BRPI0611683A2 - processo para sìntese de compostos orgánicos - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA SìNTESE DE COMPOSTOS ORGáNICOS. A presente invenção refere-se a um eficiente, seguro e económico modo para preparar a 5 - (4 - metil - 1 H - imidazolil-1) - 3 - (triflúormetil) - benzenamina que é um intermediário chave para a preparação de pirimidínil amino benzamidas substituidas de acordo com a Fórmula (II):
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA SÍNTESE DE COMPOSTOS ORGÂNICOS".
Antecedentes da Invenção
A presente invenção refere-se a um processo eficiente, seguro ede baixo custo para preparar o 5 - (4 - metil - 1H - imidazolil-1)-3-(triflúorme-til)-benzenamina da seguinte fórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>que é um intermediário para a preparação das pirimidinil amino benzamidassubstituídas de acordo com a Fórmula (II):
<formula>formula see original document page 2</formula>
Os compostos de acordo com a Fórmula (II) foram descritos porW.Breitenstein et al, no WO 04/005281 A1, a descrição da qual é aqui incor-porada pela referência. Esses compostos foram mostrados como inibindouma ou mais tirosinas quinases, tais como c-Abl, Bcr-Abl, o receptor das ti-rosinas quinases PDGF-R, Flt3, VEGF-R, EGF-R e o c-Kit. Como tais, oscompostos de acordo com a Fórmula (II) podem ser usados para o tratamen-to de certas doenças neoplásicas, tal como a leucemia.
A síntese anterior do composto (I) envolve uma rota sintética de4 etapas que começa com uma reação de substituição aromática do com-posto (III) com o composto (IV), que necessita empregar uma alta energia(150°C) (Esquema 1).
Esquema 1:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Além disso, a transformação do composto (VI) no composto (VII)via rearranjo de Curtius utiliza um reagente perigoso, a difenil fosforilazida.
Esta reação produz rendimentos e qualidade de produto inconsistentes, e édifícil a remoção do subproduto ácido difenil fosfórico resultante. O produtocarbamato (VII) necessita ser purificado por cromatografia, que é um processooneroso e que consome muito tempo para ser considerado em operaçõescomerciais.
É um objetivo da presente invenção fornecer processos alterna-tivos para produzir o composto de acordo com a Fórmula (I) eficientemente ecom altos rendimentos.
É um objetivo adicional da presente invenção produzir o com-posto (I) a um custo mais baixo do que os materiais e reagentes iniciais.
É ainda um objetivo adicional da presente invenção fornecer umprocesso para produzir o composto de acordo com a Fórmula (I) utilizandoreagentes mais seguros.
É um objetivo adicional usar um ciclo mais rápido de aquecimen-to e resfriamento ou intervalos mais curtos de tempo de reação, por exem-plo, usando campos de microondas ou a possibilidade de utilizar trocadoresde calor adicionais nos reatores em batelada ou usando equipamento parareação contínua que levarão a uma menor decomposição e a uma reaçãomais limpa.
A presente invenção supera os problemas da reação mostradano Esquema 1 acima.
A presente invenção também inclui um novo composto interme-diário (XVIII), e a sua preparação.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Sumário da Invenção
A presente invenção fornece novos processos sintéticos para aprodução de 5 (4 - metil - 1H - imidazolil-1)-3-(triflúormetil)-benzenamina deacordo com a Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
O composto de acordo com a Fórmula (I) é um intermediário pa-ra a preparação das pirimidinilamino-benzamidas substituídas de acordocom a Fórmula (II):
<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 5</formula>
Os compostos de acordo com a Fórmula (II) foram descritos porW. Breitenstein et al., WO 04/005281, publicado em 15 de Janeiro de 2004,a descrição do qual é aqui incorporada pela referência. Um composto prefe-rido de acordo com a Fórmula (II) é a 4 - metil - 3 -[[4- (3- piridinil) - 2 - piri-midinil] amino] - N - [5 - (4 - metil - 1H - imidazolil-1) - 3 - (triflúormetil) fenil]benzamida. Os compostos de acordo com a Fórmula (II) podem ser usadospara o tratamento de certas doenças neoplásicas, como a leucemia.
Mais especificamente, a presente invenção fornece o processogeral para produzir o composto (I) como se segue:
Esquema 2:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que,
X é halogênio, sulfonato ou NO2; eY é NH2, NO2, halogênio ou CN.
Esquema geral de reação é reagir (A) e (III) em condições dereação adequadas para preparar (B). Quando Y é NH2, então (B) é o com-posto de acordo com a Fórmula (I). Quando Y é NO2 ou CN1 ou X e Y sãoambos halogênios, são necessárias etapas adicionais de processo, tal comoestabelecido adiante.Descrição Detalhada da Invenção
Esquema geral da reação de acordo com a invenção pode serilustrado nas seguintes modalidades:
A primeira modalidade é representada pelo Esquema 3 de reação:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Esquema 3:
onde Y no composto A é NO2:
Aqui, o X pode ser halogênio, sulfonato ou NO2.
Quando X é Br1 a Etapa A compreende o uso de um catalisadorde metal de transição e uma base variando de regular a forte, e a Etapa Bcompreende uma etapa de redução que usa um catalisador de metal detransição em um solvente polar adequado.
Quando X é o hidrogênio, a reação é modificada pelo Esquema 4:
Esquema 4:
<formula>formula see original document page 6</formula>Este processo compreende:
(i) o tratamento do 1 - nitro - 3 - triflúor - metil - benzeno (X) comum agente de bromação, preferivelmente com 1,3 - dibromo - 5,5 - dimetilidantoína (isto é, 1,3 -dibromo - 5,5 - dimetil - imidazolidina - 2,4 - diona), napresença de um ácido forte, preferivelmente ácido sulfúrico concentrado, emum solvente inerte, preferivelmente diclorometano, em uma temperatura de25°C a 40°C, preferivelmente 35°C, para produzir o 1 - bromo - 3 - nitro - 5 -triflúor - metil - benzeno (XI) como produto principal,
(ii) reagindo uma mistura de 1 - bromo - 3 - nitro - 5 - triflúormetil- benzeno (XI) e 4 - metil - 1H - imidazol na presença de um catalisador demetal de transição, como um cobre, paládio ou um composto de níquel, pre-ferivelmente um sal de cobre (I), e uma base variando de regular a forte, pre-ferivelmente um sal carbonato, alcanoato ou bicarbonato, e opcionalmenteum aditivo de coordenação, como uma 1,2 - diamina, preferivelmente etile-no-diamina, em um solvente aprótico dipolar, preferivelmente Ν,N - dimetil-formamida ou 1 - metil - 2 - pirrolidinona, em temperatura elevada, preferi-velmente de 100°C a 120°C, para produzir o 4 - metil - 1 - (3 - nitro - 5 - tri-flúormetil - fenil) - 1H - imidazol (IX) como o produto principal,
(iii) redução do 4 - metil - 1 - (3 - nitro - 5 - triflúormetil - fenil) -1H - imidazol ^IX), preferivelmente usando hidrogênio na presença de umcatalisador de metal de transição, em um solvente polar, preferivelmentemetanol ou etanol, e, preferivelmente em temperatura elevada para produziro 5 - (4 - metil - 1H - imidazolil-1) - 3 - (triflúormetil) - benzenamina (I). Osmateriais de partida 1 - nitro - 3 - triflúormetil - benzeno (X) e 4 - metil - 1H -imidazol são comercialmente disponíveis.
Quando X é o iodo, no Esquema 3 acima, a Etapa A compreen-de o uso de um catalisador de metal de transição e uma base variando deregular a forte, e a Etapa B compreende uma etapa de redução que usa umcatalisador de metal de transição em um solvente polar adequado tal comomostrado abaixo no Esquema 5:Esquema 5
<formula>formula see original document page 8</formula>
O composto (I) pode ser preparado iniciando pelo 1 - iodo - 3 -nitro - 5 - triflúormetil - benzeno (XII) utilização da metodologia das etapas (ii)e (iii) descritas acima. A preparação do 1 - iodo - 3 - nitro - 5 - triflúormetil -benzeno (XII) é descrita no J Med Chem, volume 44, p. 4641 (2001).
Quando X é F, no Esquema 3 acima, a Etapa A compreende o uso de umabase variando de regular a forte em um solvente em uma temperatura ele-vada (70°C a 130°C) e a Etapa B compreende uma etapa de redução queusa um catalisador de metal de transição em um solvente polar adequado talcomo mostrado abaixo:
Esquema 6:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Este processo compreende:
(i) reagir uma mistura de 1 - flúor - 3 - nitro - 5 - triflúor - metil -benzeno (XIII) e 4 - metil - 1H - imidazol na presença de uma base variandode regular a moderadamente forte, preferivelmente um sal carbonato ou bi-carbonato, em um solvente conveniente, preferivelmente N,N - dimetilfor-mamida, N,N - dimetilacetamida ou 1 - metil - 2 - pirrolidona, em 70°C a130°C, preferivelmente em 75°C a 100°C, para produzir o 4 - metil - 1 - (3 -nitro - 5 - triflúormetil - fenil) - 1H - imidazol (IX) como o produto principal; e
(ii) redução do 4 - metil - 1 - (3 - nitro - 5 - triflúormetil - fenil) - 1H- imidazol (IX), preferivelmente usando hidrogênio na presença de um catali-sador de metal de transição, em um solvente polar adequado, preferivelmen-te metanol ou etanol, e, preferivelmente em uma temperatura elevada paraproduzir o 5 (4 - metil - 1H - imidazolil-1) - 3 - (triflúormetil) - benzenamina (I).
Esta modalidade também pode ser uma reação de ligação.
Além disso, cada um dos processos descritos acima podem op-cionalmente envolver a transformação do composto (IX) em um sal de acor-do com a Fórmula (XV)1 por exemplo, por razões de purificação, tal comoilustrado pelo Esquema seguinte:
Esquema 7:
<formula>formula see original document page 9</formula>
Aqui, uma solução do composto (IX) é tratada com um ácido, ouuma solução do mesmo em água ou em um solvente orgânico, seguido peloisolamento do sal (XV), por exemplo, por filtração. O composto (IX) podeentão ser obtido tratando o sal (XV) com uma base, preferivelmente com asolução de hidróxido de sódio aquosa, e isolando a base livre (IX) por extra-ção ou cristalização.
Para a primeira modalidade, a base de forte à branda é preferi-velmente um carbonato, alcolato ou bicarbonato; mais preferivelmente alcó-xido de potássio, alcóxido de sódio, alcóxido de lítio, hidreto de potássio,hidreto de sódio, ou um carbonato de lítio, sódio, potássio ou césio.
Uma segunda modalidade do Esquema 2 é quando Y é NH2.Aqui uma primeira submodalidade é quando X é halogênio. Onde X é Br, areação é representada pelo Esquema 8:
Esquema 8:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Esta reação implica na reação de uma mistura de 3 - bromo - 5 -triflúormetil - fenilamina (XVI) com 4 - metil - 1H - imidazol na presença deum catalisador de metal de transição, como o cobre, paládio ou composto deníquel, preferivelmente um sal de cobre (I), e uma base variando de regulara forte, preferivelmente um sal carbonato, alcanoato ou bicarbonato, e op-cionalmente um aditivo de coordenação, como uma 1,2 - diamina, preferi-velmente cicloexadiamina, em um solvente aprótico dipolar, preferivelmentediglima, N,N - dimetilformamida ou 1 - metil - 2 - pirrolidinona, em temperatu-ra elevada, preferivelmente em 100°C a 150°C, para produzir o 5 - (4 - metil- 1H - imidazolil-1) - 3 - (triflúormetil) - benzenamina (I) como o produto principal.
Quando X é F, uma síntese alternativa de (XIX) e (I) é fornecidautilizando um material de partida econômico, 2 - bromo - 5 - flúor - benzotri-fluoreto (XVII). Por isso, um composto de acordo com a Fórmula (I) pode sersintetizado pelo Esquema seguinte:Esquema 9:
<formula>formula see original document page 11</formula>
A nitração de 2 - bromo - 5 - flúor - benzotrifluoreto prontamentecomercialmente disponível (XVII) com nitrato de potássio e ácido sulfúricoproduz o novo composto 2 - bromo - 5 - flúor - 1 - nitro - 3 - triflúor - metil -benzeno (XVIII). A redução do composto (XVIII) por hidrogenação catalíticacom paládio/carvão vegetal fornece o 3 - flúor - 5 - triflúormetil - fenilaminacomposto [(XIX)], que é reagido com o sal de sódio de 4 - metil - imidazolpara produzir o composto (I). O composto bruto (I) compreende o produtodesejado como o produto principal e pelo menos um regioisômero como umsubproduto. O composto bruto (I) pode ser recristalizado a partir do tolueno eproduz o composto puro (I) com pureza de área >99,8 % usando HPLC.
É notável mencionar que a 3 - flúor - 5 - triflúormetil - fenilamina(XIX) é também comercialmente disponível em pequenas quantidades, comopor exemplo, pela ABCR. A via de síntese aqui descrita fornece uma novavia sintética para fazer o composto (XIX) a partir do novo composto versátil(XVIII). A 3 - flúor - 5 - triflúormetil - fenilamina (XIX) preparada por essa viacomprovou ser idêntica a uma amostra comercialmente comprada da ABCR(ABCR F01075).
O novo composto (XVIII) aqui descrito é um composto versátil epode ser usado como um material de partida da síntese de vários derivadosinteressantes do triflúormetil-benzeno, que são intermediários da preparaçãodas pirimidinil amino benzamidas substituídas de acordo com a Fórmula (II)que foram mostradas como possuindo atividades antileucêmicas. Vide a WO04/005281.
Uma terceira modalidade do Esquema 2 é quando X é F e Y éCN. A reação, pela degradação Hofmann, é representada pelo Esquema 10abaixo:
Esquema 10:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Uma quarta modalidade do Esquema 2 é quando tanto X comoY são ambos halogênios. Esta reação é representada pelo Esquema seguinte:Esquema 11:
<formula>formula see original document page 13</formula>
De acordo com esse processo o 3 - bromo - 5 - flúor - benzotrifluo-reto (XXV) comercialmente disponível é reagido com 4-metilimidazol (III) a 25°Cna presença de uma base forte, tal como NaH1 gerando assim o composto bru-to (XXVI) [contendo 16 % de regioisômero]. O composto bruto (XXVI) pode serrecristalizado de heptano e fornece o bromoareno puro (XXVI) sem quantidadedetectável de regioisômero. A arilaminação do composto (XXVI) com difenilimi-na (XXVII) na presença de um catalisador de paládio, um Iigante fosfina, e umabase, tal como a combinação de Pd(OAc)2/Xantfós/NaOlBu ou Pd(C)AcyBI-NAPZNaOtBu, produz a imina (XXVIII). Os conteúdos de paládio residual nocomposto (XXVIII) podem ser reduzidos a 3,4 ppm depois de tratamentos comcarvão vegetal PICA. A hidrólise do composto (XXVIII) com uma solução clorí-drica aquosa produz o composto (I) na forma do sal de HCI. O sal pode serconvertido à sua base livre [composto (I)] com o bicarbonato de potássio e as-sim fornecer o composto puro (I) da alta qualidade: pureza da HPLC >99 %;conteúdo de paládio 0,5 ppm. O processo de acordo com a presente invençãoé mais seguro, mais prático, e comercialmente aceitável do que o caminho sin-tético anteriormente utilizado (Esquema 1). Outro catalisador de paládio útil naacima mencionada reação inclui a tetráquis (trifenil) fosfina de paládio(O); atris(dibenzilideno acetona) de dipaládio (O) ou cloreto de paládio, e outros cata-lisadores conhecidos a uma pessoa versada na técnica. Outros Iigantes úteisna reação acima mencionada incluem a trifenil fosfina ou a trialquil fosfina.
Os seguintes exemplos ilustram mais particularmente a presenteinvenção, mas não limitam a invenção por nenhum modo.
Exemplo 1.
Síntese da 1 - [3 - bromo - 5 - (triflúormetil) fenill - 4 - metil -1H - imidazol (XXVI).
Esquema 12:
<formula>formula see original document page 14</formula>Um balão de ensaio de 2 litros, fundo redondo e 4 pescoços e-quipado com um agitador mecânico, um termômetro digital, capacidade deaquecimento/resfriamento, um funil de adição, e uma entrada/passagem denitrogênio é carregado com 1 - metil - 2 - pirrolidona (113 g) e hidreto de só-dio (8,0 g, 60 % em óleo) sob purga de nitrogênio. A mistura é agitada de20°C a 25°C durante 15 minutos. Uma solução de 4 metilimidazol (17,6 g) e1 - metil - 2 - pirrolidona (181 g) é lentamente acrescentada à mistura pormais de 30 minutos, mantendo a temperatura de batelada entre 20°C a25°C. Depois da adição, a mistura é agitada em uma temperatura de 20°C a25°C durante 2 horas. Uma solução de 3 - bromo - 5 - flúorbenzotrifluoreto(XXV) (40 g) e 1 - metil - 2 - pirrolidona (76 g) é lentamente acrescentada namistura por mais de 10 minutos, mantendo a temperatura da batelada entre20°C a 25°C. Depois da adição, a mistura é agitada em uma temperatura de20°C a 25°C durante 16 horas.
A água (720 g) é lentamente acrescentada à mistura durantemais de 3 horas, mantendo a temperatura da batelada entre 20°C a 25°C.
Depois da adição, a mistura é agitada em uma temperatura de 20°C a 25°Cdurante 1 hora. Algum sólido é isolado por filtração, enxaguado com umasolução de 1 - metil - 2 - pirrolidona (41 g) e água (100 g), e depois enxa-guado com água (100 g). O sólido é seco por ar no funil durante 1 hora.
Um balão de ensaio de 2 litros, fundo redondo e 4 pescoços sobpurga de nitrogênio é carregado com o sólido (-50 g) e acetato de etila (361g). A mistura é agitada durante 5 minutos em uma temperatura de 20°C a25°C até que uma solução seja obtida. A solução é lavada com a água (2 χ100 g). A camada orgânica é destilada a 100 mm de Hg a 40°C até que umvolume residual de 100 ml_ seja conseguido. O heptano (342 g) é acrescen-tado, e a mistura é destilada em 400 mm de Hg a 60°C até que um volumeresidual de 300 ml_ seja conseguido. Esta operação é repetida mais umavez. O resíduo é resfriado de 55°C a 20°C por mais de 5 horas, e agitadodurante uma 1 hora adicional a 20°C. A mistura é resfriada a 5°C por maisde 1 hora e agitada durante uma 1 hora adicional a 5°C. Algum sólido é iso-lado por filtração e enxaguado com o heptano frio (5°C), (68 g). A torta é se-ca em 5 mm Hg/de 20°C a 25°C durante 4 horas para fornecer (XXVI) (24,3g, rendimento de 48 %) como um sólido branco:
1H RMN 300 MHz, DMSO-d6), δ 8,45 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,10(s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 2,10 (s, 3H).
Exemplo 2
5 - (4 - metil - 1H - imidazolil-1) - 3 - (triflúormetil) - benzenamina (I).
Esquema 13:
<formula>formula see original document page 16</formula>
Um balão de ensaio de 1 litro, fundo redondo e 4 pescoços, e-quipado com um agitador mecânico, um termômetro digital, capacidade deaquecimento/resfriamento, um condensador, um funil de adição e uma en-trada/passagem de nitrogênio, é carregado com o tolueno (400 ml_) sob pur-ga de nitrogênio. O tolueno é aquecido a 113°C, agitado nesta temperaturadurante uma 1 hora adicional, e resfriado de 20°C a 25°C. Em um frasco se-parado de 1 L equipado com um agitador mecânico, um termômetro digital,capacidade de aquecimento/resfriamento, um condensador, um funil de adi-ção e uma entrada/passagem de nitrogênio é carregado com (XXVI) (40 g) eo acima mencionado tolueno degaseificado (240 ml_). A suspensão é agitadaem uma temperatura de 20°C a 25°C durante 5 minutos para obter uma so-lução clara. O t-butóxido de sódio (17,6 g) é acrescentado à mistura, seguidopor uma mistura de 4,5 - bis(difenilfosfina) - 9,9 - dimetilxanteno (1,5 g), ace-tato de paládio (II) (0,3 g), e tolueno degaseificado (120 mL). Uma soluçãode benzofenona imina (XXVII) (26,4 g) e tolueno degaseificado (40 mL) sãoacrescentados. A mistura é aquecida de 97°C a 103°C e agitada nessa tem-peratura durante umas 3 horas adicionais. A mistura é resfriada a 60°C. Aágua (200 mL) é acrescentada, mantendo a temperatura em uma temperatu-ra de 20°C a 40°C. A camada orgânica é separada.
Uma pasta fluida de carbono ativado PICA P1400 (8 g) em tolu-eno (80 mL) é acrescentada à camada orgânica. A pasta fluida resultante éaquecida de 80°C a 85°C e agitada durante umas 5 horas adicionais. A mis-tura é resfriada de 20°C a 25°C e agitada em uma temperatura de 20°C a25°C durante uma 1 hora adicional. A mistura é filtrada por uma almofada deCelite Super Hyflo (4 g) e enxaguada com o tolueno (160 mL). As mesmasoperações no parágrafo acima mencionadas são repetidas mais uma vez. Asolução orgânica é concentrada sob vácuo até que um volume de 200 mLseja conseguido. A acetona (600 mL) é acrescentada e a mistura é aquecidaa 35°C ± 3°C. O ácido clorídrico concentrado (37 %) (14,2 g) é acrescenta-do, mantendo a temperatura abaixo de 40°C. A mistura é agitada em 35°C a40°C durante 2 horas, esfriada de 20°C a 25°C, e agitada durante uma 1hora adicional. Algum sólido é separado por filtração, enxaguado com aceto-na (40 mL), e seco a 60°C/5 mm Hg durante 8 horas para fornecer (I) comosal de HCI (31,2 g) como um sólido branco. O sólido é dissolvido em metanol(312 mL) a 40°C. Uma solução de bicarbonato de potássio (15,7 g) e água(936 mL) é acrescentada por mais de 2 horas, mantendo a temperatura dabatelada em 30°C. A mistura é resfriada a 20°C e agitada em 20°C duranteuma 1 hora adicional. Algum sólido é separado por filtração, enxaguado coma água (80 g), e seco em 60°C a 75°C/5 mm Hg durante 16 horas para for-necer (I) (23,5 g, rendimento de 74 %) como um sólido branco:
1H RMN (300 MHz1 DMSO-d6), δ 8,05 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,00(s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
Exemplo 3.
Preparação de 2 - bromo - 5 - flúor - 1 - nitro - 3 -triflúormetil - benzeno,composto da Fórmula (XVIII).
<formula>formula see original document page 18</formula>
O 2 - bromo - 5 - flúor - benzotrifluoreto (XVII) (50 g, compradosda ABCR, F01421) é dissolvido em 750 ml_ de diclorometano. O nitrato depotássio (60,54 g) é acrescentado sob agitação, seguido pela adição lentade ácido sulfúrico (587,3 g, SO3 a 20 %, Riedel de Haen 30736). A tempera-tura da mistura reacional é mantida em 25°C a 30°C por resfriamento brandodurante a adição do ácido sulfúrico. A mistura reacional é agitada durante 25horas adicionais na temperatura ambiente, depois das quais um IPC indicouuma conversão >97 %. Para a produção, as camadas são separadas e acamada ácida é extraída por agitação com diclorometano (2 χ 300 mL). Asfases de diclorometano são combinadas e lavadas seqüencialmente com1.000 mL de solução aquosa de NaHCO3 saturado, 1.000 mL da soluçãoaquosa de ácido sulfâmico (5 % m/m), 1.000 mL da solução aquosa NaH-CO3 saturado e 1.000 mL de água. A solução de diclorometano é seca sobreMgO4 anidro e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para obter o 2 -bromo - 5 - flúor - 1 - nitro - 3 -triflúormetil - benzeno (XVIII) como um líquidoamarelo. CG-MS: m/z: 287, 268, 257, 241, 229. Esses picos de massa sãoacompanhados pelos correspondentes picos de isótopos característicos decompostos que contém bromo. IR (filme): 3101, 1618, 1591, 1554, 1454,1423, 1365, 1319, 1232, 1186, 1153, 1113, 883 cm"1.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,13 (dd, J = 8,5 e J = 2,5 Hz),8,42 (dd, J = 7,6 e J = 3,0 Hz).
Exemplo 4.
3 - flúor - 5 - triflúormetil - fenilamina, composto da Fórmula (XIX).
<formula>formula see original document page 19</formula>
O 2 - bromo - 5 - flúor - 1 - nitro - 3 -triflúormetil - benzeno (XVIII)(55,5 g) é dissolvido em 500 mL de etanol. A trietilamina (19,63 g) e o palá-dio em carvão vegetal (6 g, Pd/C a 10 %, Engelhard 4505) são acrescenta-dos e a mistura é submetida a hidrogenação em uma temperatura de 20°C a25°C. Depois de um tempo de reação de 20 horas, o consumo de hidrogêniocessou. A pressão de hidrogênio é liberada e a solução é separada do cata-Iisador por filtráção em Cellflock. O resíduo do filtro compreendendo o catali-sador é lavado com o etanol (2 χ 100 mL). O filtrado e as frações lavadassão combinadas e a solução assim obtida é concentrada em 45°C sob pres-são reduzida a um volume final em torno de 400 mL. O tolueno (400 mL) éacrescentado e a solução resultante é concentrada a um volume final emtorno de 250 rhL para obter uma suspensão. O precipitado é retirado por fil-tráção e a torta do filtro é lavada com o tolueno (2 χ 100 mL). A solução éconcentrada novamente a um volume final de 200 mL e o precipitado forma-do é retirado novamente por filtráção. A torta do filtro é lavada com tolueno(3 χ 50 mL). O processo da diluição, concentração e filtráção com tolueno érepetido até que nenhuma precipitação substancial ocorra na solução detolueno. Finalmente, o solvente é evaporado em 45°C a 50°C sob pressãoreduzida e o resíduo é seco à vácuo a 45°C para obter 3 - flúor - 5 - triflúor-metil - fenilamina como um óleo amarelo. CG-MS: m/z: 179, 160, 151, 140,132. O produto é idêntico em CG e HPLC a uma amostra de 3-amino-5-flúor-benzotrifluoreto, comprado da ABCR (ABCR F01075). Também os espectrosde RMN são idênticos à amostra comprada da ABCR.Exemplo 5.
3 - (4 - metil - imidazolil-1) - 5 - triflúormetil - fenilamina (I).
<formula>formula see original document page 20</formula>
O hidreto de sódio (12,18 g, 55-65 % m/m, Fluka 71620) é sus-penso em tetraidrofurano (60 mL) e uma solução dos 4-metilimidazol (24,5 g)em tetraidrofurano (65 mL) é lentamente acrescentada à suspensão agitadaem uma temperatura de 20°C a 25°C. O esfriamento doce é necessário paramanter a temperatura em uma temperatura de 20°C a 25°C durante a adi-ção. Depois da realização da adição, a mistura reacional é agitada durante15 minutos adicionais em uma temperatura de 20°C a 25°C, até que a evo-lução de gás tivesse cessado. Uma solução de 3 - flúor - 5 - triflúormetil -fenilamina (XIX) (25 g) em 1 - metil - 2 - pirrolidona (125 mL) é acrescentadalentamente à mistura reacional e a mistura é agitada durante 15 minutos adi-s cionais em uma temperatura de 20°C a 25°C. Então, a mistura reacional éaquecida em uma temperatura de banho de óleo de 100°C para destilar osolvente volátil (tetraidrofurano). Finalmente, a temperatura é elevada a165°C (banho de óleo) e a mistura reacional é agitada durante 22 horasnessa temperatura. Para o desenvolvimento, a mistura reacional é vazadaem água (500 mL) e a fase aquosa é extraída com o éter t-butil metílico (2 χ500 mL). As fases do éter t-butil metílico são combinadas e extraídas com aágua (2 χ 500 mL). A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésioanidro (19 g) e o solvente é evaporado a 45°C sob pressão reduzida paraobter a matéria-prima 3 - (4 - metil - imidazolil-1) - 5 - triflúormetil - fenilaminacomo um sólido amarelado. O produto bruto é contaminado com pelo menos1 regioisômero. O produto bruto é dissolvido em tolueno (93,4 g) em 80°C a90°C e a solução é deixada resfriar até a temperatura ambiente. A cristaliza-ção ocorreu em aproximadamente 35°C a 40°C. A suspensão é agitada du-rante 2 horas adicionais na temperatura ambiente e o produto é isolado porfiltração. A torta do filtro é lavada com o tolueno resfriado com gelo (25 mL) eseca a vácuo a 50°C para obter a 5 - (4 - metil - imidazolil-1) - 3 - triflúormetil- fenilamina (I) pura. CG-MS: m/z 241, 222, 213, 200, 186, 172, 160.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,15 (3H), 5,85 (2H), 6,79 (1H),6,91 (1 Η), 6,95 (1H), 7,34 (1H), 8,04 (1H).
Especialmente, tal como descrito acima, o substituinte bromopode ser seletivamente retirado por redução para obter o 3-flúor-5-nitro-benzotrifluoreto (XIII). A síntese do composto (I) a partir do composto (XIII) édescrita no Esquema 6 acima.
Esquema 15:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Exemplo 6.
5 - (4 - metil - imidazolil-1) - 3 - triflúormetil - benzonitrila (XXII).
<formula>formula see original document page 21</formula>
Uma solução de 4 - metil - 1H - imidazol (1,98 g, 24,11 mmols)em N-metil pirrolidinona (NMP) (18 mL) é acrescentada a uma solução dehidreto de sódio (0,82 g, 60 %, 20,5 mmols) em NMP (18 mL) em uma tem-peratura de 20°C a 25°C sob uma atmosfera do nitrogênio. A mistura é agi-tada durante 1 hora, antes que uma solução de 3-flúor-5-triflúormetil benzo-nitrila (XXI) (3,2 g, 16,4 mmols) em NMP (8 mL) seja acrescentada. A mistu-ra reacional é agitada durante 2 horas em uma temperatura de 20°C a 25°Ce depois a água (120 ml_) é acrescentada dentro de 20 minutos e a suspen-são resultante é agitada durante 16 horas.
O precipitado é filtrado, lavado com água (20 ml_), dissolvido emacetato de etila (70 mL) e a camada orgânica é lavada com a água (50 mL).
A fase aquosa é extraída com o acetato de etila (2 χ 40 mL) e as camadasorgânicas combinadas são reduzidas a um volume de 50 mL a vácuo. De-pois da adição de heptano (68 mL), ocorre cristalização do produto. A sus-pensão é resfriada a 0°C e é agitada durante 2 horas antes de ser filtrada. Atorta com filtro é lavada com o heptano frio (2x15 mL) e seca sob vácuopara produzir 3,1 g do composto do título (75,3 %) na forma de cristais bran-cos (área de 73,7 % pela HPLC).
Exemplo 7.
3 - (4 - metil - imidazolil-1) - 5 - triflúormetil -benzamida (XXIII).
<formula>formula see original document page 22</formula>
Urfia solução de 5 - (4 - metil - imidazolil-1) - 3 - triflúormetil -benzonitrila (3,5 g, 13,93 mmols) em NMP (28 mL) é tratada com a amôniaaquosa (9,8 mL, 25 %) e peróxido de hidrogênio aquoso (3,5 mL, 30 %). Amistura resultante é agitada durante 1 hora em uma temperatura de 20°C a25°C e depois vazada em água gelada (420 mL). A suspensão resultante éfiltrada e a torta com filtro é lavada com a água (50 mL), e seca sob vácuo a50°C para produzir os 3,2 g do composto do título (XXIII) (85,4 %) como cris-tais brancos (área de 98 % por HPLC).
Exemplo 8.
5 - (4 - metil - 1H - imidazolil-1) - 3 - triflúormetil - fenilamina (I).
Uma solução de 3 - (4 - metil - imidazolil-1) - 5 - triflúormetil - ben-zamida (XXIII) (1 g, 3,71 mmols) em t-butanol (10 mL) e água (3,8 mL) é tratadacom soluções aquosas de hipoclorito de sódio (3,7 mL, 9 %) e hidróxido de só-dio (1,5 mL, 30 %). A mistura reacional é agitada durante 16 horas a 60°C eseguida por uma adição de uma solução de bissulfito de sódio (2 mL, 10 %). Asfases orgânicas são separadas e tratadas com o tolueno (5 mL) e água (2,5mL) e HCI aquoso (2 M, 5 mL) é acrescentado. A suspensão resultante é agita-da durante 1,5 hora, esfriada a 0°C e filtrada. A torta com filtro é lavada comtolueno (3 mL) e seca sob vácuo para produzir 0,39 g do cloridrato do compostodo título (43,2 %) como cristais cor de laranja, (área de 99,7 % por HPLC). Paraa liberação da anilina o produto é tratado com uma solução aquosa de bicarbo-nato de potássio (2,2 mL, 5 %) em etanol (1 mL) a 45°C durante 0,5 hora. Amistura reacional foi então resfriada a 0°C dentro de 1 hora e agitada durante 2horas. O produto é isolado por filtração, lavado com etanol (2 χ 0,75 mL) e secosob vácuo a 50°C para produzir 0,27 g do composto do título (I) (32,8 %) comocristais esbranquiçados escuros (área de >99,9 % por HPLC).Exemplo 9.
5-(4 - metil - 1H - imidazolil-1) - 3 - triflúormetil - fenilamina (I).
<formula>formula see original document page 23</formula>
A um frasco de pescoço único ajustado com um condensadorsão acrescentados Cul (89,5 mg, 0,47 mmol), cicloexadiamina (107,3 mg,0,94 mmol) e diglima (10 mL). A mistura é agitada durante 10 minutos natemperatura ambiente. À mistura heterogênea purpúrea, 3 - bromo - 5 - tri-flúormetil - fenilamina (XVI) (1,13 g, 4,7 mmols), 4 - metil - 1H - imidazol(0,77 g, 9,4 mmols) e Cs2CO3 (1,53 g, 4,7 mmols) são acrescentados. A mis-tura é aquecida a 150°C e agitada durante umas 24 horas adicionais. A mis-tura é resfriada a 25°C e purificada em coluna de cromatografia (sílica-gel;EtOAc/MeOH 95:5) para produzir (I) como o produto principal (840 mg).
Exemplo 10.
4 - metil - 1 - (3 - nitro - 5 - triflúormetil - fenil) - 1H - imidazol (IX) (por ligaçãocatalisada).
<formula>formula see original document page 24</formula>
A uma suspensão agitada de 1 - bromo - 3 - nitro - 5 - triflúormetil -benzeno (4,05 g, 15 mmols), 4 - metil -1H - imidazol (2,01 g, 24 mmois, 98 %) ecarbonato de potássio (3,73 g, 27 mmols) em N1N - dimetilformamida (10 mL)são acrescentados etilenodiamina (0,141 mL, 2,1 mmols) e iodeto de cobre (I)(0,204 g, 1,05 mmol). A mistura energicamente agitada é aquecida a 110°Cdurante 23 horas. Depois disto, a maior parte do 1 - bromo - 3 - nitro - 5 - triflú-ormetil - benzeno é convertida, e a suspensão é deixada resfriar até a tempera-tura ambiente. A mistura é diluída com o éter tert-butil metílico (30 mL) e a solu-ção aquosa de NaCI 5 % (30 mL) com acetato isopropila (15 mL) é acrescenta-da. A camada aquosa é separada e extraída com uma mistura do éter tert-butilmetílico (10 mL) e acetato de isopropila (5 mL). As camadas orgânicas sãocombinadas e filtradas. O filtrado é lavado com a água (10 mL), tratado durante5 minutos com etilenodiamina (0.303 mL), lavado com a água (10 mL), umasolução de metabissulfito de sódio aquoso a 5 % (10 mL) e água (10 mL) antesde ser tratada com carvão ativado (1,2 g) na temperatura ambiente durante 1hora. A suspensão é filtrada usando um filtro auxiliar, e o filtrado é evaporado àsecura sob pressão reduzida para produzir um óleo claro, marrom-avermelhadoque solidifica ao atingir a temperatura ambiente. O sólido obtido é purificado porcoluna cromatografia em sílica-gel eluindo com uma mistura 4:5 de acetato deetila e hexano (na presença de 0,5 % em volume de trietilamina) para produzirprincipalmente o 4 - metil - 1 - (3 - nitro - 5 - triflúormetil - fenil) - 1H - imidazolcomo um sólido amarelo-pálido. Rendimento: 21,1 % (pureza de HPLC: 96,7 %de área) Ponto de fusão: 118-119°C.Exemplo 11.
3 - (4 - metil - imidazolil-1) - 5 - triflúormetil - fenilamina (I).
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em uma autoclave uma suspensão de paládio a 5 % em carvãoativado (0,6 g) em etanol aquoso de 94 % (200 mL) é pré-hidrogenada. Pos-teriormente, 4 - metil -1 - (3 - nitro - 5 - triflúormetil - fenil) - 1H - imidazol (6,0g, 22,1 mmols) é acrescentado, e a mistura é hidrogenada a 70°C e umapressão de 0,4 MPa (4 bars) durante 3 horas. Depois disso, a maior parte domaterial de partida é convertida. A suspensão é filtrada com auxílio de filtro.
O filtrado obtido é lentamente acrescentado à água (250 mL) em uma tem-peratura de 0°C a 5°C. A mistura resultante é concentrada a um peso de 270g, agitada, resfriada a 0°C e depois adicionalmente agitada por quase 3 ho-ras. O sólido formado é filtrado, lavado com a água (20 mL) e seco a 50°Csob pressão reduzida para fornecer o 3 - (4 - metil - imidazolil-1) - 5 - triflú-ormetil - fenilamina como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 85,8 % (pu-reza de HPLC: 94 % de área), Ponto de fusão variando de: 123-124°C.
Exemplo 12.
Sal do ácido 4 - metil - 1 - (3 - nitro - 5 - triflúormetil - fenil) - 1H - imidazolmetanossulfônico (XXIX).
<formula>formula see original document page 25</formula>A matéria-prima 4 - metil - 1 - (3 - nitro - 5 - triflúormetil - fenil) -1H - imidazol bruto (IX) (1,85 g, 6 mmols, pureza de 88% de área em HPLC)é dissolvido em acetato de etila (6 ml_) a aproximadamente 50°C. A soluçãonegra resultante é agitada e é lentamente acrescentado o ácido metanossul-fônico(0,397 mL, 6 mmols) a aproximadamente 50°C. No fim da adição umaspartidas sólidas brilhantes começam a precipitar. A mistura é deixada resfriarlentamente até a temperatura ambiente e depois disso agitada a aproxima-damente 5°C durante 75 minutos. O sólido formado é filtrado, lavado com oacetato de etila (4 mL) e seco na temperatura ambiente sob pressão reduzi-da. Uma suspensão em propanol-2 (5 mL) do material obtido é agitada a50°C durante 90 minutos, e deixada resfriar até a temperatura ambiente, agi-tada durante 1 hora e agitada em uma temperatura de 0°C a 5°C duranteoutra hora.
O sólido formado é filtrado, lavado com 2-propanol (5 mL) frio eseco na temperatura ambiente sob pressão reduzida para fornecer o sal doácido 4 - metil - 1 - (3 - nitro - 5 - triflúormetil - fenil) - 1H - imidazol metanos-sulfônico como um sólido bege. Rendimento: 54,1 % (pureza de HPLC: 99,5% de área), Ponto de fusão: 208°C a 213°C.
Exemplo 13.
4 - metil - 1 - (3 - nitro - 5 - triflúormetil - fenil) - 1H - imidazol (IX) (por substi-tuição aromática).
<formula>formula see original document page 26</formula>
4 - metilimidazol (10,5 g, 125,5 mmols) e carbonato de potássio(12,0 g, 119,6 mmols) são suspensos em N,N - dimetilformamida (80 mL) eagitados a 100°C durante 1 hora. Uma solução de 1-flúor-3-nitro-5-triflúormetil-benzeno (12,5 g, 59,8 mmols) em N,N - dimetilformamida (20mL) é acrescentada por mais de 10 minutos. A mistura é agitada a 108°C detemperatura interna durante 3 horas. A análise de HPLC mostra o consumocompleto do material do fluoreto inicial. A mistura é resfriada a aproximada-mente 20°C e a água (200 mL) é acrescentada por mais de 1 hora. A sus-pensão resultante é filtrada para produzir 17,5 g de sólido úmido (HPLC:88,8 % de área com isômero desejado, 8,9 % de área isômero/subprodutoindesejáveis). Uma suspensão deste material em água (100 mL) é agitadadurante 1 hora na temperatura ambiente. O sólido é filtrado, lavado com aágua (100 mL) e seco a 50°C sob pressão reduzida para produzir o produtobruto. A análise de HPLC mostra mais de 90 % de área do produto desejado.
Recristalização: uma solução do produto bruto acima menciona-do (9,5 g) em acetato de etila (50 mL) é tratada durante 2 horas a 70°C como carvão ativado (1 g) e filtro auxiliar (1 g) e, depois disso, é filtrada, e o fil-trado é evaporado à secura para produzir o 11,1 g de um resíduo. Este ma-terial é dissolvido no acetato de etila (3,25 g) e heptano (50 mL) sob refluxo.
A solução é semeada a 65°C com 4 - metil - 1 - (3 - nitro - 5 - triflúormetil -fenil) - 1H - imidazol e deixada resfriar à temperatura ambiente durante umanoite e posteriormente agitada a 0°C durante 3 horas. O sólido formado éfiltrado, lavado com heptano (20 mL) e seco a 50°C sob pressão reduzidapara produzir o 4 - metil - 1 - (3 - nitro - 5 - triflúormetil - fenil) - 1H - imidazolcomo um sólido. Rendimento em geral: 53,3 % (pureza de HPLC: 98,2 % deárea), Ponto de fusão: 117-118°C
Exemplo 14.
1 - bromo - 3 - nitro - 5 - triflúormetil - benzeno (XI).
<formula>formula see original document page 29</formula>
A uma solução de 1 - nitro - 3 - triflúormetil - benzeno (41,1 mL,300 mmols, 97 %, comprados na Aldrich) em dicloròmetano (240 mL) é a-crescentado ácido sulfúrico a 98 % (45,7 imL, 840 mmols) por mais de 10minutos. É realizada uma agitação vigorosa resultante em uma mistura bifá-sica que é aquecida a 35°C e é acrescentado 1,3 - dibromo - 5,5 - dimetil -imidazolidinona-2,4 (53,1 g no total, 180 mmols) em seis porções iguais pormais de cinco horas. A mistura é agitada a 35°C durante 19 horas adicionais.
Depois disso, mais de 97 % do material de partida são convertidos segundoa análise HPLC. A mistura reacional é permitida esfriar à temperatura ambi-ente e acrescentada uma solução aquosa de NaOH a 2 M por mais de 20minutos sob agitação (210 mL) de 0°C a 5°C esfriando com um banho deágua e gelo. A temperatura interna aumenta temporariamente até aproxima-damente 35°C. As duas camadas são separadas. A camada aquosa é extra-ída com hexano (3 χ 200 mL). As camadas orgânicas combinadas são lava-das com água (200 mL), solução de metabissulfito de sódio aquoso a 5 % (2χ 200 mL), solução aquosa de NaHCO3 a 8 % (200 mL) e solução aquosa deNaCI a 10 % (200 mL) e, depois disso, os solventes são evaporados sobpressão reduzida e 45°C. O líquido obtido é destilado a 0,071 Kpa (0,071Kpa) (0,71 mbar) e a uma temperatura de banho de 70°C a 80°C para pro-duzir o 1 - bromo - 3 - nitro - 5 - triflúormetil - benzeno como um líquido ama-relo-pálido. Rendimento: 89,6 % (1H-RMN pureza: aproximadamente 95 %).1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,11 ppm (m, 1H), 8,45 ppm (m, 1H), 8,58-8,59ppm (m, 1H). Ponto de ebulição de aproximadamente 68°C em 0,071 Kpa(0,71 mbar).
Claims (23)
1. Processo para a preparação de 5 - (4 - metil - 1H - imidazolil--1) - 3 - (triflúormetil) - benzenamina (I) compreendendo a reação de 4 - metil- 1H - imidazol, ou um sal do mesmo, e um composto da fórmula: <formula>formula see original document page 29</formula> em que:X é o halogênio, sulfonato ou NO2; eY é NH2, NO2, o halogênio ou CN1em presença de uma base adequada ou um catalisador de metal de transi-ção adequado ou uma combinação dos mesmos, em um solvente adequado.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que:Y é NO2; eX é o halogênio, sulfonato ou NO2, compreendendo as etapas de:Etapa a) reagir, usando uma base adequada em um solventeadequado, 4 - metil - 1H - imidazol, ou um sal do mesmo, com um compostoda fórmula: <formula>formula see original document page 29</formula> para preparar o 4 - metil -1 - (3 - nitro - 5 - triflúormetil - fenil) -1H - imidazol;eEtapas b) reduzir o resultante 4 - metil - 1 - (3 -nitro - 5 - triflúor-metil - fenil) - 1H - imidazol utilizando um catalisador de metal de transiçãoem um solvente polar adequado.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que:Y é NO2; eX é Br ou I, e no qual,A etapa a) compreende o uso de um catalisador de metal detransição e uma base adequada em um solvente adequado; eA etapa b) compreende uma etapa de redução usando um cata-lisador de metal de transição em um solvente polar adequado.
4. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que:Y é NO2; eX é F, e no qual,A etapa a) compreende o uso de uma base adequada em umsolvente adequado em temperatura elevada; eA etapa b) compreende uma etapa de redução usando um cata-lisador de metal de transição em um solvente polar adequado.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-2 a 4, em que a Etapa a) é conduzida de aproximadamente 70°C a aproxi-madamente 130°C.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-2 a 4, em que a base é um alcóxido de potássio, alcóxido de sódio, alcóxidode lítio, hidreto de potássio, hidreto de sódio, ou um carbonato de lítio, sódio,potássio ou césio.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-2 a 4, em que o solvente usado na Etapa a) é N,N dimetilformamida, N,N -dimetilacetamida ou 1 - metil - 2 - pirrolidona.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de-2 a 4, em que o solvente polar usado na Etapa b) é o etanol.
9. Processo para produzir a 5 - (4 - metil - 1H - imidazolil-1) - 3 -(triflúormetil) - benzenamina (I) compreendendo das etapas de :a) nitração do 2 - bromo - 5 - flúor - benzotrifluoreto com nitratode potássio e ácido sulfúrico para preparar 2 - bromo - 5 - flúor -1 - nitro - 3 -triflúor - metil - benzeno (XVIII);b) redução do 2 - bromo - 5 - flúor - 1 - nitro - 3 - triflúor - metil -benzeno por hidrogenação catalítica sobre paládio/carvão vegetal para pre-parar a 3 - flúor - 5 - triflúormetil - fenilamina; ec) reação da 3 - flúor - 5 - triflúormetil - fenilamina com o sal desódio do 4 - metil - imidazol para produzir composto (I).
10. Composto de acordo com a fórmula: <formula>formula see original document page 31</formula>
11. Processo para preparação da 5 - (4 - metil - 1H - imidazolil-1)- 3 - (triflúormetil) - benzenamina (I) compreendendo a reação do 4 - metil --1H - imidazol, com a 3 - bromo - 5 - triflúormetil - fenilamina, em uma baseadequada e um solvente adequado.
12. Processo para preparação da 5 - (4 - metil -1H - imidazolil-1)- 3 - (triflúormetil) - benzenamina (I) compreendendo a seguinte reação: <formula>formula see original document page 31</formula> utilização de uma base adequada em um solvente adequado.
13. Processo para preparação da 5 - (4 - metil - 1H - imidazolil-1)- 3 - (triflúormetil) - benzenamina (I) compreendendo as etapas de:a) reação do 3 - bromo - 5 - flúor - benzotrifluoreto com o 4-metilimidazol na presença de uma base forte;b) recristalização a partir do heptano do composto bruto resul-tante de a);c) arilaminação do composto resultante de b) com a difeniliminana presença de um catalisador de paládio, um Iigante fosfina e uma base;d) hidrolisação do produto de c) com a solução aquosa de ácidoclorídrico produz a 5 (4 - metil - 1H - imidazolil-1 )-3-(triflúormetil) - benzena-mina (I), na forma do sal de HCI; ee) opcionalmente, conversão do sal da 5 - (4 - metil - 1H - imida-zolil-1) - 3 - (triflúormetil) - benzenamina (I) em sua base livre.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, em que na Eta-pa (c) o catalisador é selecionado da Pd(OAc)2; tetrakis(trifenil)fosfina depaládio(O); tris (dibenzilidenoacetona de dipaládio(O) ou cloreto de paládio; eem que o Iigante é selecionado de Xantfós, BINAP, trifenil fosfina e trialquilfosfina.
15. Processo para a preparação da 5 - (4 - metil - 1H - imidazolil--1) - 3 - (triflúormetil) - benzenamina (I) compreendendo reagir o metil-1H-imidazol com a 3 - flúor - 5 - triflúormetil - fenilamina em uma base adequadae um solvente adequado.
16. Processo para a preparação do 1 - bromo - 3 - nitro - 5 - tri-flúor - metil - benzeno compreendendo tratar o 1 - nitro - 3 - triflúor - metil -benzeno com um agente de bromação, na presença de um ácido forte, paraproduzir o 1 - bromo - 3 - nitro - 5 - triflúor - metil -benzeno.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, compreendendoo tratamento do 1 - nitro - 3 - triflúor - metil - benzeno com um agente debromação selecionado do 1,3 - dibromo - 5,5 - dimetilidantoína ou do 1,3 -dibromo - 5,5 - dimetil - imidazolidinadiona - 2,4), na presença de um ácidoforte, em um solvente inerte, em uma temperatura variando de 25°C a 40°C,para produzir o 1 - bromo - 3 - nitro - 5 - triflúor - metil - benzeno.
18. Composto 1 - bromo - 3 - nitro - 5 - triflúor - metil - benzenode acordo com a fórmula:<formula>formula see original document page 33</formula>
19. Processo para converter o 4 - metil - 1 - (3 - nitro - 5 - triflú-ormetil - fenil) - 1H - imidazol em um sal compreendendo:a) tratar o 4 - metil - 1 - (3 - nitro - 5 - triflúormetil - fenil) - 1H -imidazol com um ácido ou uma solução do mesmo em água ou um solventeorgânico; eb) isolamento do sal resultante.
20. Composto 4 - metil - 1 - (3 - nitro - 5 - triflúormetil - fenil) - 1H- imidazol e os sais do mesmo.
21. Processo de acordo com a reivindicação 19, em que o ácidoé o ácido metanossulfônico.
22. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que são usa-dos os campos de microondas.
23. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que mais rá-pidos ciclos de aquecimento e resfriamento são conseguidos pela capacida-de de se colocar um trocador de calor adicional nos reatores em batelada oupela utilização de um equipamento para reação contínua para se obter umamais alta seletividade.
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