BRPI0611976A2

BRPI0611976A2 - complexos iÈnicos

Info

Publication number: BRPI0611976A2
Application number: BRPI0611976-0A
Authority: BR
Inventors: Eric Charles Reynolds
Original assignee: Univ Melbourne
Priority date: 2005-06-24
Filing date: 2006-06-23
Publication date: 2010-10-13
Also published as: EP1901702A4; CA2612172A1; CN101208070B; JP2008543887A; US8603988B2; ES2530396T3; AU2006261597B2; BRPI0611976B1; CA2612172C; EP1901702A1; NZ564129A; CN101208070A; EP1901702B1; US20100215593A1; PL1901702T3; US20140056824A1; JP2013028644A; AU2006261597A1; RU2413497C2; JP5709818B2

Abstract

COMPLEXOS IÈNICOS. A presente invenção fornece um complexo de fosfopeptídeo ou fosfoproteina (PP) estabilizado-fosfato de cálcio amorfo ou fosfato de fluoreto de cálcio amorfo que tem um ion de cálcio maior do que cerca de 30 moles de cálcio por mole de PP.

Description

"COMPLEXOS IÔNÍCOS"

A presente invenção refere-se a complexos super-carregados de fosfato de cálcio amorfo e/ou fosfato de fluo-reto de cálcio amorfo estabilizado através de fosfopeptí-deos/fosfoproteinas. Estes complexos supercarregados têmpropriedades anticariogênicas úteis para proteger dentes eestruturas ósseas uma vez que eles remineralizam (reparo)estágos precoces de cárie dentária bem como outras aplica-ções dentais/médicas (incluindo anti-cálculo, anti-erosão/corrosão e hipersensibilidade anti-dentinária). Osmétodos para preparar os complexos supercarregados da inven-ção e de tratamento ou prevenção de cárie dentária, cálculodentário, erosão/corrosaõ dentária e hipersensibilidade den-tária são também fornecidos.

ANTECEDENTES

A cárie dentária é iniciada pela desmineralizaçãodo tecido duro dos dentes normalmente por ácidos orgânicosproduzidos de fermentação de açúcar dietético através debactérias odontopatogênicas da placa dentária. A cárie den-tária ainda é um dos principais problemas de saúde pública.Além disso, as superfícies restauradas do dente podem sersusceptíveis a outras cáries dentárias ao redor das margensda restauração. Embora a prevalência de cárie dentária te-nha diminuído pelo uso de fluoreto na maioria dos países de-senvolvidos, a doença permanece como um dos principais pro-blemas de saúde pública. A erosão/corrosão é a perda de mi-neral dentária por ácidos regurgitados ou dietéticos. A hi-persensibilidade dentária é devido aos túbulos dentináriosexpostos por perda da camada mineralizada protetora, cimentoe cálculo dentário é a acreção não desejada de minerais defosfato de cálcio na superfície do dente. Todas estas con-dições, cáries dentárias, erosão/corrosão dentária, hiper-sensibilidade dentária e cálculo dentário são portanto dese-quilíbrios no nível de fosfato de cálcio. A cárie dentária,hipersensibilidade dentária e erosão/corrosão dentária podemser tratadas com fosfato de cálcio amorfo estabilizado (ACP)fornecendo-se íons de fosfato e cálcio biodisponíveis parasubstituir o mineral de fosfato de cálcio perdido. O ACPestabilizado também pode se ligar à superfície de cálculodentário e prevenir outra acreção. O ACP estabilizado efosfato de fluoreto de cálcio amorfo estabilizado (ACFP)portanto podem desempenhar um papel importante na prevençãoe tratamento de doenças orais e outras condições médicas. Acaseína está presente no leite na forma de micelas, as quaisse acredita ser partículas aproximadamente esféricas com umraio de cerca de 100 nm, dispersas em uma fase contínua deágua, sal, lactose e proteínas de soro. As micelas de case-ína servem como um veículo de fosfato de cálcio que forneceuma fonte biodisponível de íons de cálcio e fosfato paraformação do osso e dentes. A capacidade das micelas de ca-seína de manter os íons de cálcio e fosfato em um estado so-lúvel e biodisponível é retida pelos peptídeos multifosfori-lados trípticos das caseínas conhecidas como os fosfopeptí-deos de caseína (CPP). WO 98/40406 descreve complexos defosfopeptídeo de caseína-fosfato de cálcio amorfo (CPP-ACP)e complexos de CPP-fosfato de fluoreto de cálcio amorfo es-tabilizado (CPP-ACFP) que foram produzidos em pH alcalino.

Tais complexos demonstraram a prevenção da desmineralizaçãodo esmalte e promoção da remineralização de lesões de sub-superficie do esmalte em modelos de cáries de animal e huma-no in situ.

Os fosfopeptideos que são ativos na formação doscomplexos fazem assim se ou não eles fazem parte de uma pro-teína de caseína de tamanho natural. Os fosfopeptídeos decaseina ativos (CPP) formados por digestão triptica foramespecificados na Patente U.S. No. 5.015.628 e incluem ospeptideos Bos asi-caseina X-5P (f59-79) [1], Bos β-caseínaX-4P (f 1-25) [2], Bos as2-caseína X-4P (f46-70) [3] e Bosas2-caseína X-4P (fl-21) [4] como segue:

[1] Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser (P) -Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys79 0iSi (59-79;

[2] Argl-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser (P)-Ser (P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg25 β (1-25)

[3] Asn4 6-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser (P)-Ser (P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys70 as2 (46-70)

[4] Lysl-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser (P) -Ser (P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser (P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys21oíS2 (1-21)

Outros fosfopeptídeos de caseína que têm atividadeno auxílio da estabilização de complexos de fosfato de cál-cio amorfos super carregados são aqueles peptideos que con-têm as seqüências Ser (P)-Xaa-Glu/Ser(P) onde Ser(P) repre-senta um resíduo de fosfoserila. Portanto os ativos de fos-fopeptídeos/fosfoproteínas na estabilização de complexos defosfato de cálcio amorfo e fosfato de fluoreto de cálcio a-morfo super carregados são aqueles contendo a seqüência -A-B-C-, onde A é um ácido de fosfamino, preferivelmente fosfo-serina; B é qualquer aminoácido incluindo um ácido de fosfo-amino e C é um dentre glutamato, aspartato ou um ácido defosfoamino.

O fosfato de cálcio amorfo estabilizado por fosfo-peptídeos de caseína como descrito em WO 98/40406 está co-mercialmente disponível em um produto vendido como Recal-dent™ como fornecido por Recaldent Pty Ltd, Victoria, Aus-trália. Entretanto, seria desejável para uma forma aindamais efetiva de fosfato de cálcio amorfo estabilizado porfosfopeptídeos de caseína, estar disponível para tratamen-tos. Além disso, quando Recaldent™ é dissolvido em um veí-culo tal como água destilada, há vazamento inevitável deíons na água circundante para formar um equilíbrio. Isto,em alguns casos, reduzirá o fosfato de cálcio liberável pelacomposição, tal como para um tratamento.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a presente invenção fornece um com-plexo de fosfopeptídeo ou fosfoproteína "super carregado"(PP) estabilizado-fosfato de cálcio amorfo (ACP) ou fosfatode fluoreto de cálcio amorfo (ACFP) . 0 complexo pode serformado a qualquer pH (Por exemplo, 3-10). Preferivelmenteo fosfopeptídeo inclui a seqüência -A-B-C -, onde A é um á-cido de fosfoamino, preferivelmente fosfosserina, B é qual-quer aminoácido incluindo um ácido de fosfoamino e C é ácidoqlutâmico, ácido aspártico ou um ácido de fosfoamino. 0 á-cido de fosfoamino pode ser fosfosserina. 0 PP é super car-regado com ions de cálcio e fosfato. Os ions de cálcio po-dem estar na faixa de 30-1000 mol de Ca por mole de PP, ouna faixa de 30-100 ou 30-50 mole de Ca por mole de PP. Emoutra modalidade, o mole de Ca por mol de PP é pelo menos25, 30, 35, 40, 45 ou 50. Os ions de fosfato estarão tipi-camente presentes em uma relação para os ions de cálcio(Ca:P) de 1,5 - 1,8:1. Em uma modalidade, a relação é cercade 1,58:1.

Em um aspecto adicional a presente invenção forne-ce um complexo de fosfopeptideo ou fosfoproteina (PP) esta-bilizado-fosfato de cálcio amorfo ou fosfato de fluoreto decálcio amorfo que têm um teor de ion de cálcio maior do quecerca de 30 moles de cálcio por mole de PP.

Em uma modalidade preferida, o teor de ion de cál-cio é na faixa de cerca de 30 a 100 moles de cálcio por molede PP. Mais preferivelmente, o teor de ion de cálcio é nafaixa de cerca de 30 a cerca de 50 moles de cálcio por molede PP.

A presente invenção se refere também a uma formu-lação aquosa do complexo de PP estabilizou ACP ou ACFP des-crito acima.

Também será entendido que o termo "compreende" (ousuas variantes gramaticais) como empregado nesta especifica-ção é equivalente ao termo "inclui" e pode ser empregado al-ternadamente e não deveria ser considerado como excluindo apresença de outros elementos ou características.

Surpreendentemente, a atividade de fosfopeptídeocaseína- fosfato de cálcio amorfo (CPP-ACP) quando produzi-dos empregando o método descrito em WO 98/40406, na remine-ralização (reparo) das lesões de sub-superfície do esmalte(estágios precoces de cárie dentária) pode ser aumentadasubstancialmente supercarregando-se os fosfopeptídeos de ca-seína com íons de cálcio e fosfato além da quantidade espe-rada ser possível. 0 cálcio pode estar na forma de CaHPC>4ou lactato de cálcio e fosfato de hidrogênio de sódio ouqualquer outra forma adequada de sal de cálcio ou sal defosfato.

O PP dos complexos da presente invenção pode serum fosfopeptídeo de caseína (CPP) que pode ser caseína in-tacta ou um fragmento de caseína. 0 complexo de CPP-fosfatode cálcio amorfo formado pode ser um complexo coloidal, ondeas partículas do núcleo se agregam para formar grandes par-tículas coloidais (por exemplo, 100 nm) suspensas na água.

O PP pode ser de qualquer fonte; pode estar pre-sente no contexto de um polipeptídeo maior, incluindo um po-lipeptídeo de caseína de tamanho natural, ou pode ser isola-do por digestão tríptica ou química (por exemplo, hidrólisealcalina) de caseína ou outras proteínas ricas em fosfoaminoácido tal como fosvitina, ou por síntese química ou recombi-nante, desde que compreenda a seqüência -A-B-C -. A seqüên-cia que flanqueia esta seqüência núcleo pode ser qualquerseqüência. Entretanto, essas seqüências de flanqueamento emOsi (59-7 9) [1], β (1-25) [2], as2 (46-70) [3] e oís2(1-21) [4]são preferidas. As seqüências de flanqueamento podem op-cionalmente ser modificada por deleção, adição ou substitui-ção conservadora de um ou mais resíduos. A composição deaminoácido e seqüência da região de flanqueamento não sãocríticas embora as regiões de flanqueamento preferidas pare-çam contribuir com a ação estrutural do motif para manter aconformação do peptídeo de forma que todos os grupos de fos-forila e carboxila possam interagir com íons de cálcio.

Em uma modalidade preferida, o PP é selecionado dogrupo que consiste em asi (59-79) [1], β (1-25) [2], as2 (46-70)[3] e os2 (I -21) [4] .

Em uma modalidade preferida, pelo menos 40% em pe-so do PP no PP-ACP ou ACFP estabelecido é uma mistura deproteínas ou fragmentos de proteína que são ou contêm um oumais dos peptídeos [1] a [4] acima. Preferivelmente, pelomenos 60%, mais preferivelmente pelo menos 70%, em peso doPP no PP-ACP ou ACFP estabelecido é uma mistura de proteínasou fragmentos de proteína que são ou contêm os peptídeos [1]a [4].

Acredita-se que o fosfopeptídeo estabilize o cál-cio supercarregado, fosfato (e fluoreto) para produzir umasolução metastável. Acredita-se que esta ligação iniba ocrescimento de ACP ou ACFP a um tamanho que inicie a nuclea-ção e precipitação de fosfato de cálcio. Deste modo, cálcioe outros íons, tal como íons de fluoreto, podem ser locali-zados, por exemplo, a uma superfície em um dente para preve-nir a desmineralização e prevenir ou reduzir a formação decáries dentárias.

Desse modo, em um aspecto adicional, a invençãofornece um complexo ACFP estável, supercarregado ou um com-plexo ACP estável, supercarregado como descrito acima, cujocomplexo atua como um veiculo de liberação que co-localizaions incluindo, porém não limitados aos ions de cálcio, flu-oreto e fosfato em um sitio alvo. Em uma modalidade prefe-rida, o complexo está em uma forma amorfa de liberação lentaque produz eficácia anti-cáries superior. 0 sitio alvo épreferivelmente dentes ou osso.

Em um aspecto adicional, a invenção também forneceum método para produzir um complexo estável, supercarregadode ACP ou ACFP como descrito acima, compreendendo as etapas de:

(i) obter soluções que compreendem cálcio, fosfatoinorgânico e fluoreto (opcional); e

(ii) misturar (i) com uma solução que compreendePP-ACP.

Em uma modalidade preferida, o PP é fosfopeptideode caseina (CPP).

Em um aspecto adicional da presente invenção, éfornecido um método para aumentar o teor de ion de cálcio (efosfato) como ACP/ACFP de um PP estabilizado-ACP e/ou ACFPincluindo as etapas de

(ii) misturar (i) com uma solução que compreendePP-ACP e/ou PP-ACFP.ou

(i) obter pós que contêm cálcio, por exemplo,CaHPO4, lactato de cálcio, etc. e

(ii) misturar (i) com um PP-ACP e/ou pó de PP-ACFP.

Descobriu-se que se aumentando o carregamento defosfato de cálcio de complexos de PP-ACP no produto comerci-al conhecido como Recaldent™ pode resultar em uma prepara-ção de viscosidade mais elevada que é adequada para uma a-plicação particular. Conseqüentemente, é útil para algumasaplicações preparar os complexos supercarregados através demistura seca do PP-ACP com fosfato de cálcio (particularmen-te, CaHPO4) para incorporação subseqüente em uma formulação,por exemplo, uma formulação de cuidado oral tal como umapasta de dentes ou chiclete.

Em um aspecto adicional da presente invenção éfornecido um método para produzir um complexo de fosfopeptí-deo ou fosfoproteina (PP) estabilizado-fosfato de cálcio a-morfo (ACP) e/ou fosfato de fluoreto de cálcio amorfo (ACFP)que tem um teor de ion de cálcio acima de cerca de 30 molesde cálcio por mole de PP incluindo as etapas de:

(i) obter uma.solução incluindo um complexo de PP-ACP e/ou PP-ACFP; e

(ii) misturar com ions de cálcio e fosfato, aomesmo tempo em que mantendo a solução a um pH de menos doque 7.

Em um aspecto adicional da presente invenção, éfornecida uma formulação de um complexo de PP estabilizadoACP e/ou ACFP junto com pelo menos uma quantidade igual empeso de fosfato de cálcio. Preferivelmente, o fosfato decálcio é CaHPO4. Preferivelmente, o fosfato de cálcio (porexemplo, CaHPO4) é misturado a seco com o complexo de PP es-tabilizado ACP e/ou ACFP. Em uma modalidade preferida, arelação de complexo de PP-ACP e/ou PP-ACFP: fosfato de cál-cio é cerca de 1:1-50, mais preferivelmente cerca de 1:1-25,mais preferivelmente cerca de 1:5-15. Em uma modalidade, arelação de complexo de PP-ACP e/ou PP-ACFP:fosfato de cálcioé cerca de 1:10.

Em um aspecto adicional da presente invenção éfornecida uma composição de cuidado oral incluindo uma for-mulação de um complexo de PP estabilizado ACP e/ou ACFP jun-to com pelo menos uma quantidade igual em peso de fosfato decálcio como descrito acima.

Em um aspecto adicional da presente invenção éfornecido um método para produzir uma formulação de cuidadooral que inclui um complexo de fosfopeptídeo ou fosfoproteí-na (PP) estabilizado-fosfato de cálcio amorfo (ACP) e/oufosfato de fluoreto de cálcio amorfo (ACFP) que tem um teorde ion de cálcio maior do que cerca de 30 moles de cálciopor mole de PP quando empregado na cavidade oral incluindoas etapas de:

(i) obter um pó incluindo um complexo de PP-ACPe/ou PP-ACFP;

(ii) misturar a seco com uma quantidade efetiva defosfato de cálcio; e

(iii) formular o PP-ACP e/ou PP-ACFP misturado aseco e mistura de fosfato de cálcio em uma formulação decuidado oral.

Preferivelmente, a forma de fosfato de cálcio paramistura seca é CaHPO4. Preferivelmente a formulação de cui-dado oral é selecionada do grupo que consiste em um dentrepasta de dente, um creme de dente; um chiclete; pastilha; umliquido para limpeza bucal e um pó. Sem estar ligado aqualquer teoria ou modo de ação, acredita-se que o fosfopep-tideo "supercarregado" seja capaz de liberar uma concentra-ção suficientemente elevada de ions de cálcio e fosfato, es-pecialmente ACP e ACFP como o caso pode ser, apesar da dilu-ição inerente que é o resultado da incorporação dos comple-xos em um veiculo fisiologicamente aceitável, e outra dilui-ção, por exemplo, na saliva em aplicações dentais. Dessemodo é mantida a especiação iônica dos ions de cálcio e fos-fato. A invenção está voltada a maiores quantidades de ACP-ACFP no sitio de liberação. Isto pode ser obtido por um ma-terial de partida de teor de ACP/ACFP mais elevado e/ouperda ou vazamento reduzidos de ACP/ACFP entre a fabricaçãoe uso.

Estes complexos supercarregados são também úteiscomo suplementos dietéticos em indivíduos que por qualquerrazão, tal como intolerância dietética, alergia, ou fatoresreligiosos ou culturais, são incapazes ou sem vontade deconsumir produtos de leiteria em uma quantidade suficientepara fornecer suas exigências de cálcio dietético. Os com-plexos supercarregados da invenção são úteis como suplemen-tos de cálcio em indivíduos em necessidade de estimulação docrescimento ósseo, por exemplo, indivíduos que sofrem de re-paro de fratura, substituição de junta, enxertos ósseos, oucirurgia craniofacial.

Em um aspecto adicional da presente invenção éfornecido um método para remineralizar dentes compreendendoaplicar aos dentes um complexo supercarregado como descritoacima, desejavelmente em um veículo farmaceuticamente acei-tável. 0 complexo pode conter fosfato de cálcio, fluoretode cálcio ou ambos. O método é preferivelmente aplicado aum indivíduo em necessidade do tratamento.

Em um aspecto adicional, a presente invenção for-nece um método para remineralizar uma superfície dentária ousub-superfície incluindo aplicar à superfície dentária ousub-superfície um complexo de fosfopeptídeo ou fosfoproteína(PP) estabilizado-fosfato de cálcio amorfo e/ou fosfato defluoreto de cálcio amorfo que tem um teor de íon de cálciomaior do que cerca de 30 moles de cálcio por mole de PP.

Em um aspecto adicional da presente invenção, éfornecido o uso de um complexo de fosfopeptídeo ou fosfopro-teína (PP) estabilizado-fosfato de cálcio amorfo e/ou fosfa-to de fluoreto de cálcio amorfo que tem um teor de íon decálcio maior do que cerca de 30 moles de cálcio por mole dePP na fabricação de um medicamento para remineralizar umasuperfície ou sub-superfície dentária.

Em um aspecto adicional da presente invenção éfornecido o uso de um complexo de fosfopeptídeo ou fosfopro-teína (PP) estabilizado-fosfato de cálcio amorfo e/ou fosfa-to de fluoreto de cálcio amorfo que tem um teor de íon decálcio maior do que cerca de 30 moles de cálcio por mole dePP para remineralizar uma superfície ou sub-superficie den-tária.

Preferivelmente a superfície ou sub-superfíciedentária é esmalte dentário, mais preferivelmente uma lesãoda superfície ou sub-superfície no esmalte dentário.

O complexo de ACFP estável ou ACP supercarregadopode ser incorporado em ou pode ser formado em composiçõesde cuidado oral tal como pasta de dentes, anti-sépticos bu-cais ou formulações para a boca. Isto pode, por exemplo,ajudar no tratamento e/ou prevenção de cáries dentárias oucárie de dente. 0 complexo de ACFP ou ACP supercarregado(que pode compreender somente complexos de CPP-ACP e/ou -ACFP, ou complexos de CPP-ACP e/ou -ACFP com fosfato de cál-cio, por exemplo, CaHPO4) pode compreender 0,01-50% em pesoda composição, preferivelmente 0,l%-25%, mais preferivelmen-te 0,5%-20% e opcionalmente 0,5%-10%. Para composições o-rais, é preferido que a quantidade do CPP-ACP e/ou CPP-ACFPadministrada seja 0,01-50% em peso, preferivelmente 0,5%-20%ou 0,5%-10% em peso da composição. Em uma modalidade parti-cularmente preferida, a composição oral da presente invençãocontém cerca de 1-5% de CPP-ACP supercarregado (sCPP-ACP).A composição oral desta invenção que contém os agentes su-pracitados pode ser preparada e empregada em várias formasaplicáveis à boca tal como dentifrícios incluindo pastas dedentes, pós para dentes e dentifrícios líquidos, anti-sépticos bucais, pastilhas, chicletes, pastas dentais, cre-mes de massagem gengival, comprimidos para gargarejo, produ-tos de leiteria e outros comestíveis. A composição oral deacordo com esta invenção pode também incluir ingredientesbem conhecidos adicionais dependendo do tipo e forma de umacomposição oral particular.

Em certas formas preferidas da invenção a composi-ção oral pode ser substancialmente líquida em caráter, comoum anti-séptico ou enxágüe bucal. Em uma tal preparação oveículo é tipicamente uma mistura de água-álcool desejavel-mente incluindo um umectante como descrito abaixo. Geral-mente, a relação de peso de água para álcool é na faixa decerca de 1:1 a cerca de 20:1. A quantidade total de misturade água-álcool neste tipo de preparação é tipicamente nafaixa de cerca de 70 a cerca de 99,9% em peso da preparação.O álcool é tipicamente etanol ou isopropanol. Etanol é pre-ferido.

0 pH de tal líquido e outras preparações da inven-ção geralmente é na faixa de cerca de 3 a cerca de 10 e ti-picamente de cerca de 5,0 a 7,0. 0 pH pode ser controladocom ácido (por exemplo, ácido cítrico ou ácido benzóico) oubase (por exemplo, hidróxido de sódio) ou tamponado (comocom citrato de sódio, benzoato, carbonato, ou bicarbonato,fosfato de hidrogênio de dissódio, fosfato de diidrogêno desódio, etc).

Em uma modalidade, a composição oral de acordo coma presente invenção tem um pH de cerca de 5,5.

Conseqüentemente, em um aspecto adicional da pre-sente invenção é fornecida uma composição para remineralizaruma superfície ou sub-superfície dentária incluindo um com-plexo de fosfopeptídeo ou fosfoproteina (PP) estabilizado-fosfato de cálcio amorfo e/ou fosfato de fluoreto de cálcioamorfo tendo um teor de ion de cálcio maior do que cerca de30 moles de cálcio por mole de PP junto com um veiculo e/ouexcipiente farmaceuticamente aceitável.

Em um aspecto adicional da presente invenção éfornecida uma composição para remineralizar uma superfícieou sub-superfície dentária que consiste essencialmente em umcomplexo de fosfopeptídeo ou fosfoproteina (PP) estabiliza-do-fosfato de cálcio amorfo e/ou fosfato de fluoreto de cál-cio amorfo que tem um teor de íon de cálcio maior do quecerca de 30 moles de cálcio por mole de PP junto com um ex-cipiente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável.

Em outra modalidade, a composição oral de acordocom a presente invenção contém um quelador de cálcio, porexemplo, pirofosfato, polifosfato, citrato, EDTA, etc. Emoutras formas desejáveis desta invenção, a composição oralpode ser substancialmente sólida ou pastosa em. caráter, talcomo pó para dente, um comprimido dentário ou uma pasta dedente (creme dental) ou dentifrício de gel. 0 veículo detais preparações orais sólidas ou pastosas geralmente contémmaterial de polimento dentalmente aceitável. Os exemplos demateriais de polimento são metafosfato de sódio insolúvel emágua, metafosfato de potássio, fosfato de tricálcio, fosfatode cálcio diidratado, fosfato de dicálcio anidroso, pirofos-fato de cálcio, ortofosfato de magnésio, fosfato de trimag-nésio, carbonato de cálcio, alumínio hidratado, alumíniocalcinado, silicato de alumínio, silicato de zircônio, síli-ca, bentonita, e misturas destes. Outro material de poli-mento adequado inclui as resinas termocuráveis particuladastal como poliésteres e poliepóxidos de reticulados e de me-lamina-, fenólico, e urea-formaldeídos. Os materiais de po-limento preferidos incluem silica cristalina que tem tama-nhos de partícula de até cerca de 5 mícrons, um tamanho departícula médio de até cerca de 1,1 mícron, e uma área desuperfície de até cerca de 50.000 cm2/g., sílica gel ou si-lica coloidal, e aluminossilicato de metal de álcali amorfocomplexo.

Quando géis visualmente claros são empregados, oagente de polimento de sílica coloidal, tal como aquelesvendidos sob a marca registrada SYLOID como Syloid 72 e S-yloid 74 ou sob a marca registrada SANT0CEL como Santocel100, complexos aluminossilicato de metal de álcali são par-ticularmente úteis uma vez que têm indícios refrativos pró-ximos dos indícios refrativos de sistemas de agente de gela-ção-líquido (incluindo umectante e/ou água) geralmente em-pregados em dentifrícios.

Muitos dos então chamados materiais de polimentos"insolúveis em água" são aniônicos em caráter e também in-cluem quantidades pequenas de material solúvel. Desse modo,o metafosfato de sódio insolúvel pode ser formado de qual-quer maneira adequada, por exemplo, como ilustrado por Thor-pe Dictionary of Applied Chemistry, Volume 9, 4a Edição, pp.510-511. As formas de metafosfato de sódio insolúvel conhe-cidas como o sal de Madrell e o sal de Kurrol são exemplosadicionais de materiais adequados. Estes sais de metafosfa-to exibem somente uma solubilidade minuciosa em água, e por-tanto são geralmente chamados metafosfatos insolúveis (IMP).Há presente aqui uma quantidade secundária de material defosfato solúvel como impurezas, normalmente alguns percentu-ais tal como até 4% em peso. A quantidade de material defosfato solúvel que é acreditada incluir um trimetafosfatode sódio solúvel no caso de metafosfato insolúvel, pode serreduzida ou pode ser eliminada lavando-se com água se dese-jado. 0 metafosfato de metal de álcali insolúvel é emprega-do tipicamente na forma de pó de um tamanho de partícula talque não mais do que 1% do material seja maior do que 37 mí-crons.

0 material de polimento está geralmente presentenas composições sólidas ou pastosas em concentrações em pesode cerca de 10% a cerca de 99%. Preferivelmente, está pre-sente em quantidades de cerca de 10% a cerca de 75% em pastade dentes, e de cerca de 70% a cerca de 99% em pós para dentes.

Em pastas de dentes, quando o material de polimentofor silicioso in nature, ele está geralmente presente em umaquantidade de cerca de 10-30% em peso. Outros materiais depolimento estão tipicamente presentes em quantidade de cercade 30-75% em peso.

Em uma pasta de dentes, o veículo líquido pode in-cluir água e umectante tipicamente em uma quantidade que va-ria de cerca de 10% a cerca de 80% em peso da preparação. Aglicerina, propileno glicol, sorbitol e polipropileno glicolexemplificam umectantes/veículos adequados. Também vantajo-sas são as misturas líquidas de água, glicerina e sorbitol.Em géis claros onde o índice refrativo é uma consideraçãoimportante, cerca de 2,5-30% em peso/peso de água, 0 a cercade 70% em peso/peso de glicerina e cerca de 20-80% em pe-so/peso de sorbitol são preferivelmente empregados.

A pasta de dentes, cremes e géis tipicamente con-têm ura espessante natural ou sintético ou agente de gelaçãoem proporções de cerca de 0,1 a cerca de 10, preferivelmentecerca de 0,5 a cerca de 5% em peso/peso. Um espessante ade-quado é hectorita sintética, uma argila de complexo de si-licate de metal de álcali de magnésio coloidal sintéticodisponível, por exemplo, como Laponita (por exemplo, CP, SP2002, D) comercializado por Laporte Industries Limited. La-ponite D é, aproximadamente em peso 58,00% de SÍO2, 25,40%de MgO, 3,05% de Na2O, 0,98% de Li2O, e um pouco de água emetais de traço. Sua verdadeira gravidade específica é 2,53e tem uma densidade de volume aparente de 1,0 g/ml em 8% deumidade.

Outros espessantes adequados incluem musgo irlan-dês, carragenina iota, goma de tragacanto, amido, polivinil-pirrolidona, hidroxietilpropilcelulose, celulose de metilade hidroxibutila, celulose de metila de hidroxipropila, ce-lulose de hidroxietila (por exemplo, disponível como Natro-sol) , carboximetil celulose de sódio, e sílica coloidal talcomo Silóide finamente moída (por exemplo, 244). Os agentessolubilizantes também podem ser incluídos como polióis umec-tantes tal como propileno glicol, dipropileno glicol e hexi-leno glicol, cellosolves tal como cellosolve de metila ecellosolve de etila, ceras e óleos vegetais que contêm pelomenos cerca de 12 carbonos em uma cadeia reta tal como azei-te de oliva, óleo de ricino e petrolato de ésteres tal comoacetato de amila, acetato de etila e benzoato de benzila.

Deve ser entendido que, como é convencional, aspreparações orais devem ser vendidas ou de outro modo dis-tribuídas em pacotes rotulados adequados. Desse modo, umjarro de enxágüe bucal terá um rótulo que o descreve, emsubstância, como um enxágüe bucal ou anti-séptico bucal etendo orientações para seu uso; e uma pasta de dentes, cremeou gel geralmente estarão em um tubo desmontável, tipicamen-te alumínio, forrado de chumbo ou plástico, ou outro distri-buidor pressurizado, de apertão ou bomba para dosar os teo-res, tendo um rótulo que os descreve, em substância, comouma pasta de dente, gel ou creme dental.

Os agentes tensoativos orgânicos podem ser empre-gados nas composições da presente invenção para obter açãoprofilática aumentada, auxiliar na obtenção de dispersãocompleta e total do agente ativo em toda a cavidade oral, etornar as composições presentes cosmeticamente mais aceitá-veis. 0 material tensoativo orgânico é preferivelmente ani-ônico, não iônico ou anfolítico in natura e preferivelmentenão interage com o agente ativo. É preferido empregar comoo agente tensoativo um material detergente que concede àcomposição detergente propriedades espumantes. Os exemplosadequados de tensoativos aniônicos são sais solúveis em águade monossulfatos de monoglicerídeo de ácido graxo mais ele-vado, tal como o sal de sódio do monoglicerídeo monossulfa-tado de ácidos graxos de óleo de coco hidrogenado, sulfatosde alquila mais elevados tal como sulfato de laurila de só-dio, sulfonatos de arila de alquila tal como sulfonato debenzeno de dodecila de sódio, alquilsulfo-acetatos mais ele-vados, ésteres de ácido graxo mais elevados de sulfonato depropano de 1,2-diidróxi, e as amidas de acila alifática maiselevadas substancialmente saturadas de compostos de ácidocarboxilico de amino alifático mais baixos, tal como aquelestendo 12 a 16 carbonos no ácido graxo, radicais de alquilaou acila, e outros. Os exemplos das últimas amidas mencio-nadas são sarcosina de N-lauroila, e o sódio, potássio, esais de etanolamina de N-lauroila, N-miristoila, ou sarcosi-na de N-palmitoila que deveriam ser substancialmente livresde sabão ou material de ácido graxo mais elevado similar. 0uso destes compostos de sarconita nas composições orais dapresente invenção é particularmente vantajoso uma vez queestes materiais exibem um efeito acentuado prolongado na i-nibição de formação de ácido na cavidade oral devido à que-bra de carboidrato além de exercer alguma redução na solubi-lidade do esmalte do dente em soluções ácidas. Os exemplosde tensoativos não iônicos solúveis em água adequados parauso são produtos de condensação de óxido de etileno com vá-rios compostos contendo hidrogênio reativo, reativos com es-tes tendo cadeias hidrofóbicas longas (por exemplo, cadeiasalifáticas de cerca de 12 a 20 átomos de carbono), cujosprodutos de condensação ("etoxâmeros") contêm frações de po-lioxietileno hidrofilicas, tal como produtos de condesaçãode poli (óxido de etileno) com ácidos graxos, álcoois gra-xos, amidas graxas, álcoois poliidricos (por exemplo, mono-estearato de sorbitan) e polipropilenoóxido (por exemplo,materiais de Pluronic).

0 agente tensoativo está tipicamente presente emquantidades de cerca de 0,1-5% em peso. É notável, que oagente tensoativo possa ajudar na dissolução do agente ativoda invenção e desse modo pode diminuir a quantidade de umec-tante solubilizante necessária.

Vários outros materiais podem ser incorporados naspreparações orais desta invenção tal como agentes de bran-queamento, preservativos, silicones, compostos de clorofilae/ou material amoniado tal como uréia, fosfato de diamônio,e misturas destes. Estes adjuvantes, onde presentes, estãoincorporados nas preparações em quantidades que não substan-cialmente adversamente afetam as propriedades e caracterís-ticas desejadas.

Qualquer flavorizante adequado ou material adoçan-te também pode ser empregado. Os exemplos de componentesflavorizantes adequados são óleos flavorizantes, por exem-plo, óleo de hortelã, hortelã-pimenta, gualtéria, sassafrás,cravo-da-india, sálvia, eucalipto, manjerona, canela, limão,e laranja, e salicilato de metila. Os agentes adoçantes a-dequados incluem sacarose, lactose, maltose, sorbitol, xili-tol, ciclamato de sódio, perilartina, AMP (alanina de fenilade aspartila, éster de metila), sacarina, e outros. Ade-quadamente, os agentes adoçantes e flavorizantes podem cadaou juntos compreender de cerca de 0,1% a 5% a mais da prepa-ração .

A invenção também fornece o uso de uma composiçãocomo descrito acima. Na prática preferida desta invençãouma composição oral de acordo com esta invenção tal como an-ti-séptico bucal ou dentifricio que contêm a composição dapresente invenção é preferivelmente regularmente aplicada àsgengivas e dentes, tal como diariamente ou todos os segundosou terceiro dias ou preferivelmente de 1 a 3 vezes diaria-mente, a um pH, preferivelmente de cerca de 3,0 a cerca de10,0 ou mais preferivelmente 5,0 a cerca de 9,0, durante pe-lo menos 2 semanas até 8 semanas ou mais, até por toda vida.Em uma modalidade, o pH da composição oral é cerca de 5,0,5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0,.

As composições desta invenção também podem ser in-corporadas em pastilhas, ou em chiclete ou outros produtos,por exemplo, agitando-se em uma base de goma aquecida ou re-vestindo-se a superfície externa de uma base de goma, ilus-trativo das quais são jelutong, látex de borracha, resinasde vinilite, etc., desejavelmente com plastificantes ou ama-ciantes convencionais, açúcar ou outros adoçantes ou tal co-mo glicose, sorbitol e outros.

Em outra modalidade, o complexo da invenção é. for-mulado para formar um suplemento dietético preferivelmentecompreendendo 0,1-100% em peso/peso, mais preferivelmente 1-50% em peso/peso, preferivelmente 1-10% e particularmente 2%em peso/peso de um comestível. O complexo também pode serincorporado em produtos alimentícios.

Em um aspecto adicional, a invenção fornece compo-sições que incluem composições farmacêuticas que compreendemquaisquer dos complexos de ACFP e/ou ACP supercarregados co-mo descrito acima junto com um veiculo farmaceuticamente a-ceitável. Tais composições podem ser selecionadas do grupoque consiste em composições dentárias, anticariogênicas,composições terapêuticas e suplementos dietéticos. As com-posições dentais ou composições terapêuticas podem estar naforma de um gel, liquido, sólido, pó, creme ou pastilha. Ascomposições terapêuticas também podem estar na forma de com-primidos ou cápsulas. Em uma modalidade, os complexos deACP e/ou ACFP supercarregados são substancialmente os únicoscomponentes ativos remineralizantes de uma tal composição.

Em uma modalidade adicional os complexos de ACP e/ou ACFPsupercarregados que se formam depois da composição, como umacomposição de cuidado oral, são contatados com saliva na ca-vidade oral.

Em um aspecto adicional, é fornecido um método pa-ra tratar ou prevenir cáries dentais ou cárie de dente, ero-são/corrosão dentária, hipersensibilidade dentinal e cálculodentário compreendendo a etapa de administrar um complexo oucomposição da invenção aos dentes ou gengivas de um indiví-duo em necessidade de tais tratamentos. A administração tó-pica do complexo é preferida.

De acordo com um aspecto adicional da invenção éfornecida uma composição para restauração dentária, incluin-do um material restaurativo dentário ao qual foi adicionadoum complexo de ACFP e/ou ACP supercarregado de acordo com apresente invenção. A base do material restaurativo dentáriopode ser um cimento de ionômero de vidro, um material decompósito ou qualquer outro material restaurativo que sejacompatível. É preferido que a quantidade de complexo deCPP-ACP supercarregado ou complexo de CPP-ACFP supercarrega-do incluído no material restaurativo dentário seja 0,01-80%em peso, preferivelmente 0,5-10% e mais preferivelmente 1-5%em peso. O material restaurativo dentário desta invençãoque contém os agentes - supracitados pode ser preparado e em-pregado de várias formas aplicáveis à prática dentária. Omaterial restaurativo dentário de acordo com esta invençãopode também incluir outros íons, por exemplo, íons antibac-terianos Zn2+, Ag+, etc ou outros ingredientes adicionais quedependem do tipo e forma de um material restaurativo dentá-rio particular. É preferível que o pH do complexo de CPP-ACP supercarregado ou complexo de CPP-ACFP supercarregadoseja entre 2-10, mais preferivelmente 5-9 e até mesmo maispreferivelmente 5-7. É preferível que o pH do material res-taurativo dentário que contém o complexo de CPP-ACP super-carregado ou complexo de ACFP supercarregado seja entre 2-10, mais preferivelmente 5-9 e até mesmo mais preferivelmen-te 5-7.

A invenção também está voltada a um método de fa-bricação de uma composição restaurativa. Preferivelmente, ométodo inclui a adição de um complexo de ACP e/ou ACFP su-percarregado como descrito acima, a um material restaurativodentário de base. A invenção também se refere ao uso de umacomposição restaurativa como declarado acima para a preven-ção e/ou tratamento de cáries dentais.

Em um aspecto adicional da presente invenção éfornecido um kit para uso na preparação de uma composiçãopara restauração dentária que inclui (a) material restaura-tivo dentário e (b) um complexo de fosfopeptideo ou fosfo-proteina (PP) estabilizado-fosfato de cálcio amorfo e/oufosfato de fluoreto de cálcio amorfo que tem um teor de ionde cálcio maior do que cerca de 30 moles de cálcio por molede PP. O kit pode opcionalmente incluir instruções para usopara a preparação de uma composição para restauração dentária.

Em uma modalidade preferida, o material restaura-tivo dentário é um cimento dentário poroso. Em uma outramodalidade preferida, o material restaurativo dentário é umcimento de ionômero de vidro. Sem estar ligado a qualquerteoria ou modo de ação, se acredita que os microporos emcertos tipos de cimento dentário poroso, tal como cimentosde ionômero de vidro, permitam a passagem dos complexos dapresente invenção para a superfície dentária para promover aremineralização do material dentário.

A invenção também se refere a um kit para uso napreparação de uma composição para restauração dentária queinclui (a) material restaurativo dentário e (b) complexo deCPP-ACP supercarregado e/ou complexo de CPP-ACFP supercarre-gado. O kit pode opcionalmente incluir instruções para usopara a preparação de uma composição para restauração dentária.

A invenção também se refere a um kit para uso napreparação de uma composição para restauração dentária queinclui (a) material restaurativo dentário (b) fosfopeptideode caseína (c) íons de cálcio e (d) íons de fosfato, e op-cionalmente íons de fluoreto. O kit pode opcionalmente in-cluir instruções para uso para a preparação de uma composi-ção para restauração dentária.

A invenção também fornece um método de prevençãoe/ou tratamento de cáries dentais, erosão/corrosão dentária,hipersensibilidade dentária e cálculo dentário em animaisincluindo humanos incluindo o fornecimento da composição deacordo com a invenção, ou fabricada de acordo com a inven-ção, e aplicação aos dentes em um animal em necessidade deprevenção e/ou tratamento.

Em um aspecto adicional, a invenção se refere aosmétodos para tratar uma ou mais condições relacionadas com aperda de cálcio do corpo, especialmente dos ossos, deficiên-cia de cálcio, má absorção de cálcio, ou outros. Os exem-pios de tais condições incluem, porém não estão limitados a,osteoporose e osteomalacia. Em geral qualquer condição quepossa ser melhorada através da biodisponibilidade de cálcioaumentada é contemplada.

Em um aspecto adicional da presente invenção éfornecido o uso de um complexo de fosfopeptideo ou fosfopro-teina (PP) estabilizado-fosfato de cálcio amorfo e/ou fosfa-to de fluoreto de cálcio amorfo que tem um teor de ion decálcio maior do que cerca de 30 moles de cálcio por mole dePP na fabricação de uma composição para a prevenção e/outratamento de cáries dentais, erosão/corrosão dentária, hi-persensibilidade dentária, e/ou cálculo dentário.

Em um aspecto adicional da presente invenção éfornecido o uso de uma composição incluindo um complexo defosfopeptideo ou fosfoproteína (PP) estabilizado-fosfato decálcio amorfo e/ou fosfato de fluoreto de cálcio amorfo quetem um teor de ion de cálcio maior do que cerca de 30 molesde cálcio por mole de PP para a prevenção e/ou tratamento decáries dentais, erosão/corrosão dentária, hipersensibilidadedentária, ou cálculo dentário.

Deve ser entendido claramente que, embora esta es-pecificação especificamente se refira às aplicações em huma-nos, a invenção também é útil para propósitos veterinários.Desse modo em todos os aspectos, a invenção é útil para ani-mais domésticos tal como gado, ovelha, cavalos e aves domés-ticas; para animais de companhia tal como gatos e cachorros;e para animais de jardim zoológico.

Nas figuras:

Figura 1: Remineralização realçada de lesões desub-superficie de esmalte in vitro por CPP supercarregadocom ions de cálcio e fosfato.

Figura 2. Remineralização realçada de lesões desub-superficie de esmalte in situ por pasta de dente quecontém CPP supercarregado com fosfato de cálcio.

A invenção agora será descrita com referência aosseguintes exemplos não limitantes.

EXEMPLO 1

Recaldent™ (CPP-ACP) foi comprado de Recaldent PtyLtd, Victoria, Austrália. O produto (No. 841117) conteve14,3% de cálcio, 22,3% de fosfato e 47% de fosfopeptideo decaseina em uma base de peso. 0 produto foi dissolvido em0,5% e ajustado para pH 5,5 pela adição de HCI. Os ions decálcio e fosfato foram então adicionados por titulação 3,25M de CaCl2 e 2M de Naf^PO4 ao mesmo tempo em que mantendo opH a 5,5 com a adição de 2,5 M de NaOH. A titulação de ionsde cálcio e fosfato foi continuada até que a solução ficassetranslúcida. A concentração de cálcio e fosfato adicionadosfoi reqistrada. A solução também pode ser formada por titu-lação de ions de cálcio e fosfato em uma solução de CPP-ACPa 0,5% e deixando o pH cair para 5,5 pela adição de outrofosfato de cálcio.

Tabela 1

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Estes resultados demonstram que CPP-ACP pode sersupercarregado com ions de cálcio e fosfato para produzircomplexos termodinamicamente estáveis em uma solução metastável.EXEMPLO 2

Em outro exemplo Recaldent™ (CPP-ACP) em pó foimisturado a seco com pó de CaHPO4 na relação CPP-ACPiCaHP04igual a 1:10 em uma base de peso. Este pó foi então adicio-nado à goma livre de açúcar e formulações de pasta de dentea 1-5% em peso/peso.

EXEMPLO 3

Comparação da remineralização de lesões de sub-superficie de esmalte in vitro por CPP-ACP normal e CPP-ACPsupercarregado (sCPP-ACP)

As superfícies polidas de esmalte de terceiros mo-lares humanos extraídos foram serradas como uma prancha(8x4mm2) e cobertas com esmalte de unha resistente a ácidopara formar uma metade oclusal e uma janela de metade mesio-distai gingival (lx7mm2) separadas por Imm [Reynolds E.C.(1997) J. Dent. Res. 76, 1587-1595]. As lesões do esmaltede sub-superficie foram criadas nestas janelas empregando ométodo de Carbopol de White [White D.J. (1987) Caries Res21, 228-242] como modificado por Reynolds [Reynolds E.C.(1997) J. Dent. Res. 76, 1587-1595]. As pranchas do esmalteforam serradas pela metade para blocos de 4x4mm2. A lesãoda metade gingival em um bloco e a lesão da metade oclusalno outro bloco foram seladas com verniz para criar os con-troles desmineralizados como descrito por Reynolds [ReynoldsE.C. (1997) J. Dent. Res. 76, 1587-1595].

As lesões de metade do esmalte foram expostas àsduas soluções de remineralização diferentes durante 10 diasa 37°C sem misturar. As soluções de remineralização foram0,5% em peso/volume de CPP-ACP ajustado para pH 5,5 com HCle CPP-ACP supercarregado preparado no Exemplo 1.

Após a remineralização cada par de blocos foi de-sidratado em etanol e embutido dentro da resina de metil-metacrilato (Paladur, Kulzer, Alemanha). Três seções de200-300 μπι foram cortadas perpendiculares à superfície dalesão, enroladas até 80 + 5 μπι e radiografadas ao lado de umescala de alumínio de 10x14 μπι de incrementos grossos comopreviamente descrito.

As imagens radiográficas das lesões foram vistaspor luz transmitida por um microscópio Dilux 22 (Ernst LeitzWetzlar, Alemanha). As imagens foram adquiridas através demáquina fotográfica de vídeo (Sony DXC 930P) e digitalizadas(Scion imaging Corporation, captor de cor 7) sob o controlede software de imageamento (Ideal 6.2). As imagens das le-sões, controles e a escala de alumínio foram escaniados comopreviamente descrito por Shen e outros [Shen P. e outros,(2001) J. Dent. Res. 80, 2066-2070]. A espessura da seçãode esmalte foi medida e os dados de porcentagem em volume demineral foram determinados empregando a equação de Angmar[Angmar B. e outros, (1963) Ultrastructural Res 8, 12-23]como previamente descrito por Shen e outros [Shen P. e ou-tros, (2001) J. Dent. Res. 80, 2066-2070]. A porcentagem deremineralização (% de R) também foi calculada como previa-mente descrito por Shen e outros [Shen P. e outros, (2001)J. Dent. Res. 80, 2066-2070].

A remineralização das lesões de sub-superfície deesmalte é mostrada na Fig. 1.Os resultados da Figura 1 demonstram que uma solu-ção de CPP-ACP supercarregada (sCPP-ACP) é superior a umasolução de CPP-ACP normal na remineralização de lesões desub-superficie de esmalte in vitro.

EXEMPLO 4

A capacidade das formulações de pasta de dente quecontêm CPP-ACP supercarregado (sCPP-ACP) para remineralizarlesões de sub-superficie de esmalte foi investigada em umestudo clinico aleatorizado, cruzado, duplo-cego, in situque usa o protocolo de Reynolds e outros [Reynolds E.C. eoutros, (2003) J Dent Res. 82, 206-211]. Dez indivíduos u-saram dispositivos palatais removíveis com seis metades deprancha de esmalte humano, que contêm lesões desmineraliza-das de sub-superficie preparadas como descrito no Exemplo 3.A outra metade de cada prancha de esmalte foi armazenada emum recipiente umedecido e foi empregada como a lesão desmi-neralizada de controle. Houve sete tratamentos no estudo,pasta de dente B que contém 0,2% em peso/peso de CPP-ACPnormal, pasta de dente C que contém 0,2% de CPP-ACP/1,0% deCaHPO4 (referido na Figura 2 e Exemplo 5 como "1,2% de sCPP-ACP"), pasta de dente E que contém 1,0% de CaHPO4, pasta dedentes F que contém 1000 ppmF, pasta de dentes G que contém1,2% de sCPP-ACP mais 1000 ppmF, pasta de dentes D que con-tém 0,2% de CPP-ACP/1,8% de CaHPO4 (referido na Figura 2 eExemplo 5 como "2,0% de sCPP-ACP"), e uma pasta de dentes decontrole A (placebo). As pastas foram empregadas duranteperíodos de 30 segundos, quatro vezes por dia. Os disposi-tivos foram usados ao mesmo tempo em que empregando a pastae em seguida durante 1 hora após usar a pasta. Cada trata-mento foi durante 14 dias de duração e cada um dos dez indi-víduos realizou cada tratamento com uma pausa de uma semanaentre os tratamentos. Na conclusão de cada tratamento aspranchas de esmalte foram removidas, emparelhadas com seusrespectivos controles desmineralizados, embutidas, seciona-das e submetidas a microrradiografia e análise de imagemdensitométrica auxiliada por computador para determinar onível de remineralização. Os resultados apresentados comoporcentagens de remineralização de esmalte (% de R) , sãomostrados na Fig. 2 e demonstram que 0,2% de CPP-ACP super-carregado com ou 1,0% de CaHPO4 (1,2% de sCPP-ACP) ou 1,8%de CaHPO4 (2,0% de sCPP-ACP) remineralizam as lesões de sub-superfície de esmalte significantemente melhor do que o CPP-ACP normal a 0,2% ou o CaHPO4 sozinho na mesma concentração.A pasta de 2,0% de sCPP-ACP foi significantemente melhor doque a pasta que contém 1000 ppm de fluoreto. Além disso,1,2% de sCPP-ACP mais 1000 ppm F mostraram um efeito aditivosobre 1,2% de sCPP-ACP ou 1000 ppm F sozinho.

EXEMPLO 5

Formulações de pasta de dentes que contêm CPP-ACPsupercarregado (sCPP-ACP)

<table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table>

Formulação 2

<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>Formulação 4

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Formulação 5

<table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>

Exemplo 6

Formulações Anti-sépticas bucaisFormulação 1

<table>table see original document page 39</column></row><table>

Formulação 2

<table>table see original document page 39</column></row><table>Exemplo 7

Formulação de Pastilhas

<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>

Deve ser entendido que a invenção descrita e defi-nida nesta especificação se estende a todas as combinaçõesalternativas de duas ou mais das características individuaismencionadas ou evidentes a partir do texto ou desenhos. To-das estas combinações diferentes constituem vários aspectosalternativos da invenção.

Claims

1. Complexo de fosfopeptideo ou fosfoproteina (PP)estabilizado-fosfato de cálcio amorfo ou fosfato de fluoretode cálcio amorfo, CARACTERIZADO pelo fato de que tem um teorde ion de cálcio maior do que cerca de 30 moles de cálciopor mole de PP.

2. Complexo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o PP é fosfopeptideo de case-ina (CPP).

3. Complexo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o teor de ion de cálcio é nafaixa de 30 a 50 moles de cálcio por mole de PP.

4. Formulação de cuidado oral, CARACTERIZADA pelofato de que inclui um complexo de acordo com a reivindica-ção 1.

5. Método para produzir um complexo de fosfopeptí-deo ou fosfoproteina (PP) estabilizado-fosfato de cálcio a-morfo (ACP) e/ou fosfato de fluoreto de cálcio amorfo(ACFP), CARACTERIZADO pelo fato de que tem um teor de ion decálcio maior do que cerca de 30 moles de cálcio por mole dePP incluindo as etapas de:(i) obter uma solução incluindo um complexo de PP-ACP e/ou PP-ACFP; e(ii) misturar com ions de cálcio e fosfato, aomesmo tempo em que mantendo o pH da solução a menos do que 7.

6. Formulação de um complexo de PP estabilizadoACP e/ou ACFP CARACTERIZADA pelo fato de que é junto com pe-lo menos uma quantidade igual em peso de fosfato de cálcio.

7. Formulação, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADA pelo fato de que o fosfato de cálcio está naforma de CaHPO4.

8. Formulação de cuidado oral, CARACTERIZADA pelofato de que inclui uma formulação de acordo com reivindicação 7.

9. Uso de um complexo de fosfopeptideo ou fosfo-proteina (PP) estabilizado-fosfato de cálcio amorfo ou fos-fato de fluoreto de cálcio amorfo que tem um teor de ion decálcio maior do que cerca de 30 moles de cálcio por mole dePP CARACTERIZADO pelo fato de ser na fabricação de um medi-camento para remineralizar uma superfície ou sub-superfíciedentária.

10. Uso de um complexo de f osf opeptideo ou fosfo-proteína (PP) estabilizado-fosfato de cálcio amorfo ou fos-fato de fluoreto de cálcio amorfo que tem um teor de ion decálcio maior do que cerca de 30 moles de cálcio por mole dePP CARACTERIZADO pelo fato de ser na fabricação de um medi-camento para a prevenção e/ou tratamento de uma ou mais den-tre cáries dentais, erosão/corrosão dentária, hipersensibi-lidade dentária e cálculo dentário.