BRPI0611968A2

BRPI0611968A2 - materiais para dispositivos oftálmicos e otorrinolaringológicos

Info

Publication number: BRPI0611968A2
Application number: BRPI0611968-9A
Authority: BR
Inventors: Mutlu Karakelle; Douglas C Schlueter
Original assignee: Alcon Inc
Priority date: 2005-06-13
Filing date: 2006-06-12
Publication date: 2010-10-13
Also published as: JP2008543432A; RU2008101451A; BRPI0611968B1; CN101193929B; CA2609866C; DE602006013127D1; EG24984A; ATE461948T1; US7652076B2; WO2006138213A1; US20060282163A1; CA2609866A1; BRPI0611968B8; AU2006259605A1; AU2006259605B2; JP5036068B2; EP1891127A1; EP1891127B1; RU2414481C2; KR20080026564A

Abstract

MATERIAIS PARA DISPOSITIVOS OFTáLMICOS E OTORRINOLARINGOLóGICOS. A presente invenção refere-se a materiais de dispositivo moles, de alto índice refrativo com força melhorada. Os materiais contêm um macrómero acrílico ou metacrílico aromático funcional teminado em acrilato ou metacrilato monofuncional ou difuncional.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MATERIAISDE DISPOSITIVOS OFTÁLMICOS E OTORRINOLARINGOLÓGICOS".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a materiais para dispositivos of-tálmicos e otorrinolaringológicos melhorados. Particularmente, essa inven-ção refere-se a materiais para dispositivos de acrílico moles, de alto índicerefrativo que têm força melhorada.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Com os recentes avanços em cirurgia de catarata de incisão pe-quena, uma maior ênfase tem sido direcionada para desenvolver materiaismoles e dobráveis apropriados para uso em lentes artificiais. Em geral, es-ses materiais caem em uma de três categorias: hidrogeles, silicones e acrílicos.

Em geral, materiais de hidrogeles têm um índice refrativo relati-vãmente baixo, tornando-os menos desejáveis que outros materiais pelo fatode lentes óticas mais espessas necessitarem alcançar um dado poder refra-tivo. Materiais de silicone têm geralmente um maior índice refrativo que hi-drogeles, mas tendem a desdobrar explosivamente após terem sido postosno olho em uma posição dobrada. Desdobramento explosivo pode danificarpotencialmente o endotélio da córnea e/ou romper a cápsula natural de len-te. Materiais acrílicos são desejáveis, pois eles têm tipicamente um alto índi-ce refrativo e desdobram mais lentamente ou controlavelmente que materiaisde silicone.

A Patente U.S. N9 5.290.892 divulga materiais de acrílico de altoíndice refrativo apropriados para uso como um material de lente intraocular("IOL"). Esses materiais acrílicos contêm, como componentes principais,dois monômeros acrílicos de arila. As IOLs feitas desses materiais acrílicospodem ser roladas ou dobradas para inserção através de pequenas incisões.

A Patente U.S. N5 5.331.073 também dsecreve materiais de I-OLs de acrílico moles. Esses materiais contêm como componentes princi-pais, dois monômeros de acrílico que são definidos pelas propriedades deseus respectivos homopolímeros. O primeiro monômero é definido como umem que seu homopolímero tem um índice refrativo de cerca de 1,50. O se-gundo monômero é definido como um em que seu homopolímero tem umatemperatura de transição de vidro de menos de 22°C. Esses materiais deIOLs também contêm um componente ligante. Adicionalmente, esses mate-riais podem conter opcionalmente um quarto constituinte, diferente dos pri-meiros três constituintes, que é derivado de um monômero hidrofílico. Essesmateriais provavelmente têm um total de menos de cerca de 15% em pesode um componente hidrofílico.

A Patente U.S. N0 5.693.095 descreve materiais de lentes oftál-micas dobráveis de alto índice refrativo contendo pelo menos cerca de 90%em peso de apenas dois componentes principais: um monômero hidrofóbicoacrílico de arila e um monômero hidrofílico. O monômero hidrofóbico acrílicode arila tem a fórmula

<formula>formula see original document page 3</formula>

onde:

X é H ou CH3;

m é 0-6;

Y é nada, O, S1 ou NR, onde R é H, CH3, CnH2n+i (n = 1-10), iso-OC3H7,C6H5, ou CH2C6H5; e

Ar é qualquer anel aromático que pode ser não-substituído ou substituídocom CH3, C2H5, n-C3H7, iso-C3H7, OCH3, C6H11, Cl, Br, C6H5, ou CH2C6H5.

Os materiais de lente descritos na Patente Ό95 preferivelmentetêm uma temperatura de transição de vidro ("Tg") entre cerca de -20 e +25°C.

Lentes intra-oculares flexíveis podem ser dobradas e inseridasatravés de uma pequena incisão. Em geral, um material mais mole pode serdeformado a uma maior extensão tal que possa ser inserido através de umaincisão cada vez menor. Materiais acrílicos ou metacrílicos moles tipicamen-te não têm uma combinação apropriada de força, flexibilidade e proprieda-des de superfícies não-grudentas para permitir que IOLs sejam inseridasatravés de uma incisão tão pequena quanto o necessário para IOLs de sili-cone. As propriedades mecânicas de elastômeros de silicone são melhora-das por adição um preenchedor inorgânico, tipicamente silica de superfícietratada. Silica de superfície tratada também melhora as propriedades mecâ-nicas de borrachas de acrílico moles, mas reduz a clareza ótica do produtoacabado. Materiais preenchedores alternativos com um índice de retraçãopróximo ao de borracha acrílica mole são necessários.

Sabe-se que adição de preenchedores de reforço a polímerosmoles melhora a força tensora e resistência a rasgamento. O reforço torna opolímero mais rijo e melhora sua resistência por restringir a liberdade de mo-vimento local de cadeias de polímero, e torna a estrutura mais forte por in-troduzir uma rede de pontos fixos frágeis. A habilidade de reforçar um pre-enchedor particular depende de suas características (por exemplo, químicade tamanho e superfície), o tipo de elastômero com o qual ele é usado, e aquantidade de preenchedor presente. Preenchedores convencionais incluempreenchedores de negro-de-fumo e de silicato, onde tamanho de partícula(para área máxima de superfície) e umidade (para força e coesão) são deimportância primária. Ligações químicas covalentes entre a matriz e o pre-enchedor não são geralmente necessárias para reforço eficiente. Para umarevisão, vide: Boonstra, "Role of particulate fillers in elastomer reinforcement:a review" Polymer 1979, 20, 691, e Gu, et al., "Preparation of high strengthand optically transparent silicone rubber" Eur. Piolym. J. 1998, 34, 1727.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Materiais para dispositivos de acrílico moles e dobráveis melho-rados que são particularmente apropriados para uso como IOLs1 mas tam-bém são úteis como outros dispositivos oftálmicos ou otorrinolaringológicos,como lentes de contato, ceratopróteses, anéis ou camadas internas de cór-nea, tubos de ventilação otológicos e implantes nasais, têm sido descober-tos. Esses materiais poliméricos contêm domínios separados por microfasesimilares àqueles em copolímeros em bloco convencionais. A presença dosdomínios separados por microfase melhora a força e influencia as proprie-dades de superfície dos materiais poliméricos sem necessidade de preen-chedor adicionado. As propriedades dos materiais da presente invenção sãodiferentes que copolímeros (aleatórios) estatísticos com razões de alimenta-ção idênticas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A menos que indicado de outra maneira, todas as quantidadesde componentes são mostradas em base de % (p/p) ("% em peso").

Os materiais para dispositivos da presente invenção são materi-ais poliméricos reforçados por si próprios. Os materiais são copolímeros in-cluindo a) um monômero de acrilato ou metacrilato monofuncional [1], b) umIigante de acrilato ou de metacrilato difuncional [2], e c) um macromonômeroacrílico ou metacrílico aromático funcional terminado em acrilato ou metacri-lato [3] ou [4]. Em uma modalidade, os materiais incluem a) um monômerode acrilato ou metacrilato monofuncional [1], b) um Iigante de acrilato ou demetacrilato difuncional [2], c) um macromonômero acrílico ou metacrílico a-romático funcional terminado em acrilato ou metacrilato [3], e um macromo-nômero acrílico ou metacrílico aromático funcional terminado em acrilato oumetacrilato [4].

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que:

B = O(OH2)n, NH(CH2)n, ou NCH3(CH2)n;

D = Cl, Br, Η, ou -CH2C(=CH2)C(0)XY;

E = H ou CH3;

G = H, C(E)(CH3)C(O)X(CH2)nH, C(E)(CH3)C(O)X(CH2CH2O)nCH3, ouC(E)(CH3)C(O)XTX1C(O)C(R1)=CH2;

R1 R1 independentemente = Η, CH3, ou CH2CH3;

X, X1 independentemente = O(CH2)ni NH(CH2)n, NCH3(CH2)n,O(CH2CH2O)nCH2, O(CH2CH2CH2O)nCH2, O(CH2CH2CH2CH2O)nCH2, ou nada;

J = (CH2)a, O(CH2CH2O)bl O1 ou nada;

η = 0-6;

Y = C6H5l (CH2)mH1 (CH2)mC6H5, OH1 CH2CH(OH)CH2OH, (O-

CH2CH2)mOCH3l ou (OCH2CH2)mOCH2CH3;

m = 0-12;

Z1 Z1 independentemente = -(CH2)a-, -(CH2CH2O)a-, -(CH2CH2CH2O)ai -C6H4-,-C6H4C(CH3)(CH3)C6H4-, ou

a = 1-12;

b = 1-24;

p = 5-400; e

q = 1-80.

A polimerização de radicais livres desses ingredientes resultaem uma rede de polímeros ligados e, dependendo do peso molecular domacromonômero, domínios de poliacrilato e polimetacrilato separados porfase similares àqueles encontrados em copolímeros em bloco. Os domíniosseparados por fase influenciam a força e propriedades de superfície do ma-terial resultante e produzem um copolímero com diferentes propriedades dematerial que um copolímero estatístico com razão de alimentação idêntica.Monômeros preferidos de fórmula [1] são aqueles onde:

R = H1B = O(CH2)2, Y = C6H5;

R = H1B = O(CH2)3, Y = C6H5; e

R = CH3l B = O(CH2)4l Y = C6H5.

Monômeros preferidos de fórmula [2] são aqueles em que:

R = Η, X = OCH2, J = (CH2)2;

R = CH3, X = OCH2, J = nada; e

R = CH3, X = nada, J = O(CH2CH2O)b, onde b > 10.

Macrômeros preferidos de fórmula [3] são aqueles em que:R = H ou CH3;

G = C(E)(CH3)C(O)X1Z1X1C(O)C(Ri)=CH2;X = O(CH2)n e X1 = O1 onde η = 1 -3;

Y = ΟβΗδ;

E = CH3;

Z e Z1 = (CH2)2; e

ρ é tal que o número médio de peso molecular de macrômero [3] (Mn) é de5000-50000.

Outros macrômeros preferidos de fórmula [3] são aqueles em que:

R = H ou CH3;D = -CH2C(=CH2)C(0)XY;

X = O(CH2)ni onde η = 1-3;

Y = ΟβΗδ;

E = CH3;

Z e Z1 = (CH2)2; eρ é tal que Mn é de 5000-50000.

Macrômeros preferidos de fórmula [4] são aqueles em que:

R = H ou CH3;

X = O(CH2)n, onde η = 1-3;

Y = ΟβΗβ;

E = CH3;

D = CH2C(=CH2)C(0)XY;

XI = O

Z1 = (CH2)2; e

ρ é tal que Mn é 1000-10000.

Monômeros de fórmula [1] são conhecidos e podem ser feitospor métodos conhecidos. Vide, por exemplo, em Patente U.S. N— 5.331.073e 5.290.892. Muitos monômeros de fórmula [1] estão comercialmente dispo-níveis de uma variedade de fontes.

Monômeros de fórmula [2] são conhecidos e podem ser feitospor métodos conhecidos, e estão comercialmente disponíveis. Monômerosde fórmula [2] preferidos incluem dimetacrilato de etileno glicol; dimetacrilatode dietileno glicol; dimetacrilato de 1,6-hexanodiol; dimetacrilato de 1,4-butanodiol; poli(óxido de etileno)dimetacrilato (número médio de peso mole-cular 600-1000); e seus acrilatos correspondentes.

Macrômeros de fórmulas [3] e [4] são conhecidos. Eles estãocomercialmente disponíveis em alguns casos e podem ser feitos por méto-dos conhecidos. Macromonômeros de fórmula [3] e [4] podem ser feitos porjunção covalente de um grupo polimerizável a um grupo terminal funcionalde um polímero metacrílico ou acrílico ramificado ou linear. Por exemplo,poli(metacrilato de metila) terminado em hidroxila pode ser sintetizado porpolimerização aniônica de metacrilato de metila, depois funcionalizado porterminação com óxido de etileno para produzir poli(metacrilato de metila)terminado em hidroxila. Os grupos de hidroxila terminais são envoltos notérmino de em um ou ambos finais de cadeia terminais com uma funcionali-dade de acrilato ou metacrilato. Os grupos envoltos no término são juntadoscovalentemente através de métodos conhecidos, por exemplo, esterificaçãocom cloreto de metacriloila ou reação com um isocianato para formar umaligação de carbamato. Vide, geralmente, Patente U.S. N— 3.862.077 e3.842.059, os conteúdos inteiros dos quais estão incorporados por referência.

Macrômeros de fórmula [3] ou [4] podem também ser prepara-dos usando condições de polimerização de radical por transferência atômica(ATRP). Por exemplo, um iniciador terminal de hidroxila (bromoisobutirato dehidroxietila) pode ser combinado com haleto de cobre(l) e um Iigante de a-mina solubilizante. Isso pode ser usado para iniciar a polimerização de ummonômero de acrilato ou metacrilato. O poli(metacrilato) ou poli(acrilato)terminado em hidroxila resultante pode então ser reagido com cloreto de me-tacriloila ou metacrilato de isocianatoetila. Ver, geralmente, Patente U.S. N—5.852.129. 5.863.548, e 5.789.487.

A flexibilidade do material polimérico da presente invenção de-pende primariamente da temperatura de transição de vidro do homopolímeroformado do monômero [1]. A concentração de monômero [1] é tipicamentepelo menos 35%, e preferivelmente 65-85% em peso de concentração total(monômero + macrômero + ligante). A concentração de Iigante difuncional

[2] é tipicamente de 10 a 15% em peso da concentração total quando R =CH3, X = nada, D = O(CH2CH2O)bl onde b > 5, e preferivelmente menor quecerca de 3% em peso para Iigantes difuncionais de peso molecular menor,por exemplo, quando R = H1X = OCH2, e D = (CH2)2.

Os materiais da presente invenção têm pelo menos um macrô-mero de [3] ou [4], mas podia ter macrômeros de [3] e [4]. A quantidade totalde macrômeros [3] e [4] depende da temperatura de transição de vidro dohomopolímero formado de monômero [1] para garantir a formação de ummaterial polimérico flexível. Os materiais copoliméricos da presente invençãocontêm um total de pelo menos 5% em peso de macrômeros [3] e [4]. Paramacrômeros onde R = CH3 ou CH2CH3, a concentração de total de macrô-meros [3] e [4] é geralmente abaixo de 50% em peso, e preferivelmente a-baixo de 35% em peso. Entretanto, para macrômeros onde R = H, a concen-tração de macrômero pode ser aumentada para acima de 50% em peso a65% em peso ou mais e ainda render um material copolimérico com flexibili-dade suficiente para permitir que uma IOL feita de tal material seja inseridaatravés de uma incisão cirúrgica pequena (<2,8 mm). Nesses casos, sejapara macrômero [3] ou [4], R = Hea concentração é maior que 50% em pe-so, a viscosidade da mistura de monômero [1], monômero [2] e macrômero

[3] e/ou [4] torna-se mais importante. A carga de macrômero dependerátambém do peso molecular do macrômero. Os macrômeros [3] e [4] tende-rão a aumentar o módulo e a diminuir a flexibilidade do material copoliméricoresultante como uma função de seu peso molecular. A um peso molecularmenor, os macrômeros [3] e [4] irão provavelmente ser miscíveis e o efeitoem Tg será mais como o de um copolímero convencional. A um peso mole-cular maior ou concentração de macrômero maior, uma separação de faseaumentada pode ocorrer e permitir uma fase de macrômero distinta e duasTg's. Em uma modalidade, o número médio de peso molecular de macrôme-ro [3] com R = CH3 ou CH2CH3 é de 10000-25000.

O material copolimérico para dispositivos da presente invençãocontém opcionalmente um ou mais ingredientes selecionados do grupo con-sistindo em um absorvente UV polimerizável e um corante polimerizável.Preferivelmente, o material para dispositivos da presente invenção não con-tém outros ingredientes além dos monômeros de fórmulas [1] e [2], os ma-crômeros [3] e [4], e absorventees UV e corantes polimerizáveis.

O material para dispositivos da presente invenção contém op-cionalmente absorventes UV reativos ou corantes reativos. Muitos absorven-tes UV reativos são conhecidos. Um absorvente UV reativo preferido é 2-(2'-hidróxi-3'-metalil-5'-metilfenil)benzotriazol, comercialmente disponível comoO-Methallyl Tinuvin P ("oMTP") de Polysciences, Inc., Warrington1 Pennsyl-vania. Absorventes UV estão tipicamente presentes em uma quantidade decerca de 0,1-5% (em peso). Compostos absorventes de luz azul reativosapropriados incluem aqueles descritos na Patente U.S. Nq 5,470,932. Absor-ventes de luz azul estão tipicamente presentes em uma quantidade de cercade 0,01-0,5% (em peso). Quando usados para fazer IOLs, os materiais paradispositivos da presente invenção preferivelmente contêm tanto um absor-vente UV reativo como um corante reativo.

Para formar o material para dispositivos da presente invenção,os ingredientes escolhidos [1], [2] e [3] e/ou [4] são combinados e polimeri-zados usando um inibidor de radical para iniciar a polimerização pela açãoou de calor ou de radiação. O material para dispositivos é preferivelmentepolimerizado em moldes de polipropileno desgaseificados sob nitrogênio ouem moldes de vidro.

Iniciadores de polimerização apropriados incluem iniciadorestérmicos e fotoiniciadores. Iniciadores térmicos preferidos incluem iniciado-res de radical livre de peróxi, como (peróxi-2-etil)hexanoato de t-butila e di-(terc-butilciclohexil)peroxidicarbonato (comercialmente disponível como Per-kadox® 16 de Akzo Chemicals Inc., Chicago, Illinois). Particularmente emcasos onde os materiais da presente invenção não contêm um cromóforoabsorvente de luz azul, fotoiniciadores preferidos incluem iniciadores de oxi-do de benzoilfosfina, como oxido de 2,4,6-trimetil-benzoildifenil-fosfina, co-mercialmente disponível como Lucirin® TPO de BASF Corporation (Charlot-te, Carolina do Norte). Iniciadores estão tipicamente presentes em umaquantidade igual a cerca de 5% ou menos do peso de formulação total, emais preferivelmente menor que 2% da formulação total. Como é de costu-me para fins de cálculo de quantidades de componente, o peso de iniciadornão é incluído no cálculo da formulação de % em peso.

A combinação particular dos ingredientes descrita acima e a i-dentidade é quantidade de quaisquer componentes adicionais são determi-nadas pelas propriedades desejadas do material para dispositivos acabado.

Em uma modalidade preferida, os materiais para dispositivos da presenteinvenção são usados para fazer IOLs com um diâmetro ótico de 5,5 a 6 mmque são designados para serem comprimidos ou alongados e inseridos atra-vés de tamanhos de incisão cirúrgica de 2 mm ou menos.

O material para dispositivos preferivelmente tem um índice refra-tivo no estado seco de pelo menos 1,47, e mais preferivelmente pelo menos1,50, como medido por um refractômetro Abbe a 589 nm (fonte de luz de Na)e 25°C. Óticos feitos de materiais com um índice refrativo menor que 1,47são necessariamente mais espessos que óticos de mesmo poder que sãofeitos de materiais com um maior índice refrativo. Como tal, óticos de IOLsfeitos de materiais com propriedades mecânicas comparáveis e um índicerefrativo menor que cerca de 1,47 requerem geralmente maiores incisõespara implantação de IOL.

A morfologia de material ou estrutura de fase dependerá da con-centração de macrômero, peso molecular, sua miscibilidade na rede de co-polímero (que também depende de peso molecular), e o método de polimeri-zação. O comportamento de microfase separada pode ser observado porcalorimetria de escaneamento diferencial (DSC). Materiais separados pormicrofase exibirão duas temperaturas de transição de vidro ("Tg"). A fasecontínua e a fase não-contínua exibirão cada uma Tg separadas. A Tg dafase contínua determinará primariamente as propriedades de flexibilidade domaterial, e características de dobragem e desdobragem, e é preferivelmentemenor que cerca de +25°C, e mais preferivelmente menor que cerca de O0C.

A Tg da fase não-contínua tem um impacto menor na flexibilidade do materialque aquela da fase contínua. Tg é medida por calorimetria de escaneamentodiferencial a 10°C/min., e é geralmente determinada no ponto médio de tran-sição da curva de fluxo de calor versus temperatura.

O material para dispositivos tem preferivelmente uma elongaçãode pelo menos 150%, mais preferivelmente pelo menos 300%, e um módulode Young menor que 6,0 MPa, mais preferivelmente menor que 5,0 MPa.Essas propriedades indicam que uma lente feita de tal material geralmentedobrará mais facilmente e não rachará, não sofrerá rasgamento nem cisãoquando dobrado. Propriedades tensoras de amostras de polímero são de-terminadas em espécimes de teste de tensão em forma de HALTERE comum comprimento total de 20 mm, comprimento na área de cabo de 4,88 mm,largura total de 2,49 mm, largura da seção estreita de 0,833 mm, um raio defilete de 8,83 mm, e uma espessura de 0,9 mm. O teste é feito em amostrasem condições de laboratório padrão de 23 ± 2°C e 50 ± 5% de umidade rela-tiva usando um Instron Material Tester modelo 4400 com um carregamentode célula de 50 Ν. A distância de cabo era de 14 mm e uma velocidade decruzeta de 500 mm/min e a amostra é puxada até quebrar. A elongação(tensão) é reportada como uma fração do deslocamento da distância do ca-bo original na quebra ("Elongação" ou "% de Tensão na Quebra"). O móduloé calculado como a inclinação instantânea da curva força-tensão a 0% detensão ("módulo de Young"), 25% de tensão ("25% de módulo") e 100% detensão ("100% de módulo"). A resistência a rasgamento foi medida em es-pécimes de ângulo de 90° não-classificados (Tipo C) de acordo com ASTMD624-91 "Método de Teste Padrão para Força de Rasgamento de BorrachaVulcanizada Convencional e Elastômeros Termoplásticos". Os espécimes deteste tinham largura total de 20 mm, comprimento de escala de 9,0 mm euma espessura de 0,9 mm. O teste foi feito em amostras em condições delaboratório padrão de 23 ± 2°C usando um Instron Material Tester modelo4400 com um carregamento de célula de 50 Ν. A distância de cabo era de9,0 mm e uma velocidade de cruzeta de 500 mm/min e a amostra é puxadaaté quebrar. A resistência a rasgamento ("Força de Rasgamento") foi calcu-lada da força máxima obtida durante o teste dividido pela espessura da a-mostra.

IOLs construídas do material para dispositivos da presente in-venção podem ter qualquer forma capaz de ser alongada ou comprimida emuma pequena seção de cruz que pode ser encaixada através de uma incisãode 2 mm. Por exemplo, as IOLs podem ser como se é conhecido com umaforma peça-única ou peça-múltipla, e incluir componentes óticos e hápticos.

O ótico é aquela porção que serve como lente e os hápticos são juntados aoótico e são como braços que seguram o ótico em seu devido lugar no olho.

O ótico e háptico(s) podem ser do mesmo material ou de materiais diferen-tes. Uma lente peça-múltipla é chamada assim, pois o ótico e o(s) háptico(s)são feitos separadamente e então os hápticos são juntados ao ótico. Emuma lente de peça-única, o ótico e os hápticos são formados de uma peçade material. Dependendo do material, os hápticos são então cortados outorneados do material para produzir a IOL.

Em adição às IOLs, os materiais da presente invenção são a-propriados também para uso como outros dispositivos oftálmicos e otorrino-laringológicos, como lentes de contato, ceratopróteses, anéis ou camadasinternas de córnea, tubos de ventilação otológicos e implantes nasais.

A invenção será adicionalmente ilustrada pelos seguintes exem-pios, que são intencionados para serem ilustrativos, mas não limitantes.

Exemplo 1. Síntese de poli(metacrilato de 2-feniletila) terminado em hidroxila

Todas as manipulações sintéticas foram feitas em um comparti-mento com luvas preenchido com N2. Um tubo de Schlenk contendo umabarra de agitação magnética revestida com PTFE foi carregado com 0,3340g (3,374 mmols) de CuCI1 1,9665 g (11,09 mmols) de Ν,Ν,Ν',Ν',Ν"-pentametildietilenotriamina, 30,9298 g (162,57 mmols) de metacrilato de 2-feniletila (ΡΕΜΑ), e 30 mL de anisol. O recipiente foi aquecido a 50°C em umbanho de óleo e 0,4296 g (2,306 mmols) de 2-hidroxietil-2-bromoisobutiratoforam adicionadas. A reação foi mantida a 50°C por 3 horas e então resfria-da à temperatura ambiente. O produto foi diluído com acetato de etila e puri-ficado por cromatografia em coluna. O produto foi adicionalmente purificadopor precipitação de acetona em um excesso grande de metanol a 0°C. Oproduto foi isolado por filtração a vácuo e rinsado completamente com meta-nol resfriado, depois seco sob vácuo à temperatura ambiente e resultou em20,5920 g (67%) de um sólido branco. O peso molecular foi determinado porGPC em tetrahidrofurano (THF) contra padrões de poliestireno.

Exemplo 2. Síntese de macrômero de poli(metacrilato de 2-feniletila) termi-nado em metacrilato [3]

Um tubo de Schlenk seco em forno contendo uma barra de agi-tação magnética foi descarregado com N2 e carregado com 20,3434 g (0,97mmol) de grupos hidroxila baseados em Mn de GPC) de poli(PEMA) termi-nado em hidroxila de Mn 21273. Diclorometano anidro (50 mL) foi adicionadoe o polímero foi permitido dissolver. Trietilamina (0,30 mL, 2,15 mmols) foientão adicionado. O recipiente foi imerso em um banho de gelo e cloreto demetacriloila (0,15 mL, 1,55 mmol) foi adicionado em forma de gotas com agi-tação. O banho de gelo foi removido e a reação foi mantida à temperaturaambiente por 7 dias sob N2. A mistura foi concentrada em um evaporadorrotatório e o polímero bruto foi cromatografado em coluna de gel de silicacom fase móvel de diclorometano. O eluente foi concentrado usando um e-vaporador rotatório e o polímero foi isolado por precipitação em metanol ge-lado. O produto foi isolado por filtração a vácuo, rinsado completamente commetanol e seco sob vácuo à temperatura ambiente para render 15,8401 g(78%) de um sólido branco.

Exemplo 3. Síntese de poli(acrilato de 2-feniletila) terminado em hidroxila

Todas as manipulações sintéticas foram realizadas em um com-partimento com luvas preenchido com N2. Um tubo de Schlenk contendouma barra de agitação magnética revestida com PTFE foi carregado com0,2438 g (1,700 mmol) de CuBr, 0,6713 g (3,786 mmols) de N,N1N',N',Nn-pentametildietilenotriamina, e 7,0941 g (40,26 mmols) de acrilato de 2-feniletila (ΡΕΑ). O recipiente foi colocado em um banho de óleo de 50°C e0,2840 g (1,346 mmols) de 2-hidroxietil-2-bromoisobutirato foram adiciona-das. A reação foi mantida a 50°C por 2 horas e então resfriada a temperatu-ra ambiente. O produto foi diluído com acetato de etila e purificado por cro-matografia em coluna. O produto foi adicionalmente purificado por precipita-ção de acetona em um excesso grande de metanol a -50°C. O produto foiisolado por filtração a vácuo e rinsado completamente com metanol resfria-do, depois seco sob vácuo à temperatura ambiente e resultou em 4,791 g(67%) de um líquido viscoso levemente amarelado. O peso molecular foi de-terminado por GPC em THF contra padrões de poliestireno.

Exemplo 4. Síntese de macrômero de poli(acrilato de 2-feniletila) terminadoem metacrilato [3]

Um recipiente de fundo redondo de 3 gargalos seco em fornocontendo uma barra de agitação magnética revestida com PTFE equipadocom um funil adicional foi descarregado com N2 e carregado com 4,7610 g(0,84 mmol de grupos hidroxila baseados em Mn de GPC) de poli(PEA) ter-minado em hidroxila de Mn 5676. Diclorometano anidro (15 mL) foi adiciona-do e o polímero foi permitido dissolver. Trietilamina (0,15 mL, 1,08 mmol) foientão adicionado. O recipiente foi imerso em um banho de gelo e cloreto demetacriloila (0,14 mL, 1,45 mmol) foi colocado no funil adicional e diluídocom 2 mL de diclorometano. A solução de cloreto de metacriloila foi adicio-nada em forma de gotas com agitação. Quando a adição se completou, obanho de gelo foi removido e a reação foi mantida à temperatura ambientepor 4 dias sob N2. A mistura foi concentrada em um evaporador rotatório e opolímero bruto foi cromatografado em uma coluna de alumina básica comfase móvel de diclorometano. O eluente foi transferido para um funil separa-tório e lavado duas vezes com HCI a 1 M, duas vezes com H2O deionizada,e então com NaCI saturado. A fase orgânica foi seca sob MgSO4 anidro, fil-trada, e o solvente foi removido usando um evaporador rotatório para render2,9804 g (63%) de um líquido viscoso incolor.

Exemplo 5. Copolimerização de metacrilato de 2-feniletila, acrilato de 2-feniletila e diacrilato de 1,4-butanodiol

Um frasco de cintilação foi carregado com 0,6204 g (3,261mmols, 30,85% em peso) de metacrilato de 2-feniletila (ΡΕΜΑ), 1,3261 g(7,526 mmols, 65,96% em peso) de acrilato de 2-feniletila (ΡΕΑ), 0,0641 g(0,323 mmol, 3,19% em peso) de diacrilato de 1,4-butanodiol (BDDA), e0,0264 g (0,161 mmol) de 2-hidróxi-2-metil-1-fenil-propan-1-ona (Darocur1173). A solução foi misturada completamente e então desgaseificada comN2. A formulação foi transferida a moldes de polipropileno e polimerizada porexposição à luz UV (-3,0 mW/cm2, 365 nm) por 30 minutos. O polímero re-sultante foi extraído em acetona por 3 horas, rinsado com acetona fresca epermitido a secagem por ar. O polímero extraído foi seco sob vácuo a 60°Cpor pelo menos 3 horas. A quantidade de extraíveis foi determinada gravime-tricamente. As propriedades representativas estão listadas na Tabela 1.

Exemplo 6. Copolimerização de macrômero de poli(metacrilato de 2-feniletila) terminado em metacrilato (Mn 15460) com acrilato de 2-feniletila ediacrilato de 1,4-butanodiol

Um frasco de cintilação foi carregado com 0,6114 g (3,214 m-mru, 30,45% em peso) de poli(acrilato de 2-feniletila) terminado em metacri-lato (poliPEMA-MA), 1,3336 g (7,568 mmols, 66,42% em peso) de acrilato de2-feniletila (ΡΕΑ), 0,0629 g (0,317 mmol, 3,13% em peso) de diacrilato de1,4-butanodiol (BDDA), e 0,0247 g (0,150 mmol) de 2-hidróxi-2-metil-1-fenil-propan-1-ona (Darocur 1173). A solução foi misturada até o poliPEMA-MAser dissolvido e então desgaseificada com N2. A formulação foi transferida amoldes de polipropileno e polimerizada por exposição a luz UV (-3,0mW/cm2, 365 nm) por 30 minutos. O polímero resultante foi extraído em ace-tona por 3 horas, rinsado com acetona fresca e permitido a secagem por ar.O polímero extraído foi seco sob vácuo a 60°C por pelo menos 3 horas. Aquantidade de extraíveis foi determinada gravimetricamente. As proprieda-des representativas estão listadas na Tabela 1.

Exemplo 7. Copolimerização de macrômero de poli(metacrilato de 2-feniletila) terminado em metacrilato (Mn 18470) com acrilato de 2-feniletila ediacrilato de 1,4-butanodiol

Um frasco de cintilação foi carregado com 0,6114 g (3,214 m-mru, 30,47% em peso) de poliPEMA-MA, 1,3259 g (7,525 mmols, 66,09%em peso) de ΡΕΑ, 0,0690 g (0,348 mmol, 3,44% em peso) de BDDA, e0,0227 g (0,138 mmol) de Darocur 1173. A solução foi misturada até o poli-PEMA-MA ser dissolvido e então desgaseificada com N2. A formulação foitransferida a moldes de polipropileno e polimerizada por exposição a luz UV(-3,0 mW/cm2, 365 nm) por 30 minutos. O polímero resultante foi extraídoem acetona por 3 horas, rinsado com acetona fresca e permitido a secagempor ar. O polímero extraído foi seco sob vácuo a 60°C por pelo menos 3 ho-ras. A quantidade de extraíveis foi determinada gravimetricamente. As pro-priedades representativas estão listadas na Tabela 1.

Exemplo 8. Copolimerização de macrômero de poli(metacrilato de 2-feniletila) terminado em metacrilato (Mn 24624) com acrilato de 2-feniletila ediacrilato de 1,4-butanodiol

Um frasco de cintilação foi carregado com 1,2218 g (6,422 m-mru, 30,55% em peso) de poliPEMA-MA, 2,6495 g (15,04 mmols, 66,26%em peso) de ΡΕΑ, 0,1276 g (0,644 mmol, 3,19% em peso) de BDDA, e0,0407 g (0,248 mmol, 1,02% em peso) de Darocur 1173. A solução foi mis-turada até o poliPEMA-MA ser dissolvido e então desgaseificada com N2 efiltrada através de um filtro de fibra de vidro de 1 mícron. A formulação foitransferida a moldes de polipropileno e polimerizada por exposição a luz UV(-3,0 mW/cm2, 365 nm) por 30 minutos. O polímero resultante foi extraídoem acetona por 3 horas, rinsado com acetona fresca e permitido a secagempor ar. O polímero extraído foi seco sob vácuo a 60°C por pelo menos 3 ho-ras. A quantidade de extraíveis foi determinada gravimetricamente. As pro-priedades representativas estão listadas na Tabela 1.

TABELA 1

<table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table>

Os dados mostrados na Tabela 1 demonstram que a adição demacrômero (3) melhora as propriedades de força de polímeros de acrílicomoles permitindo distorção aumentada sem fratura. Por exemplo, na Tabela1, um copolímero de enxerto de acrilato de 2-feniletila-poli(PEMA)-MA (Ex.6) tem força tensora e resistência a rasgamento aumentadas quando compa-rado a um copolímero estatístico de acrilato de 2-feniletila e metacrilato de 2-feniletila de razão de alimento de monômero idêntica (Ex. 5).

Exemplo 9. Copolimerização de metacrilato de 2-feniletila, acrilato de 2-feniletila e diacrilato de 1,4-butanodiol

Um frasco de cintilação foi carregado com 2,5011 g (13,15 m-mru, 25,0% em peso) de ΡΕΜΑ, 7,4014 g (42,00 mmols, 74,0% em peso) deΡΕΑ, 0,1007 g (0,508 mmol, 1,00% em peso) de BDDA, e 0,1006 g (0,613mmol) de Darocur 1173. A solução foi misturada completamente e entãodesgaseificada com N2. A formulação foi transferida a moldes de polipropile-no e polimerizada por exposição a luz UV (-3,0 mW/cm2, 365 nm) por 30minutos. O polímero resultante foi extraído em acetona por 3 horas, rinsadocom acetona fresca e permitido a secagem por ar. O polímero extraído foiseco sob vácuo a 60°C por pelo menos 3 horas. A quantidade de extraíveisfoi determinada gravimetricamente. As propriedades representativas estãolistadas na Tabela 2.

Exemplo 10. Copolimerização de macrômero de poli(metacrialto de 2-feniletil) terminado em metacrilato (Mn 18740) com acrilato de 2-feniletila ediacrilato de 1,4-butanodiol

Um frasco de cintilação foi carregado com 0,5011 g (2,634 m-mru, 24,85% em peso) de poliPEMA-MA, 1,4935 g (8,476 mmols, 74,07%em peso) de ΡΕΑ, 0,0216 g (0,109 mmol, 1,07% em peso) de BDDA, e0,0212 g (0,129 mmol) de Darocur 1173. A solução foi misturada para permi-tir a dissolução de poliPEMA-MA e então desgaseificada com N2. A formula-ção foi transferida a moldes de polipropileno e polimerizada por exposição aluz UV (-3,0 mW/cm2, 365 nm) por 30 minutos. O polímero resultante foi ex-traído em acetona por 3 horas, rinsado com acetona fresca e permitido asecagem por ar. O polímero extraído foi seco sob vácuo a 60°C por pelomenos 3 horas. A quantidade de extraíveis foi determinada gravimetricamen-te. As propriedades representativas estão listadas na Tabela 2.

Exemplo 11. Copolimerização de macrômero de poli(metacrialto de 2-feniletil) terminado em metacrilato (Mn 24624) com acrilato de 2-feniletila ediacrilato de 1,4-butanodiol

Um frasco de cintilação foi carregado com 1,0010 g (5,262 m-mru, 24,96% em peso) de poliPEMA-MA, 2,9701 g (16,86 mmols, 74,06%em peso) de ΡΕΑ, 0,0393 g (0,198 mmol, 0,98% em peso) de BDDA, e0,0385 g (0,234 mmol, 0,96% em peso) de Darocur 1173. A solução foi mis-turada para permitir a dissolução de poliPEMA-MA e então desgaseificadacom N2 e filtrada através de um filtro de fibra de vidro de 1 mícron. A formu-lação foi transferida a moldes de polipropileno e polimerizada por exposiçãoa luz UV (-3,0 mW/cm2, 365 nm) por 30 minutos. O polímero resultante foiextraído em acetona por 3 horas, rinsado com acetona fresca e permitido asecagem por ar. O polímero extraído foi seco sob vácuo a 60°C por pelomenos 3 horas. A quantidade de extraíveis foi determinada gravimetricamente. As propriedades representativas estão listadas na Tabela 2.

TABELA 2

<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table>

Os dados na Tabela 2 também demonstram que a adição demacrômero (3) melhora as propriedades de força de polímeros de acrílicomoles permitindo distorção aumentada sem fratura. Por exemplo, na Tabela2, um copolímero de enxerto de acrilato de 2-feniletila-poli(PEMA)-MA (Ex.10) tem força tensora e resistência a rasgamento aumentadas quando com-parado a um copolímero estatístico de acrilato de 2-feniletila e metacrilato de2-feniletila de razão de alimento de monômero idêntica (Ex. 9).

Exemplo 12. Copolimerização de macrômero de poli(metacrilato de 2-feniletila) terminado em metacrilato (Mn 6300) com acrilato de 2-feniletila,metacrilato de 2-(2-metoxietóxi)etila e diacrilato de 1,4-butanodiol

Um frasco de cintilação de 20 mL foi carregado com 0,8072 g demacrômero de poli(metacrilato de 2-feniletila), 2,5693 g de acrilato de 2-feniletila (ΡΕΑ), 0,6131 g de metacrilato de 2-(2-metoxietóxi)etila (MEEMA),e 0,0410 g de diacrilato de 1,4-butanodiol (BDDA). O frasco foi fechado eagitado para permitir a dissolução do macrômero. A mistura de monômerofoi filtrada através de uma membrana de fibra de vidro de 1,0 mícron. A for-mulação foi desgaseificada por borbulhamento de N2 através da mistura demonômero. Di(4-terc-butilciclohexil)peroxidicarbonato (Perkadox 16S) foiadicionado (0,0202 g) e a solução foi misturada completamente. A misturade monômero foi dispensada em moldes de propileno desgaseificados a vá-cuo sob uma atmosfera de N2. Os moldes preenchidos foram colocados emuma convecção mecânica de 70°C por 1 hora, e depois pós-curada a 110°Cpor 2 horas. O produto foi removido dos moldes de polipropileno e o monô-mero residual foi removido por extração em acetona à temperatura ambien-te. O polímero de produto foi seco sob vácuo a 60°C.

Todos esses copolímeros (Exemplos 5-12) têm excelente trans-ferência quando na fundição.

Os copolímeros de enxerto da presente invenção também exi-bem uma grudência de superfície reduzida quando comparado a copolíme-ros estatísticos de composição de alimento idêntica, e isso melhora a manu-faturabilidade e manipulação de IOLs.

Essa invenção tem sido descrita por referência a certas modali-dades preferidas; entretanto, deve ser entendido que ela pode ser incorpo-rada em outras formas específicas ou variações desta sem partir de suascaracterísticas essenciais ou especiais. As modalidades descritas acimasão, logo, consideradas ilustrativas em todos os respeitos e não-restritivas, oescopo da invenção sendo indicado pelas reivindicações anexadas ao invésda descrição precedente.

Claims

1. Material de dispositivo oftálmico ou otorrinolaringológico poli-mérico incluindoa) um monômero de acrilato ou metacrilato monofuncional (1);b) um monômero reticulado de acrilato ou de metacrilato difun-cional (2); ec) um macrômero acrílico ou metacrílico aromático funcionalterminado em acrilato ou metacrilato (3) ou um macrômero acrílico ou meta-crílico aromático funcional terminado em acrilato ou metacrilato (4): <formula>formula see original document page 22</formula> em queB = O(CH2)n, NH(CH2)ni ou NCH3(CH2)n;D = Cl, Br, H, ou -CH2C(=CH2)C(0)XY;E = HouCH3;G = H, C(E)(CH3)C(O)X(CH2)nH, C(E)(CH3)C(O)X(CH2CH2O)nCH3, ouC(E)(CH3)C(O)X1Z1XiC(O)C(R1)=CH2;R, R1 independentemente = H, CH3, ou CH2CH3;X, X1 independentemente = O(CH2)n, NH(CH2)n, NCH3(CH2)n,O(CH2CH2O)nCH2, O(CH2CH2CH2O)nCH2, O(CH2CH2CH2CH2O)nCH2, ounada;J = (CH2)a, O(CH2CH2O)b, O, ou nada;η = 0-6;Y = C6H5, (CH2)mH1 (CH2)mC6H5, OH1 CH2CH(OH)CH2OH, (0-CH2CH2)mOCH3, ou (OCH2CH2)mOCH2CH3;m = 0-12;Ζ, Z1 independentemente = -(CH2)a-, -(CH2CH2O)a-, -(CH2CH2CH2CH2O)a, -C6H4-, -C6H4C(CH3)(CH3)C6H4-, ou -[(CH(CH2CH3)CH2)(CH2CH2)]q-;a = 1-12;b= 1-24;ρ = 5-400; eq = 1-80.

2. Material de dispositivo polimérico de acordo com a reivindica-ção 1, em que o monômero de fórmula (1) é selecionado do grupo consistin-do naqueles em queR = H1B = O(CH2)2lY = C6H5;R = H1B = O(CH2)3l Y = C6H5; eR = CH3l B = O(CH2)4l Y = C6H5.

3. Material de dispositivo polimérico de acordo com a reivindica-ção 1, em que o monômero preferido de fórmula (2) é selecionado do grupoconsistindo naqueles em queR = Η, X = OCH2, J = (CH2)2;R = CH3, X = OCH2, J = nada; eR = CH3, X = nada, J = O(CH2CH2O)bl onde b > 10.

4. Material de dispositivo polimérico de acordo com a reivindica-ção 1, em que o monômero de fórmula (2) é selecionado do grupo consistin-do em dimetacrilato de etileno glicol; dimetacrilato de dietileno glicol; dimeta-crilato de 1,6-hexanodiol; dimetacrilato de 1,4-butanodiol; dimetacrilato depoli(óxido etileno) (número médio de peso molecular 600-1000); e seus acri-Iatos correspondentes.

5. Material de dispositivo polimérico de acordo com a reivindica-ção 1, em que o macrômero de fórmula (3) é selecionado do grupo consis-tindo naqueles em queR = H ou CH3;G = C(E)(CH3)C(O)X1Z1X1C(O)C(Ri)=CH2;X = O(CH2)2 e X1 = Ο;Y = ΟβΗδ!E = CH3;ZeZ' = (CH2)2; eρ é tal que ο número médio de peso molecular (Mn) de macrômero [3] é de-5000-50000.

6. Material de dispositivo polimérico de acordo com a reivindica-ção 1, em que o macrômero de fórmula (3) é selecionado do grupo consis-tindo naqueles em queR = HouCH3;D = -CH2C(=CH2)C(0)XY;X = O(CH2)2;Y = C6H5;E = CH3;Z e Z'= (CH2)2; eρ é tal que Mn é de 5000-50000.

7. Material de dispositivo polimérico de acordo com a reivindica-ção 1, em que o macrômero de fórmula (4) é selecionado do grupo consis-tindo naqueles em queR = H ou CH3;X = O(CH2)2;Y = C6H5;E=CH3;D = CH2C(=CH2)C(0)XY;X' = OZ1 = (CH2)2; eρ é tal que Mn é 1000-10000.

8. Material de dispositivo de acordo com a reivindicação 1, emque o material de dispositivo inclui um monômero de fórmula (1), um monô-mero de fórmula (2), um macrômero de fórmula (3), e um macrômero defórmula (4).

9. Material de dispositivo de acordo com a reivindicação 1, emque a quantidade total de monômero de fórmula (1) é de pelo menos 35%(P/P)·

10. Material de dispositivo de acordo com a reivindicação 8, emque a quantidade total de monômero de fórmula (1) é de 65-85% (p/p).

11. Material de dispositivo de acordo com a reivindicação 1, emque a quantidade total de monômero de fórmula (1) não exceda 15% (p/p).

12. Material de dispositivo de acordo com a reivindicação 11, emque a quantidade total de monômero de fórmula (2) é menor que 3% (p/p).

13. Material de dispositivo de acordo com a reivindicação 1, emque a quantidade total de macrômeros de fórmula (3) e (4) é de 5-55% (p/p).

14. Material de dispositivo de acordo com a reivindicação 1, emque o material de dispositivo inclui um macrômero de fórmula (3) com R =CH3 ou CH2CH3, a quantidade de macrômero (3) no material de dispositivo éde 5-35%, e o número médio de peso molecular de macrômero (3) é de 10000-25000.

15. Material de dispositivo de acordo com a reivindicação 1, emque o material de dispositivo inclui adicionalmente um ingrediente seleciona-do do grupo consistindo em um absorvente UV polimerizável e um corantepolimerizável.

16. Material de dispositivo de acordo com a reivindicação 1, emque o material de dispositivo tem um índice refrativo no estado seco de pelomenos 1,47.

17. Material de dispositivo de acordo com a reivindicação 1, emque o material de dispositivo tem uma temperatura de transição de vidromenor que 25°C.

18. Material de dispositivo de acordo com a reivindicação 1, emque o material de dispositivo tem uma elongação de pelo menos 150% e ummódulo de Young menor que 6,0 MPa.

19. Dispositivo oftálmico ou otorrinolaringológico incluindo o ma-terial de dispositivo como definido na reivindicação 1, em que o dispositivooftálmico ou otorrinolaringológico é selecionado do grupo consistindo emlentes intra-oculares; lentes de contato; ceratopróteses; anéis ou camadasinternas de córnea; tubos de ventilação otológicos; e implantes nasais.

20. Lente intra-ocular incluindo o material de dispositivo comodefinido na reivindicação 1.