BRPI0612112A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

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John J Kim Wright
Manmohan R Leleti
Yandong Li
Lianfa Li
Yuan Xu
Penglie Zhang
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. São fornecidos compostos que atuam como antagonistas potentes do receptor CCRl e têm atividade antiinflamatória in vivo. Os compostos são geralmente derivados de aril piperazina e são úteis nas composições farmacêuticas, métodos para o tratamento de doenças mediadas por CCR1 e como controles dos ensaios para a identificação de antagonistas CCR1 competitivos.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UMCOMPOSTO"
REFERÊNCIAS A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade para o Pedido ProvisórioU.S. No. 60/693,525, depositado em 22 de junho de 2005, cujo conteúdo éincorporado aqui em sua totalidade para todas as finalidades.
DECLARAÇÃO QUANTO AOS DIREITOS DAS INVENÇÕES FEITASSOB PESQUISA OU DESENVOLVIMENTO FEDERALMENTE PATROCINADO
Não aplicável.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece compostos, composiçõesfarmacêuticas contendo um ou mais desses compostos ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, que são eficazes em inibir a ligação de váriasquemocinas, tais como MIP-Ια, leucotactina, MPIF-I e RANTES, aoreceptor CCRl, Como antagonistas ou moduladores para o receptor CCRl,os compostos e composições têm utilidade no tratamento de condições edoenças inflamatórias e de distúrbios imunes.
A saúde humana depende da capacidade do corpo detectar edestruir patógenos estranhos, que poderiam de outro modo retirar recursosvaliosos do indivíduo e/ou induzir doença. O sistema imune, que compreendeleucócitos (células brancas do sangue (WBCs): linfócitos TeB, monócitos,granulócitos macrófagos, célula NK, mastócitos, célula dendrítica e célulasderivadas imunes (por exemplo, osteoclastos)), tecidos linfóides e vasoslinfóides, é o sistema de defesa do corpo. Para combater infecção, as célulassangüíneas brancas circulam por todo o corpo para detectar patógenos. Umavez um patógeno seja detectado, as células imunes inatas e as células Tcitotóxicas em particular são recrutadas para o sítio de infecção, para destruiro patógeno. As quimocinas atuam como sinalizadores moleculares, para orecrutamento e ativação das células imunes, tais como linfócitos, monócitos egranulócitos, identificando sítios em que os patógenos existem.
Apesar da regulação de patógenos do sistema imune, certasinalização da quimocina inapropriada pode desenvolver-se e tem sidoatribuída a distúrbios inflamatórios de disparo ou sustentação, tais comoartrite reumatóide, esclerose múltipla e outros. Por exemplo, na artritereumatóide, acúmulo da quimocina não regulado na s juntas ósseas atrai eativa macrófagos e células-T infiltrantes. As atividades destas célulasinduzem proliferação celular sinovial, que resulta, pelo menos em parte, nainflamação e eventual perda óssea ou de cartilagem (vide, DeVries, M.E., etal., Semin Immunol 11(2):95-104 (1999)). Uma marca de autenticidade dealgumas doenças desmielinantes, tais como esclerose múltipla, é orecrutamento de monócitos/macrófagos e células T mediados pela quimiocinapara o sistema nervoso central (vide, Kennedy, et al., J. Clin. Immunol.-19(5):273-279 (1999)). O recrutamento de WBCs destrutivos da quimiocinapara transplantes têm estado implicado em sua subseqüente rejeição. Vide,DeVries, M.E., et al., ibid. Em razão das quimocinas representarem papéisfundamentais na inflamação e desenvolvimento de infócitos, a capacidade deespecificamente manipular sua atividade tem enorme impacto sobre amelhoria e detecção de doenças que atualmente não têm tratamentosatisfatório. Além disso, a rejeição de transplante pode ser minimizada sem osgeneralizados efeitos complicantes de produtos farmacêuticosimunossupressivos dispendiosos.
A quimiocinas, um grupo maior do que 40 pequenos peptídeos(7-10 kD), ligam os receptores expressos principalmente em WBCs oucélulas derivadas imunes, e sinalizam através das cascatas de sinalizaçãoacopladas a proteína-G, para mediar suas funções quimioatraentes equimioestimulantes. Os receptores podem ligar-se a mais do que um ligando;por exemplo, o receptor CCRl liga-se a RANTES (célula T normal reguladana ativação expressa), MIP-Ia (proteína inflamatória macrófaga), MPIF-1/CKP8 e quimiocinas de Leucotactina (entre outras com menos afinidades).Até hoje, 24 receptores da quimiocina são conhecidos. O número simples dequimiocinas, receptores de ligação de múltiplos ligandos e diferentes perfis dereceptores na s células imunes permite respostas imunes rigorosamentecontroladas e específicas. Vide, Rossi, et al., Ann. Rev. Immunol. 18(1):217-242 (2000). A atividade da quimiocina pode ser controlada através damodulação de seus correspondentes receptores, tratando doençasinflamatórias e imunológicas relacionadas e possibilitando transplantes deórgãos e tecidos.
O receptor CCRl e seus ligandos de quimiocina, incluindo,por exemplo, MIP-Ια,MPIF-1/CKP8, leucotactina e RANTES, representamsignificativos alvos terapêuticos (vide Saeki, et al., Current PharmaceuticalDesign 9:1201-1208 (2003)), uma vez que eles têm estado implicado emartrite reumatóide, rejeição de transplante (vide, DeVries, M.E., et al., ibid.), eesclerose múltipla (vide, Fischer, et al., J Neuroimmunol. 110(1-2): 195-208(2000); Izikson, et al., J. Exp. Med. 192(7): 1075-1080 (2000); e Rottman, etal., Eur. J. Immunol. 30(8):2372-2377 (2000). De fato, os anticorpos debloqueio de função, ligandos de receptor da quimiocina e pequenoscompostos orgânicos foram descobertos, alguns dos quais foramdemonstrados com sucesso evitar ou tratar algumas doenças mediadas pelaquimiocina (recapitulado em Rossi, et al., ibid.). Notavelmente, em ummodelo experimental de artrite reumatóide, o desenvolvimento da doença édiminuído quando um ligando de bloqueio de sinalização, RANTES-modificado é administrado (vide Plater-Zyberk, et al., Immunol Lett. 57(1-3):117-120 (1997)). Embora as terapias de anticorpo de bloqueio de função ede peptídeos pequenos sejam promissoras, elas ressentem-se dos perigos dedegradação, meias-vidas extremamente curtas, uma vez administradas, edesenvolvimento e manufatura de custo proibitivo, característica das maioriadas proteínas. Pequenos compostos orgânicos são preferíveis, uma vez queeles com freqüência têm meias-vidas in vivo, requerem menos doses paraserem eficazes, podem com freqüência ser administrados oralmente e sãoconseqüentemente menos dispendiosos. Alguns antagonistas orgânicos doCCRl foram anteriormente descritos (vide, Hesselgesser, et al., J. Biol.Chem. 273(25): 15687-15692 (1998); Ng, et al., J. Med. Chem. 42(22):4680-4694 (1999); Liang, et al, J. Biol. Chem. 275(25): 19000 -19008 (2000); eLiang, et al., Eur. J. Pharmacol. 389(l):41-49 (2000)). Em vista da eficáciademonstrada para o tratamento de doenças em modelos animais (vide, Liang,et al., J. Biol. Chem. 275(25): 19000-19008 (2000)), a pesquisa continuou paraidentificar compostos adicionais que possam ser usados no tratamento dedoenças mediadas pela sinalização do CCRl,
BREVE RESUMO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece compostos tendo uma fórmulaselecionada do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um seu sal, hidrato ou N-óxido farmaceuticamente aceitável, na s fórmulasacima, o subscrito m é um inteiro de 0 a 4,
O símbolo R1 é um substituinte independentementeselecionado do grupo consistindo de Ci_g alquila, C]_8 haloalquila, C3-6cicloalquila, -CO2Ra, -S(O)3Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra, -X1S(O)3Ra, -X1ORa, -CORa, -CONRaRb, -X1NRaRb, -X1NRaCORb, -X1CONRaRb, X1S(O)2NRaRb,X1S(O)2Ra, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, -CONRaRb, -NRaS(O)2Rb, -S(O)2NRaRb, -S(O)2Ra, -X1CORa, X1CONRaRb, e -X1NRaS(O)2Rb, em que X1é um C1-C4 alquileno e cada Ra e Rb é independentemente selecionado dogrupo consistindo de hidrogênio, C-i.s alquila, Ci_8 haloalquila e C3_6cicloalquila, ou opcionalmente Ra e Rb, quando ligados ao mesmo átomo denitrogênio são combinados para formar um anel de 3 a 7 membros tendo de 0- 2 heteroátomos adicionais como membros do anel; e em que as partesalifáticas de cada um de ditos substituintes R1 são opcionalmente substituídaspor de um a três membros selecionados do grupo consistindo de -OH, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm5 -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(=NH)NH2, -NHC(=NRm)NH2, -NRmC(=NRm)N(Rm)2, -NRmC(=NRm)NH(Rm),NHC(=NRm)NH(Rm), -NHC(^NRm)N(Rm)2, -NHC(^NH)N(Rm)2,NHC(=NH)NH(Rm), -C(=NH)NH2, -C(^NRm)NH2, -C(^NRm)N(Rm)2, -C(=NRm)NH(Rm), -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 e-NRmS(0)2NHRm, em que cada Rm éindependentemente uma Ci-Cóalquila não substituída.
Os símbolos R2a, R2c e R2d das fórmulas Ia e Ib são cada umsubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo dehidrogênio, halogênio, ciano, arila, heteroarila, -NO2, -CO2R0, -CONRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Rb, -S(O)2Rb, -S(O)3Rc, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRcV)=NV, -N(V)C(Rc)=NV5 -X2C(NORc)Rd5 -X2C(NRcV)=NV, -X2N(V)C(Rc)=NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN5 -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NRbC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd, -X2N35 -ORc5 -SRc, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -X2S(O)3Rc5 -S(O)2NRcRd5 -X2ORc, -O-X2ORc, -X2NRcRd5 -O-X2NRcRd5-NRd-X2CO2Rc3 -NRc-C(O)NRcRd5 -NH-C(NH2)=NH, -NReC(NH2)=NH5 -NH-C(NH2)=NRe5 -NH-C(NHRe)=CN, -NReC(NHRe)=NH5 -NReC(NH2)=NRe5 -NH-C(NHRe)=NRe5 -NH-C(NReRe)=NH, NRcS(O)2Re, -NRcC(S)NRcRd, -X2NRcC(S)NRcRc, -X2OC(O)Rc, -O-X2CONRcRd, -OC(O)Rc, -NRcRd, -NRd-X2ORc e -NRd-X2NRcRd.
Dentro de cada um de R2a, R2c e R2d, X2 é Cm alquileno e cadaRc e Rd é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-8 alquila, C1-8haloalquila, e C3-6 cicloalquila.
Opcionalmente, Rc e Rd quando ligados ao mesmo átomo denitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar umanel de cinco ou seis membros, tendo de O a 2 heteroátomos adicionais comomembros do anel. O símbolo Rb é independentemente selecionado do grupoconsistindo de Ci_8 alquila, Q.g haloalquila, C3_6 cicloalquila, C2-8 alquenila,C2-S alquinila, arila e heteroarila, e cada um de Rc, Rd e Re é opcionalmenteainda substituído por de um a três membros selecionados do grupoconsistindo de -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn,-S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRcS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(0)N(Rn)2> -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NR<1 l>C02Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 e -NRnS(O)2NHRn, em que cada Rn é Ci-C6alquila independentemente nãosubstituída; e em que V é independentemente selecionado do grupoconsistindo de -Rc, -CN, -CO2Rc e -NO2.
Cada um dos vértices de anel a, b, c e d das fórmulas Ia e Ib éindependentemente selecionado de N e C(R3a), e de um a dois de ditosvértices de anel é Ν. O símbolo R3a das fórmulas Ia e Ib é independentementeselecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, -OR, -OC(O)R, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -C(=NRf)NRgRh, -S(O)3Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -S(O)3Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O)2NRfRg, -Ν3, -C(C=NORf)NRfRg, -X3SO3Rf -XaC(=NRf)NRgRh, -X3ORf,
-X3OC(O)Rf -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf -X3OC(O)NRfRg, -X3NR<s>C(0)Rf,X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH,X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh5 -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh,-X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -Y5 -X3Y, -X3N3, -C(O)NRfS(O)Rh, -P=O(ORf)(ORg), -X3C(O)NRfS(O)2Rh5 -X3C(O)NRfS(O)Rhe -X3P=O(ORf)(ORg). O símbolo Y é um anel arila, heteroarila ouheterocicloalquila de cinco a dez membros, opcionalmente substituído por deum a três substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, -OR,-NRfRg, -Rh, -SRf, -CN5 -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -NRgC(0)Rf5 -S(0)Rh5 -S(0)2Rh5 -NRfS(O)2Rh, -S(0)2NRfRg5 -X3ORf -X3NRfR3, -X3NRfS(O)2Rh e -X3S(O)2NRfRg, e em que cada X3 é independentementeselecionado do grupo consistindo de C1.4 alquileno, C2-4 alquenileno e C2.4alquinileno; cada Rf e Rg é independentemente selecionado de hidrogênio,C1-B alquila, Ci_g haloalquila, C3_6 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2_8 alquinila,arila, heteroarila, aril-Ci-C4 alquila e arilóxi-C]_4 alquila, ou quando ligadosao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo denitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de O a 2heteroátomos adicionais como membros do anel; e cada Rh éindependentemente selecionado do grupo consistindo de Q.g alquila, C^8haloalquila, C3_6 cicloalquila, C2.8 alquenila, C2_8 alquinila, arila, heteroarila,arila-Ci-4 alquila, e arilóxi-Ci.4 alquila, em que as partes alifáticas de X , R,Rg e Rh are opcionalmente ainda substituído por de um a três membrosselecionados do grupo consistindo de -OH5 -OR0, -OC(O)NHR0, -OC(O)N(R0)2, -SH, -SR0, -S(O)R0, -S(O)2R0, -SO2NH2, -S(O)2NHR0, -S(O)2N(R0)2, -NHS(O)2R0, -NR0S(O)2R0, -C(O)NH2, -C(O)NHR0, -C(O)N(R0)2, -C(O)R0, -NHC(O)R0, -NR0C(O)R05 -NHC(O)NH2, -NR0C(O)NH2, -NR0C(O)NHR0, -NHC(O)NHR05 -NR0C(O)N(R0)2, -NHC(O)N(R0)2, -CO2H, -CO2R05 -NHCO2R05 -NR0CO2R05 -CN, -NO2, -NH2,-NHR0, -N(R0)2, -NR0S(O)NH2 e -NR0S(O)2NHR05 em que R0 alquila C,.6 nãosubstituída.
Além dos compostos providos aqui, a presente invençãofornece ainda composições farmacêuticas contendo um ou mais destescompostos, bem como métodos para o uso destes compostos em métodosterapêuticos, principalmente para tratar doenças associadas com a atividade desinalização de CCR1,
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Nenhum
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
I. Abreviações e Definições
O termo "alquila" sozinho ou como parte de outro substituinte,significa, a menos que de outro modo citado, um radical hidrocarboneto decadeia reta ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono designados(isto é, Ci-8 significa um a oito carbonos). Exemplos de grupos alquilaincluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, n-pentila5 n-hexila5 n-heptila, n-octila e similares. O termo "alquenila"refere-se a um grupo alquila insaturado, tendo uma ou mais duplas ligações.Similarmente, o termo "alquinila" refere-se a um grupo alquila insaturado,tendo uma ou mais triplas ligações. Exemplos de tais grupos alquilainsaturados incluem vinila, 2-propenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(l,4-pentadienila), etinila, 1-e 3-propinila, 3-butinila, e os homólogos e isômeros superiores. O termo "cicloalquila" refere-se a anéis hidrocarboneto tendo o número indicados de átomos no anel (e.g.5C3.6 cicloalquila) e sendo totalmente saturados ou tendo não mais do que umadupla ligação entre os vértices de anel. "Cicloalquila" também refere-se anéisbicíclicos e policíclicos hidrocarbonados, tais como, por exemplo,biciclo[2,2,l]heptano, biciclo[2,2,2]octano, etc. O termo "heterocicloalquila"refere-se a um grupo cicloalquila que contém de um a cinco heteroátomosselecionados de N, O e S e em que os átomos de nitrogênio e enxofre sãoopcionalmente oxidados e o(s) átomo(s) de nitrogênio são opcionalmentequaternizados.
A heterocicloalquila pode ser um sistema de anéismonocíclico, bicíclico ou policíclico. Exemplos não limitantes de gruposheterocicloalquila incluem pirrolidina, piperidinila, imidazolidina,pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína,dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina,tiomorfolino-S-óxido, tiomorfolino-S,S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, quinuclidina, esimilares. Um grupo heterocicloalquila pode ser ligado ao resto da moléculaatravés de um carbono ou um heteroátomo do anel.
O termo "alquileno" sozinho ou como parte de outrosubstituinte significa um radical divalente derivado de um alcano, comoexemplificado por -CH2CH2CH2CH2-. Tipicamente, um grupo alquila (oualquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, com aqueles grupos tendo 10 oumenos átomos de carbono sendo preferidos na presente invenção. Uma"alquila inferior" ou "alquileno inferior" é um grupo alquila ou alquileno decadeia mais curta, geralmente tendo quatro ou menos átomos de carbono.Similarmente, "alquileno" e "alquinileno" referem-se às formas insaturadasde "alquileno" tendo duplas ou triplas ligações, respectivamente.
Os termos "alcóxi", "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcóxi)são usados em seu sentido convencional e referem-se àqueles grupos alquilaligados ao resto da molécula via um átomo de oxigênio, um amino grupo ouum átomo de enxofre, respectivamente. Adicionalmente, para gruposdialquilamino, as partes de alquila podem ser iguais ou diferentes e podemtambém ser combinadas para formar um anel de 3 - 7 membros com o átomode nitrogênio a que cada uma é ligada. Por conseguinte, um gruporepresentado como -NRaRb é destinado a incluir uma piperidinila,pirrolidinila, morfolinila, azetidinila e similares.
Os termos "halo" ou "halogênio", sozinhos ou como parte deoutro substituinte, significam, a menos que de outro modo citado, um átomode flúor, cloro, bromo ou iodo. Adicionalmente, termos tais como"haloalquila" pretendem incluir mono-haloalquila e poli-haloalquila. Porexemplo, o termo "Ci-C4Iialoalquila" destina-se a incluir trifluorometila,2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila e similares.
O termo "arila" significa, a menos que de outro modo citado,um grupo hidrocarboneto poliinsaturado, tipicamente aromático, que pode terum único anel ou múltiplos anéis (até três anéis) que são fundidos entre si ouligados covalentemente. O termo "heteroarila" refere-se a grupos (ou anéis)arila que contêm de um a cinco heteroátomos selecionados de Ν, Ο e S, emque os átomosde nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados e o(s)átomo(s) de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Um grupoheteroarila pode ser ligado ao resto da molécula através de um heteroátomo.
Exemplos não limitantes de grupos arila incluem fenila, na ftila e bifenila,enquanto exemplos não limitantes de grupos heteroarila incluem piridila,piridazinila, pirazinila, pirimindinila, triazinila, quinolinila, quinoxalinila,quinazolinila, cinolinila, ftalaziniila, benzotriazinila, purinila,benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila,isobenzofurila, isoindolila, indolizinila, benzotriazinila, tienopiridinila,tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinas, benzotiaxolila,benzofuranila, benzotienila, indolila, quinolila, isoquinolila, isotiazolila,pirazolila, indazolila, pteridinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila,isoxazolila, tiadiazolila, pirrolila, tiazolila, furila, tienila e similares.
Substituintes para cada um dos sistemas de anéis arila e heteroarila acimacitados são selecionados dos grupo de substituintes aceitáveis descritosabaixo.
Para brevidade, o termo "arila", quando usado em combinaçãocom outros termos (p. ex., arilóxi, ariltióxi, arilalquila) inclui anéis tanto arilacomo heteroarila como definido acima. Assim, o termo "arilalquila" destina-se a incluir aqueles radicais em que um grupo arila é ligado a um grupoalquila (e.g., benzila, fenetila, piridilmetila e similares).
Os termos acima (e.g., "alquila," "arila" e "heteroarila"), emalgumas formas de realização, incluirão formas tanto substituídas como nãosubstituídas do radical indicado. Substituintes preferidos para cada tipo deradical são fornecidos abaixo. Para brevidade, os termos arila e heteroarilareferir-se-ão às versões substituídas ou não-substituídas como fornecidasabaixo, enquanto o termo "alquila" e radicais alifáticos relacionadosdestinam-se a referir-se à versão não substituída, a menos que indicado seremsubstituídos.
Os substituintes para os radicais alquila (incluindo aquelesgrupos com freqüência referidos como alquileno, alquenila, alquinila ecicloalquila) podem ser uma variedade de grupos selecionados de: -halogênio,-OR', -NRTR.", -SR', -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NRR", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"R'", -NR"C(0)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN e -NO2 em um número variando de zero a (2m'+l), em que m' é o número total de átomos de carbono em tal radical. R', Re R"', cada um independentemente, referem-se a hidrogênio, Ci.8 alquila nãosubstituída, heteroarila não substituída, arila não substituída, arila substituídacom 1-3 halogênios, Ci.galquila não substituída, Ci.galcóxi ou Ci_8 tioalcóxi,grupos Ci-8 alquila, Ci_8 alcóxi ou Ci.8 tioalcóxi, ou grupos não substituídosaril-CrC4 alquila. Quando R' e R" são ligados ao mesmo átomo denitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio paraformar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros. Por exemplo, -NR'R" é destinadoa incluir l-pirrolidinila e 4-morfolinila.
Similarmente, os substituintes para os grupos arila eheteroarila são variados e são geralmente selecionados de: -halogênio, -OR1, -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(0)R' -NRC(O)2R', -NR'-C(0)NR"R'", -NH-C(NH2)=NH, -NRtC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, perfluoro(CrC4) alcóxi, e perfluoro(Ci.C4)alquila, em um número variando de zero ao número total de valênciasabertas no sistema de anéis aromático; e em que R', R" e R'" sãoindependentemente selecionados de hidrogênio, Ci.galquila, C3.6 cicloalquila,C2.g alquenila, C2.8 alquinila, arila e heteroarila não substituídas, (arila nãosubstituída)-Ci-C4 alquila, e arilóxi-Ci-C4 alquila não substituída. Outrossubstituintes adequados incluem cada um dos substituintes arila acima,ligados a um átomo do anel por um alquileno de 1 - 4 átomos de carbono.
Dois dos substituintes dos átomos adjacentes do anel arila ouheteroarila podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte defórmula -T-C(0)-(CH2)q-U-, em que TeU são independentemente -NH-, -O--CH2-Ou uma ligação simples, e q é um inteiro de O a 2, Alternativamente,dois dos substituintes dos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarilapodem opcionalmente ser substituídos por um substituinte de fórmula -A-(CH2)r-B-, em que AeB são independentemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR1-OU uma ligação simples, e r é um inteiro de 1 a 3,
Uma das ligações simples do novo anel assim formado pode opcionalmenteser substituída por uma dupla ligação. Alternativamente, dois dossubstituintes dos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podemopcionalmente ser substituídos por um substituinte de fórmula -(CH2)S-X-(CH2)t, em que s e t são independentemente inteiros de O a 3, e X is -O-, -NR--S-, -S(O)-, -S(O)2-, ou -S(O)2NR'-. O substituinte R' de -NR'-e -S(0)2NR'-éselecionado de hidrogênio ou Cj-Cóalquila não substituída.Como aqui usado, o termo "heteroátomo" é destinado a incluiroxigênio (O), nitrogênio (N)5 enxofre (S) e silício (Si).
A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" é destinada aincluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou basesrelativamente não-tóxicos, dependendo dos substituintes particularesencontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presenteinvenção contiverem funcionalidades relativamente ácidas, os sais de adiçãode base podem ser obtidos contatando-se a forma neutra de tais compostoscom uma quantidade suficiente da base desejada, pura ou em um solventeinerte adequado. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicasfarmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias eterciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas naturalmenteocorrentes e similares, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina,isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina,poliamina resinas, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina,tripropilamina, trometamina e similares. Quando os compostos da presenteinvenção contiverem funcionalidades relativamente básicas, os sais de adiçãode ácido podem ser obtidos contatando-se a forma neutra de tais compostoscom uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solventeinerte.
Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveisincluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como ácidos clorídricos,bromídricos, nítrico, carbônico, monoidrogeniocarbônico, fosfórico,monoidrogeniofosfórico, diidrogeniofosfórico, sulfurico,
monoidrogeniossulfurico, iodídrico ou fosforoso e similares, bem como ossais derivados de ácidos orgânicos relativamente não-tóxicos, como acético,propiônico, isobutírico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico,mandélico, itálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico,metanossulfônico e similares. Também incluídos são os sais de amino ácidos,tais como arginato e similares e sais de ácidos orgânicos como ácidosglicurônico ou galacturônico e similares (vide, por exemplo, Berge, S.M., etal, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos específicos da presente invenção contêmfuncionalidades básicas como ácidas que acompanham os compostos a seremconvertidos em base ou sais de adição de ácido.
As formas neutras dos compostos podem ser regeneradascontatando-se o sal com uma base ou ácido e isolando-se o compostoprecursor da maneira convencional. A forma precursora do composto diferedas várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como solubilidadeem solventes polares, porém de outro modo os sais são equivalentes à formaprecursora do composto para fins da presente invenção.
Além das formas de sal, a presente invenção fornececompostos que são em uma forma de pró-droga. As pró-drogas dos compostosaqui descritas são aqueles compostos que prontamente sofrem mudançasquímicas sob condições fisiológicas, para fornecer os compostos da presenteinvenção. Adicionalmente, as pró-drogas podem ser convertidas noscompostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos emum meio-ambiente ex vivo. Por exemplo, as pró-drogas podem ser lentamenteconvertidas nos compostos da presente invenção quando colocados em umreservatório de emplastro transdérmico com uma enzima ou reagente químicoadequado.
Certos compostos da presente invenção podem existir emformas não solvatadas, bem como formas solvatadas, incluindo formashidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas nãosolvatadas e são destinadas a serem englobadas dentro do escopo da presenteinvenção.Certos composto da presente invenção podem existir emmúltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas sãoequivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e sãodestinadas a ficarem dentro do escopo da presente invenção.
Certos compostos da presente invenção possuem átomos decarbono assimétricos (centros ópticos) ou duplas ligações; os racematos,diastereômeros, isômeros geométricos, regioisômeros e isômeros individuais(p. ex., enantiômeros separados) são todos destinados a serem abrangidosdentro do escopo da presente invenção. Os compostos da presente invençãopodem também conter proporções inaturais de isótopos atômicos em um oumais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostospodem ser radiorrotulados com isótopos radioativos, tais como, por exemplo,trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicasdos compostos da presente invenção, quer radioativas ou não, são destinadas aserem englobadas dentro do escopo da presente invenção.
II. Geral
A presente invenção deriva da descoberta de que os compostosde fórmula Ia ou Ib (bem como as fórmulas subgenéricas Ia1"4 e Ib1"4) atuamcomo antagonistas potentes do receptor CCRl, Os compostos têm atividadeantiinflamatória in vivo. Por conseguinte, os compostos aqui fornecidos sãoúteis na s composições farmacêuticas, métodos para tratamento de doençasmediadas por CCRl, e como controles em ensaios para a identificação deantagonistas CCRl competitivos.
III. Compostos
Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos tendouma fórmula selecionada do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um seu sal, hidrato ou N-óxido farmaceuticamente aceitável, na s fórmulasacima, o subscrito m é um inteiro de O a 4, Em certas formas de realização,das fórmulas Ia e Ib o subscrito m é um inteiro de O a 2, Em ainda outra formade realização, o subscrito m das fórmulas Ia e Ib é um inteiro de O a 1,
O símbolo R1 das fórmulas Ia e Ib é um substituinteindependentemente selecionado do grupo consistindo de Cj.8 alquila, Q.shaloalquila, C3.6 cicloalquila, -CO2Ra, -S(O)3Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra, -X1S(O)3Ra, -X1ORa, -CORa, -CONRaRb, -X1NRaRb, -X1NRaCORb, -X1CONRaRb, X1S(O)2NRaRb, X1S(O)2Ra, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, -CONRaRb, -NRaS(O)2Rb, -S(O)2NRaRb, -S(O)2Ra, -X1CORa, X1CONRaRb e -X1NRaS(O)2Rb. O símbolo X1 é Cj.4 alquileno e cada substituinte Ra e Rb éindependentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, Cj.salquila, C].ghaloalquila e C3_6 cicloalquila, ou opcionalmente Ra e Rb quandoligados ao mesmo átomo de nitrogênio são combinados para formar um anelde 3 a 7 membros tendo de O -2 heteroátomos adicionais como membros doanel; e em que as partes alifáticas de cada um de ditos substituintes R1 sãoopcionalmente substituídas por um a três membros selecionados do grupoconsistindo de -OH, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm,-NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(^NH)NH2, -NHC(^NRm)NH2, -NRmC(=NRm)N(Rm)2,NRmC(=NRm)NH(Rm), -NHC(^NRm)NH(Rm), -NHC(=NRm)N(Rm)2, -NHC(=NH)N(Rm)2, -NHC(=NH)NH(Rm), -C(=NH)NH2, -C(^NRm)NH2, -C(=NRm)N(Rm)2, -C(=NRm)NH(Rm), -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 e -NRmS(O)2NHRm, em que cada Rm éindependentemente uma CrC6 alquila não substituída.
Em outra forma de realização, R1 das fórmulas Ia e Ib é umsubstituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de C]_8alquila, Ci-ghaloalquila, C3.6 cicloalquila, -CO2Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra e -X1ORa, em que as partes alifáticas de cada um de ditos substituintes R éopcionalmente substituído por um a três membros selecionados do grupoconsistindo de -OH, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm,-NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2e -NRmS(O)2NHRm, em que cada Rm é independentemente uma C1-6 alquilanão substituída.
Em outra forma de realização, R1 das fórmulas Ia e Ib é umsubstituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de C1-8alquila, Cn8 haloalquila e C3.6 cicloalquila, em que as partes alifáticas de cadaum de ditos substituintes R1 são opcionalmente substituídas por um a trêsmembros selecionados do grupo consistindo de -OH, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)R1", -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 e -NRmS(O)2NHRm, em que cada Rm éindependentemente uma Ci.6 alquila não substituída.
Em uma formas de realização da invenção, R1 das fórmulas Iae Ib, se presente, é selecionado do grupo consistindo de -CO2H ou Cmalquila, opcionalmente substituída por -OH, -ORm, -S(O)2Rm, -CO2H e -CO2R . Em outra forma de realização da invenção, R é metila; e m é 0-2,
Os símbolos R2a, R2c e R2d das fórmulas Ia e Ib são cada umsubstituintes independentemente selecionados do grupo consistindo dehidrogênio, halogênio, ciano, arila, heteroarila, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)3Rc, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRcV)=NV, -N(V)C(Rc)=NV, -X2C(NORc)Rd, -X2C(NRcV)=NV, -X2N(V)C(Rc)=NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe5 -X2H-C(NHR6)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re, -X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd, -X2N3, -ORc, -SRc, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -X2S(O)3Rc, -S(O)2NRcRd, -X2ORc, -O-X2ORc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd, -NRd-X2CO2Rc, -NRc-C(O)NRcRd, -NH-C(NH2)=NH, -NReC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NH5 -NReC(NHRe)=NH, -NReC(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NRe, -NH-C(NRcRc)=NH, NRcS(O)2Re, -NRcC(S)NRcRd5 -X2NRcC(S)NRcRd5 -X2OC(O)Rc, -O-X2CONRcRc, -OC(O)Rc, -NRcRd5 -NRd-X2ORc e -NRd-X2NRcRd.
Em uma forma de realização, o símbolo R2a das fórmulas Ia eIb são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio,halogênio, ciano, heteroarila, -NO2, -CO2Rc5 -CONRcRd5 -C(O)Rc5 -S(O)Rb5 -S(O)2Rc5 -Re5 -C(NORc)Rd, -C(NRcV)=NV5 -N(V)C(Rc)=NV5 -X2C(NORc)Rd,-X2C(NRcV)=NV5 -X2N(V)C(Rc)=NV5 -X2NRcRd5 -X2SRc5 -X2CN5 -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH,X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe5 -X2NH-C(NHRb)=NH5 -X2S(O)Rb,-X2S(O)2Rb, -X2NRcS(O)2Rb5 -X2S(O)2NRcRd e -X2N3.
Em outra forma de realização, o substituinte R2a das fórmulasIa e Ib é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, F, Cl, Br, I, -CO2R0,-CONRcRd, -CN, uma heteroarila de 5 a 6 membros, -X2NR°Rd, -C(NORc)Rd.
Em ainda outra forma de realização, R2a é hidrogênio. Em ainda outra formade realização, o substituinte R2a das fórmulas Ia e Ib é selecionado do grupoconsistindo de F, Cl, Br, I, -CO2Me, -CONH2, CN, oxazolila, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 e -CH=N-OH. Em ainda outra forma de realização,nos compostos tendo as fórmulas Ia e Ib, o substituinte R2a é selecionado dogrupo consistindo de hidrogênio, F, Cl, Br e I.
Em outra forma de realização, o símbolos R2c e R2d dasfórmulas Ia e Ib são cada um substituintes independentemente selecionadosdo grupo consistindo de halogênio, -ORc, -SRc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -Re, -CN,-NO2, -CO2Rc, -C(O)Rc, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -S(O)2Rb, -S(O)2NRcRd,-X2ORc, -O-X2ORc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd e -NRd-X2CO2Rc. Em certosaspectos desta forma de realização, R2c e R2d são, cada umindependentemente, selecionados do grupo consistindo de hidrogênio,halogênio, F, Cl, Br, I e ORc.
Dentro de cada um de R2a, R2c e R2d, X2 é C 1.4 alquileno e cadaRc e Rd é independentemente selecionado de hidrogênio, Ci_8 alquila, Ci_ghaloalquila, e C3.6 cicloalquila. Opcionalmente, Rc e Rd quando ligados aomesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo denitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de O a 2heteroátomos adicionais como membros do anel. O símbolo Re éindependentemente selecionado do grupo consistindo de Cj.g alquila, C1^haloalquila, C3.6 cicloalquila, C2.8 alquenila, C2.g alquinila, arila e heteroarila,e cada um de Rc, Rd e Re é opcionalmente ainda substituído por de um a trêsmembros selecionados do grupo consistindo de -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2,-NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 e -NRnS(O)2NHRn, em que cada Rn éindependentemente uma Cj-Ce alquila não substituída; e em que V éindependentemente selecionado do grupo consistindo de -Rc, -CN, -CO2Rb e - NO2.
Em uma certa forma de realização de um composto tendo asfórmulas Ia e Ib, o subscrito m é O ou 1; e o símbolo R2a é hidrogênio. Emoutra forma de realização, o subscrito m é 0-1; e R2a é F ou Cl.
Em outra forma de realização da invenção, R2c das fórmulas Iae Ib é selecionado do grupo consistindo de halogênio, -CN, -NO2, -CO2Rc, -CORc, -S(O)2Re. Em outra forma de realização da invenção, o símbolo R2c éselecionado do grupo consistindo de F, Cl, Br, CN, NO2, -CO2CH3, -C(O)CH3e -S(O)2CH3.
Em ainda outra forma de realização da invenção, o símboloR2d das fórmulas Ia e Ib é selecionado do grupo consistindo de -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -Re e -ORc. Em outra forma de realização,R2d é selecionado do grupo consistindo de -SMe, -OCH2OMe, -CH2OMe, -CH2OEt, metila, etila, metóxi e etóxi.
Nas fórmulas Ia e Ib, cada dos vértices dos anéis a, b, c e d éindependentemente selecionado de N e C(R3a), e de um a dois de ditosvértices de anel são N. Em uma forma de realização da invenção, o anel deseis membros fundido tendo vértices a, b, c e d é um anel piridina fundido ouum anel pirimidina fundido. Em ainda outra forma de realização da invenção,o anel de seis membros fundido tendo vértices a, b, c e d é um anel pirazinafundido. Em ainda outra forma de realização da invenção, o anel de seismembros fundido tendo vértices a, b, c e d é um anel piridazina fundido.
Voltando para o substituinte R3a das fórmulas Ia e Ib, em cadaocorrência, o símbolo R3a é independentemente selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio, halogênio, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -C(=NRf)NRgRh, -S(O)3Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -S(O)3Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(0)2Rh5 -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -C(C=NORf)NRfRg, -X3SO3Rf, -X3C(=NRf)NRgRh, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh,-X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh, -X3S(O)2Rh,
X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -Y, -X3Y, -X3N3, -C(O)NRfS(O)Rh, -P=0(0Rf(0Rb), -X3C(O)NRfS(O)2Rh, -X3C(O)NRfS(O)Rh eX3P=O(ORf)(ORg). O símbolo Y é um anel arila, heteroarila ouheterocicloalquila de cinco a dez membros, opcionalmente substituído por deum a três substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, -OR,-NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -NRgC(O)Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS(O)2Rh e -X3S(O)2NRfRg, e em que cada X3 é independentementeselecionado do grupo consistindo de Cm alquileno, C2^ alquenileno e C2_4alquinileno; cada Rf e Rg é independentemente selecionado de hidrogênio, Ci.8 alquila, Ci.ghaloalquila, C3.6 cicloalquila, C2.s alquenila, C2.s alquinila, arila,heteroarila, arila-Ci-C4alquila, e arilóxi-Cl-4 alquila, ou quando ligados aomesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo denitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de O a 2heteroátomos adicionais como membros do anel; e cada Rh éindependentemente selecionado do grupo consistindo de Ci.8 alquila, Ci.ghaloalquila, C3.6 cicloalquila, C2-S alquenila, C2.g alquinila, arila, heteroarila,arila-Ci_4 alquila, e arilóxi-Ci-C4alquila, em que as partes alifáticas of X , R,Rg e Rh are opcionalmente ainda substituídas por de um a três membrosselecionados do grupo consistindo de -OH, -OR0, -OC(O)NHR0, -OC(O)N(R0)2, -SH, -SR0, -S(O)R0, -S(O)2R0, -SO2NH2, -S(O)2NHR0, -S(O)2N(R0)2, -NHS(O)2R0, -NR0S(O)2R0, -C(O)NH2, -C(O)NHR0, -C(O)N(R0)2, -C(O)R0, -NHC(O)R0, -NR0C(O)R0, -NHC(O)NH2, -NR0C(O)NH2, -NR0C(O)NHR0, -NHC(O)NHR0, -NR0C(O)N(R0)2, -NHC(O)N(R0)2, -CO2H, -CO2R0, -NHCO2R0, -NR0CO2R0, -CN, -NO2, -NH2,-NHR0, -N(R0)2, -NR0S(O)NH2 e -NR0S(O)2NHR0, em que R0 é alquila Cu6não substituída.
Em uma forma de realização de fórmulas Ia e Ib, o símboloR3a, em cada ocorrência, é independentemente selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio, halogênio, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg5 -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg5 -X3ORf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -Y, -X3Y e -X3N3, O símbolo Y é uma arila de cinco ou seis membros, umaheteroarila de cinco ou seis membros, ou um anel heterocicloalquila de três aoito membros, opcionalmente substituído por de um a três substituintesselecionados do grupo consistindo de halogênio, -ORf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf5 -NRgC(O)Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh e -S(O)2NRfRg. X3 é independentemente Cm alquileno. Ossímbolos Rf e Rg são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-8alquila, Cj.ghaloalquila e C3.6 cicloalquila, e cada R é independentementeselecionado do grupo consistindo de C^8 alquila, C]_8 haloalquila e C3.6cicloalquila. As partes alifáticas de X , R, Rg e R são opcionalmente aindasubstituídas por de um a três membros selecionados do grupo consistindo de -OH5 -OR0, -OC(O)NHR0, -OC(O)N(R0)2, -SH, -SR0, -S(O)R0, -S(O)2R0, -SO2NH2, -S(O)2NHR0, -S(O)2N(R0)2, -NHS(O)2R0, -NR0S(O)2R0, -C(O)NH2,-C(O)NHR0, -C(O)N(R0)25 -C(O)R05 -NHC(O)R05 -NR0C(O)R05 -NHC(O)NH2, -NR0C(O)NH2, -NR0C(O)NHR0, -NHC(O)NHR0, -NR°C(0)N(R0K -NHC(O)N(R0)2, -CO2H, -CO2R0, -NHCO2R0, -NR0CO2R0, -CN, -NO2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -NR0S(O)NH2 e -NR0S(O)2NHR0, em quecada R0 é independentemente uma alquila Ci.6 não substituída.
Em outra forma de realização da invenção, o símbolo R3a defórmulas Ia e Ib é um membro independentemente selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio, halogênio, -ORf, -NRfR8, -Rh, -CN, e -Y, em que Yé um anel arila de cinco a seis membros, um anel heteroarila de cinco a seismembros ou um anel heterocicloalquila de três a oito membros, selecionadodo grupo consistindo de homopiperidinila, morfolinila, tiomorfolinila,pirrolidinila, piperidinila, azetidinila, piranoila, tetraidrofuranoila,piperazinila, fenila, piridila, pirimidinila, oxadiazolila, oxazolila e tiazolila,opcionalmente substituído por de um a três substituintes selecionados dogrupo consistindo de halogênio, -ORf, -NRfR8, -Rh, -CN, em que cada Rf e Rgsão independentemente selecionados de hidrogênio, Ci.6 alquila, Ci_6haloalquila e C3.6 cicloalquila, e cada Rh é independentemente selecionado dogrupo consistindo de C 1.6 alquila, Ci_6 haloalquila e C3.6 cicloalquila, em queas partes alifáticas of Rf, R8 e Rh are opcionalmente ainda substituídas por deum a três membros selecionados do grupo consistindo de. -OH, -OR0, -OC(O)NHR0, -OC(O)N(R0)2, -SH, -SR0, -S(O)R0, -S(O)2R0, -SO2NH2, -S(O)2NHR0, -S(O)2N(R0)2, -NHS(O)2R0, -NR0S(O)2R0, -C(O)NH2, -C(O)NHR0, -C(O)N(R0)2, -C(O)R0, -NHC(O)R0, -NR0C(O)R0, -NHC(O)NH2,-NR0C(O)NH2, -NR0C(O)NHR0, -NHC(O)NHR0, -NR0C(O)N(R0)2, -NHC(O)N(R0)2, -CO2H, -CO2R0, -NHCO2R0, -NR0CO2R0, -CN, -NO2, -NH2,-NHR0, -N(R0)2, -NR0S(O)NH2 e -NR0S(O)2NHR0, em que R0 alquila Cu6 nãosubstituída.
Em outra forma de realização da invenção, os grupos R3a dasfórmulas Ia e Ib são selecionados do grupo consistindo de -Y e -X -Y, emque Y é selecionado do grupo consistindo de homopiperidinila, morfolinila,tiomorfolinila, pirrolidinila, piperidinila, azetidinila, piranoila,tetraidrofuranoila, piperazinila, fenila, tienila, furanila, piridila, pirimidinila,pirazinila, pirrolila, piridizinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila,isoxazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila e oxadiazolila, que éopcionalmente substituído por um a três substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo de halogênio, -ORf5 -NRfRg, -CORf, -CO2Rf, -CONRfR8, -NO2, -Rh e -CN, em que Rf e Rg são, cada umindependentemente, selecionados do grupo consistindo de H, C]_8 alquila, C3.6cicloalquila e -C1^ haloalquila, e cada Rh é independentemente selecionado dogrupo consistindo de Ci_8 alquila, C3.6 cicloalquila e Ci_8 haloalquila. Emcertas formas de realização da invenção, o símbolo Y é selecionado do grupoconsistindo de fenila, piridila, oxazolila, pirimidinila, oxadiazolila, e tiazolila,cada um dos quais é opcionalmente substituído por um a três substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, -OR, -NRfRg, -CORf, -CO2Rf, -CONRfRg, -NO2, -Rh e -CN, em que Rf e Rg são,cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo de H, Ci.8alquila, C3.6 cicloalquila e Ci_8 haloalquila, e cada Rh é independentementeselecionado do grupo consistindo de Ci_8 alquila, C3.6 cicloalquila e Ci.8haloalquila. Desta forma de realização, em certos aspectos da invenção, m éum inteiro de O - 2, Em outro aspecto, m é um inteiro de O - 1,
Em ainda outra forma de realização da invenção, o substituinteR3a das fórmulas Ia e Ib é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio,halogênio, C1.4 alquila e C1.4 haloalquila, em que as partes alifáticas areopcionalmente substituídas por um a três membros selecionados do grupoconsistindo de -OH, -OR0, -OC(O)NHR0, -OC(O)N(R0)2, -SH, -SR0, -S(O)R0,-S(O)2R0, -SO2NH2, -S(O)2NHR0, -S(0)2N(R°J2, -NHS(O)2R0, -NR0S(O)2R0,-C(O)NH2, -C(O)NHR0, -C(O)N(R0)2, -C(O)R0, -NHC(O)R0, -NR0C(O)R0, -NHC(O)NH2, -NR0C(O)NH2, -NR0C(O)NHR0, -NHC(O)NHR0, -NR0C(O)N(R0)2, -NHC(O)N(R0)2, -CO2H, -CO2R0, -NHCO2R0, -NR0CO2R0, -CNj -NO2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -NR0S(O)NH2 e -NR0S(O)2NHR0, em quecada R0 é independentemente uma Ci.6 alquila não substituída. Em certosexemplos desta forma de realização, m é O ou 1; R é preferivelmentehidrogênio; e adicionalmente em outros exemplos, R20 é preferivelmenteselecionado do grupo consistindo de F, Cl, Br, CN, NO2, -CO2CH3, -C(O)CH3e -S(O)2CH3.
Em ainda outra forma de realização, o substituinte R3a dasfórmulas Ia e Ib is halogênio, Ci.4 alquila ou Cm haloalquila.
Em ainda outra forma de realização, o componente R3a do anelpirazol das fórmulas Ia e Ib é hidrogênio, halogênio, cloro, fluoro, bromo,oxazolila, piridila, pirimidinila, oxadiazolila, tiazolila, Cj.g alquila, C3.6cicloalquila ou Ci.8 haloalquila ou ciano.
Em uma certa forma de realização da invenção, nos compostostendo fórmulas Ia e Ib, R3a é um membro independentemente selecionado dogrupo consistindo de hidrogênio, halogênio, -ORf, -NRfRs, -C(O)Rf5 -C(O)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)3Rf, -S(O)3Rh, -X3C(O)2Rf, X3S(O)3Rf, -S(O)2NRfRg, -X3S(O)2NRfR3, -Rh, -CN, X3NRfRg, NRgC(O)Rf, X3N3 e Υ. Osímbolo Y é uma arila de cinco a seis membros, um anel heteroarila de cincoou seis membros ou um anel heterocicloalquila de três a oito membrosselecionado do grupo consistindo de homopiperidinila, morfolinila,tiomorfolinila, pirrolidinila, piperidinila, azetidinila, piranoila,tetraidrofuranoila, piperazinzila, fenila, piridila, oxazolila, pirimidinila,oxadiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila e tiazolila, opcionalmentesubstituído por de um a três substituintes selecionados do grupo consistindode halogênio, -ORf, -NRfRg, -Rh, -CN. Cada Rf e Rg é independentementeselecionado de hidrogênio, C^6 alquila, C^6 haloalquila e C3.6 cicloalquila, ecada Rh é independentemente selecionado do grupo consistindo de Ci.6alquila, Ci-Cô haloalquila e C3.6 cicloalquila, em que as partes alifáticas of R,Rg e Rh are opcionalmente ainda substituídas por de um a três membrosselecionados do grupo consistindo de -OH, -OR0, -OC(O)NHR0, -OC(O)N(R0)2, -SH, -SR05 -S(O)R0, -S(O)2R0j -SO2NH2, -S(O)2NHR0, -S(O)2N(R0)2, -NHS(O)2R0, -NR0S(O)2R0, -C(O)NH2, -C(O)NHR0, -C(O)N(R0)2, -C(O)R0, -NHC(O)R0, -NR0C(O)R0, -NHC(O)NH2, -NR0C(O)NH2, -NR0C(O)NHR0, -NHC(O)NHR0, -NR0C(O)N(R0)2, -NHC(O)N(R0)2, -CO2H, -CO2R0, -NHCO2R0, -NR0CO2R0, -CN, -NO2, -NH2,-NHR0, -N(R0)2, -NR0S(O)NH2 e -NR0S(O)2NHR0, em que R0 é alquila Ci.6não substituída.
Em uma certa forma de realização da invenção, nos compostostendo fórmulas Ia e Ib, R3a é um membro independentemente selecionado dogrupo consistindo de hidrogênio, halogênio, -ORf, -NRfRg, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRg, -Rh, -CN, X3NRfRg, NRgC(O)Rf,X3N3 e -Y, em que Y é uma arila de cinco a seis membros, um anelheteroarila de cinco ou seis membros ou um anel heterocicloalquila de três aoito membros selecionado do grupo consistindo de homopiperidinila,morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, piperidinila, azetidinila, piranoila,tetraidrofuranoila, piperazinzila, fenila, piridila, oxazolila, pirimidinila,oxadiazolila e tiazolila, opcionalmente substituído por de um a trêssubstituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, -ORf, -NRfRg, -Rh, -CN, em que cada Rf e Rg é independentemente selecionado dehidrogênio, Ci_6 alquila, Ci_6 haloalquila e C3.6 cicloalquila, e cada Rh éindependentemente selecionado do grupo consistindo de Ci_6 alquila, Ci_6haloalquila e C3.6 cicloalquila, em que as partes alifáticas of Rf, Rg e Rh sãoainda opcionalmente substituídas por de um a três membros selecionados dogrupo consistindo de -OH, -OR0, -OC(O)NHR0, -OC(O)N(R0)2, -SH, -SR0, -S(O)R0, -S(O)2R0, -SO2NH2, -S(O)2NHR0, -S(O)2N(R0)2, -NHS(O)2R0, -NR0S(O)2R0, -C(O)NH2, -C(O)NHR0, -C(O)N(R0)2, -C(O)R0, -NHC(O)R0, -NR0C(O)R0, -NHC(O)NH2, -NR0C(O)NH2, -NR0C(O)NHR0, -NHC(O)NHR0,-NR0C(O)N(R0)2, -NHC(O)N(R0)2, -CO2H, -CO2R0, -NHCO2R0, -NR0CO2R0,-CN5 -NO2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -NR0S(O)NH2 e -NR0S(O)2NHR0, em queR0 é alquila C 1.6 não substituída. O subscrito pode ser de O a 2; oualternativamente de O-1,
Em outra forma de realização da invenção, nos compostostendo fórmulas Ia ou Ib, o componente do símbolo R3a do anel pirazol éhidrogênio, halogênio, cloro, fluoro, bromo, oxazolila, piridila, oxadiazolila,tiazolila, -Rh ou ciano; e opcionalmente o símbolo R1, quando presente, éselecionado do grupo consistindo de -CO2H ou C 1.4 alquila, opcionalmentesubstituída por -OH, -ORm, -S(O)2Rm, -CO2H e -CO2Rlm. Em ainda outraforma de realização, R1, quando presente, é hidrogênio ou Ci-C6 alquila, m éum inteiro de 0-2,
Em outra forma de realização da invenção, nos compostos defórmulas Ia e Ib, o R3a substituído é selecionado do grupo consistindo dehidrogênio, halogênio, -ORf, NRfRg, -Rh, -Y, -CN, X3N3, -SO2Rh, X3NRfRg,X3Y, -S(O)3Rf -C(C=NORf)NRfR3, -NO2, e -NRgC(O)Rf, em que Y é umgrupo opcionalmente substituído, selecionado do grupo consistindo de fenila,piridila, pirimidinila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila e morfolinila, e R é umgrupo opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo de Ci_salquila, C^8 haloalquila e C3-8 cicloalquila, e Rf e Rg são cada umindependentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado dogrupo consistindo de hidrogênio, Ci_g alquila, Ci_8 haloalquila e C3.8cicloalquila. Em certos aspectos desta forma de realização, o substituinte R3a éselecionado do grupo consistindo de hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, iodo,amino, -CH3, oxazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, morfolinila,oxadiazolila, -NHC(O)CH3, -CN, CH2N3, CH2SO3H, NO2, -(C=NOH)NH2, -S(O)2CH3 e CH2NH2.
Em ainda outra forma de realização da invenção, noscompostos tendo fórmulas Ia ou Ib, o subscrito m é O ou 1; R é hidrogênio,halogênio ou -CN; R2c é selecionado do grupo consistindo de F, Cl, Br, CN,NO2, -CO2CH3, -C(O)CH3 e -S(O)2CH3; R2d é selecionado do grupoconsistindo de -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -Re e -ORc; e os substituintes R3asão selecionados do grupo consistindo de halogênio, Cm alquila e C1.4haloalquila, em que as partes alifáticas de R3a are opcionalmente substituídaspor um a três membros selecionados do grupo consistindo de -OH, -OR0, -OC(O)NHR0, -OC(O)N(R0)2, -SH, -SR0, -S(O)R0, -S(O)2R0, -SO2NH2, -S(O)2NHR0, -S(O)2N(R0)2, -NHS(O)2R0, -NR0S(O)2R0, -C(O)NH2, -C(O)NHR0, -C(O)N(R0)2, -C(O)R0, -NHC(O)R0, -NR0C(O)R0, -NHC(O)NH2,-NR0C(O)NH2, -NR0C(O)NHR0, -NHC(O)NHR0, -NR0C(O)N(R0)2, -NHC(O)N(R0)2, -CO2H, -CO2R0, -NHCO2R0, -NR0CO2R0, -CN, -NO2, -NH2,-NHR0, -N(R0)2, -NR0S(O)NH2 e -NR0S(O)2NHR0, em que cada R0 éindependentemente uma não substituída C1-C6 alquila.
Em uma forma de realização preferida, nos compostos dainvenção tendo a fórmula Ib, quando R é H, R é cloro, R é metóxi, m éO, a is N, c is N, e b e d são CH, então R3a é outro que não hidrogênio, metila,2-piridila não substituída, 2-pirimidinila não substituída ou 2-oxazolila nãosubstituída.
Em uma forma de realização específica, a presente invençãofornece compostos tendo a fórmula Ia e Ib, em que o subscrito m é um inteirode O a 4, O símbolo R1 é um substituinte independentemente selecionado dogrupo consistindo de Ci.s alquila, Ci_g haloalquila, C3.6 cicloalquila, -CO2Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra e -X1ORa, -CORa, -CONRaRb, -X1NRaRb, -X1NRaCORb,-X1CONRaRc, X1S(O)2NRa e X1S(O)2Ra, em que X1 is Cm alquileno e cadaRa e Rb é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio,Ci.galquila, Ci_g haloalquila e C3„6 cicloalquila; e em que as partes alifáticas decada um de ditos substituintes R1 são opcionalmente substituídas por um atrês membros selecionados do grupo consistindo de -OH, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm5 -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm -NHCO2Rm, -NRmC02Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 e -NRmS(O)2NHRm, em que cada Rm é independentemente uma Ci-C6alquila nãosubstituída. Os símbolos R23, R2c e R2d são cada um substituintesindependentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio,halogênio, ciano, heteroarila, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Re, -S(O)2Rb, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRcV)=NY, -N(V)C(RcNV, -X2C(NORc)Rd, -X2C(NRcV)=NV, -X2N(V)C(Rc)=NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH5X2NReC(NH2)=NH5 -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Rb5-X2S(O)2Rb5 -X2NRcS(O)2Rb5 -X2S(O)2NRcRd, -X2N3, -ORc, -SRc, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Rb, -S(O)2Rb5 -S(O)2NRcRd, -X2ORc, -O-X2ORc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd e -NRd-X2CO2Rc. Dentro de cada um de R23, R20 eR2d, X2 é C1.4 alquileno e cada Rc e Rd é independentemente selecionado dehidrogênio, Ci_s alquila, Ci_8 haloalquila, e C3.6 cicloalquila. Opcionalmente,Rc e Rd quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinadoscom o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membrostendo de O a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel. O símbolo Reé independentemente selecionado do grupo consistindo de C1-8 alquila, Ci.8haloalquila, C3.6 cicloalquila, C2_s alquenila, C2.8 alquinila, arila e heteroarila,e cada um de Rc, Rd e Re é opcionalmente ainda substituído por de um a trêsmembros selecionados do grupo consistindo de -OH, -ORn5 -OC(O)NHRn5 -OC(O)N(Rn)25 -SH5 -SRn5 -S(O)Rn5 -S(O)2Rn5 -SO2NH2, -S(O)2NHRn5 -S(O)2N(Rn)25 -NHS(O)2Rn5 -NRnS(O)2Rn5 -C(O)NH2, -C(O)NHRn5 -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn5 -NRnC(O)Rn5 -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH25 -NRcC(O)NHRn5 -NHC(O)NHRn5 -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2,-NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 e -NRnS(O)2NHRn, em que cada Rn éindependentemente uma Ci-Có alquila não substituída; e em que V éindependentemente selecionado do grupo consistindo de -Rc, -CN, -CO2Re e -NO2. Cada um dos vértices de anel a, b, c e d das fórmulas Ia e Ib éindependentemente selecionado de N e C(R3a), e de um a dois de ditosvértices de anel é Ν. O símbolo R3a das fórmulas Ia e Ib é independentementeselecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, -OR, -OC(O)R, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfR35 -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg5 -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh5 -NH-C(NHRh)=NH5 -S(O)Rh5 -S(O)2Rh5-NRfS(O)2Rh5 -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -X3ORf5 -X3OC(O)Rf5 -X3NRfRe, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf5 -X3CONRfRg5 -X3C(O)Rf5 -X3OC(O)NRfRg5 -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh5-X3NH-C(NHRh)=NH5 -X3S(O)Rh5 -X3S(O)2Rh5 -X3NRfS(O)2Rh5 -X3S(O)2NRfRg, -Y, -X3Y e -X3N3. O símbolo Y é um anel arila, heteroarila ouheterocicloalquila de cinco a dez membros, opcionalmente substituído por deum a três substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, -OR 5-NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -NRgC(O)Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg5 -X3NRfS(O)2Rh e -X3S(O)2NRfRg, e em que cada X3 é independentementeselecionado do grupo consistindo de C1.4 alquileno, C2.4 alquenileno e C2.4alquinileno; cada Rf e Rg é independentemente selecionado de hidrogênio, Ci.8 alquila, Q.g haloalquila, C3_6 cicloalquila, C2_8 alquenila, C2_8 alquinila, arila,heteroarila, arila-Ci-C4alquila, e arilóxi-Ci-C4alquila ou, quando ligados aomesmo átomo de nitrogênio, podem ser combinados com o átomo denitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de O a 2heteroátomos adicionais como membros do anel; e cada Rh éindependentemente selecionado do grupo consistindo de Ci_8 alquila, Ci_8haloalquila, C3.6 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, heteroarila,arila-Ci.4 alquila, e arilóxi-CA alquila, em que as partes alifáticas de X3, Rf, Rge R são ainda opcionalmente substituídas por de um a três membrosselecionados do grupo consistindo de -OH, -OR0, -OC(O)NHR0, -OC(O)N(R0)2, -SH, -SR0, -S(O)R0, -S(O)2R0, -SO2NH2, -S(O)2NHR0, -S(O)2N(R0)2, -NHS(O)2R0, -NR0S(O)2R0, -C(O)NH2, -C(O)NHR0, -C(O)N(R0)2, -C(O)R0, -NHC(O)R0, -NR0C(O)R0, -NHC(O)NH2, -NR0C(O)NH2, -NR0C(O)NHR0, -NHC(O)NHR0, -NR0C(O)N(R0)2, -NHC(O)N(R0)2, -CO2H, -CO2R0, -NHCO2R0, -NR0CO2R0, -CN, -NO2, -NH2,-NHR0, -N(R0)2, -NR0S(O)NH2 e -NR0S(O)2NHR0, em que R0 é alquila Cwnão substituída.
Em outra forma de realização específica, nos compostos tendofórmula Ia e Ib, R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo deCj.g alquila, Cn8 haloalquila, C3.6 cicloalquila, -CO2Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra, -X1ORa, -CORa, -CONRaRb, -X1NRaRb, -X1NRaCORc, -X1CONRaRc5X1S(O)2NRaRc e X1S(O)2Ra, em que X1 is Cm alquileno e cada Ra e Rb éindependentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, Ci_8alquila, Ci„8 haloalquila e C3-6 cicloalquila. As partes alifáticas de cada um deditos substituintes R1 são opcionalmente substituídas por um a três membrosselecionados do grupo consistindo de -OH, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 e -NRmS(O)2NHRm, em que cada Rm éindependentemente uma Ci-C6 alquila não substituída. Os substituintes R2a,são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindode hidrogênio, halogênio, ciano, heteroarila, -NO2, -CO2R0, -CONRcRd5 -C(O)Rc, -S(O)Re5 -S(O)2Rb5 -Re5 -C(NORc)Rd, -C(NRcV)=NV, -N(V)C(Rc)=NV, -X2C(NORc)Rd, -X2C(NRcV)=NV, -X2N(V)C(Rc)=NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc5 -X2CONRcRd5 -X2C(O)Rc5 -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NRbC(NH2)ANH, -X2NH-C(NH2)=NRe5 -X2NH-C(NHRb)=NH5 -X2S(O)Rb5 -X2S(O)2Rb5 -X2NRcS(O)2Rb5 -X2S(O)2NRcRd, -X2N3, -ORc, -SRc, -Re, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re5 -S(O)2Rb5 -S(O)2NRcRd, -X2ORc, -O-X2ORc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd e -NRd-X2CO2Rc; em que dentrode cada um de R2a, R2c e R2d, X2 is Cm alquileno e cada Rc e Rd éindependentemente selecionado de hidrogênio, Ci.8 alquila, Ci-8 haloalquila,C3-6 cicloalquila, ou opcionalmente, Rc e Rd quando ligados ao mesmo átomode nitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formarum anel de cinco ou seis membros tendo de O a 2 heteroátomos adicionaiscomo membros do anel; e cada Re é independentemente selecionado do grupoconsistindo de Ci_8 alquila, C)_8 haloalquila, C3.6 cicloalquila, C2.8 alquenila,C2-8 alquinila, arila e heteroarila, e cada um de Rc5 Rd e Rb é opcionalmenteainda substituído por de um a três membros selecionados do grupoconsistindo de -OH -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH5 -SRn5 -S(O)Rn5-S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRcS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NR<ll>C02Rn, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -N(Rn)2, -NRcS(O)NH2 e -NRnS(O)2NHRn. Cada Rn é independentemente uma alquila C^6 nãosubstituída; e em que V é independentemente selecionado do grupoconsistindo de -Rc, -CN, -CO2Rb e -NO2. Cada um dos vértices de anel a, b5 ce d das fórmulas Ia e Ib é independentemente selecionado de N e C(R3a), e deum a dois de ditos vértices de anel é Ν. O substituinte R3a éindependentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio,halogênio, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRm)=NH, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2Rh,-NRfS(O)2NRfRg, -N3, -X3ORf, -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf -X3OC(O)NRfRg5 -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh,-X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -Y, -X3Y e -X3N3. O símbolo Yé um anel arila, heteroarila ou heterocicloalquila de cinco a dez membros,opcionalmente substituído por de um a três substituintes selecionados dogrupo consistindo de halogênio, -ORf, -NRfR<s>, -Rh, -SRf -CN5 -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -NRgC(O)Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS(O)2Rm e -X3S(O)2NRfRg, e em quecada X é independentemente selecionado do grupo consistindo de C1-C4alquileno, C2_4 alquenileno e C2_4 alquinileno e cada Rf e Rg éindependentemente selecionado de hidrogênio, C1-8 alquila, Ci_8 haloalquila,C3-6 cicloalquila, C2_g alquenila, C2_8 alquinila, arila, heteroarila, arila-Ci-G*alquila, e arilóxi-C1-4 alquila, ou quando ligados ao mesmo átomo denitrogênio podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar umanel de cinco ou seis membros tendo de O a 2 heteroátomos adicionais comomembros do anel, e cada R é independentemente selecionado do grupoconsistindo de Ci_g alquila, Q.g haloalquila, C3_6 cicloalquila, C2_8 alquenila,C2-8 alquinila, arila, heteroarila, arila-Ci-C4 alquila, e arilóxi-Ci-C4 alquila, emque as partes alifáticas de X3, Rf, Rg e Rh são ainda opcionalmentesubstituídas por de um a três membros selecionados do grupo consistindo de -OH, -OR0, -OC(O)NHR0, -OC(O)N(R0)2, -SH, -SR0, -S(O)R0, -S(O)2R0, -SO2NH2, -S(O)2NHR0, -S(O)2N(R0)2, -NHS(O)2R0, -NR0S(O)2R0, -C(O)NH2,-C(O)NHR0, -C(O)N(R0)2, -C(O)R0, -NHC(O)R0, -NR0C(O)R0, -NHC(O)NH2, -NR0C(O)NH2, -NR0C(O)NHR0, -NHC(O)NHR0, -NR0C(O)N(R0)2, -NHC(O)N(R0)2, -CO2H, -CO2R0, -NHCO2R0, -NR0CO2R0, -CN, -NO2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -NR0S(O)NH2 e -NR0S(O)2NHR0, em queR0 é alquila Ci.6 não substituída.
Em outra forma de realização específica da invenção, noscompostos tendo fórmula Ia ou Ib, cada R1 é um substituinteindependentemente selecionado do grupo consistindo de Cj.g alquila, C1-8haloalquila, C3.6 cicloalquila, -CO2Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra e -X1ORa, em queas partes alifáticas de cada um de ditos substituintes R1 são opcionalmentesubstituídas por um a três membros selecionados do grupo consistindo de -OH, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm,-NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 e -NRmS(O)2NHRm, em que cada Rm é independentemente uma Ci_6 alquila nãosubstituída. O substituinte R2a é selecionado do grupo consistindo dehidrogênio, halogênio, ciano, heteroarila, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc,-S(O)Rb, -S(O)2Rb, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRcV)=NV, -N(V)C(Rc)=NV, -X2C(NORc)Rd, -X2C(NRcV)=NV, -X2N(V)C(Rc)=NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NRbC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRb)=NH, -X2S(O)Rb,-X2S(O)2Rb, -X2NRcS(O)2Rb, -X2S(O)2NRcRd e -X2N3. Os substituintes R2c e
R são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo dehalogênio, -ORc, -SRc, -Rb, -CN, -NO2, -CO2Rc, -C(O)Rc, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -S(O)2Rb, -S(O)2NRcRd, -X2ORc, -O-X2ORc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd e -NRd-X2CO2Rc. Cada substituinte R3a é independentementeselecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, -OR, -OC(O)R, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRe, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -C(C=NORf)NRfRg, X3SO3Rf -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -Y, -X3Y, -X3N3, em que Y é selecionado dogrupo consistindo de um anel arila de cinco ou seis membros, um anelheteroarila de cinco ou seis membros e anel heterocicloalquila de três a oitomembros, em que dito grupo Y é opcionalmente substituído por de um a trêssubstituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, -ORf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf, -NRgC(O)Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh e -S(O)2NRfRg, e em que cada X3 é independentementeC1-4 alquileno, e cada Rf e Rg é independentemente selecionado de hidrogênio,C1-8 alquila, Q.s haloalquila e C3_6 cicloalquila, e cada R éindependentemente selecionado do grupo consistindo de C1-8 alquila, Ci_8haloalquila e C3.6 cicloalquila, em que as partes alifáticas de X3, Rf, Rg e Rhsão ainda opcionalmente substituídas por de um a três membros selecionadosdo grupo consistindo de -OH, -OR0, -OC(O)NHR0, -OC(O)N(R0)2, -SH, -SR0,-S(O)R0, -S(O)2R0, -SO2NH2, -S(O)2NHR0, -S(O)2N(R0)2, -NHS(O)2R0, -NR0S(O)2R0, -C(O)NH2, -C(O)NHR0, -C(O)N(R0)2, -C(O)R0, -NHC(O)R0, -NR0C(O)R0, -NHC(O)NH2, -NR0C(O)NH2, -NR0C(O)NHR0, -NHC(O)NHR0,-NR0C(O)N(R0)2, -NHC(O)N(R0)2, -CO2H, -CO2R0, -NHCO2R0, -NR0CO2R0,-CN, -NO2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -NR0S(O)NH2 e -NR0S(O)2NHR0, em quecada R0 é independentemente uma Ci_6 alquila não substituída.
Em outra forma de realização da invenção, os compostos dainvenção tendo fórmula Ib são representados pelas fórmulas Ib e Ib :<formula>formula see original document page 37</formula>
ou um seu N-óxido; em que R2c is halogênio, ciano ou nitro; o símbolo R2d éselecionado de -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc e -NRdC(O)Rc; cada umdos vértices de anel a, b, c e d é independentemente selecionado de N eC(R3a), e de um a dois de ditos vértices de anel são N; e cada R3a éindependentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio,halogênio, Cu6 alquila, Ci_6 haloalquila, C3.6 cicloalquila, C3_6heterocicloalquila, -S(0)2R, amino, fenila, piridila, pirimidinila, oxazolila,oxadiazolila, isoxazolila e tiazolila. Em uma forma de realização, o vértice deanel a é N. Em outra forma de realização, o vértice de anel b é N. Em outraforma de realização, o vértice de anel c é N. Em outra forma de realização, ovértice de anel d é N. Em ainda outra forma de realização, os vértices de anela e c são cada um N; b é hidrogênio; e d is C(R3a)5 em que R3a do vértice deanel d é outro que não hidrogênio. Em outra forma de realização, o vértice deanel a é N; b é C(R3a) em que R3a do vértice de anel b é outro que nãohidrogênio; e c e d são cada um hidrogênio. Em outra forma de realização, ovértice de anel a é N; b e c são cada um hidrogênio; e d é C(R3a), em que R3ado vértice de anel d é outro que não hidrogênio. Em outra forma derealização, o vértice de anel a é C(R3a), em que R3a do vértice de anel a éoutro que não hidrogênio; b é N; c e d são cada um hidrogênio. Em outraforma de realização, o vértice de anel a é N; b e d são cada um hidrogênio; e cé C(R3a), em que R3a do vértice de anel c é outro que não hidrogênio. Emoutra forma de realização, os vértices de anel a e c são cada um N; b éhidrogênio; e d é C(R3a), em que R3a do vértice de anel d é outro que nãohidrogênio.
Em ainda outra forma de realização da invenção, os compostosda invenção tendo fórmula Ib são representados pelas fórmulas Ib3 e Ib:
<formula>formula see original document page 38</formula>
ou um seu N-óxido; em que R2c é independentemente halogênio, ciano ounitro; R2d é selecionado de -SRcj -O-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc, -NRcRd, -NRcS(O)2Rb e -NRdC(O)Rc; R23 é selecionado do grupo consistindo de F, Cl,Br, I, -CO2Me5 -CONH2, CN, oxazolila, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 e-CH=N-OH; cada um dos vértices de anel a, b, c e d é independentementeselecionado de N e C(R3a), e de um a dois de ditos vértices de anel é N; e cadaR3a é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio,halogênio, Ci.6 alquila, Ci_6 haloalquila, C3.6 cicloalquila, C3.6heterocicloalquila, -S(O)2Rh, amino, fenila, piridila, pirimidinila, oxazolila,oxadiazolila, isoxazolila e tiazolila. Em uma forma de realização o vértice deanel a é N. Em outra forma de realização o vértice de anel b é N. Em outraforma de realização o vértice de anel c é N. Em outra forma de realização ovértice de anel d é N. Em ainda outra forma de realização, os vértices de anela e c são cada um N; b é hidrogênio; e d é C(R3a), em que R3a do vértice deanel d é outro que não hidrogênio. Em outra forma de realização, o vértice deanel a é N; b é C(R3a) em que R3a do vértice de anel b é outro que nãohidrogênio; e c e d são cada um hidrogênio. Em outra forma de realização, ovértice de anel a é N; b e c são cada um hidrogênio; e d é C(R3a), em que R3ado vértice de anel d é outro que não hidrogênio. Em outra forma derealização, o vértice de anel a é C(R3a),N em que R3a do vértice de anel a éoutro que não hidrogênio; b é N; c e d são cada um hidrogênio. Em outraforma de realização, o vértice de anel a é N; b e d são cada um hidrogênio; e cé C(R3a); em que R3a do vértice de anel c é outro que não hidrogênio. Emoutra forma de realização, os vértices de anel a e c são cada um N; b éhidrogênio; e d é C(R3a), em que R3a do vértice de anel d é outro que nãohidrogênio.
Em ainda outra forma de realização, os compostos da invençãotendo fórmula Ia são representados pelas fórmulas Ia1 ou Ia2 :
<formula>formula see original document page 39</formula>
ou um seu N-óxido; em que o símbolo R2c é halogênio, ciano ou nitro; osímbolo R2d é selecionado de -SRc5 -O-X2-ORc, -X2-ORc, -Re5 -ORc e -NRdC(O)Rc; cada um dos vértices de anel a, b, c e d é independentementeselecionado de N e C(R3a), e de um a dois de ditos vértices de anel é N; e cadaR3a é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio,halogênio, C1-C6 alquila, C^6 haloalquila, C3.6 cicloalquila, C3_6heterocicloalquila, -S(O)2Rh, amino, fenila, piridila, pirimidinila, oxazolila,oxadiazolila, isoxazolila e tiazolila. Em uma forma de realização, o vértice deanel d é N. Em outra forma de realização o vértice de anel b é N. Em outraforma de realização o vértice de anel c é N. Em outra forma de realização ovértice de anel d é N. Em outra forma de realização, o vértice de anel a é N; be d são cada um hidrogênio; e c é C(R3a) em que R3a é outro que nãohidrogênio. Em outra forma de realização, o vértice de anel a é C(R3a), emque R3a do vértice de anel a é outro que não hidrogênio; b é N; e c e d sãocada um hidrogênio. Em outra forma de realização, o vértice de anel a é N; be c são cada um hidrogênio; e d é C(R3a) em que R3a do vértice de anel d éoutro que não hidrogênio. Em outra forma de realização, o vértice de anel a éC(R3a), em que R3a do vértice de anel a é outro que não hidrogênio; b e c sãocada um hidrogênio; e d é N. Em outra forma de realização, o vértice de anela é C(R3a), em que R3a do vértice de anel a é outro que não hidrogênio; b e dsão cada um N; e c é hidrogênio. Em outra forma de realização, os vértices deanel a e b são cada um hidrogênio; c é C(R3a), em que R3a do vértice de anel cé outro que não hidrogênio; e d é N.
Em ainda outra forma de realização, os compostos da invençãotendo fórmula Ia são representados pela fórmula Ia3 e Ia4:
<formula>formula see original document page 40</formula>
ou um seu N-óxido; em que R2c é halogênio, ciano ou nitro; R2d é selecionadode -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc e -NRdC(O)Rc; R23 é selecionado dogrupo consistindo de F, Cl, Br, I, -CO2Me, -CONH2, CN, oxazolila, -CH2NH2, -CH2NHMe, e -CH2NMe2; cada um dos vértices de anel a, b, c e d éindependentemente selecionado de N e C(R3a), e de um a dois de ditosvértices de anel é N; e cada R3a é independentemente selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio, halogênio, Ci_6 alquila, Ci_6 haloalquila, C3.6cicloalquila, C3.6 heterocicloalquila, -S(O)2Rh, amino, fenila, piridila,pirimidinila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila e tiazolila. Em uma forma derealização, o vértice de anel a é N. Em outra forma de realização o vértice deanel b é N. Em outra forma de realização o vértice de anel c é N. Em outraforma de realização, o vértice de anel d é N. Em outra forma de realização, ovértice de anel a é C(R3a), em que R3a do vértice de anel a é outro que nãohidrogênio; b é N; e c e d são cada um hidrogênio. Em outra forma derealização, o vértice de anel a é N; b e c são cada um hidrogênio; e d é C(R3a)em que R3a do vértice de anel d é outro que não hidrogênio. Em outra formade realização, o vértice de anel a é C(R3a), em que R3a do vértice de anel a éoutro que não hidrogênio; b e c são cada um hidrogênio; e d é N. Em outraforma de realização, o vértice de anel a é C(R3a), em que R3a do vértice deanel a é outro que não hidrogênio; b e d são cada um N; e c é hidrogênio. Emoutra forma de realização, os vértices de anel a e b são cada um hidrogênio; cé C(R3a), em que R3a do vértice de anel c é outro que não hidrogênio; e d é N.
Uma família de composto específico de particular interessetendo as fórmulas Ia e Ib consiste de compostos, seus sais, hidratos ou N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, como exposto na Tabela 1,
Tabela 1
1, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-pirazolo[4,3-b]piridin-l-il-etanona2, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il-etanona3, l-[4-(4-doro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-cloro-pirazolo [3,4-b]piridin-2-il)-etanona 4, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(pirazolo[3,4-b]pirazin-1 -il-7-óxido)-etanona5,1- [4-(4-cloro-3~metóxi-fenil)-piperazin-1 -il] -2-(pirazolo[3,4-b]pirazin-1 -il-7-óxido)-etanona 6, l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-1-il]-2-pirazolo[3,4-bipiridin-l-il-eihanona-7, l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il-etanona.8,2-(3-Amino-pirazolo[3,4-b]piridin-l -il)-l -[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-1 -il]-etanona.9, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(3-cloro-pirazolo[3,4-b]piridin- l-il)-etanona. 10, l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-l-il]-2-(3-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-etanona.ll, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il-etanona.12, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il-etanona.13, l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-l-il]-2-pirazolo[4,3-c]piridin-l-il-etanona.l4, l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-1 -il]-2-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il-etanona. 15, 1 -[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-piridin-2-il-pirazolo [3,4-b]piridin-l-il)-etanona. 16, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(3-tiazol-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-etanona.l7, l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il-etanona. 18, l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il-etanona.19, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-etanona.20, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(3-oxazol-2-il-pirazolo [3,4-b]piridin-1 -il)-etanona.21, 1- [4-(4-cloro-3 -metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-fluoro-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-etanona.22, l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-l-il]-2-(3-oxazol-2-il-pirazolo[3,4-b]pirídin-l-il)-etanona 23, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il-etanona24, 1 -[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-pirazolo [3,4-c]piridin-1 -il-etanona25, l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il-etanona
26, l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-1 -il]-2-(3-tiazol-2-il-pirazolo [3,4-b]piridin-l-il)-etanona 27, l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-1 -il]-2-(3 -piridin-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-etanona 28, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(3-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-etanona 29, 1 -[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-1 -il]~2-(3-metil-pirazolo [3,4-b]piridin-1 -il)-etanona30,1- [4-(4-cloro-3 -metóxi-fenil)-piperazin-1 -il] -2-(3 -tiazol-2-il-pirazolo [3,4-
b]piridin-l-il)-etanona 31, l-{2-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-3-carbonitrila32, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il-2-óxido)-etanona
33, 1- [4-(4-cloro-3 -metóxi-fenil)-piperazin-1 -il] -2-(6-metil-pirazolo [3,4-bjpiridin-l-il)-etanona 34, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(6-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-etanona 35, 1 -[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(3-morfolin-4-il-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-etanona 36, 1 -[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-
c]piridin-l-il-etanona 37, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(pirazolo[3,4-c]piridin-l-il-6-óxido)-etanona 38, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(4-cloro-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)-etanona 39, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(4-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-etanona 40, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(4-iodo-pirazolo [3,4-b]piridin-1 -il)-etanona 41, 1 - [4-(4-cloro-3 -metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(4-metanesulfonil-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-etanona 42, 2-(3-Azidometil-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-etanona 43, ácido (l-{2-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1-il] -2-oxo-etil} -lH-pirazolo [3,4-b]piridin-3 -il)-metanossulfônico 44, 1- [4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(5-cloro-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-etanona 45, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(4-cloro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-2-il)-etanona 46, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(4-cloro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)-etanona47, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(4-metóxi-pirazolo [3,4-d]pirimidin-l-il)~etanona 48, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(6-cloro-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-etanona 49, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il] -2-(6-cloro-pirazolo [3,4-b]piridin-1 -il)-etanona 5 0, 2-(6-Azido-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-1 -[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona 51, 2-(6-Amino-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona 52, 2-(7-Azido-pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il)-1 -[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona 53, 2-(7-Amino-pirazolo[3,4-cjpiridin-1 -il)-1 -[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona54,1- [4-(4-cloro-3 -metóxi-fenil)-piperazin-1 -il] -2-(3 -oxazol-2-il-pirazolo [3,4-b]piridin-2-il)-etanona 55, 2-(5 -Amino-3 -metil-pirazolo [3,4-b]piridin-1 -il)-1 -[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona 56, 1 -[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-metil-5-nitro-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-etanona 57, 2-(3-Amino-6-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-1 -[4-(4-cloro-3-tnetóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona 58, l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-l-il]-2-(3-[ l,2,4]oxadiazol-3-il-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-etanona 59, 1- {2-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-N-hidróxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-3-carboxamidina60, l-[4-(4-cloro-3 -metóxi-fenil)-piperazin-1 -il] -2-(3 - [1,2,4] oxadiazol-3 -il-pirazolo [3,4-b]piridin-1 -il)-etanona
61, 1 -[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-[3-(5-metil-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-pirazolo[3,4-b]pirídin-l-il]-etanona 62, N-( l-{2-[4-(4-cloro-3 -metóxi-fenil)-piperazin-1 -il] -2-oxo-etil)-1 H-pirazolo [3,4-b]piridin-6-il)-acetamida63, 1 -[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(3-metanossulfonil-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-etanona 64, 2-(3-Aminometil-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-1 -[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona 65, l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-etanona 66, l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-l-il]-2-(3-iodo-pirazolo [3,4-b]piridin-l-il)-etanona 67, 1-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-oxazol-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-etanona
Outra família de compostos específicos de particular interesse,tendo as fórmulas Ia e Ib, consiste de compostos, seus sais, hidratos ou N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, como exposto na Tabela 2,
Preparação dos Compostos
Como fornecidos nos exemplos abaixo, os compostos eintermediários da presente invenção podem ser preparados por uma pessoahábil na arte em uma maneira de construção de um componente. Os EsquemaIA - IM ilustram uma variedade de métodos para a preparação de umavariedade de derivativos do tipo azaindazol. Em cada um destes esquemas, Xé halogênio; Nu é grupo nucleofílico; o símbolo (N) dentro de um anel arilaindica a substituição de um a dois carbono(s) de dito vértice (vértices) de anelarila com átomo(s) de nitrogênio; L é um ligando; e os substituintes não-interferentes são fornecidos como -R, -R', -R" e -R'".
Esquema IA
O esquema IA mostra a síntese dos derivativos de azindazolde halo-piridino-carbaldeído ou cetona.<formula>formula see original document page 45</formula>
Esquema IB
O esquema IB mostra a síntese dos derivativos de azindazolde halo-cianopiridinas.
<formula>formula see original document page 45</formula>
Esquema IC
O esquema IC mostra a síntese dos derivativos de azindazolde amino-metil-piridina.
<formula>formula see original document page 45</formula>
Esquema ID
O esquema ID mostra a síntese dos derivativos de azindazolcom α-haloacetato ou oc-halocetamida.
<formula>formula see original document page 45</formula>
Esquema IE
O esquema IA mostra a síntese dos derivativos de azindazolcom uma fonte de halogênio eletrofílico (X+)
<formula>formula see original document page 45</formula>
Esquema IF
O esquema IF mostra uma reação de copulação assistida pormetal de um derivativo de halo-azaindazol.<formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema IG
O esquema IG mostra uma reação de aminação assistida pormetal de um derivativo de halo-azaindazol.
<formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema IH
O esquema IH mostra a aminação de um derivativo deazaindazol.
<formula>formula see original document page 46</formula>
etanolamina -
Esquema II
O esquema II mostra a funcionalização de um derivativo deazaindazol.
<formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema IJ
O esquema IJ mostra a síntese de um derivativo depirazolopirazina.
<formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema IK
O esquema IK mostra a síntese de um derivativo depirazolopirimidina.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquema IL
O esquema IL mostra a síntese de um derivativo depirazolopirimidina.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquema IM
O esquema IM mostra a síntese de derivativos de N-óxido dainvenção.
<formula>formula see original document page 47</formula>
IV. Composições Farmacêuticas
Além dos compostos fornecidos acima, as composições paramodular a atividade de CCRl em humanos e animais tipicamente conterãoum veículo ou diluente farmacêutico.O termo "composição", como aqui usado, é destinado aabranger um produto compreendendo os ingredientes especificados na squantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ouindiretamente, da combinação dos ingredientes especificados na s quantidadesespecificadas. Por "farmaceuticamente aceitável" pretende-se significar que oveículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outrosingredientes da formulação e não nocivos a seus receptores.
As composições farmacêuticas para a administração doscompostos da presente invenção podem convenientemente ser apresentadasem forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dosmétodos bem conhecidos na arte de farmácia e suprimento de farmacêutico.
Todos os métodos incluem a etapa de trazer o ingrediente ativo em associaçãocom o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, ascomposições farmacêuticas são preparadas trazendo-se uniforme eintimamente o ingrediente ativo em associação com um veículo líquido ou umveículo sólido finamente dividido ou ambos e então, se necessário,conformando-se o produto na formulação desejada, na composiçãofarmacêutica o composto do assunto ativo é incluído em uma quantidadesuficiente para produzir o desejado efeito no processo ou condição dasdoenças.
As composições farmacêuticas contendo o ingrediente ativopodem ser em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, comotabletes, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas,pós ou grânulosdispersáveis, emulsões e auto emulsificações como descrito no pedido depatente U.S. no. 2002-0012680, cápsulas duras ou macias, xaropes, elixires,soluções, emplastro bucal, gel oral, goma de mascar, tabletes mastigáveis, póefervescente e tabletes efervescentes. As composições destinadas para usooral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na artepara a manufatura de composições farmacêuticas e tais composições podemconter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo de agentesadoçantes, agentes aromatizantes, preparações elegantes e palatáveis. Ostabletes contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientesfarmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos, que são adequados para amanufatura de tabletes. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentesinertes, tais como celulose, bióxido de silício, óxido de alumínio, carbonatode cálcio, carbonato de sódio, glicose, manitol, sorbitol, lactose, fosfato decálcio ou fosfato de sódio; agentes granulantes e desintegrantes, por exemplo,amido de milho, ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, PVP,celulose, PEG, amido, gelatina ou acácia e agentes lubrificantes, por exemplo,estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes podem ser nãorevestidos ou podem ser revestidos, entericamente ou de outro modo, portécnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no tratograstrintestinal e, desse modo, fornecer uma ação sustentada durante umperíodo mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal comogliceril monoestearato ou gliceril diestearato, pode ser empregado. Elespodem também ser revestidos por técnicas descritas na s Patentes U.S. Nos.4,256,108; 4,166,452; e 4,265,874, para formar tabletes terapêuticososmóticos para controlar a liberação.
As formulações para uso oral podem também ser apresentadascomo cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado comum diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcioou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia, em que o ingrediente ativo émisturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim,parafina líquida ou óleo de oliva. Adicionalmente, as emulsões podem serpreparadas com um ingrediente miscível não-aquoso, tal como óleos eestabilizados com tensoativos tais como mono-diglicerídeos, ésteres PEG esimilares.
As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em misturacom excipientes adequados para a manufatura de suspensões aquosas. Taisexcipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulosesódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, aginato de sódio,polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma arábica; os agentes dispersantesou umectantes podem ser um fosfátido naturalmente ocorrente, por exemplo,lectina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidosgraxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensaçãode óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo,heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etilenocom ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal comopolioxietileno sorbitol monoleato, ou produtos de condensação de óxido deetileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol,por exemplo, polietileno sorbitano monoleato. As suspensões aquosas podemtambém conter um ou mais conservantes, por exemplo, etil ou n-propil p-hidroxibenzoato, ou um ou mais agentes colorantes, um ou mais agentesaromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ousacarina.
As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo-seo ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleode oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, tal comoparafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante,por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ou cetil álcool. Agentes adoçantestais como aqueles expostos acima e agentes aromatizantes podem seradicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composiçõespodem ser preservadas pela adição de um antioxidante, talcomo ácidoascórbico.
Os pós e grânulos dispersáveis, adequados para preparação deuma suspensão aquosa pela adição de água, fornecem o ingrediente ativo emmistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e umou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes adequados eagentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima.Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes ecolorantes, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também serna forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleovegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleomineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Agentesemulsificantes adequados podem ser gomas naturalmente ocorrentes, porexemplo, goma arábica ou goma tragacanto, fosfátidos naturalmenteocorrentes, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivadosde ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monoleato de sorbitanoe produtos de condensação de ditos ésteres parciais com óxido de etileno, porexemplo, polioxietileno sorbitano monoleato. As emulsões podem tambémconter agentes adoçantes ou aromatizantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentesadoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Taisformulações podem também conter um demulcente, um conservante e agentesaromatizantes e colorantes. As soluções orais podem ser preparadas emcombinação com, por exemplo, ciclodextrina, PEG e tensoativos.
As composições farmacêuticas podem ser na forma de umasuspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode serformulada de acordo com a arte conhecida, empregando-se aqueles agentesdispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão que tenhamsido mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser umasolução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solventeparenteralmente aceitável, não tóxico, por exemplo, como uma solução em1,3-butano diol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem serempregados são água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódioisotônica. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmenteempregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esta finalidade,qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono oudiglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléicoencontram uso na preparação de injetáveis.
Os compostos da presente invenção podem também seradministrados na forma de supositórios para administração retal domedicamento. Estas composições podem ser preparadas misturando-se omedicamento com um excipiente não-irritativo adequado, que seja sólido emtemperaturas comuns, porém líquido na temperatura retal e, portanto, derretano reto para liberar o medicamento. Tais materiais incluem manteiga de cacaue polietileno glicóis. Adicionalmente, os compostos podem ser administradosvia suprimento ocular por meio de soluções ou pomadas. Outrossim, osuprimento transdérmico dos compostos pode ser realizado por meio deemplastros iontoforéticos e similares. Para uso tópico, cremes, pomadas,geléias, soluções ou suspensões etc., contendo os compostos da presenteinvenção, são empregados. Como aqui usado, a aplicação tópica é destinada aincluir também o uso de colutórios e gargarejos.
Os compostos da presente invenção podem também seracoplados a um veículo que seja um polímero adequado como veículo demedicamento alvejável. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona,copolímero de pirano, poliidróxi-propil-metacrilamida-fenol, poliidroxietil-aspartamida-fenol ou polietilenóxido-polilisina substituída por resíduos depalmitoíla. Além disso, os compostos da presente invenção podem seracoplados a um veículo que seja uma classe de polímeros biodegradáveisúteis em obter liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácidopolilático, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido polilático e poliglicólico,caprolactona poliepsilon, ácido poliidróxi butírico, poliortoésteres,poliacetais, polidiidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros em blocoreticulados ou anfipáticos de hidrogéis. Polímeros e matrizes poliméricassemipermeáveis podem ser formadas em artigos conformados, tais comoválvulas, stents, tubulação, próteses e similares. Em uma forma de realizaçãoda invenção, o composto da presente invenção é acoplado a uma matriz depolímero ou polímero semipermeável, que seja formada como um stent oudispositivo de enxerto de stent.
V. Métodos de Tratar Doenças Moduladas por CCRl
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece métodosde tratar condições ou doenças mediadas por CCRl, administrando-se a umindivíduo tendo tal doença ou condição uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula I acima. "Indivíduo" é definido aqui comoincluindo animais tais como mamíferos, incluindo mas não limitado aprimatas (p. ex., humanos), vacas, carneiros, cabras, cavalos, cães, gatos,coelhos, ratos, camundongos e similares.
O CCRl fornece um alvo para interferir com ou promoveraspectos específicos de funções celulares imunes ou, mais genericamente,com funções associadas com a expressão de CCRl em uma larga faixa detipos de célula de um mamífero, tal como homem. Compostos que inibemCCRl são particularmente úteis para modular monócitos, macrófagos,linfócitos, granulócitos, célula NK, mastócitos, células dendríticas, neutrófilose certa função celular derivada imune (por exemplo, osteoclastos) para finsterapêuticos. Desta maneira, a presente invenção é dirigida a compostos quesão úteis na prevenção e/ou tratamento de uma larga variedade de distúrbios edoenças inflamatórias e imunorregulatórias (vide Saeki et al., CurrentPharmaceutical Design 9: 1201 - 1208 (2003)).
Por exemplo, um presente composto que inibe um ou maisfunções de CCRl pode ser administrado para inibir (isto é, reduzir ou evitar)inflamação ou infiltração celular associada com um distúrbio imune. Comoresultado, um ou mais processos inflamatórios, tais como emigração ouinfiltração de leucócitos, quimiotaxia, exocitose (p.ex., de enzimas, histamina)ou liberação de mediador inflamatório, podem ser inibidos. Por exemplo,infiltração de monócitos em um sítio inflamatório (p. ex., uma junta afetadapor artrite ou dentro do CNS em MS) pode ser inibida de acordo com opresente método.
Similarmente, um presente composto que promova uma oumais funções de CCRl é administrado para estimular (induzir ou aumentar)uma resposta inflamatória, tal como emigração de leucócito, quimiotaxia,exocitose (p. ex., de enzimas, histamina) ou liberação de mediadorinflamatório, resultando na estimulação benéfica de processos inflamatórios.Por exemplo, monócitos podem ser recrutados para combater infecçõesbacterianas.
Doenças e condições associadas com inflamação, distúrbios einfecção imunes podem ser tratados utilizando-se o método da presenteinvenção. Em uma forma de realização preferida, a doença ou condição é umaem que as ações das células imunes, tais como monócito, macrófago,linfócito, granulícito, célula K, mastócidos, células dendrícias ou certascélulas derivadas imunes (por exemplo, osteoclastos) são para ser inibidos oupromovidos, a fim de modular a resposta inflamatória ou autoimune.
Em um grupo de formas de realização, as doenças oucondições, incluindo doenças crônicas, de humanos ou outras espécies, podemser tratadas com moduladores da função de CCF1, Estas doenças oucondições incluem: (1) doenças alérgicas tais como anafilaxia ou respostas dehipersensibilidade sistêmicas, alergias a medicamentos, alergias a ferro deinsetos e alergias a alimentos, (2) doenças inflamatórias dos intestinos, taiscomo doença de Crohn, colite ulcerativa, ileíte e enterite, (3) vaginite, (4)psoríase e dermatoses inflamatórias, tais como dermatite, eczema, dermatiteatópica, dermatite de contato alérgica, urticária e prurido, (5) vasculite, (6)espondiloartropatias, (7) escleroderma, (8) asma e doenças alérgicasrespiratórias, tais como asma alérgica, rinite alérgica, doenças de pulmão dehipersensibilidade e similares, (9) doenças autoimunes, tais comofibromialgia, escleroderma, espondilite ancilosante, RA juvenil, doença deStill, RA juvenil poliarticular, RA juvenil pauciarticular, polimialgiareumática, artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite, artritepoliarticular, esclerose múltipla, lúpus sismêmico eritematoso, diabetes tipo I,diabetes tipo II, glomerulonefrite e similares, (10) rejeição a enxerto(incluindo rejeição a aloenxerto e doença de enxerto-v-hospedeiro) e (11)outras doenças em que respostas inflamatórias indesejadas ou distúrbiosimunes devem ser inibidos, tais como doença cardiovascular, incluindoaterosclerose e restenose, miosite, doenças neurodegenerativas (p. ex., mal deAlzheimer), encefalite, meningite, hepatite, nefrite, sépsis, sarcoidose,conjuntivite alérgica, otite, doença pulmonar obstrutiva crônica, sinusite,síndrome de Behcet e gota e (12) alergias alimentares mediadas imunes, taiscomo doença Celíaca.
Em outro grupo de formas de realização, as doenças oucondições podem ser tratadas com moduladores da função de CCRl,Exemplos de doenças, doenças em que angiogênese ou neovascularizaçãorepresentam um papel (doenças neoplásticas, retinopatia e degeneraçãomacular), doenças infecciosas (infecções virais, p.ex., infecção por HIV einfecções bacterianas) e doenças imunossupressivas, tais como condições detransplante de órgão e condições de transplante de pele. A expressão"condições de transplante de órgão" destina-se a incluir condições detransplante de medula óssea e condições de transplante de órgão sólido (p.ex., rins, fígado, pulmões, coração, pâncreas ou suas combinações).
Os compostos da presente invenção são, portanto, úteis naprevenção e tratamento de uma larga variedade de distúrbios e doençasinflamatórias e imunorregulatórias.
Dependendo da doença a ser tratada e da condição doindivíduo, os compostos da presente invenção podem ser administrados porvia oral, parenteral (p. ex., intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV,injeção intracisternal ou infusão, injeção subcutânea ou implante), porimplantação (p. ex., como quando o composto é acoplado a um dispositivo destent), por spray de inalação, na sal, vaginal, retal, sublingual ou tópica deadministração e podem ser formulados, sozinhos ou juntos, em formulaçõesunitárias de dosagem adequadas, contendo veículos, adjuvantes e veículosfarmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos convencionais, apropriados paracada via de administração.
No tratamento ou prevenção de condições que requeirammodulação do receptor da quimiocina, um apropriado nível de dosagem serágeralmente de cerca de 0,001 a 100 mg per kg de peso corporal do pacientepor dia, que pode ser administrado em doses única ou múltiplas.Preferivelmente, o nível de dosagem será de cerca de 0,01 a cerca de 25mg/kg por dia; mais preferivelmente cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg pordia. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a 25 mg/kg pordia, cerca de 0,05 a 10 mg/kg por dia, ou cerca de 0,1 to 5 mg/kg por dia.
Dentro desta faixa a dosagem pode ser de 0,005 a 0,05, 0,05 a 0,5 ou 0,5 a 5,0mg/kg por dia. Para administração oral, as composições são preferivelmenteprovidas na forma de tabletes contendo 1,0 a 1000 miligramas do ingredienteativo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0,200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, e 1000,0miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem aopaciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regimede 1 a 4 vezes por dia, preferivelmente uma vez ou duas vezes por dia.
Será entendido, entretanto, que o nível de dose específico e afreqüência de dosagem para qualquer paciente particular podem ser variados edependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do compostoespecífico empregado, da estabilidade metabólica e extensão da ação daquelecomposto, da idade, do peso corporal, características de hereditariedade,saúde geral, seco e dieta do indivíduo, bem como o modo e tempo deadministração, taxa de excreção, combinação de medicamento e da severidadeda condição particular para o indivíduo sofrendo terapia.
As doenças e condições associadas com inflamação, distúrbioimune, infecção e câncer podem ser tratados ou evitados com os presentescompostos, composições e métodos.
Os compostos e composições da presente invenção podem sercombinados com outros compostos e composições tendo utilidadesrelacionadas para evitar e tratar a condição ou doença de interesse, tais comodistúrbios, condições e doenças, incluindo doenças inflamatórias dosintestinos, artrite reumtóide, osteoartrite, artrite psoriática, artrite poliarticular,esclerose múltipla, doenças alérgicas, psoríase, dermatite atópica e asma eaquelas patologias citadas acima.
Por exemplo, no tratamento ou prevenção de inflamação ouautoimunidade ou, por exemplo, perda óssea associada com artrite, ospresentes compostos e composições podem ser usados em conjunto com umagente antiinflamatório ou agente analgésico, tal como um agonista de opiato,um inibidor da lipoxigenase, tal como um inibidor da 5-lipoxigenase, uminibidor da cicloxigenase, tal como um inibidor da cicloxigenase, talcomo uminibidor da cicloxigenase-2, um inibidor da interlucina-1, um antagonista deNMDA, um inibidor do óxido nítrico ou um inibidor da síntese do óxidonítrico, um agente antiinflamatório não esteroidal ou um agenteantiinflamatório supressor da citocina, por exemplo, com um composto talcomo acetaminofeno, aspirina, codeína, fentanila, ibuprofeno, indometacina,cetorolac, morfina, na proxeno, fenacetina, piroxicam, um analgésicoesteróide, sufentanila, sunlindac, tenidap e similares. Similarmente, ospresentes compostos e composições podem ser administrados com umanalgésico listado acima; um potenciador tal como uma cafeína, umantagonista H2 (ρ. ex., ranitidina), simeticona, alumínio ou hidróxido demagnésio; um descongestionante,tal como fenilefrina, fenilpropanolamina,pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, na fazolina, xilometazolina,propilexedrina ou levo desóxi efedrina; um antitussivo, tal como codeína,hidrocodona, caramifeno, carbetapentano ou dextrometorfano; um diurético; eum sedativo ou uma antiistamina sedativa ou não sedativa.
Igualmente, os compostos e composições da presente invençãopodem ser usados em combinação com outros medicamentos que são usadosno tratamento, prevenção, supressão ou melhoria das doenças ou condiçõespara as quais os compostos e composições da presente invenção são úteis.Tais outros medicamentos podem ser administrados por uma via e em umaquantidade comumente usada para eles, contemporânea ou seqüencialmentecom um composto ou composição da presente invenção. Quando umcomposto ou composição da presente invenção é usado contemporaneamentecom um ou mais outros medicamentos, uma composição farmacêuticacontendo tais outros medicamentos, além do composto ou composição dapresente invenção, é preferida. Desta maneira, as composições farmacêuticasda presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais deoutros ingredientes ativos ou agentes terapêuticos, além de um composto oucomposição da presente invenção.
Exemplos de outros agentes terapêuticos que podem sercombinados com um composto ou composto ou composição da presenteinvenção, administrado separadamente ou na s mesmas composiçõesfarmacêuticas, incluem mas não são limitados a: (a) antagonistas VLA-4, (b)corticosteróides, tais como beclometasona, metilprednisolona, betametasona,prednisona, prenisolona, dexametasona, fluticasona, hidrocortisona,budesonida, triancinolona, salmeterol, salbutamol, formeterol; (c)imunossupressores tais como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®,Neoral®), tacrolimus (FK-506, Prograf®), rapamicina (sirolimus, Rapamune®)e outros imunossupressores tipo FK-506, e micofenolato, e.g., micofenolatomofetila (CellCept®); (d) antiistaminas (antagonistas da histamina-Hl), taiscomo bromofeniramina, clorfeniramina, dexcloifeniramina, triprolidina,clemastina, difenidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina,metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproeptadina, antazolina,feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina,fexofenadina, descarboetoxilorratadina, e similares; (e) não-esteróides anti-asmáticos {e.g., terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol,bitolterol e pirbuterol), teofidlina, cromolina sódio, atropina, brometo deipatrópio, antagonistas de leucotrieno (e.g., zafmulukast, montelukast,pranlukast, iralukast, pobilukast e SKB-106,203), inibidores da biossíntese deleucotrieno (zileuton, BAY-1005); (f) agentes antiinflamatórios nãoesteroidais (NSAIDS), tais como derivativos do ácido propiônico (p.ex.,alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno,fenoprofeno, fiuprofeno, flurbiprofeno, ácido buclóxico, carprofeno,fenbufeno, fenoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico e tioxaprofeno),derivados do ácido acético (p.ex., indometacina, acemetacina, alclofenac,clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido flenclózico, fentiazac, fiirofenac,ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina ezomepirac), derivados do ácido fenâmico (p. ex., ácido flufenâmico, ácidomeclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico é ácido tolfenâmico),derivados do ácido bifenilcarboxílico (e.g., diflunisal e flufenisal), oxicans(e.g., isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam), salicilatos (e.g., ácidoacetil salicíclico e sulfasalazina) e as pirazolonas (e.g., apazona,bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona e fenilbutazona); (g)inibidors da ciclooxigenase-2 (COX-2), tais como celecoxib (Celebrex®) erofecoxib (Vioxx®); (h) inibidores de fosfodiesterase tipo IV (PDE IV); (i)compostos de ouro,tais como auranofina e aurotioglicose, Q) etanercept(Enbrel®), (k) terapias anticorpo tais como ortoclone (OKT3), daclizumab(Zenapax®), basiliximab (Simulect®) e infliximab (Remicade®), (1) outrosantagonistas dos receptores da quimiocina, especialmente CCR5, CXCR2,CXCR3, CCR2, CCR3, CCR4, CCR7, CX3CIU e CXCR6; (m) lubrificantesou emolientes, tais como petrolato e lanolina, (n) agentes ceratolíticos (p. ex.,tazarotene), (o) derivados da vitamina D3, e.g., calcipotriene ou calcipotriol(Dovonex®), (p) PUVA5 (q) antralina (Drithrocreme®), (r) etretinato(Tegison®) e isotretinoína e (s) agentes terapêuticos da esclerose múltipla, taiscomo interferon β-1-β (Betaseron®), interferon β-1-α (Avonex®), azatioprina(hnurek®, Imuran®), acetatp de glatiramer (Capoxone®), um glicocorticóide(e.g., prednisolona) e ciclofosfamida (t) DMARDS tal como metotrexato (u)outros compostos tais como ácido 5-aminosalicílico e seus pró-drogas;hidroxicloroquina; D-penicilamina; antimetabólitos tais como azatioprina, 6-mercaptopurina e metotrexato; inibidores da síntese do DNA synthesis, taiscomo hidroxiuréia e rompedores de microtúbulos, tais como colchicina. Arelação em peso do composto da presente invenção para o segundoingrediente ativo pode ser variado e dependerá da dose eficaz de cadaingrediente. Genericamente, uma dose eficaz de cada será usada. Assim, porexemplo, quando um composto da presente invenção é combinado com umNSAID, a relação em peso do composto da presente invenção para o NSAIDgeralmente variará de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, preferivelmentecerca de 200:1 a cerca de 1:200, Combinações de um composto da presenteinvenção e outros ingredientes ativos geralmente também estarão dentro dafaixa supracitada, porém, em cada caso, uma dose eficaz de cada ingredienteativo deve ser usada.
VI. EXEMPLOS
Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar mas nãolimitar a reivindicação.
Os reagentes e solventes usados abaixo podem ser obtidos defontes comerciais, tais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin,USA). Os espectros 1H-NMR foram registrados em um espectrômetro NMRVarian Mercury 400 MHz. Os picos significativos são fornecidos em relaçãoa TMS e são tabulados na ordem: multiplicidade (s, singleto; d, dupleto; t,tripleto; q, quarteto; m, multipleto) e número de prótons. Os resultados deespectrometria de massa são informados como a relação de massa em relaçãoà carga, seguidos pela abundância relativa de cada íon (em parênteses). Nosexemplos, um único valor m/e é informado para o íon M+H (ou, como citado,M-H) contendo os isótopos atômicos mais comuns. Os padrões de isótoposcorrespondem à fórmula esperada em todos os casos. A análise deespectrometria de massa de ionização de eletropulverização (ESI) foiconduzida em um espectrômetro de massa de eletropulverização MSDHewlett-Packard, empregando-se HPLC HP 1100 para suprimento deamostra. Normalmente o analisado é dissolvido em metanol a 0,1 mg/ml e 1microlitro é infundido com o suprimento de solvente dentro do espectrômetrode massa, que escaneia de 100 a 1500 daltons. Todos os compostos poderiamser analisados no modo ESI positivo, empregando-se acetonitrila / água com1% de ácido fórmico como o solvente de suprimento. Os compostosfornecidos abaixo poderiam também ser analisados no modo ESI negativo,empregando-se NH4OAc 2 Mm em acetonitrila / água como sistema desuprimento.
Os compostos dentro do escopo desta invenção podem sersintetizados como descrito abaixo, empregando-se uma variedade de razõesconhecidas do artífice hábil. Uma amostra de vias úteis para os derivados deazaindazol e certos compostos da invenção são fornecidos abaixo ou em outraparte dentro do presente pedido, na s descrições das sínteses que seguem,alguns dos precursores de subunidade de arilpiperazina e heteroaromáticoforam obtidos de fontes comerciais. Estas fontes comerciais incluem AldrichChemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, OakwoodProducts Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., LancasterChemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals, e GFSChemicals. Certos compostos de arilpiperazina importantes podem sercomercialmente obtidos. Outros poderiam ser preparados como descrito nopedido de patente U.S. no. 11/008,774, cujo conteúdo é por este meioincorporado em sua totalidade para todas as finalidades. Foram tambémempregadas químicas padrão para ligar as subunidades de arilpiperazina eheteroaromáticos (quer comercialmente obtidas ou preparadas pelos métodosabaixo), empregando-se um ligador adequadamente otimizado, tal como aunidade de acetila descrita no corpo desta invenção.
Uma pessoa hábil na arte também reconhecerá que métodosalternativos podem ser empregados para sintetizar os compostos alvo destainvenção e que as abordagens descritas dentro do corpo deste documento nãosão exaustivas, mas fornecem rotas largamente aplicáveis e práticas para oscompostos de interesse.
Certas moléculas reivindicadas nesta patente podem existir emdiferentes formas enantioméricas e diastereoméricas e todas tais variantesdestes compostos são reivindicadas.
O regioisomerismo é uma propriedade comum em químicaorgânica e é especialmente comum com respeito a certos tipos estruturais aquifornecidos. Aqueles hábeis na arte reconhecerão, com respeito aos compostosaqui descritos, que as reações de copulação com os sistemas de anelheteroaromáticos podem resultar em um ou uma mistura de regioisômerosdetectáveis.
A descrição detalhada dos procedimentos experimentaisusados para sintetizar os compostos chave deste texto resulta em moléculasque são descritas pelos dados físicos identificando-as, bem como pelasrepresentações estruturais associadas com elas.
Aqueles hábeis na arte também reconhecerão que, durante osprocedimentos de elaboração padrão em química orgânica, ácidos e bases sãofreqüentemente usados. Sais dos compostos precursores são às vezesproduzidos, se eles possuírem a necessária acidez ou basicidade intrínseca,durante os procedimentos experimentais descritos dentro desta patente.
Exemplo 1
Síntese de lH-pirazolo[3,4-b]piridina
<formula>formula see original document page 63</formula>
2-cloro-3-formilpiridina (15,02 g, 106 mmol, 1 equiv),hidrazina (10 ml, excesso), e dioxano (90 ml) poram combinados em um tuboselado e aquecidos a 150 cC for 16 h. Após esfriar à temperatura ambiente, osolvente foi evaporado in vácuo para fornecer um resíduo bruto, que foidiluído com diclorometano (600 ml). A solução orgânica foi lavada com água(50 ml), salmoura (50 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solventefoi removido in vácuo para fornecer lH-pirazolo[3,4-b]piridina como um póamarelo, que foi usado sem mais purificação: LCMS (ES) M+H 120,3, Rf0,20 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 χ 50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1ml/min, um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1min a 100% B; A= 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B =0,1 % ácido fórmico / 5 % água / 94,9% acetonitrila).
Exemplo 2
Síntese de 3-Tiazol-2-il-lH-pirazolo[3,4-6]piridina.
<formula>formula see original document page 63</formula>
Em uma suspensão de 2-cloro-3-[(2-tiazolila)carbonil] piridina(257,5 mg, 1,2 mmol, 1 equiv) em dioxano (3 ml) em um tubo selado foiadicionada hidrazina (2 ml). A mistura foi aquecida a 150 0C durante a noite,esfriada à temperatura ambiente e concentrada in vácuo para fornecer umresíduo bruto. O resíduo resultante foi diluído com diclorometano (300 ml),lavado com água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foiseparada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo parafornecer 3-tiazol-2-il-lH-pirazolo[3,4-bjpiridina (212,3 mg) como um póamarelo, que foi usado sem mais purificação: LCMS (ES) M+H 203,5, Rf2,68 min (Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1 χ 50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1ml/min, um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1min a 100% B; A= 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B =0,1 % ácido fórmico /5% água/ 94,9% acetonitrila).
Exemplo 3
Síntese de IH-Pirazolo [3,4-b]piridin-3-ilamina.
<formula>formula see original document page 64</formula>
2-cloro-3-cianopiridina (2,77 g), hidrazina (5 ml), e dioxano(100 ml) foram combinados em um tubo selado e aquecidos a 150 cC por 16h. A mistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente e concentrada invácuo para fornecer um resíduo bruto. O resíduo resultante foi dissolvido emacetato de etila (100 ml) e lavado com solução de na Cl saturada (50 ml). Acamada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada invácuo para propiciar IH- pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina como um sólidoamarelo, que foi usado sem mais purificação.
Exemplo 4
Síntese de lH-pirazolo[3,4-c] piridina
<formula>formula see original document page 64</formula>
Preparação de 3-N-acetilamino-4-metilpiridina: Em solução de3-amino-4-metilpiridina (540,2 mg, 5,0 mmol, 1 equiv) em diclorometano (20ml) foi adicionada piridina (0,8 ml, 10,0 mmol, 2 equiv) e anidrido acético(0,57 ml, 6,0 mmol, 1,2 equiv). A solução resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 16 h e concentrada in vácuo para fornecer umresíduo bruto. O resíduo foi diluído com diclorometano (200 ml), e lavadocom solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada (50 ml) e salmoura (50ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio, econcentrada in vácuo para fornecer 3-acetilamino-4-metilpiridina (400,2 mg)como um sólido amarelo que foi usado sem mais purificação.
Preparação de l-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il-etanona: Em umasuspensão de 3-acetilamino-4-metilpiridina (301,5 mg, 2,0 mmol, 1 equiv) emtolueno (3 ml) foi adicionada nitrito de terc-butila (t-BuONO) (420 μΐ, 3,2mmol, 1,6 equiv), anidrido acético (560 μΐ, 6,0 mmol, 3 equiv) e acetato depotássio (235,2 mg, 2,4 mmol, 1,2 equiv). A mistura resultante foi aquecida a80 0C por 2 horas, esfriada à temperatura ambiente, e diluída com acetato deetila (200 ml). A mistura foi lavada com solução de bicarbonato de sódiosaturada (50 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo para fornecer um resíduobruto.
O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica, 15% acetato deetila/hexano em 50% acetato de etila/hexano) para fornecer l-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il-etanona (20,2 mg) que foi usada sem mais purificação.
Síntese de IH-pirazolo[3,4-c]piridina: Em um solução de 1-pirazolo[3,4-c]piridin-l-il-etanona (20,2 mg, 0,17 mmol, 1 equiv) emtetraidrofurano (2 ml) e metanol (0,5 ml) foi adicionada solução aquosa dehidróxido de sódio (2M, 0,25 ml). A solução de reação foi agitada emtemperatura ambiente por lhe então concentrada in vácuo para fornecer umresíduo bruto. O resíduo bruto foi diluído com água (20 ml) e extraído comdiclorometano (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e concentradas in vácuo parafornecer lH-pirazolo[3,4-c]piridina como um pó branco, que foi usado semmais purificação: LCMS (ES) M+H 120,3, Rf 0,22 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 χ 50 mm, 5 μ, 35 cC, taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 min a 100% Β; A = 0,1 %ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5%água/ 94,9% acetonitrila).Exemplo 5
Síntese de 3-Iodo-lH-pirazolo[3,4-b]piridina.
<formula>formula see original document page 66</formula>
Em um solução de lH-pirazolo[3,4-b]piridina (500,0 mg, 4,2mmol, 1 equiv) em DMF (10 ml) at 0 cC, foi adicionado iodo (2,13 g, 8,4mmol, 2 equiv) e hidróxido de potássio (943 mg, 16,8 mmol, 4 equiv). Amistura resultante foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por1 hora. A solução de reação foi lentamente extinta com solução de tiossulfatode sódio saturada (Na2S205) (10 ml), e extraída com acetato de etila (2 χ 200ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 χ 50 ml),salmoura (50 ml), secada sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo parafornecer 3-Iodo-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (1,02 g) como um pó amarelo quefoi usado sem mais purificação: LCMS (ES) M+H 246,2, Rf 2,17 min(Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 χ 50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1 ml/min,um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 min a100% Β; A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1%ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila).
Exemplo 6
Síntese de l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S);-metilpiperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridino-l-iletanona e l-[4-(4-c!oro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metiIpiperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridino-2-iletanona.
<formula>formula see original document page 66</formula>
2-cloro-1 -[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metilpiperazin-l-iletanona (arilpiperazina) (4,81 g, 14,32 mmol, 1 equiv), IH-pirazol[3,4-b]piridina (2,27 g, 17,18 mmol, 1,2 equiv), e carbonato depotássio (20,00 g, 143,2 mmol, 10 equiv) foram dissolvidos emdimetilformamida (DMF) (10 niL) e aquecido a 80 0C for 1 hora, entãoesfriada à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila(300 ml), e lavados com água (3 χ 150 ml) e salmoura (100 ml). A camadaorgânica foi secada (Na2SC^) e concentrada in vácuo para fornecer umresíduo bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica,100% acetato de etila com 1% trietilamina em 100% acetona com 1%trietilamina) e forneceu l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metilpiperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridino-l-iletanona (2,3 g) e l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metilpiperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridino-2-iletanona (2,5 g).
Para 1 -[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-(S)-meti 1 -piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il-etanona; LCMS (ES) M+H418,5, R/2,34 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 χ 50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa defluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagemde 1,1 min a 100% B; A= 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água,B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila): Para l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metilpiperazm-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridino-2-iletanona; LCMS (ES) M+H 418,5, Rf 2,00 min (Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1χ 50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 min de 20%a 100% B com uma lavagem de 1,1 min a 100% B; A= 0,1 % ácido fórmico /5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% águaJ 94,9%acetonitrila).
Exemplo 7
Síntese de l-[4-(4-cIoro-2-fluoro-5-metóxi-feniI)-2-(S)-metil-piperazin-l-il] -2-(3-oxazol -2-il-pi razolo [3,4-b] piridin-1 -il)-etanona.<formula>formula see original document page 68</formula>
Preparação de l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-(39-meti 1 -piperazin-1 -il]-2-(3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-etanona: Estecomposto foi sintetizado de acordo com o procedimento sintético resumido noem Exemplo 6,
Síntese de l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-(S)-metil-piperazin-1 -il]-2-(3-oxazol-2-i 1 -pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-etanona: Em umsolução de oxazol (40 [mu]L, 0,54 mmol, 3 equiv) em tetraidrofiirano (1 ml)sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionada gota a gota n-butila litium (2,5 Mem Hexano, 220 [mu]L, 0,54 mmol, 3 equiv.). A mistura resultante foi agitadaa-78 cC por 30 min adicionais seguido por adição de ZnCl2 (0,5M em THF,1,5 ml, 0,72 mmol, 4 equiv.). A solução de reação foi deixada aquecer a 0 0Ce agitada por 1 h seguido pela adição de l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-(S-metil-piperazin-1 -il]-2-(3 -iodo-pirazolo [3,4-b]piridin-1 -il)-etanona(100,2 mg, 0,18 mmol, 1 equiv) e tetracis paládio (trifenilfosfina) (22,3 mg,0,018, 0,1 equiv). A mistura de reação foi então aquecida ao refluxo por 48 h,esfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (150 ml). Amistura de reação foi lavada com água (20 ml), salmoura (20 ml), secadasobre sulfato de sódio, e concentrada in vácuo para fornecer o produto bruto.
Purificação por HPLC preparativa forneceu o produto desejado l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-(S)-metil-piperazin-l-il]-2-(3-oxazol-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-etanona como um pó branco (38,5 mg): LCMS(ES) M+H 485,5, Rf 2,56 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 χ 50 mm, 5[mu],35 cC, taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% Bcom uma lavagem de 1,1 min a 100% B; A= 0,1 % ácido fórmico / 5%acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1 % ácido fórmico / 5% águaI 94,9%acetonitrila).
Exemplo 8
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-b]piridina-l-il etanona l-[4-(4-cloro-3-metoxifeniI)piperazin-l-il]-2-pirazolo [3,4-b] pi ridino-2-iletanona
<formula>formula see original document page 69</formula>
Os dois compostos do título foram sintetizados de acordocomo procedimento sintético resumido no Exemplo 6: Para l-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-1 -il]-2-pirazolo [3,4-b]piridino-1 -iletanona; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (dd, IH), 8,11 (s, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H),7,17 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (m,4H), 3,18 (m, 4H); MS (M+H)+: 386,5: Para l-[ 4- (4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo[354-6]piridino-2-iletanona; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H),7,03 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (m,2H), 3,79 (m, 2H), 3,15 (m, 4H); MS (M+H)+: 386,5.
Example 9
Síntese de IH-PirazoIo[4,3-c]piridina
<formula>formula see original document page 69</formula>
1H-Pirazolo[4,3-c]Piridina foi preparada de acordo com oprocedimento resumido no Exemplo 1.
Exemplo 10
Síntese de l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metilpiperazin-l-iI]~2-pirazolo[4,3-c]piridino-l-il-etanona e l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metilpiperazin-l-il]-2-pirazolo[4,3-c]piridino-2-il-etanona.
<formula>formula see original document page 70</formula>
Os dois compostos do título foram sintetizados de acordo como procedimento resumido no Exemplo 6. Para l-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metilpiperazin-l-il]-2-Pirazolo[4,3-c] Piridino-1-il-etanona: LCMS (ES) M+H 418,5, Rf 1,74 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 χ50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 min de 20% a100% B com uma lavagem de 1,1 min a 100% B; A= 0,1% ácido fórmico /5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% águaJ 94,9%acetonitrila)
Exemplo 11
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-pirazoIo[3,4-e]piridino-l-il-etanona e l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-pirazolo [3,4-c] piridino-2-il-etanona.
<formula>formula see original document page 70</formula>
Os dois compostos do título foram sintetizados de acordo como procedimento resumido no Exemplo 6: Para l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-piridino-l-il-etanona; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) 9,02 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H),6,48 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (m, 4H), 3,14 (m,4H) MS (M+H)+, 386,5: Para l-[4-(4-cloro-3-metóxi-feenil)-piperazin-l-il]-2-pirazolo[3,4-c]piridino-2-il-etanona; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ) 9,22 (s,1H), 8,13 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,39(dd, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (m, 4H), 3,14 (m, 4H). MS (M+H)+,386,5.
Exemplo 12
Síntese de I-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-piperazin-l-iI]-2-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-etanona e l-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-piperazin-l-iI]-2-pirazolo[3,4-b]piridin-2-iI-etanona.
<formula>formula see original document page 71</formula>
Os dois compostos do título foram sintetizados de acordo como procedimento resumido no Exemplo 6. Para l-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-pirazolo[3,4-b]Piridin-1 -il-etanona: LCMS(ES) M+H, 404,5, R/2,14 min (Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1 χ 50 mm, 5 μ, 35oC, vazão ml/min, um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com umalavagem de 1,1 min a 100% B; A= 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila /94,9% água, B = 0,1 % ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila): Para 1-[4~(4-Cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-pirazoIo[3,4-b]piridin-2-il-etanona; LCMS (ES) M+H, 404,5, Rf 1,76 min (Agilent ZorbaxSB-Cl 8, 2,1 χ 50 mm, 5[mu], 35 0C, taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de2,5 min de 20% para 100% B com uma lavagem de 1,1 min para 100% B; A=0,1% ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1 % ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila).
Exemplo 13
Síntese de l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-feniI)-2-(iS)-metil-piperazin-l-il]-2-(3-tiazol-2-il-pirazolo[3,4-6]piridin-l-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento resumido no Exemplo 6: LCMS (ES) M+H 501,5, R/2,82 min(Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1 χ 50 mm, 5 μ, 35 0C5 taxa de fluxo 1 ml/min,um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 min a100% B; A= 0,1% ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1%ácido fórmico /5% água/ 94,9% acetonitrila).
Exemplo 14
Síntese 3-pirid-2-il-lH-pirazolo [3,4-6] piridina.
<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento resumido no Exemplo 2.
Exemplo 15
Síntese de l-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-(S)-metil-pipezin-l-il]-2-(3-piridin-2-íl-pirazolo[3,4-b)]piridin-l-yI)-etanona.
<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento resumido no Exemplo 6: LCMS (ES) M+H 495,54, Rf 2,73min (Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1 χ 50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1ml/min, um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1min a 100% B; A= 0,1% ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B =0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila).
Exemplo 16
Síntese de 3-Cloro-llH-pirazolo[3,4-b]piridina.
<formula>formula see original document page 72</formula>
lH-pirazolo[3,4-b]piridina (89 mg) e N-clorossuccinimida(220 mg) foram combinados em CH2Cl2 (4 ml) e aquecidos a 45 0C por 16 h,em seguida esfriados à temperatura ambiente. A mistura resultante foipurificada por cromatografia flash (gel de sílica, 50% hexano/acetato de etila)para propiciar 3-cloro-lH-pirazolo[3,4-b]]piridina.
Exemplo 17
Síntese de l-[4-(4-CIoro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-cloropirazolo[3,4-6]piridin-l-il)etanona.
<formula>formula see original document page 73</formula>
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento resumido no Exemplo 6: LCMS (ES) M+H 420,5, R/2,37 min(Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 χ 50 mm, 5[mu], 35 0C, taxa de fluxo de 1ml/min, um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1min a 100% B; A= 5 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B =0,1 % ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila).
Exemplo 18
Síntese de 3-Metil-lH-PirazoIo[3,4-b]piridina
<formula>formula see original document page 73</formula>
Em uma solução de 2-cloro-3-cianopiridina (139 mg) emtetraidrofurano (5 ml) a 0 0C foi adicionada em gotas uma solução deMeMgBr (3M em éter, 0,67 ml). A mistura resultante foi aquecida àtemperatura ambiente e agitada por 3 h. A solução de reação foi esfriada a 00C e nela foi adicionada solução HCl aquosa (2M, 5 ml). A solução de reaçãofoi então agitada por mais 16 h em temperatura ambiente e então neutralizadapela adição de solução de bicarbonato de sódio saturada (NaHCO3). Asolução de reação foi filtrada para remover quaisquer precipitados e o filtradofoi lavado com acetato de etila (3 χ 10 ml) e solução de salmoura aquosa(NaCl) (10 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio(Na2SOzO, filtrada e concentrada in vácuo para fornecer 3-acetil-2-cloropiridina como um pó amarelo que foi usado sem mais purificação. Ocomposto do título (3-Metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridina) foi sintetizado de 3-acetil-2-cloropiridina de acordo com o procedimento resumido no Exemplo 2.
Exemplo 19
Síntese de l-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-metilpirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona.
<formula>formula see original document page 74</formula>
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento resumido no Exemplo 6: LCMS (ES) M+H 400,5, R/2,12 min(Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 χ 50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1 ml/min,um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 min a100% B; A- 0,1% ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1%ácido fórmico /5% água/ 94,9% acetonitrila).
Exemplo 20
Síntese de l-[4-(4-Cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-memetilpiperazin-l-il]-2-(3-metilpirazolo [3,4-6] piridin-l-il)etanona.
<formula>formula see original document page 74</formula>
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento resumido no Exemplo 6: LCMS (ES) M+H 432,5, R/2,42 min(Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 χ 50 mm, 5[mu], 35 0C, taxa de fluxo 1 ml/min,um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 min a100% B; A== 0,1% ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1%ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila).
Exemplo 21
Síntese de l-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-piridin-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona.<formula>formula see original document page 75</formula>
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento resumido no Exemplo 6: LCMS (ES) M+H 463,5, R/2,32 min(Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 χ 50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1 ml/min, umgradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 min a 100%B; A= 0,1% ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácidofórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila).
Exemplo 22
Síntese de I-[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(3-tiazol-2-il-pirazoIo[3,4-b]piridin-l-il)etanona.
<formula>formula see original document page 75</formula>
0 composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento resumido no Exemplo 6: LCMS (ES) M+H 469,5, R/2,43 min(Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1 50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1 ml/min, umgradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 min a 100%B; A= 0,1% ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácidofórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila).
Exemplo 23
Síntese de 2-(3-Aminopirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-l-il]etanona.
<formula>formula see original document page 75</formula>
1 H-Pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina (67 mg), 2-Cloro-l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-l-il]-etanona (167 mg) eK2CO3 (414 mg) foram combinados em DMF (1 ml) e aquecidos a 80 0C por2 h, em seguida esfriados à temperatura ambiente. A mistura resultante foipurificada por HPLC preparativa para fornecer 2-(3-Aminopirazolo [3,4-b]piridin-1 -il)-1 -[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperazin-1 -il]etanona como um pó amarelo. LCMS (ES) M+H 433,5, R/2,06 min(Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1 χ 50 mm, 5[mu], 35 0C, taxa de fluxo 1 ml/min,um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 min a100% B; A= 0,1% ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1%ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila).
Exemplo 24
Síntese de l-[4-(4-CIoro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-oxazol-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 76</formula>
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento resumido no Exemplo 7: LCMS (ES) M+H 453,5, R/2,20 min(Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1 χ 50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1 ml/min,um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 min a100% B; A= 0,1% ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1%ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila).
Exemplo 25
Síntese de 3-Fluoro-lH-pírazolo[3,4-b]piridina.
<formula>formula see original document page 76</formula>
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento resumido no Exemplo 5 usando-se SelectFluor™ (1-Clorometil-4-fluoro-l ,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octana bis (tetrafluoroborato)como o eletrófilo.
Exemplo 26
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-fluoro-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 77</formula>
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento resumido no Exemplo 6: LCMS (ES) M+H 404,5, R/2,27 min(Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1 χ 50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1 ml/min,um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 min a100% B; A= 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,08%ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila).
Exemplo 27
Síntese de l-{2-[4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-lH-pirazoIo[3,4-b]piridino-3-carbonitrila.
<formula>formula see original document page 77</formula>
1 - [4-(4-Cloro-3 -metóxi-fenil)-piperazin-1 -il] -2-(3 -iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-etanona (128 mg) e CuCN (112 mg) foramcombinados em N-metilpiridona (NMP) (1 ml) e aquecidos a 165 0C por 16 h,em seguida esfriados à temperatura ambiente. A mistura de reação foipurificada em HPLC preparativa para propiciar l-{2-[4-(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il] -2-oxo-etil} -1 H-pirazolo [3,4-b]piridino-3 -carbonitrilacomo um pó branco: LCMS (ES) M+H 411,5, Rf 2,33 min (Agilent ZorbaxSB-Cl 8, 2,1 χ 50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 min a 100% B; A= 0,1%ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5%água/ 94,9% acetonitrila).
Exemplo 28
Síntese de lH-pirazolo[4,3-b]piridina.
<formula>formula see original document page 78</formula>
lH-pirazolo[4,3-b]piridina foi sintetizada de acordo com oprocedimento resumido no Exemplo 4: LCMS (ES) M+H 120,3.
Exemplo 29
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo[4,3-b)]piridino-l-il-etanona e l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo[4,3-b]piridino-2-il-etanona.
<formula>formula see original document page 78</formula>
Os dois compostos do título foram sintetizados de acordo como procedimento resumido no Exemplo 6: Para l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)piperazin-l-il]-2-pirazolo[4,3-b]piridino-l-il-etanona; 1H NMR (400MHz, DMSOd6) δ 8,71 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H),7,20 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (m,2H), 3,59 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,19 (m, 2H). LCMS (ES) M+H 386,5, Rf1,84 min (Agilent Zorbax SB-Cl8, 2,1x50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1ml/min, um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1min a 100% Β; A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B =0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila). Para l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)piperazin-1 -il]-2-pirazolo[4,3-b]piridino-2-il-etanona; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,19 (m, 2H),6,44 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,72 (m,2H), 3,13 (m, 4H). LCMS (ES) M+H 386,5, Rf 1,69 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1x50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minde 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 min a 100% Β; A = 0,1 % ácidofórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/94,9% acetonitrila).
Exemplo 30
Síntese de ácido 2-(3-cloro-pirazolo[3,4-b]piridino-2-il)-acético.
<formula>formula see original document page 79</formula>
Preparação de etil éster do ácido pirazolo[3,4-b]piridin-2-il-acético: Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimentoresumido em Exemplo 6, usando-se etil éster do ácido cloro-acético em lugarde 2-cloro-1 -[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metoxifenil)-2-(S)-metilpiperazin-1 -il]etanona.
Preparação de éster etílico do ácido (3 -cloro-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-acético: Em um solução de etil éster do ácido pirazolo[3,4-b]piridin-2-il- 57 (40,2 mg, 0,2 mmol, 1 equiv) em 1 ml of diclorometano foiadicionado NCS (32,7 mg, 1,2 mmol, 1,2 equiv). A mistura resultante foiaquecida a 70 0C por 30 min., esfriada à temperatura ambiente, e diluída com100 ml de diclorometano. A solução orgânica foi lavada com 50 ml desolução aquosa de bicarbonato de sódio saturada, e 50 ml de salmoura. Acamada orgânica foi separada e secada sobre sulfato de sódio. Evaporação desolvente in vácuo forneceu 46,7 mg de etil étero do ácido (3-cloro-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-acético como um sólido amarelo.
Síntese de ácido 2-(3-cloro-pirazolo[3,4-b]piridino-2-il)-acético: etil éster do ácido (3-cloro-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il)-acético foitratado com IN hidróxido de lítio (LiOH) (1 equiv) em 1 ml de MeOH parafornecer ácido 2-(3-cloro-pirazolo[3,4-b]piridina-2-il)-acético, que foi usadodiretamente na s subseqüentes reações sem mais purificação: LCMS (ES)Μ+Η 212,0, Rf 0,34 min (Agilent Zorbax SB-G18, 2,1x50 mm, 5 μ, 35 0C,taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com umalavagem de 1,1 min a 100% Β; A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila /94,9% água, B = 0,1 % ácido fórmico / 5% água / 94,9% acetonitrila).
Exemplo 31
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)piperazin-l-il]-2-(3-cloro-pirazolo [3,4-b] piridino-2-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 80</formula>
O composto do título foi sintetizado de acordo com condiçõesde formação de amida padrão usando-se 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-hexafluorofosfato de tetrametilurônio (HATU) como o agente decopulação: LCMS (ES) M+H 420,4, Rf 2,17 min (Agilent Zorbax SB-Cl 8,2,1 χ 50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 min de20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 min a 100% Β; A = 0,1 % ácidofórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água /94,9% acetonitrila.
Exemplo 32
Síntese de ácido 2-(Pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-7-óxido)-acético.
<formula>formula see original document page 80</formula>
Preparação de etil éster do ácido 2-(Pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-7-óxido)-acético: Em um solução de etil éster do ácido pirazolo[3,4-b]piridin-1-il-acético (205,4 mg, 1 mmol, 1 equiv) em 10 ml de diclorometano a 0 0C,foi adicionado ácido meta-cloroperoxibenzóico (raCPBA) (345,3 mg, 1,5mmol, 1,5 equiv). A mistura resultante foi permitida aquecer à temperaturaambiente e a reação foi agitada durante a noite. 1 ml de piridina foiadicionada à mistura de reação, e a mistura foi agitada por outros 30 minantes de o solvente ser removido para fornecer um resíduo. O resíduo foidiluído com 200 ml de diclorometano, e lavado com solução aquosa 1 N naOH (10 ml χ 2), salmoura (20 ml). A camada orgânica foi separada e secadasobre sulfato de sódio. Evaporação in vácuo forneceu etil éster do ácido 2-(pirazolo[3,4-0 b]piridin-l-il-7-óxido)-acético como um sólido amarelopálido, que foi usado sem mais purificação: LCMS (ES) M+H 222,4, Rf 1,48min (Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1ml/min, um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1min a 100% Β; A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B =0,1% ácido fórmico / 5% água / 94,9% acetonitrila.
Síntese de ácido 2-(Pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-7-óxido)-acético: etil éster do ácido 2-(pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-7-óxido)-acético foitratado com IN LiOH (1 equiv) em 1 ml de metanol (MeOH) para fornecerácido 2-(Pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-7-óxido)-acético: LCMS (ES) M+H194,2, Rf 0,22 min (Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1x50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa defluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagemde 1,1 min a 100% Β; A = 0 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9%água, B = 0,1 % ácido fórmico / 5% água / 94,9% acetonitrila.
Exemplo 33
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)piperazin-l-iI]-2-(pirazolo[3,4-b]piridin-l-il-7-óxido)-etanona.
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com condiçõesde formação de amida padrão, como descrito no Exemplo 43 usando-seHATU como o reagente de copulação: LCMS (ES) M+H 402,5, Rf 1,54 min(Agilent Zorbax SB-C18, 2,1x50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1 ml/min, umgradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 min a 100%Β; A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácidofórmico /5% água / 94,9% acetonitrila.Exemplo 34
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(6-metil-pirazoIo[3,4-b]piridin-l-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 82</formula>
2-cloro-3-ciano-6-picolina foi reduzida por hidreto dediisobutilalumínio (DIBAL-H) seguindo um procedimento de literatura(Baker et. al, J. Org. Chem., 1980, 45, 1354-1362,), seguido pelo protocolo decondensação de hidrazina, como descrito no Exemplo 1 para fornecer acorrespondente 6-Metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridina, que foi então submetidaao protocolo de alquilação descrito no Exemplo 6 para fornecer o compostodo título como um pó branco: LCMS (ES) M+H 400,5, Rf 2,161 min (AgilentZorbax SB-C18, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1 ml/min, umgradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 min a 100%Β, A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácidofórmico / 5% água/94,9% acetonitrila).
Exemplo 35
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(6-metil-pirazolo[3,4-b]piridino-2-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 82</formula>
Preparação de etil éster do ácido (6-metil-pirazolo[3,4-b]piridino-2-il)-acético: Em um solução de lH-6-metil-pirazolo[3,4-b]piridina(1 mmol, 1 eq.) em 3 ml de THF foi adicionado na H (1,5 mmol, 1,5 eq.)porção por porção a 0 cC sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 00C por 10 minutos, seguido pela lenta adição de 2-cloro acetato de etila(excesso) a 0 0C. A mrs foi lentamente aquecida à temperatura ambienteagitada por mais 2 h. A mistura de reação foi adicionada solução aquosasaturada de NH4Cl e a mistura aquosa foi extraída com 300 ml de EtOAc. Oextrato orgânico foi separado e lavado com solução aquosa saturada debicarbonato de sódio, solução de salmoura, filtrada e secado sobre sulfato desódio. O solvente orgânico foi removido in vácuo e o resíduo bruto foipurificado por cromatografia de gel de sílica para fornecer 50,2 mg doproduto desejado: tempo de retenção HPLC = 0,78 minutes (Agilent ZorbaxSB-Cl 8, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, umgradiente de 2,5 minutos de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 minutoa 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila); MS (ES) M+H esperado =220,1, encontrado =220,4.Preparação de ácido (6-metil-pirazolo[3,4-b]piridino-2-il)-acético: Este composto foi sintetizado de acordo comprotocolo de hidrólise de éster padrão como descrito no Exemplo 30 usando-se IN LiOH como a base. O produto isolado foi usado na etapa seguinte semmais purificação.
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(6-metil-pirazolo[3,4-b]piridino-2-il)-etanona: O composto do título foisintetizado de acordo com um protocolo de copulação de peptídeo padrãousando-se HATU como o reagente de copulação: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8,04 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,40 (dd,1H), 5,29 (s, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,13 (m, 4H).LCMS observado para (M+H)+: 400,5.
Exemplo 36
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-morfolin-4-il-pirazo!o[3,4-b]piridin-l-il)-etanona.<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma mistura de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-etanona (102,4 mg), morfolina (0,20ml), Xantfos (35 mg), Pd2 (dba)3 (18,3 mg) e (S)2CO3 (97 mg) em THF (1ml) foi aquecida a 80 0C por 12 h. A mistura de reação foi permitida esfriar àtemperatura ambiente, diluída por EtOAc (3 ml) e filtrada. O filtrado foievaporado in vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash(sílica, Hexano/EtOAc) para fornecer o composto do título como um póbranco: LCMS (ES) M+H 471,6, Rf 2,043 min (Agilent Zorbax SB-C18,2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 min de20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 min a 100% Β, A = 0,1 % ácidofórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água194,9% acetonitrila).
Exemplo 37
Síntese de l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-(S)-metil-piperazin-l-il]-2-pirazoIo[3,4-c]piridin-l-il-etanona.
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto do título foi sintetizado seguindo o protocolo dealquilação como descrito no Exemplo 6: LCMS (ES) M+H 418,4, Rf 2,055min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1ml/min, um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1min a 100% Β, A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B =0,08% ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila).
Exemplo 38
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(6-óxi-pirazolo[3,4-e]piridin-l-il)-etanona.<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma mistura de 6-azaindazol (119 mg), H2O2 (0,2 ml) emácido acético (5 ml) foi aquecida a 60 cC por 2 h. A mistura resultante foiesfriada à temperatura ambiente e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foidissolvido em EtOAc (10 ml), lavado com solução aquosa sat. de na HCO3 (3ml), secado (Na2SO4), filtrado e evaporado in vácuo. O produto bruto (o N-óxido) foi submetido ao protocolo de alquilação como descrito no Exemplo 6,para fornecer o composto do título como um pó branco: LCMS (ES) M+H402,4, Rf 2,147 min (Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C, taxade fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 min de 20% a 100% B com umalavagem de 1,1 min a 100% Β, A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila /94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/94,9% acetonitrila).
Exemplo 39
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(4-cloro-pirazolo[4,3-c]piridino-2-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 85</formula>
Preparação de lH-4-cloro-pirazolo[4,3-c]piridina: Em umamistura de 2-cloro-4-iodopiridino-3-carbaldeído (6,24 mmol, 1 eq.) e 5 ml deetanol foram adicionados 4ml de hidrazina (excesso), a mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente por 6 h. A solução de reação foiconcentrada in vácuo, e o resíduo bruto foi diluído com 50 ml de água, eextraído com 500 ml de diclorometano. A camada orgânica foi então lavadacom salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentradapara fornecer um resíduo bruto. O resíduo bruto foi dissolvido com 10 ml dediclorometano e agitado por 5 minutos. Os sólidos isolados foramprecipitados por filtragem, lavados com 2 ml de diclorometano, e secados invácuo para fornecer 350,2 mg de lH-4-cloro-pirazolo[4,3,c]piridina: tempode retenção HPLC = 0,44 minutos (Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1X50 mm,5[mu], 35cC) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minutosde 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% 0 B (A = 0,1 %ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1 % ácido fórmico / 5%água/ 94,9% acetonitrila); MS (ES) M+H esperado = 154,0, encontrado =154,3.
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(4-cloro-pirazolo[4,3-c]piridino-2-il)-etanona: Empregando-se ΙΗ-4-cloro-pirazolo[4,3-c]piridina, o composto do título foi sintetizado de acordo comum protocolo de alquilação no Exemplo 6: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8,18 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 5,28 (s,2H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (m, 4H), 3,14 (m, 4 H). LCMS observado para(M+H)+: 420,4.
Exemplo 40
Síntese de l-[4-(4-cIoro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(4-iodo-pirazolo[4,3-c]piridino-l-il)-etanona e l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il] -2-(4-iodo-pirazolo [4,3-c] piridino-2-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 86</formula>
Preparação de lH-4-iodo-pirazolo[3,4,b]piridina: Em umamistura de 2-cloro-4-iodopiridino-3-carbaldeído (6,24 mmol, leq.) e 5 ml deetanol foram adicionados 4 ml de hidrazina (excesso), a mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente por 6 h. A mistura de reação foi concentradain vácuo e resíduo bruto foi diluído com 50 ml de água, e extraído com 500ml de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secadasobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vácuo para fornecer um resíduobruto. A este resíduo foram adicionados 10 ml de diclorometano, a misturaresultante foi agitada por 5 minutes, que resultou na precipitação do isômerode ciclização não desejado (lH-4-cloro-pirazolo[4,3-c]piridina) que foiremovida por filtragem. O filtrado foi concentrado in vácuo, e purificado porcoluna de gel de sílica (35% acetona em hexano a 50% acetona em hexano)para fornecer 250,0 mg de lH-4-iodo-pirazolo[3,4,b]piridina com uma purezaem torno de 85%, que foram usados sem mais purificação: tempo de retençãoHPLC = 1,22 minutos (Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C)usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 20% a100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico5% acetonitrila /94,9% água, B = 0,1 % ácido fórmico / 5% água/ 94,9%acetonitrila); MS (ES) M+H esperado = 246,0, encontrado =246,1.Síntese del-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(4-iodo-pirazolo[4,3-cjpiridino-1 -il)-etanona e 1 - [4-(4-cloro-3 -metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(4-iodo-pirazolo[4,3-c]piridino-2-il)-etanona: Os compostos do título foramsintetizados de acordo com o procedimento de alquilação padrão descrito noExemplo 6. Para l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(4-iodo-pirazolo[4,3-c]piridino-l-il)-etanona: tempo de retenção HPLC = 2,50minutos (Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa defluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 20% a 100% B com umalavagem de 1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila /94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila); MS (ES)M+H esperado = 512,0, encontrado =512,4; Para l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(4-iodo-pirazolo[4,3-c]piridino-2-il)-etanona: tempode retenção HPLC = 2,23 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1X50 mm, 5 μ,35 0C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 20%a 100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácidofórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/94,9% acetonitrila); MS (ES) M+H esperado = 512,0, encontrado =512,4Exemplo 41
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(4-metiIsulfonil-pirazolo [4,3-c] piridino-1 -il)-etanona.
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma mistura de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(4-iodo-pirazolo[4,3-c]piridino-l-il)-etanona (0,1 mmol, 1 eq.), CuI (0,3mmol, 3 eq.) e na SO2Me (0,3 mmol, 1 eq.) em 1 ml de DMSO foi aquecida a80 0C por 2 h. A solução de reação foi esfriada à temperatura ambiente, ediluída com 20 ml de solução aquosa saturada de NH4Cl e 200 ml de EtOAc.
A mistura diluída foi agitada vigorosamente por 2 h. A camada orgânica foientão separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada in vácuo para fornecer o produto bruto. Purificação por HPLCforneceu 40,2 mg do produto desejado: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,76(d, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H),5,53 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (m, 4H), 3,22 (m+s, 4H+3H). LCMSobservado para (M+H)+: 464,4.
Exemplo 42
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-amidometil-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 88</formula>
Preparação de éster etílico do ácido (3-metil-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)acético: Este composto foi sintetizado seguindo-se o protocolode alquilação similar ao descrito no Exemplo 6: tempo de retenção HPLC =2,06 minutos (Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-setaxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 0% a 100% B comuma lavagem de 1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico / 5%acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9%acetonitrila); MS (ES) M+H esperado = 220,1, encontrado =220,4.
Preparação de etil éster do ácido [3-(bromometil)-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)acético: Uma mistura de (3-metil-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)acetato de etila (2,5 mmol, 1 eq.), NBS (3,0 mmol, 1,2 eq.), e peróxido debenzoli (0,05 mmol, 0,02 eq.) em 10 ml de CCU foi refluxada por 1,5 h. Amistura resultante foi esfriada à temperatura ambiente, e diluída com 500 mlde EtOAc. A solução resultante foi então lavada com 100 ml de soluçãoaquosa saturada de bicarbonato de sódio, solução de salmoura, secada sobresulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foipurificado por cromatografia de gel de sílica (20% EtOAc em hexano a 35%EtOAc em hexano) para fornecer 450,2 mg do produto desejado: tempo deretenção HPLC = 2,50 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1X50 mm, 5 μ, 350C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 0% a100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico/ 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9%acetonitrila); MS (ES) M+H esperado = 298,0, encontrado =298,3.
Preparação de etil éster do ácido (3-azido-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)acético: Uma mistura de etil éster do ácido (3-(bromometil)-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)acético (0,5 mmol, 1 eq.) e azida sódica (1 mmol,2 eq.) em 1 ml de DMF foi aquecida a 80 cC por 1 h. A mistura resultante foiesfriada à temperatura ambiente, diluída com 150 ml de EtOAc, lavada comágua (40 ml X 3), salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada econcentrada in vácuo. O solvente foi removido in vácuo para fornecer 135,2mg do produto desejado: tempo de retenção HPLC = 1,84 minutos (AgilentZorbax SB-C18, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min,um gradiente de 2,5 minutos de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B= 0,1% ácido fórmico / 5% água1 94,9% acetonitrila); MS (ES) M+Hesperado = 261,1, encontrado =261,4.Preparação de ácido [3-(azidometil)-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)acético: Este composto foi sintetizado de acordocom protocolo de hidrólise padrão como descrito no Exemplo 30 usando-se 1N LiOH: tempo de retenção HPLC = 1,94 minutos (Agilent Zorbax SB-Cl 8,2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de2,5 minutos de 0% a 100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% B (A =0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico /5% água/ 94,9% acetonitrila); MS (ES) M+H esperado = 233,1, encontrado=233,4.
Preparação de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-azidometil-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)-etanona: Este composto foisintetizado de acordo com procedimento de copulação de peptídeo padrãocomo descrito abaixo no Exemplo 43 usando-se HATU como o reagente decopulação: tempo de retenção HPLC = 2,36 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, um gradientede 2,5 minutos de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% B(A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácidofórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila); MS (ES) M+H esperado = 441,2,encontrado =441,5.
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-amidometil-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)-etanona: Em um solução de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-azidometil-pirazolo[3,4-b]piridino-1-il)-etanona (0,21 mmol, 1 eq.) em 2 ml de THF foi adicionada em gotas emtemperatura ambiente uma solução de tris (2-carboxietil)fosfina sal HCl em0,5 ml de água. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por30 min. A solução de reação foi concentrada in vácuo, e o resíduo bruto foidiluído com 150 ml de diclorometano, lavada com 25 ml de água, salmoura, esecada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido in vácuo, e o resíduobruto foi purificado por HPLC para fornecer 26,2 mg de produto final: 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,12(dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,89 (s, 3H),3,77 (m, 4H), 3,19 (m, 4H). LCMS observado para (M+H)+: 416,4.
Exemplo 43
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-ácidosuIfônico-metil-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 91</formula>
Preparação de etil éster do ácido [3-(ácido sulfônico-metil)-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il]acético: Uma mistura de etil éster do ácido (3-(bromometil)-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il) acético (0,13 mmol, 1 eq.) e sulfitode sódio (1,8 mmol, excesso) em uma mistura de 1 ml de DMF e 0,5 ml deágua foi aquecida a 80cC por uma hora. A solução resultante foi esfriada àtemperatura ambiente, e e o solvente foi removido in vácuo. O resíduo foiextraído com 1:1 MeOH: CH2Cl2 (30 ml X 3). Os extratos orgânicoscombinados foram secados in vácuo, e o resíduo bruto foi usado sem maispurificação: tempo de retenção HPLC = 1,63 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, um gradientede 2,5 minutos de 0% a 100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% B(A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácidofórmico / 5% águaI 94,9% acetonitrila); MS (ES) M+H esperado = 300,1,encontrado =300,5.
Preparação de ácido [3-(ácido sulfônico-metil)-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il] acético: Este composto foi sintetizado de acordo comprotocolo de hidrólise padrão como descrito no Exemplo 30 usando-se 1 NLiOH como a base. O produto bruto foi usado sem mais purificação.
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-ácido sulfônico-metil-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)-etanona: Uma mistura deácido sulfônico (100,2 mg, contendo muito sal inorgânico), lH-4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)piperazina 2x sal HCl (0,37 mmol, excesso), e HATU (0,37excesso) foi suspensa em 3 ml de piridina, agitada em temperatura ambientepor 3 h. O solvente de piridina foi removido in vácuo, e o resíduo bruto wasextraído com diclorometano (10 ml X 3). Os extratos orgânicos foramremovidos e o resíduo bruto foi purificado por HPLC para fornecer 10 mg de1 -[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l -il]-2-(3-ácido sulfônico-metil-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)-etanona: tempo de retenção HPLC = 0,28minutos (Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa defluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 20% a 100% B com umalavagem de 1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila /94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila); MS (ES)M+H esperado = 480,1, encontrado =480,5.
Exemplo 44
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(5-cloro-pirazolo [3,4-b] piridino-l-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 92</formula>
Preparação de etil éster do ácido (3-iodo-5-cloro-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)acético: Em um solução de (3-iodo-5-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)acético (0,61,1 eq.) em 2 ml de DMF foi adicionada N-clorossuccinimida(NCS) (0,73, 1,2 eq.) como um sólido. A mistura resultante foi aquecida a 70cC por 3 h. A mistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente, e diluídacom 250 ml de EtOAc. A mistura diluída foi então lavada com água (100 mlX 3), salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo.O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica (15% EtOAca 75% EtOAc em hexano) para fornecer 100,4 mg de sólido branco comoproduto final: tempo de retenção HPLC = 2,48 minutos (Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, um gradientede 2,5 minutos de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% B(A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácidofórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila); MS (ES) M+H esperado = 365,9,encontrado =366,3.
Preparação de (3-iodo-5-cloro-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)acético: Este composto foi sintetizado de acordo com procedimento dehidrólise padrão como descrito no Exemplo 30 usando-se IN LiOH: tempo deretenção HPLC = 1,78 minutos (Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1X50 mm, 5 μ, 350C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 20% a100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico/5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% águaJ 94,9%acetonitrila); MS (ES) M+H esperado = 337,9, encontrado =337,9.
Preparação de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-iodo-5-cloro-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)-etanona: O composto do títulofoi sintetizado de acordo com um protocolo de copulação de peptídeo padrãocomo descrito no Exemplo 43 usando-se HATU como o reagente decopulação: tempo de retenção HPLC = 2,71 minutos (Agilent Zorbax SB-Cl8, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de2,5 minutos de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% B (A= 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácidofórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila); MS (ES) M+H esperado = 546,0,encontrado =546,4.Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(5-cloro-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)-etanona: Em um solução de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-iodo-5-cloro-pirazolo[3,4-5]piridino-l-il)-etanona (0,037 mmol, 1 eq.) em 1,5 ml de diclorometano sob umaatmosfera de nitrogênio esfriada a 40 0C, foram adicionados em gotas, 30 μΐΐde solução 2,0 M de cloreto de isopropil magnésio (0,056 mmol, 1,5 eq.) emTHF. A mistura resultante foi por 30 minutos a -40 cC seguido por adição emgotas de uma solução de cloreto de amônio aquosa (aq) a baixa temperatura.
A solução de reação foi foi aquecida à temperatura ambiente, diluída com 200ml de EtOAc, lavada com 50 ml de água, salmoura, secada sobre sulfato desódio, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado porHPLC para fornecer 5 mg de produto final: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8,44 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 5,42 (s,2H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (m, 4H), 3,20 (m, 4H). LCMS observado para(M+H)+: 421,1;
Exemplo 45
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(4-cloro-pirazolo[3,4-d]pirimidino-l-il)-etanona e l-[4-(4-cloro-3-metóxi-feniI)-piperazin-l-il]-2-(4-cloro-pirazolo[3,4-]piriniidino-2-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 94</formula>
Preparação de lH-4-cloro-pirazolo[3,4-d]pirimidina: Estecomposto foi sintetizado de acordo com protocolo de ciclizaão de hidrazinapadrão como descrito no Exemplo 1: tempo de retenção HPLC = 0,36minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa defluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 0% a 100% B com umalavagem de 1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila /94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/94,9% acetonitrila); MS (ES)M+H esperado = 155,0, encontrado =155,0.Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(4-cloro-pirazolo[3,4-d)pirimidino-1 -il)-etanona e 1 -[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(4-cloro-pirazolo[3,4-d]pirimidino-2-il)-etanona: Estes compostos foram sintetizados usando-se IH-4-cloro-pirazolo[3,4-d]pirimidina seguindo-se o procedimento de alquilaçãocomo descrito no Exemplo 6: Para l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(4-cloro-pirazolo[3,4-pirimidino-l-il)-etanona; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8,76 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H),5,41 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), LCMS observado para(M+H)+: 421,1: Para l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(4-cloro-pirazolo[3,4-d]pirimidino-2-il)-etanona; tempo de retenção HPLC = 1,70minutos (Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa defluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 20% a 100% B com umalavagem de 1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila /94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila); MS (ES)M+H esperado = 421,1, encontrado =421,1.
Exemplo 46
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(4-metóxi-pirazolo[3,4-(pirimidino-l-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 95</formula>
Em um solução de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(4-cloro-pirazolo[3,4-d]pirimidino-l-il)-etanona (0,024 mmol, 1 eq.) em1 ml de MeOH foi adicionado carbonato de potássio sólido (excesso), amistura resultante foi aquecida a 70 cC por 30 minutes, então filtrada e secadasob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC para fornecer o produtodesejado como um pó branco: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,90 (s, 1H),8,07 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,90 (s,3Η), 3,81 (m, 4Η), 3,19 (m, 4Η), 2,25 (s, 3Η). LCMS observado para(M+H)+: 418,9.
Exemplo 47
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(6-cloro-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)-etanona e l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(6-cIoro-pirazolo[3,4-b]piridino-2-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 96</formula>
Preparação de (2,6-dicloro-3-piridinil)metanol: Em umsolução de ácido 2,6-dicloro-3-nicotínico (9 mmol, 1 eq.) em 10 ml de THFseco a 0 0C, foi adicionado na BH4 (27 mmol, 3 eq.) porção por porção sobatmosfera de nitrogênio. Após o desprendimento de gás hidrogênio amainou(o que é observado como borbulhação na mistura de reação), BF3. OMe2 (27mmol, 3 eq.) foi adicionada em gotas à mistura de reação a 0 0C. A misturaresultante foi agitada a 0 0C por 20 minutos seguido pela lenta adição desolução aq. sat. de NH4Cl. A solução de reação foi então foi aquecida àtemperatura ambiente, e extraída com 300 ml de EtOAc, e a camada orgânicafoi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentradain vácuo para fornecer um sólido branco, que foi usado na reação subseqüentesem mais purificação: tempo de retenção HPLC = 0,71 minutos (AgilentZorbax SB-C18, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min,um gradiente de 2,5 minutos de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B= 0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila); MS (ES) M+Hesperado = 178,0, encontrado =178,0.
Preparação de 2,6-dicloro-3-formilpiridina: Em um solução doálcool acima (2 mmol, 1 eq.) em 10 ml de diclorometano foi adicionadocarbonato de potássio (excesso) como um sólido, e periodinato Dess-Martin(2 mmol, 1 eq.) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 30 minutes. Uma solução de 5% tiossulfato desódio foi adicionada à mistura de reação e a mistura resultante foi agitada pormais 10 minutos. A mistura de reação foi extraída com 300 ml de EtOAc, e acamada orgânica foi lavada com 50 ml de 5% de solução aq. de tiossulfato desódio, solução aq. de bicarbonato de sódio saturada, salmoura e secada sobresulfato de sódio.Evaporação do solvente in vácuo forneceu 200,1 mg doproduto desejado como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10,37 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,42 (d, 1H).
Preparação de 6-cloro-pirazolo[3,4-b]piridina: Em um soluçãode 2,6-dicloro-3-formilpiridina (0,89 mmol, 1 eq.) em 3 ml THF foiadicionada hidrazina (1,06 mmol, 1,2 eq.) em temperatura ambiente. Asolução resultante foi aquecida a 120 cC em um tubo selado durante a noite. Osolvente foi removido in vácuo, e o resíduo foi carregado seco sobre colunade gel de sílica. Purificação por cromatografia de sílica gelforneceu 29,5 mgde produto final: tempo de retenção HPLC = 2,17 minutos (Agilent ZorbaxSB-Cl 8, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, umgradiente de 2,5 minutos de 0% a 100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a100% B (A = 0,1 % ácido fórmico /5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1 %ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila); MS (ES) M+H esperado =154,0, encontrado =154,0.
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(6-cloro-pirazolo [3,4-b]piridino-1 -il)-etanona e 1 - [4-(4-cloro-3 -metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(6-cloro-pirazolo[3,4-b]piridino-2-il)-etanona: Os doiscompostos do título foram sintetizados de acordo com o procedimento decopulação padrão descrito no Exemplo 6: Para l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(6-cloro-pirazolo[3,4-5]piridino-l-il)-etanona; 1H NMR (400MHz5 CDCl3) δ 8,08 (s, 1Η), 8,01 (d, 1Η), 7,25 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,50 (d,1H), 6,45 (dd, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (m, 4H), 3,23 (m, 4H).LCMS observado para (M+H)+: 420,5: Para l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(6-cloro-pirazolo[3,4-b]piridino-2-il)-etanona: tempo deretenção HPLC = 1,66 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1X50 mm, 5 μ, 350C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 20% a100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico/ 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9%acetonitrila). LCMS observado para (M+H)+: 420,5.
Exemplo 48
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-feniI)-piperazin-l-il]-2-(6-azido-pirazoIo[3,4-b]piridino-l-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 98</formula>
solução de 2,6-dicloro-3-piridinocarbaldeído em 2 ml de dioxano foiadicionada quantidade em excesso de hidrazina.
A solução resultante foi aquecida a 150 cC durante a noite. Aoesfriar à temperatura ambiente, o produto desejado precipitou-se da soluçãocomo um sólido branco. O produto bruto foi isolado por filtragem, lavadocom uma pequena quantidade de dioxano, e secada in vácuo. O produto brutofoi usado sem mais purificação: tempo de retenção HPLC = 1,78 minutos(Agilent Zorbax SB-C18, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa de fluxo 1ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 20% a 100% B com uma lavagem de1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9%água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila); MS (ES) M+Hesperado = 337,9, encontrado =337,9.Preparação de lH-6-azido-pirazolo[3,4-d]piridina: 1H-6-hidrazo-pirazolo[3,4-d]piridina foi suspensa em uma mistura de 5 ml de HClconcentrado e 10 ml de água a 0 0C5 e nela foi adicionada em gotas umasolução de nitrato de sódio em 5 ml de água. A mistura resultante foi agitada a0 cC por 10 min e foi aquecida à temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi neutralizada a pH=7~8, e extraída com (200 ml X 2) EtOAc. O extratoorgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio,filtrado e concentrado in vácuo para fornecer o produto desejado, que foiusado sem mais purificação: tempo de retenção HPLC = 0,50 minutos(Agilent Zorbax SB-C18, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa de fluxo 1ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 20% a 100% B com uma lavagem de1,1 minuto a 100% B (A-0,1 % ácido fórmico /5% acetonitrila / 94,9% água,B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila); MS (ES) M+Hesperado = 161,0, encontrado =160,8.
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(6-azido-pirazolo[3,4-d]piridino-l-il)-etanona: O composto do título foisintetizado de acordo com um protocolo de alquilação descrito no Exemplo 6:tempo de retenção HPLC = 2,22 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1X50mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5minutos de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% B (A =0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico /5% água/ 94,9% acetonitrila); MS (ES) M+H esperado = 427,1, encontrado=427,1.
Exemplo 49
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(6-amido-pirazolo [3,4-b] piridino-l-iI)-etanona.
<formula>formula see original document page 99</formula>
Em uma solução de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(6-azido-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)-etanona (0,071 mmol, 1 eq.) em 1ml de EtOAc foi adicionado SnCl2S)H20 como um sólido. A misturaresultante foi aquecida a 40 0C por 2 h. A mistura resultante foi esfriada àtemperatura ambiente e diluída com 200 ml de EtOAc e 50 ml de soluçãoaquosa de bicarbonato de sódio saturada. A mistura diluída foi agitada pormais 1 h, antes de a camada orgânica ter sido separada, lavada com salmoura,e secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido in vácuo, e o foipurificado por HPLC para fornecer 10 mg do composto do título: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,20 (d, 1H),6,45 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (m, 4H), 3,13 (m,4H). LCMS observado para (M+H)+: 401,1.
Exemplo 50
Síntese de l-[4-(4-cIoro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-iI]-2-(7-amino-pirazolo[3,4-c]piridino-l-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 100</formula>
Preparação de 7-hidrazo-pirazolo[3,4-c]piridina: Em umsolução de 2-cloro-3-fluoro-4-formilpiridina (5,75 mmol, 1 eq.) em 20 ml deTHF foi adicionado 1 ml de hidrazina (excesso). A solução resultante foiaquecida a 110 cC em um tubo selado por 5 h. A reação foi esfriada àtemperatura ambiente e o solvente foi removido in vácuo. O resíduo bruto foilavado diversas vezes com hexano, EtOAc, e secado in vácuo para fornecerum sólido amarelo claro, que foi usado sem mais purificação: tempo deretenção HPLC = 0,20 minutos (Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1X50 mm, 5 μ, 350C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 20% a100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico/ 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9%acetonitrila); MS (ES) M+H esperado =150,1, encontrado =150,0.
Preparação de 7-azido-pirazolo[3,4-c]piridina: Este compostofoi sintetizado de acordo com protocolo descrito no Exemplo 48: tempo deretenção HPLC = 0,26 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1X50 mm, 5 μ, 350C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 20% a100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico/ 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9%acetonitrila); MS (ES) M+H esperado =161,0, encontrado =160,9.
Preparação de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(7-azido-pirazolo[3,4-c]piridino-2-il)-etanona: Este composto foi sintetizadode acordo com protocolo descrito no Exemplo 6: tempo de retenção HPLC =2,43 minutos (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-setaxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 20% a 100% B comuma lavagem de 1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico / 5%acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9%acetonitrila); MS (ES) M+H esperado = 427,1, encontrado =427,2.
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(7-amino-pirazoIo[3,4-c]piridino-l-il)-etanona: O composto do título foisintetizado de acordo com o procedimento resumido no Exemplo 49: 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,20 (d,1H), 6,45 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 5,16 (s, 2H)3 3,88 (s, 3H), 3,89 (m, 4H), 3,13(m, 4H). LCMS observado para (M+H)+: 401,1.
Exemplo 51
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-[3-(oxazol-2il)-pirazolo[3,4-b]piridino-2-il]-etanona.Preparação de etil éster do ácido (3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridino-2-il)acético: Em um solução de 3-iodo-2H-pirazolo[3,4-b]piridina(4 mmol, 1 eq.) em 10 ml de THF seco foi adicionado em gotas 0,5 MKHMDS (hexametildisilazida potássica) em tolueno (4,4 mmol, 1,1 eq.) at -78 0C, sob atmosfera de nitrogênio, e a solução resultante foi agitada a por 30minutos at -78cC. Etil acetato de cloro (8 mmol, 2eq.) foi adicionado em gotasà solução de reação e a solução de reação foi aquecida à temperatura ambientedurante 1,5 hora e agitada durante a noite. Em seguida a uma elaboraçãoaquosa, o produto bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica (20%EtOAc em hexano a 70% EtOAc em hexano) para fornecer 70,2 mg de etiléster do ácido (3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridino-2-il)acético: tempo de retençãoHPLC = 2,63 minutos (Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C)usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 20% a100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico/5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,08% ácido fórmico / 5% água/ 94,9%acetonitrila); MS (ES) M+H esperado = 332,0, encontrado =332,1,
Preparação de ácido (3-iodo-pirazolo[3,4-b)piridino-2-il)acético: Este composto foi sintetizado de acordo com o protocolo dehidrólise de éster padrão como descrito no Exemplo 30 usando-se IN LiOHcomo uma base. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem maispurificação: tempo de retenção HPLC = 1,02 minutos (Agilent Zorbax SB-Cl8, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de2,5 minutos de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% B (A= 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,08% ácidofórmico / 5% águaJ 94,9% acetonitrila); MS (ES) M+H esperado = 303,0,encontrado =303,5.
Preparação de 1 - [4-(4-cloro-3 -metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridino-2-il)-etanona: Este composto foi sintetizadode acordo com protocolo de copulação de peptídeo padrão usando-se HATUcomo o reagente de copulação: tempo de retenção HPLC = 297 minutos(Agilent Zorbax SB-C18, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa de fluxo 1ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 20% a 100% B com uma lavagem de1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9%água, B = 0,08% ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila); MS (ES)M+H esperado = 512,0, encontrado =512,5.
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-[3-(oxazol-2il)-pirazolo[3,4-b]piridino-2-il]-etanona: Em uma mistura de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridino-2-il)-etanona (0,071 mmol, leq.) e tetracis trifenilfosfino paládio (0,025 mmol,0,35 eq.) sob atmosfera de nitrogênio foram adicionados 0,5 ml de THF e 2-oxazol-(tri-n-butil)estanho (0,48 mmol, 6,7 eq.). A mistura resultante foiaquecida em um tubo selado a 80 0C por 48 h. A solução de reação foiesfriada a temperatura ambiente, diluída com 30 ml de solução aq. sat. deNH4Cl e extraída com 300 ml de EtOAc. A camada orgânica foi separada,lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada invácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica (0% a15% MeOH em EtOAc) para fornecer 12,3 mg do composto do título: 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (dd, 1H), 8,51 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,22(m, 3H), 6,52 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,9 0 (s, 3H), 3,80 (m, 4H),3,27 (m, 4H). LCMS observado para (M+H)+: 453,5.
Exemplo 52
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-iI]-2-(5-amino-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il]-etanona.
<formula>formula see original document page 103</formula>
Preparação de 3-metil-5-nitro-pirazolo[3,4-b]piridina: 3-Metil-pirazolo[3,4-b]piridina (1 mmol, 1 eq.) foi suspensa em uma mistura de ácidonítrico fumegànte 1: 1 e ácido sulfurico concentrado (1 ml: 1 ml), e a misturaresultante foi aquecida a 90 cC por 30 minutos. A mistura de reação foi entãoesfriada à temperatura ambiente, e vertida dentro de uma mistura debicarbonato de sódio e gelo. A solução resultante foi aquecida à temperaturaambiente e extraída com 300 ml de EtOAc. O extrato orgânico foi separado,lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado invácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica parafornecer 70,2 mg de 3-metil-5-nitro-pirazolo[3,4-b]piridina.
Preparação de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(5-nitro-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il]-etanona: Este composto foi sintetizadode 3-metil-5-nitro-pirazolo[3,4-b]piridina, de acordo com o protocolo dealquilação descrito no Exemplo 6: tempo de retenção HPLC = 1,46 minutos(Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa de fluxo 1ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 20% a 100% B com uma lavagem de1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9%água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/-94,9% acetonitrila); MS (ES) M+Hesperado = 445,1, encontrado =445,1.
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(5-amino-pirazolo[3,4-b]piridino-1 -il]-etanona: 1 -[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(5-nitro-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il]-etanona (15 mg) écombinada com 200 mg de pó de ferro em 2 ml de ácido acético a 100 cC por30 min. Após esfriar à temperatura ambiente, a solução de reação foi diluídacom EtOAc e filtrada. O filtrado foi evaporado in vácuo e purificado porHPLC para fornecer l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(5-amino-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il]-etanona: tempo de retenção HPLC = 1,46minutos (Agilent Zorbax SB-Cl 8, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa defluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 20% a 100% B com umalavagem de 1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila /94,9% água, B = 0,1 % ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila); MS(ES) M+H esperado = 414,2, encontrado =415,1.
Exemplo 53
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-[3-amino-6-metü-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il]-etanona.
<formula>formula see original document page 105</formula>
Preparação de lH-3-amino-6-metil-pirazolo[3,4-b]piridina:Este composto foi sintetizado de acordo com o procedimento de ciclização,usando-se hidrazina descrita no Exemplo 3 e o produto bruto foi foi usado naetapa seguinte sem mais purificação.
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-[3-amino-6-metil-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il]-etanona: Este composto foisintetizado de acordo com o procedimento de copulação padrão descrito noExemplo 6: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,75 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,86 (d,1H), 6,48 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 3,16(m, 4H), 2,62 (s, 3H). LCMS observado para (M+H)+: 415,5.
Exemplo 54
Síntese de l-[(S)-4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-l-il]-2-(3-[l,2,4]oxadiazol-3-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)etanona.
<formula>formula see original document page 105</formula>
Preparação de l-[(S)-4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-1 -il]-2-(3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-etanona: Umamistura de 2-cloro-1 -[(S)-4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-l-il]-etanona (1,37 g, 4:08 mmol, 1 eq), 3-Iodo-I H-pirazolo [3,4-b]piridina (1,0 g, 4,08 mmol, 1 eq), carbonato de potássio (2,26 g, 16,4 mmol,4 eq), e DMF (15 ml) foi agitada durante a noite a 90 cC. A solução de reaçãofoi diluída com acetato de etila, lavada com na HCO3 aquoso saturado econcentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flashpara fornecer l-[ (S)-4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-l-il]-2-(3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-etanona (2,2 g).
Preparação de l-{2-[4-(4-cloro-2-fiuoro-5-metóxi-fenil)-2-(S)-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etila} -1 H-pirazolo[3,4-b]piridino-3-carbonitrila:
Uma mistura de l-[(S)-4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-l-il]-2-(3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-etanona (2,2 g, 4,0 mmol, 1 eq),CuCN (3,6 g, 40 mmol, 10 eq), e DMF (25 ml) foi agitada a 175 0C por 1 h. Amistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato deetila e filtrada. O filtrado foi lavado com água, secado sobre na 2SO4, epurificado por cromatografia flash para fornecer l-{2-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-(S)-metil-piperazin-1 -il] -2-oxo-etil} -1 H-pirazolo[3,4-b]piridino-3-carbonitrila (1,6 g).
Preparação de l-{2-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil} -N-hidróxi-1 H-pirazolo [3,4-b]piridino-3-carboxamidina: Uma mistura de l-{2-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-(S)-metil-piperazin-1 -il] -2-oxo-etil} -1 H-pirazolo [354-b]piridino-3 -carbonitrila (1,6 g, 3,6 mmol, 1 eq), NH2OH-HCl (0,84 g, 10,8 mmol, 3 eq),TEA (1,5 ml), e etanol (10 ml) foi agitada a 65 cC durante a noite. A soluçãode reação foi concentrada in vácuo, e dissolvida em acetato de etila, lavadacom salmoura, e concentrada para fornecer l-{2-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-l-il]-2-oxo-etil}-N-hidróxi-lH-pirazolo[3,4-b]piridino-3-carboxamidina (1,2 g).
Preparação de l-[(S)-4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-1 -il]-2-(3-[l,2,4]oxadiazo 1 -3-il-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-etanona: Uma mistura de l-{2-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-2-metil-piperazin-1 -il] -2-oxo-etil} -N-hidróxi-1 H-pirazolo [3,4-b]piridino-3 -carboxamidina (1,2 g), trimetil ortoformiato (20 ml) e para-tolueno ácidosulfônico (PTSA) (0,1 g) foi agitada a 100 0C durante a noite. A mistura dereação foi concentrada in vácuo para fornecer um resíduo bruto que foipurificado por cromatografia flash para fornecer 1-[ (S)-4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi"fenil)-2-metil-piperazin-1 -il]-2-(3-[l,2,4] oxadiazo 1 -3-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-etanona (0,7 g). Tempo de retenção LCMS: 2,61 min (AgilentZorbax SB-Cl 8, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min,um gradiente de 2,5 minutos de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B= 0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila). LCMS observado para(M+H)+: 486.
Exemplo 55
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-ciano-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 107</formula>
Uma solução de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-ciano-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)-etanona (0,15 mmol, 1 eq.) e hidroxilamina sal HCl (0,45 mmol, 3 eq.) em 2,5 ml de EtOH foi aquecida a 60 0Cpor 1 h. A mistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente, econcentrada in vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido com 200 ml dediclorometano, lavado com 50 ml de solução de 5% K2CO3 aq., solução desalmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo parafornecer o produto desejado como um sólido branco: tempo de retençãoHPLC = 1,61 minutos (Agilent Zorbax SB-Cl8, 2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C)usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 minutos de 20% a100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% B (A = 0,1 % ácido fórmico/ 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9%acetonitrila); MS (ES) M+H esperado = 444,1, encontrado =444,5.
Exemplo 56
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-[3-(oxadiazol-3-il)-pirazoIo [3,4-b] pi [pi] dme-l-il]-etanona.
<formula>formula see original document page 108</formula>
Em uma suspensão de (0,067 mmol, 1 eq.) de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-ciano-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)-etanonaem 2 ml de trimetilortoformiato foi adicionado ácido canforssulfônico (CSA)(5,0 mg, quantidade catalítica). A mistura resultante foi aquecida a 50 0C porminutos e esfriada à temperatura ambiente. A solução de reação foiconcentrada in vácuo para fornecer um resíduo bruto que foi purificado porcromatografia HPLC para fornecer 20,0 mg do composto do título: 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H),6,51 (d, 1H), 6,44 (dd, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,79 (m, 4H), 3,23 (m,4H). LCMS observado para (M+H)+: 454,5.
Exemplo 57
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-[3-(5-metil-oxadiazol-3-il)-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il]-etanona.
<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocecimento de ciclização usando-se trimetilortoacetato como descrito noExemplo 56: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,22(d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (m, 4H),3,21 (m, 4H), 2,69 (s, 1H). LCMS observado para (M+H)+: 468,5.
Exemplo 58
Síntese de l-[4-(4-cIoro-3-metóxi-fenil)-pipezin-l-il]-2-(6-acetimido-pirazolo[3,4-b]piridino-l-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 109</formula>
1-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-1-il]-2-(6-amido-pirazolo[3,4-b]pirídino-l-il)-etanona, anidrido acético (1,2 equiv) e piridina (3equiv) foram combinados combined em DCM em temperatura ambiente por30 min: tempo de retenção HPLC = 1,82 minutos (Agilent Zorbax SB-Cl 8,2,1X50 mm, 5 μ, 35 0C) usando-se taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de2,5 minutos de 20% a 100% B com uma lavagem de 1,1 minuto a 100% B (A= 0,1 % ácido fórmico / 5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,08% ácidofórmico / 5% água/ 94,9% acetonitrila); MS (ES) M+H esperado = 443,1,encontrado =442,8.
Exemplo 59
Síntese de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-metilsulfonil-pirazolo[4,3-c]piridino-l-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto do título foi sintetizado de l-[4-(4-cloro-3-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-etanona deacordo com o protocolo descrito no Exemplo 41: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)8,65 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,44 (d,1H), 5,53 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (m, 4H),LCMS observado para (M+H)+: 415,0.
Exemplo 60
Síntese de l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-oxazol-2-yl-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-etanona.<formula>formula see original document page 110</formula>
Preparação de Etil (3-Iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-acetato:
Em uma mistura de 3-iodo-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (9,8 g, 40 rnmol, 1equiv) e carbonato de potássio (27,6 g, 5 equiv) em 15 ml de DMF a 90 0C foiadicionado etil cloroacetato (8,5 ml, 40 mmol, 1 equiv). Duas horas maistarde, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, seguido porlavagem com na HCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi secada econcentrada para fornecer o produto bruto. Purificação do produto bruto porcromatografia flash forneceu etil (3-Iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-acetato(11 g).
Preparação de ácido (3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-acético: Etil (3-Iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-acetato (11 g, 33 mmol, 1equiv) foi dissolvido em 50 ml de THF e 50 ml de MeOH na solução foramadicionados 40 ml de IN LiOH por 3h. Os solventes orgânicos foramevaporados e a fase aquosa remanescente foi neutralizada com HCl IN a umpH de cerca de 1 que resultou na precipitação do produto desejado como umsólido branco, foi filtrado e secado ao ar fornecer ácido (3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-acético.Preparação de l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(3-iodo-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-etanona: Umamistura de ácido (3-iodo-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-acético (3,03 g, 10mmol, 1 equiv), l-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-piperazina (2,45 g, 1equiv), reagente BOP (4,86 g, 1 equiv), trietilamina (4,2 ml, 3 equiv) em 10ml de MF foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura dereação foi então adicionada água e os precipitados sólidos foram removidospor filtragem e secados ao ar fornecer l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il] -2-(3 -iodo-2-il-pirazolo [3,4-b]piridin-1 -il)-etanona. LCMS(ES) observado para M+H 530,0.
Síntese de l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-oxazol-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-etanona: Em um solução deoxazol (690 mg 10 mmol, 2,5 equiv) em tetraidrofurano (5 ml) sob atmosferade nitrogênio, foi adicionado em gotas n-butil litio (2,5 M em Hexano, 4,8 ml,3 equiv.). A mistura resultante foi agitada a -78 cC por mais 60 min, seguidopela adição de ZnCl2 (0,5 M em THF, 32 ml, 4 equiv.). A solução de reaçãofoi permitida aquecer a 0 0C e agitada 1 h, seguido pela adição de l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-piperazin-l-il]-2-(3-iodo-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-l-il)-etanona (2,12 g, 4 mmol, 1 equiv) e tetracis paládio(trifenilfosfina) (462 mg, 0,1 equiv). A mistura de reação foi então aquecidaao refluxo por 12 h, esfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato deetila. A mistura de reação foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfatode sódio, e concentrada in vácuo para fornecer o produto bruto. Purificaçãopor cromatografia flash forneceu o produto desejado l-[4-(4-cloro-2-fluoro-5-metóxi-fenil)-piperazin-1 -il]-2-(3-oxazo 1 -2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-etanona como um pó branco (1,03 g). LCMS (ES) observado para M+H471,1, tempo de retenção HPLC - 2,4 min (Agilent Zorbax SB-C18, 2,1 χ 50mm, 5 μ, 35 0C, taxa de fluxo 1 ml/min, um gradiente de 2,5 min de 20% a100% B com uma lavagem de 1,1 min a 100% B; A= 0,1 % ácido fórmico /5% acetonitrila / 94,9% água, B = 0,1% ácido fórmico / 5% água/ 94,9%acetonitrila).
Exemplo 61
Este exemplo ilustra a avaliação da atividade biológicaassociada com os compostos de interesse (compotos candidatos) da invenção.
MATERIAIS E MÉTODOS
A. Células
1. Células expressando CCRla) Células THP-I
Células THP-I foram obtidas de ATCC (TIB-202) e cultivadascomo uma suspensão em meio RPMI-1640 suplementado com 2 mM L-glutamina, 1,5 g/L bicarbonato de sódio, 4,5 g/L glicose, 10 mM HEPES, 1mM piruvato de sódio, 0,05% 2-mercaptoetanol e 10% FBS. As células foramcultivadas sob 5% C02/95% ar, 100% umidade a 37cC e subcultivadas duasvezes por semana a 1:5 (as células foram cumtivadas a uma faixa dedensidade de 2 χ IO5 a 2 χ IO6 células/ml) e colhidas a 1 χ IO6 células/ml. Ascélulas THPl expressam CCRl e podem ser usadas em ligação CCRl bindinge ensaios funcionais.
b) Monócitos humanos isolados
Monócitos foram isolados revestimentos cor de courohumanos usando-se o sistema de isolamento de contas Miltenil (Miltenil,Auburn, CA). Resumidamente, em seguida a uma separação de gradienteFicoll, para isolar células mononucleares sangüíneas periféricas, as célulasforam lavadas com PBS e as células sangüíneas vermelhas lisadas usando-seprocedimentos padrão. As células restantes foram rotuladas com anticorposanti-CD14 acoplados a contas magnéticas (Miltenil Biotech, Auburn, CA). Ascélulas rotuladas foram passadas através de AutoMACS (Miltenyi, Auburn,CA) e a fração positiva coletada. Os monócitos expressam CCRl e podem serusados em ligação CCRl e ensaios funcionais.
B. Ensaios
1. Inibição da ligação de ligando CCRl
Células expressando CCRl foram centrifugadas e ressuspensasem tampão de ensaio (20 mM HEPES pH 7,1, 140 mM na Cl, 1 mM CaCl2, 5mM MgCl2 e com 0,2% de albumina de soro bovino) a uma concentração de5 χ 106 células/ml para células THP-I e 5 χ IO5 para monócitos. Os ensaios deligação foram estabelecidos como segue. 0,1 ml de células (5 χ IO5 célulasTHPl/poço ou 5 χ IO4 monócitos) foi adicionado às placas de ensaiocontendo os compostos, fornecendo uma concentração final de -2-10 μΜcada composto para triagem (ou parte de uma resposta de dose paradeterminações de IC50 composto). Em seguida, 0,1 ml de MIP-Ia rotulado125I (obtido da Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) ou 0,1 ml deCCL15/leucotactina rotulado I (obtida como uma radiorrotulação sobmedida por Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) diluído em tampão deensaio a uma concentração final de -50 pM, produzindo -30,000 cpm perpoço, foi adicionada (usando-se MIP-Ia rotulado izjI com células THP-I eCCL15/leucotactina rotulado I com monócitos), as placas seladas eincubadas por aproximadamente 3 horas a 4 0C em uma plataforma agitadora.
As reações foram aspiradas em filtros de vidro GF/B pré-embebidos emsoluçãode 0,3% polietilenoimina (PEI), uma colhetadora de células a vácuo(Packard Instruments; Meriden, CT). Fluido de cintilação (40 μΐ; Microscint, Packard Instruments) foi adicionado a cada poço, as placas foram seladase a radioatividade medida em um contador de cintilação Topcount (PackardInstruments). Os poços de controle contendo somente diluente (paracontagens totais) ou MIP-Ia ou MIP-I β em excesso (1 μg/ml, para ligaçãonão específica) foram usados para calcular a percentagem de inibição totalpara o composto. O programa de computador Prism da GraphPad, Inc. (SanDiego, Ca) foi usado para calcular os valores IC50. Os valores IC50 são aquelasconcentrações necessária para reduzir a ligação de MIP-Ia rotulado aoreceptor em 50% (para mais descrição de ligação de ligando e outros ensaiosfuncionais, vide Dairaghi, et al., J. Biol. Chem. 274:21569-21574 (1999),Penfold, et al., Proc. na tl. Acad. Sei. USA. 96:9839-9844 (1999), e Dairaghi,et al,. J. Biol. Chem. 272:28206-28209 (1997)).
2. Mobilização de cálcio
Para detectar a liberação de estoques intracelulares de cálcio,as células (THP-1 ou monócitos) foram incubadas com 3 μΜ de coranteINDO-IAM (Molecular Probes; Eugene, OR) em meio de célula por 45minutos em temperatura ambiente e lavadas com solução salina tamponadacom fosfato (PBS). Após carga INDO-IAM, as células foram ressuspensasem tampão de fluxo (solução salina balanceada de Hank (HBSS) e 1% FBS).
A mobilização de cálcio foi medida usando-se um espectrômetro PhotonTechnology International (Photon Technology International; New Jersey)com excitação a 350 nm e duplo registro simultâneo de emissão defluorescência a 400 nm e 490 nm. Os níveis de cálcio intracelular relativosforam expressos como a relação de emissão a 400 nm e 490 nm. Os níveis decálcio intracelular relativos foram expressos como a relação de emissão de400 nm/490 nm. Experimentos foram realizados a 37 0C com misturaconstante em cubetas, cada uma contendo IO6 células em 2 ml de tampão defluxo. Os ligandos de quimiocina podem ser usados em uma faixa de 1 a 100nM. A relação de emissão foi plotada durante o tempo (tipicamente 2-3minutos). Compostos de bloqueio de ligando candidatos (até 10 μηι) foramadicionados a IOsegundos, seguido por quimiocinas a 60 segundos (isto é,MIP-Ια; Sistemas R&D; Minneapolis, MN) e quimiocina de controle (isto é,SDF-Ia; R&D Systems; Minneapolis, MN) a 150segundos.
3. Ensaios de quimiotaxia
Os ensaios de quimiotaxia foram realizados usando-se 5 m depolicarbonato poroso, filtros revestidos com polivinilpirrolidona em câmarasde quimiotaxia de 96 poços (Neuroprobe; Gaithersburg, MD),usando-se tampão de quimiotaxia (solução salina balanceadade Hank (HBSS) e 1% FBS). Os ligandos de quimiocina CCRl (isto é, MIP-Ia, CCL15/Leucotactina; RbD Systems; Minneapolis, MN) são usados paraavaliar a inibição mediada por composto da migração mediada CCRl. Outrasquimiocinas (isto é, SDF-Ια; R&D Systems; Minneapolis, MN) são usadascomo controles de especificidade. A câmara mais baixa foi carregada com 29μΐ de quimiocina (isto é, 0,1 nM CCL15/Leucotactina) e quantidadesvariáveis do composto; a câmara de topo continha 100.000 THP-I ou célulasmonocíticas em 20 μΐ. As câmaras foram incubadas 1-2 horas a 37 0C e onúmero de células da câmara inferior quantificado por contagens diretas decélulas em cinco campos elevadamente energizado por poço ou pelo ensaioCyQuant (Molecular Probes), um método de corante fluorescente que mede oteor de ácido nucléico e observação microscópica.
C. Identificação de Inibidores de CCRl
1. Ensaio
Para avaliar as moléculas orgânicas pequenas que evitam que oreceptor CCRl ligue-se ao ligando, um ensaio foi empregado que detectou aligação do ligando radioativo (isto é, MIP-Ia ou CCL15/Leucotactina) na scélulas expressando CCRl na superfície das células (por exemplo, célulasTHP-I ou monícitos humanos isolados). Para os compostos que inibiram aligação, quer competitivos ou não, foram observadas menos contagensradioativas em comparação com os controles não inibidos.
As células THP-I e os monócitos não têm os outros receptoresde quimiocina que ligam o mesmo conjunto de ligandos de quimiocina comoCCRl (isto é, MIP-Ια, MPIF-1, Leucotactina etc.) Iguais números de célulasforam adicionados em cada poço da placa. As células foram então incubadascom MIP-Ia radiorrotulado. Ligando não-ligado foi removido lavando-se ascélulas e o ligando ligado foi determinado quantificando-se as contagensradioativas. As células que foram incubadas com qualquer composto orgânicoforneceram contagens totais; ligação não-específica foi determinadaincubando-se as células com ligando não-rotulado e ligando rotulado. Inibiçãopercentual foi determinada pela equação:
% inibição = (1 - [(cpm amostra) - (cpm não-específico)]/[cpm total)- (cpm não específico]) χ 100.
2. Curvas de Resposta Dose
Para verificar a afinidade de um composto candidato paraCCRl bem como confirmar sua capacidade em inibir a ligação de ligando, aatividade inibitória foi titulada em uma faixa de 1 χ IO"10 a 1 χ IO"4 deconcentrações de composto. No ensaio, a quantidade de composto foi variada;enquanto o número de células e a concentração de ligando foram mantidasconstantes.
3. Ensaios funcionais CCRl
CCRl é uma transmembrana sete, receptor ligado a proteína-G. Uma marca de autenticidade das cascatas de sinalização induzidas pelaligação de alguns de tais receptores é a liberação semelhante a pulsos de íonsde cálcio dos depósitos intracelulares. Os ensaios de mobilização de cálcioforam realizados para determinar se os compostos inibitórios candidatosCCRl eram capazes de também bloquear aspectos de sinalização CCRl.Compostos candidatos capazes de inibir a ligação e sinalização de ligandocom uma aumentada especificidade em relação a outros receptores dequimiocina e não-quimiocina eram desejados
A liberação íon de cálcio em resposta aos ligandos dequimiocina CCRl (isto é, MIP-Ια, MPIF-1, Leucotactina etc.) foi medidausando-se o indicador de cálcio INDO-1. Células THP-I ou monócitos foramcarregados com INDO-1 /AM e ensaiadas quanto à liberação de cálcio emresposta à adição de ligando de quimiocina CCRl (isto é, MIP-Ια). Paracontrolar quanto à especificidade, ligandos não-CCRl, especificamentebradicinina, foram adicionados, que também sinalizam via um receptor detransmembrana sete. Sem composto, um pulso de sinal fluorescente será vistona adição de MIP-Ια. Se um composto especificamente inibir a sinalizaçãoCCRl-MIP-Ια, então pouco ou nenhum pulso de sinal será visto na adição deMIP-Ια, porém um pulso será observado na adição de bradicinina. Entretanto,se um composto inibir não-especificmente a sinalização, então nenhum pulsoserá visto na adição tanto de MIP-Ia como de bradicinina.
Uma das funções principais das quimiocinas é sua capacidadede mediar a migração das células expressando o receptor da quimiocina, taiscomo células brancas do sangue. Para confirmar que um composto candidatoinibiu não somente a ligação e sinalização especificas de CCRl (pelo menoscomo determinado pelos ensaios de mobilização de cálcio), porém também amigração mediada por CCRl, um ensaio de quimiotaxia foi empregado. Ascélulas de leucemia mielomonocíticas THP-1, que lembram monócitos, bemcomo monócitos frescamente isolados, foram usadas como alvos paraquimioatração por ligandos da quimiocina CCRl (isto é, MIP-Ια,CCL15/leucotactina). As células foram colocadas no topo do compartimentode uma câmara de migração de micropoço, enquanto MIP-Ia (ou outroligando de quimiocina CCRl potente) e concentrações crescentes de umcomposto candidato foram carregados na câmara inferior, na ausência deinibidor, as células migram para a câmara inferior, em resposta ao agonista daquimiocina; se um composto inibir a função CCRl, então a maior parte dascélulas permanecem na câmara superior. Para verificar a afinidade de umcomposto candidato para CCRl, bem como para confirmar sua capacidade deinibir migração celular mediada pro CCRl, a atividade inibitória foi tituladaem uma faixa de 1 χ IO-10 a 1 χ IO"4 de concentrações de composto nesteensaio de quimiotaxia. Neste ensaio, a quantidade de composto foi vriada;enquanto o número de células e as concentrações de agonista de quimiocinaeram mantidos constantes. Após as câmaras de quimiotaxia terem sidoincubadas 1-2 horas a 37 0C, as células respondendo da câmara inferiorforam quantificadas rotulando-se com o ensaio CyQuant (Molecular Probes),um método de corante fluorescente que mede o teor de ácido nucléico, emedindo-se com um Spectrafluor Plus (Tecan). O programa de computadorPrism de GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) foi usado para calcular os valoresIC50. Os valores IC50 são aquelas concentrações de composto necessárias parainibir o número de células respondendo a agonista de CCRl em 50%.
4. Eficácia in vivo
a) Modelo de coelho de inflamação destrutiva de juntaPara estudar os efeitos dos compostos candidatos na inibiçãoda resposta inflamatória de coelhos a uma injeção intra-articular docomponente de membrana bacteriana lipopolissacarídeo (LPS), um modelo decoelho de inflamação destrutiva de junta é usado. Este projeto de estudo imitaa inflamação destrutiva de junta vista na artrite. Injeção intra-articular de LPSprovoca uma aguda resposta inflamatória, caracterizada pela liberação decitocinas e quimiocinas, muitas das quais foram identificadas em juntasartríticas reumatólides. Aumentos marcantes de leucócitos ocorrem no fluidosinovial e no sinóvio, em resposta à elevação destes mediadoresquimiotáticos. Os antagonistas seletivos dos receptores da quimiocinamostraram eficácia neste modelo (vide Podolin, et al., J. Immunl. 169(11):6435 - 6444 (2002)).
Um estudo LPS de coelho é conduzido essencialmente comodescrito em Podolin et al., ibid, coelhos da Nova Zelândia fêmeas(aproximadamente 2 kg) são tratados intra-articularmente em um joelho comLPS (10 ng) junto com somente veículo (solução salina tamponada comfosfato com 1% DMSO) ou com adição de CCX-105 (dose 1 = 50 μιτι ou dose2 = 100 μιη) em um volume total de 1,0 ml. Dezesseis horas após a injeçãoLPS, os joelhos são lavados e as contagens das células são realizadas. Efeitosbenéficiso do tratamento foram determinados por avaliação histopatológica dainflamação sinovial. As classificações de inflamação são usadas para aavaliação histopatológica: 1 - mínima, 2 - suave, 3 - moderada, 4 -moderada-marcante.
b) Avaliação de um composto candidato em um modelo de rato de artriteinduzida por colágeno
Um estudo de artrite de colágeno tipo II desenvolvendo-se em17 dias é conduzido para avaliar os efeitos de um composto candidato sobreintumescimento de tornozelo clínico induzido por artrite. A artrite decolágeno de rato é um modelo experimental de poliartrite que foi largamenteusado para teste pré-clínico de numerosos agentes anti-artríticos (videTrentham et al., J. Exp. Med. 146(3): 857-868 (1977), Bendele et al.,Toxicologic Pathol. 27:134 - 143 (199), Bendele et al., Arthrits Rheum. 42:498 - 506 (1999)). As marcas de autenticidade deste modelo são inícioconfiável e progressão de inflamação poliarticular facilmente mensurável,robuta, destruição de artilagem marcante em associação com formação depano e reabsorão de osso suave a moderada e proliferação óssea periosteal.
Ratos de Lewis fêmeas (aproximadamente 0,2 kg) sãoanestesiados com isoflurano e injetados com Freund's Incomplete Adjuvantcontendo 2 mg/ml de colágeno tipo II bovino na base da causa e dois sídios nas costas nos dias 0 e 6 deste estudo de 17 dias. Um composto candidato édosado diariamente em uma maneira sub-cutânea do dia 0 até o dia 17 emuma dose eficaz. As medições de caliber do diâmetro da junta de tornozeloforam feitas e a redução do intumescimento das juntas é adotada como umamedida de eficácia.
Na tabela abaixo, as estruturas e atividade são providas pracompostos representativos aqui descritos. A atividade é fornecida como seguepara o ensaio de quimiotaxia ou ensaio de ligação como descrito acima: +,IC50 > 12,5 uM; ++, 2500 nM < IC50 < 12,5 uM; +++, 1000 nM < IC50 < 2500nM; e ++++, IC50 < 1000 nM.Tabela 2
<table>table see original document page 120</column></row><table>Tabela 2 (cont.)
<table>table see original document page 121</column></row><table>Tabela 2 (cont.)
<table>table see original document page 122</column></row><table>Tabela 2 (cont.)
<table>table see original document page 123</column></row><table>Tabela 2 (cont.)
<table>table see original document page 124</column></row><table>Tabela 2 (cont.)
<table>table see original document page 125</column></row><table>Tabela 2 (cont.)
<table>table see original document page 126</column></row><table>Tabela 2 (cont.)
<table>table see original document page 127</column></row><table>Tabela 2 (cont.)
<table>table see original document page 128</column></row><table>

Claims (58)

1. Composto ou um seu sal, hidrato ou N-óxidofarmaceuticamente aceitável, o composto caracterizado pelo fato de ter umafórmula selecionada do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 129</formula> em queR1 é independentemente selecionado do grupo consistindo deCi-8 alquila, Cn8 haloalquila, C3-6 cicloalquila, -CO2Ra, -S(O)3Ra5 -X1CO2Ra,-X1SO2Ra, -X1S(O)3Ra, -X1ORa, -CORa, -CONRaRb, -X1NRaRb, -X1NRaCORb,-X1CONRaRb, X1S(O)2NRaRb, X1S(O)2Ra, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, -CONRaRb, -NRaS(O)2Rb, -S(O)2NRaRb, -S(O)2Ra5 -X1CORa, X1CONRaRb5 e -X1NRaS(O)2Rb, em que X1 é um C1-C4 alquileno e cada Ra e Rb éindependentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, Q.galquila, Ci_8 haloalquila e C3_6 cicloalquila, ou opcionalmente Ra e Rb, quandoligados ao mesmo átomo de nitrogênio são combinados para formar um anelde 3 a 7 membros tendo de O - 2 heteroátomos adicionais como membros doanel; e em que as partes alifáticas de cada um de ditos substituintes R1 sãoopcionalmente substituídas por de um a três membros selecionados do grupoconsistindo de -OH, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm5 -S(O)Rm, -S(O)2Rm, SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm5 -C(O)NH25 -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm5 -NHC(O)Rm5-NRmC(O)Rm5 -NHC(O)NH25 -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm5 -NHC(^NH)NH2, -NHC(=NRm)NH2, -NRmC(=NRm)N(Rm)2,NRmC(=NRm)NH(Rm), -NHC(=NRm)NH(Rm), -NHC(=NRm)N(Rm)2, -NHC(=NH)N(Rm)2, -NHC(=NH)NH(Rm), -C(=NH)NH2, -C(=NRm)NH2, -C(=NRm)N(Rm)2, -C(=NRm)NH(Rm), -NHC(O)NHRm5 -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 e -NRmS(O)2NHRm, em que cada Rm éindependentemente uma Ci-C6alquila não substituída.R2a, R2c e R2d são, cada um independentemente, selecionadosdo grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, ciano, arila, heteroarila, -NO2,-CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc, -S(O)Rb, S(O)2Rb, -S(O)3Rc, -Re, -C(NORc)Rd,-C(NRcV)=NV, -N(V)C(Rc)=NV, -X2C(NORc)Rd, -X2C(NRcV)=NV, -X2N(V)C(Rc)=NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re,-X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NRbC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRe)=NH, -X2S(O)Re, -X2S(O)2Re,X2NRcS(O)2Re, -X2S(O)2NRcRd, -X2N3, -ORc, -SRc, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -X2S(O)3Rc, -S(O)2NRcRd, -X2ORc5 -O-X2ORc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRdj-NRd-X2CO2Rc, -NRc-C(O)NRcRd, -NH-C(NH2)=NH,NReC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=CN,NReC(NHRe)=NH, -NReC(NH2)=NRe, -NH-C(NHRe)=NRe, -NH-C(NReRe)=NH, NRcS(O)2Re, -NRcC(S)NRcRd, -X2NRcC(S)NRcRc, -X2OC(O)Rc, -O-X2CONRcRd, -OC(O)Rc, -NRcRd, -NRd-X2ORc e -NRd-X2NRcRd.dentro de cada um de R2a, R2c e R2d, X2 é C^4 alquileno e cadaRc e Rd são independentemente selecionados de hidrogênio, Ci.8 alquila, Q.ghaloalquila, e C3.6 cicloalquila ou, opcionalmente, Rc e Rd quando ligados aomesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo denitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros, tendo de O a 2heteroátomos adicionais como membros do anel; e cada Re éindependentemente selecionado do grupo consistindo de Ci-s alquila, Q.ghaloalquila, C3.6 cicloalquila, C2.8 alquenila, C2.8 alquinila, arila e heteroarila,e cada um de Rc, Rd e Re é opcionalmente ainda substituído por de um a trêsmembros selecionados do grupo consistindo de -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH5 -SRn5 -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRcS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn, -NRnC(0)N(Rn)2> -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2,-NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 e -NRnS(O)2NHRn, em que cada Rn é CrCôalquila independentemente não substituída; e em que V éindependentemente selecionado do grupo consistindo de -Rc, -CN, -CO2Rc e -NO2;cada um dos vértices de anel a, b, c e d das fórmulas Ia e Ib éindependentemente selecionado de N e C(R3a), e de um a dois de ditosvértices de anel é N; eR3a é independentemente selecionado do grupo consistindo dehidrogênio, halogênio, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfRg, -C(O)Rf -OC(O)NRfRg, -NRgC(O)Rf -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -C(=NRf)NRgRh, -S(O)3Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -S(O)3Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2Rh5 -NRfS(O)2NRfRg5 -N3, -C(C=NORf)NRfRg, -X3SO3Rf, -XaC(=NRf)NRgRh, -X3ORf5 -X3OC(O)Rf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg5 -X3NR<s>C(0)Rf5 -X3NRgC(O)2Rh5 -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH5 -X3NH-C(NH2)=NRh5 -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh5 -X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -Y5-X3Y5 -X3N35 -C(O)NRfS(O)Rh5 -P=O(ORf)(ORg)5 -X3C(O)NRfS(O)2Rh5 -X3C(O)NRfS(O)Rh e -X3P=O(ORf)(OR8)5 em que Y é um anel arila,heteroarila ou heterocicloalquila de cinco a dez membros, opcionalmentesubstituído por de um a três substituintes selecionados do grupo consistindode halogênio, -ORf5 -NRfRg5 -Rh5 -SRf5 -CN5 -NO2, -CO2Rf5 -CONRfRg5 -C(O)Rf5 -NRgC(0)Rf5 -S(0)Rh5 -S(0)2Rh5 -NRfS(O)2Rh5 -S(0)2NRfRg5 -X3ORf5 -X3NRfR3, -X3NRfS(O)2Rh e -X3S(O)2NRfRg5 e em que cada X3 éindependentemente selecionado do grupo consistindo de Cm alquileno, C2.4alquenileno e C2„4 alquinileno; each Rf e Rg é independentemente selecionadode hidrogênio, Ci_8 alquila, Ci.g haloalquila, C3.6 cicloalquila, C2.8 alquenila,C2-8 alquinila, arila, heteroarila, aril-Ci-C4 alquila e arilóxi-Ci.4 alquila, ouquando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com oátomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo deO a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel, e cada Rh éindependentemente selecionado do grupo consistindo de C 1.3 alquila, C]_8haloalquila, C3.6 cicloalquila, C2.8 alquenila, C2_8 alquinila, arila, heteroarila,arila-Ci.4 alquila, e arilóxi-Ci.4 alquila, em que as partes alifáticas de X , R,Rg e Rh são opcionalmente ainda substituídas por de um a três membrosselecionados do grupo consistindo de -OH, -OR0, -OC(O)NHR0, -OC(O)N(R0)2, -SH, -SR0, -S(O)R0, -S(O)2R0, -SO2NH2, -S(O)2NHR0, -S(O)2N(R0)2, -NHS(O)2R0, -NR0S(O)2R0, -C(O)NH2, -C(O)NHR0, -C(O)N(R0)2, -C(O)R0, -NHC(O)R0, -NR0C(O)R0, -NHC(O)NH2, -NR0C(O)NH2, -NR0C(O)NHR0, -NHC(O)NHR0, -NR0C(O)N(R0)2, -NHC(O)N(R0)2, -CO2H, -CO2R0, -NHCO2R0, -NR0CO2R0, -CN, -NO2, -NH2,-NHR0, -N(R0)2, -NR0S(O)NH2 e -NR0S(O)2NHR0, em que R0 alquila Cw nãosubstituída.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de R1 ser independentemente selecionado do grupo consistindo deC1-8 alquila, Cu8 haloalquila, C3.6cicloalquila, -CO2Ra, -XiCO2Ra, -X1SO2Ra, -X1ORa, -CORa, -CONRaRb, -X1NRaRb, -X1NRaCORb, -X1CONRaRc,X1S(O)2NRaRb e X1S(O)2Ra, em que X1 é Cm alquileno e cada Ra e Rb éindependentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio,C1-8alquila, Ci„8 haloalquila e C3.6 cicloalquila e em que as partes alifáticas decada um de ditos substituintes R1 são opcionalmente substituídas por um atrês membros selecionados do grupo consistindo de -OH, -ORm,-OC(O)NHRm5 -OC(O)N(Rm)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm5 -SO2NH2,-S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2,-C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm,-NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm5-NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm,-NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 e-NRmS(O)2NHRm5 em que cada Rm é independentemente uma Ci-C6alquilanão substituída;R2a5 R2c e R2d são, cada um independentemente, selecionadosdo grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, ciano, heteroarila, -NO2, -CO2Rc5 -CONRcRd5 -C(O)Rc5 -S(O)Re5 -S(O)2Rb, -Re, -C(NORc)Rd5 -C(NRcV)=NV5 -N(V)C(RcNV, -X2C(NORc)Rd, -X2C(NRcV)=NV, -X2N(V)C(Rc)=NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN5 -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc5 -X2OC(O)NRcRd5 -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re,-X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NReC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe5 -X2NH-C(NHRe)=NH5 -X2S(O)Rb5 -X2S(O)2Rb5X2NRcS(O)2Rb5 -X2S(O)2NRcRd5 -X2N3, -ORc, -SRc, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Rb, -S(O)2Rb, -S(O)2NRcRd5 -X2ORc, -O-X2ORc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd e -NRd-X2CO2Rc; em quedentro de cada um de R2a, R2c e R2d, X2 é Cm alquileno e cadaRc e Rd é independentemente selecionado de hidrogênio, Ci_g alquila, Q.ghaloalquila, e C3-6 cicloalquila ou, opcionalmente, Rc e Rd quando ligados aomesmo átomo de nitrogênio podem ser combinados com o átomo denitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de O a 2heteroátomos adicionais como membros do anel; e cada Re éindependentemente selecionado do grupo consistindo de Ci_8 alquila,C1-8haloalquila, C3.6 cicloalquila, C2.8 alquenila, C2.8 alquinila, arila eheteroarila, e cada um de Rc, Rd e Re é opcionalmente ainda substituído por deum a três membros selecionados do grupo consistindo de -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)N(Rn)2, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -SO2NH2, -S(O)2NHRn, -S(O)2N(Rn)2, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -C(O)NH2, -C(O)NHRn5 -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NHC(O)NH2,-NRnC(O)NH2, -NRcC(O)NHRn, -NHC(O)NHRn5 -NRnC(O)N(Rn)2, -NHC(O)N(Rn)2, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -NH2,-NHRn, -N(Rn)2, -NRnS(O)NH2 e -NRnS(O)2NHRn, em que cada Rn éindependentemente uma CpCó alquila não substituída; e em que V éindependentemente selecionado do grupo consistindo de -R0, -CN, -CO2Re e -NO2;cada um dos vértices de anel a, b, c e d das fórmulas Ia e Ib éindependentemente selecionado de N e C(R3a), e de um a dois de ditosvértices de anel é N;R3a é independentemente selecionado do grupo consistindo dehidrogênio, halogênio, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRg, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf -CONRfRg, -C(O)Rf -OC(O)NRfR3, -NRgC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRg, -NH-C(NH2)=NH, -NRhC(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRh, -NH-C(NHRh)=NH, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRs, -NRfS(O)2Rh, -NRfS(O)2NRfRg, -N3, -X3ORf, -X3OC(O)Rf -X3NRfRe, -X3SRf-X3CN, -X3NO2, -X3CO2Rf, -X3CONRfRg, -X3C(O)Rf, -X3OC(O)NRfRg, -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -X3NRf-C(O)NRfRg, -X3NH-C(NH2)=NH, -X3NRhC(NH2)=NH, -X3NH-C(NH2)=NRh, -X3NH-C(NHRh)=NH, -X3S(O)Rh,-X3S(O)2Rh, -X3NRfS(O)2Rh, -X3S(O)2NRfRg, -Y, -X3Y e -X3N3, em que Y éum anel arila, heteroarila ou heterocicloalquila de cinco a dez membros,opcionalmente substituído por de um a três substituintes selecionados dogrupo consistindo de halogênio, -ORf, -NRfRg, -Rh, -SRf, -CN, -NO2, -CO2Rf,-CONRfRg, -C(O)Rf -NRgC(O)Rf, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3NRfS(O)2Rh e -X3S(O)2NRfRg, e em quecada X3 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C 1.4alquileno, C2-4 alquenileno e C2_4 alquinileno; cada Rf e R8 éindependentemente selecionado de hidrogênio, Ci.8 alquila, Cj.s haloalquila,C3.6 cicloalquila, C2_8 alquenila, C2-S alquinila, arila, heteroarila, arila-CrC4alquila, e arilóxi-Ci-C4alquila ou, quando ligados ao mesmo átomo denitrogênio, podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar umanel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais comomembros do anel; e cada Rh é independentemente selecionado do grupoconsistindo de Q.8 alquila, Ci.g haloalquila, C3.6 cicloalquila, C2-8 alquenila,C2-8 alquinila, arila, heteroarila, arila-Ci.4 alquila, e arilóxi-Ci-C4 alquila, emque as partes alifáticas de X3, Rf, Rg e Rh são ainda opcionalmentesubstituídas por de um a três membros selecionados do grupo consistindo de -OH, -OR0, -OC(O)NHR0, -OC(O)N(R0)2, -SH, -SR0, -S(O)R0, -S(O)2R0, -SO2NH25 -S(O)2NHR0, -S(O)2N(R0)2, -NHS(O)2R0, -NR0S(O)2R0, -C(O)NH2,-C(O)NHR0, -C(O)N(R0)2, -C(O)R0, -NHC(O)R0, -NR0C(O)R0, -NHC(O)NH2, -NR0C(O)NH2, -NR0C(O)NHR0, -NHC(O)NHR0, -NR0C(O)N(R0)2,-NHC(O)N(R0)2,-CO2H,-CO2R0,-NHCO2R0,-NR0CO2R0,-CN, -NO2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -NR0S(O)NH2 e -NR0S(O)2NHR0, em queR0 é alquila C 1.6 não substituída.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de na fórmula Ib, em que, quando R2a é H, R2c é cloro,R2d é metóxi, m é O, a é N, c é CH ou H e b e d são CH, então R3a é outro quenão hidrogênio, metila, 2-piridila não substituída, 2-pirimidinila nãosubstituída ou 2-oxazolila não substituída.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de R1 ser um substituinte independentemente selecionado do grupoconsistindo de Ci_8 alquila, Ci.8 haloalquila, C3.6 cicloalquila, -CO2Ra, -X1CO2Ra, -X1SO2Ra, -X1S(O)3Ra e -X1ORa, em que as partes alifáticas decada um de ditos substituintes R1 são opcionalmente substituídas por um atrês membros selecionados do grupo consistindo de -OH, -ORm, -OC(O)NHRm, -OC(O)N(Rtn)2, -SH, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -SO2NH2, -S(O)2NHRm, -S(O)2N(Rm)2, -NHS(O)2Rm, -NRmS(O)2Rm, -C(O)NH2, -C(O)NHRm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NHC(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NHC(O)NH2, -NRmC(O)NH2, -NRmC(O)NHRm, -NHC(O)NHRm, -NRmC(O)N(Rm)2, -NHC(O)N(Rm)2, -CO2H, -CO2Rm, -NHCO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -NH2, -NHRm, -N(Rm)2, -NRmS(O)NH2 e -NRmS(O)2NHRm, em que cada Rm é independentemente uma C1-6 alquila nãosubstituída;R2a é um substituinte selecionado do grupo consistindo dehidrogênio, halogênio, ciano, heteroarila, -NO2, -CO2Rc, -CONRcRd, -C(O)Rc,-S(O)Rb, -S(O)2Rb, -Re, -C(NORc)Rd, -C(NRcV)=NV, -N(V)C(Rc)=NV, -X2C(NORc)Rd, -X2C(NRcV)=NV, -X2N(V)C(Rc)=NV, -X2NRcRd, -X2SRc, -X2CN, -X2NO2, -X2CO2Rc, -X2CONRcRd, -X2C(O)Rc, -X2OC(O)NRcRd, -X2NRdC(O)Rc, -X2NRdC(O)2Re, -X2NRcC(O)NRcRd, -X2NH-C(NH2)=NH, -X2NRbC(NH2)=NH, -X2NH-C(NH2)=NRe, -X2NH-C(NHRb)=NH, -X2S(O)Rb,-X2S(O)2Rb, -X2NRcS(O)2Rb, -X2S(O)2NRcRd e -X2N3;R2c e R2d são, cada um independentemente, selecionados dogrupo consistindo de halogênio, -ORc, -SRc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -Re, -CN, -NO2, -CO2Rc, -C(O)Rc, -NRdC(O)Rc, -NRdC(O)2Re, -S(O)2Rb, -S(O)2NRcRd, -X2ORc, -O-X2ORc, -X2NRcRd, -O-X2NRcRd e -NRd-X2CO2Rc;cada substituinte R3a é independentemente selecionado dogrupo consistindo de hidrogênio, halogênio, -ORf, -OC(O)Rf, -NRfRs, -SRf, -Rh, -CN, -NO2, -CO2Rf, -CONRfR8, -C(O)Rf, -OC(O)NRfRe, -NRsC(O)Rf, -NRgC(O)2Rh, -NRf-C(O)NRfRs, -S(O)Rh, -S(O)2Rh, -NRfS(O)2Rh, -S(O)2NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -X3ORf, -X3NRfRg, -X3SRf, -X3CN, -C(C=NORf)NRfRg, X3SO3Rf, -X3CO2Rf, -X3CONRfR8, -X3C(O)Rf -X3NRgC(O)Rf, -X3NRgC(O)2Rh, -Y, -X3Y, -X3N3, em que Y é selecionado dogrupo consistindo de um anel arila de cinco ou seis membros, um anelheteroarila de cinco ou seis membros e anel heterocicloalquila de três a oitomembros, em que dito grupo Y é opcionalmente substituído por de um a trêssubstituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio, -ORf5 -NRfRg5 -Rh5 -SRf -CN, -NO2, -CO2Rf -CONRfRg5 -C(O)Rf -NRgC(O)Rf5 -S(O)Rh5 -S(O)2Rh5 -NRfS(O)2Rh e -S(O)2NRfRg5 e em que cada X3 é independentementeCm alquileno, e cada Rf e Rg é independentemente selecionado de hidrogênio,Ci_8 alquila, Cug haloalquila e C3.6 cicloalquila, e cada R éindependentemente selecionado do grupo consistindo de Cl-8 alquila, Cushaloalquila e C3.6 cicloalquila, em que as partesalifáticas de X35 Rf5 Rg e Rhsão ainda opcionalmente substituídas por de um a três membros selecionadosdo grupo consistindo de -OH5 -OR05 -OC(O)NHR05 -OC(O)N(R0)25 -SH, -SR05-S(O)R05 -S(O)2R05 -SO2NH25 -S(O)2NHR05 -S(O)2N(R0)2, -NHS(O)2R0, -NR0S(O)2R05 -C(O)NH2, -C(O)NHR0, -C(O)N(R0)2, -C(O)R05 -NHC(O)R05 -NR0C(O)R0, -NHC(O)NH25 -NR0C(O)NH25 -NR0C(O)NHR05 -NHC(O)NHR05-NR0C(O)N(R0)25 -NHC(O)N(R0)25 -CO2H5 -CO2R05 -NHCO2R05 -NR0CO2R05-CN5 -NO25 -NH25 -NHR05 -N(R0)2, -NR0S(O)NH2 e -NR0S(O)2NHR05 em quecada R0 é independentemente uma Cuó alquila não substituída.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de o anel de seis membros fundido, tendo os vértices a, b, c e d, seruma piridina fundida, um anel pirimidina fundido ou um seu N-óxido.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de o anel de seis membros fundido, tendo vértices a, b5 c e d, ser umanel piridina fundido ou um seu N-óxido.
7. Composto de acordo com a reivindicação I5 caracterizadopelo fato de o anel de seis membros fundido, tendo vértices a, b, c e d, ser umanel pirimidina fundido ou um seu N-óxido.
8. Composto de acordo com a reivindicação I5 caracterizadopelo fato de o anel de seis membros fundido, tendo vértices a, b, c e d, ser umanel pirazina fundido ou um seu N-óxido.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de o anel de seis membros fundido, tendo vértices a, b5 c e d, ser umanel piridazina fundido ou um seu N-óxido.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, 5, 6, 7, 8 e 9,caracterizado pelo fato de cada R3a ser um membro independentementeselecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, -ORf5 -NRfRg, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -S(O)Rf -S(O)2Rf -S(O)3Rf -S(O)3Rh5 -X3C(O)2Rf5 -X3S(O)3Rf5 -S(O)2NRfRg5 -X3S(O)2NRfR35 -Rh5 -CN5 X3NRfRg5 NRgC(O)Rf5X3N3 e Y5 em que Y é uma arila de cinco a seis membros, um anel heteroarilade cinco ou seis membros ou um anel heterocicloalquila de três a oitomembros selecionado do grupo consistindo de homopiperidinila, morfolinila,tiomorfolinila, pirrolidinila, piperidinila, azetidinila, piranoila,tetraidrofuranoila, piperazinzila, fenila, piridila, oxazolila, pirimidinila,oxadiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila e tiazolila, opcionalmentesubstituído por de um a três substituintes selecionados do grupo consistindode halogênio, -ORf -NRfRg, -Rh, -CN, em que cada Rf e Rg éindependentemente selecionado de hidrogênio, Ci_6 alquila, Cj^ haloalquila eC3-6 cicloalquila, e cada Rh é independentemente selecionado do grupoconsistindo de Ci.6 alquila, Ci-Có haloalquila e C3.6 cicloalquila, em que aspartes alifáticas of R 5 Rg e R são opcionalmente ainda substituídas por de uma três membros selecionados do grupo consistindo de -OH5 -OR05 -OC(O)NHR05 -OC(O)N(R0)25 -SH5 -SR05 -S(O)R05 -S(O)2R05 -SO2NH2, -S(O)2NHR05 -S(O)2N(R0)25 -NHS(O)2R05 -NR0S(O)2R05 -C(O)NH2, -C(O)NHR0, -C(O)N(R0)2, -C(O)R0, -NHC(O)R0, -NR0C(O)R0, -NHC(O)NH2,-NR0C(O)NH25 -NR0C(O)NHR05 -NHC(O)NHR05 -NR0C(O)N(R0)25 -NHC(O)N(R0)25 -CO2H5 -CO2R05 -NHCO2R0, -NR0CO2R05 -CN5 -NO2, -NH2,-NHR05 -N(R0)25 -NR0S(O)NH2 e -NR0S(O)2NHR05 em que R0 é alquila Cujnão substituída.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou IO5caracterizado pelo fato de m ser O - 2.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou Il5caracterizado pelo fato de m ser 0 - 1.
13. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de ter a fórmula Ia.
14. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de ter a fórmula Ib.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ditos grupos R3a serem selecionados do grupo consistindo de -Ye -X3-Y, em que Y é selecionado do grupo consistindo de homopiperidinila,morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, piperidinila, azetidinila, piranoila,tetraidrofuranoila, piperazinila, fenila, tienila, fiiranila, piridila, pirimidinila,pirazinila, pirrolila, piridizinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila,isoxazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila e oxadiazolila, que éopcionalmente substituído por um a três substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo de halogênio, -OR, -NRtRg, -COR, -CO2Rf, -CONRfRg, -NO2, -Rh e -CN, em que Rf e Rg são, cada umindependentemente, selecionados do grupo consistindo de H, Ci.g alquila, C3.6cicloalquila e -Ci.8 haloalquila, e cada Rh é independentemente selecionado dogrupo consistindo de Ci_8 alquila, C3-6 cicloalquila e Ci.g haloalquila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de Y ser selecionado do grupo consistindo de fenila, piridila,oxazolila, pirimidinila, oxadiazolila e tiazolila, cada uma das quais éopcionalmente substituída por de um a três substituintes independentementeselecionados do grupo consistindo de halogênio, -ORf, -NRfRg, -CORf, -CO2Rf, -CONRfRg5 -NO2, -Rh e -CN, em que Rf e Rg são, cada umindependentemente, selecionados do grupo consistindo de H, Ci-s alquila, C3.6cicloalquila e -Cug haloalquila, e cada Rh é independentemente selecionado dogrupo consistindo de Ci.g alquila, C3.6 cicloalquila e Ci_s haloalquila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de m ser O ou 1; e R2a é hidrogênio.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de R2a ser selecionado do grupo consistindo de F, Cl, Br e I.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de o componente R3a do anel pirazol ser hidrogênio, halogênio,cloro, fluoro, bromo, oxazolila, piridila, pirimidinila, oxadiazolila, tiazolila, -R ou ciano.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1 a 19,caracterizado pelo fato de R1, quando presente, ser selecionado do grupoconsistindo de -CO2H ou Cm alquila, opcionalmente substituído por -OH, -ORm, -S(O)2Rm, -CO2H e -CO2Rm.
21. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de R1 ser metila; e m ser O - 2.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 17,caracterizado pelo fato de pelo menos um de ditos substituintes R3a serselecionado do grupo consistindo de halogênio, Ci-C4alquila e C1-C4haloalquila, em que as partes alifáticas são opcionalmente substituídas por deum a três membros selecionados do grupo consistindo de -OH, -OR0, -OC(O)NHR0, -OC(O)N(R0)2, -SH, -SR0, -S(O)R0, -S(O)2R0, -SO2NH2, -S(O)2NHR0, -S(O)2N(R0)2, -NHS(O)2R0, -NR0S(O)2R0, -C(O)NH2, -C(O)NHR0, -C(O)N(R0)2, -C(O)R0, -NHC(O)R0, -NR0C(O)R0, -NHC(O)NH2,-NR0C(O)NH2, -NR0C(O)NHR0, -NHC(O)NHR0, -NR0C(O)N(R0)2, -NHC(O)N(R0)2, -CO2H, -CO2R0, -NHCO2R0, -NR0CO2R0, -CN, -NO2, -NH2,-NHR0, -N(R0)2, -NR0S(O)NH2 e -NR0S(O)2NHR0, em que cada R0 éindependentemente uma Q-Cô alquila não substituída.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 22,caracterizado pelo fato de R2c ser selecionado do grupo consistindo de F, Cl,Br, CN, NO2, -CO2CH3, -C(O)CH3 e -S(O)CH3.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 23,caracterizado pelo fato de R2d ser selecionado do grupo consistindo de -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -OC(O)Rc, -NRcRd, -Re e -ORc.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de R2c e R2d serem, cada um independentemente, selecionados dogrupo consistindo de hidrogênio, halogênio, F, Cl, Br, I e ORc.
26. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de ter uma fórmula selecionada do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 141</formula>ou um seu N-óxido; e que R2c é halogênio, ciano ou nitro; R2d é selecionadode -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc e -NRdC(O)Rc; cada um dos vérticesde anel a, b, c e d é independentemente selecionado de N e C(R3a) e de um adois de ditos vértices de anel serem N; e cada R3a ser independentementeselecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, C3.6heterocicloalquila, -S(O)2Rh, CrC6alquila, CrC6haloalquila, C3.6cicloalquila,amino, fenila, piridila, pirimidinila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila etiazolila.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de o vértice de anel a ser N.
28. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de o vértice de anel b ser N.
29. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de o vértice de anel c ser N.
30. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de o vértice de anel d ser N.
31. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de ter uma fórmula selecionada do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 142</formula> ou um seu N-óxido; em que R2c é halogênio, ciano ou nitro; R2d é selecionadode -SRc, -O-X2-ORc5 -X2-ORc, -Re, -ORc, -NRcRd, -NRcS(O)2Re e -NRdC(O)Rc; R2a é selecionado do grupo consistindo de F, Cl, Br, I, -OC2Me, -CONH2, CN, oxazolila, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 e -CH=H-OH;cada um dos vértices de anel a, b, c e d é independentemente selecionado deN e C(R3a) e de um dois de ditos vértices é N; e cada R3a é independentementeselecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, Ct-C6 alquila, CrC6 haloalquila, C3.6 cicloalquila, C3-6 heterocicloalquila, -S(O)2R , amino,fenila, piridinila, pirimidinila, oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila e tiazolila.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de o vértice de anel a ser N.
33. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de o vértice de anel b ser N.
34. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de o vértice de anel c ser N.
35. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de o vértice de anel d ser N.
36. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de ter uma fórmula selecionada do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 142</formula> ou um seu N-óxido; em que R2c é halogênio, ciano ou nitro; R2d ser seleciondode -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc e -NRdC(O)Rc; cada um dos vérticesde anel a, b, c e d é independentemente selecionado de N e C(R3a) e de um adois de ditos vértices de anel é N; e cada R3a é independentementeselecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, CpCô alquila, Ci-Ce haloalquila, C3.6 cicloalquila, C3.6 heterocicloalquila, -S(O)2R , amino,fenila, piridila, pirimidinila, oxazolila, oxadiazolila, isoxaxolila e tiazolila.
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizadopelo fato de o vértice de anel a ser N.
38. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizadopelo fato de o vértice de anel b ser N.
39. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizadopelo fato de o vértice de anel c ser N.
40. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizadopelo fato de o vértice de anel d ser N.
41. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de ter uma fórmula selecionada do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 143</formula>ou um seu N-óxido; em que R2c é halogênio, ciano ou nitro; R2d é selecionadode -SRc, -O-X2-ORc, -X2-ORc, -Re, -ORc e -NRdC(O)Rc; R2a é selecionado dogrupo consistindo de F, Cl, Br, I, -CO2Me, -CONH2, CN, oxazolila, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2 e -CH=N-OH; cada um dos vértices deanel a, b, c e d é independentemente selecionado de N e C(R3a), e de um adois de ditos vértices de anel é N; e cada R3a é independentementeselecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, CrC6 alquila, C1-6haloalquila, C3.6 cicloalquila, C3.6 heterocicloalquila, -S(O)2R , amino, fenila,piridila, pirimidinila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila e tiazolila.
42. Composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizadopelo fato de o vértice de anel a ser N.
43. Composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizadopelo fato de o vértice de anel b ser N.
44. Composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizadopelo fato de o vértice de anel c ser N.
45. Composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizadopelo fato de o vértice de anel d ser N.
46. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de dito composto ser selecionado do exposto na Tabela 1 ou seussais e N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis.
47. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de dito composto ser selecionado do exposto na Tabela 2; e seus saise N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis.
48. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável e umcomposto como definido na reivindicação 1.
49. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-48, caracterizada pelo fato de ser formada como um stent ou dispositivo deenxerto de stent.
50. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 49 e 56 a 59, caracterizado pelo fato de ser para afabricação de um medicamento para tratar doenças ou condições mediadaspor CCRl.
51. Uso de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelofato de dita doença ou condição mediada por CCRl ser uma condiçãoinflamatória.
52. Uso de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelofato de dita doença ou condição mediada por CCRl ser um distúrbioimunorregulador.
53. Uso de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelofato de dita doença ou condição mediada por CCRl ser selecionada do grupoconsistindo de artrite reumatóide, esclerose múltipla, rejeição de transplante,restenose, dermatite, eczema, urticária, vasculite, doença inflamatória dosintestinos, alergia a alimento, asma, mal de Alzheimer, doença de Parkinson,psoríase, lúpus eritematoso, osteoartrite, acidente vascular cerebral, restenosee encefalomielite.
54. Uso de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelofato de dito composto ser administrado em combinação com um agenteantiinflamatório, agente analgésico, um agente anti-proliferativo, um inibidormetabólico, um inibidor de migração de leucócito ou um imuno-modulador.
55. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de R3a ser selecionado do grupo consistindo de hidrogênio,halogênio, -ORf, NRfRg, -Rh, -Y, -CN, X3N3, -SO2Rh, X3NRfRs, X3Y, -S(O)3Rf -C(C=NORf)NRfRs, -NO2, e -NRgC(O)Rf, em que Y é um grupoopcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo de fenila,piridila, pirimidinila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila e morfolinila, e R é umgrupo opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo de Ci.8alquila, Ci.8 haloalquila e C3 -8 cicloalquila, e Rf e R8 são cada umindependentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado dogrupo consistindo de hidrogênio, Ci.g alquila, Ci.8 haloalquila e C3.scicloalquila.
56. Composto de acordo com a reivindicação 55é,caracterizado pelo fato de R3a ser selecionado do grupo consistindo dehidrogênio, fluoro, cloro, bromo, iodo, amino, -CH3, oxazolila, tiazolila,piridila, pirimidinila, morfolinila, oxadiazolila, -NHC(O)CH3, -CN, CH2N3,CH2SO3H, NO2, -(C=NOH)NH2, -S(O)2CH3 e CH2NH2.
57. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de R2a ser selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, F, Cl, Bre I.
58. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de R2c e R2d serem, cada um independentemente, selecionados dogrupo consistindo de hidrogênio, halogênio, F, Cl, Br, I e ORc.
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