BRPI0611786A2 - derivados de ácido benzóico substituìdo por 6-oxazol-4-ilmetóxi-alcoximetila formando ligandos de ppar, métodos para produção e o uso dos mesmos na forma de fármacos - Google Patents

derivados de ácido benzóico substituìdo por 6-oxazol-4-ilmetóxi-alcoximetila formando ligandos de ppar, métodos para produção e o uso dos mesmos na forma de fármacos Download PDF

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Eugen Falk
Hans-Ludwig Schaefer
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Stefanie Keil
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Sanofi Aventis
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Abstract

DERIVADOS DE áCIDO BENZóICO SUBSTITUìDO POR 6-OXAZOL-4-ILMETOXI-ALCOXIMETILA FORMANDO LIGANDOS PPAR, MéTODOS PARA PRODUçãO E O USO DOS MESMOS NA FORMA DE FáRMACOS. A presente invenção refere-se aos derivados de ácido benzóico substituído por alcoximetila e aos sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos. A invenção também refere-se aos compostos de Fórmula (1), em que grupos têm significados especificados, aos sais fisiologicamente compatíveis dos mesmos e aos métodos para produção dos referidos compostos. Os compostos inventivos podem ser usados, por exemplo, para prevenção e/ou tratamento de distúrbios do metabolismo de ácido graxo, distúrbios de utilização de glicose e distúrbios em que a resistência à insulina desempenha um papel.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE ÁCIDO BENZÓICO SUBSTITUÍDO POR 6-OXAZOL-4-ILMETÓXI-ALCOXIMETILA FORMANDO LIGANDOS DE PPAR, MÉTODOS PARAPRODUÇÃO E O USO DOS MESMOS NA FORMA DE FÁRMACOS".
A presente invenção refere-se aos derivados de ácido benzóicosubstituído por alcoximetila, processo para sua preparação e seu uso comomedicamentos e aos seus sais fisiologicamente tolerados e derivados fisio-Iogicamente funcionais.
Compostos de estrutura similar foram descritos na técnica para otratamento de hiperlipidemia e diabetes (WO 2000/064888). Além disso,WO 2003/010158 descreve tiofenocarboxamidas e W02002096863 descre-ve derivados de fenilalquilóxi-fenila não tendo nenhum grupo carboxila noanel de fenila.
A invenção foi baseada no objetivo de descobrir compostos par-ticularmente eficazes que permitem uma modulação terapeuticamente utili-zável do metabolismo de lipídeo e/ou carboidrato e desse modo sendo ade-quados para a prevenção e/ou tratamento de doenças tais como diabetestipo 2 e aterosclerose, e as diversas seqüelas destas.
Isto foi obtido por seleção dos compostos da fórmula I descritosabaixo, que surpreendentemente mostram além de um efeito de PPARaIfaparticularmente bom também um efeito de PPARgama correspondentemen-te bom.
A invenção refere-se aos compostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que os significados são:
R1 H, (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C2)-alquila, (C1-C6)-alquilmercapto,trifluorometóxi, trifluorometilmercapto, F1 CF3, fenila, fenóxi;
R2 H, 0-(C1-C3)-alquila, (C1 -C3)-alquila, CF3l trifluorometóxi ouR1 e R2 juntamente com a naftila fundida ao anel de fenila;
R3 H, (C1-C6)-alquila, fenila, cicloexila;
R4, R5 H, onde m pode ser 1, 2, ouCH3, somente para m = 1;
R6 H1 (C1-C6)-alquila;
X CH, se η = 1, ou
S, sen = 0;
η 0 ou 1;
m 1 ou 2;
e os sais fisiologicamente tolerados, solvatos e derivados fisiologicamentefuncionais destes.
Compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que R1 ou R2 não é H.
Particularmente compostos preferidos da fórmula I são aqueles
em que
R1 é H;
R2 é 0-(C1 -C3)-alquila, (C1 -C3)-alquila, CF3, trifluorometóxi;
R3 é (C1-C6)-alquila;
R4, R5, R6 são H;
X é CH;
η é 1;
m é 1 ou aqueles
em que
R1 é (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C2)-alquila, trifluorometóxi, trifluorome-tilmercapto, F, fenila, fenóxi;
R2 é H;
R3 é (C1-C6)-alquila, fenila, cicloexNa;
R4, R5, R6 são H;
X é CH;
η é 1;m é 1 ou aqueles
em que
R1 e R2 juntos são H, Me, OMe ou
R1 e R2 juntamente com o anel de fenila são naftila fundida;
R3 é (C1-C6)-alquila;
R4, R5, R6 são H;
X é CH;
η é 1;
m é 1.
Outros compostos particularmente preferidos da fórmula I sãoaqueles em que
R1 é H, F, Me;R2 é H, OMe, CF3;R3 é H, (C1-C6)-alquila;R4, R5 são Me;R6 é H;X é CH;η é1;rri é 1 ou aquelesem que R1 é H, F, Me1 Ph;R2 é H, OMe, CF3;R3 é (C1-C6)-alquila;R4, R5, R6 são H;X é CH;η é1;m é 2.
Os radicais de alquila nos substituintes R1, R2, R3 e R6 podemser cadeia linear ou ramificada.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são, porque sua solubilidadeem água é maior do que aquela dos compostos iniciais ou básicos, particu-larmente adequados para aplicações médicas. Estes sais devem ter um â-nion ou cátion farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido farma-ceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da invenção são sais deácidos inorgânicos tais como ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, meta-fosfórico, nítrico e sulfúrico, e de ácidos orgânicos tais como, por exemplo,ácidõs acético, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fumá-rico, glucônico, glicólico, isetiônico, lático, lactobiônico, maléico, málico, me-tanossulfônico, succínico, p-toluenossulfônico e tartárico. Sais básicos far-maceuticamente aceitáveis adequados são sais de amônio, sais de metal deálcali (tais como sais de sódio e potássio), sais de metal alcalino-terroso (taiscomo sais de magnésio e cálcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, Iisina ou etilenodiamina.
Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável tal como, porexemplo, trifluoroacetato também pertencem à estrutura da invenção comointermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceutica-mente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não terapêuticas, por exem-plo in vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" empregado aquirefere-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto dafórmula I da invenção, por exemplo um éster, que em administração a ummamífero tal como, por exemplo, um ser humano é capaz de formar (direta-mente ou indiretamente) um composto da fórmula I ou um metabólito ativo.
Derivados fisiologicamente funcionais também incluem pró-fármacos dos compostos da invenção, como descrito, por exemplo, em H.Okada e outros, Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos po-dem ser metabolizados in vivo em um composto da invenção. Estes pró-fármacos podem por si próprios ser ativos ou não.
Os compostos da invenção podem também existir em váriasformas polimorfas, por exemplo como formas pòliformas amorfas e cristali-nas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção pertencem àestrutura da invenção e são um outro aspecto da invenção.
Todas referências aos "composto(s) de fórmula í" referem-seaos composto(s) da fórmula I como descrito acima, e seus sais, solvatos ederivados fisiologicamente funcionais como descrito aqui.
Uso
Esta invenção refere-se também ao uso de compostos da fórmu-la I e suas composições farmacêuticas como Iigandos de receptor PPAR. OsIigandos dè receptor PPAR da invenção são adequados como moduladoresda atividade de receptor PPAR.
Receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPAR)são fatores de transcrição que podem ser ativados por Iigandos e pertencemà classe de receptores de hormônio nucleares. Existem três isoformas dePPAR, PPARalfa, PPARgama e PPARdelta, que são codificadas por diferen-tes genes (Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, me-chanisms of activation and diverse functions: Motojima K, Cell Struct Funct.,Outubro de 1993, 18(5), 267-77).
Os receptores PPAR desempenham um papel chave em váriosaspectos da regulação de um grande número de genes, os produtos de cu-jos genes estão diretamente ou indiretamente crucialmente envolvidos nometabolismo de lipídeo e carboidrato. Desse modo, por exemplo, receptoresPPARalfa desempenham uma parte importante na regulação de catabolismode ácido graxo ou metabolismo de lipoproteína no fígado, ao mesmo tempoque PPARgama está crucialmente envolvido por exemplo na regulação dediferenciação de célula adiposa. Duas variantes de PPARgama existem,PPARgamai e gama2 (Vidal-Puig e outro J. Clin. Invest., 97:2553-2561,1996). Diferentes receptores PPAR têm diferente distribuição de tecido emodulam diferentes funções fisiológicas. Além disso, entretanto, receptoresPPAR estão também envolvidos na regulação de muitos outros processosfisiológicos, incluindo aqueles que não estão diretamente relacionados como metabolismo de carboidrato ou lipídeo. A atividade de diferentes recepto-res PPAR pode ser modulada por vários ácidos graxos, derivados de ácidograxo e compostos sintéticos em extensões variáveis. Para revisão relevantea cerca de funções, efeito fisiológico e patofisiologia, veja: Joel Berger e ou-tros, Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409 - 435; Timothy Wilson e outros, J. Med.Chem., 2000, Vol. 43, NQ. 4, 527-550; Steven Kliewer e outros, Recent ProgHorm Res., 2001, 56, 239-63.
A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I ade-quados para modular a atividade de receptores PPAR1 especialmente a ati-vidade de PPARaIfa e PPARgama. Dependendo do perfil de modulação, oscompostos da fórmula I são adequados para o tratamento, controle e profila-xia das indicações descritas a seguir, e por várias outras aplicações farma-cêuticas relacionadas com eles (veja, por exemplo, Joel Berger e outros,Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409 - 435; Timothy Wilson e outros J. Med.Chem., 2000, Vol. 43, N2. 4, 527-550; Steven Kliewer e outros, Recent ProgHorm Res. 2001; 56: 239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels e PatrickDuriez: PPARS, Metabolic Disease e Arteriosclerosis, Pharmacological Re-search, Vol. 44, N9. 5, 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & WalterWahli: Roles of PPARs in health e disease, NATURE, VOL 405, 25 de Maiode 2000; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-CharlesFruchart e Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptores: fromtranscriptional controle to clinicai practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254).
Compostos deste tipo são particularmente adequados para otratamento e/ou prevenção de
1. - distúrbios do metabolismo de ácido graxo e distúrbios de utili-zação de glicose
- distúrbios em que resistência à insulina está envolvida
2. Diabetes melito, especialmente diabetes tipo 2, incluindo a prevenção dasseqüelas associadas com ela.
Aspectos particulares neste contexto são
- hiperglicemia,
- melhora em resistência à insulina,
- melhora em tolerância à glicose,
- proteção das células β pancreáticas
- prevenção de distúrbios macro- e microvasculares
3. Dislipidemias e suas seqüelas tais como, por exemplo, ate-rosclerose, doença cardíaca de coronária, distúrbios cerebrovasculares etc.especialmente aqueles (porém não restrito a eles) que são caracterizadospor um ou mais dos seguintes fatores:
- concentrações de triglicerídeo plasmático elevadas, concentra-ções de triglicerídeos plasmático pós-prandial elevadas,
- concentração de colesterol HDL baixa
- concentrações de lipoproteína ApoA baixas
- concentrações de colesterol LDL elevadas
- partículas de colesterol LDL densas pequenas
- concentrações de lipoproteína ApoB elevadas
4. Várias outras condições que podem ser associadas com asíndrome metabólica, tais como:
- obesidade (peso em excesso), incluindo obesidade central
- tromboses, estágios hipercoaguláveis e protrombóticos (arteriale venoso)
- pressão sangüínea elevada
- falência cardíaca tal como, por exemplo (porém não restrito aela), seguindo infarto do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva ou cardio-miopatia
5. Outros distúrbios ou condições em que por exemplo reaçõesinflamatórias ou diferenciação celular estão envolvidas:
- aterosclerose tal como, por exemplo (porém não restrito a ela),esclerose coronária incluindo angina do peito ou infarto do miocárdio, aci-dente vascular cerebral
- reoclusão ou restenose vascular
- doenças do intestino inflamatórias crônicas tais como, por e-xemplo, Doença de Crohn e colite ulcerativa
- pancreatite
- outros estados inflamatórios
- retinopatia
- tumores de célula adiposa
- carcinomas de célula adiposa tal como, por exemplo, Iipossar-comas- tumores sólidos e neoplasmas tais como, por exemplo (porémnão restrito a eles), carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado, do tratobiliar e do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas dos pulmões, dos rinse do trato urinário, do trato genital, carcinomas de próstata etc.
- distúrbios mieloproliferativos agudos e crônicos e Iinfomas
- angiogênese
- distúrbios neurodegenerativos
- doença de Alzheimer
- esclerose múltipla
- doença de Parkinson
- dermatoses eritemato-escamosas tal como, por exemplo, psoríase
- acne vulgar
- outros distúrbios de pele e condições dermatológicas que sãomodulados por PPAR
- eczemas e neurodermatite
- dermatite tal como, por exemplo, dermatite seborreica ou foto-dermatite
- ceratite e ceratoses tais como, por exemplo, ceratoses seborre-icas, ceratoses senil, ceratose actínica, ceratoses fotoinduzidas ou ceratosefolicular
- quelóides e profilaxia de quelóide
- verrugas, incluindo condilomata ou condilomata acuminada
- infecções virais por papiloma humano (HPV) tais como, porexemplo, verrugas venéreas, verrugas virais tais como, por exemplo, molus-co contagioso, Ieucoplaquia
- dermatoses papulares tais como, por exemplo, líquen plano
- câncer de pele tais como, por exemplo, carcinomas de célulabasal, melanomas ou Iinfomas de célula T cutâneos
- tumores epidérmicos benignos localizados tais como, por e-xemplo, ceratoderma, epidermal naevi
- frieiras- pressão sangüínea elevada
- síndrome X
- síndrome de ovário policístico (PCOS)
- asma
- osteoartrite
- lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatóriostal como, por exemplo, artrite reumatóide
- vasculite
- emaciação (caquexia)- gota
- síndrome de esquemia/reperfusão
- síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS)
Formulações
A quantidade de um composto de fórmula I necessária para ob-ter o efeito biológico desejado depende de vários fatores, por exemplo ocomposto específico escolhido, o uso pretendido, o modo de administração ea condição clínica do paciente. A dose diária é geralmente na faixa de 0,001mg a 100 mg (tipicamente de 0,01 mg e 50 mg) por dia e por quilograma depeso corporal, por exemplo 0,1-10 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa podeser, por exemplo, na faixa de 0,001 mg a 1,0 mg/kg, que pode adequada-mente ser administrada como infusão de 10 mg a 100 mg por quilograma epor minuto. Soluções de infusão adequadas para estes propósitos podemconter, por exemplo, de 0,1 mg a 10 mg, tipicamente de 1 mg a 10 mg, pormililitro. Doses únicas podem conter, por exemplo, de 1 mg a 10 g do ingre-diente ativo. Desse modo, ampolas para injeções podem conter, por exem-plo, de 1 mg a 100 mg, e formulações de dose única que podem ser admi-nistradas oralmente, tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos, po-dem conter, por exemplo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de 0,5 a 600 mg.
Para a terapia das condições acima mencionadas, os compostos de fórmulaI podem ser empregados como o próprio composto, porém eles são preferi-velmente na forma de uma composição farmacêutica com um veículo aceitá-vel. O veículo deve, de fato, ser aceitável no sentido que ele é compatívelcom os outros ingredientes da composição e não é prejudicial à saúde dopaciente. O veículo pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e é preferi-velmente formulado com o composto como uma dose única, por exemplocomo um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em peso do ingre-diente ativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativas podem tambémestar presentes, incluindo outros compostos de fórmula I. As composiçõesfarmacêuticas da invenção podem ser produzidas por um dos métodos far-macêuticos conhecidos, que essencialmente consistem em misturar os in-gredientes com veículos e/ou excipientes farmacologicamente aceitáveis.
Composições farmacêuticas da invenção são aquelas adequa-das para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo sublingual) eparenteral (por exemplo subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intrave-nosa), embora o modo mais adequado de administração dependa de cadacaso individual, da natureza e severidade da condição a ser tratada e da na-tureza do composto de fórmula I empregado em cada caso. Formulaçõesrevestidas e formulações de liberação lenta revestidas também pertencem àestrutura da invenção. Preferência é dada às formulações resistentes ao su-co ácido e gástrico. Revestimentos adequados resistentes ao suco gástricocompreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinal,ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido metacríli-co e metacrilato de metila.
Preparações farmacêuticas adequadas para administração oralpodem ser na forma de unidades separadas tais como, por exemplo, cápsu-las, selos, comprimidos chupáveis ou comprimidos, cada dos quais contémuma quantidade definida do composto de fórmula I; como pós ou grânulos,como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou comouma emulsão óleo em água ou água em óleo. Estas composições podem,como já mencionadas, ser preparadas por qualquer método farmacêuticoadequado que inclui uma etapa em que ingrediente ativo e o veículo (quepode consistir em um ou mais ingredientes adicionais) são trazidos em con-tato. As composições são geralmente produzidas por mistura homogênea euniforme do ingrediente ativo com um líquido e/ou veículo sólido finamentedividido, após o que o produto é modelado se necessário. Desse modo, porexemplo, um comprimido pode ser produzido comprimindo ou moldando umpó ou grânulos do composto, onde apropriado com um ou mais ingredientesadicionais. Comprimidos prensados podem ser produzidos comprimindo ocomposto em forma de fluxo livre tal como, por exemplo, um pó ou grânulos,onde apropriado misturado com um aglutinante, deslizante, diluente inertee/ou um (ou mais) agentes dispersantes/tensoativos em uma máquina ade-quada. Comprimidos moldados podem ser produzidos moldando o compos-to, que é em forma de pó e é umedecido com um diluente de líquido inerte,em uma máquina adequada.
Composições farmacêuticas que são adequadas para adminis-tração peroral (sublingual) compreende comprimidos chupáveis que contêmum composto de fórmula I com um aromatizante, normalmente sacarose egoma arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreendem o composto emuma base inerte tal como gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábica.
Composições farmacêuticas adequadas para administração pa-renteral compreendem preferivelmente preparações aquosas estéreis de umcomposto de fórmula I, que são preferivelmente isotônicas com o sangue doreceptor pretendido. Estas preparações são preferivelmente administradasintravenosamente, embora a administração possa também ocorrer por inje-ção subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Estas preparações podempreferivelmente ser produzidas misturando o composto com água e tornandoa solução resultante estéril e isotônica com sangue. Composições injetáveisda invenção geralmente contêm de 0,1 a 5% em peso do composto ativo.
Composições farmacêuticas adequadas para administração retalsão preferivelmente na forma de supositórios de dose única. Estes podemser produzidos misturando um composto da fórmula I com um ou mais veícu-los sólidos convencionais, por exemplo manteiga de cacau, e moldando amistura resultante.
Composições farmacêuticas adequadas para uso tópico na pelesão preferivelmente na forma de ungüento, creme, loção, pasta, spray, ae-rossol ou óleo. Veículos que podem ser empregados são petrolato, lanolina,polietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais dessas substân-cias. O ingrediente ativo é geralmente presente em uma concentração de 0,1a 15% em peso da composição, por exemplo de 0,5 a 2%.
Administração transdérmica é também possível. Composiçõesfarmacêuticas adequadas para usos transdérmicos podem ser na forma deemplastros únicos que são adequados para íntimo a longo prazo com a epi-derme do paciente. Tais emplastros adequados contêm o ingrediente ativoem uma solução aquosa que é tamponada onde apropriado, dissolvida e/oudispersa em um adesivo ou dispersa em um polímero. Uma concentração deingrediente ativo adequado é cerca de 1% a 35%, preferivelmente cerca de3% a 15%. Uma possibilidade particular é para o ingrediente ativo ser libera-do por eletrotransporte ou iontoforese como descrito, por exemplo, emPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Os compostos da fórmula I são distinguidos por efeitos favorá-veis sobre os distúrbios metabólicos. Eles beneficamente influenciam o me-tabolismo de lipídeo e açúcar, em particular eles reduzem o nível de triglice-rídeo e são adequados para a prevenção e tratamento de diabetes tipo Il earteriosclerose e as diversas seqüelas destes.Combinações com outros medicamentos
Os; compostos da invenção podem ser administrados sozinho ouem combinação com uma ou mais outras substâncias farmacologicamenteativas que têm, por exemplo, efeitos favoráveis sobre desordens metabólicasou distúrbios freqüentemente associados com eles. Exemplos de tais medi-camentos são
1. medicamentos que reduzem glicose sangüínea, antidiabéticos,
2. ingredientes ativos para o tratamento de dislipidemias,
3. medicamentos antiaterosclerótico,
4. agentes antiobesidade,
5. ingredientes antiinflamatórios ativos
6. ingredientes ativos para o tratamento de tumores malignos
7. ingredientes antitrombóticos ativos
8. ingredientes ativos para o tratamento de pressão sangüínea elevada9. ingredientes ativos para o tratamento de falência cardíaca e
10. ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção de complicaçõescausadas por diabetes ou associadas com diabetes.
Eles podem ser combinados com os compostos da invenção dafórmula I em particular para uma melhora sinérgica no efeito. Administraçãoda combinação de ingrediente ativo pode ocorrer ou por administração sepa-rada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtos de combi-nação em que uma pluralidade de ingredientes ativos está presente em umapreparação farmacêutica.
Exemplos que podem ser mencionados são:
Antidiabéticos
Antidiabéticos adequados são descritos por exemplo na RoteListe 2001, capítulo 12 ou no USP Dictionary of USAN and International DrugNames, US Pharmacopeia1 Rockville 2003. Antidiabéticos incluem todas asinsulinas e derivados de insulina tais como, por exemplo, LantusD (vejawww.lantus.com) ou Apidra□, e outras insulinas de rápida ação (vejaUS 6,221,633), moduladores de receptor de GLP-1 como descrito emWO 01/04146 ou outro, por exemplo, aqueles descritos em WO 98/08871 deNovo Nordisk A/S. Os ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente eficazesincluem, preferivelmente, sulfoniluréias, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazo-lidinadionas, tiazolidinadionas, inibidores de glicosidase, antagonistas deglucagon, agonistas de GLP-1 orais, inibidores de DPP-IV, abridores de ca-nal de potássio tais como, por exemplo, aqueles descritos em WO 97/26265e WO 99/03861, sensibilizantes à insulina, inibidores de enzimas pancreáti-cas envolvidas na estimulação de gliconeogênese e/ou glicogenólise, modu-ladores de captação de glicose, compostos que alteram o metabolismo delipídeo e levam a uma mudança na composição de lipídeo sangüíneo, com-postos que reduzem a ingestão de alimento ou absorção de alimento, modu-ladores de PPAR e PXR e ingredientes ativos que agem sobre o canal depotássio dependente de ATP das células beta.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com insulina.Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Iestão em combinação com substâncias que influenciam a produção de gli-cose hepática tais como, por exemplo, inibidores de glicogênio fosforilase(veja: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922,WO 03/104188).
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com uma sulfoniluréia tal como, por exemplo, tolbutami-da, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com um ingrediente ativo que age sobre o canal de po-tássio dependente de ATP das células beta, tais como, por exemplo, tolbu-tamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com uma biguanida tal como, por exemplo, metformina.
Em uma outra modalidade, os compostos da fórmula I são admi-nistrados em combinação com uma meglitinida tal como, por exemplo, repa-glinida.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com uma tiazolidinadiona tal como, por exemplo, ciglita-zona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos descritos emWO 97/41097 de Dr. Reddy1S Research Foundation, em particular 5-[[4-[(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I estão em com-binação com um inibidor de DPPIV como descrito, por exemplo, emWO 98/19998, WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, WO 01/72290,WO 02/38541, WO 03/040174, em particular P 93/01 (cloreto de 1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanamônio), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-hidroxi-adamant-1 -ilamino)acetil]pirrolidina-2-(S)-carbonitrila), TS021 (monobenze-nossulfonato de (2S, 4S)-4-flúor-1-[[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino]acetil]pirrolidina-2-carbonitrila).
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um agonista de PPARgama tal co-mo, por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com compostos com um efeito inibitório sobre SGLT-1e/ou 2, como descrito diretamente ou indiretamente por exemplo em WO2004/007517, WO 2004/052902 e WO 2004/052903.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com um inibidor de α-glicosidase tal como, por exemplo,miglitol ou acarbose.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com inibidores de acetil-CoA carboxilase (ACC) tais como,por exemplo, aqueles como descrito em W0199946262, W0200372197,W02003072197, W02005044814.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administrado emcombinação com um inibidor de fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK), talcomo, por exemplo, aqueles como descrito em W02004074288.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 beta (GSK-3beta), como descrito por exemplo em US2005222220, W02005085230,PCT/EP2005/005346, W02003078403, W02004022544, W02003106410,W02005058908, US2005038023, W02005009997, US2005026984,W02005000836, W02004106343, EP1460075, W02004014910,W02003076442, W02005087727, W02004046117.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com um inibidor de proteína cinase C beta (PKC beta), talcomo, por exemplo, ruboxistaurina.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com inibidores de Ί-kappaB cinase" (inibidores de IKK) simi-lares àqueles descritos por exemplo em W02001000610, W02001030774,W02004022553, W02005097129.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com moduladores do receptor de glicocorticóide similaresàqueles descritos por exemplo em W02005090336.Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com inibidores de acetil-CoA carboxilase (ACC) tais como,por exemplo, aqueles como descrito em W0199946262, W0200372197,W02003072197, W02005044814.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com um inibidor de fosfoenolpiruvato carboxicinase(PEPCK), tal como, por exemplo, aqueles como descrito emW02004074288.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 beta (GSK-3beta), como descrito por exemplo em US2005222220, W02005085230,PCT/EP2005/005346, W02003078403, W02004022544, W02003106410,W02005058908, US2005038023, W02005009997, US2005026984,W02005000836, W02004106343, EP1460075, W02004014910,W02003076442, W02005087727, W02004046117.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com um inibidor de proteína cinase C beta (PKC beta), talcomo, por exemplo, ruboxistaurina.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com um antagonista de receptor de endotelina-A tal como,por exemplo, avosentan (SPP-301).
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com inibidores de Ί-kappaB cinase" (inibidores de IKK) simi-lares àqueles descritos por exemplo em W02001000610, W02001030774,W02004022553, W02005097129.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com moduladores do receptor de glicocorticóide similaresàqueles descritos por exemplo em W02005090336.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com um antagonista de receptor de endotelina A tal como,por exemplo, avosentan (SPP-301).
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com mais do que um dos compostos anteriormentemencionados, por exemplo em combinação com uma sulfoniluréia e metfor-mina, uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e umasulfoniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e Iovasta-tina etc.
Moduladores de Lipídeo
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de HMGCoA redutase talcomo lovastatina, fluvastatina, pravastatina, sinvastatina, ivastatina, itavasta-tina, atorvastatina, rosuvastatina.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de absorção de ácidobiliar (veja, por exemplo, US 6.245.744, US 6.221.897, US 6.277.831,EP 0683 773, EP 0683 774).
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um adsorvente de ácido biliar poli-mérico tal como, por exemplo, colestiramina, colesevelam.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de absorção de coleste-rol como descrito por exemplo em WO 0250027, ou ezetimiba, tiquesida,pamaquesida.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um induto de receptor de LDL (veja,por exemplo, US 6.342.512).
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com agentes de volume, preferivelmente agentes devolume insolúveis (veja, por exemplo, alfarroba/CaromaxD (Zunft H J; e ou-tros, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVAN-CES IN THERAPY (Set-Out de 2001), 18(5), 230-6). Caromax é um produtocontendo alfarroba de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food IngredientsGmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt/Main)). Combinação com Ca-romaxD é possível em uma preparação ou por administração separada decompostos da fórmula I e CaromaxD. CaromaxD pode neste contexto tam-bém ser administrado na forma de produtos alimentícios tais como, por e-xemplo, em produtos de padaria ou barras de cereais.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um agonista de PPARalfa.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um agonista PPAR alfa/gama mistotal como, por exemplo, AZ 242 (Tesaglitazar, ácido (S)-3-(4-[2-(4-metanossulfoniloxifenil)etóxi]fenil)-2-etoxipropiônico), BMS 298585 (N-[(4-metoxifenóxi)carbonil]-N-[[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etóxi]fenil]metil]glicina) ou como descrito em WO 99/62872, WO 99/62871,WO 01/40171, WO 01/40169, W096/38428, WO 01/81327, WO 01/21602,WO 03/020269, WO 00/64888 ou WO 00/64876.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista PPAR delta tal como, porexemplo, GW-501516.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com inibidores de Iipase sensível a hormônio (HSL), comodescrito, por exemplo, em WO 2005073199.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um fibrato tal como, por exemplo,fenofibrato, gemfibrozila, clofibrato, bezafibrato.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com ácido nicotínico ou niacina.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de CETP, por exemploCP-529, 414 (torcetrapib).
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de ACAT.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de MTP tal como, porexemplo, implitapida.Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um antioxidante.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de lipoproteína lipase.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de ATP citrato liase.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um antagonista de lipoproteína.
Agentes antiobesidade
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de lipase tal como, porexemplo, orlistat.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é fenfluramina oudexfenfluramina.
Em outra modalidade, o outro ingrediente ativo é sibutramina.
Antagonistas de receptor 1 de canabinóide (tais como, por e-xemplo, derivados de rimonabant, surinabant, azetidina e/ou aqueles comodescrito em, por exemplo, EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949,W02005080345, W02005080328, W02005080343, W02005075450,W02005080357, W0200170700, W02003026647-48, W0200302776,W02003040107, W02003007887, W02003027069, US6,509,367,W0200132663, W02003086288, W02003087037, W020040483.17,W02004058145, W02003084930, W02003084943, W02004058744,W02004013120, W02004029204, W02004035566, W02004058249,W02004058255, W02004058727, W02004069838, US20040214837,US20040214855, US20040214856, W02004096209, W02004096763,W02004096794, W02005000809, W02004099157, US20040266845,W02004110453, W02004108728, W02004000817, W02005000820,US20050009870, W0200500974, W02004111033-34, W0200411038-39,W02005016286, W02005007111, W02005007628, US20050054679,W02005027837, W02005028456, W02005063761-62, W02005061509,W02005077897);
Em uma outra modalidade, os compostos da fórmula I são admi-nistrados em combinação com moduladores de CART (veja "Cocaine-amphetamina-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety egastric emptying in mice" Asakawa, A, e outros, M.: Hormone e Metabolic Re-search (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY1 por exemplo hidroclore-to de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]-cicloexilmetil}amida de ácido naf-taleno-1-sulfônico (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por exemplo [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaidropirazol[4,3-c]piridin-5-il)-1 -(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2-carboxílico; (WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por exemplo hidroclore-to de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia (SB-334867-A)), ago-nistas de H3 (sal de ácido oxálico de 3-cicloexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (WO 00/63208)); agonistas deTNF, antagonistas de CRF (por exemplo [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585)), antagonistas de CRFBP (por exemplo urocortina), agonistas de urocortina, agonistas D3 (por e-xemplo hidrocloreto de 1 -(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilôxi)etilamino]-etanol (WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormô-nio de estimulação de melanócito), agonistas de CCK-A (por exemplo sal deácido trifluoroacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-cicloexil-etil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525)), inibidoresde recaptação de serotonina (por exemplo dexfenfluramina), compostos ser-toninérgicos e noradrenérgicos mistos (por exemplo WO 00/71549), agonistasde 5HT por exemplo sal de ácido oxálico de 1 -(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina(WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormôniode crescimento (por exemplo hormônio de crescimento humano), compostosde liberação de hormônio de crescimento (éster de terc-butila de ácido 6-benzilóxi-1 -(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (WO 01/85695)), agonistas de TRH (veja, por exemplo, EP 0 462884), moduladores de proteína 2 ou 3 de não acoplamento, agonistas de Iep-tina (veja, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Leptin agonists as a potential approach to thetreatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas deDA (bromocriptina, Doprexina), inibidores de lipase/amilase (por exemplo WO00/40569), moduladores de PPAR (por exemplo WO 00/78312), moduladoresde RXR ou agonistas de TR-D).
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo éleptina.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é dexanfatamina,anfetamina, mazindol ou fentermina.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com medicamentos que têm efeitos sobre a circulaçãocoronária e o sistema vascular, tais como, por exemplo, inibidores de ACE(por exemplo ramipril), medicamentos que agem sobre o sistema angiotensi-na-renina, antagonistas de cálcio, beta bloqueadores etc.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com medicamentos que têm um efeito antiinflamatório.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula são administra-dos em combinação com medicamentos que são empregados para terapiade câncer e prevenção de câncer.
Será apreciado que cada combinação adequada dos compostosda invenção com um ou mais dos compostos anteriormente mencionados eopcionalmente uma ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas éconsiderada como incluindo-se na proteção conferida pela presente invenção.
A atividade dos compostos foi testada como segue:
Determinação de valores EC50 de agonistas de PPAR no ensaio de PPA-Ralfa celular
Princípio
A potência de substâncias que se ligam a PPARaIfa humano eativam-o de uma maneira agonística é analisada empregando-se uma linha-gem de célula de HEK estavelmente transfectada (HEK= rim de embriãohumano) que é referida aqui como linhagem de célula repórter de PPARalfa.Ela contém dois elementos genéticos, um elemento repórter de Iuciferase(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) e uma proteína de fusão a PPARaIfa (GR-GAL4-humanaPPARalfa-LBD) que media a expressão do elemento repórter de Iu-ciferase dependendo de um ligando de PPARalfa. A proteína de fusão esta-velmente e constitutivamente expressa GR-GAL4-humanaPPARalfa-LBDliga-se no núcleo celular da linhagem de célula repórter de PPARalfa pormeio da porção de proteína GAL4 aos motivos de ligação de DNA de GAL45'-a montante do elemento repórter de Iuciferase que é estavelmente inte-grado no genoma da linhagem celular. Existe somente pequena expressãodo gene repórter de Iuciferase sem adição de um ligando de PPARalfa sesoro de bezerro fetal depalperado de ácido graxo (cs-FCS) for usado no en-saio. Ligandos de PPARalfa ligam-se e ativam a PPARalfa proteína de fusãoe desse modo realizam a expressão do gene repórter de luciferase. A Iucife-rase que é formada pode ser detectada por meio de quimioluminescênciapor meio de um substrato apropriado.
Construção da Linhagem Celular
A linhagem de célula repórter de PPARalfa foi preparada em du-as etapas. Primeiramente, o elemento repórter de luciferase foi construído eestavelmente transfectado em células de HEK. Para este propósito, cincosítios de ligação do fator de transcrição de levedura GAL4 (em cada caso 5'-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3') foram clonados em 5'-a montante de umpromotor MMTV mínimo de 68 bp de comprimento (Acessão Genbankn9 V01175). A seção de promotor MMTV mínimo contém um caixa CCAAT eum elemento TATA a fim de permitir transcrição eficiente por RNA polimera-se II. A clonagem e seqüenciamento da construção de GAL4-MMTV ocorreem analogia ã descrição de Sambrook J. e outros (Molecular cloning, ColdSpring Harbor Laboratory Press, 1989). Em seguida o gene de luciferasePhotinus pyralis completo (Acessão Genbank η9 M15077) foi clonado em 3'-a jusante do elemento de GAL4-MMTV. Após seqüenciamento, o elementorepórter de luciferase consistindo em cinco sítios de ligação de GAL4, pro-motor MMTV e gene de luciferase foi subclonado em um plasmídeo que con-fere resistência à zeozina a fim de obter o plasmídeo pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo. Este vetor foi transfectado em células de HEK de acordo com as decla-rações em Ausubel1 F.M. e outros (Current protocols in molecular biology,Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995). Em seguida meio contendo zeozina(0,5 mg/ml) foi usado para selecionar um clone de célula estável adequadoque exibiu expressão basal muito baixa do gene de luciferase.
Em uma segunda etapa, a proteína de fusão de PPARaIfa (GR-GAI_4-humanaPPARalfa-LBD) foi introduzida no clone de célula estável des-crito. Para este propósito, inicialmente a codificação de cDNA para os 76aminoácidos N-terminais do receptor de glicocorticóide (Acessão Genbankη5 P04150) foi ligação à seção de cDNA codificando para 1-147 aminoácidosdo fator de transcrição de levedura GAL4 (Acessão Genbank nQ P04386). OcDNA do domínio de ligação de ligando do receptor PPARaIfa humano (ami-noácidos S167-Y468; Acessão Genbank nQ S74349) foi clonado na extremi-dade 3' desta construção GR-GAL4. A construção de fusão preparada destamaneira (GR-GAL4-humanaPPARalfa-LBD) foi subclonada no plasmídeopcDNA3 (de Invitrogen) a fim de permitir expressão constitutiva nesse parti-cular pelo promotor de citomegalovírus. Este plasmídeo foi Iinearizado comuma endonuclease de restrição e estavelmente transfectado no clone celularpreviamente descrito contendo o elemento repórter de luciferase. A linhagemde célula repórter de PPARaIfa acabada que contém um elemento repórterde luciferase e constitutivamente expressa a proteína de fusão de PPARaIfa(GR-GAL4-humanaPPARalfa-LBD) foi isolada por seleção com zeozina(0,5 mg/ml) e G418 (0,5 mg/ml).
Procedimento de Ensaio
A atividade de agonistas de PPARaIfa é determinada em um en-saio de 3 dias que é descrito abaixo:
Dia 1
A linhagem de célula repórter de PPARaIfa é cultivada a 80% deconfluência em meio DMEM (ne 41965-039, Invitrogen) que é misturado comas seguintes adições: 10% de cs-FCS (soro de bezerro fetal; n-SH-30068.03, Hyclone), 0,5 mg/ml de zeozina (neR250-01, Invitrogen), 0,5mg/ml de G418 (nQ 10131-027, Invitrogen), 1% de solução de penicilina-estreptomicina (η9 15140-122, Invitrogen) e 2 mM de L-glutamina (n9 25030-024, Invitrogen). O cultivo ocorre em frascos de cultura celular padrão(n9 353112, Becton Dickinson) em uma incubadora de cultura celular a 37°Cna presença de 5% de CO2. As células confluentes a 80% são lavadas umavez com 15 ml de PBS (n9 14190-094, Invitrogen), tratadas com 3 ml de so-lução de tripsina (n9 25300-054, Invitrogen) a 37°C durante 2 min, apreendi-das em 5 ml do meio DMEM descrito e contado em uma registradora de cé-lula. Após diluição para 500.000 células/ml, 35.000 células são semeadasem cada cavidade de uma placa de microtítulo de 96 cavidades com umabase plástica clara (n93610, Corning Costar). As placas são incubadas emuma incubadora de cultura celular a 37°C e 5% de CO2 durante 24 horas.
Dia 2
Agonistas de PPARaIfa a serem testados são dissolvidos emDMSO em uma concentração de 10 mM. Esta solução de matéria-prima édiluída em meio DMEM (n- 41965-039, Invitrogen) que é misturado com 5%de cs-FCS (n9 SH-30068.03, Hyclone), 2 mM de L-glutamina (n9 25030-024,Invitrogen) e os antibióticos previamente descritos (zeozina, G418, penicilinae estreptomicina).
Substâncias teste são testadas em 11 concentrações diferentesna faixa de 10ψΜ a 100 pM. Compostos mais potentes são testados em fai-xas de concentração de 1 μΜ a 10 pM ou entre 100 nM e 1 pM.
O meio da linhagem de célula repórter de PPARaIfa semeado nodia 1 é completamente removido por aspiração, e as substâncias teste diluí-das em meio são imediatamente adicionadas às células. A diluição e adiçãodas substâncias são realizadas por um robô (Beckman FX). O volume finaldas substâncias teste diluídas em meio é 100 μΙ por cavidade de uma placade microtítulo de 96 cavidades. A concentração de DMSO no ensaio é me-nor do que 0,1% v/v a fim de evitar efeitos citotóxicos do solvente.
Cada placa foi carregada com um agonista de PPARaIfa padrão,que foi também diluído em 11 concentrações diferentes, a fim de demonstraro funcionamento do ensaio em cada placa individual. As placas de ensaiosão incubadas em uma incubadora a 37°C e 5% de CO2 durante 24 horas.Dia 3
As células repórter de PPARaIfa tratadas com as substânciasteste são removidas da incubadora, e o meio é aspirado. As células são Iisa-das por pipetagem de 50 μΙ de reagente Bright Glo (de Promega) em cadacavidade de uma placa de microtítulo de 96 cavidades. Após incubação emtemperatura ambiente no escuro durante 10 minutos, as placas de microtítu-lo são avaliadas no luminômetro (Trilux de Wallac). O tempo de avaliaçãopara cada cavidade de uma placa de microtítulo é de 1 segundo.
Avaliação
Os dados brutos do luminômetro são transferidos em um arquivode Microsoft Excel. Plotes de efeito de dose e valores EC50 de agonistas dePPAR são calculados empregando-se o programa XL.Fit como especificadopelo fabricante (IDBS).
Determinação de valores EC50 de agonistas de PPAR no ensaio de PPAR-gama celular
Princípio
Um sistema de transfecção transitório é empregado para deter-minar a atividade de PPARgama celular de agonistas de PPAR. Ele é base-ado no uso de um plasmídeo repórter de Iuciferase (pGL3básico-5xGAL4-TK) e de um plasmídeo de expressão de PPARgama (pcDNA3-GAL4-humanoPPARgamaLBD). Ambos os plasmídeos são transitoriamente trans-fectados em células de rim embrionário humano (células de HEK). Existeentão expressão nestas células da proteína de fusão GAL4-humanaPPARgamaLBD que se liga aos sítios de ligação de GAL4 do plas-mídeo repórter. Na presença de um ligando ativo de PPARgama, a proteínade fusão ativada GAL4-humanaPPARgamaLBD induz a expressão do generepórter de luciferase, que pode ser detectado na forma de um sinal quimio-Iuminescente após adição de um substrato de luciferase. Como uma diferen-ça da linhagem de célula repórter de PPARaIfa estavelmente transfectada,no ensaio de PPARgama celular, os dois componentes (plasmídeo repórterde luciferase e plasmídeo de expressão de PPARgama) são transitoriamentetransfectados em células de HEK porque a expressão estável e permanenteda proteína de fusão de PPARgama é citotóxica.
Construção dos Plasm ídeos
O plasmídeo repórter de Iuciferase pGL3básico-5xGAL4-TK ébaseado no vetor pGL3básico de Promega. O plasmídeo repórter é prepara-do por clonagem de cinco sítios de ligação do fator de transcrição de levedu-ra GAL4 (cada sítio de ligação com a seqüência 5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'), juntamente com uma seção de promotorde timidina cinase de 160 bp de comprimento (Acessão Genbank neAF027128) 5'- a montante em pGL3básico. 3'- a jusante do promotor de ti-midina cinase está o gene de Iuciferase completo de Photinus pyralis (Aces-são Genbank nQ M15077), que já é um constituinte do plasmídeo p-GL3básico usado. A clonagem e seqüenciamento do plasmídeo repórterpGL3básico-5xGAL4-TK ocorreu em analogia à descrição em Sambrook J. eoutros (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press1 1989).
O plasmídeo de expressão de PPARgama pcDNA3-GAL4-humanoPPARgamaLBD foi preparado a princípio por clonagem do cDNAcodificando para 1-147 aminoácidos do fator de transcrição de leveduraGAL4 (Acessão Genbank η9 P04386) no plasmídeo pcDNA3 (de Invitrogen)3'- a jusante do promotor de citomegalovírus. Subseqüentemente, o cDNAdo domínio dé ligação de ligando (LBD) do receptor PPARgama humano(aminoácidos I152-Y475; Accession ne g1480099) 3'- a jusante do domíniode ligação de GAL4 DNA foi clonado. Clonagem e seqüenciamento do plas-mídeo de expressão de PPARgama pcDNA3-GAL4-humanoPPARgamaLBDnovamente ocorreu em analogia à descrição em Sambrook J. e outros (Mo-lecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Além disso oplasmídeo repórter de Iuciferase pGL3básico-5xGAL4-TK e o plasmídeo deexpressão de PPARgama pcDNA3-GAL4-humanoPPARgamaLBD, tambémusados para o ensaio de PPARgama celular são os plasmídeos de referên-cia pRL-CMV (de Promega) e o plasmídeo pBluescript SK(+) de Stratagene.Todos os quatro plasmídeos foram preparados empregando-se um kit depreparação de plasmídeo de Qiagen1 que garantiu uma qualidade de plas-mídeo com um conteúdo de endotoxina mínimo, antes da transfecção emcélulas de HEK.
Procedimento de Ensaio
A atividade de agonistas de PPARgama é determinada em umensaio de 4 dias que é descrito abaixo. Antes da transfecção, células deHEK são cultivadas em meio DMEM (nQ 41965-039, Invitrogen) que é mistu-rado com as seguintes adições: 10% de FCS (n916000-044, Invitrogen), 1%de solução de penicilina-estreptomicina (n915140-122, Invitrogen) e 2 mM deL-glutamina (n925030-024, Invitrogen).
Dia 1
Primeiramente, solução A, uma mistura de transfecção que con-tém todos os quatro plasmídeos previamente descritos além do meio DMEM,é preparada. As seguintes quantidades são usadas para preparar 3 ml desolução A para cada placa de microtítulo de 96 cavidades para um ensaio:2622 μΙ de meio DMEM livre de soro e antibiótico (n- 41965-039, Invitrogen),100 μΙ de plasmídeo de referência pRL-CMV (1 ng/μΙ), 100 μΙ de plasmídeorepórter de Iuciferase pGL3básico-5xGAL4-TK (10 ng/μΙ), 100 μΙ de plasmí-deo de expressão de PPARgama pcDNA3-GAL4-humanoPPARgamaLBD(100 ng/μΙ) e 78 μΙ de plasmídeo pBluescript SK(+) (500 ng/μΙ). Em seguida2 ml de solução B são preparados misturando-se 1,9 ml de meio DMEM (n941965-039, Invitrogen) com 100 μΙ de reagente de transfecção PoIyFect (deQiagen) para cada placa de microtítulo de 96 cavidades. Subseqüentemen-te, 3 ml de solução A são misturados com 2 ml de solução B para fornecer5 ml de solução C, que é cuidadosamente misturada por pipetagem múltiplae incubada em temperatura ambiente durante 10 minutos.
Células de HEK 80% confluentes de um frasco de cultura celularcom uma capacidade de 175 cm2 são lavadas uma vez com 15 ml de PBS(n914190-094, Invitrogen) e tratadas com 3 ml de solução de tripsina(n925300-054, Invitrogen) a 37°C durante 2 minutos. As células são em se-guida apreendidas em 15 ml de meio DMEM (n9 41965-039, Invitrogen) queé misturado com 10% de FCS (n9 16000-044, Invitrogen), 1% de solução depenicilina-estreptomicina (n915140-122, Invitrogen) e 2 mM de L-glutamina(n925030-024, Invitrogen). Após a suspensão celular ter sido contada emuma registradora de célula, a suspensão é diluída para 250.000 células/ml.15 ml desta suspensão celular são misturados com 5 ml de solução C parauma placa de microtítulo. 200 μΙ da suspensão são semeados em cada cavi-dade de uma placa de microtítulo de 96 cavidades com uma base plásticaclara (n9361 0, Corning Costar). As placas são incubadas em uma incubado-ra de cultura celular a 37°C e 5% de CO2 durante 24 horas.
Dia 2
Agonistas de PPAR a serem testados são dissolvidos em DMSOem uma concentração de 10 mM. Esta solução de matéria-prima é diluídaem meio DMEM (nQ 41965-039, Invitrogen) que é misturado com 2% de Ul-troser (ne12039-012, Biosepra), 1% de solução de penicilina-estreptomicina(ne15140-122, Invitrogen) e 2 mM de L-glutamina (nQ25030-024, Invitrogen).Substâncias teste são testadas em um total de 11 concentrações diferentesna faixa de 10 μΜ a 100 pM. Compostos mais potentes são testados em fai-xas de concentração de 1 μΜ a 10 pM.
O meio das células de HEK transfectadas e semeadas no dia 1 écompletamente removido por aspiração, e as substâncias teste diluídas emmeio são imediatamente adicionadas às células. A diluição e adição dassubstâncias são realizadas por um robô (Beckman FX). O volume final dassubstâncias teste diluídas em meio é 100 μΙ por cavidade de uma placa demicrotítulo de 96 cavidades. Cada placa é carregada com um agonista dePPARgama padrão, que é também diluído em 11 concentrações diferentes,a fim de demonstrar o funcionamento do ensaio em cada placa individual. Asplacas de ensaio são incubadas em uma incubadora a 37°C e 5% de CO2durante 48 horas.
Dia 4
Após a remoção do meio por aspiração, 50 μΙ de reagente Dual-GIoTM (DuaI-GIoTM Luciferase Assay System; Promega) são adicionados acada cavidade de acordo com as instruções do fabricante a fim de Iisar ascélulas e fornecer o substrato para a Iuciferase de vaga-lume (Photinus pyra-lis) formado nas células. Após incubação em temperatura ambiente no escu-ro durante 10 minutos, a quimioluminescência mediada por Iuciferase de va-ga-lume é avaliada em um instrumento de avaliação (tempo de avalia-ção/cavidade 1 segundo; Trilux de Wallac). Em seguida 50 μΙ do reagenteDuaI-GIoTM Stop & Glo (DuaI-GIoTM Luciferase Assay System; Promega)são adicionados a cada cavidade a fim de interromper a atividade da Iueife-rase de vaga-lume e fornecer o substrate para a Renila Iuciferase expressapelo plasmídeo de referência pRL-CMV. Após incubação em temperaturaambiente no escuro durante mais 10 minutos, a quimioluminescência media-da pela Renila Iuciferase é novamente avaliada durante 1 segundo/cavidadeno instrumento de avaliação.
Avaliação
Os dados brutos do luminômetro são transferidos em um arquivode Microsoft Excel. A relação de atividade de Iuciferase de vaga-lume/Renilaé determinada para cada avaliação derivada de uma cavidade da placa demicrotítulo. Os plotes de efeito de dose e valores EC50 de agonistas dePPAR são calculados a partir das relações pelo programa XL.Fit como espe-cificado pelo fabricante (IDBS).
Os resultados para as atividades de alguns compostos da inven-ção da fórmula I são indicados na tabela I abaixo:
Tabela I:
<table>table see original document page 30</column></row><table>Exemplo N0 51 de W02000064888
<formula>formula see original document page 31</formula>
É evidente a partir da tabela I que os compostos da invenção dafórmula I ativam o receptor PPARaIfa e o receptor PPARgama e desse modopor exemplo realizam uma redução de triglicerídeos no corpo em analogiaaos fibratos em uso clínico (veja, por exemplo, J.-Ch. Fruchard e outro:PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research,Vol. 44, Ng. 5, 2001; S. Kersten e outros: Roles of PPARs in health e disea-se, NATURE, VOL 405, 25 de Maio de 2000; I. Pineda e outros: Peroxisomeproliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinicai practi-ce, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254).
Os exemplos detalhados abaixo servem para ilustrar a invençãosem, entretanto, restringi-la.
Tabela II: Exemplos 1 a 23 com m = 1, R4 = R5 = R6 = H.
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>
Tabela III: Exemplos 24 a 28 com m = η = 1, R4 = R5 = Me, R6 = Η, X = CH.
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Tabela IV: Exemplos 29 a 33 com m = 2, η = 1, R4 = R5 = R6 = Η, X = CH.
<table>table see original document page 32</column></row><table>Processo
Os compostos da invenção da fórmula I podem ser obtidos deacordo com o seguinte esquema de reação:
Processo A:
<formula>formula see original document page 33</formula>
O composto A-1 é preparado por um processo descrito emW02004076390, onde R6 tem o significado descrito acima. Este brometo éem seguida reagido com um diol primário (em excesso) na presença de umabase em um solvente polar em 20 a 40°C para fornecer o produto A-2, ondeR4, R5 e m têm o significado descrito acima. O composto A-2 é em seguidareagido na presença de uma base em um solvente polar com um iodeto A-3preparado como descrito em W02004076428, W02004076427,W02004076426, W02004075815, W02004076390, W02003020269, em queR1, R2, R3, Xen têm os significados descritos acima, em 20 a 40°C para for-necer o composto Α-4. Finalmente, ο composto Α-4 é submetido a uma cliva-gem de éster agitando-o com hidróxido em uma mistura de água/metanol ouágua/etanol em 0 a 40°C (para R6 = alquila primária ou secundária) ou emuma mistura de ácido trifluoroacético/diclorometano em 0 a 40°C (para R6 =alquila terciária). Os exemplos mencionados abaixo podem ser sintetizadospor este processo.
Listagem de Referência
tBu terc-Butila
Cy Cicloexila
DCM Diclorometano
DMF N1N-DimetiIformamida
DMSO Sulfóxido de dimetila
EA Acetato de etila
El lonização de impacto de elétron (em MS)
equiv. Equivalente
ESI lonização de spray de elétron (em MS)
Et Etila
h Hora
HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho elevado, pressãolevada
LCMS Espectroscopia de massa de cromatografia líquida acoplada
Me Metila
MS Espectroscopia de massa
MTBE Éster de metila de terc-butila
RMN Espectroscopia de ressonância magnética nuclear
Ph Fenila
iPr Isopropila
nPr n-Propila
Rf Taxa de retenção (em TLC)
RT Temperatura ambiente
sat. Saturado
TFA Ácido trifluoroacéticoTHF Tetraidrofurano
TLC Cromatografia de camada fina
Outros compostos podem ser preparados de acordo com o pro-cesso mencionado acima.
Exemplo 1
Ácido 2-metil-6-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetóxi)propóximetil]benzóico
<formula>formula see original document page 35</formula>
2-(3-Hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila
<formula>formula see original document page 35</formula>
25,5 ml de propano diol são lentamente adicionados em gotasem temperatura ambiente a uma suspensão de 3,37 g de hidreto de sódio(60% por peso em óleo mineral) em 400 ml de DMF. Após a evolução de gáscessar, 20 g de 2-bromometil-6-metilbenzoato de terc-butila são adicionados,e a solução é agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. Água éadicionada e a solução é extraída duas vezes com MTBE, e as fases orgâni-cas são combinadas, lavadas com água e solução de NaCI saturada, seca-das sobre MgS04 e concentradas. O resíduo é cromatografado sobre sílica-gel com um gradiente de heptano/acetato de etila, resultando em 16 g de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila como um óleo incolor.1H-RMN (500 MHz, DMSO): δ = 7,27 - 7,32 (m, 1H); 7,16 - 7,24 (m, 2H);4,44 (s, 2H); 4,38 (t, J = 6Hz, 1H); 3,39 - 3,46 (m, 4H); 2,27 (s, 3H); 1,66 (tt,J1 = 6Hz, J2 = 6Hz, 2H); 1,55 (s, 9H).
2-(3-Hidróxi-2,2-dimetilpropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila
<formula>formula see original document page 36</formula>
2-(3-Hidróxi-2,2-dimetilpropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila é preparado de 2-bromometil-6-metilbenzoato de terc-butila e 2,2-dimetilpropano-1,3-diol em analogia à síntese de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila.
1H-RMN (500 MHz, DMSO): δ = 7,27 - 7,32 (m, 1H); 7,16 - 7,24 (m, 2H);4,44 (s, 2H); 4,39 (t, J = 6Hz, 1H); 3,32 - 3,40 (m, 4H); 3,16 (d, J = 6Hz, 2H);3,10 (s, 2H); 2,27 (s, 3H); 1,55 (s, 9H); 0,79 (s, 6H).
2-(4-Hidroxibutoximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila
<formula>formula see original document page 36</formula>
2-(4-Hidroxibutoximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila é prepa-rado de 2-bromometil-6-metilbenzoato de terc-butila e butano-1,4-diol emanalogia à síntese de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila.
1H-RMN (500 MHz1 DMSO): δ = 7,27 - 7,32 (m, 1H); 7,16 - 7,24 (m, 2H);4,44 (s, 2H); 4,37 (t, J = 6Hz, 1H); 3,32 - 3,40 (m, 4H); 2,27 (s, 3H); 1,55 (s,9H); 1,50 - 1,59 (m, 2H); 1,40 - 1,48 (m, 2H).
Ácido 2-metil-6-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetóxi)propóximetil]benzóico
<formula>formula see original document page 37</formula>
200 mg de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila são dissolvidos em 1,0 ml de MTBE, e 57 mg de hidreto de sódio (60%em óleo mineral) são adicionados. Após a evolução de gás cessar, 446 mgde iodeto de 5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetila são adicionados, e a suspen-são é agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água é em seguidaadicionada, e a solução é despejada em um cartucho de diatomito (VARIANCHEM ELUT 1010). O produto é eluído com MTBE e concentrado. O resíduoé dissolvido sem purificação em DCM/TFA (3:1) e agitado a 40 0C durante 5horas. A solução é concentrada e purificada por HPLC preparativa, resultan-do em 202 mg de ácido 2-metil-6-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmetóxi)pro-póximetiljbenzóico.
C24H27N05 (409,19): LCMS (ESI): 410,48 [MH+].
Exemplo 2
Ácido 2-metil-6-[3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetóxi)propóximetil]benzóico
<formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula>
Ácido 2-metil-6-[3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetóxi)propóximetil]benzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila e iodeto de 5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetila emanalogia ao exemplo 1.
C24H27N05 (409,19): LCMS (ESI): 410,23 [MH+].
Exemplo 3
Ácido 2-metil-6-[3-(5-metil-2-p-bifeniloxazol-4-ilmetóxi)propóximetil]benzóico
Ácido 2-metil-6-[3-(5-metil-2-p-bifeniloxazol-4-ilmetóxi)propóximetil]benzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila e iodeto de 5-metil-2-p-bifeniloxazol-4-ilmetilaem analogia ao exemplo 1.
C29H29N05 (471,20): LCMS (ESI): 472,19 [MH+].
Exemplo 4
Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetóxi]propóxi-metiljbenzóico
<formula>formula see original document page 38</formula>
Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetóxi]propóximetil}benzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila e iodeto de 5-metil-2-(4-trifluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetila em analogia ao exemplo 1.C24H24F3N06 (479,16): LCMS (ESI): 480,12 [MH+].
Exemplo 5Ácido 2-metil-6-[3-(5-metil-2-tieniloxazol-4-ilmetóxi)propóximetil]benzóico
<formula>formula see original document page 39</formula>
Ácido 2-metil-6-[3-(5-metil-2-tieniloxazol-4-ilmetóxi)propóximetil]benzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila e iodeto de 5-metil-2-tieniloxazol-4-ilmetila emanalogia ao exemplo 1.
C21H23N05S (401,13): LCMS (ESI): 402,13 [MH+].
Exemplo 6
Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometilmercaptofenil)oxazol-4-ilmetóxi]-propóximetiljbenzóico
<formula>formula see original document page 39</formula>
Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometilmercaptofenil)oxa-zol-4-ilmetóxi]propóximetil}benzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila e iodeto de 5-metil-2-(4-trifluorometilmercapto-fenil)oxazol-4-ilmetila em analogia ao exemplo 1.C24H24F3N05S (495,13): LCMS (ESI): 496,14 [MH+].
Exemplo 7
Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetóxi]propóximetil}-benzóico
<formula>formula see original document page 39</formula>
Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetóxi]pro-póximetil}benzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato deterc-butila e iodeto de 5-metil-2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetila em analogiaao exemplo 1.C23H24FN05 (413,16): LCMS (ESI): 414,20 [MH+].
Exemplo 8
Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(4-fenoxifenil)oxazol-4-ilmetóxi]propóximetil}-benzóico
<formula>formula see original document page 40</formula>
Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(4-fenoxifenil)oxazol-4-ilmetóxi]pro-póximetiljbenzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato deterc-butila e iodeto de 5-metil-2-(4-fenoxifenil)oxazol-4-ilmetila em analogiaao exemplo 1.
C29H29N06 (487,20): LCMS (ESI): 488,23 [MH+].
Exemplo 9
Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)oxazol-4-ilmetóxi]propóxi-metiljbenzóico
<formula>formula see original document page 40</formula>
Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)oxazol-4-ilmetóxi]propóximetil}benzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metil-benzoato de terc-butila e iodeto de 5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)oxazol-4-ilmetila em analogia ao exemplo 1.
C24H24F3N05 (463,16): LCMS (ESI): 464,03 [MH+].
Exemplo 10
Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetóxi]propóximetil}-benzóico<formula>formula see original document page 41</formula>
Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetóxi]pro-póximetiljbenzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato deterc-butila e iodeto de 5-metil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetila em analogiaao exemplo 1.
C24H27N06 (425,18): LCMS (ESI): 426,44 [MH+].
Exemplo 11
Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-ilmetóxi]propóximetil}benzóico
<formula>formula see original document page 41</formula>
Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-ilmetóxi]-propóximetiljbenzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoatode terc-buíiia e iodeto de 5-metil-2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-ilmetila emanalogia ao exemplo 1.
C25H29N07 (455,19): LCMS (ESI): 456,18 [MH+].
Exemplo 12
Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(3-trifluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetóxi]propóxi-metil}benzóico
<formula>formula see original document page 41</formula>
Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(3-trifluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetóxi]propóximetil}benzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila e iodeto de 5-metil-2-(3-trifluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetila em analogia ao exemplo 1.C24H24F3N06 (479,16): LCMS (ESI): 480,21 [MH+].
Exemplo 13
Ácido 2-{3-[2-(4-terc-butilfenil)-5-etiloxazol-4-ilmetóxi]propóximetil}-6-metil-benzóico
<formula>formula see original document page 42</formula>
Ácido 2-{3-[2-(4-terc-butilfenil)-5-etiloxazol-4-ilmetóxi]propóxi-metil}-6-metilbenzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoatode terc-butila e iodeto de 2-(4-terc-butilfenil)-5-etiloxazol-4-ilmetila em analo-gia ao exemplo 1.
C28H35N05 (465,25): LCMS (ESI): 464,24 [MH+].
Exemplo 14
Ácido 2-{3-[5-etil-2-(2-naftil)oxazol-4-ilmetóxi]propóximetil}-6-metilbenzóico
<formula>formula see original document page 42</formula>
Ácido 2-{3-[5-etil-2-(2-naftil)oxazol-4-ilmetóxi]propóximetil}-6-metilbenzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila e iodeto de 5-etil-2-(2-naftil)oxazol-4-ilmetila em analogia ao exemplo 1.
C28H29N05 (459,20): LCMS (ESI): 460,09 [MH+].
Exemplo 15
Ácido 2-{3-[2-(3,4-dimetilfenil)-5-etiloxazol-4-ilmetóxi]propóximetil}-6-metil-benzóico<formula>formula see original document page 43</formula>
Ácido 2-{3-[2-(3,4-dimetilfenil)-5-etiloxazol-4-ilmetóxi]propóxime-til}-6-metilbenzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato deterc-butila e iodeto de 5-etil-2-(3,4-dimetilfenil)oxazol-4-ilmetila em analogiaao exemplo 1.
C26H31N05 (437,22): LCMS (ESI): 438,10 [MH+].
Exemplo 16
Ácido 2-metil-6-[3-(5-etil-2-p-toliloxazol-4-ilmetóxi)propóximetil]benzóico
<formula>formula see original document page 43</formula>
Ácido 2-metil-6-[3-(5-etil-2-p-toliloxazol-4-ilmetóxi)propóxime-til]benzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila e iodeto de 5-etil-2-p-toliloxazol-4-ilmetila em analogia ao exemplo 1.C25H29N05 (423,20): LCMS (ESI): 424,51 [MH+].
Exemplo 17
Ácido 2-etil-6-{3-[5-metil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetóxi]propóximetil}-benzóico
<formula>formula see original document page 43</formula>
Ácido 2-etil-6-{3-[5-metil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetóxi]pro-póximetiljbenzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato deterc-butila e iodeto de 5-etil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetila em analogia aoexemplo 1.C25H29N06 (439,20): LCMS (ESI): 440,25 [MH+].
Exemplo 18
Ácido 2-{3-[2-(4-terc-butilfenil)-5-isopropiloxazol-4-ilmetóxi]propóximetil}-6-metilbenzóico
<formula>formula see original document page 44</formula>
Ácido 2-{3-[2-(4-terc-butilfenil)-5-isopropiloxazol-4-ilmetóxi]pro-póximetil}-6-metilbenzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilben-zoato de terc-butila e iodeto de 2-(4-terc-butilfenil)-5-isopropiloxazol-4-ilmetila em analogia ao exemplo 1.
C29H37N05 (479,27): LCMS (ESI): 480,13 [MH+].
Exemplo 19
Ácido 2-{3-[5-isopropil-2-(2-naftil)oxazol-4-ilmetóxi]propóximetil}-6-metil-benzóico
<formula>formula see original document page 44</formula>
Ácido 2-{3-[5-isopropil-2-(2-naftil)oxazol-4-ilmetóxi]propóximetil}-6-metilbenzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato deterc-butila e iodeto de 5-isopropil-2-(2-naftil)oxazol-4-ilmetila em analogia aoexemplo 1.
C29H31N05 (473,22): LCMS (ESI): 474,09 [MH+].
Exemplo 20
Ácido 2-{3-[5-isopropil-2-(3-trifluorometilfenil)oxazol-4-ilmetóxi]propóximetil}-6-metilbenzóico<formula>formula see original document page 45</formula>
Ácido 2-{3-[5-isopropil-2-(3-trifluorometilfenil)oxazol-4-ilmetóxi]-propóximetil}-6-metilbenzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila e iodeto de 5-isopropil-2-(3-trifluorometil-fenil)oxazol-4-ilmetila em analogia ao exemplo 1.C26H28F3N05 (491,19): LCMS (ESI): 492,04 [MH+].
Exemplo 21
Ácido 2-{3-[5-isopropil-2-(3,4-dimetilfenil)oxazol-4-ilmetóxi]propóximetil}-6-metilbenzóico
<formula>formula see original document page 45</formula>
Ácido 2-{3-[5-lsopropil-2-(3,4-dimetilfenil)oxazol-4-ilmetóxi]pro-póximetil}-6-metilbenzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilben-zoato de terc-lfutila e iodeto de 5-isopropil-2-(3,4-dimetilfenil)oxazol-4-ilmetilaem analogia ao exemplo 1.
C27H33N05 (451,24): LCMS (ESI): 452,10 [MH+].
Exemplo 22
Ácido 2-metil-6-{3-[5-cicloexil-2-p-toliloxazol-4-ilmetóxi]propóximetil}benzóico
<formula>formula see original document page 45</formula>
Ácido 2-metil-6-{3-[5-cicloexil-2-p-toliloxazol-4-ilmetóxi]pro-póximetiljbenzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato deterc-butila e iodeto de 5-cicloexil-2-p-toliloxazol-4-ilmetila em analogia aoexemplo 1.
C29H35N05 (477,25): LCMS (ESI): 478,52 [MH+].
Exemplo 23
Ácido 2-metil-6-[3-(5-fenil-2-p-toliloxazol-4-ilmetóxi)propóximetil]benzóico
<formula>formula see original document page 46</formula>
Ácido 2-metil-6-[3-(5-fenil-2-p-toliloxazol-4-ilmetóxi)propóxime-tiljbenzóico é obtido de 2-(3-hidroxipropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila e iodeto de 5-fenil-2-p-toliloxazol-4-ilmetila em analogia ao exemplo 1.
C29H29N05 (471,20): LCMS (ESI): 472,52 [MH+].
Exemplo 24
Ácido 2-{3-[2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetóxi]-2,2-dimetilpropóximetil}-6-metil-benzóico
<formula>formula see original document page 47</formula>
Ácido 2-{3-[2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetóxi]-2,2-dimetíipiOpóxi-metil}-6-metilbenzóico é obtido de 2-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila e iodeto de 2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetila emanalogia ao exemplo 1.
C24H26FN05 (427,18): LCMS (ESI): 428,24 [MH+].
Exemplo 25
Ácido 2-[2,2-dimetil-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetóxi)propóximetil]-6-metil-benzóico
<formula>formula see original document page 47</formula>
Ácido 2-[2,2-dimetil-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetóxi)propóxi-metil]-6-metilbenzóico é obtido de 2-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila e iodeto de 5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetila emanalogia ao exemplo 1.
C26H31N05 (437,22): LCMS (ESI): 438,53 [MH+].
Exemplo 26
Ácido 2-{3-[2-(4-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-ilmetóxi]-2,2-dimetilpropóximetil}-6-metilbenzóico
<formula>formula see original document page 47</formula>
Ácido 2-{3-[2-(4-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-ilmetóxi]-2,2-dimetil-propóximetil}-6-metilbenzóico é obtido de 2-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi-metil)-6-metilbenzoato de terc-butila e iodeto de 2-(4-fluorofenil)-5-metiloxa-zol-4-ilmetila em analogia ao exemplo 1.
C25H28FN05 (441,20): LCMS (ESI): 442,27 [MH+].
Exemplo 27
Ácido 2-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetóxi]-2,2-dimetilpropóxime-til}-6-metilbenzóico
<formula>formula see original document page 47</formula>
Ácido 2-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetóxi]-2,2-dime-tilpropóximetil}-6-metilbenzóico é obtido de 2-(3-hidróxi-2,2-dimetilpro-póximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila e iodeto de 2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetila em analogia ao exemplo 1.
C26H31N06 (453,22): LCMS (ESI): 454,11 [MH+].
Exemplo 28
Ácido 2-{3-[5-isopropil-2-(3-trifluormetilfenil)oxazol-4-ilmetóxi]-2,2-dimetilpro-póximetil}-6-metilbenzóico<formula>formula see original document page 48</formula>
Ácido 2-{3-[5-isopropil-2-(3-trifluorometilfenil)oxazol-4-ilmetóxi]-2,2-dimetilpropóximetil}-6-metilbenzóico é obtido de 2-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila e iodeto de 5-isopropil-2-(3-trifluorometilfenil)oxazol-4-ilmetila em analogia ao exemplo 1.
C28H32F3N05 (519,22): LCMS (ESI): 520,46 [MH+].
Exemplo 29
Ácido 2-metil-6-{4-[5-metil-2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetóxi]butoximetil}benzóico
<formula>formula see original document page 48</formula>
Ácido 2-metil-6-{4-[5-metil-2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetóxi]bu-toximetiljbenzóico é obtido de 2-(4-hidroxibutoximetil)-6-metilbenzoato deterc-butila e iodeto de 5-metil-2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetila em analogiaao exemplo 1.
C24H26FN05 (427,18): LCMS (ESI): 428,45 [MH+].
Exemplo 30
Ácido 2-metil-6-[4-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetóxi)butoximetil]benzóico
<formula>formula see original document page 48</formula>Ácido 2-metil-6-[4-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetóxi)butoxime-til]benzóico é obtido de 2-(4-hidroxibutoximetil)-6-metilbenzoato de íerc-butilae iodeto de 5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetila em analogia ao exemplo 1.
C25H29N05 (423,20): LCMS (ESI): 424,27 [MH+].
Exemplo 31
Ácido 2-metil-6-{4-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetóxi]butoximetil}-benzóico
<formula>formula see original document page 49</formula>
Ácido 2-metil-6-{4-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetóxi]bu-toximetiljbenzóico é obtido de 2-(4-hidroxibutoximetil)-6-metilbenzoato deterc-butila e iodeto de 2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetila em analogiaao exemplo 1.
C25H29N06 (439,20): LCMS (ESI): 440,15 [MH+].
Exemplo 32
Ácido 2-{4-[5-isopropil-2-(3-trifluorometimetilbenzóico
<formula>formula see original document page 49</formula>
Ácido 2-{4-[5-isopropil-2-(3-trifluorometilfenil)oxazol-4-ilme-tóxi]butoximetil}-6-metilbenzóico é obtido de 2-(4-hidroxibutoximetil)-6-metilbenzoato de terc-butila e iodeto de 5-isopropil-2-(3-trifluorometil-fenil)oxazol-4-ilmetila em analogia ao exemplo 1.C27H30F3N05 (505,21): LCMS (ESI): 506,30 [MH+].
Exemplo 33
Ácido 2-metil-6-[4-(2-p-bifenil-5-metiloxazol-4-ilmetóxi)butoximetil]benzóico
<formula>formula see original document page 50</formula>
Ácido 2-metil-6-[4-(2-p-bifenil-5-metiloxazol-4-ilmetóxi)butoxime-til]benzóico é obtido de 2-(4-hidroxibutoximetil)-6-metilbenzoato de terc-butilae iodeto de 2-p-bifenil-5-metiloxazol-4-ilmetila em analogia ao exemplo 1.C30H31N05 (485,22): LCMS (ESI): 486,47 [MH+].

Claims (19)

1. Composto da fórmula I<formula>formula see original document page 51</formula>em que os significados são:R1 H1 (C1-C6)-alquila, 0-(C1-C2)-alquila, (C1-C6)-alquilmercapto,trifluorometóxi, trifluorometilmercapto, F, CF3, fenila, ferióxi;R2 H1 0-(Ci -C3)-alquila, (C1 -C3)-alquila, CF3, trifluorometóxi ouR1 e R2 juntamente com a naftila fundida ao anel de fenila;R3 H1 (C1-C6)-alquila, fenila, cicloexila;R4, R5 H, onde m pode ser 1, 2, ouCH3, somente para m = 1;R6 H, (C1-C6)-alquila;X CH1 sen = 1, ouS, se η = 0; .η 0 ou 1 ;m 1 ou 2;e os sais fisiologicamente tolerados, solvatos e derivados fisiologicamentefuncionais dos mesmos.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em queR1 ou R2 não é H.
3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em queR1 éH;R2 é 0-(C1-C3)-alquila, (C1-C3)-alquila, CF3, trifluorometóxi;R3 é (C1-C6)-alquila;R4, R5, R6 são Η;X é CH;η é 1;m é 1.
4. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em queR1 é (C1 -C6)-alquila, 0-(C1 -C2)-alquila, trifluorometóxi,trifluorometilmercapto, F, fenila, fenóxi;R2 éH;R3 é (C1-C6)-alquila, fenila, cicloexila;R4, R5, R6 são H;X éCH;η é 1;m é 1.
5. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em queR1 e R2 juntos são H, Me, OMe ouR1 e R2 juntamente com o anel de fenila são naftila fundida;R3 é (C1-C6)-alquila;R4, R5, R6 sãô H;X éCH;η é 1;m é 1.
6. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H, F, Me;R2 é H, OMe1 CF3;R3 é H, (C1-C6)-alquila;R4, R5 são Me;R6 é H;X é CH;η é1;m é 1.
7. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emqueR1 é H, F, Me, Ph;R2 éH, OMe1 CF3;R3 é (C1-C6)-alquila;R4, R5, R6 são H;X é CH;η é 1;m é2.
8. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostos dafórmula I como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 7.
9. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostos dafórmula I como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 7 e um oumais ingredientes ativos que têm efeitos favoráveis sobre desordens meta-bólicas ou distúrbios associados com eles.
10. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostosda fórmula I como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 7 e umou mais antidiabéticos.
11. Medicamento compreendendo um ou mais dos compostosda fórmula I como definidos em uma ou mais das reivindicações 1 a 7 e umou mais moduladores de lipídeo.
12. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 7 para o tratamento e/ou prevenção de distúr-bios do metabolismo de ácido graxo e distúrbios de utilização de glicose.
13. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 7 para o tratamento e/ou prevenção de distúr-bios em que resistência à insulina está envolvida.
14. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 7 para o tratamento e/ou prevenção de diabetesmelito e as seqüelas associadas a ela.
15. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 7 para o tratamento e/ou prevenção de dislipi-demias e suas seqüelas.
16. Uso dos compostos da fórmula I como definidos em uma oumais das reivindicações 1 a 7 para o tratamento e/ou prevenção de condi-ções associadas com a síndrome metabólica.
17. Uso dos compostos como definidos em uma ou mais dasreivindicações 1 a 7 em combinação com pelo menos um outro ingredienteativo para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios do metabolismo de áci-do graxo e distúrbios de utilização de glicose.
18. Uso dos compostos como definidos em uma ou mais dasreivindicações 1 a 7 em combinação com pelo menos um outro ingredienteativo para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios em que resistência àinsulina está envolvida.
19. Processo para produzir um medicamento compreendendoum ou mais dos compostos como definidos em uma ou mais das reivindica-ções 1 a 7, que compreende misturar o ingrediente ativo com um veículofarmaceuticamente adequado, e trazer esta mistura em uma forma adequa-da para administração.
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