BRPI0612497A2 - derivados de 4,5-diaril pirrol, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica - Google Patents

derivados de 4,5-diaril pirrol, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica Download PDF

Info

Publication number
BRPI0612497A2
BRPI0612497A2 BRPI0612497-6A BRPI0612497A BRPI0612497A2 BR PI0612497 A2 BRPI0612497 A2 BR PI0612497A2 BR PI0612497 A BRPI0612497 A BR PI0612497A BR PI0612497 A2 BRPI0612497 A2 BR PI0612497A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
alkyl
substituted
compound
group
Prior art date
Application number
BRPI0612497-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Francis Barth
Laurent Hortala
Murielle Rinaldi-Carmona
Christian Congy
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of BRPI0612497A2 publication Critical patent/BRPI0612497A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

DERIVADOS DE 4,5-DIARIL PIRROL, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA APLICAçãO EM TERAPêUTICA. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), em que X representa um grupo (II); R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C~1~-C~4~) alquila; R2 representa um grupo (C~1~-C~12~) alquila, um radical carboxílico não aromático em (C~3~-C~12~), que pode ou não ser substituído, uma metila, que é substituida por um radical carboxílico não aromático em (C~3~-C~12~), que pode ou não pode ser substituído, um radical fenila, benzila, benzidrila que podem ou não ser substituidos, um radical heterocílico substituído ou não substituído, uma metila substituida por um radical carboxílico não aromático em (C~3~-C~12~), que pode ou não ser substituído; R3 representa uma (C~1~-C~5~) alquila ou uma (C~3~-C~7~) cicloalquila; R4 representa uma fenila substituida ou não substituida; e R5 representa uma fenila substituida ou não substituida. A invenção também se refere com a preparação desse método e da utilização do mesmo em terapêutica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE 4,5-DIARIL PIRROL, O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVAAPLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA".
A presente invenção refere-se a derivados de 4,5-diaril pirrol, orespectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica.
A patente americana US 4 335 136 e a patente européia EP 0038 536 descrevem derivados de 4,5-diaril -alfa (polifluoroalquil) -1H- pirrol -2-metanamina, apresentando propriedades antiinflamatórias.
O pedido de patente WO 2005/058 249 descreve derivados dediarilpirrol como moduladores dos receptores aos canabinóides e o pedidode patente WO 2003/027 069 descreve derivados de diarilpirrol ativos sobrea obesidade.
Foram então descobertos novos derivados de 4,5-diaril -2- ami-nometilpirrol que possuem propriedades antagonistas dos receptores CB1dos canabinóides, localizados ao nível central e/ou periférico.
A presente invenção tem por objeto compostos correspondentesà fórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual:
- X representa um grupo "S0-----
- Ri representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (CiC4)alquila;
- R2 representa:
uma (C1-C12) alquila não substituída ou substituída uma ou vá-rias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomode halogênio, um hidroxila, um (C1-C4) alcóxi, um (C1-C4) alquil tio, um fenó-xi, um radical trifluorometóxi, um radical difluorometóxi, um radicaldifluorometiltio, um radical trifluorometiltio;
um radical carbocíclico não aromático em (C3-C12) não substitu-ído ou substituído uma ou várias vezes por substituintes escolhidos inde-pendentemente dentre uma (CrC4)alquila, um (CrC4)alcóxi, um (C1-C4) al-quiltio, um átomo de flúor, uma hidroxila, um radical trifluorometila, difluoro-metila, trifluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometiltio, difluorometiltio;
- uma metila substituída por um radical carbocíclico não aromáti-co em (C3-C12) não substituída ou substituída uma ou várias vezes por subs-tituintes escolhidos independentemente dentre um (C1-C4) alquila, um (CrC4) alcóxi, uma (CrC4) alquiltio, um átomo de flúor, uma hidroxila, um radicaltrifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometiltio,difluorometiltio;
um radical fenila, benzila, benzidrila, benzidrilmetila, no qualcada grupo fenila é não substituído ou substituído uma ou várias vezes porsubstituintes escolhidos independentemente dentre átomo de halogênio,uma hidroxila, uma (CrC4) alquila, um (CrC4) alcóxi, um metilenodióxi, umciano, um nitro, um trifluorometila, um difluorometila, um difluorometóxi, umtrifluorometóxi, um trifluorometiltio, um difluorometiltio, um grupo S(O)nAIq,um grupo OS(O)nAIq1 um grupo (CrC4) alquilcarbonila;
um radical fenila substituído por um radical heterocíclico esco-lhido dentre pirrolila, imidazolila, piridila ou pirazolila, esse radical heterocícli-co sendo não substituído ou substituído uma ou várias vezes por um ou vá-rios substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halo-gênio ou um grupo (CrC4) alquila;
um radical fenila substituído por uma fenila ou um fenóxi noqual cada grupo fenila é não substituído ou substituído uma ou várias vezespor substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halo-gênio, uma hidroxila, uma (CrC4) alquila, um (CrC4) alcóxi, um metilenodióxi, um ciano, um nitro, um trifluorometila, um difluorometila, um difluoro-metóxi, um trifluorometóxi, um trifluorometiltio, um difluorometiltio, um grupoS(O)nAIq1 um grupo OS(O)nAIq, um grupo (CrC4) alquilcarbonila;
- uma 1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2- ila não substituída ou substi-tuída uma ou várias vezes por um (C1-C4) alquila ou uma trifluorometila;
. um radical pirrolila, imidazolila, piridila, pirazolila, furila, tienila,oxazolila, tiazolila, esses radicais sendo não substituídos ou substituídos porum ou vários substituintes escolhidos independentemente dentre um átomode halogênio, um grupo (Ci-C4) alquila ou trifluorometila;
. uma indol-2-ila ou uma N-metil indol-2-ila;
- R3 representa uma (CrC5)alquila ou uma (C3-C7) cicloalquila;
- R4 representa uma fenila não substituída ou substituída uma ouvárias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á-tomo de halogênio, uma (CrC4) alquila, um (CrC4) alcóxi, um ciano, um ra-dical difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, um grupoS(O)nAIq ou OS(O)nAIq;
- R5 representa uma fenila não substituída ou substituído uma ouvárias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á-tomo de halogênio, uma (CrC4) cólon alquila, um (CrC4) alcóxi, um ciano,um radical difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, umgrupo S(O)nAIq ou OS(O)nAIq;
- R6 representa um átomo de hidrogênio ou uma (CrC4) alquila;
- η representa O, 1 ou 2;
- Alq representa uma (CrC4) alquila.
Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou vários á-tomos de carbono assimétricos. Eles podem, portanto, existir sob a forma deenantiômeros ou de diastereoisômeros. Esses enantiômeros, diastereoisô-meros, assim como suas misturas, aí incluídas as misturas racêmicas, fazemparte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir sob a forma de hidra-tos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de combinaçõescom uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratose solvatos fazem também parte da invenção.
Por átomo de halogênio, entende-se um átomo de bromo, decloro, de flúor ou de iodo.
Por (CrC4) alquila ou respectivamente (CrC5) alquila ou (C1-C7)alquila, entende-se um radical alquila, linear ou ramificado, de um a quatroátomos de carbono ou respectivamente de um a cinco átomos de carbonode um a sete átomos de carbono, tal como o radical metila, etila, propila, i-sopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, hexila,isohexila, heptila.
Por (C1-C4) alcóxi, entende-se um radical alcóxi, linear ou ramifi-cado, de um a quatro átomos de carbono, tal como o radical metóxi, etóxi,propóxi, isopropóxi, butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi.
Por um radical carbocíclico não aromático em C3-C12, entende-se: um radical monocíclico ou um radical di- ou tricíclico condensado ou pon-tado; por radical monocíclico, entende-se uma cicloalquila, por exemplo ci-clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, os radicais ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila sendo preferidos; por radical di- ou tricícli-co condensado ou pontado, entende-se, por exemplo, o biciclo[2.2.1] heptila,o biciclo[2.2.2]octila, o biciclo[3.2.1]octila, o adamantila.
Particularmente, a presente invenção tem por objeto compostosde fórmula (I), na qual:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Y r0nrDC0nta nm nrnno -S02"' "C-N(Re)- 5
- X representa um grupo
- R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC4)alquila;
- R2 representa:
. uma (CrC7) alquila;
. um radical carbocíclico não aromático em C3-C12 não substituí-do ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (C1-C4) alquila;
- uma metila substituída por um radical carbocíclico não aromáti-co em C3-C12 e não substituído ou substituído uma ou várias vezes sobre ocarbociclo por (C1-C4) alquila;
- uma fenila não substituída ou substituída uma ou várias vezespor substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halo-gênio, uma (CrC4) alquila, um hidroxila, uma (CrC4) alcóxi, um ciano, umgrupo trifluorometila, um grupo trifluorometóxi, um grupo S(O)nAIq , um grupo(C1-C4) alquilcarbonila; ou dentre um radical fenila, fenóxi, pirrolila, imidazoli-la, piridila ou pirazolila, esses radicais sendo não substituídos ou substituí-dos uma ou várias vezes por (CrC4) alquila;
. uma benzila não substituída ou substituída uma ou várias ve-zes sobre o fenila por substituintes escolhidos independentemente dentreum átomo de halogênio, um ciano, uma (CrC4) alquila, um (CrC4) alcóxi,um radical trifluorometila ou um grupo S(O)nAIq; ou substituído em alfa porum ou dois grupos semelhantes ou diferentes escolhidos dentre uma (CrC4)alquila e uma (C3-C7) cicloalquila;
- uma benzidrila, um grupo benzidrilmetila;
. uma 1,2,3,4-tetrahidronaftalen -2-ila não substituída ou substi-tuída uma ou várias vezes por uma (CrC4) alquila;
- um radical pirrolila, imidazolila, piridila, pirazolila, furila, tienila,esses radicais sendo não substituídos ou substituídos por um ou váriossubstituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênioou um grupo (CrC4) alquila;
. uma indol-2-ila ou uma N-metil indol-2-ila;
- R3 representa (CrC5) alquila ou uma (C3-C7) cicloalquila;
- R4 representa uma fenila não substituída ou substituída uma ouvárias por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo dehalogênio, uma (CrC4) alquila, um (CrC4) alcóxi, um radical trifluorometilaou um grupo S(O)nAIq;
- R5 representa uma fenila não substituída ou substituída uma ouvárias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á-tomo de halogênio, (CrC4) alquila, (CrC4) alcóxi, um radical trifluoro metilaou um grupo S(O)nAIq;
- R6 representa um átomo de hidrogênio ou uma (CrC4) alquila;
- η representa 0, 1 ou 2;
- Alq representa uma (CrC4) alquila.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetos da invenção, se dis-tinguem:
- os compostos de fórmula (IA), na qual -X- representa um grupo-CO- e os substituintes Ri a R5 são tais como definidos para os compostosde fórmula (I);
- os compostos de fórmula (IB) na qual -X- representa um grupo
- SO2 - e os substituintes Ri a R5 são tais como definidos para os compostosde fórmula (I);
- os compostos de fórmula (IC) na qual -X- representa um grupo
- CON(R6) - e os substituintes R1 a R6 são tais como definidos para os com-postos de fórmula (I);
- os compostos de fórmula (ID) na qual -X- representa um grupo
- CSN(R6) - e os substituintes Ri a R6 são tais como definidos para os com-postos de fórmula (I).
Dentre os compostos objetos da invenção, preferem-se os com-postos de fórmula (I), na qual:
- R1 representa um átomo de hidrogênio;
- R2 tem um dos valores definidos para (I);
- R3 representa um grupo metila;
- R4 e R5 representam uma 2,4-diclorofenila e uma 4-clorofenila,uma 2,4-diclorofenila e uma 4-bromofenila, uma 2-clorofenila e uma 4-clorofenila, uma 2,4-diclorofenila e uma 4-metoxifenila;
- X representa um grupo -C0-; - SO2 - ou -CON(R6)-;assim como seus hidratos ou seus solvatos.
Preferem-se particularmente os compostos de fórmula (I), naqual os substituintes Ri, R3, R4, R5 e X são tais como definidos acima e R2representa um grupo escolhido dentre:
- uma 3-clorofenila, um 3-trifluorometilfenila, uma 4-trifluorometilfenila, uma hept-4-ila;assim como seus hidratos ou seus solvatos.
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos defórmula (I), segundo um processo que é caracterizado pelo fato de:
- se tratar um composto de fórmula:na qual Ri, R3, R4 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmu-la (I):
- seja por um ácido ou um derivado funcional desse ácido defórmula:
HOOC-R2(III)
na qual R2 é tal como definido para um composto de fórmula (I)1 quando sedeve preparar um composto de fórmula (I), na qual -X- representa um grupo-C0-;
- seja por um halogeneto de sulfonila de fórmula:10 HaI-SO2-R2(IV)
na qual R2 é tal como definido para um composto de fórmula (I) e Hal repre-senta um átomo de halogênio, preferencialmente o cloro, quando se devepreparar um composto de fórmula (IB), na qual -X- representa um grupo -SO2 -;
15 - seja por um halogenoformiato de fórmula:
HaICOOAr (V)1
na qual Hal representa um átomo de halogênio e Ar representa fenila ou 4-nitrofenila para se obter um composto intermediário de fórmula:
t'
CH2-N-COOAr(VI)
na qual R1, R3, R4 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmu-20 Ia (I) que se faz reagir em seguida com uma amina de fórmula:
HN(R6)R2 (VII)
na qual R2 e R6 são tais como definidos para um composto de fórmula (I),quando se deve preparar um composto de fórmula (IC), na qual -X- repre-senta um grupo -CON(R6)-;
- seja por um isotiocianato de fórmula R2 -N = C=S (IX) na qualR2 é tal como definido para um composto de fórmula (I), quando se devepreparar um composto de fórmula I(D)1 na qual -X- representa um grupo -CSN(R6)-.
Eventualmente, se transforma o composto de fórmula (I) em umde seus sais de adição a um ácido.
Quando se trata de um composto de fórmula (II) como ácido defórmula (III) ele próprio, opera-se em presença de um agente de acoplamen-to utilizado em química peptídica, tal como o 1,3-diciclo-hexil carbodiimida(DCC) ou o hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-ilóxitris (dimetilamino) fosfô-nio (BOP) ou o hexafluorofosfato de benzotriazol -1-ilóxitris (dimetilamino)fosfônio (BOP) ou o hexafluorofosfato de benzotriazol -1-ilóxitris (pirrolidino)fosfônio (PyBOP) ou o tetrafluoro borato de 2-(1H-benzotriazol-1-il) -1,1,3,3-tetrametilurônio (TBTU), em presença de uma base tal como a trietilamina, aΝ,Ν-diisopropiletilamina ou a 4-dimetilaminopiridina, em um solvente tal co-mo o diclorometano, o dicloroetano, o N-N-dimetil formamida ou o tetrahidrofurano a uma temperatura compreendida entre 10 0C e a temperatura de re-fluxo do solvente.
Como derivado funcional do ácido (III), pode-se utilizar o cloretode ácido, o anidrido, um anidrido misto, um éster alquílico em (C1-C4) no qualalquila é reta ou ramificada, éster ativado, por exemplo o éster de p-nitrofenila.
Assim, no processo, de acordo com a invenção, pode-se tam-bém fazer reagir o cloreto do ácido obtido por reação de cloreto de tionila oudo cloreto de oxalila sobre o ácido de fórmula (III), com o composto de fór-mula (II), em um solvente, tal como um solvente clorado (o dicloro metano, odicloro etano, o clorofórmio, por exemplo), um éter (tetrahidrofurano, dioxa-no, por exemplo) ou amida (Ν,Ν-dimetil formamida, por exemplo) sob umaatmosfera inerte, a uma temperatura compreendida entre 0 0C e a tempera-tura ambiente, em presença de uma amina terciária, tal como a trietilamina,a N-metilmorfolina ou a piridina.
Uma variante consiste em preparar o anidrido misto do ácido defórmula (III) por reação do cloroformiato de etila com o ácido de fórmula (III),em presença de uma base tal como a trietilamina, e em fazê-lo reagir com ocomposto de fórmula (II)1 em um solvente, tal como o diclorometano, sobuma atmosfera inerte, à temperatura ambiente, em presença de uma basetal como a trietilamina.
Quando se trata um composto de fórmula (II) com um halogene-to de sulfonila de fórmula (IV), opera-se presença de uma base tal como atrietilamina ou a diiso propiletilamina, em um solvente, tal como o dicloro me-tano ou o tetrahidro e a uma temperatura compreendida entre a temperaturaambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Quando se trata de um composto de fórmula (II) com um halo-genoformiato de fórmula (V), opera-se em presença de uma base tal como atrietilamina ou a diisopropiletilamina, em um solvente, tal como o diclorome-tano ou o tetrahidro e a uma temperatura compreendida entre a temperaturaambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Quando se trata de um composto de fórmula (II) com um halo-genoformiato de fórmula (V), opera-se em presença de uma base tal como otrietilamina, em solvente tal como o diclorometano e a uma temperaturacompreendida entre 0 0C e a temperatura ambiente. Depois se fazer reagir ocomposto intermediário de fórmula (VI) assim obtido com uma amina de fór-mula (VII), em solvente, tal como o diclorometano, em presença de uma ba-se tal como a trietilamina e a uma temperatura compreendida entre 0 0C e atemperatura de refluxo do solvente.
De acordo com uma variante do processo, podem-se prepararos compostos de fórmula (IC), na qual -X- representa um grupo -CON(R6)-no qual R6 = H por reação de um composto de fórmula (II) com um isociana-to de fórmula R2 -N=C=O (VIII), em presença de uma base tal como a trieti-lamina, em um solvente tal como o dicloro metano e a uma temperaturacompreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo dosolvente.De acordo com uma variante do processo, podem-se prepararos compostos de fórmula (IC), na qual -X- representa um grupo -CON(R6)-por reação de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmulaCICON(R6)Ffe (IX) em presença de uma base, tal como a trietilamina, em umsolvente, tal como o diclorometano e a uma temperatura compreendida entre0°C e a temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (I), na qual Ri representa uma (Ci-C3)alquila podem também ser preparados a partir dos compostos corresponden-tes de fórmula (I), na qual Ri representa um átomo de hidrogênio por ummétodo escolhido dentre os métodos conhecidos do técnico. Dentre estas,pode-se citar a alquilação por um halogeneto de alquila, a aminação reduto-ra por um aldeído em meio redutor, ou ainda a acilação por um cloreto deacila, seguido de uma redução.
Os compostos de fórmula (I) assim obtidos podem ser posteri-ormente separados do meio reacional e purificados segundo os métodosclássicos, por exemplo por cristalização ou cromatografia.
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados, segundo oesquema reacional a seguir apresentado:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>
O preparo do derivado de dihidropirrol de fórmula (XIV) pelasetapas a), b) e c) é feito segundo J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1, 2002, 622-628.
Os compostos de fórmula (III) são conhecidos.
Os compostos de fórmula (IV) estão disponíveis no comércio oudescritos na literatura, ou podem ser preparados segundo métodos que sãoaí descritos, tais como em J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458; J. Am.Chem. Soc., 1952, 74, 2008; J. Med. Chem., 1997, 20 (10), 1235-1239;EP0469 984; WO 95/18105.
Por exemplo, os compostos de fórmula (IV) podem ser prepara-dos por halogenação dos ácidos sulfônicos correspondentes ou de seussais, por exemplo de seus sais de sódio ou de potássio. A reação é feita empresença de um agente halogenante, tal com o oxicloreto de fósforo, o clore-to de tionila, o tricloreto de fósforo, o tribrometo de fósforo, ou o pentacloretode fósforo, sem solvente ou em um solvente, tal como um hidrocarbonetohalogenado ou o Ν,Ν-dimetilformamida e a uma temperatura compreendidaentre 10°C e 200°C.
A substituição do núcleo dihidropirrol por um grupo fenila substi-tuído (R4) é feita na etapa d) por ação de um ácido fenilborônico substituídode fórmula (XV) em presença de um catalisador ao paládio, tal como tetrac-kis (trifenilfosfina) [Pd(PPh3)4]), o paládio (O)bisdibenzilideno acetona{Pd(dba)2], o tris(dibenzilideno acetona) dipaládio (0), o acetato de paládioPd(ll)[Pd(OCOCH3)2], o dicloro(difenilfosfinoferroceno)Pd(ll) [PdCI2dppf], eem presença de uma base.
Na etapa e), a proteção do nitrogênio pelo grupo tosila é retiradapela ação de uma diamina tal como DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno)simultaneamente o núcleo pirrol é aromatizado.
Na etapa f), alquila-se o nitrogênio do pirrol por ação de um iode-to de alimentação de fórmula R3I1 depois se hidrolisa o éster em meio básicopara se obter, após acidificação, o ácido de fórmula (XVIII).
Na etapa (g), o ácido de fórmula (XVIII) é tratado pelo amoníacogasoso em um solvente polar aprótico, tal como DMF ou acetonitrila, empresença de um agente acoplamento, tal como o CDI (1,1'-carbonil bis (1H-imidazol)), ou 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou hexafluorofosfato debenzotriazol-1 -ilóxitris (dimetilamino) fosfônio (BOP) ou o hexafluorofosfatode benzotriazol-1-ilóxitris (pirrolidino) fosfônio (PyBOP).
Na etapa (h), a redução da função carboxamida do composto defórmula (XIX) é realizada por meio de um agente redutor tal como o boranoou o hidreto de lítio e de alumínio, em um solvente, tal como o tetrahidrofu-rano ou o éter isopropílico, a uma temperatura compreendida entre a tempe-ratura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, seguida de uma hi-drólise ácida.
Os compostos de fórmula (II) são novos. Assim a presente in-venção tem também por objeto os compostos de fórmula:<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual R1, R3, FL1 e R5 são tais como definidos para (I).
Mais particularmente, a presente invenção tem por objeto oscompostos de fórmula (II), na qual:
- R1 = H;
- R3 = Me;
- R4 = 2,4-diclorofenila ou 2-clorofenila;
- R5 = 4-clorofenila, 4-bromofenila ou 4-metoxifenila.
Os exemplos seguintes descrevem o preparo de certos compos-tos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são Iimitativos e ape-nas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplifica-dos remetem àqueles dados na TABELA I a seguir, que ilustra as estruturasquímicas e as propriedades físicas de alguns compostos, de acordo com ainvenção.
Nos preparos e nos exemplos, utilizam as seguintes abreviaturas:
Éter: éter dietílicoÉter iso: éter diisopropílicoDMSO: dimetilsulfóxidoDMF: N,N-dimetilformamidaTHF: tetrahidrofurano
TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol -1-il)-1,1,3,3- te-trametilurônio
DCM: diclorometanoAcOEt: acetato de etilaDIPEA: diisopropiletilamina
BH3-THF: complexo de borano -tetrahidrofuranoDBU: 1,8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-enoTFA: ácido trifluoroacético
Éter clorídrico a 2N: solução de ácido clorídrico no éter dietílico a 2N
F: ponto de fusão
TA: temperatura ambiente
Eb: temperatura de ebuliçãoCLHP: cromatografia líquida de alto desempenhoSílica H: sílica-gel 60 H comercializado por Merck (DARMSTAD)Solução tampão pH = 2: solução de 16,66 g de KHSO4 e 32,32 gde K2SO4 em 1 litro d'água.
Os espectros de ressonância magnética nuclear do próton (RMN1H) são registrados a 200 MHz no DMSO-d6. Os deslocamentos químicos δsão expressas em partes por milhão (ppm). Para a interpretação dos espec-tros, são utilizadas as seguintes abreviações: s: singular; d: dobro; t: triplo; q:quádruplo; m: maciço; mt: múltiplo; se: singular ampliado; dd: dobro desdo-brado.
Os compostos, de acordo com a invenção, são analisados poracoplamento LC/UV/MS (cromatografia líquida / detecção UV / espectrome-tria de massa). Mede-se o pico molecular (MH+) e o tempo de retenção (tr)em minutos.
Condições A:
Utiliza-se uma coluna Symmetry 018 de 2,1 χ 50 mm, 3,5 μιτι, a30 0C, vazão 0,4 ml/minuto.
O purificador é composto conforme abaixo:
- solvente A: 0,005 % de ácido trifluoroacético (TFA) na águacom pH 3,15;
- solvente B: 0,005 % de TFA em acetonitrila.
Gradiente
<table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table>
A detecção UV é feita a λ = 210 nm, e a detecção de massa emmodo ionização química ESI (do inglês Electro Spray lonisation) positivo.
Condições MS2
Utiliza-se uma coluna XTERRA MS C18 de 2,1 χ 30 mm, 3,5 μιη,vazão 0,8 ml/minuto.
<table>table see original document page 16</column></row><table>
A detecção UV é feita por um detector de barra de iodo entre210 e 400 nm e a detecção de massa em modo ESI positivo.
Preparos
Preparo 1
A) 2-(((4-metilfenil) sulfonil) amino) pent -3-inoato de metila
2,5 g de ácido 2-aminobut-3-inóico são colocados em suspensãoem 45 ml de metanol a 0 0C. Derramam-se gota a gota 1,8 ml de cloreto detionila a essa temperatura, depois a mistura é aquecida ao refluxo durante 3horas. A solução é concentrada e o resíduo é secado sob pressão reduzida.Este é solubilizado em 60 ml de acetonitrila seguido de 5,4 ml de trietilamina,depois são acrescentados 4,6 g de cloreto de tosila. A mistura é agitada àtemperatura ambiente durante 19 horas, depois a 50 0C durante uma horasuplementar. Após concentração, o bruto é solubilizado no diclorometano e afase orgânica é lavada sucessivamente por uma solução aquosa saturadade KH SO4, depois K2 CO3. A fase orgânica é secada sobre sulfato de mag-nésio, depois filtrada e enfim concentrada para serem obtidos 5,18 g docomposto esperado.
RMN1H: δ (ppm): 2,35: s : 3H; 2,45 : m : 2H; 3,45 : s : 3H: s : 3,9 : dd : 1H;7,35 : d : 2H; 7,65 : d : 2H; 8,4 : d : 1H.
b) 5-(4-clorofenil) -2-(4-tosilamino) pent-4-inoato de metila.
1 g do composto da etapa precedente e 0,57 g de 4-cloroiodobenzeno são solubilizados em 20 ml de DMF anidro. A solução édesgaseificada sob vácuo durante 30 minutos. São acrescentados 0,64 mlde trietilamina, depois 0,28 g de tetrackis (trifenilfosfinapaládio (0) e 0,1 g deiodeto de cobre. A mistura é agitada à temperatura ambiente sob atmosferade argônio durante 19 horas. A mistura reacional é concentrada e purificadapor cromatografia sobre sílica-gel ciclohexano / acetato de etila (80/20; v/v).Recupera-se 1 g do composto esperado.
RMN1H: δ (ppm): 2,35: s : 3H; 2,70-2,80 : m : 2H; 3,45 : s : 3H: s : 4,05 : dd :1H; 7,35 : m : 4H; 7,4 : d : 2H; 7,65 : d : 2H; 8,51 : d : 1H.
C) 5-(4-clorofenil -4-iodo -1 -(4-tosilsulfonil) -2,3-di-hidro-1 H-pirrolo -2-carboxilato de metila
Dissolve-se 1 g do composto obtido na etapa precedente em 5ml de acetonitrila anidro em presença de 1 g de carbonato de potássio a 00C. Sob agitação a essa temperatura, são acrescentados 2 g de iodo sólidoem várias pequenas frações. A mistura é deixada voltar à temperatura ambi-ente durante 24 horas. A reação é parada por adição de uma solução de tio-ssulfato de sódio até descoloração e a fase orgânica é extraída ao dicloro-metano. Após secagem sobre sulfato de magnésio, filtragem e concentra-ção, são obtidos 1,27 g do composto esperado.
LC/MS: M = 517, tr = 10,8 minutos.
D) 5-(4-clorofenil) -4-(2,4-diclorofenil) -1-tosilsulfonil -2,3- di-hidro-1H- pirrol -2-carboxilato de metila
15 g do composto obtido na etapa precedente e 6,8 g do ácido2,4-diclorofenila borônico são solubilizados em uma mistura de 150 ml demetanol, 710 ml de tolueno, em presença de 48 ml de uma solução de car-bonato de sódio (2N). Deixa-se o meio reacional sob argônio durante 30 mi-nutos, depois são acrescentados 4,7 g de tetrackis (trifenilfosfina) paládio(0). A solução é aquecida a 60 0C durante 4 horas sob atmosfera inerte. A-pós resfriamento, o bruto é concentrado e purificado por cromatografia sobresílica-gel no tolueno. são obtidos 9,7 g do composto esperado sob a formade um pó branco.
RMN1H: δ (ppm): 2,4: s : 3H; 2,75-2,95 : m : 1H; 3,8 : s : 3H: s : 5,15 : d : 1H;6,7 : d : 1H; 7,1-7,7 : m : 6H.
E) 5-(4-clorofenil) -4-(2,4-diclorofenil) -1H- pirrol -2-carboxilato demetila
9,7 g do composto obtido na etapa precedente são solubilizadosem 60 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidro. Depois 5,4 ml de DBU são acres-centados e a mistura é aquecida a 100 0C durante 24 horas. O bruto é con-centrado, após o acréscimo de etanol, um precipitado branco aparece. Esteé filtrado, coletam-se 6 g do composto esperado.
RMN1H: δ (ppm): 3,8: s : 3H; 6,9 : s : 3H; 6,9 : s : 1H; 7,2 : s : 1H; 7,25 : s :2H; 7,3-7,4 : m : 3H; 7,65 : dd : 1H; 12,4 : s : 1H.
F) Ácido 5-(4-clorofenil) -4-(2,4-diclorofenil) -1-metil -1H- pirrol -2-carboxílico
5,9 g do composto obtido na etapa precedente são solubilizadosem 150 ml de DMF e 3,5 g de carbonato de potássio são acrescentados. Àtemperatura ambiente, 1,5 ml de iodo metano é acrescentado à mistura edeixa-se sob agitação à TA durante 24 horas. A solução é filtrada e o filtradoé colocado a seco, depois solubilizado em 430 ml de metanol, 7 ml de águasão acrescentados seguidos de 8,7 g de potassa em pastilha. A mistura éaquecida ao refluxo durante 24 horas. Após concentração, o sólido obtido élavado com éter, depois dissolvido no diclorometano. A fase orgânica é tra-tada por uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10 %. A fase orgânica éem seguida secada sobre sulfato de magnésio, depois filtrada e concentra-da. Coletam-se 5,8 g do composto esperado sob a forma de um sólido bran-co, F= 194 0C.
RMN1H: δ (ppm): 3,75: s : 3H; 6,9 : s : 2H; 7,05 : dd : 2H: 7,15-7,30 : m : 3H;7,45 : d : 2H; 7,55 : dd : 1H; 12,5 : s : 1H.G) 5-(4-clorofenil) -4-(2,4-diclorofenil) -1-metil -1H- pirrol -2-carboxamida.
4 g de ácido obtido na etapa precedente e 1,9 g de 1,1'-carbonilbis(1 H-imidazol) são solubilizados em 40 ml de DMF anidro. A mistura é agi-tada durante 1 hora à TA1 depois a solução é deixada borbulhar no amonía-co gasoso, durante 1 hora. Após acréscimo de água, o produto é extraído aoéter dietílico. A fase orgânica é lavada com uma solução de NaOH(IN). A-pós secagem sobre MgS04, filtragem e concentração, são obtidos 3,3 g deum sólido branco correspondente à amida esperada.
LC/MS: condições 1, MH+ = 379, tr= 10,42. Pureza: 95,2 %.
H) Cloreto de [5-(4-clorofenil) -4-(2,4-diclorofenil) -1-metil -1H-pirrol -2-il]metanamínio
A 8 ml de uma solução de 3,2 g do composto obtido na etapaprecedente no THF são acrescentados , gota a gota, 43 ml de uma soluçãode [BH3OTHF] (1N). Depois, a mistura é aquecida a 60-70 0C, durante 19horas. Após resfriamento a 0 0C, são acrescentados 15 ml de metanol. Amistura é concentrada em três quartos e o licor restante é acrescentado gotaa gota a 200 ml de uma solução de éter clorídrico. Após precipitação e filtra-gem, são obtidos 2,55 g do composto esperado sob a forma de um sólidobranco.
RMN(1H): 2,1 ppm: s : 3H; 3,9 ppm : s : 2H; 6,55 ppm: s : 1H; 7,05-7,55ppm: m : 7H; 8,35 ppm : s : 3H.
LC/MS: MH+ = 364, tr = 9,04.
Exemplo 1: Composto N0 1
N-((5-(4-clorofenil)-4-(2,4-diclorofenil)-1-metil-1H-pirrol-2-il)metil)-4-(trifluorometil) benzamida.
Solubiliza-se 1 g do composto do preparo 1 em 30 ml de DCM,em presença de 1 ml de trietilamina. são acrescentados 0,57 ml de cloretode ácido 4-trifluorometilbenzóico e deixa-se durante 24 horas sob agitação àTA. Evapora-se a seco, depois se purifica por cromatografia para ser emobtidos 0,42 g do composto esperado sob a forma sólida.Exemplo 2: Composto N0 2
3-cloro-N- ((5-(4-clorofenil)-4-(2,4-diclorofenil) -1-metil -1 H-pirrol-2- il)metil) benzenossulfonamida
Solubilizem-se 0,5 g do composto do Preparo 1 em 15 ml deDCM em presença de 0,4 ml de trietilamina; são acrescentados 0,32 mg de3-clorobenzenossulfonila e deixa-se sob agitação à TA, durante 20 horas.
Evapora-se a seco, depois se purifica por cromatografia para serem obtidos0,15 g do composto esperado sob a forma sólida.
Exemplo 3: Composto N0 5
N-((5-(4-clorofenil)-4-(2,4-diclorofenil)-1-metil-1 H-pirrol-2-il)metil)-N'-(3-trifluorometil) fenil) uréia.
Solubilizam-se 0,8 g do composto do Preparo 1 em 40 ml deDCM em presença de 0,40 ml de trietilamina; são acrescentados 0,34 ml deisocianato de 3-trifluorometilbenzeno e deixa-se sob agitação à TA, durante20 horas. Purifica-se por cromatografia para se obterem 0,25 g do compostoesperado sob a forma sólida.
Exemplo 4: Composto N0 6 a 18
Os compostos de fórmula (IA) são preparados por química com-binatória, segundo o processo descrito a seguir:
Os ácidos carboxílicos de fórmula (III) são dissolvidos no DMF àconcentração de 0,25 M em presença de 3 equivalentes de DlΡΕΑ. Em cadapoço de 2 ml, colocam-se 120 μΙ dessa solução e 120 μΙ de uma solução deTBTU no DMF à concentração de 0,25 M. São acrescentados em cada poço300 μl de uma solução contendo a metil amina no DMF à concentração 0,1 Me 3 equivalentes de DIPEA. As placas são agitadas à TA durante 16 horas,depois evaporadas. Os produtos formados são dissolvidos em cada poço por500 μl de AcOEt, são acrescentados 400 μΙ de Na2CO3 0,1 M e as placas sãoagitadas. Após decantação 430 μΙ de fase aquosa são desviados, depois300 μl de NaCI a 5 % são adicionados e as placas são agitadas. Afastam-seem seguida 350 μΙ de fase aquosa e os resíduos são analisados porLC/UV/MS.
A tabela que se segue ilustra as estruturas químicas e as propri-edades físicas dos compostos, de acordo com a invenção. Nessa tabela Me,Et1 Pr1 tBu ilustram respectivamente os grupos metila, etila, propila, terc-butila.
Tabela 1
<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>
Os compostos de fórmula (I) possuem uma afinidade muito boain vitro (IC5o ^ 5,10 7M) para os receptores aos canabinóides CBi, nas condi-ções experimentais descritas por M.Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters,1994,350,240-244).
A natureza antagonista dos compostos de fórmula (I) foi de-monstrada pelos resultados obtidos nos modelos da inibição do adenilato-ciclase conforme descritos em M.Bouaboula et al., J.Biol. Chem., 1995, 270,13973-13980, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Phramacol. Exp. Ther., 1996,278, 871-878 e M.Bouaboula et al., J.Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339.
A interação de um composto, de acordo com a invenção, com osreceptores CB1 presentes no cérebro é determinada no rato com o teste debinding ex vivo do [3H]-CP55940 após uma injeção intravenosa conformedescrito em Rinaldi-Carmona M. et al FEBS Letters (1994), 350, 240-244 etRinaldi-Carmona M et al., Life Sciences (1995), 56, 1941-1947.
A interação de um composto, de acordo com a invenção, com osreceptores CB1 presentes na periferia é determinada no rato como teste dereversão do efeito inibidor do CP55940 sobre trânsito gastrointestinal, apósuma administração oral conforme descrito em Rinaldi-Carmona M. et al.,JPET (2004), 310, 905-914.
A toxicidade dos compostos de fórmula (I) é compatível com suautilização como medicamento.
Assim, de acordo com um outro de seus aspectos, a invençãotem por objeto medicamentos para a medicina humana ou veterinária quecompreendem um composto de fórmula (I), ou um sal de adição deste a umácido farmaceuticamente aceitável, ou ainda um solvato ou um hidrato docomposto de fórmula (I).
Assim, os compostos, de acordo com a invenção, podem serutilizados no tratamento ou na prevenção de doenças implicando os recepto-;res aos canabinóides CBi, no homem, notadamente nos mamíferos, incluin-do de forma não Iimitativa os cães, os gatos, os cavalos, os bovinos, os car-neiros.
Por exemplo, e de maneira não limitativa, os composto de fórmu-la (I) são úteis como medicamentos psicotrópicos, notadamente para o tra-tamento dos distúrbios psiquiátricos, incluindo a ansiedade, a depressão, osdistúrbios do humor, a insônia, os distúrbios delirantes, obsessionais, as psi-coses em geral, a esquizofrenia, os distúrbios da atenção e da hiperatividade(TDAH) nas crianças hiperquinéticas, assim como para o tratamento dosdistúrbios ligados à utilização de substâncias psicotrópicas, notadamente nocaso de um abuso de uma substância e/ou de dependência de uma subs-tância, aí incluída a dependência alcoólica e a dependência nicotínica.Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podemser utilizados como medicamentos para o tratamento da enxaqueca, do es-tresse, das doenças de origem psicossomática, das crises de ataques depânico, da epilepsia, das alterações do movimento, em particular disquiné-sias ou do Mal de Parkinson, dos tremores e da distonia.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podemtambém ser utilizados como medicamentos no tratamento dos distúrbiosmnésicos, cognitivos, em particular no tratamento das demências senis, doMal de Alzheimer, assim como no tratamento dos distúrbios da atenção e davigilância. Além disso, os compostos de fórmula (I) podem ser úteis comoneuroprotetores, no tratamento da isquemia, dos traumatismos cranianos eno tratamento das doenças neurodegenerativas agudas ou crônicas: incluin-do a Coréia, a Coréia de Huntington, a síndrome Tourrette.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podemser utilizados como medicamentos no tratamento da dor: as dores neuropáti-cas, as dores agudas periféricas, as dores crônicas de origem inflamatória,as dores induzidas por um tratamento anticancerígeno.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podemser utilizados como medicamentos na medicina humana ou veterinária notratamento e na prevenção das alterações do apetite, da apetência (para osaçúcares, carboidratos, fármacos, álcoois ou qualquer substância apetitosa)e/ou comportamentos alimentares, notadamente para o tratamento da obe-sidade ou da bulemia, assim como para o tratamento do diabetes de tipo Ilou diabetes não insulinodependente e para o tratamento das dislipidemias,da síndrome metabólica. Assim, os compostos de fórmula (I), de acordo coma invenção, são úteis no tratamento e na prevenção da obesidade e dos ris-cos associados à obesidade, notadamente os riscos cardiovasculares.
Além disso, os compostos de fórmula (I), de acordo com a in-venção, podem ser utilizados como medicamentos no tratamento e na pre-venção dos distúrbios gastro-intestinais, diarréicos, das úlceras, dos vômitos,vesiculares, e urinários, das doenças do fígado, tais como a cirrose crônica,a fibrose, a esteatose hepática, a esteato-hepatite; assim como dos distúr-bios de origem endocriniana, cardiovasculares, da hipotensão, da ateroscle-rose, do choque hemorrágico, séptico, asmático, da bronquite crônica, dasdoenças pulmonares crônicas obstrutivas, da síndrome de Raynaud, doglaucoma, dos distúrbios da fertilidade, do parto prematuro, dos fenômenosinflamatórios, das doenças do sistema imunitário, em particular auto-imunese neuroinflamatórias, tal como a artrite reumatóide, reacional, as doençasque acarretam uma desmielinização, a esclerose em placa, doenças infec-ciosas e virais, tais como as encefalites, acidentes vasculares cerebrais ecomo medicamentos para quimioterapia anticancerígena, para o tratamentoda síndrome de Guillain-Barré e para o tratamento das doenças dos ossos eda osteoporose.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula(I) são particularmente úteis para o preparo de medicamentos úteis para aprevenção e o tratamento dos distúrbios psicóticos, em particular a esquizo-frenia, os distúrbios da atenção e da hiperatividade (TDAH) nas crianças hi-perquinéticas; déficits mnésicos e cognitivos; da dependência alcoólica, nico-tínica, da liberação do álcool e do tabaco, das doenças neurovegetativasagudas ou crônicas.
Mais particularmente, os compostos de fórmula (I), segundo apresente invenção, são úteis no tratamento e na prevenção das alteraçõesdo apetite, metabólicas, dos distúrbios gastrointestinais, dos fenômenos in-flamatórios, das doenças do sistema imunitário, dos distúrbios psicóticos, dadependência alcoólica, nicotínica.
De acordo com um de seus aspectos, a presente invenção é re-lativa à utilização de um composto de fórmula (I), de seus sais farmaceuti-camente aceitáveis e de seus solvatos ou hidratos para o tratamento dosdistúrbios e doenças indicados acima.
De acordo com um outro de seus aspectos, a presente invençãose refere às composições farmacêuticas compreendendo, como princípioativo, um composto, de acordo com a invenção. Essas composições farma-cêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, de acordocom a invenção, um solvato ou hidrato desse composto, assim como pelomenos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêuticae o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais quesão conhecidos do técnico.
As composições farmacêuticas, segundo a presente invenção,podem conter ao lado de um composto de fórmula (I) um (ou vários) outro(s)princípio(s) ativo(s) útil(eis) no tratamento dos distúrbios e doença indicadosacima.
Assim, a presente invenção tem também por objeto composi-ções farmacêuticas contendo um composto de fórmula (I) segundo a presen-te invenção associado a um (ou vários) princípio(s) ativo(s) escolhido(s) den-tre uma das classes terapêuticas apresentadas a seguir:
- um outro antagonista dos receptores CBi aos canabinóides;
- um modulador dos receptores CB2 aos canabinóides;
- um antagonista dos receptores AT1 da angiotensina II;
- um inibidor da enzima de conversão;
- um antagonista cálcico;
- um diurético
- um betabloqueador;
- um anti-hiperlipemiante ou um anti-hipercolesterolemiante;
- um antidiabético;
- um outro agente antiobesidade;
- um agonista nicotínico, um agonista nicotínico parcial;
- um antidepressivo, um antipsicótico, um ansiolítico;
- um anticancerígeno ou um agente antiproliferativo;
- um antagonista dos opióides;
assim como:
- um agente que melhora a memória;
- um agente útil no tratamento do alcoolismo ou dos sintomas decorte de dependência;
- um agente útil para tratar a osteoporose;
- um antiinflamatório não esteroidiano ou esteroidiano;- um antiinfeccioso;
- um analgésico;
- um antiasmático.
Por antagonista dos receptores AT1 da angiotensina II, entende-se um composto tal como candesartan cilextil, eporsartan, irbesartan, Iosar-tan potásso, olmesartan medoxomil, telmisartan, valsartan, cada um dessescompostos podem ser ele próprio associado a um diurético, tal como hidro-clorotiazida.
Por inibidor da enzima de conversão, entende-se um composto,tal como alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosi-nopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril,temocapril, trandolapril, zofenopril, cada um desses compostos podendo elepróprio ser associado a um diurético, tal como hidroclorotiazida ou indapa-mida ou a um antagonista cálcico, tal como amlodipina, diltiazem, felodipinaou verapamil.
Por antagonista cálcico, entende-se um composto tal como a-mlodipina, aranidipina, benidipina, bepridil, cilnodipina, diltiazem, efonidipinacloridrato de etanol, fasudil, felidipina, isradipina, lacidipina, cloridrato de Ier-canidipina, manidipina, cloridrato de mibefradil, nicardipina, nifedipina, nilva-dipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, terodilina, verapamil.
Por beta-bloqueador, entende-se um composto, tal como acebu-tolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevan-tolol, bisopropolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bunitrolol, butofilolol, ca-razolol, carteolol, carvedilol, cloranolol, epanolol, esmolol, indenolol, Iabeta-lol, landiolol, levobunolol, levomoprolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol,nadolol, nebivolol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, pro-panolol, salmeterol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamoterol,xibenolol.
Por anti-hiperlipemiante ou anti-hipercolesterolemiante, entende-se um composto escolhido dentre os fibratos, tais como alufibrato, beclobra-to, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato; asestatinas (inibidores de HMG-CoA reductase), tais como a atorvastatina, flu-vastatina, sódio, Iovastatina1 pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, ou umcomposto, tal como acipimox, alumínio nicotinato, azacosterol, cloestiramina,dextrotiroxina, meglutol, niceritrol, nicoclonato, ácido nicotínico, beta-sitosterol, tiadenol.
Por antidiabético, entende-se um composto pertencente a umadas classes apresentadas a seguir: as sulfoniluréias, as biguanidinas, osinibidores de alfa-glucosidade as tiazolidinadiona, os metiglinídeos, tal comoacarbose, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, glibenclamida, Qli-bornurida, glicazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibuzol,glimidina, meta-hexamida, metformin, miglitol, nateglinida, pioglitazona, re-paglinida, rosiglitazona, tolazamida, tolbutamida, troglitazona, voglibose, as-sim como a insulina, e os análogos da insulina.
Por outro agente antiobesidade, entende-se um composto talcomo amfepramona, benfluorex, benzfetamina, indanorex, mazindol, mefe-norex, metanfetamina, D-norpseudoefedrina, sibutramina, um topiramato, uminibidor de Iipase (orlistat cetilistat), um agonista PPAR (do inglês Peroxiso-me Proliferator Activated Receptor Agonist), um agonista da dopamina, umagonista dos receptores de leptina, um inibidor do reuptaque da serotonina,um beta-3 agonista, um CCK-A agonista, um inibidor de NPY, um agonistados receptores MC4, um antagonista dos receptores MCH (do inglês MelaninConcentrating Hormone), um antagonista da orexina, um inibidor de fosfodi-esterase, um inibidor de 11 PHSD (11- β-hidróxi esteróide desidrogenase),um inibidor de DPP-IV (dipeptidil peptidase IV), um antagonista (ou agonistainverso da histamina H3, um derivado CNTF (do inglês Ciliary NeurotrophicFactor), um agonista dos receptores GHS (do inglês Growth Hormone Secre-tagogue, um modulador da grelina, um inibidor de diacilglicerol açiltransfera-se (DGAT), um inibidor de fosfodiestarase (PDE), um agonista de hormôniotiroidiano, um antagonista dos receptores glicocorticóides, um inibidor deestearoil-CoA- desaturase (SCD), um inibidor dos transportes de fosfato, deglicose, de ácido graxo, de dicarboxilato, um antagonista 5HT2, um antago-nista 5HT6, um agonista da bombesina.
Por antagonista de opióides, entende-se um composto tal comoa naltrexona, naloxona ou nalmefeno.
Por agente útil no tratamento do alcoolismo, assim como sinto-mas de libertação, entende-se o acamprosato, as benzodiazepinas, os beta-bloqueadores, a clonidina, a carbamazepina.
Por agente útil, para tratar a osteoporose, entende-se, por e-xemplo, os bifosfanatos, tais como etidronato, clodronato, tiludronato, rise-dronato.
Segundo a presente invenção , pode-se também associar outroscompostos tendo propriedades anti-hiperlipemiantes, anti-hipercolesterolemiantes, antidiabéticos ou antiobesidade. Mais particular-mente, podem-se associar compostos pertencentes a uma das seguintesclasses:
Inibidores de PTP 1B (do inglês Protein Tyrosine Phosfase -1B),os agonistas dos receptores VPAC 2, os moduladores de GLK, os modula-dores retinóides, os inibidores de glicogen fosforilase (HGLPa), os antago-nistas do glucagon, os inibidores de fosfato de glicose-6, os ativadores depiruvato desidrogenase quinase (PKD), os modulares de RXR, FXR, LXR, osinibidores de SGLT (do inglês Sodium Dependant Glucose Transporter), osinibidores de CETP (do inglês Cholesterylester Transfer Protein), os inibido-res de esqualeno sintetase, os inibidores de esqualeno epoxidase, os inibi-dores de síntese dos triglicerídeos, os indutores de receptores LDL (do in-glês Low Density Lipoprotein), os inibidores de IBAT, is inibidores de FBPase(fructose-1,6-bifosfatase), os moduladores de CART (do inglês Cocaína- An-fetamina - Regulated Transcript), os moduladores MC 4 (melanoçortin 4), osantagonistas dos receptores da orexina.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para aadministração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópi-ca, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo defórmula (I) acima, ou seu solvato ou hidrato eventual, pode ser administradosob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes farma-cêuticos clássicos, em animais e nos seres humanos para a profilaxia ou otratamento dos distúrbios ou doenças acima.As formas unitárias de administração apropriadas compreendemas formas por via oral tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou du-ras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas deadministração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por ina-lação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intra-muscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes.Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos, de acordo com ainvenção, em cremes, géis, pomadas ou loções.
A título de exemplo, uma foram unitária de administração de umcomposto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido podecompreender os seguintes compostos:
Composto, de acordo com a invenção 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscarmelose sódica 6,0 mg
Amidodemilho 15,0 mg
Hidroxipropil - metilcelulose 2,25 mg
Estearato de magnésio 3,0 mg
Por via oral, a dose de princípio ativo administrada por dia podeatingir 0,01 a 100 mg/kg, em uma ou várias ingestões, preferencialmente0,02 a 50 mg/kg.
Pode haver casos particulares em que dosagens mais elevadasou menores são apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito da in-venção. Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada pacienteé determinada pelo médico, segundo o modo de adam, o peso e a respostadesse paciente.
A presente invenção, segundo um outro de seus aspectos, refe-re-se também a um método de tratamento das patologias acima indicadasque compreende a administração, em um paciente, de uma dose eficaz deum composto, de acordo com a invenção, ou um de seus sais farmaceuti-camente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.

Claims (16)

1. Composto correspondente à fórmula (I):na qual:<formula>formula see original document page 32</formula>- R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC4)alquila;- R2 representa:. uma (CrCi2) alquila não substituída ou substituída uma ou vá-rias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um átomode halogênio, uma hidroxila, um (C1-C4) alcóxi, um (CrC4) alquiltio, um fenó-xi, um radical trifluorometóxi, um radical difluorometóxi, um radical difluoro-metiltio, um radical trifluorometiltio;. um radical carbocíclico não aromático em (C3-C12) não substitu-ído ou substituído uma ou várias vezes por substituintes escolhidos inde-pendentemente dentre uma (CrC4)alquila, um (CrC4)alcóxi, um (CrC4) al-quiltio, um átomo de flúor, uma hidroxila, um radical trifluorometila, difluoro-metila, trifluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometiltio, difluorometiltio;- uma metila substituída por um radical carbocíclico não aromáti-co em (C3-C12) não substituída ou substituída uma ou várias vezes por subs-tituintes escolhidos independentemente dentre uma (CrC4) alquila, um (CrC4) alcóxi, um (CrC4) alquiltio, um átomo de flúor, uma hidroxila, um radicaltrifluorometila, difluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometiltio,difluorometiltio;. um radical feníla, benzila, benzidrila, benzidril metila, no qualcada grupo fenila é não substituído ou substituído uma ou várias vezes porsubstituintes escolhidos independentemente dentre átomo de halogênio,uma hidroxila, uma (C1-C4) alquila, um (C1-C4) alcóxi, um metilenodióxi, umciano, um nitro, um trifluorometila, um difluorometila, um difluorometóxi, umtrifluorometóxi, um trifluorometiltio, um difluorometiltio, um grupo S(O)nAIq,um grupo OS(O)nAIq1 um grupo (C1-C4) alquilcarbonila;um radical fenila substituído por um radical heterocíclico esco-lhido dentre pirrolila, imidazolila, piridila ou pirazolila, esse radical heterocícli-co sendo não substituído ou substituído uma ou várias vezes por um ou vá-rios substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halo-gênio ou um grupo (C1-C4) alquila;um radical fenila substituído por uma fenila ou um fenóxi noqual cada grupo fenila é não substituído ou substituído uma ou várias vezespor substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halo-gênio, uma hidroxila, uma (CrC4) alquila, um (CrC4) alcóxi, um metilenodió-xi, um ciano, um nitro, um trifluorometila, um difluorometila, um difluorometó-xi, um trifluorometóxi, um trifluorometiltio, um difluorometiltio, um grupoS(O)nAIq1 um grupo OS(O)nAIq, um grupo (CrC4) alquilcarbonila;- uma 1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2- ila não substituída ou substi-tuída uma ou várias vezes por uma (CrC4) alquila ou uma trifluorometila;um radical pirrolila, imidazolila, piridila, pirazolila, furila, tienila,oxazolila, tiazolila, esses radicais sendo não substituídos ou substituídos porum ou vários substituintes escolhidos independentemente dentre um átomode halogênio, um grupo (CrC4) alquila ou trifluorometila;uma indol-2-ila ou uma N-metil indol-2-ila;- R3 representa uma (CrC5)alquila ou uma (C3-C7) cicloalquila;- R4 representa uma fenila não substituída ou substituída uma ouvárias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á-tomo de halogênio, uma (CrC4) alquila, um (CrC4) alcóxi, um ciano, um ra-dical difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi, trifluoro metóxi, um grupoS(O)nAIq ou OS(O)nAIq;- R5 representa um fenila não substituída ou substituída uma ouvárias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á-tomo de halogênio, uma (C1-C4) alquila, um (C1-C4) alcóxi, um ciano, um ra-dical difluorometila, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, um grupoS(O)nAIq ou OS(O)nAIq;- R6 representa um átomo de hidrogênio ou uma (CrC4) alquila;- η representa O11 ou 2;- Alq representa uma (C1-C4) alquila,no estado de base ou de sal de adição a ácidos assim como no estado dehidratos ou de solvatos.
2. Composto correspondente à fórmula (I), de acordo com a rei-vindicação 1, na qual: <formula>formula see original document page 34</formula> -X representa um grupo "C"' "S02"' 5- R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4)alquila;- R2 representa:. uma (CrC7) alquila;.um radical carbocíclico não aromático em C3-C12 não substituí-do ou substituído uma ou várias vezes por um grupo (CrC4) alquila;- uma metila substituída por um radical carbocíclico não aromáti-co em C3-C12 e não substituído ou substituído uma ou várias vezes sobre ocarbociclo por (CrC4) alquila;- uma fenila não substituída ou substituída uma ou várias vezespor substituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halo-gênio, um (CrC4) alquila, um hidroxila, um (CrC4) alcóxi, um ciano, um gru-po trifuorometila, um grupo trifuorometóxi, um grupo S(O)nAIq , um grupo(CrC4) alquilcarbonila; ou dentre um radical fenila, fenóxi, pirrolila, imidazoli-Ia, piridila ou pirazolila, esses radicais sendo não substituídos ou substituí-dos uma ou várias vezes por (CrC4) alquila;. uma benzila não substituída ou substituída uma ou várias ve-zes sobre a fenila por substituintes escolhidos independentemente dentreum átomo de halogênio, um ciano, uma (CrC4) alquila, uma (CrC4) alcóxi,um radical trifuorometila ou um grupo S(O)nAIq; ou substituído em alfa porum ou dois grupos semelhantes ou diferentes escolhidos dentre uma (CrC4)alquila e uma (C3-C7) ciclo alquila;- uma benzidrila, um grupo benzidril metila;. uma 1,2,3,4-tetrahidro naftalen -2-ila não substituída ou substi-tuída uma ou várias vezes por um (C1-C4) alquila;- um radical pirrolila, imidazolila, piridila, pirazolila, furila, tienila,esses radicais sendo não substituídos ou substituídos por um ou váriossubstituintes escolhidos independentemente dentre um átomo de halogênioou um grupo (C1-C4) alquila;. um indol-2-ila ou um N-metil indol-2-ila;-R3 representa (CrC5) alquila ou um (C3-C7) ciclo alquila;- R4 representa um fenila não substituído ou substituído uma ouvárias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á-tomo de halogênio, um (CrC4) alquila, um (CrC4) alcóxi, um radical trifluo-rometila ou um grupo S(O)nAIq;-R5 representa uma fenila não substituída ou substituída uma ouvárias vezes por substituintes escolhidos independentemente dentre um á-tomo de halogênio, (CrC4) alquila, (CrC4) alcóxi, um radical trifluoro metilaou um grupo S(O)nAIq;- R6 representa um átomo de hidrogênio ou uma (CrC4) alquila;- η representa 0, 1 ou 2;- Alq representa uma (CrC4) alquila;no estado de base ou de sal de adição a ácidos, assim como no estado dehidratos ou de solvatos.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, de fórmula (IA)na qual -X- representa um -CO- e os substituintes Ri a R5 são tais como de-finidos para os compostos de fórmula (I) na reivindicação 1.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, de fórmula (IB)na qual -X- representa um - SO2- e os substituintes R1 a R5 são tais comodefinidos para os compostos de fórmula (I) na reivindicação 1.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, de fórmula (IC),na qual -X- representa um -CON(R6) - e os substituintes R1 a R6 são taiscomo definidos para os compostos de fórmula (I) na reivindicação 1.
6. Processo para o preparo de um composto de fórmula (I), deacordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de:- se tratar um composto de fórmula: <formula>formula see original document page 36</formula> na qual R1, R3, R4 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmuIa(I):- seja por um ácido ou um derivado funcional desse ácido defórmula:HOOC-R2 (III)na qual R2 é tal como definido para um composto de fórmula (I), quando sedeve preparar um composto de fórmula (IA), na qual -X- representa um gru-po -C0-;- seja por um halogeneto de sulfonila de fórmula:Hal- SO2 -R2 (IV)na qual R2 é tal como definido para um composto de fórmula (I) e Hal repre-senta um átomo de halogênio, preferencialmente o cloro, quando se devçpreparar um composto de fórmula (IB)1 na qual -X- representa um grupo -SO2 -;- seja por um halogeno formiato de fórmula:HaICOOAr (V),na qual Hal representa um átomo de halogênio e Ar representa fenila ou 4-nitrofenila para se obter um composto intermediário de fórmula: <formula>formula see original document page 36</formula> na qual R1, R3, R4 e R5 são tais como definidos para um composto de fórmu-Ia (I) que se faz reagir em seguida com uma amina de fórmula:HN(R6)R2 (VII)na qual R2 e R6 são tais como definidos para um composto de fórmula (I)1quando se deve preparar um composto de fórmula (IC)1 na qual -X- repre-senta um grupo -CON(R6)-;- seja por um isotiocianato de fórmula R2 -N = C=S (IX) na qualR2 é tal como definido para um composto de fórmula (I), quando se devepreparar um composto de fórmula I(D), na qual -X- representa um grupo -CSN(R6)-.
7. Composto de fórmula: <formula>formula see original document page 37</formula> na qual R1, R3, R4 e R5 são tais como definidos para (I) na reivindicação 1.
8. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender umcomposto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações-1 a 5, ou um hidrato ou um solvato de um composto de fórmula (I).
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto de fórmula (I) como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 5, ou um hidrato ou um solvato deste composto, as-sim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
10. Utilização de um composto de fórmula (I),.tal como definidonas reivindicações 1 a 5, para o preparo de um medicamento para o trata-mento ou a prevenção das doençs nas quais os receptores CB1 são implicados.
11. Utilização, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadapelo fato de as doenças serem os distúrbios psiquiátricos , a dependência ea libertação de uma substância, os distúrbios cognitivos, da atenção e davigilância, e as doenças neurodegenerativas agudas e crônicas.
12. Utilização, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadapelo fato de as doenças serem distúrbios do metabolismo, do apetite, da o-besidade, o diabetes de tipo II, a síndrome metabólica, a dislipidemia.
13. Utilização, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadapelo fato de as doenças serem a dor, a dor neuropática, a dor induzida pelotratamento anticancerígeno.
14. Utilização, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadapelo fato de as doenças serem os distúrbios gastrointestinais, os vômitos,diarréicos, a úlcera, as doenças do fígado.
15. Utilização, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadapelo fato de as doenças serem as doenças do sistema imunitário, artritereumatóide, a desmielinização, a esclerose em placa, as doenças inflamató-rias.
16. Utilização, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadapelo fato de as doenças serem o Mal de Alzheimer, o Mal de Parkinson, aesquizofrenia, os distúrbios cognitivos, o diabetes, a obesidade, a síndromemetabólica e a liberação do tabagismo.
BRPI0612497-6A 2005-06-27 2006-06-22 derivados de 4,5-diaril pirrol, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica BRPI0612497A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0506609A FR2887548B1 (fr) 2005-06-27 2005-06-27 Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR0506609 2005-06-27
PCT/FR2006/001416 WO2007000505A2 (fr) 2005-06-27 2006-06-22 Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0612497A2 true BRPI0612497A2 (pt) 2010-11-23

Family

ID=35884019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0612497-6A BRPI0612497A2 (pt) 2005-06-27 2006-06-22 derivados de 4,5-diaril pirrol, o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7618995B2 (pt)
EP (1) EP1899298B1 (pt)
JP (1) JP5142152B2 (pt)
KR (1) KR20080019641A (pt)
CN (1) CN101208300A (pt)
AR (1) AR057401A1 (pt)
AT (1) ATE478045T1 (pt)
AU (1) AU2006263781A1 (pt)
BR (1) BRPI0612497A2 (pt)
CA (1) CA2610805A1 (pt)
CR (1) CR9565A (pt)
DE (1) DE602006016285D1 (pt)
DO (1) DOP2006000133A (pt)
EA (1) EA200800149A1 (pt)
EC (1) ECSP078009A (pt)
FR (1) FR2887548B1 (pt)
IL (1) IL188032A0 (pt)
MA (1) MA29559B1 (pt)
MX (1) MX2007016383A (pt)
NO (1) NO20080458L (pt)
NZ (1) NZ564195A (pt)
PA (1) PA8681701A1 (pt)
PE (1) PE20070169A1 (pt)
SV (1) SV2007002580A (pt)
TN (1) TNSN07439A1 (pt)
TW (1) TW200740753A (pt)
UY (1) UY29631A1 (pt)
WO (1) WO2007000505A2 (pt)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
JP2011520809A (ja) * 2008-05-05 2011-07-21 アムジエン・インコーポレーテツド γセクレターゼモジュレーターとしての尿素化合物
FR2930939B1 (fr) * 2008-05-09 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
GB201103419D0 (pt) 2011-02-28 2011-04-13 Univ Aberdeen
EP2961746B1 (en) 2013-02-28 2018-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
TW201444798A (zh) 2013-02-28 2014-12-01 必治妥美雅史谷比公司 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
CH710832A1 (de) 2015-03-09 2016-09-15 Kaba Ag Programmierbarer Schliesszylinder.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4335136A (en) * 1980-04-18 1982-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory 4,5-diaryl-α-(polyfluoroalkyl)-1H-pyrrole-2-methanamines
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2273836A1 (en) * 1996-12-10 1998-06-18 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
GB0230088D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
TW200740753A (en) 2007-11-01
DE602006016285D1 (de) 2010-09-30
JP5142152B2 (ja) 2013-02-13
CR9565A (es) 2008-04-10
KR20080019641A (ko) 2008-03-04
WO2007000505A3 (fr) 2007-11-15
PA8681701A1 (es) 2007-01-17
CN101208300A (zh) 2008-06-25
FR2887548B1 (fr) 2007-09-21
ECSP078009A (es) 2008-01-23
MX2007016383A (es) 2008-03-07
AU2006263781A1 (en) 2007-01-04
EP1899298A2 (fr) 2008-03-19
DOP2006000133A (es) 2007-02-28
UY29631A1 (es) 2007-01-31
PE20070169A1 (es) 2007-03-07
ATE478045T1 (de) 2010-09-15
IL188032A0 (en) 2008-03-20
WO2007000505A2 (fr) 2007-01-04
NO20080458L (no) 2008-01-24
JP2008546829A (ja) 2008-12-25
TNSN07439A1 (en) 2009-03-17
EP1899298B1 (fr) 2010-08-18
FR2887548A1 (fr) 2006-12-29
EA200800149A1 (ru) 2008-04-28
NZ564195A (en) 2010-01-29
US7618995B2 (en) 2009-11-17
CA2610805A1 (fr) 2007-01-04
SV2007002580A (es) 2007-02-19
AR057401A1 (es) 2007-12-05
MA29559B1 (fr) 2008-06-02
US20080176924A1 (en) 2008-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0608866A2 (pt) derivados de 1,5-diarilpirrol, o respectivo preparo, medicamento, composição farmacêutica e uso
US7618995B2 (en) Derivatives of 4,5-diarylpyrrole, preparation method thereof and use of same in therapeutics
EP2094656B1 (fr) Derives de pyrrole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
US7541361B2 (en) N-[4,5-diphenylpyrimidin-2-yl)methyl]amine derivatives, the preparation thereof and their therapeutic use
EP2108012A2 (fr) Derives de n-(4-cyano-l h-p yrazol-3 -yl)methylamine substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930939A1 (fr) Derives de pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930940A1 (fr) Derives de pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
HK1122565A (en) Derivatives of 4,5-diarylpyrrole, preparation method thereof and use of same in therapeutics
MX2007009648A (en) 1,5-diarylpyrrole derivatives, preparation method thereof and application of same in therapeutics
AU2006202967A1 (en) Derivatives of N-[(1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl] sulphonamide, their preparation and their application in therapeutics
NZ548467A (en) Derivatives of N-[(1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl] sulphonamide, their preparation and their application in therapeutics
HK1135390A (en) P&lt;0}{0pyrrol derivatives, preparation and use of the same in therapy&lt;0}
KR20080006403A (ko) Ｎ-[(1,5-디페닐-1ｈ-피라졸-3-일)메틸]술폰아미드의유도체, 그의 제조 방법 및 치료에 있어서의 그의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]