ES2405655T3 - N-[3-bromo-4-(3-[18F]fluoropropoxi)-bencil]-guanidina para la formación de imágenes de la inervación cardíaca - Google Patents

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Abstract

Un compuesto para uso como un agente formador de imágenes que tiene la siguiente estructura: **Fórmula**

Description

N-[3-Bromo-4-(3-[18F]fluoropropoxi)-bencil]-guanidina para la formación de imágenes de la inervación cardíaca
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Se describen nuevos compuestos que encuentran uso como agentes formadores de imágenes con aplicaciones de medicina nuclear (por ejemplo, formación de imágenes mediante PET y formación de imágenes mediante SPECT). También se proporcionan métodos para usar los compuestos para formar imágenes de la inervación cardíaca.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La insuficiencia cardíaca (HF) es una afección que afecta cada año a cada vez más personas. Esta afección se define como la etapa final habitual de muchas cardiopatías frecuentes (por ejemplo infarto de miocardio, sobrecarga de presión, sobrecarga de volumen, miocarditis vírica, cardiomiopatía tóxica), y se caracteriza por una progresión implacable. Se sospecha que el daño miocárdico resultante de tales sucesos, junto con la activación neurohormonal y citocínica, es la causa de la remodelación de la cámara del corazón, una fase inicial de HF. El diagnóstico temprano de HF es difícil debido a que el proceso de remodelación precede al desarrollo de síntomas en meses o incluso años. Los ensayos actuales de diagnóstico (por ejemplo ecocardiograma bidimensional acoplado con estudios de flujo Doppler) sólo revelan cambios en el corazón en las etapas tardías de la enfermedad. Hasta la fecha, no existe cura para la HF. El diagnóstico temprano es un factor clave para lograr un buen pronóstico y manejo de esta enfermedad.
Un agente formador de imágenes que identificara pacientes con HF temprana permitiría el tratamiento inmediato y mejoras del estilo de vida para aquellos que viven con esta enfermedad. En el pasado, los investigadores han investigado una variedad de marcadores biológicos encontrados en HF para desarrollar métodos para la detección de etapas tempranas de HF. Se encontró que el sistema nervioso simpático cardíaco (CSNS), que es parte del sistema nervioso autónomo, es uno de los marcadores biológicos de interés.
El sistema nervioso autónomo, que desempeña un papel crucial regulando la función cardíaca, consiste en el CSNS y el sistema nervioso parasimpático cardíaco (CPNS). En las dos ramas de las inervaciones autónomas cardíacas, el CSNS y el CPNS, las neuronas simpáticas postgangliónicas se comunican entre sí vía el neurotransmisor norepinefrina (NE). Estas dos ramas trabajan opuestamente entre sí en el corazón de una forma muy ajustada. De este modo, el estímulo al sistema nervioso simpático provoca una mayor contractibilidad, aceleración del ritmo cardíaco y conducción, que está mediada por la acción de NE sobre adrenorreceptores !1 postsinápticos. Por otro lado, la estimulación de los nervios parasimpáticos conduce a una disminución en el ritmo cardíaco y en laconducción. Ésta está mediada por la acción de acetilcolina sobre receptores de acetilcolina muscarínicos M2 postsinápticos.
NE es el neurotransmisor de neuronas simpáticas postgangliónicas. La NE se almacena en vesículas en las neuronas y es liberada por exocitosis mediada por Ca+2 en la hendidura sináptica con la despolarización nerviosa. La mayoría de la norepirefrina liberada se devuelve a la neurona mediante el transportador de norepinefrina (NET; también conocido como mecanismo “Uptake-1”) y se vuelve a empaquetar en vesículas de almacenamiento mediante el transportador de monoamina vesicular (VMAT). La cantidad restante de NE en la hendidura sináptica se une a adrenorreceptores !1 postsinápticos que controlan la contractibilidad cardíaca, la aceleración del ritmo cardíaco y la conducción cardíaca. Las concentraciones tisulares de NE en el corazón normal son consideradas generalmente como marcadores fiables de la densidad de nervios simpáticos regionales, que están uniformemente distribuidos por todo el corazón.
Las anormalidades en la inervación cardíaca se han visto envueltas en la patofisiología de muchas cardiopatías, incluyendo muerte cardíaca repentina, insuficiencia cardíaca congestiva, neuropatía autónoma diabética, isquemia del miocardio y arritmias cardíacas. La insuficiencia cardíaca se caracteriza por un estado hiperadrenérgico mediante el cual se produce mayores niveles sistémicos de NE y mayor derrame local de catecolaminas. Se ha documentado que hay una reducción en la densidad o función de uptake-1 cardíaca en muestras de tejidos tanto de pacientes humanos como de modelos animales, lo cual puede ser la razón para la cantidad incrementada de NE sistémica observada en tejido del miocardio. Por lo tanto, es muy deseable el desarrollo de métodos para evaluar cambios fisiológicos de uptake-1 de NE en el miocardio.
Como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos nº 20060127309, la formación de imágenes mediante radionúclidos médicos (por ejemplo, medicina nuclear) es un componente clave de la práctica médica moderna. Esta metodología implica la administración, típicamente mediante inyección, de cantidades trazadoras de una sustancia radioactiva (por ejemplo, agentes radiotrazadores, agentes radioterapéuticos, y agentes radiofarmacéuticos), que se localiza subsiguientemente en el cuerpo de una manera dependiente de la función fisiológica del órgano o sistema tisular que se estudia. Las emisiones de radiotrazadores, muy habitualmente fotones gamma, se llevan a imágenes con un detector fuera del cuerpo, creando un mapa de la distribución del radiotrazador en el cuerpo. Cuando se interpretan mediante un médico apropiadamente entrenado, estas imágenes proporcionan información de gran valor en el diagnóstico y tratamiento clínicos de la enfermedad. Las aplicaciones típicas de esta tecnología incluyen la detección de arteriopatía coronaria (por ejemplo, barrido de talio) y la detección de la
implicación cancerosa de huesos (por ejemplo, barrido óseo). El grueso de la formación de imágenes clínicas mediante radionúclidos se lleva a cabo usando radiotrazadores que emiten radiación gamma y detectores conocidos como “cámaras gamma”.
Los avances recientes en formación de imágenes para diagnóstico, tales como formación de imágenes mediante resonancia magnética (MRI), tomografía computarizada (CT), tomografía computarizada de emisión de fotones individuales (SPECT), y tomografía de emisión de positrones (PET) han provocado un impacto significativo en cardiología, neurología, oncología, y radiología. Aunque estos métodos de diagnóstico emplean diferentes técnicas y producen diferentes tipos de información anatómica y funcional, esta información es a menudo complementaria en el proceso de diagnóstico. Hablando de forma general, PET usa agentes formadores de imágenes marcados con los emisores positrónicos tales como 18F, 11C, 13N y 15O, 75Br, 76Br y 124I. SPECT usa agentes formadores de imágenes marcados con los emisores de fotones individuales tales como 201TI, 99Tc, 123I, y 131I.
Los compuestos a base de glucosa y a base de aminoácidos también se han usado como agentes formadores de imágenes. Los compuestos a base de aminoácidos son más útiles analizando células tumorales, debido a su captación más rápida e incorporación en la síntesis proteica. De los compuestos a base de aminoácidos, se han usado con éxito los compuestos que contienen 11C y 18F. Los aminoácidos radiomarcados que contienen 11C, adecuados para la formación de imágenes incluyen, por ejemplo, L-[1-11C]leucina, L-[1-11C]tirosina, L-[metil11C]metionina y L-[1-11C]metionina.
Los barridos de PET implican la detección de rayos gamma en forma de fotones de aniquilación procedentes de isótopos radioactivos que emiten positrones de vida corta, incluyendo, pero sin limitarse a, 18F con un período de
11C
semidesintegración de aproximadamente 110 minutos, con un período de semidesintegración de aproximadamente 20 minutos, 13N con un período de semidesintegración de aproximadamente 10 minutos, y 15O con un período de semidesintegración de aproximadamente 2 minutos, usando el método de coincidencia. Para estudios de formación de imágenes mediante PET de la inervación simpática cardíaca, los compuestos marcados con carbono-11 (11C), tales como [11C]meta-hidroxiefedrina (HED), se usan frecuentemente en los centros principales de PET que tienen ciclotrones propios e instalaciones de radioquímica. Recientemente, el mercado de la medicina nuclear ha visto un incremento sustancial de centros formadores de imágenes mediante PET independientes que no tienen ciclotrones. Estas instalaciones de tipo satélite usan típicamente 2-[18F]fluoro-2-desoxiD-glucosa (FDG) para la formación de imágenes de tumores cancerosos mediante PET.
Por otro lado, SPECT usa isótopos de vida más larga, incluyendo, pero sin limitarse a, 99mTc, con un período de semidesintegración de aproximadamente 6 horas y 201Tl, con un período de semidesintegración de aproximadamente 74 horas. Sin embargo, la resolución en los presentes sistemas de SPECT es menor que la actualmente disponible en los sistemas de PET.
Se han desarrollado radiotrazadores dirigidos a cada rama de la inervación autónoma cardíaca. El número de trazadores desarrollados para las neuronas simpáticas es sin embargo mucho mayor que aquellos desarrollados para las neuronas parasimpáticas. Hay dos razones para esto. En primer lugar, el NET no es selectivo y transportará fácilmente análogos estructurales de NE a la varicosidad simpática. Por otro lado, el portador de la captación de colina es muy selectivo. En segundo lugar, hay una población densa de los nervios simpáticos en la pared ventricular izquierda en comparación con las neuronas parasimpáticas encontradas en las paredes delgadas de las aurículas y los nódulos de conducción. Por lo tanto, esto ha hecho más fácil la formación de las neuronas simpáticas. Las estructuras más abajo son ejemplos de catecolaminas y análogos de catecolaminas, y guanidinas, radiomarcados, usados para estudiar neuronas simpáticas cardíacas.
Catecolaminas y análogos de catecolaminas y guanidinas marcados, usados para estudiar en neuronas simpáticas cardíacas
[11C]Dopamina ([11C]DA) y 6-[18F]fluorodopamina (6-[18F]FDA) se han usado para formar imágenes de perros y
5 babuinos respectivamente. 6-[18F]FDA mostró una captación y aclaramiento rápidos, y buenas imágenes del corazón. [11C]Norepinefrina ([11C]NE) se ha usado para obtener imágenes planas de corazón canino, y permitió visualizar claramente el miocardio ventricular izquierdo en un mono cinomólogo. 6-[18F]Fluoronorepinefrina (6[18F]FNE) también se ha usado para formar imágenes del corazón de babuinos, y mostró una elevada captación y retención. La cinética miocárdica de [11C]epinedrina ([11C]EPI) se ha estudiado ampliamente y se manipula de forma
10 similar a NE, y se ha usado para evaluar cambios neuronales en pacientes con transplante cardíaco.
Los análogos de catecolaminas como 1R,2S-6-[18F]-fluorometaraminol (6-[18F]FMR), [11C]hidroxiefedrina ([11C]HED) y [11C]fenilefrina ([11C]PHEN) también se han usado muy eficazmente para estudiar el sistema nervioso simpático. [123I]-meta-Yodobencilguanidina (MIBG) es otro análogo de catecolamina ampliamente estudiado que muestra captación neuronal así como captación por los miocitos cardíacos, cuando se estudian fibras nerviosas simpáticas 15 del corazón. Los estudios con MIBG permiten a los médicos cartografiar la distribución regional de fibras nerviosas en el corazón usando dispositivos formadores de imágenes encontrados en todas las clínicas de medicina nuclear. MIBG también se usa para formación de imágenes para diagnóstico y radioterapia de tumores adrenérgicos, tales como neuroblastoma y feocromocitoma. [123I]MIBG se ha usado para delinear el daño nervioso, mientras que [11C]HED se ha usado para demostrar anormalidades neuronales en un número de patologías cardíacas, incluyendo
20 corazones transplantados, cardiomiopatía, infarto agudo de miocardio y neuropatía diabética cardíaca. Sin embargo, MIBG es un trazador de SPECT, y por lo tanto no proporciona información cuantitativa.
Finalmente, [125I]-CAAP fue la primera 1-carboxamidino-4-fenil-piperazina radiomarcada con 125I. Los estudios de comparación de [125I]-CAAP con [125I]MIBG en estudios de distribución de tejidos en ratas demostraron una captación equivalente del radiotrazador en tejido cardíaco. Se especula que la captación y retención de los
25 compuestos en el tejido miocárdico es debida al mismo mecanismo de acción, que reconoce la funcionalidad guanidínica en ambos sustratos. Uptake-1 de NET es un modo posible de acción. Por lo tanto, se desarrollaron varios radiotrazadores que emiten positrones como se muestra más abajo.
MIBG y análogos emisores de positrones
incluyen inestabilidad metabólica (NE, FNE, DA, FDA, PHEN, EPI y CAAP) o liberación de norepinefrina farmacológicamente activa (FMR). MIBG también tiene sus inconvenientes. Tiene captación extraneuronal considerable mediada por difusión pasiva y por el mecanismo uptake-2 (transporte de membrana). Y, siendo un agente de SPECT, como CAAP, MIBG no da información cuantitativa y tiene otras limitaciones asociadas. Por lo tanto, existe la necesidad de trazadores que mostrarán las siguientes características:
a) estabilidad, b) no provoca liberación de NE (reduciendo de ese modo los efectos secundarios), c) da información cuantitativa, y/o d) afinidad elevada por VMAT.
PARK J Y ET AL (JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE, vol. 43, nº 5 Suplemento, mayo 2002 (2002-05), página 363P) describen [18F] fluoropropil-bencilguanidina para formación de imágenes de tumores neuroendocrinos y anormalidades cardíacas mediante PET.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En las reivindicaciones adjuntas se exponen realizaciones de la presente invención. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto de la siguiente estructura
La presente invención proporciona un nuevo compuesto que encuentra uso como agente formador de imágenes en aplicaciones de medicina nuclear (por ejemplo, formación de imágenes mediante PET y formación de imágenes mediante SPECT). También se proporcionan métodos para usar este compuesto para formar imágenes de la inervación cardíaca. En algunas realizaciones de la presente invención, el radiotrazador a base de PET muestra una estabilidad incrementada, una liberación reducida de NE (reduciendo de ese modo los efectos secundarios), una información cuantitativa mejorada, y/o afinidad elevada por VMAT. En general, los trazadores de PET se pueden basar en compuestos que se derivatizan con 18F en una variedad de posiciones: arilo, alquilo, ∀-ceto, bencílica, betaalquiléteres, gamma-propilalquiléteres y beta-propilalquiléteres, como se muestra en sus estructuras más abajo. Como alternativa, se puede añadir un grupo metílico ∀ a la amina, y/o la funcionalidad catecólica se puede eliminar o se puede enmascarar como una manera para hacer más estables a estas moléculas.
Los radiotrazadores a base de PET pueden tener una estructura como se ilustra en la estructura general I:
en la que m = 0, 1, ó 2; n =0, 1, 2, y A es O o está ausente. R, R1, R2, y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OR4, F, Cl, CF3, Br, I, alquilo de (C1-C4), arilo, heteroarilo, C(=O)R4, CO2R4, N(R4)2, CN, C(=NH)NHR5, C(=O)NHR5, NHC(=O)NR5, NHNR5, SO2OR5, y un resto formador de imagen Im. Q consiste en 5 grupos formadores de puentes que pueden estar presentes entre Y y Z, y a R2. Los grupos formadores de puentes Q se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste en CH2, CH, CR5, N, NH, NR5, O y S en una combinación de tal manera para crear una estructura químicamente estable. Los sustituyentes W, X, Y y Z se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste en H, OR4, NR4, F, Cl, Br, I, Im, arilo y heteroarilo. R4 y R5 puede ser H, sustituyentes alquilo, arilo o heteroarilo. En una realización alternativa, los sustituyentes alquilo,
10 arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con diversos grupos funcionales como se describe aquí en lo sucesivo.
Un radiotrazador a base de PET puede tener la estructura II según lo siguiente:
en la que los grupos enlazantes B, D, E, F, y G se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un enlace, alquilo de (C1-C5; preferiblemente C2), arilo, aralquilo, alquilarilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino,
15 aminoalquilo, ariloxi, alcoxialquilo, tioalquilo y heterociclilo. R6 a R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OR4, F, Cl, CF3, Br, I, alquilo de (C1-C4), arilo, heteroarilo, C(=O)R4, CO2R4, N(R4)2, CN, C(=NH)NHR5, C(=O)NHR5, NHC(=O)NR5, NHNR5, SO2OR5, y el resto formador de imagen Im. R4 y R5 pueden ser H, sustituyentes alquilo, arilo o heteroarilo. E Im se selecciona del grupo que consiste en 18F, 76Br, 124I, 131I, 99mTc,153Gd, 111In, y 90Y.
20 Un compuesto radiotrazador a base de PET puede tener la siguiente Estructura Alfa:
en la que n = 0, 1, 2, 3 y A es O o está ausente. R, R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OR4, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de (C1-C4), arilo, heteroarilo, C(=O)R4, CO2R4, N(R4)2, CN, C(=NR4)OR5, NR4(C(=NR5)NHR6, C(=NR4)NHR5, C(=O)NHR4, NR4C(=O)NR5, NR4NR5, SO2OR4, e Im. Los sustituyentes W, X, Y y Z se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste en H, OR4, N(R4)2, F, Cl, Br, I, CF3, Im, arilo, y heteroarilo. R4, R5, y R6 son H, sustituyentes alquilo, arilo o heteroarilo. Y el resto formador de imagen, Im, se puede seleccionar del grupo que consiste en 18F, 76Br, 124I, 131I, 99mTc, 153Gd, o 111In.
Además, un compuesto radiotrazador a base de PET puede tener la Estructura Beta: en la que n = 0, 1, 2, 3 y A es O o está ausente. R, R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OR4, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de (C1-C4), arilo, heteroarilo, C(=O)R4, CO2R4, N(R4)2, CN, C(=NR4)OR5, NR4(C(=NR5)NHR6, C(=NR4)NHR5, C(=O)NHR4, NR4C(=O)NR5, NR4NR5, SO2OR4, e Im. Los sustituyentes W y X se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste en H, OR4, N(R4)2, F, Cl, Br, I, CF3, Im, arilo, y heteroarilo. Y y Z se pueden seleccionar del grupo que consiste en CH, CH2, O, N, NR7, y CH=CH. El grupo formador de puentes Q está ausente o se selecciona del grupo que consiste en CH, CR4, CH2, N, NR4, NH, S, y O. R4, R5, y R6 son H, sustituyentes alquilo, arilo o heteroarilo.
Un radiotrazador a base de PET puede tener la Estructura Chi según lo siguiente:
en la que R a R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OR3, F, Cl, Br, I, CH2F, OCH2CH2F, alquilo de (C1-C4), arilo, heteroarilo, C(=O)R3, CO2R3, e Im. Im es un resto formador de imagen, y se selecciona del grupo que consiste en 18F, 76Br, 124I, y 131I. R3 puede ser un H, sustituyente alquilo, arilo o heteroarilo.
Un radiotrazador a base de PET puede tener la Estructura Delta según lo siguiente:
en la que los grupos enlazantes B, D, E, F y G se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un enlace, alquilo de (C1-C5; preferiblemente C2), arilo, aralquilo, alquilarilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, ariloxi, y alcoxialquilo. R8 a R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OR3, F, Cl, Br, I, CH2F, OCH2CH2F, alquilo de (C1-C4), arilo, heteroarilo, C(=O)R3, CO2R3, e Im. R3, R4, R5, y R6 se seleccionan
20 independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilamino, alquiloxi, y ariloxi. El resto formador de imagen, Im, se puede seleccionar del grupo que consiste en 18F, 76Br, 124I, 131I, 99mTc, 153Gd, y111In.
Una realización preferida de la presente invención es un compuesto radiotrazador a base de PET hidrocloruro de N[3-bromo-4-(3-[18F]fluoropropoxi)-bencil]-guanidina, como se ilustra en la Estructura Epsilon más abajo:
Una realización adicional describe un método para formar imágenes de inervación cardíaca, que comprende las etapas de: administrar una cantidad eficaz de los compuestos de la invención como se describe anteriormente a un paciente; detectar la radiación gamma emitida por dicho compuesto; y formar una imagen a partir de ello.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
30 La Figura 1 es una primera serie de imágenes cardíacas representativas de eje corto y eje largo en un primate no humano usando un compuesto de referencia.
La Figura 2 es una segunda serie de imágenes cardíacas de eje corto y de eje largo en un primate no humano usando el compuesto de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES
Definiciones
Excepto que se indique de otro modo, la expresión “alquilo inferior”, como se puede emplear aquí, sola o como parte de otro grupo, incluye hidrocarburos tanto de cadena lineal como ramificada que contienen 1 a 8 carbonos, y los términos “alquilo” y “alqu”, como se pueden emplear aquí, solos o como parte de otro grupo, incluyen hidrocarburos de cadena tanto lineal como ramificada que contienen 1 a 20 carbonos, preferiblemente 1 a 10 carbonos, más preferiblemente 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, sus diversos isómeros de cadena ramificada, así como tales grupos que incluyen 1 a 4 sustituyentes tales como halo, por ejemplo F, Br, Cl o I o CF3, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, alcanoilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alquilamino, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio.
Excepto que se indique de otro modo, el término “cicloalquilo”, como se puede emplear aquí, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos hidrocarbonados cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 dobles enlaces) que contienen 1 a 3 anillos, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente un cicloalquilo sustituido con espiro, incluyendo monocicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo, que contiene un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos, preferiblemente 3 a 10 carbonos, que forman el anillo y que se pueden condensar a 1 ó 2 anillos aromáticos como se describe para arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,
cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes alquílicos.
El término “heterociclo”, “heterocíclico”, “heterociclilo” o “anillo heterocíclico”, como se puede usar aquí, representa un sistema anular monocíclico estable de 4 a 7 miembros, no sustituido o sustituido, que puede estar saturado o insaturado, y que consiste en átomos de carbono, con uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el que los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo, oxopirroildinilo, oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isooxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, oxadiazolilo y otros heterociclos descritos en Katritzky, A. R. y Rees, C. W., eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, Nueva York, NY; y Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F., eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry
II: A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY; y las referencias allí.
El término “alcanoilo”, como se puede usar aquí, solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo enlazado a un grupo carbonilo.
El término “halógeno” o “halo”, como se puede usar aquí, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor, y yodo, prefiriéndose algunas veces cloro o flúor o bromo.
Excepto que se indique de otro modo, el término “arilo” o “Arilo”, como se puede emplear aquí, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen 6 a 10 carbonos en la porción anular (tal como fenilo y naftilo, incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo), y puede incluir opcionalmente uno a tres anillos adicionales condensados a un anillo carbocíclico o a un anillo heterocíclico (tal como anillos arílico, cicloalquílico, heteroarílico o cicloheteroalquílico). Por ejemplo
y pueden estar opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, 5 ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino y arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes alquílicos expuestos
10 aquí.
Excepto que se indique de otro modo, el término “heteroarilo”, como se puede usar aquí, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre. Tales anillos se pueden condensar a un arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo, e incluyen posibles N-óxidos como se describe en Katritzky, A. R. y Rees, C. W., eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry: 15 The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, Nueva York, NY; y Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F., eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY; y referencias allí. Además, “heteroarilo”, como se define aquí, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como los sustituyentes incluidos anteriormente en la definición de “alquilo sustituido” y “arilo sustituido”. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen
20 los siguientes: Excepto que se indique de otro modo, la expresión “alquilo inferior”, “alcoxi”, “ariloxi” o “aralcoxi”, como se puede emplear aquí, sola o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores enlazados a un átomo de oxígeno.
5 Excepto que se indique de otro modo, la expresión “alquiltio inferior”, “alquiltio”, “ariltio” o “aralquiltio”, como se puede emplear aquí, sola o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores enlazados a un átomo de azufre.
El término “polihaloalquilo”, como se puede usar aquí, se refiere a un grupo “alquilo” como se define anteriormente que incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tal como
10 CF3CH2, CF3 o CF3CF2CH2.
El término “polihaloalquiloxi”, como se puede usar aquí, se refiere a un grupo “alcoxi” o “alquiloxi” como se define anteriormente que incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tal como CF3CH2O, CF3O o CF3CF2CH2O.
Los términos “Rn”, como se usan aquí, se han de considerar con referencia a la estructura específica en la que se 15 utilizan y describen, y se pueden usar más de una vez.
Los radiotrazadores a base de PET para cartografía del sistema nervioso se han desarrollado en un intento para resolver las limitaciones de los radiotrazadores previos. En algunas realizaciones de la presente invención, los radiotrazadores a base de PET se desarrollan para mostrar una mayor estabilidad, una menor liberación de NE (reduciendo de ese modo los efectos secundarios), una información cuantitativa mejorada, y/o elevada afinidad por
20 VMAT. Los trazadores de PET se pueden basar en compuestos que se han derivatizado con 18F en una variedad de posiciones: arilo, alquilo, ∀ ceto, bencílica, beta-alquiléteres, gamma-propilalquiléteres y beta-propilalquiléteres, como se muestra en sus estructuras más abajo. Como alternativa, se puede añadir un grupo metílico ∀ a la amina, y/o la funcionalidad catecólica se puede eliminar o enmascarar como una manera para hacer más estables a estas moléculas.
25 Los radiotrazadores a base de PET para cartografiar el sistema nervioso simpático cardíaco incluyen las Estructuras Generales I y II:
Los ejemplos de compuestos representados por las Estructuras Generales I y II incluyen los siguientes:
Los radiotrazadores a base de PET pueden tener la fórmula como se ilustra en la Estructura General I anterior, en la que m = 0, 1, ó 2; n =0, 1, 2, y A es O o está ausente. R, R1, R2, y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OR4, F, Cl, CF3, Br, I, alquilo de (C1-C4), arilo, heteroarilo, C(=O)R4, CO2R4, N(R4)2, CN, 5 C(=NH)NHR5, C(=O)NHR5, NHC(=O)NR5, NHNR5, SO2OR5, y el resto formador de imagen Im. Q comprende grupos formadores de puentes que pueden estar presentes entre Y y Z, y a R2. Los grupos formadores de puentes Q se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste en CH2, CH, CR5, N, NH, NR5, O y S en una combinación tal como para crear una estructura químicamente estable. Los sustituyentes W, X, Y y Z se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste en H, OR4, NR4, F, Cl, Br, I, Im, arilo y heteroarilo. R4 y R5
10 pueden ser H, sustituyentes alquilo, arilo o heteroarilo. En una realización alternativa, los sustituyentes alquilo, arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con diversos grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (F, Cl, Br, I), OH, NH2, COOH, Im, COOR13, CON(R13)2, SR13, OR13, NHC(=NH)NH2, NHC(=O)NH2, NHC(=O)N(R13)2, C(=NH)NH2, C(=NR13)N(R13)2 y N(R13)2, en los que R13 puede ser hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo.
15 Los radiotrazadores a base de PET también pueden tener la fórmula como se ilustra en la Estructura General II anterior, en la que los grupos enlazantes B, D, E, F y G se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un enlace, alquilo de (C1-C5; preferiblemente C2), arilo, aralquilo, alquilarilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, ariloxi, alcoxialquilo y heterocíclico. R6 a R12 se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste en H, OR4, F, Cl, CF3, Br, I, alquilo de (C1-C4), arilo, heteroarilo, C(=O)R4, CO2R4, N(R4)2, CN, C(=NH)NHR5, C(=O)NHR5,
20 NHC(=O)NR5, NHNR5, SO2OR5, e Im. R4 y R5 pueden ser H, sustituyentes alquilo, arilo o heteroarilo, e Im es un resto formador de imagen, que se puede seleccionar del grupo que consiste en 18F, 76Br, 124I, 131I, 99mTc, 153Gd, 111In y 90Y. Y, con la condición de que en el caso en el que uno cualquiera de R6-R10 sea igual a Im, el grupo enlazante B, D, E, F o G, que une el resto formador de imagen al anillo fenílico, contiene al menos un átomo.
Estructura Alfa y Ejemplos:
Los radiotrazadores a base de PET pueden tener la fórmula como se ilustra en la Estructura Alfa y los Ejemplos no limitantes anteriores, que en su forma más simple se puede considerar un híbrido de estructuras I y II. En la 5 Estructura alfa, n = 0, 1, 2, 3 y A es O o está ausente. R, R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OR4, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de (C1-C4), arilo, heteroarilo, C(=O)R4, CO2R4, N(R4)2, CN, C(=NR4)OR5, NR4(C(=NR5)NHR6, C(=NR4)NHR5, C(=O)NHR4, NR4C(=O)NR5, NR4NR5, SO2OR4, e Im. Los sustituyentes W, X, Y y Z se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste en H, OR4, N(R4)2, F, Cl, Br, I, CF3, Im, arilo, y heteroarilo. R4, R5, y R6 son H, sustituyentes alquilo, arilo o heteroarilo. Como alternativa, 10 dos cualquiera de R4, R5, y R6 pueden formar una estructura cíclica seleccionada del grupo que consiste en -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2, -CH=CH-, -X=CH-, y -X-CH=CH-, en las que X es O, NH, N=, o NR7, y en el que R7 es un sustituyente alquilo, arilo o heteroarilo. Como alternativa, los sustituyentes alquilo, arilo o heteroarilo de R4-R7 pueden estar sustituidos con diversos grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (F, Cl, Br, I), OH, NH2, COOH, Im, COOR8, CON(R8)2, SR8, OR8, NHC(=NH)NH2, NHC(=O)NH2, NHC(=O)N(R8)2,
15 C(=NH)NH2, C(=NR8)N(R8)2 y N(R8)2, en los que R8 puede ser hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo. El resto formador de imagen, Im, se selecciona del grupo que consiste en 18F, 76Br, 124I, 131I, 99mTc, 153Gd, o 111In, y puede estar presente en W-Z o R-R7.
Estructura Beta y Ejemplos:
20 Los radiotrazadores a base de PET se pueden describir como se ilustran en la Estructura Beta y los Ejemplos no limitantes anteriores. En la Estructura Beta, n = 0, 1, 2, 3 y A = O o está ausente. R, R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OR4, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de (C1-C4), arilo, heteroarilo, C(=O)R4, CO2R4, N(R4)2, CN, C(=NR4)OR5, NR4(C(=NR5)NHR6, C(=NR4)NHR5, C(=O)NHR4, NR4C(=O)NR5, NR4NR5, SO2OR4, e Im. Los sustituyentes W y X se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste
25 en H, OR4, N(R4)2, F, Cl, Br, I, CF3, Im, arilo, y heteroarilo. Y y Z se pueden seleccionar del grupo que consiste en CH, CH2, O, N, NR7, y CH=CH. El grupo formador de puentes Q está ausente, o se selecciona del grupo que consiste en CH, CR4, CH2, N, NR4, NH, S, y O. R4, R5, y R6 son H, sustituyentes alquilo, arilo o heteroarilo. Como alternativa, dos cualquiera de R4, R5, o R6 pueden formar una estructura cíclica seleccionada del grupo que consiste en -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -X=CH-, y -X-CH=CH-, en las que X es O, NH, N=, o NR7, y en el que R7
30 es un sustituyente alquilo, arilo o heteroarilo. Como alternativa, los sustituyentes alquilo, arilo o heteroarilo de R4-R7 pueden estar sustituidos con diversos grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (F, Cl, Br, I), OH, NH2, COOH, Im, COOR8, CON(R8)2, SR8, OR8, NHC(=NH)NH2, NHC(=O)NH2, NHC(=O)N(R8)2,
C(=NH)NH2, C(=NR8)N(R8)2 y N(R8)2, en los que R8 puede ser hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo. El resto formador de imagen, Im, se puede seleccionar del grupo que consiste en 18F, 76Br, 124I, 131I, 99mTc, 153Gd, o 111In, y puede estar presente en W-Z o R-R7.
Estructura Chi:
Los radiotrazadores a base de PET se pueden describir como se ilustran en la Estructura Chi anterior. R a R2 de la Estructura Chi se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OR3, F, Cl, Br, I, CH2F, OCH2CH2F, alquilo de (C1-C4), arilo, heteroarilo, C(=O)R3, CO2R3, e Im. Im es un resto formador de imagen, y se selecciona del grupo que consiste en 18F, 76Br, 124I, y 131I. R3 puede ser un H, sustituyente alquilo, arilo o heteroarilo. Como alternativa, los sustituyentes alquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo o heteroarilo de R-R3 pueden estar sustituidos con grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (F, Cl, Br, I), OH, NH2, COOH, Im, COOR4, CON(R4)2, SR4, OR4, NHC(=NH)NH2, NHC(=O)NH2, NHC(=O)N(R4)2, C(=NH)NH2, C(=NR4)N(R4)2 y N(R4)2, en los que R4 puede ser hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo.
Estructura Delta:
Los radiotrazadores a base de PET pueden tener la estructura como se ilustra en la Estructura Delta anterior, en la que los grupos enlazantes B, D, E, F y G se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un enlace, alquilo de (C1-C5; preferiblemente C2), arilo, aralquilo, alquilarilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, ariloxi, y alcoxialquilo. R8 a R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OR3, F, Cl, Br, I, CH2F, OCH2CH2F, alquilo de (C1-C4), arilo, heteroarilo, C(=O)R3, CO2R3, e Im. R3, R4, R5, y R6 se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilamino, alquiloxi, y ariloxi. En una realización alternativa, dos cualquiera de R4, R5, R6, R13, o R14 pueden formar una estructura cíclica seleccionada del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -X=CH-, y XCH=CH-, en la que X es O, NH,N=, o NR7, y en el que R7 es un sustituyente alquilo, arilo o heteroarilo. Como alternativa, los sustituyentes alquilo, arilo o heteroarilo de R3-R7 pueden estar sustituidos con diversos grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en halógeno (F, Cl, Br, I), OH, NH2, COOH, Im, COOR15, CON(R15)2, SR15, OR15, NHC(=NH)NH2, NHC(=O)NH2, NHC(=O)N(R15)2, C(=NH)NH2, C(=NR15)N(R15)2 y N(R15)2, en los que R15 puede ser hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo. El resto formador de imagen, Im, se puede seleccionar del grupo que consiste en 18F, 76Br, 124I, 131I, 99mTc, 153Gd, y 111In, y puede estar presente en W-Z o R4-R7. Y, con la condición de que en el caso en el que uno cualquiera de R8-R12 sea igual a Im, el grupo enlazante B, D, E, F o G, que une el resto formador de imagen al anillo fenílico, contiene al menos un átomo.
Estructura Epsilon:
La realización preferida de la presente invención es el radiotrazador a base de PET hidrocloruro de N-[3-bromo-4-(3[18F]fluoropropoxi)-bencil]-guanidina, como se ilustra en la Estructura Epsilon anterior. La Estructura Epsilon puede derivar de la Estructura Alfa, en la que R1, R3, X y W son hidrógeno, n es cero, R es guanidina (NHC(=NH)NH2), Y es bromo y Z es OCH2CH2CH218F.
Los compuestos de referencia incluyen los siguientes:
Una realización adicional incluye un método para formar imágenes de la inervación cardíaca, que comprende las etapas de: administrar a un paciente una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención expuesto aquí anteriormente; detectar la radiación gamma emitida por dicho compuesto; y formar una imagen a partir de ello. El método utiliza barrido de perfusión mediante PET o técnicas de formación de imágenes mediante SPECT disponibles para el experto, u otros métodos que se pueden emplear.
También se proporciona una composición útil en la formación de imágenes médicas, que comprende el compuesto de la presente invención expuesto aquí anteriormente, junto con uno o más excipientes.
Los compuestos descritos aquí anteriormente se pueden sintetizar mediante métodos disponibles por el experto, que son en parte ejemplificados adicionalmente por los ejemplos a continuación.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se proporcionan para demostrar e ilustrar adicionalmente ciertas realizaciones preferidas de la presente invención y ejemplos de referencia.
Experimental general. Los espectros de RMN 1H se registraron en un espectrómetro Bruker Avance DRX 600 MHz o en un espectrómetro Bruker Avance 300 MHz. Los desplazamientos químicos se dan en ppm a partir de tetrametilsilano, resultando la resonancia de disolvente residual a partir de la deuteración incompleta como patrón interno (CDCl3: # 7,25 ppm, CD3CN: # 1,94 ppm, DMSO-d6: # 2,50 ppm). Los datos se dan según lo siguiente: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, quin = quintete, b o br = ancho, m = multiplete), constantes de acoplamiento, e integración. Los espectros de RMN 13C se registraron en un espectrómetro Bruker Avance DRX 150 MHz o en un espectrómetro Bruker Avance 75 MHz con desacoplamiento protónico completo. Los desplazamientos químicos se dan en ppm a partir de tetrametilsilano, con el disolvente como la referencia interna (CDCl3: # 77,0 ppm, CD3CN: # 118,1 ppm, DMSO-d6: # 39,5 ppm). Los espectros de RMN 19F se registraron en un espectrómetro Bruker Avance DRX 565 MHz. Los desplazamientos químicos se dan en ppm con respecto a un patrón externo (CCl3F; # = 0,00 ppm). La espectrometría de masas de baja resolución se llevó a cabo en un Agilent Technologies 1100 Serie LC/MS ESI-MS (modo positivo). La espectrometría de masas de alta resolución se llevó a cabo en un Ionspec Ultima FTMS; ESI-MS (modo positivo), o en un Agilent MSD-TOF; ESI-MS (modo positivo). Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato de puntos de fusión Thomas-Hoover, y están sin corregir.
Excepto que se señale de otro modo, todas las reacciones se llevaron a cabo en una atmósfera inerte de nitrógeno seco. Las temperaturas indicadas se refieren a aquellas del baño de reacción, mientras que la temperatura ambiente del laboratorio se señala como 22ºC. La dimetilformamida anhidra (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo (MeCN), piridina, trietilamina (TEA), y diisopropiletilamina (DIEA) se obtuvieron de Aldrich en botellas SureSeal®. Eletanol absoluto se obtuvo de Quantum Chemical Corp. El gel de sílice Merck, grado 9385, malla 230-400, 60 Å se usó para la cromatografía ultrarrápida. El acetato de etilo (EtOAc), cloroformo (CHCl3), metanol (MeOH), acetonitrilo de grado HPLC (MeCN), diclorometano (DCM), éter etílico, acetona, hidróxido de sodio (NaOH), y ácido clorhídrico (HCl) se obtuvieron de Baker. La 1-tritil-1H-imidazol-2-amina se preparó según un procedimiento publicado (patente
U.S. 6.130.231). El 1-bromo-2-fluoroetano se adquirió de Alfa Aesar. El 3-metoxi-4-fluorobenzonitrilo se adquirió de TCI. Las membranas de células MDCK que expresan el transportador de norepinefrina humano, y la [3H]desipramina se adquirieron de PerkinElmer. [18F]NaF se obtuvo de PETNET Pharmaceutical Services (Cummings Park, Woburn, MA) en un cartucho de resina de intercambio aniónico MP1 (BioRad). Otros reactivos se obtuvieron de Lancaster Synthesis, Inc., Sigma-Aldrich Chemical Co, o Fluka Chemical Corp.
Ejemplo 1 de referencia
Síntesis de N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)-1H-imidazol-2-amina
Parte A - Preparación de N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)-1-tritil-1H-imidazol-2-amina
Una disolución de 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldehído (227 mg, 1,18 mmoles) y 1-tritil-1H-imidazol-2-amina (462,3 mg, 1,42 mmoles) en tolueno (40 ml) se calentó a reflujo durante 6 h mientras se usaba un aparato Dean-Stark para eliminar el agua. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (1,00 g, 4,70 mmoles), y se agitó toda la noche. La reacción se paralizó mediante adición de agua (150 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos 40:60) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (266 mg, 45%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): # 7,38-7,30 (m, 9H), 7,24-7,14 (m, 6H), 7,14-6,93 (m, 3H), 6,71 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 6,0 Hz, 1H); RMN 13C (CDCl3, 75 MHz): # 158,69 (d, J = 253,5), 149,54, 141,52, 135,56, 132,82 (d, J = 8,2 Hz), 129,93, 128,16, 128,07, 125,86, 122,44, 118,19-117,60 (m), 117,30, 116,48 (d, J = 20,25 Hz), 73,91, 46,54. MS (ESI): 243,2 (carbocatión Trt, 100).
Parte B - Preparación de N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)-1H-imidazol-2-amina
Una disolución del producto procedente de la Parte A (150 mg, 0,30 mmoles) en triisopropilsilano/TFA 5:95 (2,0 ml) se calentó a 60ºC durante 2 h, y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se lavó con Na2CO3 al 5% (10 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH/DCM, 10/90 ∃ 15/85) para producir el compuesto del título como un aceite gris claro (49,7 mg, 64%). RMN 1H (CDCl3, 600 MHz): # 7,51 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,10 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,31 (bs, 3H), 4,41 (s, 2H); RMN 13C (CDCl3, 150 MHz): # 159,21 (d, J = 254,4), 149,86, 135,27, 132,82 (d, J = 8,2 Hz), 126,04 (d, J = 3,9 Hz), 122,69 (q, J = 270,8 Hz), 119,02-118,36 (m), 117,55, 117,35 (d, J = 20,7 Hz), 46,99; RMN 19F (CDCl3, 565 MHz): # -61,39 (d, J = 12,4 Hz), -116,39 (t, J = 6,2 Hz). MS (ESI): 260,2 (M + H, 100); HRMS calculado para C11H10F4N3 (M + H): 260,0805; Encontrado: 260,0807.
Ejemplo 2 de referencia
Síntesis de cloruro de 1-(2-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)-2-hidroxietil)guanidinio
Parte A - Preparación de 1-(2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etil)-2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidina
Una disolución de hidrocloruro de (+/-)-octopamina (500 mg, 2,89 mmoles) y N,N’-bis(Boc)-1H-pirazol-1carboxamidina (1,13 g, 3,60 mmoles) en DMF (10 ml) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en EtOAc (60 ml). La disolución se lavó con KHSO4 1 N (2 x 30 ml) y Na2CO3 al 5% (30 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se concentró, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexano 30/70 ∃ 50/50) para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (836 mg, 73%). RMN 1H (CDCl3, 600 MHz): # 11,45 (bs, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,52 (bs, 1H), 4,81-4,78 (m, 1H), 3,66-3,50 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,49 (s, 9H); RMN 13C (CDCl3, 150 MHz): # 162,86,
157,52, 156,04, 153,19, 133,52, 127,34, 115,65, 83,83, 80,07, 73,95, 49,49, 28,41, 28,26. MS (ESI): 396,4 (M + H, 100), 340,3 (M + H -tBu, 15).
Parte B – Preparación de 1-(2-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)-2-hidroxietil)-2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidina
Una mezcla del producto procedente de la Parte A (311 mg, 0,79 mmoles), K2CO3 (163 mg, 1,18 mmoles), KI (1,2 mg, 0,0070 mmoles), y 2-bromofluoroetano (59 %l, 0,79 mmoles) en DMSO (2,0 ml) se agitó a 50ºC durante 3 h, seguido de temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua (15 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (10 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexano) para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (177 mg, 51%). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): # 11,47 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,357,31 (m, 2H), 6,95-6,89 (m, 2H), 4,85-4,82 (m, 2H), 4,69-4,66 (m, 1H), 4,28-4,25 (m, 1H), 4,19-416 (m, 1H), 3,683,61 (m, 2H), 1,51 (s, 18H); RMN 13C (DMSO-d6, 75 MHz): # 162,91, 158,21, 157,73, 153,21, 135,18, 127,42, 114,85, 83,81, 82,13 (d, J = 169,5 Hz), 79,96, 74,26, 67,42 (d, J = 20,2 Hz), 49,82, 28,44, 28,25. MS (ESI): 464,1 (M
+ Na, 6), 442,1 (M + H, 100), 386,1(M + H -tBu, 8).
Parte C - Preparación de cloruro de 1-(2-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)-2-hidroxietil)guanidinio
El producto procedente de la Parte B (15,0 mg, 0,034 mmoles) se disolvió en una disolución de dioxano (1,0 ml) y HCl acuoso al 37% (4,0 ml), y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla se concentró, y el residuo resultante se purificó mediante HPLC usando una columna Phenomenex Luna C 18(2) (250 x 21,2 mm, 10 %, 100 Å) usando un gradiente a razón de 0,72%/min. de 0-18% de ACN que contiene 0,1% de ácido fórmico a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones puras se liofilizaron para dar una sal higroscópica de formiato. Este material se volvió a liofilizar en HCl 0,5 N para dar el compuesto del título como un sólido incoloro seco (4,5 mg, 48%). RMN 1H (CD3CN/D2O 1:1, 600 MHz): # 7,31-7,27 (m, 2H), 6,95-6,92 (m, 2H), 4,74-4,73 (m, 2H), 4,69-4,66 (m, 1H), 4,25-4,17 (m, 2H), 3,34-3,28 (m, 2H); RMN 13C (CD3CN/D2O 1:1, 150 MHz): # 159,01, 158,42, 134,89, 128,56, 115,70, 83,62 (d, J = 164,4 Hz), 72,24, 68,44 (d, J =18,9 Hz), 49,31. MS (ESI): 224,3 (M + H -H2O, 100); HRMS calculado para C11H17FN3O2 (M + H): 242,1299; Encontrado: 242,1297.
Ejemplo 3 de referencia
Síntesis de cloruro de 1-(4-(2-fluoroetoxi)fenetil)guanidinio
El producto del Ejemplo 2, Parte B (88,4 mg, 0,20 mmoles) se disolvió en una disolución de TFA (1,9 ml), triisopropilsilano (0,05 ml), y agua (0,05 ml). La disolución de la reacción se calentó a 55ºC durante 10 min. y se concentró. La mezcla bruta se purificó mediante HPLC usando el procedimiento del Ejemplo 2, Parte B. La fracción del producto se liofilizó produciendo un sólido higroscópico.
La reliofilización en HCl 0,5 N dio el compuesto del título como un sólido incoloro seco (12,4 mg, 24%). RMN 1H (CD3CN/D2O 1:1, 600 MHz): # 7,18-7,14 (m, 2H), 6,90-6,87 (m, 2H), 4,75-4,65 (m, 2H), 4,22-4,15 (m, 2H), 3,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,2 Hz, 2H); RMN 13C (CD3CN/D2O 1:1, 150 MHz): # 158,08, 157,75, 132,00, 131,09, 115,82, 83,65 (d, J = 164,6 Hz), 68,44 (d, J = 18,8 Hz), 43,57, 34,36. HRMS calculado para C11H17FN3O (M + H): 226,1350; Encontrado: 226,1352.
Ejemplo 4 de referencia
Síntesis de cloruro de 4-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)imidazolidin-2-iminio La síntesis del producto del Ejemplo 3 también produjo el compuesto del título como un sólido incoloro (14,2 mg, 27%). RMN 1H (CD3CN/D2O 1:1, 600 MHz): # 7,29-7,26 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 2H), 5,03 (dd, J = 7,8, 9,6 Hz, 1H), 4,78-4,66 (m, 2H), 4,26-4,18 (m, 2H), 4,00 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 7,2, 9,6 Hz, 1H); RMN 13C (CD3CN/D2O 1:1, 150 MHz): # 160,52, 159,38, 133,73, 128,78, 116,04, 83,59 (d, J = 164,7 Hz), 68,47 (d, J = 18,8 Hz), 58,84, 52,07. HRMS calculado para C11H15FN3O (M + H): 224,1194; Encontrado: 224,1197.
Ejemplo 5 de referencia
Síntesis de cloruro de (E)-1-(4-(2-fluoroetoxi)estiril)guanidinio
La síntesis del producto del Ejemplo 3 también produjo el compuesto del título como un sólido incoloro (1,2 mg, 2,5%). RMN 1H (CD3CN/D2O 1:1, 600 MHz): # 7,34-7,28 (m, 2H), 6,93-6,87 (m, 3H), 6,23 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,764,65 (m, 2H), 4,24-4,15 (m, 2H); RMN 13C (CD3CN/D2O 1:1, 150 MHz): # 158,70, 155,21, 129,52, 128,20, 120,92, 117,08, 116,04, 83,58 (d, J = 164,4 Hz), 68,46 (d, J = 18,9 Hz). MS (ESI): 224,3 (M + H, 100).
Ejemplo 6 de referencia
Síntesis de hidrocloruro de 5-(2-amino-1-hidroxipropil)-2-(2-fluoroetoxi)benceno-1,3-diol
Parte A - Preparación de 4-(2-fluoroetoxi)-3,5-dihidroxibenzoato de metilo
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadió 3,4,5-trihidroxibenzoato de metilo (7,00 g, 88,0 mmoles) seguido de 25 ml de dimetilsulfóxido. Se añadieron sucesivamente carbonato de potasio (7,88 g, 57,0 mmoles), yoduro de 20 potasio (31,6 mg, 0,19 mmoles) y 1-bromo-2-fluoroetano (5,79 g, 45,6 mmoles), seguido de 25 ml más de dimetilsulfóxido. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, después de lo cual se diluyó añadiendo agua (100 ml). La mezcla se vertió en un embudo de separación y se extrajo con DCM (3 x 40 ml). La capa orgánica se lavó entonces con agua (4 x 120 ml) y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se concentró entonces para obtener un aceite. El aceite bruto se purificó usando cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
25 (DCM/éter 39:1) para obtener 1,9 g (22%) del compuesto del título (Rf &0,17 en DCM/éter 19:1). RMN 1H (600 MHz, CDCl3): # 7,25 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 4,7 (t de d, 2H, J = 48, 1,2 Hz), 4,37 (t de d, 2H, J = 24, 1,2 Hz), 3,87 (s, 3H). RMN 13C (150 MHz, CDCl3): # 166,8, 149, 136,8, 126,4, 109,8, 82,16 (d, J = 334 Hz), 72,6 (d, J = 37,5), 52,3. MS (ESI): 231,4 (M + H, 100); HRMS: Calculado para C10H11FO5 (M + H): 231,06633; Encontrado: 231,0664.
Parte B - Preparación de 4-(2-fluoroetoxi)-3,5-bis(metoximetiloxi)benzoato de metilo
Un matraz de fondo redondo de 100 ml secado a la llama, equipado con un condensador a reflujo, se cargó con yoduro de sodio (3,00 g, 20 mmoles) y se le añadió 1,2-dimetoxietano (20 ml). Se añadió entonces gota a gota a
esta mezcla cloruro de metoximetilo (2,09 g, 1,97 ml, 26,0 mmoles). Se formó un precipitado incoloro. Esta mezcla se agitó durante 5 min., después de lo cual se le añadió el producto procedente de la Parte A (1,5 g, 6,51 mmoles) disuelto en dimetoxietano (20 ml). Se añadió diisopropiletilamina (3,36 g, 4,53 ml, 26,04 mmoles) a la mezcla anterior, y el matraz se sumergió en un baño de aceite a 80ºC. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 15 h, después de lo cual se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml), y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron entonces con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La concentración de la capa orgánica a vacío dio un aceite rojo pálido que se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos/éter 4:1 hasta 7:3) para obtener 0,9 g (44%) del producto como un aceite viscoso. RMN 1H (600 MHz, CDCl3): # 7,5 (s, 2H), 5,25 (s, 4H), 4,7 (t de d, 2H, J = 49, 1,2 Hz), 4,3 (d de t, 2H, J = 24, 1,2 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,5 (s, 6H). RMN 13C (150 MHz, CDCl3): # 166,3, 150,6, 142,9, 125,8, 112,1, 95,4, 82,61 (d, J = 339 Hz), 72,3 (d, J = 40,5 Hz), 56,4, 52,2. HRMS: Calculado para C14H19FO7 (M + H): 319,1187; Encontrado: 319,1185.
Parte C - Preparación de 4-(2-fluoroetoxi)-3,5-bis(metoximetiloxi)-benzaldehído
A un matraz de fondo redondo de 50 ml secado a la llama se añadió una disolución de Red-Al (3,29 ml; disolución al 65% en peso en tolueno). Se añadió tolueno (10 ml) al matraz, y la disolución se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. Se añadió gota a gota morfolina (1,01 g, 1,01 ml, 11,6 mmoles) para mantener bajo control el desprendimiento del gas. Tras completar la adición, la mezcla se agitó hasta que cesó el desprendimiento del gas (&15-20 min.). Esta disolución se añadió a una disolución del producto de la Parte B (0,6 g, 1,88 mmoles) en tolueno (20 ml) a -50ºC vía una cánula. Se formó un precipitado en el matraz. La mezcla se dejó calentar hasta -30ºC y se agitó a esta temperatura durante 3 h. Se añadió gota a gota agua (15 ml) al matraz para parar la reacción, y la disolución se extrajo con éter (2 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración a vacío dio un aceite bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos/éter 3:2 hasta 1:1) para obtener 420 mg (77%) del compuesto del título como un aceite. RMN 1H (600 MHz, CDCl3): # 9,8 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,24 (s, 4H), 4,7 (t de d, 2H, J = 49, 1,2 Hz), 4,3 (d de t, 2H, J = 24, 1,2 Hz), 3,51 (s, 6H). RMN 13C (150 MHz, CDCl3): # 190,7, 151,4, 144,2, 132,3, 111,9, 104,2, 95,5, 82,61 (d, J = 169 Hz), 72,3 (d, J = 20,1 Hz), 56,4. HRMS: Calculado para C13H17FO6 (M + H): 218,1081; Encontrado: 289,1082.
Parte D - Preparación de 1-(4-(2-fluoroetoxi)-3,5-bis(metoximetoxi)-fenil)-2-nitropropan-1-ol
Un matraz de fondo redondo de 15 ml secado a la llama se cargó con producto procedente de la Parte C (270 mg, 0,93 mmoles) y se le añadió nitroetano (5 ml), y la disolución se enfrió hasta 0ºC. A la mezcla anterior se añadió tetrametilguanidina (4 gotas según se mide mediante una pipeta Pasteur), y los contenidos se agitaron durante 90 min. La mezcla se vertió en un embudo de separación que contiene agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración a vacío dio un aceite bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (hexanos/éter 3:2) para obtener 130 mg (18%) del compuesto del título como un aceite en una mezcla 3:1 (A:B) de diastereómeros. El protón OH en el par B y ambos protones CHNO2 en el par A se solaparon fuertemente con otras señales, provocando ambigüedad, y por tanto no se citan. Par A: RMN 1H (600 MHz, CDCl3): # 6,85 (s, 2H), 5,2 (s, 4H), 4,92 (d de d, 1H, J = 4,2, 9 Hz), 4,7 (d de t, 2H, J = 49, 1,2 Hz), 4,25 (d de t, 2H, J = 24, 1,2 Hz), 3,5 (s, 6H), 2,5 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 1,35 (d, 3H, J = 6,6 Hz). RMN 13C (150 MHz, CDCl3): # 151,4, 139,4, 134,3, 109,6, 95,6, 88,2, 82,64 (d, J = 169 Hz), 76, 73,5, 72,3 (d, J = 21 Hz), 56,3, 15,3. Par B: RMN 1H (600 MHz, CDCl3): # 6,85 (s, 4H), 5,2 (s, 8H), 4,7 (d de t, 2H, J = 49, 1,2 Hz), 4,25 (d de t, 2H, J = 24, 1,2 Hz), 3,5 (s, 6H), 2,6 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 1,5 (d, 3H, J = 7,2 Hz). RMN 13C (150 MHz, CDCl3): # 151:2, 138,9, 134,6, 108,8, 95,6, 87,2, 82,64 (d, J = 169 Hz), 76, 73,5, 72,3 (d, J = 21 Hz), 56,3, 12,2. HRMS: Calculado para C15H22FNO8 (M + Na): 386,1221; Encontrado: 386,1220.
Parte E - Preparación de trifluoroacetato de 1-(4-(2-fluoroetoxi)-3,5-bis(metoximetoxi)fenil)-1-hidroxipropan-2-aminio
El producto de la Parte D (53 mg, 0,145 mmoles) se cargó a un matraz de 10 ml secado a la llama, seguido de metanol (1 ml). El matraz se vació dos veces, seguido de purgado con nitrógeno. Se añadió en un lote Pd-C (10 mg, 10% en peso), y el matraz se equipó con un balón de hidrógeno. Tras agitar durante una hora, se añadió a la reacción formiato de amonio (91 mg, 1,45 mmoles) seguido de metanol (1 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite®, y se concentró a vacío para obtener un sólido incoloro. Este sólido bruto se disolvió en agua, y se sometió a purificación mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Luna C 18(2) 10 %, 21,2 x 250 mm; gradiente: 0-90% de B durante 30 min. a 20 ml/min.; fase móvil A = 0,1 % de TFA en agua y B = 0,1% de TFA en 90% de agua) para obtener 10 mg (20%) del compuesto del título como un aceite espeso y como una mezcla diastereómera indistinguible mediante RMN. RMN 1H (600 MHz, CD3OD): # 6,9 (s, 2H), 5,2 (s, 4H), 4,7 (d de t, 2H, J = 49, 1,2 Hz), 4,25 (d de t, 2H, J =24, 1,2 Hz), 3,5 (s, 6H), 3,35 (m, 1H), 1,0 (d, 3H, J = 6,6 Hz). RMN 13C (150 MHz, CD3OD): # 152,5, 140,6, 138,2, 110,8, 96,9, 84,1 (d, J = 167 Hz), 76, 73,8 (d, J= 21 Hz), 56,8, 54,6, 15,8. HRMS: Calculado para C15H24FNO6 (M + H): 334,1660; Encontrado: 336,1662.
Parte F - Preparación de hidrocloruro de 5-(2-amino-1-hidroxipropil)-2-(2-fluoroetoxi)-benceno-1,3-diol
A un matraz de 5 ml secado a la llama se añadió producto procedente de la Parte E (6 mg, 0,018 mmoles) seguido de metanol (1 ml). A esta disolución se añadieron 2-3 gotas de HCl concentrado, y la disolución se calentó a reflujo durante 30 min. Todo el disolvente se eliminó a vacío para obtener 3 mg (68%) del compuesto del título como un aceite espeso y como una mezcla de diastereómeros indistinguible mediante RMN. RMN 1H (600 MHz, CD3OD): # 6,49 (s, 2H), 4,7 (d de t, 2H, J = 49, 1,2 Hz), 4,31 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 4,25 (d de t, 2H, J = 24, 1,2 Hz), 3,45 (m, 1H), 1,5 (m, 3H). HRMS: Calculado para C11H16FNO4 (M + H): 246,1136; Encontrado: 246,1134.
Ejemplo 7 de referencia
Síntesis de cloruro de 3-metoxi-4-fluorobencilguanidinio
Parte A - Preparación de 3-metoxi-4-fluorobencilamina
Un matraz de fondo redondo de 50 ml secado a la llama se cargó con hidruro de litio y aluminio (0,63 g, 16,6 mmoles) y se le añadió tetrahidrofurano (25 ml). La disolución se enfrió hasta 0ºC, y se añadió en una porción 3metoxi-4-fluorobenzonitrilo (1,0 g, 6,62 mmoles). El baño de hielo se eliminó después de una hora, y la mezcla resultante se agitó durante 16 h, después de lo cual se enfrió hasta 0ºC y se paralizó añadiendo 0,63 ml de agua, 0,63 ml de NaOH al 15% y 1,89 ml de agua, gota a gota y en sucesión. La mezcla se agitó durante 20 min., y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para obtener 890 mg (86%) del compuesto del título como un aceite. La RMN indicó que no se requería purificación posterior. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 7,1 (m, 2H), 6,85 (m, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,7 (s, 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): # 150,0 (d, J = 240 Hz), 146,6 (d, J = 10,5 Hz), 141,1 (d, J = 3,75 Hz), 118,75 (d, J = 6,75 Hz), 115,1 (d, J = 18 Hz), 112,5, 55,75, 45,2. HRMS: Calculado para C8H10FNO (M + H): 156,0819; Encontrado: 156,0818.
Parte B - Preparación de 3-metoxi-4-fluorobencil-bis(terc-butoxicarbonil)-guanidina
A un matraz secado a la llama de 10 ml se añadió el producto de la Parte A (0,1 g, 0,644 mmoles) y se disolvió en MeCN. Se añadió N,N-bis(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina (0,2 g, 0,64 mmoles) a la disolución anterior, y se agitó durante 30 min., después de lo cual se concentró a vacío para obtener un aceite. Este aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (diclorometano) para obtener 0,22 g (86%) del compuesto del título como un sólido incoloro. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6): # 11,46 (s, 1H), 8,65 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,22 (d de d, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,15 (d de t, 1H, J = 8,4, 3 Hz), 6,85 (m, 1H), 4,45 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,82 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,38 (s, 9H). RMN 13C (150 MHz, DMSO-d6): # 162,8, 155,1, 151,8, 149,8, 146,7 (d, J = 10,6 Hz), 134,9, 119,5, 115,4 (d, J = 18 Hz), 113,7, 82,8, 78,1, 55,7, 43,1, 27,8, 27,5. HRMS: Calculado para C19H28FN3O5 (M + H): 398,2085; Encontrado: 398,2084.
Parte C - Preparación de cloruro de 3-metoxi-4-fluorobencilguanidinio
El producto de la Parte B (0,06 g, 0,151 mmoles) se cargó a un matraz de 5 ml secado a la llama, y se le añadió dioxano (2 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml) a la mezcla, y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se volvió a disolver en 2 ml de una mezcla de MeCN/agua (1:1), y se liofilizó para obtener 35 mg (100%) del producto como la sal de hidrocloruro. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 8,26 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,2 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 4,34 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,84 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): # 157, 152,4, 149,1, 147 (d, J = 10,5 Hz), 133,9, 119,4 (d, J = 6,75 Hz), 115,7 (d, J = 18 Hz), 113,2, 55,9, 43,5. HRMS: Calculado para C9Hl2FN3O (M + H): 198,1037; Encontrado: 198,1037.
Ejemplo 8 de referencia
Síntesis de cloruro de 3-bromo-4-(2-fluoroetoxi)bencilguanidinio
Parte A - Preparación de 3-bromo-4-(2-fluoroetoxi)benzonitrilo
A un matraz de fondo redondo de 50 ml secado a la llama se añadió 3-bromo-4-hidroxibenzonitrilo (1,0 g, 5,05 mmoles), seguido de 5 ml de dimetilsulfóxido. Se añadieron yoduro de potasio (4,2 mg, 0,025 mmoles) y carbonato de potasio (1,05 g, 7,58 mmoles). El matraz se sumergió en un baño de aceite a 85ºC, y se añadió 1-bromo-2fluoroetano (0,769 g, 0,45 ml, 6,06 mmoles). La reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h, después de lo cual se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua (10 ml). La disolución resultante se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). La capa orgánica se lavó entonces con agua (3 x 20 ml) y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La disolución se filtró y se concentró a vacío para obtener un aceite, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando diclorometano. Se obtuvo producto (1,13 g, 92 %) como un sólido incoloro. RMN 1H (600 MHz, CDCl3): # 7,83 (s, 1H), 7,57 (d de d, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,8 (t de d, 2H, J = 49, 1,2 Hz), 4,35 (t de d, 2H, J = 24, 1,2 Hz). RMN 13C (150 MHz, CDCl3): # 158,5, 136,9, 132,9, 117,5, 113, 106, 81,5 (d, J = 171 Hz), 68,5 (d, J = 21 Hz). HRMS: Calculado para C9H7BrFNO (M + H): 243,9767; Encontrado: 243,9767.
Parte B - Preparación de formiato de 3-bromo-4-(2-fluoretoxi)bencilamonio
Se secó NiCl2·6H2O (180 mg, 0,758 mmoles) en un horno de vacío a 150ºC durante 16 h para obtener NiCl2 anhidro. Este NiCl2 seco se cargó entonces a un matraz de fondo redondo de dos bocas de 15 ml secado a la llama equipado con un condensador a reflujo. Se añadió etanol anhidro (2 ml) al matraz, seguido del producto procedente de la Parte A (184 mg, 0,758 mmoles), seguido de borohidruro de sodio (86 mg, 2,27 mmoles). Se observó desprendimiento de gas cuando se añadió borohidruro de sodio. Después de 90 min., se añadió borohidruro de sodio adicional (43 mg, 1,14 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. adicionales. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,2 %, se diluyó con agua (2,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El producto bruto obtenido tras la concentración de la capa orgánica a vacío se sometió a purificación vía HPLC preparativa ((columna Phenomenex Luna C18(2) 10 %, 21,2 x 250 mm; fase móvil A = 0,1% de ácido fórmico en agua y B = 0,1% de ácido fórmico en 90% de agua a 20 ml/min.) para obtener 38 mg (20%) del producto como la sal de formiato. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6): # 8,4 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 4,8 (d de t, 2H, J = 48, 1,2 Hz), 4,3 (d de t, 2H, J = 24, 1,2 Hz), 3,7 (m, 2H). HRMS: Calculado para C9H9BrFO (M + H -NH3): 230,9820; Encontrado: 230,9821.
Parte C - Preparación de 3-bromo-4-(2-fluoroetoxi)bencil-bis(terc-butoxicarbonil)guanidina
A un matraz de fondo redondo de 10 ml secado a la llama se cargó el producto de la Parte B (30 mg, 0,102 mmoles) y se disolvió en MeCN (1,5 ml). Después se le añadió diisopropiletilamina (26,4 mg, 0,204 mmoles), seguido de N,Nbis(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina (31,7 mg, 0,102 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, después de lo cual se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando diclorometano como eluyente. El producto (29 mg, 58%) se obtuvo como un sólido pegajoso. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6): # 11,4 (s, 1H), 8,65 (t, 1H, J = 6, 5,4 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,28 (d de d, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,1 (d, 1H), 4,75 (d de t, 2H, J = 48, 5,4, 1,2 Hz), 4,45 (d, 2H, J = 6 Hz), 4,3 (d de t, 2H, J =24, 1,2 Hz), 1,47 (s, 9H), 1,39 (s, 9H). RMN 13C (150 MHz, CDCl3): # 162,8, 155,1, 153,5, 151,1, 132,3, 128,1, 113,9, 110,7, 82,8, 81,88 (d, J = 166 Hz), 78,1, 68,25 (d, J = 3,9 Hz), 42,3, 27,8, 27,5. HRMS: Calculado para C20H29BrFN3O5 (M + H): 490,1347; Encontrado: 490,1349.
Parte D - Preparación de cloruro de 3-bromo-4-(2-fluoroetoxi)bencilguanidinio
El producto de la Parte C (23 mg, 0,046 mmoles) se cargó a un matraz de fondo redondo de 10 ml secado a la llama y se disolvió en dioxano (1,0 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (1,0 ml), y la reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se volvió a disolver en 2 ml de MeCN/agua (1:1), y se liofilizó para obtener 15 mg (88%) del producto como la sal de hidrocloruro. RMN 1H (600 MHz, DMSOd6): # 8,12 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,29 (d de d, 1H, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,75 (t de d, 2H, J = 47,4, 4,2 Hz), 4,32 (t de d, J = 30, 3,6 Hz), 4,31 (d, 2H, J = 6,6 Hz). RMN 13C (150 MHz, CDC3): # 158,8, 153,7, 131,9, 131,3, 127,9, 113,9, 110,9, 81,8 (d, J = 166 Hz), 68,3 (d, J = 18,9 Hz), 42,6. HRMS: Calculado para C10H13BrFN3O (M + H): 290,0298; Encontrado: 290,0298.
Ejemplo 9 de referencia
Síntesis de trifluoroacetato de 3-(2-fluoroetoxi)bencilguanidinio
Parte A - Preparación de 3-(2-fluoroetoxi)benzonitrilo
A un matraz de fondo redondo de 50 ml secado a la llama se añadió 3-cianofenol (1,0 g, 8,39 mmoles) seguido de 10 ml de dimetilsulfóxido. Se añadieron yoduro de potasio (7,0 mg, 0,042 mmoles) y carbonato de potasio (1,74 g, 12,6 mmoles). El matraz se sumergió en un baño de aceite a 85ºC, y se añadió 1-bromo-2-fluoroetano (1,17 g, 0,686
ml, 9,23 mmoles). La reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min., se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se diluyó con agua (100 ml). La disolución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). La capa orgánica se lavó entonces con agua (5 x 20 ml) y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La disolución se filtró y se concentró a vacío para obtener 1,31 g (94%) de un aceite como el producto. RMN 1H (600 MHz, CDCl3): # 7,37 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,75 (t de d, 2H, J = 4,2, 46,8 Hz), 4,22 (t de d, 2H, J = 4,2, 27,6 Hz). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): # 158,4, 130,4, 125, 119,8, 117,9, 117,5, 113,3, 81 (d, J = 171 Hz), 67,4 (d, J = 10,1 Hz).
Parte B - Preparación de 3-(2-fluoroetoxi)bencilamina
Se cargó hidruro de litio y aluminio (0,67 g, 17,9 mmoles) a un matraz de fondo redondo de 50 ml secado a la llama, y el matraz se enfrió hasta 0ºC. Se añadió tetrahidrofurano (14 ml) al matraz, seguido del producto de la Parte A (1,18 g, 7,14 mmoles). El baño de hielo se retiró, y la mezcla se agitó durante 1,5 h, se enfrió hasta 0ºC, y se paralizó añadiendo agua (0,68 ml) y NaOH al 15% (0,68 ml), seguido de una adición de agua (2,04 ml). Esta mezcla se agitó durante 20 min., se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar 1,22 g (100%) del producto como un aceite. Este aceite fue puro mediante RMN. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): # 7,25 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 4,75 (t de d, 2H, J = 4,2, 47 Hz), 4,25 (t de d, 2H, J = 4,2, 28 Hz), 3,8 (s, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): # 158,6, 145,1, 129,5, 119,9, 113,3, 112,8, 81,9 (d, J = 169 Hz), 67 (d, J = 21 Hz), 46,3.
Parte C - Preparación de 3-(2-fluoroetoxi)bencil-bis(terc-butoxicarbonil)guanidina
Un matraz de fondo redondo de 15 ml se secó mediante llama y se cargó con el producto de la Parte B (0,1 g, 0,59 mmoles), y se disolvió en MeCN (3,5 ml). Se añadió N,N-bis(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina (0,183 g, 0,591 mmoles), la disolución se agitó durante 90 min., y se concentró a vacío hasta un aceite. Este aceite bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando diclorometano como eluyente para dar 199 mg (92%) del producto como un aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): # 11,5 (br t, 1H), 8,4 (br t, 1H), 7,24 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9 Hz), 4,73 (t de d, 2H, J =6, 48 Hz), 4,54 (d, 2H, J - 6 Hz), 4,2 (t de d, 2H, J = 3, 27 Hz), 1. 5 (s, 9H), 1,46 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): # 163,6, 157,9, 155,9, 153,1, 130, 129,2, 114,9, 83,1, 81,1 (d, J = 169 Hz), 79,3, 67,1 (d, J = 20 Hz), 44,4, 28,3, 28.
Parte D - Preparación de trifluoroacetato de 3-(2-fluoroetoxi)bencilguanidinio
El producto de la Parte C (95 mg, 0,231 mmoles) se cargó a un matraz de 15 ml secado a la llama y se disolvió en dioxano (0,5 ml). Se añadió una disolución de HCl 4M en dioxano (2,5 ml) seguido de ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, y se concentró a vacío para obtener un aceite. Este aceite se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Luna C18(2) 10 %, 21,2 x 250 mm; gradiente: 0% de B durante 5 min., después 0-30% de B durante 20 min. a 20 ml/min.; fase móvil A = 0,1% de TFA en agua y B = 0,1 % de TFA en 90% de agua) para obtener 34 mg (52%) del compuesto del título. RMN 1H (600 MHz, CDCl3 + 3 gotas de DMSO-d6): # 8,0 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,1 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,85 (m, 2H), 6,76 (1H, d de d, J = 8,4, 1,8 Hz), 4,67 (t de d, 2H, J = 4,2, 47,4 Hz), 4,31 (d, 2H, J =6 Hz), 4,16 (t de d, 2H, J = 4,2, 28,8 Hz). HRMS: Calculado para C10H14FN3O (M + H): 212,1193; Encontrado: 212,1191.
Ejemplo 10 de referencia
Síntesis de trifluoroacetato de 3-cloro-4-(2-fluoroetoxi)fenetilguanidinio
Parte A - Preparación de trifluoroacetato de 3-cloro-4-hidroxifenetilamonio 10
A un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió hidrocloruro de 3-cloro-4-metoxifenetilamina, y se disolvió en ácido bromhídrico (6,8 ml). La disolución se calentó hasta 110ºC durante 5 h, después de lo cual se concentró y se disolvió en agua (5 ml). La disolución acuosa se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Luna C18(2) 10 %, 21,2 x 250 mm; gradiente: 0% de B durante 10 min., después 0-30% de B durante 30 min. a 20 ml/min.; fase móvil A = 0,1% de TFA en agua y B = 0,1% de TFA en 90% de agua) para obtener 289 mg (51%) del compuesto del título. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6): # 10,1 (s, 1H), 7,8 (br, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
Parte B - Preparación de N-(terc-butoxicarbonil)-3-cloro-4-hidroxifenetilamina
A un matraz de fondo redondo de 15 ml secado a la llama se añadió el producto de la Parte A (97 mg, 0,34 mmoles), seguido de una mezcla de dimetilformamida y diclorometano (4 ml; 1:1) para disolverlo. Después se añadieron sucesivamente diisopropiletilamina (87,9 mg, 0,118 ml, 0,68 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (89 mg, 0,408 mmoles), y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el aceite bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice en diclorometano para dar 72 mg (78%) del producto. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6): # 9,85 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,86 (m, 1H), 6,79 (br t, 1H), 3,075 (q, 2H, J = 6,6 Hz), 2,57 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,35 (s, 9H).
Parte C - Preparación de trifluoroacetato de 3-cloro-4-(2-fluoroetoxi)fenetilamonio
Se colocó hidróxido de sodio en polvo (14,2 mg, 0,356 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 15 ml. Se añadió el producto de la Parte B (69 mg, 0,254 mmoles) seguido de dimetilsulfóxido (2,5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 5 min., después de lo cual se añadió 1-p-tosiloxi-2-fluoroetano (preparado según la referencia bibliográfica:
J. Med. Chem. 1980, 23, 985-990), y el matraz se sumergió en un baño de aceite precalentado a 75ºC. La reacción se agitó durante 60 min., después de lo cual se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (5 x 6 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a vacío para dar 120 mg de un aceite. Este aceite se añadió a una disolución de ácido trifluoroacético en diclorometano (3,0 ml, 1:1), y la disolución resultante se agitó durante 60 min. a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se sometió a HPLC preparativa (columna Phenomenex Luna C18(2) 10 %, 21,2 x 250 mm; gradiente: 10-40% de B durante 20 min. a 20 ml/min.; fase móvil A = 0,1 % de TFA en agua y B = 0,1% de TFA en 90% de agua) para obtener 52 mg (62% durante dos etapas) del compuesto del título. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6): # 7,8 (br, 2H), 7,36 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,19 (d de d, 1H, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,75 (t de d, 2H, J = 4,2, 41,4 Hz), 4,32 (t de d, 2H, J = 3,6, 32 Hz), 3,0 (br t, 2H), 2,8 (t, 2H, J = 7,8 Hz). RMN 13C (150 MHz, DMSO-d6): # 152,3, 130,9, 130,1, 128,5, 121,4, 114,2, 81,9 (d, J = 166 Hz), 68,2 (d, J = 18,9 Hz). HRMS: Calculado para C10H13FClNO (M + H): 218,0742; Encontrado: 218,0743.
Parte D - Preparación de trifluoroacetato de 3-cloro-4-(2-fluoroetoxi)fenetilguanidinio
A un matraz de 5 ml secado a la llama se añadió producto de la Parte C (47 mg, 0,142 mmoles). A esto se añadió MeCN (1,4 ml) y diisopropiletilamina (37 mg, 50 %l, 0,248 mmoles), seguido de N,N-bis(terc-butoxicarbonil)-1Hpirazol-1-carboxamidina (44 mg, 0,142 mmoles). La disolución se agitó durante 90 min., después de lo cual se concentró a vacío hasta un aceite. Este aceite se hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice y se eluyó con hexanos/DCM (1:1 hasta 1:2). El eluyente se concentró para obtener 64 mg (98%) de un aceite. Este aceite se volvió a disolver en ácido trifluoroacético (1 ml) y se calentó hasta 55ºC durante 5 min., después de lo cual se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (columna Phenomenex Luna C 18(2) 10 %, 21,2 x 250 mm; gradiente: 1040% de B durante 20 min. a 20 ml/min.; fase móvil A = 0,1 % de TFA en agua y B = 0,1% de TFA en 90% de agua) para obtener 37 mg (54% para la última etapa) del compuesto del título. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6): # 7,56 (br t, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,185 (d de d, 1H, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,75 (t de d, 2H, J = 4,2, 48 Hz), 4,3 (t de d, 2H, J = 3,6, 30 Hz), 3,6 (br, 2H), 3,33 (AB q, 2H, J = 6,6 Hz), 2,72 (t, 2H, J = 7,8 Hz). RMN 13C (150
MHz, DMSO-d6): # 156,6, 152,1, 132., 130,2, 128,5, 121,2, 117,9, 114, 81,9 (d, J = 165,9 Hz), 68,21 (d, J = 18,75 Hz), 41,8, 33,1. HRMS: Calculado para C11H15CIFN3O (M + H): 260,0960; Encontrado: 260,0962.
Ejemplo 11 de referencia
Síntesis de trifluoroacetato de 1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1-hidroxi-N-metilpropan-2-aminio
Parte A - Preparación de 1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-nitropropan-1-ol
A un matraz de fondo redondo de 100 ml secado a la llama se añadió 3-metoxi-4-fluorobenzaldehído (367 mg, 2,38 mmoles) y se disolvió en metanol (23 ml). La disolución de la reacción se enfrió hasta 0ºC y se le añadió nitroetano (357 mg, 4,76 mmoles) seguido de NaOH 5M (0,476 ml, 2,38 mmoles). La disolución se agitó durante 80 min. a 0ºC, después de lo cual se añadió ácido acético (disolución al 2%, 32 ml) y se agitó durante 30 min. adicionales. La mezcla de reacción se concentró, y se añadió agua (10 ml). La disolución se extrajo con diclorometano (4 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron para proporcionar un aceite que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando diclorometano como eluyente. Se obtuvo producto (391 mg, 72%) como un aceite incoloro en una relación 1,88:1
(A:B) de diastereómeros. Par A: RMN 1H (600 MHz, CDCl3): # 7,07 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 5,34 (t, 1H, J = 3 Hz), 4,65 (d de q, 1H, J = 3,6, 6,6 Hz), 3,9 (s, 3H), 2,697 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 1,5 (d, 3H, J=6,6 Hz). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): # 153,3, 150,1, 147,44 (d, J = 10,8 Hz), 134,1, 117,7 (d, J = 7 Hz), 115,7 (d, J = 18,6 Hz), 110,6, 86,8, 72,8, 55,8, 11,7. Par B: RMN 1H (600 MHz, CDCl3): # 7,07 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 4,9 (d de d, 1H, J = 3,6, 9 Hz), 4,72 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,57 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 1,33 (d, 3H, J = 5,4 Hz). RMN 13C (75 MHz, CDCl3): # 153,8, 150,5, 147,76 (d, J = 10,8 Hz), 134,1, 119 (d, J = 7 Hz), 115,8 (d, J = 18,6 Hz), 111, 87,7, 75,3, 55,8, 15,9. HRMS: Calculado para C10H12FNO4 (M + Na): 252,0642; Encontrado: 252,0643.
Parte B - Preparación de 1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-aminopropan-1-ol
El producto de la Parte A (301 mg, 1,31 mmoles) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano y metanol (13 ml, 1:1) en un matraz de fondo redondo de 50 ml secado a la llama. A esta disolución se añadió Pd-C (10% en peso, 69,7 mg, 0,065 mmoles) seguido de formiato de amonio (413 mg, 6,55 mmoles). La disolución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, después de lo cual se añadieron 413 mg adicionales de formiato de amonio y 70 mg de catalizador de Pd-C. La mezcla de reacción se agitó 3 h adicionales, después de lo cual se filtró a través de una almohadilla de Celite®, y el filtrado se concentró a vacío para obtener un aceite. Este aceite se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (DCM/MeOH/amoníaco acuoso 8,9:1:0,1) para obtener 115 mg (44%) del producto como un aceite en una mezcla de diastereómeros 2:1 (A:B). Par A: RMN 1H (600 MHz, DMSOd6): # 7,0 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,1 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,79 (dddd, 1H, J = 6,6 Hz), 0,79 (d, 3H, J = 6,6 Hz). RMN 13C (150 MHz, CDCl3): # 151,2, 149,6, 146,4, 140,7, 118,65, 114,75, 112, 77,8, 55,8, 52,6, 19,3. Par B: RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6): # 7,0 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,28 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,87 (dddd, 1H, J = 6,6 Hz), 0,85 (d, 3H, J = 6,6 Hz). RMN 13C (150 MHz, CDCl3): # 151,2, 149,6, 146,4, 140,3, 118,65, 114,75, 112, 77,0, 55,8, 52,1, 18,1. HRMS: Calculado para C10H14FNO2 (M + H): 200,1081; Encontrado: 200,1078.
Parte C - Preparación de 1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-(metilamino)propan-1-ol
El producto de la Parte B (101 mg, 0,507 mmoles) se disolvió en formiato de etilo (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml secado a la llama equipado con un condensador de reflujo. La disolución se calentó a 60ºC durante 16 h, se concentró a vacío, y el aceite bruto obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco 8,9:1:0,1) para producir 101 mg del aldehído intermedio. Este aldehído (50 mg, 0,22 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (5,0 ml) y se añadió gota a gota a una disolución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1,27 ml de una disolución 1,0M) a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 30 min., después de lo cual el baño se retiró y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y a reflujo durante 30 min. La reacción se paralizó entonces añadiendo 59 %l de agua, 59 %l NaOH al 15% y finalmente 0,2 ml de agua. La suspensión se agitó durante 20 min., se filtró, y se concentró hasta un aceite. Este aceite se sometió a purificación usando cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (diclorometano/metanol/amoníaco 8,9:1:0,1) para producir 38 mg (81%) de producto como una mezcla de diastereómeros 2,5:1 (A:B). Par A: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 7,11 (m, 2H), 6,85 (m, 1H:), 4,21 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 0,71 (d, 3H, J= 6Hz). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): # 152,1, 148,8, 146,47, 140,37 (d, J = 3 Hz), 119,17 (d, J = 6,75 Hz), 114,87, 112,2, 75,6, 60,5, 55,8, 33,3, 15,1. Par B: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 7,11 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 4,57 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 0,79 (d, 3H, J = 6 Hz). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6): # 151,7, 148,5, 146,47, 140,6 (d, J = 3 Hz), 118,29 (d, J = 6,75 Hz), 114,87, 111,68, 72,7, 60,0, 55,8, 33,3, 13,95. HRMS: Calculado para C11H16FNO2 (M + H): 214,1237; Encontrado: 214,1239.
Parte D - Preparación de trifluoroacetato de 1-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1-hidroxi-N-metilpropan-2-aminio
A un matraz de fondo redondo de 15 ml secado a la llama se añadió el producto de la Parte C (30 mg, 0,141 mmoles) y se disolvió en diclorometano (2,0 ml). Los contenidos se enfriaron hasta -78ºC, y se añadió gota a gota una disolución de tribromuro de boro (0,353 ml, 1,0 M en DCM). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h, después de lo cual se vertió en un vaso de precipitados que contiene agua fría (2 ml) y se agitó durante otra 1 h. Esta mezcla se vertió entonces en un embudo de separación, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con NaOH 2M (3 x 5 ml). La disolución combinada de NaOH se acidificó entonces hasta pH 3 usando HCl 5N y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La capa acuosa se liofilizó para obtener un sólido que se trituró con una mezcla de MeCN/agua (10 ml, 1:1). Esta mezcla se sometió a HPLC preparativa ((columna Phenomenex Luna C18(2) 10 %, 21,2 x 250 mm; gradiente: 10% de B durante 10 min., después 10-30% de B durante 20 min. a 20 ml/min.; fase móvil A = 0,1% de TFA en agua y B = 0,1% de TFA en 90% de agua) para obtener 20 mg (45%) del compuesto del título como una mezcla de diastereómeros 2:1 (A:B). Par A: RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6): # 9,99 (s, 1H), 8,52 (br, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,3 (d, 1H, J =3,6 Hz), 4,4 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,3 (br, 1H), 2,5 (s, 3H), 0,95 (d, 3H, J = 6,6 Hz). RMN 13C (150 MHz, DMSOd6): # 149,9, 144,75 (d, J = 12,3 Hz), 137,5, 117,8, 116,2, 115,5, 72,6, 58, 48, 29, 11,9. Par B: RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6): # 9,90 (s, 1H), 8,38 (br, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,1 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 4,9 (br t, 1H), 3,21 (br t, 1H), 2,59 (s, 3 H), 0,91 (d, 3H, J = 6,6 Hz). RMN 13C (150 MHz, DMSO-d6): # 149,3, 144,5 (d, J = 12,3 Hz), 137,3, 116,4, 116,2, 115,5, 69,58, 48, 30,4, 9,1. HRMS: Calculado para C10H14FNO2 (M + H): 200,1081; Encontrado: 200,1081.
Ejemplo 12 de referencia
Ensayo de unión de transportador de norepinefrina
Los inhibidores a ensayar se disolvieron en tampón de incubación (50 mM de Tris-HCl, 10% de sacarosa, pH 7,4) a diluciones apropiadas. Las disoluciones de inhibidores se añadieron a los pocillos de una placa de microtitulación (40 %l/pocillo) por triplicado. Cada pocillo de agente de ensayo (y pocillos de control apropiados) se trató con una mezcla de preparación de membrana de células MDCK (22,4 %g de membrana) que expresa transportador de norepinefrina humano (Bmax = 3,7 pmoles de transportador de norepinefrina/mg de proteína), y [3H]desipramina (2 nM, 64,8 Ci/mmoles) en un volumen total de 0,2 ml. Las mezclas resultantes se incubaron durante 2 h en hielo. Una placa de filtro de GF/C de 96 pocillos se empapó previamente con tampón de revestimiento (0,5% de polivinilpirrolidina y 0,1% de Tween 20) durante 2 h a temperatura ambiente. La placa de filtro empapada previamente se lavó con tampón de incubación (6 X 0,2 ml). Las reacciones de NET se transfirieron a la placa de filtro revestida, y se filtraron. La placa de filtro se lavó (6 X 0,2 ml) con tampón de lavado enfriado con hielo (50 mM de Tris-HCl, 0,9% de NaCl, pH 7,4). La placa se secó toda la noche, se incubó brevemente con 25 %l de líquido de centelleo, y se leyó en un lector de placas Micro Beta.
Tabla 1. Afinidad de NET de los Ejemplos 1-11
Ejemplo nº
Afinidad de NET, μM
1
17,94
2
<20
3
1,45
4
7,27
5
4,10
6
102,8
7
20,71
8
5,65
9
4,36
10
1,80
11
54,85
Ejemplos 13-15 de referencia
Procedimiento general para la [18F]fluoración vía tosilato de [18F]2-fluoroetilo
Parte A - Preparación del Tosilato de [18F]2-fluoroetilo
Un cartucho de intercambio aniónico MP1 que contiene 1.000 mCi de [18F]NaF se eluyó con K2CO3 acuoso al 0,20% (1,0 ml) en un matraz silanizado de fondo cónico de 25 ml usando un sistema de manipulación de líquidos automatizado. La disolución se evaporó aplicando una corriente suave de He(g) calentado y vacío aplicado. Los contenidos del matraz se reconstituyeron con 0,5 ml de MeCN, y el MeCN se eliminó mediante He(g) calentado y vacío aplicado, para eliminar H2O residual (evaporación azeotrópica). Para preparar una disolución de 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano (22,5 mg) (denominado Kryptofix™ y por tanto abreviado como K222) y di-(p-toluenosulfonato) de etileno (3,0 mg) en MeCN (1,0 ml), se usó un vial Wheaton™ de fondo cónico de 5 ml separado. Los constituyentes del vial se transfirieron al matraz de 25 ml que contiene [18F]KF, y el matraz se colocó dentro de una cavidad de microondas (modelo 520 Resonance Instruments, Skokie, Illinois) y se sometió a radiación de microondas durante 3 min. a un ajuste de potencia de 100 vatios. Los contenidos del vial de reacción de microondas se filtraron a través de una resina de intercambio aniónico para eliminar el ion fluoruro residual, y se recogieron en un vial de reacción Wheaton™ de 5 ml de fondo cónico.
Parte B -[18F]fluoración vía tosilato de [18F]2-fluoroetilo
El producto procedente de la Parte A se transfirió a un vial de reacción Wheaton™ de 5 ml de fondo cónico que contiene el producto del Ejemplo 8, del Ejemplo 9 o del Ejemplo 10 (4,0 mg) disuelto en DMSO anhidro (300 %l). Los contenidos del vial se calentaron a 85ºC durante 30 min. y se enfriaron hasta la temperatura ambiente. La disolución se trató con TFA (1,5 ml) y se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente. La disolución se transfirió a un matraz limpio con forma de pera de 25 ml y se diluyó con H2O (18,5 ml). Los contenidos del matraz con forma de pera se hicieron pasar a través de un cartucho Sep Pak™ C18, y el cartucho se aclaró con H2O (5,0 ml). El producto deseado se eluyó del cartucho con MeCN (3,0 ml) en un vial Wheaton™ de 5 ml de fondo cónico. La disolución del producto se purificó mediante HPLC usando una columna Phenomenex LUNA C18(2) (250 x 10 mm, tamaño de partículas 5 micrómetros, tamaño de poros 100 Angstrom) usando un gradiente a razón de 5,0%/min. de 0-100% de ACN que contiene 0,1% de ácido fórmico a un caudal de 2,0 ml/min. El producto se eluyó de la columna en 13-14 min. y se recogió en un matraz con forma de pera. El disolvente se evaporó con calentamiento suave a vacío. Los contenidos del matraz se reconstituyeron con disolución etanólica acuosa al 10% para los experimentos biológicos. El rendimiento del producto final fue &50 mCi (no corregida en el decaimiento). En la Tabla 2 se muestran los datos de la pureza radioquímica y del rendimiento radioquímico corregido en el decaimiento. El tiempo de la radiosíntesis y purificación fue ~ 150 min.
Tabla 2. Rendimiento radioquímico y pureza
Ejemplo nº
Ejemplo nº frío Rendimiento Radioquímico, % Pureza Radioquímica, %
13
8 7,4 100
14
9 10,0 100
15
10 5,0 100
Ejemplos 16 - 22 de referencia Síntesis de piperazinas fluoradas. Síntesis general de análogos de CAAP fluorados
Las anilinas sustituidas se pueden alquilar con bis(2-cloroetil)amina a temperaturas elevadas para producir la fenilpiperazina con el patrón de sustitución deseado en el anillo fenílico. El rendimiento para esta transformación es a menudo de moderado a bajo (rendimiento <50%); sin embargo, diversas fenilpiperazinas están comercialmente disponibles. La introducción del resto guanidínico se llevó a cabo vía alquilación del resto piperazínico con N,N’10 bis(terc-butoxicarbonil-1H-pirazol)-1-carboxamidina. La desprotección de la funcionalidad guanidina con HCl proporcionó los compuestos finales, que no contenían un resto fluoroetoxi. Para compuestos en los que R se define como un resto fluoroetoxi, la alquilación del precursor hidroxílico con tosilato de fluoroetilo proporciona el patrón de sustitución deseado. Típicamente, los 18F compuestos se obtienen mediante desplazamiento nucleófilo de un grupo saliente apropiado, por ejemplo tosilato, mesilato, trifluorometanosulfonato, nitro, trimetilamonio o un haluro. Como
15 alternativa, también se puede usar como grupo saliente un sulfato cíclico o un epóxido. Típicamente estos compuestos se obtienen a partir de K18F seco, altamente activado, qued se hace “más caliente” mediante adición de criptandos tales como krytofix[2.2.2]. La purificación es generalmente vía eliminación de la sal mediante cromatografía de fase inversa (Sep-Pak).
R, R1 y R2 se seleccionan independientemente de la lista de H, OR3, F, Cl, Br, I, CH2F, OCH2CH2F, alquilo de (C1
20 C4), arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, C(=O)R3, CO2R3, Im, OCH2CH2Im, y XIm. Im es un resto formador de imagen, y se puede seleccionar del grupo que consiste en 18F, 76Br, 124I, y 131I. R3 se puede seleccionar de la misma lista como R-R2. Los sustituyentes alquilo, arilo o heteroarilo pueden estar, a su vez, sustituidos con alquilo de (C1-C4), Im, -(CH2)nIm, CO2H, halógeno (F, Cl, Br, I), OH, NH2, COOH, Im, COOR, CONR2, SR, OR o NR2, en los que R puede hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo. En condiciones fisiológicas, se puede protonar la funcionalidad
25 guanidina/amidina de la invención; también se incluyen las sales correspondientes de los compuestos (hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, nitrato, alquil/arilsulfonatos).
Ejemplo 16 de referencia
Síntesis de 4-(4-fluorofenil)piperazin-1-carboximidamida
A una disolución de 4-(fluorofenil)piperazina (100 mg, 0,56 mmoles) y diisopropiletilamina (106 %l, 0,61 mmoles) en ACN (2 ml) se añadió hidrocloruro de 1H-pirazol-1-carboximidamida (89 mg, 0,61 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se formó un precipitado, que se recogió vía filtración y se lavó con ACN para
obtener 4-(4-fluorofenil)piperazin-1-carboximidamida como un sólido blanco (119 mg, 97% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 7,77 (br s, 3H), 7,10-6,97 (m, 4H), 3,60 (dd, 4H, J =5,3, 4,7 Hz), 3,14 (dd, 4H, J =5,4, 4,7 Hz); RMN 13C (75,5 MHz, DMSO-d6): # 157,9 (154,8), 156,3, 147,2, 118,0, 115,5 (115,2), 48,3, 44,7; RMN 19F (282,4 MHz, DMSO-d6): # -124,70-124,78 (m, 1F); HRMS calculado para C11H15FN4: 223,13535 encontrado 223,1353.
Ejemplo 17 de referencia
Síntesis de 4-(3-(fluorometil)fenil)piperazin-1-carboximidamida
Síntesis de éster terc-butílico del ácido 4-(3-hidroximetil-fenil)-piperazin-1-carboxílico
A una disolución de éster terc-butílico del ácido 4-(3-formil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (2,0 g, 5,98 mmoles) en THF (14 ml) a 0ºC se añadió LAH (6,0 ml, disolución 1M en THF). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min., seguido de paralización de H2O (239 %l), NaOH al 15% (ac., 239 %l), y H2O (718 %l). Tras terminar las adiciones, la mezcla se agitó durante 20 min. y después se filtró sobre una almohadilla de celita. El disolvente del filtrado se eliminó a vacío para obtener éster terc-butílico del ácido 4-(3-hidroximetil-fenil)-piperazin-1-carboxílico como un sólido marrón (1,47 g, 84% de rendimiento), que se recogió en la reacción siguiente sin purificación adicional. RMN1H (300 MHz, DMSO-d6): # 7,17 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 6,91 (br s, 1 H), 6,82-6,76 (m, 2H), 5,06 (t, 1H, J = 5,80 Hz), 4,44 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,45 (dd, 4H, J = 5,5, 4,9 Hz), 3,08 (dd, 4H, J = 5,3, 5,1 Hz), 1,42 (s, 9H).
Síntesis de éster terc-butílico del ácido 4-(3-fluorometil-fenil)-piperazin-1-carboxílico
A una disolución de éster terc-butílico del ácido 4-(3-hidroximetil-fenil)-piperazin-1-carboxílico (200 mg, 0,68 mmoles), trietilamina (143 %l, 1,03 mmoles), y tetrametiletilendiamina (10 %l, 0,07 mmoles) en tolueno (2 ml) a 0ºC se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (79 %l, 1,03 mmoles). Tras completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 40 min. Se añadió EtOAc (5 ml) a la mezcla de reacción, y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para obtener éster terc-butílico del ácido 4-(3(metanosulfoniloximetil-fenil)-piperazin-1-carboxílico como un aceite marrón.
En un vial Wheaton se añadió TBAF (268 mg, 1,03 mmoles) a una disolución de éster terc-butílico del ácido 4-(3(metanosulfoniloximetil-fenil)-piperazin-1-carboxílico bruto en ACN (2,3 ml). Tras completar la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 130ºC durante 10 min. antes de paralizarla con agua (1,0 ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 5,0 ml), y las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron para obtener 4-(3-(fluorometil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo junto con pequeñas impurezas (201,3 mg, 100% de rendimiento bruto). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 7,29-7,24 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,866,84 (m, 1H), 5,34 (d, J=48 Hz, 2H), 3,47-3,44 (m, 4H), 3,13-3,10 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
Síntesis de 4-(3-(fluorometil)fenil)piperazin-1-carboximidamida
Se disolvió 4-(3-(fluorometil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (201,3 mg, mmoles) en una disolución 4,0 M de HCl y dioxano (2 ml), y se agitó a temperatura ambiente. Después de 45 min., la mezcla de reacción se concentró y se volvió a disolver en ACN (2 ml). Se añadieron diisopropiletilamina (22 %l, 1,51 mmoles) y 1H-pirazol-1carboximidamida (110 mg, 0,75 mmoles) a la mezcla de reacción agitada. Al día siguiente, la mezcla de reacción se concentró para producir un aceite bruto, que se purificó mediante HPLC usando una columna Phenomenex Luna C18 (2) (10 %, 250 x 21,2 mm, método de gradiente 0-100% de B durante 14 min., en el que B = 90% de ACN en agua, usando 0,1% de TFA como un modificador, y A = agua usando 0,1% de TFA como un modificador) con un caudal de 20 ml/min. para aislar 4-(3-(fluorometil)fenil)piperazin-1-carboximidamida como un sólido blanco (42,7 mg, rendimiento aislado del 23% a lo largo de 4 etapas). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 7,58 (br s, 3H), 7,28 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,01 (br s, 1H), 6,98 (br s, 1H), 6,87 (d, 1H, J= 7,3 Hz), 5,35 (d, 2H, J = 47,9 Hz), 3,58 (dd, 4H, J = 5,4, 4,9 Hz), 3,26 (dd, 4H, J = 5,4, 4,8 Hz); RMN 13C (75,5 MHz, DMSO-d6): # 156,1, 150,3, 137,1 (136,8), 129,2, 118,8 (118,7), 115,9, 114,9 (114,8), 84,6 (83,4), 47,2, 44,7; HRMS calculado para C12H17FN4: 237,15100 encontrado 237,1514.
Ejemplo 18 de referencia
Síntesis de 4-[4-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-piperazin-1-carboxamidina
Síntesis de 4-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 4-hidroxifenilpiperazina (2,0 g, 11,22 mmoles) en agua (56 ml) se añadió NaOH (673 mg, 16,83 mmoles) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (2,7 g, 12,34 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se filtró para recoger 4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido bronceado (3,1 g, 99% de rendimiento), que se lavó con agua (50 ml) y se recogió en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 6,79 (AA’BB’, 2H, -JAB = 9,1 Hz, JAA’ = 2,4 Hz), 6,66 (AA’BB’, 2H, JAB =9,1 Hz, JBB’ =2,4 Hz), 3,43 (dd, 4H, J = 5,3, 4,9 Hz), 2,88 (dd, 4H, J = 5,2, 5,1 Hz), 1,41 (s, 9H); RMN 13C (75,5 MHz, DMSO-d6): # 153,8, 151,4, 144,0, 118,5, 115,4, 78,8, 50,3, 28,0.
A una disolución de 4-(4-hidroxifenil)-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,59 mmoles) en DMSO (12 ml) se añadió carbonato de potasio (745 mg, 5,39 mmoles), yoduro de potasio (18 mg, 0,11 mmoles) y 1-bromo-2fluoroetano (294 %l, 3,95 mmoles). La reacción se agitó a 50ºC toda la noche. Al día siguiente, se añadieron cantidades adicionales de carbonato de potasio (745 mg, 5,39 mmoles), 1-bromo-2-fluoroetano (134 %l, 1,79 mmoles), y yoduro de potasio (18 mg, 0,11 mmoles). La mezcla de reacción se continuó agitando a 50ºC. Después de 5 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se paralizó con agua (10 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml), con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron para obtener un sólido marrón. El material bruto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc 1:4) para obtener 4-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco (440 mg, 38% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 6,92-6,84 (m, 4H), 4,78 (m, 1 H), 4,62 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,10 (m, 1 H), 3,45 (dd, 4H, J = 5,2, 5,0 Hz), 2,96 (dd, 4H, J = 5,3, 5,0 Hz), 1,42 (s, 9H); RMN 19F (282,4 MHz, DMSO-d6): # -222,04 (m, 1F); RMN 13C (75,5 MHz, DMSO-d6): # 153,8, 152,1, 145,5, 117,9, 115,1, 83,2 (81,1), 78,9, 67,4 (67,2), 49,7, 43,2, 28,0; HRMS calc. para C17H25FN2O3: 325,19220 encontrado 325,19230.
Síntesis de 4-[4-(2-fluoro-etoxi)-fenil]-piperazin-1-carboxamidina
Una disolución de 4-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (440 mg, 1,36 mmoles) en HCl 4,0 M en dioxano (7 ml) se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente. Se formó un precipitado, que se recogió vía filtración y se lavó con dioxano para obtener el producto deseado como un polvo blanco. El material bruto se purificó en la HPLC Prep. usando un método de 0-100% de B durante 14 min. (%B = 0,1% de TFA en 90% de ACN). Las fracciones puras se recogieron y se liofilizaron toda la noche para proporcionar 1-(4-(2-fluoroetil)fenil)-piperazina como una sal de TFA en forma de torta blanca (362 mg, 79% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 9,00 (br s, 1H), 6,97-6,87 (m, 4H), 4,78 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,11 (m, 1H); 3,22 (s, 8H) RMN 19F (282,4 MHz, DMSO-d6): # -222,07 (m, 1F); RMN 13C (75,5 MHz, DMSO-d6): 152,5, 144,5, 118,0, 115,2, 83,3 (81,1), 67,4 (67,2), 46,7, 42,8; HRMS calc. para C12H17FN2O: 225,13977 encontrado: 225,13961.
A una disolución de 1-(4-(2-fluoroetoxi)fenil)piperazina (50 mg, 0,15 mmoles) y diisopropiletilamina (59 %l, 0,34 mmoles) en ACN (1 ml) se añadió 1H-pirazol-1-carboximidamida (25 mg, 0,17 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se monitorizó mediante LC-MS. Después, el precipitado se filtró y se lavó con ACN para obtener el producto deseado como un sólido blanco (33,8 mg, 58% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 7,55 (br s, 3H), 6,95-6,86 (m, 4H), 4,78 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,11 (m, 1 H), 3,57 (dd, 4H, J = 5,2, 4,9 Hz), 3,09 (dd, 4H, J =5,1, 5,0 Hz); RMN 19F (DMSO-d6): # -222,037 (m, 1F); RMN 13C (75,5 MHz, DMSOd6): # 156,0, 152,2, 144,9, 119,2, 115,1, 82,2 (81,1), 67,4 (67,2), 48,9, 44,9; HRMS calc. para C12H17FN2O: 267,16157 encontrado 267,16146.
Ejemplo 19 de referencia
Síntesis de 4-(3-cloro-4-(2-fluoroetoxi)fenil)piperazin-1-carboximidamida
Síntesis de 4-(3-cloro-4-(2-fluoroetoxi)fenil)piperazin-1-carboximidamida
A una disolución de 4-amino-2-clorofenol (1,0 g, 6,97 mmoles) en n-butanol (2 ml) se añadió hidrocloruro de bis(2cloroetil)amina (1,2 g, 6,97 mmoles). Tras completar la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 60
h. Se añadió en una porción Na2CO3 sólido (740 mg, 6,97 mmoles) a la mezcla de reacción caliente, y la mezcla de reacción se continuó agitando a reflujo. Tras 7 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta RT, y se recogió 2-cloro-4(piperazin-1-il)fenol vía filtración. El sólido púrpura se lavó con heptanos antes de proceder a la etapa siguiente sin purificación adicional (554 mg, 37% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 6,95 (dd, 1H, J = 2,8, 1,9 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,81 (m, 1H), 3,21 (m, 4H), 3,16 (m, 4H).
Síntesis de (4-(3-cloro-4-hidroxifenil)piperazin-1-il)metanodiilidendicarbamato de terc-butilo
A una disolución de 2-cloro-4-(piperazin-1-il)fenol (200 mg, 0,94 mmoles) y diisopropiletilamina (180 %l, 1,03 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió (1H-pirazol-1-il)metanodiilidendicarbamato de terc-butilo (321 mg, 1,03 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se separaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron para producir un aceite bruto. La purificación del material bruto usando cromatografía en gel de sílice (gradiente de 20 a 100% de EtOAc en hexanos) proporcionó (4-(3-cloro-4-hidroxifenil)piperazin-1il)metanodiilidendicarbamato de terc-butilo como un aceite, que cristalizó al reposar (186 mg, 43% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 9,61 (s, 1H), 9,48 (s, 1H ), 6,91 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,86 (m, 1H), 6,79 (dd, 1H, J = 8,9, 2,8 Hz), 3,50 (dd, 4H, J = 5,2, 4,3 Hz), 2,99 (dd, 4H, J = 5,0, 4,8 Hz), 1,42 (s, 9H), 1,37 (s, 9H); RMN 13C (75,5
MHz, DMSO-d6): # 159,7, 151,2, 150,8, 146,6, 144,5, 119,8, 117,9, 116,9, 116,7, 80,1, 77,1, 49,2, 45,3, 27,9 (2C); HRMS calc. para C21H31ClN4O5: 455,20557 encontrado 455,20573.
Síntesis de (4-(3-cloro-4-(2-fluoroetoxi)fenil)piperazin-1-il)metanodiilidendicarbamato de terc-butilo
A una disolución de (4-(3-cloro-4-hidroxifenil)piperazin-1-il)metanodiilidendicarbamato de terc-butilo (182 mg, 0,40 mmoles) en DMSO (4 ml) se añadió carbonato de potasio (83 mg, 0,60 mmoles), yoduro de potasio (3 mg, 0,02 mmoles), y 1-bromo-2-fluoroetano (33 %l, 0,44 mmoles). Tras terminar las adiciones, la mezcla de reacción se agitó a 50ºC. Tras 4,5 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se paralizó con agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml), y todas las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron para producir un aceite bruto.
Purificación del material bruto vía HPLC usando una columna Phenomenex Luna C-18 (2) (10 %, 250 x 21,2 mm, método de gradiente de 40-80% de B durante 20 min., en el que B = 90% de ACN en agua, usando 0,1% de ácido fórmico como un modificador, y A = agua, usando 0,1% de ácido fórmico como un modificador), con un caudal de 20 ml/min. para obtener (4-(3-cloro-4-(2-fluoroetoxi)fenil)piperazin-1-il)metanodiilidendicarbamato de terc-butilo como un sólido blanco (28,8 mg, 12% de rendimiento basado en el material partida recuperado). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6): # 9,62 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J= 9,1 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 9,0, 2,9 Hz), 4,75 (m, 1H), 4,67 (m, 1 H), 4,25 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,51 (dd, 4H, J = 6,1, 4,1 Hz), 3,08 (dd, 4H, J = 5,1, 4,8 Hz), 1,42 (s, 9H), 1,37 (s, 9H); RMN 19F (282,4 MHz, DMSO-d6): # -222,03 (m, 1 F); RMN 13C (75,5 MHz, DMSO-d6): # 159,7, 151,2, 150,7, 147,1, 145,9, 122,3, 117,9, 115,7, 115,6, 82,1 (81,6), 80,1, 77,1, 68,8 (68,7), 48,6, 45,1, 27,9 (2C). También es visible una pequeña población rotomérica; HRMS calc. para C23H34ClFN4O5: 501,22745 encontrado 501,2272.
Síntesis de 4-(3-cloro-4-(2-fluoroetoxi)fenil)piperazin-1-carboximidamida
Se disolvió (4-(3-cloro-4-(2-fluoroetoxi)fenil)piperazin-1-il)metanodiilidendicarbamato de terc-butilo (26 mg, 0,05 mmoles) en una disolución 4,0 M de HCl en dioxano (0,5 ml), y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se concentró para producir un aceite bruto. La purificación del material bruto vía HPLC usando una columna Phenomenex Luna C-18 (2) (10 %, 250 x 21,2 mm, método de gradiente de 0-100% de B durante 14 min., en el que B = 90% de ACN en agua usando 0,1 % de TFA como un modificador y A = agua usando 0,1% de TFA como un modificador) con un caudal de 20 ml/min. proporcionó 4-(3-cloro-4-(2fluoroetoxi)fenil)piperazin-1-carboximidamida como un sólido blanco (22 mg). RMN 1H (DMSO-d6): # 7,53 (br s, 3H), 7,09 (d, 1 H, J =2,8 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 9,1, 2,9 Hz), 4,80 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,55 (dd, 4H, J = 5,1, 4,9 Hz), 3,14 (dd, 4H, J = 5,6, 4,4 Hz); RMN 19F (282,4 MHz, DMSO-d6): # 222,03 (m, 1F); RMN 13C (75,5 MHz, DMSO-d6): # 155,9, 147,2, 145,5, 122,3, 117,9, 115,8, 115,5, 82,7 (81,6), 68,8 (68,7), 48,1, 44,7; HRMS calc. para C13H18ClFN4O: 301,12259 encontrado 301,1225.
Ejemplo 20 de referencia
Síntesis de 4-(3-bromo-4-(2-fluoroetoxi)fenil)piperazin-1-carboximidamida
Síntesis de (4-(3-bromo-4-hidroxifenil)piperazin-1-il)metanodiilidendicarbamato de terc-butilo 10
A una disolución del 4-amino-2-bromofenol (1,0 g, 5,32 mmoles) en n-butanol (5 ml) se añadió hidrocloruro de bis(2cloroetil)amina (949 mg, 5,32 mmoles). Tras completar la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 60 h. Se añadió en una porción Na2CO3 sólido (564 mg, 5,32 mmoles) a la mezcla de reacción caliente, y la mezcla de reacción se continuó agitando a reflujo. Tras 7 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta RT, y se recogió 2-bromo4-(piperazin-1-il)fenol vía filtración. El sólido púrpura se lavó con heptanos antes de proceder a la etapa siguiente sin purificación adicional.
A una disolución de 2-bromo-4-(piperazin-1-il)fenol (500 mg, 1,95 mmoles) y diisopropiletilamina (373 %l, 2,14 mmoles) en DMF (6 ml) se añadió el (1H-pirazol-1-il)metanodiilidendicarbamato de terc-butilo (664 mg, 2,14 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 45 min., la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se separaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron para producir un aceite bruto. La purificación del material bruto usando cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0% hasta 100% de EtOAc en hexanos) proporcionó (4-(3-bromo-4-hidroxifenil)piperazin-1il)metanodiilidendicarbamato de terc-butilo, que se obtuvo como una espuma blanca (171 mg, 40% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 9,64, (br s, 1H), 9,60 (s, 1 H), 7,05 (br s, 1H), 6,84 (br s, 2H), 3,49 (dd, 4H, J = 5,0, 4,4 Hz), 2,99 (dd, 4H, J = 4,5, 4,3 Hz), 1,44 - 1,37 (m, 18H); 13C (75,5 MHz, DMSO-d6): # 159,5, 151,2, 150,8, 147,7, 144,7, 120,8, 117,5, 116,6, 109,5, 80,1, 77,1, 49,3, 45,3, 27,9 (2C); También es visible una pequeña población rotomérica; HRMS calculado para C21H31BrN4O5: 499,15506 encontrado 499,15446.
Síntesis de (4-(3-bromo-4-(2-fluoroetoxi)fenil)piperazin-1-il)metanodiilidendicarbamato de terc-butilo
A una disolución de (4-(3-bromo-4-hidroxifenil)piperazin-1-il)metanodiilidendicarbamato de terc-butilo (110 mg, 0,22 mmoles) en DMSO (2,2 ml) se añadió carbonato de potasio (46 mg, 0,33 mmoles), yoduro de potasio (2 mg, 0,01 mmoles), y 1-bromo-2-fluoroetano (18 %l, 0,24 mmoles). Tras terminar las adiciones, la mezcla de reacción se agitó a 50ºC. Tras 6 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se paralizó con agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml), y todas las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentró para producir un aceite bruto.
La purificación del material bruto vía HPLC usando una columna Phenomenex Luna C-18 (2) (10 %, 250 x 21,2 mm, método de gradiente de 40-80% de B durante 20 min., en el que B = 90% de ACN en agua usando 0,1% de ácido fórmico como un modificador y A = agua usando 0,1% ácido fórmico como un modificador) con un caudal de 20 ml/min. proporcionó (4-(3-bromo-4-(2-fluoroetoxi)fenil)piperazin-1-il)metanodiilidendicarbamato de terc-butilo como un sólido blanco (19 mg, 15% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 9,56 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,91-6,82 (m, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,79 (dd, 4H, J = 4,7, 4,6 Hz), 3,08 (dd, 4H, J = 4,5, 4,6 Hz), 1,49 (s, 18H); RMN 19F (282,4 MHz, DMSO-d6): # -222,03 (m, 1F); RMN 13C (150 MHz, CDCl3): # 152,6, 150,9, 150,2, 145,6, 122,9, 117,6, 115,8, 113,8, 85,0, 82,5 (81,3), 69,6 (69,4), 50,3, 49,3, 27,8; HRMS calculado para C23H34BrFN4O5: 501,22745 encontrado 501,2272.
Síntesis de 4-(3-bromo-4-(2-fluoroetoxi)fenil)piperazin-1-carboximidamida
Se disolvió (4-(3-bromo-4-(2-fluoroetoxi)fenil)piperazin-1-il)metanodiilidendicarbamato de terc-butilo (26 mg, 0,044 mmoles) en una disolución 4,0 M de HCl en dioxano (0,6 ml) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se concentró y se purificó vía HPLC usando una columna Phenomenex Luna C-18
(2) (10 %, 250 x 21,2 mm, método de gradiente de 40-80% de B durante 20 min., en el que B = 90% de ACN en agua usando 0,1% de ácido fórmico como un modificador y A = agua usando 0,1% de ácido fórmico como un modificador) con un caudal de 20 ml/min., que proporcionó 4-(3-bromo-4-(2-fluoroetoxi)fenil)piperazin-1-carboximidamida como un sólido blanco (7,4 mg, 44% de rendimiento. RMN 1H (300 MHz. DMSO-d6): # 8,45 (br s, 3H), 7,22 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,00 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,18 (m, 1 H), 3,52 (dd, 4H, J = 5,4, 4,6 Hz), 3,12 (dd, 4H, J = 5,3, 4,9 Hz); RMN 19F (282,4 MHz, DMSO-d6): 8 -222,03 (m, 1F); RMN 13C (75,5 MHz, DMSO-d6): # 156,7, 148,2, 145,9, 120,8, 116,5, 115,2, 111,9, 82,7 (81,6), 68,9 (68,8), 48,3, 44,4; HRMS calculado para C13H18BrFN4O: 301,12259 encontrado 301,1225.
Ejemplo 21 de referencia
Síntesis de 4-(4-((2-fluoroetoxi)metil)fenil)piperazin-1-carboximidamida
Síntesis de 4-(4-(hidroximetil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución enfriada (0ºC) de 4-(4-formilfenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,44 mmoles) en éter (17 ml) y THF (3 ml) se añadió borohidruro de litio sólido (38 mg, 1,72 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0ºC antes de paralizarla con HCl 1 N hasta alcanzar pH = 7. La capa orgánica resultante se filtró a través de una almohadilla de celita y se concentró para obtener 4-(4-(hidroximetil)fenil)piperazin1-carboxilato de terc-butilo como un sólido naranja (1 g) RMN 1H (300 MHz, CDCl3): # 7,30 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,61 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 3,59 (dd, 4H, J = 5,3, 5,1 Hz), 3,14 (dd, 4H, J = 5,2, 5,0 Hz), 1,49 (m, 9H); RMN 13C (150 MHz, CDCl3): # 154,94, 151,11, 132,92, 128,59, 116,84, 80,14, 65,24, 49,66, 43,48, 28,64; También son visibles pequeñas poblaciones rotoméricas; HRMS calculado para C16H24N2O3: 293,185969 encontrado 293,18590.
Síntesis de 4-(4-((2-fluoroetoxi)metil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 4-(4-(hidroximetil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,34 mmoles) en THF (1 ml) se añadió trifenilfosfina (135 mg, 0,51 mmoles), 2-fluoroetanol (24 %l, 0,41 mmoles) y azodicarboxilato de diisopropilo (99 %l, 0,51 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron para obtener un aceite bruto. La purificación del material bruto usando cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0% hasta 100% de EtOAc en hexanos) proporcionó 4-(4-((2-fluoroetoxi)metil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro (26 mg, 22% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) # 7,27 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,65 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,49 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,58 (dd, 4H, J = 6,0, 3,0 Hz), 3,13 (dd, 4H, J = 6,0, 3,0 Hz), 1,49 (s, 9H); RMN 19F (282,4 MHz, CDCl3): # -223,01 (m, 1F); RMN 13C (75,5 MHz, CDCl3); # 154,7, 150,9, 129,4, 129,2, 116,5, 84,3 (82,0), 79,9, 73,0, 68,8 (68,7), 49,3, 44,0, 28,4; HRMS calculado para C18H27FN2O5: 339,20785 encontrado 339,20790.
Síntesis de hidrocloruro de 1-(4-((2-fluoroetoxi)metil)-fenil)piperazina
Se disolvió 4-(4-((2-fluoroetoxi)metil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,29 mmoles) en una disolución 4,0M de HCl en dioxano (1 ml), y se agitó a temperatura ambiente. Tras 1 h, se recogió hidrocloruro de 1(4-((2-fluoroetoxi)metil)-fenil)piperazina como un sólido blanco vía filtración (74 mg, 91% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 10,45 (br s, 1H), 9,71 (br s, 1H), 7,26 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,61 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,45 (dd, 4H, J = 5,5, 4,9 Hz), 3,22 (m, 4H); RMN 19F (282,4 MHz, CDCl3): # -221,40 (m, 1F); RMN 13C (75,5 MHz, DMSO): # 148,5, 130,7, 128,9, 116,4, 84,0 (82,0), 71,7, 68,7 (68,6), 46,0, 42,2; HRMS calculado para C13H19FN2O: 239,15542 encontrado 239,15540.
Síntesis de 4-(4-((2-fluoroetoxi)metil)fenil)piperazin-1-carboximidamida
A una disolución de hidrocloruro de 1-(4-((2-fluoroetoxi)metil)-fenil)piperazina (50 mg, 0,12 mmoles) y diisopropiletilamina (67 %l, 0,38 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió hidrocloruro de 1H-pirazol-1-carboximidamida (29 mg, 0,20 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Al día siguiente, la mezcla de reacción se concentró para producir un aceite bruto, que se purificó vía HPLC usando una columna Phenomenex Luna C-18
(2) (10 %, 250 x 21,2 mm, método de gradiente de 15-55% de B durante 20 min., en el que B = 90% de ACN en agua usando 0,1% de ácido fórmico como un modificador y A = agua usando 0,1% de ácido fórmico como un modificador) con un caudal de 20 ml/min. proporcionando 4-(4-((2-fluoroetoxi)metil)fenil)piperazin-1-carboximidamida como un sólido blanco (20 mg, 41% de rendimiento basado en el material de partida recuperado). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6): # 7,58 (br s, 4H), 7,211 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,61 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,58 (dd, 4H, J = 4,2, 3,9 Hz), 3,22 (m, 5H); RMN 19F (282,4 MHz, DMSO-d6): # -221,39 (m, 1F); RMN 13C (75,5 MHz, DMSO-d6): # 156,1, 149,8, 128,9, 115,4, 84,1 (81,9), 71,8, 68,6 (68,4), 47,5, 44,7; HRMS calculado para C14H21FN4O: 281,177216 encontrado 281,17720.
Ejemplo 22 de referencia
Síntesis de 4-(4-(3-fluoropropil)fenil)piperazin-1-carboximidamida
Síntesis de 4-(4-yodofenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de hidrocloruro de 4-yodofenilpiperazina (1,0 g, 3,08 mmoles) en agua (15 ml) se añadió hidróxido de sodio (246 mg, 6,16 mmoles), seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (740 mg, 3,39 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se filtró para recoger 4-(4-yodofenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido bronceado (1,1 g, 92% de rendimiento), que se lavó con agua (50 ml) y se recogió en la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (600 MHz, CDCl3): # 7,53 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,57 (dd, 4H, J = 52, 5,0 Hz), 3,11 (dd. 4H, J = 4,9, 4,9 Hz), 1,49 (s, 9H); RMN 13C (150 MHz, CDCl3): # 154,9, 151,1, 138,1, 118,8, 82,3, 80,2, 67,3, 49,2, 28,7; HRMS calculado para C15H21IN2O5: 389,07205 encontrado 389,07165.
Síntesis de 4-(4-(3-hidroxiprop-1-inil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una suspensión de 4-(4-yodofenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,515 mmoles), trifenilfosfina (1,4 mg, 0,005 mmoles), y cloruro de paladio (0,5 mg, 0,003 mmoles) en DEA (2 ml) se añadió DMF (400 %l) y yoduro de cobre (1 mg, 0,005 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h. Al día siguiente, la mezcla de reacción se concentró y se purificó usando cromatografía en gel de sílice (método de gradiente de 0%-100% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 4-(4-(3-hidroxiprop-1-inil)fenil)piperazin-1carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (92 mg, 75% de rendimiento basado en el material de partida recuperado). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): # 7,34 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,82 (d, 2H, J= 8,9Hz), 4,48 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,57 (dd, 4H, J = 5,5, 4,9 Hz), 3,18 (dd, 4H, J = 5,4, 5,0 Hz), 1,87 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 1,49 (s, 9H); RMN 13C (75 MHz, CDCl3): # 154,7, 150,9, 132,8, 115,5, 113,1, 85,9, 80,0, 51,7, 48,4, 44,8, 28,4; HRMS calculado para C18H24N2O3: 317,18597 encontrado 317,1861.
Síntesis de 4-(4-(3-hidroxipropil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 4-(4-(3-hidroxiprop-1-inil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (3,2 g, 10,11 mmoles) en EtOH (253 ml) se añadió EtOAc (200) y Pd/C (10% en moles sobre carbono, 3,2 g). La mezcla de reacción se agitó a 50 psi de H2 atm. toda la noche. Al día siguiente, el catalizador se eliminó de la mezcla de reacción vía una filtración sobre una almohadilla de celita, y el filtrado se concentró para producir un aceite bruto. La purificación del material bruto usando cromatografía en gel de sílice (método de gradiente de 0%-100% de EtOAc en hexanos)
produjo 4-(4-(3-hidroxipropil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blancuzco (2,3 g, 71% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): # 7,11 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,67 (br t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,58 (dd, 4H, J = 5,2, 5,1 Hz), 3,09 (dd, 4H, J = 5,2, 5,0 Hz), 2,65 (dd, 2H, J = 8,0, 7,4 Hz), 1,87 (m, 2H), 1,49 (s, 9H); RMN 13C (150 MHz, CDCl3): # 154,9, 149,7, 133,9, 129,3, 117,1, 80,1, 62,4, 49,9, 44,1, 34,5, 31,3, 28,6; HRMS calculado para C18H28N2O3: 321,21727 encontrado 321,2174.
Síntesis de 4-(4-(3-fluoropropil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de deoxofluor (152 μl, 0,69 mmoles) en DCM (1,0 ml) a -78ºC se añadió 4-(4-(3hidroxipropil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,625 mmoles) disuelto en DCM (1,0 ml). Tras agitar a 0ºC durante 1 h, la mezcla de reacción se paralizó con NaHCO3 saturado, y se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Todas las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml) y con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para obtener un aceite bruto. El material bruto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (gradiente de 0%-100% de EtOAc en hexanos) para obtener 4-(4-(3-fluoropropil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (78 mg, 46% de rendimiento basado en el material de partida recuperado). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): # 7,12 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,53 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 4,38 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 3,59 (dd, 4H, J = 5,3, 5,1 Hz), 3,10 (dd, 4H, J = 5,2, 5,0 Hz), 2,68 (dd, 2H, J = 8,1, 7,2 Hz), 2,07-1,90 (m, 2H), 1,49 (s, 9H); RMN 19F (282 MHz, CDCl3): # -220,02 (m, 1F); RMN 13C (75 MHz, CDCl3): # 154,9, 149,8, 133,2, 129,4, 117,1, 84,5 (82,3), 80,1, 49,9, 43,9, 32,5 (32,2), 30,6 (30,5), 28,65; HRMS calculado para C18H27FN2O2: 323,212933 encontrado 323,21320.
Síntesis de 1-(4-(3-fluoropropil)fenil)piperazina
Se disolvió 4-(4-(3-fluoropropil)fenil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (78 mg, 0,24 mmoles) en una disolución 4,0M de HCl en dioxano (3 ml), y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, se recogió hidrocloruro de 1-(4(3-fluoropropil)fenil)piperazina como un sólido blanco vía filtración (63 mg). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): # 9,58 (br s, 2H), 9,38 (br s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,6Hz), 4,49 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 4,34 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 3,40 (dd, 4H, J = 5,5, 4,7 Hz), 3,22 (br s, 4H), 2,59 (dd, 2H, J = 8,1, 6,3 Hz), 1,98-1,80 (m, 2H); RMN 19F (282,4 MHz, CDCl3): # -217,98 (m, 1F); RMN 13C (75,5 MHz, CDCl3): # 147,3, 133,6, 128,9, 116,71, 83,6 (82,5), 46,2, 42,2, 31,5 (31,4), 29,7 (29,6); HRMS calculado para C13H19FN2 :223,160503 encontrado 223,16060.
Síntesis de 4-(4-(3-fluoropropil)fenil)piperazin-1-carboximidamida
A una disolución de hidrocloruro de 1-(4-(3-fluoropropil)fenil)piperazina (50 mg, 0,22 mmoles) y diisopropiletilamina (82 %l, 0,47 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió hidrocloruro de 1H-pirazol-1-carboximidamida (36 mg, 0,25 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 9 h, la mezcla de reacción se purificó vía HPLC usando una columna Phenomenex Luna C-18 (2) (10 μl, 250 x 21,2 mm, método de gradiente de 15-55% de B durante 40 min., en el que B = 90% de ACN en agua usando 0,1% de TFA como un modificador y A = agua usando 0,1% de TFA como un modificador) con un caudal de 20 ml/min. proporcionando 4-(4-(3-fluoropropil)fenil)piperazin-1-carboximidamida como un sólido blanco (36 mg, 42% de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): # 7,53 (br s, 3H), 7,09 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,50 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 4,34 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 3,57 (dd, 4H, J = 5,3, 4,8 Hz), 3,17 (dd, 4H, J = 5,2, 4,9 Hz), 2,58 (dd, 2H, J = 8,1, 6,4 Hz), 1,98-1,80 (m, 2H); RMN 19F (282,4 MHz, DMSO-d6): # 217,97 (m, 1F); RMN 13C (150 MHz, DMSO-d6): # 156,1, 148,5, 132,1, 128,8, 116,2, 83,6 (82,5), 47,8, 44,8, 31,7 (31,6), 29,7 (29,6); HRMS calc. para C14H21FN4: 265,18230 encontrado 265,18240.
Ejemplos 23 y 24
Síntesis de hidrocloruro de N-[3-bromo-4-(3-fluoro-propoxi)-bencil]-guanidina e hidrocloruro de N-[3-bromo-4-(3[18F]fluoropropoxi)-bencil]-guanidina
(Compuesto de la invención)
Parte A - Síntesis de 3-bromo-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-benzaldehído
A una disolución de 3-bromo-4-hidroxi-benzaldehído (7,14 g, 35,52 mmoles) disuelto en DMF (35,5 ml) se añadió imidazol (5,80 g, 85,24 mmoles) y TBDMS-Cl (6,42 g, 42,62 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y 5 después se diluyó con agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir un aceite bruto. La purificación usando cromatografía en gel de sílice proporcionó 3-bromo-4-(terc-butildimetil-silaniloxi)-benzaldehído como un aceite amarillo (5,13 g, 46% de rendimiento). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): # 9,83 (s, 1H), 8,06 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,17 (s, 9H), 0,28 (s, 6H); RMN 13C (CDCl3, 75 MHz): # 189,8, 158,3, 135,5, 131,5, 130,5, 120,2,
10 116,6, 25,8, 18,6, -4,0.
Parte B - Síntesis de [3-bromo-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-metanol
A una disolución enfriada (0ºC) de 3-bromo-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-benzaldehído (5,13 g, 16,33 mmoles)
disuelto en MeOH (16,5 ml) se añadió Na2BH4 (0,309 g, 8,17 mmoles) en porciones. Una vez que se añadió todo el 15 agente reductor, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de paralizarla con
agua (15 ml). El MeOH se eliminó a vacío, y se añadió DCM (20 ml) a la mezcla de reacción bruta que queda. La
capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre Mg2SO4 y se
concentraron para producir un aceite bruto. La purificación usando cromatografía en gel de sílice proporcionó [3
bromo-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-metanol como un aceite incoloro (4,22 g, 82% de rendimiento). RMN 1H 20 (CDCl3, 300 MHz): # 7,55 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 1,05 (s, 9H),
0,26 (s, 6H); RMN 13C (CDCl3, 75 MHz): # 152,4, 135,3, 132,5, 127,3, 120,5, 115,6, 64,6, 26,0, 18,6, -4,0.
Parte C - Síntesis de 1,3-bis(terc-butoxi-carbonil)-[3-bromo-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-bencil-guanidina
A una disolución de [3-bromo-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-metanol (3,11 g, 9,84 mmoles) disuelto en THF
25 (98,4 ml) se añadió PPh3 (3,87 g, 14,76 mmoles), 1,3 bis(terc-butoxi-carbonil)guanidina (3,83 g, 11,81), y DIAD (2,86 ml, 14,76 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de concentrarla a vacío. El aceite amarillo resultante se purificó usando cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc 4:1) para proporcionar 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-[3-bromo-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-bencil]-guanidina (5,14 g, 94% de rendimiento). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): # 9,48 (br s, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 6,80
30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 1,55 (s, 9H)1,34 (s, 9H), 1,03 (s, 9H), 0,24 (s, 6H); RMN 13C (CDCl3, 75 MHz): # 155,0, 151,8, 133,3, 133,0, 127,7, 120,2, 115,0, 84,6, 46,8, 28,5, 28,1, 26,0, 18,6, -4,0.
Parte D - Síntesis de -1,3-bis(terc-butoxi-carbonil)-[3-bromo-4-hidroxi-bencil]-guanidina A una disolución de AA (5,14 g, 9,22 mmoles) disuelto en THF (92,2 ml) se añadió gota a gota una disolución de TBAF (18,56 ml de disolución 1M de THF, 18,46 mmoles). Tras completar la adición, la mezcla de reacción se continuó agitando a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío para producir un aceite bruto, que se purificó usando cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc 4:1) para proporcionar un sólido blanco (3,52 g, 88% de rendimiento). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): # 9,48 (br s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 1,52 (s, 9H) 1,42 (s, 9H).
Parte E - Síntesis de 1,3-bis(terc-butoxi-carbonil-[3-bromo-4-(3-fluoro-propoxi)-bencil]-guanidina
10 A una disolución de fenol (300 mg, 0,677 mmoles) disuelto en DMF (7 ml) se añadió 1-bromo-3-fluoropropano (123,16 mg, 0,880 mmoles) y K2CO3 (140,3 mg, 1,02 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC durante 2,5 h antes de paralizarla con agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se secó se secó Na2SO4, se filtró, y se concentró para producir un aceite amarillo. La purificación del material bruto usando cromatografía en gel de sílice proporcionó 1,3-bis(terc-butoxi-carbonil-[3-bromo-4-(3-fluoro-propoxi)-bencil]-guanidina
15 (208,5 mg, 61% de rendimiento). RMN 1H (CDCl3, 600 MHz): # 9,43 (br s, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,54 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 2H), 1,51 (s, 9H) 1,42 (s, 9H); RMN 13C (CDCl3, 150 MHz): # 155,0, 154,4, 133,2, 128,1, 113,2, 111,9, 81,4 (80,3), 65,0 (64,9), 46,8, 30,7 (30,5), 28,5, 28,0; RMN 19F (CDCl3, 282 MHz): # -222,68 (m, 1 F).
Parte F - Ejemplo 23 - Síntesis de hidrocloruro de N-[3-bromo-4-(3-fluoro-propoxi)-bencil]-guanidina
Una disolución de 1,3-bis(terc-butoxi-carbonil-[3-bromo-4-(3-fluoro-propoxi)-bencil]-guanidina (250,6 mg, 50 mmoles) en HCl 4N en dioxano (6 ml) se calentó hasta 50ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (4 ml) y con ACN (1 ml), y se liofilizó para proporcionar hidrocloruro de N-[3-bromo-4-(3-fluoro-propoxi)-bencil]-guanidina como un sólido blanco (169,1 mg, 99% de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz): # 8,03 (br t, 1H), 7,55 (m,
25 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,15(d, J = 9 Hz, 1H), 4,72 (t, J= 6 Hz, 1H), 4,56 (t, J= 6Hz, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,15 (t, J = 6Hz, 2H), 2,19-2,06 (m, 2H).
Parte G - Ejemplo 24 - Síntesis de hidrocloruro de N-[3-bromo-4-(3-[18F]fluoropropoxi)-bencil]-guanidina
A una disolución de fenol (3 mg, 6,77 umoles) disuelto en acetonitrilo (0,7 ml) se añadió toluenosulfonato de 3[18F]fluoropropilo (350 uCi) y K2CO3 (1,40 mg). La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 45 minutos, y se enfrió hasta la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó en una corriente de nitrógeno caliente a vacío parcial. Se añadió HCl 4N en dioxano (1,0 ml) y la mezcla resultante se calentó hasta 50ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml) depositada sobre un cartucho de fase inversa (C-18). Las sales se
eliminaron lavando la columna con agua destilada, y el compuesto se eluyó con acetonitrilo puro (2,0 ml). Se purificó una alícuota vía HPLC de fase inversa para proporcionar una muestra de aprox. 10 mCi de hidrocloruro de N-[3bromo-4-(3-[18F]fluoropropoxi)-bencil]-guanidina puro.
Ejemplo 25 – Preparación de los animales
En este estudio se usaron ratas macho Sprague Dawley (300-500 g, Taconic), conejos macho Nueva Zelanda (3-4 kg, Covance) y primates no humanos macho (NHP, monos cinomolgos 2-4 kg) según nuestro Comité Institucional para el Cuidado y Uso de Animales. En estudios de biodistribución de tejidos y formación de imágenes, las ratas se anestesiaron con pentobarbital sódico (50 mg/kg, i.p.) y la vena femoral izquierda se canuló con un tubo de PE50 para la inyección del fármaco. Los conejos se sedaron previamente con acepromazina (0,75 mg/kg i.m.) y después se anestesiaron con ketamina (40 mg/kg, i.m.) y xilazina (8 mg/kg, i.m.), La vena marginal de la oreja se canuló para la inyección del fármaco. Los NHPs se anestesiaron con acepromazina (0,3 mg/kg, i.m.) y ketamina (10 mg/kg, i.m.), se intubaron oralmente y se mantuvieron con isoflurano (0,4-1,5%). La vena safena en las piernas se canuló para la inyección de fármaco. Se dieron dosis adicionales de anestésicos según se necesitaron.
Biodistribución de tejidos en ratas y conejos
Tras la anestesia y la canulación de la vena, cada animal recibió una inyección de bolo de agente marcado con 18F vía el catéter venoso. Las ratas y conejos se eutanasiaron tras la inyección y se recogieron muestras de sangre, corazón, pulmón, hígado, bazo, riñón, fémur y músculo. Todas las muestras se pesaron y se contaron en busca de la radioactividad (Wallac Wizard 1480, PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT). La cantidad neta de actividad administrada en cada animal se calculó restando las actividades residuales en la jeringuilla y en el catéter venoso. La captación tisular de cada agente se determinó como % de dosis inyectada por gramo de tejido (%ID/g).
Formación de imágenes cardíacas mediante PET en animales
La formación de imágenes cardíacas mediante PET se llevó a cabo en ratas, conejos y NHP anestesiados. Cada animal se anestesió y se estableció un catéter venoso para la inyección del agente formador de imagen. Después, el animal se colocó en una cámara de microPET (Focus220, CTI Molecular Imaging, Inc. Knoxville, TN) para la formación de imágenes cardíacas. El agente marcado se inyectó intravenosamente, y se realizaron las imágenes de los animales hasta 120 minutos.
Reconstrucción y análisis de las imágenes
Tras la adquisición, las imágenes se reconstruyeron en una matriz de 256 x 256 píxeles con 95 rebanadas transversales usando el algoritmo de retroproyección filtrado y corregido en el decaimiento (microPET Manager and ASIPro, CTI Molecular Imaging, Inc. Knoxville, TN). El tamaño de los píxeles fue 0,47 mm, y el grosor de las rebanadas fue 0,80 mm. Las imágenes se reorientaron con respecto al eje cardíaco, y entonces se generaron fotogramas de imágenes cardíacas tomográficas en serie durante cada período de 10 minutos de 5 a 125 minutos.
La Figura 2 representa las imágenes derivadas del barrido cardíaco según la invención.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto para uso como un agente formador de imágenes que tiene la siguiente estructura:
  2. 2.
    Sal de hidrocloruro de un compuesto de la reivindicación 1, de la estructura: hidrocloruro de N-[3-bromo-4-(35 [18F]fluoropropoxi)-bencil]-guanidina.
  3. 3. Un método para formar imágenes de la inervación cardíaca, que comprende las etapas de: administrar a un paciente una cantidad eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores; detectar la radiación emitida por dicho compuesto; y formar una imagen a partir de ello.
  4. 4.
    Una composición para formar imágenes que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 10 1 ó 2, y uno o más excipientes.
    Figura 1: Imágenes cardíacas de eje corto y eje largo representativas con RP1190-18 en un primate no humano. Estas imágenes se adquirieron durante 40-60 min. tras la inyección, y se corrigieron en el decaimiento. El miocardio se definió con actividad relativamente elevada en el pulmón.
    Figura 2: Imágenes cardíacas de eje corto y eje largo representativas con RP1195-18 en un primate no humano. Estas imágenes se adquirieron durante 40-60 min. tras la inyección, y se corrigieron en el decaimiento. El miocardio se definió claramente con interferencia mínima de fondo del pulmón y del hígado.
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