mistura de 6-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-metil-7-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (300 mg, 0,871 mmol), 10% de paládio em carbono(300 mg, úmido), tetraidrofurano (3 mL) e metanol (3 mL) foi agitada emtemperatura ordinária e pressão atmosférica durante 4 horas sob uma at-mosfera de hidrogênio.
A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano) para produzir 260 mg do com-posto de título como um sólido incolor, como uma mistura de diastereômerosna posição de t-butilcicloexila.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3)
δ : 0,87 (s, 9H χ 0,6), 0,88 (s, 9H χ 0,4), 1,09 - 2,10 (m, 9H), 2,34- 2,48 (m, 1H χ 0,4), 2,92 (brs, 1H χ 0,6), 3,32 (s, 3H χ 0,4), 3,33 (s, 3H χ0,6), 4,53 (s, 2H χ 0,4), 4,55 (s, 2H χ 0,6), 6,30 - 6,40 (m, 1H), 6,68 (s, 1H χ0,4), 6,96 (s, 1H χ 0,6).
(6e)
6-(4-t-Butilcicloexil)-4-metil-7-piperazin-1-il-4H-benzof1,4loxazin-3-ona[Formula Quimica 116]
<formula>formula see original document page 188</formula>
Em uma solução de 7-amino-6-(4-t-butilcicloexil)-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (260 mg, 0,822 mmol) em 1,2-diclorobenzeno (2,6mL) foi adicionado cloridrato de bis(2-cloroetil)amina (183 mg, 1,03 mmol),seguido por agitação em uma temperatura externa de 20O0C durante 3 horassob uma atmosfera de nitrogênio. Durante a reação, gás de nitrogênio foipassado através do reator várias vezes para remover o gás de cloreto dehidrogênio.
Depois de resfriar a ar, a mistura de reação em temperatura am-biente, foi adicionado 1N de hidróxido de sódio aquoso, e a extração foi rea-lizada com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com sal-moura e em seguida secada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foifiltrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultan-te foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato deetila/hexano) para produzir 182 mg do composto de título como um sólidolaranja, como uma mistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.1H-RMN (400 MHz1 CDCI3)
δ : 0,895 (s, 9H χ 0,6), 0,902 (s, 9H χ 0,4), 1,09 - 1,96 (m, 9H),2,72 - 3,06 (m, 8H + 1H χ 0,4), 3,35 (brs, 1H), 3,38 - 3,46 (s, 1H χ 0,6), 4,58(s, 2H χ 0,4), 4,59 (s, 2H χ 0,6), 6,76 (s, 1H χ 0,4), 6,78 (s, 1H χ 0,4), 6,80 (s,1H χ 0,6), 7,06 (s, 1H χ 0,6).
(6f)
6-(4-t-Butilcicloexil)-7-(4-butilpiperazin-1-il)-4-metil-4H-benzon.41oxazin-3-ona
[Formula Quimica 117]
<formula>formula see original document page 189</formula>
Em uma mistura de 6-(4-t-butilcicloexil)-4-metil-7-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (100 mg, 0,259 mmol), butiraldeído (0,035 ml_,0,389 mmol), ácido acético (0,015 mg, 0,259 mmol) e tetraidrofurano (2 ml_),foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (82 mg, 0,389 mmol), seguidopor agitação em temperatura ambiente durante 1 hora.
À mistura de reação foi adicionado 1N de hidróxido de sódio a-quoso, e em seguida a extração foi realizada com acetato de etila. A camadaorgânica coletada foi lavada com água e salmoura nessa ordem e em segui-da secada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/hexano) paraproduzir 101 mg do composto de título como cristais incolores, como umamistura de diastereômeros na posição de t-butilcicloexila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,89 (s, 9H χ 0,6), 0,90 (s, 9H χ 0,4), 0,94 (t, J = 7,6Hz, 3H χ0,6), 0,95 (t, J = 7,6Hz, 3H χ 0,4), 1,08 - 1,96 (m, 13H), 2,30 - 2,94 (m, 10H),2,98 (tt, J = 12,0, 3,6Hz, 1H χ 0,4), 3,34 (s, 3H), 3,36 - 3,44 (m, 1H χ 0,6),4,57 (s, 2Η χ 0,4), 4,58 (s, 2Η χ 0,6), 6,75 - 6,78 (m, 2Η χ 0,4), 6,81 (s, 1Η χ0,6), 7,04 (s, 1Η χ 0,6).
MS m/e (ESI) 442 (MH+).
(Exemplo 7)
Cloridrato de 6-(4-t-butilcicloexil)-7-(4-butilpiperazin-1 -il)-4-metil-3,4-diidro-2H-benzof1,41oxazina
[Formula Quimica 118]
<formula>formula see original document page 190</formula>
Em uma mistura de 6-(4-t-butilcicloexil)-7-(4-butilpiperazin-1-il)-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (71 mg, 0,161 mmol), cloreto de alumínio(47 mg, 0,354 mmol) e tetraidrofurano (3 mL), foi adicionado hidreto de alu-mínio de Iftio (7 mg, 0,177 mmol), seguido por agitação em temperatura am-biente durante 3 horas e 10 minutos.
Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado àmistura de reação que foi filtrada através de Celite. O filtrado resultante foiem seguida extraído com acetato de etila. A camada orgânica coletada foilavada com água e salmoura nessa ordem e em seguida secada em sulfatode sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/hexano) para produzir 73 mg de6-(4-t-butilcicloexil)-7-(4-butilpiperazin-1 -il)-4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina como um óleo incolor, como uma mistura de diastereôme-ros na posição de t-butilcicloexila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,89 (s, 9H χ 0,6), 0,90 (s, 9H χ 0,4), 0,93 (t, J = 7,6Hz, 3H χ0,6), 0,94 (t, J = 7,6Hz, 3H χ 0,4), 1,07 - 1,94 (m, 13H), 2,30 - 2,84 (m, 10H),2,85 (s, 3H χ 0,4), 2,86 (s, 3H χ 0,6), 2,96 (tt, J = 12,0, 2,8Hz, 1H χ 0,4), 3,18- 3,23 (m, 2H), 3,36 - 3,43 (m, 1H χ 0,6), 4,24 - 4,30 (s, 2H), 6,51 (s, 1H χ0,4), 6,61 (s, 1H χ 0,4), 6,65 (s, 1H χ 0,6), 6,79 (s, 1H χ 0,6).Este composto foi dissolvido em acetato de etila, e uma soluçãode 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A misturafoi concentrada sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo, e oprecipitado resultante foi triturado por sonicação. Depois de remover o so-brenadante, o precipitado foi secado para produzir 75 mg do composto detítulo como cristais incolores, como uma mistura de diastereômeros na posi-ção de t-butilcicloexila.
MS m/e (ESI) 428 (MH+).
(Exemplo 8)
Cloridrato de 6-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-metil-7-(4-propilpiperazin-1-il)-3.4-diidro-2H-benzoí1-4]oxazina
[Formula Quimica 119]
<formula>formula see original document page 190</formula>
(8a)
7-Amino-6-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-metil-4H-benzof 1.41oxazin-3-ona[Formula Quimica 120]
<formula>formula see original document page 190</formula>
Uma mistura de 6-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-metil-7-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1,14 g, 3,30 mmols), pó de ferro (553 mg, 9,91mmols), cloreto de amônio (707 mg, 13,2 mmols), etanol (15 ml_), água (5ml_) e dimetilformamida (3 mL) foi agitada em uma temperatura externa de90°C durante 7 horas e 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio.
Acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reaçãoque foi filtrada através de Celite. O filtrado foi em seguida extraído com ace-tato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com água e salmouranessa ordem e em seguida secada em sulfato de sódio anidroso. O desse-cante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato deetila/hexano) para produzir 940 mg do composto de título como um óleo a-marelo-claro, na forma racêmica na posição de t-butila.1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,92 (s, 9H), 1,28 - 1,46 (m, 2H), 1,88 - 2,03 (m, 2H), 2,15 -2,36 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 5,70 - 5,80 (m, 1H), 6,34 (s, 1H),6,57 (s, 1H).
Os 2H de NH2 não puderam ser identificados.
(8b)
6-(4-t-Butilcicloex-1 -enil)-4-metil-7-piperazin-1 -il-4H-benzo[1,41oxazin-3-ona
[Formula Quimica]
<formula>formula see original document page 192</formula>
Em uma solução de 7-amino-6-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (940 mg, 2,99 mmols) em 1,2-diclorobenzeno (3mL) foi adicionado cloridrato de bis(2-cloroetil)amina (694 mg, 3,89 mmols),seguido por agitação em uma temperatura externa de 220°C durante 2 horase 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. Durante a reação, gás denitrogênio foi passado através do reator várias vezes para remover o gás decloreto de hidrogênio.
Depois de resfriar a ar a mistura de reação em temperatura am-biente, foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a ex-tração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica coletada foisecada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/hexano) paraproduzir 604 mg do composto de título como cristais amarelo-claros, na for-ma racêmica na posição de t-butila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)δ : 0,92 (s, 9Η), 1,20 - 1,41 (m, 2Η), 1,86 - 2,01 (m, 2Η), 2,15 -2,27 (m, 1 Η), 2,31 - 2,44 (m, 1 Η), 2,65 - 2,75 (m, 1Η), 2,79 - 3,06 (m, 8Η),3,34 (s, 3Η), 4,59 (s, 2Η), 5,65 - 5,80 (m, 1 Η), 6,61 (s, 1 Η), 6,70 (s, 1 Η).
(8c)
6-(4-t-Butilcicloex-1-enil)-4-metil-7-piperazin-1-il-3,4-diidro-2H-benzofl ,41oxazina
[Fórmula Química 122]
<formula>formula see original document page 193</formula>
Em uma mistura de 6-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-metil-7-piperazin-1-il-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (604 mg, 1,57 mmol), cloreto de alumínio(840 mg, 6,30 mmols) e tetraidrofurano (20 mL), foi adicionado hidreto dealumínio de lítio (120 mg, 3,15 mmols), seguido por agitação em temperaturaambiente durante 17 horas e 30 minutos.
Éter dietila, água e 5N de hidróxido de sódio aquoso foram adi-cionados à mistura de reação que foi filtrada através de Celite. O filtrado re-sultante foi em seguida extraído com acetato de etila. A camada orgânicacoletada foi lavada com água e salmoura nessa ordem e em seguida secadaem sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/hexano) para produzir283 mg do composto de título como cristais incolores, na forma racêmica naposição de t-butila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,91 (s, 9H), 1,18 - 1,40 (m, 2H), 1,86 - 1,98 (m, 2H), 2,13 -2,23 (m, 1H), 2,31 - 2,47 (m, 1H), 2,66 - 3,00 (m, 12H), 3,15 - 3,25 (m, 2H),4,25 - 4,35 (m, 2H), 5,65 - 5,70 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,48 (s, 1H).
(8d)
Cloridrato de 6-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-metil-7-(4-propilpiperazin-1 -il)-3.4-diidro-2H-benzof1,41oxazina[Formula Quimica 123]
<formula>formula see original document page 194</formula>
Em uma mistura de 6-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-metil-7-piperazin-1 -il-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (10 mg, 0,0284 mmol), propionaldeído(5 mg, 0,0852 mmol) e tetraidrofurano (1 mL), foi adicionado triacetoxiboroi-dreto de sódio (30 mg, 0,142 mmol), seguido por agitação em temperaturaambiente durante 18 horas e 30 minutos.
Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado àmistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camadaorgânica coletada foi lavada com água e em seguida filtrada através de Celi-te. O solvente foi removido soprando-se gás de nitrogênio ao filtrado. O resí-duo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de NH(acetato de etila/hexano) para produzir 6-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-metil-7-(4-propilpiperazin-1-il)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, na forma racêmica naposição de t-butila.
Este composto foi dissolvido em acetato de etila, e uma soluçãode 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O solventefoi removido soprando-se gás de nitrogênio a isto. Hexano foi adicionado aoresíduo resultante, e o precipitado resultante foi triturado por sonicação. De-pois de remover o sobrenadante, o precipitado foi secado para produzir 2,4mg do composto de título como um sólido incolor, na forma racêmica na po-sição de t-butila.
MS m/e (ESI) 412 (MH+).
(Exemplo 9)
Dicloridrato_de_5-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-6-(4-butilpiperazin-1 -il)-2-metilbenzotiazol
[Fórmula Química 124]<formula>formula see original document page 195</formula>
(9a)
5-Cloro-2-metil-6-riitro-benzotiazol
[Fórmula Química 125]
<formula>formula see original document page 195</formula>
Uma mistura de 5-cloro-2-metilbenzotiazol (2,5 g, 13,61 mmols)e ácido sulfúrico concentrado (50 mL) foi resfriada em um banho de gelo eagitada. Nitrato de potássio (1,38 g, 13,61 mmols) foi adicionado gradual-mente à mistura, e a mistura foi permitida aquecer até a temperatura ambi-ente e agitada durante 5 horas e 30 minutos.
A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo, 5N dehidróxido de sódio aquoso foram adicionados a isto, e a mistura de reaçãofoi ajustada em pH 7. A mistura foi em seguida extraída com acetato de etila.A camada orgânica coletada foi lavada com água e salmoura nessa ordem eem seguida secada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel (tolueno) para produzir 1,67g do composto de título como cristais amarelo-claros.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6)δ : 2,88 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,96 (s, 1H).
(9b)
5-(4-t-Butilcicloex-1-enil)-2-metil-6-nitro-benzotiazol
[Fórmula Química 126]
<formula>formula see original document page 195</formula>
Em uma mistura de 5-cloro-2-metil-6-nitro-benzotiazol (1 g, 4,37mmols), 1,2-dimetoxietano (30 mL) e água (5 mL), foi adicionado 2-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (1,73 g, 6,56mmols) produzido no Exemplo de Produção 4E, tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (253 mg, 0,219 mmol) e fosfato de tripotássio(1,86 g, 8,74 mmols), seguido por agitação em uma temperatura externa de80°C durante 14 horas e 45 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio.
Salmoura foi adicionada à mistura de reação, e a extração foirealizada com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada comágua e salmoura nessa ordem e em seguida secada em sulfato de sódioanidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel (acetato de etila/hexano) para produzir 634 mg do composto detítulo como cristais roxos, na forma racêmica na posição de t-butila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,92 (s, 9H), 1,32 - 1,52 (m, 2H), 1,86 - 2,46 (m, 6H), 2,89 (s,3H), 5,68 - 5,72 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).(9c)
5-(4-t-Butilcicloex-1-enil)-2-metil-benzotiazol-6-ilamina
[Formula Quimica 127]
<formula>formula see original document page 196</formula>
Uma mistura de 5-(4-t-butilcicloex-1-enil)-2-metil-6-nitro-benzotiazol (634 mg, 2,34 mmols), 10% de paládio em carbono (200 mg,úmido) e metanol (30 mL) foi agitada em temperatura ordinária e pressãoatmosférica durante 12 horas sob uma atmosfera de hidrogênio.
A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados 10% de paládioem carbono (200 mg, úmido) e metanol (30 mL), seguido por agitação emtemperatura ordinária e pressão atmosférica durante 8 horas e 30 minutossob uma atmosfera de hidrogênio.
A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi secado sob pressão reduzida paraproduzir 542 mg de um produto bruto do composto de título como um sólidoincolor, na forma racêmica na posição de t-butila.
(9d)
5 5-(4-t-Butilcicloex-1-enil)-2-metil-6-piperazin-1-ilbenzotiazol
[Formula Quimica 128]
<formula>formula see original document page 197</formula>
Em uma solução de um produto bruto de 5-(4-t-butilcicloex-1-enil)-2-metil-benzotiazol-6-ilamina (542 mg) em 1,2-diclorobenzeno (5 ml_),foi adicionado cloridrato de bis(2-cloroetil)amina (386 mg, 2,16 rnmols), se-guido por agitação em uma temperatura externa de 200°C durante 2 horas e30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. Durante a reação, gás de ni-trogênio foi passado através do reator várias vezes para remover o gás decloreto de hidrogênio.
Depois de resfriar a ar a mistura de reação temperatura ambien-te, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila foramadicionados. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi extraídocom acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura eem seguida secada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado eo filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de eti-la/hexano) para produzir 188 mg do composto de título como cristais mar-rons, na forma racêmica na posição de t-butila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,93 (s, 9H), 1,26 - 1,45 (m, 2H), 1,88 - 2,03 (m, 2H), 2,18 -2,29 (m, 1H), 2,39 - 2,53 (m, 1H), 2,64 - 2,75 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,88 -3,08 (m, 8H), 5,79 - 5,85 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,63 (s, 1H).
(9e)
Dicloridrato_de_5-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-6-(4-butilpiperazin-1 -il)-2-metilbenzotiazol
[Formula Quimica 129]
<formula>formula see original document page 198</formula>
Em uma mistura de 5-(4-t-butilcicloex-1-enil)-2-metil-6-piperazin-1 -ilbenzotiazol (20 mg, 0,0666 mmol), butiraldeído (5,2 mg, 0,0732 mmol),ácido acético (4 mg, 0,0666 mmol) e tetraidrofurano (1 ml_), foi adicionadotriacetoxiboroidreto de sódio (21 mg, 0,100 mmol), seguido por agitação emtemperatura ambiente durante 2 horas.
Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado àmistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camadaorgânica coletada foi lavada com água e salmoura nessa ordem e em segui-da secada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtradofoi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/hexano) paraproduzir 20 mg de 5-(4-t-butilcicloex-1-enil)-6-(4-butilpiperazin-1-il)-2-metilbenzotiazol como um óleo incolor, na forma racêmica na posição de t-butila.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,94 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,18 - 1,60 (m, 6H), 1,88- 2,03 (m, 2H), 2,16 - 2,29 (m, 1H), 2,32 - 2,76 (m, 8H), 2,78 (s, 3H), 2,90 -3,20 (m, 4H), 5,80 - 5,85 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).
Este composto foi dissolvido em acetato de etila, e uma soluçãode 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. Isto foiconcentrado sob pressão reduzida. Hexano foi adicionado ao resíduo resul-tante, e o precipitado resultante foi triturado por sonicação. Depois de remo-ver o sobrenadante, o precipitado foi secado para produzir 23 mg do com-posto de título como cristais incolores, na forma racêmica na posição de t-butila.MS m/e (ESI) 426 (MH+).
(Exemplo 10)
Cloridrato_de_1-Butil-4-f5-(2-metoxietóxi)-2-(3,3,5.5-tetrametilcicloexiDfeninpiperazina
[Formula Quimica 131]
<formula>formula see original document page 199</formula>
(10a)
3-Piperazin-1-il-4-(3,3.5.5-tetrametilcicloexil)fenol[Fórmula Química 131]
<formula>formula see original document page 199</formula>
1-[5-Metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazinaproduzido no Exemplo de Produção 6C foi empregado como o material departida para N-t-butiloxicarbonilação e reação de hidrogenação por métodosconvencionais. Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[5-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (3,41 g, 7,92 mmols)obtida na reação, ácido acético (18 ml_, 314 mmols) e 48% de ácido bromí-drico (36 ríiL, 318 mmols) foi agitada em uma temperatura externa de 130°Cdurante 8 horas e 20 minutos.
A mistura de reação foi resfriada em um banho de água gelada eagitada, e em seguida 5N de hidróxido de sódio aquoso foram adicionadosem gotas a isto para ajustar a mistura de reação em pH 8-9. O sólido produ-zido foi filtrado para produzir 2,98 g de um produto bruto como um sólidovermelho-claro.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD)
δ : 0,94 (s, 6H), 1,54 (s, 6H), 1,17 - 1,40 (m, 6H), 3,05 (t, J =4,8Hz, 4H), 3,42 (tt, J = 12,8, 2,8Hz, 1H), 6,55 - 6,61 (m, 2H), 7,05 (d, J =8,0Hz, 1H).
Os 4H do anel de piperazina e os 2H de NH e OH não podemser identificados.
(10b)
Éster de t-butila de ácido 4-[5-hidróxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1piperazina-1-carboxílico
[Fórmula Química 132]
<formula>formula see original document page 200</formula>
Uma mistura de um produto bruto de 3-piperazin-1-il-4-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenol (2,98 g) produzida no Exemplo de Produção 9A e umsolvente misturado (100 ml_) de clorofórmio-metanol foi agitada em umatemperatura externa de 0°C. Uma solução de dicarbonato de di-t-butila (1,81g, 8,32 mmols) em clorofórmio foi adicionada em gotas à mistura.
Depois de agitar a mistura de reação durante 2 horas e 30 minu-tos, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Carbonatode sódio aquoso saturado e acetato de etila foram adicionados ao resíduoresultante e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânicacoletada foi lavada com água e salmoura nessa ordem e em seguida secadaem sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/heptano) para produzir2,95 g do composto de título como um sólido vermelho-claro.
1H-RMN (400 MHzlCDCI3)
δ : 0,91 (s, 6H), 1,10 (s, 6H), 1,11 - 1,43 (m, 6H), 1,49 (s, 9H),2,80 (brs, 4H), 3,43 (tt, J = 12,4, 2,8Hz, 1H), 3,52 (brs, 4H), 6,55 - 6,57 (m,2H), 7,06 (dd, J = 7,2, 1,6Hz, 1H).
O 1H de OH não pôde ser identificado.(10c)
Éster de t-butila de ácido 4-f5-(2-metoxietóxi)-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)feninpiperazina-1-carboxílico
[Formula Quimica 133]
<formula>formula see original document page 201</formula>
Uma mistura de ester de t-butila de acido 4-[5[hidroxi-2(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (200 mg, 0,480 mmol), dime-tilformamida (2 mL) e hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo, 28,8 mg,0,720 mmol), foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos sobuma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, 2-bromoetilmetiléter (0,052 mL,0,528 mmols) foi adicionado em gotas à mistura, seguido por agitação du-rante 2 horas e 40 minutos.
Água foi adicionada à mistura de reação e a extração foi realiza-da com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com água esalmoura nessa ordem e em seguida secada em sulfato de sódio anidroso.
O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel deNH (acetato de etila/heptano) para produzir 232 mg do composto de títulocomo um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,91 (s, 6H), 1,10 (s, 6H), 1,11 - 1,45 (m, 6H), 1,49 (s, 9H),2,79 (brs, 4H), 3,38 - 3,49 (m, 4H), 3,55 (brs, 4H), 3,73 (d, J = 4,8, 2H), 4,08(d, J = 4,8, 2H), 6,64 (dd, J = 8,4, 2,4Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,11(d, J = 8,4Hz, 1H).
(10d)
1-r5-(2-Metoxietóxi)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDfeninpiperazina[Fórmula Química 134]<formula>formula see original document page 202</formula>
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[5-(2-metoxietóxi)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (232 mg, 0,489mmol), ácido trifluoroacético (1 ml_, 12,9 mmols) e diclorometano (2 mL) foiagitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
Carbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado à mistura dereação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânicacoletada foi lavada com água e salmoura nessa ordem e em seguida secadaem sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/heptano) para produzir158 mg do composto de título como um sólido incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,91 (s, 6H), 1,11 (s, 6H), 1,13 - 1,46 (m, 6H), 2,82 (brs, 4H),2,94 - 3,06 (m, 4H), 3,37 - 3,51 (m, 4H), 3,74 (d, J = 4,8, 2H), 4,09 (d, J =4,8, 2H), 6,63 (dd, J = 8,4, 2,4Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,11 (d, J =8,4Hz, 1H).
Não pode ser identificado o 1H de NH do anel de piperazina.
(10e)
Cloridrato de 1-butil-4-r5-(2-metoxietóxi)-2-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)-fenillpiperazina
[Formula Quimica 202]
<formula>formula see original document page 202</formula>
Em uma mistura de 1-[5-(2-metoxietóxi)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (15 mg, 0,0400 mmol), butiraldeído (0,0107mL, 0,120 mmol) e tetraidrofurano (1 mL), foi adicionado triacetoxiboroidretode sódio (25 mg, 0,120 mmol), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora.
Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado àmistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. O solventefoi removido soprando-se gás de nitrogênio à camada orgânica coletada. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel deNH (acetato de etila/hexano) para produzir 1 -butil-4-[5-(2-metoxietóxi)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina como um sólido incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,91 (s, 6H), 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,11 (s, 6H), 1,12-1,57(m, 10H), 2,34 - 2,42 (m, 2H), 2,58 (brs, 4H), 2,90 (t, J = 4,4Hz, 4H), 3,36 -3,47 (m, 4H), 3,70 - 3,76 (m, 2H), 4,04 - 4,11 (m, 2H), 6,61 (dd, J = 8,4,2,4Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma soluçãode 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. O solventefoi removido soprando-se gás de nitrogênio a isto. Heptano foi adicionado aoresíduo resultante, e o precipitado resultante foi triturado por sonicação. De-pois de remover o sobrenadante, o precipitado foi secado para produzir 17,7mg do composto de título como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 431 (MH+).
(Exemplo 11)
Cloridrato de (S)-1 -Butil-4-F2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(2-metoximetilpirrolidin-1 -il)fenil]piperazina
[Formal Quimica 136]
<formula>formula see original document page 203</formula>
(11A)
Éster de t-butila de ácido (S)-4-f2-(4.4-dietilcicloexil)-4-(2-metoximetilpirrolidin-1 -il)fenil1piperazina-1 -carboxílico[Fórmula Química 137]
<formula>formula see original document page 204</formula>
Éster de t-butila de ácido 4-[4-bromo-2-(4,4-dietilcicloexil)fenil]piperazina-1 -carboxílico (500 mg, 1,0 mmol) produzido noExemplo de Produção 7C, foi dissolvido em tolueno (10 mL). À mistura foramadicionados (S)-2-(metoximetil)pirrolidina (170 mg, 1,5 mmol), t-butóxido desódio (240 mg, 2,5 mmols), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio (180 mg,0,625 mmol) e acetato de paládio(ll) (56 mg, 0,25 mmol), seguidos por agita-ção em uma temperatura externa de 80°C durante 15 horas e 30 minutossob uma atmosfera de nitrogênio.
Depois de resfriar a ar a mistura de reação em temperatura am-biente, os matérias insolúveis foram filtrados através de Celite e o filtradoresultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foipurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano)para produzir 240 mg do composto de título como um óleo preto.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
TLC Rf = 0,28 (hexano/AcOEt = 5/1, UV 254nm)
(11b)
(S)-1-í2-(4,4-Dietilcicloexil)-4-(2-metoximetilpirrolidin-1-il)fenil1piperazina
[Fórmula Química 138]
<formula>formula see original document page 204</formula>
Uma mistura de éster de t-butila de ácido (S)-4-[2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(2-metoximetilpirrolidin-1 -il)fenil]piperazina-1 -carboxílico (240mg, 0,467 mmol), ácido trifluoroacético (1 mL, 13,0 mmols) e diclorometano(2 mL) foi agitada a 0°C durante 4 horas.A mistura de reação foi tornada básica por adição de carbonatode potássio ao mesmo tempo que resfriado em gelo, e em seguida foramadicionados diclorometano e água e a extração foi realizada com diclorome-tano. A camada orgânica coletada foi secada em sulfato de magnésio ani-droso, o dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em síli-ca-gel de NH (acetato de etila/hexano) para produzir 145 mg do compostode título como um óleo preto.
TLC(NH) Rf = 0 - 0,30 (refugo) (hexano/AcOEt = 2/1, UV 254 nm)
(11c)
Cloridrato de (S)-1 -butil-4-f2-(4.4-dietilcicloexin-4-(2-metoximetilpirrolidin-1 -iDfenilIpiperazina
[Formula Quimica 139]
<formula>formula see original document page 205</formula>
Em uma solução de (S)-1-[2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(2-metoximetilpirrolidin-1-il)fenil]piperazina (20 mg, 0,048 mmol) em tetraidrofu-rano (1 ml_), foi adicionado butiraldeído (5,2 mg, 0,073 mmol), triacetoxibo-roidreto de sódio (20 mg, 0,097 mmol) e ácido acético (2,9 mg, 0,048 mmol)nessa ordem, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30minutos.
Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado àmistura de reação, e em seguida a extração foi realizada com acetato deetila e a camada orgânica foi concentrada. O resíduo resultante foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/heptano)para produzir (S)-I -butil-4-[2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(2-metoximetilpirrolidin-1 -il)fenil]piperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,76 - 0,96 (m, 8H), 1,15 - 1,72 (m, 17H), 1,91 - 2,04 (m, 4H),2,37 - 2,41 (m, 2Η), 2,57 (br, 4H), 2,84 (br, 4H), 2,97 (tt, J = 12, 3,6Hz, 1H),3,06-3,12 (m, 1H), 3,18 (t, J = 9,2Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,41 -3,45 (m, 1H),3,51 (dd, J = 9,2, 3,2Hz, 1H), 3,83 (td, J = 8,0, 3,2Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,8,2,8Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,8Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8Hz, 1H).
O Composto assim obtido foi dissolvido em acetato de etila, euma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adiciona-da. A solução foi concentrada, hexano foi adicionado ao resíduo resultante, eo precipitado resultante foi triturado por sonicação. Depois de remover o so-brenadante, o precipitado foi secado para produzir 22,3 mg do composto detítulo como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 470 (MH+).
(Exemplo 12)
Cloridrato de 1 -r4-(2-Metoxietóxi)-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil1-4-propilpiperazina
[Fórmula Química 140]
<formula>formula see original document page 206</formula>
(12a)
4-Piperazin-1-il-3-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)fenol[Fórmula Química 141]
<formula>formula see original document page 206</formula>
Uma mistura de 1-[4-metóxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)-fenil]piperazina (450 mg, 1,36 mmol) produzida no Exemplo de Produção10C, 48% de ácido bromídrico (4 mL) e ácido acético (2 ml_) foi agitada emuma temperatura externa de 130°C durante 7 horas e 30 minutos sob umaatmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi em seguida resfriada emum banho de água gelada e agitada.A mistura de reação foi ajustada em pH 8-9 por adição de 5N dehidróxido de sódio aquoso. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com á-gua e em seguida um solvente misturado de metanol, acetato de etila e di-clorometano foram adicionados ao sólido. Os matérias insolúveis foram fil-trados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Éter dietila foi adi-cionado ao resíduo resultante para solidificação, seguida por trituração porsonicação. O sólido resultante foi filtrado, lavado com heptano e éter dietila esubmetido a secagem a fluxo total para produzir 460 mg do composto detítulo como um sólido vermelho-claro. O produto assim obtido foi empregadopara a reação seguinte sem outra purificação.
(12B)
Éster de t-butila de ácido 4-r4-hidróxi-2-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)-fenil1piperazina-1 -carboxílico
[Fórmula Química 142]
<formula>formula see original document page 207</formula>
Em uma solução de 4-piperazin-1-il-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenol (460 mg, 1,45 mmol) em dimetilformamida (5 mL),foram adicionados carbonato de potássio (188 mg, 1,36 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,164 mmol), seguidos por agitação. Dicarbona-to de Di-t-butila (300 mg, 1,85 mmol) foi adicionado à mistura em um banhode gelo, ao mesmo tempo que prevenindo a solidificação da solução.
Depois de agitar a mistura de reação em temperatura ambientedurante 19 horas e 30 minutos, foi adicionada água à mistura de reação e aextração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica coletada foilavada com água e salmoura e em seguida secada em sulfato de magnésioanidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel de NH (acetato de etila/heptano) para produzir 340 mg do compos-to de título como um sólido incolor.ή-rmn (4oo mhz, cdci3)
δ : 0,86 - 1,56 (m, 6Η), 0,91 (s, 6Η), 1,10 (s, 6Η), 1,49 (s, 9Η),2,75 (br, 4Η), 3,05 (br, 2H), 3,58 (t, J = 12,0Hz, 1H), 4,03 (br, 2H), 5,64 (brs,1H), 6,62 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,4Hz, 1H).
(12ç)
Éster de t-butila de ácido 4-f4-(2-metoxietóxi)-2-(3.3.5,5-tetrametilcicloexil)fenillpiperazina-1-carboxílico
[Fórmula Química 143]
<formula>formula see original document page 208</formula>
Em uma solução de éster de t-butila de ácido 4-[4-hidróxi-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (290 mg, 0,696mmol) em dimetilformamida (3 mL), foi adicionado hidreto de sódio (60% dedispersão em óleo, 100 mg, 2,5 mmols) ao mesmo tempo que agitação emtemperatura ambiente.
Depois que o borbulhamento cessou, éter de 2-bromoetilmetila(0,15 mL, 1,48 mmol) também foi adicionado à mistura de reação.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e10 minutos, e em seguida foi adicionada água à mistura de reação e a extra-ção foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lava-da com água e em seguida secada em sulfato dè magnésio anidroso. Odessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Umproduto bruto do composto de título (340 mg) foi obtido. O produto bruto foiempregado para a reação seguinte sem purificação.
(12d)
1-r4-(2-Metoxietóxi)-2-(3.3.5,5-tetrametilcicloexil)feninpiperazina[Fórmula Química 144]<formula>formula see original document page 209</formula>
Uma solução de éster de t-butila de ácido 4-[4-(2-metoxietóxi)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (400 mg, 0,82 mmol)em diclorometano (4 mL) foi agitada ao mesmo tempo que resinando em umbanho de gelo, seguida por adição gradual de ácido trifluoroacético (2 mL)em gotas durante 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida em tempera-tura ambiente e agitada durante 30 minutos.
A mistura de reação foi tornada básica por adição de hidrogeno-carbonato de sódio aquoso saturado ao mesmo tempo que resfriando emágua gelada, e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada or-gânica coletada foi lavada com água e em seguida secada em sulfato demagnésio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/heptano) para produzir 296 mgdo composto de título como um sólido amarelo-claro.
(12e)
Cloridrato de 1 -f4-(2-metoxietóxi)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenin-4-propilpiperazina
[Fórmula Química 145]
<formula>formula see original document page 209</formula>
Em uma solução de 1-[4-(2-metoxietóxi)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicioexil)fenil]piperazina (10 mg, 0,027 mmol) em tetraidrofurano (1mL) foram adicionados propionaldeído (2,3 mg, 0,040 mmol), triacetoxiboroi-dreto de sódio (11 mg, 0,053 mmol) e ácido acético (1,6 mg, 0,027 mmol)nessa ordem, seguidos por agitação durante 30 minutos em temperaturaambiente.Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado àmistura de reação, a extração foi realizada com acetato de etila, e a camadaorgânica foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatogra-fia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/heptano) para produzir 1-[4-(2-metoxietóxi)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-4-propilpiperazina.
1H-RMN (400 MHz1 CD3OD)
δ : 0,96 (s, 6H), 1,06 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,18 (s, 6H), 1,18 - 1,43(m, 7H), 1,77 - 1,87 (m, 2H), 3,10 - 3,22 (m, 8H), 3,42 (s, 3H), 3,57 (tt, J =12, 2,8Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,72 - 3,74 (m, 2H), 4,07 - 4,09 (m, 2H), 6,77(dd, J = 8,8, 3,2Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,2Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8Hz, 1H).
O composto assim obtido foi dissolvido em acetato de etila, euma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adiciona-da. A solução foi concentrada, hexano foi adicionado ao resíduo resultante, eo precipitado resultante foi triturado por sonicação. Depois de remover o so-brenadante, o precipitado foi secado para produzir 6,3 mg do composto detítulo como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 417 (MH+).
(Exemplo 13)
Cloridrato de 1-butil-4-[6-(3.3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)benzon .31dioxol-5-illpiperazina
[Fórmula Química 146]
<formula>formula see original document page 210</formula>
(13a)
5-Bromo-6-nitrobenzo[1,31dioxol[Fórmula Química 147]
Uma solução de 4-bromo-1,2-metilenodioxibenzeno (3 g, 14,9mmols) em ácido acético (60 ml_) foi resfriada a 10°C, e em seguida ácidonítrico concentrado (20 mL) foi adicionado gradualmente à mistura ao mes-mo tempo que a agitação. A mistura de reação foi permitida aquecer atétemperatura ambiente e a agitação foi continuada durante 15 minutos emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e em seguidaágua gelada foi adicionada ao mesmo tempo que a agitação.
Éter dietila e água foram adicionados à mistura de reação, e acamada orgânica foi coletada. A camada orgânica foi lavada com hidrogeno-carbonato de sódio saturado, água e carbonato de potássio, e em seguidalavada com água. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésioanidroso e em seguida o dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. Um produto bruto do composto de título (3,35 g) foiobtido como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3)δ : 6,15 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,45 (s,1H).
(13b)
5-Nitro-6-(3.3,5,5-tetrametilcicloex-1 -eniDbenzoH .31dioxol[Fórmula Química 148]
<formula>formula see original document page 211</formula>
Em uma solução de 5-bromo-6-nitrobenzo[1,3]dioxol (1,5 g, 6,1mmols) em 1,2-dimetoxietano (30 mL), foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)-[1,3,2]dioxaborolano (1,93 g, 7,3 mmols)produzido no Exemplo de Produção 2B, fosfato de tripotássio (1,94 g, 9,14mmols) e água (1,5 mL).
Tetracis(trifenilfosfina)paládio (352 mg, 0,305 mmol) foi adicio-nado à mistura sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agitação emuma temperatura externa de 80°C durante 4 horas. Depois de também adi-cionar em seguida tetracis(trífenilfosfina)paládio(0) (350 mg, 0,305 mmol) eágua (1,5 mL) à mistura de reação, a agitação foi continuada durante 2 ho-ras e 55 minutos. Em seguida, tetracis(trifenilfosfina)paládio (250 mg, 0,305mmol), água (2 mL) e fosfato de tripotássio (820 mg, 3,9 mmols) foram adi-cionados à mistura de reação, seguidos por elevação da temperatura atéuma temperatura externa de 100°C e agitação durante 2 horas e 30 minutos.A mistura de reação foi em seguida agitada em uma temperatura externa de80°C durante 18 horas e 30 minutos.
Acetato de etila foi adicionado à mistura de reação que foi filtra-da através de Celite. O filtrado foi em seguida concentrado, a extração foirealizada com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água esalmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso,depois do qual o dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de colunaem sílica-gel (acetato de etila/heptano) para produzir 1,35 g do composto detítulo como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 1,04 (s, 12H), 1,39 (s, 2H), 1,97 (d, J = 1,6Hz, 2H), 5,300 -5,304 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,35 (s, 1H).
(13c)
6-(3.3.5.5-Tetrametilcicloex-1-enil)benzoí1.31dioxol-5-ilamina
[Fórmula Química 149]
<formula>formula see original document page 212</formula>
Uma mistura de 5-nitro-6-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)benzo[1,3]dioxol (900 mg, 2,97 mmols), 10% de paládio em carbono(450 mg, úmido), metanol (8 mL) e tetraidrofurano (6 ml_), foi agitada durantea noite em temperatura ordinária e pressão atmosférica sob uma atmosferade hidrogênio.
A mistura foi filtrada através de Celite para remover o catalisa-dor, e o filtrado foi concentrado. Um produto bruto do composto de título (834mg) foi obtido como um óleo amarelo.
(13d)
1 -f6-(3,3,5,5-Tetrametilcicloex-1 -enil)benzof[1,3]dioxol-5-inpiperazina
[Fórmula Química 150]<formula>formula see original document page 213</formula>
Uma solução de 6-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)benzo[1,3]dioxol-5-ilamina (834 mg, 3,05 mmols) e cloridrato de bis(2-cloroetil)amina (680 mg, 3,81 mmols) em 1,2-diclorobenzeno (10 mL) foi agi-tada em uma temperatura externa de 220°C durante 7 horas e 35 minutos. Ogás de cloreto de hidrogênio em excesso no reator foi removido várias vezespor gás de nitrogênio.
Depois de resfriar a mistura de reação em temperatura ambien-te, foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e a extra-ção foi realizada com clorofórmio. A camada aquosa foi re-extraída com clo-rofórmio, e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmou-ra e em seguida secadas em sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foifiltrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultan-te foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato deetila/heptano) para produzir 280 mg do composto de título como um óleomarrom.
1Hi-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 1,01 (s, 6H), 1,05 (s, 6H), 1,37 (s, 2H), 2,13 (s, 2H), 2,81 (br,4H), 2,93 (br, 4H), 5,37 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,65 (s, 1H).
(13e)
Cloridrato de 1 -butil-4-f6-(3,3,5.5-tetrametilcicloex-1 -eniPbenzofl .31dioxol-5-illpiperazina
[Fórmula Química 151]
<formula>formula see original document page 213</formula>
Em uma solução de 1-[6-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)benzo[1,3]dioxol-5-il]piperazina (30 mg, 0,088 mmol) em tetraidrofurano(1 mL), foram adicionados butiraldeído (9,5 mg, 0,13 mmol), triacetoxiboroi-dreto de sódio (37 mg, 0,18 mmol) e ácido acético (5,3 mg, 0,088 mmol)nessa ordem, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 15 minutos.
Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado àmistura de reação, e em seguida a extração foi realizada com acetato deetila e a camada orgânica foi concentrada. O resíduo resultante foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/heptano)para produzir 1-butil-4-[6-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)benzo[1,3]dioxol-5-il]piperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,86 - 0,95 (m, 3H), 1,02 (s, 6H), 1,05 (s, 6H), 1,26 - 1,37 (m,4H), 1,43 - 1,53 (m, 2H), 2,13 (s, 2H), 2,33 - 2,37 (m, 2H), 2,52 (br, 4H), 2,89(br, 4H), 5,38 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,67 (s, 1H).
O composto assim obtido foi dissolvido em acetato de etila, euma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adiciona-da. A solução foi concentrada, hexano foi adicionado ao resíduo resultante, eo precipitado resultante foi triturado por sonicação. Depois de remover o so-brenadante, o precipitado foi secado para produzir 33 mg do composto detítulo como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 399 (MH+).
(Exemplo 14)
Cloridrato de 1 -butil-4-r6-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)benzon ,31dioxol-5-ilbiperazina
[Fórmula Química 152]
<formula>formula see original document page 214</formula>
Uma mistura de cloridrato de 1-butil-4-[6-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)benzo[1,3]dioxol-5-il]piperazina (16 mg, 0,037 mmol),10% de paládio em carbono (94 mg, úmido), metanol (10 mL) e tetraidrofu-rano (5 mL), foi agitada em temperatura ambiente durante 9 horas e 20 mi-nutos sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica 3.
A mistura foi filtrada através de Celite para remover o catalisa-dor, e o filtrado foi concentrado. Hexano foi adicionado ao resíduo resultante,e o precipitado resultante foi triturado por sonicação. Depois de remover osobrenadante, o precipitado foi secado para produzir 10 mg do composto detítulo como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 401 (MH+).
(Exemplo 15)
Cloridrato de 1-butil-4-f7-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)-2,3-diidrobenzof1.41dio-xin-6-illpiperazina
[Fórmula Química 153]
<formula>formula see original document page 215</formula>
(15a]
6-Bromo-7-nitro - 2,3-diidrobenzori,41dioxina[Fórmula Química 154]
<formula>formula see original document page 215</formula>
Uma solução de 3,4-etilenodioxibromobenzol (785 mg, 3,54mmols) em ácido acético (30 mL) foi resfriada a 10°C, e em seguida ácidonítrico concentrado (10 mL) foi adicionado gradualmente à mistura de reaçãoao mesmo tempo que agitação. A mistura de reação foi em seguida agitadatambém durante 60 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, a mistu-ra de reação foi resfriada a 0°C e água gelada foi adicionada ao mesmotempo que agitação.
Éter dietila e água foram adicionados à mistura de reação e acamada orgânica foi coletada. A camada orgânica foi lavada com carbonatode potássio e 1N de hidróxido de sódio aquoso e em seguida lavada comágua e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésioanidroso, e em seguida o dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. Um produto bruto do composto de título (870 mg) foiobtido como um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 4,29 - 4,35 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 7,59 (s, 1H).
(15b)
6-Nitro-7-(3,3.5,5-tetrametilcicloex-1-enil)-2.3-diidrobenzo[1.41dioxina[Fórmula Química 155]
<formula>formula see original document page 216</formula>
Em uma solução de 6-bromo-7-nitro - 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina(870 mg, 3,35 mmols) em 1,2-dimetoxietano (20 ml_), foram adicionados4,4,5,5-tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)-[1,3,2]dioxaborolano(1,06 g, 4,02 mmols) produzido no Exemplo de Produção 2B, fosfato de tri-potássio (1,07 g, 5,03 mmols) e água (1 mL).
À mistura foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (194mg, 0,168 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agitaçãoem uma temperatura externa de 80°C durante 2 horas e 30 minutos. À mis-tura de reação foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (220 mg, 0,20mmol), seguido por agitação em uma temperatura externa de 90°C durante 4horas e 30 minutos. À mistura de reação foram também adicionados, umasolução aquosa (1,5 mL) de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (195 mg, 0,168mmols) e fosfato de tripotássio (1 g, 5,0 mmols), seguidos por agitação emuma temperatura externa de 75°C durante 10 horas e 30 minutos.
Depois de adição de acetato de etila, a mistura de reação foi fil-trada através de Celite. O filtrado foi concentrado, e em seguida a extraçãofoi realizada com acetato de etila e a camada orgânica foi lavado com sal-moura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, eem seguida o dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel (acetato de etila/heptano) para produzir 986 mg do composto detítulo como um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 1,03 (s, 6H), 1,05 (s, 6H), 1,39 (s, 2H), 1,95 (d, J = 1,6Hz,2H), 4,28 - 4,34 (m, 4H), 5,30 (t, J = 1,6Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,48 (s, 1H).
(15c)
7-(3,3.5,5-Tetrametilcicloexil)-2,3-diidrobenzof1,41dioxin-6-ilamina
[Fórmula Química 156]
<formula>formula see original document page 217</formula>
Uma mistura de 6-nitro-7-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina (986 mg, 3,11 mmols), 10% de paládio em carbono(1 g, úmido), metanol (10 mL) e tetraidrofurano (10 ml_), foi agitada em tem-peratura ambiente durante 6 horas e 30 minutos sob uma atmosfera de hi-drogênio em pressão atmosférica 3.
A mistura foi filtrada através de Celite para remover o catalisa-dor, e o filtrado foi concentrado. Um produto bruto do composto de título (880mg) foi obtido como um óleo amarelo-claro. O produto assim obtido foi em-pregado para ã reação seguinte sem outra purificação.
(15d)
1-[7-(3.3.5.5-Tetrametilcicloexil)-2,3-diidrobenzon.41dioxin-6-inpiperazina
[Fórmula Química 157]
<formula>formula see original document page 217</formula>
Uma solução de 7-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxiin-6-ilamina (880 mg, 3,04 mmols) e cloridrato de bis(2-cloroetil)amina (678 mg, 3,8 mmols) em 1,2-diclorobenzeno (10 mL), foi agi-tada em uma temperatura externa de 220°C durante 6 horas e 20 minutos. Ogás de cloreto de hidrogênio em excesso no reator foi removido várias vezespor gás de nitrogênio.
A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, hi-drogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado e a extração foirealizada com clorofórmio. A camada aquosa foi re-extraída com clorofórmio,e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura e emseguida secadas em sulfato de magnésio anidroso. O dessecante foi filtradoe o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foipurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de eti-la/heptano) para produzir 511 mg do composto de título como um sólidobranco.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3)
δ : 0,99 (s, 6H), 1,11 (s, 6H), 1,13 - 1,18 (m, 2H), 1,24 - 1,32 (m,2H), 1,39 - 1,43 (m, 2H), 2,77 (br, 4H), 2,99 (dd, J=4,8, 4,4Hz, 4H), 3,45 (tt, J=13, 2,8Hz, 1H), 4,22 (s, 4H), 6,65 (s, 1H), 6,70 (s, 1H).
(15e]
Cloridrato_de_1-butil-4-í7-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)-2,3-diidrobenzon,41dioxin-6-inpiperazina[Fórmula Química 158]
<formula>formula see original document page 218</formula>
Em uma solução de 1-[7-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il]piperazina (10 mg, 0,028 mmol) em tetraidrofurano(1 mL) foram adicionados butiraldeído (3,0 mg, 0,042 mmol), triacetoxiboroi-dreto de sódio (12 mg, 0,056 mmol) e ácido acético (2 mg, 0,028 mmol) nes-sa ordem, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 30 rriinutos.
Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado àmistura de reação e em seguida a extração foi realizada com acetato de etilae a camada orgânica foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/heptano) paraproduzir 1 -butil-4-[7-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il]piperazina como um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,91 (s, 6H), 0,93 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,10 (s, 6H), 1,25 - 1,55(m, 9H), 1,70 (br, 1H), 2,35 - 2,40 (m, 2H), 2,56 (br, 4H), 2,85 (t, J = 4,6Hz,4H), 3,47 (tt, J = 13, 2,8Hz, 1H), 4,21 (s, 4H), 6,67 (s, 1H), 6,70 (s, 1H).
O composto assim obtido foi dissolvido em acetato de etila, euma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adiciona-da. A solução foi concentrada, hexano foi adicionado ao resíduo resultante, eo precipitado resultante foi triturado por sonicação. Depois de remover o so-brenadante, o precipitado foi secado para produzir 12,6 mg do composto detítulo como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 415 (MH+).
(Exemplo 16)
Cloridrato de éster de metila de ácido 4-(4-propilpiperazin-1-il)-3-(3.3,5,5-tetrametilcicloexiQbenzóico
[Fórmula Química 159]
<formula>formula see original document page 219</formula>
(16a)
Éster de t-butila de ácido 4-(2-bromo-4-metoxicarbonilfenil)piperazina-1-carboxílico
[Fórmula Química 160]
<formula>formula see original document page 219</formula>
Uma mistura de éster de metila de ácido 3-bromo-4-fluorobenzóico (5,1 g, 21,9 mmols), éster de t-butila de ácido piperazina-1-carboxílico (5,3 g, 28,5 mmols), carbonato de potássio (6,05 g, 43,8 mmols)e dimetilsulfóxido (80 mL) foi agitada em uma temperatura externa de 130°C.
Depois de agitar a mistura de reação durante 5 horas e 30 minu-tos, acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reação e a extra-ção foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi Iava-da duas vezes com água, lavada uma vez com salmoura, e em seguida se-cada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano) para produzir3,12 g do composto de título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 1,49 (s, 9H), 3,07 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,62 (t, J = 4,8Hz, 4H),3,90 (s, 3H), 7,01 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 2,0Hz, 1H), 8,24 (d, J= 2,0Hz, 1H).
(16b)
Éster de t-butila de ácido 4-[4-metoxicarbonil-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)feninpiperazina-1-carboxílico
[Formula Quimica]
<formula>formula see original document page 220</formula>
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-(2-bromo-4-metoxicarbonilfenil)piperazina-1-carboxílico (3,12 g, 7,81 mmols), 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)[1,3,2]dioxoborolano (3,1 g,11,73 mmols) produzida no Exemplo de Produção 2B, fosfato de tripotássio(3,3 g, 15,55 mmols) e 1,2-dimetoxietano (30 mL) foram agitados em tempe-ratura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (905 mg, 0,783 mmol) foi adicionado à mistura.Em seguida, a mistura de reação foi agitada em uma temperatura externa de85°C durante 18 horas e 10 minutos.
Acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reaçãoque foi em seguida filtrada através de Celite. A camada orgânica obtida dofiltrado foi lavada com salmoura e em seguida secada em sulfato de sódioanidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna emsílica-gel de NH (acetato de etila/hexano) para produzir 3,11 g do compostode título como um óleo amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3)
δ : 1,02 (s, 6H), 1,09 (s, 6H), 1,40 (s, 2H), 1,48 (s, 9H), 2,13 (d, J= 1,2Hz, 2H), 3,01 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,53 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,89 (s, 3H),5,60 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,86 (dd, J =8,4, 2,0Hz, 1H).
(16c)
Éster de t-butila de ácido 4-[4-metoxicarbonil-2-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)feninpiperazina-1-carboxílico
[Formula Quimica 162]
<formula>formula see original document page 221</formula>
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[4-metoxicarbonil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloex-1-enil)fenil]piperazina-1-carboxílico (800 mg, 1,75mmol), 10% de paládio em carbono (400 mg, úmido), metanol (10 mL) e te-traidrofurano (10 mL) foi agitada em temperatura ordinária e pressão atmos-férica durante 40 horas sob uma atmosfera de hidrogênio.
A mistura de reação foi filtrada e em seguida o filtrado foi con-centrado. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo, e depois da filtração, ofiltrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por cromatografiade coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/heptano) para produzir 740mg do composto de título como cristais incolores.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,94 (s, 6H), 1,10 (s, 6H), 1,15 - 1,46 (m, 6H), 1,49 (s, 9H),2,87 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,48 (tt, J = 12,4, 3,2Hz, 1H), 3,58 (brs, 4H), 3,89 (s,3H), 7,04 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 2,4Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,4Hz,1Η).
(16d)
Éster de_metila de ácido 4-piperazin-1-il-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDbenzóico
[Fórmula Química 163]
<formula>formula see original document page 222</formula>
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[4-metoxicarbonil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (738 mg, 1,61 mmol),ácido trifluoroacético (2 ml_, 25,96 mmols) e diclorometano (10 mL), foi agi-tada em temperatura ambiente durante 15 horas.
A mistura de reação foi derramada em água gelada, e hidroge-nocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado para tornar a misturabásica. Em seguida, foram adicionados acetato de etila, tetraidrofurano eágua à mistura, e a camada orgânica foi coletada. A camada orgânica cole-tada foi lavada com salmoura e em seguida secada em sulfato de sódio ani-15 droso. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida para produzir 538 mg de um produto bruto do composto de título co-mo um sólido amarelo-claro.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,94 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,16 - 1,46 (m, 6H), 2,98 (t, J =4,8Hz, 4H), 3,13 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,46 (tt, J = 12,4, 3,2Hz, 1H), 3,90 (s,3H), 7,08 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 2,4Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,4Hz,1H).
(16e)
Cloridrato de éster de metila de ácido 4-(4-propilpiperazin-1-il)-3-(3.3,5,5-tetrametilcicloexiDbenzóico
[Fórmula Química 164]<formula>formula see original document page 223</formula>
Em uma mistura de éster de metila de ácido 4-piperazin-1-il-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexÍI)benzóico (178 mg, 0,496 mmol), propionaldeído(0,07 mL, 0,97 mmol) e tetraidrofurano (7 ml_), foram adicionados triacetoxi-boroidreto de sódio (260 mg, 1,227 mmol) e ácido acético (0,03 mL, 0,524mmols) nessa ordem em temperatura ambiente.
Depois de agitar a mistura de reação durante 1 hora, foram adi-cionados acetato de etila, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado eágua à mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. Acamada orgânica coletada foi lavada com salmoura e em seguida secadaem sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/heptano) para produzir168 mg de éster de metila de ácido 4-(4-propilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)benzóico como um sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ :.0,92 (t, J = 8,0Hz, 3H), 0,92 (s, 6H), 1,11 (s, 6H), 1,17-1,46(m, 6H), 1,51 - 1,63 (m, 2H), 2,39 (t, J = 8,0Hz, 2H), 2,63 (brs, 4H), 2,98 (t, J= 4,8Hz, 4H), 3,45 (tt, J = 12,4, 2,8Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 7,06 (d, J = 8,4Hz,1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 2,0Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,0Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em acetato de etila, e uma soluçãode 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A soluçãofoi concentrada e foram adicionados éter dietila e hexano ao resíduo resul-tante. O precipitado resultante foi filtrado e secado com uma bomba a vácuopara produzir 124 mg do composto de título como cristais incolores.
MS m/e (ESI) 355 (MH+).
(Exemplo 17)
Dicloridrato_de_4-í4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3.3,5.5-tetrametilcicloexiDbenzinmorfolina[Fórmula Química 165]
<formula>formula see original document page 224</formula>
(17a)
Éster de metila de ácido 4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDbenzóico[Fórmula Química 166]
<formula>formula see original document page 224</formula>
Em uma mistura de éster de metila de ácido 4-piperazin-1-il-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)benzóico (180 mg, 0,502 mmol), butiraldeído (0,09mL, 1,01 mmol) e tetraidrofurano (7 mL), foram adicionados triacetoxiboroi-dreto de sódio (265 mg, 1,25 mmol) e ácido acético (0,03 mL, 0,524 mmol)nessa ordem em temperatura ambiente.
Depois de agitar a mistura de reação durante 1 hora, foram adi-cionados acetato de etila, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado eágua à mistura de reação, e a extração foi realizada com acetato de etila. Acamada orgânica coletada foi lavada com salmoura e em seguida secadaem sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/heptano) para produzir190 mg do composto de título como cristais incolores.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,94 (t, J = 8,0Hz, 3H), 0,94 (s, 6H), 1,11 (s, 6H), 1,16 - 1,57(m, 10H), 2,37 - 2,43 (m, 2H), 2,61 (brs, 4H), 2,96 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,45 (tt,J = 12,4, 3,2Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 7,06 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4,2,4Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,4Hz, 1H).
(17b)Acido 4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil)benzóico
[Fórmula Química 167]
<formula>formula see original document page 225</formula>
Uma mistura de éster de metila de ácido 4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)benzóico (158 mg, 0,381 mmol), 1N de hidróxidode sódio aquoso (0,8 mL) e metanol (3 mL) foi aquecida em refluxo durante6 horas e 40 minutos.
Cloreto de amônio aquoso saturado, acetato de etila e água fo-ram adicionados à mistura de reação e a extração foi realizada com acetatode etila. A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura e em seguidasecada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida para produzir 145 mg de um produto bru-to do composto de título como cristais incolores.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,89 (s, 6H), 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,09 (s, 6H), 1,09 - 1,42(m, 8H), 1,56 - 1,66 (m, 2H), 2,51 - 2,60 (m, 2H), 2,80 (brs, 4H), 3,01 (brs,4H), 3,40 (tt, J4= 12,0, 3,2Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4,2,0Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,0Hz, 1H).
f4-(4-Butilpiperazin-1-in-3-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil)fenil1morfolin-4-ilmetanona
[Fórmula Química 168]
<formula>formula see original document page 225</formula>
Em uma mistura de ácido 4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)benzóico (131 mg, 0,327 mmol) e dimetilformamida (7 mL),foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol monoidrato (137 mg, 1,01 mmol),morfolina (0,059 mL, 0,677 mmoi), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (194 mg, 1,01 mmol) e trietilamina (0,159mL, 1,14 mmol) nessa ordem em temperatura ambiente.
Depois de agitar a mistura de reação durante 67 horas e 45 mi-nutos, acetato de etila, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e á-gua foram adicionados à mistura de reação e a extração foi realizada comacetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada duas vezes com á-gua, lavada uma vez com salmoura, e em seguida secada em sulfato de só-dio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de colunaem sílica-gel de NH (acetato de etila/heptano) para produzir 132 mg do com-posto de título como um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,92 (s, 6H), 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,11 (s, 6H), 1,15-1,56(m, 10H), 2,36 - 2,43 (m, 2H), 2,60 (brs, 4H), 2,93 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,51 (tt,J = 12,4, 2,8Hz, 1H), 3,69 (brs, 8H), 7,07 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,17 (dd, J =8,0, 2,0Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,0Hz, 1H).
(17d)
4-f4-(4-Butilpiperazin-1-il)-3-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)benzinmorfolina e20 [4-(4-Butilpiperazin-1-in-3-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)feninmetanol[Fórmula Química 169]
<formula>formula see original document page 226</formula>
Hidreto de alumínio de lítio (31 mg, 0,817 mmol) foi suspensoém tetraidrofurano anidroso (5 mL). À suspensão foi adicionada uma soluçãode [4-(4-butilpiperazin-1 -il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]morfolin-4-ilmetanona (97 mg, 0,206 mmol) em tetraidrofurano anidroso (5 mL) emtemperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi agitada sob umaatmosfera de nitrogênio ao mesmo tempo que aquecendo em refluxo duran-te 4 horas e 40 minutos, e em seguida hidreto de alumínio de lítio (31 mg,0,817 mmols) foi adicionado e a mistura também foi agitada durante 4 horasao mesmo tempo que aquecendo em refluxo.
Fluoreto de sódio (600 mg) foi adicionado à mistura de reação, eágua (0,24 mL) foi adicionada gradualmente ao mesmo tempo que soprandogás de nitrogênio. Depois de agitar a mistura de reação durante 50 minutos,os materiais insolúveis foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pres-são reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de colunaem sílica-gel de NH (acetato de etila/heptano) para produzir 23 mg de 4-[4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)benzil]morfolina como umóleo incolor e 53 mg de [4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]metanol como cristais incolores.
4-[4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)benzil]morfolina:
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3)
δ : 0,93 (s, 6H), 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,09 (s, 6H), 1,13 - 1,57(m, 10H), 2,35 - 2,46 (m, 6H), 2,59 (brs, 4H), 2,91 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,44 (s,2H), 3,51 (tt, J = 12,4, 3,2Hz, 1H), 3,71 (t, J = 4,8Hz, 4H), 7,06 (d, J = 8,0Hz,1H), 7,07-7,12 (m,2H).
[4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]metanol:1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ :Ό,93 (s, 6H), 0,95 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,12 (s, 6H), 1,12 - 1,57(m, 10H), 2,35 - 2,43 (m, 2H), 2,60 (brs, 4H), 2,90 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,56 (tt,J = 12,8, 3,2Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,0,1,6Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,6Hz, 1H).
(17e)
Dicloridrato_de_4-r4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3.3,5,5-tetrametilcicloexiQbenzinmorfolina
[Formula Quimica 170]
<formula>formula see original document page 227</formula>
Depois de dissolver 4-[4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)benzil]morfolina (23 mg, 0,05 mmol) em diclorometano (2mL), uma solução de 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,04mL) foi adicionada a isto. A mistura foi concentrada soprando-se gás de ni-trogênio, e em seguida éter dietila foi adicionado ao resíduo resultante e oprecipitado resultante foi triturado por sonicação. Depois de remover o so-brenadante, o precipitado foi secado para produzir 31 mg do composto detítulo como um sólido incolor.
MS m/e (ESI) 442 (MH+).
(Exemplo 18)
Cloridrato de 1 -butil-4-r4-metoximetil-2-(3.3,5.5-tetrametilcicloexil)fenil1-piperazina
[Fórmula Química 171]
<formula>formula see original document page 228</formula>
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo, 8 mg, 0,2 mmol) foisuspenso em dimetilformamida (1 mL), seguido por agitação em temperaturaambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de [4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]metanol (51 mg, 0,132mmol) em dimetilformamida (2 mL) foi adicionada à suspensão. A mistura dereação foi agitada durante 20 minutos, e em seguida a mistura de reação foiresfriada em água gelada e iodometano (0,013 mL, 0,2 mmol) foi adicionado.Em seguida, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du-rante 3 horas.
A mistura de reação foi resfriada em água gelada, e em seguidaágua foi adicionada. Em seguida, acetato de etila foi adicionado e a extraçãofoi realizada com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavadaduas vezes com água, lavada uma vez com salmoura, e em seguida secadaem sulfato de sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica-gel de NH (acetato de etila/heptano) para produzir30 mg de 1-butil-4-[4-metoximetil-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazinacomo um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,92 (s, 6H), 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,12 (s, 6H), 1,12 - 1,57(m, 10H), 2,35 - 2,42 (m, 2H), 2,60 (brs, 4H), 2,91 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,37 (s,3H), 3,55 (tt, J = 12,4, 2,8Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 7,08 (brs, 2H), 7,17 (brs, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma soluçãode 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A soluçãofoi concentrada soprando-se gás de nitrogênio, e em seguida éter dietila foiadicionado ao resíduo resultante e o precipitado resultante foi triturado porsonicação. Depois de remover o sobrenadante, o precipitado foi secado paraproduzir 33 mg do composto de título como um sólido marrom-claro.
MS m/e (ESI) 401 (MH+).(Exemplo 19)
CIoridrato de 1 -[4-(4-Butilpiperazin-1 -il)-3-(3,3,5.5-tetrametilcicloexi0feniri-3-metoxipropan-1 -ona[Fórmula Química 172]
<formula>formula see original document page 229</formula>
(19a)
Éster de_t-butila_de ácido 4-[4-bromo-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)feninpiperazina-1-carboxílico[Fórmula Química 173]
<formula>formula see original document page 229</formula>
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (2,93 g, 7,31 mmols) produzi-da no Exemplo de Produção 5, acetato de sódio (6 g, 73,14 mmols) e meta-nol (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de ni-trogênio. Bromo (0,37 mL, 7,22 mmols) foi em seguida adicionado à mistura.
Depois de agitar a mistura de reação durante 20 minutos, foramadicionados tiosulfato de sódio aquoso saturado, acetato de etila e água àmistura de reação, e a extração foi realizada com acetato de etila. A camadaorgânica coletada foi lavada com salmoura e em seguida secada em sulfatode sódio anidroso. O dessecante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano) para produzir 2,67 g do com-posto de título como cristais incolores.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,93 (s, 6H), 1,10 (s, 6H), 1,12 - 1,45 (m, 6H), 1,49 (s, 9H),2,79 (brs, 4H), 3,48 (br, 4H), 3,54 (tt, J = 12,4, 2,8Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4Hz,1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,4Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,4Hz, 1H).
(19b)
Éster de t-butila de ácido 4-[4-(3-metoxiprop-1-inil)-2-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil)fenil1piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 230</formula>
em uma mistura de ester de t-butila de acido 4-[4-bromo-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (150 mg, 0,313mmol), éter de metilpropargila (0,08 mL, 0,947 mmol), iodeto de cobre(l) (5mg, 0,026 mmol) e trietilamina (3 mL), foi adicionado dicloro-bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (11 mg, 0,016 mmol), seguido por agitação emuma temperatura externa de 80°C sob uma atmosfera de nitrogênio.
Depois de agitar a mistura de reação durante 2 horas e 30 minu-tos, éter de metilpropargila (0,12 mL, 1,42 mmols) e dicloro-bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (15 mg, 0,021 mmols) também foram adiciona-dos, seguidos por agitação durante 2 horas e 30 minutos sob as mesmascondições.
Acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reaçãoque foi em seguida filtrada. Ao filtrado foram adicionados 5% de hidrogenos-sulfato de potássio aquoso, e a extração foi realizada com acetato de etila. Acamada orgânica coletada foi lavada com 5% de hidrogensulfato de potássioaquoso, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura nessaordem e em seguida secada em sulfato de sódio anidroso. O dessecante foifiltrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultan-te foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de eti-la/heptano) para produzir 106 mg do composto de título como um sólido demarrom amarelado.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,93 (s, 6H), 1,10 (s, 6H), 1,12-1,45 (m, 6H), 1,49 (s, 9H),2,82 (brs, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,49 (tt, J = 12,8, 2,8Hz, 1H), 3,56 (br, 4H), 4,31(s, 2H), 6,97 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 1,6Hz, 1H), 7,34 (d, J =1,6Hz, 1H).
(19c)
1 -f4-(3-Metoxiprop-1 -inih-2-(3.3.5,5-tetrametilcicloexil)fenillpiperazina, e3-Metóxi-1 -[4-piperazin-1 -il-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)feninpropan-1 -ona
[Fórmula Química 175]
<formula>formula see original document page 231</formula>
Uma mistura de éster de t-butila de ácido 4-[4-(3-metoxiprop-1 -inil)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina-1-carboxílico (104 mg, 0,222mmol), ácido trifluoroacético (0,5 mL, 3,89 mmols) e diclorometano (1 mL) foiagitada em temperatura ambiente durante 3 horas e 30 minutos.
A mistura de reação foi resfriada em água gelada, e foi tornadabásica com adição de 5N de hidróxido de sódio aquoso. Em seguida, foramadicionados acetato de etila e água à mistura de reação e a extração foi rea-lizada com acetato de etila. A camada orgânica coletada foi lavada com á-gua e salmoura e em seguida secada em sulfato de sódio anidroso. O des-secante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resí-duo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de NH(acetato de etila/heptano) para produzir 26 mg de 1-[4-(3-metoxiprop-1-inil)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina como um óleo marrom claro e 31mg de 3-metóxi-1 -[4-piperazin-1 -il-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]propan-1-ona como um óleo amarelo-claro.
1-[4-(3-metoxiprop-1-inil)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina:
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3)
δ : 0,92 (s, 6H), 1,11 (s, 6H), 1,12 - 1,46 (m, 6H), 2,84 (t, J =4,8Hz, 4H), 3,03 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,50 (tt, J = 12,8, 2,8Hz,1H), 4,31 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,0, 2,0Hz, 1H), 7,32(d, J = 2,0Hz, 1H).
3-metóxi-1 -[4-piperazin-1 -il-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]propan-1 -ona:
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ: 0,94 (s, 6H), 1,12 (s, 6H), 1,14 - 1,45 (m, 6H), 2,91 (t, J =4,8Hz, 4H), 3,05 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,23 (t, J = 6,8Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,47(tt, J = 12,8, 3,2Hz, 1H), 3,82 (t, J = 6,8Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,76(dd, J = 8,4, 2,0Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,0Hz, 1H).
(19d)
Cloridrato de 1 -r4-(4-butilpiperazin-1 -il)-3-(3,3.5.5-tetrametilcicloexil)fenin-3-metoxipropan-1 -ona
[Fórmula Química 176]
<formula>formula see original document page 232</formula>
Em uma mistura de 3-metóxi-1-[4-piperazin-1-il-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]propan-1-ona (10 mg, 0,026 mmol), butiraldeído(0,006 mL, 0,067 mmol) e tetraidrofurano (2 mL), foram adicionados triaceto-xiboroidreto de sódio (14 mg, 0,066 mmol) e ácido acético (0,002 mL, 0,035mmol) nessa ordem em temperatura ambiente.Depois de agitar a mistura de reação durante 1 hora, foram adi-cionados acetato de etila, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado eágua à mistura de reação e a extração foi realizada com acetato de etila. Acamada orgânica coletada foi concentrada soprando-se gás de nitrogênio. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel deNH (acetato de etila/hexano) para produzir 1-[4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-3-metoxipropan-1-ona.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3)
δ : 0,93 (s, 6H), 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,11 (s, 6H), 1,15-1,56(m, 10H), 2,36 - 2,44 (m, 2H), 2,62 (brs, 4H), 2,98 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,22 (t,J = 6,8Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,44 (tt, J = 12,8, 3,2Hz, 1H), 3,82 (t, J = 6,8Hz,2H), 7,08 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,4, 2,0Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,0Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma soluçãode 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A soluçãofoi concentrada soprando-se gás de nitrogênio, e em seguida éter dietila foiadicionado ao resíduo resultante e o precipitado resultante foi triturado porsonicação. Depois de remover o sobrenadante, o precipitado foi secado paraproduzir 9 mg do composto de título como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 443 (MH+).
(Exemplo 20)
Cloridrato de 1 Butil-4-f4-(3-metoxiprop-1 -inil)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDfenilIpiperazina
[Formula Quimica 177]
<formula>formula see original document page 233</formula>
Em uma mistura de 1-[4-(3-metoxiprop-1-inil)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina (8,7 mg, 0,024 mmol), butiraldeído (0,005mL, 0,056 mmols) e tetraidrofurano (2 mL), foi adicionado triacetoxiboroidre-to de sódio (13 mg, 0,061 mmol) e ácido acético (0,002 mL, 0,035 mmols)nessa ordem em temperatura ambiente.
Depois de agitar durante 1 hora, foram adicionados acetato deetila, hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e água à mistura de re-ação e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica co-Ietada foi concentrada soprando-se gás de nitrogênio. O resíduo resultantefoi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel de NH (acetato deetila/hexano) para produzir 1-butil-4-[4-(3-metoxiprop-1-inil)-2-(3,3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,92 (s, 6H), 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,11 (s, 6H), 1,13 - 1,56(m, 10H), 2,36 - 2,43 (m, 2H), 2,60 (brs, 4H), 2,92 (t, J = 4,8Hz, 4H), 3,45 (s,3H), 3,44 (tt, J = 12,4, 3,2Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,23(dd, J = 8,4, 2,0Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,0Hz, 1H).
Este composto foi dissolvido em diclorometano, e uma soluçãode 4N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila foi adicionada. A soluçãofoi concentrada soprando-se gás de nitrogênio, e em seguida éter dietila foiadicionado ao resíduo resultante e o precipitado resultante foi triturado porsonicação. Depois de remover o sobrenadante, o precipitado foi secado paraproduzir 8 mg do composto de título como um sólido branco.
MS m/e (ESI) 425 (MH+).
Os seguintes compostos foram produzidos pelos métodos deprodução gerais descritos acima, os métodos descrito nos exemplos de pro-dução e exemplos, ou combinações destes métodos com métodos bem-conhecidos.
(Exemplo 21)
Cloridrato de (3-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-(4-butilpiperazin-1 -il)fenil)-metil-(tetraidropirano-4-il)amina
[Fórmula Química 178]
<formula>formula see original document page 234</formula>MS m/e (ESI) 468 (MH+).
(Exemplo 22)
Cloridrato de (3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1 -iDfenill-metil-(tetraidropirano-4-il)amina
[Fórmula Química 179]
<formula>formula see original document page 235</formula>
MS m/e (ESI) 470 (MH+).
(Exemplo 23)
Cloridrato_de_1-ciclopropilmetil-4-(2-(4,4-dietilcicloexil)-4-(4-metoximetilpiperidin-1-il)fenil)piperazina
[Fórmula Química 180]
<formula>formula see original document page 235</formula>
(Exemplo 24)
Ácido_1-(3-(4-t-butilcicloexin-4-(4-butilpiperazin-1-il)fenil)piperidin-4-iloxiacético
[Fórmula Química 181]
<formula>formula see original document page 235</formula>
(Exemplo 25)
Cloridrato de 1-butil-4-(4-(4-metoximetilpiperidin-1 -il)-2-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil)fenil}piperazina[Fórmula Química 182]
<formula>formula see original document page 236</formula>
(Exemplo 26)
Cloridrato de 1-butil-4-[2-(4-t-butilcicloexil)-5-(2-metoxietóxi)fenil]piperazina
[Fórmula Química 183]
<formula>formula see original document page 236</formula>
(Exemplo 27)
Cloridrato de [4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenil1metil(tetraidropirano-4-il)amina
[Fórmula Química 184]
<formula>formula see original document page 236</formula>
MS m/e (ESI) 470 (MH+).
(Exemplo 28)
Cloridrato de 6-(4-t-butilcicloexil)-4-metil-7-(4-propilpiperazin-1 -il)-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazina
[Fórmula Química 185]<formula>formula see original document page 237</formula>
(Exemplo 29)
Cloridrato de 6-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-7-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)-4-metil-3,4-diidro-2H-benzof 1,41oxazina[Fórmula Química 186]
<formula>formula see original document page 237</formula>
(Exemplo 30)
Cloridrato de 6-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-metil-7-r4-(tetraidropirano-4-ilmetil)piperazin-1 -il)-3,4-diidro-2H-benzoí1.41oxazina
[Formula Quimica 187]
<formula>formula see original document page 237</formula>
(Exemplo 31)
Cloridrato de f3-(4-t-butilcicloexil)-2-(4-butilpiperazin-1 -iOfenilKtetraidropirano-4-il)amina
[Fórmula Química 188]<formula>formula see original document page 238</formula>
MS m/e (ESI) 456 (MH+).
(Exemplo 32)
Cloridrato de 6-(4-t-butilcicloexiO-7-(4-isobutilpiperazin-1 -il)-4-metil-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazina[Fórmula Química 189]
<formula>formula see original document page 238</formula>
(Exemplo 33)
Cloridrato de 6-(4-t-butilcicloexiO-7-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)-4-metil-3.4-diidro-2H-benzof1.41oxazina[Fórmula Química 190]
<formula>formula see original document page 238</formula>
MS m/e (ESI) 426 (MH+).
(Exemplo 34)
Cloridrato de 6-(4-t-butilcicloexil)-4-metil-7-f4-(tetraidropirano-4-ilmetil)piperazin-1 -il1-3.4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina
[Formula Quimica 191]
<formula>formula see original document page 238</formula>(Exemplo 35)
Cloridrato de 6-(4-t-butilcicloexin-4-metil-7-r4-(3-metilbutil)piperazin-1 -ίΠ-3,4-diidro-2H-benzof1.41oxazina
[Fórmula Química 192]
<formula>formula see original document page 239</formula>
(Exemplo 36)
Cloridrato de 4-benzil-6-(4-t-butiicicloex-1 -enil)-7-(4-butilpiperazin-1 -il)-4H-benzoíl ,41oxazin-3-ona
[Fórmula Química 193]
<formula>formula see original document page 239</formula>
(Exemplo 37)
Cloridrato de 6-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-7-(4-butilpiperazin-1 -il)-4-metil-3,4-diidro-2H-benzof1.4]oxazina
[Fórmula Química 194]<formula>formula see original document page 240</formula>
(Exemplo 38)
Cloridrato de 6-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-metil-7-(4-pentilpiperazin-1 -il)-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazina
[Fórmula Química 195]
<formula>formula see original document page 240</formula>
(Exemplo 39)
Cloridrato de 6-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-7-(4-isobutilpiperazin-1 -il)-4-metil-3,4-diidro-2H-benzoí1.41oxazina[Fórmula Química 196]
<formula>formula see original document page 240</formula>
(Exemplo 40)
Cloridrato de 6-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-metil-7-f4-(3-metilbutil)piperazin-1 -il1-3.4-diidro-2H-benzo[1,41oxazina
[Fórmula Química 197]<formula>formula see original document page 241</formula>
(Exemplo 41)
Cloridrato de (2-metoxietil)metilf3-(4-propilpiperazin-1 -il)-4-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiDfeninamina
[Fórmula Química 198]
<formula>formula see original document page 241</formula>
(Exemplo 42)
Cloridrato_de _[3-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1-il)-4-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)fenill(2-metoxietil)metilamina[Fórmula Química 199]
<formula>formula see original document page 241</formula>
(Exemplo 43)
Cloridrato de 1-[5-(2-metoxietóxi)-2-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil)fenin-4-propilpiperazina
[Fórmula Química 200]<formula>formula see original document page 242</formula>
MS m/e (ESI) 417 (MH+).
(Exemplo 44)
Cloridrato de (S)-I -r2-(4,4-Dietilcicloexil)-4-(2-metoximetilpirrolidin-1 -iQfenil]-4-propilpiperazina[Fórmula Química 201]
<formula>formula see original document page 242</formula>
MS m/e (ESI) 456 (MH+).
(Exemplo 45)
Cloridrato_de_(S)-1-ciclopropilmetil-4-r2-(4.4-dietilcicloexil)-4-(2-metoximetilpirrolidin-1-il)feninpiperazina[Fórmula Química 202]
<formula>formula see original document page 242</formula>
MS m/e (ESI) 468 (MH+).
(Exemplo 46)
Cloridrato de 1-butil-4-[4-(2-metoxietóxi)-2-(3,3.5.5-tetrametilcicloexiOfenillpiperazina
[Fórmula Química 203]
<formula>formula see original document page 242</formula>MS m/e (ESI) 431 (MH+).
(Exemplo 47)
Cloridrato de 1-lsobutil-4-[4-(2-metoxietóxi)-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]piperazina
[Fórmula Química 204]
<formula>formula see original document page 243</formula>
(Exemplo 48)
Cloridrato de 1-f4-(2-metoxietóxi)-2-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)fenil1-4-(tetraidropirano-4-ilmetil)piperazina
[Fórmula Química 205]
<formula>formula see original document page 243</formula>
(Exemplo 49)
Cloridrato de 1 -propil-4-[6-(3,3,5.5-tetrametilcicloex-1 -eniDbenzofl .31dioxol-5-il]piperazina
[Fórmula Química 206]
<formula>formula see original document page 243</formula>
MS m/e (ESI) 385 (MH+)
(Exemplo 50)
Cloridrato de 1-ciclopropilmetil-4-[6-(3.3,5,5-tetrametilcicloex-1 -enil)benzo[1,3]dioxol-5-inpiperazina
[Fórmula Química 207]<formula>formula see original document page 244</formula>
MS m/e (ESI) 397 (MH+).(Exemplo 51)
Cloridrato de 1 -propil-4-r6-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)benzof1.31dioxol-5-illpiperazina
[Fórmula Química 208]
<formula>formula see original document page 244</formula>
MS m/e (ESI) 387 (MH+).
(Exemplo 52)
Cloridrato_de_Ih de 1-propil-4-f7-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)-2,3-diidrobenzon .41dioxin-6-inpiperazina[Fórmula Química 209]
<formula>formula see original document page 244</formula>
MS m/e (ESI) 401 (MH+).
(Exemplo 53)
Cloridrato_de_ 1-P(de 1-Pentil-4-[7-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)-2,3-diidrobenzofl .41dioxin-6-il]piperazina
[Fórmula Química 210]<formula>formula see original document page 245</formula>
MS m/e (ESI) 429 (MH+).
(Exemplo 54)
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-r7-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)-2.3-diidrobenzor 1,4]dioxin-6-il]piperazina[Fórmula Química 211]
<formula>formula see original document page 245</formula>
MS m/e (ESI) 413 (MH+).
(Exemplo 55)
Cloridrato de 1 -(tetraidropirano-4-ilmetil)-4-r7-(3,3.5.5-tetrametilcicloexil)-2.3-diidrobenzon.41dioxin-6-inpiperazina
[Fórmula Química 212]
<formula>formula see original document page 245</formula>
MS m/e (ESI) 457 (MH+).
(Exemplo 56)
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-[6-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)benzo-Γ1.31dioxol-5-il1piperazina[Fórmula Química 213]<formula>formula see original document page 246</formula>
(Exemplo 57)
Cloridrato de éster de metila de ácido 4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1-iD-3-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiQbenzóico[Fórmula Química 214]
<formula>formula see original document page 246</formula>
(Exemplo 58)
Cloridrato_de_3-metóxi-1 -f4-(4-propilpiperazin-1 -il)-3-(3.3,5.5-tetrametilcicloexil)feninpropan-1-ona
[Fórmula Química 215]
<formula>formula see original document page 246</formula>
(Exemplo 59)
Dicloridrato_de_4-r4-(4-propilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5.5-tetrametilcicloexiDbenzillmorfolina246
MS m/e (ESI) 442 (MH+).(Exemplo 60)
Dicloridrato_de_4-f4-(4-cicloDropilmetilpiperazin-1-il)-3-(3.3,5.5-
tetrametilcicloexipbenzillmorfolina
MS m/e (ESI) 454 (MH+).(Exemplo 61)
Cloridrato de 1 -r4-metoximetil-2-(3.3,5.5-tetrametilcicloexil)fenin-4-propilpiperazina
[Fórmula Química 218]
<formula>formula see original document page 246</formula>
MS m/e (ESI) 387 (MH+).
(Exemplo 62)
Cloridrato de_1-ciclopropilmetil-4-f4-metoximetil-2-(3.3.5.5-tetrametilcicloexiQfenilIpiperazina
MS m/e (ESI) 399 (MH+).
(Exemplo 63)
Cloridrato de éster de metila de ácido 4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3,3.5.5-tetrametilcicloexiDbenzóico[Fórmula Química 220]
<formula>formula see original document page 248</formula>
(Exemplo 64)
Cloridrato de 1 -r4-(3-metoxiprop-1 -inin-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexiQfeniN-4-propilpiperazina
MS m/e (ESI) 411 (MH+).
(Exemplo 65)
Cloridrato de 1 -ciclopropilmetil-4-f4-(3-metoxiprop-1 -inil)-2-(3.3.5.5-tetrametilcicloexiDfeninpiperazina
MS m/e (ESI) 423 (MH+).
(Exemplo 66)
Cloridrato de éster de metila de ácido 4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-iDbenzóico[Fórmula Química 223]
<formula>formula see original document page 248</formula><formula>formula see original document page 249</formula>
(Exemplo 67)
Ácido 4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)benzóico[Formula Quimica 224]
<formula>formula see original document page 249</formula>
(Exemplo 68)
Cloridrato_de_1 -r5-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1 -il)-2-metoxifeninpiperidin-4-ol[Fórmula Química 225]
<formula>formula see original document page 249</formula>
(Exemplo 69)
Cloridrato de éster de etila de ácido 3-(4-t-butilcicloexil)-2-(4-butilpiperazin-1-iDbenzóico
[Fórmula Química 226]<formula>formula see original document page 250</formula>
MS m/e (ESI) 429 (MH+).
(Exemplo 70)
Cloridrato de 3-(4-t-butilcicloexin-2-(4-butilpiperazin-1-il)-N-isopropilbenzamida
[Fórmula Química 227]
<formula>formula see original document page 250</formula>
MS m/e (ESI) 442 (MH+).
(Exemplo 71)
Cloridrato de éster de etila de ácido 3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-(4-butilpiperazin-1 -iDbenzóico
[Fórmula Química 228]
<formula>formula see original document page 250</formula>
MS m/e (ESI) 427 (MH+).
(Exemplo 72)
Cloridrato de éster de etila de ácido 3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1-il)benzóico
[Fórmula Química 229]<formula>formula see original document page 251</formula>
MS m/e (ESI) 429 (MH+).
(Exemplo 73)
Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(4-t-butilcicloexil)naftalen-1 -illpiperazina[Fórmula Química 230]
<formula>formula see original document page 251</formula>
MS m/e (ESI) 407 (MH+).
(Exemplo 74)
1 -Butil-4-f3-(4-t-butilcicloex-1 -enil)naftalen-2-iNpiperazina[Fórmula Química 231]
<formula>formula see original document page 251</formula>
MS m/e (ESI) 405 (MH+).
(Exemplo 75)
1-Butil-4-[3-(4-t-butilcicloexil)naftalen-2-inpiperazina[Fórmula Química 232]
<formula>formula see original document page 251</formula>
MS m/e (ESI) 407 (MH+).(Exemplo 76)
Cloridrato de 3-(4-t-butilcicloexil)-2-(4-butilpiperazin-1 -il)-N-etilbenzamida
[Formula Quimica 233]
<formula>formula see original document page 252</formula>
(Exemplo 77)
Cloridrato_de_3-(4-t-butilcicloexin-2-(4-butilpiperazin-1-il)-N.N-dimetilbenzamida
[Formula Quimica 234]
<formula>formula see original document page 252</formula>
(Exemplo 78)
Cloridrato de r3-(4-t-butilcicloexil)-2-(4-butilpiperazin-1 -il)fenillmorfolin-4-ilmetanona
[Formula Quimica 235]
<formula>formula see original document page 252</formula>
(Exemplo 79)
Cloridrato de 3-(4-t-butilcic)oexil)-2-(4-butilpiperazin-1 -iDbenzamida[Fórmula Química 236]<formula>formula see original document page 253</formula>
MS m/e (ESI) 400 (MH+).
(Exemplo 80)
Cloridrato de 3-(4-t-butilcicloexil)-2-(4-butilpiperazin-1 -il)-N-(tetraidropirano-4-il)benzamida
[Fórmula Química 237]
<formula>formula see original document page 253</formula>
MS m/e (ESI) 484 (MH+).
(Exemplo 81)
Cloridrato de 2-r4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1 -il)fenil1-N-etilacetamida
[Fórmula Química 238]
<formula>formula see original document page 253</formula>
MS m/e (ESI) 442 (MH+).
(Exemplo 82)
Cloridrato de 4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpÍperazin-1 -il)benzamida
[Fórmula Química 239]<formula>formula see original document page 254</formula>
(Exemplo 83)
Cloridrato_de_4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)-N,N-dimetilbenzamida
[Formula Quimica 240]
<formula>formula see original document page 254</formula>
(Exemplo 84)
Cloridrato_de_4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)-N-(2-metoxietiDbenzamida
[Formula Quimica 241]
<formula>formula see original document page 254</formula>
(Exemplo 85)
Cloridrato de r4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1 -il)fenillmorfolin-4-ilmetanona
[Fórmula Química 242]<formula>formula see original document page 255</formula>
(Exemplo 86)
Cloridrato_de_N-r3-(4-t-Butilcicloex-1 -enil)-4-(4-butilpiperazin-1 -iDfenillacetamida
[Formula Quimica 243]
<formula>formula see original document page 255</formula>
(Exemplo 87)
Cloridrato de r3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-4-(4-butilpiperazin-1-il)fenin-(tetraidropirano-4-il)amina
[Formula Quimica 244]
<formula>formula see original document page 255</formula>
(Exemplo 88)
Cloridrato de 2-r4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1 -il)fenóxi1-N-etilacetamida
[Fórmula Química 245]<formula>formula see original document page 256</formula>
MS m/e (ESI) 458 (MH+).
(Exemplo 89)
Cloridrato de 2-r4-(4-t-Butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenóxil-N,N-dimetilacetamida
[Fórmula Química 246
<formula>formula see original document page 256</formula>
(Exemplo 90)
Cloridrato de éster de metila de ácido f3-(4-t-butilcicloex-1-enil)-2-(4-butilpiperazin-1-il)fenilamino1acético[Fórmula Química 247]
<formula>formula see original document page 256</formula>
MS m/e (ESI) 458 (MH+).
(Exemplo 91)cloridrato de 2-[3-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-2-(4-butilpiperazin-1 -il)fenilamino1-N-etilacetamida
[Fórmula Química 248]
<formula>formula see original document page 256</formula>
MS m/e (ESI) 442 (MH+).<formula>formula see original document page 257</formula>
(Exemplo 92)
Cloridrato de 2-í3-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-2-(4-butilpiperazin-1 -iDfenilaminol- N,N-dimetilacetamida
[Fórmula Química 249]
<formula>formula see original document page 257</formula>
(Exemplo 93)
Cloridrato_de_1 -f3-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-(4-butilpiperazin-1 -il)fenillpiperidin-2-ona
[Fórmula Química 250]
<formula>formula see original document page 257</formula>
(Exemplo 94)
Cloridrato_de_1 -[3-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-(4-butilpiperazin-1 -il)feninpiperidina-2,6-diona
[Fórmula Química 251]<formula>formula see original document page 258</formula>
MS m/e (ESI) 466 (MH+).
(Exemplo 95)
Cloridrato de 3-f4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1 -iDfenillpropionamida
[Fórmula Química 252]
<formula>formula see original document page 258</formula>
MS m/e (ESI) 428 (MH+).
(Exemplo 96)
Cloridrato de 3-í4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1 -il)fenil1-N-etilpropionamida
[Fórmula Química 253]
<formula>formula see original document page 258</formula>
MS m/e (ESI) 456 (MH+).
(Exemplo 97)
Cloridrato de 3-r4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-IDfeniII-N.N-dietilpropionamida
[Fórmula Química 254]<formula>formula see original document page 259</formula>
(Exemplo 98)
Dicloridrato_de [2-r4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenóxi1etil]dietilamina
[Fórmula Química 255]
<formula>formula see original document page 259</formula>
(Exemplo 99)
Cloridrato de 8-í5-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1-il)-2-metoxifenil1-1 .4-dioxa-8-aza-espiro[4,51decano[Fórmula Química 256]
<formula>formula see original document page 259</formula>
MS m/e (ESI) 528 (MH+).
(Exemplo 100)
Cloridrato de_1 -f5-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1 -il)-2-metoxifeninpiperidin-4-ona
[Fórmula Química 257]<formula>formula see original document page 260</formula>
MS m/e (ESI) 484 (MH+).
(Exemplo 101)
Cloridrato de éster de etila de ácido [1-r3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1-il)feninpiperidin-4-ilóxi1acético
[Fórmula Química 258]
<formula>formula see original document page 260</formula>
MS m/e (ESI) 542 (MH+).
(Exemplo 102)
Cloridrato de 5-(4-t-butilcicloexil)-6-(4-butilpiperazin-1 -il)-2-metilbenzoxazol
[Fórmula Química 259]
<formula>formula see original document page 260</formula>
MS m/e (ESI) 412 (MH+).
(Exemplo 103)
Cloridrato [4-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-3-(4-butilpiperazin-1 -iOfenill-(tetraidropirano-4-il)amina
[Fórmula Química 260]<formula>formula see original document page 261</formula>
(Exemplo 104)
Cloridrato de 2-Í1 -r3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1 -il)fenil]piperidin-4-ilóxil-N.N-dimetilacetamida
[Fórmula Química 261]
<formula>formula see original document page 261</formula>
(Exemplo 105)
Cloridrato_de_r3-(4-propilpiperazin-1-il)-4-(3.3.5.5-tetrametilcicloexiDfenóxilacetonitrila[Fórmula Química 262]
<formula>formula see original document page 261</formula>
(Exemplo 106)
Cloridrato_de_ r3-(4-butilpiperazin-1 -il)-4-(3.3.5.5-tetrametilcicloexiOfenóxflacetonitrila
[Fórmula Química 263]<formula>formula see original document page 262</formula>
MS m/e (ESI) 412 (MH+)
(Exemplo 107)
Cloridrato de éster de 3-(4-butilpiperazin-1-il)-4-(3,3,5,5-tetrametilcicloexiQfenila de ácido metanossulfônico
[Fórmula Química 264]
<formula>formula see original document page 262</formula>
(Exemplo 108)
Éster de 3-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)-4-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)fenilade ácido trifluorometanossulfônico
[Fórmula Química 265]
<formula>formula see original document page 262</formula>
(Exemplo 109)
Cloridrato de 1 -f4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)-3-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)fenil1-3-metoxipropan-1-ona
[Fórmula Química 266]<formula>formula see original document page 263</formula>
(Exemplo 110)
Cloridrato de [4-(4-butilpiperazin-1 -il)-3-(3,3.5,5-tetrametilcicloexil)fenillamidade ácido morfolina-4-carboxílico[Fórmula Química 267]
<formula>formula see original document page 263</formula>
MS m/e (ESI) 485 (MH+).
(Exemplo 111)
Cloridrato de_r4-(4-butilpiperazin-1-il)-3-(3,3,5.5-tetrametilcicloexil)fenil1metilamida de ácido morfolina-4-carboxílico[Fórmula Química 268]
<formula>formula see original document page 263</formula> (Exemplo 112)
Cloridrato_ de 1-isobutil-4-[7-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)-2.3-diidrobenzo[1,41dioxin-6-il]piperazina[Fórmula Química 269]MS m/e (ESI) 415 (MH+).
(Exemplo 113)
Cloridrato_de_ 1 -ciclopropilmetil-4-í3'-metóxi-4-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)bifenil-3-illpiperazina
[Fórmula Química 270]
<formula>formula see original document page 264</formula>
(Exemplo 114)
Cloridrato_de_ 3'-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)-4'-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)bifenil-3-carbonitrila
[Fórmula Química 271]
<formula>formula see original document page 264</formula>
(Exemplo 115)
Cloridrato_de_1-ciclopropilmetil-4-r5-(2-metoxietóxi)-2-(3.3,5.5-tetrametilcicloexiDfenillpiperazina
[Fórmula Química 272]<formula>formula see original document page 265</formula>
(Exemplo 116)
Cloridrato de 1 -butil-4-r2-(4-t-butilcicloexil)-5-(2-fenoxietóxi)fenil1piperazina[Fórmula Química 273]
<formula>formula see original document page 265</formula>
MS m/e (ESI) 493 (MH+).
(Exemplo 117)
Cloridrato_de_1-butil-4-f2-(4-t-butilcicloexil)-5-r2-(2-metoxietóxi)etóxilfeninpiperazina[Fórmula Química 274]
<formula>formula see original document page 265</formula>
MS m/e (ESI) 475 (MH+).
(Exemplo 118)
Cloridrato de 2-[4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1 -il)feninpropan-2-ol[Fórmula Química 275]<formula>formula see original document page 266</formula>
MS m/e (ESI) 415 (MH+).
(Exemplo 119)
Dicloridrato de f 1 -f3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1 -il)feninpiperidin-4-illdimetilamina
[Fórmula Química 276]
<formula>formula see original document page 266</formula>
MS m/e (ESI) 483 (MH+).
(Exemplo 120)
Cloridrato de 4-r3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1 -iDfenilltiomorfolina-1 -óxido
[Fórmula Química 277]
<formula>formula see original document page 266</formula>
MS m/e (ESI) 474 (MH+).
(Exemplo 121)
Cloridrato de 4-[3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1 -iDfenilltiomorfolina-1.1-dióxido
[Fórmula Química 278]<formula>formula see original document page 267</formula>
MS m/e (ESI) 490 (MH+).
(Exemplo 122)
Cloridrato_de 4-f5-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1-il)-2-metoxifenintiomorfolina-1,1 -dióxido[Fórmula Química 279]
<formula>formula see original document page 267</formula>
MS m/e (ESI) 520 (MH+).
(Exemplo 123)
Cloridrato_de_6-í4-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1-il)-3-(3.3,5.5-tetrametilcicloexiDfenilMH-piridin-2-ona[Fórmula Química 280]
<formula>formula see original document page 267</formula>
MS m/e (ESI) 448 (MH+).
(Exemplo 124)
Cloridrato de 1 -f2,4-bis(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)fenil]-4-butilpiperazina[Fórmula Química 281 ]<formula>formula see original document page 268</formula>
MS m/e (ESI) 495 (MH+).
(Exemplo 125)
Cloridrato de 1-propil-4-f4-(3.3.5.5-tetrametilcicloex-1-enil)-2-(3.3,5,5-tetrametilcicloexinfenillpiperazina[Fórmula Química 282]
<formula>formula see original document page 268</formula>
MS m/e (ESI) 479 (MH+).
(Exemplo 126)
Cloridrato de 1 -butil-4-r2-(4-t-butilcicloexil)-4-metanossulfonilfenil1piperazina[Fórmula Química 283]
<formula>formula see original document page 268</formula>
MS m/e (ESI) 435 (MH+).(Exemplo 127)
Cloridrato de benzil-[3-(4-t-butilcicloexin-4-(4-butilpiperazin-1-il)fenill-metilamina
[Fórmula Química 284]<formula>formula see original document page 269</formula>
MS m/e (ESI) 476 (MH+).
(Exemplo 128)
Cloridrato_de_2-f3-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-2-(4-butilpiperazin-1 -iDfenilaminolacetamida
<formula>formula see original document page 269</formula>
[Fórmula Química 285]
MS m/e (ESI) 427 (MH+).
(Exemplo 129)
Ácido í3-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-2-(4-butilpiperazin-1 -iDfenilaminolacético[Fórmula Química 286]
<formula>formula see original document page 269</formula>
(Exemplo 130)
Cloridrato de 1 -butil-4-[2-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-(2-metoxietóxi)piperidin-1 -illfenillpiperazina[Fórmula Química 287]<formula>formula see original document page 270</formula>
MS m/e (ESI) 514 (MH+).
(Exemplo 131)
Cloridrato_de_r3-(4-cidopropilmetilpiperazin-1-il)-4-(3.3.5.5-tetrametilcicloexiDfenóxilacetonitrila[Fórmula Química 288]
<formula>formula see original document page 270</formula>
MS m/e (ESI) 410 (MH+).
(Exemplo 132)
Cloridrato_de_1 -r3-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-(4-butilpiperazin-1 il)feninpirrolidiha-2,5-diona[Fórmula Química 289]
<formula>formula see original document page 270</formula>
MS m/e (ESI) 452 (MH+).
(Exemplo 133)
Cloridrato_de_1-ciclopropilmetil-4-f5-fenóxi-2-(3.3,5.5-tetrametilcicloexiDfeníllpiperazina[Fórmula Química 290]<formula>formula see original document page 271</formula>
MS m/e (ESI) 447 (MH+).
(Exemplo 134)
Cloridrato de 8-(3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1-infenil)-1.4-dioxa-8-aza-espiroí4,51decano[Fórmula Química 291]
<formula>formula see original document page 271</formula>
MS m/e (ESI) 498 (MH+).
(Exemplo 135)
1-f3-(4^Butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1-il)fenillpiperidin-4-ona[Fórmula Química 292]
<formula>formula see original document page 271</formula>
MS m/e (ESI) 454 (MH+).
(Exemplo 136)
Cloridrato de 1 -[3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1 -il)fenil1piperidin-4-ol[Fórmula Química 293]<formula>formula see original document page 272</formula>
MS m/e (ESI) 456 (MH+).
(Exemplo 137)
Cloridrato de éster de etila de ácido1-(3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4^^
[Fórmula Química 294]
<formula>formula see original document page 272</formula>
MS m/e (ESI) 484 (MH+).
(Exemplo 139)
Cloridrato de [3-(4-butilpiperazin-1-il)-4-(3.3.5,5-tetrametilcicloexil)fenil1(2-metoxietil)metilamina
<formula>formula see original document page 272</formula>
MS m/e (ESI) 512 (MH+).
(Exemplo 138)
Ácido_1-(3-(4-t-butilcicloexil)-4-(4-butilpiperazin-1-il)fenil)piperidina-4-metoxietil)metilamina
[Fórmula Química 296]<formula>formula see original document page 273</formula>
Forma livre do composto de título:
1H-RMN (400 MHz, CDCI3)
δ : 0,91 (s, 6H), 0,94 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,10 (s, 6H), 1,12 - 1,5(m, 10H), 2,34 - 2,43 (m, 2H), 2,59 (brs, 4H), 2,93 (t, J = 4,0Hz, 4H), 3,35 (s,3H), 3,36 - 3,48 (m, 3H), 3,50 - 3,56 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 8,4, 2,8Hz, 1H),6,52 (d, J = 2,8Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4Hz, 1H).
O composto de título, isto é, forma de cloridrato:
MS m/e (ESI) 444 (MH+).
(Exemplo 140)Cloridrato_de_1 -f3-(4-t-butilcicloex-1 -enil)-4-(4-butilpiperazin-1 -il)feninpirrolidin-2-ona[Fórmula Química 297]
<formula>formula see original document page 273</formula>
(Exemplo 141)
Cloridrato de 1 -butil-4-Π -(4-t-butilcicloex-1 -enil)naftalen-2-il1piperazina[Fórmula Química 298]
<formula>formula see original document page 273</formula>
MS m/e (ESI) 405 (MH+).
(Exemplo 142)Cloridrato de 1 -butil-4-f2-(4-t-butilcicloexil)-4-metilsulfanilfenillDiperazina
[Fórmula Química 299]
<formula>formula see original document page 274</formula>
MS m/e (ESI) 403 (MH+).
(Exemplo 143)
Cloridrato de 1 -butil-4-f4-(4-t-butilcicloexil)bifenil-3-inpiperazina
[Fórmula Química 300]
<formula>formula see original document page 274</formula>
MS m/e (ESI) 433 (MH+).
(Exemplo 144)
Cloridrato de 1 -[3'-metóxi-4-(3.3.5.5-tetrametilcicloexil)bifenil-3-in-4-propilpiperazina
[Fórmula Química 301]
<formula>formula see original document page 274</formula>
MS m/e (ESI) 449 (MH+).
(Exemplo 145)
Cloridrato de 3'-(4-propilpiperazin-1 -il)-4'-(3.3,5,5-tetrametilcicloexil)bifenil-3-carbonitrila
[Fórmula Química 302]<formula>formula see original document page 275</formula>
(Exemplo 146)
Cloridrato de éster de etila de ácido 3-r4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenillacrílico[Formula Quimica 303]
<formula>formula see original document page 275</formula>
(Exemplo 147)
Ácido 3-í4-(4-t-butilcicloexil)-3-(4-butilpiperazin-1-il)fenil1acrílico
<formula>formula see original document page 275</formula>
MS m/e (ESI) 427 (MH+).
(Exemplo Teste 1: Avaliação de compostos em sistema de adesão de célulade Jurkat)
(Imobilização de fibronectina humana em placa de 96 cavidades)
Fibronectina humana (Becton Dickinson Biosciences) foi diluídacom solução salina tamponada de fosfato (em seguida abreviada como PBS;Sigma) em 0,1 - 0,01 μς/ mL, e a solução diluída foi adicionada a uma placade cavidades 96 (Becton Dickinson) em 50 pUcavidade, e permitida repou-sar durante a noite a 4°C. No dia seguinte, o sobrenadante foi removido daplaca, e em seguida PBS que contém 1% de albumina de soro bovina (emseguida abreviada como BSA; Sigma) foi adicionada a isso em 100pL/cavidade e a incubação foi realizada a 37°C durante 2 horas em uma in-cubadora de CO2 (Hirasawa).
(Ensaio de adesão)
O sobrenadante foi removido de cada placa e células de Jurkatsuspensas em RPMI-1640 (Sigma) contendo 1 mg/mL de BSA foram adicio-nadas a 80 pUcavidade para 2,5 χ 105 células/cavidade. O composto diluídoem concentrações diferentes com RPMI-1640 contendo 1 mg/mL BSA foiadicionado imediatamente em 10 μΙ-ycavidade, e em seguida 100 nM de ace-tato de miristato de forbol (em seguida abreviado como PMA; Sigma) emRPMI-1640 contendo 1 mg/mL de BSA foram adicionados em 10μL/cavidade e a placa foi incubada em uma incubadora de CO2 a 37°C du-rante 45-60 minutos. O sobrenadante foi removido da placa e cada cavidadefoi lavada várias vezes com 100 μLycavidade de RPMI-1640, depois do qual50 mM de tampão de citrato (pH 5,0) contendo 3,75 mM de p-nitrofenol-N-acetil-p-D-glicosaminida (Sigma) e 0,25% de Triton X-100 (Sigma) foram a-dicionados em 60 pL/cavidade, e a mistura foi colocada em uma incubadorade CO2 e incubada a 37°C durante 45 minutos. Depois da incubação, 50 mMde tampão de glicina (pH 10,4) contendo 5 mM de EDTA foram adicionadosa 90 pL/cavidade, e a absorvência em 405 nm foi medida com uma Leitorade Microplaca Automática EL340 (BIO-TEK) para determinar a contagem decélula aderida. A concentração de cada composto que inibiu o aumento nonúmero de células aderidas pela estimulação de PMA por 50% é mostradacomo a IC50 (μΜ) na tabela abaixo.TABELA 1
<table>table see original document page 277</column></row><table>
(Exemplo Teste 2: Avaliação de compostos em sistema de adesão de neu-trófila de sangue periférico humano)
(Preparação de neutrófilos de sangue periférico humano)
Em um tubo de centrifugação de plástico contendo 100 unidadesde heparina sódica (Shimizu Pharmaceutical) foram adicionados 25 mL desangue fresco experienciado de um humano saudável. Depois de adicionar emisturar também 8 mL de solução salina fisiológica (Otsuka Pharmaceutical)contendo 6% de Dextrana (Nacalai), a mistura foi permitida manter-se emtemperatura ambiente durante 45 minutos para sedimentação do eritrócitos.
O sobrenadante resultante foi transferido para outro tubo de centrifugaçãode plástico e combinado com um volume equivalente de solução salina tam-ponada de fosfato (em seguida abreviada como PBS; Sigma), e em seguidacentrifugado em 1600 rpm durante 7 minutos em temperatura ambiente. Afração de hematócito obtida foi suspensa em 4 mL de PBS, e a suspensãofoi sobreposta em 4 mL de Ficoll-Paque® PLUS (Amersham Biosciences). Olíquido de bicamada resultante foi centrifugado em 2000 rpm durante 30 mi-nutos em temperatura ambiente, depois que o sobrenadante foi removido e oprecipitado foi suspenso em 10 mL de PBS e centrifugado em 1200 rpm du-rante 7 minutos, e o sobrenadante foi removido. O precipitado resultante foisuspenso em 0,5 mL de PBS novamente, e em seguida 10 mL de água des-tilada (Otsuka Pharmaceutical) foram adicionados, 0,5 mL de uma soluçãoaquosa que contém 3 M de NaCI foi imediatamente adicionado para restabe-lecer isotonicidade, a mistura foi centrifugada em 1200 rpm durante 7 minu-tos, e o precipitado obtido foi suspenso em PBS contendo 1 mg/mL de albu-mina de soro bovina (em seguida abreviada como BSA; Sigma) novamente earmazenado em gelo até ser empregado para a experiência.(Rotulagem fluorescente de neutrófilos de sangue periférico humano)
Os neutrófilos obtidos foram suspensos em PBS contendo 1mg/mL de BSA em 2 χ 107 de células/mL. BCECF-AM (Dojin) foi adicionadoem uma concentração final de 5 μΜ, e a mistura foi incubada a 37°C durante45 minutos. Foi, em seguida, enxaguado duas vezes com PBS contendo 1mg/mL de BSA por centrifugação, suspenso novamente em PBS contendo 1mg/mL de BSA em 5 χ 107 de células/ mL, e armazenado em gelo até uso.
(Preparação de placa imobilizada de HUVEC)
Células endoteliais da veia umbilical humanas (em seguida a-breviada como HUVEC) foram suspensas em meio MCDB131 (Chlorella In-dustries) contendo 10% de soro de bezerro fetal e 30 μg/mL de suplementode crescimento de célula endotelial (Becton Dickinson Bioscience). A sus-pensão foi adicionada em 7,5 χ 103 de células/cavidade em uma cavidade de96 cavidades (Iwaki) imobilizada com colágeno tipo I, e cultivada durante 3dias em uma incubadora de CO2 (Hirasawa). Ao confirmar a confluência dascélulas, o sobrenadante foi descartado, a placa foi enxaguada duas vezescom PBS1 e em seguida PBS contendo 0,1% de glutaraldeído (Kanto Kaga-ku) foi adicionada a 100 μΙ/cavidade e as HUVECs foram imobilizados duran-te 5 minutos. O sobrenadante foi descartado e a placa foi lavada duas vezescom PBS, e em seguida PBS foi adicionado em 100 pL/cavidade e a misturafoi armazenado a 4°C até uso.
(Ensaio de adesão)
Para 6,5 mL de meio RPMI-1640 (Sigma) contendo 1 mg/mL deBSA foi adicionado 0,5 mL de uma suspensão de neutrófilos rotulados deBCECF-AM em 5 χ 107AnL armazenado em gelo, que foi misturado e a mis-tura foi adicionada em 80 μL/cavidade em uma placa imobilizada de HUVEC.
A esta placa foram foram imediatamente adicionados 10 μΙ/cavidade de umasolução do composto diluído em diferentes de concentrações com RPMI-1640 contendo 1 mg/mL de BSA, e 10 μΙ/cavidade de 100 nM de acetato demiristato de forbol (em seguida abreviado como PMA; Sigma) em RPMI-1640 contendo 1 mg/mL dé BSA, e um mistura foi incubada em uma incuba-dora de CO2 a 37°C durante 45 minutos. O sobrenadante foi removido daplaca que foi lavada, em seguida, várias vezes com RPMI-1640 a 100μΙ/cavidade, e em seguida PBS contendo 0,1% de NP-40 (CaIbiochem) foiadicionada também em 100 μΙ/cavidade e uma intensidade fluorescente foimedida com uma contadora de múltiplos rótulos ARVO®SX 1420 (WaIIac)para determinar o número de células aderidas. A concentração de cadacomposto que inibiu o aumento no número de células aderidas pela estimu-lação de PMA por 50% é mostrada como a IC50 (μΜ) na tabela abaixo.
Tabela 2
<table>table see original document page 279</column></row><table><table>table see original document page 280</column></row><table>
(Exemplo Teste 3: Avaliação de compostos em modelo de infiltração de neu-trófila de cólon induzido por oxazolona)
(Sensibilização com oxazolona)
Camundongos Balb/c machos de cinco a seis semanas de idade(Charles River Japão) foram raspados no abdômen em uma área quadradade aproximadamente 2 cm. Uma solução de etanol a 100% contendo 3% de4-etoximetileno-2-fenil-2-oxazolin-5-ona (em seguida chamado como "oxazo-lona"; Sigma) foi aplicada em 150 μ!_ sobre o abdômen de cada camundongo.
(Preparação de emulsão contendo oxazolona)
Água destilada (Otsuka Pharmaceutical) foi adicionada em umvolume equivalente a 100% de óleo de amendoim (Kanto Kagaku) contendo1% de oxazolona, e os componentes foram vigorosamente misturados comuma seringa de copo (Top Co.), para preparar uma emulsão contendo 0,5%de oxazolona.
(Indução com oxazolona)
Os camundongos foram jejuados no 39 dia depois de sensibiliza-ção de oxazolona, e foram desafiado com 100 μΙ_ da emulsão contendo0,5% de oxazolona preparada da maneira descrita acima intrarretalmenteem um sítio de aproximadamente 3 cm do ânus sob anestesia de éter no Adia.
(Ensaio de neutrófila de infiltração no cólon)
Cada composto foi suspenso ou dissolvido em uma solução a -quosa contendo 0,5% de metil celulose (Wako), e oralmente administradoem 30 mg/kg 30 minutos antes do desafio intrarectal da emulsão de oxazolona.Quatro horas depois do desafio intrarretal de oxazolona, camun-dongos foram sacrificados por deslocação cervical, e os cólons foram extir-pados, dissecados na direção longitudinal, lavado com solução salina fisioló-gica, e transferidos para tubos de centrifugação de plástico resfriados emgelo. Depois de adicionar 1 mL de 50 mM de tampão de fosfato de potássio(em seguida abreviado como KPB) (pH 6,0) ao tubo, e o tecido foi homoge-neizado com PHISCOTRON (Microtec Nition Co., Ltd.), 2 mL de 50 mM deKPB (pH 6,0) foi adicionado e a mistura foi centrifugada em 3000 rpm, 4°Cdurante 10 minutos e o sobrenadante foi removido. Ao precipitado resultantefoi adicionado 1 mL de 50 mM de KPB (pH 6,0) contendo 0,5% de hexadecil-trimetil-brometo de amônio (Sigma), e congelado-descongelado 3 a 5 vezesempregando-se nitrogênio líquido e água quente, centrifugado em 3000 rpm,4°C durante 10 minutos para produzir um sobrenadante.
A atividade de enzima de mieloperoxidase no sobrenadante foianalisada da seguinte maneira. Especificamente, para 10 pL do sobrenadan-te obtido foi adicionado 200 pL de 50 mM de KPB (pH6,0) contendo 0,017%de o-dianisidina (Sigma) e 0,0005% de peróxido de hidrogênio (Wako), incu-bado a 37°C, e a mudança na absorvência em 450 nm (a taxa de mudançana absorvência por minuto (mO.D. / min.)) foi continuamente medida durante1 minuto empregando-se uma Leitora de Microplaca Automática EL340(BIO-TEK) em modo cinético. A taxa inibidora da atividade da enzima mielo-peroxidase (%) em cada um dos grupos administrados por composto emrelação ao grupo de controle oxazolona (o grupo livre de compos-to/desafiado intrarretalmente por emulsão de oxazolona) é mostrada na ta-bela abaixo.
[Tabela 3]
<table>table see original document page 281</column></row><table>(Exemplo teste 4: Avaliação de compostos em modelo de colite induzido por DSS)
Uma solução a 1-3% de sulfato sódico de dextrana (em seguidaabreviada como DSS; ICN) em água purificada (Otsuka Pharmaceutical) éalimentada livremente em camundongos Balb/c machos de 6 a 7 semanasde idade (Charles River Japão) durante 5 - 7 dias para induzir colite. índicede Atividade de Doença (em seguida abreviado como DAI) classificado combase na dureza fecal, o teor de sangue nas fezes e peso corporal mudas, onúmero de neutrófilos que infiltra o cólon e o comprimento do cólon é em-pregado como índices para avaliar os compostos. Cada composto é suspen-so ou dissolvido em uma solução aquosa contendo 0,5% de metil celulose(Wako), e oralmente administrado em 30 mg/kg uma vez por dia, durante 5 -7 dias sucessivos.
Aplicabilidade industrial
Os compostos da invenção têm ação inibidora de adesão celularexcelente ou ação inibidora de infiltração celular, e podem servir portantocomo farmacêuticos que são úteis como agentes terapêuticos ou profiláticospara várias doenças inflamatórias e doenças auto-imunes associadas com aadesão e infiltração de leucócitos, tais como doenças inflamatórias do intes-tino (particularmente colite ulcerativa ou doença de Crohn), síndrome de in-testino irritável, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, asma e der-matite atópica.

Claims (29)

1. Composto representado pela seguinte fórmula geral (1), umsal do mesmo ou um hidrato do antecedente:[Fórmula Química 1] <formula>formula see original document page 283</formula> em que R10 representa cicloalquila 5 a 10 membros opcionalmente substituí-da com um substituinte selecionado a partir do Grupo A1 ou cicloalquenilade 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um substituinte selecio-nado a partir do Grupo A1,R301 R31 e R32 podem ser os mesmos ou diferentes e cada qualrepresenta hidrogênio, hidroxila, halogênio, ciano, carboxila, C1-6 alquila,C1 -6 alcóxi ou C2-7 alcoxicarbonila, oudois dentre R301 R31 e R32 ligam-se juntos para formar oxo (=0)ou metileno (-CH2-) e o outro representa hidrogênio, hidroxila, halogênio,ciano, carboxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou C2-7 alcoxicarbonila,R40 representa C1-10 alquila opcionalmente substituída com umsubstituinte selecionado a partir do Grupo D1, cicloalquila de 3 a 8 membrosopcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do GrupoE1, um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros opcionalmente substituído comum substituinte selecionado a partir do Grupo E1, C2-7 alquenila opcional-mente substituída com um substituinte selecionado a partir do Grupo F1, C2--7 alquimia opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a par-tir do Grupo F1, C2-7 alquilcarbonila opcionalmente substituída com umsubstituinte selecionado a partir do Grupo G1, mono(C1-6 al-quil)aminocarboníla, carbonila heterocíclica de 4 a 8 membros, C2-7 alcoxi-carbonila ou C1 -6 alquilsulfonila,η representa um número inteiro de 0,1 ou 2,X1 representa CH ou nitrogênio, eR20, R211 R22 e R23 podem ser os mesmos ou diferentes e cadaqual representa hidrogênio, hidroxila, halogênio, nitro, ciano, carboxila, C1-6alquiltio opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partirdo Grupo F1, C2-7 alcoxicarbonila, fenóxi, -SO3H, C1-6 alquila opcionalmen-te substituída com um substituinte selecionado a partir do Grupo W1, C1-6alquila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partirdo Grupo K1, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com um substituinteselecionado a partir do Grupo W1, um grupo heterocíclico de 4 a 8 membrosopcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do GrupoW1, um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros opcionalmente substituídocom um substituinte selecionado a partir do Grupo V1, um grupo anel de he-teroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com um substituinteselecionado a partir do Grupo W1, um grupo anel de arila de 6 a 10 mem-bros opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir doGrupo W1/C2-7 alquenila opcionalmente substituída com um substituinteselecionado a partir do Grupo W1, C2-7 alquinila opcionalmente substituídacom um substituinte selecionado a partir do Grupo W1, cicloalquila de 3 a 8membros opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partirdo Grupo W1, cicloalquenila de 5 a 8 membros opcionalmente substituídacom um substituinte selecionado a partir do Grupo Wl -NR1xR2x, -CO-R1x, -CO-NR1xR2x,-NR1x-CO-R2x,-SO2-R3x ou-O-SO2-R3x,em que R1x e R2x podem ser os mesmos ou diferentes e cadaqual representa hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída com umsubstituinte selecionado a partir do Grupo U1 ou um grupo heterocíclico de 4a 8 membros, eR3x representa C1-6 alquila opcionalmente substituída com umsubstituinte selecionado a partir do Grupo F1; ou(i) R20 e R21, (ii) R21 e R22 ou (iii) R22 e R23 ligam-se juntos paraformar um anel selecionado a partir do Grupo Z1,em que o Grupo A1 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, C1-6alcóxi, fenila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado apartir do Grupo C1, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila e C2-7 alquileno onde C2--7 alquileno é apenas permissível no caso em que uma espiro união é forma-da junto com a cicloalquila de 5 a 10 membros substituída ou a cicloalquenilade 5 a 10 membros substituída,Grupo C1 consiste em ciano, halogênio, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi,Grupo D1 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, C1-6 alcóxi,C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilsulfinila, mono(C1-6 al-quil)amino, di(C1-6 alquil)amino, C2-7 alquilcarbonilamino, cicloalquila de 3 a-8 membros opcionalmente substituída com um substituinte selecionado apartir do Grupo H1, C2-7 alcoxicarbonila, carboxila, um grupo heterocíclicode 4 a 8 membros, um grupo anel de heteroarila de 5 a 10 membros, umgrupo anel de arila de 6 a 10 membros, C2-7 alquilcarbonila, carbonila deanel de arila de 6 a 10 membros, aminocarbonila, mono(C1-6 al-quil)aminocarbonila opcionalmente substituída com halogênio, mo-no(cicloalquil de 3 a 8 membros)aminocarbonila, mono(C2-7 alcoxial-quil)aminocarbonila, di(C1-6 alquil)aminocarbonila, mono(anel de heteroarilade 5 a 10 membros)aminocarbonila, carbonila heterocíclica de 4 a 8 mem-bros opcionalmente substituída com C1-6 alquila, e carbonila de anel de he-teroarila de 5 a 10 membros,Grupo E1 consiste em halogênio, C1-6 alcóxi, oxo (=0) e C1-6alquila,Grupo F1 consiste em halogênio e C1-6 alcóxi,Grupo G1 consiste em cicloalquila de 3 a 8 membros,Grupo H1 consiste em hidroxila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquila,C2-7 alcoxialquila, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila, di(C1-6 al-quil)aminocarbonila, C2-7 alcoxicarbonila, carboxila e C2-7 cianoalquila,Grupo W1 consiste em halogênio, hidroxila, ciano, carboxila, C1--6 alquila, C2-7 alcoxialquila, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com umsubstituinte selecionado a partir do Grupo T1, fenóxi, C2-7 alcoxicarbonila,C2-7 alquilcarbonila, -NR6xR7x e -CO-NR6xR7x em que R6x e R7x podem seros mesmos ou diferentes e cada qual representa hidrogênio ou C1-6 alquila,Grupo T1 consiste em C1-6 alcóxi, carboxila, C2-7 alcoxicarboni-la e -CONR4xR5x em que R4x e R5x podem ser os mesmos ou diferentes ecada qual representa hidrogênio ou C1 -6 alquila,Grupo V1 consiste em oxo(=0) e etilenodióxi (-O-CH2CH2O-)onde etilenodióxi é permissível apenas no caso em que uma espiro união éformada junto com o grupo heterocíclíco de 4 a 8 membros substituído,Grupo K1 consiste em um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros,Grupo U1 consiste em carboxila, C1-6 alcóxi, C2-7 alcoxicarbo-nila, halogênio, um grupo anel de arila de 6 a 10 membros e -CO-NR8xR9xem que R8x e R9x podem ser os mesmos ou diferentes e cada qual represen-ta hidrogênio ou C1-6 alquila, e,.Grupo Z1 consiste em[Fórmula Química 3]<formula>formula see original document page 286</formula>em que R1Z representa hidrogênio, C1 -6 alquila ou benzila,com a condição que um composto representado pela seguinte fórmula:[Fórmula Química 2]<formula>formula see original document page 287</formula> seja esperado.
2. Composto representado pela seguinte fórmula geral (100), umsal deste ou um hidrato do antecedente:[Fórmula Química 4] <formula>formula see original document page 287</formula> em que R101 R20, R211 R221 R23, R30, R31, R32, R40 e η têm as mesmas respec-tivas definições como R10, R20, R211 R22, R231 R301 R31, R321 R40 e η na reivin-dicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, o sal do mesmoou o hidrato do antecedente, em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membrosopcionalmente substituída com um substituinte do Grupo A2, ou cicloalqueni-Ia de 5 a 10 membros opcionalmente substituída com um substituinte doGrupo A2,em que o Grupo A2 consiste em hidroxila, fenila, C1-6 alquila,C1-6 haloalquila e C2-7 alquileno em que C2-7 alquileno apenas é permissí-vel no caso em que uma espiro união é formada junto com a cicloalquila de 5a 10 membros substituída ou a cicloalquenila de 5 a 10 membros substituída.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, o sal do mesmoou o hidrato do antecedente, em que R10 é cicloalquila de 5 a 10 membrosopcionalmente substituída com hidroxila, fenila, C1-6 alquila, C1-6 haloalqui-Ia, 1,2-etileno, trimetileno, tetrametileno ou pentametileno, ou cicloalquenilade 5 a 10 membros opcionalmente substituída com hidroxila, fenila, C1-6alquila, C1-6 haloalquila, 1,2-etileno, trimetileno, tetrametileno ou pentameti-leno em que 1,2-etileno, trimetileno, tetrametileno ou pentametileno apenasé permissível no caso em que uma espiro união é formada junto com a ci-cloalquila de 5 a 10 membros ou cicloalquenila de 5 a 10 membros.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, o sal do mesmoou o hidrato do antecedente, em que R10 é cicloexila, 4-t-butilcicloexila, 4,4-dimetilcicloexila, 4,4-dietilcicloexila, 3,3,5,5-tetrametilcicloexila, 3,5-dimetilcicloexila, 4-fenilcicloexila, 4-trifluorometilcicloexila, 4-n-butilcicloexila,ciclopentila, 3,3,4,4-tetrametilciclopentila, cicloeptila, ciclooctila, ou um gruporepresentado pela seguinte fórmula:[Fórmula Química 5] <formula>formula see original document page 288</formula> em que s é um número inteiro de 0,1, 2 ou 3.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, o sal do mesmoou o hidrato do antecedente, em que R301 R31 e R32 podem ser os mesmosou diferentes e cada qual representa hidrogênio ou C1 -6 alquila, ou R30 e R31ligam-se juntos para formar oxo (=0) e R32 é hidrogênio ou C1 -6 alquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, o sal do mesmoou o hidrato do antecedente, em que R301 R31 e R32 podem ser os mesmosou diferentes e cada qual representa hidrogênio ou metila, ou R30 e R31 li-gam-se juntos para formar oxo (=0) e R32 é hidrogênio ou metila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, o sal do mesmoou o hidrato do antecedente, em que R30, R31 e R32 são todos hidrogênio.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, o sal do mesmoou o hidrato do antecedente, em que R40 é C1-6 alquila opcionalmente subs-tituída com um substituinte selecionado a partir do Grupo D1, cicloalquila de-3 a 8 membros opcionalmente substituída com um substituinte selecionado apartir do Grupo E1, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila ou C2-7 alquilcarbonila emque o Grupo D1 e Grupo E1 têm as mesmas respectivas definições comoGrupo D1 e Grupo E1 na reivindicação 1.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, o sal do mesmoou o hidrato do antecedente, em que R40 é C1-6 alquila opcionalmente subs-tituída com um substituinte selecionado a partir do Grupo D2.em que o Grupo D2 consiste em hidroxila, halogênio, ciano, C1--6 alcóxi, cicloalquila de 3 a 8 membros, um grupo heterocíclico de 4 a 8membros, mono(C1-6 alquil)aminocarbonila, di(C1-6 alquil)aminocarbonila,C2-7 alquilcarbonila, um 5 membros grupo de anel de heteroarila, carbonilaheterocíclica de 4 a 8 membros e fenila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, o sal do mesmoou o hidrato do antecedente, em que R40 é n-propila, n-butila, n-pentila, iso-butila, etilcarbonilmetila, metoxietila, etoxietila, ciclopropilmetila ou tetraidro-pirano-4-ilmetila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, o sal do mesmoou o hidrato do antecedente, em que η é um número inteiro de 1.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, o sal do mesmoou o hidrato do antecedente, em que X1 é nitrogênio.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, o sal do mesmoou o hidrato do antecedente, em que (i) R20 e R21, (ii) R21 e R22 ou (iii) R22 eR23 ligam-se juntos para formar um anel selecionado a partir do Grupo Z1junto em que o Grupo Z1 tem a mesma definição como Grupo Z1 na reivindicação 1.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, o sal do mesmoou o hidrato do antecedente, em que (i) R21 e R22 ou (ii) R22 e R23 ligam-sejuntos para formar um anel selecionado a partir do Grupo Z2 junto,em que o Grupo no que Z2 consiste[Fórmula Química 6]<formula>formula see original document page 290</formula>em que R1z representa hidrogênio, C1-6 alquila ou benzila, e o átomo decarbono indicados por "*" é o átomo de carbono em anel de benzeno ao qualR22 está ligado.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, o sal do mesmoou o hidrato do antecedente, em que (i) R21 e R22 ou (ii) R22 e R23 ligam-sejuntos para formar um anel selecionado a partir do Grupo Z3 junto,em que o Grupo no que Z3 consiste[Fórmula Química 7]<formula>formula see original document page 291</formula> em que o átomo de carbono indicado por "*" é o átomo de carbono em anelde benzeno ao qual R22 está ligado.
17. Composto de acordo com a reivindicação 14, o sal do mes-mo ou o hidrato do antecedente, em que R20 e R23 são hidrogênio.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, o sal do mesmoou o hidrato do antecedente, em que pelo menos um dentre R20, R21, R22 eR23 é carboxila, C1-6 alquiltio opcionalmente substituído com um substituinteselecionado a partir do Grupo F1, C2-7 alcoxicarbonila, fenóxi, -SO3H, C1-6alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do Grupo W2,C1-6 alquila substituída com um substituinte selecionado a partir do GrupoK1, C1-6 alcóxi substituído com um substituinte selecionado a partir do Gru-po W2, um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros substituído com um substi-tuinte selecionado a partir do Grupo W3, um grupo heterocíclico de 4 a 8membros substituído com um substituinte selecionado a partir do Grupo V1,um grupo anel de heteroarila de 5 a 10 membros substituído com um substi-tuinte selecionado a partir do Grupo W3, um grupo anel de arila de 6 a 10membros opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partirdo Grupo W1, C2-7 alquenila opcionalmente substituída com substituinteselecionado a partir do Grupo W1, C2-7 alquinila opcionalmente substituídacom um substituinte selecionado a partir do Grupo W1, cicloalquila de 3 a 8membros opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partirdo Grupo W1, cicloalquenila de 5 a 8 membros opcionalmente substituídacom um substituinte selecionado a partir do Grupo W1, -NR10xR2x -CO-R11x -CO-NR1xR2x, -NR1x-CO-R2x, -SO2-R3x ou -O-SO2-R3x,R1x e R2x podem ser os mesmos ou diferentes e cada qual re-presenta hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída com um substi-tuinte selecionado a partir do Grupo U1 ou um grupo heterocíclico de 4 a 8membros,R3x representa C1-6 alquila opcionalmente substituída com umsubstituinte selecionado a partir do Grupo F1,R10x é C1-6 alquila substituída com um substituinte selecionadoa partir do Grupo U1, ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 membros, eR11x é hidrogênio, C1-6 alquila substituída com um substituinteselecionado a partir do Grupo U1, ou um grupo heterocíclico de 4 a 8 mem-bros,em que o Grupo W2 consiste em hidroxila, ciano, C1-6 alquila,C2-7 alcoxialquila, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com um substituin-te selecionado a partir do Grupo T1, fenóxi, C2-7 alquilcarbonila, -NR6xR7x e-CO-NR6xR7x em que R6x e R7x podem ser os mesmos ou diferentes e cadaqual representa hidrogênio ou C1-6 alquila,Grupo W3 consiste em hidroxila, carboxila, C2-7 alcoxialquila,C1-6 alcóxi substituído com um substituinte selecionado a partir do GrupoT1, fenóxi, C2-7 alcoxicarbonila, C2-7 alquilcarbonila, -NR6xR7x e -CO-NR6xR7x em que R6x e R7x podem ser os mesmos ou diferentes e cada qualrepresenta hidrogênio ou C1-6 alquila, e,Grupo F1, Grupo G1, Grupo H1, Grupo W1, Grupo T1, Grupo V1,Grupo K1 e Grupo U1 têm as mesmas respectivas definições como GrupoF1, Grupo G1, Grupo H1, Grupo W1, Grupo T1, Grupo V1, Grupo K1 e Gru-po U1 na reivindicação 1.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, o sal do mesmoou o hidrato do antecedente, em que um dentre R20, R211- R22 e R23 represen-ta fenila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partirdo Grupo P, C2-7 alquenila opcionalmente substituída com um substituinteselecionado a partir do Grupo P, C2-7 alquinila opcionalmente substituídacom um substituinte selecionado a partir do Grupo P, carboxila, C1-6 alquil-sulfonilóxi opcionalmente tendo 1-3 flúor, C1-6 alquiltio, C2-7 alcoxicarbonila,C1-6 aicóxi-C1-6 alcóxi, C2-7 alcoxialquila, morfolin-4-il-C1-6 alquila, pirroli-din-1-ila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partirdo Grupo Q, piperidin-1-ila opcionalmente substituída com um substituinteselecionado a partir do Grupo Q1 um grupo representado pela seguinte fórmula:[Fórmula Química 8] <formula>formula see original document page 293</formula> -NR8OR8ij-CO-R82ICO-NR83R84OU-NR85CO-R86,em que R80 representa hidrogênio, C1-6 alquila, C2-7 alcoxial-quila ou tetraidropiran-4-ila,R81 representa C2-7 alcoxialquila ou tetraidropiran-4-ila,R82 representa C2-7 alcoxialquila ou morfolin-4-ila,R83 e R84 podem ser os mesmos ou diferentes e cada qual re-presenta hidrogênio, C1 -6 alquila, tetraidropiran-4-ila ou C2-7 alcoxialquila,R85 representa hidrogênio ou C1-6 alquila, eR86 representa C1-6 alquila,em que o Grupo P consiste em carboxila, C2-7 alcoxicarbonila,C2-7 alcoxialquila, C1-6 alcóxi e ciano, eGrupo Q consiste em carboxila, C2-7 alcoxicarbonila, C1-6 alcó-xi-C1-6 alcóxi, carboxil-C1-6 alcóxi, C2-7 alcoxialquila e hidroxila.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, o sal deste ou ohidrato do antecedente, em que um dentre R20, R211 R22 e R23 representafenila, C2-7 alcoxicarbonila, C1-6 alcóxi-C1-6 alcóxi, C2-7 alcoxialquila, mor-folin-4-il-C1-6 alquila, pirrolidin-1-ila opcionalmente tendo um substituinteselecionado a partir do Grupo R, piperidin-1-ila opcionalmente tendo umsubstituinte selecionado a partir do Grupo R, um grupo representado pelaseguinte fórmula,:[Fórmula Química 9]<formula>formula see original document page 294</formula>-NR90R911-CO-R92 ou -CO-NR93R94,em que R90 representa hidrogênio, C1-6 alquila, C2-7 alcoxial-quila ou tetraidropiran-4-ila,R91 representa C2-7 alcoxialquila ou tetraidropiran-4-ila,R92 representa C2-7 alcoxialquila, eR93 e R94 podem ser os mesmos ou diferentes e cada qual re-presenta hidrogênio ou C1 -6 alquila,em que o Grupo R consiste em C1-6 alcóxi-C1-6 alcóxi e C2-7alcoxialquila.
21. Composto de acordo com a reivindicação 18, o sal do mes-mo ou o hidrato do antecedente, em que R20 é hidrogênio.
22. Composto de acordo com a reivindicação 18, o sal do mes-mo ou o hidrato do antecedente, em que dois dentre R20, R21, R22 e R23 sãohidrogênio, e um dos outros dois é hidrogênio ou C1-6 alcóxi.
23. Composto de acordo com a reivindicação 18, o sal do mes-mo ou o hidrato do antecedente, em que três dentre R20, R211 R22 e R23 sãohidrogênio.
24. Medicamento que compreende o composto como definido nareivindicação 1, o sal deste ou o hidrato do antecedente.
25. Adesão celular ou inibidor de infiltração celular que compre-endem o composto como definido na reivindicação 1, o sal do mesmo ou ohidrato do antecedente.
26. Agente terapêutico ou profilático para uma doença inflamató-ria ou uma doença auto-imune, compreendendo o composto como definidona reivindicação 1, o sal do mesmo ou o hidrato do antecedente.
27. Agente terapêutico ou profilático para uma doença inflamató-ria intestinal, síndrome de intestino irritável, artrite reumatóide, psoríase, es-clerose múltipla, asma ou dermatite atópica, compreendendo o compostocomo definido na reivindicação 1, o sal do mesmo ou o hidrato do antece-dente.
28. Agente terapêutico ou profilático para uma doença inflamató-ria intestinal, compreendendo o composto como definido na reivindicação 1,o sal do mesmo ou o hidrato do antecedente.
29. Agente terapêutico ou profilático para colite ulcerativa ou do-ença de Crohn, compreendendo o composto como definido na reivindicação-1, o sal do mesmo ou o hidrato do antecedente.
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