BRPI0612272A2 - composto, uso de um composto, formulação radiofarmacêutica, método para o diagnóstico ou formação de imagem in vivo de doença mediada por nmda em um paciente, processo para preparação de um composto, e, kit para a preparação de uma formulação radiofarmacêutica - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, FORMULAçãO RADIOFARMACêUTICA, MéTODO PARA O DIAGNóSTICO OU FORMAçãO DE IMAGEM IN VIVO DE DOENçA MEDIADA POR NMDA EM UM PACIENTE, PROCESSO PARA PREPARAçAO DE UM COMPOSTO, E, KIT PARA A PREPARAçãO DE UMA FORMULAçãO RADIOFARMACêUTICA. A invenção fornece um composto da fórmula (I); ou um sal ou solvato do mesmo, em que: R^ 1^ é hidrogênio ou alquila C~ 1-4~..~; R^ 2^ e R^ 4^ são todos independentemente selecionados de alquila C~ 1-4~, [^ 11^C]alquila C~ 1-4~, e [^ 18^]- fluoroalquila C~ 1-4~ contanto que pelo menos um de R^ 2^ e R^ 4^ seja [^ 1^1C]alquila ou fluoroalquila C~ 1-4~; e R^ 3^ é halo. Tais compostos tendo uso para formar imagem receptores do sistema nervoso central.
Description
"COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, FORMULAÇÃO RADIOFARMACÊUTICA, MÉTODO PARA O DIAGNÓSTICO OU FORMAÇÃO DE IMAGEM IN VIVO DE DOENÇA MEDIADA POR NMDA EM UM PACIENTE, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, E, KIT PARA A PREPARAÇÃO DE UMA FORMULAÇÃO RADIOF ARMACÊUTICA"
A presente invenção diz respeito ao campo de formação de imagem médico, em particular à tomografia de emissão positrônica (PET) e fornece compostos e métodos para formar imagem os receptores do sistema nervoso central (SNC).
O receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) é um dos subtipos principais de receptores glutamatérgicos e é amplamente aceito para desempenhar um papel fundamental na depressão a longo prazo, potenciação a longo prazo, e plasticidade neuronal desenvolvente. A excitotoxicidade induzida por NMDA que é devido pelo menos parcialmente à ativação excessiva ou estimulação prolongada de receptores de NMDA foi encontrada em muitas doenças do SNC tais como acidente vascular cerebral, trauma cerebral ou da medula espinhal, epilepsia, doença de Alzheimer, e doença de Huntington. Vários compostos foram investigados como radioligandos potenciais para estudar o sítio do canal de íon do receptor NMDA in vivo usando PET. Entretanto, a maioria destes compostos sofreram as desvantagens de penetração deficiente da barreira hematoencefálica ou ligação não específica elevada.
A WO 94/27591 descreve certas guanidinas substituídas e seu uso para terapia. A WO 2004/007440 descreve derivados de guanidina radiorrotulados e seu uso para formar imagem os receptores do sistema nervoso central (SNC), estes derivados provaram requerer purificação por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) complicada depois da síntese e apenas fornecem rendimentos baixos a moderados com tempos de preparação relativamente longos em torno de 45 minutos. Portanto, existe uma necessidade para a química de rotulagem melhorada com respeito aos rendimentos globais, tempo de preparação e simplicidade de purificação.
Além disso, para permitir tempo de varredura mais longo e aumentar a disponibilidade de tais traçadores existe uma necessidade para outros radioligandos para o receptor de NMDA.
Conseqüentemente, em um aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal ou solvato do mesmo, em que:
R1 é hidrogênio ou alquila Cm;
R2 e R4 são todos independentemente selecionados de alquila C1-4, [nC]-alquila Cm, e [18F]-fluoroalquila Cm contanto que pelo menos um de R2 e R4 seja [* 1Chalquila Cm ou [18F]-fluoroalquila C1-4; e R3 é halo.
R1 é preferivelmente hidrogênio ou metila, mais preferivelmente metila.
Um de R2 ou R4 é preferivelmente -11CH3, -11CH2CH3, ou -11CH2CH2CH3, -CH218F, -CH2CH218F, ou -CH2CH2CH218F e é mais preferivelmente -11CH3 ou -CH218F; e o outro grupo R2 ou R4 é preferivelmente metila.
R3 é preferivelmente ligado ao anel de fenila na posição para em relação ao grupo -SR2, e em um aspecto preferido, R3 é cloro.
O grupo -SR4 é preferivelmente ligado ao anel de fenila na posição meta em relação à ponte guanidina. Assim, em um aspecto preferido da invenção, é fornecido um composto da fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal ou solvato do mesmo, em que R15 Rz, R\ e Kt sao como definidos para os compostos da fórmula (I).
Os compostos mais preferidos da fórmula (I) incluem: N-(2-cloro-5-[18F] fluorometiltio)-fenil-N' -(3 -metiltio)-fenil- N'-metilguanidina;
N-(2-cloro-5-(2-[18F]fluoroetiltio))-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil- N'-metilguanidina;
N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3-[18F]fluorometiltio)-fenil- N' -metilguanidina;
N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3-(2-[18F]fluoroetiltio))-fenil- N'-metilguanidina;
N-(2-cloro-5-[11C]metiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'- metilguanidina;
N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3-[11C]metiltio)-fenil-N'- metilguanidina;
N-(2-cloro-5-[nC]etiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'- metilguanidina; e
N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3-[11C]etiltio)-fenil-N'- metilguanidina
ou um sal ou solvato de quaisquer destes.
Sais adequados de acordo com a invenção, incluem sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis tais como aqueles derivados de ácidos minerais, por exemplo os ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfurico, e aqueles derivados de ácidos orgânicos, por exemplo os ácidos tartárico, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzóico, glicólico, glucônico, succínico, metanossulfônico, e para- toluenossulfônico.
Como demonstrado abaixo, os compostos da fórmula (I) e (Ia) têm uso como radioligandos para o receptor de NMDA. Portanto, de acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula (I) ou (Ia) como definido acima, ou um sal ou solvato do mesmo, para o uso em um método de diagnóstico ou formação de imagem in vivo tal como PET. Adequadamente, um composto da fórmula (I) ou (Ia) como definido acima, ou um sal ou solvato do mesmo pode ser usado para formar imagem o receptor de NMDA em voluntários humanos saudáveis.
Adequadamente, os compostos da fórmula (I) ou (Ia) ou sal ou solvato do mesmos são úteis para o formação de imagem in vivo de receptores de NMDA e assim têm utilidade no diagnóstico de doenças mediadas por NMDA, tais como acidente vascular cerebral, trauma cerebral ou da medula espinhal, epilepsia, doença de Alzheimer, ou doença de Huntington. Conseqüentemente, é fornecido ainda o uso de um composto da fórmula (I) ou (Ia) ou um sal ou solvato do mesmo na fabricação de um produto radiofarmacêutico para o diagnóstico ou formação de imagem in vivo de uma doença mediada por NMDA.
Na alternativa, é fornecido um método para o diagnóstico ou formação de imagem in vivo de doença mediada por NMDA em um paciente, preferivelmente um ser humano, compreendendo a administração de um composto da fórmula (I) ou (Ia) ou um sal ou solvato do mesmo. 0 método é especialmente preferido para o diagnóstico ou formação de imagem in vivo de acidente vascular cerebral, trauma cerebral ou da medula espinhal, epilepsia, doença de Alzheimer, ou doença de Huntington. Um composto da fórmula (I) ou (Ia) ou um sal do mesmo é preferivelmente administrado em uma formulação radiofarmacêutica compreendendo o composto da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma "formulação radiofarmacêutica" é definida na presente invenção como uma formulação compreendendo o composto da fórmula (I) ou (Ia) ou um sal do mesmo em uma forma adequada para administração aos seres humanos. A administração é preferivelmente realizada por injeção da formulação como uma solução aquosa. Uma tal formulação opcionalmente pode conter outros ingredientes tais como tampões; solubilizadores farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo ciclodextrinas ou tensoativos tais como Pluronic, Tween ou fosfolipídeos); estabilizadores ou antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis (tais como ácido ascórbico, ácido gentísico ou ácido para-aminobenzóico).
A dose de um composto da fórmula (I), (Ia) ou um sal do mesmo variará dependendo do composto exato a ser administrado, o peso do paciente, e outras variáveis como seria evidente a um médico habilitado na técnica. No geral, a dose encontraria-se na faixa de 0,1 nmol/kg a 50 nmol/kg, preferivelmente 1 nmol/kg a 5 nmol/kg.
Um composto da fórmula (I), (Ia), ou um sal ou solvato do mesmo pode ser preparado do composto correspondente da fórmula (II):
em que um de R2 ou R4 é hidrogênio ou um grupo de proteção de tiol tal como benzila, e o outro é hidrogênio, alquila C1-4, ou um grupo de proteção de tiol tal como benzila; R1 é hidrogênio ou alquila C1-4, e Rj é halo; por (i) remoção de quaisquer grupos de proteção de tiol, e (ii) reação com o alquilaleto [11C]C1-4alquil-X ou [18F]-C1-4fluoroalquil-Y apropriado, em que X e Y são independentemente halo, preferivelmente cloro, iodo, ou bromo, ou um outro grupo de partida adequado tal como um sulfonato de arila ou alquila, por exemplo, tosilato, triflato, ou mesilato.
Esta reacao com o alquilaleto e prferivelmente realizada em um solvente adequado tal como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), acetona, diclorometano, clorofórmio, dimetilsulfóxido, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tetraidrofurano, ou acetonitrila e na presença de uma base, adequadamente uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, hidróxido de potássio, ou hidreto de sódio, ou uma base orgânica tal como uma trialquilamina, por exemplo trietilamina, diisopropiletilamina, ou dimetilaminopiridina.
Os compostos da formula (II) sao intermediarios uteis para a preparação de traçadores de PET da fórmula (I) e, como tais, formam um outro aspecto da invenção.
De acordo com um outro aspecto da invencao e fornecido um processo para a preparacao de um composto da formula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal ou solvato do mesmo, em que:
R1 e hidrogenio ou alquila C1-4;
R2 e R4 são todos independentemente selecionados de alquila C1-4, [11C]-alquila C1-4, e [18F]-fluoroalquila C1-4 contanto que pelo menos um de R2 e R4 seja [11C]-alquila C1-4 ou [18F]-fluoroalquila C1-4; e
R3 é halo;
que compreende reação de um composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page 8</formula>
em que um de R2 ou R4 é hidrogênio ou um grupo de proteção de tiol tal como benzila, e o outro é hidrogênio, alquila Ci_4, ou um grupo de proteção de tiol tal como benzila; R é hidrogênio ou alquila C1-4, e R é halo;
por (i) remoção de quaisquer grupos de proteção de tiol, e (ii) reação com o alquilaleto [nC]Ci.4alquil-X ou [18F]-Cj.4fluoroalquil-Y apropriado, em que XeY são independentemente halo, preferivelmente cloro, iodo, ou bromo, ou um outro grupo de partida adequado tal como um sulfonato de arila ou alquila, por exemplo, tosilato, triflato, ou mesilato;
em um solvente adequado e na presença de uma base. De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um kit para a preparação de uma formulação radiofarmacêutica compreendendo um composto da fórmula (II) como definido acima. No uso do kit, o composto da fórmula (II) seria convertido ao composto correspondente da fórmula (I) usando o processo descrito acima.
Compostos da fórmula (II) em que R2 é hidrogênio ou um grupo de proteção de tiol pode ser preparado de um composto da fórmula (III) ou um sal do mesmo:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R3 é halo e P1 é um grupo de proteção de tiol como descrito abaixo; por reação com um composto da fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 8</formula> em que R1 é hidrogênio ou alquila C1-4 e R é como definido para o composto desejado da fórmula (II). A ligação do composto da fórmula (III) com um composto da fórmula (IV) pode ser realizada sem solvente, ou na presença de um solvente não prótico de ebulição alta tal como clorobenzeno, tolueno, ou xileno. Esta reação pode ser efetuada na temperatura elevada, por exemplo 50 a 200° C, adequadamente em torno de 160° C. A seguir da reação, o grupo de proteção P1 pode ser removido como descrito abaixo.
Metodologias de proteção e desproteção do grupo tiol adequadas podem ser encontradas, por exemplo, em Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, publicado por John Wiley & Sons Inc. Grupos de proteção de tiol adequados incluem grupos arilalquila tais como benzila ou para-metoxibenzila que podem ser removidos antes de realizar a etapa de radiorrotulagem, por exemplo por tratamento com um ácido por exemplo um Ácido de Lewis tal como AICI3.
A síntese de um composto da fórmula (II) de compostos da fórmula (III) e (IV) é ilustrada no Esquema 1. <formula>formula see original document page 10</formula>
Esquema 1
Compostos da fórmula (III) e (IV) podem ser preparados de materiais de partida comercialmente disponíveis usando métodos de acordo com ou análogos àqueles descritos no Esquema 1 e nos Exemplos.
Compostos da fórmula (II) em que R4 é hidrogênio ou um grupo de proteção de tiol podem ser preparados de um composto da fórmula (V): <formula>formula see original document page 11</formula>
em que 1 é hidrogênio ou alquila C1-4 e P é um grupo de proteção de tiol como descrito acima; por reação com um composto da fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R3 é halo e R2 é como definido para o composto desejado da fórmula (II). A ligação de um composto da fórmula (V) com um composto da fórmula (VI) pode ser realizada por métodos análogos àqueles descritos para a ligação de um composto da fórmula (III) com um composto da fórmula (IV). A seguir da reação, o grupo de proteção P pode ser removido como descrito acima.
Esta síntese de um composto da fórmula (II) de compostos da fórmula (V) e (VI) é ilustrada no Esquema 2.
<formula>formula see original document page 11</formula>
Esquema 2
<formula>formula see original document page 11</formula> Compostos da fórmula (V) e (VI) podem ser preparados de materiais de partida comercialmente disponíveis usando métodos de acordo com ou análogos àqueles descritos no Esquema 2 e nos Exemplos.
A invenção será agora ilustrada por via dos Exemplos em que as abreviações seguintes são usadas:
HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho
UV: ultravioleta
TLC: cromatografia de camada fina
EtOAc: acetato de etila
IR: infravermelho
min(s): minuto(s)
Exemplo 1: Síntese de N-(2-Cloro-5-fluorometiltio)-fenil-N'- (3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina
Exemplo 1(D Síntese de 3-amino-4-clorobenzeno tiol
<formula>formula see original document page 12</formula>
A uma solução esfriada (0° C) de cloreto de estanho(II) (11,260 g, 59,40 mmol) em 10 ml de ácido clorídrico concentrado foi lentamente adicionado cloreto de 4-cloro-3-nitro-benzenossulfonila (1,690 g, 6,60 mmol) às porções. A suspensão resultante foi mantida fria e agitada durante 15 minutos antes que a mistura fosse aquecida até o refluxo durante 1 hora. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a mistura foi diluída com água (100 ml) e cuidadosamente neutralizada usando NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com clorofórmio (4 χ 50 ml) e a fase orgânica separada e seca em Na2SO4. A remoção de solvente sob vácuo produziu um sólido amarelo brilhante. A cromatografia em coluna em gel de sílica usando clorofórmio/hexano 1:1 como a fase móvel produziu 3-amino-4-clorobenzeno tiol como um sólido branco (0,632 g, 60 %). 1H RMN ô(CDC13) 7,08 (d, 1H, |J| = 8,5 Hz5 aril H), 6,67 (d, 1H, |J| = 2,0 Hz, aril H), 6,59 (dd, 1H, |J| = 8,5 e 2,0 Hz, aril H), 4,03 (br s, 2H, NH2), 3,37 (s, 1H, SH).
Exemplo l(iD Síntese de (5-Benziltio-2-cloro)-anilina e sal de HCl de (5- Benziltio-2-cloro)-anilina
<formula>formula see original document page 13</formula>
A uma solução esfriada (0o C) de 3-Amino-4-clorobenzeno tiol (0,630 g, 3,92 mmol) em tetraidrofurano anidro (THF) (15 ml) foi adicionado n-butillítio (1,6M em hexanos, 2,45 ml, 3,92 mmol) e a mistura de reação agitada rapidamente. A esta mistura foi lentamente adicionado brometo de benzila (0,47 ml, 3,92 mmol) e a mistura de reação foi agitada rapidamente, aquecendo até a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. A remoção do solvente sob pressão reduzida produziu um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica usando diclorometano/hexano 1:1 como a fase móvel. (5-Benziltio-2-cloro)-anilina foi isolada como um sólido branco brilhante (0,805 g, 82 %).
1H RMN ô(CDC13) 7,26 (m, 3H, fenil H), 7,22 (br m, 2H, fenil H), 7,09 (d, 1H, |J| = 8,3 Hz), 6,66 (d, 1H, |J| = 1,9 Hz), 6,61 (dd, 1H, |J| = 8,3 e 1,9 Hz), 4,04 (s, 2H, CH2), 4,03 (br s, 2H, NH2).
A uma solução esfriada (0°C) de (5-Benziltio-2-cloro)-anilina (0,805 g, 3,21 mmol) em éter dietílico anidro (10 ml) foi lentamente adicionado ácido clorídrico anidro em éter dietílico (1M, 5,0 ml, 5 mmol). O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com éter dietílico (2x5 ml) e seco sob vácuo. Sal de HCl de (5-Benziltio-2-cloro)-anilina foi isolado em rendimento quantitativo próximo como um sólido branco (0,865 g, 94 %).
Exemplo 1 (iii) Síntese de Metil-(3-metiltio-fenilVcianamida <formula>formula see original document page 14</formula>
A uma solução esfriada (0° C) de 3-Metiltio-anilina (1,850 g, 13,30 mmol) em éter dietílico anidro (10 ml) foi adicionado uma solução de éter dietílico (10 ml) de brometo de cianogênio (0,704 g, 6,65 mmol). AVISO: Brometo de cianogênio é altamente tóxico. A solução resultante foi deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi filtrada para remover o precipitado e o filtrado de éter dietílico foi lavado com HCl IM (20 ml) e salmoura (20 ml) antes que o solvente fosse removido sob vácuo para produzir um resíduo amarelo oleoso. A purificação do produto bruto por cromatografia em coluna em gel de sílica usando diclorometano/acetato de etila 95:5 produziu (3-metiltio-fenil)-cianamida como um óleo quase incolor que cristalizou em repouso (0,570 g, 52 %).
Um Frasco de Schlenk seco em chama sob uma atmosfera de nitrogênio foi carregado com hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 0,14 g, 3,5 mmol), 3-Metilsulfanil-fenil-cianamida (0,493 g, 3,00 mmol) e THF anidro (5 ml). A mistura foi agitada rapidamente e aquecida a 70° C durante aproximadamente 0,5 horas. No esfriamento até a temperatura ambiente, iodometano (0,37 ml, 6,00 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura agitada na temperatura ambiente durante a noite. A solução clara, incolor resultante foi concentrada sob vácuo antes que água (30 ml) e éter dietílico (40 ml) fossem adicionados. A fase orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e o solvente de éter dietílico removido sob vácuo para produzir um resíduo bruto. A purificação por cromatografia em coluna em gel de sílica usando diclorometano como fase móvel produziu o composto título como um óleo amarelo claro (0,388 g, 73 %).
1H RMN δ (CDCl3) 7,26 (m ,1H, aril H), 6,96 (m, 2H, aril H), 6,81 (m, 1H, aril H), 3,31 (s, 3H, NCH3), 2,48 (s, 3H, SCH3). Exemplo Hiv) Síntese de sal de HCl de N-C5-Benziltio-2-cloro)-fenil-N,-(3- metiltioyfenil-N'-metilguanidina
<formula>formula see original document page 15</formula>
A um frasco de fundo redondo de 10 ml seco em chama equipado com uma barra agitadora magnética foi adicionado metil-(3- metiltio-fenil)-cianamida (0,185 g, 1,04 mmol) e sal de HCl de (5-benziltio-2- cloro)-anilina (0,297 g, 1,04 mmol). O frasco foi esvaziado e reenchido com nitrogênio três vezes antes que o frasco fosse selado sob nitrogênio e aquecido a 160° C durante 3 horas. No esfriamento até a temperatura ambiente o resíduo laranja claro foi absorvido em um volume mínimo de diclorometano (0,5 a 1 ml) e purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica usando um gradiente de 0 a 10 % de metanol em diclorometano. A remoção de solvente sob alto vácuo produziu o composto título como um sólido branco opaco (0,357 g, 74 %).
1H RMN δ (Cl6-DMSO) 9,70 (br s, 1H, NH), 8,01 (br s, 1H, NH), 7,39 - 7,08 (m, 11H, aril H), 7,09 (m, 1H, aril H), 4,24 (s, 2H, CH2), 3,39 (s, 3H, N-CH3), 2,45 (s, 3H, S-CH3).
Exemplo Uv): Síntese de sal de HCl de N-(2-Cloro-5-mercapto)-fenil-N'-(3- metiltio)-fenil-N,-metilguanidina
<formula>formula see original document page 15</formula>
Um Frasco de Schlenk seco em chama sob uma atmosfera de nitrogênio foi carregado com cloreto de alumínio (0,293 g, 2,20 mmol) e tolueno anidro (5 ml). À suspensão agitada resultante foi adicionado uma solução de tolueno de sal de HCl N-(5-Benziltio-2-cloro)-fenil-N'-(3- metiltio)-fenil-N'-metilguanidina (0,250 g, 0,54 mmol) e a mistura de reação agitada rapidamente na temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura resultante foi diluída com metanol (5 ml) que resultou em uma solução incolor, homogênea. A remoção de solventes sob vácuo produziu um resíduo incolor que foi absorvido em diclorometano (3 ml), filtrado e o filtrado purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica usando um gradiente de 0 a 10 % de metanol em diclorometano. O composto título foi isolado como um sólido branco opaco (0,130 g, 64 %).
Uma amostra da base livre foi preparada aquecendo-se o sal de HCl na presença de K2CO3 em acetona, seguido por isolamento por cromatografia em coluna em gel de sílica usando um gradiente de 0 a 10 % de metanol em diclorometano.
1H RMN δ (CDCl3) 7,29 (br s, 1H, aril H), 7,28 (m, 1H, aril H), 7,13 (m, 2H, aril H), 7,11 (d m, 1H, aril H), 7,06 (dd, 1H, aril H), 7,01 (d m, 1H, aril H), 3,48 (br s, 1H, SH), 3,36 (s, 3H, NCH3), 2,49 (s, 3H, SCH3).
Exemplo 1(vi) Síntese de N-(2-Cloro-5-fluorometiltio)-fenil- N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina
<formula>formula see original document page 16</formula>
Um Frasco de Schlenk seco em chama sob uma atmosfera de nitrogênio foi carregado com sal de HCl de N-(2-cloro-5-mercapto)-fenil-N'- (3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina (0,037 g, 0,10 mmol), trietilamina (0,020 g, 0,20 mmol) e diclorometano anidro (2 a 3 ml) e esfriado em um banho de gelo a 0°C. Gás de fluorobromometano foi borbulhado através da mistura de reação de cor escura durante 30 segundos antes que a reação fosse deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente. Depois de 2 horas, a solução amarelo claro resultante foi concentrada sob vácuo para produzir um resíduo bruto que foi redissolvido em diclorometano (1 ml) e purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica usando um gradiente de 0 a 10 % de metanol em diclorometano. A remoção de solvente sob alto vácuo produziu o composto título como um óleo amarelo claro (0,024 g, 68 %).
1H RMN δ (CDCl3) 7,32 (m, 2H, aril H), 7,20 (m, 1H, aril H), 7,17 (m, 1H, aril H), 7,16 - 7,06 (m, 2H, aril H), 7,04 (m, 1H, aril H), 5,71 (d, 2H, |J| = 52,8 Hz, CH2F), 3,41 (s, 3H, N-CH3), 2,50 (s, 3H, S-CH3).
Exemplo 2: N-Γ2-Cloro-5-Γ18FlfluorometiltioVfenil-N,-f3-metiltio)-fenil-N,- metilguanidina
O composto título foi preparado usando métodos análogos àqueles no Exemplo l(vi) mas usando [18F]fluorobromometano como o agente haloalquilante, acetonitrila anidro como o solvente e carbonato de césio como a base. A identidade do produto foi confirmada por co-eluição por HPLC de N-(2-Cloro- 5 - [18F] fluorometiltio)-fenil-N' -(3 -metiltio)-fenil-N' - metilguanidina com uma amostra autêntica preparada no Exemplo l(vi). Método de HPLC
Com as condições analíticas de HPLC testadas, foi descoberto que a separação cromatográfica mais eficiente entre o precursor N-(2-cloro-5- tio)fenil-N'-3'-(metiltio)-fenil-N'-metilguanidina e o padrão de referência N- (2-Cloro-5-fluorometiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina foi como segue: coluna 5μ-^ηά C-18(2) (250 X 4,6 mm), MP 55/45 acetonitrila/(NH4)2HP04 0,01 M, taxa de fluxo a 1 ml/min, UV 254 nm. O tempo de retenção para o precursor N-(2-cloro-5-tio)fenil-N'-3'-(metiltio)- fenil-N'-metilguanidina foi de 20,0 minutos, enquanto N-(2-Cloro-5- fluorometiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina teve um tempo de retenção de 9,70 minutos.
Exemplo 3: Síntese de N-f2-Cloro-5-(2-fluoro-etiltio)-fenil-N'-f3-metiltio)- fenil-N'-metilguanidina
<formula>formula see original document page 17</formula>
A um Frasco de Schlenk seco em chama ajustado com um condensador de refluxo foi carregado com sal de HCl de N-(2-Cloro-5- mercapto)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina (0,030 g, 0,08 mmol), carbonato de potássio (0,022 g, 0,16 mmol) e acetona anidro (2 ml). A mistura foi adicionada uma solução de 2-fluoroetiltossilato (0,017 g, 0,080 mmol) em acetona (1 ml) e a reação aquecida até o refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 3 dias. Depois de esfriar até a temperatura ambiente o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo redissolvido em diclorometano (1 ml). A purificação por cromatografia em coluna em gel de sílica usando um gradiente de 0 a 10 % de metanol em diclorometano produziu o composto título como óleo amarelo claro (0,021 g, 68 %).
1H RMN δ (CDCl3) 7,30 (m, 2H, aril H), 7,19 (br m, 1H, aril H), 7,13 (br m, 3H, aril H), 6,94 (m, 1H, aril H), 4,53 (dt, 2H, |J| = 6,6 e 47,0 Hz, CH2F), 3,41 (s, 3H, N-CH3), 3,12 (dt, 2H, |J| = 6,6 e 20,5 Hz), 2,51 (s, 3H, S-CH3).
Exemplo 4: Síntese de N-(7-Cloro-5-[2-[18F]fluoro-etiltio))-fenil-N,-(3- metiltio)-fenil-N'-metilguanidina
O composto título foi preparado usando métodos análogos àqueles no Exemplo 3 mas usando 2-[18F]fluoroetiltossilato como o agente haloalquilante, uma mistura 1:2 de acetonitrila anidra/etanol como o solvente e carbonato de césio como a base. A identidade do produto foi confirmada por co-eluição de HPLC de N-(2-Cloro-5-[I8F]fiuoroetiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)- fenil-N'-metilguanidina com uma amostra autêntica preparada no Exemplo 3.
Método de HPLC
Com as condições analíticas de HPLC testadas, foi descoberto que a separação cromatográfica mais eficiente entre o precursor N-(2-cloro-5- tio)fenil-N'-3'-(metiltio)-fenil-N'-metilguanidina e o padrão de referência N- (2-Cloro-5-(2-fluoro-etiltio))-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina foi como segue: coluna C-18(2) (250 X 4,6 mm), MP 55/45
acetonitrila/(NH4)2HPO4 0,01 M, taxa de fluxo a 1 ml/min, UV 254 nm. O tempo de retenção para o precursor N-(2-cloro-5-tio)fenil-N'-3'-(metiltio)- fenil-N'-metilguanidina foi de 20,0 minutos, enquanto N-(2-Cloro-5- fluoroetiltio)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina teve um tempo de retenção de 9,40 minutos.
Exemplo 5: Síntese de N-r2-Cloro-5-r2-r11Cletiltio))-fenil-N,-(3-metiltio)- fenil-N'-metilguanidina
O composto título é preparado usando métodos análogos àqueles no Exemplo 6 mas usando 2-[nC]iodoetano como o agente haloalquilante.
Exemplo 6: Síntese de N-(2-Cloro-5-metiltioyfenil-N'-(3-metiltioVfenil-N'- metilguanidina
A um frasco de fundo redondo equipado com um agitador magnético foi adicionado metóxido de sódio (1,4 mg, 26,6 umol), sal de HCl de N-(2-cloro-5 -mercapto)-fenil-N' -(3 -metiltio)-fenil-N' -metilguanidina (5,0 mg, 13,3 umol) e metanol anidro (1 ml). A mistura de reação foi agitada rapidamente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 5 minutos antes que a mistura fosse tratada ainda com iodometano (1,8 ul, 30 umol). Depois de agitar na temperatura ambiente durante 15 minutos o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo apresentado para análise por HPLC. Exemplo 7: Síntese de N-r2-Cloro-5-r11Clmetiltio)-fenil-N,-(3-metiltioVfenil- N' -metilguanidina
<formula>formula see original document page 19</formula>
O composto título é preparado usando métodos análogos àqueles no Exemplo 6 mas usando [11C]iodometano como o agente metilante. Exemplo 8: Síntese de N-(2-Cloro-S-metiltio)-fenil-N'(3-metiltio)-fenil-N'- metilguanidina
Exemplo 8(i) Síntese de cloridreto de 2-cloro-5- (metiltio)anilina
A uma solução agitada de ácido 2-cloro-5-(metiltio)benzóico (5g, 24,67 mmol) em t-butanol (20 mL) foi adicionado trietilamina (5,25 mL, 37,8 mmol). Depois de agitar brevemente, difenilfosforil azida (6 mL, 27,60 mmol) foi adicionada às gotas. A mistura de reação foi lentamente aquecida até o refluxo durante 6 horas e depois esfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a mistura de reação bruta foi dissolvida em tetraidrofurano (12,5 mL) seguido pela adição de 12,5 mL de ácido trifluoroacético (1:1). A mistura de reação foi aquecida até o refluxo durante 6 horas e o solvente foi evaporado depois de esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com NaOH (25 %) para levar o pH a 12 enquanto esfriando em um banho de água gelada. O produto foi repetidamente extraído em acetato de etila (4 X 25 mL) e a camada orgânica lavada com água (10 mL). Os extratos combinados foram secos em MgSO4 e concentrados a vácuo para produzir óleo amarelo. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, gradiente de hexanos/EtOAc) e as amostras coletadas dissolvidas em éter e tratadas com HCl/éter (10 mL, 1M) para fornecer cristais brancos. O produto do título foi um sólido branco (3,73 g, 87 % de rendimento): pf: 180 a 181° C; TLC: hexanos/EtOAc (9:1) Rf = 0,51; MS (CI) m/e 174 (M+l para C7H8ClNS) e m/e 191 (M+NH3), 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 7,2 - 6,7 (m, 3H, Ar-H), 2,5 (s, 3H, S-CH3).
Exemplo 8(ii) Síntese de 3-íbenziltio)anilina
A uma solução agitada de hidróxido de sódio (2,1 g, 52,5 mmol) em água (4 ml) esfriada em um banho de gelo, uma solução de 3- aminotiofenol (4,8 g, 38,4 mmol) em etanol (20 ml) foi adicionada às gotas, seguido pela adição de solução de cloreto de benzila (5 g, 39,5 mmol) em etanol (5 ml). Depois da adição, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 4 horas e tornou-se uma solução marrom com precipitado branco. Depois de separar por filtração o precipitado, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi absorvido por diclorometano (40 ml). A solução de diclorometano foi lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa três vezes (0,5M, 3 X 40 ml) e água uma vez (40 ml). Depois de seca em MgSO4 e filtrada, a solução de diclorometano depois foi concentrada a vácuo para produzir óleo amarelo espesso como produto bruto. Ela foi purificada ainda por cromatografia cintilante (SiO2, hexanos/CH2Cl2; 0 a 100 %) para produzir 3-(benziltio)anilina (6,77 g, 82 % ) como um óleo amarelo claro, que solidificou em sólido branco depois de permanecer na temperatura ambiente. Cromatografia de camada fina: Diclorometano, Rf = 0,37; 1H-RMN (CDCl3) δ(ppm) 6,6 - 7,4 (m, 9H, Ar-H), 4,15 (s, 2H, S-CH2 ).
Exemplo 8(iii) Síntese de 3-(benziltio)fenilcianamida.
Uma solução de brometo de cianogênio (1,42 g, 13,4 mmol) em éter dietílico anidro (10 ml) foi adicionada lentamente a uma solução agitada de 3-(benziltio)anilina (4,6 g, 21,4 mmol) em éter dietílico anidro (25 ml) a 0 a 4°C. Depois da adição, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 12 horas e tornou-se uma solução marrom com um precipitado branco. O precipitado foi separado por filtração e o filtrado foi lavado com HCl aquoso (1M, 3 X 40 ml) e seguido por salmoura (40 ml). A solução de éter foi seca em MgSO4, filtrada, e concentrada a vácuo para produzir óleo amarelo como o produto bruto. Ela foi purificada ainda por cromatografia cintilante (SiO2, CH2Cl2/EtOAc, 0 a 20 %) para produzir 3- (benziltio)fenilcianamida (2,82 g, 55 % de rendimento) como um sólido branco: TLC: Diclorometano/EtOAc (93:7), Rf= 0,64; 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm) 7,2 - 6,7 (m, 9H, Ar-H), 4,12 (s, 2H, S-CH2). IR(KBr): 3178 cm"1 (N-H secundário), 3023 - 3085 cm"1 (C-H estiramento aromático), 2227 cm"1 (CN).
Exemplo 8(iv) Síntese de 3-(benziltio)fenil-N-metilcianamida
A uma solução de 3-(benziltio)fenilcianamida (0,80 g, 3,33 mmol) dissolvida em acetonitrila (8 mL) foi adicionada diisopropiletilamina (0,65 g, 5,0 mmol), seguido por adição de iodeto de metila (0,94 g, 6,66 mmol). A mistura de reação foi submetida ao refluxo a 80 a 85° C durante 3 horas. Depois da remoção de solventes o resíduo foi tomado por diclorometano (40 ml) e a solução orgânica foi lavada por água (40 ml). Depois de seca em MgSO4 e filtrada, a solução de diclorometano depois foi concentrada a vácuo para produzir óleo amarelo como produto bruto. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, Hexano/CH2C12, 50 % a 100 %) para produzir 3-(benziltio)fenil-N-metilcianamida como um óleo amarelo claro (0,67, 80 % de rendimento): CH2C12 Rf = 0,45; 1H-RMN (CDC13) δ (ppm) 7,3 - 6,8 (m, 9H, Ar-H), 4,06 (s, S-CH2, 2H), 3,57 (s, 3H, N-CH3). Exemplo 8(V) Síntese de N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N,-3,-íbenziltioVfenil- N'-metilguanidina
A um frasco de 25 ml de seco montado com condensador de água, 3-(benziltio)fenil-N-metilcianamida (0,65 g, 2,56 mmol), cloridreto de 2-cloro-5-(metiltio)anilina (0,54 g, 2,56 mmol) e 1 ml de clorobenzeno foram adicionados. O frasco depois foi fluxado com gás nitrogênio e depois aquecido a 150° C durante 3 horas enquanto agitando. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. Depois da remoção de clorobenzeno a vácuo o óleo opaco espesso foi deixado como o produto bruto. A purificação por cromatografia cintilante (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 0 a 20 %) para produzir o cloridreto de guanidina (0,9 g, 85 % de rendimento) como um sólido: cromatografia de camada fina: CH2Cl2MeOH (9:1), Rf= 0,34; 1H RMN (CDCl3) δ (ppm) 6,8 - 7,3 (m, 12H, Ar-H), 4,06 (s, S-CH2, 2H), 3,57 (s, 3H, N-CH3), 2,35 (s, 3H, S-CH3).
Exemplo 8(vi) Síntese de N-(2-doro-5-metiltio)-fenil-N,-3,-tiofenil-N,- metilguanidina
A um frasco seco de 25 ml, tricloreto de alumínio (125 mg, 0,94 mmol) foi adicionado sob proteção de nitrogênio, seguido por adição às gotas de N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-3'-(benziltio)-fenil-N'- metilguanidina (100 mg, 0,23 mmol) em tolueno (2 ml). A mistura foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta usando ácido acético (0,5 ml) e depois concentrada a vácuo para produzir óleo espesso como o produto bruto. A purificação por cromatografia cintilante (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 0 a 20 %) para produzir o produto do título (70 mg, 96 % de rendimento) como um sólido opaco: TLC: CH2Cl2/MeOH (9:1), Rf = 0,14; 1H RMN (CDCl3) δ (ppm) 6,8 - 7,3 (m, 7H, Ar-H), 3,35 (s, 3H, N-CH3), 2,4 (s, 3H, S-CH3).
Exemplo 8(vii) Síntese de N-(2-Cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(,3-metiltio)-fenil- N'-metilguanidina
Método de HPLC
Com as condições analíticas de HPLC testadas, foi descoberto que a separação cromatográfica mais eficiente entre os precursores N-(2- cloro-5 -metiltio)-fenil-N' -3' -tiofenil-N' -metilguanidina, N-(2-cloro-5 - tio)fenil-N'-3'-(metiltio)-fenil-N'-metilguanidina e o padrão de referência N- (2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-3'-(metiltio)-fenil-N'-metilguanidina foi como segue: coluna μ-Bondapak C-18 (300 X 7,8 mm), MP 60/40 acetonitrila/(NH4)2HP04 0,05 M, taxa de fluxo a 2 ml/min, UV 254 nm. Os tempos de retenção para os precursores 3'-desmetiltio- e 5-desmetiltio foram de 6,65 min e 6,01 minutos, respectivamente, enquanto N-(2-cloro-5- metiltio)fenil-N'-(3-metiltio)fenil-N'-metilguanidina teve um tempo de retenção de 11,81 minutos.
Iodeto de metila (0,3 a 0,6 mg, equivalência de 1 a 2 ao precursor) foi adicionado na solução contendo N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil- N'-3-tiofenil-N'-metilguanidina (0,5 a 0,8 mg), butóxido de potássio (0,5 a 1,0 mg, equivalência de 2 a 4 ao precursor) em Ν,Ν-dimetilformamida ou em etanol anidro (250 a 350 μl). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 5 minutos e depois extinta por adição de 100 μl de fase móvel de HPLC (0,05M (NH4)2HPO4). Uma alíquota da mistura de reação foi tomada e injetada em coluna de HPLC para análise. Com base nos resultados da análise de HPLC, foi mostrado que o produto do título foi produzido em um rendimento mais alto do que 75 % com Ν,Ν-dimetilformamida ou etanol usados como solventes em todos os experimentos de teste, a química trabalhou bem em uma maneira compatível e a separação entre o produto do título e seu precursor desmetiltio foi eficiente o bastante para uma separação semi-preparativa em química quente.
Exemplo 9 Síntese de N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3-[11C]metiltio)-fenil- N'-metilguanidina
[11C] Iodeto de metila, que foi produzido por redução de [11C] CO2 usando hidreto de lítio alumínio, seguido por iodação usando ácido iodídrico e destilação, foi capturado em um frasco contendo N-(2-cloro-5- metiltio)-fenil-N'-3-tiofenil-N'-metilguanidina (0,5 mg), butóxido de potássio (0,8 mg) em Ν,Ν-dimetilformamida (300 μl). A química de rotulagem foi realizada na temperatura ambiente durante 5 minutos e a mistura de reação foi extinta pela adição de 100 μl da fase móvel de HPLC ((NH4)2HPO4 0,05 M). Uma amostra da alíquota foi tomada da mistura de reação e injetada em um Sistema de HPLC radioativo. A análise foi realizada nas mesmas condições cromatográfícas como usada no Exemplo 8. O pico radioativo, que eluiu com o tempo de retenção de 11,81 minutos, foi confirmado ser o produto do título coeluindo-se com padrão de referência frio na mesma condição analítica. A dissolução corrigiu rendimento radioquímico para o produto do título, com base em [11C]iodeto de metila, foi descoberto ser maior do que 90 %. O tempo total para a radiossíntese, partindo de [11C] CO2, estava dentro de 20 minutos depois do final do bombardeamento por cíclotron.
Exemplos Biológicos
Dados de biodistribuição para N-(2-Cloro-5-(2-[18F]fluoro-etiltio))-fenil-N'- (3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina.
Materiais e Métodos
N-(2-Cloro-5-(2-[18F]fluoro-etiltio))-fenil-N'-(3-metiltio)- fenil-N'-metilguanidina foi preparado de acordo com o Exemplo 4 (formulação de síntese de ~ 3 % de etanol em 0,9 % p/v de solução salina) com uma pureza radioquímica de ~ 99 % e, no tempo de injeção, a atividade específica variou de 4 a 16 GBq/nmol"1. Biodistribuição e dados sangüíneos foram de 11 ratos Sprague-Dawley machos adultos (faixa de peso corporal, 269 a 329 g; média ± S.E. = 300 ± 18 g). N-(2-Cloro-5-(2-[18F]fluoro-etiltio))- fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina foi injetado diretamente na veia da cauda de cada rato embora sob anestesia com isoflurano. Cada animal depois foi deixado recuperar-se da anestesia. Em tempos designados depois da injeção, ratos foram sacrificados por deslocamento cervical sob anestesia e tecidos cerebrais e corporais foram rapidamente experimentados.
Biodistribuição
Os dados foram adquiridos usando duas sínteses. Ratos foram fornecidos com uma média de ~ 86 MBq (85,3 MBq para o primeiro dia experimental e 87,3 MBq para o segundo dia experimental), em um volume de 0,20 ml (formulação de síntese de ~ 3 % de álcool), por intermédio de injeção intravenosa direta através da veia da cauda. A massa de N-(2-Cloro-5- (2- [18F] fluoro-etiltio))-fenil-N' -(3 -metiltio)-fenil-N' -metilguanidina co- injetado variou de 0,7 a 2,9 nmol.kg"1. Detalhes da metodologia, juntamente com processamento e contagem das amostras pode ser encontrado em Hume et al., Nucl. Med. Biol. (1991) 18: 339-351. Dados foram normalizados para radioatividade injetada e peso corporal, fornecendo:
'unidades de captação' = (cpm.g"1 de tecido de peso úmido).(cpm.g"1 de peso corporal injetado)"1
Resultados
Dados de concentração de radioatividade são adicionalmente verificados nas Tabelas 1 (tecido periférico) e 2 (cérebro). Visto que estudos de metabólito não foram realizados, a proporção da radioatividade total refletindo o rótulo associado com o precursor N-(2-Cloro-5 -(2- [ F] fluoro- etiltio))-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina não é conhecida. Note, amostras de Sangue e plasma foram coletadas pós morte do ventrículo cardíaco.
Distribuição Corporal
Os dados são resumidos na Tabela 1. Dos tecidos experimentados, músculos esqueléticos, pele e testículo mostraram teor inicial baixo de ~ 0,4 unidades de captação que foi retido no curso do experimento. O osso mostrou uma captação alta inicial de 1,4 que diminuiu a ~ 0,8 sobre os 90 minutos do experimento não sugerindo nenhuma evidência de desfluoração. Captação inicial alta foi observada no pulmão (-30 unidades de captação) que reduziu rapidamente a 2 unidades de captação, em 90 minutos. Perfis similares foram observados no rim e coração. Uma taxa mais lenta de perda de radioatividade foi observada no fígado, baço e intestino.
Tabela 1
Distribuição de radioatividade em órgãos periféricos e fluidos corporais do rato como uma função do tempo depois da injeção intravenosa de N-(2-Cloro-5-(2-[18F]fluoro-etiltio))-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'- metilguanidina. Nenhuma correção foi feita para volume de sangue. Dados estão em 'unidades de captação'. A chave para os tecidos é como segue: 1 osso, 2 músculo esquelético, 3 pele, 4 urina, 5 gordura, 6 testículo, 7 intestino delgado, 8 conteúdo do intestino delgado, 9 intestino grosso, 10 conteúdo do intestino grosso, 11 baço, 12 fígado, 13 rim, 14 estômago, 15 pulmão, 16 coração (ventrículo). Também mostrados para comparação são dados do plasma (17) nos tempos de amostra equivalentes.
Tecido Tempo mins. (n = n° de pontos de dados)
<table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 27</column></row><table>
Distribuição Cerebral
Os dados são resumidos na Tabela 2. Todos os tecidos tiveram uma captação inicial relativamente alta de ~ 4 unidades de captação em 2 minutos depois da injeção IV do radioligando. Isto foi seguido por uma diminuição gradual na atividade atingindo ~ 0,4 unidades de captação em 90 minutos depois da injeção de radioligando. Um sinal pequeno em relação ao cerebelo foi obtido no hipocampo e córtex aumentando de ~ 0,8 a 1,3 sobre os primeiros 40 minutos, e caindo depois disso para 1 por 90 minutos.
A liberação periférica de N-(2-Cloro-5-(2-[18F]fluoro-etiltio))- fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'-metilguanidina foi por intermédio do rim a urina e por intermédio do intestino. O cérebro do rato mostrou uma captação alta de radioatividade no tempo de amostra mais inicial (2 min) depois da injeção IV de N-(2-Cloro-5-(2-[18F]fluoro-etiltio))-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil- N'-metilguanidina. A heterogeneidade diferencial foi difícil para detectar devido ao estado 'fechado' ou de repouso fisiológico dos receptores. Visto que o cerebelo mostrou a retenção mais baixa depois de ~ 60 min, um sinal pequeno foi observado no hipocampo (uma área de densidade do receptor de NMDA alta conhecida; Bowery et al., (1988) Br. J. Pharmacol. 93: 944-954) quando os dados foram expressados em relação à radioatividade do cerebelo.
Tabela 2
A distribuição de radioatividade no tecido cerebral do rato como uma função do tempo depois da injeção intravenosa de N-(2-Cloro-5- (2-[l8F] fluoro-etiltio))-fenil-N' -(3 -metiltio)-fenil-N'-metilguanidina. Dados estão em 'unidades de captação'. Asteriscos denotam valores médios de 2 ou 3 ratos por ponto no tempo. Onde η = 3; média ± valores SD são mostrados. Todos os outros valores são de 1 rato por ponto no tempo. A chave para os tecidos é como segue: 1 tubérculos olfatórios, 2 córtex entorinal, 3 hipotálamo, 4 tálamo, 5 córtex pré-frontal, 6 estriado, 7 córtex somatosensorial, 8 hipocampo, 9 córtex occipital, 10 colículos inferiores, 11 colículos superiores, 12 pontes com medula e 13 cerebelo. Novamente, dados do plasma (17) são mostrados para comparação com dados sangüíneos (18).
Tecido Tempo mins. (n = n° de pontos de dados)
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Claims (11)
1. Composto ou um sal ou solvato do mesmo, o composto caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I): <formula>formula see original document page 29</formula> em que: R1 é hidrogênio ou alquila C1-4; R2 e R4 são todos independentemente selecionados de alquila C1-4, [C]-alquila C1-4, e [F]-fluoroalquila C1-4 contanto que pelo menos um de R2 e R4 seja [11C]-alquila C1-4 ou [18F]-fluoroalquila e R3 é halo.
2. Composto ou um sal ou solvato do mesmo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 29</formula> em que R1, R2, R3, e R4 são como definidos na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado pelo fato de que é selecionado de: N-(2-cloro-5-[18F] fluorometiltio)-fenil-N'-(3 -metiltio)-fenil- N'-metilguanidina; N-(2-cloro-5 -(2-[18F] fluoroetiltio))-fenil-N'-(3 -metiltio)-fenil- N' -metilguanidina; N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3-[18F]fluorometiltio)-fenil- N' -metilguanidina; N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3-(2-[18F]fluoroetiltio))-fenil- N' -metilguanidina; N-(2-cloro-5 - [11C]metiltio)-fenil-N' -(3 -metiltio)-fenil-N' - metilguanidina; N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3-[nC]metiltio)-fenil-N'- metilguanidina; N-(2-cloro-5 - [11C] etiltio)-fenil-N' -(3 -metiltio)-fenil-N' - metilguanidina; e N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-(3-[11C]etiltio)-fenil-N'- metilguanidina ou um sal ou solvato de qualquer um destes.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para o uso em um método de diagnóstico ou formação de imagem in vivo tal como PET.
5. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um produto radiofarmacêutico para o diagnóstico ou formação de imagem in vivo de uma doença mediada por NMDA.
6. Formulação radiofarmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Método para o diagnóstico ou formação de imagem in vivo de doença mediada por NMDA em um paciente, preferivelmente um ser humano, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3.
8. Composto, caracterizado pelo fato de que e da formula(II): <formula>formula see original document page 30</formula> ou um sal do mesmo, em que um de R2 ou R4 é hidrogênio ou um grupo de proteção de tiol tal como benzila, e o outro é hidrogênio, alquila C1-4, ou um grupo de proteção de tiol tal como benzila; R1 é hidrogênio ou alquila C1-4, e R3 é halo.
9. Composto da fórmula (II) de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: N-(5-Benziltio-2-cloro)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'- metilguanidina; N-(2-Cloro-5-mercapto)-fenil-N'-(3-metiltio)-fenil-N'- metilguanidina; N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-3'-(benziltio)-fenil-N' - metilguanidina; N-(2-cloro-5-metiltio)-fenil-N'-3'-tiofenil-N'-metilguanidina; ou um sal do mesmo.
10. Processo para preparação de um composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 31</formula> ou um sal ou solvato do mesmo, em que: R1 é hidrogênio ou alquila C1-4; R2 e R4 são todos independentemente selecionados de alquila C1-4, [11C]-alquila C1-4 e [18F]-fluoroalquila C1-4 contanto que pelo menos um de R2 e R4 seja [11C]alquila C1-4 ou [18F]-fluoroalquila C1-4; e R3 é halo; caracterizado pelo fato de que compreende a reação de um composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page 32</formula> em que um de R2 ou R4 é hidrogênio ou um grupo de proteção de tiol tal como benzila, e o outro é hidrogênio, alquila C 1.4, ou um grupo de proteção de tiol tal como benzila; R é hidrogênio ou alquila Cm, e Rj é halo; por (i) remoção de quaisquer grupos de proteção de tiol, e (ii) reação com o alquilaleto apropriado [11 C]alquila C1-4-X ou [ 18F]-fluoroalquila C1-4-Y, em que XeY são independentemente halo, preferivelmente cloro, iodo, ou bromo, ou um outro grupo de partida adequado tal como um sulfonato de arila ou alquila, por exemplo, tosilato, triflato, ou mesilato; em um solvente adequado e na presença de uma base.
11. Kit para a preparação de uma formulação radiofarmacêutica, caracterizado pelo fato de compreender um composto da fórmula (II) como definido na reivindicação 8 ou 9.
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