RS58349B1 - Hidroksialkil-piperazinski derivati kao modulatori cxcr3 receptora - Google Patents

Hidroksialkil-piperazinski derivati kao modulatori cxcr3 receptora

Info

Publication number
RS58349B1
RS58349B1 RS20190186A RSP20190186A RS58349B1 RS 58349 B1 RS58349 B1 RS 58349B1 RS 20190186 A RS20190186 A RS 20190186A RS P20190186 A RSP20190186 A RS P20190186A RS 58349 B1 RS58349 B1 RS 58349B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
trifluoromethyl
thiazol
piperazin
ethanone
triazol
Prior art date
Application number
RS20190186A
Other languages
English (en)
Inventor
Eva Caroff
Emmanuel Meyer
Original Assignee
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idorsia Pharmaceuticals Ltd filed Critical Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS58349B1 publication Critical patent/RS58349B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove hidroksialkil-piperazinske derivate Formule (I) i na njihovu upotrebu kao farmaceutika. Pronalazak takođe razmatra srodne aspekte, uklјučujući procese pripreme jedinjenja, farmaceutskih kompozicija koje sadrže jedno ili više jedinjenja Formule (I) i posebno njihovu upotrebu kao modulatora CXCR3 receptora.
[0002] Receptori hemokina su grupa receptora spregnutih sa proteinom G (GPCR) koji vezuju peptidne hemokinske ligande sa visokim afinitetom. Preovladavajuća funkcija hemokinskih receptora je usmereno kretanje leukocita do limfoidnih organa i tkiva u uslovima mirovanja, kao i tokom inflamacije, ali je takođe prepoznata uloga određenih receptora hemokina kod nehematopoetskih ćelija i njihovih progenitora.
[0003] Hemokinski receptor CXCR3 je receptor spregnut sa proteinom G koji vezuje inflamatorne citokine CXCL9 (inicijalno nazvan MIG, monokin indukovan interferonom-γ[INF-γ]), CXCL10 (IP-10, protein 10 koga indukuje INF-γ) i CXCL11 (I-TAC, T-ćelijski α hemoatraktant koga indukuje INF-γ). CXCR3 se uglavnom eksprimira na aktiviranim T pomoćnim limfocitima tipa 1 (Th1), ali je prisutan i na ćelijama prirodnim ubicama, makrofazima, dendritičnim ćelijama i podgrupi B limfocita. Tri CXCR3 liganda se eksprimiraju uglavnom u inflamatornim stanjima, dok je ekspresija u zdravom tkivu veoma niska. Ćelije koje mogu da eksprimiraju CXCR3 ligande, na primer nakon izlaganja inflamatornim citokinima kao što su interferon-γ ili TNF-α, uklјučuju različite stromalne ćelije kao što su endotelne ćelije, fibroblasti, epitelne ćelije, keratinociti, ali iste uključuju i hematopoetske ćelije kao što su makrofazi i monociti. Interakcija CXCR3 i njegovih liganada (u dalјem tekstu označeno kao CXCR3 osa) je uklјučena u usmeravanje ćelija koje nose receptore ka specifičnim mestima u telu, posebno ka mestima upale, imunološke povrede i imunske disfunkcije, a utvrđena je veza i sa oštećenjem tkiva, indukcijom apoptoze, rastom ćelija i angiostazom. CXCR3 i njegovi ligandi su pozitivno regulisani i visoko eksprimirani u različitim patološkim situacijama uklјučujući autoimune poremećaje, inflamaciju, infekciju, odbacivanje transplantata, fibrozu, neurodegeneraciju i kancer.
[0004] Uloga CXCR3 ose u autoimunim poremećajima je potvrđena u nekoliko pretkliničkih i kliničkih studija. Autoimuni poremećaji kod kojih je histološka analiza inflamatornih lezija ili serumski nivo kod pacijenata ukazao na povišene nivoe CXCR3 liganada ili povećane brojeve CXCR3 pozitivnih ćelija uklјučuju reumatoidni artritis (RA), sistemski eritematozni lupus (SLE), lupusni nefritis, multiplu sklerozu (MS), inflamatornu bolest creva (IBD; obuhvatajući Kronovu bolest i ulcerativni kolitis) i dijabetes melitus tipa I (Groom, J.R. & Luster, A.D. Immunol Cell Biol 2011, 89, 207; Groom, J.R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620; Lacotte, S., Brun, S., Muller, S. & Dumortier, H. Ann N Y Acad Sci 2009, 1173, 310). Kako je ekspresija CXCR3 liganda veoma niska u zdravom tkivu, prethodno citirani korelativni dokazi snažno sugerišu na ulogu CXCR3 u humanim autoimunim oboljenjima.
[0005] Pretklinički modeli oboljenja, urađeni na miševima sa deficijencijom CXCR3, miševima sa deficijencijom jednog od CXCR3 liganada ili upotrebom antitela koja blokiraju funkciju bilo CXCR3 ili jednog od njegovih liganada, dodatno potvrđuju ulogu CXCR3 ose u patologiji imunog sistema. Na primer, pokazano je da miševe sa deficijencijom CXCR3 ili CXCR3 liganda CXCL9 karakteriše redukcija patologije u modelu lupusnog nefritisa (Menke, J. i saradnici, J Am Soc Nephrol 2008, 19, 1177). U animalnom modelu za drugi oblik upale bubrega, intersticijalni cistitis, pokazano je da primena antitela koje blokira funkciju CXCL10 smanjuje patologiju kod cistitisa izazvanog ciklofosfamidom (Sakthivel, S.K. i saradnici, J Immune Based Ther Vaccines 2008, 6, 6). Slično tome, blokiranje anti-CXCL10 antitelom umanjuje patologiju u modelu reumatoidnog artritisa kod pacova (Mohan, K. & Issekutz, T. B., J Immunol 2007, 179, 8463). Takođe, u mišjem modelu inflamatorne bolesti creva, antitelo koje blokira CXCL10 može sprečiti pojavu patologije u terapijskoj postavci (Singh, U. P. i saradnici, J Interferon Citokine Res 2008, 28, 31). Pored toga, eksperimenti urađeni sa tkivom CXCR3 deficijentnih miševa, ukazuju na ulogu CXCR3 u celijakiji, drugom tipu autoimunog poremećaja (Lammers, K. M. i saradnici, Gastroenterology 2008, 135, 194).
[0006] Inflamatorna obolјenja koja prati povišen nivo ekspresije CXCR3 ose uklјučuju hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP), astmu, sarkoidozu, aterosklerozu i miokarditis (Groom, J.R. & Luster, A.D,. Immunol Cell Biol 2011, 89, 207; Groom, J.R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620).
[0007] Jedna studija je pokazala da su ćelije pozitivne na CXCR3 povećane u plućima pušača sa HOBP u poređenju sa zdravim ispitanicima, kao i da je imunoreaktivnost na CXCR3 ligand CXCL10 bila prisutna u bronhiolarnom epitelu pušača sa HOPB, ali ne i u bronhiolarnom epitelu kontrolnih subjekata koji su bili pušači i nepušači (Saetta M. i saradnici, Am J Respir Crit Care Med 2002, 165, 1404). Navedeni nalazi ukazuju da CXCR3 osa može biti uklјučena u regrutaciju imunih ćelija koja se odvija u perifernim disajnim putevima pušača sa HOBP. U skladu sa ovim zapažanjima, pretklinička studija na HOBP je otkrila slablјenje akutne upale pluća izazvane dimom cigareta kod miševa sa deficijencijom CXCR3 (Nie, L. i saradnici, Respir Res 2008, 9, 82).
[0008] U jednom istraživanju ateroskleroze, utvrđena je ekspresija CXCR3 na svim T ćelijama unutar humanih aterosklerotskih lezija. Prisustvo svih od CXCR3 liganada, CXCL9, CXCL10 i CXCL11, je utvrđeno u endotelnim i glatkim mišićnim ćelijama asociranim sa ovim lezijama, što je ukazalo da su oni uklјučeni u regrutovanje i zadržavanje CXCR3 pozitivnih ćelija na datoj lokaciji, a posebno aktiviranih T limfocita koji se uočavaju unutar lezija vaskularnog zida tokom aterogeneze (Mach, F. i saradnici, J Clin Invest 1999, 104, 1041).
[0009] Pretkliničke studije dalјe podržavaju ulogu CXCR3 u razvoju ateroskleroze. Delecija CXCR3 gena kod miševa kojima nedostaje ApoE dovodi do značajnog smanjenja razvoja aterosklerotskih lezija u abdominalnim aortama (Veillard, N. R. i saradnici, Circulation 2005, 112, 870).
[0010] Klјučna uloga CXCR3 ose je predložena i u reakcijama odbacivanja transplantata usled toksičnosti koja se javlja nakon transplantacije organa i kosne srži (Groom, J.R. & Luster, A. D., Exp Cell Res 2011, 317, 620). Preklinički, miševe sa CXCR3 deficijencijom karakteriše značajna otpornost na odbacivanje alografta (Hancock, W.W. i saradnici, J Exp Med 2000, 192, 1515). Koncentracije CXCR3 liganda u plazmi takođe pozitivno korelišu sa različitim patologijama jetre, uklјučujući cirozu jetre i fibrozu kod lјudi (Tacke, F. i saradnici, Liver Int 2011, 31, 840).
[0011] U oblasti onkologije, predloženo je da blokiranje CXCR3 ose potpomaže ograničavanju metastatskog širenja kancerskih ćelija. Na primer, primena antagoniste CXCR3 receptora tipa malog molekula, AMG487, može ograničiti metastazu tumorskih ćelija u pluća (Pradelli, E. i saradnici, Int J Cancer 2009, 125, 2586). Funkcionalni dokaz o ulozi CXCR3 u regulaciji hronične limfocitne leukemije B-ćelija (CLL) je prijavljen od strane Trentin-a i saradnika (Trentin, L. i saradnici, J Clin Invest 1999, 104, 115).
[0012] U centralnom nervnom sistemu, blokiranje CXCR3 ose može imati povoljne efekte i sprečiti neurodegeneraciju. Povećana ekspresija CXCL10 u CNS-u je pokazana kod ishemije, Alchajmerove bolesti, multiple skleroze (MS) i encefalitisa indukovanog virusom humane imunodeficijencije (HIV). Na primer, ex vivo eksperimenti su pokazali da je u tkivu dobijenom od miševa sa deficijencijom CXCR3 ili CXCL10, smrt neuronskih ćelija bila smanjena nakon neurotoksičnog tretmana sa NMDA u poređenju sa tkivom dobijenim od miševa divlјeg tipa (van Weering, H. R. i saradnici, Hippocampus 2011, 21, 220). U studiji koja je bavila identifikacijom molekula sličnih lekovima koji bi obezbedili neuroprotekciju kod neurodegeneracije izazvane HTT fragmentom u modelu Huntingtonove bolesti, identifikovana su dva antagonista CXCR3 receptora (Reinhart, P.H. i saradnici, Neurobiol Dis 2011, 43, 248.)
[0013] Derivati 4-tiazolil-piperidina kao modulatori CXCR3 receptora su prijavljeni u WO 2007/064553 i WO 2007/070433.
[0014] Različiti derivati 1-(piperazin-1-il)-2-heteroaril-etanona kao modulatori CXCR3 receptora su prijavljeni u WO 2007/100610, WO 2010/126811, WO 2013/114332, WO 2015/011099, WO 2015/145322 i na prezentaciji u vidu postera (A. Prokopowicz i saradnici, Optimization of a biaryl series of CXCR3 antagonists, 244th ACS National Meeting, Philadelphia, US, 19-23. avgust 2012).
[0015] Utvrđeno je da su hidroksialkil-piperazinski derivati Formule (I) moćni modulatori CXCR3 koji mogu biti korisni za lečenje oboljenja koja su posredovana ili se održavaju aktivnošću CXCR3 ose, uklјučujući autoimune poremećaje (npr. reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva, sistemski eritematozni lupus, lupusni nefritis, intersticijalni cistitis, celijakiju), inflamatorne poremećaje (npr. astmu, HOBP, aterosklerozu, miokarditis, sarkoidozu), odbacivanje transplantata, fibrozu (npr. cirozu jetre), neurodegeneraciju i stanja koja uklјučuju smrt neurona (npr. Alchajmerovu bolest, Hantingtonovu bolest) i kancer.
1) U prvom primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja Formule (I)
gde
n predstavlјa ceo broj 1 ili 2;
X predstavlјa N ili CH;
R<1>predstavlјa heteroaril, pri čemu je heteroaril 5- do 10-člani monociklični ili biciklični aromatični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota i sumpora (prioritetno je to azot) i pri čemu je heteroaril nezavisno nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan heteroaril gde su supstituenti nezavisno izabrani iz grupe koju čine (C1-4)alkil; (C3-6)cikloalkil; (C1-4)alkoksi; (C1-2)alkoksi-(C1-2)alkil; (C1-2)alkil-karbonil; hidroksi-(C1-4)alkil; halogena; (C1-2)fluoroalkil; fenil i heteroaril grupa, pri čemu je heteroaril 5- ili 6-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota i sumpora (prioritetno su to kiseonik i azot) i pri čemu je heteroaril nezavisno nesupstituisan ili monosupstituisan sa (C1-4)alkil grupom; i
R<2>predstavlјa (C3-6)cikloalkil, (C1-4)alkoksi ili (C1-2)fluoroalkil grupu;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) ovih jedinjenja.
[0016] Svrha definicija koje su ovde obezbeđene je da se podjednako primenjuju na jedinjenja Formule (I), (ITA), (ISt1) i (ISt2) kao što je definisano u bilo kom primeru izvođenja od 1) do 24) i, mutatis mutandis, kroz opis pronalaska i patentne zahteve, a ukoliko drugačije jasno navedena definicija ne obezbeđuje širu ili užu definiciju. Podrazumeva se da definicija ili poželјna definicija termina definiše i može zameniti odgovarajući termin nezavisno od bilo koje definicije ili poželјne definicije bilo kog ili svih drugih termina koji su ovde definisani (i u kombinaciji sa istima).
[0017] Jedinjenja Formule (I) definisana u bilo kom primeru izvođenja od 1) do 24) mogu sadržavati jedan ili više stereogenih ili asimetričnih centara kao što je jedan ili više asimetričnih atoma uglјenika. Jedinjenja Formule (I) mogu stoga biti prisutna kao smeše stereoizomera ili u obliku obogaćenom stereoizomerima, a poželjno je kao čisti stereoizomeri. Smeše stereoizomera mogu biti razdvojene na načine koji su poznati stručnjaku iz oblasti.
[0018] Podrazumeva se da termin "obogaćen", na primer, kada se koristi u kontekstu enantiomera, u kontekstu predmetnog pronalaska posebno označava da je odgovarajući enantiomer prisutan u odnosu (mutatis mutandis: čistoći) od najmanje 70:30, a posebno najmanje 90:10 (mutatis mutandis: čistoća od 70% / 90%) u odnosu na odgovarajući drugi enantiomer. Poželјno je da se termin odnosi na odgovarajući, suštinski čist enantiomer. Podrazumeva se takođe da termin "suštinski", na primer, kada se upotrebljava u okviru termina kao što je "suštinski čist", u kontekstu predmetnog pronalaska posebno označava da odgovarajući stereoisomer / kompozicija / jedinjenje itd. čini smešu u količini od najmanje 90, prioritetno najmanje 95, a posebno prioritento najmanje 99 težinskih procenata odgovarajućeg čistog stereoizomera / kompozicije / jedinjenja itd.
[0019] Izraz "halogen" označava fluor, hlor, brom ili jod. U slučaju da je "halogen" supstituent “heteroarilne grupe” koja predstavlјa "R<1>", termin "halogen" prioritetno označava fluor ili hlor, a još prioritetnije fluor.
[0020] Termin "alkil", upotrebljen samostalno ili u kombinaciji, se odnosi na prav ili razgranat zasićeni uglјovodonični lanac koji sadrži od jednog do četiri atoma uglјenika. Termin "(Cx-y)alkil” (gde je svaki od x i y ceo broj), se odnosi na alkil grupu koja, kao što je to prethodno definisano, sadrži od x do y atoma uglјenika. Na primer, (C1-4)alkil grupa sadrži od jednog do četiri atoma uglјenika. Primeri (C1-4)alkil grupa su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil i terc-butil grupa. Primeri (C1-3)alkil grupa su metil, etil, n-propil i izo-propil grupa. Primeri (C1-2)alkil grupa su metil i etil grupa. U slučaju da je "(Cx-y)alkil" grupa supstituent "heteroarilne grupe" koja predstavlјa "R<1>", termin "(Cxy)alkil" označava metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil i terc-butil, a poželјno metil, etil, izo-propil i terc-butil grupu. U slučaju da je "(Cx-y)alkil" grupa supstituent "heteroarilne grupe" koja je sama po sebi supstituent "heteroarilne grupe" koja predstavlјa "R<1>" (ili u slučaju da je "(Cx-y)alkil" grupa supstituent “heteroarilne grupe” koja predstavlјa "R<1A>"), termin "(Cx-y)alkil" označava metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil i terc-butil, a poželјno metil grupu. U slučaju kada R<1A>predstavlјa "(Cx-y)alkil" grupu, termin označava metil, etil, n-propil, izo-propil, nbutil, izo-butil, sek-butil i terc-butil; poželjno metil, etil, izo-propil i terc-butil grupu; a još poželјnije metil, etil i izo-propil grupu. U slučaju kada R<1B>predstavlјa "(Cx-y)alkil" grupu, termin označava metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil i terc-butil; poželјno metil i etil ; a još poželјnije metil grupu.
[0021] Termin "alkoksi", upotrebljen samostalno ili u kombinaciji, se odnosi na alkil-O-grupu, gde je alkil grupa kao što je to prethodno definisano. Termin "(Cx-y)alkoksi" (gde je svaki od x i y ceo broj) se odnosi na alkoksi grupu koja, kao što je to prethodno definisano, sadrži od x do y atoma uglјenika. Na primer, (C1-4)alkoksi grupa označava grupu formule (C1-4)alkil-O-u kojoj termin “(C1-4)alkil" ima prethodno navedeno značenje. Primeri (C1-4)alkoksi grupa su metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi i terc-butoksi grupa. Primeri (C1-2)alkoksi grupa su metoksi i etoksi grupa. U slučaju kada je "(Cx-y)alkoksi" grupa supstituent “heteroarilne grupe” koja predstavlјa "R<1>", termin "(Cx-y)alkoksi" označava metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi i terc-butoksi, a poželjno metoksi grupu. U slučaju kada R<2>predstavlјa "(Cxy)alkoksi" grupu, termin označava metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi i terc-butoksi, a poželjno etoksi grupu.
[0022] Termin "hidroksi-(C1-4)alkil", upotrebljen samostalno ili u kombinaciji, se odnosi na alkil grupu koja, kao što je prethodno definisano, sadrži od jednog do četiri atoma uglјenika i u kojoj je jedan atom vodonika zamenjen hidroksilnom grupom. Primeri navedenih grupa su hidroksi-metil, 1-hidroksi-etil, 2-hidroksi-etil, 1-hidroksi-prop-1-il, 2-hidroksi-prop-1-il, 3-hidroksi-prop-1-il, 1-hidroksiprop-2-il, 2-hidroksi-prop-2-il, 1-hidroksi-but-1-il, 2-hidroksi-but-1-il, 3-hidroksi-but-1-il, 4-hidroksibut-1-il, 1-hidroksi-but-2-il, 2-hidroksi-but-2-il, 3-hidroksi-but-2-il, 4-hidroksi-but-2-il, 1-hidroksi-2-metil-prop-1-il, 2-hidroksi-2-metil-prop-1-il, 3-hidroksi-2-metil-prop-1-il i 2-hidroksi-1,1-dimetil-et-1-il grupa. U slučaju kada je "hidroksi-(C1-4)alkil" grupa supstituent “heteroarilne grupe” koja predstavlјa "R<1>" (ili u slučaju kada "R<1A>" predstavlјa "hidroksi-(C1-4)alkil”), termin "hidroksi-(C1-4)alkil" označava hidroksi-metil, 1-hidroksi-etil, 2-hidroksi-etil, 1-hidroksi-prop-1-il, 2-hidroksi-prop-1-il, 3-hidroksi-prop-1-il, 1-hidroksi-prop-2-il, 2-hidroksi-prop-2-il, 1-hidroksi-but-1-il, 2-hidroksi-but-1-il, 3-hidroksi-but-1-il, 4-hidroksi-but-1-il, 1-hidroksi-but-2-il, 2-hidroksi-but-2-il, 3-hidroksi-but-2-il, 4-hidroksi-but-2-il, 1-hidroksi-2-metil-prop-1-il, 2-hidroksi-2-metil-prop-1-il, 3-hidroksi-2-metil-prop-1-il i 2-hidroksi-1,1-dimetil-et-1-il grupu. Poželјne su hidroksi-metil i 1-hidroksi-etil grupa, a još poželјnija je 1-hidroksi-etil grupa.
[0023] Termin "(Cxa-ya)alkoksi-(Cx-y)alkil" grupa (gde je svaki od x, xa, y i ya ceo broj) se odnosi na alkil grupu koja, kao što je prethodno definisano, sadrži od x do y uglјenikovih atoma i u kojoj je jedan atom vodonika zamenjen sa (Cxa-ya)alkoksi grupom koja, kao što je prethodno definisano, sadrži od xa do ya atoma uglјenika. Na primer "(C1-2)alkoksi-(C1-2)alkil grupa” se odnosi na (C1-2)alkil grupu koja, kao što je prethodno definisano, sadrži jedan ili dva atoma uglјenika i u kojoj je jedan atom vodonika zamenjen sa (C1-2)alkoksi grupom koja, kao što je prethodno definisano, sadrži jedan ili dva atoma uglјenika. Primeri (C1-2)alkoksi-(C1-2)alkil grupe su metoksi-metil, 1-metoksi-etil, 2-metoksi-etil, etoksimetil, 1-etoksi-etil i 2-etoksi-etil grupa. U slučaju kada je "(C1-2)alkoksi-(C1-2)alkil" grupa supstituent “heteroarilne grupe” koja predstavlјa "R<1>" (ili u slučaju kada "R<1A>" predstavlјa "(C1-2)alkoksi-(C1-2)alkil"), termin “(C1-2)alkoksi-(C1-2)alkil" označava metoksi-metil, 1-metoksi-etil, 2-metoksi-etil, etoksi-metil, 1-etoksi-etil i 2-etoksi-etil, a poželјno metoksi-metil grupu.
[0024] Termin "fluoroalkil" se odnosi na alkil grupu koja, kao što je prethodno definisano, sadrži jedan ili dva atoma uglјenika i u kojoj su jedan ili više vodonikovih atoma (moguće i svi) zamenjeni sa fluorom. Termin "(Cx-y)fluoroalkil" (gde je svaki od x i y ceo broj) se odnosi na fluoroalkil grupu koja, kao što je prethodno definisano, sadrži od x do y atoma ugljenika. Na primer, (C1-2)fluoroalkil grupa sadrži jedan ili dva atoma uglјenika, a od jednog do pet atoma vodonika je zamenjeno sa fluorom. Reprezentativni primeri (C1-2)fluoroalkil grupe uklјučuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1-fluoroetil, 1,1-difluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil i 2,2,2-trifluoroetil grupu. U slučaju da je "(Cxy)fluoroalkil" grupa supstituent “heteroarilne grupe” koja predstavlјa "R<1>" (ili u slučaju da "R<1A>" predstavlјa “(Cx-y)fluoroalkil"), poželjno je da termin "(Cx-y)fluoroalkil" označava fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1-fluoroetil, 1,1-difluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil i 2,2,2-trifluoroetil, a još poželјnije difluorometil i trifluorometil grupu. U slučaju kada R<2>predstavlјa "(Cxy)fluoroalkil", poželјno je da termin označava fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 1-fluoroetil, 1,1-difluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil i 2,2,2-trifluoroetil, a još poželјnije trifluorometil grupu.
[0025] Termin "(Cx-y)alkil-karbonil" (gde je svaki od x i y ceo broj) se odnosi na alkil grupu koja, kao što je prethodno definisano, sadrži od x do y atoma ugljenika koji su vezani za ostatak molekula preko karbonilne grupe. Na primer, (C1-2)alkil-karbonilna grupa sadrži u alkilnoj strukturi jedan ili dva atoma uglјenika i vezana je za ostatak molekula preko karbonilne grupe. Primeri "(C1-2)alkilkarbonilne" grupe su metil-karbonilna i etil-karbonilna grupa. U slučaju kada je "(C1-2)alkilkarbonilna" grupa supstituent “heteroarilne grupe” koja predstavlјa R<1>" (ili u slučaju kada "R<1A>" predstavlјa “(C1-2)alkil-karbonil”), termin “(C1-2)alkil-karbonil” označava metil-karbonilnu i etilkarbonilnu, a poželјno metil-karbonilnu (acetilnu) grupu.
[0026] Termin "cikloalkil", upotrebljen samostalno ili u kombinaciji, se odnosi na zasićeni karbociklični prsten koji sadrži od tri do šest atoma uglјenika. Termin "(Cx-y)cikloalkil” (gde je svaki od x i y ceo broj), se odnosi na cikloalkil grupu koja, kao što je prethodno definisano, sadrži od x do y atoma ugljenika. Na primer, (C3-6)cikloalkilna grupa sadrži od tri do šest atoma uglјenika. Primeri (C3-6)cikloalkilnih grupa su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil grupa. U slučaju kada je "(C3-6)cikloalkilna" grupa supstituent “heteroarilne grupe” koja predstavlјa "R<1>" (ili u slučaju kada "R<1A>" predstavlјa "(C3-6)cikloalkil”), termin “(C3-6)cikloalkil” označava ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, poželјno ciklopropil i ciklobutil, a još poželјnije ciklopropil grupu. U slučaju kada "R<2>" predstavlјa “(C3-6)cikloalkilnu” grupu, temin označava ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil, a poželјno ciklopropil grupu.
[0027] Termin "heteroaril", upotrebljen samostalno ili u kombinaciji, se odnosi na heteroarilnu grupu koja, kao što je specifično definisano, može biti nesupstituisana ili supstituisana, kao što je specifično definisano. Primeri "heteroarilnih grupa, gde heteroaril predstavlja 5- do 10-člani monociklični ili biciklični aromatični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota i sumpora" su furanil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiofenil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, indolil, izoindolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzoizotiazolil, benzotriazolil, benzoksadiazolil, benzotiadiazolil, hinolinil, izohinolinil, naftiridinil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, pirolopiridinil, pirazolopiridinil i imidazopiridinil grupa. U slučaju da heteroaril grupa ima više ograničenu definiciju, lista primera može biti konstruisana od prethodno navedene liste, uzimanjem u obzir odgovarajućih ograničenja. Na primer, primeri "heteroarilnih grupa, gde heteroaril predstavlja 5- ili 6-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota i sumpora" mogu biti furanil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiofenil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil i triazinil grupa. Poželјni primeri "heteroaril-grupa" koje predstavlјaju "R<1>" su pirazolil (posebno pirazol-1-il), triazolil (posebno[1,2,4]triazol-1-il), indolil (posebno indol-1-il), benzimidazolil (posebno benzimidazol-1-il) i imidazo[4,5-b]piridinil (posebno imidazo[4,5-b]piridin-3-il), a najpoželјnije [1,2,4]triazol-1-il; heteroaril grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana kao što je specifično definisano; poželјni primeri "nesupstituisanih ili supstituisanih heteroaril-grupa" koje predstavlјaju "R<1>" su 3-metilpirazol-1-il, 3-metil-[1,2,4]triazol-1-il, 3-etil-[1,2,4]triazol-1-il, 3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il, 3-tercbutil-[1,2,4]triazol-1-il, 3-ciklopropil-[1,2,4]triazol-1-il, 3-ciklobutil-[1,2,4]triazol-1-il, 3-metoksimetil-[1,2,4]triazol-1-il, 3-acetil-[1,2,4]triazol-1-il, 3-(1-hidroksi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il, 3-difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il, 3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il, 3-fenil-[1,2,4]triazol-1-il, 3-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-[1,2,4]triazol-1-il, 3-(piridin-2-il)-[1,2,4]triazol-1-il, 5-metil-[1,2,4]triazol-1-il, 5-etil-[1,2,4]triazol-1-il, 3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il, 3-etil-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il, 5-etil-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il, 5-metoksi-indol-1-il, 5-fluoro-indol-1-il, benzimidazol-1-il i imidazo[4,5-b]piridin-3-il grupa. Dalјi primeri su 3-etil-pirazol-1-il i 3-ciklopropil-pirazol-1-il grupa. Poželјni primeri "heteroaril-grupa" koje su supstituenti heteroarilne grupe koja predstavlјa "R<1>" (ili "heteroaril-grupa" koje predstavlјaju "R<1A>") su oksadiazolil (posebno[1,2,4]oksadiazol-3-il) i piridinil (posebno piridin-2-il) grupa; heteroarilna grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana, kao što je specifično definisano; poželјni primeri "nesupstituisanih ili supstituisanih heteroarilnih grupa" koje su supstituent heteroarilne grupe koja predstavlјa "R<1>" (ili "nesupstituisanih ili supstituisanih heteroarilgrupa" koje predstavlјaju "R<1A>") su 5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il i piridin-2-il grupa.
2) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (I) u skladu sa primerom izvođenja 1), gde
n predstavlјa ceo broj 1 ili 2;
X predstavlјa N;
R<1>predstavlјa heteroaril, pri čemu je heteroaril 5- do 10-člani monociklični ili biciklični aromatični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, i pri čemu je heteroaril nezavisno nesupstituisan ili monoili disupstituisan i gde su supstituenti nezavisno izabrani iz grupe koju čine (C1-4)alkil; (C3-6)cikloalkil; (C1-4)alkoksi; (C1-2)alkoksi-(C1-2)alkil; (C1-2)alkil-karbonil; hidroksi-(C1-4)alkil; halogena; i (C1-2)fluoroalkil grupa; i
R<2>predstavlјa (C3-6)cikloalkil, (C1-4)alkoksi ili (C1-2)fluoroalkil grupu;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
3) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (I) prema primeru izvođenja 1), gde
n predstavlјa ceo broj 1 ili 2;
X predstavlјa N;
R<1>predstavlјa 5-članu monocikličnu heteroarilnu grupu koja sadrži 2 ili 3 atoma azota i koja je nezavisno mono- ili disupstituisana, pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od (C)1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C1-2)alkoksi-(C1-2)alkil, hidroksi-(C1-4)alkil i (C1-2)fluoroalkil grupe; ili je 9-člani biciklični aromatični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota i koji je nesupstituisan ili monosupstituisan sa (C)1-4)alkoksi ili halogenom grupom;
i
R<2>predstavlјa (C3-6)cikloalkil, (C1-4)alkoksi ili trifluorometil grupu;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
4) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (I) prema bilo kom od primera izvođenja od 1) do 3) gde:
n predstavlјa ceo broj 1;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
5) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (I) prema bilo kom od primera izvođenja od 1) do 3), gde:
n predstavlјa ceo broj 2;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
6) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (I) prema bilo kom od primera izvođenja od 1) do 5), gde:
R<1>predstavlјa 5-članu monocikličnu heteroarilnu grupu koja sadrži 2 ili 3 atoma azota i koja je nezavisno mono- ili disupstituisana, pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od (C)1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil i (C1-2)fluoroalkil grupe;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
7) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (I) prema bilo kom primeru izvođenja od 1) do 6), gde:
R<2>predstavlјa trifluorometil;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
8) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (I) prema primeru izvođenja 1) koja takođe označavaju jedinjenja Formule (ITA)
gde
n predstavlјa ceo broj 1 ili 2;
R<1A>predstavlјa vodonik, (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C1-2)alkoksi-(C1-2)alkil, (C1-2)alkil-karbonil, hidroksi-(C1-4)alkil, (C1-2)fluoroalkil, fenil ili heteroaril grupu, pri čemu je heteroaril 5- ili 6-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota i sumpora (poželјno su to kiseonik i azot) i pri čemu je heteroarilna grupa nezavisno nesupstituisana ili monosupstituisana sa (C1-4)alkil grupom;
R<1B>predstavlјa vodonik ili (C1-4)alkil grupu; i
R<2>predstavlјa (C3-6)cikloalkil, (C1-4)alkoksi ili (C1-2)fluoroalkil grupu;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
9) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (ITA) u skladu sa primerom izvođenja 8), gde:
n predstavlјa ceo broj 1 ili 2;
R<1A>predstavlјa (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C1-2)alkoksi-(C1-2)alkil, (C1-2)alkil-karbonil, hidroksi-(C1-4)alkil ili (C1-2)fluoroalkil grupu; i R<1B>predstavlјa vodonik ili (C1-4)alkil grupu; ili
R<1A>predstavlјa vodonik i R<1B>predstavlјa (C1-4)alkil grupu;
i
R<2>predstavlјa (C3-6)cikloalkil, (C1-4)alkoksi ili (C1-2)fluoroalkil grupu;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
10) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (ITA) u skladu sa primerom izvođenja 8), gde:
n predstavlјa ceo broj 1 ili 2;
R<1A>predstavlјa (C1-4)alkil ili (C3-6)cikloalkil grupu;
R<1B>predstavlјa vodonik ili (C1-4)alkil grupu; i
R<2>predstavlјa ciklopropil, etoksi ili trifluorometil grupu;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
11) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (ITA) prema bilo kom od primera izvođenja od 8) do 10), gde:
n predstavlјa ceo broj 1;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
12) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (ITA) prema bilo kom od primera izvođenja od 8) do 10), gde:
n predstavlјa ceo broj 2;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
13) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (ITA) prema bilo kom od primera izvođenja 8), 9), 11) ili 12), gde:
R<1A>predstavlјa (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C1-2)alkoksi-(C1-2)alkil, hidroksi-(C1-4)alkil ili (C1-2)fluoroalkil grupu;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
14) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (ITA) prema bilo kom od primera izvođenja 8), 9), 11) ili 12), gde:
1R<1A>predstavlјa (C1-4)alkil ili (C3-6)cikloalkil grupu;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
15) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (ITA) prema bilo kom od primera izvođenja od 8) do 12), gde:
R<1A>predstavlјa metil, etil, izo-propil ili ciklopropil grupu;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
16) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (ITA) prema bilo kom od primera izvođenja od 8) do 15), gde
R<1B>predstavlјa vodonik;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
17) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (ITA) prema bilo kom od primera izvođenja od 8) do 15), gde
R<1B>predstavlјa metil grupu;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
18) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (ITA) prema bilo kom od primera izvođenja 8), 9) ili od 11) do 17), gde:
R<2>predstavlјa (C1-4)alkoksi ili (C1-2)fluoroalkil grupu;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
19) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja Formule (ITA) prema bilo kom od primera izvođenja od 8) do 17), gde:
R<2>predstavlјa trifluorometil grupu;
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
20) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od primera izvođenja od 1) do 19), gde je apsolutna konfiguracija stereogenog centra kao što je prikazano u formuli (ISt1)
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
21) Dalјi primer izvođenja pronalaska se odnosi na jedinjenja prema bilo kom od primera izvođenja od 1) do 19), gde je apsolutna konfiguracija stereogenog centra kao što je prikazano u formuli (ISt2)
i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
22) Primeri jedinjenja Formule (I), definisani u primeru izvođenja 1), su izabrani iz grupe koja se sastoji od:
2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5)-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
2-(3-ciklopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
1-{(S)-4-[4-(2-etoksi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroksimetil-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-4-[4-(2-etoksi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroksimetil-piperazin-1-il}-etanona;
1-{(S)-4-[4-(2-ciklopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroksimetil-piperazin-1-il}-2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
1-{(S)-4-[4-(2-ciklopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroksimetil-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5)-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
2-benzoimidazol-1-il-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
2-(5-fluoro-indol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(5-metoksi-indol-1-il)-etanona;
1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metoksimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-[3-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-[1,2,4]triazol-1-il]-etanona;
1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-fenil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
2-(3-acetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
2-[3-(1-hidroksi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil)-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirazol-1-il)-etanona;
1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
2-(3-etil-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
2-(5-etil-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona;
2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
2-(3-ciklobutil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil)-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
2-(3-ciklopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil)-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
2-(3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil)-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
2-(5-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil)-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona;
1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metoksimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; i
2-(3-difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona;
ili soli (posebno farmaceutski prihvatlјivih soli) takvih jedinjenja.
23) Dalјi primeri jedinjenja Formule (I) definisanih u primeru izvođenja 1), izabrani su iz grupe koju čine:
1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirazol-1-il)-etanon;
2-(3-etil-pirazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon;
2-(3-ciklopropil-pirazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon;
1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirazol-1-il)-etanon;
2-(3-etil-pirazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon; i
2-(3-ciklopropil-pirazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon;
ili soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja.
24) Pronalazak se, dakle, odnosi na jedinjenja Formule (I) definisana u primeru izvođenja 1), jedinjenja Formule (ITA) definisana u primeru izvođenja 8), jedinjenja Formule (ISt1) definisana u primeru izvođenja 20), jedinjenja Formule (ISt2) definisana u primeru izvođenja 21) i na navedena jedinjenja koja su dalјe ograničena karakteristikama bilo kog od primera izvođenja od 2) do 7), 9) do 19), 22) i 23), uzimajući u razmatranje njihove odgovarajuće zavisnosti; na njihove farmaceutski prihvatlјive soli; i na upotrebu ovakvih jedinjenja kao medikamenata posebno u lečenju poremećaja povezanih sa disfunkcijom CXCR3 receptora ili disfunkcijom liganada čiji signalni put ide preko CXCR3, a kao što su prevashodno autoimuni poremećaji, inflamatorna oboljenja, infektivna oboljenja, odbacivanje transplantata, fibroza, neurodegenerativni poremećaji i kancer. Primeri izvođenja koji slede, a koji se odnose na jedinjenja formula (I), (ITA), (ISt1) i (ISt2), su stoga posebno mogući i primenljivi i ovde su specifično prijavljeni u individualizovanom obliku: 1, 2+1, 3+1, 4+1, 4+2+1, 4+3+1, 5+1, 5+2+1, 5+3+1, 6+1, 6+2+1, 6+3+1, 6+4+1, 6+4+2+1, 6+4+3+1, 6+5+1, 6+5+2+1, 6+5+3+1, 7+1, 7+2+1, 7+3+1, 7+4+1, 7+4+2+1, 7+4+3+1, 7+5+1, 7+5+2+1, 7+5+3+1, 7+6+1, 7+6+2+1, 7+6+3+1, 7+6+4+1, 7+6+4+2+1, 7+6+4+3+1, 7+6+5+1, 7+6+5+2+1, 7+6+5+3+1, 8+1, 9+8+1, 10+8+1, 11+8+1, 11+9+8+1, 11+10+8+1, 12+8+1, 12+9+8+1, 12+10+8+1, 13+8+1, 13+9+8+1, 13+11+8+1, 13+11+9+8+1, 13+11+10+8+1, 13+12+8+1, 13+12+9+8+1, 13+12+10+8+1, 14+8+1, 14+9+8+1, 14+11+8+1, 14+11+9+8+1, 14+11+10+8+1, 14+12+8+1, 14+12+9+8+1, 14+12+10+8+1, 15+8+1, 15+9+8+1, 15+10+8+1, 15+11+8+1, 15+11+9+8+1, 15+11+10+8+1, 15+12+8+1, 15+12+9+8+1, 15+12+10+8+1, 16+8+1, 16+9+8+1, 16+10+8+1, 16+11+8+1, 16+11+9+8+1, 16+11+10+8+1, 16+12+8+1, 16+12+9+8+1, 16+12+10+8+1, 16+13+8+1, 16+13+9+8+1, 16+13+11+8+1, 16+13+11+9+8+1, 16+13+11+10+8+1, 16+13+12+8+1, 16+13+12+9+8+1, 16+13+12+10+8+1, 16+14+8+1, 16+14+9+8+1, 16+14+11+8+1, 16+14+11+9+8+1, 16+14+11+10+8+1, 16+14+12+8+1, 16+14+12+9+8+1, 16+14+12+10+8+1, 16+15+8+1, 16+15+9+8+1, 16+15+10+8+1, 16+15+11+8+1, 16+15+11+9+8+1, 16+15+11+10+8+1, 16+15+12+8+1, 16+15+12+9+8+1, 16+15+12+10+8+1, 17+8+1, 17+9+8+1, 17+10+8+1, 17+11+8+1, 17+11+9+8+1, 17+11+10+8+1, 17+12+8+1, 17+12+9+8+1, 17+12+10+8+1, 17+13+8+1, 17+13+9+8+1, 17+13+11+8+1, 17+13+11+9+8+1, 17+13+11+10+8+1, 17+13+12+8+1, 17+13+12+9+8+1, 17+13+12+10+8+1, 17+14+8+1, 17+14+9+8+1, 17+14+11+8+1, 17+14+11+9+8+1, 17+14+11+10+8+1, 17+14+12+8+1, 17+14+12+9+8+1, 17+14+12+10+8+1, 17+15+8+1, 17+15+9+8+1, 17+15+10+8+1, 17+15+11+8+1, 17+15+11+9+8+1, 17+15+11+10+8+1, 17+15+12+8+1, 17+15+12+9+8+1, 17+15+12+10+8+1, 18+8+1, 18+9+8+1, 18+11+8+1, 18+11+9+8+1, 18+11+10+8+1, 18+12+8+1, 18+12+9+8+1, 18+12+10+8+1, 18+13+8+1, 18+13+9+8+1, 18+13+11+8+1, 18+13+11+9+8+1, 18+13+11+10+8+1, 18+13+12+8+1, 18+13+12+9+8+1, 18+13+12+10+8+1, 18+14+8+1, 18+14+9+8+1, 18+14+11+8+1, 18+14+11+9+8+1, 18+14+11+10+8+1, 18+14+12+8+1, 18+14+12+9+8+1, 18+14+12+10+8+1,
u navedenoj listi, brojevi se odnose na primere izvođenja prema njihovom identifikacionom broju koji je ovde prethodno naveden, dok "+" označava zavisnost od drugog primera izvođenja. Različiti individualni primeri izvođenja su razdvojeni zarezima. Drugim rečima, "4+2+1", na primer, se odnosi na primer izvođenja 4) koji zavisi od primera izvođenja 2), koji dalje zavisi od primera izvođenja 1), tj. primer izvođenja "4+2+1" odgovara jedinjenjima iz primera izvođenja 1) koja su dalјe ograničena karakteristikama iz primera izvođenja 2) i 4).
[0028] Kada se za jedinjenja, soli, farmaceutske kompozicije, oboljenja ili slično upotrebljava oblik množine, namera je da to označava i pojedinačno jedinjenje, so, farmaceutsku kompoziciju, oboljenje ili slično.
[0029] Podrazumeva se da se svako pozivanje na jedinjenje Formule (I) definisano u bilo kom primeru izvođenja od 1) do 24) odnosi i na soli (posebno farmaceutski prihvatlјive soli) takvih jedinjenja, a kako je već prikladno i pogodno.
[0030] Termin "farmaceutski prihvatlјive soli" se odnosi na soli koje zadržavaju želјenu biološku aktivnost predmetnog jedinjenja i ispoljavaju minimalne neželјene toksikološke efekte. Ovakve soli obuhvataju neorganske ili organske kisele i/ili bazne adicione soli, u zavisnosti od prisustva baznih i/ili kiselih grupa u predmetnom jedinjenju. Kao referencu pogledati na primer 'Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (ur.), Wiley-VCH, 2008 i 'Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters i Luc Quéré (ur.), RSC Publishing, 2012.
[0031] Predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena, posebno<2>H (deuterijumom) obeležena jedinjenja Formule (I), koja predstavljaju jedinjenja identična jedinjenjima Formule (I) koja se razlikuju samo po tome što je jedan ili svaki od više atoma zamenjen atomom sa istim atomskim brojem, ali atomskom masom različitom od atomske masa koja se uobičajeno nalazi u prirodi. Izotopski obeležena, posebno<2>H (deuterijumom) obeležena jedinjenja Formule (I) i njihove soli su u okviru područja predmetnog pronalaska. Zamena vodonika sa težim izotopom<2>H (deuterijumom) može dovesti do veće metaboličke stabilnosti, što rezultira npr. povećanim in-vivo poluživotom ili smanjenim zahtevom za doziranjem ili pak može dovesti do smanjenja inhibicije enzima citohrom P450 što rezultira npr. u pobolјšanom profilu bezbednosti jedinjenja. U jednom primeru primene pronalaska, jedinjenja Formule (I) nisu izotopski obeležena ili su obeležena samo sa jednim ili sa više atoma deuterijuma. U podprimeru izvođenja, jedinjenja Formule (I) nisu uopšte izotopski obeležena. Izotopski obeležena jedinjenja Formule (I) mogu biti pripremljena analogno postupcima koji su ove opisani u tekstu koji sledi, ali upotrebom odgovarajuće izotopske varijacije pogodnih reagensa ili polaznih materijala.
[0032] Kad god se za opisivanje numeričkog opsega upotreblјava reč "između", podrazumeva se da su krajnje tačke navedenog opsega eksplicitno uklјučene u opseg. Na primer: ukoliko je opisan temperaturni opseg između 40°C i 80°C, to označava da su krajnje tačke 40°C i 80°C uklјučene u opseg; ili ukoliko je promenlјiva definisana kao celi broj između 1 i 4, navedeno označava da je promenlјiva ceo broj 1, 2, 3 ili 4.
[0033] Osim kada se upotrebljava vezano za temperature, termin "oko" (ili alternativno "otprilike") postavljen ispred numeričke vrednosti "X" se u predmetnoj prijavi odnosi na interval od X minus 10% do X plus 10%, a poželјno na interval od X minus 5% do X plus 5%. U konkretnom slučaju za temperature, termin "oko" (ili alternativno "okprilike") ispred vrednosti za temperaturu "Y" se u predmetnoj prijavi odnosi na interval temperature od Y minus 10°C do Y plus 10°C, a poželјno na interval od Y minus 5°C do Y plus 5°C. Pored toga, termin "sobna temperatura", kako se ovde koristi, se odnosi na temperaturu od oko 25°C.
[0034] Jedinjenja formule (I) definisana u bilo kom od primera izvođenja od 1) do 24) i njihove farmaceutski prihvatlјive soli mogu biti upotrebljene kao medikamenti, npr. u obliku farmaceutskih kompozicija za enteralnu (posebno oralnu) ili parenteralnu primenu (uklјučujući topikalnu primenu ili inhalaciju).
[0035] Proizvodnja farmaceutskih kompozicija može biti sprovedena na način koji će biti poznat svakom stručnjaku iz oblasti (pogledati na primer Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21. izdanje (2005), poglavlje 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [objavlјeno od strane Lippincott Williams & Wilkins]), dovođenjem opisanih jedinjenja Formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatlјivih soli, opciono u kombinaciji sa drugim terapijski značajnim supstancama, u galenski oblik zajedno sa pogodnim, netoksičnim, inertnim, terapijski kompatibilnim čvrstim ili tečnim materijalima nosača i, ukoliko je to poželjno, uobičajenim farmaceutskim adjuvansima.
[0036] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupak za prevenciju ili lečenje bolesti ili poremećaja koji su ovde navedni, postupak koji obuhvata primenu subjektu farmaceutski aktivne količine jedinjenja Formule (I) koje je definisano bilo kojim od primera izvođenja od 1) do 24).
[0037] U poželјnom primeru izvođenja pronalaska, primenjena količina se sastojala od između 1 mg i 1000 mg na dan, preciznije između 5 mg i 500 mg na dan, još preciznije između 25 mg i 400 mg na dan, a posebno između 50 mg i 200 mg na dan.
[0038] Da bi se izbegla bilo kakva sumnja, ukoliko su jedinjenja opisana kao korisna za prevenciju ili lečenje određenih oboljenja, takva jedinjenja su takođe pogodna za upotrebu u pripremi medikamenta za prevenciju ili lečenje navedenih bolesti.
[0039] Drugi aspekt pronalaska razmatra postupak za prevenciju ili lečenje bolesti ili poremećaja koji su navedeni u tekstu koji sledi kod pacijenta, postupak koji obuhvata primenu farmaceutski aktivne količine jedinjenja Formule (I) definisanog u bilo kom primeru izvođenja od 1) do 24) ili njihove farmaceutski prihvatlјive soli navedenom pacijentu.
[0040] Jedinjenja prema Formuli (I), definisana u bilo kom primeru izvođenja od 1) do 24), ili njihove farmaceutski prihvatlјive soli, su korisna za prevenciju ili lečenje poremećaja koji se odnose na disfunkciju CXCR3 receptora ili disfunkciju liganda čiji je signalni put posredovan sa CXCR3.
[0041] Navedeni poremećaji koji se odnose na disfunkciju CXCR3 receptora ili njegovih liganada su oboljenja ili poremećaji u kojima je neophodan modulator humanog CXCR3 receptora. Prethodno navedeni poremećaji mogu biti preciznije definisani kao oni koji obuhvataju autoimune poremećaje, inflamatorna oboljenja, infektivna oboljenja, odbacivanje transplantata, fibrozu, neurodegenerativne poremećaje i kancer.
[0042] Autoimuni poremećaji mogu biti definisani kao oni koji obuhvataju reumatoidni artritis (RA); multiplu sklerozu (MS); inflamatornu bolest creva (IBD; uključujući Kronovu bolest i ulcerativni kolitis); sistemski eritematozni lupus (SLE); psorijazu; psorijatični artritis; lupusni nefritis; intersticijalni cistitis; celijakiju; antifosfolipidni sindrom; tiroiditis, kao što je Hashimotov tireoiditis; limfocitni tiroiditis; mijasteniju gravis; dijabetes tipa I; uveitis; episkleritis; skleritis; Kavasakijevu bolest; uveo-retinitis; posteriorni uveitis; uveitis asociran sa Beketovom bolešću; sindrom uveomeningitisa; alergijski encefalomijelitis; atopijske bolesti kao što su rinitis, konjuktivitis, dermatitis; i postinfektivne autoimune bolesti uklјučujući reumatsku groznicu i postinfektivni glomerulonefritis.
[0043] Inflamatorna obolјenja mogu biti definisana kao ona koja obuhvataju astmu; HOBP; aterosklerozu; miokarditis; sindrom suvog oka (uključujući Sjogrenov sindrom suvog oka); miopatije (uključujući inflamatorne miopatije); sarkoidozu; plućnu arterijsku hipertenziju, posebno onu koja asocira sa sarkoidozom; i gojaznost.
[0044] Infektivne bolesti mogu biti definisane kao bolesti posredovane raznim infektivnim agensima i komplikacijama koje time nastaju; kao što su malarija, cerebralna malarija, guba, tuberkuloza, grip, infekcija tokoplazmom gondii, denga, hepatitis B i C, infekcija herpeks simpleksom, lejšhmanija, infekcija hlamidijom trahomatis, lajmska bolest i bolest zapadnog Nila.
[0045] Odbacivanje transplantata može biti definisano kao ono koje obuhvata odbacivanje transplantiranih organa kao što su bubreg, jetra, srce, pluća, pankreas, rožnjača i koža; bolesti graftversus-domaćin; i hroničnu alograftnu vaskulopatiju.
[0046] Fibroza može biti definisana kao grupa bolesti koje obuhvataju cirozu jetre (uključujući primarnu bilijarnu cirozu (PBC) i autoimuni hepatitis), idiopatsku pulmonarnu fibrozu, bubrežnu fibrozu, endomiokardijalnu fibrozu, sistemsku sklerozu i artrofibrozu.
[0047] Neurodegenerativni poremećaji mogu biti definisani kao oni koji obuhvataju neurodegeneraciju i stanja koja uklјučuju smrt neurona, a kao što du multipla skleroza (uklјučujući recidivnu remitentnu multiplu sklerozu i progresivnu multiplu sklerozu), Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova horea, demencija povezana sa HIV infekcijom, neurodegeneracija posredovana prionima, epilepsija, moždani udar, cerebralna ishemija, cerebralna paraliza, neuromijelitis optica, klinički izolovan sindrom, Alpersova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), senilna demencija, demencija sa Levijevim telima, Retov sindrom, trauma kičmene moždine, traumatska povreda mozga, trigeminalna neuralgija, hronična inflamatorna demijelizaciona polineuropatija, Guillain-Barre-ov sindrom, narkolepsija, glosofaringealna neuralgija, blagi kognitivni pad, kognitivni pad, spinalna mišićna atrofija i cerebralna malarija.
[0048] Kancer može biti definisan tako da obuhvata sve vrste kancera kao što su kancer debelog creva, kancer rektuma, kancer dojke, kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, kancer prostate, kancer jednjaka, kancer želuca, kancer jetre, kancer žučnih puteva, kancer slezine, kancer bubrega, kancer mokraćne bešike, kancer materice, kancer jajnika, kancer grlića materice, kancer testisa, kancer štitne žlezde, kancer pankreasa, tumor na mozgu, tumor krvi, bazofilni adenom, prolaktinom, hiperprolaktinemija, adenomi, kancer endometrijuma, kancer kolona; hronična limfocitna leukemija (CLL); a posebno metastatsko širenje ovih kancera.
[0049] Jedinjenja Formule (I) prema bilo kom od primera izvođenja od 1) do 24), ili njihove farmaceutski prihvatlјive soli, su posebno pogodni za prevenciju ili lečenje bolesti izabranih od jedne, nekoliko ili svih sledećih grupa oboljenja i poremećaja:
1) Autoimunih poremećaja izabranih od reumatoidnog artritisa (RA); multiple skleroze (MS); inflamatorne bolesti creva (IBD; uključujući Kronovu bolest i ulcerativni kolitis); sistemskog eritematoznog lupusa (SLE); psorijaze; lupusnog nefritisa; i dijabetesa tipa I;
2) Inflamatornih bolesti izabranih od HOBP; sindroma suvog oka (uključujući Sjogrenov sindrom suvog oka); miopatija (uključujući inflamatorne miopatije); i sarkoidoze;
3) Odbacivanje transplantata kao što je bolesti graft-versus-domaćin;
4) Fibroza izabranih od ciroza jetre (uključujući primarnu bilijarnu cirozu (PBC) i autoimuni hepatitis); i
5) Neurodegenerativnih poremećaji kao što je Guillain-Barre-ov sindrom.
[0050] Najpoželјnije je da su jedinjenja Formule (I) prema bilo kom od primera izvođenja od 1) do 24), ili njihove farmaceutski prihvatlјive soli, pogodni za lečenje oboljenja izabranih od reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, neuromijelitisa optice, inflamatorne bolesti creva, Konove bolesti, ulcerativnog kolitisa, sistemskog eritematoznog lupusa, psorijaze, psorijatičnog artritisa, lupusnog nefritisa, intersticijalnog cistitisa, celijakije, mijastenije gravis, dijabetesa tipa I, uveitisa, astme, hroničnog opstruktivnog poremećaja pluća, ateroskleroze, miokarditisa, inflamatornih miopatija, bolesti suvog oka, sarkoidoze, gripa, cerebralne malarije, odbacivanja transplantata, ciroze jetre, sistemske skleroze, plućne arterijske hipertenzije, neurodegeneracije, Alzheimerove bolesti, demencija povezana sa HIV infekcijom, Huntingtonove horee, Guillain-Barre-ovog sindroma, hronične inflamatorne demijelizacione polineuropatije, tumora mozga, kancera debelog creva, kancera dojke ili metastatskog širenje kancera.
Priprema jedinjenja Formule (I)
[0051] Sledeći aspekt pronalaska je proces za pripremu jedinjenja Formule (I). Jedinjenja u skladu sa Formulom (I) predmetnog pronalaska mogu biti pripremlјena od komercijalno dostupnih ili dobro poznatih polaznih materijala, praćenjem postupaka opisanih u eksperimentalnom delu; analognim postupcima; ili u skladu sa opštom sekvencom reakcija koji je naveden u tekstu koji sledi, gde su n, X, R<1>i R<2>kao što je definisano za Formulu (I). Druge skraćenice koje su ovde upotrebljene su eksplicitno definisane ili su kao što je definisano u eksperimentalnom delu. U pojedinim slučajevima, generičke grupe R<1>i R<2>mogu biti inkompatibilne sa udruživanjem ilustrovanim na šemama koje slede i zahtevaju upotrebu zaštitnih grupa (PG). Upotreba zaštitnih grupa je dobro poznata u stanju tehnike (pogledati na primer "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Za potrebe ove diskusije, pretpostaviće se da su ovakve zaštitne grupe prisutne kada je to neophodno. Dobijena jedinjenja mogu takođe biti prevedena u soli, posebno njihove farmaceutski prihvatlјive soli, načinom koji je sam po sebi opšte poznat.
Opšti putevi pripreme:
[0052]
ema 1
[0053] Jedinjenja Formule (I) mogu biti pripremljena polazeći od intermedijera (1) koji je saponifikovan pod standardnim uslovima (npr. sa vodenim NaOH u MeOH) da bi se dobila jedinjenja strukture (2) (Šema 1). Grupa karboksilne kiseline u jedinjenju strukture (2) je prevedena u odgovarajuću so broma (3) upotrebom (diacetoksijodo)benzena i LiBr u THF na sobnoj temperaturi. Suzukijevo kuplovanje može biti sprovedeno upotrebom kuplujućeg partnera strukture (4), gde R predstavlјa vodonik ili (C1-4)alkil grupu, upotrebom standardnih uslova za Suzukijevu reakciju, kao što je upotreba pogodne baze poput vodenog rastvora Na2CO3, pogodnog paladijumskog katalizatora kao što je Pd(PPh3)2Cl2i pogodnog rastvarača kao što je MeCN, poželјno na temperaturi od oko 80°C. Boc zaštitna grupa dobijenog intermedijera (5) može potom biti uklonjena u kiselim uslovima, poželјno upotrebom HCI, u pogodnom rastvaraču kao što je dioksan i na temperaturi oko sobne, da bi se dobilo jedinjenje strukture (6). Jedinjenja Formule (I) mogu biti dobijena u konačnom koraku, amidnim kuplovanjem sa derivatom karboksilne kiseline (7), upotrebom standardnih postupaka kuplovanja peptida, kao što je upotrebom HATU, u prisustvu odgovarajuće baze kao što je DIPEA ili NEt3, u pogodnom rastvaraču kao što je DCM ili DMF, poželјno na temperaturi oko sobne temperature.
Šema 2
[0054] Jedinjenja strukture (1) mogu biti sintetisana praćenjem sekvence reakcija koja je prikazana na Šemi 2. Komercijalno dostupna 2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilna kiselina je tretirana sa n-butil litijumom i bromom u THF-u na temperaturi od oko -78°C. Dobijeno bromovano jedinjenje može biti esterifikovano upotrebom koncentrovane sumporne kiseline u MeOH i grejanjem na temperaturi od oko 70°C. Nukleofilna aromatična supstitucija, upotrebom komercijalno dostupnih piperazinskih derivata (8), u prisustvu pogodne baze kao što je DIPEA, u pogodnom rastvaraču kao što je MeCN i na temperaturi od oko 80°C, obezbeđuje jedinjenja strukture (1).
[0055] Jedinjenja formule (7) su ili komercijalno dostupna ili mogu biti sintetisana praćenjem postupka prikazanog na Šemi 3.
Šema 3
[0056] Jedinjenje strukture (9) može biti alkilovano upotrebom derivata sirćetne kiseline formule X-CH2-COO(PG), gde je X odlazeća grupa kao što je brom i PG je zaštitna grupa pogodna za funkciju kiseline (npr. benzil), u prisustvu baze kao što je Cs2CO3ili NaH, u pogodnom rastvaraču kao što je MeCN ili THF, i na temperaturi oko sobne temperature ili 0°C, tim redom.
[0057] Uklanjanje zaštitne grupe sa intermedijera (10), kao što je uklanjanje zaštitne grupe sa benzila u atmosferi H2, upotrebom Pd/C kao katalizatora i EtOH kao rastvarača na temperaturi oko sobne, dovodi do sinteze jedinjenja strukture (7). Alternativno, terc-butil grupa kao zaštitna grupa PG u intermedijeru (10) može biti uklonjena tretmanom sa HCI u dioksanu, na temperaturi približnoj sobnoj temperaturi. Druge pogodne kisele zaštitne grupe, kao i postupci dodavanja i uklanjanja zaštitnih grupa su dobro poznati stručnjacima iz oblasti (posebno pogledati "Protective groups in organic synthesis", Greene T. W. i Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999).
[0058] Ukoliko nije komercijalno dostupno, jedinjenje strukture (9) u kome R<1>predstavlјa disupstituisan derivat 1H-1,2,4-triazola kao što je, na primer, 3-etil-5-metil-1H-[1,2,4]triazol, može biti pripremljeno kondenzacijom imidata (npr. etilacetimidata) sa hidrazidom karboksilne kiseline (npr. hidrazidom propanske kiseline).
[0059] Jedinjenja strukture (4) su ili komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena po analogiji sa postupcima koji su poznati stručnjaku iz oblasti, kao što je reakcija odgovarajućeg 5-bromopirimidinskog ili 3-bromo-piridinskog derivata sa triizopropil boratom i n-BuLi u THF-u i toluenu, na temperaturi do oko -78°C.
[0060] Kad god se dobijaju jedinjenja Formule (I) u vidu smeša enantiomera, enantiomeri mogu biti razdvojeni upotrebom postupaka koji su poznati stručnjaku iz oblasti: npr. obrazovanjem i potom razdvajanjem dijastereomernih soli ili upotrebom HPLC postupka sa hiralnom stacionarnom fazom, na primer, upotrebom kolone Daicel ChiralPak IC (5 µm). Uobičajeni uslovi za hiralni HPLC postupak podrazumevaju izokratsku mešavinu eluenta A (EtOH ili iPrOH, u prisustvu ili odsustvu amina kao što je NEt3ili DEA) i eluenta B (heksana ili MeCN), pri brzini protoka od 0,8 do 16 mL/min.
Eksperimentalni deo:
Skraćenice (kako se upotrebljavaju ovde i u prethodno navedenom opisu):
[0061]
I. Hemijska karakterizacija
[0062] Primeri koji slede ilustruju pripremu biološki aktivnih jedinjenja pronalaska, ali uopšte ne ograničavaju područje pronalaska.
[0063] Opšte: Sve temperature su izražene u stepenima Celzijusa (°C). Ukoliko nije drugačije naznačeno, reakcije se odvijaju na sobnoj temperaturi, u atmosferi argona i izvode se u posudama sa okruglim dnom osušenim plamenom i opremlјenim magnetnom mešalicom.
Upotrebljeni postupci karakterizacije:
[0064] Retenciona vremena za LC-MS su dobijena upotrebom sledećih uslova elucije:
I) LC-MS (A):
[0065] Kolona Zorbax SB-Aq, 3,5 µm, 4,6x50mm, termostatski podešena na 40°C. Dva eluciona rastvarača su bila sledeća: rastvarač A = voda 0,04% TFA; rastvarač B = MeCN. Brzina protoka eluenata je bila 4,5 mL/min, a karakteristike proporcija u smeši za eluciju u funkciji vremena t od početka elucije su sumirane u tabeli koja sledi (između dve uzastopne vremenske tačke je upotrebljen linearni gradijent):
II) LC-MS (B):
[0066] Upotreblјena je ID kolona Acquity UPLC HSS T3 C18 od 1,8 µm i 2,1x50 mm, firme Waters, termostatski podešena u sistemu Acquity UPLC Column Manager (60°C). Dva eluciona rastvarača su bila sledeća: rastvarač A = voda 0,05% mravlјe kiseline; rastvarač B = MeCN 0,045% mravlјe kiseline. Brzina protoka eluenata je bila 1 mL/min, a karakteristike proporcija u smeši za eluciju u funkciji vremena t od početka elucije su sumirane u tabeli koja sledi (između dve uzastopne vremenske tačke je upotrebljen linearni gradijent):
III) LC-MS (C):
[0067] Upotreblјena je ID kolona Acquity UPLC CSH C18 od 1,7 µm i 2,1x50 mm, firme Waters, termostatski podešena u sistemu Acquity UPLC Column Manager (60°C). Dva eluciona rastvarača su bila sledeća: rastvarač A = voda 0,05% mravlјe kiseline; rastvarač B = MeCN 0,045% mravlјe kiseline. Brzina protoka eluenata je bila 1 mL/min, a karakteristike proporcija u smeši za eluciju u funkciji vremena t od početka elucije su sumirane u tabeli koja sledi (između dve uzastopne vremenske tačke je upotrebljen linearni gradijent):
[0068] Čistoća i identitet jedinjenja su dalјe potvrđeni NMR spektroskopijom (Bruker Avance II 400 MHz UltrashieldTM ili Bruker AscendTM 500 opremlјeni sa 5mm DCH krioprobom), 1H (400 MHz ili 500 MHz), 19F (376 MHz). Hemijski pomaci su prikazani u delovima na milion (ppm) u odnosu na tetrametilsilan (TMS) ili trihlorofluorometan, a multipliciteti su navedeni kao s (singleti) ili m (multipleti).
Upotrebljeni preparativni LC-MS postupci:
[0069] Prečišćavanje preparativnim LC-MS je izvedeno upotrebom uslova koji su opisani u tekstu koji sledi.
I) Preparativni LC-MS (I):
[0070] Upotrebljena je X-Bridge kolona (Waters C18, 10 µm OBD, 30x75 mm). Dva eluciona rastvarača su bila sledeća: rastvarač A = voda 0,5% NH4OH (25%); rastvarač B = MeCN. Brzina protoka eluenata je bila 75 mL/min, a karakteristike proporcija u smeši za eluciju u funkciji vremena t od početka elucije su sumirane u tabelama koje slede (između dve uzastopne vremenske tačke je upotrebljen linearni gradijent):
II) Preparativni LC-MS (II):
[0071] Upotrebljena je X-Bridge kolona (Waters C18, 10 µm OBD, 30x75 mm). Dva eluciona rastvarača su bila sledeća: rastvarač A = voda 0,5% NH4OH (25%); rastvarač B = MeCN. Brzina protoka eluenata je bila 75 mL/min, a karakteristike proporcija u smeši za eluciju u funkciji vremena t od početka elucije su sumirane u tabelama koje slede (između dve uzastopne vremenske tačke je upotrebljen linearni gradijent):
III) Preparativni LC-MS (III):
[0072] Upotrebljena je Atlantis kolona (Waters T3, 10 µm OBD, 30x75 mm). Dva eluciona rastvarača su bila sledeća: rastvarač A = voda 0,5% mravlјe kiseline; rastvarač B = MeCN. Brzina protoka eluenata je bila 75 mL/min, a karakteristike proporcija u smeši za eluciju u funkciji vremena t od početka elucije su sumirane u tabelama koje slede (između dve uzastopne vremenske tačke je upotrebljen linearni gradijent):
IV) Preparativni LC-MS (IV):
[0073] Upotrebljena je Atlantis kolona (Waters T3, 10 µm OBD, 30x75 mm). Dva eluciona rastvarača su bila sledeća: rastvarač A = voda 0,5% mravlјe kiseline; rastvarač B = MeCN. Brzina protoka eluenata je bila 75 mL/min, a karakteristike proporcija u smeši za eluciju u funkciji vremena t od početka elucije su sumirane u tabelama koje slede (između dve uzastopne vremenske tačke je upotrebljen linearni gradijent):
V) Preparativni LC-MS (V):
[0074] Upotrebljena je X-Bridge kolona (Waters C18, 10 µm OBD, 30x75 mm). Dva eluciona rastvarača su bila sledeća: rastvarač A = voda 0,5% NH4OH (25%); rastvarač B = MeCN. Brzina protoka eluenata je bila 75 mL/min, a karakteristike proporcija u smeši za eluciju u funkciji vremena t od početka elucije su sumirane u tabelama koje slede (između dve uzastopne vremenske tačke je upotrebljen linearni gradijent):
VI) Preparativni LC-MS (VI):
[0075] Upotrebljena je Atlantis kolona (Waters T3, 10 µm OBD, 30x75 mm). Dva eluciona rastvarača su bila sledeća: rastvarač A = voda 0,5% mravlјa kiselina; rastvarač B = MeCN. Brzina protoka eluenata je bila 75 mL/min, a karakteristike proporcija u smeši za eluciju u funkciji vremena t od početka elucije su sumirane u tabelama koje slede (između dve uzastopne vremenske tačke je upotrebljen linearni gradijent):
Upotrebljeni preparativni hiralni HPLC postupci:
[0076] Prečišćavanje preparativnim hiralnim HPLC postupcima je sprovedeno upotrebom uslova koji su opisani u tekstu koji sledi.
I) Preparativni hiralni HPLC (I):
[0077] Upotrebljena je ChiralPak IB kolona (5µm, 30x250mm). Elucioni rastvarač je bio Hep/EtOH/DEA 50/50/0,1 koji je propuštan tokom 10 min (brzina protoka od 16 mL/min).
II) Preparativni hiralni HPLC (II):
[0078] Upotrebljena je ChiralPak IF kolona (5µm, 20x250mm). Elucioni rastvarač je bio Hep/EtOH 50/50 koji je propuštan tokom 8,7 min (brzina protoka od 19 mL/min).
III) Preparativni hiralni HPLC (III):
[0079] Upotrebljena je kolona (R, R) Whelk-01 (10 µm, 50x250mm). Elucioni rastvarač je bio Hep/EtOH 70/30 koji je propuštan tokom 16,3 min (brzina protoka od 100 mL/min).
IV) Preparativni hiralni HPLC (IV):
[0080] Upotrebljena je ChiralPak IB kolona (5µm, 30x250mm). Elucioni rastvarač je bio Hep/EtOH 70/30 koji je propuštan tokom 11,8 min (brzina protoka od 34 mL/min).
V) Preparativni hiralni HPLC (V):
[0081] Upotrebljena je ChiralPak IB kolona (5µm, 30x250mm). Elucioni rastvarač je bio Hep/EtOH 50/50 koji je propuštan tokom 7,6 min (brzina protoka od 34 mL/min).
VI) Preparativni hiralni HPLC (VI):
[0082] Upotrebljena je ChiralPak IB kolona (5µm, 30x250mm). Elucioni rastvarač je bio Hep/EtOH 60/40 koji je propuštan tokom 9 min (brzina protoka od 40 mL/min).
VII) Preparativni hiralni HPLC (VII):
[0083] Upotrebljena je ChiralPak IC kolona (5µm, 30x250mm). Elucioni rastvarač je bio Hep/EtOH 70/30 koji je propuštan tokom 12 min (brzina protoka od 34 mL/min).
Primer 1: 2-(3-terc-buti)-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
1.1.5-Bromo-2-trifluorometil-tiazol-4-karboksilna kiselina
[0084] U rastvor 2-(trifluorometil)tiazol-4-karboksilne kiseline (3,2g) u anhidrovanom THF (60 mL), pod argonom ohlađenim na -78°C, tokom 15 minuta je u kapima dodavan n-BuLi (1,6M u heksanu, 21,3 mL) tako da unutrašnja temperatura nije porasla iznad -60°C. Dalje je u kapima dodavan i rastvor Br2(0,92 mL) u cikloheksanu (8 mL), da bi se unutrašnja temperatura održala ispod -60°C. Dobijena smeša je mešana na -78°C tokom 2 h, pa je reakcija smeše pažlјivo zaustavljena dodavanjem vode (50 mL). Dodata je zatim limunska kiselina (10%) dok nije postignut pH=2 i smeša je ekstrahovana sa EA. Organski slojevi su isprani koncentrovanim slanim rastvorom, osušeni (MgS04), profiltrirani i upareni do suva da bi se dobilo 4,15 g smeđe čvrste supstance koja je potom upotrebljena bez dalјeg prečišćavanja. LC-MS (A): tR= 0,67min. F-NMR (CD3OD): -63,57ppm (s).
1.2. Metil estar 5-bromo-2-trifluorometil-tiazol-4-karboksilne kiseline
[0085] U rastvor intermedijera 1.1 (12 g) u MeOH (130 mL) je dodata H2SO4(96%; 6,5 ml) i smeša je mešana na 70°C tokom 3 h. Nakon hlađenja, reakcija smeše je zaustavljena zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3, pa je rastvarač delimično uparen. Ostatak je razblažen sa DCM i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3(1x), vodom (1x) i koncentrovanim slanim rastvorom (1x), nakon čega su vodene faze ekstrahovane sa DCM (2x). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom MgS04, profiltrirani, upareni i osušeni pod HV da bi se obezbedilo 12 g smeđe smole. LC-MS (A): tR= 0,83min. F-NMR (CD3OD): -63,59ppm (s).
1,3. Terc-butil estar (S)-2-hidroksimetil-4-(4-metoksikarbonil-2-trifluorometil-tiazol-5-il)-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0086] U rastvor intermedijera 1.2 (4g) u MeCN (100 mL) su dodati (S)-1-Boc-2-hidroksimetilpiperazin (3,07g) i DIPEA (3,54 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 28 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa EA i isprana vodom (2x) i koncentrovanim slanim rastvorom. Vodeni slojevi su ekstrahovani sa EA. Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom MgS04, profiltrirani i upareni do suvog ostatka. Sirovi proizvod je prečišćen sa CC (Biotage, SNAP 340g, rastvarač A: Hep; rastvarač B: EA; gradijent u %B: 30 iznad 3CV, 30 do 50 iznad 5CV, 50 iznad 3CV) da bi se obezbedilo 4g žute pene. LC-MS (A): tR= 0,87min; [M+H]<+>: 426,0.
1.4. Terc-butil estar (S)-4-(4-karboksi-2-trifluorometil-tiazol-5-il)-2-hidroksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0087] U rastvor intermedijera 1.3 (3,96g) u EtOH (20 mL) je dodat 1M NaOH (20 mL) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana tokom 1h10. Rastvarač je zatim uparen, a ostatak je zakišelјen do pH 2-3 dodavanjem vodenog rastvora limunske kiseline (10%). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa DCM (3x), a organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom MgS04i koncentrovani do suvog ostatka da bi se dobilo 2,89g čvrste supstance bež boje. LC-MS (A): tR= 0,79min; [M+H]<+>: 412,1.
1.5. Terc-butil estar (S)-4-(4-bromo-2-trifluorometil-tiazol-5-il)-2-hidroksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0088] U rastvor intermedijera 1.4 (2,88g) u THF (55 mL) su, na sobnoj temperaturi, dodati LiBr (614mg) i (diacetoksijodo)benzen (2,3g). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim uparena, a ostatak je rastvoren sa H2O/DCM i ekstrahovan sa DCM (3x). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom MgS04, profiltrirani i upareni do suvog ostatka. Sirovi proizvod je prečišćen sa CC (Biotage, patrona SNAP 100g, rastvarač A: Hep; rastvarač B: EA, gradijent u %B: 10 za 5CV, 10 do 30 iznad 5CV, 40 za 3CV) da bi se dobilo 2,5g proizvoda u vidu bele čvrste supstance. LC-MS (A): tR= 0,93min; [M+H]<+>: 445,9.
1.6. Terc-butil estar (S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0089] Smeša intermedijera 1.5 (2,3g), 2-(trifluorometil)pirimidin-5-boronske kiseline (1,65g), Pd(PPh3)2Cl2(202mg), 1M Na2CO3(15 mL) u MeCN (15 mL) je snažno mešana pod argonom, na 80°C, tokom 20 h. Reakciona smeša je zatim ostavlјena da se ohladi do sobne temperature, pa je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa DCM (3x). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom MgS04, profiltrirani i upareni do suvog ostatka. Sirovi proizvod je prečišćen sa CC (Biotage, patrona SNAP 340g, rastvarač A: Hep; rastvarač B: EA, gradijent u %B: 10 za 5CV, 10 do 30 iznad 6CV, 30 za 3CV) da bi se obezbedilo 2,22g proizvoda u vidu žute pene. LC-MS (A): tR= 0,98min; [M+H]<+>: 513,9.
1.7. {(S)-4-[2-Trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-2-il}-metanol; kao hidrohloridna so
[0090] Smeša intermedijera 1.6 (2,25 g) u HCl (22 mL, 4M u dioksanu) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h. Reakciona smeša je zatim uparena i osušena pod HV da bi se dobilo 2,18 g proizvoda u vidu smeđe pene. LC-MS (A): tR= 0,67min; [M+H<+>+CH3CN]<+>: 413,2.
1.8. Benzil estar (3-terc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline
[0091] U rastvor 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazola (225 mg) u MeCN (12 mL) je dodat Cs2CO3(586mg), a zatim i benzil bromoacetat (0,29 mL), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h45. Reakciona smeša je dalje razblažena sa EA i isprana vodom (2x) i koncentrovanim slanim rastvorom. Vodeni slojevi su ekstrahovani sa EA (2x), a organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom MS04, profiltrirani i upareni do suvog ostatka. Ostatak je prečišćen sa CC (Biotage, patrona SNAP 25g, rastvarač A: DCM; rastvarač B: DCM/MeOH 8:2; gradijent u %B: 15 za 8CV) da bi se obezbedilo 216 mg proizvoda u vidu žućkaste čvrste supstance (pojedinačni regioizomer). LC-MS (A): tR= 0,73min;
[M+H]<+>: 274,1.
1.9. (3-terc-Butil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetna kiselina
[0092] Erlenmajerova boca koja je sadržavala intermedijer 1.8 (202 mg), Pd/C (39 mg) u EtOH (2 mL) je izložena vakuumu i potom ispunjena argonom (3x), nakon čega je ponovo evakuisana i ispunjena sa H2(3x), pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je dalje profiltrirana preko celitnog jastučeta i filtrat je uparen do suvog ostatka da bi se obezbedilo 130 mg proizvoda u vidu bele čvrste supstance. LC-MS (A): tR= 0,36min; [M+H]<+>: 184,3.
1.10. 2-(3-terc-Butil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0093] Smeša intermedijera 1.7 (30 mg), intermedijera 1.9 (11 mg), HATU (26 mg) i NEt3(26µL) u DCM (1,5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je uparena do suvog ostatka i sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (IV) da bi se dobilo 6mg proizvoda u vidu bele čvrste supstance. LC-MS (C): tR= 1,12min; [M+H]<+>: 579,2.
Primer 2: 2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil)-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0094] U rastvor intermedijera 1.7 (2,15 g) u DCM (66 mL) su, na sobnoj temperaturi, dodati (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetna kiselina (743 mg), DIPEA (2,05 mL) i HATU (2,37 g) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa DCM i isprana sa 1M NaHS04,zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i koncentrovanim rastvorom soli. Vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani 2x sa DCM i org. slojevi su spojeni, osušeni upotrebom MS04, profiltrirani i upareni do suvog ostatka. Prečišćavanje je urađeno putem CC (Biotage, patrona SNAP 100g, rastvarač A: DCM; rastvarač B: DCM/MeOH 8:2 0,1% Et3N; gradijent u %B: 15 za 5CV, 15 do 25 iznad 3CV, 25 iznad 5CV). Preostala DIPEA u proizvodu je uklonjena ekstrakcijom u DCM/H2O da bi se obezbedilo 778 mg proizvoda u vidu bele čvrste supstance. LC-MS (C): tR= 0,97min; [M+H]<+>: 551,1.
Primer 3: 2-(3-ciklopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
3.1. Benzil estar (3-ciklopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline
[0095] U rastvor 3-ciklopropil-1H-1,2,4-triazola (500 mg) u THF (10 mL) je, na 0°C, dodat NaH (60% u ulјu, 174 mg) i smeša je mešana tokom 5 min. Zatim je dodat benzil bromoacetat (0,719 mL), pa je reakciona smeša mešana tokom 45 min na 0°C. Reakcija smeše je zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i dalje je vodeni sloj ekstrahovan sa EA (3x). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom MS04, profiltrirani i upareni do suvog ostatka. Prečišćavanjem sa CC (Biotage, patrona SNAP 25g, rastvarač A: DCM; rastvarač B: MeOH; gradijent u %B: 1 za 4CV, 1 do 10 iznad 10CV, 10 za 2CV) je obezbeđeno 831 mg proizvoda u vidu mešavine regioizomera. Razdvajanje preparativnim hiralnim HPLC (II) postupkom obezbedilo je dva regioizomera:
Prva eluciona frakcija: benzil estar (5-ciklopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline. LC-MS (A): tR= 0,75min; [M+H]<+>: 258,1. ROESY signal je uočen između CH2CO2na 5,04ppm i CH (ciklopropil) na 1,74 ppm.
Druga eluciona frakcija: benzil estar (3-ciklopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline. LC-MS (A): tR= 0,75min; [M+H]<+>: 258,1. ROESY signal je uočen između CH2CO2na 4,94ppm i CH (triazol) na 8,08 ppm.
3.2. (3-Ciklopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetna kiselina
[0096] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.9, zamenom intermedijera 1.8 sa intermedijerom 3.1 (benzil estar (3-ciklopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline). LC-MS (A): tR= 0,33min; [M+H]<+>: 168,47.
3.3. 2-(3-Ciklopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0097] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.10, zamenom intermedijera 1.9 sa intermedijerom 3.2. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (IV). LC-MS (C): tR= 1,05min; [M+H]<+>: 563,1.
Primer 4: 1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
4.1. Benzil estar (3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline
[0098] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.8, zamenom 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazola sa 3-izopropil-1H-1,2,4-triazolom. Smeša regioizomera je prečišćena preparativnim hiralnim HPLC postupkom (III). Prva eluciona frakcija: benzil estar (3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline. LC-MS (A): tR= 0,76min; [M+H]<+>: 260,2. ROESY signal je uočen između CH2na 4,96ppm i CH (triazol) na 8,08 ppm.
[0099] Druga eluciona frakcija: benzil estar (5-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline. LC-MS (A): tR= 0,76min; [M+H]<+>: 260,2. ROESY signal je uočen između CH2na 4,96ppm i CH (izopropil) na 2,97 ppm.
4.2. (3-Izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetna kiselina
[0100] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.9, zamenom intermedijera 1.8 sa benzil estrom (3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline iz koraka 4.1. LC-MS (A): tR= 0,30min; [M+H]<+>: 170,2.
4.3. 1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
[0101] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.10, zamenom intermedijera 1.9 sa intermedijerom 4.2. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (IV). LC-MS (C): tR= 1,07min; [M+H]<+>: 564,9.
Primer 5: 1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
5.1. Benzil estar (3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline
[0102] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.8, zamenom 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazola sa 3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazolom. Želјeno jedinjenje je dobijeno nakon CC kao pojedinačni regioizomer. LC-MS (A): tR= 0,85min; [M+H]<+>: 286,1.
5.2. (3-Trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetna kiselina
[0103] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.9, zamenom intermedijera 1.8 sa intermedijerom 5.1. LC-MS (A): tR= 0,42min; [M+H]<+>: 196,1.
5.3. 1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
[0104] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.10, zamenom intermedijera 1.9 sa intermedijerom 5.2. Zatim su dodati dodatnih 1,1 ekv. HATU i 1 ekv. intermedijera 5 i reakciona smeša je dalje mešana tokom 24h. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (IV). LC-MS (C): tR= 1,15min; [M+H]<+>: 591,1.
Primer 6: 1-{(S)-4-[4-(2-etoksi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroksimetil-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
6.1. Terc-butil estar (S)-4-[4-(2-etoksi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroksimetilpiperazin-1-karboksilne kiseline
[0105] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.6, zamenom 2-(trifluorometil)pirimidin-5-boronske kiseline sa 2-etoksipirimidin-5-boronskom kiselinom. LC-MS (A): tR= 0,92min; [M+H]<+>: 490,2.
6.2. (S)-(4-(4-(2-Etoksipirimidin-5-il)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)piperazin-2-il)methanol; kao hidrohloridna so
[0106] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.7, zamenom intermedijera 1.6 sa intermedijerom 6.1. LC-MS (A): tR= 0,57min; [M+H]<+>: 390,2.
6.3. 1-{(S)-4-[4-(2-etoksi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroksimetil-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
[0107] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.10, zamenom intermedijera 1.7 sa intermedijerom 6.2, intermedijera 1.9 sa intermedijerom 5.2 i DCM sa DMF. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (I). LC-MS (C): tR= 1,09min; [M+H]<+>: 567,1.
Primer 7: 2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazo)-1-il)-1-{(S)-4-[4-(2-etoksi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometiltiazol-5-il]-2-hidroksimetil-piperazin-1-il}-etanon
[0108] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 6, korak 6.3, zamenom intermedijera 5.2 sa 3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetnom kiselinom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (I). LC-MS (B): tR= 1,28min; [M+H]<+>: 527,2.
Primer 8: 1-{(S)-4-[4-(2-ciklopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroksimetilpiperazin-1-il}-2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
8.1. Terc-butil estar (S)-4-[4-(2-ciklopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroksimetilpiperazin-1-karboksilne kiseline
[0109] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.6, zamenom 2-(trifluorometil)pirimidin-5-boronske kiseline sa 2-ciklopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidinom. LC-MS (A): tR= 0,92min; [M+H]<+>: 486,2.
8.2. (S)-(4-(4-(2-Ciklopropilpirimidin-5-il)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)piperazin-2-il)methanol; kao hidrohloridna so
[0110] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.7, zamenom intermedijera 1.6 sa intermedijerom 8.1. LC-MS (A): tR= 0,57min; [M+H]<+>: 386,1.
8.3. 1-{(S)-4-[4-(2-ciklopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroksimetil-piperazin-1-il}-2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
[0111] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 7, zamenom intermedijera 6.2 sa intermedijerom 8.2. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (I). LC-MS (C): tR= 0,9min; [M+H]<+>: 523,2.
Primer 9: 1-{(S)-4-[4-(2-ciklopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroksimetilpiperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
[0112] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 8, korak 8.3, zamenom (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetne kiseline sa intermedijerom 5.2. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (I) nakon čega je sledio Prep TLC (DCM/MeOH 97:3). LC-MS (C): tR= 1,1min; [M+H]<+>: 563,1.
Primer 10: 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
10.1. Terc-butil estar (R)-4-(4-bromo-2-trifluorometil-tiazol-5-il)-2-hidroksimetil-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0113] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, prateći korake od 1.1 do koraka 1.5, zamenom (S)-1-Boc-2-hidroksimetilpiperazina iz koraka 1.3 sa (R)-1-Boc-2-hidroksimetilpiperazinom. LC-MS (A): tR= 0,92min; [M+H]<+>: 445,9.
10.2. Terc-butil estar (R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0114] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.6, zamenom 2-(trifluorometil)pirimidin-5-boronske kiseline sa 2-(trifluorometil)piridin-5-boronskom kiselinom. LC-MS (A): tR= 0,99min; [M+H]<+>: 512,9.
10.3. (R)-(4-(2-(trifluorometil)-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-il)piperazin-2-il)methanol; kao hidrohloridna so
[0115] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.7, zamenom intermedijera 1.6 sa intermedijerom 10.2. LC-MS (A): tR= 0,68min; [M+H]<+>: 413,1.
10.4. 1-{(R)-2-Hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
[0116] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 4, korak 4.3, zamenom intermedijera 1.7 sa intermedijerom 10.3 i DCM sa DMF. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (I). LC-MS (C): tR= 1,1min; [M+H]<+>: 564,2.
Primer 11: 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
11.1. Terc-butil estar (R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-karboksilne kiseline
[0117] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 10, korak 10.2, zamenom 2-(trifluorometil)piridin-5-boronske kiseline sa 2-(trifluorometil)pirimidin-5-boronskom kiselinom. LC-MS (A): tR= 0,98min; [M+H]<+>: 513,9.
11.2. (R)-(4-(2-(trifluorometil)-4-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)tiazol-5-il)piperazin-2-il)methanol; kao hidrohloridna so
[0118] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 10, korak 10.3, zamenom intermedijera 10.2 sa intermedijerom 11.1. LC-MS (A): tR= 0,67min; [M+H]<+>: 414,0.
11.3. 1-{(R)-2-Hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
[0119] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 10, korak 10.4, zamenom intermedijera 10.3 sa intermedijerom 11.2. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (I). LC-MS (C): tR= 1,07min; [M+H]<+>: 565,4.
Primer 12: 2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil)-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0120] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 11, korak 11.3, zamenom intermedijera 4.2 sa (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetnom kiselinom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (II). LC-MS (C): tR= 0,97min; [M+H]<+>: 551,1.
Primer 13: 2-benzoimidazol-1-il-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0121] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 11, korak 11.3, zamenom intermedijera 4.2 sa 2-(1H-benzimidazol-1-il)sirćetnom kiselinom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (I). LC-MS (C): tR= 0,89min; [M+H]<+>: 572,1.
Primer 14: 2-(5-fluoro-indol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0122] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 11, korak 11.3, zamenom intermedijera 4.2 sa (5-fluoroindol-1-il)sirćetnom kiselinom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (V). LC-MS (C): tR= 1,25min; [M+H]<+>: 589,1.
Primer 15: 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(5-metoksi-indol-1-il)-etanon
[0123] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 11, korak 11.3, zamenom intermedijera 4.2 sa (5-metoksi-1H-indol-1-il)sirćetnom kiselinom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (I). LC-MS (C): tR= 1,22min; [M+H]<+>: 601,1.
Primer 16: 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
16.1. Benzil estar (3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline
[0124] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.8, zamenom 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazola sa 3-metil-1H-1,2,4-triazolom. Smeša regioizomera je prečišćena preparativnim hiralnim HPLC postupkom (IV). Prva eluciona frakcija: benzil estar (5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline. LC-MS (A): tR= 0,68min; [M+H]<+>: 232,16.<1>H-NMR (CDCI3): 7,83 (s, 1 H); 7,40-7,33 (m, 5H); 5,23 (s, 2H); 4,93 (s, 2H); 2,43 (s, 3H). ROESY signal je uočen između CH2na 4,93ppm i CH3na 2,43ppm.
[0125] Druga eluciona frakcija: benzil estar (3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline. LC-MS (A): tR= 0,67min; [M+H]<+>: 232,16.<1>H-NMR (CDCI3): 8,05 (s, 1H); 7,40-7,30 (m, 5H); 5,23 (s, 0,95H, CH2); 4,93-4,88 (3s, 2H); 2,42 (s, 3H). ROESY signal je uočen između CH (triazola) na 8,05ppm i CH2na 4,93-4,88ppm.
16.2. (3-Metil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetna kiselina
[0126] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.9, zamenom intermedijera 1.8 sa benzil estrom (3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline iz koraka 16.1. LC-MS (A): tR= 0,18min; [M+H]<+>: 142,22.
16.3. 1-{(R)-2-Hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
[0127] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 11, korak 11.3, zamenom intermedijera 4.2 sa intermedijerom 16.2. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (II). LC-MS (B): tR= 1,35min; [M+H]<+>: 537,1.
Primer 17: 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metoksimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
17.1. Benzil estar (3-metoksimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline
[0128] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.8, zamenom 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazola sa 3-(metoksimetil)-1H-1,2,4-triazolom. Sirovi proizvod je prečišćen sa dva CC (1. Biotage, patrona SNAP 10g, rastvarač A: DCM; rastvarač B: DCM/MeOH 8:2; gradijent u %B: 5 za 7CV, 5 do 15 iznad 3CV, 15 za 3CV. 2. Biotage, patrona SNAP 10g, rastvarač A: DCM, rastvarač B: DCM/MeOH 8:2. gradijent u %B: 5 za 5CV, 5 do 10 iznad 3CV, 10 za 3CV, 10 do 15 za 3 CV) da bi se dobila dva regioziomera:
Prva eluciona frakcija: benzil estar (5-metoksimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline: bezbojno ulјe. LC-MS (A): tR= 0,71min; [M+H]<+>: 262,2.
Druga eluciona frakcija: benzil estar (3-metoksimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline: bezbojno ulјe. LC-MS (A): tR= 0,67min; [M+H]<+>: 262,1. ROESY signal je uočen između CH (triazola) na 8,17ppm i NCH2CO2na 5,01ppm.
17.2. (3-Metoksimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetna kiselina
[0129] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.9, zamenom intermedijera 1.8 sa benzil estrom (3-metoksimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline iz koraka 17.1. LC-MS (A): tR= 0,24min; [M+H]<+>: 172,0.
17.3. 1-{(R)-2-Hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metoksimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
[0130] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 11, korak 11.3, zamenom intermedijera 4.2 sa intermedijerom 17.2. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (II). LC-MS (B): tR= 1,36min; [M+H]<+>: 567,1.
Primer 18: 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-[3-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-[1,2,4]triazol-1-il]-etanon
18.1.5-Metil-3-(1H-[1,2,4]triazol-3-il)-[1,2,4]oksadiazol
[0131] U suspenziju N-hidroksi-acetamidina (803mg) u THF (25 mL) je dodat NaH (60% u ulјu, 434 mg) na sobnoj temperaturi. Penasta suspenzija je zatim mešana na 70°C pod argonom tokom 30 minuta, a zatim je dodat metil 1H-1,2,4-triazol-3-karboksilat (725 mg) i smeša je mešana na 70°C tokom 2h40. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, pa je reakcija smeše zaustavljena zasićenim NH4Cl. Smeša je dalje profiltrirana, a talog je ispran sa THF i MeOH. Filtrat je uparen i osušen pod HV da bi se dobilo 1,85g proizvoda u vidu čvrste supstance bež boje. LC-MS (A): tR= 0,4min; [M+H]<+>: 152,2.
18.2. Benzil estar [3-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-[1,2,4]triazol-1-il]-sirćetne kiseline
[0132] U suspenziju intermedijera 18.1 (1,84g) u MeCN (85 mL) i DMF (5 mL) su dodati Cs2CO3(3,97g) i benzil bromoacetat (4 mL) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je uparena do suva, razblažena sa EA i isprana vodom (2x) i koncentrovanim slanim rastvorom (1x). Vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa EA (2x). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom MgS04, profiltrirani, upareni i osušeni pod HV. CC (Biotage, patrona SNAP 100g, rastvarač A: Hep; rastvarač B: EA; gradijent u %B: 30 za 2CV, 30 do 50 iznad 3CV, 50 za 3CV, 50 do 70 iznad 3CV) nakon čega je sledio preparativni LC-MS postupak (I) da bi se obezbedilo 341 mg proizvoda u vidu belog praha (koji je sadržavao 22 mol% intermedijera 18.3). LC-MS (A): tR= 0,77min; [M+H]<+>: 300,0.
18.3. [3-(5-Metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-[1,2,4]triazol-1-il]-acetat kao natrijumova so
[0133] U suspenziju intermedijera 18.2 (335mg) u EtOH (3 mL) je dodat 1M NaOH (0,88 mL) na sobnoj temperaturi i dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1h. Reakciona smeša je uparena i osušena pod HV da bi se dobilo 349mg proizvoda u vidu čvrste supstance bež boje. LC-MS (A): tR= 0,39min; [M+H]<+>: 210,1.
18.4. 1-{(R)-2-Hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-[3-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-[1,2,4]triazol-1-il}-etanon
[0134] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 11, korak 11.3, zamenom intermedijera 4.2 sa intermedijerom 18.3. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (I). LC-MS (B): tR= 1,41min; [M+H]<+>: 605,1.
Primer 19: 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-fenil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
[0135] Ovo jedinjenje je pripremlјeno primenom postupka analognog onom iz Primera 11, korak 11.3, zamenom intermedijera 4.2 sa 2-(3-fenil-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetnom kiselinom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (I). LC-MS (C): tR= 1,15min; [M+H]<+>: 599,2.
Primer 20: 2-(3-acetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
20.1. Benzil estar (3-acetil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline
[0136] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.8, zamenom 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazola sa 1-(1H-1,2,4-triazol-5-il)etanonom. Sirovi proizvod je prečišćen sa CC (Biotage, patrona SNAP 10g, rastvarač A: Hep; rastvarač B: EA; gradijent u %B: 30 za 4CV, 30 do 70 iznad 4CV, 70 za 2CV, 70 do 100 iznad 2CV, 100 za 2CV) da bi se dobio želјeni triazolni regioizomer kao druga frakcija. ROESY signal je uočen između CH (triazola) na 8,28ppm i CH2na 5,1ppm. LC-MS (A): tR= 0,7min; [M+H]<+>: 260,1.
20.2. (3-Acetil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetna kiselina
[0137] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.9, zamenom intermedijera 1.8 sa intermedijerom 20.1. LC-MS (A): tR= 0,25min; [M+H]<+>: 170,0.
20.3. 2-(3-Acetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0138] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 11, korak 11.3, zamenom intermedijera 4.2 sa intermedijerom 20.2 i DMF sa DCM. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (II) praćenim sa Prep LC-MS (IV). LC-MS (B): tR= 1,38min; [M+H]<+>: 565,1.
Primer 21: 2-[3-(1-hidroksi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0139] U rastvor jedinjenja iz Primera 20 (40 mg) u THF (0,75 mL) i EtOH (0,25 mL) je dodat NaBH4(1,3mg) i smeša je mešana na 0°C tokom 1h10. Reakcija smeša je zaustavljena dodavanjem H2O, pa je smeša ekstrahovana sa DCM (3x). Org. slojevi su spojeni, upareni i osušeni pod HV. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (IV) da bi se dobilo 25 mg proizvoda u vidu belog praha. LC-MS (B): tR= 1,32min; [M+H]<+>: 567,1.
Primer 22: 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirazol-1-il)-etanon
[0140] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 11, korak 11.3, zamenom intermedijera 4.2 sa (3-metil-1H-pirazol-1-il)sirćetnom kiselinom i DMF sa DCM. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (IV). LC-MS (C): tR= 1,07min; [M+H]<+>: 536,4.
Primer 23: 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
23.1. Terc-butil estar (3-piridin-2-il-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline
[0141] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.8, zamenom 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazola sa 2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridinom i benzil bromoacetata sa terc-butil bromoacetatom. Jedinjenje je dalјe prečišćeno preparativnim LC-MS postupkom (VI). LC-MS (A): tR= 0,61min; [M+H]<+>: 261,2.
23.2.2-(3-(Piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetna kiselina kao hidrohloridna so
[0142] U suspenziju intermedijera 23.1 (263 mg) u dioksanu (2 mL) je dodat HCI (4M u dioksanu; 2 mL). Nakon 1h na sobnoj temperaturi, dodato je nekoliko kapi H2O i reakciona smeša je mešana 26h. Reakciona smeša je uparena i osušena pod HV da bi se dobilo 263 mg žućkaste čvrste supstance. LC-MS (A): tR= 0,29min; [M+H]<+>: 205,1.
23.3. 1-{(R)-2-Hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
[0143] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 11, korak 11.3, zamenom intermedijera 4.2 sa intermedijerom 23.2 i DMF sa DCM. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (IV) praćenim sa Prep TLC (0,5 mm, DCM/MeOH 95/5). LC-MS (C): tR= 1,00min; [M+H]<+>: 600,1.
Primer 24 i Primer 25: 2-(3-etil-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2)-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon i 2-(5-etil-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
Kiseli prekursori za primer 24 i 25:
[0144] Korak 24.1. U etilacetimidat hidrohlorid (500 mg) u MeCN (6 mL) je dodat Amberlist A21 (1,14 g) i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Smeša je zatim profiltrirana i smola je isprana sa MeCN (1 mL). U filtrate je dalje dodat hidrazid propanske kiseline (353mg) i dobijena bela suspenzija je mešana na 50°C pod argonom tokom 4d i na 80°C preko noći. Reakciona smeša je potom uparena. Prečišćavanje sa CC (Biotage, patrona SNAP 10g, rastvarač A: DCM; rastvarač B: MeOH; gradijent u %B: 10 za 6CV, 10 do 20 iznad 3CV, 20 za 6CV) je bilo praćeno drugim CC (Biotage, patrona SNAP 10g, rastvarač A: DCM, rastvarač B: DCM/MeOH 8:2, gradijent u %B: 25 za 7CV, 25 do 50 iznad 3CV, 50 za 5CV) što je obezbedilo 3-etil-5-metil-1H-[1,2]4]triazol (125 mg proizvoda u vidu žutog ulјa). LC-MS (A): tR= 0,21 min; [M+H]<+>: 112,4.
[0145] Korak 24.2: Praćen je postupak analogan onom iz Primera 1 korak 1.8, pri čemu je 3-tercbutil-1H-1,2,4-triazol bio zamenjen sa 3-etil-5-metil-1H-[1,2,4]triazolom iz koraka 24.1. Dobijena je smeša regioizomera: benzil estar (3-etil-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline i benzil estar (5-etil-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline.
[0146] Korak 24.3: Praćen je postupak analogan onom iz Primera 1, korak 1,9, zamenom intermedijera 1.8 sa intermedijerom iz koraka 24.2. Dobijena je smeša regioizomera (ca.1:1): (3-etil-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetna kiselina i (5-etil-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetna kiselina.
[0147] Konačna jedinjenja su pripremlјena upotrebom postupka analognog onom iz Primera 11, korak 11.3, zamenom intermedijera 4.2 sa intermedijerima iz koraka 24.3 i DMF sa DCM. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (IV) nakon čega je sledio preparativni hiralni HPLC postupak (I). Obe frakcije su prebačene u DCM i isprane vodom (2x), nakon čega su vodeni slojevi ekstrahovani sa DCM (1x). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom MgS04, profiltrirani, upareni i osušeni pod HV.
Prva eluciona frakcija (Primer 24): 2-(3-etil-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon. LC-MS (C): tR= 1,00min; [M+H]<+>: 565,1.
Druga eluciona frakcija (Primer 25): 2-(5-etil-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil -4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon. LC-MS (C): tR= 1,00min; [M+H]<+>: 565,5.
Primer 26: 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b] piridin-3-il-etanon
26.1. Benzil estar imidazo[4,5-b]piridin-3-il-sirćetne kiseline
[0148] U rastvor 4-azabenzimidazola (4,75 g) u DMF (80 mL) je dodat benzil bromoacetat (6,58 mL), a zatim Cs2CO3(25,9g). Dobijena suspenzija je mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EA i isprana vodom (2x) i zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Vodeni slojevi su ekstrahovani sa EA (2x). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom MgS04, profiltrirani i upareni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen sa CC (Biotage, patrona SNAP 100g, rastvarač A: DCM; rastvarač B: DCM/MeOH 8:2; gradijent u %B: 0 do 5 iznad 3CV, 5 za 5CV, 5 do 15 iznad 5CV, 15 za 3CV) da bi se dobilo 4,99 g želјenog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. LC-MS (B): tR= 0,59 min;
[M+H]<+>: 267,86.
26.2. Imidazo[4,5-b]piridin-3-il-sirćetna kiselina
[0149] U žutu suspenziju intermedijera 26.1 (4,99 g) u MeOH (30 mL) i sirćetnoj kiselini (0,3 mL) je, pod argonom, dodat Pd/C (10%, 994 mg). Boca je evakuisana i ponovo ispunjena argonom tri puta, a zatim je evakuisana i ponovo ispunjena vodonikom dva puta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod vodonikom tokom 5h, profiltrirana preko celita i celit je ispran sa MeOH. Filtrat je uparen do suva da bi se dobilo 2,41 g beličaste čvrste supstance koja je dalje upotrebljena bez prečišćavanja. LC-MS (B): tR= 0,15 min; [M+H]<+>: 178,24.
26.3. 1-{(R)-2-Hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanon
[0150] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 11, korak 11.3, zamenom intermedijera 4.2 sa intermedijerom 26.2 i DMF sa DCM. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (IV) praćenim sa Prep TLC (0,5 mm, DCM/MeOH 95/5). LC-MS (A): tR= 0,8min; [M+H]<+>: 573,0.
Primer 27: 2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
27.1. (R)-2-(4-(2-(trifluorometil)-4-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)tiazol-5-il)piperazin-2-il)etan-1-ol kao hidrohloridna so
[0151] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, prateći korake od 1.1 do koraka 1.7, zamenom (S)-1-Boc-2-hidroksimetilpiperazina iz koraka 1.3. sa (R)-1-Boc-2-hidroksietilpiperazinom. LC-MS (A): tR= 0,69min; [M+H]<+>: 428,0.
27.2. 2-(3,5-Dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2)-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0152] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 12, zamenom intermedijera 11.2 sa intermedijerom 27.1 i DMF sa DCM. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (I) praćenim sa Prep TLC (0,5 mm, DCM/MeOH 97/3). LC-MS (C): tR= 0,98min; [M+H]<+>: 565,2.
Primer 28: 1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
[0153] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 27, korak 27,2, zamenom (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetne kiseline sa intermedijerom 5.2. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (V). LC-MS (C): tR= 1,16min; [M+H]<+>: 605,1.
Primer 29: 2-(3-Ciklobutil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
29.1. Benzil estar (3-ciklobutil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline
[0154] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.8, zamenom 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazola sa 3-ciklobutil-1H-1,2,4-triazolom. Dalјe preparativno LC-MS (IV) prečišćavanje je sprovedeno pre izlaganja regioizomerne smeše razdvajanju preparativnim hiralnim HPLC postupkom (V).
Prva eluciona frakcija: benzil estar (5-ciklobutil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline. LC-MS (A): tR= 0,68min; [M+H]<+>: 272,2.
Druga eluciona frakcija: benzil estar (3-ciklobutil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline. (LC-MS (A): tR= 0,7min; [M+H]<+>: 272,2.
29.2. (3-Ciklobutil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetna kiselina
[0155] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.9, zamenom intermedijera 1.8 sa benzil estrom (3-ciklobutil-[1,2,4]triazol-1-il)sirćetne kiseline iz koraka 29.1. LC-MS (A): tR= 0,32min; [M+H]<+>: 182,3. ROESY signal je uočen između CH (triazola) na 8,40ppm i N-CH2-COOH na 5,02 ppm.
29.3. 2-(3-Ciklobutil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0156] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 27, korak 27.2, zamenom (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetne kiseline sa intermedijerom 29.2. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (IV). LC-MS (C): tR= 1,11min; [M+H]<+>: 591,2.
Primer 30: 2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0157] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 27, korak 27.2, zamenom (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetne kiseline sa intermedijerom 1.9. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (I). LC-MS (C): tR= 1,13min; [M+H]<+>: 593,2.
Primer 31: 2-(3-ciklopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0158] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 27, korak 27.2, zamenom (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il) sirćetne kiseline sa intermedijerom 3.2. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (I). LC-MS (C): tR= 1,06min; [M+H]<+>: 577,4.
Primer 32: 2-(3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
32.1. Benzil estar (3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline
[0159] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.8, zamenom 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazola sa 3-etil-1H-1,2,4-triazolom. Mešavina regioizomera je prečišćena preparativnim hiralnim HPLC postupkom (VI). Prva eluciona frakcija: benzil estar (5-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline: LC-MS (A): tR= 0,72min; [M+H]<+>: 246,2. ROESY signal je uočen između CH2CH3na 2,72ppm i CH2CO2na 4,93ppm.
Druga eluciona frakcija: benzil estar (3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline: LC-MS (A): t.R= 0,71min; [M+H]<+>: 246,2. ROESY signal je uočen između CH u 8,08ppm i CH2CO2na 4,96ppm.
32.2. (3-Etil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetna kiselina
[0160] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.9, zamenom intermedijera 1.8 sa benzil estrom (3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline iz koraka 32.1 sa. LC-MS (A): tR= 0,25min; [M+H]<+>: 156,2.
32.3. 2-(3-Etil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil)-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0161] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 27, korak 27.2, zamenom (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetne kiseline sa intermedijerom 32.2. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (IV). LC-MS (C): tR= 1,04min; [M+H]<+>: 564,9.
Primer 33: 2-(5-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
33.1. (5-Etil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetna kiselina
[0162] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.9, zamenom intermedijera 1.8 sa benzil estrom (5-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline iz koraka 32.1. LC-MS (A): tR= 0,22min; [M+H]<+>: 156,1.
33.2. 2-(5-Etil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil)-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0163] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 27, korak 27.2, zamenom (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetne kiseline sa intermedijerom 33.1. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (I). LC-MS (C): tR= 1,03min; [M+H]<+>: 565,2.
Primer 34: 1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
[0164] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 27, korak 27.2, zamenom (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetne kiseline sa intermedijerom 4.2. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (IV). LC-MS (C): tR= 1,08min; [M+H]<+>: 579,2.
Primer 35: 1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
[0165] Ovo jedinjenje je pripremlјeno primenom postupka analognog onom iz Primera 27, korak 27.2, zamenom (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetne kiseline sa intermedijerom 16.2. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (II) praćenim sa Prep LC-MS (IV). LC-MS (C): tR= 1,00min; [M+H]<+>: 551,2.
Primer 36: 1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
36.1. (5-Metil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetna kiselina
[0166] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.9, zamenom intermedijera 1.8 sa benzil estrom (5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline iz koraka 16.1. LC-MS (A): tR= 0,19min; [M+H]<+>: 142,2.
36.2. 1-{(R)-2-(2-Hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
[0167] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 27, korak 27.2, zamenom (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetne kiseline sa intermedijerom 36.1. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (IV). LC-MS (C): tR= 1,00min; [M+H]<+>: 551,1.
Primer 37: 1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metoksimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanon
[0168] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 27, korak 27.2, zamenom (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetne kiseline sa intermedijerom 17.2. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (IV). LC-MS (B): tR= 1,37min; [M+H]<+>: 581,1.
Primer 38: 2-(3-difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
38.1. Benzil estar (3-difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline
[0169] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.8, zamenom 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazola sa 3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazolom. Sirovi proizvod je prečišćen sa CC (Biotage, patrona SNAP 50g, rastvarač A: Hep; rastvarač B: EA; gradijent u %B: 30 za 5CV, 30 do 70 iznad 5CV, 70 za 3CV, 70 do 100 iznad 2CV, 100 za 1CV) da bi se dobila dva regioziomera:
Prva eluciona frakcija: benzil estar (5-difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline: žuto ulјe. LC-MS (A): tR= 0,78min; [M+H]<+>: 268,2.
Druga eluciona frakcija: benzil estar (3-difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline: beličasta čvrsta supstanca. LC-MS (A): tR= 0,77min; [M+H]<+>: 268,1.
38.2. (3-Difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetna kiselina
[0170] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.9, zamenom intermedijera 1.8 sa benzil estrom (3-difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-sirćetne kiseline iz koraka 38.1. LC-MS (A): tR= 0,26min; [M+H]<+>: 178,2.
38.3. 2-(3-Difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0171] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 27, korak 27.2, zamenom (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetne kiseline sa intermedijerom 38.2. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (IV). LC-MS (A): tR= 0,86min; [M+H]<+>: 573,0.
Primer 39: 1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirazol-1-il)-etanon
[0172] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 27, korak 27.2, zamenom (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetne kiseline sa (3-metil-1H-pirazol-1-il)sirćetnom kiselinom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (IV). LC-MS (C): tR= 1,08min; [M+H]<+>: 550,0.
Primer 40: 2-(3-etil-pirazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
40.1 Benzil estar (3-etil-pirazol-1-il)-sirćetne kiseline
[0173] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.8, zamenom 3-terc-butil-1H-1,2,4-triazola sa 3-etil-1H-pirazolom. Smeša regioizomera je prečišćena preparativnim hiralnim HPLC postupkom (VII). Prva eluciona frakcija: benzil estar (3-etil-pirazol-1-il)-sirćetne kiseline: LC-MS (A): tR= 0,82min; [M+H]<+>: 245,1. ROESY signal je uočen između pirazola-CH u 7,37ppm i CH2CO2na 4,91 ppm.
40.2 (3-Etil-pirazol-1-il)-sirćetna kiselina
[0174] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.9, zamenom intermedijera 1.8 sa benzil estrom (3-etil-pirazol-1-il)-sirćetne kiseline iz koraka 40.1. LC-MS (A): tR= 0,43min; [M+H]<+>: 155,4.
40.3. 2-(3-Etil-pirazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0175] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 27, korak 27.2, zamenom (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetne kiseline sa intermedijerom 40.2. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (I). LC-MS (C): tR= 1,14min; [M+H]<+>: 564,0.
Primer 41: 2-(3-ciklopropil-pirazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0176] Ovo jedinjenje je pripremlјeno primenom postupka analognog onom iz Primera 27, korak 27.2, zamenom (3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)sirćetne kiseline sa (3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)sirćetnom kiselinom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (IV). LC-MS (C): tR= 1,15min; [M+H]<+>: 576,2.
Primer 42: 1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirazol-1-il)-etanon
[0177] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.10, zamenom intermedijera 1.9 sa (3-metil-1H-pirazol-1-il)sirćetnom kiselinom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (I). LC-MS (C): tR= 1,07min; [M+H]<+>: 536,2.
Primer 43: 2-(3-etil-pirazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0178] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.10, zamenom intermedijera 1.9 sa intermedijerom 40.2. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (I). LC-MS (C): tR= 1,12min; [M+H]<+>: 550,0.
Primer 44: 2-(3-ciklopropil-pirazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0179] Ovo jedinjenje je pripremlјeno upotrebom postupka analognog onom iz Primera 1, korak 1.10, zamenom intermedijera 1.9 sa (3-ciklopropil-1H-pirazol-1-il)sirćetnom kiselinom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnim LC-MS postupkom (I). LC-MS (C): tR= 1,13min; [M+H]<+>: 562,2.
II. BIOLOŠKI TESTOVI
[0180] A) FLIPR test: Bioaktivnost jedinjenja je ispitivana u fluorometrijskom čitaču mikrotitar ploča (FLIPR: Molecular Devices) upotrebom genetski izmenjenih CHO-K1 ćelija koje su eksprimirale humani CXCR3A (GenBank: AY242128) spregnut sa proteinom G (Galfa (16)). Ćelije su zasejane dan pre biološkog ispitivanja, u F12 medijumu obogaćenom sa 10% FBS i G418, kao i sa higromicinskim antibioticima zarad održavanja rekombinantne selekcije. Na dan biološkog testa, ćelije su isprane i potom je dodata boja sa kojom su ćelije inkubirane tokom jednog sata, zajedno sa Fluo-4-AM (Invitrogen), u Hankovom balansiranom rastvoru soli (Invitrogen), puferisanom sa 20 mM Hepes-a na pH 7,4 i sa natrijum bikarbonatom (0,038%), koji je sadržavao 5 mM probenecid. Ovakav pufer bez boje koji je sadržavao probenecid u koncentraciji od 2,5 mM, takođe je upotrebljen za korake ispiranja (pufer za ispiranje); pufer bez boje i probenecida, ali sa dodatkom 0,1%BSA, je upotrebljavan za korake razblaživanja jedinjenja (pufer za razblaživanje). Ćelije su isprane od viška boje i dodato je 60 mikrolitara pufera za ispiranje. Koncentrovani (štok) rastvori jedinjenja koja su ispitivana su pripremljeni u koncentraciji od 10 mM, u DMSO-u, a serijski su razblaživana u puferu za razblaživanje do koncentracija potrebnih za dobijanje krive zavisnosti inhibitornog odgovora i doze. Nakon perioda inkubacije od 10 min na 37°C, po 10 mikrolitara svakog razblaženja jedinjenja je preneto sa mikrotitar ploče za jedinjenja na ploču koja sadržavala rekombinantne ćelije i bila smeštena u FLIPR instrument, prema uputstvima proizvođača. Nakon osnovnih očitavanja, dodato je po 10 mikrolitara CXCL10 agoniste u koncentraciji od 20 nM (firme Peprotech), ponovo upotrebom FLIPR instrumenta. Promene fluorescencije su praćene pre i nakon dodavanja jedinjenja koja su ispitivana. Maksimalne vrednosti emisije iznad osnovnog nivoa nakon dodavanja CXCL10 su zabeležene nakon oduzimanja vrednosti tzv. osnovne linije.
Izračunate IC50vrednosti mogu varirati u zavisnosti od performanse testa tog dana. Fluktuacije ove vrste su poznate stručnjacima iz oblasti. U slučaju kada su IC50vrednosti određene nekoliko puta za isto jedinjenje, navedene su srednje vrednosti. Podaci su prikazani u Tabeli 1.
Tabela 1
B): Test internalizacije receptora: Štok rastvor ispitivanog jedinjenja je napravlјen u koncentraciji od 10 mM u DMSO-u i serijski je razblažen u PBS-u koji je sadržavao 0,5% BSA do koncentracija potrebnih za dobijanje krive zavisnosti inhibitornog odgovora i doze. Razblažena jedinjenja su zatim pomešana sa jednakom zapreminom CXCL10 (Peprotech) razblaženog u PBS-u. Puna humana venska krv sa antikoagulansom je dodata u smešu i smeša je zatim inkubirana u CO2inkubatoru na 37°C da bi se omogućila internalizacija receptora posredovana ligandom (konačna koncentracija CXCL10 je bila 9 nM). Nakon 30 min, krv je pomešana sa fluorescentno obeleženim CXCR3 i CD4 specifičnim antitelima (Becton Dickinson) i inkubirana na ledu tokom 10 minuta. Uzorci su dalje pomešani sa BD FACS rastvorom za liziranje (Becton Dickinson) da bi se eliminisale crvene krvne ćelije. Nakon ispiranja ćelija sa PBS-om koji je sadržavao 0,5%BSA, uzorci su analizirani na protočnom citometru (FACS Canto II, Becton Dickinson). Za analizu podataka upotrebom FACSDiva kompjuterskog programa (Becton Dickinson), srednja fluorescenca koja odgovara ekspresiji CXCR3 na površini ćelija je određena na CD4 pozitivnim ćelijama. Program GraphPad Prism ili sličan kompjuterski program su upotrebljavani za fitovanje podataka u jedinstvenu krivu odgovora na dozu i za izračunavanje IC50vrednosti.
Izračunate IC50vrednosti mogu varirati u zavisnosti od performanse testa tog dana. Fluktuacije ove vrste su poznate stručnjacima iz oblasti. U slučaju kada su IC50vrednosti određene nekoliko puta za isto jedinjenje, navedene su srednje vrednosti. Podaci su prikazani u Tabeli 2.
Tabela 2
C) hERG Q-Patch test: Sposobnost jedinjenja da blokiraju hERG kanal za K je procenjena upotrebom CHO ćelija koje su stabilno eksprimirale hERG gen (pristupni broj U04270, bSys, Witterswil, Švajcarska), kao i QPatch robotizovane platforme (Sophion, Ballerup, Danska) koja je bila podešena na režim rada za pojedinačne ćelije, na sobnoj temperaturi. Ćelije se gajene u flaskovima za kulturu ćelija, na 37°C, u 5% CO2i u medijumu za kulturu ćelija (F-12 hranlјiva mešavina po Hamu, Invitrogen 21765-029) sa dodatkom 9% (v/v) fetalnog telećeg seruma, 0,9% Penicilina/Streptomicina (10,000 U/mL, Invitrogen 15140148) i 100 µg/mL Higromicina B (Invitrogen 10687010). Kada su ćelije bile sa konfluentnošću od 80% (svaka 2-3 dana), bile su ili presađene zarad dalje propagacije ili su upotrebljene za elektrofiziologiju. Zarad dalјe kultivacije, ćelije su odvojene od podloge upotrebom 0,25% tripsin/EDTA rastvora (Invitrogen 25200-056), nakon čega je frakcija ćelija (10-30%) ponovo zasađena u medijum za gajenje ćelija. Za elektrofiziologiju, na dan eksperimenta, ćelije su odvojene od podloge upotrebom 0,25% tripsin/EDTA rastvora, nakon čega su sve ćelije resuspendovane u medijumu za resuspendovanje (293 SFM II, Invitrogen 11686-029) obogaćenom sa 20 mM HEPES-a i 0,04 mg/mL inhibitora tripsina. Ćelije su držane u medijumu za resuspendovanje na 32-35°C u QPatch robotu do upotrebe, nakon čega su alikvoti prebačeni u vanćelijski rastvor (u mM: NaCl 150; KCl 4; CaCl21,2; MgCl21; HEPES 10; pH 7,4 sa NaOH) koji je sadržavao 0,3% v/v DMSO-a, pa su isti naneti na ploče za testiranje. Struje K<+>su izmerene tehnikom nametnute voltaže na fragmentu membrane (engl. path-voltage-clamp), uz podešenu konfiguraciju za analizu celih ćelija u prisustvu unutarćelijskog rastvora (u mM: KCI, 140; NaCl, 10; MgCl2, 1; HEPES, 10; EGTA, 5; pH = 7,2 sa KOH). Struje niskog intenziteta su izdvojene upotrebom internog Bessel-ovog filtera za QPatch robotsku platformu, tj. upotrebom frekvencije od 2 kHz kao granične i digitalizacijom na 10 kHz. Granične K<+>struje su proizvedene održavanjem konstantog napona od -80 mV i potom depolarizacijom do 20 mV u trajanju od 500 ms koju je pratila repolarizacija do -40 mV u trajanju od 500 ms; amplitude graničnih struja su izmerene na kraju repolarizacije do -40 mV. Pulsni obrazac je ponovljan svakih 10 sekundi tokom eksperimenta, a osnovna linija K<+>struja je određena nakon 3 min boravka ćelija u vanćelijskom rastvoru. Potom su primenjeni rastvori koji su sadržavala jedinjenja koja su ispitivana, pa je struja K<+>u prisustvu jedinjenja izmerena 3 minuta nakon njihovog nanošenja na ćelije. Odgovarajući rastvori ispitivanih jedinjenja su pripremljeni (1) rastvaranjem ispitivanih jedinjenja u čistom DMSO-u, (2) razblaživanjem ovakvog DMSO rastvora u vanćelijskom rastvoru i (3) daljim dodavanjem DMSO-a, tako da je konačni rastvor ispitivanih jedinjenja bio koncentracije ili 300 nM ili 3000 nM i sadržavao je 0,3% v/v DMSO-a. Efekti jedinjenja su kvantifikovani kao % blokiranja, deljenjem vrednosti za struju u prisustvu jedinjenja sa strujom u osnovnim uslovima; urađena su dva ili tri eksperimenta za svako jedinjenje i konačna vrednost predstavlјa srednju vrednost rezultata svakog eksperimenta. Podaci su prikazani u Tabeli 3.
Tabela 3

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    gde n predstavlјa ceo broj 1 ili 2; X predstavlјa N ili CH; R<1>predstavlјa heteroaril, pri čemu je heteroaril 5- do 10-člani monociklični ili biciklični aromatični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota i sumpora, i pri čemu je heteroaril nezavisno nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan, a gde su supstituenti nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od (C1-4)alkil; (C3-6)cikloalkil; (C1-4)alkoksi; (C1-2)alkoksi-(C1-2)alkil; (C1-2)alkilkarbonil; hidroksi-(C1-4)alkil; halogene; (C1-2)fluoroalkil; fenil i heteroaril grupe, pri čemu je heteroaril 5- ili 6-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota i sumpora i pri čemu je heteroaril nezavisno nesupstituisan ili monosupstituisan sa (C)1-4)alkil grupom; i R<2>predstavlјa (C3-6)cikloalkil, (C1-4)alkoksi ili (C1-2)fluoroalkil grupu; ili njegova so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde n predstavlјa ceo broj 1 ili 2; X predstavlјa N; R<1>predstavlјa 5-članu monocikličnu heteroaril grupu koja sadrži 2 ili 3 atoma azota i koja je nezavisno mono- ili disupstituisana, pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani iz grupe koju čine (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C1-2)alkoksi-(C1-2)alkil, hidroksi-(C1-4)alkil i (C1-2)fluoroalkil grupa; ili je 9-člani biciklični aromatični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota i koji je nesupstituisan ili monosupstituisan sa (C1-4)alkoksi ili halogenom grupom; R<2>predstavlјa (C3-6)cikloalkil, (C1-4)alkoksi ili trifluorometil grupu; ili njegova so.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 2, gde R<1>predstavlјa 5-članu monocikličnu heteroaril grupu koja sadrži 2 ili 3 atoma azota i koja je nezavisno mono- ili disupstituisana, pri čemu su supstituenti nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil i (C1-2)fluoroalkil grupe; ili njegova so.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3, gde R<2>predstavlјa trifluorometil grupu; ili njegova so.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je takođe jedinjenje formule (ITA)
    gde n predstavlјa ceo broj 1 ili 2; R<1A>predstavlјa vodonik, (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C1-2)alkoksi-(C1-2)alkil, (C1-2)alkilkarbonil, hidroksi-(C1-4)alkil, (C1-2)fluoralkil, fenil ili heteroaril grupu, pri čemu heteroaril predstavlja 5- ili 6-člani monociklični aromatični prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota i sumpora i pri čemu je heteroaril nezavisno nesupstituisan ili monosupstituisan sa ( C1-4)alkil grupom; R<1B>predstavlјa vodonik ili (C1-4)alkil grupu; i R<2>predstavlјa (C3-6)cikloalkil, (C1-4)alkoksi ili (C1-2)fluoroalkil grupu; ili njegova so.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, gde R<1A>predstavlјa (C1-4)alkil, (C3-6)cikloalkil, (C1-2)alkoksi-(C1-2)alkil, hidroksi-(C1-4)alkil ili (C1-2)fluoroalkil grupu; ili njegova so.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, gde R<1A>predstavlјa (C1-4)alkil ili (C3-6)cikloalkil grupu; ili njegova so.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 5 do 7, gde R<1B>predstavlјa vodonik; ili njegova so.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 5 do 7, gde R<1B>predstavlјa metil grupu; ili njegova so.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 5 do 9, gde R<2>predstavlјa trifluorometil grupu; ili njegova so.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koja se sastoji od: 2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; 2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5)-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; 2-(3-ciklopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; 1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; 1-{(S)-4-[4-(2-etoksi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroksimetil-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; 2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(S)-4-[4-(2-etoksi-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroksimetil-piperazin-1-il}-etanona; 1-{(S)-4-[4-(2-ciklopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroksimetil-piperazin-1-il}-2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; 1-{(S)-4-[4-(2-ciklopropil-pirimidin-5-il)-2-trifluorometil-tiazol-5-il]-2-hidroksimetil-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; 2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5)-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; 2-benzoimidazol-1-il-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; 2-(5-fluoro-indol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(5-metoksi-indol-1-il)-etanona; 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metoksimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-[3-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-[1,2,4]triazol-1-il]-etanona; 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-fenil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; 2-(3-acetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; 2-[3-(1-hidroksi-etil)-[1,2,4]triazol-1-il]-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil)-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirazol-1-il)-etanona; 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-piridin-2-il-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; 2-(3-etil-5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; 2-(5-etil-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-etanona; 2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; 2-(3-ciklobutil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil)-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; 2-(3-terc-butil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; 2-(3-ciklopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil)-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; 2-(3-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil)-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; 2-(5-etil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil)-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-izopropil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; 1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; 1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(5-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; 1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metoksimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etanona; i 2-(3-difluorometil-[1,2,4]triazol-1-il)-1-{(R)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanona; ili njihovih soli.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 izabrano iz grupe koju čine: 1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirazol-1-il)-etanon; 2-(3-etil-pirazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon; 2-(3-ciklopropil-pirazol-1-il)-1-{(R)-2-(2-hidroksi-etil)-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon; 1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-2-(3-metil-pirazol-1-il)-etanon; 2-(3-etil-pirazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon; i 2-(3-ciklopropil-pirazol-1-il)-1-{(S)-2-hidroksimetil-4-[2-trifluorometil-4-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-tiazol-5-il]-piperazin-1-il}-etanon ili njihove soli.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži, kao aktivni princip, jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 12, ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, i najmanje jedan terapijski inertan eksipijens.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, za upotrebu u vidu medikamenta.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so, za upotrebu u prevenciji ili lečenju oboljenja izabranih iz grupe koju čine autoimuni poremećaji, inflamatorna oboljenja, infektivna oboljenja, odbacivanje transplantata, fibroza, neurodegenerativni poremećaji i kancer.
  16. 16. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 12, ili upotreba njegove farmaceutski prihvatlјive soli, za pripremu medikamenta za prevenciju ili lečenje oboljenja izabranih iz grupe koju čine autoimuni poremećaji, inflamatorna oboljenja, infektivna oboljenja, odbacivanje transplantata, fibroza, neurodegenerativni poremećaji i kancer. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190186A 2015-01-15 2016-01-14 Hidroksialkil-piperazinski derivati kao modulatori cxcr3 receptora RS58349B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2015050696 2015-01-15
EP16700484.5A EP3245203B1 (en) 2015-01-15 2016-01-14 Hydroxyalkyl-piperazine derivatives as cxcr3 receptor modulators
PCT/EP2016/050645 WO2016113344A1 (en) 2015-01-15 2016-01-14 Hydroxyalkyl-piperazine derivatives as cxcr3 receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58349B1 true RS58349B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=55129886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190186A RS58349B1 (sr) 2015-01-15 2016-01-14 Hidroksialkil-piperazinski derivati kao modulatori cxcr3 receptora

Country Status (38)

Country Link
US (1) US10053457B2 (sr)
EP (1) EP3245203B1 (sr)
JP (1) JP6337218B2 (sr)
KR (1) KR101967083B1 (sr)
CN (1) CN107250133B (sr)
AR (1) AR103414A1 (sr)
AU (1) AU2016207988B2 (sr)
BR (1) BR112017015093A2 (sr)
CA (1) CA2972952C (sr)
CL (1) CL2017001831A1 (sr)
CO (1) CO2017008156A2 (sr)
CY (1) CY1121361T1 (sr)
DK (1) DK3245203T3 (sr)
EA (1) EA032927B1 (sr)
ES (1) ES2709985T3 (sr)
HK (1) HK1246789B (sr)
HR (1) HRP20190024T1 (sr)
HU (1) HUE042559T2 (sr)
IL (1) IL253411B (sr)
LT (1) LT3245203T (sr)
MA (1) MA41337A (sr)
MX (1) MX2017009288A (sr)
MY (1) MY187614A (sr)
NZ (1) NZ734542A (sr)
PE (1) PE20171100A1 (sr)
PH (1) PH12017501280B1 (sr)
PL (1) PL3245203T3 (sr)
PT (1) PT3245203T (sr)
RS (1) RS58349B1 (sr)
SA (1) SA517381905B1 (sr)
SG (1) SG11201705617XA (sr)
SI (1) SI3245203T1 (sr)
TN (1) TN2017000278A1 (sr)
TR (1) TR201900680T4 (sr)
TW (1) TWI693221B (sr)
UA (1) UA119805C2 (sr)
WO (1) WO2016113344A1 (sr)
ZA (1) ZA201705486B (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201600504TA (en) 2013-07-22 2016-02-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(piperazin-1-yl)-2-([1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone derivatives
AR099789A1 (es) 2014-03-24 2016-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
AR103399A1 (es) * 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
TWI693221B (zh) * 2015-01-15 2020-05-11 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為ｃｘｃｒ３受體調節劑之羥烷基六氫吡衍生物
WO2018011265A1 (en) * 2016-07-13 2018-01-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Hydroxyalkyl-piperazine derivatives as cxcr3 receptor modulators
WO2020060964A1 (en) * 2018-09-18 2020-03-26 Alxerion Biotech Corp. 1, 2, 4-oxadiazole derivatives and uses thereof
JP2024504785A (ja) * 2021-01-28 2024-02-01 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド ピペラジニル－チアゾール誘導体の結晶形
US20250381184A1 (en) 2022-09-09 2025-12-18 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical combination comprising an anti-cd3 antibody and a cxcr3 antagonist

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1370558B1 (en) 2001-01-23 2005-08-24 Eli Lilly And Company Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2002059107A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
WO2002079146A2 (en) 2001-03-02 2002-10-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same
MXPA04012393A (es) 2002-06-12 2005-06-17 Chemocentryx Derivados de piperazina 1-aril-4-substituidos para utilizar como antagonistas ccr1 para tratamiento de inflamacion y desordenes inmunes.
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
GB0315203D0 (en) 2003-06-28 2003-08-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2005035534A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
US20050124625A1 (en) 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
US20050119252A1 (en) 2003-10-22 2005-06-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US20050130954A1 (en) 2003-11-21 2005-06-16 Mitchell Ian S. AKT protein kinase inhibitors
MY140489A (en) 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
US20060276465A1 (en) 2003-12-26 2006-12-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-di(cyclic) substituted benzene compounds
ES2611604T3 (es) 2004-10-22 2017-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la c fms quinasa
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
CN101163692B (zh) 2005-02-16 2012-01-18 先灵公司 具有cxcr3拮抗活性的杂环取代的哌嗪
CN101146793A (zh) 2005-02-16 2008-03-19 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的新的杂环取代了的吡啶或苯基化合物
US7879838B2 (en) 2005-02-16 2011-02-01 Schering Corporation Heteroaryl substituted pyrazinyl-piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity
MX2007010068A (es) 2005-02-16 2007-10-10 Schering Corp Piperazino-piperidinas con actividad antagonista de cxcr3.
CA2598460C (en) 2005-02-16 2013-05-07 Schering Corporation Amine-linked pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
MX2007009946A (es) 2005-02-16 2007-09-26 Schering Corp Piperazin-piperidinas sustituidas con piridilo y fenilo con actividad antagonista de cxcr3.
EP1856098B1 (en) 2005-02-16 2012-08-01 Schering Corporation Pyrazinyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
ZA200800309B (en) 2005-06-22 2009-10-28 Chemocentryx Inc Azaindazole compounds and methods of use
US7777035B2 (en) 2005-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
US20080312215A1 (en) 2005-06-28 2008-12-18 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Substituted [1,4]-diazepanes as CXCR3 antagonists and their use in the treatment of inflammatory disorders
US7754724B2 (en) 2005-06-30 2010-07-13 Dow Agrosciences Llc N-substituted piperazines
TW200738701A (en) 2005-07-26 2007-10-16 Du Pont Fungicidal carboxamides
US7781437B2 (en) 2005-10-11 2010-08-24 Schering Corporation Substituted heterocyclic compounds with CXCR3 antagonist activity
EP1951234A2 (en) 2005-10-18 2008-08-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting flt3 kinase
US20090143413A1 (en) 2005-11-29 2009-06-04 Adams Alan D Thiazole Derivatives as CXCR3 Receptor Modulators
US20070126158A1 (en) 2005-12-01 2007-06-07 3M Innovative Properties Company Method of cleaning polymeric mold
US20100286191A1 (en) 2005-12-12 2010-11-11 Samuel Rachel G 2-Arylthiazole Derivatives as CXCR3 Receptor Modulators
WO2007076318A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation Camphor-derived cxcr3 antagonists
US20090030012A1 (en) 2006-02-23 2009-01-29 Adams Alan D Pyridine, Pyrimidine and Pyrazine Derivatives as Cxcr3 Receptor Modulators
AU2007227425A1 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Pharmacopeia, Inc. Heterocyclic substituted pyridine compounds with CXCR3 antagonist activity
EP2397138B1 (en) 2006-04-20 2013-12-11 Janssen Pharmaceutica NV Aromatic amide derivatives as C-KIT kinase inhibitors
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
FR2903405B1 (fr) 2006-07-04 2011-09-09 Pasteur Institut Composes a effet potentialisateur de l'activite de l'ethionamide et leurs applications
US7902199B2 (en) 2006-07-14 2011-03-08 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazine compounds with CXCR3 antagonist activity
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
MX2009006871A (es) 2006-12-22 2009-07-07 Schering Corp Compuestos heterociclicos con actividad antagonista de cxcr3.
WO2008091594A2 (en) 2007-01-24 2008-07-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal mixtures
BRPI0806214A2 (pt) 2007-01-25 2011-08-30 Du Pont composto, método para o controla das doenças vegetais causadas por patogenos vegetais fúngicos oomycete e composições fungicidas
MX2010001400A (es) 2007-08-03 2010-04-22 Schering Corp Metodo para tratar enfermedades mediadas cxcr3 usando piperazinas heterociclicas sustituidas.
TWI428091B (zh) 2007-10-23 2014-03-01 Du Pont 殺真菌劑混合物
WO2009079490A1 (en) 2007-12-18 2009-06-25 Schering Corporation Process and intermediates for the synthesis of heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity
JP5529044B2 (ja) 2008-01-25 2014-06-25 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌性複素環化合物
WO2009094407A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal amides
PE20091576A1 (es) 2008-02-19 2009-11-05 Sanofi Aventis DERIVADOS DE 3-(AMIDO O SULFAMIDO)-4-(4-AZINIL SUSTITUIDO)BENZAMIDA COMO INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE QUIMIOQUINAS CxCR3
PT2280965E (pt) 2008-04-30 2012-11-13 Bayer Cropscience Ag Ésteres e tioésteres de ácido tiazol-4-carboxílico como agentes para a protecção de plantas
KR20110067052A (ko) 2008-10-01 2011-06-20 바이엘 크롭사이언스 아게 식물 보호제로서의 헤테로사이클릴 치환된 티아졸
KR101052065B1 (ko) 2008-10-15 2011-07-27 한국과학기술연구원 칼슘이온 채널 조절제로서 유효한 피라졸릴메틸아민-피페라진 유도체와 이의 제조방법
PL2358709T3 (pl) 2008-12-02 2014-06-30 Du Pont Grzybobójcze związki heterocykliczne
CN102292334A (zh) 2008-12-11 2011-12-21 拜尔农作物科学股份公司 噻唑基肟醚和腙植物保护剂
JP5807971B2 (ja) * 2009-04-27 2015-11-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｘｃｒ３受容体アンタゴニスト
US8362249B2 (en) 2009-04-27 2013-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh CXCR3 receptor antagonists
EP2272846A1 (de) 2009-06-23 2011-01-12 Bayer CropScience AG Thiazolylpiperidin Derivate als Fungizide
GEP20146079B (en) 2009-08-12 2014-04-25 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterocycles
UA107938C2 (en) 2009-08-12 2015-03-10 Syngenta Participations Ag Heterocycles with microbicidal properties
WO2011051243A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Bayer Cropscience Ag Active compound combinations
WO2011051244A1 (de) 2009-10-30 2011-05-05 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidin und -piperazin derivate
KR101808074B1 (ko) 2009-12-21 2017-12-12 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 살진균제로 사용되는 비스(디플루오로메틸)피라졸
US8952004B2 (en) 2010-01-07 2015-02-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh CXCR3 receptor antagonists
MX2012012460A (es) 2010-04-28 2012-11-21 Bayer Cropscience Ag Derivados de cetoheteroarilpiperidina y de cetoheteroarilpiperazin a como fungicidas.
US8815775B2 (en) 2010-05-18 2014-08-26 Bayer Cropscience Ag Bis(difluoromethyl)pyrazoles as fungicides
EP2571866A1 (en) 2010-05-20 2013-03-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal oximes and hydrazones
BR112012030184A2 (pt) 2010-05-27 2015-12-29 Bayer Cropscience Ag derivados de ácido piridinilcarboxílico como fungicidas
US20120122928A1 (en) 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
US8759527B2 (en) 2010-08-25 2014-06-24 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -piperazine derivatives as fungicides
UA112534C2 (uk) 2010-10-27 2016-09-26 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Похідні гетероарилпіперидину, проміжні сполуки, композиція для боротьби із шкідливими фітопатогенними грибами та спосіб її виготовлення
CN103228645A (zh) 2010-11-25 2013-07-31 先正达参股股份有限公司 杀微生物杂环
MX2013006936A (es) 2010-12-17 2013-07-22 Du Pont Ambas azociclicas fungicidas.
KR101848116B1 (ko) 2011-02-01 2018-04-11 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 살진균제로서의 헤테로아릴 피페리딘 및 헤테로아릴 피페라진 유도체
WO2012107475A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
CN103347879A (zh) 2011-02-10 2013-10-09 先正达参股股份有限公司 杀微生物的吡唑衍生物
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
JP5959646B2 (ja) 2011-09-15 2016-08-02 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 殺菌剤としてのピペリジンピラゾール類
US20140243371A1 (en) 2011-10-18 2014-08-28 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
US20140228372A1 (en) 2011-10-18 2014-08-14 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
US8642774B2 (en) 2011-12-08 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8889677B2 (en) 2012-01-17 2014-11-18 Boehringer Ingellheim International GmbH Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators
US20150011565A1 (en) 2012-01-25 2015-01-08 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd Heterocyclic Compounds and Methods For Their Use
EP2809668B1 (en) * 2012-02-02 2017-04-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 4-(benzoimidazol-2-yl)-thiazole compounds and related aza derivatives
US20160007606A1 (en) 2012-03-02 2016-01-14 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
IN2012DE00621A (sr) 2012-03-02 2015-07-17 Syngenta Participations Ag
TWI570120B (zh) * 2012-06-04 2017-02-11 艾克泰聯製藥有限公司 苯并咪唑脯胺酸衍生物
WO2014062938A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Rory modulators
WO2014075873A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2014075874A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2014092100A1 (ja) 2012-12-11 2014-06-19 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP6430494B2 (ja) 2013-06-24 2018-11-28 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺真菌剤としてのピペリジンカルボン酸誘導体
SG11201600504TA (en) * 2013-07-22 2016-02-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-(piperazin-1-yl)-2-([1,2,4]triazol-1-yl)-ethanone derivatives
US9718818B2 (en) 2013-08-22 2017-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
AR099789A1 (es) 2014-03-24 2016-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
AR102256A1 (es) * 2014-10-15 2017-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados biaromáticos básicos antibacterianos con sustitución de aminoalcoxi
AR103399A1 (es) 2015-01-15 2017-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de (r)-2-metil-piperazina como moduladores del receptor cxcr3
TWI693221B (zh) * 2015-01-15 2020-05-11 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為ｃｘｃｒ３受體調節劑之羥烷基六氫吡衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170102010A (ko) 2017-09-06
TW201632519A (zh) 2016-09-16
MX2017009288A (es) 2017-10-11
JP6337218B2 (ja) 2018-06-06
ZA201705486B (en) 2019-06-26
PT3245203T (pt) 2019-02-08
IL253411A0 (en) 2017-09-28
PH12017501280A1 (en) 2018-01-15
SA517381905B1 (ar) 2021-04-01
EP3245203B1 (en) 2018-11-14
EA032927B1 (ru) 2019-08-30
US20180009799A1 (en) 2018-01-11
CA2972952C (en) 2021-01-05
AR103414A1 (es) 2017-05-10
PH12017501280B1 (en) 2020-10-23
PL3245203T3 (pl) 2019-05-31
TWI693221B (zh) 2020-05-11
IL253411B (en) 2020-08-31
BR112017015093A2 (pt) 2018-04-17
SG11201705617XA (en) 2017-08-30
CA2972952A1 (en) 2016-07-21
LT3245203T (lt) 2019-02-11
US10053457B2 (en) 2018-08-21
JP2018502161A (ja) 2018-01-25
PE20171100A1 (es) 2017-08-07
TN2017000278A1 (en) 2019-01-16
UA119805C2 (uk) 2019-08-12
MA41337A (fr) 2017-11-22
KR101967083B1 (ko) 2019-04-08
AU2016207988A1 (en) 2017-08-31
CN107250133B (zh) 2020-09-15
HRP20190024T1 (hr) 2019-02-22
HUE042559T2 (hu) 2019-07-29
CN107250133A (zh) 2017-10-13
DK3245203T3 (en) 2019-02-18
CO2017008156A2 (es) 2017-11-30
WO2016113344A1 (en) 2016-07-21
CL2017001831A1 (es) 2018-05-11
EP3245203A1 (en) 2017-11-22
EA201791600A1 (ru) 2018-03-30
NZ734542A (en) 2023-02-24
ES2709985T3 (es) 2019-04-22
TR201900680T4 (tr) 2019-02-21
SI3245203T1 (sl) 2019-03-29
CY1121361T1 (el) 2020-05-29
MY187614A (en) 2021-10-04
AU2016207988B2 (en) 2019-08-15
HK1246789B (en) 2019-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3245203B1 (en) Hydroxyalkyl-piperazine derivatives as cxcr3 receptor modulators
HK1246789A1 (en) Hydroxyalkyl-piperazine derivatives as cxcr3 receptor modulators
CA2972954C (en) (r)-2-methyl-piperazine derivatives as cxcr3 receptor modulators
JP6330040B2 (ja) １−（ピペラジン−１−イル）−２−（［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−エタノン誘導体
WO2018011265A1 (en) Hydroxyalkyl-piperazine derivatives as cxcr3 receptor modulators