BRPI0611922A2 - compostos orgánicos - Google Patents

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BRPI0611922A2
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methylamino
propionamide
alkyl
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BRPI0611922-0A
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Zhuoliang Chen
Mark G Palermo
Sushil Kumar Sharma
Troy Smith
Christopher S Straub
Run-Ming D Wang
Yaping Wang
Leigh Zawel
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Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS. A presente invenção refere-se aos compostos de inibidor de XI- AP da fórmula (1).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS ORGÂNICOS".
Sumário
A presente invenção refere-se geralmente a novos compostosque inibem a ligação da proteína Smac ao Inibidor de Proteínas de Apoptose(IAPs). A presente invenção inclui novos compostos, novas composições,métodos de seu uso e métodos de sua fabricação, em que tais compostosgeralmente são farmacologicamente úteis como agentes em terapias cujomecanismo de ação conta com a inibição de interação de IAP/Caspase 9 ouSmac/IAP, e mais particularmente úteis em terapias para o tratamento dedoenças proliferativas, incluindo câncer.
Antecedentes
Morte celular programada desempenha um papel crítico no regu-lamento do número de célula e na eliminação de células danificadas ou enfa-tizadas de tecidos normais. Realmente, a rede de mecanismos de sinaliza-ção apoptóticos na maioria de tipos celulares fornece uma barreira principalao desenvolvimento e progressão de câncer humano. Visto que a maioriadas quimioterapias e radiação geralmente empregadas contam com a ativa-ção de trilhas apoptóticas para exterminar células cancerígenas, células detumor que são capazes de evadir a morte celular programada freqüentemen-te tornam-se resistentes ao tratamento.
Redes de sinalização de apoptose são classificadas como ex-trínsecas quando mediadas por interações de receptor-ligando ou ou intrín-secas quando mediadas por tensão celular e permeabilização mitocondrial.Ambas trilhas finalmente convergem em Caspases individuais. Logo queativadas, Caspases clivam vários substratos relacionados com morte celular,realizando a destruição da célula.
Células de tumor têm legado várias estratégias para evitar apop-tose. Logo que recentemente relatado, mecanismo molecular envolve a su-perexpressão de membros da família de IAP. IAPs sabotam a apoptose inte-ragindo-se diretamente com as Caspases neutralizadoras. Os protótipos I-APs, XIAP e clAP têm três domínios funcionais referidos como domínios BIR1, 2 & 3. Domínio BIR3 interage diretamente com Caspase 9 e inibe sua ca-pacidade de ligar e clivar seu substrato natural, Pró-caspase 3.
Foi relatado que uma proteína pró-apoptótica mitocondrial, Smac(da mesma forma conhecido como DIABLO), é capaz de neutralizar XIAPe/ou clAP ligando-se em uma bolsa de ligação de peptídeo (sítio de ligaçãoSmac) sobre a superfície de BIR3 desse modo impedindo a interação entreXIAP e/ou clAP e Caspase 9. A presente invenção se refere à moléculasterapêuticas que ligam-se à bolsa de ligação de Smac desse modo promo-vendo a ativação de Caspase. Tais moléculas terapêuticas são úteis para otratamento de doenças proliferativas, incluindo câncer.
Sumário da Invenção
A presente invenção geralmente se refere a novos compostosque imitam a ligação da proteína Smac ao Inibidor de Proteínas de Apoptose(IAPs). A presente invenção inclui novos compostos, novas composições,métodos de seu uso e métodos de sua fabricação onde tais compostos sãogeralmente farmacologicamente úteis como agentes em terapias cujo meca-nismo de ação conta com a inibição da interação de IAP/Caspase 9 ouSmac/IAP, e mais particularmente úteis em terapias para o tratamento dedoenças proliferativas, incluindo câncer.
Descrição Detalhada
A presente invenção se refere a compostos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
R1 é H ou alquila de CrC4;
R2 é H, ou CrC4 alquila que é não substituída ou substituída porum ou mais substituintes selecionados de halogênio, - OH, - SH, - OCH3, -SCH3, -CN, - SCN e nitro;
R3 é H, C1-C4 alquila, -CF3, -C2F5, -CH2-Z ou R2 e R3 juntos for-mam com a forma de nitrogênio um anel C3-C6heteroalifático;Z é H1-OH, F1 Cl, -CH3; -CF3, -CH2CI1-CH2F ou -CH2OH;
X é uma estrutura monocíclica ou uma bicíclica selecionada apartir do grupo que consiste em:
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde
A é -CH2, -CH-, N1 O, ou S;
Xi = O1 S, ou NRa;
R4, Ra e Rb são independentemente, H; C1-C16 alquila linear ouramificada; CrCi6 alquenila; Ci-Ci6 alquinila; ou C1-Ci6 cicloalquila; -(CH2)0-6-fenila; (CH2)0.6-het; -O-CrCi6 alquila linear ou ramificada , -S-CrCi6 alquilalinear ou ramificada ; -N-CrCi6 alquila linear ou ramificada ; -O-CrCi6 al-quenila; -S-CrCi6 alquenila; -N-C1-Ci6 - alquenila -O-C1-C16 cicloalquila; -N-CrC16 cicloalquila; - S-C1-C16 cicloalquila; -O-(CH2)0-e-fenila; - N-(CH2)o-6-fenila; - S-(CH2)0-6-fenila; - O-(CH2)0.6-het; -N-(CH2)0.6-het e -S-(CH2)0.6-hetem que alquila, cicloalquila e fenila são não substituídas ou substituídas; ouR4 e Ra podem formar um anel;U é -R5; -CH(R5)(R6); -CO-N(R5)(R6); -CO-O(R5); -CO-S(R5); -CS-N(R5)(R6); -N(R5)-CO-N(R5)(R6); -CrC5-alquil-N(R5)(R6); -C1-C5-BlquiI-O(R6); ou -CrC5-alquil-S(0)n(R6) onde η é O, 1 ou 2;
R5 é H; CrCio-alquila; C3-C7-cicloalquila; -(CH2)i-6-C3-C7cicloalquila; -Ci-C10alquil-arila; -(CH2)0.6-fenila; -(CH2)0.6-C3-C7cicloalquil-(CH2)0.6-fenila; -(CH2)0.4CH-((CH2)1.4-fenil)2; -(CH2)0-6-CH(fenil)2; -C(O)-C1-C10alquila; -CíOMCH^.e-Cs-C^icloalquila;
-C(O)-(CH2)0.6-fenila; -(CH2)i.6-het; -C(O)-(CH2)1^het; -(CR7R8)0-2-Aril-V-Arila; CHR6C(O)N(R12)(R13); C(O)-NH-CH(R11)(R14) ou R5 é um resí-duo de um aminoácido, em que os substituintes de alquila, cicloalquila, fenilae arila são não substituídos ou substituídos;
ou quando U é -CO-N(R5)(R6); -CS-N(R5)(R6); -N(R5)-CO-N(R5)(R6); ouN(R5)-CO-N(R5)(R6)1 R5 e R6 juntos com o átomo de N formam um heteroci-clo aromático ou alifático;
R7 e R8 são independentemente H, halogênio; Cr7 alquila; -OC1-7 alquila; Cr7 cicloalquila; ou -OCr7 cicloalquila em que os substituintes dealquila, cicloalquila podem ser substituídos ou não substituídos;
V é R9; R10; CR9R10; -C(O)-; C(hal)2; -O -; -N(H)-; N(alquil);N(aril); S; SO; ou S(O)2;
R9 e R10 são independentemente H1 halogênio, Cr7 alquila;-OCr7 alquila; C1-7 cicloalquila; ou -0Cr7 cicloalquila em que os substituintes dealquila, cicloalquila podem ser substituídos ou não substituídos;
R6 é H; -C1-C10 alquila; -OH; -O-CrC10-alquila; -(CH2)cwrC3-C7-cicloalquila; -O-(CH2)0.6-arila; (CH2)0.6-arila; fenila; -(CH2)-i.6-het; -O-(CH2)1.^het; -N(R12)(R13);
-CNOR 12; -S-Ri2; -S(O)-R12; -S(O)2-Ri2; ou -S(O)2-NR12R13 emque os substituintes de alquila, cicloalquila e arila são não substituídos ousubstituídos;
R12 e R13 são independentemente H; C1-C10 alquila; -(CH2)0.6-C3-C7-cicloalquila;
-(CH2)0.6-(CH)0-1(aril)1.2; -C(O)-CrC10alquila; -C(O)-(CH2)v6-C3-C7-cicloalquila; -C(O)-O-(CH2)0.6-arila; C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenila; -C(O)-NH-(CH2)0.6-arila; -C(O)-(CH2)0-6-arila; ou -C(0)-(CH2)i-6-het, em que os substitu-intes de alquila, cicloalquila e arila são não substituídos ou substituídos; ouum substituinte que facilita o transporte da molécula por uma membrana decélula, ou R12 e R13 juntos com o nitrogênio formam um heterociclo aromáti-co ou alifático;
onde R11 e R14 são C1-7 alquila; -(CH2)0-6-fenila; ou amida;arila é fenila, naftila, ou indanila que é não substituída ou substituída;e em que
substituintes de alquila podem ser substituídos por um ou mais substituintesselecionados de uma ligação dupla, halogênio (hal), OH, SH, -O-C1-CeaIquiIaespecialmente -OCH3, -S-C1-C6 alquila especialmente -SCH3, -CN, - SCN,nitro,
-N(Ri)(R2) e -CF3; alquila quando empregada neste pedido incluiheteroalquila em que um dos átomos de carbono na cadeia de alquila ésubstituído com Ν, O ou S;
substituintes de cicloalquila podem ser substituídos por um ou mais substitu-intes selecionados de uma ligação dupla, C1-C6 alquila, halogênio, OH, SH1 -O-C1-C6 alquila especialmente -OCH3, -S-C1-C6 alquila especialmente -SCH3, -CN, -SCN, nitro e -CF3; e
arila ou fenila substituída é substituída por um ou mais substituintes selecio-nados de halogênio, hidróxi, C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, nitro, -CN, -O-C(O)-C1-C4 alquila (substituída ou não substituída) e -C(O)-O-C1-C4 alquila (substi-tuída ou não substituída); e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
A presente invenção também se refere a um método de tratarum doença proliferativa compreendendo administrar um composto da fórmu-la (I) em um animal homeotérmico, especialmente um ser humano, e o usode um composto da fórmula (I), especialmente para tratar uma doença proli-ferativa. A presente invenção também se refere a preparações farmacêuticasque compreendem um composto da fórmula (I), especialmente para o trata-mento de uma doença proliferativa, um processo para a fabricação de umcomposto da fórmula (I), e novos materiais de partida e intermediários parasua fabricação. A presente invenção também se refere ao uso de um com-posto de fórmula (I) na fabricação de uma preparação farmacêutica para otratamento de uma doença proliferativa.
Em uma modalidade particularmente importante da presente in-venção, R3 tem a estereoquimíca indicada na fórmula (II), com as definiçõesdos substituintes variáveis e preferências descritas aqui da mesma formaaplicando-se aos compostos tendo a estereoquímica indicada na fórmula (II).
<formula>formula see original document page 7</formula>
Modalidades Preferidas
Uma modalidade da presente invenção compreende um com-posto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
R1 é H ou CrC4 alquila;
R2 é H ou Ci-C4 alquila;
R3 é H ou CrC4 alquila;
X é uma estrutura monocíclica ou uma bicíclica selecionada apartir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 8</formula>
onde
A é -CH2, -CH-, Ν, O1 ou S;
X1 é Ο, S, ou NRa;
R4r Ra e Rb são independentemente, H; Ci-Ci6 alquila linear ouramificada; ou
-(CH2)0-6-fenila, em que a referida fenila pode ser não substituída ou substitu-ída, preferivelmente com halo;
U é-R5;-CH(R5)(R6); ou-CO-N(R5)(R6);
R5 é H; CrC10-alquila; -(CH2)0-6-fenila; -C(O)-C1-C1OaIquiIa; -C(O)-(CH2)WrfeniIa;
-(CR7R8)0 2-AriI-V-AriIa; CHR6C(O)N(R12)(R13); ou C(O)-NH-CH(R11)(R14);
R7 e R6 são independentemente H, halogênio; Cr7 alquila; -OC1-7 alquila; Cr7 cicloalquila; ou -OCr7;
V é -C(O) -; C(hal)2; -O-; -N(H)-; N(alquil); N(aril); S; SO; ou
S(O)2;Rg e R10 são independentemente H1 halogênio, Cr7 alquila; -OCr7 alquila; Ci-7 cicloalquila; ou -OCr7 cicloalquila;
R6 é H; -CrCio alquila; -OH; -O-CrCi0-alquila; -(CH2)0-6-fenila; -(CH2)o-6-arila; -0-(CH2)o-6-arila; fenila; -(CH2)i-6-het; - 0-(CH2)i-6-het;.
N(R12)(R13); -CNOR12; -S-R12;
-S(O)-R12; -S(O)2-R12; ou -S(O)2-NR12R13;
R12 e R13 são independentemente H; ou C1-C10 alquila;onde R11 e R14 são Cr7 alquila; -(CH2)0-6-fenila; ou amida;arila é fenila, naftila, ou indanila que é não substituída ou substituída;e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma modalidade especialmente preferida está um compostode fórmula (I):
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que
R1, R2 e R3 são independentemente H ou C1-C4 alquila;
X é uma estrutura monocíclica ou uma bicíclica selecionada apartir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 10</formula>
onde
A é -CH2, -CH -, Ν, Ο, ou S;
X1 é O1 S, ou NRa;
R4, Ra e Rb são independentemente, Η; C1-C16 alquila linear ouramificada ; ou
•(CH2)o-6-fenila;
U é-R5; Ci-C5alquil-N(R5)(R6); ou-CO-N(R5)(R6);R5 é H; -(CH2)o-e-fenila,· C1-Csalquila; -AriI-V-AriI-; ou -C(O)-NH-CH(Rn)(Ri4) em que arila ou fenila pode ser não substituída ou substituída,preferivelmente com halo;
V é -O -;
R6 é H; -CrC10 alquila; -OH; -O-CrC10-alquila; -O-(CH2)0-6-fenila;-(CH2)0-6-fenila; indanila; ou fenila;
onde R11 e R14 são C1-? alquila; -(CH2)0-6-fenila; ou amida;arila é fenila, naftila, ou indanila que é não substituída ou substituída;e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em outra modalidade preferida do composto da presente inven-ção da fórmula (I) tem o seguinte:
R1 é H ou alquila.
R2 é especialmente H1 metila ou etila, particularmente H ou meti-la, cujo grupo metila é não substituído ou substituído, particularmente metilanão substituída. R2 como metila substituída especialmente inclui clorometila,diclorometila e especialmente trifluorometila.
R3 é especialmente metila ou etila.
Em uma modalidade particular, R2 e R3 junto com o nitrogênioformam um anel heteroalifático, incluindo anéis não aromáticos de 3 a 6membros saturados e insaturados, por exemplo, aziridina, azetidina, azol,piperidina, piperazina, e similares, especialmente aziridina e azetidina.
R4 é preferivelmente H, Me1 n-Bu, benzila, fenila ou halo substi-tuído por fenila.
Ra é preferivelmente H, Me, n-Bu, benzila ou fenila ou halo subs-tituído por fenila.
Rb é preferivelmente H.
R5 é -(CH2)o-6-C3-C7-cicloalquil-(CH2)o-6-fenila inclui anéis de ci-cloalquil-fenila fundida, tal como indanila, quando não há nenhum metilenoentre os anéis de fenila e cicloalquila.
R5 como -(CH2)0-4CH-((CH2)i-4-fenil)2 é especialmente -CH2CH2-fenila, indanila;
R5 como -(CR7 R8WAriI-V-AriIa especialmente é -(CH2)-Ph-O-Phou -Ph-O-Ph; Ph-C(O)-Ph; Ph-NH-Ph; Ph-N(Me)-Ph; Ph-S-Ph, Ph-SO2-Ph;
Ph-SO-Ph que podem ser não substituídos ou substituídos, preferivelmentecom halo.
R6 é especialmente H.
Uma modalidade particularmente importante inclui os compostosem que R5 é -CrC4 alquil-fenila, especialmente aqueles em que R5 é -C2H4-fenila e R6 é H.
Em uma modalidade particular da presente invenção, um ouambos de R7 e R8 é H. Se um dentre R7 e R8 é diferente de H, é especial-mente hidróxi,
-N(Ri2)(Ri3)1 especialmente em que Ri2 é -C(0)-(CH2)i-6-C3-C7-cicloalquila, por exemplo, em que (CH^-e-Cs-C-rCicloalquila é cicloexilmetila,-O-(CH2)0-6-arila, por exemplo, em que (CH2)0-6-arila é benzila. Se apenasum dentre R7 e R8 é diferente de H1 é preferido para R8 ser o substituintediferente de H.
Em uma modalidade preferida, R6 é H e R5 é -C1-C10 alquil-arila,particularmente fenilmetila, feníletila e fenilpropila, indonila especialmentefeniletila e indanila.
Os termos gerais empregados aqui anteriormente e em seguidapreferivelmente têm, dentro de sua descrição, os significados seguintes, amenos que de outra maneira indicado:
Não substituído é pretendido significar que hidrogênio é o únicosubstituinte.
Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor ecloro. A menos que de outra maneira especificado, substituinte de alquilaincluem alquila de cadeia reta ou ramificada, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila e pentila ramifica-da, n-hexila e hexila ramificada, e similares.
Sufestituintes de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ci-clopentila, cicloexila, e cicloeptila.
Os substituintes de het incluem anéis heterocíclicos aromàticose não aromàticos e anéis fundidos contendo anéis heterocíclicos aromàticose não aromàticos. Substituintes de het adequados incluem pirrolidila, tetrai-drofurila, tetraidrotiofuranila, piperidila, piperazila, tetraidropiranoíla, morfilino,1,3-diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano, 1,4-oxatiapano, furila, tienila,pirrol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazolila,pirazina, quinolina, isoquinolina, piridopirazina, pirrolopiridina, furopiridina,indol, benzofurano, benzotiofurano, benzindol, benzoxazol, pirroloquinolinanão substituídos e substituídos, e similares. Os substituintes de het são nãosubstituídos ou substituídos em um átomo de carbono por halogênio, espe-cialmente flúor ou cloro, hidróxi, C1-C4 alquila, tais como metila e etila, C1-C4alcóxi, especialmente metóxi e etóxi, nitro, -0-C(0)-CrC4alquila ou -C(O)-O-CrC4-alquila ou em um nitrogênio por CrC4 alquila, especialmente metila ouetila, -O-C(O)-CrC4 alquila ou -C(O)-O-C1-C4 alquila, tal como carbometóxiou carboetóxi.
Quando dois substituintes juntos com um nitrogênio geralmenteligado são het, é compreendido que o anel heterocíclico resultante é um anelcontendo nitrogênio, tal como aziridina, azetidina, azol, piperidina, piperazi-na, morfilina, pirrol, pirazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazolila esimilares.
Substituintes que facilitam o transporte da molécula por umamembrana de célula são conhecidos por aqueles de experiência na técnicade química medicinal (vide, por exemplo, Gangewar S., Pauletti G.M., WangB., Siahaan T.J., Stella V.J., Borchardt R.T., Drug Discovery Today, vol. 2. ρ148-155 (1997) e Bundgaard H. e Musgo J., Pharmaceutical Research, vol·7, ρ 885 (1990)). Geralmente, tais substituintes são substituintes Iipofílicos.Tais substituintes lipofílicos incluem uma C6-C30 alquila que é saturada, mo-noinsaturada, poliinsaturada, incluindo polieno interrompido por metileno,fenila, fenila substituída por um ou dois grupos CrC8 alquila, C5-C9 cicloal-quila, C5-C9 cicloalquila que é substituída por um ou dois grupos Ci-C8 alqui-la, -Xrfenila, -XrfeniIa que é substituída no anel de fenila por um ou doisgrupos alquila de CrC8, XrC5-C9 cicloalquila ou XrC5-C9 cicloalquila que ésubstituída por um ou dois grupos CrC8 alquila; onde Xi é CrC24 alquila queé saturada, monoinsaturada ou poliinsaturada e cadeia reta ou ramificada.
Ficará evidente para aqueles versados na técnica quando umcomposto da invenção puder existir como uma forma de sal, especialmentecomo um sal de adição de ácido ou um sal de adição de base. Quando umcomposto puder existir em uma forma de sal, tais formas de sal são incluídasdentro do escopo da invenção. Embora qualquer forma de sal possa ser útilem manipulações químicas, tais como procedimentos de purificação, apenassais farmaceuticamente aceitáveis são úteis para produtos farmacêuticos.
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado,sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição deácido, por exemplo, sais de metal, tais como sais de metal alcalino e alcali-no-terroso, sais de amônio, sais de adição de amina orgânica, e sais de adi-ção de aminoácido, e sais de sulfonato. Sais de adição de ácido incluem saisde adição de ácido inorgânicos tais como cloridrato, sulfato e fosfato, e saisde adição de ácido orgânicos tais como alquil sulfonato, arilsulfonato, aceta-to, maleato, fumarato, tartarato, citrato e lactato. Exemplos de sais de metalsão sais de metal alcalino, tais como sal de lítio, sal sódico e sal de potássio,sais de metal alcalino-terroso, tais como sal de magnésio e sal de cálcio, salde alumínio, e sal de zinco. Exemplos de sais de amônio são sal de amônioe sal de tetrametilamônio. Exemplos de sais de adição de amina orgânicossão sais com morfolina e piperidina. Exemplos de sais de adição de aminoá-cido são sais com glicina, fenilalanina, ácido glutâmico e lisina. Sais de sul-fonato incluem sais de mesilato, tosilato e benzeno sulfônico.
Para os propósitos de isolamento ou purificação, bem como nocaso de compostos que também são empregados como intermediários, é damesma forma possível empregar sais farmaceuticamente inaceitáveis, porexemplo, os picratos. Apenas sais farmaceuticamente aceitáveis, não tóxi-cos podem ser empregados para propósitos terapêuticos, entretanto, e a-queles sais são, portanto, preferidos.
Procedimento Sintético
Abreviações:
CH2CI2 cloreto de metileno
CH3CN acetonitrila
DIBAL hidreto de diisobutilalumínio
DIPEA diisopropiletilamina
DME éter de dimetila de etileno glicol
DMF Λ/,/V-dimetilformamida,
DTBB 4,4'-di-terc-butilbifenila
EtOAc acetato de etila
HBTU hexafluorofosfato de O-benziltriazol-1 -il-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/-tetrametilurônioHOBt 1 -hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia líquida de alto desempenho
KOTMS trimetissilanoato de potássio.
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnésio
MnO2 dióxido de manganês
Na2COs carbonato de sódio
NaHCO3 bicarbonato de sódio
NaOH hidróxido de sódio
Tetracis tetracis(tritenilfosfina)paládio(0)
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados como des-crito abaixo no Esquema 1:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 15</formula>
Etapa A
<formula>formula see original document page 15</formula>
Etapa B
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Etapa A: Esta etapa envolve o acoplamento de uma amina HXU(preparada nesta invenção ou adquirida de fontes comerciais) com um t-Boc-L-amino ácido ou seu derivado empregando-se agentes de acoplamento depeptídeo padrão tais como DCC/HOBt ou HBTU/HOBt.
Etapa B: Esta etapa envolve a remoção do grupo f-Boc com áci-do trifluoroacético (TFA).Como discutido acima, os compostos da presente invenção sãoúteis para tratar doenças proliferativas. Desse modo, a presente invençãotambém se refere a um método de tratar uma doença proliferativa compre-endendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto da invenção a um mamífero, preferivelmente, um ser humano, em ne-cessidade de tal tratamento.
Uma doença proliferativa é principalmente uma doença de tumor(ou câncer) (e/ou qualquer metástase). Os compostos inventivos são particu-larmente úteis para tratar um tumor que é um câncer de mama, câncer geni-tourinário, câncer pulmonar, câncer gastrointestinal, câncer epidermóide,melanoma, câncer ovariano, câncer de pâncreas, neuroblastoma, câncer decabeça e/ou pescoço ou câncer de bexiga, ou em um sentido mais amplocâncer renal, cerebral ou gástrico; em particular,
(i) um tumor de mama; um tumor epidermóide, tal como um tu-mor cabeça e/ou pescoço epidermóide ou um tumor de boca; um tumor pul-monar, por exemplo, um tumor pulmonar de célula pequena ou célula nãopequena; um tumor gastrointestinal, por exemplo, um tumor colorretal; ou umtumor genitourinário, por exemplo, um tumor prostático (especialmente, umtumor prostático refratário a hormônio); ou
(ii) uma doença proliferativa que é refratária ao tratamento comoutra quimioterapêutica; ou
(iii) um tumor que é refratário ao tratamento com outros quimio-terapêuticos devido a resistência a múltiplos fármacos.
Em um sentido mais amplo da invenção, uma doença proliferati-va pode, além disso, ser uma condição hiperproliferativa tal como leucemias,hiperplasias, fibrose (especialmente pulmonar, porém da mesma forma ou-tros tipos de fibrose, tal como fibrose renal), angiogênese, psoríase, ateros-clerose e proliferação do músculo liso nos vasos sangüíneos, tal como este-nose ou reestenose depois da angioplastia.
Onde um tumor, uma doença de tumor, um carcinoma ou umcâncer é mencionado, da mesma forma metástase no órgão original ou teci-do e/ou em qualquer outro local é alternativamente implicado ou, além disso,qualquer o local de tumor e/ou metástase.
O composto inventivo é seletivamente tóxico ou mais tóxico emcélulas de proliferação rápida do que para células normais, particularmenteem células de câncer humanas, por exemplo, tumores cancerosos, o com-posto tem efeitos significantes antiproliferativos e promove a diferenciação,por exemplo, interrupção do ciclocelular e apoptose.
A presente invenção também se refere a um método de promo-ver apoptose em células de proliferação rápida, que compreende contatar ascélulas de proliferação rápida com uma quantidade de promoção de apopto-se eficaz de um composto de ocorrência não natural que liga-se ao sítio deligação Smac de proteínas XIAP e/ou clAP. Preferivelmente, o composto deocorrência não natural um composto da presente fórmula (I) ou (II).Composições Farmacêuticas
A invenção se refere da mesma forma a composições farmacêu-ticas que compreendem um composto de fórmula (I), para seu uso no trata-mento terapêutico (em um aspecto mais amplo da invenção da mesma for-ma profilático) ou um método de tratamento de uma doença dependente decinase, especialmente as doenças preferidas mencionados acima, aos com-postos para o referido uso e à preparações farmacêuticas e sua fabricação,especialmente para os referidos usos.
A presente invenção também se refere à pró-fármacos de umcomposto de fórmula (I) que convertem in vivo para o composto de fórmula(I) como tal. Qualquer referência a um composto de fórmula (I) deve, portan-to, ser entendido como referindo-se da mesma forma aos pró-fármacos cor-respondentes do composto de fórmula (I), quando apropriado e expediente.
Os compostos farmacologicamente aceitáveis da presente in-venção podem estar presentes em ou empregados, por exemplo, para apreparação de composições farmacêuticas que compreendem uma quanti-dade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, como ingrediente ativo junto ou em mistura com um ou maisveículos inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, farmaceuticamenteaceitáveis (materiais veículos).A invenção se refere da mesma forma a uma composição far-macêutica que é adequada para administração em um animal homeotérmi-co, especialmente um ser humano (ou às células ou linhagens celulares de-rivadas de um animal homeotérmico, especialmente um ser humano, porexemplo, linfócitos), para o tratamento de (isto, em um aspecto mais amploda invenção, da mesma forma inclui a prevenção de (= profilaxia contra))uma doença que responde à inibição de atividade de proteína cinase, com-preendendo uma quantidade de um composto de fórmula (I) ou um sal far-maceuticamente aceitável deste, preferivelmente que é eficaz para a referidainibição, juntamente cúm pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãoaquelas para administração enteral, tal como nasal, retal ou oral, ou parente-ral, tal como intramuscular ou intravenosa, em animais homeotérmicos (es-pecialmente um humano), que compreende uma dose eficaz do ingredientefarmacologicamente ativo, sozinho ou junto com uma quantidade significantede um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose do ingrediente ativo de-pende das espécies de animal homeotérmico, do peso corporal, da idade eda condição individual, dados farmacocinéticos individuais, da doença a sertratada e do modo de administração.
A Invenção se refere da mesma forma a um método de trata-mento para uma doença que responde à inibição de uma proteína cinasee/ou uma doença proliferativa, que compreende administrar uma (contra asdoenças mencionadas) quantidade profilaticamente ou especialmente tera-peuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) de acordo com a inven-ção, ou um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,especialmente a um animal homeotérmico, por exemplo, um ser humanoque, por causa de uma das doenças mencionadas, requer tal tratamento.
A dose de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste a ser administrada em animais homeotérmicos, porexemplo, seres humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, pre-ferivelmente é de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 g, maispreferivelmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,5 g, aindamais preferivelmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente1.000 mg/pessoa/dia, dividida preferivelmente em 1-3 doses únicas que po-dem, por exemplo, ser do mesmo tamanho. Normalmente, crianças recebema metade da dose de adulto.
As composições farmacêuticas compreendem de aproximada-mente 1% a aproximadamente 95%, preferivelmente de aproximadamente20% a aproximadamente 90%, de ingrediente ativo. Composições farmacêu-ticas de acordo com a invenção podem ser, por exemplo, em forma de doseunitária, tal como na forma de ampolas, frasconetes, supositórios, drágeas,comprimidos ou cápsulas.
As composições farmacêuticas da presente invenção são prepa-radas de uma maneira conhecida por si própria, por exemplo, por meios deprocessos de dissolução, liofilização, mistura, granulação ou confecção con-vencionais.
Exemplos
Os seguintes Exemplos servem para ilustrar a invenção sem li-mitar o escopo desta.
Os seguintes exemplos são pretendidos ilustrar, porém não tam-bém limitar, a invenção.
Exemplo 1 Síntese de Fenetil-amida de ácido (1S,9S)-9-((S)-2-metilamino-butirilamino)-6,10-dioxo-octaidro-piridazino[1,2-a1[1,21diazepina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 19</formula>
O composto do título 1 (fórmula 1) é preparado de acordo com oprocedimento mencionado no Esquema 2.<formula>formula see original document page 20</formula><formula>formula see original document page 21</formula>
(S)-4-benzil-3-(4-bromo-butiril)-oxazolidin-2-ona (1 A)
Em uma solução de S-(-)-4-benzil-2-oxazolidinona (8,0 g, 45,1mmols) em THF (75 ml_) a -70°C, é adicionado n-BuLi (19,8 mL, 49,6 mmols,2,5 M em hexano) lentamente. Depois de agitar a -70 cC durante 1 hora, clo-reto de 5-bromovalerila (11,7 g, 58,7 mmols) é adicionado em gotas. Depoisde agitar a -70 0C durante 20 minutos, o banho de resfriamento é removido ea mistura de reação é aquecida a 25 0C e agitada durante 2 horas. A solu-ção é diluída com 150 mL de éter, e lavada com 2 χ 100 mL de água. Ascamadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4 e concentradas. Oproduto bruto é purificado por cromatografia (hexano/EtOAc:85/15) para pro-duzir um sólido branco (15,3 g, 99,7%). (Dados de RMN e EM confirmaram,U-3133-51 -24).
Éster de di-tert-butila de ácido (S)-3-((S)-4-benzil-2-oxo-oxazolidina-3-carbonil)-tetraidro-piridazina-1,2-dicarboxílico (1B)
Em uma solução de diisopropilamina (0,77 mL, 5,53 mmols) emTHF(4 mL) a 0 0C é adicionado BuLi (2,17 mL, 5,42 mmol, 2,5 M em hexano)em gotas. A solução é agitada a 0 0C durante 30 minutes para formar umasolução de LDA. A solução de LDA é resfriada a -70 0C e adicionada a umasolução de (S)-4-benzil-3-(4-bromo-butiril)-oxazolidin-2-ona (1,72 g, 5,07mmols) em THF (4 mL) a -70°C em gotas. Depois de agitar a -70 0C durante2 horas, uma solução de azodicarboxilato de di-t-butila (1,40 g, 6,08 mmols)em CH2CI2 (4 mL) é adicionada lentamente. Depois de agitar a -70 0C duran-te 15 minutos, Bu4NI (0,28 g, 0,76 mmols) é adicionado em uma porção. De-pois de agitar a 70 0C durante 10 minutos, o frasco com mistura de reação émovido em um banho a -20 0C e agitado durante a noite (16 horas). A mistu-ra de reação é extinguida em éter (50 mL) com solução de tampão (50 mL,Ph = 7), e a mistura é extraída com éter (3 χ 50 mL). A camada orgânica ésecada em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto é purificado por croma-tografia (hexanò/EtOAc:70/30) para produzir éster de di-terc-butila de ácido(S)-3-((S)-4-benzil-2-oxo-oxazolidina-3-carbonil)-tetraidro-piridazina-1,2-dicarboxílico como sólido branco (1,22 g, 49,3%). (dados de RMN e EM con-firmaram, U-3133-55-30).
Éster de 1,2-di-terc-butila de ácido (S)-tetraidro-piridazina-l ,2,3-tricarboxílico (1C)
Em uma solução de éster de di-terc-butila de ácido (S)-3-((S)-4-benzil-2-oxo-oxazolidina-3-carbonil)-tetraidro-piridazina-1,2-dicarboxílico(1,22 g, 2,5 mmols) em THF (15 mL) a 0 °C, é adicionada uma solução deLiOH (7 mL, 5% em H2O). Depois de agitar a 0 0C durante 2 horas, a misturade reação é diluída com 15 mL de água e extraída com 20 mL de éter. Acamada de éter é extraída com 10 mL de NaHCO3 saturado. As camadasaquosas combinadas são acidificadas com NaHSO4 saturado em Ph = 2, eextraída com CH2CI2 (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas sãosecadas em Na2SO4 e concentrado para produzir produto bruto (0,83 g) co-mo uma goma pálida sem outra purificação para próxima reação de etapa,(dados de RMN e EM confirmados, U-3133-56-22).
Éster de di-terc-butila de ácido (S)-3-fenetilcarbamoil-tetraidro-piridazina-1,2-dicarboxílico (1 D)
Em uma solução de éster de 1,2-di-terc-butila de ácido (S)-tetraidro-piridazina-1,2,3-tricarboxílico (83 mg, 2,5 mmols) em DMF (10 mL)em temperatura ambiente, é adicionada diisopropiletilamina (1,4 mL) Ienta-mente. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 20 minutos, àmistura de reação, é adicionada fenetilamina (445 mg, 3,67 mmols), e segui-da por uma solução de HOBT (545 mg, 4,04 mmol) e HBTU (1,53 g, 4,04mmols) em DMF (10 mL). Depois de agitar durante 1,5 hora em temperaturaambiente, a solução de reação é diluída com éter (100 mL), e lavada comágua (2 χ 50 mL). A solução orgânica combinada é concentrada. O produtobruto é diluído com CH2CI2 e secado em Na2SO4, e purificado por cromato-grafia (CH2CI2/MeOH:97/3) para produzir éster de di-terc-butila de ácido car-bamoil-tetraidro-piridazina-1,2-dicarboxílico de (S)-3-fenetila como goma pá-lida (920 mg, 83,6% em duas etapas), (dados de RMN e EM confirmados, U-3133-57-26).
Fenetil-amida de ácido (S)-hexaidro-piridazina-3-carboxílico (1E)
Em uma solução de éster de di-terc-butila de ácido carbamoil-tetraidro-piridazina-1,2-dicarboxílico de (S)-3-fenetila (920 mg, 2,12 mmols)em CH2CI2 (2 mL) a -20°C é adicionado TFA (4 mL, pré-resfriado a -20°C)lentamente. Depois de agitar a 0 0C durante 30 minutos, a mistura de reaçãoé concentrada por rotavaporação sob temperatura ambiente. O resíduo édiluído com CH2CI2/H20 (20 mL, 8/2), e neutralizado com 10% de NH4OHem Ph = 7. Depois de secada e concentrada para produzir fenetil-amida deácido (S)-hexaidropiridazina-3-carboxílico bruto (376 mg, 76,4%) como gomapálida sem outra purificação para próxima reação de etapa, (dados de RMNe EM confirmados, U-3133-58-18).
Éster de benzila de ácido (S)-3-fenetilcarbamoil-tetraidro-piridazina-1-carboxílico (1F).
Em uma solução de fenetil-amida de ácido piridazina-3-carboxílico de (S)-hexaidro (376 mg, 1,59 mmol) e Et3N (0,66 mL) em CH2CI2(10 mL) a 0 °C, é adicionado benzilcloroformato (270 mg, 1,59 mmol) emgotas. Depois de agitar a -5°C durante 1,5 hora, a mistura de reação é diluí-da com CH2CI2 (50 mL) e lavada com 10 mL de água. A camada orgânica ésecada em Na2SO4 e concentrada para produzir éster de benzila de ácido(S)-3-fenetilcarbamoil-tetraidro-piridazina-1 -carboxílico (580 mg) como gomapálida sem outra purificação para próxima reação de etapa, (dados de RMNe EM confirmados, U-3133-59).
Éster de benzila de ácido (S)-2-f(S)-4-benziloxicarbonil-2-(1.3-dioxo-1.3-diidro-isoindol-2-il)-butirill-3-fenetilcarbamoil-tetraidro-piridazina-1 -carboxílico (1G)
Em uma solução de éster de 5-benzila de ácido (S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-pentanodióico (580 mg, 1,59 mmol) em éter (25 mL) a0°C, é adicionado PCI5 (920 mg, 4,38 mmols) em uma porção. Depois deagitar a 25°C durante 40 minutos éter é removido por evaporação, e o resí-duo é dissolvido em 20 mL de THF, e é adicionado a uma solução de ésterde benzila de ácido (S)-3-fenetilcarbamoil-tetraidro-piridazina-1-carboxílico(580 mg) e N-metilmorfolina (0,74 mL, 6,77 mmols) em THF (10 mL) a 0 0Clentamente. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, amistura de reação é diluída com 100 mL de éter e lavada com 2 χ 20 mL deágua. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4 e con-centradas, e purificadas por cromatografia (CH2CI2/MeOH:97/3) para produ-zir éster de benzila de ácido (S)-2-[(S)-4-benziloxicarbonil-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-butiril]-3-fenetilcarbamoil-tetraidro-piridazina-1-carboxílico(1,13 g, 99,2%) como sólido pálido, (dados de RMN e EM confirmados, U-3133-62).
Ácido (S)-4-(1.3-dioxo-1.3-diidro-isoindol-2-il)-5-oxo-5-((S)-6-fenetilcarbamoil-tetraidro-piridazin-1-il)-pentanóico (1H).
Uma solução/suspensão de éster de benzila de ácido (S)-2-[(S)-4-benziloxicarbonil-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-butiril]-3-fenetilcarbamoil-tetraidro-piridazina-1-carboxílico (1,13 g) e Pd/C (350 mg,10% em carbono) em MeOH (15 ml_, com 2 gotas de ácido acético) em umfrasco redondo de 1.000 mL é agitada vigorosamente em temperatura ambi-ente, sob gás de hidrogênio (em pressão atmosférica) de um balão durante 3horas. Depois de desgaseificada a vácuo local durante 10 minutos, a misturade reação é filtrada para remover catalisador e concentrado. O produto brutoé diluído com CH2CI2/H20 (10 mL, 8/2) e neutralizado com 10% de NH4OHem Ph = 7. Depois de secado e concentrado, o produto bruto é purificadopor cromatografia (CH2CI2/MeOH:97/3) para produzir ácido (S)-4-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-5-oxo-5-((S)-6-fenetilcarbamoil-tetraidro-piridazin-1-il)-pentanóico (0,74 g, 95,3%) como sólido pálido, (dados de RMN e EM con-firmados, U-3133-63).
Fenetil-amida de ácido (1S,9S)-9-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-iQ-6.10-dioxo-octaidro-piridazinofl ,2-a1f1,21diazepina-1-carboxílico (11)
Em uma solução de ácido (S)-4-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-5-oxo-5-((S)-6-fenetilcarbamoil-tetraidro-piridazin-1-il)-pentanóico (0,74 g,1,5 mmol) e N-metilmorfolina (0,6 g, 6,0 mmols) em THF (20 mL) a 0 °C, éadicionado PCI5 (470 mg, 2,25 mmols) em uma porção. Depois de agitar a0°C durante 3 horas, a mistura de reação é concentrada e purificada porcromatografia (CH2CI2/MeOH:97/3) para produzir fenetil-amida de ácido(1S,9S)-9-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-6,10-dioxo-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxílico (310 mg, 43,6%) como sólidobranco, (dados de RMN e EM confirmados, U-3133-65).
Fenetil-amida de ácido (1S,9S)-9-amino-6,10-dioxo-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-1 -carboxílico (1J)
Em um mistura/suspensão de fenetil-amida de ácido (1S,9S)-9-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-6,10-dioxo-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxílico (310 mg, 0,70 mmol) e hidrozinaidrato (70 mg,1,40 mmol) em etanol (10 mL) é agitada a 60°C durante 2 horas. Depois deresfriada em temperatura ambiente e concentrada, a mistura de reação épurificada por cromatografia (CH2CI2/MeOH:97/3) para produzir fenetil-amidade ácido (1S,9S)-9-amino-6,10-dioxo-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxílico (240 mg, 99%) como sólido branco, (dados deRMN e EM confirmados, U-3133-67).
Éster de terc-butila de ácido f(S)-1 -((4S,7S)-6,10-dioxo-4-fenetilcarbamoil-octaidro-piridazinoH .2-a1í1 ,21diazepin-7-ilcarbamoil)-propin-metil-carbâmico (1K)
Em uma solução de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-butírico (167 mg, 0,77 mmol) em DMF (5 mL) em temperatura ambi-ente, é adicionada diisopropiletilamina (0,48 mL) lentamente. Depois de agi-tar em temperatura ambiente durante 20 minutos, a solução é transferidapara outro frasco contendo fenetil-amida de ácido (1S,9S)-9-amino-6,10-dioxo-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxílico (240 mg, 0,70mmol), e em seguida uma solução de HOBT (125 mg, 0,92 mmol) e HBTU(350 mg, 0,92 mmol) em DMF (5 mL) é adicionada à mistura de reação. De-pois de agitar durante 1,5 hora, a solução de reação é diluída com éter (20mL), e lavada com água (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadassão concentradas. O produto bruto é diluído com CH2CI2 (10 mL) e secadoem Na2SO4, e purificado por cromatografia (CH2CI2/MeOH:97/3) para produ-zir éster de terc-butila de ácido (S)-1-((4S,7S)-6,10-dioxo-4-fenetilcarbamoil-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-ilcarbamoil)-propil]-metil-carbâmico(270 mg, 71,3%) como sólido pálido, (dados de RMN e EM confirmados, U-3133-69).
Fenetil-amida de ácido (1S,9S)-9-((S)-2-metilamino-butirilamino)-6,10-dioxo-octaidro-piridazinoM ,2-a1í1,21diazepina-1 -carboxílico (1)
Em uma solução de éster de terc-butila de ácido (S)-1-((4S,7S)-6,10-dioxo-4-fenetilcarbamoil-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-ilcarbamoil)-propil]-metil-carbâmico (270 mg, 0,50 mmol) em CH2CI2 (1 mL) a-20°C é adicionado TFA (5 mL, pré-resfriado a -20 °C) lentamente. Depoisde agitar a OcC durante 30 minutos, a mistura de reação é concentrada epurificada através de HPLC prep. (coluna: waters prep. C18 40 χ 300 mm;fase móvel: condição de gradiente, iniciada em CH3CN 10%/H20 90% com0,1% de TFA, 10 minutos alterados linearmente para CH3CN 100% com0,1% de TFA; taxa de fluxo: 25 mL/minuto) para produzir fenetil-amida deácido (1 S,9S)-9-((S)-2-metilamino-butirilamino)-6,10-dioxo-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxílico (230 mg) como sal de TFA / só-lido branco, (dados de RMN e EM confirmados, U-3133-73).
Exemplo 2 Síntese de fenetil-amida de ácido (Z)-(2S,5S)-5-etil-1-í(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-pentanoin-pirrolidina-2-carboxílico (11) e feneti-Iamida de ácido (Z)-(3S,6S110aR)-6-((S)-2-metilamino-propionilamino)-5-oxo-1,2,3,5,6,7,10,10a-octaidro-pirrolo[1,2-a1azocina-3-carboxílico (12)
Os compostos do título 11 e 12 (fórmula 1) são preparados deacordo com procedimento mencionado no Esquema 3:
Esquema 3
<formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula>
Ester de benzila de ácido (SV2-oxo-5-fenetilcarbamoil-pirrolidina-1-carboxílico (11A)
Éster de 1-benzila de ácido (S)-5-oxo-pirrolidina-1,2-dicarboxílico(14,9 g, 57 mmols) é suspenso em diclorometano (100 mL) e adicionadoDMAP (7,1 g, 58 mmols) ao mesmo tempo que resfriando em gelo (0-5 °C).A suspensão imediatamente clarificou. EDCI (11,1 g, 58 mmols) é adiciona-do, resultando em precipitação, a qual rapidamente clarificou novamente.Fenetilamina (6,8 mL, 54 mmols) é adicionada lentamente por meio de se-ringa. A reação é concluída em meia hora. A camada de diclorometano élavada com 10% de ácido cítrico aquoso, água e bicarb. saturado, em segui-da secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada até um sólidobranco. Caracterização de LCMS ES+ 367,1 (m+1).
Fenetil-amida de ácido (S)-5-hidróxi-1-metil-pirrolidina-2-carboxílico (11B)
Uma solução de THF de 11A piroglutamida (3,9 g, 11 mmols) éresfriado a -78°C. Depois de 15 minutos, 1 M de solução de super-hidreto(13 mL, 13 mmols) é adicionado lentamente. Depois de 1 hora, é extinguidacuidadosamente com bicarb saturado e adicionados 4 mL de peróxido dehidrogênio a 30% e concentrada até metade do volume e reconstituída comacetato de etila, em seguida lavada com bicarb saturado e salmoura e seca-da em sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada até um óleo claro.Caracterização de LCMS ES+ 369,1 (m+1).
Fenetil-amida de ácido (S)-5-metóxi-1-metil-pirrolidina-2-carboxílico (11C)
Produto 11B é dissolvido hemi-aminal em 10 mL de metanol ani-droso e 100 mg de ácido 10-canforsulfônico é adicionado. Metanolise é con-cluída em 1 hora. O material resultante é filtrado e concentrado, em seguidaé reconstituído com acetato de etila e lavado com bicarb saturado seguidopor secagem em sulfato de sódio anidroso, filtrado e concentrado. Caracteri-zação de LCMS ES+ 383,1 (m+1).
Fenetil-amida de ácido (2S,5R)-5-alil-1-metil-pirrolidina-2-carboxílico (11 D)
Uma solução de diclorometano (20 mL) de 11C metilaminal (7,7g, 20 mmols) é resfriado a -78°C. Depois de 20 minutos, aliltrimetilsilano (6,5mL, 40 mmols) é adicionada. Depois de mais 10 minutos, 1 M de cloreto detitânio(IV) (24 mL, 24 mmols) é adicionado lentamente por seringa. A reaçãoé concluída depois de 1 hora. O material resultante é extinguido cuidadosa-mente (espumando) com bicarb saturado e extraído com diclometano, emseguida lavado com salmoura, secado em sulfato de magnésio anidroso,filtrado e concentrado. O produto é isolado por cromatografia instantânea(SiO2)1 e cristaliza-se em repouso. Caracterização de LCMS ES+ 393,1(m+1).
Fenetil-amida de ácido (2S15R)-5-alil-pirrolidina-2-carboxílico (11E)11D Amida de Cbz-homoalilprolina dissolvida (4,3 g, 11 mmols)em diclorometano (11 ml_, 1 M) é resfriada a O °C. Iodotrimetilsilano (5 mL,37 mmols) é adicionado por meio de seringa. Depois da reação concluída, édiluída com éter de dietila e lavada com 1 N de HCI. Em seguida, é concen-trada aquosa com titração de metanol para produzir sal de HCI de produto.Caracterização de LCMS ES+ 259,1 (m+1).
Fenetil-amida de ácido (2S.5R)-5-alil-1-((S)-2-metilamino-pent-4-enoil)-pirrolidina-2-carboxílico (HF)
AliIGÍyOH (10,5 g, 26,4 mmols) é suspenso em diclorometano(200 mL) e EDCI (5,1 g, 26,4 mmols) e DMAP (3,2 g, 26,4 mmols) é adicio-nado para obter uma solução clara. 11E Amida de homoalilprolina em diclo-rometano (50 mL) é adicionada e agitada durante a noite. O produto é extin-guido com bicarb saturado e extraída com diclorometano, seguida por lava-gem com salnfioura, secagem em sulfato de magnésio anidroso, filtragem econcentração. O bruto é empregado na seguinte desproteção. Caracteriza-ção de LCMS ES+456,1 (m+1).
Fenetil-amida de ácido (2S,5R)-5-alil-1-('(S)-2-amino-pent-4-enoiD-pirrolidina-2-carboxílico (11G)
O produto 11F é reconstituído em diclorometano (40 mL) e adi-cionado ácido trifluoroacético (10 mL). Agitar até concluir a reação por H-PLC. Tolueno é adicionado e concentrado até um óleo ambarino. O produtoé dissolvido em diclorometano e lavado com bicarb saturado, seguido porsecagem em sulfato de magnésio anidroso, filtragem e concentração até umsólido ambarino. Caracterização de LCMS ES+ 356,1 (m+1).
Fenetil-amida de ácido (2S,5R)-5-alil-1-r(S)-2-((S)-2-dimetilamino-propiontlamino)-pent-4-enoiH-pirrolidina-2-carboxílico (11 Η)
Boc-N-MeAIaOH (5,36 g, 26,4 mmols) é suspenso em diclorome-tano (200 mL) e EDCI (5,4 g, 28 mmols) e DMAP (3,4 g, 28 mmols) são adi-cionados para obter uma solução clara. 11G em diclorometano (50 mL) éadicionado e agitado durante a noite seguido por extinção com bicarb satu-rado e extração com diclorometano, em seguida lavagem com salmoura,secagem em sulfato de magnésio anidroso, filtragem e concentração. Carac-terização de LCMS ES+ 541,2 (m+1).
Fenetil-amida de ácido (ZH3S.6S.10aR)-6-((S)-2-dimetilamino-propionilamino)-5-oxo-1.2,3,5,6,7,10,1 Oa-octaidro-pirroloM ,2-atezocina-3-carboxílico (111)
O produto 11G (894 mg) é dissolvido em diclorometano (50 mL)em um tubo selado sob argônio. Catalisador de Grubbs de 2a. geração (160mg) é adicionado e aquecido a 50°C, ventilando a cada meia hora. Depoisde 6 horas, o produto é concentrado e filtrado através de SiO2 com 10% demetanol em acetato de etila. Concentração e isolamento do produto por puri-ficação de HPLC. Caracterização de LCMS ES+ 513,2 (m+1).
Fenetil-amida de ácido (ZH3S.6S.10aR)-6-((S)-2-metilamino-propionilamino)-5-oxo-1.2,3,5,6,7,10,10a-octaidro-pirroloM ,2-a1azocina-3-carboxílico (12)
O produto 111 é reconstituído em 20% de ácido trifluoroacéticoem diclorometano (50 mL). Agitar até concluir a reação por HPLC. Tolueno éadicionado e concentrado até um óleo ambarino. O produto é dissolvido emdiclorometano e lavado com bicarb saturado, seguido por secagem em sulfa-to de magnésio anidroso, filtragem e concentração. Purificação por HPLCpara produzir 12. Caracterização de LCMS ES+ 413,1 (m+1).
Fenetil-amida de ácido (ZH2S.5S)-5-etil-1-KS)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-pentanoin-pirrolidina-2-carboxílico (11)
O produto 12 olefina bicíclico (5 mg) é dissolvido em acetato deetila (2 mL) sob atmosfera de N2 e adicionados 10% de paládio em carbono(20 mg). É purgado com H2 e agitado vigorosamente durante 1 hora, seguidopor filtragem e concentração para obter 11. Caracterização de LCMS ES+415,1 (m+1).
Exemplo 3 Síntese de (S)-2-metilamino-N-[2-oxo-1-(fenetilcarbamoil-metin-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-in-propionamida (15)
O composto do título 15 (fórmula 1) preparado de acordo com oprocedimento mencionado no Esquema 4.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 32</formula>
Éster de benzila de ácido r6-(2-cloro-fenil)-2-oxo-1-(fenetilcarbamoil-metil)-1.2-diidro-piridin-3-in-carbâmico (15B)
Em uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 287 mg, 7,17mmols, 1,2 eq.) em DMF anidroso (12 mL) é adicionado éster de benzila deácido [6-(2-cloro-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il]-carbâmico (15A) (Bernste-in, P.R. e outros, J. Med. Chem., vol. 37, ρ 3313-3326 (1994)) (2,121 g, 5,98mmols). Depois de ser agitada durante 30 minutos, a solução laranja é res-friada a 0 0C e 2 iodo-N-fenetil-acetamida (1,902 g, 6,58 mmol, 1,1 eq.) éadicionado. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas eé extinguida com 1 N de HCI (8 mL), extraída com acetato de etila (3 χ). Acamada orgânica é lavada em seqüência com 1 N de HCI1 Na2S2O3 satura-do, água e salmoura; é secada em Na2SO4 anidroso e concentrada. O resí-duo é purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (2-10% de acetatode etila em diclorometano) para fornecer o composto 15B como um sólidoamarelo (605 mg, 20%):
1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,52 (bs, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8H,1H), 7,63 - 7,07 (m, 14H), 6,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,20 (bs, 2H), 4,89 - 3,75(AB q, 2H), 3,20 - 3,11 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8 Hz, 2H); 13C RMN (100 MHz,MSO): δ 165,7, 157,0, 153,2, 139,1, 138,8, 136,4, 133,1, 132,6, 132,1,131,4, 129,3, 128,5, 128,4, 128,3, 127,9, 129,8, 127,7, 127,5, 126,0, 121,0,107,1, 66,1, 47,7, 40,2, 34,8; EM (ESI) m/e 516 (M+H+), 395.
Éster de terc-butila de ácido metil-((S)-1-í2-oxo-1-(fenetilcarbamoil-metil)-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-ilcarbamoill-etil)-carbâmico (15C)
Ao composto 15B (595 mg, 1,15 mmol) acima em etanol anidro-so (24 mL), são adicionados metóxido de sódio (65 mg, 1,21 mmol) e paládioem carbono (10%, 236 mg, 40%). A mistura é hidrolisada sob hidrogênio (1atm) durante 4 dias. A mistura é filtrada e lavada com metanol. O filtrado éconcentrado e o resíduo resultante é dissolvido em DMF anidroso (2 mL)seguido por tratamento a 0°C com uma solução preparada abaixo: Em (S)-N-metil-N-BOC-alanina (240 mg, 1,18 mmol, 1,05 eq.) em acetonitrila ani-drosa (2 mL) é adicionado base de Hunig (390 pL, 2,24 mmols, 2 eq.) e HB-TU (447 mg, 1,18 mmol, 1,05 eq.) a 0°C e mantido na temperatura durante30 minutos. A mistura de reação inteira é agitada em temperatura ambientedurante 36 horas e 50 0C durante 7 horas; e extinguida com água e 1 N deHCI (2 mL). A mistura é extraída com acetato de etila (3 χ). A camada orgâ-nica é lavada com água e salmoura; secada em Na2SO4 anidroso. Em con-centração, o resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel (20-30%de acetato de etila em hexano) para fornecer o composto 15C como um sóli-do branco (86 mg, 15%):
1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 8,70 (bs, 1H), 8,34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 -7,04 (m, 10H), 6,19 (bs, 1H), 6,13 (d, J = 8H), 4,35 (AB q, 2H), 4,06 (q, J = 4Hz1 1 Η), 3,42 (m, 2Η), 2,79 (bs, 3Η), 2,71 (t, J = 4 Hz, 2Η), 1,36 (d, J = 8 Hz,3H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): δ 170,7, 167,0, 158,1, 155,5, 142,8, 138,6,134.5, 129,4, 129,3, 128,7, 128,6, 128,5, 127,8, 126,5, 122,3, 108,6, 80,9,40,8, 35,5, 29,3, 28,3, 14,1, 13,7; EM (ESI) m/e 522 (Μ+Η+).
(S)-2-Metilamino-N-[2-oxo-1 -(fenetilcarbamoil-metil)-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il]-propionamida (15)
O composto 15C (74 mg, 0,14 mmol) a partir do acima, é tratadocom anisol (45 μΙ_, 0,42 mmol) e TFA (1 mL) em diclorometano anidroso (1mL) durante 4 horas. A mistura é concentrada e o resíduo é tratado com di-clorometano (1 mL). A solução é adicionada em gotas a uma mistura emrápida agitação de hexano e éter anidroso (10,5 mL). A suspensão resultan-te é filtrada, deixando um sólido branco que é lavado duas vezes com amesma mistura de solvente e secado em vácuo para proporcionar o com-posto 1 como um sal de TFA (45 mg, 59%):
1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 10,08 (s, 1H), 8,83 (bs, 2H), 8,22(d, J = 8 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,44 - 7,08 (m, 10H), 6,18 (d, J = 8Hz1 1H), 4,32 (s, 2H), 4,18 (q, J = 4 Hz), 3,19 (m, 2H), 2,59 (t, J = 8 Hz), 2,43(bs, 3H), 1,39 (d, J = 3 Hz, 3H); 13C RMN (100 MHz, DMSO): δ 168,5, 166,4,157.6, 157,1, 144,1, 139,2, 134,7, 129,3, 128,7, 128,6, 128,5, 128,3, 126,6,126,1, 124,1, 106,6, 56,7, 49,0, 35,0, 30,9, 16,0; EM (ESI) m/e 433 (M+H+),312.]Exemplo 4 Síntese de (S)-N-í6-fenil-2-oxo-1-(3-fenóxi-benzil)-1,2-diidro-piridin-3-il1-2-metilamino-propionamida (20)
O composto do título 20 (fórmula 1) preparado de acordo com oprocedimento mencionado no Esquema 5:
Esquema 5<formula>formula see original document page 35</formula>
Éster de terc-butila de ácido (6-cloro-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il)-carbâmicoÍ20A]
Uma suspensão de pó de estanho (2 g, 17,20 mmols, 2,5 eq.),cloreto de amônio (2,576 g, 48,16 mmols, 7 eq.) e 6-cloro-3-nitro-1H-piridien-2-ona (1,201 g, 6,88 mmols, Moody, C.J. e outros, J. Chem. Soe. PerkinTrans I, ρ 955 (2001)) em metanol anidroso (14 mL) é sonicada durante 3horas. O solvente é removido da mistura por evaporação rotativa. O resíduoé tratado com THF anidroso (14 mL) e anidrido de Boc (3,00 g, 13,76 mmols,2 eq.) e a mistura é aquecida em refluxo durante 18 horas. Mais anidrido deBoc (0,90 g, 0,6 mmol) é adicionado à mistura e refluxo continuado durante14 horas. A mistura é filtrada através de uma almofada de sílica-gel com 2%de metanol em lavagem com cloreto de metileno. O filtrado é concentrado eo resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel (0-2% de metanol emcloreto de metileno) para proporcionar o composto do título 20A (1,12 g,58,9%):
H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,95 (bd, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (bs,1H), 71,45 (s, 9H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): δ 158,9, 152,6, 127,8, 126,5,122,6, 107,6, 81,2, 28,3; EM (ESI) m/e 245 (M+H+), 191, 189 (U3910-65).
Éster de terc-butila de ácido 6-cloro-2-oxo-1-(3-fenóxi-benzil)-1,2-diidro-piridin-3-ill-carbâmico (20B)Em hidreto de lítio (53 mg, 6,67 mmols) em DMF/DME anidroso(7,6/2,6 mL) é adicionado a 0 0C piridona 20A (1,255 g, 5,13 mmols). A mis-tura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguidaiodeto de 3-fenóxi-benzila (1,43 mL, 7,19 mmols) é adicionado e a mistura éaquecida a 75 0C durante 3 horas. A mistura de reação é extinguida comágua fria e extraída com acetato de etila (3 χ). A fase orgânica é lavada comsalmoura (5 x), secada em sulfato de sódio anidroso. Em filtração e concen-tração o resíduo mostrou a presença de aproximadamente 80/20 dos produ-tos de N-/0-alquilação por 1H RMN (as duas estruturas foram distinguidaspor HMBC). O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel(2,5 - 5,0% de acetato de etila em hexano) para proporcionar a piridona 20Bdesejada (1,544 g, 70,5%):
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,88 (bs, d, J = 8 Hz,1H), 7,51 (bs,1H), 71,28 - 6,81 (m, 9H), 6,28 (d, J = 8 Hz,- ÍH); 13C RMN (100 MHz, CD-Cl3): δ 158,1, 157,6, 156,9, 152,7, 137,6, 130,0, 129,8, 128,6, .127,7, 123,4,121,9, 119,2, 117,9, 117,8, 107,3, 81,0, 49,5, 28,2; EM (ESI) m/e 427(M+H+), 371 (U3910-76).
Éster de benzila de ácido {(S)-1-[6-cloro-2-oxo-1-(3-fenóxi-benzil)-1,2-diidro-piridin-3-ilcarbamoil]-etil}-metil-carbâmico (20C)
Ao composto 20B (410 mg, 0,836 mmol) em cloreto de metilenoanidroso (0,65 mL) são adicionados anisol (0,31 mL) e TFA (2,0 mL). A mis-tura é agitada durante 2 horas e é adicionada em gotas a uma mistura emrápida agitação de cloreto de metileno e éter anidroso (15/1 mL). A soluçãode topo é decantada e o óleo residual é secado em vácuo. O resíduo de a-mina esverdeado é dissolvido em cloreto de metileno anidroso (2,5 mL) com2,4,6-trimetilpiridina (0,39 mL, 2,93 mmols).
Em outro frasco são colocados L-N-metil Z-analina (536 mg,2,26 mmols) e cloreto de metileno (2,5 mL). A mistura é tratada a 0 cC com1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (0,30 mL, 2,26 mmols). A mistura de rea-ção é agitada a 0 0C durante 20 minutos e a mesma temperatura, é tratadacom a solução de amina supracitada. Depois de ser agitada a 0°C durante 2horas e temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura de reação é concen-trada. O resíduo é extinguido com água e extraído com acetato de etila (3 x).
A fase orgânica é lavada com ácido cítrico saturado, bicarbonato de sódiosaturado e salmoura (3 x), secada em sulfato de sódio anidroso. Em filtra-ção, concentração e purificação por cromatografia em sílica-gel (15-20% deacetato de etila em hexano), o composto 20C desejado (363 mg, 75,0%) éobtido:
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,84 (bs, 1H), 8,30 (bs, 1H), 7,35 -6,86 (m, 14H), 6,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,46 (AB, 2H), 5,29 (br, 2H), 5,19 -4,98 (b, 1H), 2,92 (bs, 3H), 1,43 (d, J = 8 Hz, 3H); 13C RMN (100 MHz, CD-Cl3): δ 170,4, 158,2, 157,6, 156,8, 137,4, 136,3, 130,1, 129,8, 129,6, 128,5,128,1, 127,7, 123,5, 122,0, 121,8, 119,1, 117,8, 107,2, 67,9, 55,8, 49,6, 30,0,14,4; EM (ESI) m/e 546 (M+H+) (U3910-80, 83 e 100).
Éster de benzila de ácido {(S)-1-[6-fenil-2-oxo-1-(3-fenóxi-benzil)-1,2-diidro-piridin-3-ilcarbamoil]-etÍI}-metil-carbâmico (20D)
Em uma mistura de composto 20C (37 mg, 0,068 mmol), ácidofenil borônico (12 mg, 0,10 mmol), tetra fIuoroborato de tri-terc-butilfosfônio(16 mg, 0,054 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (12 mg, 0,027mmols) e fluoreto de potássio (61 mg, 1,0 mmol) são adicionados sob atmos-fera de nitrogênio, THF anidroso (1,0 ml_). A mistura é aquecida em refluxodurante 20 horas e concentrada. O resíduo é purificado por TLC preparativaem sílica-gel (40% de acetato de etila em hexano) para fornecer o compostodo título 20D (32 mg, 80%):
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,90 (bs, 1 H), 8,32 (bs, 1H), 7,33 -7,00 (m, 14H), 6,86 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,43(bs, 1H), 6,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,18 - 4,75 (m, 5H), 2,88 (bs, 3H), 1,39 (d, J= 8 Hz, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3): δ 170,5, 158,0, 157,5, 156,8,142,7, 138,7, 134,9, 129,9, 129,7, 129,2, 129,1, 128,5, 128,4, 128,1, 123,4,122,0, 121,4, 119,1, 117,5, 117,0, 108,5, 64,8, 55,8, 49,2, 30,1, 13,8; EM(ESI) m/e 588 (M+H+) (U3910-108).
(S)-N-f6-fenil-2-oxo-1-(3-fenóxi-benziP-1,2-diidro-piridin-3-il1-2-metilamino-propionamida (20)
O composto 20D (55 mg, 0,094 mmol) em etanol (2 mL) é hidro-genado sob 10% de paládio em carbono (10 mg) e hidrogênio (pressão debalão). A reação é monitorada por LCMS. Na conclusão, a mistura é filtradae o filtrado é concentrado e purificado por HPLC para proporcionar o com-posto do título (5 mg, 12%):
1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 8,96 (bs, 1H), 8,33 (d, J = 8 Hz,1H), 7,36 - 7,02 (m, 9H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,75 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H),6,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,42 (bs, 1 H), 6,17 (d, J = 6, 1H), 5,12 (bs, 2H), 4,06(bs, 1H), 2,70 (bs, 3H), 1,62 (d, J = 4 Hz, 3H); EM (ESI) m/e 454 (M+H+)f(U3910-116).
Exemplos 1-30
Os seguintes compostos são preparados por métodos análogosa aqueles descritos aqui utilizando-se materiais de partida análogos :
<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>
Para medir a capacidade dos compostos inventivos de ligar acavidade de ligação de peptídeo de BlR3, um ensaio de fase de solução naplataforma de tecnologia de FMAT ou ELISA é utilizado.
Fmat
Peptídeo Smac 7-mer biotinilado (AVPIAQK, grupo de ε-aminode Iisina é biotinilado) é imobilizado em contas revestidas por estreptavidina.
A proteína de fusão GST-BIR3 é precipitada com contas de FMAT e é detec-tada empregando-se anticorpos anti-GST rotulados fluorescentes. Importan-temente, peptídeo Smac não biotinilado é altamente eficaz em GST-BIR3competente das contas de FMAT (Figura 2). O IC5o para Smac não biotinila-do é 400 nM. Os valores de IC50 de compostos listados na Tabela 1 no en-saio de FMAT descrito variaram de 0,025-10 μΜ.
ELISA
Compostos são incubados com proteína de fusão GST-BIR3 epeptídeo de SMAC biotinilado (AVPFAQK) em placas de 96 cavidades re-vestidas com estretavidina. Para XIAP BlR3 Smac Elisa, uma fusão GST-BIR3 que contém aminoácidos 248-358 de XIAP foi empregada. Para CIAP1BIR3 Smac Elisa, uma fusão de GST-BIR3 que contém aminoácidos 259-364 de CIAP1 foi empregada. Depois de 30 minutos de incubação, as cavi-dades são extensivamente lavadas. A proteína de fusão GST-BIR3 restanteé monitorada por ensaio ELISA envolvendo primeiro, incubação com anti-corpos anti-GST de cabra seguidos por lavagem e incubação com anticorposanti-cabra conjugados com fosfatase alcalina. Sinal é ampliado empregando-se Attophos (Promega) e lido com Cytoflour Ex 450 nm/40 e Em 580 nm.IC50s correspondem a concentração de composto que desloca a metade dosinal de GST-BIR3. O IC5o para Smac não biotinilado é 400 nM. Os valoresde IC5O de compostos listados na Tabela 1 nos ensaios de ELISA descritosvariaram de 0,005-10 μΜ.
Ensaio de Proliferação Celular
A capacidade dos compostos de inibir o crescimento celular detumor in vitro foi monitorada empregando-se o Ensaio de Proliferação Celu-lar Não Radioativo AqUOSo CeIITiter 96® (Promega). Este ensaio é compostode soluções de um novo composto de tetrazólio [3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazólio, sal interno; MTS é umPMS de reagente de acoplamento de elétron (metossulfato de fenazina).MTS é bioreduzido por células em um produto de formazano, a absorvênciaa qual é medido em 490 nm. A conversão de MTS no produto de formazanosolúvel aquoso é realizada por enzimas desidrogenase encontradas em cé-lulas metabolicamente ativas. A quantidade de produto de formazano quan-do medida pela quantidade de absorvência de 490 nm, é diretamente pro-porcional ao número de células vivas em cultura. Os valores de IC50 decompostos listados na Tabela 1 nos ensaios de célula descritos variaram de
Estrutura de Composto Número de exemplo
<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>

Claims (12)

1. Composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 60</formula>em queR1 é H ou Ci-C4 alquila;R2 é H, ou CrC4 alquila que é não substituída ou substituída porum ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OH1 -SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN e nitro;R3 é H, C1-C4 alquila, -CF3, -C2F5, -CH2-Z ou R2 e R3 juntos for-mam com a forma de nitrogênio um anel C3-Ce heteroalifático;Z é H, -OH, F, Cl, -CH3; -CF3, -CH2CI, -CH2F ou -CH2OH;X é uma estrutura monocíclica ou uma bicíclica selecionada apartir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 60</formula>em queA é -CH2, -CH Nf O1 ou S;Xi é O, S1 ou NRa;R4, Ra e Rb são independentemente, H; C1-C16 alquila linear ouramificada; CrC16 alquenila; Ci-Ci6 alquinila; ou CrC16 cicloalquila; -(CH2)0--6-fenila; (CH2)0.6-het; -O-C1-C16 alquila linear ou ramificada, -S-CrC16 alquilalinear ou ramificada ; -N-C1-C16 alquila linear ou ramificada ; - -O-C1-C16 al-quenila; -S-C1-C16 alquenila; -O-C1-C16 cicloalquila de -N-CrC16 alquenila; -N-CrC16 cicloalquila; -S-C1-C16 cicloalquila; -O-(CH2)0-6-fenila; -N-(CH2)0.6-fenila; -S-(CH2)0.6-fenila; -O-(CH2)0.6-het; -N-(CH2)0-6-het ou -S-(CH2)0.6-hetem que alquila, cicloalquila e fenila são não substituídas ou substituídas; ouR4 e Ra podem formar um anel;U é -R5; -CH(R5)(R6); -CO-N(R5)(R6); -CO-O(R5); -CO-S(R5); -CS-N(R5)(R6); -N(R5)-CO-N(R5)(R6); -C1-C5 alquil-N(R5)(R6); -CrC5-alquil-O(R6) ou -C1-C5 alquil-S(0)n(R6) onde η é O, 1 ou 2;R5 é H; CrCi0-alquila; C3-C7-cicloalquila; -(CH2)r6-C3-Cycicloalquila; -CrC10alquil-arila; -(CH2)0.6-fenila; -(CH2)0.6-C3-C7cicloalquil-(CH2)0.6-fenila; -(CH2)0.4CH-((CH2)r4-fenil)2; -(CH2)0.6-CH(fenil)2; -C(O)-C1-C1OaIquiIa; -C(O)-(CH2)r6-C3-C7CiCloaIquiIa;C(O)-(CH2)0-6-fenila; -(CH2)r6-het; -C(0)-(CH2)1.6-het; -(CR7R8)02-AriI-V-Arila; CHR6C(O)N(R12)(R13); C(O)-NH-CH(R11)(R14) ou R5 é um resíduo deum aminoácido, em que os substituintes de alquila, cicloalquila, fenila e arilasão não substituídas ou substituídas;ou quando U é -CO-N(R5)(R6); -CS-N(R5)(R6); -N(R5)-CO-N(R5)(R6); ouN(R5)-CO-N(R5)(R6), R5 e R6 juntos com o átomo de N formam um heteroci-clo aromático ou alifático;R7 e Rs são independentemente H, halogênio; Cr7 alquila; -OC1--7 alquila; Cr7 cicloalquila; ou -OCr7 cicloalquila em que os substituintes dealquila, cicloalquila podem ser substituídos ou não substituídos;V é R9; R10; CR9R10; -C(O)-; C(hal)2; -O -; -N(H)-; N(alquil);N(aril); S; SO; ou S(O)2;R9 e R10 são independentemente H, halogênio, Cr7 alquila;-OCr- 7 alquila; Cr7 cicloalquila; ou -OC1-7 cicloalquila em que os substituintes dealquila, cicloalquila podem ser substituídas ou não substituídas;R6 é H; -C1-Ci0 alquila; -OH; -O-CrC10-alquila; -(CH2WC3-C7-cicloalquila; -0-(CH2)o-6-arila; (CH2)o-6-arila; fenila; -(CH2)i-6-het; -0-(CH2)i-6-het;-N(R12)(R13);-CNOR12; -S-R12; -S(O)-R12; -S(O)2-R12; ou -S(O)2-NR12R13 emque os substituintes de alquila, cicloalquila e arila são não substituídos ousubstituídos;R12 e Ri3 são independentemente H; C1-Cio alquila; -(CH2)0^-C3-C7-cicloalquila;-(CH2)o-6-(CH)o.1(aril)1.2; -C(O)-C1-C1OaIquiIa; -ΟίΟΜΟΗ^-β·^-C7-cicloalquila; -C(O)-O-(CH2)0-6-arila; -C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenila; -C(O)-NH-(CH2)0-6-arila; -C(O)-(CH2)0.6-arila; ou -C(0)-(CH2)1.6-het)em que os substituintes de alquila, cicloalquila e arila são não substituídosou substituídos; ou um substituinte que facilita o transporte da molécula poruma membrana de célula, ou R12 e R13 juntos com o nitrogênio são het;em que R11 e R14 são Cf7 alquila; -(CH2)o-6-fenila; ou amida;arila é fenila, naftila, ou indanila que é não substituída ou substituída;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, emque;R1 é H ou C1-C4 alquila;R2 é H ou C1-C4 alquila;R3 é H ou C1-C4 alquila;X é uma estrutura monocíclica ou uma bicíclica selecionada apartir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 63</formula> ondeA é-CH2j-CH-, Ν, Ο, ou S;Xi é O1 S1 ou NRa;R4, Ra e Rb são independentemente, H; CrCi6 alquila linear ouramificada ; ou-(CH2)o-6-fenila em que fenila é não substituída com halo;U é -R5; -CH(R5)(R6); -CH(R5)(R6); C1-C5 alquila-N(R5)(R6); ou -CO-N(R5)(R6);R5 é H; C1-C10 alquila; -(CH2WfeniIa; -C(O)-CrCi0alquila; -C(0)-(CH2)o-6-fenila;-(CR7R8WAriI-V-AriIa; CHR6C(O)N(R12)(R13); ou C(O)-NH-CH(R11)(R14);R7 e Re são independentemente H1 halogênio; C1-7 alquila; -OC1--7 alquila; C1-7 cicloalquila; ou -0Cr7 cicloalquila;V é -C(O)-; C(hal)2; -O-; -N(H)-; N(alquil); N(aril); S; SO; ouS(O)2;R9 e R10 são independentemente H, halogênio, C1-? alquila; -OC1-7 alquila; C1-7 cicloalquila; ou -OC1-7 cicloalquila;R6 é H; -CrC10 alquila; -OH; -O-C1-C10 alquila; -(CH2)0.6-fenila; -(CH2)o-6-aril-; -O-(CH2)0.6-arila; fenila; -(CH2)1-G-Iiet; -O-ÍCH^.e-het; -N(R12)(R13); -CNOR12; -S-R12;-S(O)-R12; -S(O)2-R12; ou -S(O)2-NR12R13;R12 e R13 são independentemente H1 ou C1-C10 alquila;em que R11 e R14 são Cr7 alquila; -(CH2)0.6-fenila; ou amida;arila é fenila, naftila, ou indanila que é não substituída ou substituída;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em queR1, R2 e R3 são independentemente H ou C1-C4 alquila;X é uma estrutura monocíclica ou uma bicíclica selecionada apartir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 64</formula>em queA é -CH2, -CH-, N, O1 ou S;X1 é O1 S, ou NRa;R4, Ra e Rb são independentemente, Η; C 1-C-I6 alquila linear ouramificada ; ou-(CH2)0-6-fenila;U é -R5; ou -CO-N(R5)(R6) ou Ci-C5alquil-NR6;R5 é H; -(CH2)0-6-fenila; Aril-V-Arila; ou C(O)-NH-CH(R11)(R14) emque arila ou fenila pode ser substituída ou não substituída;V é -O -;R6 é H; -C1-C10 alquila; -OH; -O-C1-C10 alquila; -O-(CH2)0.6-fenila;-(CH2)o-6-fenila; indanila ou fenila;em que R11 e R14 são Cr7 alquila; -(CH2)0.6-fenila; ou amida;arila é fenila, naftila, ou indanila que é não substituída ou substituída;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 1,tendo a seguinte estereoquímica:<formula>formula see original document page 65</formula>
5. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com a Reivindi-cação 1 para tratar uma doença proliferativa.
6. Composição farmacêutica que compreende um veículo farma-ceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula (I) de acordo com a Reivindicação 1.
7. Método de tratar uma doença proliferativa que compreendeadministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto defórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, a um mamífero em necessidadede tal tratamento.
8.Método dareivindcaação 7, em que o mamífero é um ser humano.
9. Processo para preparar o composto de fórmula (I) compreen-dendo:(a) acoplar uma amina HXU com um t-Boc-L-aminoácido ouseus derivados dos mesmos empregando-se agentes de acoplamento depeptídeo, tais como DCC/HOBt ou HBTU/HOBt.(b) remover t-Boc com ácido trifluoroacético.
10. Processo de acordo com a Reivindicação 9, em que os agentes de acoplamento são DCC/HOBt ou HBTU/HOBt.
11. Composto selecionado de:Fenetil-amida de ácido (1S,9S)-9-((S)-2-metilamino-butirilamino)-6,10-dioxo-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-1 -carboxílico;Fenetil-amida de ácido de (1S,9S)-9-((S)-2-metilaminopropionilamino)-6,10-dioxo-octaidro-piridazino[1,2][1,2]diazepina-1 -carboxílico;Fenetil-amida de ácido (1S,9S)-9-((S)-2-metilaminopropionilamino)-10-oxo-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepina-1 -carboxílico;Fenetil-amida de ácido (1S,8S)-8-((S)-2-metilamino-propionilamino)-9-oxo-hexaidro-pirazolo[1,2-a][1,2]diazepina-1 -carboxílico;Fenetil-amida de ácido (1S,8S)-8-((S)-2-metilamino-butirilamino)--5,9-dioxo-hexaidro-pirazolo[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxílico;Fenetil-amida de ácido (1S,8S)-8-((S)-2-metilamino-propionilamino)-5,9-dioxo-hexaidro-pirazolo[1,2-a][1,2]diazepina-1 -carboxílico;Fenetil-amida de ácido (1S,8S)-8-((S)-2-metilamino-butirilamino)--9-oxo-hexaidro-pirazolo[1,2-a][1,2]diazepina-1 -carboxílico;Fenetil-amida de ácido (2S,5S)-5-((S)-2-metilamino-propionilaminoJ-^oxo-l^^.õ.e.y-hexaidro-azepinoIS^.I-h^indol^-carboxílico;Fenetil-amida de ácido (3S,6S,8aS)-6-((S)-2-metilamino-propionilamino)-5-oxo-octaidro-indolizina-3-carboxílico;Fenetil-amida de ácido (3R,6S,8aS)-6-((S)-2-metilamino-propionilamino)-5-oxo-hexaidro-tiazolo[3,2-a]piridina-3-carboxílico;Fenetil-amida de ácido (6S,10aS)-6-((S)-2-metilamino-propionilamino)-5-oxo-decaidro-pirrolo[1,2-a]azocina-3-carboxílico;Fenetil-amida de ácido (Z)-(3S,6S,10aR)-6-((S)-2-metilamino-propionilamino)-5-oxo-1,2,3,5,6,7I10,10a-octaidro-pirrolo[1I2-a]azocina-3-carboxílico;(S)-2-amino-N-{1-[((S)-1-carbamoil-2-fenil-etilcarbamoíla)-metil]-2-oxo -1,2-diidro-piridin-3-il}-propionamida;(S)-2-metilamino-N-[2-oxo-1-(fenetilcarbamoil-metil)-1,2-diidro-piridin-3-il]-propionamida;(S)-2-metilamino-N-[2-oxo-1-(fenetilcarbamoil-metil)-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il]-propionamida;- 2-metilamino-N-[6-metil-2-oxo-1-(fenetilcarbamoil-metil)-5-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il]-propionamida;(S)-N-[6-Butil-2-oxo-1 -(fenetilcarbamoil-metil)-l ,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida;- 2-metilamino-N-[6-metil-2-oxo-1 -(fenetilcarbamoil-metil)-l ,2-diidro-piridin-3-il]-propionamida;(S)-N-[6-benzil-2-oxo-1-(fenetilcarbamoil-metil)-1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida;(S)-2-metilamino-N-[2-oxo-1-(3-fenóxi-benzil)-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il]-propionamida;(S)-2-metilamino-N-[2-oxo-1-(3-fenóxi-benzil)-1,2-diidro-piridin-3-il]-butiramida;Fenetil-amida de ácido (S)-6-((S)-2-metilamino-butirilamino)-5-oxo -1,2,3,5-tetraidro-indolizina-3-carboxílico;Fenetil-amida de ácido (S)-6-((S)-2-metilamino-propionilamino)-5-oxo-l ,2,3,5-tetraidro-indolizina-3-carboxílico;(2-Cicloexil-etil)-amida de ácido (S)-6-((S)-2-metilamino-propionilamino)-5-oxo-1,2,3,5-tetraidro-indolizina-3-carboxílico;(S)-2-metilamino-N-[(S)-2-oxo-1-(fenetilcarbamoil-metil)-azepan-3-il]-propionamida;- 2-[(S)-3-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-oxo-azepan-1-il]-N-fenetil-propionamida;(S)-N-((S)-1-{[2-(2-Metóxi-fenil)-etilcarbamoil]-metil}-2-oxo-azepan-3-il)-2-metilamino-propionamina;(S)-2-amino-N-{(S)-1-[((S)-1-carbamoil-2-fenil-etilcarbamoíla)-metil]-2-oxo-azepan-3-il}-propionamida;(S)-2-amino-N-{1 -[((S)-I -carbamoil-2-fenil-etilcarbamoíla)-metil]-- 2-oxo - 2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il}-propionamida;(S)-2-amino-N-{1 -[((S)-1 -carbamoil-2-fenil-etilcarbamoíla)-metil]-- 2-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[b]azepin-3-il}-propionamida;(S)-2-metilamino-N-[6-metil-2-oxo-1 -(3-fenóxi-benzil)-1,2-diidro-piridin-3-il]-propionamida;(S)-2-metilamino-N-[2-oxo-1-(3-fenóxi-benzil)-1,2-diidro-piridin-3-il]-propionamida;(S)-N-[6-fenil-2-oxo-1 -(3-fenóxi-benzil)-1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida;Fenetil-amida de ácido (Z)-(2S,5S)-5-etil-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-pentanoil]-pirrolidina-2-carboxílico;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
12. Composto selecionado de:(S)-N-{1 -[3-(4-fiúor-benzoil)-benzil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-etilamino-propionamida;(S)-N-{1 -[3-(4-flúor-benzoil)-benzoil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida;(S)-N-{1-[3-(4-flúor-fenilamino)-benzil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-etílamino-propionamida;(S)-N-{1-[3-(4-flúor-fenilamino)-benzoil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-etilamino-propionamida;(S)-N-(1-{3-[(4-flúor-fenil)-metil-amino]-benzil}-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il)-2-metilamino-propionamida;(S)-N-(1-{3-[(4-flúor-fenil)-metil-amino]-benzoil}-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il)-2-metilamino-propionamida;(S)-N-{1 -[3-(4-flúor-fenilsulfanil)-benzil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida;(S)-N-{1 -[3-(4-flúor-benzenossulfonil)-benzil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida;(S)-N-{1-[3-(4-flúor-fenilsulfanil)-benzoil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida;(S)-N-{1-[3-(4-flúor-benzenossulfonil)-benzoil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida;(S)-N-{1-[3-(4-flúor-fenóxi)-benzil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida;(S)-N-{1-[3-(4-flúor-fenóxi)-benzoil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida;(S)-N-[1-[3-(4-flúor-fenóxi)-benzil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida;(S)-N-[1 -[3-(4-flúor-benzoil)-benzil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida;(S)-N-{6-(4-flúor-fenil)-1-[3-(4-flúor-fenilamino)-benzil]-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida;(S)-N-(6-(4-flúor-fenil)-1-{3-[(4-flúor-fenil)-metil-amino]-benzil}-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il)-2-metilamino-propionamida;(S)-N-{6-(4-flúor-fenil)-1 -[3-(4-flúor-fenilsulfanil)-benzil]-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida;(S)-N-[1-[3-(4-flúor-benzenossulfonil)-benzil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida;(S)-N-[1 -[(2,2-Difenil-etilcarbamoíla)-metil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida;(S)-N-[1-[(Difenetilcarbamoíla)-metil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida;(S)-N-{6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1 -[(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -ilcarbamoíla)-metil]-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida;(S)-2-metilamino-N-{2-oxo-6-fenil-1 -[(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -ilcarbamoíla)-metil]-1,2-diidro-piridin-3-il}-propionamida;(S)-N-{1 -[(4-flúor-benzilcarbamoíla)-metil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida;(S)-N-[1-[(4-flúor-benzilcarbamoíla)-metil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida;(S)-N-{6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1-[2-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -ilamino)-acetil]-1,2-diidro-piridin-3-it}-2-metilamino-propionamida;(S)-N-[6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1 -(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -ilaminooxalil)-1,2-diidro-piridin-3-^^(S)-N-{6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1 -[2-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -ilamino)-etil]-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida;(S)-N-[1-{2-[Etil-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l-il)-amino]-etil}-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida;(S)-N-[1-{[Etil-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-carbamoil]-metil}-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida;(S)-N-[1 -{2-[Etil-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-l -il)-amino]-acetil}-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida;(S)-N-[1-{[Etil-(4-flúor-benzil)-carbamoil]-metil}-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida;(S)-N-[1-{2-[Etil-(4-flúor-benzil)-amino]-etil}-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-propionamida;(S)-N-{1-[2-(lndan-2-ilóxi)-etil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida;(S)-2-metilamino-N-[2-oxo-1 -(2-fenetilsulfanil-etil)-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il]-propionamida;(S)-2-metilamino-N-{2-oxo-6-fenil-1 -[2-(2-fenil-etanossulfonil)-etil]-1,2-diidro-piridin-3-il}-propionamida;(S)-2-metilamino-N-[2-oxo-6-fenil-1 -(5-fenil-pentil)-1,2-diidro-piridin-3-il]-propionamida;N-[(4S,7S)-4-(lndan-2-iloximetil)-6,10-dioxo-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-il]-2-metilamino-propionamida;N-((4S,7S)-6,10-Dioxo-4-fenetilsulfanilmetil-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-il)-2-metilamino-propionamida;N-[(4S,7S)-6,10-Dioxo-4-(2-fenil-etanossulfinilmetil)-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-il]-2-metilamino-propionamida;N-[(4S,7S)-6,10-Dioxo-4-(2-fenil-etanossulfonilmetil)-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-il]-2-metilamino-propionamida;N-[(4S,7S)-6,10-Dioxo-4-(3-fenóxi-fenil)-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-il]-2-metilamino-propionamida;N-{(4S,7S)-4-[3-(4-flúor-fenóxi)-fenil]-6,10-dioxo-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-il}-2-metilamino-propionamida;N-[(4S)7S)-4-(3-Benzoil-fenil)-6,10-dioxo-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-il]-2-metilamino-propionamida;N-[(4S,7S)-4-(3-Benzoil-fenil)-6,10-dioxo-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-il]-2-metilamino-butiramida;N-[(4S,7S)-4-(lndan-2-iloximetil)-6,10-dioxo-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-il]-2-metilamino-butiramida;N-((4S,7S)-6,10-Dioxo-4-fenetilsulfanilmetil-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-il)-2-metilamino-butiramida;N-[(4S,7S)-6,10-Dioxo-4-(2-fenil-etanossulfinilmetil)-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-il]-2-metilamino-butiramida;N-[(4S,7S)-6,10-Dioxo-4-(2-fenil-etanossulfonilmetil)-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-il]-2-metilamino-butiramida;N-[(4S,7S)-6,10-Dioxo-4-(3-fenóxi-fenil)-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-il]-2-metilamino-butiramida;N-{(4S,7S)-4-[3-(4-flúor-fenóxi)-fenil]-6,10-dioxo-octaidro-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-7-il}-2-metilamino-butiramida;N-[(3S,6S,10aS)-3-(lndan-2-iloximetil)-5-oxo-decaidro-pirrolo[1,2-a]azocin-6-il]-2-metilamino-propionamida;-2-metilamino-N-((3S,6S,10aS)-5-oxo-3-fenetilsulfanilmetil-decaidro-pirrolo[1,2-a]azocin-6-il)-propionamida;-2-metilamino-N-[(3S,6S, 10aS)-5-oxo-3-(2-fenil-etanossulfinilmetil)-decaidro-pirrolo[1,2-a]azocin-6-il]-propionamida;-2-metilamino-N-[(3S,6S,10aS)-5-oxo-3-(2-fenil-etanossulfonilmetil)-decaidro-pirrolo[1,2-a]azocin-6-il]-propionamida;-2-metilamino-N-[(3S,6S,10aS)-5-oxo-3-(3-fenóxi-fenil)-decaidro-pirrolo[1,2-a]azocin-6-il]-propionamida;N-{(3S,6S,10aS)-3-[3-(4-flúor-fenóxi)-fenil]-5-oxo-decaidro-pirrolo[1,2-a]azocin-6-il}-2-metilamino-propionamida;N-[(3S,6S, 10aS)-3-(3-Benzoil-fenil)-5-oxo-decaidro-pirrolo[1,2-a]azocin-6-il]-2-metilamino-propionamida;N-[(3S,6S,10aS)-3-(3-Benzoil-feniO-õ-oxo-decaidro-pirrolotl^-a]azocin-6-il]-2-metilamino-butiramida;- 2-metilamino-N-[(3S,6S,10aS)-5-oxo-3-(2-fenil-etanossulfonilmetil)-decaidro-pirrolo[1,2-a]azocin-6-il]-butiramida;- 2-metilamino-N-((3S,6S, 10aS)-5-oxo-3-fenetilsulfanilmetil-decaidro-pirrolo[1,2-a]azocin-6-il)-butiramida- 2-metilamino-N-[(3S,6S,10aS)-5-oxo-3-(3-fenóxi-fenil)-decaidro-pirrolo[1,2-a]azocin-6-il]-butiramida;N-[(3S,6S,10aS)-3-(lndan-2-iloximetil)-5-oxo-decaidro-pirrolo[1,2-a]azocin-6-il]-2-metilamino-butiramida;- 2-metilamino-N-{(S)-1-[(2S,5S)-2-(2-fenil-etanossulfinilmetil)-5-propil-pirrolidina-1 -carbonil]-propil}-butiramida;N-{(3S,6S, 10aS)-3-[3-(4-flúor-fenóxi)-fenil]-5-oxo-decaidro-pirrolo[1,2-a]azocin-6-il}-2-metilamino-butiramida;N-tíSS.eS.QaSÍ-S^Indan^-iloximetiO-S-oxo-octaidro-pirroloII^-a]azepin-6-il]-2-metilamino-propionamida;- 2-metilamino-N-[(3S,6S,9aS)-5-oxo-3-(2-fenil-etanossulfonilmetil)-octaidro-pirrolo[1,2-a]azepin-6-il]-propionamida;N-[(3S,6S,9aS)-3-(3-Benzoil-fenil)-5-oxo-octaidro-pirrolo[1,2-a]azepin-6-il]-2"-metilamino^ropionamida;- 2-metilamino-N-{(3S,6S,9aS)-5-oxo-3-[3-((Z)-propenil)-4-vinil-ciclopent-3-eniloximetil]-octaidro-pirrolo[1,2-a]azepin-6-il}-butiramida;- 2-metilamino-N-[(3S,6S,9aS)-5-oxo-3-(2-fenil-etanossulfonilmetil)-octaidro-pirrolo[1,2-a]azepin-6-il]-butiramida;- 2-metilamino-N-((3S,6S,9aS)-5-oxo-3-fenetilsulfanilmetil-octaidro-pirrolo[1,2-a]azepin-6-il)-propionamida;- 2-metilamino-N-[(3S,6S,9aS)-5-oxo-3-(3-fenóxi-fenil)-octaidro-pirrolo[1,2-a]azepin-6-il]-propionamida;N-[(3S,6S,9aS)-3-(3-Benzoil-fenil)-5-oxo-octaidro-pirrolo[1,2-a]azepin-6-il]-2-metilamino-butiramida;- 2-metilamino-N-((3S,6S,9aS)-5-oxo-3-fenetilsulfanilmetil-octaidro-pirrolo[1,2-a]azepin-6-il)-butiramida;-2-metilamino-N-[(3S,6S,9aS)-5-oxo-3-(3-fenóxi-fenil)-octaidro-pirrolo[1,2-a]azepin-6-il]-butiramida;-2-metilamino-N-[(3S,6S,9aS)-5-oxo-3-(2-fenil-etanossulfinilmetil)-octaidro-pirrolo[1,2-a]azepin-6-il]-propionamida;N-{(3S,6S,9aS)-3-[3-(4-flúor-fenóxi)-fenil]-5-oxo-octaidro-pirrolo[1,2-a]azepin-6-il}-2-metilamino-propionamida;-2-metilamino-N-[(3S,6S,9aS)-5-oxo-3-(2-fenil-etanossulfinilmetil)-octaidro-pirrolo[1,2-a]azepin-6-il]-butiramida;N-{(3S,6S,9aS)-3-[3-(4-flúor-fenóxi)-fenil]-5-oxo-octaidro-pirrolo[1,2-a]azepin-6-il}-2-metilamino-butiramida;N-[(3S,6S,8aS)-3-(lndan-2-iloximetil)-5-oxo-octaidro-indolizin-6-il]-2-metilamino-propionamida;-2-metilamino-N-[(3S,6S,8aS)-5-oxo-3-(2-fenil-etanossulfonilmetil)-octaidro-indolizin-6-il]-propionamida;-2-metilamino-N-((3S,6S,8aS)-5-oxo-3-fenetilsulfanilmetil-octaidro-indolizin-6-il)-propionamida;-2-metilamino-N-[(3S,6S,8aS)-5-oxo-3-(2-fenil-etanossulfinilmetil)-octaidro-indolizin-6-il]-propionamida;-2-metilamino-N-[(3S,6S,8aS)-5-oxo-3-(3-fenóxi-fenil)-octaidro-indolizin-6-il]-propionamida;N-{(3S,6S,8aS)-3-[3-(4-flúor-fenóxi)-fenil]-5-oxo-octaidro-indolizin-6-il}-2-metilamino-propionamida;N-[(3S,6S,8aS)-3-(3-Benzoil-fenil)-5-oxo-octaidro-indolizin-6-il]-2-metilamino-propionamida;N-[(3S,6S,8aS)-3-(3-Benzoil-fenil)-5-oxo-octaidro-indolizin-6-il]-2-metilamino-butiramida;N-[(3S,6S,8aS)-3-(lndan-2-iloximetil)-5-oxo-octaidro-indolizin-6-il]-2-metilamino-butiramida;-2-metilamino-N-((3S,6S,8aS)-5-oxo-3-fenetilsulfanilmetil-octaidro-indolizin-6-il)-butiramida;-2-metilamino-N-[(3S,6S,8aS)-5-oxo-3-(2-fenil-etanossulfinilmetil)-octaidro-indolizin-6-il]-butiramida;-2-metilamino-N-[(3S,6S,8aS)-5-oxo-3-(2-fenil-etanossulfonilmetil)-octaidro-indolizin-6-il]-butiramida;-2-metilamino-N-[(3S,6S,8aS)-5-oxo-3-(3-fenóxi-fenil)-octaidro-indolizin-6-il]-butiramida;N-{(3S,6S,8aS)-3-[3-(4-flúor-fenóxi)-fenil]-5-oxo-octaidro-indolizin-6-il}-2-metilamino-butiramida;(S)-N-{1-[2-(1,3-Diidro-isoindol-2-il)-2-oxo-etil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-propionamida;(S)-N-{1-[2-(1,3-Diidro-isoindol-2-il)-2-oxo-etil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-butiramida;(S)-N-{1 -[3-(4-flúor-benzoil)-benzil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-butiramida;(S)-N-{1 -[3-(4-flúor-benzoil)-benzoil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-butiramida;(S)-N-{1-[3-(4-flúor-fenilamino)-benzil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-butiramida;(S)-N-(1-{3-[(4-flúor-fenil)-metil-amino]-benzil}-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il)-2-metilamino-butiramida;(S)-N-{1 -[3-(4-flúor-benzenossulfonil)-benzil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-ll}-2-metilamino-butiramida;(S)-N-{1-[3-(4-flúor-fenóxi)-benzil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin--3-il}-2-metilamino-butiramida;(S)-N-[1 -[3-(4-flúor-fenóxi)-benzil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-butiramida;(S)-N-[1-[3-(4-flúor-benzoil)-benzil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-butiramida;(S)-N-(6-(4-flúor-fenil)-1-{3-[(4-flúor-fenil)-metil-amino]-benzil}-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il)-2-metilamino-butiramida;(S)-N-[1-[3-(4-flúor-benzenossulfonil)-benzil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-butiramida;(S)-N-{6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1-[(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -ilcarbamoíla)-metil]-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-butiramida;(S)-N-[1-[(4-flúor-benzilcarbamoíla)-metil]-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo--1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-butiramida;(S)-N-{6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1-[2-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -ilamino)-acetil]-1,2-diidro-piridin-3-il}-2-metilamino-butiramida;(S)-N-[1 -{[Etil-(1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1-il)-carbamoil]-metil}-6-(4-flúor-íenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-butiramida;(S)-N-[1-{[Etil-(4-flúor-benzil)-carbamoil]-metil}-6-(4-flúor-fenil)-2-oxo-1,2-diidro-piridin-3-il]-2-metilamino-butiramida;(S)-N-{1 -[2-(lndan-2-ilóxi)-etil]-2-oxo-6-fenil-1,2-diidro-piridin-3-il}--2-metilamino-butiramida;(S)-2-metilamino-N-{2-oxo-6-fenil-1-[2-(2-fenil-etanossulfonil)-etil]-1,2-diidro-piridin-3-il}-butiramida;e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
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