BRPI0611845A2 - equipamento e processo para a produção de uma quantidade pequena de um composto de substáncias radioativas - Google Patents

Abstract

EQUIPAMENTO E PROCESSO PARA A PRODUçãO DE UMA QUANTIDADE PEQUENA DE UM COMPOSTO DE SUBSTáNCIAS RADIOATIVAS. A presente invenção refere-se a um equipamento para a produção de quantidades pequenas de um composto de substâncias radioativas e especialmente de quantidades compreendendo um corpo inteiriço (6), um dispositivo de mistura (4) integrado no corpo (6) e destinado a receber uma quantidade pequena de substâncias químicas, e pelo menos um recipiente (3) integrado no corpo (6) e ligado ao dispositivo de mistura (4) e destinado para receber uma quantidade pequena de uma substância química.

Description

"Relatório Descritivo da Patente de Invenção para:"EQUIPAMENTO E PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE UMA QUANTIDADEPEQUENA DE UM COMPOSTO DE SUBSTÂNCIAS RADIOATIVAS".

A presente invenção refere-se a um equipamentopara a produção de quantidades pequenas de um composto desubstâncias radioativas e especialmente de quantidadespequenas de biomoléculas radiomarcadas e ao respectivométodo de produção.

Isótopos radioativos são usados em clinicas tantoem aplicações terapêuticos como também em aplicaçõesdiagnósticos.

A irradiação radioativa que parte dos isótopos éempregada para o tratamento de câncer, para a terapia dedor e também para o tratamento de ferimentos. Para tal,isótopos radioativos são introduzidos no organismo dediversas maneiras. Existem possibilidades de ligação aagentes orgânicos do metabolismo, tais como, por exemplo,açúcar ou anticorpos, pulverização em aberturas no corpo,introdução em um invólucro fechado não orgânico como umaagulha, cápsula ou cateter. Para isso são usados osisótopos com períodos de semidesintegração e tipo deirradiação, apropriadas e especialmente com os menoresalcances de irradiação possíveis.

Em aplicações de diagnósticos, os isótoposradioativos permitem, por exemplo, quando usados em métodosque geram imagens, a visualização de processos metabólicose a localização específica de diferentes tipos de células.Para tal, os isótopos são embutidos em moléculas queparticipam do metabolismo, ou são acoplados a proteínasapropriadas como anticorpos monoclonais. Para incomodar opaciente em menor grau possível, almejam-se pequenas taxasde dosagem e um período de semidesintegração de poucosdias, horas ou minutos.

Para a produção de medicamentos marcados comisótopos radioativos precisam ser realizados processosquímico-físicos sob condições controladas. Devido àspropriedades de desintegração dos isótopos, torna-senecessária a produção de tais medicamentos na proximidadedo lugar de administração, como por exemplo, na clínica.

Atualmente, a produção de tais medicamentos em clínicasfreqüentemente é feita com conexões de mangueirasencaixáveis e muitos componentes individuais. Umaconstrução deste tipo, porém, muitas vezes somente pode serutilizada para a produção de uma única dose do medicamento,personalizado para um determinado paciente, e em cadaalteração do processo de preparação, como por exemplo, paraa produção de um outro medicamento para um outro paciente,precisa ser adaptada ou alterada. Para tal são necessáriasintervenções manuais que podem causar uma carga radioativano pessoal operador. Também no manuseio de substânciasdurante o processo de preparação pode ocorrer umacontaminação das pessoas.

Além disso, antes e depois de cada preparação deum medicamento é necessária uma esterilização ou umalavagem de muitos componentes individuais, tais como, porexemplo, mangueiras e recipientes, o que aumenta odispêndio para a preparação dos medicamentos. Também podeser necessário descartar alguns componentes individuais,fato este que também aumenta os custos.

Em muitos casos apenas quantidades mínimasinferiores a 10 ml de um determinado medicamento contendoisótopos radioativos e respectivas quantidades desubstâncias de partida mínimas são precisadas. 0 manuseiomanual e a dosagem exata de tais quantidades muito pequenasfreqüentemente se tornam complicados. Por esta razão, viade regra, são preparadas quantidades maiores de ummedicamento que são melhor manuseáveis e excedem aquantidade necessária para ser administrada a um paciente.Porém, em virtude da preparação personalizada, as sobrasnão administradas não podem ser usadas na maioria doscasos, precisando ser descartadas, um fato que tambémcontribui para o aumento dos custos.

A preparação manual atualmente praticada também édesvantajosa por causa das imprecisões na dosagem,especialmente de quantidades pequenas de substâncias.

Portanto, a presente invenção pretende fornecerum equipamento e um método correspondente com os quais serápossível uma preparação amplamente automatizada epersonalizada para o respectivo paciente de uma quantidadepequena de acordo com a demanda de um composto desubstâncias radioativas e especialmente com isótopos debiomoléculas marcados com radioatividade. Esta tarefa ésolucionada por meio de um equipamento de acordo com areivindicação 1 e por meio de um método de acordo com areivindicação 21.Formas de execução preferidas da presenteinvenção são evidentes nas sub-reivindicações.

De acordo com a presente invenção, é fornecido umequipamento para a preparação de uma quantidade pequena deum composto de substâncias radioativas que compreende umcorpo inteiriço, um dispositivo de mistura integrado nocorpo e preparado para receber uma quantidade pequena desubstâncias químicas, e pelo menos um recipiente' integradono corpo e unido a um dispositivo de mistura e preparadopara receber uma quantidade pequena de uma substânciaquímica.

Essencialmente, o equipamento de acordo com apresente invenção é uma planta de produção de radiofármacoscompacta, em miniatura, que pode ser operada de modoessencialmente automatizado e, portanto, sem ou quase quesem intervenção de uma pessoa. Com o equipamento podem serpreparadas de maneira automatizada volumes pequenos de umcomposto de substâncias radioativas com proporções demistura exatas. Devido ao modo de construção integrado quecompreende pelo menos um recipiente preparado para receberuma quantidade pequena de substância e um dispositivo demistura dimensionado correspondentemente, unido aoprimeiro, não será necessária uma junção manual dosdiversos componentes. De preferência, o equipamento éexecutado como um componente descartável, de modo quetambém a limpeza pode ser dispensada, o que economizatempo, meios de limpeza e, por conseguinte, custos. Emvirtude do modo de construção e do tamanho em miniatura,adaptados a doses únicas individuais, do equipamento, aquantidade de substâncias químicas utilizada para apreparação é otimamente aproveitada, somente surgem perdaspequenas de substâncias, por exemplo, devido a respingosnas paredes do equipamento, quantidades mortas podem seramplamente evitadas, e uma quantidade residual desubstâncias de partida e de compostos de substânciasradioativas preparados que permanecem no equipamento podemser minimizados. Os equipamentos podem ser produzidos demaneira barata, em grandes séries, sendo que a construçãointerna do equipamento pode variar em dependência doobjetivo de uso.

O equipamento é preparado para misturarsubstâncias não radioativas como por exemplo, biomoléculascom isótopos radioativos, sendo que os isótopos radioativossão adicionados na proximidade de um reator correspondenteou de uma fonte de isótopos, que existe, por exemplo, emuma clínica, de preferência, através de um acesso fechável,tal como, por exemplo, uma membrana ou uma eclusa mecânica,para dentro do equipamento e especialmente para dentro dodispositivo de mistura integrado nele. As substâncias nãoradioativas como, por exemplo, as biomoléculas ou soluçõesde compensação já podem estar presentes em um ou em váriosdos recipientes integrados no equipamento, ou também podemser alimentados para dentro do equipamento junto com uma ouvárias substâncias radioativas.

O equipamento pode possuir um ou váriosrecipientes integrados no equipamento que têm um volumeinferior a 1 ml, de preferência, inferior a 100 μΐ e depreferência especial, inferior a 10 μΐ. Assim sendo, assubstâncias de partida necessárias para a preparação de umaquantidade de medicamento personalizada, que possam serarmazenadas durante um período suficiente, já podem estarpresentes no equipamento na quantidade necessária. A junçãodas substâncias químicas com uma ou várias substânciasradioativas ocorre dentro do equipamento e especialmente nodispositivo de mistura. Uma vez que quantidades mínimas comdosagem exata podem ser misturadas dentro do menor tempopossível, como por exemplo, dentro de alguns milisegundos,podem ser misturadas quase que perfeitamente, pode seralcançada uma melhoria do grau de ligação, do rendimento euma redução do tempo de preparação em comparação comsistemas que são dimensionados para misturar quantidadesmaiores de substâncias.

O equipamento pode, sobretudo, possuir um ouvários canais integrados no equipamento que têm um volumeinferior a 5 ml, de preferência, inferior a 100 μΐ e deespecial preferência, inferior a 10 μΐ. Assim sendo, oequipamento compreende preferencialmente canais apropriadospara quantidades mínimas de substâncias químicas o que podegarantir ligações curtas que permitem uma mistura rápida eessencialmente sem perdas das substâncias. Em virtude dassuas dimensões preferencialmente pequenas, também para afabricação do equipamento é necessária apenas umaquantidade de material pequena o que pode diminuir oscustos de fabricação.

Preferencialmente, os canais possuem uma alturainferior a 500 μπι, de preferência, inferior a 100 μιη e depreferência especial, inferior a 25 μιη, e uma largurainferior 5 mm, de preferência, inferior a 500 μπι e deespecial preferência inferior a 100 μιη. Devido à pequenasuperfície de seção transversal dos canais, fenômenos queocorrem em combinação com líquidos, tais como, por exemplo,efeitos capilares, efeitos de difusão, movimento molecularde Brown etc., são especialmente marcantes e podem seraproveitados para os mecanismos de transporte e de mistura.

Em primeiro lugar, os canais servem para aligação entre o dispositivo de mistura e um ou váriosrecipientes previstos no equipamento. Porém, eles tambémpodem servir para a ligação entre os diversos recipientes.De acordo com uma forma de execução especial, o própriodispositivo de mistura pode ser um canal. A mistura ocorreentão através do fornecimento de duas substâncias líquidasa serem misturadas, cada vez de um lado do canal, sendo queas substâncias vão misturando-se ao encontrar-se, e oprocesso de mistura será apoiado e acelerado através dosefeitos micro-fluídicos acima mencionados.

De acordo com uma forma de execução preferida, odispositivo de mistura é selecionado do grupo abrangendomisturadores em cascata, misturadores de difusão,misturadores de laminação, misturadores que funcionam deacordo com o princípio de split and recombine, misturadoresque funcionam, com a ajuda de campos elétricos alternadosou com apoio de som ou de vibrações. Estes misturadores sãoapropriados especialmente para a mistura de quantidadesmínimas de substâncias e funcionam aproveitando osfenômenos físicos que ocorrem de modo significante comquantidades de líquido pequenas e são do conhecimento dotécnico da área, como por exemplo, o efeito capilar, omovimento molecular de Brown, etc..

0 dispositivo de mistura possui especialmente umacapacidade de menos de 1 ml, de preferência, de menos de100 μΐ, e de especial preferência, de menos de 10 μΐ. Ocomposto de substâncias radioativas preparado pode,portanto, ser preparado com uma quantidade adaptada a umaúnica dose de administração, de modo que a necessidade dedescartar quantidades excedentes pode ser evitada.

Além disso, de acordo com uma forma de execuçãopreferida, o equipamento é fechado ou vedado para fora. Comisso podem ser evitadas a fuga de substâncias químicas euma contaminação de pessoas. Também uma contaminação dassubstâncias armazenadas dentro do equipamento pode serexcluída. A vedação para fora é obtida principalmente jápelo modo de construção integrado do equipamento. Alémdisso, podem ser providenciados acessos fecháveis ouvedáveis, tais como, por exemplo, membranas ou eclusasmecânicas.

De acordo com uma outra forma de execução oequipamento compreende pelo menos um acesso, em particularpara um sensor, e/ou uma interface mecânica para o ladoexterno. Com a ajuda do acesso podem ser realizadosdispositivos de sensor ou de medição a fim de realizar umcontrole de qualidade. Através de uma ou várias interfacesmecânicas, como por exemplo, membranas ou eclusas, tambémpodem ser introduzidas no dispositivo de mistura, vindo defora, substâncias químicas e em particular isótoposradioativos.De acordo com uma outra forma de execução, oequipamento abrange pelo menos um meio de transporte ou dedosagem do grupo compreendendo, sob o uso da forçacentrifuga, uma força elétrica agindo sobre um fluido, umaalteração de pressão ou de volume ou de um meio quefunciona como um meio de transporte funcionando apoiado porsom ou por vibração, ou uma parte destes. Em virtude do usode meios de transporte ou de dosagem com uma precisão dedosagem correspondente, podem ser introduzidas nodispositivo de mistura quantidades exatas de uma substânciaquímica.

0 equipamento também pode conter pelo menos ummeio de medição ou de sensoriamento, em particular para adeterminação de um valor físico tais como o tipo e aintensidade de radiação radioativa, o valor pH, atemperatura, um meio para a realização de uma cromatografiaou eletroforese e/ou um meio para a determinação darefração da luz e/ou a determinação de pelo menos umapropriedade de uma substância tais como a presença ouausência, a quantidade, a cor e o índice de refração, umacoluna de troca de íons, uma coluna de extração porexclusão de tamanhos, ou uma parte destes. Com aprovidência de um ou de vários desses meios pode sergarantida a qualidade do composto de substânciasradioativas preparado, e também as substâncias de partidaque são introduzidas no equipamento ou já se encontramdentro do mesmo podem ser testados com a ajuda deparâmetros químicos ou físicos adequados quanto à suaqualidade e quanto à quantidade presente. Os meios demedição e de sensoriamento preferencialmente, por motivosde custos, são previstos ou integrados no equipamentoapenas parcialmente, ao passo que em combinação com umgrande número de equipamentos sempre há componenteseletrônicos e mecânicos reutilizáveis desses meios que seencontram preferencialmente fora do equipamento. Com osmeios de medição ou de sensoriamento pode ser aumentadomais ainda o grau de automatização do processo depreparação.

Para a automatização dos processos de preparação,de acordo com uma outra forma de execução, o equipamento depreferência, pode ser operado externamente e compreendemeios para a identificação do tipo de equipamento e meiospara receber sinais de comando e/ou de abastecimento comenergia elétrica para meios de transporte ou de dosagem,meios de medição ou de sensoriamento, meios para arealização de uma cromatografia ou eletroforese, meios paraa determinação da refração da luz, para a determinação depropriedades de uma substância como, por exemplo, suapresença, quantidade, cor, índice de refração etc.,eventualmente presentes, para uma coluna de troca de íonsou uma coluna de extração por exclusão de tamanhos. Osmeios para receber sinais de comando e/ou de abastecimentocom energia elétrica podem ser, por exemplo, dutosprevistos diretamente no equipamento ou em particulargerados por meio de técnicas de evaporação ou de sputter,ou por meio de dispositivos de transceíver, dispositivos detransmissão de energia indutivos, dispositivos de controleremoto funcionando na base de sinais de luz infravermelhaou de radiofreqüência.

De acordo com uma outra forma de execuçãopreferida, pelo menos partes do equipamento são produzidascomo monólito e em particular por meio da técnica de micro-processamento, incluindo micro-moldagem por injeção oumicro-estampagem. Deste modo pode ocorrer uma produçãobarata de componentes do equipamento com grandes números deunidades. Para o acabamento do equipamento individual, oscomponentes produzidos por micro-processos podem sermontados com a ajuda de técnicas convencionais tais como,por exemplo, soldadura ou colagem. A técnica de micro-processamento é bem apropriada para a formação exata dospequenos canais, reservatórios e dispositivos de mistura oudas respectivas áreas de alojamento destes dentro doequipamento. 0 tipo de construção monolítico contribui porsi mesmo para a vedação do equipamento para fora, uma vezque todos os elementos do equipamento podem ser previstosou formados no seu interior e o equipamento é fechado parao exterior depois do seu acabamento, exceto os acessosfecháveis, de modo que a fuga de substâncias econseqüentemente o risco de contaminação de pessoas podemser evitados.

Preferencialmente, o equipamento compreendesuperfícies revestidas no interior a fim de evitar aaderência das substâncias ou para a catalise de reaçõesquímicas. Para acelerar ou para influenciar os processos demistura ou reações, o equipamento também pode conter umdispositivo de aquecimento e/ou de refrigeração, ou pelomenos uma parte destes como, por exemplo, um fio deaquecimento ou um elemento Peltier. De preferência, oequipamento é feito de material sintético, em particular depolietileno, polipropileno, PMMA, PC, PTFE, ciclo-olefina-polímero, silício, metal ou vidro ou de uma combinaçãodestes.

0 equipamento também pode ser integrado em umsistema que compreende uma unidade de comando que pode seracoplada ao equipamento. Assim pode ser alcançado um altograu de automatização na preparação de doses demedicamentos personalizadas para cada paciente. Osprocessos de produção podem ser reproduzidos e também podemser personalizados ou variados de maneira simples, sendoque cada equipamento seja preferencialmente utilizadoapenas uma vez e que para tal possa ser acoplado a umaunidade de controle re-utilizável.

De preferência, o sistema compreende também umafonte de isótopos que pode ser acoplada ao equipamento.

Finalmente, o sistema pode conter um meio detransporte ou de dosagem, meio de medição ou desensoriamento, um meio para a execução de uma cromatografiaou eletroforese e/ou um meio para a determinação daref ração de luz e/ou a determinação de pelo menos umapropriedade de uma substância tais como a presença ou aausência, a quantidade, a cor e o índice de refração, umacoluna de troca de íons, uma coluna de extração porexclusão de tamanhos ou uma parte destes, um sensor deradioatividade como, por exemplo, um contador decintilação, ou uma parte destes.Devido à previsão desses meios fora doequipamento podem ser reduzidos custos, uma vez que essesequipamentos que preferencialmente são utilizados paragarantir a qualidade, podem ser usados com um grande númerode equipamentos para a preparação de doses de medicamentosindividuais.

De acordo com a presente invenção também éprevisto um método para a preparação de uma' quantidadepequena de um composto de substâncias radioativas. Estecompreende os passos de fornecer um equipamento adequadopara a preparação de uma quantidade pequena de um compostode substâncias químicas que possui um corpo inteiriço, umdispositivo de mistura integrado no corpo e apropriado parareceber uma quantidade pequena de substâncias químicas, epelo menos um recipiente integrado no corpo e unido aodispositivo de mistura e apropriado para receber umaquantidade pequena de uma substância química; transportaruma quantidade pequena de pelo menos uma substância para umdispositivo de mistura do equipamento, a introdução de umaquantidade pequena de pelo menos uma substância radioativano dispositivo de mistura, a mistura da pelo menos umasubstância com a pelo menos uma substância radioativa, e aretirada do composto de substâncias preparado.

Com o método de acordo com a presente invençãopodem ser preparadas quantidades pequenas necessárias parauma administração individual única para um paciente de umcomposto de substâncias radioativas e especialmentebiomoléculas marcados com isótopos radioativos. Uma vez quepor meio do método de acordo com a presente invenção podemser preparadas quantidades mínimas de compostos desubstância radioativa, ao contrário de métodos depreparação manuais convencionais, não surgem quantidadesexcedentes de compostos de substâncias que depois precisamser descartadas. 0 método de acordo com a presente invençãopode ser amplamente automatizado, sendo que umacontaminação de pessoas é essencialmente excluída. Alémdisso, providências de limpeza e de esterilização podemamplamente ser dispensadas, uma vez que o dispositivo demicro-fluido utilizado no método preferencialmente édimensionado como componente descartável e depois de umúnico uso pode ser descartado. Em virtude da capacidade dodispositivo de micro-fluido de ser fabricado em série, osprocessos de produção de compostos de substâncias podem serreproduzidos. Alterando-se a construção do dispositivo demicro-fluido podem ser executados diferentes processos depreparação. Porém, medicamentos personalizados também podemser obtidos com a mesma construção ou tipo do dispositivo,mas com diferentes substâncias de partida e quantidades.

0 suprimento de uma quantidade pequena de umasubstância significa, de acordo com uma forma de execução,em particular o suprimento de uma quantidade inferior a 2ml, de preferência, inferior a 1 ml e de especialpreferência, inferior a 100 μΐ. Quantidades tão pequenassão necessárias, por exemplo, para a preparação de dosesúnicas de biomoléculas marcadas radioativamente.

De preferência, o suprimento compreende ainda osuprimento de uma substância a partir de um recipienteintegrado no equipamento. Em tal recipiente são armazenadosexclusivamente agentes químicos capazes de serem estocadasdurante um período mais longo e que são necessários para oprocesso de preparação. De preferência, pelo menos umasubstância já é introduzida em um recipiente do equipamentodurante a produção do equipamento. Isto pode acontecer nofabricante do equipamento ou em um fabricante de fármacos.Depois da introdução da substância, uma contaminação de oupor pessoas que entram em contato com o dispositivo, éamplamente afastada.

Além disso, o suprimento de uma substânciaradioativa acontece preferencialmente a partir do ladoexterno do equipamento, como por exemplo, a partir de umgerador de isótopos ou de um recipiente apropriado. Assimsendo, o suprimento da substância radioativa para apreparação do composto de substâncias radioativas eespecialmente para a radiomarcação de biomoléculas podeacontecer diretamente no lugar de administração, isto é, emuma clínica. Além disso, o método de acordo com uma formade execução pode também incluir o esfriamento ou oaquecimento de substâncias.

De acordo com uma outra forma de execução, ométodo compreende a realização de um controle de qualidadede uma ou várias substâncias ou compostos de substâncias noequipamento. Finalmente, de acordo com uma outra forma deexecução, também o composto de substâncias radioativaspreparado pode ser submetido a um controle de qualidadeantes da retirada. 0 controle de qualidade pode conter aexecução de uma cromatografia de exclusão de tamanhos, deuma cromatograf ia de troca de íons e/ou de umacromatografia de camada delgada.

O processo de mistura compreendepreferencialmente a radiomarcação de biomoléculas, como,por exemplo, anticorpos e peptideos, com isótopos. Nisso, amistura pode ter como conseqüência uma ligação químicaentre a substância radioativa e. a pelo menos uma outrasubstância. A substância radioativa pode ser selecionada depreferência, do grupo que abrange Me2+, Me3+ e MeO4",halogêneos, cobalto 57, cobalto 58, selênio 75, gálio 68,iodo 123, iodo 124, iodo 125, iodo 131, astatínio 211,actínio 224, bismuto 212, bismuto 213, chumbo 212, tecnécio99m, rênio 186, rênio 188, prata 111, índio 111, platina197, paládio 109, cobre 67, fósforo 32, fósforo 33, ítrio90, escândio 47, samário 153, itérbio 169, lutécio 177,ródio 105, praseodímio 1452, praseodímio 143, térbio 161,hólmio 166, tálio 201 ou outro 199.

Além disso, o processo pode incluir o suprimentode uma solução de compensação, selecionada do grupocompreendendo acetato e citrato, MES, HEPES, fosfanatos,carbonatos e misturas destes, ou de uma outra solução decompensação apropriada. Por fim, o processo pode incluir ocontrole e monitoramento do decurso do processo por meio deuma unidade de comando que pode ser acoplada aodispositivo. Desse modo pode ser alcançada uma amplaautomatização do processo de preparação.

Um exemplo do dispositivo de acordo com apresente invenção de acordo com uma forma de execução seráexplicado a seguir com a ajuda do desenho anexado.Este mostra uma vista esquematizada em seçãotransversal de um dispositivo ou de um dispositivo demicro-fluido para a preparação de uma quantidade pequena deum composto de substâncias radioativas.

0 equipamento compreende um corpo inteiriço,eventualmente composto por várias partes, que pode serproduzido, por exemplo, de silício ou de um materialsintético. No equipamento são previstos três recipientes 3para receber respectivamente uma quantidade pequena de umasubstância química de partida. Os recipientes 3 estãointegrados no equipamento e fechados para fora. Eles podemreceber substâncias químicas que eventualmente já sãocolocados no equipamento durante a produção do equipamentopor um fabricante de fármacos. Dependendo do objetivo deuso, todos ou somente alguns dos recipientes podem estarcheios. De preferência, as substâncias introduzidas noequipamento são substâncias armazenáveis e essencialmentenão alteráveis durante o tempo. Os recipientes possuem umvolume de alguns ml. Em direção do eixo longitudinal doequipamento é previsto um canal 4 que é feito no corpo desilício, por exemplo, por meio de um processo cáustico.

Também o canal 4, no desenho somente indicado de modoesquematizado, possui um volume muito pequeno de poucos mle na área central que compreende mais ou menos um terço docomprimento do equipamento, possui entre dois segmentosretos um trecho ondulado. Na área central é definido umchamado "snake mixer". 0 equipamento possui ainda outroscanais 5 com os quais os recipientes 3 são ligados ao canalcentral 4. Também estes canais são feitos por processocáustico. Na forma de execução mostrada no desenho, o canalcentral 4 serve como dispositivo de mistura para assubstâncias químicas dos recipientes 3. 0 equipamentopossui ainda elementos de ligação 1 e 2 como, por exemplo,membranas ou eclusas mecânicas, na extremidade dianteira outraseira do canal central 4, através dos quais isótoposdissolvidos podem ser conduzidos a partir de uma fonte deisótopos conectada a eles (não mostrada) para dentro dodispositivo de micro-fluido ou ser retirados deste.

O equipamento de micro-fluido mostrado de modoesquematizado somente é apresentado a titulo de exemplo, enumerosas modificações podem ser realizados nele. Porexemplo, podem ser previstos acessos (não mostrados)através dos quais sensores e medidores podem serintroduzidos, entre outros, para o controle de qualidade. Oequipamento pode ainda ter meios de dosagem e de transporteou partes destes, conjugados aos recipientes, através dosquais as substâncias químicas presentes nos recipientes 3podem ser conduzidas para o canal central 4 com quantidadespredeterminadas. Ao contrário da forma de execuçãomostrada, também seriam imagináveis recipientes 3 comvolumes diferentes. Também o número de canais e recipientese seu arranjo podem variar entre diversas formas deexecução, e podem depender do número das diversassubstâncias usadas para a preparação do composto desubstâncias. 0 equipamento possui preferencialmentedimensões pequenas como, por exemplo, um comprimento demenos do que 10 cm, uma largura de menos do que 5 cm e umaaltura de menos do que 2 cm. Porém, as dimensões doequipamento são variáveis e podem ser definidas, porexemplo, pelo número e pelas dimensões dos recipientes,dispositivos de mistura, meios de transporte e de dosagemetc., isto é, dos componentes integrados no equipamento.

Além disso, para a execução de uma preparaçãoautomaticamente controlada e para o controle de qualidade,o equipamento pode conter meios de transporte ou dedosagem, meios de medição e de sensoriamento, meios para arealização de uma cromatografia ou eletroforese, etc. oupartes destes, e meios para receber sinais de comando e/oude abastecimento de corrente elétrica para estes meios.

Preferencialmente, o equipamento é acoplado a uma unidadede comando correspondente (não mostrada) que compreende,por exemplo, um processador ou software programável. Assimpode ser realizada uma preparação essencialmenteautomatizada de compostos de substâncias radioativas.

Um composto de substâncias radioativas preparadocomo, por exemplo, biomoléculas marcados por radioatividadepor meio de isótopos pode ser retirado através de uma partede ligação 2.

0 equipamento de acordo com a presente invençãopode ser usado em um sistema de produção rádio-quimico paraprodutos farmacêuticos para a terapia ou o diagnostico decâncer. O equipamento compreende então, por exemplo,recipientes com as substâncias de partida necessárias paraa preparação de um medicamento correspondente, tais como,por exemplo, soluções de compensação, receptores deradicais, anticorpos monoclonais etc..Com a ajuda do equipamento e do método de acordocom a presente invenção podem ser marcados radioativamenteanticorpos monoclonais e outras biomoléculas.

A radiomarcação de biomoléculas com isótopos demetal (Me2+ e Me3+) requer a adição de grupos funcionais abiomoléculas, como por exemplo, quelatos como, por exemplo,derivados de EDTA, DTPA, DOTA ou outros quelatos. O grupofuncional tem a tarefa de fornecer uma ligação estável' comos ions de metal. Algumas biomoléculas como, por exemplo,muitos compostos de fosfato, já são eles mesmos quelatos.

Durante os últimos anos também foram desenvolvidospeptideos que também apresentam uma parte de ligação deions de metal na sua estrutura molecular.

Os radioisótopos de Me2+ e Me3+ tipicamente sãofornecidos em solução diluída de ácido de HCl ou HNO3. Aquantidade necessária de isótopos radioativos é introduzidaem uma solução de compensação (tipicamente acetato oucitrato) a fim de regular o valor pH e transferi-lo parauma faixa que, por um lado, é apropriado para a ligação dosions de metal aos quelatos e, por outro lado, excluidanificações das biomoléculas. A quantidade necessária debiomoléculas é acrescida à solução de isótopos decompensação quando então se inicia o processo de mistura oua reação. 0 tempo de reação depende do tipo do quelato e dometal radioativo. Para alguns processos é necessária umatemperatura elevada. Depois do tempo de reação, asbiomoléculas são purificadas dos ions de metal radioativosnão ligados por meio de uma cromatografia de exclusão portamanho ou de troca de ions ou de um outro processoadequado. Em alguns casos, as biomoléculas radioativamentemarcadas também podem ser formuladas diretamente comosubstância radiofarmacêutica com quantidades e compensaçõessuficientes, sem que seja necessário um passo depurificação. Em seguida pode ser realizado um controle dequalidade das substâncias radiofarmacêuticas com a ajuda demétodos apropriados como, por exemplo, uma cromatografia deexclusão por tamanho, uma cromatografia de troca de ions,uma cromatografia de camada delgada etc..

Um outro processo, a guisa de exemplo, compreendea marcação radioativa de biomoléculas com isótopos de(metal) O4-. Na medicina nuclear freqüentemente é usadoTcO4-. 0 análogo químico ReO4- torna-se cada vez maisinteressante em aplicações terapêuticas. Ambos os isótopossão usualmente mantidos em uma solução de sal. Aradiomarcação de biomoléculas com isótopos de MeO4- exigeque primeiro o isótopo MeO4' seja reduzido para um estado deoxidação inferior (Me(IV) ou Me(V)), sendo que tipicamentesão usados íons de Sn2+ como agente de redução. 0 princípiodo processo de radiomarcação é basicamente o mesmo como oacima apresentado para a radiomarcação de biomoléculas comisótopos de Me2+ e Me3+. Embora tanto íons de tecnécio erênio formam complexos com derivados de EDTA, DTPA, DOTA,usualmente são usados para estes metais quelatosespecialmente projetados em combinação com biomoléculasmaiores.

Um outro processo, à guisa e exemplo, pode serexecutado usando-se o equipamento de acordo com a presenteinvenção e o método de acordo com a presente invenção, é aradiomarcação de biomoléculas com halogênios como iodo ouastatinio. Esta pode ser dividida em dois processos. Deacordo com um processo, proteínas são radiomarcadas naestrutura de proteína por meio de halogenização de um grupode tirosina, contanto que a biomolécula compreende um anelde tirosina (fenol) ou uma estrutura semelhante. Para areação é usado um agente de oxidação como, por exemplo,cloroamino-T. ou iodogeno. Em geral, o processo é semelhanteàquele da radiomarcação de biomoléculas com isótopos de Me2+e Me3+, sendo, porém, que na solução de reação é previsto umagente de oxidação. Porém, no resultado, ao contrário damarcação com isótopos de Me2+ e Me3+, formam-se ligaçõescovalentes entre o "iodo e o carbono no anel de tirosina. Emgeral ainda é necessário um processo de purificação. Deacordo, com um outro : método para a radiomarcação" debiomoléculas com halogênios, biomoléculas podem serhalogenizâdos através da colocação de um grupo de estanhode trialquila, como por exemplo, grupo de estanho detrietila ou estanho de tributila na biomolécula. Estespodem depois ser substituído sob condições de oxidação porum halogênio.

Para a execução de um processo de misturaexemplar ou de um processo de preparação exemplar, oequipamento é retirado de um invólucro de proteção porpessoas respectivamente treinadas e conectado a uma unidadede comando. Além disso, as conexões estéreis são liberadas,por exemplo, retirando se uma folha, e uma conexão defluido com um reservatório de isótopos e um recipiente derecepção para o produto acabado é estabelecida. Também sãoverificados e assegurados o tipo e a capacidade defuncionamento do equipamento. Caso necessário, por meio daunidade de comando, através de conexões previstas no micro-equipamento de fluido, componentes elétricos integrados nomicro-equipamento de fluido podem ser abastecidos comcorrente elétrica. 0 controle dos componentes previstos nomicro-equipamento de fluido ocorre através da unidade decomando conectada.

Ao iniciar o processo de preparação por meio daunidade de comando, as substâncias individuais são dosadaspelos meios de transporte ou de dosagem (bombas) integradosno equipamento ou previstos nele em uma proporção corretade acordo com um planejamento de terapia personalizado parao paciente, e misturadas pelo dispositivo de, mistura. Em umprimeiro recipiente 3 do' equipamento encontra-se, porexemplo, .'uma compensação de acetato, (0,2 M) ao passo que emum outro recipiente é armazenada uma quantidade de umasubstância de anticorpos. Eventualmente há em um outrorecipiente uma quantidade de uma substância formadora dequelato. Com a ajuda de um meio de dosagem controlado poruma unidade de controle conectada, uma quantidade desejadada compensação de acetato é conduzida para o dispositivo demistura ou o canal central 4. Também é fornecida paradentro do dispositivo de mistura pela unidade de ligação 1,por exemplo, uma solução de itrio 90 (por exemplo, 100 mCl/ml em 0,04 M HCl) a partir de uma fonte de isótopos. Emseguida, o valor pH da mistura de substâncias é determinadono dispositivo de mistura por meio de um sensor de mediçãoapropriado. Caso o valor pH seja abaixo de 5, sob o comandoda unidade de controle e por meio de um dispositivo dedosagem conjugado ao respectivo recipiente, maiscompensação de acetato é conduzida para dentro dodispositivo de mistura e, caso necessário, uma outramedição pH é feita. Por fim, uma quantidade necessária dasubstância de anticorpos do reservatório é conduzida para odispositivo de mistura. Depois, a mistura de reaçãodescansa durante um tempo suficiente. Adicionalmente, amistura de reação pode ser purificada sob o uso de umdispositivo de cromatografia de exclusão por tamanhointegrado no dispositivo ou externo. Depois do decorrer deum tempo de reação correspondente são executados diversosexames de controle de qualidade. Por fim pode acontecer umcondicionamento radiofarmacêutico (volume, compensação,isotônico).

Depois, do processo de mistura ou de reação, omedicamento preparado é conduzido para um recipiente detransporte e transportado para o lugar do tratamento.

Depois da administração do medicamento preparado,o equipamento é colocado em um recipiente dedesvanecimento, sendo que o equipamento depois da cessão daradioatividade eventualmente é desmontado, os componentesdestinados para uma única aplicação são descartados, ecomponentes reutilizáveis são submetidos a uma limpeza.

Através da colocação de componentes descartáveis novosestéreis, o equipamento é novamente pronto para umenchimento e pode ser usado para uma nova preparação de umcomposto de substâncias. 0 enchimento do equipamento podeocorrer em uma empresa de fármacos ou de biotecnologia epreferencialmente sob condições estéreis ou de acordo com ocGMP, de modo que a qualidade necessária das substânciaspode ser garantida.

As características reveladas no relatóriodescritivo e nas reivindicações podem ser importantes paraa presente invenção individualmente ou em quaisquercombinações.

Claims (35)

1. Equipamento para a produção de quantidadespequenas de um composto de substâncias radioativas,compreendendo um corpo inteiriço (6), um dispositivo demistura (4) integrado no corpo (6) e destinado a receberuma quantidade pequena de substâncias químicas, e pelomenos um recipiente (3) integrado no corpo (6) e ligado aodispositivo de mistura (4) e destinado para receber umaquantidade pequena de uma substância química.

2. Equipamento de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que apresenta um ou váriosrecipientes (3) integrados no equipamento tendo um volumeinferior a 5 ml, de preferência, inferior a 100 μΐ, e deespecial preferência, inferior a 10 μΐ.

3. Equipamento de acordo com a reivindicação 1 ou-2, caracterizado pelo fato de que apresenta um ou várioscanais (5) integrados no equipamento tendo um volumeinferior a 1 ml, de preferência, inferior a 100 μΐ, e deespecial preferência, inferior a 10 μΐ.

4. Equipamento de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que o canal (5) tem uma altura demenos de 500 μπι, de preferência, de menos de 100 μπι, e deespecial preferência, de menos de 25 μπι, e uma largura demenos de 5 mm, de preferência, de menos de 500 μπι e deespecial preferência, de menos de 100 μιτι.

5. Equipamento de acordo com uma dasreivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que odispositivo de mistura (4) e o pelo menos um recipiente (3)são interligados através de um ou vários canais (5).

6. Equipamento de acordo com uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que odispositivo de mistura (4) é um canal.

7. Equipamento de acordo com uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que odispositivo de mistura (4) é selecionado do grupocompreendendo misturadores em cascada, misturadores dedifusão, misturadores de laminação, misturadores quefuncionam de acordo com o principio de split-recombine, coma ajuda de campos elétricos alternados ou com apoio de somou de vibrações.

8. Equipamento de acordo com uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que odispositivo de mistura (4) possui uma capacidade inferior a-1 ml, de preferência, inferior a 100 μΐ e de especialpreferência, inferior a 10 μΐ.

9. Equipamento de acordo com uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que oequipamento pode ser fechado e ser vedado para fora.

10. Equipamento de acordo com uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de quepossui pelo menos um acesso, especialmente para um sensore/ou uma interface mecânica (1, 2), para o lado externo.

11. Equipamento de acordo com uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de quepossui pelo menos um meio de transporte ou de dosagem dogrupo abrangendo um meio ou uma parte do mesmo funcionandosob o uso da força centrifuga, de uma força elétrica agindosobre um fluido, uma alteração de pressão ou de volume ou deum processo de transporte promovido por som ou vibrações.

12. Equipamento de acordo com uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de quecompreende pelo menos um meio de medição ou desensoriamento, especialmente para a determinação de umvalor fisico como o tipo e a intensidade da radiaçãoradioativa, o valor pH, a temperatura, um meio para arealização de uma cromatografia ou eletroforese, e/ou ummeio para a detecção da refração da luz e/ou a determinaçãode pelo menos uma propriedade de uma substância tais como apresença ou a ausência, a quantidade, a cor e o índice derefração, uma coluna de troca de íons, uma coluna deextração por exclusão de tamanho ou uma parte destes.

13. Equipamento de acordo com uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de quepode ser ativado externamente e possui meios para recebersinais de comando e/ou de abastecimento com correnteelétrica.

14. Equipamento de acordo com uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de quepelo menos partes do equipamento são monolíticas eproduzidas especialmente por meio da técnica de micro-processamento, inclusive micro-moldagem por injeção outécnica de micro-estampagem.

15. Equipamento de acordo com uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que nointerior possui superfícies revestidas para evitar aaderência de substâncias ou para a catalise de reaçõesquímicas.

16. Equipamento de acordo com uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de quecompreende um dispositivo de aquecimento e/ou de esfriamentoou uma parte destes.

17. Equipamento de acordo com uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que éfabricado de material sintético, especialmente depolietileno, polipropileno, polimetilmetacrilato, ciclo-olefin-copolimero (COC), politetrafluoretileno,policarbonato, silício, metal ou vidro.

18. Sistema contendo um equipamento de acordo comuma das reivindicações anteriores e uma unidade de comandoque pode ser acoplada ao equipamento para operar oequipamento.

19. Sistema de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que compreende uma fonte deisótopos que pode ser acoplada ao equipamento e uma outrafonte de substâncias químicas não integrada no equipamento.

20. Sistema de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que possui um meio detransporte ou de dosagem, um meio de medição ou desensoriamento, um meio para a realização de umacromatografia ou eletroforese, e/ou um meio para a detecçãoda refração da luz e/ou a detecção de pelo menos umapropriedade de uma substância, tais como a presença ou aausência, a quantidade, a cor e o índice de refração, umacoluna de troca de ions, uma coluna de extração porexclusão de tamanhos ou uma parte destes.

21. Método para a preparação de uma quantidadepequena de um composto de substâncias radioativas com ospassos:Disponibilizar um equipamento apropriado para apreparação de uma quantidade pequena de um composto desubstâncias químicas de acordo com uma das reivindicações 1a 17;- Suprimento de uma quantidade pequena de pelo menosuma substância para dentro de um dispositivo de mistura (4)do equipamento;- Suprimento de uma quantidade pequena de pelo menosuma substância radioativa para dentro do dispositivo demistura (4);- Misturar a pelo menos uma substância com a pelo menosuma substância radioativa;- Retirada do composto de substâncias preparado.

22. Método de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que o suprimento de umaquantidade pequena de uma substância significa o suprimentode uma quantidade inferior a 2 ml, de preferência, inferiora 1 ml e de especial preferência, inferior a 100 μΐ.

23. Método de acordo com a reivindicação 21 ou 22,caracterizado pelo fato de que inclui o suprimento de umasubstância a partir de um recipiente integrado noequipamento.

24. Método de acordo com uma das reivindicações 21a 23, caracterizado pelo fato de que durante a fabricação doequipamento pelo menos uma substância é introduzida em umrecipiente (3) do equipamento.

25. Método de acordo com uma das reivindicações 21a 24, caracterizado pelo fato de que abrange o fornecimentoda substância radioativa de fora do equipamento.

26. Método de acordo com uma das reivindicações 21a 25, caracterizado pelo fato de que abrange o esfriamentoou aquecimento de substâncias.

27. Método de acordo com uma das reivindicações 21a 26, caracterizado pelo fato de que abrange a realização deum controle de qualidade de uma ou de várias das substânciasou compostos de substâncias no equipamento.

28. Método de acordo com uma das reivindicações 21a 28, caracterizado pelo fato de que abrange a realização deum controle de qualidade do composto de substânciasradioquimicas antes de uma retirada.

29. Método de acordo com a reivindicação 27 ou 28,caracterizado pelo fato de que o controle de qualidadeabrange a realização de uma cromatografia de exclusão portamanho, de uma cromatografia de troca de ions, e/ou de umacromatografia de camada delgada.

30. Método de acordo com uma das reivindicações 21a 29, caracterizado pelo fato de que o processo de misturarcompreende a radiomarcação de biomoléculas com isótopos.

31. Método de acordo com uma das reivindicações 21a 30, caracterizado pelo fato de que o processo de misturartem como conseqüência uma ligação química entre a substânciaradioativa e a pelo menos uma substância.

32. Método de acordo com uma das reivindicações 21a 31, caracterizado pelo fato de que a substância radioativaé selecionada do grupo abrangendo Me2+, IVle3+, MeO4" ehalogêneos.

33. Método de acordo com uma das reivindicações 21a 32, caracterizado pelo fato de que a substância radioativaé selecionada do grupo cobalto 57, cobalto 58, selênio 75,gálio 67, gálio 68, iodo 123, iodo 124, iodo 125, iodo 131,astatinio 211, actinio 225, bismuto 212, bismuto 213, chumbo 212, tecnécio 99m, rênio 186, prata 111, indio 111, platina 197, paládio 109, cobre 67, fósforo 32, fósforo 33, itrio 90, escândio 47, samário 153, itérbio 169, lutécio 177,ródio 105, praseodimio 142, praseodimio 143, térbio 161,hólmio 166, tálio 201 ou ouro 199.

34. Método de acordo com uma das reivindicações 21a 33, caracterizado pelo fato de que compreende o suprimentode uma solução de compensação, selecionado do grupo deacetato, citrato, fosfanados, carbonatos, HEPES, MES ououtras soluções de compensação aceitáveis.

35. Método de acordo com uma das reivindicações 21a 34, caracterizado pelo fato de que abrange o controle emonitoramento do decurso da preparação por meio de umaunidade de comando acoplável ao equipamento.