BRPI0612213A2

BRPI0612213A2 - método de tratamento tópico de infecção, dispositivos de liberação nasal e uso de gás de óxido nìtrico

Info

Publication number: BRPI0612213A2
Application number: BRPI0612213-2A
Authority: BR
Inventors: Christopher C Miller; Alex Stenzler
Original assignee: Pulmonox Technologies Corp; Sensormedics Corp
Priority date: 2005-04-14
Filing date: 2006-04-14
Publication date: 2010-10-26
Also published as: AU2006235632B2; EP1871448A4; AU2006235632A1; EP1871448A2; MX2007012532A; JP2008536871A; EP2189177A3; WO2006110923A3; CN101198368A; CA2605207A1; EP2189177A2; WO2006110923A2; US7335181B2; US20050217679A1

Abstract

MéTODO DE TRATAMENTO TóPICO DE INFECçãO, DISPOSITIVOS DE LIBERAçãO NASAL E USO DE GáS DE óXIDO NìTRICO. A presente invenção refere-se a um método de tratamento tópico da região respiratória de um mamífero por exposição ao óxido nítrico incluindo as etapas de fornecer uma fonte de gás contendo óxido nítrico e de liberar via nasal o gás contendo óxido nítrico para a região respiratória superior do mamífero. Também são fornecidos diversos modelos para um aparelho de liberação nasal para a liberação nasal controlada do gás contendo óxido nítrico.

Description

"MÉTODO DE TRATAMENTO TÓPICO DE INFECÇÃO, DISPOSITIVOS DELIBERAÇÃO NASAL E USO DE GÁS DE ÓXIDO NÍTRICO"

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a dispositivos e métodos paratratar topicamente a região respiratória superior de um mamífero. Maisespecificamente, a presente invenção refere-se a dispositivos e métodos para aliberação via nasal de gases contendo oxido nítrico para a região respiratóriasuperior do mamífero e para tratar topicamente a região respiratória edescontaminar a região respiratória superior de microorganismos.

Antecedentes da Invenção

A região respiratória superior é a porta de entrada paramicroorganismos que penetram no trato respiratório inferior, isto é, os pulmõesde um indivíduo. A região respiratória superior freqüentemente aprisiona estesmicroorganismos e pode matá-los antes de entrarem efetivamente no corpo.Entretanto, se o microorganismo for capaz de obter uma posição segura notrato respiratório superior (por exemplo, um vírus de resfriado comum), épossível que o vírus possa posteriormente se mover para os pulmões.Adicionalmente, a existência ou persistência de microorganismos no tratorespiratório superior pode diminuir o sistema imune tal que os pulmões setornam suscetíveis a outro microorganismo, tal como a bactéria que podecausar uma pneumonia bacteriana ou outra infecção. Portanto, o tratamentoterapêutico alvo ou o preventivo da região respiratória superior iria acelerar arecuperação das infecções locais ou impedir a progressão a uma infecção nospulmões ou outros sistemas relacionados.

A ligação entre as infecções da região respiratória superior e daregião respiratória inferior é bem documentada. Por exemplo, os seguintesartigos, cada um incorporado no presente como referência em sua totalidade,embasam a afirmação de que o tratamento da região respiratória superiorpossui valor benéfico aos pulmões em relação à região respiratória inferior.Papadopoulos, et al., Rhinoviruses infectthe Iower airways. J. Infect. Dis. 2000;181: 1875-1884; Gern J.E. Viral respiratory infection and the link to asthma.Pediatr. Infect. Dis. J. 2004; 23 (Suppl. 1): S78-S86; Fraenkel et al., Lowerairway inflammation duríng rhinovirus colds in normaI and in asthmatic subjects.Am. J. Respir. Crit. Care Méd. 1995: 151: 879-886; e Pizzichini1 et al., Asthmaand Natural Colds. Inflamatory índices in Induced Sputum: A Feasibility Study.Am J. Respir. Crit. Care Méd. 1998; 158: 1178-84.

O tratamento da região respiratória superior tem focadoprincipalmente em medicamentos tradicionais, tais como antibióticos deconsumo oral. Nos anos de 1980, foi descoberto pelos pesquisadores que ostecidos do endotélio do corpo humano produz óxido nítrico (NO), e que o NO éum vasodilatador endógeno, ou seja, um agente que amplia o diâmetro internodos vasos sangüíneos. O NO é mais comumente conhecido como um poluenteambiental que é produzido como um subproduto da combustão. Em baixasconcentrações, os pesquisadores descobriram que o NO inalado pode serutilizado para o tratamento de diversas doenças pulmonares nos pacientes. Porexemplo, o NO foi investigado para o tratamento de pacientes com maiorresistência das vias aéreas como um resultado do enfisema, bronquite crônica,asma, síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS), e doença pulmonarobstrutora crônica (COPD). O NO também demonstrou possuir atividadeantimicrobiana e/ou microcida em relação a uma ampla gama demicroorganismos.

Enquanto o NO mostrou promessas com relação a certasaplicações médicas, os métodos de liberação e os dispositivos devem lidar comcertos problemas inerentes à liberação gasosa do NO. Primeiramente, aexposição a altas concentrações de NO pode ser tóxica, especialmente aexposição ao NO em concentrações superiores a 1.000 ppm. Até mesmobaixos níveis de NO, entretanto, podem ser prejudiciais se o tempo deexposição for relativamente alto. Por exemplo, o Occupational Safety andHealth Administration (OSHA) estabeleceu os limites de exposição da regiãorespiratória para o NO no local de trabalho a 25 ppm a media de tempo-pesopor oito (8) horas.

Outro problema com a liberação do NO é que o NO se oxidarapidamente na presença do oxigênio para formar NO2, que é altamente tóxico,mesmo em baixos níveis. Se o dispositivo de liberação contiver um vazamento,podem ser desenvolvidos altos níveis inaceitáveis de gás NO2. Em adição, atéo ponto em que o NO oxida para formar NO2, há menos NO disponível para oefeito terapêutico desejado. A taxa de oxidação do NO para NO2 é dependentede numerosos fatores, incluindo a concentração de NO, a concentração de O2e o tempo disponível para reação. Uma vez que o NO irá reagir com o oxigêniono ar para se converter em NO2, é desejável possuir um contato mínimo entreo gás NO e o ambiente externo.

Conseqüentemente, há uma necessidade por um dispositivo e ummétodo para o tratamento tópico da região respiratória superior pelaadministração do NO gasoso. A liberação deve levar em conta a respiração doindivíduo, o conforto e a segurança. Em adição, os métodos de liberação e osdispositivos podem ser designados para a liberação alvo do gás NO no local daregião respiratória do paciente sem permitir a introdução do NO nos pulmões.

Descrição Resumida da Invenção

Uma realização da presente invenção é um método para otratamento tópico da região respiratória de um mamífero com exposição deóxido nítrico compreendendo as etapas de: (1) fornecer uma fonte de gáscontendo óxido nítrico e (2) liberação nasal do gás contendo óxido nítrico, emque o gás contendo óxido nítrico é confinado no trato respiratório superior domamífero. A região respiratória superior inclui as cavidades nasais, peito e anasofaringe. Outra realização é um método de descontaminação tópica daregião respiratória superior dos microorganismos com óxido nítrico ou mesmosdas duas etapas. Os microorganismos também incluem, mas estão limitados a,bactéria, vírus, fungo e parasitas. Outra realização é um método de lavagem daregião respiratória superior de um mamífero com gás contendo óxido nítricocompreendendo a mesma duas etapas.

Diversos mecanismos de liberação correlacionam a administraçãodo gás contendo NO com a inalação ou a exalação do paciente.

Adicionalmente, a liberação pode estar correlacionada a respiração nasal ouoral do paciente. Os métodos de liberação agem para isolar o gás contendo NOdentro da região respiratória superior do mamífero. A liberação nasal tambémpode coincidir com uma desaceleração da inalação nasal do mamífero. Aliberação pode ocorrer em um tempo predeterminado após a detecção dainalação do mamífero ou em um tempo predeterminado após a detecção daexalação do mamífero.

A concentração de óxido nítrico no gás contendo óxido nítricopode ser de cerca de 120 ppm a cerca de 400 ppm, de preferência, cerca de160 ppm a cerca de 220 ppm. A fonte de gás contendo óxido nítrico pode serum cilindro pressurizado contendo gás de NO. Em diversos métodos, o volumede gás contendo NO liberado via nasal, iguala substancialmente ao volume degás que preenche a nasofaringe do mamífero. Em outros métodos, a taxa deliberação do gás contendo óxido nítrico é de cerca de 1 L/ minuto.

A liberação pode ser acompanhada pelo bolo ou injeções depulso, e uma série de injeções ao longo de um período de tempo pode serfornecida para banhar adequadamente a nasofaringe com uma quantidadeterapêutica de gás contendo NO.

A liberação pode ser controlada em que ela ocorre quando opalato mole do mamífero está em uma posição fechada. O fechamento dopalato mole pode ser introduzido por um elemento de resistência emcomunicação com a cavidade oral do mamífero.

O mamífero pode inalar via nasal a partir de um reservatóriocontrolável de um gás contendo NO. O reservatório pode possuir um volumeque é substancialmente igual a um volume de uma nasofaringe mamífera. Oreservatório pode ser conectado à máscara nasal ou forcas de inserção nasalpara a liberação do mamífero.

Diversos dispositivos de liberação nasal estão descritos nopresente. A liberação pode ser acompanhada através de um dispositivo nasalem que uma narina do mamífero recebe o gás contendo óxido nítrico enquantoa outra narina do mamífero é encaixada em uma válvula de via única. Taisdispositivos podem incluir forcas de inserção nasal, peças bocais, sodas,válvulas de controle, fonte de gás contendo NO e/ou máscaras nasais.

Em uma realização, um dispositivo de liberação nasal para aliberação controlável de um gás contendo óxido nítrico para a regiãorespiratória superior de um mamífero pode incluir: (1) uma fonte de gáscontendo óxido nítrico; (2) uma interface nasal adaptada para fornecer umacomunicação fluida entre a fonte de gás contendo óxido nítrico e uma primeiranarina do mamífero; (3) um controle de fluxo da válvula para o controle do fluxode gás contendo óxido nítrico da fonte para o mamífero; (4) uma válvula de viaúnica operável para ser inserida em uma segunda narina do mamífero; e (5)uma peça bucal que compreende um elemento resistente, operável para fecharo palato mole do mamífero.

O dispositivo de liberação nasal também pode incluir um monitorde pressão operável pra detectar uma pressão dentro de uma cavidade oraldentro do mamífero. A unidade de fornecimento do dispositivo de liberaçãonasal pode ser misturada com uma fonte de gás com ar comprimido para obtera subsregião gasosa a ser fornecida. O dispositivo de liberação nasal podeincluir um analisador para detectar níveis de concentração de gás ambientesou fornecidos. O dispositivo de liberação nasal pode fornecer cerca de 1 Uminuto da substância gasosa. A válvula de uma via pode restringir o fluxo paradentro na liberação da substância gasosa e permite que a substância gasosasaia da região respiratória superior.

Outro dispositivo de liberação nasal para liberar de maneiracontrolada um gás contendo oxido nítrico para a região respiratória superior deum mamífero pode incluir: (1) um reservatório dobrável compreendendo o gásque contém óxido nítrico e possuindo um volume substancialmente igual aovolume da nasofaringe do mamífero; (2) uma interface nasal adaptada parafornecer comunicação de fluído entre o nariz do mamífero e o reservatóriodobrável; e (3) uma válvula de controle para controlar a liberação do gáscontendo óxido nítrico do reservatório dobrável para a interface nasal. Ainterface nasal pode ser uma máscara nasal operável para ser colocada aoredor do nariz do mamífero ou uma peça nasal operável para ser inserida empelo menos uma narina de um mamífero. O reservatório dobrável pode mantercerca de 20 mL a cerca de 50 mL de gás contendo óxido nítrico.

Outro dispositivo de liberação nasal para liberar controladamenteuma substância gasosa para a região respiratória superior de um mamífero,pode incluir: (1) uma fonte de gás respirável conectada por meio de um tubo auma interface nasal para fornecer uma corrente gasosa de gás respirável parao mamífero de forma nasal; (2) um sensor de perfil de fluxo de inspiração quemede o perfil de fluxo de inspiração da respiração de inspiração do mamífero;(3) uma fonte de gás contendo óxido nítrico operável na comunicação do fluídocom uma corrente do gás respirável; (4) um controlador de fluxo localizadoentre a fonte de gás contendo óxido nítrico e a corrente de gás para a liberaçãodo gás contendo óxido nítrico para a interface nasal; e (5) um controlador paradisparar a liberação do gás contendo óxido nítrico para a interface nasal em umtempo pré-determinado, próximo ao final da inspiração do mamífero em umataxa de fluxo que confina o gás contendo óxido nítrico no trato respiratóriosuperior do mamífero.

Breve Descrição das Figuras

A Figura 1 ilustra a liberação de gás contendo óxido nítrico para aregião respiratória superior de um indivíduo humano,

A Figura 2 é uma vista superior de seção transversal, ilustrando ofluxo de gás contendo óxido nítrico banhando as cavidades nasais, de acordocom uma realização da presente invenção;

A Figura 3 ilustra uma realização de outro dispositivo para liberargás contendo NO para a região respiratória superior de um paciente;

A Figura 4 ilustra uma realização de outro dispositivo para liberargás contendo NO para a região respiratória superior de um paciente;

Descrição Detalhada da Invenção

Antes das presentes composições e métodos serem descritos,deve ser entendido que a presente invenção não é limitada aos dispositivosespecíficos, composições, metodologias ou protocolos descritos, e estespodem variar. Também deve ser entendido que a terminologia utilizada nadescrição é para o propósito de descrição das versões ou realizaçõesparticulares apenas, e não é pretendido limitar o escopo da presente invençãoque será limitado apenas pelas reivindicações anexas.

Embora quaisquer métodos, dispositivos e materiais similares ouequivalentes a aqueles descritos no presente possam ser utilizados na praticaou teste das realizações da presente invenção, os métodos, dispositivos emateriais são agora descritos. Todas as publicações mencionadas no presentesão incorporadas como referência. Nada no presente deve ser interpretadocomo uma admissão de que a presente invenção não é intitulada precedentede tal descrição em virtude da invenção anterior. Conforme utilizados nopresente, os termos tais como "indivíduo", "paciente" e "mamífero" podem serutilizados intercambiavelmente.

A via aérea nasal é compreendida de duas cavidades separadaspelo septo nasal e inclui numerosos óstios, tais como o óstio do seio paranasale o óstio tubário, e as células olfativas. A via aérea nasal pode se comunicarcom a nasofaringe, também descrita como a área da garganta superior, acavidade oral e as vias aéreas inferiores, estando a via aérea nasal emcomunicação seletiva com a região anterior da nasofaringe e a cavidade oralpela abertura e fechamento do véu palatino orofaríngeo, ou freqüentementereferido como o palato mole. O fechamento do palato mole é realizado aofornecer uma certa pressão positiva na cavidade oral, tal como a obtida nainalação através da cavidade oral versus um elemento resistente.

Os métodos descritos no presente fornecem a liberação nasal deum gás contendo oxido nítrico no trato respiratório superior incluindo anasofaringe. Pelo uso do termo "região respiratória superior", os Depositantesestão se referindo à área definida pela entrada das narinas até o palato mole, aárea incluindo as cavidades nasais, peito e da nasofaringe. Os métodos edispositivos descritos no presente liberam via nasal de modo controlado o gáscontendo óxido nítrico. Por "de modo controlado", entende-se que o gáscontendo óxido nítrico é confinado no trato respiratório superior do mamífero.

Os métodos para a liberação controlada do gás contendo óxidonítrico para a região respiratória superior podem ser obtidos por uma série demaneiras diferentes. Por exemplo, a liberação do gás de óxido nítrico pode sermarcada com uma corrente de gás inalada via nasal, tal que ela é liberadaapenas no final da inalação do indivíduo. Esta marcação de gás contendo óxidonítrico faz com que o gás contendo óxido nítrico atinja somente as viasrespiratórias superiores e não, adicionalmente, o sistema respiratória.Alternativamente, o véu palatino ou o palato mole pode ser induzido parafechar e selar as vias aéreas respiratórias superiores do resto do sistemarespiratório inferior, incluindo os pulmões. A liberação de gás contendo óxidonítrico pode então ser feita para estas vias aéreas respiratórias superioresfechadas. Uma maneira de induzir o fechamento do palato mole é através daexalação natural do indivíduo através da boca, contra os lábios parcialmentefechados. De preferência, um elemento resistente é fornecido à boca doindivíduo, tal que são fornecidos aumentos mais precisos na pressão nacavidade oral.

Pelo fato do gás contendo óxido nítrico ser apenas liberado nosistema respiratório superior, há questões mínimas de toxicidade na utilizaçãodas concentrações terapêuticas contempladas de gás de óxido nítrico (tal comode 160 ppm a 400 ppm). Os métodos de liberação para o NO gasoso a umpaciente permitiu que o gás contendo óxido nítrico fluísse diretamente ouindiretamente para dentro dos pulmões. Nas presentes aplicações, uma vezque o gás contendo óxido nítrico não atinge os pulmões, há menos absorçãodo óxido nítrico na corrente sangüínea para formar a metemoglobina. Asquestões acerca dos danos aos pulmões resultante da conversão de NO a NO2também é reduzida.

Conseqüentemente, as concentrações superiores a 100 ppm deóxido nítrico e, de maior preferência, superiores a 160 ppm de óxido nítricopodem banhar seguramente a região respiratória superior de um indivíduo. Depreferência, a concentração de óxido nítrico no gás contendo óxido nítrico notrato respiratório superior é de cerca de 120 ppm a cerca de 400 ppm, de maiorpreferência, de cerca de 160 ppm a cerca de 220 ppm.

Liberação Preferida Durante a Exalação

Em uma realização, o gás contendo NO pode ser liberado vianasal a um indivíduo durante a exalação. Conforme visto na Figura 1, estemétodo utiliza a exalação através da boca contra um elemento de resistência 2para fechar o palato mole 1, selando a nasofaririge do resto do sistemarespiratório inferior. Enquanto um paciente exala através da cavidade oral, umaválvula de controle de fluxo pode, então, ser aberta para administrar o gáscontendo NO a partir de uma fonte de gás de oxido nítrico através de uma dasnarinas do paciente. Uma vez que o palato mole é fechado (pelo mecanismo daexalação), esta liberação de gás contendo NO é confinada no trato respiratóriosuperior incluindo a nasofaringe fechada ou selada.

Um monitor de pressão 7 para monitorar a cavidade oral podetambém ser fornecido. Uma vez que o monitor de pressão de um elementoresistor (monitoração da pressão da cavidade oral e, assim, a posição dopalato mole) esta presente (e atinge um limiar tal como cerca de 5 cm de H2O),o fluxo de gás contendo NO pode iniciar. O fluxo de gás contendo óxido nítricoé, de preferência, liberado através de uma narina utilizando uma interface nasaldiferente compreendendo uma válvula 6 enquanto a outra narina pode serselada com uma válvula de escoamento 15 de uma via única (Figura 2). Apressão do gás NO liberado pode ser apenas acima da atmosférica, tal comocerca de 1 a 4 cm de H2O. Entretanto, a pressão do gás NO deve ser menor doque cerca de 5 cm de H2O, tal que o palato mole permanece em uma posiçãofechada. A válvula de via única 15 sela a narina do ar inalado e, assim, previneque o ar externo conduza o gás contendo NO na nasofaringe para dentro dospulmões. Entretanto, o ar e o gás contendo NO são expulsos através da válvulade via única 15.

Conforme visto nas Figuras 1 e 2, o bloqueio de uma narina criaum sistema controlado em que o gás contendo NO banha a nasofaringefechada e a cavidade nasal do paciente, antes dele sair através da válvula deuma via única. Estes sistemas de liberação fazem o gás de óxido nítrico entrardentro da cavidade nasal, fluir ao redor da margem posterior para dentro danasofaringe selada 11, para fora da nasofaringe e para fora da outra cavidadenasal. O fluxo do gás contendo NO está representado pelo número de referência 10 nas Figuras de 1 a 3.

A saída de gás contendo NO através de uma válvula de via única15 pode ser na atmosfera. Devido ao volume de gás contendo NO serrelativamente pequeno (cerca de 1 litro por minuto), permitindo que este gássaia livremente para a atmosfera sem criar um risco substancial de dano aopaciente e ao ambiente que o cerca. As concentrações do ambiente de óxidonítrico ou de dióxido de nitrogênio resultantes do uso de um sistema deliberação são estimadas em cerca de 50 ppb. Para ilustrar a segurança do gáscontendo NO de saída, uma comparação da concentração de óxido nítrico coma fumaça de cigarros pode ser apropriada. É estimado que um volume similarde fumaça de cigarro contenha cerca de 150 ppm de NO. Portanto, permitir asaída do gás contendo NO para a atmosfera através de uma válvula de viaúnica 15 é significativamente menos prejudicial do que a fumaça de cigarroliberada na atmosfera.

Ainda se referindo às Figuras 1 e 2, a válvula de via única 15também age para prevenir que o gás contendo NO entre no trato respiratórioinferior 9. Um paciente é incapaz de inalar o ar de volta através da válvula devia única 15. Portanto, uma vez que o gás contendo NO é desligado e o gáscontendo NO banha a região respiratória superior, há um risco muito pequenodeste gás atingir os pulmões. Se o paciente inalar através da boca enquanto ogás contendo NO estiver dentro da região respiratória superior e, portanto, como palato mole aberto 1, o gás contendo NO não irá fluir para dentro da regiãorespiratória inferior a partir da região respiratória superior porque não há fluxode ar dentro da cavidade nasal para deslocar o gás contendo NO. A única viapara a entrada de gás dentro dos pulmões é através da cavidade oral. Esta viaé representada pelo número de referência 8 na Figura 1. Assim, uma inalaçãode um paciente será oral e a ausência de fluxo nasal ira conter o gás contendoNO na área respiratória superior. Pelo fato de não haver liberação de óxidonítrico através da cavidade oral, nenhum óxido nítrico entra nos pulmõesdurante a inalação do paciente.

A Figura 1 ilustra ainda um dispositivo de liberação nasal quepode ser utilizado para a liberação nasal do gás contendo NO enquanto umindivíduo está exalando. Este dispositivo pode incluir uma interface nasal 6para ajustar a uma narina de um indivíduo, uma válvula de via única 15 parabloquear a saída da narina de um indivíduo, uma peça bucal 2 através da qualo objeto em uso exala, e que inclui um elemento resistente, e uma fonte de gásNO 3 e uma unidade de controle 4 para regular e monitorar a concentração e ofluxo de gás de óxido nítrico. Adicionalmente, um monitor de pressão 7 tambémpode ser fornecido (ou integrar a unidade de controle de NO 4 ou como umaunidade separada) para monitorar a pressão da cavidade oral. A unidade deliberação de NO é, de preferência, controlada por um computador por meio deum controlador, tal como um microprocessador. Entretanto, os componenteseletrônicos e pneumáticos separados poderiam realizar o mesmo objetivo. Alógica (através de firmware ou software) pode ser programada a fim decontrolar a liberação de NO, tal que a liberação de gás NO a partir da fonte degás NO é acionada quando a cavidade oral atinge um certo limiar de pressão,conforme medido pelo monitor de pressão. Assim, o monitor de pressãofornece a resposta para a unidade de liberação para quando o gás NO deveser liberado dentro das vias aéreas nasais. Se a pressão na cavidade oral cairabaixo do limiar, então o palato mole não mais estará fechado e a lógica éprogramada para bloquear o fluxo de gás NO para dentro da cavidade nasal.

Ainda, referindo-se à Figura 1, a fonte de gás NO 3 pode ser umcilindro pressurizado contendo gás NO. Os sistemas apropriados e métodospara o armazenamento e a utilização de gás contendo NO, diluindo aconcentrações eficazes e canalizando a um dispositivo de liberação, sãoconhecidos no estado da técnica e são descritos, por exemplo, nas patentesUS 6.793.644 e US 6.581.599, que são incorporadas no presente comoreferência como totalmente apresentadas no presente. Estes sistemas emétodos podem ser utilizados com qualquer dispositivo descrito no presente.

Enquanto o uso de um cilindro pressurizado é o método preferidode armazenamento da fonte de gás contendo NO1 outros meios dearmazenamento e liberação, tais como linha de alimentação dedicada(fornecimento de parede), também podem ser utilizados. O gás contendo NOpode ser ajustado para a concentração de NO pelo uso de um gás diluenteconforme descrito na patente US 6.793.644 ou o gás contendo NO pode serfornecido em sua concentração desejada sem a necessidade da diluição. Afonte de gás diluente pode conter N2, O2, ar, um gás inerte ou uma misturadestes gases. A fonte de gás diluente pode ser armazenada dentro de umcilindro pressurizado ou fornecido por um simples bombeamento de ar. Porexemplo, o ar seco limpo e comprimido a 50 psig pode ser misturado com afonte de gás NO. Ambas a fonte de gás NO e a fonte diluente podem incluirfiltros internos e externos, tais como um filtro particulado, um filtro deaprisionamento de água ou uma combinação dos mesmos. Pelo fato do gásaplicado topicamente não ser inalado, não há a necessidade de conter oxigêniocomo um de seus componentes.

O gás NO da fonte de gás NO 3 e o gás diluente da fonte de gásdiluente passa, de preferência, através dos reguladores de pressão parareduzir a pressão do gás que é admitida na unidade de controle 4, e liberadano indivíduo. As correntes de gás respectivas também podem passar atravésdo tubo para um misturador de gás opcional, para misturar os gasesrespectivos. O gás contendo NO pode ser produzido a partir do misturador degás e percorrer o tubo para uma válvula de controle de fluxo, de preferência,contida na unidade controle 4. A válvula de controle de fluxo pode incluir, porexemplo, uma válvula de controle proporcional que abre, ou fecha, em umaumento de maneira progressiva (ou diminuição se fechado). Como outroexemplo, a válvula de controle de fluxo pode incluir um controlador de fluxo demassa. A válvula de controle de fluxo controla a taxa de fluxo do gás contendoNO que é introduzido na interface nasal 6. O gás contendo NO deixa a válvulade controle de fluxo por meio de um tubo flexível. O tubo flexível se liga àentrada na interface nasal 6.

Adicionalmente, analisadores de NO e NO2, que são conhecidosno estado da técnica, também podem ser incorporados na unidade de controle4 para monitorar a concentração de NO e NO2 do gás liberado no tratorespiratório superior do indivíduo.

A interface nasal 6 pode incluir uma forca de inserção nasal queencaixa dentro de uma das narinas do paciente, fornecendo um encaixe seladofirme. A forca de inserção nasal pode ter forma oval ou cilíndrica, pode incluiruma forma de flange para manter a forca de inserção dentro da narina e podeser moldada para encaixar coaxialmente dentro da narina de um paciente. Talforca de inserção nasal apropriada pode ser as inserções nasais descritas parao uso em Interface Lyra®, disponível pela Viasys Healthcare Inc., Conshocken,PA. Uma interface nasal apropriada é feita de um material macio e flexível efornece uma selagem eficaz da narina. Em adição às forcas de inserção, umtravesseiro nasal de outro formato apropriado pode ser utilizado. A interfacenasal 6 pode ser formada de um material resiliente, tal como um materialelastomérico de silicone ou polimérico. A interface nasal 6 pode incluir umaválvula de via única opcional que evita o refluxo de gás dentro do tubo. A outranarina de um paciente pode ser encaixada com uma válvula de via única deescoamento 15 para controlar a liberação desejada do gás contendo NO notrato respiratório superior. Esta válvula de via única de escoamento 15 tambémpode ser desenvolvida como uma parte integrante da interface nasal ou comouma peça separada da interface nasal.

Quando o paciente respira, através de uma peça bucal 2, umapressão positiva na cavidade oral é mantida de modo a selar o palato mole emuma posição fechada. O palato mole selado cria uma nasofaringe isolada, talque o gás NO não pode entrar no resto da região respiratória. Diversosmétodos e dispositivos podem ser utilizados para criar a pressão positiva nacavidade oral e selar o palato mole. Tais métodos e dispositivos sãogeralmente descritos nos documentos de patentes US 6.067.983; US6.715.485; US 2004/ 0149289 e US 2004/ 0112378, cada um incorporado nopresente como referência em sua totalidade. A fim de fechar o palato mole, umdiferencial de pressão positivo deve ser estabelecido entre a cavidade oral e asvias aéreas nasais. Este diferencial de pressão é de cerca de 5 cm de H2O acerca de 10 cm de H2O. A fim de criar a pressão necessária na cavidade oral,diversos elementos resistentes podem ser empregados. O elemento resistentepode ser colocado, de preferência, no porto expiratório, tal que não háresistência na respiração do ar para os pulmões. A peça bucal 2 pode incluiresse elemento resistente que pode ser, por exemplo, um ou mais pratosdefletores ou um filtro de absorção para absorver os agentes bacterianos ouvirais. A peça bucal 2 também pode permitir que um paciente inale e exale pelacavidade oral, utilizando a atmosfera ambiente como um fornecedor de ar ouqualquer outra fonte de ar respirável. A peça bucal 2 pode ser feita de qualquermaterial apropriado, tal como um material polimérico.

Com referência a Figura 3, um indivíduo coloca a peça bucal 2nos lábios e encaixa a cavidade nasal 6 em uma de suas narinas, enquanto anarina exaladora é encaixada na válvula de via única 15. O indivíduo entãoexala através da peça bucal 2, o fluxo de cujo ar é exalado é resistido peloelemento resistente, de modo a criar uma pressão positiva na cavidade oral doindivíduo, suficiente para ocorrer o fechamento do palato mole. O ar exalado,após, passar pelo elemento de resistência, pode então se misturar com o arambiente por meio da saída 12. Alternativamente, as peças bucais podem serprojetadas para se ligar a uma fonte de ar artificial, como um reservatório ouum ventilador. Novamente, o número de referência 10 refere-se ao fluxo de gáscontendo NO. A interface nasal 6 é conectada a unidade de controle 4 por meiodo um tubo apropriado 13.

Um monitor de pressão 7 pode ser conectado operavelmente comuma peça bucal para determinar a pressão da cavidade oral. Este monitor depressão fornece sinais apropriados ao controlador para controlar a abertura e ofechamento da válvula de controle para o fluxo de gás contendo NO para ainterface nasal 6. O evento de acionamento para a abertura de fluxo de gáscontendo NO para a interface nasal 6 ocorre, de preferência, quando a pressãoda cavidade oral é cerca de 5 cm de H2O.

Os volumes terapêuticos apropriados de gás contendo NO podemser liberados a um paciente. Por exemplo, a taxa de fluxo gasoso total pode serde cerca de 1 litro por minuto. Por exemplo, se o NO for primeiramentemisturado com ar, o fluxo de gás NO, a partir da fonte de gás NO, pode sercerca de 0,2 litro por minuto, enquanto o fluxo de ar comprimido pode ser cercade 0,8 litro por minuto. Uma vez que a injeção de gás contendo NO na interfacenasal é marcada de forma controlada para correlacionar com o evento daexalação, a taxa de fluxo de cerca de 1 litro por minuto pode não ser uma taxade fluxo contínua, mas ao invés disto, representa a taxa de injeção pulsada.Portanto, cada injeção pulsada pode durar por cerca de 1 a cerca de 5segundos. As injeções também podem ser consecutivas por cerca de 3 à cercade 60 minutos.

Liberação Preferida Durante a Inalação

Outro dispositivo para a liberação nasal de NO durante a inalaçãoé ilustrado na Figura 4. Neste dispositivo, uma interface nasal 16 (tal como umamáscara nasal ou forcas de inserção nasal) é fornecida com o nariz doindivíduo, enquanto deixa a boca desobstruída. Em um lado da interface nasal16 está uma válvula 17 que pode conectar a interface nasal 16 a umreservatório de gás dobrável 18 capaz de manter um pequeno volume de gás.

O volume do reservatório de gás 18 pode ser substancialmente igual ao volumeda nasofaringe ou outro volume terapêutico apropriado de gás contendo NO.

Este volume é estimado de cerca de 20 a cerca de 50 mL para um pacientehumano adulto. Quando a válvula 17 abre, o paciente pode inalar via nasal aquantidade de gás do reservatório 18, que é apenas suficiente para preenchera nasofaringe do paciente. Este volume também pode ser forçado para dentroda passagem nasal através de um compressor manual do reservatóriodobrável, ou através de outra força apropriada ou fluxo com base em pressão.

O reservatório pode ser preenchido diretamente a partir de um tanque de gáspressurizado contendo gás NO, ou pode ser reabastecido com o gás contendoNO pelo uso de um pequeno tambor pressurizado 19 que injeta um volume fixoem cada injeção. Um porto de preenchimento 20 conectado à válvula 17 podepossuir uma válvula de checagem de via única que permite que o gás entre noreservatório.

Utilizando este dispositivo, o paciente pode respirar livrementepela boca sem obstrução, mas não irá inalar o gás contendo NO que passapela nasofaringe porque o volume controlado de gás contendo NO é liberadoatravés do uso do reservatório.

Caso o paciente exale através do nariz, apenas aquelaquantidade de gás que estava na nasofaringe irá reabastecer o reservatório 18.

Assim, as cavidades nasais, nasofaringe e peitos serão banhadas com gáscontendo NO neste método de liberação. O paciente também pode reciclar ogás contendo NO a partir do reservatório 18 para a nasofaringe através dosistema de reservatório de máscara por um intervalo de tempo, tal como cercade 5 minutos a cerca de 60 minutos. Uma série apropriada de liberações porum período de tempo pode ser apropriada para banhar a região respiratóriasuperior incluindo a nasofaringe com uma quantidade terapêutica de gáscontendo NO.

Em outra realização, a liberação de gás de oxido nítrico para aregião respiratória superior pode ser obtida através da liberação que écoincidente com a inalação do indivíduo. O ar respirável a partir de qualquerfonte (por exemplo, o ar ambiente ou veículo ventilador de gás contendooxigênio) pode ser direcionado para a interface nasal utilizando as técnicasbem conhecidas no estado da técnica. As taxas de fluxo de inspiração eexpiração de uma respiração nasal espontânea de um paciente podem sermonitoradas utilizando um sensor de fluxo conhecido no estado da técnica, eos perfis de fluxo de inspiração podem ser determinados para a respiração dopaciente.

O perfil de fluxo de inspiração do gás respirável é a taxa de fluxo dogás como uma função do tempo de inspir ação. A liberação nasal do gáscontendo NO, adicionada de preferência pela corrente de gás respirávelatravés de uma peça conectora Y, pode ser marcada para coincidir com o finalda inspiração nasal do paciente.

Durante a parte inicial da respiração do indivíduo, o gás inaladonão contém óxido nítrico. Conforme o indivíduo termina a inspiração o gáscontendo NO é injetado na corrente de gás, tal que o gás contendo NO éinalado através da cavidade nasal para a nasofaringe. O tempo dessa injeçãopode ser realizado ao esperar até após a taxa de fluxo de inspiração atingir ummáximo e retorne próximo ao fluxo zero. Uma vez que um limiarpredeterminado na desaceleração de uma inalação é atingido, a corrente degás contendo NO pode ser iniciada e adicionada através de peça conectora emΥ. A liberação marcada com base no perfil de fluxo inspiratório do paciente e odispositivo para a realização de tal liberação é exemplificado e descrito napatente US 6.581.599, publicado por um dos Depositantes e é incorporadocomo referência em sua totalidade como se totalmente apresentada nopresente.

Nas realizações descritas para fornecer o gás contendo NO nofinal de uma inspiração, a concentração do gás liberado pode ser levementesuperior à concentração desejada para a eficácia terapêutica levando em contaa diluição pelo ar respirável que flui para o nariz. Por exemplo, asconcentrações terapêuticas de óxido nítrico no gás contendo NO pode ser decerca de 160 a cerca de 400 ppm. A fim de satisfazer os níveis terapêuticos emcertas realizações, uma concentração de liberação do óxido nítrico deve serelevada para cerca de 10% para considerar a diluição com gás respirável. Porexemplo, o gás de liberação deve conter as concentrações de oxido nítrico decerca de 175 a 440 ppm. Estes valores de gás contendo óxido nítrico podemser liberados a um paciente próximo ao final de sua inspiração, em que opaciente está respirando em uma taxa de fluxo de cerca de 1 U minuto. Porexemplo, o gás contendo NO liberado que possui uma concentração de cercade 200 ppm a 9 U minuto deve ser reduzido a uma concentração de cerca de180 ppm no trato respiratório superior quando diluído pelo ar respirável. Comooutro exemplo, um pulso de cerca de 0,3 a 0,5 segundos de óxido nítrico devefornecer de 50 a 80 mL de óxido nítrico para o nariz em um volume suficientepara preencher apenas a nasofaringe.

O acionamento alternativo do fluxo de NO na corrente de gásrespirável também pode ser realizada ao medir e modelar o perfil de inspiraçãodo paciente para uma série de respirações prévias. O fluxo de NO é entãoiniciado em uma respiração subseqüente com base em uma marcação previstada respiração do paciente para fluir o NO apenas no final da inspiração, tal queapenas a nasofaringe seja preenchida. Ainda, outro método alternativo dedeterminação do ponto de inicio do fluxo de NO é pela medição do volumeinspirado pelo paciente, que pode ser calculado com base na taxa de fluxo e notempo decorrido de fluxo do gás respirável. No volume antes de atingir o finalda inspiração, onde o fluxo de NO preenche a nasofaringe, o fluxo de gás NO éentão iniciado.

Os métodos acima são realizados, de preferência através do usode um modulo de controle, de preferência, um controlador, tal como umcomputador microprocessador com lógica associada (firmware ou software),que pode marcar a liberação de gás contendo NO para a interface nasal. Amarcação pode ser no final da inspiração do mamífero, em um tempopredeterminado ou medido previamente. Alternativamente, o fluxo ou o volumede inspiração do paciente pode ser medido e, portanto, o fornecimento irácoincidir com essa medida. Em qualquer liberação marcada, o volume de gáscontendo NO é aproximadamente igual a nasofaringe do paciente. Este volumepode ser monitorado ou ajustado com base nas respirações sucessivas.

Em outra realização, a liberação em dose de pulso ou umaliberação de injeção do bolo do gás contendo NO pode ser utilizada. O tempoda injeção do bolo pode ser correlacionado à detecção da respiração de umpaciente. Uma vez que um tempo predeterminado tenha passado peladetecção da respiração, uma injeção do bolo de gás contendo NO pode serfornecida no trato respiratório superior.

Nos métodos de inalação e liberação, o gás contendo NO émisturado ou injetado na corrente de gás que está sendo inalada via nasal porum indivíduo. Em contraste, nos métodos de exalação descritos acima, opaciente esta respirando pela boca. A liberação nasal do gás contendo NOpode ser "artificial" ou forçada, tal como liberada através de um sistemapressurizado através da(s) narina(s) para dentro da região respiratória superior.Nos métodos de inalação de liberação, o paciente não irá inalar o gás contendoNO que passa pela nasofaringe por causa da injeção controlada do gáscontendo NO. Assim, através da liberação alvo do gás contendo NO, o gáscontendo NO irá apenas banhar e entrar em contato com o sistema respiratóriosuperior do indivíduo. Conseqüentemente, há pouco ou nenhum risco que ogás contendo NO irá oferecer além da nasofaringe nos pulmões do indivíduo.

Os dispositivos para realizar os métodos de liberação durante ainalação que são descritos acima podem incluir uma unidade de liberação quecompreende uma interface nasal (tal como uma máscara nasal ou forcas deinserção nasal) para encaixar na narina de um indivíduo, uma fonte de gásrespirável, e uma fonte contendo óxido nítrico e uma unidade de controle paraa liberação do gás. A fonte de gás contendo NO pode ser um cilindropressurizado contendo gás de NO. Após ser opcionalmente ajustado para asconcentrações de liberação e pressão, o gás contendo NO passa através dotubo para uma válvula de controle de fluxo. A válvula de controle de fluxo, queé, de preferência, controlada eletronicamente pela unidade de controle,controla a injeção ou a adição do gás contendo NO na corrente de gás que fluia partir da fonte do gás respirável para a interface de ajuste dentro da narina deum indivíduo. O paciente inala via nasal e exalar este ar a partir da fonte de ar,submetido à injeção medida de gás contendo NO na inalação.

Na medida com a respiração do paciente ou em volume medidode perfil de inspiração, a válvula de controle de fluxo abre e um jato de gáscontendo NO é adicionado à corrente de gás respirável a ser incluída comoparte de uma inalação.

O dispositivo pode ainda incluir os analisadores de NO e o NO2,que são bem conhecidos no estado da técnica, para monitorar a concentraçãode oxido nítrico ou de dióxido de nitrogênio. Outros dispositivos segurosconhecidos no estado da técnica, tais como seqüestrantes de NO2 para o gásexalado podem também ser incorporados nos dispositivos de liberaçãoconforme descrito no presente.O gás contendo NO pode ser dosado de diversas maneiras parasuprir uma quantidade terapêutica. Pelo termo "quantidade terapêutica"entende-se, para os propósitos do relatório descritivo e das reivindicações,como se referindo a uma quantidade suficiente para matar ou inibir osmicroorganismos no trato respiratório superior. Uma taxa de fluxo de cerca de 1l/ min de cerca de 160 ppm de óxido nítrico a cerca de 400 ppm de óxido nítricopode descontaminar eficientemente a região respiratória superior de umindivíduo. Portanto, cerca de 1 L/ min de cerca de 160 ppm de óxido nítrico acerca de 400 ppm de óxido nítrico pode ser fornecido aos pacientes.Adicionalmente, os gases liberados que possuem uma concentração levementemaior de óxido nítrico, tal como cerca de 175 ppm a cerca de 440 ppm, podemser fornecidos aos pacientes. Estas concentrações levemente maiores levamem consideração a diluição com gás respirável conforme explicado acima nosmétodos de inalação. Outros parâmetros para a liberação, dosagem ouexposição ao NO podem ser encontrados nas patentes US 6.793.644 e US6.432.077. Em qualquer método de liberação, o gás contendo NO pode serpela injeção do bolo ou pela injeção em pulso, sistematicamente, por umperíodo de tempo. T ais tempos de exposição apropriados podem ser, porexemplo, cerca de 3 a cerca de 60 minutos do tempo de exposição total ao NO.

Efeitos Microbicidas do Gás NO

A liberação via nasal do gás contendo NO na área respiratóriasuperior de um mamífero pode descontaminar topicamente a região respiratóriasuperior de microorganismos, tais como vírus, bactérias, micobactérias,parasitas e fungos. Esta descontaminação pode ser um tratamento eficaz dasinfecções da nasofaringe e das infecções respiratórias superiores. Enquanto aliberação de gás contendo NO é isolada para o sistema respiratória superior,incluindo a nasofaringe, a descontaminação da região respiratória superior demicroorganismos reduz enormemente risco da disseminação da infecção paraa região respiratória inferior e fornece um tratamento preventivo do sistemarespiratória como um todo, incluindo os pulmões.

O(s) mecanismo(s) dominante(s) onde o NO1 conhecido comosendo produzido em resposta à estimulação da sintase de óxido nítricoinduzível independente de cálcio, que resulta(m) na morte intracelular demicobactéria foi(ram) descrito(s) no pedido de patente US 09/762.152.

Adicionalmente, os vírus podem ser suscetíveis ao óxido nítrico.

Enquanto não se deseja estar ligado pela teoria, parece que os vírus podemser suscetíveis ao óxido nítrico devido às suas vias de desintoxicação nãosofisticadas. Diversos mecanismos possíveis existem para explicar os efeitosde morte e de inibição do NO sobre os vírus. Primeiramente, o íon metálicocom base na deaminação do DNA pode estar ligado à eficácia exterminante. O

NO também pode desempenhar um papel dominante na formação de radicalhidroxila destrutivo. O NO pode interferir na replicação viral através da inibiçãodo RNA reductase. O NO pode interferir na síntese da proteína hemaglutinina.

O NO também pode interferir na liberação do vírion ou na maturação. Naexposição ao NO, as células infectadas exibem uma liberação de RNA vírionreduzida.

Diversos pesquisadores documentaram os efeitos antivirais damolécula de NO, produzidas quimicamente pelos doadores de NO. Porexemplo, as células infectadas com o vírus influenza N Holanda/18/ 94 foramtratadas com NO, um experimento descrito em Rimmelzwaan, et al., Inibition ofInfluenza Vírus Replication by Nitric Oxide, J. Virol. 1999, 73:8880-83,incorporado no presente como referência em sua totalidade. Os resultados daeficácia do NO como uma terapia preventiva aos agentes virais.

Adicionalmente, um estudo de Sanders, et al., demonstra a eficácia do NOproduzido naturalmente pelo corpo como um agente antiviral, particularmentecontra o rinovírus humano. Vide Sanders, et al., Role of Nasal Nitric Oxide inResolution of Experimental Rhinovirus Infection, J. Allergy Clin1 Immunol. 2004Apr; 113(4):697-702, incorporado no presente como referência em suatotalidade.

Teste de Resistência Nasal Não Acompanhado de Exposição

O óxido nítrico é conhecido por possuir diversas propriedadesbiofísicas, das quais duas importantes são seus efeitos de relaxamento nosvasos sangüíneos e sua habilidade de matar os microorganismos. Com aabordagem de utilizar a exposição da nasofaringe ao gás NO para matar osmicroorganismos, a questão era se ele possuiria um efeito adverso no tônusmuscular dos vasos nasais que poderiam impossibilitar seu uso terapêuticoporque ele poderia dilatar os vasos e obstruir a passagem nasal.

Para testar este efeito inconveniente, um voluntário normal foitratado com 160 ppm de gás NO utilizando um dos métodos descritos (1 litropor minuto que fluia por uma narina e por fora da outra através de uma válvulade checagem durante a exalação do indivíduo contra uma pressão de 5 cm deH2O) por 15 minutos. Antes do tratamento, as medidas da linha de base dapressão nasal direita e esquerda foram realizadas utilizando um rinômetroJaeger. O rinômetro mede a pressão diferencial através de cada uma dasnarinas sendo testadas com um porto de sensor de pressão medindo a pressãona entrada da narina sendo testada e pela obstrução da narina não testadacom a linha de sensoriamento de pressão, mede a pressão no fundo da narinaaberta sendo testada. Cada narina foi testada separadamente.

Seguindo 15 minutos de exposição, a pressão de cada narina foimedida e novamente em 30 minutos. Os resultados daquele experimentodemonstraram que não houve mudança na pressão nasal geral e que asmudanças dentro de cada narina era inferior do que a considerado clinicamentesignificativa, e que as mudanças seguem a variação diária normal entre aspressões mais altas e mais baixas nas passagens nasais. Isto reforça que oNO não produziu nenhuma mudança na vascularização nasal que iria afetar apressão ao fluxo de ar.

Enquanto as realizações da presente invenção foram mostradas edescritas, diversas modificações podem ser feitas sem de desviar do escopo dapresente invenção. A presente invenção, portanto, não deve estar limitada,exceto às reivindicações anexas e seus equivalentes.

Claims

1. MÉTODO DE TRATAMENTO TÓPICO DE INFECÇÃO notrato respiratório de um mamífero, caracterizado por compreender as etapas de:- fornecer uma fonte de gás contendo óxido nítrico; e- liberação nasal do gás contendo óxido nítrico, em que o gás quecontém óxido nítrico é confinado no trato respiratório superior do mamífero.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o gás contendo óxido nítrico é liberado em um volumesubstancialmente igual ao volume do gás que preencheria o trato respiratóriosuperior do mamífero.

3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que o gás contendo óxido nítrico é liberado a partir de umreservatório dobrável com um volume igual ao volume que preenche o tratorespiratório superior do mamífero.

4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a etapa de liberação nasal compreende, ainda:- o monitoramento do perfil de fluxo de inspiração de ummamífero respirando via nasal a partir de uma fonte de gás respirável; e- a adição do gás contendo NO no fluxo de corrente de gás apartir de uma fonte de gás respirável próximo ao final do fluxo de inspiração domamífero.

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que o gás contendo óxido nítrico é adicionado no momento em queo fluxo de inspiração do mamífero está desacelerando.

6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que o momento é após o fluxo inspiratório do mamífero atingir umnível máximo e retornar próximo ao fluxo zero.

7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a etapa de liberação nasal compreende ainda:- o monitoramento do perfil de fluxo de inspiração de ummamífero respirando via nasal a partir de uma fonte de gás respirável;- o modelamento dos perfis de fluxo de inspiração do mamíferopor uma série de respirações prévias; e- a adição do gás contendo óxido nítrico em um fluxo de correntede gás a partir de uma fonte de gás respirável em uma respiração subseqüentecom base no tempo previsto determinado pelo modelamento das respiraçõesprévias do mamífero.

8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a etapa de liberação nasal compreende ainda:- o monitoramento do volume de gás respirável inspirado pelomamífero de forma nasal a partir de uma fonte de gás respirável; e- a adição do gás contendo óxido nítrico em um fluxo de correntede gás a partir de uma fonte de gás respirável uma vez que um volumepredeterminado de gás respirável é obtido.

9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que o volume predeterminado de gás respirável varia de cerca de-20 mL a 50 ml_ menor do que o volume periódico do mamífero.

10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopor compreender ainda a etapa de monitoramento da pressão na cavidade oraldo mamífero.

11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que o gás contendo óxido nítrico é liberado via nasalquando a pressão na cavidade oral atingir um limiar de pressão suficiente parafechar o palato mole do mamífero.

12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que o limiar da pressão está no intervalo de cerca de de 490 Pa (5cm de H2O) a cerca de 980 Pa (10 cm de H2O).

13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que o gás contendo óxido nítrico é liberado via nasalem uma taxa de fluxo de cerca de 1 litro por minuto.

14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que o gás contendo óxido nítrico é liberado atravésde uma primeira narina do mamífero enquanto a outra narina é bloqueada comuma válvula de fluxo de via única.

15. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a infecção do trato respiratório é devido aos microorganismosselecionados a partir do grupo que consiste de bactéria, micobactéria, vírus,parasitas e fungos.

16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que uma concentração de gás contendo óxido nítrico confinada notrato respiratório superior varia de cerca de 150 ppm a cerca de 400 ppm.

17. DISPOSITIVO DE LIBERAÇÃO NASAL para a liberaçãode um gás contendo óxido nítrico no trato respiratório superior de um mamífero,caracterizado por compreender:- uma fonte de gás contendo óxido nítrico;- uma interface nasal adaptada para fornecer uma comunicaçãofluida entre a fonte de gás contendo óxido nítrico e uma primeira narina domamífero;- uma válvula de controle de fluxo para o controle do fluxo de gáscontendo óxido nítrico da fonte para o mamífero;- uma válvula de via única operável para ser inserida em umasegunda narina do mamífero; e- uma peça bucal que compreende um elemento resistenteoperável para fechar o palato mole do mamífero.

18. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a interface nasal compreende uma peça para onariz operável que é inserida dentro de uma primeira narina de um mamífero.

19. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um monitor depressão operável para detectar uma pressão dentro de uma cavidade oral domamífero.

20. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que compreende ainda um controlador com lógica deforma que a válvula de controle de fluxo seja aberta quando um limiar depressão é detectado na cavidade oral do mamífero.

21. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que o monitor de pressão é conectado de maneiraoperável na peça bucal.

22. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado por compreender ainda um misturador de gás.

23. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a unidade fornecedora compreende ainda umanalisador de NO.

24. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a unidade de fornecimento é operável parafornecer cerca de 1 litro por minuto do gás contendo oxido nítrico.

25. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a válvula de via única é operável no fluxo interiorrestrito na liberação do gás contendo óxido nítrico.

26. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a válvula de via única é operável para permitirque o gás contendo óxido nítrico saia da região respiratória superior.

27. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que o elemento de resistência operável fornece pelomenos 5 cm de H2O de pressão em uma cavidade oral do mamífero.

28. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado por compreender ainda um reservatório dobrável.

29. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 28,caracterizado pelo fato de que o reservatório dobrável possui um volume que ésubstancialmente igual ao volume da região respiratória superior do mamífero.

30. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 29,caracterizado pelo fato de que o volume do reservatório dobrável é de cerca de 20 mL a cerca de 50 mL.

31. DISPOSITIVO DE LIBERAÇÃO NASAL para liberar umgás contendo óxido nítrico em uma região respiratória superior de ummamífero, caracterizado por compreender:- um reservatório dobrável que compreende o gás contendo óxidonítrico e que possui um volume substancialmente igual ao volume da regiãorespiratória superior do mamífero;- uma interface nasal adaptada para fornecer comunicação defluído entre o nariz do mamífero e o reservatório dobrável; e- uma válvula de controle para controlar a liberação do gáscontendo óxido nítrico do reservatório dobrável para a interface nasal.

32. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 31,caracterizado pelo fato de que o volume do reservatório dobrável varia de cercade 20 mL a cerca de 50 mL.

33. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado pelo fato de que compreende ainda um porto de preenchimentopara preencher o reservatório dobrável com um gás contendo óxido nítrico apartir da fonte de gás de óxido nítrico.

34. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 31,caracterizado pelo fato de que a interface nasal é uma máscara nasal operávela ser colocada ao redor do nariz do mamífero.

35. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 31,caracterizado pelo fato de que a interface nasal é uma peça do nariz operável aser inserida em pelo menos uma narina de um mamífero.

36. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que a peça do nariz compreende uma inserçãooperável para selar a narina do mamífero.

37. DISPOSITIVO DE LIBERAÇÃO NASAL para liberar o gáscontendo óxido nítrico no trato respiratório superior de um mamífero,caracterizado por compreender:- uma fonte de gás respirável conectada por meio de um tubo auma interface nasal para fornecer uma corrente gasosa de gás respirável parao mamífero de forma nasal;- um sensor de perfil de fluxo de inspiração que mede o perfil defluxo de inspiração da respiração de inspiração do mamífero;- uma fonte de gás contendo óxido nítrico operável nacomunicação do fluído com uma corrente de gás respirável;- um controlador de fluxo localizado entre a fonte de gás contendoóxido nítrico e a corrente de gás para a liberação do gás contendo óxido nítricopara a interface nasal; e- um controlador para acionar a liberação do gás contendo óxidonítrico para a interface nasal em um tempo predeterminado, próximo ao final dainspiração do mamífero e em uma taxa de fluxo que confina o gás contendoóxido nítrico no trato respiratório superior do mamífero.

38. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que o tempo predeterminado é um tempo após ataxa de fluxo inspiratório atingir um nível máximo e retornar próximo a taxa defluxo inspiratória zero.

39. DISPOSITIVO, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que a interface nasal é uma peça do nariz operável aser inserida em pelo menos uma narina de um mamífero.

40. USO DE GÁS DE OXIDO NÍTRICO, caracterizado pelofato de ser na fabricação de um medicamento gasoso de liberação nasal paratratar uma infecção no trato respiratório superior.

41. USO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelofato de que o gás de oxido nítrico é usado em um volume substancialmenteigual ao volume de gás que preencheria a região respiratória superior.

42. USO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelofato de que o gás de óxido nítrico é usado em um volume igual ao volume quepreencheria a região respiratória superior.

43. USO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelofato de que o gás de óxido nítrico é misturado com um gás respirável parafabricar o medicamento gasoso no momento próximo do fim do fluxo deinspiração do mamífero.

44. USO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelofato de que o gás de óxido nítrico é misturado com um gás respirável parafabricar o medicamento gasoso no momento em que o fluxo de inspiração domamífero está desacelerando.

45. USO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelofato de que o gás de óxido nítrico é misturado com um gás respirável parafabricar o medicamento gasoso no momento em que o fluxo de inspiração domamífero alcança o nível máximo e retorna ao fluxo perto de zero.

46. USO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelofato de que o gás de óxido nítrico é misturado com um gás respirável parafabricar o medicamento gasoso com base no tempo previsto determinado apartir do modelo de respirações prévias do mamífero.

47. USO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelofato de que o gás de oxido nítrico é misturado com um gás respirável parafabricar o medicamento gasoso no momento em que um volume pre-determinado de gás respirável é inspirado pelo mamífero.

48. USO1 de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelofato de que o volume pré-determinado do gás respirável está entre cerca de 20mL e 50 mL a menos do que o volume respiratório do mamífero.

49. USO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelofato de que o gás de óxido nítrico é misturado com um gás respirável parafabricar o medicamento gasoso no momento em que a pressão na cavidade oralatinge uma pressão limite suficiente para fechar o palato mole do mamífero.

50. USO, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelofato de que a pressão limite está entre cerca de 490 Pa (5 cm H2O) a cerca de 980 Pa (10 cm H2O).

51. USO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelofato de que a infecção no trato respiratório é devida a microorganismosselecionados do grupo que consiste em bactérias, vírus, parasitas e fungos.

52. USO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelofato de que a concentração do gás de óxido nítrico confinada no tratorespiratório superior está entre cerca de 150 ppm e cerca de 400ppm.