BRPI0611773A2

BRPI0611773A2 - imidazo- e triazolopiridinas, composição compreendendo os mesmo e uso dos mesmos

Info

Publication number: BRPI0611773A2
Application number: BRPI0611773-2A
Authority: BR
Inventors: J. Li James; G. Hamann Lawrence; Wang Haixia; Ruan Zheming; B. Cooper Christopher; Li Jun; A. Robl Jeffrey
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2005-06-09
Filing date: 2006-06-08
Publication date: 2010-09-28
Also published as: KR20080019276A; TW200716111A; DK1888582T3; IL187812A0; CN102558176A; CA2611529C; AU2006257924B2; MX2007015285A; US7579360B2; US20090203668A1; CA2611529A1; CY1111148T1; NO20076055L; AU2006257924A1; EP1888582A1; GEP20105073B; ATE487717T1; US20060287357A1; WO2006135795A1; SI1888582T1

Abstract

IMIDAZO- E TRIAZOLOPIRIDINAS, COMPOSIçãO COMPREENDENDO OS MESMOS E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a novos compostos que são for- necidos os quais são inibidores de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1. Inibidores de 11 -beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 são úteis no tratamento, na prevenção, ou na redução da progressão de doenças requerendo terapia inibidora de 11 -beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1. Estes novos compostos têm a estrutura (1): ou estereolsómeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que W, L, R~ 3~, R~ 3a~, R~ 3b~ e R~ 4~ estão definidos aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "IMIDAZO- ETRIAZOLOPIRIDINAS, COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO OS MESMOS E USO DOS MESMOS".

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se ao hormônio esteróide cortisolque é um regulador fundamental de muitos processos fisiológicos. Entretan-to, um excesso de cortisol, como ocorre na Doença de Cushing, provocaanormalidades metabólicas severas que incluem: diabetes tipo 2, doençacardiovascular, obesidade, e osteoporose. Muitos pacientes com estas do-enças, entretanto, não apresentam aumentos significantes em níveis plas-máticos de cortisol. Além de cortisol plasmático, tecidos individuais podemregular seu tônus de glicocorticóide por meio da conversão in situ de cortiso-na inativa para o hormônio ativo cortisol. De fato, a concentração plasmáticanormalmente alta de cortisona fornece um pronto suprimento de precursorpara a conversão para cortisol por meio da enzima intracelular 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I (11beta-HSD1).

Hbeta-HSDI é um membro da superfamília de desidrogenasede cadeia curta de enzimas. Catalisando a conversão de cortisona para cor-tisol, 11beta-HSD1 controla o tônus de glicocorticóide intracelular de acordocom seus níveis de expressão e atividade. Desta maneira, 11beta-HSD1pode determinar o estado metabólico global do órgão. 11beta-HSD1 é ex-presso em níveis altos no fígado e em níveis mais baixos em muitos tecidosmetabolicamente ativos incluindo o adiposo, o CNS, o pâncreas, e o pituitá-rio. Tendo como exemplo o fígado, é predito que níveis altos de atividade de11beta-HSD 1 estimularão gliconeogênese e produção de glicose global. Re-ciprocamente, a redução de atividade de 11beta-HSD1 sub-regulará glico-neogênese resultando em níveis plasmàticos de glicose mais baixos.

Vários estudos foram conduzidos que apoiam esta hipótese. Porexemplo, camundongos transgênicos expressando 2X o nível normal de11beta-HSD1 somente no tecido adiposo apresentam obesidade abdominal,hiperglicemia, e resistência à insulina. (H. Masuzaki, J. Paterson, H. Shin-yama, N.M. Morton, J.J. Mullins, J.R. Seckl, J.S. Flier, A Transgenic Model ofVisceral Obesity and the Metabolic Syndrome, Science 294:2166-2170(2001). Reciprocamente, quando o gene de 11beta-HSD1 é removido porrecombinação homóloga, os camundongos resultantes são resistentes à o-besidade induzida por dieta e a desregulação que se segue do metabolismode glicose (N.M. Morton, J.M. Paterson, H. Masuzaki, M.C. Holmes, B. Sta-els, C. Fievet, B.R. Walker, J.S. Flier, J.J. Mullings, J.R. Seckl, Novel Adipo-se Tissue-Mediated Resistance to Diet-induced Visceral Obesity in 11 β-Hidroxysteroid Dehidrogenase Type I-Deficient Mice. Diabetes 53: 931-938(2004)). Além disso, o tratamento de modelos de camundongos genéticos deobesidade e diabetes (camundongos de ob/ob, db/db e KKAy) com um inibi-dor específico de 11 beta-HSD1 causa uma diminuição na produção de glico-se do fígado e um aumento global em sensibilidade à insulina (P. Alberts, C.Nilsson, G. Selen, L.O.M. Engblom, N.H.M. Edling, S. Norling, G. Klingstrom1C. Larsson, M. Forsgren, M. Ashkzari, C.E. Nilsson, M. Fiedler, E. Bergqvist,B. Ohman, E. Bjorkstrand, L.B. Abrahmsen, Selective Inhibition of 11 β-Hidroxysteroid Dehidrogenase Type I Improves Hepatic Insulin Sensitivity inHyperglycemic Mice Strains, Endocrinoiogy 144: 4755-4762 (2003)). Alémdisso, inibidores dê 11beta-HSD1 mostraram ser eficazes no tratamento desíndrome metabólica e aterosclerose em camundongos alimentados comgordura elevada (Hermanowoki-Vosetka e outros, J. Eg. Med., 2002, 202(4),517-527). Baseado em parte nestes estudos, acredita-se que o controle localde níveis de cortisol é importante em doenças metabólicas nestes sistemasmodelos. Além disso, os resultados destes estudos também sugerem que ainibição de 11beta-HSD1 seria uma estratégia viável para tratamento de do-enças metabólicas tais como diabetes tipo 2, obesidade, e a síndrome meta-bólica.

Dando também apoio a esta idéia estão os resultados de umasérie de estudos clínicos preliminares. Por exemplo, vários relatórios têmmostrado que o tecido adiposo de indivíduos obesos tem elevados níveis deatividade de 11beta-HSD1. Além disso, estudos com carbenoxolona, umproduto natural derivado de alcaçuz que inibe tanto 11beta-HSD1 quanto11 beta-HSD2 (converte cortisol para cortisona no rim) apresentaram resulta-dos promissores. Um estudo brutozado, controlado por placebo, duplo-cego,de sete dias com carbenoxolona em indivíduos com ligeiro excesso de pesocom diabetes tipo 2 mostrou que os pacientes tratados com o inibidor, masnão o grupo de placebo, apresentaram uma diminuição em produção de gli-cose hepática (R.C. Andrews, O. Rooyackers, B.R. Walker, J. Clin. Endocri-nol. Metab. 88: 285-291 (2003)). Esta observação é consistente com a inibi-ção de 11beta-HSD1 no fígado. Os resultados destes estudos pré-clínicos eclínicos iniciais apoiam fortemente o conceito de que o tratamento com uminibidor potente e seletivo de 11beta-HSD1 é uma terapia eficaz em pacien-tes sofrendo de diabetes tipo 2, obesidade, e a síndrome metabólica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, arila e heteroarila e com-postos relacionados são fornecidos os quais têm a estrutura geral da fórmula (I)

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que W, L, R3, R3a, R3b e R4 são definidos abaixo.

Os compostos da presente invenção inibem a atividade da enzi-ma 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I. Conseqüentemente, oscompostos da presente invenção podem ser empregados no tratamento dedoenças múltiplas ou distúrbios associado com 11 -beta-hidroxiesteróide de-sidrogenase tipo I, tal como diabetes e condições relacionadas, complica-ções microvasculares associadas com diabetes, as complicações macrovas-culares associadas com diabetes, doenças cardiovasculares, Síndrome Me-tabólica e suas condições componentes, doenças inflamatórias e outras do-enças. Exemplos de doenças ou distúrbios associados com a atividade daenzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I que podem ser preve-nidos, inibidos, ou tratados de acordo com a presente invenção incluem, masnão estão limitados a, diabetes, hiperglicemia, tolerância à glicose compro-metida, resistência à insulina, hiperinsulinemia, retinopatia, neuropatia, ne-fropatia, cicatrização de ferimento retardada, aterosclerose e suas seqüelas(síndrome coronária aguda, infarto do miocárdio, angina pectoris, doençavascular periférica, claudicação intermitente), função cardíaca anormal, is-quemia miocárdica, acidente vascular cerebral, Síndrome Metabólica, hiper-tensão, obesidade, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperco-lesterolemia, HDL baixa, LDL alta, isquemia não cardíaca, infecção, câncer,restenose vascular, pancreatite, doença neurodegenerativa, distúrbios delipídeos, comprometimento cognitivo e demência, doença óssea, Iipodistrofiaassociada com HIV protease, glaucoma e doenças inflamatórias, tais como,artrite reumatóide e osteoartrite.

Inibidores de 11beta-HSD1 também são descritos no pedido depatente dos Estados Unidos Ne de Série 11/448946, intitulado "Bicycle 11-Beta Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Inhibitors", tendo o mesmo ces-sionário que a presente invenção e depositado concomitantemente com esta.

A presente invenção fornece compostos de fórmula I, composi-ções farmacêuticas empregando tais compostos, e métodos de emprego detais compostos. Em particular, a presente invenção fornece uma composiçãofarmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto de fórmula I, sozinho ou em combinação com um veículo far-maceuticamente aceitável.

Além disso, de acordo com a presente invenção, um método éfornecido para prevenir, inibir, ou tratar a progressão ou começo de doençasou distúrbios associados com a atividade da enzima 11 -beta-hidroxiesteróidedesidrogenase tipo I, tais como definidos acima e daqui em diante, em queuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I éadministrada a um paciente mamífero, isto é, ser humano, com necessidadede tratamento.

Os compostos da invenção podem ser empregados sozinhos,em combinação com outros compostos da presente invenção, ou em combi-nação com um ou mais outros agentes.Além disso, a presente invenção fornece um método para pre-venir, inibir, ou tratar as doenças tais como definidas acima e daqui em dian-te, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação deum composto de fórmula I e outro composto de fórmula I e/ou pelo menosum outro tipo de agente terapêutico, é administrada a um paciente mamífero,isto é, ser humano, com necessidade de tratamento.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, compostos de fórmula I sãofornecidos

<formula>formula see original document page 6</formula>

enantiômeros, diastereômeros, solvatos, sais ou pró-fármacos destes emque:

W é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila, todos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com R1, R1a, R-1b, R1c β R^;

R1, R1a, R-1b, R1c e R1d são independentemente hidrogênio, halo-gênio, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a,-NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, al-quenila, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamina, aminoalquila,arilamina, heteroarilamina, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila,heteroarila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com R7,R7a, R?b, β R7c;

ou alternativamente quaisquer dois Ri, Ria, Rib, R-ic e Rid podemser considerados juntos para formar uma arila fundida, heteroarila, anel deheterociclila ou anel de espiro de heterociclila;

L é uma ligação, O, S, SO, SO2, alquenila, cicloalquila, NR5,CR2R2a, CR2R2aCR2bR2Cι SO2NR2, OCR2R2a, OCR2R2aCR2bR2c, CR2R2aO,CR2bR2cCR2R2aO, N(R5)CR2R2a, CR2R2aN(R5), SCR2R2 a, CR2R2aS,CR2R2aSO, CR2R2aSO2, SOCR2R2a, SO2CR2R2a, C R2 R2aOC R2b R2c,CR2R2aSCR2bRac CR2R2aSO2CR2bRac SO2NR2CR2aR2b, COCR2R2a,CR2R2aCO1 CONR5CR2aR2b, CR2R2aCR2bR2cS1 CR2R2aCR2bR2cSO1CR2R2aCR2bR2cSO2, com a condição de que L não seja uma ligação quandoW é fenila;

R2, R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila ou haloalquila;

ou alternativamente quaisquer dois R2, R2a, R2b, e R2c podem serconsiderados juntos ao átomo que eles estão ligados para formar um anel decicloalquila, cicloalquila substituída por halogênio ou heterocíclila;

R3, R3a e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH1 -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, al-quenila, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamina, aminoalquila,arilamina, heteroarilamina, arila, heteroarila ou heterocíclila, em que a arila,heteroarila ou heterocíclila pode ser opcionalmente substituída com R7, R7a,R7b, e R7c;

R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila, ambos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterocíclila ou heteroarila, em que a al-quila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterocíclila podem ser opcionalmentesubstituídas com R7, R7a, R7b, e R7c; ou

R4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2,1]heptila, que podem ser opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, -OH1 -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterocíclila ou heteroarila,em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterocíclila podem ser opcio-nalmente substituídas com R7, R7a, R7b, e R7c; ou

R4 é heterocíclila, que pode ser opcionalmente substituída comum ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN1 -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a,-CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ouheteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila podemser opcionalmente substituídas com R7, R7a, R7b, e R7c;

R5, a cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila,cicloalquila, arila, haloalquila, COR2a, CO2R2a, SO2NR2R2a, ou SO2R2a;

R6, a cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila, todos os quais podem ser opcionalmente substituídoscom com R7, R7a, R7b, e R7c; e

R7, R7a, R7b, e R7c, a cada ocorrência, são independentemente halo, alquila,haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, arilarila, arilalquila, arilalquilóxi, alquenila,cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilóxi, amina, -OH, hidroxialquila,acila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi, ariloxialqui-la, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarila, alquilamido, alcanoilamina, arilcarbonila-mina,-NO2,-CN ou tiol.

Em outra modalidade, compostos de fórmula I são aqueles nosquais W é arila, que é opcionalmente substituída com R1, R1a, R1bl R1c e R1cj.

Em outra modalidade, compostos de fórmula I são aqueles nosquais W é fenila, que é opcionalmente substituída com R1, R1a, R1b, R1c eR1d-

Em outra modalidade, compostos de fórmula I são aqueles emque:

W é arila, cicloalquila ou heteroarila todos os quais podem seropcionalmente substituídos com R1, R1a, R1b, R1c e R-icj;

R1, Ria, Rit>, Ric β R1ci são independentemente hidrogênio, halo-gênio, -OH, -CN1 -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a,-NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, al-quenila, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamina, aminoalquila,arilamina, heteroarilamina, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila,heteroarila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com R7,R7a, R7b, e R7c;

L é uma ligação, O, S, SO, SO2, NR2, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c,SO2NR2, OCR2R2ai CR2R2aO, SCR2R2a, CR2R2aS1 SOCR2R2a, SO2CR2R2a,CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aS02CR2bR2c, S02NR2CR2aR2bou C0NR5CR2aR2b;

R2, R2aι R2b e R2c são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila ou haloalquila;

R3, R3a e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, al-quenila, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamina, aminoalquila,arilamina, heteroarilamina, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila,heteroarila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com R7,R7a, Rzbi β R7c;

R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila ambos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6l -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a al-quila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcionalmentesubstituídas com R7, R7a, R7b, e R7c; ou

R4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2,1]heptila, que podem ser opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R61 -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila,em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcio-nalmente substituídas com R7, R7a, R7b, e R7c; ou

R4 é heterociclila que pode ser opcionalmente substituída comum ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a,-CONR2R2a, -NRsCO2R6, -SO2R6ZaIquiIa, alcóxi, arila, amina, heterociclila ouheteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila podemser opcionalmente substituídas com R7, R7a, R7b, e R7c;R5, a cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila,cicloalquila, arila, haloalquila, COFba ou CO2Fba;

R6, a cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila todas as quais podem ser opcionalmente substituídascom R7, R7a, R7b, e R7c; e

R7, R7a, R7b, e R7c, a cada ocorrência, são independentementehalo, alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, arilarila, arilalquila, arilalquilóxi,alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilóxi, amina, -OH, hi-droxialquila, acila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi,ariloxialquila, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarila, alquilamido, alcanoilamina,arilcarbonilamina, -NO2, -CN ou tiol.

Em outra modalidade, compostos de fórmula I são aqueles em que:

W é arila, cicloalquila ou heteroarila todos os quais podem seropcionalmente substituídos com R1, Ria, Rib, Ric e Ria;

Ri, Ri a, Rib, Ric e Rid são independentemente hidrogênio, halo-gênio, -OH, -CN1 -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a,alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, aril-sulfonila, alquilamina, aminoalquila, arilamina, heteroarilamina, arila, heteroa-rila ou heterociclila, em que a arila, heteroarila ou heterociclila podem seropcionalmente substituídas com R7, R7a, R7b, e R7c;

L é uma ligação, O, S, SO1 SO2, NR2, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c,OCR2R2a, CR2R2aO, SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aOCR2bR2c,CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aS02CR2bR2c ou SO2NR2CR2aR2b;

R3, R3a e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, alquila,haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila,alquilamina, aminoalquila, arilamina, heteroarilamina, arila, heteroarila ouheterociclila, em que a arila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcional-mente substituídas com R7, R7a, R7b, e R7c;R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1 Jheptila ambos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, hete-rociclila ou heteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heteroci-clila podem ser opcionalmente substituídas com R7, R7ai R7b, e R7c; ou

R4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2,1]heptila, que pode ser opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H1 -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquila, alcóxi,arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, hete-roarila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com R7, R7a,Ryb1 e R7c; ou

R4 é heterociclila que pode ser opcionalmente substituída comum ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OH1 -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR61 -CO2R61 -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2ai -SO2R6,alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a alquila, al-cóxi, arila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídascom R7, R7a, R7b, e R7c;

Contudo em outra modalidade, compostos de fórmula I são a-queles em que:

W é arila ou heteroarila ambos os quais podem ser opcionalmen-te substituídos com R1, R1a, R1b, Ric e Rid;R1, R1a, Rib. Ric e Rid são independentemente hidrogênio, halo-gênio, -OH1-CN, -NO2, -C02R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, alquila, haloalqui-la, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquila-mina, aminoalquila, arilamina, heteroarilamina, arila, heteroarila ou heteroci-clila, em que a arila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcionalmentesubstituídas com R7, R7a, R7t>, e Fta;

L é uma ligação, O, S, SO, SO2, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO,SO2NR2CR2aR2b ou CR2R2aOCR2bR2c;

R3, R3a e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, alquila, haloalquila, ci-cloalquila, alcóxi, arilóxi, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamina,aminoalquila, arilamina, heteroarilamina, arila, heteroarila ou heterociclila,em que a arila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcionalmente substi-tuídas com R7, R7a, R7b, e R7c;

R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1 Jheptila ambos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, hete-rociclila ou heteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heteroci-clila podem ser opcionalmente substituídos com R7, R7a, R7b, e R7c; ou

R4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2,1]heptila, que podem ser opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquila, alcóxi,arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, hete-roarila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com R7, R7a,R7b, e R7c; ou

R4 é heterociclila que pode ser opcionalmente substituído comum ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6,alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a alquila, al-cóxi, arila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídascom R7, R7a, R?b, e R7c;

Em outra modalidade, compostos de fórmula I são aqueles em que:

W é arila ou heteroarila ambos os quais podem ser opcionalmen-te substituídos com R1, R1a, Rib, R-ic e R1d;

Ri, Ria, R-ibi Ric e Rid são independentemente hidrogênio, halo-gênio, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, ari-lóxi, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamina, aminoalquila, arila-mina, heteroarilamina, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila, hete-roarila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com R7, R7a,R7b> e R7c;

R2, R2a> R2b e R2c são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila ou haloalquila;

R3. R3a e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, ha-loalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamina, aminoalquila, arilamina,heteroarilamina, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila, heteroarilaou heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com R7, R7a, R7b, eR7C.'R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila ambos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -CN1 -COR6, -CO2R6, -CO2H1 -CONR2R2a, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila,em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcio-nalmente substituídas com R7, R7a, R7t>, e R7c; ou

R4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2,1]heptila, que podem ser opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR61 -SR61 -CN, -COR61 -CO2R6, -CO2H1 -CONR2R2a, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclilaou heteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila po-dem ser opcionalmente substituídas com R7, R7ai R7t>, e Rzc; ou

R4 é heterociclila que pode ser opcionalmente substituído comum ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2ai -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, he-terociclila ou heteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou hete-rociclila podem ser opcionalmente substituídas com R7, R7a, R7b, e R7c;

Contudo ainda em outra modalidade, compostos de fórmula Isão aqueles em que:

W é arila que é opcionalmente substituída com Ri, Ria, Rib, Rice Rid;

Ri, R-ia, Rib, R-ic e Rid são independentemente hidrogênio, halo-gênio, -OH, -CN, -NO2, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, haloal-cóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamina, aminoalquila, arilamina, hete-roarilamina, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila, heteroarila ouheterociclila podem ser opcionalmente substituídas com R7, R7a, R7t>. e R7c;

L é uma ligação, O, S1 SO1 SO2, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO1S02NR2CR2aR2b ou CR2R2aOCR2bR2c;

R3, R3a e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH1 -CN1 -NO2, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, haloalcóxi,alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamina, aminoalquila, arilamina, heteroari-lamina, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila, heteroarila ou hete-rociclila podem ser opcionalmente substituídas com R7, R7a, R7b, e R7c;

R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila ambos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila,em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcio-nalmente substituídas com R7, R7a, R7b, e R7c; ou

R4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2,1]heptila, que podem ser opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclilaou heteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila po-dem ser opcionalmente substituídas com R7, R7a, R7b, e R7c;

R7, R7a, R7b, e R7c, a cada ocorrência, são independentementehalo, alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, arilarila, arilalquila, arilalquilóxi,alquenila, cicloalquila, cicloalquilâlquila, cicloalquilalquilóxi, amina, -OH, hi-droxialquila, acila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi,ariloxialquila, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarila, alquilamido, alcanoilamina,arilcarbonilamina, -ΝΟ2, -CN ou tiol.

Em uma modalidade, compostos de fórmula I são aqueles em que:

W é arila que é opcionalmente substituído com R1, R1a, R1b, R1c

e R1d;

R1, R1a, R1b, R1c e R1d são hidrogênio, halogênio, -OH1 -CN1 -NO2, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, haloalcóxi, alquiltio, aril-tio, arilsulfonila, alquilamina, aminoalquila, arila, heteroarila ou heterociclila,em que a arila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcionalmente substi-tuídas com R7, R7a, R7b> e R7c;

L é uma ligação, O, S, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO ouC R2 R2aOC R2b R2CI

R3, R3a e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN1 -NO2, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, haloalcóxi,alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamina, aminoalquila, arila, heteroarila ouheterociclila, em que a arila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcional-mente substituídas com R7, R7a, R7b, e R7c;

R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1 Jheptila ambos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, alqui-la, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a alquila, alcóxi,arila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcionalmente substituídas comR7, R7a, R7b, e R7c; ou

R4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2,1]heptila, que podem ser opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila, emque a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcional-mente substituídos com R7, R7a, R7b, e R7c;

R6, a cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila; e

R7, R7a. R7b, e R7c, a cada ocorrência, são independentementehalo, alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, arilarila, arilalquila, arilalquilóxi,alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilóxi, amina, -OH, hi-droxialquila, acila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi,ariloxialquila, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarila, alquilamido, alcanoilamina,arilcarbonilamina, -NO2, -CN ou tiol.

Contudo ainda em outra modalidade, compostos de fórmula Isão aqueles em que:

W é fenila que é opcionalmente substituída com R1, R1a, R1b, R1ce R1d;

R1, R1a, R1b, R1c e R1d são independentemente hidrogênio, halo-gênio, -OH, -CN1 -NO2, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, haloal-cóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamina, aminoalquila, arila, heteroarilaou heterociclila;

L é O, S, SCH2, OCH2, CH2O ou CH2OCH2;

R3, R3a e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -NO2, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, haloalcóxi,alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamina, aminoalquila, arila, heteroarila ouheterociclila;

R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila, todos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH, -0R6, -SR6, -CN, alquila, alcóxi, arila, amina,heterociclila ou heteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou he-terociclila podem ser opcionalmente substituídas com R7, R7a, R7b, e R7c;

R6, a cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloalquila,arila ou heteroaril; e

R7, R7a> R7b, e R7c, a cada ocorrência, são independentementehalo, alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, cicloalquila, amina, -o OH, hidroxialquila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, alquiltio, ari-lalquiltio, -NO2, ou - CN.

Contudo ainda em outra modalidade, compostos de fórmula Isão aqueles nos quais L é O.

Contudo ainda em outra modalidade, compostos de fórmula Isão aqueles nos quais R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila ambosos quais podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituin-tes selecionados de halogênio, -OH1-OR6, -SR6, -OCOR6, -CN1-NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H1-OCONR2R2ai -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a al-quila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcionalmentesubstituídas com R7, R7a, R7t>, e R7c.

Em outra modalidade, compostos de fórmula I são aqueles com-postos que têm fórmula IA:

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que:

L é selecionado de O, S, OCH2, CH2OCH2 e SO2NHCH2; e

R3, R3a e R3b são independentemente selecionados de hidrogê-nio, halogênio, CF3, OCF3, alquila ou alcoxila.

Em outra modalidade, compostos de fórmula I são aqueles com-postos que têm fórmula IA na qual:

R1, R1a, R1b, R1c e R1d são independentemente hidrogênio, halo-gênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, alquenila, haloalcóxi, arila, he-teroarila ou heterociclila;

L é O;

R3, R3a e R3b são independentemente selecionados de hidrogê-nio ou halogênio; e

R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila ambos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, OH, OR6, OCOR6, haloalquila, haloalcóxi, arila, hete-rociclila; eR6 é alquila, ou cicloalquila.

Em outra modalidade, compostos de fórmula I são aqueles com-postos que têm fórmula IA no qual:

L é selecionado de O, OCH2 e CH2OCH2;

R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1 Jheptila ambos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH1 -OR6, -SR6, -OCOR61 -CN1 -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR61 -CO2R61 -CO2H1 -OCONR2R2ai -CONR2R2a, -NR5CO2R6l -SO2R61 alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a al-quila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcionalmentesubstituídas com R7, R7a, R7bl e R7c; ou

R4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2,1]heptila, que podem ser opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, -OH1 -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN1 -NR5COR6l -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila,em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila podem ser opcio-nalmente substituídas com R7, R7a, R7t>, e R7c; e

R6, a cada ocorrência, é independentemente alquila ou cicloal-quila.

L é selecionado de O1 OCH2 e CH2OCH2;

R4 é uma cicloalquila fundida ou em ponte, diferente de bici-clo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila, que podem ser opcionalmente substi-tuídos com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6,-SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina,heterociclila ou heteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou he-terociclila podem ser opcionalmente substituídas com R7, R7a, R7bl e R7c; e

R6, a cada ocorrência, é independentemente alquila ou cicloal-quila.Em outra modalidade, compostos da presente invenção são se-lecionados dos compostos exemplificados nos exemplos, tais como, Exem-plos 9, 11 e 100 a 113.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a composi-ções farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um composto da presente invenção, sozinho ou, opcionalmente, emcombinação com um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou um ou maisoutro(s) agente(s).

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a métodosde inibição da atividade da enzima 11 -beta-hidroxiesteróide desidrogenasetipo I compreendendo administrar a um paciente mamífero, por exemplo, umpaciente humano, com necessidade deste uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da presente invenção, sozinho, ou opcionalmente,em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menosum outro tipo de agente terapêutico.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto-do para prevenção, inibição, ou tratamento da progressão ou início de doen-ças ou distúrbios associados com a atividade da enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I compreendendo administrar a um paci-ente mamífero, por exemplo, um paciente humano, com necessidade deprevenção, inibição, ou tratamento de uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um composto da presente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, emcombinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos umoutro tipo de agente terapêutico.

Exemplos de doenças ou distúrbios associadas com a atividadeda enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I que podem ser pre-venidos, inibidos, ou tratados de acordo com a presente invenção incluem,mas não estão limitados a, diabetes, hiperglicemia, tolerância à glicose com-prometida, resistência à insulina, hiperinsulinemia, retinopatia, neuropatia,nefropatia, cicatrização de ferimento retardada, aterosclerose, síndrome co-ronária aguda, infarto do miocárdio, angina pectoris, doença vascular perifé-rica, claudicação intermitente, função de coração anormal, ísquemia miocár-dica, acidente vascular cerebral, Síndrome Metabólica, hipertensão, obesi-dade, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,baixo HDL, alto LDL, isquemia não-cardíaca, infecção, câncer, restenosevascular, pancreatite, doença neurodegenerativa, distúrbios de lipídios,compromentimento cognitivo e demência, doença de osso, Iipodistrofia as-sociada com HIV protease, glaucoma, artrite reumatóide e osteoartrite.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto-do para prevenção, inibição, ou tratamento da progressão ou início de diabe-tes, hiperglicemia, obesidade, dislipidemia, hipertensão, comprometimentocognitivo, artrite reumatóide, osteoartrite, glaucoma e Síndrome Metabólicacompreendendo administrar a um paciente mamífero, por exemplo, um paci-ente humano, com necessidade de prevenção, inibição, ou tratamento deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente in-venção, sozinho, ou, ppcionalmente, em combinação com outro compostoda presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.

Ainda em outra modalidade, a presente invenção refere-se a ummétodo para prevenção, inibição, ou tratamento da progressão ou início dediabetes, compreendendo administrar a um paciente mamífero, por exemplo,um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibição, ou tratamen-to de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presenteinvenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro compostoda presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.

Ainda em outra modalidade, a presente invenção refere-se a ummétodo para prevenção, inibição, ou tratamento da progressão ou início dehiperglicemia compreendendo administrar a um paciente mamífero, por e-xemplo, um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibição, outratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dapresente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outrocomposto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agenteterapêutico.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto-do para prevenção, inibição, ou tratamento da progressão ou início de obe-sidade compreendendo administrar a um paciente mamífero, por exemplo,um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibição, ou tratamen-to uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presenteinvenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro compostoda presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.

Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um méto-do para prevenção, inibição, ou tratamento da progressão ou início de disli-pidemia compreendendo administrar a um paciente mamífero, por exemplo,um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibição, ou tratamen-to uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presenteinvenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro compostoda presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto-do para prevenção, inibição, ou tratamento da progressão ou início de hiper-tensão compreendendo administrar a um paciente mamífero, por exemplo,um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibição, ou tratamen-to uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presenteinvenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro compostoda presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto-do para prevenção, inibição, ou tratamento da progressão ou início de com-prometimento cognitivo compreendendo administrar a um paciente mamífe-ro, por exemplo, um paciente humano, com necessidade de prevenção, ini-bição, ou tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto da presente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinaçãocom outro composto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo deagente terapêutico.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto-do para prevenção, inibição, ou tratamento da progressão ou início de artritereumatóide compreendendo administrar a um paciente mamífero, por exem-plo, um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibição, ou tra-tamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dapresente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outrocomposto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agenteterapêutico.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto-do para prevenção, inibição, ou tratamento da progressão ou início de oste-oartrite compreendendo administrar a um paciente mamífero, por exemplo,um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibição, ou tratamen-to uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presenteinvenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro compostoda presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto-do para prevenção, inibição, ou tratamento da progressão ou início de Sin-drome Metabólica compreendendo administrar a um paciente mamífero, porexemplo, um paciente humano, com necessidade de prevenção, inibição, outratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dapresente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outrocomposto da presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agenteterapêutico.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto-do para prevenção, inibição, ou tratamento da progressão ou início de glau-coma compreendendo administrar a um paciente mamífero, por exemplo, umpaciente humano, com necessidade de prevenção, inibição, ou tratamentouma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente in-venção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro compostoda presente invenção e/ou pelo menos um outro tipo de agente terapêutico.

DEFINIÇÕES

Os compostos aqui descritos podem ter centros assimétricos.

Compostos da presente invenção que contém um átomo assime-tricamente substituído podem ser isolados em formas opcionalmente ativasou racêmicas. É bem-conhecido na técnica como preparar formas optica-mente ativas, tais como por resolução de formas de racêmicas ou por sínte-se de materiais de partida opcionalmente ativos. Muitos isômeros geométri-cos de olefinas, ligações duplas de C=N, e o outros podem também estarpresente nos compostos descritos aqui, e todos tais isômeros estáveis sãoestão contemplados na presente invenção. Isômeros geométricos eis e transdos compostos da presente invenção estão descritos e podem ser isoladoscomo uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas isoladas. Todasas formas quirais, diastereoméricas, racêmicas, e todas as formas isoméri-cas geométricas de uma estrutura são pretendidas, a menos que a estereo-química específica ou forma isomérica seja especificamente indicada.

O termo "substituído" tal como empregado aquisignifica que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo ou anel designadoé substituído com uma seleção do grupo indicado, com a condição de que avalência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituiçãoresulte em uma composto estável. Quando um substituinte é ceto (isto é,=0), então 2 hidrogênios no átomo são substituídos.

Quando qualquer variável (por exemplo, Ra) ocorre mais de umavez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição acada ocorrência é independente de sua definição a cada outra ocorrência.Por conseguinte, por exemplo, se um grupo é mostra ser substituído com O a2 Ra, então o referido grupo pode opcionalmente ser substituído com atédois grupos Ra e Ra a cada ocorrência é selecionado independentemente dadefinição de Ra. Também, combinações de substituintes e/ou variáveis sãopermissíveis somente se tais combinações resultam em compostos estáveis.

Quando uma ligação a um substituinte indica brutozar uma liga-ção conectando dois átomos em um anel, então tal substituinte pode ser li-gado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indi-car o átomo por meio do qual tal substituinte é ligado ao resto do compostode uma dada fórmula, então tal substituinte pode ser ligado por meio dequalquer átomo em tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou vari-áveis são permissíveis somente se tais combinações resultam em compos-tos estáveis.

A menos que de outra forma indicado, os termos "alquila inferi-or", "alquila", ou "alq" tal como empregados aqui sozinhos ou como parte deoutro grupo incluem ambos hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada,contendo 1 a 20 carbonos.de preferência 1 a 10 carbonos, mais preferivel-mente 1 a 8 carbonos, na cadeia normal, tal como metila, etila, propila, iso-propila, butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, isoexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila, 2,2,4-trimetil-pentila, nonila, decila, undecila, dodecila,os vários isômeros de cadeia ramificada, destes, e similares assim como taisgrupos podem opcionalmente incluir 1 a 4 substituintes tais como halo, porexemplo F, Br, Cl, ou eu, ou CF3, alquila, alcóxi, arila, arilóxi, aril(arila) oudiarila, arilalquila, arilalquilóxi, alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, ciclo-alquilalquilóxi, amina, hidróxi, hidroxialquila, acila, heteroarila, heteroarilóxi,heteroarilalquila, heteroarilalcóxi, ariloxialquila, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiari-la, alquilamido, alcanoilamina, arilcarbonilamina, nitro, ciano, tiol, haloalquila,trialoalquila, alquiltio de e/ou alquiltio.

A menos que de outra forma indicado, o termo "cicloalquila" talcomo empregado sozinho ou como parte de outro grupo inclui grupos hidro-carbonesto cíclicos saturados ou parcialmente insaturado (contendo 1 ou 2ligações duplas) contendo 1 a 3 anéis, incluindo alquila monocíclica, alquilade bicíclica (ou bicicloalquila) e alquila tricíclica, contendo um total de 3 a 20carbonos formando o anel, de preferência 3 a 10 carbonos, formando o anele que podem ser fundidos a 1 ou 2 anéis aromáticos tal como descrito paraarila, que inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila,ciclooctila, ciclodecila e ciclododecila, cicloexenila,qualquer um de cujos grupos pode ser opcionalmente substituído com 1 a 4substituintes tais como halogênio, alquila, alcóxi, hidróxi, arila, arilóxi, arilal-quila, cicloalquila, alquilamido, alcanoilamina, oxo, acila, arilcarbonilamina,amina, nitro, ciano, tiol, e/ou alquiltio e/ou qualquer um dos substituintes paraalquila.A menos que de outra forma indicado, ao termo "alquenila inferi-or" ou "alquenila" tal como empregado aqui sozinha ou como parte de outrogrupo refere-se a radicais de cadeia linear ou ramificado de 2 a 20 carbonos,de preferência de 2 a 12 carbonos, e mais preferivelmente 1 a 8 carbonos nacadeia normal, que incluem uma a seis ligações duplas na cadeia normal,tais como vinila, 2-propenila, 3-butenila, 2-butenila, 4-pentenila, 3-pentenila,2-hexenila, 3-hexenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 4-heptenila, 3-octenila, 3-nonenila, 4-decenila, 3-undecenila, 4-dodecenila, 4,8,12-tetradecatrienila, esimilares, e os quais podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 4 subs-tituintes, isto é, halogênio, haloalquila, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila,arila, arilalquila, cicloalquila, amina, hidróxi, heteroarila, cicloheteroalquila,alcanoilamina, alquilamido, arilcarbonil-amina, nitro, ciano, tiol, alquiltio, e/ouqualquer dos substituintes de alquila apresentado aqui.

A menos que de outra forma indicado, o termo "alquinila inferior"ou "alquinila" tal como empregado aqui sozinho ou como parte de outro gru-po refere-se a radicais de cadeia linear ou ramificado de 2 a 20 carbonos, depreferência de 2 a 12 carbonos, e mais preferivelmente 2 a 8 carbonos nacadeia normal, que incluem uma ligação triplas na cadeia normal, tais como2-propinila, 3-butinila, 2-butinila, 4-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila,2-heptinila, 3-heptinila, 4-heptinila, 3-octinila, 3-noninila, 4-decinila, 3-undecinila, 4-dodecinila, e similares, e que pode ser opcionalmente substitu-ídos com 1 a 4 substituintes, isto é, halogênio, haloalquila, alquila, alcóxi,alquenila, alquinila, arila, arilalquila, cicloalquila, amina, heteroarila, cicloete-roalquila, hidróxi, alcanoilamina, alquilamido, arilcarbonilamina, nitro, ciano,tiol, alquiltio e/ou qualquer dos substituintes apresentados aqui.

Onde grupos alquila tais como definidos acima têm ligações úni-cas para ligação a outros grupos em dois diferentes átomos de carbono, elessão denominados grupos "alquileno" e podem opcionalmente ser substituí-dos como definido acima para "alquila."

Onde grupos de alquenila tais como definidos acima e grupos dealquinila tal como definido acima, respectivamente, têm ligações únicas paraligar a outros grupos em dois diferentes átomos de carbono, eles são deno-minados "grupos alquenileno" e "grupos alquinileno", respectivamente, e po-dem opcionalmente ser substituído como definido acima para "alquenila" e"alquinila".

O termo "halogênio" ou "halo" tal como empregado aqui sozinhoou como parte de outro grupo refere-se a cloro, bromo, flúor, e iodo assimcomo CF3, com cloro ou flúor sendo preferidos.

A menos que de outra forma indicado, o termo "arila" tal comoempregado aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a gruposmonocíclicos e bicíclicos aromáticos contendo 6 a 10 carbonos na porção deanel (tal como fenila ou naftila, incluindo l-naftila e 2-naftila) e pode opcio-nalmente incluir 1 a 3 anéis adicionais fundidos a um anel carbocíclico ou umanel heterocíclico (tal como arila, cicloalquila, heteroarila, ou anéis de cicloe-teroalquila

por exemplo

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e podem ser opcionalmente substituídos por átomos de carbono adequadoscom 1, 2, ou 3 substituintes, por exemplo, hidrogênio, halo, haloalquila, alqui-la, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquenila, trifluorometila, trifluorometóxi,alquinila, cicloalquil-alquila, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, arila,heteroarila, arilalquila, arilóxi, ariloxialquila, arilalcóxi, ariltio, arilazo, heteroa-rilalquila, heteroarilalquenila, heteroarileteroarila, heteroarilóxi, hidróxi, nitro,ciano, amina, amina substituída em que o amina inclui 1 ou 2 substituintes(que são alquila, arila, ou quaisquer dos outros compostos de arila mencio-nados nas definições), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquila, alcoxia-riltio, alquilcarbonila, arilcarbonila, alquil-aminocarbonila, arilaminocarbonila,alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alquilcarbo-nilamina, arilcarbonilamina, arilsulfinila, arilsulfinilalquila, arilsulfonilamina, ouarilsulfon-aminocarbonila, e/ou quaisquer dos substituintes de alquila apre-sentado aqui.

A menos que de outra forma indicado, o termo "alcóxi inferior","alcóxi", "arilóxi" ou "aralcóxi" tal como empregado aqui sozinho ou comoparte de outro grupo inclui qualquer um dos grupos alquila, aralquila, ou arilaacima referidos ligado a um átomo de oxigênio.

A menos que de outra forma indicado, o termo "amína" tal comoempregado aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a aminaque pode ser substituída com um ou dois substituintes os quais podem ser omesmo ou diferentes, tais como alquila, arila, arilalquilâ, heteroarila, heteroa-rilalquila, cicloeteroalquila, cicloeteroalquilalquila, cicloalquila, cicloalquilalqui-la, haloalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, ou tioalquila. Estes substituintespodem ser também substituídos com um ácido carboxílico e/ou quaisquerdos grupos Ri ou substituintes para Ri como apresentados acima. Além dis-so, os substituintes de amina podem considerados juntos com o átomo denitrogênio para o qual eles estão ligados para formar 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1-azepinila, 4-morfolinila, 4-tiamorfolinila, 1-piperazinila, 4-alquil-1-piperazinila, 4-arilalquil-1 -piperazinila, 4-diarilalquil-1-piperazinila, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, ou 1-azepinila, opcionalmente substituídos comalquila, alcóxi, alquiltio, halo, trifluorometila, ou hidróxi.

A menos que de outra forma indicado, o termo "alquiltio inferior,""alquiltio," "ariltio," ou "aralquiltio" como empregado aqui sozinho ou comoparte de outro grupo inclui qualquer um dos grupos alquila, aralquila, ou arilaacima referidos a um átomo de enxofre.

A menos que de outra forma indicado, o termo "alquilamino infe-rior," "alquilamina," "arilamina," ou "arilalquilamino" como empregado aquisozinho ou como parte de outro grupo inclui qualquer dos grupos alquila,arila, ou arilalquila acima referidos a um átomo de nitrogênio.

Tal como empregado aqui, o termo "heterociclila1 ou "sistemaheterocíclico" é pretendido para significar um anel heterocíclico monocíclicoou bicíclico de 4 a 12 membros estável que é saturado, ou parcialmente in-saturado, e que consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroatomosindependentemente selecionados do grupo que consiste em N, NH1 O, e S1 eincluindo qualquer um grupo bicíclico na qual quaisquer dos anéis heterocí-clico acima definidos é fundido a um anel de benzeno. O nitrogênio e hete-roátomos de enxofre podem ser opcionalmente ser oxidados. O anel hetero-cíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ouátomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Os anéis de hete-rocíclico descritos aqui podem ser substituídos em carbono ou em um átomode nitrogênio se o composto resultante for estável. Se especificamente men-cionado, um nitrogênio no heterociclo pode opcionalmente ser quaternizado.

É preferido que quando o número total de átomos de S e O no heterocicloexcede 1, então estes heteroátomos não estão adjacentes um ao outro.como empregado aqui sozinho ou como parte do outro grupo refere-se a umanel aromático de 5 ou 12 membros, de preferência, um anel aromático de 5ou 6 membros que inclui 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos tais como nitrogênio,oxigênio, ou enxofre, e tais anéis fundidos a um anel de arila, cicloalquila,heteroarila, ou cicloeteroalquila (por exemplo benzotiofenila, indolila), e incluiN-óxidos possíveis. O grupo heteroarila pode opcionalmente incluem I a 4substituintes tais como quaisquer dos substituintes apresentados acima paraalquila. Exemplos de grupos heteroarila incluem os seguintes:

A menos que de outra forma indicado, o termo "heteroarila" tal<formula>formula see original document page 30</formula>

e similares.

O termo "heterociclilalquila" ou "heterociclila" tal como emprega-do aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a grupos heterocicli-la tais como definidos acima ligados através de um átomo de C ou heteroá-tomo a uma cadeia de alquila.

O termo "heteroarilalquila" ou "heteroarilalquenila" tal como em-pregado aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a grupos hete-roarila tais como definidos acima ligados através de um átomo de C ou hete-roátomo a uma cadeia de alquila, alquileno, ou alquenileno tal como definidoacima.

O termo "ciano" tal como empregado aqui, se refere a um grupo CN.

O termo "nitro" tal como empregado aqui, se refere a um grupo NO2.

O termo "hidróxi" tal como empregado aqui, se refere a um grupo OH.

A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui parareferir-se a aqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de do-sagem que são, dentro do escopo de diagnóstico médico seguro, adequadospara uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxi-cidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou compli-cação, comensurável com uma relação benefício/risco razoável.

Como empregado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" re-ferem-se a derivados dos compostos descritos em que o composto de ori-gem é modificado por preparação de sais base ou ácido do mesmo. Exem-plos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitadosa, sais de ácido minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como ami-nas; sais orgânicos ou álcali de resíduos acídicos tais como ácidos de car-boxílico; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os saisnão tóxicos convencionais ou sais de amônio quaternários do composto deorigem formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não-tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aquelesderivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico,sulfâmico, fosfórico, nítrico e similares; e os sais preparados de ácidos orgâ-nicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico,málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenila-cético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumári-co, toluenossulfônico, metanossulfônico, disulfônico de etano, oxálico, isetiô-nico, e similares.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção po-dem ser sintetizados do composto de origem que contém uma porção básicaou acídica através de métodos químicos convencionais. Geralmente, taissais podem ser preparados por reação das formas de ácido ou base livredestes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácidoadequado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dosdois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol,isopropanol, ou acetonitrila. Listas de sais adequados são encontradas emRemington1S Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company,Easton, PA, 1985, p., 1418, a descrição das quais está por meio deste incor-porada por referência.

Qualquer composto que possa ser convertido in vivo para forne-cer o agente bioativo (isto é, o composto de fórmula I) é um prò-fármacodentro do escopo e espírito da invenção.

O termo "pró-fármacos" como empregado aqui inclui fosfato, és-teres e carbonatos formados pela reação de uma ou mais hidroxilas doscompostos de fórmula I com alquila, alcóxi, ou agentes de fosforilação ouacilação substituídos por arila empregando procedimentos conhecidos paraaqueles versados na técnica para gerar fosfatos, acetatos, pivalatos, metil-carbonatos, benzoatos, e similares.

Várias formas de pró-fármacos são bem-conhecidas na técnica esão descritas em:a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch. 31,(Academic Press, 1996);

b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);

c) A Textbook of Drug Design and Deveiopment, P. Krogsgaard-Larsonand H. Bundgaard, eds. Ch. 5, pp. 113-191 (Harwood Academic Publi-shers, 1991); and

d) Hydroiysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joa-chim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).

As referidas referências são incorporadas aqui por referência.

Além disso, compostos da fórmula I são, subseqüente à suapreparação, de preferência isolados e purificados para obter-se uma compo-sição que contém uma quantidade em peso igual a ou maior do que 99% decomposto de fórmula I (composto I "substancialmente puro") que é em se-guida empregada ou formulada tal como descrita aqui. Tais compostos"substancialmente puros" da fórmula I são também sou contemplado aquicomo parte da presente invenção.

Todos os estereoisômeros dos compostos da presente invençãosão contemplados, ou em mistura ou na forma pura ou substancialmentepura. Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricosdos átomos de carbono e incluem qualquer um dos substituintes R e/ou exi-bem polimorfismo. Conseqüentemente, os compostos de fórmula I podemexistir em formas enantioméricas, ou diastereoméricas, ou em misturas des-tas. Os processos para preparação podem utilizar racematos, enantiômeros,ou diastereômeros como materiais de partida. Quando produtos diastereo-méricos ou enantioméricos são preparados, eles podem ser separados pormétodos convencionais, por exemplo, cristalização fracionária ou cromato-gráfica.

"Combinação estável" e "estrutura estável" são pretendidos paraindicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver a isola-mento para um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulaçãoem um agente terapêutico eficaz. A presente invenção é pretendida paraincorporar compostos estáveis."Quantidades terapeuticamente eficaz" é pretendida para incluiruma quantidade de um composto da presente invenção sozinho ou umaquantidade da combinação de compostos reivindicados ou uma quantidadede um composto da presente invenção em combinação com outros ingredi-entes ativos efetivos para inibir 11beta-HSD1 ou efetivo tratar ou prevenirdoenças ou distúrbios associadas com 11beta-HSD 1.

Tal como empregado aqui, "tratando" ou "tratamento" abrange otratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente emum ser humano, e inclui: (a) impedir o estado de doença de ocorrer em ummamífero, em particular, quando tal mamífero está predisposto ao estado dedoença mas ainda não foi diagnosticado como tendo este; (b) inibir o estadode doença, isto é, interromper seu desenvolvimento; e/ou (c) aliviar o estadode doença, isto é, causar a regressão do estado de doença.

SÍNTESE

Compostos de fórmula I podem ser preparados tal como mostra-do nos esquemas de reação seguintes e descrição destes, assim como pro-cedimentos da literatura pertinente que podem ser empregados por alguémversado na técnica. Reagentes e procedimentos exemplares para estas rea-ções aparecem daqui em diante e nos Exemplos de trabalho.

ESQUEMA I

<formula>formula see original document page 33</formula>

O esquema I descreve um método para preparação de compos-tos de fórmula IB (um subgrupo de compostos de fórmula I). Um intermediá-rio de fenol Il pode ser obtido comercialmente, preparado por métodos co-nhecidos na literatura ou por outros métodos conhecidos por alguém versa-do na técnica. A formação de um Composto IB pode ser realizada de umfenol Il e um álcool Ill empregando trifenilfosfina e DEAD ou DIAD, geral-mente conhecido como Reação de Mitsunobu. Alternativamente, o compostoIB pode ser obtido de alquilação de um fenol Il com um cloreto IV ou umbrometo V na presença de uma base apropriada, tal como carbonato de cé-sio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou DIEA.

ESQUEMA Il

<formula>formula see original document page 34</formula>

O esquema Il descreve um método para preparação de compos-tos de fórmula IC e fórmula ID (subgrupos de compostos de fórmula I). Umintermediário de tiofenol Vl pode ser obtido comercialmente, preparado pormétodos conhecidos na literatura ou por outros métodos conhecidos por al-guém versado na técnica. A formação de um composto IC pode ser obtidade alquilação de um tiofenol Vl com um cloreto IV ou um brometo V na pre-sença de uma base apropriada, tal como carbonato de sódio ou DIEA. Sub-seqüente oxidação de um composto 1C com um reagente de oxidação apro-priado tal como /77CPBA, Oxone®, perácido p-toluenossulfônico generalizadoin situ (Tetrahedron, 1996. 52, 5773-5787) ou por outros reagentes conheci-dos por alguém versado na técnica fornece um composto 1 D.ESQUEMA III

<formula>formula see original document page 35</formula>

Esquema Ill descreve um método para preparação de compos-tos de fórmula IE (um subgrupo de compostos de fórmula I). Um intermediá-rio de cloreto de arilsulfonila Vll pode ser obtido comercialmente, preparadopor métodos conhecidos na literatura ou por outros métodos conhecidos poralguém versado na técnica. A formação de um composto IE pode ser obtidada reação de um composto de fórmula Vll com uma amina Vlll na presençade uma base apropriada tal como piridina, DIEA ou outros reagentes conhe-cidos por alguém versado na técnica para fronecer um composto 1E.

ESQUEMA IV

<formula>formula see original document page 35</formula>

O Esquema IV descreve um método para preparação de com-postos de fórmula IF (um subgrupo de compostos de fórmula I). Um interme-diário de fenol Il pode ser obtido comercialmente, preparado por métodosconhecidos na literatura ou por outros métodos conhecidos por alguém ver-sado na técnica. A formação de um composto IF pode ser obtida de trata-mento de um sal de potássio de um fenol Il e um intermediário substituídopor bromo ou iodo IX (Z é Br ou I) na presença de pó ou sal de cobre a tem-peratura elevada, geralmente conhecido como a Reação de AcoplamentoUllmann (Tetrahedron, 1984, 40, 1433-1456). Alternativamente, um compos-to IF pode ser obtido de uma reação de SNAr de um fenol Il e um intermediá-rio substituído por bromo, cloro ou flúor IX (Z é Br, Cl ou F) na presença deuma base como hidreto de potássio, hidreto de sódio, carbonato de césio,carbonato de potássio a temperatura elevada. Ambos os Acoplamentos deUllmann e reações de SNAr podem ser realizados sob um procedimentoconvencional ou feitos em um reator de microonda.

ESQUEMA V

<formula>formula see original document page 36</formula>

O esquema V descreve um método alternativo para preparaçãode compostos de fórmula IF (um subgrupo de compostos de fórmula I). Umintermediário de fenol Il ou ácidos arilborônico Xl pode ser obtido comercial-mente, preparado por métodos conhecidos na literatura ou por outros méto-dos conhecidos por alguém versado na técnica. A formação de um compostoIF pode ser obtida de uma síntese de éter de arila promovida de acetato decobre empregando um fenol Il e ácido arilborônico X ou um fenol Xll e umácido arilborônico Xl (Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2937-2940).ESQUEMA Vl

<formula>formula see original document page 37</formula>

Esquemas I ao V

Esquema Vl descreve um método para preparar de compostosde fórmula IA (um subgrupo de compostos de fórmula I). Um intermediáriode flúor, cloro ou bromopiridina Xlll pode ser obtido comercialmente, prepa-rado por métodos conhecidos na literatura ou por outros métodos conheci-dos por alguém versado na técnica. Um grupo de proteção apropriado (PG)pode ser empregado para o intermediário Xlll (por exemplo, um grupo deTBS ou outro como um grupo de proteção para um álcool) para melhor com-patibilidade de reação. Reação de um composto de fórmula Xlll com hidrazi-na foi realizada a uma temperatura elevada para fornecer um intermediárioXIV. Acilação de um intermediário XIV com um ácido XV empregando umgrupo apropriado de reagentes de acoplamento de amida tal comoNMM/isobutilcloformiato, EDAC/HOBT ou outros reagentes descritos em"The Practice of Peptide Synthesis" (Spring-Verlag, 2- Edição, Bodanszy,Miklos, 1993) fornece um intermediário de hidrazida XVII. Alternativamente,uma hidrazida XVII pode ser preparada da reação de um composto de fór-mula XIV e um cloreto de ácido XVI na presença de uma base apropriada talcomo DIEA ou TEA. A formação de 1,2,4-triazolopiridina XVIII pode ser obti-da da reação de XVII com POCI3 a uma temperatura elevada. A formação de1,2,4-triazolopiridina XVIII também pode ser obtida de XVII na presença deácido acético a uma temperatura elevada, ou sob um procedimento conven-cional ou um reator de microonda. Alternativamente, formação de 1,2,4-triazolopiridina XVIII pode ser obtida da reação de XVII com Ph3PCI2 na pre-sença de uma base tal como TEA ou por outros métodos conhecidos poralguém versado na técnica. O grupo de proteção, se presente, pode ser re-movido de um composto de fórmula XVIII para fornecer um intermediário XIX(para mais exemplos de grupo de proteção e condições para a sua remoção,vide 'Protevtive Groups in Organic Synthesis' Greene e outros, John Wiley eSons Inc., 1991). Alternativamente, compostos em que L-PG é um grupofuncional adequado, tais como Br, Cl, F, e similares, também pode ser con-vertido para a fórmula 1A por meio deste Esquema VI. A formação de umcomposto de fórmula 1A pode ser obtida empregando reações descritas nosEsquemas I ao V ou por outros métodos conhecidos por alguém versado natécnica.

ESQUEMA Vll

<formula>formula see original document page 38</formula>

O Esquema Vll descreve um método alternativo para preparaçãode compostos de fórmula IA (um subgrupo de compostos de fórmula I). Umintermediário de flúor, cloro ou bromopiridina XX pode ser obtido comercial-mente, preparado por métodos conhecidos na literatura ou por outros méto-dos conhecidos por alguém versado na técnica. O grupo Li no XX é um gru-po funcional apropriado que pode formar o intermediário XXI através dasreações descritas nos Esquemas I ao V ou por outros métodos conhecidospor alguém versado na técnica. Reação de um composto de fórmula XXIcom hidrazina foi realizada a uma temperatura elevada para fornecer umintermediário XXII. Acilação de um intermediário XXII com um ácido XV em-pregando um grupo apropriado de reagentes de acoplamento de amida taiscomo NMM/isobutilcloformiato, EDAC/HOBT ou outros reagentes descritosem "The Practice of Peptide Synthesis" (Spring-Verlag, 2- Edição, Bodanszy,Miklos, 1993) fornecem um intermediário de hidrazida XXIII. Alternativamen-te, uma hidrazida XXIII pode ser preparada da reação de um composto defórmula XXII e um cloreto de ácido XVI na presença de uma base apropriadatal como DIEA ou TEA. A formação de 1,2,4-triazolopiridina IA pode ser obti-da da reação de XXIII com POCI3 a uma temperatura elevada. A formaçãode 1,2,4-triazolopiridina IA também pode ser obtida de XXIII na presença deácido acético a uma temperatura elevada, ou sob um procedimento conven-cional ou um reator de microonda. Alternativamente, formação de 1,2,4-triazolopiridina IA pode ser obtida da reação de XXIII com Ph3PCfe na pre-sença de uma base tal como TEA ou por outros métodos conhecidos poralguém versado na técnica.

ESQUEMA Vlll

<formula>formula see original document page 39</formula>

O Esquema Vlll descreve um método para preparação de com-postos de fórmula IG (um subgrupo de compostos de fórmula I). Um inter-mediário de 4-flúor ou 4-cloronitrobenzeno XXIV pode ser obtido comercial-mente, preparado por métodos conhecidos na literatura ou por outros méto-dos conhecidos por alguém versado na técnica. Uma reação de SwAr docomposto XXIV com composto de 2-flúor- ou 2-cloro-3-hidroxilpiridina XXVna presença de uma base tal como carbonato de césio ou carbonato de po-tássio fornece o composto XXVI. Redução do grupo de nitro no compostoXXVI pode ser obtida sob condição de hidrogenação, pó férreo em soluçãode etanol aquosa ou outros métodos conhecidos na literatura para fornecer ointermediário de anilina XXVII. Remoção do grupo de amina no compostoXXVII pode ser obtida do tratamento de composto XXVII com ácido clorídricoconcentrado e nitrito de sódio seguidos por hipofosforoso (N. Kornblum, Org.Syn. Ill 1955, 295-297). Alternativamente, composto XXVIII pode ser obtidoda reação do composto XXVII com nitrito de butila em DMF (M. Doyle, e ou-tros J. Org. Chem. 1977, 42, 3494-3497). Reação de composto de 2-flúor- ou2-cloropiridina XXVIIl com hidrazina pode ser realizada a uma temperaturaelevada para fornecer um intermediário XXIX. Acilação de um intermediárioXXIX com um ácido XV empregando um grupo apropriado de reagentes deacoplamento de amida tais como NMM/isobutilcloformiato, EDAC/HOBT ououtros reagentes descritos em "The Practice of Peptide Synthesis" (Spring-Verlag, 29 Edição, Bodanszy, Miklos, 1993) fornecem um intermediário dehidrazida XXX. Alternativamente, uma hidrazida XXX pode ser preparada dareação de um composto de fórmula XXIX e um cloreto ácido XVI na presen-ça de uma base apropriada tal como DIEA ou TEA. A formação de 1,2,4-triazolopiridina IG pode ser obtida da reação de XXX com POCI3 a uma tem-peratura elevada. A formação de 1,2,4-triazolopiridina IG também pode serobtida de XXX na presença de ácido acético a uma temperatura elevada, ousob um procedimento convencional ou um reator de microonda. Alternativa-mente, formação de 1,2,4-triazolopiridina IG pode ser obtida da reação deXXX com Ph3PCI2 na presença de uma base tal como TEA ou por outrosmétodos conhecidos por alguém versado na técnica.

Um grupo de proteção apropriado (PG) pode ser empregadopara os compostos e/ou grupos funcionais (por exemplo Ri, Ria, Rib, Ric,Rid, R2, R2a, R2bl R2C R2d, R3 R3a, R3b, R4, R5, Re, L e Li) descritos nos es-quemas acima para melhor compatibilidade de reação. O grupo de proteção,se presente, pode ser removido para fornecer o composto desejado. Paramais exemplos de grupo de proteção e condições para a sua remoção, vide"Protevtive Groups in Organic Synthesis", Greene e outros, John Wiley eSons Inc., 1991.

UTILIDADES E COMBINAÇÕES

A. Utilidades

Os compostos da presente invenção possuem atividade comoinibidores da enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I, e, poresse motivo, podem ser empregados no tratamento de doenças associadascom atividade de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I. Pela inibiçãode 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I, os compostos da presenteinvenção podem ser empregados de preferência para inibir ou modular pro-dução de glicocorticóide, desse modo interrompendo ou modulando produ-ção de cortisona ou cortisol.

Desse modo, os compostos da presente invenção podem seradministrados aos mamíferos, de preferência seres humanos, para o trata-mento de uma variedade de condições e distúrbios, incluindo, mas não limi-tada a, tratamento, prevenção, ou redução da progressão de diabetes econdições relacionadas, complicações microvasculares associadas com dia-betes, complicações macrovasculares associadas com diabetes, doençascardiovasculares, Síndrome Metabólica e suas condições de componente,doenças inflamatórias e outras doenças. Por conseguinte, acredita-se que oscompostos da presente invenção podem ser empregados em prevenção,inibição, ou tratamento de diabetes, hiperglicemia, tolerância à glicose com-prometida, resistência à insulina, hiperinsulinemia, retinopatia, neuropatia,nefropatia, cicatrização de ferimento retardada, aterosclerose e suas seqüe-las (síndrome coronária aguda, infarto do miocárdio, angina pectoris, doençavascular periférica, claudicação intermitente), função cardíaca anormal, is-quemia miocárdica, acidente vascular cerebral, Síndrome Metabólica, hiper-tensão, obesidade, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperco-lesterolemia, HDL baixa, LDL alta, isquemia não cardíaca, infecção, câncer,restenose vascular, pancreatite, doença neurodegenerativa, distúrbios delipídeos, comprometimento cognitivo e demência, doença óssea, Iirpodistro-fia associada com HIV protease, glaucoma e doenças inflamatórias, tais co-mo, artrite reumatóide e osteoartrite.

Síndrome metabólica ou "Síndrome X" é descrita em Ford, e ou-tros, J. Am. Med. Assoc. 2002, 287, 356-359 e Arbeeny, e outros, Curr. Med.Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents 2001, 1, 1-24.

B. Combinações

A presente invenção inclui dentro do seu escopo composiçõesfarmacêuticas compreendendo, como um ingrediente ativo, um quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos de fórmula I, so-zinho ou em combinação com veículo ou diluente farmacêutico. Opcional-mente, compostos da presente invenção podem ser empregados sozinhos,em combinação com outros compostos da invenção, ou em combinação comum ou mais outro agente(s) terapêutico(s), por exemplo, um agente antidia-bético ou outro material farmaceuticamente ativo.

Os compostos da presente invenção podem ser empregados emcombinação com outros inibidores 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenasetipo I ou um ou mais outros agentes terapêuticos adequados úteis no trata-mento dos distúrbios acima mencionados incluindo: os agentes antidiabéti-cos, agentes anti-hiperglicêmicos, agentes anti-hiperinsulinêmicos, agentesanti-retinopáticos, agentes anti-neuropáticos, agentes antinefropáticos, agen-tes antiateroscliróticos, agentes antiisquêmicos, agentes anti-hipertensivos,agentes antiobesidades, agentes antidislipidêmicos, agentes anti-hiperlipidêmicos, agentes anti-hipertrigliceridêmicos, agentes anti-hipercolesterolêmicos, agentes anti-restenóticos, agentes anti-pancreáticos,agentes de redução de lipídio, supressores do apetite, agentes realçadoresde memória, agentes promotores da cognição e agentes antiinflamatórios.

Exemplos de agentes antidiabéticos adequados para empregoem combinação com os compostos da presente invenção incluem insulina eanálogos de insulina: insulina LysPro, formulações inaladas compreendendoinsulina; peptídeos glucagon-símiles; sulfoniluréias e análogos: clorpropami-da, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetoexamida, glipizida, gliburi-da, glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas: metformina, fenformina,buformina; os antagonistas alfa2 e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, derigli-dol, idazoxano, efaroxano, fluparoxano; outros secretagogos de insulina: Ii-noglirida, insulinotropina, exendina-4, BTS-67582, A-4166; tiazolidinadionas:ciglitazona, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona; agonistas de PPAR-gama; agonistas de PPAR-alfa; agonistas duais de PPAR alfa/gama; inibido-res de SGLT2; inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP4); agonistas dereceptor de peptídeo 1 glucagon-símile (GLP-1); inibidores de aldose reduta-se; agonistas de RXR: JTT-501, MCC-555, MX-6054, DRF2593, GI-262570,KRP-297, LG100268; inibidores de oxidação de ácido graxo: clomoxir, eto-moxir; inibidores de α-glicosidase: precose, acarbose, miglitol, emiglitato,voglibose, MDL-25.637, camiglibose, MDL-73.945; agonistas beta: BRL35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316.243, TAK-667,AZ40140; inibidores de fosfodiesterase, tanto o tipo cAMP quanto o cGMP:sildenafila, L686398: L-386.398; antagonistas de amilina: pranlintida, AC-137; inibidores de lipoxigenase: masoprocal; análogos de somatostatina:BM-23014, seglitida, octreotida; antagonistas de glucagon: BAY 276-9955;agonistas de sinalização de insulina, miméticos de insulina, inibidores dePTP1B: L-783281, TERI7411, TER17529; inibidores de gliconeogênese:GP3034; análogos e antagonistas de somatostatina; agentes antilipolíticos:ácido nicotínico, acipimox, WAG 994; agentes estimuladores de transportede glicose: BM-130795; inibidores de glicose sintase cinase: cloreto de lítio,CT98014, CT98023; e agonistas de receptor de galanina.

Outras tiazolidinadionas adequadas incluem MCC-555 de Mitsu-bishi (descrito na Patente U.S. N2 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Wellcome, englitazona (CP-68722, Pfizer), ou darglitazona (CP-86325, Pfi-zer), isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), ou YM-440 (Yamanouchi).

Agonistas duais de PPAR alfa/gama adequados incluem AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (KyorinMerck), assim como aqueles descritos por Murakami e outros, "A Novel Insu-Iin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - ActivatedReceptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma; Effect of PPAR alpha Acti-vation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zueker Fatty Rats", Diabetes47, 1841-1847 (1998), e WO 01/21602, a descrição do qual está incorporadoaqui por referência, empregando dosagens tais como estabelecidas neste,cujos compostos designados como preferidos são preferidos para empregoaqui.

Antagonistas alfa2 adequados também incluem aqueles descri-tos em WO 00/59506, empregando dosagens estabelecidas aqui.

Inibidores de SGLT2 adequados incluem T-1095, florizina, WAY-123783, e aqueles descritos em WO 01/27128.

Inibidores de DPP4 adequados incluem saxagliptana, sitaglipta-na, vildagliptana, e denagliptana.

Inibidores de aldose redutase adequados incluem aqueles des-critos em WO 99/26659.

Meglitinidas adequadas incluem nateglinida (Novartis) ouKAD1229 (PF/Kissei).

Exemplos de agonistas de receptor de peptídeo 1 glucagon-símile (GLP-1) incluem Exenatida (Byetta®), NN2211 (Liraglutida, Novo Nor-disk), AVE0010 (Sanofi-Aventis), R1583 (Roche/lpsen), SUN E7001 (Daii-chi/Santory), GSK-716155 (GSK/Human Genoma Sciences) e Exendina-4(PC-DAC®).

Outros agentes antidiabéticos que podem ser empregados emcombinação com compostos da invenção incluem ergosete e D-quiroinositol.

Agentes antiisquêmicos adequados incluem, mas não estão limi-tados a, aqueles descritos na Physician's Desk Reference e inibidores deNHE, incluindo aqueles descritos em WO 99/43663.

Exemplos de agentes de redução de lipídeos adequados paraemprego em combinação com os compostos da presente invenção incluemum ou mais inibidores de MTP, inibidores de HMG CoA redutase, inibidoresde esqualeno sintetase, derivados de ácido fíbrico, inibidores de ACAT, ini-bidores de lipoxigenase, inibidores de absorção de colesterol, inibidores deco-transporter Na+ ileal/ ácidos de bílis, super-reguladores de atividade dereceptor de LDL1 seqüestrantes de ácido de bílis, inibidores de proteína detransferência de éster de colesterol (por exemplo, CP-529414 (Pfizer)), e/ouácido nicotínico e derivados deste.

Inibidores de MTP que podem ser empregados como descritoacima incluem aqueles descritos na Patente U.S. N9 5.595.872, Patente U.S.Ne 5.739.135, Patente U.S. Ne 5.712.279, Patente U.S. N2 5.760.246, Paten-te U.S. Nq 5.827.875, Patente U.S. Nq 5.885.983, e Patente U.S. N95.962.440.

Os inibidores de HMG CoA redutase que podem ser emprega-dos em combinação com um ou mais compostos de fórmula I incluem me-vastatina e compostos relacionados, como descrito na Patente U.S. N93.983.140, Iovastatina (mevinolina) e compostos relacionados, como descritona Patente U.S. N9 4.231.938, pravastàtina, e compostos relacionadas, taiscomo descritos na Patente U.S. N9 4.346.227, sinvastatina, e compostosrelacionadas, tais como descritos nas Patentes U.S. Nps 4.448.784 e4.450.171. Outros inibidores de HMG CoA redutase que podem ser empre-gados aqui incluem, mas não estão limitados a, fluvastatina, descrita na Pa-tente U.S. N9 5.354.772; cerivastatina, tal como descrita nas Patentes U.S.N9S. 5.006.530 e 5.177.080; atorvastatina, tal como tal como descrita nasPatentes U.S. Nes 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 e 5.686.104; atavastatina(nisvastatina de Nissan/SankyO (NK-104)), tal como descrita na Patente U.S.N9 5.011.930; visastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)) tal como des-crita na Patente U.S. N9 5.260.440.

Agentes hipolipidêmicos preferidos são pravastatina, lovastatina,sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina, e ZD-4522.

Os derivados de ácido fíbrico que podem ser empregados emcombinação com um ou mais compostos de fórmula I incluem fenofibrato,genfibrozila, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, e similares, pro-bucol, e compostos relacionados, tais como descritos na Patente U.S. Ns3.674.836, fenofibrato e genfibrozila sendo preferidos, seqüestrantes de áci-do de bílis, tais como colestiramina, colestipol e DEAE-Sephadex (Secho-lex®, Policexide®), assim como Iipostabila (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050(um derivado etanolamina N-substituído), imanixila (ENXADA-402), tetraidro-Iipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina(Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida(Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 e CL-283,546(derivados de uréia dissubstituída), ácido nicotínico, acipimox, acifrana, ne-omicina, ácido p-aminossalicílico, aspirina, derivados de po-li(dialilmetilamina), tais como descritos na Patente U.S. Ne 4.759.923, cloretode pol(cloreto de dialildimetilamônio) diamina quaternária e ionenos, tais co-mo descritos na Patente U.S. Nq 4.027.009, e outros agentes de redução decolesterol de soro conhecidos.

Os inibidores de ACAT que podem ser empregados em combi-nação com um ou mais compostos de fórmula I incluem aqueles descritosem Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor,CI-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak a-rea in hamsters", Nicolosi e outros, Atherosclerosis (Shannon, Irei). (1998),137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACATinhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppressionof the hepatic secretion of ApoBI OO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancar-lo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailablealkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., e outros, Bioorg.Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mecha-nisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimentalanimais", Krause e outros, Editor(es): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger,Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher:CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic a-gents", Sliskovic e outros, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitorsof acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemicagents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development ofa series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas withenhanced hypocholesterolemic activity", Stout e outros, Chemtracts: Org.Chem. (1995), 8(6), 359-62, ou TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.).

O agente hipolipidêmico pode ser um super-regulador de ativi-dade de receptor de LDL, tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)e LY295427 (Eli Lilly).

Exemplos de inibidores de absorção de colesterol adequadospara emprego em combinação com os compostos da invenção incluem eze-timiba (Zetia®).

Exemplos de inibidores de co-transportador de Na+ileal/ácido debílis adequados para emprego em combinação com os compostos da inven-ção incluem compostos tais como descritos em Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).

Os inibidores de Iipoxigenase que podem ser empregados emcombinação com um ou mais compostos de fórmula I incluem inibidores de15-lipoxigenase (15-LO), tais como derivados de benzimidazol, tais comodescritos em WO 97/12615, inibidores de 15-LO, tais como descritos em WO97/12613, isotiazolonas, tais como descritas em WO 96/38144, e inibidoresde 15-LO, tais como descritos por Sendobry e outros "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenaseinhibitor Iacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology(1997) 120, 1199-1206, e Cornicelli e outros, "15-Lipoxygenase and its Inhi-bition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharma-ceutical Design, 1999, 5, 11-20.

Exemplos de agentes anti-hipertensivos adequados para empre-go em combinação com os compostos da presente invenção incluem blo-queadores beta-adrenérgicos, bloqueadores de canal de cálcio (tipo L e tipoT; por exemplo diltiazem, verapamil, nifedipino, anlodipino e mibefradil), diu-réticos (por exemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflume-tiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida,benztiazida, tricrinafeno de ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, muso-limina, bumetanida, triantreneno, amilorida, espironolactona), inibidores derenina (por exemplo, aliskiren), inibidores de ACE (por exemplo, captopril,zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, qui-napril, ramipril, lisinopril), antagonistas de receptorde AT-1 (por exemplo,losartana, irbesartana, valsartana), antagonistas de receptor de ET (por e-xemplo, sitaxsentana, atrsentan, e compostos descritos nas Patentes U.S.Nos 5.612.359 e 6.043.265), antagonista de ET/AII Dual (por exemplo, com-postos descritos em WO 00/01389), inibidores de endopeptidase neutra(NEP)1 inibidores de vasopepsidase (inibidores de NEP-ACE duais) (por e-xemplo, omapatrilato e gemopatrilate), e nitratos.

Exemplos de agentes antiobesidade adequados para empregoem combinação com os compostos da presente invenção incluem um ago-nista inverso ou antagonista de receptor 1 de canabinóide, um agonista beta3 adrenérgico, um inibidor de lipase, um inibidor de re-captação de serotoni-na (e dopamina), um beta fármaco receptor de tiróide, e/ou agente anorético.

Agonistas inversos e antagonistas de receptor 1 de canabinóide,que podem ser opcionalmente empregados em combinação com compostosda presente invenção incluem rimonabanto, SLV 319, CP-945598 (Pfizer),SR-147778 (Sanofi-Aventis), MK0364 (Merck) e aqueles discutidos em D. L.Hertzog, Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 1435-1452.

Os agonistas beta 3 adrenérgicos que podem ser opcionalmenteempregados em combinação com compostos da presente invenção incluemAJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), ou CP331648 (Pfizer), ououtros beta 3 agonistas conhecidos, tais como descritos nas Patentes U.S.Nos 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983, e 5.488.064, com AJ9677,L750.355, e CP331648 sendo os preferidos.

Exemplos de inibidores de lipase que podem ser opcionalmenteempregados em combinação com compostos da presente invenção incluemorlistato ou ATL-962 (Alizyme), com orlistato sendo o preferido.

O inibidor e/ou modulador de re-captação de serotonina (e do-pamina) que pode ser opcionalmente empregado em combinação com umcomposto de fórmula I pode ser sibutramina, topiramato (Johnson & John-son), APD-356 (Arena) ou axoquina (Regeneron), com sibutramina e APD-356 sendo os preferidos.Exemplos de compostos de receptor beta de tiróide que podemser opcionalmente empregados em combinação com compostos da presenteinvenção incluem Iigandos de receptor de tiróide, tais como aqueles descri-tos em W097/21993 (U. Cal SF), W099/00353 (KaroBio), e WO00/039077(KaroBio), com compostos dos pedidos da KaroBio sendo os preferidos.

O agente anorético que pode ser opcionalmente empregado emcombinação com compostos da presente invenção inclui dexanfetamina, fen-termina, fenilpropanolamina, ou mazindol, com dexamfetamina sendo o pre-ferido.

Outros compostos que podem ser empregados em combinaçãocom os compostos da presente invenção incluem agonistas de receptor deCCK (por exemplo, SR-27895B); antagonista de MCHR1 (por exemplo, GSK856464); antagonistas de receptor de galanina; antagonistas de MCR-4 (porexemplo, HP-228); miméticos de leptina; miméticos de urocortina, antagonis-tas de CRF, e proteínas Iigadoras de CRF (por exemplo, RU-486, urocortina).

Além disso, os compostos da presente invenção podem ser em-pregados em combinação com inibidores de HIV protease, incluindo masnão limitados a Reyataz® e Kaletra®.

Exemplos de agentes realçadores da memória adequados, a -gentes antidemência, ou agentes promotores da cognição para emprego emcombinação com os compostos da presente invenção incluem, mas não es-tão limitados a, donepezila, rivastigmina, galantamina, memantina, tacrina,metrifonato, muscarina, xanomelina, deprenila e fisostigmina.

Exemplos de agentes antiinflamatórios adequados para empregoem combinação com os compostos da presente invenção incluem, mas nãoestão limitados a, prednisona, acetaminofeno, aspirina, codeína, fentanila,ibuprofeno, indometacina, cetorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxi-cam, um analgésico esteróidal, sufentanila, sunlindaco, interferon alfa, pred-nisolona, metilprednisolona, dexametazona, flucatisona, betametasona, hi-drocortisona e beclometasona.

As patentes e pedidos de patentes acima mencionados estãoincorporados aqui por referência.

Os outros agentes terapêuticos acima referidos, quando empre-gados em combinação com os compostos da presente invenção podem serempregados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas na Physician'sDesk Reference, como nas patentes apresentadas acima, ou como de outraforma determinadas por alguém versado na técnica.

Os compostos de fórmula I podem ser administrados paraquaisquer dos empregos descritos aqui por quaisquer meios adequados, porexemplo, oralmente, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulosou pós; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como por injeçãosubcutânea, intravenosa, intramuscular, ou intraesternal, ou técnicas de in-fusão (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não aquosasinjetáveis estéreis); nasalmente, incluindo administração às membranas na-sais, tal como por spray de inalação; topicalmente, tal como na forma de umcreme ou ungüento; ou rectalmente tal como na forma de supositórios; emformulações unitárias de dosagem contendo veículos ou diluentes farmaceu-ticamente aceitáveis não tóxicos.

Na execução do método da invenção para tratamento de diabe-tes e doenças relacionadas, uma composição farmacêutica será empregadacontendo os compostos de fórmula I, com ou sem outro(s) agente(s) antidia-bético(s) e/ou agente(s) anti-hiperlipidêmico e/ou outro tipo de agentes tera-pêuticos em associação com um veículo ou diluente farmacêutico. A compo-sição farmacêutica pode ser formulada empregando-se veículos ou diluentessólidos ou líquidos convencionais e aditivos farmacêuticos de um tipo ade-quado ao modo de administração desejado, tais como veículos excipientes,aglutinantes, e similares farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos po-dem ser administrados a um paciente mamífero, incluindo seres humanos,macacos, cachorros, etc. por uma rotina oral, por exemplo, na forma decomprimidos, cápsulas, contas, grânulos ou pós. A dose para adultos é depreferência entre 1 e 2.000 mg por dia, que pode ser administrada em umadose única ou na forma de doses individuais de 1 a 4 vezes por dia.

Uma cápsula típica para administração oral contém compostosda estrutura I (250 mg), Iactose (75 mg), e estearato de magnésio (15 mg). Amistura é passada através de uma peneira de mesh 60 e embalada emuma cápsula de gelatina N0 1.

Uma preparação injetável típica é produzida por colocando-seassepticamente 250 mg de compostos da estrutura I em um frasco, secandoassepticamente por congelamento e lacrando. Para uso, os conteúdos dofrasco é misturados com 2 mL de solução salina fisiológica, para produziruma preparação injetável.

ENSAIO(S) COM RELAÇÃO À ATIVIDADE DE 11 -BETA-HIDROXIESTE-RÓIDE DESIDROGENASE

A inibição in vitro de 11 beta-HSD1 humana recombinante foideterminada como segue.

11 beta-HSD1 humana recombinante foi expressa estavelmenteem células de EBNA de HEK 293. As células foram cultivadas em DMEM(glicose alta) contendo aminoácidos não essenciais de MEM, L-glutamina,higromicina B (200 ug/ml), e G418 (200 ug/ml). Os péletes de células foramhomogeneizadas, e a fração microssômica foi obtida através de centrifuga-ção diferencial. Microssomas superexpressos por 11beta-HSD1 foram em-pregados como a fonte de enzima para o Ensaio de Proximidade de Cintila-ção (SPA). Os compostos de teste na concentração desejada foram incuba-dos a temperatura ambiente com 12,5 μg de enzima microssômica, 250 nMde [3H]-cortisona, 500 μΜ de NADPH, 50 mM de MES, pH 6,5, e 5 e 5 mMde EDTA em OptiPIates de 96 cavidades. A reação foi terminada com a adi-ção de ácido 18p-glicerrêntico a 1 mM. Mistura de reagente de SPA (IgGanticoelho YSi, anticorpo anticortisol em Tris a 50 mM, pH 8,0 contendoCHAPS a 1% e glicerol a 1%) foi adicionada e a reação foi outra vez incuba-da a temperatura ambiente durante noite e contada ém TopCount. O IC5o(concentração de composto requerida para 50% de inibição de formação decortisol) foi determinado empregando-se XLfit.

Em geral, compostos preferido da presente invenção, tais comocompostos particulares descritos nos exemplos seguintes foram identifica-dos, a inibir a atividade catalítica de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenasetipo I em concentrações equivalentes a, ou mais potentimente que, 10 μΜ,de preferência 5 μΜ, mais preferivelmente 3 μΜ, desse modo demonstrandoos compostos da presente invenção como inibidores especialmente eficazesde 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I. As potências podem sercalculadas e expressas ou como constantes de inibição (valores de Ki) oucomo valores de IC50 (concentração inibidora 50%), e se referem a atividademedida empregando o sistema de ensaio descrito acima.

EXEMPLOS

Os Exemplos de trabalho seguintes servem para ilustrar melhor,mas não limitam, algumas das modalidades preferidas da presente invenção.

GERAL

O termo que HPLC refere-se a uma cromatografia líquida de altodesempenho de Shimadzu com um dos seguintes métodos:

Método A: coluna YMC ou Phenomenex C18 5 mícron 4,6 X 50 mm empre-gando um gradiente de 4 minutos de 0 a 100% de solvente B [90% de Me-OH: 10% de H20:0,2% de H3PO4] e 100 a 0% de solvente A [10% de MeOH:90% de H2O: 0,2% de H3PO4] com taxa de fluxo de 4 mL/minuto e um 1 mi-nuto de manutenção, um detector de ultra-violeta (UV) ajustado a 220 nm.

Método B: columa Phenomenex S5 ODS 4,6 χ 30 mm, eluição gradiente 0 a100% de B/A durante mais de 2 minutos (solvente A = 10% Me0H/H20 con-tendo TFA a 0,1%, solvente B = 90% de Me0H/H20 contendo TFA a 0,1%),taxa de fluxo 5 mL/minuto, detecção de UV a 220 nm.

Método C: coluna YMC S7 ODS 3,0 χ 50 mm, eluição gradiente 0 a 100% deB/A durante 2 minutos (solvente A = 10% de Me0H/H20 contendo a TFA a0,1% , solvente B = 90% de Me0H/H20 contendo TFA a 0,1%), taxa de fluxo5 mL/minuto, detecção de UV a 220 nm.

A expressão HPLC prep refere-se a um sistema de HPLC deShimadzu automatizado empregando uma mistura de solvente A (10% deMeOH/90% de H20/0,2% de TFA) e solvente B (90% de MeOH/10% deH20/0,2% de TFA). As colunas preparativas foram acondicionadas com resi-na de YMC ou Phenomenex ODS C18 5 mícron ou equivalente.ABREVIAÇÕES:

As abreviações seguintes são empregadas nos Exemplos e emoutras partes:

Ph = fenila

Bn = benzila

i-Bu = iso-butila

Me = metila

Et = etila

Pr = propila

Bu = butila

AIBN = 2,2'-Azobisisobutironitrila

Boc ou BOC = terc-butoxicarbonila

Cbz = carbobenzilóxi ou carbobenzóxi ou benziloxicarbonila

DCM = diclorometano

DEAD = AzodicarboxiIatodedietiIa

DIAD = Azodicarboxilato de diisopropila

DIEA = N,N-diisopropiletilamina

DMA = N,N-dimetilacetilamida

DMF = N,N-dimetilformamida

DMSO = dimetilsulfoxido

EtOAc = acetato de etila

EDAC = cloridrato de 3-etil-34dimetilamino)propil-carbodiimida (ou cloridratode 1 -[(3-(dimetil)amino)propil])-3-etilcarbodiimida)

FMOC = fluorenilmetoxicarbonila

HOAc ou AcOH = ácido acético

HOAT = 1 -hidróxi-7-azabenzotriazol

HOBT = 1 -hidroxibenzotriazol

LAH = hidreto de alumínio de lítio

mCPBA = Ácido 3-cloroperoxibenzóico

NMM = morfolina de N-metila

NBS = N-Bromossucinimida

n-BuLi = n-butil-lítioOxone® = Monopersulfato

Pd/C = paládio sobre carbono

PtO2 = oxido de platina

Reagente de PyBOP = hexafluorofosfato de fosfônio de benzotriazol-1-ilóxi-tripirrolidino

SOCI2 = Cloreto de tionila

TBAF = fluoreto de tetrabutilamônio

TBS = terc-Butildimetilsilila

TMS = trimetilsilila

TEA = trietilamina

TFA = ácido trifluoroacético

THF = tetraidrofurano

equiv = equivalente(s)

min = minuto(s)

h ou hr = hora(s)

L = litro

mL = mililitro

μΙ_ = microlitro

g = grama(s)

mg = miligrama(s)

mol = mole(s)

mmol = milimole(s)

meq = miliequivalente

RT = temperatura ambiente

sat ou sat'd = saturado

aq.-aquoso

TLC = cromatografia em camada fina

HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho

HPLC tA = tempo de retenção de HPLC

LC/MS = cromatografia líquida de alto desempenho/espectrometria de mas-sa

MS ou Mass Spec= espectrometria de massaNMR = ressonância magnética nuclear

pf = ponto de fusão

EXEMPLO 1

3-Cicloeptil-8-((2,6-diclorofenóxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

<formula>formula see original document page 55</formula>

Composto 1 A. 1-(3-((terc-Butildimetilsililóxi)metil)piridin-2-il)hidrazina

<formula>formula see original document page 55</formula>

A uma solução de (2-cloropiridin-3-il)metanol (3,4 g, 23,7 mmols)em 50 mL de diclorometano foi adicionado imidazol (2,4 g, 35,3 mmols) ecloreto de terc-butildimetilsilila (4,3 g, 28,5 mmols) a temperatura ambiente.A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 60 minutos, e em se-guida diluída com 100 mL de hexanos. O sólido branco foi filtrado, e o filtra-do foi concentrado sob pressão reduzida. O sólido adicional foi removido portrituração com acetato de etila a 5% em hexanos para fornecer um óleo a-marelo claro. O óleo amarelo claro foi dissolvido em 40 mL de dioxano e emseguida hidrazina (7,5 mL, 238,7 mmols) foi adicionada. A mistura resultantefoi aquecida ao refluxo durante 36 horas. Depois deste tempo, a mistura foiresfriada a temperatura ambiente, e o solvente foi removido a vácuo parafornecer um resíduo. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado comágua, secado sobre Na2SC^ e concentrado sob pressão reduzida para pro-duzir o composto do título (4,7 g, 78%) como um óleo marrom. HPLC tA (Mé-todo A): 2,42 minutos. LC/MS (m/z) = 254 (M+H)+.

Composto 1B. N-(3-((terc-Butildimetilsililóxi)metil)piridin-2-il)cicloeptano-car-boidrazida

<formula>formula see original document page 55</formula>A uma solução de ácido de cicloeptanocarboxílico (2,69 g, 18,9mmols) em 20 mL de THF anidroso foi adicionado NMM (2,8 mL, 25,2mmols) seguido por cloroformiato de iso-butila (2,5 mL, 18,9 mmols) a O0Csob nitrogênio. A reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Uma soluçãodo composto 1A (1,6 g, 6,3 mmols) em 15 mL de THF foi adicionada, e aagitação foi continuada a 0°C a temperatura ambiente durante 3 horas. Areação foi extinguida com água, e o solvente foi removido a vácuo para for-necer um resíduo. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com á-gua, secado sobre Na2SÜ4 e concentrado para fornecer o material bruto. Omaterial bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel (10 - 30%de acetato de etila em hexanos) para fornecer o composto do título (810 mg,34%) como um óleo. HPLC tA (Método A): 3,30 minutos. LC/MS (m/z) = 378(M+H)+.

Composto 1C. 8-((terc-Butildimetilsililóxi)metil)-3-cicloeptil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.

<formula>formula see original document page 56</formula>

A uma solução do composto 1B (810 mg, 2,15 mmols) em 15 mLde THF anidroso foi adicionado DIEA (3 mL, 17,2 mmols) a -78°C. A misturade reação foi agitada durante 15 minutos. Diclorotrifenilfosforano (2,15 g,6,45 mmols) foi em seguida adicionado a -78°C sob nitrogênio, e a misturade reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite para fornecerum sólido. O sólido foi filtrado, lavado com THF, e o filtrado combinado foiconcentrado a vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foi diluído comacetato de etila, lavado com água, secado sobre Na2S04 e concentrado parafornecer o material bruto. O material bruto foi purificado através de cromato-grafia de sílica-gel (10 - 30% de acetato de etila em hexanos) para fornecero composto do título (601 mg, 78%) como um óleo amarelo. HPLC tA (Méto-do A): 4,05 minutos. LC/MS (m/z) = 360 (M+H)+.

Composto 1 D. (3-Cicloeptil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)metanol<formula>formula see original document page 57</formula>

A uma solução do composto 1C (601 mg, 1,67 mmol) em 5 mLde THF anidroso foi adicionado uma solução de TBAF (3,4 mL, 3,4 mmols, 1M em THF) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a tem-peratura ambiente durante 1 hora. Depois deste tempo, o solvente foi remo-vido. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etila, lavado com água,secado sobre Na2SO4 e concentrado para fornecer o material bruto. O mate-rial bruto foi purificado através de cromatografia de sílica-gel (5 - 10% demetanol em acetato de etila) para fornecer o composto do título (389 mg,95%) como um floco branco. HPLC tA (Método A): 1,80 minuto. LC/MS (m/z)= 246 (M+H)+.

Exemplo 1

A uma solução do composto 1D (30 mg, 0,12 mmol) em 5 mL deTHF anidroso foi adicionado 2,6-diclorofenol (30 mg, 0,18 mmol), trifenilfosfi-na (48 mg, 0,18 mmol) e DIAD (37 mg, 0,18 mmol) a temperatura ambiente.A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, eem seguida concentrada a vácuo para fornecer um resíduo. O resíduo foidiluído com acetato de etila, lavado com água, secado sobre Na2SO4 e con-centrado para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado atravésde cromatografia de sílica-gel (20 a 30% de acetato de etila em hexanos)para fornecer o Exemplo 1 como um sólido branco (42 mg, 89%). HPLC tA(Método A): 3,69 minutos. LC/MS (m/z) = 390 (M+H)+. 1H NMR: δ 7,79 (dd, J= 1, 7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,96 - 7,00(m, 1H), 6,84 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,16 - 3,29 (m, 1H), 1,92 - 2,12(m, 4H), 1,76 - 1,82 (m, 2H), 1,51 - 1,70 (m, 6H).

EXEMPLO 2

3-Cicloeptil-8-((2,6-diclorofeniltio)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-piridina.

<formula>formula see original document page 57</formula>Uma solução de composto 1D (140 mg, 0,57 mmol) em 15 mlde diclorometano foi tratado com SOCI2 (0,166 mL, 2,28 mmols) a tempera-tura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas a temperatu-ra ambiente. Depois deste tempo, o solvente foi evaporado sob pressão re-duzida para fornecer um pó branco. O pó branco foi suspenso em 20 mL dediclorometano, tratado com DIEA (0,478 mL, 2,85 mmols) seguido por 2,6-diclorobenzenotiol (0,206 g, 1,15 mmol) a temperatura ambiente, e em se-guida agitado durante 2 horas a temperatura ambiente. A mistura resultantefoi concentrada e purificada através de cromatografia de sílica-gel (20 - 50%de acetato de etila em hexanos) para fornecer o Exemplo 2 como um óleoincolor (212 mg, 91%). HPLC tA (Método A): 3,44 minutos. LC/MS (m/z) =406 (M+H)+. 1H NMR: δ 7,69 (d, J = 7 Hz1 1H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,08 (t,J = 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,12-3,24 (m, 1H), 1,92 - 2,10 (m, 4H), 1,72- 1,89 (m, 2H), 1,48- 1,72 (m, 6H).

EXEMPLO 3

3-Cicloeptil-8-((2,6-diclorofenilsulfonil)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-piridina.

<formula>formula see original document page 61</formula>

Uma solução de Exemplo 2 (110 mg, 0,271 mmol) em 20 mL dediclorometano foi tratada com mCPBA (390 mg, 1,35 mmol) a temperaturaambiente durante 4 horas. Depois deste tempo, a mistura de reação foi ana-Iisada por LCMS1 que indicou a presença de sulfóxido. mCPBA adicional(156 mg, 0,542 mmol) foi adicionado. Ao término da adição, a mistura dereação foi agitada durante um adicional de 2 horas. Ao término deste perío-do, a mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com NaOH a 1N, salmoura e água, secadas sobre MgSO4, e concentrada para fornecer oproduto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de síli-ca-gel (50% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o Exemplo 3 co-mo um óleo espesso marrom claro (57,5 mg, 48%). HPLC tA (Método A):2,99 minutos. LC/MS (m/z) = 438 (M+H)+. 1H NMR: δ 7,78 (dd, J = 1, 7 Hz,1H), 7,39 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7,19 - 7,29 (m, 3H), 6,78 (t, J = 7 Hz1 1H),5,08 (s, 2Η), 3,07 - 3,17 (m, 1Η), 1,92 - 2,02 (m, 4Η), 1,72 - 1,82 (m, 2Η),1,42- 1,72 (m,6H).

EXEMPLO 4

8-((2,6-Diclorobenzilóxi)metil)-3-cicloeptil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-piridina

<formula>formula see original document page 59</formula>

A uma solução de composto 1D (50 mg, 0,204 mmol) em 1 mLde DMF foi adicionado hidreto de sódio (8,2 mg, 0,204 mmol, 60% em óleomineral) a temperatura ambiente. Após agitação durante 15 minutos a tem-peratura ambiente, a mistura de reação foi resfriada para 0°C e brometo de2,6-diclorobenzila (49 mg, 0,204 mmol) foi adicionado. Ao término da adição,a mistura de reação foi agitada a 0°C a temperatura ambiente durante 1,5hora, extinguida com água, e em seguida extraída com acetato de etila parafornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromato-grafia de sílica-gel (30 a 50% de acetato de etila em hexanos) para fornecero Exemplo 4 como um óleo amarelo (46 mg, 56%). HPLC tA (Método A):

3,53 minutos. LC/MS (m/z) = 404 (M+H)\ 1H NMR: δ 7,81 (dd, J = 1, 7 Hz,1H), 7,39 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7,35 - 7,37 (m, 2H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 6,83(t, J = 7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,20 - 3,35 (m, 1H), 2,01 - 2,21(m, 4H), 1,84 - 2,00 (m, 2H), 1,58 - 1,82 (m, 6H).

EXEMPLO 5

3-Cloro-A/-((3-cicloeptil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)metil)-2-metilbenzenossulfonamida.

<formula>formula see original document page 59</formula>

Composto 5A. (3-Cicloeptil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)metanamina .

<formula>formula see original document page 59</formula>

A uma solução de composto 1D (150 mg, 0,611 mmol) em 10mL de diclorometano foi adicionado DIEA (0,425 mL, 3,055 mmols) e cloretode metanossulfonila (140 mg, 1,22 mmol) a O0C. A mistura de reação foi agi-tada a 0°C a temperatura ambiente durante 2 horas. Depois deste tempo, amistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com salmoura e á-gua, secada sobre MgS04, e concentrada sob pressão reduzida para forne-cer um resíduo. O resíduo foi dissolvido em 5 mL de DMF, e em seguida a-zida de sódio (60 mg, 0,817 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foiaquecida a 50°C durante 1 hora. Depois deste tempo, a mistura de reaçãofoi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura e água, secada sobreMgS04, filtrada e concentrada para fornecer o intermediário de azido. O in-termediário de azido foi dissolvido em 15 mL de THF e 3 mL de água. PPh3ligado ao polímero (3 mmols/g, 500 mg, 1,53 mmol) foi adicionado e a mistu-ra resultante foi aquecida a 50°C durante 1 hora. O sólido resultante foi fil-trado e o solvente foi removido do filtrado para fornecer o composto do título(120 mg, 80%) como um óleo amarelo. HPLC tA (Método A): 1,58 minutos.

LC/MS (m/z) = 245 (M+H)+.

Exemplo 5

A uma solução do composto 5A (35 mg, 0,143 mmol) em 3 mLde diclorometano foi adicionado TEA (0,1 mL, 0,715 mmol) e cloreto de 3-cloro-2-metilbenzeno-1-sulfonila (96,8 mg, 0,430 mmol) a temperatura ambi-ente. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas a temperatura ambien-te. Ao término deste período, a mistura de reação foi concentrada, diluídacom acetato de etila, lavada com NaOH a 1 N, salmoura e água, secada so-bre MgSO4 e concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foipurificado através de cromatografia de sílica-gel empregando 20 - 100% deacetato de etila em hexanos para fornecer o Exemplo 5 como um pó amareloclaro (21,4 mg, 35%). HPLC tA (Método A): 3,31 minutos. LC/MS (m/z) = 433(M+H)+. 1H NMR: δ 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7 Hz1 1H), 7,38 (d, J =8 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,51 - 6,72 (m, 2H),4,54 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,52 - 2,22 (m, 12H).

EXEMPLO 6

3-(Azepan-1-il)-8-((2,6-diclorofenóxi)metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-piridinaComposto 6A. Cloreto de azepano-1 -carbonila

<formula>formula see original document page 61</formula>

A uma solução de azepano (2 g, 20,2 mmols) em 30 mL de tolu-eno anidroso foi adicionado DIEA (3,5 mL, 20,0 mmols) e piridina (1,63 mL,20,2 mmols). A mistura foi resfriada a -10°C sob nitrogênio. Uma vez à tem-peratura prescrita, gás de dióxido de carbono foi borbulhado através da so-lução durante 30 minutos, e em seguida uma solução de cloreto de tionila(1,74 mL, 24,0 mmols) em 10 mL de tolueno foi adicionada a -10°C. Ao tér-mino da adição, a mistura de reação foi agitada durante 1 hora enquanto atemperatura foi mantida sob 10°C. A mistura de reação foi em seguida diluí-da com acetato de etila, lavada com solução de HCI a 0,5 N fria e salmoura,secada sobre Na2S04, e concentrada para produzir o composto do título(2,76 g, 85%) como um óleo amarelo claro.

Composto 6B. N^ÍS-ííterc-ButildimetilsililóxiJmetiOpiridin^-iOazepano-l -carboidrazida.

<formula>formula see original document page 61</formula>

A uma solução de composto 1A (1,7 g, 6,7 mmols) em 10mL dediclorometano foi adicionado DIEA (2,33 mL, 13,4 mmols) e o compostos 6A(1,3 g, 8,0 mmols) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecidaa 45°C durante 6 hora, resfriada a temperatura ambiente e extinguida comágua. Depois que o diclorometano foi removido através de rotavapor, a mis-tura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada so-bre Na2S04 e concentrada para fornecer um resíduo. O resíduo foi trituradocom acetato de etila e hexanos para produzir o título (2,1 g, 83%) como umsólido branco. HPLC tA (Método A): 2,98 minutos. LC/MS (m/z) = 379(M+H)+.

Composto 6C. 3-(Azepan-1-il)-8-(clorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina<formula>formula see original document page 62</formula>

A uma solução do composto 6B (1,5 g, 4,0 mmols) em 10 mL detolueno anidroso foi adicionado POCI3 (0,73 mL, 8,0 mmols) a temperaturaambiente. A mistura de reação foi aquecida a 70°C durante 2 hora, resfriadaa temperatura ambiente e em seguida extinguida com água. A mistura dereação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, secada sobreNa2SO4 e concentrada para fornecer o material bruto. O material bruto foipurificado através de cromatografia de sílica-gel (50 - 100% de acetato deetila em hexanos) para fornecer o composto do título (307 mg, 29%) comoum sólido amarelo claro. HPLC tA (Método A): 1,98 minuto. LC/MS (m/z) =265 (M+H)+.

Exemplo 6

A uma solução de 2,6-diclorofenol (107 mg, 0,66 mmol) em 3 mLde acetona anidrosa foi adicionado carbonato de potássio (114 mg, 0,82mmol) e o compostos 6C (145 mg, 0,55 mmol) a temperatura ambiente. Aotérmino da adição, a mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 2 horas,resfriada a temperatura ambiente e em seguida extinguida com água. A ace-tona foi removida a vácuo, e a mistura de reação foi diluída com acetato deetila, lavada com água, secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer oproduto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de síli-ca-gel (50% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o Exemplo 6 co-mo um sólido branco (185 mg, 86%). HPLC tA (Método A): 3,35 minutos.

LC/MS (m/z) = 391 (M+H)+. 1H NMR: δ 7,77 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 1, 7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 7 Hz,1H), 5,47 (s, 2H), 3,49 (t, J = 6 Hz, 4H), 1,83 - 1,91 (m, 4H), 1,71 - 1,78 (m,4H).

EXEMPLO 7

8-(3-Cloro-2-metilfenóxi)-3-cicloeptil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.<formula>formula see original document page 63</formula>

Composto 7A. 3-(3-Cloro-2-metilfenóxi)-2-fluoropiridina

<formula>formula see original document page 63</formula>

Ácido 3-cloro-2-metilfenilborônico (2 g, 11,74 mmols), piridina de2-flúor-3-hidróxi (663 mg, 5,87 mmols), acetato de cobre (1,1 g, 5,87 mmols),piridina (2,4 mL, 29,35 mmols), e peneiras moleculares de 4A ativadas fres-cas (7 g) foram combinados em 100 mL de diclorometano em um frasco defundo redondo equipado com um tubo de secagem (conectado ao ar). A mis-tura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Ao térmi-no deste período, o sólido foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida para fornecer o material bruto. O material bruto foi purificado atra-vés de cromatografia de sílica-gel (5 - 10% de acetato de etila em hexanos)para fornecer o composto 7A (1,08 g, 77%) como um pó branco. HPLC tA:3,61 minutos, LC/MS (m/z) = 238 (M+H)+.

Composto 7B. 1-(3-(3-Cloro-2-metilfenóxi)piridin-2-il)hidrazina.

<formula>formula see original document page 63</formula>

A uma solução de composto 7A (500 mg, 2,1 mmols) em 15 mLde dioxano foi adicionado hidrazina anidrosa (0,529 mL, 16,8 mmols). A mis-tura de reação foi aquecida a 100°C durante 3 horas. Depois deste tempo, amistura de reação foi analisada por LC/MS, que mostrou que a reação nãofoi concluída. Hidrazina adicional (0,529 mL, 16,8 mmols) foi adicionada, e amistura de reação foi aquecida a 100°C durante a noite. Ao término desteperíodo, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer ocomposto 7B (700 mg, 100%) como um sólido branco. HPLC tA: 1,89 minu-tos, LC/MS (m/z) = 250 (M+H)+.

Composto 7C. N'-(3-(3-Cloro-2-metilfenóxi)piridin-2-il)cicloeptano-carboi-drazida .<formula>formula see original document page 64</formula>

A uma solução de ácido carboxílico de cicloeptila (896 mg, 6,3mmols) em 40 mL de THF anidroso foram adicionados NMM (0,693 mL, 6,3mmols) e cloroformiato de isobutila (0,83 mL, 6,3 mmols) a O0C. A mistura dereação foi agitada a 0°C durante 30 minutos, e a suspensão resultante foidespejada em uma solução de composto IB (524 mg, 2,1 mmols) em 20 mLde THF a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora, e o só-lido resultante foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzidapara fornecer o material bruto. O material bruto foi purificado através decromatografia de sílica-gel (5 - 20% de acetato de etila em hexanos) parafornecer o composto do título (800 mg, 92%) como um pó branco, HPLC tA(Método A): 2,98 minutos. LC/MS (m/z) = 374 (M+H)+.

Exemplo 7

A uma solução de composto 7C (700 mg, 1,87 mmol) em 20 mLde THF anidroso foi adicionado DIEA (2,6 mL, 15 mmols) a -78°C. A misturade reação foi agitada a -78°C durante 30 minutos e em seguida diclorotrife-nilfosforano (2,06 g, 6,18 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agi-tada a -78°C a temperatura ambiente durante a noite. Depois deste tempo, osólido branco resultante foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida para fornecer produto bruto. A purificação através de cromatografiade sílica-gel (0 - 30% de acetato de etila em hexanos) forneceu o Exemplo 7como um pó branco (630 mg, 94%). HPLC tA (Método A): 3,63 minutos.

LC/MS (m/z) = 356 (M+H)+. 1H NMR: δ 7,64 (d, J = 7 Hz1 1H), 7,22 (d, J = 8Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 7 Hz, 1H),6,09 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,13-3,30 (m, 1H), 1,42-2,33 (m, 12H).

EXEMPLO 8

8-(3-Cloro-2-metilfenóxi)-3-(4-metoxibiciclo[2,2,2]octan-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.<formula>formula see original document page 65</formula>

Composto 8A. N'-(3-(3-Cloro-2-metilfenoxi)piridin-2-il)-4-metoxibiciclo[2,2,2]octano-1 -carboidrazida

<formula>formula see original document page 65</formula>

A uma solução agitada de ácido 4-metoxibiciclo[2,2,2]octano-1-carboxílico (590 mg, 3,2 mmols; vide Adcock e Abeywickrema, J., Org.Chem. 1982, 47, 2951-2957) em 8 mL de THF anidroso foram adicionadosNMM (0,423 mL, 3,8 mmols) e cloroformiato de isobutila (0,50 mL, 3,8mmols) a 0°C. A reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos, e em seguidao Composto 7B (800 mg, 3,2 mmols) foi adicionado a 0°C. A mistura resul-tante foi agitada a 0°C durante 10 minutos seguidos por 90 minutos a tempe-ratura ambiente antes de extinguir com água. A mistura de reação foi con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila,lavado com água, secado sobre Na2SC>4 e concentrado. A purificação atra-vés de cromatografia de sílica-gel (30 - 60% acetato de etila em hexanos)forneceu o compostos 8A como sólido de espuma amarelo claro (840 mg,63%). HPLC tA (Método A): 2,56 minutos. LC/MS (m/z) = 415 (M+H)+.

Exemplo 8

A uma suspensão de composto 8A (420 mg, 1,0 mmols) em 5mL de tolueno anidroso foi adicionado POCI3 (0,275 mL, 3,0 mmols) a tem-peratura ambiente. A solução resultante foi aquecida a 110°C durante 3 ho-ras, resfriada a temperatura ambiente, e em seguida extinguida com água.Depois que pH foi ajustado para básico com NaOH, a mistura foi extraídacom acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre Na2S04e concentrados. A purificação através de cromatografia de sílica-gel (20 -50% de acetato de etila em hexanos) forneceu o Exemplo 8 como um sólidobranco (250 mg, 63%). HPLC tA (Método A): 3,32 minutos. LC/MS (m/z) =398 (Μ+Η)+. 1H NMR (CDCI3): δ 7,89 (d, J = 7,0 Hz, 1Η), 7,29 (d, J = 8,3 Hz,1 Η), 7,16 (t, J = 7,9 Hz1 1 Η), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1 Η), 6,58 (t, J = 7,5 Hz, 1 Η),6,12 (d, J = 7,5 Hz, 1 Η), 3,23 (s, 3Η), 2,31 (t, J = 8,0 Hz, 6H), 2,27 (s, 3H),1,86 (t, J = 8,0 Hz, 6H).

EXEMPLOS 9 E 10

4-(8-(3-Cloro-2-metilfenóxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)biciclo[2,2,2]octan-1 -ol e acetato de 4-(8-(3-Cloro-2-metilfenóxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)bicicto[2,2,2]octan-1-ila, respectivamente

<formula>formula see original document page 66</formula>

A uma suspensão de Exemplo 8 (290 mg, 0,73 mmol) em anidri-do acético anidroso (1 ml_, 10,6 mmols) foi adicionado lentamente soluçãoaquosa de HBr a 48% (0,7 mL, 6,2 mmols). A reação foi aquecida a 100°Cdurante 20 horas, e resfriada a temperatura ambiente. Ela foi diluída comacetato de etila, lavada com solução de NaOH a 1N, secada sobre Na2S04 econcentrada. A purificação através de HPLC preparativa produziu os Exem-pio 9 (220 mg, 61%) e Exemplo 10 (9 mg, 3%), ambos como sal de TFA.

Exemplo 9: HPLC tA (Método A): 3,07 minutos. LC/MS (m/z) = 384 (M+H)+.

1H NMR (CDCI3): δ 7,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (t,J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J =7,5 Hz, 1H), 2,32 (t, J = 7,9 Hz, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,88 (t, J = 7,9 Hz1 6H).

Exemplo 10: HPLC tA (Método A): 3,57 minutos. LC/MS (m/z) = 426 (M+H)+.1H NMR (CDCI3): δ 8,16 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t,J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J =7,5 Hz, 1H), 2,29 - 2,35 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,18 - 2,22 (m, 6H), 2,00 (s, 3H).

EXEMPLO 11

4-(8-(2-Cloro-5-metilfenóxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)biciclo[2,2,1 ]heptan-1 -ol<formula>formula see original document page 67</formula>

Composto 11 A. 3-Bromo-2-hidrazinilpiridina

<formula>formula see original document page 67</formula>

A uma solução de 2-cloro-3-bromopiridina (14,5 g, 75,1 mmols)em 100 mL dè dioxano foi adicionado hidrazina anidrosa (35,4 mL, 1127mmols) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxodurante 15 horas, e em seguida resfriada para temperatura ambiente. De-pois que a maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida, o re-síduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água, secado sobreNaaSO4, e concentrado. A recristalização em acetato de etila e hexanos pro-duziu o composto 11A (12,9 g, 91%) como um sólido. LC/MS (m/z) = 188(M+H)+.

Composto 11B. N^ÍS-Bromopiridin^-iO^-metoxibiciclo^^.^heptano-l-car-boidrazida.

<formula>formula see original document page 67</formula>

A uma solução agitada de ácido 4-metoxibiciclo[2,2,1]heptano-1-carboxílico (4,7 g, 27,6 mmols; vide Adcock, Abeywickrema e Kok, J., Org.Chem. 1984, 49, 1387 - 1397) em 90 mL de THF anidroso foram adicionadosNMM (3,6 mL, 32,7 mmols) e cloroformiato de isobutila (4,3 mL, 32,7 mmols)a 0°C. A reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos, e em seguida o Com-posto 11A (5,2 g, 27,7 mmols) foi adicionado a O0C. A mistura resultante foiagitada a 0°C durante 30 minutos seguidos por 5 horas a temperatura ambi-ente antes de extinguir com água. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado comágua, secado sobre Na2SO4 e concentrado. A purificação através de croma-tografia de sílica-gel (10 - 50% de acetato de etila em hexanos) forneceu ocompostos 11B como sólido de espuma amarelo claro (7,0 g, 75%). HPLC tA(Método A): 1,25 minuto. LC/MS (m/z) = 340 (M+H)+.

Composto 11C. e-Bromo-3-(4-metoxibiciclo[2,2,1]heptan-1-il-[1,2,4]triazo-lo[4,3-a]piridina.

<formula>formula see original document page 68</formula>

Ao Composto 11B (700 mg, 2,1 mmols) em 14 mL de α,α,α-triflurotolueno anidroso foi adicionado ácido acetático glacial (3 mL, 52,5mmols) a temperatura ambiente. A reação foi feita em um reator de microon-da (Emrys Optimizer, Personal Chemistry, Biotage) a 200°C durante 30 mi-nutos. Um total de 7 g do composto 11B foram repetidos em 10 séries. Asmisturas de reação foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida.

O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com NaOH a 1N, água,secado sobre Na2SO4 e concentrado. A purificação através de cromatografiade sílica-gel (20 - 80% de acetato de etila em hexanos) forneceu o compos-tos 11C como sólido branco (5,7 g, 86%). HPLC tA (Método A): 2,07 minu-tos. LC/MS (m/z) = 323 (M+H)+.

Composto 11 D. 4-(8-Bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)biciclo[2,2,1 ]hep-tan-1-ol

<formula>formula see original document page 68</formula>

O Composto 11C (500,0 mg, 1,55 mmol) foi dissolvido lentamen-te em solução aquosa de HBr a 48% (8 mL, 70,7 mmols), seguido por adiçãode anidrido acético (3,4 mL, 36 mmols). A reação foi aquecida a 120°C du-rante 14 horas, resfriada para temperatura ambiente, e concentrado sobpressão reduzida. Ela foi diluída com acetato de etila, lavada com NaOH a1N, água, secada sobre NaaSO4 e concentrada. A purificação através decromatografia de sílica-gel (100% de acetato de etila para 5% de metanol emacetato de etila) forneceu o compostos 11D (445 mg, 93%) como sólidobranco. HPLC tA (Método A): 1,59 minuto. LC/MS (m/z) = 308 (M+H).

Exemplo 11

A uma solução de composto 11D (30 mg, 0,097 mmol) em DMFanidroso (0,5 mL) foram adicionados 2-cloro-5-metilfenol (69 mg, 0,49 mmol)e pó de Cs2CO3 anidroso (159 mg, 0,49 mmol). A reação foi realizada emum reator de microonda (Emrys Optimizer, Personal Chemistry, Biotage) a180°C durante 3,4 horas. Adicional de 2-cloro-5-metilfenol (69 mg, 0,49mmol) e pó de Cs2CO3 anidroso (159 mg, 0,49 mmol) foram adicionados, e areação foi executada a 180°C durante outras 3 horas. A mistura de reaçãofoi diluída com acetato de etila, lavada com NaOH a 1N, água, secada sobreMgSO4 e concentrada. A purificação através de HPLC preparativa forneceuo exemplo 11 como sólido branco (31 mg, 66%) como sal de TFA. HPLC tA(Método A): 2,90 minutos. LC/MS (m/z) = 370 (M+H)+. 1H NMR (CDCI3): δ7,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,05 (d, J =8,8 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,28 - 2,40 (m,2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 2H), 2,12 - 2,22 (m, 2H), 1,86 - 2,03 (m, 4H).

EXEMPLOS 12 AO 183

Os Exemplos 12 a 183 na Tabela 1 foram sintetizados de acordocom os procedimentos descritos nos Exemplos 1 ao 11, nos esquemas, oupor outros métodos similares conhecidos por alguém versado na técnica,com outros reagentes apropriados.

TABELA 1

<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) <formula>formula see original document page 87</formula> enantiômeros, diastereômeros, solvatos, sais ou pró-fármacos do mesmo emque:W é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila, todos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com R1, Ria, Rib, Ric e R^;R-i, Ria, Rib, Ric e Rid são independentemente hidrogênio, halo-gênio, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a,-NR2SO2R6, -NR2CO2Re, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, al-quenila, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamino, aminoalquila,arilamina, heteroarilamina, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila,heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com R7, R7a,R7b, e R7c;ou alternativamente quaisquer dois Ri, Ria, Rib, Ric e Rid podemser considerados junto para formar uma arila fundida, heteroarila, anel deheterociclila ou anel de espiro heterociclila;L é uma ligação, O, S, SO, SO2, alquenila, cicloalquila, NR5,CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, SO2NR2, OCR2R2a, OCR2R2aCR2bR2c, CR2R2aO,CR2bR2cCR2R2aO, N(R5)CR2R2a, CR2R2aN(R5), SCR2R2a, CR2R2aS,CR2R2aSO, CR2R2aSO2, SOCR2R2a, SO2CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2c,CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aS02CR2bR2c, S02NR2CR2aR2b, COCR2R2a,CR2R2aCO, CON R5C R2a R2b, CR2R2aCR2bR2cS, CR2R2aCR2bR2cSO,CR2R2aCR2bR2cS02, com a condição de que L não seja uma ligação quandoW é fenila;R2, R2a> R2b e R2C são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila ou haloalquila;ou alternativamente quaisquer dois R2, Ffea. R2b, e R2c podem serconsiderados juntos ao átomo que eles estão ligados para formar um anel decicloalquila, cicloalquila substituída por halogênio ou heterociclila;R3, R3a e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2cO2R6, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, alque-nila, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamino, aminoalquila, arila-mino, heteroarilamino, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila, hete-roarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com R7, R7a, R7b,eR7c;R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila, ambos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a al-quila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substi-tuída com R7, R7a, R7b, e R7c; ouR4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2,1]heptila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR61 -CO2R6, -CO2H1 -OCONR2R2ai -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R61 alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila,em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcional-mente substituída com R7, R7a, R7bl e R7c; ouR4 é heterociclila, a qual pode ser opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR61-CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a,-CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R61 alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ouheteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila podeser opcionalmente substituída com R7, R7a, R7b, e R7c;R5, a cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila,cicloalquila, arila, haloalquila, COR2a, CO2R2a, SO2NR2R2a, ou SO2R2a;R6, a cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila, todos os quais podem ser opcionalmente substituídoscom R7, R7a, R?b, e R7c; eR7, R7ai R7b, e R7Q1 a cada ocorrência, são independentementehalo, alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, arilarila, arilalquila, arilalquilóxi,alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilóxi, amina, -OH, hi-droxialquila, acila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi,ariloxialquila, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarila, alquilamido, alcanoilamino,arilcarbonilamino, -NO2, -CN ou tiol.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:W é arila, cicloalquila ou heteroarila, todas as quais podem seropcionalmente substituídas com R-i, Ria, Rib, Ric e Ria;Ri, Ria, Rib, Ric e Rid são independentemente hidrogênio, halo-gênio, -OH, -CN, -NO2t -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a,-NR2SO2R6, -NR2c02R6, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, al-quenila, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamino,: aminoalquila,arilamino, heteroarilamino, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila,heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com R7, R7a,R7b, e R7c;L é uma ligação, O, S, SO, SO2, NR2, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c,SO2NR2, OCR2R2a, CR2R2aO, SCR2R2a, CR2R2aS1 SOCR2R2a, SO2CR2R2a,CR2R2aOCR2bR2c, CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c, SO2NR2CR2aR2bou CONR5CR2aR2b;R2, R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila ou haloalquila;R3, R3a e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, al-quenila, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamino, aminoalquila,arilamino, heteroarilamino, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila,heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com R7, R7a,R7b, e R7c;R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1 jheptila, ambos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH1 -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6l -CO2R6, -CO2H1 -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6l -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a al-quila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substi-tuída com R7, R7a, R7b, e R7c; ouR4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2,1 Jheptila, a qual pode ser opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, -OH1 -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6l -NR5SO2R6, -COR6l -CO2R6l -CO2H1 -OCONR2R2ai -CONR2R2ai -NR5CO2R6, -SO2R6l alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila,em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcional-mente substituída com R7l R7ai R7b, e R7c; ouR4 é heterociclila, a qual pode ser opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6l -SR6, -OCOR6l -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6l -CO2R6, -CO2H1 -OCONR2R2ai-CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6l alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ouheteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila podeser opcionalmente substituída com R7, R7ai R7b, e R7c;R5, a cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila,cicloalquila, arila, haloalquila, COR2a ou COsFi2a',R6, a cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila, todas as quais podem ser opcionalmente substituídascom R7l R7a, R7bl e R7c; eR7, R7a, R7b, e R7c, a cada ocorrência, são independentementehalo, alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, arHarila, arilalquila, arilalquilóxi,alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilóxi, amina, -OH1 hi-droxialquila, acila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi,ariloxialquila, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarila, alquilamido, alcanoilamino,arilcarbonilamino, -NO2l -CN ou tiol.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:W é arila, cicloalquila ou heteroarila, todas as quais podem seropcionalmente substituídas com R1, R1a, Rib, Ric e R1ci;R1l R1a, Rib, Ric e R1d são independentemente hidrogênio, halo-gênio, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a,alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, aril-sulfonila, alquilamino, aminoalquila, arilamino, heteroarilamino, arila, heteroa-rila ou heterociclila, em que a arila, heteroarila ou heterociclila pode ser op-cionalmente substituída com R7, R7a, R7b, e R7c;L é uma ligação, O, S, SO, SO2, NR2, CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c,OCR2R2 a, CR2R2aO, SCR2R2a, CR2R2aS, CR2R2aOCR2bR2c,CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c ou SO2NR2CR2aR2b;R2, R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila ou haloalquila;R3, R3a e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2aj -SOR2a, -SO2R2a, alquila,haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila,alquilamino, aminoalquila, arilamino, heteroarilamino, arila, heteroarila ouheterociclila, em que a arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcional-mente substituída com R7, R7a, R7b, e R7c;R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila, ambas as quaispodem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes sele-,cionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, hete-rociclila ou heteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heteroci-clila pode ser opcionalmente substituída com R7, R7a, R7b, e R7c; ouR4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2,1]heptila, a qual pode ser opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquila, alcóxi,arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, hete-roarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com R7, R7a, R7t>,e R7c; ouR4 é heterociclila, a qual pode ser opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OH, -0R6, -SRe, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6,alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a alquila, al-cóxi, arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituídacom R7, R7a, R7b, e R7c;R6, a cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila, todas as quais podem ser opcionalmente substituídascom R7, R7a, R7b, e R7c; eR7, R7a, R7b, e R7c, a cada ocorrência, são independentementehalo, alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, arilarila, arilalquila, arilalquilóxi,alquenilà, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilóxi, amina, -OH1 hi-droxialquila, acila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi,ariloxialquila, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarila, alquilamido, alcanoilamino,arilcarbonilamino, -NO2, -CN ou tiol.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:W é arila ou heteroarila, ambas as quais podem ser opcional-mente substituídas com R1, R1a, R1b, R1c e R1d;Ri, Ria, Rib, Ric e R1C) são independentemente hidrogênio, halo-gênio, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, alquila, haloalqui-la, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arHsulfonila, alquila-mino, aminoalquila, arilamino, heteroarilamino, arila, heteroarila ou heteroci-clila, em que a arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmentesubstituída com R7, R7a, R7b, e R7c;L é uma ligação, O, S, SO, SO2, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO,SO2NR2CR2aR2b ou CR2R2aOCR2bR2c;R2, R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila ou haloalquila;R3, R3a e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, alquila, haloalquila, ci-cloalquila, alcóxi, arilóxi, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamino,aminoalquila, arilamino, heteroarilamino, arila, heteroarila ou heterociclila,em que a arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituí-da com R7, R7a, R7b, e R7c;R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila, ambas as quaispodem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN1 -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, hete-rociclila ou heteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heteroci-clila pode ser opcionalmente substituída com R7, R7a, R7b, e R7c; ouR4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2,1]heptila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6, alquila, alcóxi,arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, hete-roarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com R7, R7a, R7b,e R7c; ouR4 é heterociclila, a qual pode ser opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -SO2R6,alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a alquila, al-cóxi, arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituídacom R7, R7a, R7b, e R7c;R6, a cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila, todas as quais podem ser opcionalmente substituídascom R7, R7a, R7b, e R7c; eR7, R7a, R7b, e R7c, a cada ocorrência, são independentementehalo, alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, arilarila, arilalquila, arilalquilóxi,alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilóxi, amina, -OH, hi-droxialquila, acila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi,ariloxialquila, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarila, alquilamido, alcanoilamino,arilcarbonilamino, -NO2, -CN ou tiol.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:W é arila ou heteroarila, ambas as quais podem ser opcional-mente substituídas com Ri, R1a, Rit>, Ric e Rm;R1, R1a, R1b, B1c e R1d são independentemente hidrogênio, halo-gênio, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, ari-lóxi, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamino, aminoalquila, arila-mino, heteroarilamino, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila, hete-roarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com R7, Rya, R7b,e R7c;L é uma ligação, O, S, SO, SO2, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO,SO2NR2CR2aR2b ou CR2R2aOCR2bR2C;R2, R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila ou haloalquila;R3, R3a e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, ha-loalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamino, aminoalquila, arilamino,heteroarilamino, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila, heteroarilaou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com R7, R7a, R7b, e R7c;R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila, ambas as quaispodem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila,em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcional-mente substituída com R7, R7a, R7b, e R7c; ouR4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2,1]heptila, a qual pode ser opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6l -CN, -COR61 -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclilaou heteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila po-de ser opcionalmente substituída com R7, R7a, R7b, e R7c; ouR4 é heterociclila, a qual pode ser opcionalmente substituídacom um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, ami-na, heterociclila ou heteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ouheterociclila pode ser opcionalmente substituída com R7, R7a, R7b, e R7c;R6, a cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila, todas as quais podem ser opcionalmente substituídascom R7, R7a, R7b, e R7c; eR7, R7a, R7b, e R7c, a cada ocorrência, são independentementehalo, alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, arilarila, arilalquila, arilalquilóxi,alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilóxi, amina, -OH, hi-droxialquila, acila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi,ariloxialquila, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarila, alquilamido, alcanoilamino,arilcarbonilamino,-NO2,-CN ou tiol.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:W é arila, a qual é opcionalmente substituída com Ri, Ria, Rib,RiceR1d;Ri, Ria, Rib, Ric e Rm são independentemente hidrogênio, halo-gênio, -OH, -CN, -NO2, alquilar haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, haloal-cóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamino, aminoalquila, arilamino, hete-roarilamino, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila, heteroarila ouheterociclila pode ser opcionalmente substituída com R7, R7a, R7b, e R7c;L é uma ligação, O, S, SO, SO2, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO,S02NR2CR2aR2b ou CR2R2aOCR2bR2c;R2, R2a> R2b e R2C são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila ou haloalquila;R3, R3a e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -NO2, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, haloalcóxi,alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamino, aminoalquila, arilamino, heteroari-lamino, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila, heteroarila ou hete-rociclila pode ser opcionalmente substituída com R7, R7a, R7b, e R7c;R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila, ambas as quaispodem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila,em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcional-mente substituída com R7, R7a, R7b, e R7c; ouR4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2,1]heptila, a qual pode ser opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, -OH1 -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -CONR2R2a, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclilaou heteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila po-de ser opcionalmente substituída com R7, R7a, R7b, e R7c;R6, a cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila, todas as quais podem ser opcionalmente substituídascom R7, R7a, R7b, e R7c; eR7, R7a, R7b, e R7c, a cada ocorrência, são independentementehalo, alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, arilarila, arilalquila, arilalquilóxi,alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilóxi, amina, -OH, hi-droxialquila, acila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi,ariloxialquila, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarila, alquilamido, alcanoilamino,arilcarbonilamino, -NO2, -CN ou tiol.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:W é arila, a qual é opcionalmente substituída com Ri, Ria, Rib,R1c e R1d;Ri, Ria, Rib, Ric e Rid são hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -NO2, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, haloalcóxi, alquiltio, aril-tio, arilsulfonila, alquilamino, aminoalquila, arila, heteroarila ou heterociclila,em que a arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituí-da com R7, R7a, R7b, e R7c;L é uma ligação, O, S, CR2R2a, OCR2R2a, CR2R2aO ouCR2R2aOCR2bR2c;Ra, R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila ou haloalquila;R3, R3a e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -NO2, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, haloalcóxi,alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamino, aminoalquila, arila, heteroarila ouheterociclila, em que a arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcional-mente substituída com R7, R7a, R7b, e R7c;R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1 jheptila, ambas as quaispodem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH1 -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, alqui-la, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a alquila, alcóxi,arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com R7,R7a, R7b, e R7c; ouR4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2,1]heptila, a qual pode ser opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6l -CN, -COR6, -CO2R6, -CO2H, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila, emque a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmen-te substituída com R7, R7a, R7b, e R7c;R6, a cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila; eR7, R7a, R7b, e R7c, a cada ocorrência, são independentementehalo, alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, arilarila, arilalquila, arilalquilóxi,alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilóxi, amina, -OH, hi-droxialquila, acila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi,ariloxialquila, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarila, alquilamido, alcanoilamino,arilcarbonilamino, -NO2, -CN ou tiol.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:W é fenila, a qual é opcionalmente substituída com Ri, Ria, Rib,Rlc β R1d;R1, R1a, R1b, R1c e R1d são independentemente hidrogênio, halo-gênio, -OH, -CN, -NO2, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, haloal-cóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamino, aminoalquila, arila, heteroarilaou heterociclila;L é O, S, SCH2, OCH2, CH2O ou CH2OCH2;R3, R3a e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH1 -CN, -NO2, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, haloalcóxi,alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamino, aminoalquila, arila, heteroarila ouheterociclila;R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila, todas as quaispodem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -CN, alquila, alcóxi, arila, amina,heterociclila ou heteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou he-terociclila pode ser opcionalmente substituída com R7, R7a, R7b, e R7c;R6, a cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila; eR7, R7a, R7bi e R7C a cada ocorrência, são independentementehalo, alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, arilalquila, cicloalquila, amina, -OH, hidroxialquila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, alquiltio, arilal-quiltio, -NO2, ou - CN.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula IA: <formula>formula see original document page 98</formula> em que:L é selecionado de O, S, OCH2, CH2OCH2 e SO2NHCH2; eR3, R3a e R3b são independentemente selecionados de hidrogê-nio, halogênio, -CF3, OCF3, alquila ou alcoxila; ouem que:R1, Ria, Rib, Ric e Rid são independentemente hidrogênio, halo-gênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, arila, heteroarila ouheterociclila;L é O;R3. Rea e R3b são independentemente selecionados de hidrogê-nio ou halogênio;R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila, ambas as quaispodem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH, -OR6, -OCOR6, haloalquila, haloalcóxi, arila ouheterociclila; eR6, a cada ocorrência, é independentemente alquila, ou cicloal-quila; ouem que:L é selecionado de O, OCH2 e CH2OCH2;R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila, ambas as quaispodem ser opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a al-quila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substi-tuída com R7, R7a, R7b, e R7c; ouR4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2,1]heptila, a qual pode ser opcionalmente substituída com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila,em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcional-mente substituída com R7, R7a, R7b. e Rzc.' eR6, a cada ocorrência, é independentemente alquila ou cicloal-quila; ouem que:Lê selecionado de O, OCH2 e CH2OCH2;R4 é uma cicloalquila fundida ou em ponte, diferente de bici-clo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1 ]heptila, a qual pode ser opcionalmente substi-tuída com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OH, -ORe, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6l -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina,heterociclila ou heteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou he-terociclila pode ser opcionalmente substituída com R7, R7a, R7t>, e R7c; eR6, a cada ocorrência, é independentemente alquila ou cicloal-quila.

10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido na reivindicação 1.

11. Uso de um composto de fórmula I como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para apreparação de uma composição farmacêutica para tratamento, prevenção,ou redução da progressão de uma doença requerendo terapia inibidora de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I.

12. Uso de um composto de fórmula I como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para apreparação de uma composição farmacêutica para tratamento, prevenção,ou redução da progressão de diabetes, hiperglicemia, obesidade, dislipide-mia, hipertensão, comprometimento cognitivo, artrite reumatóide, osteoartri-te, glaucoma e Síndrome Metabólica.

13. Uso de um composto de fórmula I como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para apreparação de uma composição farmacêutica para inibição da enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I.W é arila;R2, R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila ou haloalquila;ou alternativamente quaisquer dois R2, R2a, R2t>, e R2c podem serconsiderados juntos ao átomo que eles estão ligados para formar um anel decicloalquila, cicloalquila substituída por halogênio ou heterociclila;R3, Rea e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN1 -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2CO2R6l alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, al-quenila, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamina, aminoalquila,arilamina, heteroarilamina, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila,heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com R7, R7a,R7b, e R7C ;R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila, ambos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a al-quila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substi-tuído com R7, R7a, R7b, e R7c; ouR4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2,1]heptila, o qual pode ser opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6l -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila,em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcional-mente substituído com R7, R7ai R7b, e R7c; ouR4 é heterociclila, o qual pode ser opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR61 -CN1 -NR5COR61 -NR5SO2R6l -COR61 -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a,-CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ouheteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila podeser opcionalmente substituído com R7, R7a, R7b. e R7c;R5, a cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila,cicloalquila, arila, haloalquila, COR2a, CO2R2a, SO2NR2R2a, ou SO2R2a;R6, a cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila todos os quais podem ser opcionalmente substituídoscom R7, R7a, R7b, e R7c; eR7, R7a, R7b, e R7c, a cada ocorrência, são independentementehalo, alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, arilarila, arilalquila, arilalquilóxi,alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilóxi, amina, -OH, hi-droxialquila, acila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi,ariloxialquila, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarila, alquilamido, alcanoilamina,arilcarbonilámina, -NO2, -CN ou tiol.12. Método para tratamento, prevenção, ou redução da progres-são de diabetes, hiperglicemia, obesidade, dislipidemia, hipertensão, com-prometimento cognitivo, artrite reumatóide, osteoartrite, glaucoma e Síndro-me Metabólica, que compreende administrar a um paciente mamífero comnecessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula I <formula>formula see original document page 102</formula> enantiômeros, diastereômeros, solvatos, sais ou pró-fármacos do mesmo emque:W é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila, todos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com R1l R-ia, R1b, Ric e R-m;R1l R1a, Rib, Ric e Rid são independentemente hidrogênio, halo-gênio, -OH1 -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a,-NR2SO2R6, -NR2cO2R6, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, al-quenila, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamina, aminoalquila,arilamina, heteroarilamina, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila,heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com R7, R7a,R7b, β R7Ciou alternativamente quaisquer dois R1, R1a, R1bl Ric e R1cj podemser considerados juntos para formar uma arila fundida, heteroarila, anel deheterociclila ou anel de espiro heterociclila;L é uma ligação, O, S, SO, SO2, alquenila, cicloalquila, NR5,CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, SO2NR2, OCR2R2a, OCR2R2aCR2bR2c, CR2R2aO,CR2bR2cCR2R2aO, N(R5)CR2R2a, CR2R2aN(R5), SCR2R2a, CR2R2aS,CR2R2aSO, CR2R2aSO2, SOCR2R2a, SO2CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2c,CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c, SO2NR2CR2aR2b, COCR2R2a,CR2R2aCO, CONR5CR2aR2b, CR2R2aCR2bR2cS, CR2R2aCR2bR2cSO,CR2R2aCR2bR2cSO2, com a condição de que L não seja uma ligação quandoW é arila;R2, R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila ou haloalquila;ou alternativamente quaisquer dois R2, R2a, R2b, e R2c podem serconsiderados juntos ao átomo que eles estão ligados para formar um anel decicloalquila, cicloalquila substituída por halogênio ou heterociclila;R3, Rea e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2ai -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2cO2R6, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, alque-nila, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamina, aminoalquila, arila-mina, heteroarilamina, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila, hete-roarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com R7, R7a, R7b,e R7c;R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila, ambos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN1-NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a al-quila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substi-tuído com R7, R7a, R7b, e R7c; ouR4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2(1]heptila, o qual pode ser opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN1 -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila,em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcional-mente substituído com R7, R7a, R7b, e R7c; ouR4 é heterociclila, o qual pode ser opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN1 -NR5COR6, -NR5SO2R61 -COR6, -CO2R61 -CO2H, -OCONR2R2ai-CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ouheteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila podeser opcionalmente substituído com R7, R7a, R7t>, e R7c;R5, a cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila,cicloalquila, arila, haloalquila, COR2a, CO2R2a, SO2NR2R2a, ou SO2R2a;R6, a cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila, todos os quais podem ser opcionalmente substituídoscom R7, R7a, R7b, e R7c; eR7, R7a, R7b, e R7c, a cada ocorrência, são independentementehalo, alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, arilarila, arilalquila, arilalquilóxi,alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilóxi, amina, -OH, hi-droxialquila, acila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi,ariloxialquila, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarila, alquilamido, alcanoilamina,arilcarbonilamina, -NO2, -CN ou tiol.13. Método de inibição da enzima 11-beta-hidroxiesteróide desi-drogenase tipo I que compreende administrar a um paciente mamífero comnecessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula I <formula>formula see original document page 104</formula>enantiômeros, diastereômeros, solvatos, sais ou pró-fármacos do mesmo emque:W é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila, todos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com R1, Ria, Rib, Ric e Rid;Ri. Ria, Rib, Ric e R-id são independentemente hidrogênio, halo-gênio, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a,-NR2SO2R6, -NR2CO2R6, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, al-quenila, haloalcóxi, alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamina, aminoalquila,arilamina, heteroarilamina, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila,heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substituída com R7, Rya,R7b, β R7c;ou alternativamente quaisquer dois R1, Ria, Rib, Ric e Rid podemser considerados juntos para formar uma arila fundida, heteroarila, anel deheterociclila ou anel de espiro heterociclila;L é uma ligação, O, S, SO, SO2, alquenila, cicloalquila, NR5,CR2R2a, CR2R2aCR2bR2c, SO2NR2, OCR2R2a, OCR2R2aCR2bR2c, CR2R2aO,CR2bR2cCR2R2aO, N(Rs)CR2R2a, CR2R2aN(Rs), SCR2R2a, CR2R2aS,CR2R2aSO, CR2R2aSO2, SOCR2R2a, SO2CR2R2a, CR2R2aOCR2bR2c,CR2R2aSCR2bR2c, CR2R2aSO2CR2bR2c, SO2N R2cR2a R2b, COCR2R2a,CR2R2aCO, CONR5CR2aR2b, CR2R2aCR2bR2cS, CR2R2aCR2bR2cSO,CR2R2aCR2bR2cSO2, com a condição de que L não seja uma ligação quandoW é arila;R2, R2a, R2b e R2c são independentemente hidrogênio, halogênio,alquila ou haloalquila;ou alternativamente quaisquer dois R2, R2a, R2b, e R2c podem serconsiderados juntos ao átomo que eles estão ligados para formar um anel decicloalquila, cicloalquila substituída por halogênio ou heterociclila;R3, R3a e R3b são independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -NO2, -CO2R2a, -CONR2R2a, -SO2NR2R2a, -SOR2a, -SO2R2a, -NR2SO2R6, -NR2cO2R6, alquila, haloalquila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, alquenila, haloalcóxi,alquiltio, ariltio, arilsulfonila, alquilamina, aminoalquila, arilamina, heteroarilami-na, arila, heteroarila ou heterociclila, em que a arila, heteroarila ou heterociclilapode ser opcionalmente substituída com R7, Fba, Fta. e Ryc;R4 é biciclo[2,2,2]octila ou biciclo[2,2,1]heptila, ambos os quaispodem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele-cionados de halogênio, -OH, -OR61 -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ou heteroarila, em que a al-quila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila pode ser opcionalmente substi-tuído com R7, R7a, R7b, e R7c; ouR4 é cicloalquila, diferente de biciclo[2,2,2]octila ou bici-clo[2,2,1]heptila, o qual pode ser opcionalmente substituídos com um oumais substituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR6, -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a, -CONR2R2a, -NR5CO2R61 -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ouheteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila podeser opcionalmente substituído com R7, R7ai R7b, e R7c; ouR4 é heterociclila, o qual pode ser opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OH, -OR6, -SR61 -OCOR6, -CN, -NR5COR6, -NR5SO2R6, -COR6, -CO2R6, -CO2H, -OCONR2R2a,-CONR2R2a, -NR5CO2R6, -SO2R6, alquila, alcóxi, arila, amina, heterociclila ouheteroarila, em que a alquila, alcóxi, arila, heteroarila ou heterociclila podeser opcionalmente substituído com R7, R7a, R7bl e R7c;R5, a cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila,cicloalquila, arila, haloalquila, COR2a, CO2R2ai SO2NR2R2ai ou SO2R2a;R6, a cada ocorrência, é independentemente alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila, todos as quais podem ser opcionalmente substituídascom R7, R7a, R7b, e R7c; eR7, R7a, R7b, e R7c, a cada ocorrência, são independentemente,halo, alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, arilarila, arilalquila, arilalquilóxi,alquenila, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilóxi, amina, -OH, hi-droxialquila, acila, heteroarila, heteroarilóxi, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi,ariloxialquila, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarila, alquilamido, alcanoilamina,arilcarbonilamina, -NO2, -CN ou tiol.