BRPI0612534B1 - uso de um composto derivado de quinolina, o referido composto, sua combinação, composição farmacêutica, uso da referida combinação, e produto - Google Patents

Abstract

uso de um composto derivado de quinolina, o referido composto, sua combinação, composição farmacêutica, uso da referida combinação, e produto. a presente invenção refere-se a um uso de um composto para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana, com a condição de que a infecção bacteriana seja diferente de uma infecção micobacteriana, o referido composto sendo um composto de fórmula (la) ou (lb), um sal de adição de base ou ácido farmaceuticamente aceitável seu, uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautomérica sua ou uma forma de n-óxido sua. vários desses compostos também são reivindicados como tais. além disso, a combinação dos compostos acima com outros agentes antibacterianos é descrita.

Description

(54) Título: USO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE QUINOLINA, O REFERIDO COMPOSTO, SUA COMBINAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DA REFERIDA COMBINAÇÃO, E PRODUTO (51) Int.CI.: A61K 31/4353; A61P 31/04; C07D 215/227; C07D 215/36; C07D 215/22.

(30) Prioridade Unionista: 28/06/2005 EP 05 105769.3.

(73) Titular(es): JANSSEN PHARMACEUTICA N. V..

(72) Inventor(es): KOENRAAD JOZEF LODEWIJK MARCEL ANDRIES; ANIL KOUL; JÉRÔME EMILE GEORGES GUILLEMONT; MAGALI MADELEINE SIMONE MOTTE.

(86) Pedido PCT: PCT EP2006063556 de 26/06/2006 (87) Publicação PCT: WO 2007/000436 de 04/01/2007 (85) Data do Início da Fase Nacional: 26/12/2007 (57) Resumo: USO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE QUINOLINA, O REFERIDO COMPOSTO, SUA COMBINAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DA REFERIDA COMBINAÇÃO, E PRODUTO. A presente invenção refere-se a um uso de um composto para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana, com a condição de que a infecção bacteriana seja diferente de uma infecção micobacteriana, o referido composto sendo um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), um sal de adição de base ou ácido farmaceuticamente aceitável seu, uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautomérica sua ou uma forma de N-óxido sua. Vários desses compostos também são reivindicados como tais. Além disso, a combinação dos compostos acima com outros agentes antibacterianos é descrita.

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para USO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE QUINOLINA, O REFERIDO COMPOSTO, SUA COMBINAÇÃO, COMPOSIÇÃO

FARMACÊUTICA, USO DA REFERIDA COMBINAÇÃO, E PRODUTO.

[0001] A presente invenção refere-se ao uso de derivados de quinolina para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.

[0002] Resistência a agentes antibióticos de primeira linha é um problema emergente. Alguns exemplos importantes incluem Streptococcus pneumoniae resistentes à penicilina, enterococos resistentes à vancomicina, Staphylococcus aureus resistentes à meticilina e salmonelas multirresistentes.

[0003] As conseqüências da resistência a agentes antibióticos são severas. Infecções causadas por micróbios resistentes falham ao responder ao tratamento, resultando em doenças prolongadas e em um maior risco de morte. As falhas do tratamento também levam a períodos mais longos de infectividade, o que aumenta os números de pessoas infectadas se movendo na comunidade e, dessa forma, expondo a população geral ao risco de contrair uma infecção de cepa resistente. Hospitais são componentes críticos do problema de resistência a antimicrobianos mundialmente. A combinação de pacientes altamente suscetíveis, do uso de antimicrobianos intenso e prolongado e de infecção cruzada resultou em infecções com patógenos bacterianos altamente resistentes.

[0004] Automedicação com antimicrobianos é outro fator principal fator contribuindo para a resistência. Antimicrobianos automedicados podem ser desnecessários, são geralmente inadequadamente dosados de forma inadequada ou podem não conter quantidades adequadas de fármaco ativo.

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2/94 [0005] A submissão do paciente com o tratamento recomendado é outro grande problema. Pacientes se esquecem de tomar a medicação, interrompem seus tratamentos quando eles começam a se sentir melhor ou podem ser incapazes de comprar um método inteiro, criando dessa forma um ambiente ideal para a adaptação dos micróbios ao invés de serem mortos.

[0006] Devido à resistência emergente a antibióticos múltiplos, os clínicos são confrontados com infecções para as quais não há terapia eficaz. A morbidez, mortalidade e custos financeiros de tais infecções impõem um ônus crescente para os sistemas de cuidados de saúde mundialmente.

[0007] Conseqüentemente, existe uma grande necessidade por novos compostos para tratar infecções bacterianas, especialmente para o tratamento de infecções causadas por cepas resistentes.

[0008] WO 2004/011436 descreve derivados de quinolina substituídos com atividade contra micobactérias, particularmente contra Mycobacterium tuberculosis. Um composto particular desses derivados de quinolina substituídos é descrito em Science (2005), 307, 223-227.

[0009] Agora foi descoberto que derivados de quinolina descritos em WO 2004/011436 também mostram atividade contra outras bactérias diferentes de micobactérias.

[0010] Conseqüentemente, a presente invenção refere-se ao uso de um composto para a produção de um medicamento para o tratamento de infecção bacteriana, o referido composto sendo um composto de fórmula (Ia) ou (Ib)

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um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautomérica sua ou uma forma de N-óxido sua, em que

R¹ é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar) alquila;

p é um número inteiro igual a 1,2, 3 ou 4;

R² é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula

em que Y é CH2, O, S, NH ou N-alquila;

R³ é Ar ou Het;

R⁴ e R⁵, cada um independentemente, são hidrogênio, alquila ou benzila; ou

R⁴ e R⁵ juntos e incluindo 0 N ao qual eles estão ligados podem formar um radical selecionado do grupo de pirrolidinila, 2pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, opcionalmente substituídos com alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila ou pirimidinila;

R⁶ é hidrogênio, halo, haloalquila, hidroxila, Ar, alquila,

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4/94 alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila; ou dois radicais R⁶ vicinais podem ser tomados juntos para formar um radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-;

r é um número inteiro igual a 1,2, 3, 4 ou 5;

R⁷ é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;

R⁸ é hidrogênio ou alquila;

R⁹ é oxo; ou

R⁸ e R⁹ juntos formam o radical -CH=CH-N=;

alquila é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico com de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hidroxila, alquilóxi ou oxo;

Alk é um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono;

Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenila, naftila, acenaftila e tetraidronaftila, cada homociclo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo de hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila;

Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de N-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila,

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5/94 benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-diidrobenzo[l,4] dioxinila e benzo[l,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo de halo, hidróxi, alquila, alquilóxi e Ar-carbonila;

Halo é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro, bromo e iodo; e

Haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado com de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto saturado cíclico com de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halogênio;

com a condição de que a infecção bacteriana é diferente de uma infecção micobacteriana.

[0011] A presente invenção também se refere a um método de tratamento de uma infecção bacteriana em um mamífero, particularmente em um animal de sangue quente, mais particularmente um ser humano, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção para o mamífero.

[0012] Os compostos de acordo com as Fórmulas (Ia) e (Ib) são inter-relacionados pelo fato de que, por exemplo, um composto de acordo com a Fórmula (lb), com R⁹ igual a oxo, é a forma tautomérica equivalente de um composto de acordo com a Fórmula (Ia) com R² igual a hidróxi (tautomerismo ceto-enólico).

[0013] Na estrutura desse pedido, alquila é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de

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6/94 carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico com de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical de hidrocarboneto cíclico saturado com de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hidroxila, alquilóxi ou oxo.

[0014] Preferivelmente, alquila é metila, etila ou cicloexilmetila, mais preferivelmente metila ou etila. Uma modalidade interessante de alquila em todas as definições usadas mais acima ou mais abaixo é alquila C1-6, a qual representa um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, 2-metiletila, pentila, hexila e semelhantes. Um subgrupo preferido de alquila C1-6 é alquila C1-4 a qual representa um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, 2-metiletila e semelhantes.

[0015] Na estrutura desse pedido, Alk é um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono, particularmente, Alk é alcanodiila C1-6 a qual representa um radical de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada bivalente com de 1 a 6 átomos de carbono tal como, por exemplo, metileno, 1,2-etanodiila ou etileno, 1,3-propanodiila, 1,4-butanodiila, 1,5-pentanodiila, 1,6-hexanodiila e semelhantes.

[0016] Na estrutura desse pedido, Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenila, naftila, acenaftila, tetraidronaftila, cada uma opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo de hidroxila, halogênio, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila. Preferivelmente, Ar é

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7/94 naftila ou fenila, cada uma opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de halogênio ou alquilóxi.

[0017] Na estrutura desse pedido, Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de N-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3diidrobenzo[l,4]dioxinila e benzo[l,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo de halogênio, hidroxila, alquila, alquilóxi e Ar-carbonila. Preferivelmente, Het é furanila, piperidinila, piridinila ou benzo[1,3]dioxolila ou Het é tienila, furanila, piridinila ou benzo[1,3]dioxolila.

[0018] Na estrutura desse pedido, halogênio é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro, bromo e iodo e haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto saturado cíclico com de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto saturado cíclico com de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halogênio. Preferivelmente, halogênio é bromo, flúor ou cloro e, preferivelmente, haloalquila é polialoalquila Ci6 a qual é definida como alquila C1-6 mono- ou polialossubstituída, por exemplo, metila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluormetila ou trifluormetila, 1,1-difluoretila e semelhantes. No caso

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8/94 de mais de um átomo de halogênio estar ligado a um grupo alquila na definição de haloalquila ou polialoalquila C1-6, eles podem ser os mesmos ou diferentes.

[0019] Na definição de Het, ele significa incluir todas as possíveis formas isoméricas dos heterociclos, por exemplo, pirrolila compreende 1 H-pirrolila e 2H-pirrolila.

[0020] O Ar ou Het listado nas definições dos substituintes dos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) (ver, por exemplo, R³) conforme mencionado mais acima ou mais abaixo, pode estar ligado ao restante da molécula de fórmula (Ia) ou (Ib) através de qualquer carbono do anel ou heteroátomo conforme apropriado, se não for especificado de outra forma. Dessa forma, por exemplo, quando Het é imidazolila, ele pode ser 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila e semelhantes.

[0021] Linhas traçadas dos substituintes para os sistemas de anel indicam que a ligação pode estar ligada a qualquer um dos átomos do anel adequados.

[0022] Quando dois radicais R⁶ vicinais são tomados juntos para formar um radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-, isso significa que os dois radicais R⁶ vicinais formam juntamente com o anel fenila ao qual eles estão ligados uma naftila.

[0023] Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são aqueles em que o contra-íon é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, sais dos ácidos e bases os quais são nãofarmaceuticamente aceitáveis também podem encontrar uso, por exemplo, no preparo ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, sejam farmaceuticamente aceitáveis ou não, são incluídos dentro do âmbito da presente invenção.

[0024] Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, conforme mencionados mais acima ou mais abaixo, são tencionados a

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9/94 compreender as formas de sal de adição de ácido não-tóxico terapeuticamente ativas as quais os compostos de fórmula (la) ou (Ib) são capazes de formar. O último pode ser convenientemente obtido pelo tratamento da forma de base com tais ácidos apropriados como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidroálicos, por exemplo, clorídrico, bromídrico e semelhantes; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos, por exemplo, acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2oxopropanóico, oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidróxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, 4metilbenzenossulfônico, cicloexanossulfâmico, 2-hidroxibenzóico, 4amino-2-hidroxibenzóico e ácidos semelhantes. Ao contrário, a forma de sal pode ser convertida pelo tratamento com álcali na forma de base livre.

[0025] Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) contendo prótons ácidos podem ser convertidos nas suas formas de sal de adição de amina ou de metal não-tóxicas terapeuticamente ativas pelo tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, de cálcio e semelhantes, sais com bases orgânicas, por exemplo, aminas alifáticas e aromáticas primárias, secundárias e terciárias tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros da butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, a benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2(hidroximetil)-1,3-propanodiol, sais de hidrabamina e sais com

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10/94 aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e semelhantes. Ao contrário, a forma de sal pode ser convertida pelo tratamento com ácido na forma de ácido livre.

[0026] O termo sal de adição também compreende os hidrates e as formas de adição de solvente as quais os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são capazes de formar. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e semelhantes.

[0027] As formas de N-óxido dos presentes compostos são tencionadas para compreender os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib), em que um ou vários átomos de nitrogênio terciários são oxidados no chamado N-óxido.

[0028] Os compostos de fórmulas (Ia) e (Ib) podem ser convertidos nas correspondentes formas de N-óxido seguindo procedimentos conhecidos na técnica para converter um nitrogênio trivalente na sua forma de N-óxido. A referida reação de N-oxidação pode ser geralmente executada pela reação do material de partida da fórmula (I) com um peroxide orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender peroxiácidos tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperóxido ou ácido benzenocarboperoxóico substituído por halogênio, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilidroperóxidos, por exemplo, tbutilidroperóxido. Solventes adequados são, por exemplo, água, alcoóis inferiores, por exemplo, etanol e semelhantes, hidrocarbonetos, por exemplo, toluene, cetonas, por exemplo, 2butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.

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11/94 [0029] Será percebido que alguns dos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos ou sais de adição podem conter um ou mais centros de quiralidade e existem como formas estereoquimicamente isoméricas.

[0030] Compostos de qualquer uma das fórmulas (Ia) e (Ib) e alguns dos compostos intermediários invariavelmente têm pelo menos dois centros estereogênicos nas suas estruturas os quais podem levar a pelo menos 4 estruturas estereoquimicamente diferentes.

[0031] O termo formas estereoquimicamente isoméricas, conforme utilizado mais acima ou mais abaixo, define todas as formas estereoisoméricas possíveis nas quais os compostos de fórmula (Ia) e (Ib), e seus N-óxidos, sais de adição ou derivados fisiologicamente funcionais podem possuir. A não ser que seja mencionado ou indicado de outra forma, a designação química dos compostos denota a mistura de todas as formas isoméricas estereoquimicamente possíveis, as referidas misturas contendo todos os diastereoisômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica. Particularmente, centros estereogênicos podem ter a configuração R- ou S-; substituintes nos radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter ou a configuração cis- ou a configuração -trans. Compostos englobando duplas ligações podem ter uma estereoquímica E (entgegen) ou Z (zusammen) na referida dupla ligação. Os termos cis, trans, R, S, E e Z são bem-conhecidos por uma pessoa versada na técnica.

[0032] Formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (Ia) e (Ib) são obviamente tencionadas para serem embarcadas dentro do escopo dessa invenção.

[0033] Seguindo as convenções de nomenclatura CAS, quando dois centros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentes em um a molécula, um descritor R ou S é atribuído (baseando-se na regra de seqüência de Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quiral de número mais baixo, o centro de referência. A

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12/94 configuração do segundo centro estereogênico é indicada usando descritores relativos [R*,R*] ou [R*,S*], onde R* é sempre especificado como o centro de referência e [R*,R*] indica centros com a mesma quiralidade e [R*,S*] indica centros de quiralidade diferentes. Por exemplo, se o centro quiral de número mais baixo na molécula tiver uma configuração S e o segundo centro for R, o estereodescritor poderia ser especificado como S-[R*,S*]. Se a e β são usados: a posição do substituinte de prioridade mais elevada no átomo de carbono assimétrico no sistema de anel com o número de anel mais baixo está arbitrariamente sempre na posição a do plano médio determinada pelo sistema do anel. A posição do substituinte de prioridade mais elevada no outro átomo de carbono assimétrico no sistema do anel em relação à posição do substituinte de prioridade mais elevada no átomo de referência é denominada a, se ela estiver do mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema do anel, ou β, se ela estiver no outro lado do plano médio determinado pelo sistema do anel.

[0034] Quando uma forma estereoisomérica específica é indicada, isso significa que a referida forma é substancialmente livre, isto é, associada com menos de 50%, preferivelmente menos do que 20%, mais preferivelmente com menos do que 10%, ainda mais preferivelmente menos de 5%, ainda preferivelmente menos do que 2% e mais preferivelmente menos do que 1% do(s) outro(s) isômero(s). Dessa forma, quando um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) é, por exemplo, especificado como (aS^R), isso significa que o composto é substancialmente livre do isômero (aR^S).

[0035] Os compostos ou da fórmula (Ia) ou da fórmula (Ib) podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros, os quais podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos ou de

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13/94 fórmula (Ia) ou de fórmula (lb) podem ser convertidos nas formas de sal diastereoisoméricas correspondentes pela reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sal diastereoisoméricas são subseqüentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionada e os enantiômeros são liberados dali pelo álcali. Uma forma alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de qualquer uma das fórmulas (Ia) e (lb) envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas estreoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, com a condição de que a reação ocorre de forma estereoespecífica. Preferivelmente, se um estereoisômero específico for desejado, o referido composto será sintetizado pelos métodos estereoespecíficos de preparação. Esses métodos irão empregar vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.

[0036] As formas tautoméricas dos compostos de qualquer uma das fórmulas (Ia) e (lb) são tencionadas para compreender aqueles compostos de qualquer uma das fórmulas (Ia) e (lb), em que, por exemplo, um grupo enol é convertido em um grupo ceto (tautomerismo ceto-enólico).

[0037] A invenção também compreende compostos derivados (geralmente chamados de pró-fármacos) dos compostos farmacologicamente ativos de acordo com a invenção, os quais são degradados in vivo para produzir os compostos de acordo com a invenção. Pró-fármacos são geralmente (mas não sempre) de potência mais baixa no receptor alvo do que os compostos para os quais eles são degradados. Pró-fármacos são particularmente úteis quando o composto desejado tem propriedades químicas ou físicas que torna a sua administração difícil ou ineficiente. Por exemplo, o composto

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14/94 desejado pode ser somente fracamente solúvel, ele pode ser muito pouco transportado pelo epitélio da mucosa, ou ele pode ter uma meia-vida plasmática indesejavelmente curta. Discussão adicional de pró-fármacos pode ser encontrada em Stella, V. J. et al, Prodrugs, Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, e em Drugs, 1985, 29, pp. 455-473.

[0038] Formas de pró-fármacos dos compostos farmacologicamente ativos de acordo com a invenção irão geralmente ser compostos de acordo ou com a Fórmula (Ia) e (Ib), os sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis seus, as formas estereoquimicamente isoméricas suas, as formas tautoméricas suas e as formas de N-óxido suas, tendo um grupo ácido o qual é esterificado ou amidado. Incluídos em tais grupos ácidos esterificados são grupos de fórmula -COOR*, onde R^x é uma alquila C1-6, fenila, benzila ou um dos seguintes grupos:

[0039] Grupos amidados incluem grupos de fórmula -CONR^yR^z, em que R^y é H, alquila C1-6, fenila ou benzila e R^z é -OH, H, alquila Ci6, fenila ou benzila.

[0040] Compostos de acordo com a invenção com um grupo amino podem ser derivados com uma cetona ou com um aldeído, tal como formaldeído, para formar uma base de Mannich. Essa base irá hidrolisar com cinética de primeira ordem em solução aquosa.

[0041] Sempre que aqui utilizado, o termo compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) é tencionado a também incluir seus sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, suas formas de N-óxido, suas formas tautoméricas ou suas formas estereoquimicamente isoméricas. De interesse especial são aqueles compostos de fórmula

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15/94 (la) ou (lb) os quais são estereoquimicamente puros.

[0042] Uma primeira modalidade interessante da presente invenção se refere a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), em que Alk representa metileno ou etileno, particularmente etileno.

[0043] Uma segunda modalidade interessante se refere a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionado mais acima como modalidade interessante, em que

R¹ é hidrogênio, halogênio, ciano, Ar, Het, alquila e alquilóxi;

p é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; em particular, 1 ou 2;

R² é hidrogênio, hidróxi, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio, ou um radical de fórmula

em que Y é O;

R³ é Ar ou Het;

R⁴ e R⁵, cada um independentemente, são hidrogênio, alquila ou benzila;

R⁶ é hidrogênio, halogênio, ou alquila; ou dois radicais R⁶ vicinais podem ser tomados juntos para formar um radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-;

r é um número inteiro igual a 1;

R⁷ é hidrogênio;

R⁸ é hidrogênio ou alquila;

R⁹ é oxo; ou

R⁸ e R⁹ juntos formam o radical -CH=CH-N=;

alquila é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico com de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical

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16/94 hidrocarboneto saturado cíclico de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hidroxila;

Alk é etileno;

Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenila, naftila, acenaftila e tetraidronaftila, cada homociclo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo de halogênio, haloalquila, ciano, alquilóxi e morfolinila;

Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de N-fenoxipiperidinila, piperidinila, furanila, tienila, piridinila e, pirimidinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de benzotienila, 2,3diidrobenzo [l,4]dioxinila e benzo[l,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado de alquila ou Ar-carbonila; e

Halogênio é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro e bromo.

[0044] Haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado com de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto saturado cíclico com de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halogênio.

[0045] Uma terceira modalidade interessante se refere a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo seu conforme mencionado mais acima como modalidade interessante em que R¹ é

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17/94 hidrogênio, halo, alquila, alquilóxi, Ar ou Het; preferivelmente, R¹ é hidrogênio, halogênio, alquila ou alquilóxi; mais preferivelmente, R¹ é hidrogênio ou halogênio; mais preferivelmente R¹ é halogênio, por exemplo, bromo ou cloro, particularmente bromo.

[0046] Uma quarta modalidade interessante se refere a um composto de fórmula (Ia) ou (lb) ou a qualquer subgrupo seu, conforme mencionado mais acima como modalidade interessante, em que p é igual a 1 ou 2; preferivelmente p é igual a 1; mais preferivelmente, p é igual a 1 e R¹ é diferente de hidrogênio.

[0047] Uma quinta modalidade interessante se refere a um composto de fórmula (Ia) ou (lb) ou a qualquer subgrupo seu, conforme mencionado mais acima como modalidade interessante, em que p é igual a 1 e que o referido substituinte R¹ é colocado na posição 5, 6 ou 7 do anel quinolina; preferivelmente na posição 6.

[0048] Uma sexta modalidade interessante se refere a um composto de fórmula (Ia) ou (lb) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionado mais acima como modalidade interessante, em que R² é hidrogênio, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquilóxi ou mono ou di(alquil)amino; preferivelmente, R² é hidrogênio, alquilóxi ou alquiltio; mais preferivelmente, R² é alquilóxi ou alquiltio; mais preferivelmente, R² é alquilóxi, particularmente alquilóxi C1-4; mais particularmente, metilóxi.

[0049] Uma sétima modalidade interessante se refere a um composto de fórmula (Ia) ou (lb) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionado mais acima como modalidade interessante, em que R³ é Ar, opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, o referido substituinte preferivelmente sendo um halo, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi ou alquila; mais preferivelmente, o referido substituinte sendo um halo, haloalquila ou alquilóxi; ainda mais preferivelmente, o referido substituinte sendo um halo ou alquilóxi; mais preferivelmente,

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18/94 o referido substituinte sendo um halo; preferivelmente, Ar na definição de R³ é naftila ou fenila, opcionalmente substituído por 1 ou 2 átomos de halo, particularmente 4-halofenila; mais preferivelmente, R³ é naftila ou fenila; mais preferivelmente R³ é 1-naftila ou fenila.

[0050] Outra modalidade interessante refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionado mais acima como modalidade interessante, em que R³ é Het, particularmente benzo[1,3]dioxolila.

[0051] Uma oitava modalidade interessante refere-se a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionado mais acima como modalidade interessante, em que R⁴ e R⁵, cada um independentemente, são hidrogênio, alquila ou benzila; preferivelmente hidrogênio ou alquila, particularmente hidrogênio ou alquila C1-4; mais preferivelmente, alquila C1-4; mais preferivelmente metila.

[0052] Uma nona modalidade interessante se refere a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionado mais acima como modalidade interessante, em que R⁴ e R⁵ juntos e incluindo 0 N ao qual eles estão ligados formam um radical selecionado do grupo de pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, opcionalmente substituído por alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila ou pirimidinila; preferivelmente R⁴ e R⁵ juntos e incluindo 0 N ao qual eles estão ligados formam um radical selecionado do grupo de pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e tiomorfolinila, opcionalmente substituído por alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino,

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19/94 mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila ou pirimidinila; mais preferivelmente, R⁴ e R⁵ juntos e incluindo o N ao qual eles estão ligados formam um radical selecionado do grupo de piperidinila ou morfolinila, particularmente uma piperidinila.

[0053] Uma décima modalidade interessante se refere a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionado mais acima como modalidade interessante, em que R⁶ é hidrogênio, alquila, alquilóxi ou halogênio; preferivelmente, R⁶ é hidrogênio.

[0054] Uma décima primeira modalidade interessante se refere a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionado mais acima como modalidade interessante, em que r é 1 ou 2; preferivelmente, r é 1.

[0055] Uma décima segunda modalidade interessante se refere a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionado mais acima como modalidade interessante, em que R⁷ é hidrogênio ou metila; preferivelmente R⁷ é hidrogênio.

[0056] Uma décima terceira modalidade interessante se refere a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionado mais acima como modalidade interessante em que, somente para compostos de acordo com a Fórmula (Ib), R⁸ é hidrogênio ou alquila; e R⁹ é oxo; preferivelmente R⁸ é alquila, preferivelmente metila, e R⁹ é oxo.

[0057] Uma décima quarta modalidade interessante se refere a um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionado mais acima como modalidade interessante, em que o composto é um composto de acordo com a fórmula (Ia).

[0058] Uma décima quinta modalidade interessante se refere a um composto de fórmula (Ia) ou a qualquer subgrupo seu conforme mencionado mais acima como modalidade interessante, em que uma

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20/94 ou mais, preferivelmente todas as seguintes definições se aplicam:

R¹ é hidrogênio, halo, alquila, alquilóxi, Ar ou Het; particularmente hidrogênio, halo, alquila C1-4, alquilóxi C1-4, Ar ou Het; mais particularmente hidrogênio, bromo, metila, metilóxi, hidroximetila, fenila, piridinila, tienila ou furanila;

p = 1 ou 2; particularmente 1;

R² é alquilóxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino, alquiloxialquilóxi; particularmente alquilóxi C1-4, alquiltio C1-4, mono- ou di(alquila C1-4) amino, alquilóxi Ci-4-alquilóxi Ci-4-alquilóxi C1-4; mais particularmente alquilóxi C1-4, tal como metilóxi;

R³ é naftila, fenila, cada um dos referidos sistemas de anel sendo opcionalmente substituídos; particularmente fenila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados de halo, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi ou alquila; ou naftila; mais particularmente fenila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados de halo, haloalquila C1-4, alquilóxi C1-4, haloalquilóxi C1-4 ou alquila C1-4; ou naftila;

R⁴ e R⁵, cada um independentemente, são hidrogênio ou alquila; particularmente hidrogênio ou alquila C1-4; mais particularmente hidrogênio ou metila; ou R⁴ e R⁵ juntos e incluindo 0 N ao qual eles estão ligados formam uma piperidinila;

R⁶ é hidrogênio, halo, alquila ou alquilóxi; particularmente hidrogênio, halo, alquila C1-4 ou alquilóxi C1-4;

ré igual a 1;

R⁷ é hidrogênio;

Alk é metileno ou etileno.

[0059] Uma décima sexta modalidade interessante é 0 uso de um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo seu conforme mencionado mais acima como modalidade interessante para a produção de um medicamento para 0 tratamento de uma infecção com

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21/94 uma bactéria gram-positiva e/ou uma bactéria gram-negativa.

[0060] Uma décima sétima modalidade interessante é o uso de um composto de fórmula (Ia) ou (lb) ou qualquer subgrupo seu conforme mencionado mais acima como modalidade interessante, para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção com uma bactéria gram-positiva.

[0061] Uma décima oitava modalidade interessante é o uso dos compostos de fórmula (Ia) ou (lb) ou qualquer subgrupo seu conforme mencionado mais acima como modalidade interessante para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção com uma bactéria gram-negativa.

[0062] Uma décima nona modalidade interessante é o uso dos compostos de fórmula (Ia) ou (lb) ou qualquer subgrupo seu conforme mencionado mais acima como modalidade interessante para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana, em que o composto de fórmula (Ia) ou (lb) tem uma IC90 < 15 pL/mL contra pelo menos uma bactéria, particularmente uma bactéria gram-positiva; preferivelmente, uma IC90 < 10 pL/mL; mais preferivelmente uma IC90 < 5 pL/min; 0 valor IC90 sendo determinado conforme descrito a seguir.

[0063] Preferivelmente, nos compostos de fórmula (Ia) e (lb) ou qualquer subgrupo seu, conforme mencionado mais acima como modalidade interessante, 0 termo alquila representa alquila C1-6, mais preferivelmente alquila C1-4.

[0064] Compostos preferidos são selecionados a partir dos seguintes compostos:

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um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável seu, uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautomérica sua ou uma forma de N-óxido sua.

[0065] Compostos especialmente preferidos são selecionados do composto 14, 15, 7, 8, 9, 20, 39, 37, 38, 55 e 40 (ver tabelas aqui mais abaixo), um N-óxido seu, uma forma tautomérica sua ou uma forma estereoquimicamente isomérica sua; em particular compostos preferidos são os compostos 39, 37, 38, 55 e 40, um N-óxido seu, uma forma tautomérica sua ou uma forma estereoquimicamente isomérica sua.

[0066] A presente invenção também se refere a qualquer composto fora das Tabelas de 1 a 5 mais abaixo.

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23/94 [0067]

Particularmente, a presente invenção se refere a um composto selecionado de

R1a	R1b	R1c	R3	X
H	H	H	Fenila	O
H	ch3	H	Fenila	O
H	och3	H	Fenila	O
H	Br	H	Fenila	S
H	Br	H	1 -naftila	O
H	Br	ch3	Fenila	O
H	Cl	H	Fenila	O
Br	H	H	Fenila	O

um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável seu, uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautomérica sua ou uma forma de N-óxido sua.

[0068] A presente invenção também se refere a um composto selecionado de

R1	R3	R4
Br	4-fluorfenila	H
H	4-fluorfenila	H
Br	4-clorofenila	ch3

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24/94 um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável seu, uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautomérica sua ou uma forma de N-óxido sua.

[0069] A presente invenção também se refere a um composto selecionado de

R1	R3	R4	Estereoquímica
Br	4-fluorfenila	H	(A)
Br	4-fluorfenila	H	(B)
H	4-fluorfenila	H	(A)
H	4-fluorfenila	H	(B)
Br	4-clorofenila	ch3	(B)
um sal de adição de ácido ou base	Farmaceuticamente

aceitável seu, uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautomérica sua ou uma forma de N-óxido sua.

[0070] Preferivelmente, o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) é um diastereoisômero particular (substancialmente livre do(s) outro(s) diastereoisômero(s)). No caso do composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ter dois centros quirais, isso significa que o composto é uma mistura racêmica dos enantiômeros (R,S) e (S,R) ou uma mistura racêmica do enantiômero (R,R) e (S,S). De agora em diante, misturas racêmicas de 2 enantiômeros são indicadas como diastereoisômero A ou B. Se a mistura racêmica é indicada como A ou B depende se ela é isolada primeiramente no protocolo de síntese (isto é, A) ou em segundo (isto é, B). Mais preferivelmente, o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) é um enantiômero particular (substancialmente livre dos outros

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25/94 enantiômeros). No caso do composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ter dois centros quirais, isso significa que o composto é o enantiômero (R,S), (S,R), (R,R) ou (S,S); De agora em diante, os referidos enantiômeros particulares são indicados como A1, A2, B1 ou B2. Se o enantiômero é indicado como A1, A2, B1 ou B2 depende se ele é isolado primeiro ou em segundo no protocolo de síntese.

[0071] Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) podem ser preparados de acordo com os métodos descritos em WO 2004/011436, o qual é aqui incorporado por referência. Em geral, os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados por uma sucessão de passos, cada um dos quais é conhecido por uma pessoa versada.

[0072] Particularmente, os compostos de acordo com a fórmula (Ia) podem ser preparados pela reação de um composto intermediário de fórmula (II) com um composto intermediário de fórmula (III) de acordo com o seguinte esquema reacional (1):

Esquema 1

(Π) (III) usando nBuLi em uma mistura de diisopropilamina e tetraidrofurano, em que todas as variáveis são definidas como na fórmula (Ia). A agitação pode aumentar a taxa da reação. A reação pode ser convenientemente executada em uma temperatura variando entre -20 e -70°C.

[0073] O mesmo procedimento reacional pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula (Ib).

[0074] Os materiais de partida e os compostos intermediários de

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26/94 fórmula (II) e (III) são compostos que são ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos reacionais convencionais geralmente conhecidos na técnica. Por exemplo, compostos intermediários de fórmula (ll-a) ou (ll-b) podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional (2): Esquema 2

(ll-d) em que todas as variáveis são definidas como na fórmula (Ia). O esquema reacional (2) compreende a etapa (a), no qual uma alanina apropriadamente substituída reage com um acilcloreto apropriado, tal como cloreto de 3-fenilpropionila, cloreto de 3fluorbenzenopropionila ou cloreto de p-clorobenzenopropionila, na presença de uma base adequada, tal como trietilamina, e um solvente inerte reacional adequado, tal como cloreto de metileno ou dicloreto de etileno. A reação pode ser convenientemente executada em uma

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27/94 temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Em uma próxima etapa (b) o aducto obtido na etapa (a) reage com cloreto de fosforila (POCh) na presença de N,Ndimetilformamida (formilação de Vilsmeier-Haack seguida por ciclização). A reação pode ser convenientemente executada em uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. Em uma próxima etapa (c-1), um grupo R²- específico, em que R² é, por exemplo, um radical alquilóxi C1-6 é introduzido pela reação do composto intermediário obtido no passo (b) com O-alquila C1-6 na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo HOalquila C1-6. O composto intermediário obtido no passo (b) também pode ser convertido no composto intermediário em que R² é, por exemplo, um radical alquiltio C1-6 pela reação com S=C(NH2)2 na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol (passo (c-2)) seguido pela reação com alquila C16-I na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, K2CO3 e um solvente adequado, tal como, por exemplo, 2-propanona. O composto intermediário obtido no passo (b) também pode ser convertido em um composto intermediário, em que R² é N(R^2a)(alquila) em que R^2a é hidrogênio ou alquila, pela reação com um sal adequado de NH(R^2a)(alquila) na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, carbonato de potássio, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetonitrila (passo (c-3)). O composto intermediário obtido na etapa (b) pode também ser convertido em um composto intermediário em que R² é um alquiloxialquilóxi opcionalmente substituído por alquilóxi, 0 referido R² sendo representado por R^2b, pela reação com uma alquiloxialquila-OH opcionalmente substituída por alquilóxi na presença de NaH e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano (passo (c-4)).

[0075] Compostos intermediários de acordo com a fórmula (ll-e)

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28/94 podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional (3), em que em um primeiro passo (a) uma indol-2,3-diona substituída reage com um 3-fenilpropionaldeído opcionalmente substituído na presença de uma base adequada tal como hidróxido de sódio (reação de Pfitzinger), depois do que o composto de ácido carboxílico é descarboxilado em uma próxima etapa (b) em alta temperatura na presença de um solvente inerte difeniléter.

Esquema 3 reacional adequado, tal como

(Π-e) :5 [0076] É evidente que nas reações precedentes e nas que seguem, os produtos reacionais podem ser isolados do meio reacional e, caso necessário, adicionalmente purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica, tais como extração, cristalização e cromatografia. É ainda evidente que os produtos reacionais que existem em mais de uma forma enantiomérica podem ser isolados de suas misturas por técnicas conhecidas, particularmente cromatografia preparativa, tal como HPLC preparativo, cromatografia quiral. Diastereoisômeros individuais ou enantiômeros individuais também podem ser obtidos por Cromatografia de Fluido Supercrítico (SCF).

[0077] Os compostos intermediários de fórmula (III) são compostos que são ou comercialmente disponíveis ou podem ser

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29/94 preparados de acordo com procedimentos reacionais convencionais geralmente conhecidos na técnica. Por exemplo, compostos intermediários de fórmula (III) podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema reacional (4):

Esquema 4 (a) O / ^(b) O (C) o„4 _r3^AH<J^oh_^ -->- r3^AIM^ O— ^KR (III) [0078] O esquema reacional (4) compreende a etapa (a) no qual, por exemplo, um ácido adequado reage com NH(CH3)(OCH3) na presença de 1,1’-carbonildiimidazol e de um solvente adequado, tal como, por exemplo, CH2CI2. Em uma próxima etapa (b), 0 produto obtido na etapa (a) reage com reagentes de Grignard (ChhMgCI) na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano. Em uma próxima etapa (c), um grupo amino (-NR⁴R⁵) é introduzido pela reação do composto intermediário obtido na etapa (b) com uma amina primária ou secundária HNR⁴R⁵ na presença de CH₂(=O), um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido clorídrico e semelhantes, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol.

[0079] Compostos intermediários de fórmula (III), em que Alk representa etileno, os referidos intermediários sendo representados pela fórmula (lll-a), podem alternativamente ser preparados de acordo com 0 seguinte esquema reacional (5):

Esquema 5

(ΠΙ-a) [0080] Esquema reacional 5 compreende a etapa (a) em que um aldeído adequado reage com acetona na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio. Em uma

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30/94 próxima etapa (b), o produto obtido na etapa (a) reage com uma amina primária ou secundária HNR⁴R⁵ na presença de CH2(=O), um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido clorídrico e semelhantes, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, etanol. Em uma próxima etapa (c), o produto obtido na etapa (b) é hidrogenado (H2) na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, paládio em carvão vegetal, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, água e um álcool, por exemplo, etanol.

[0081] Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) também podem ser convertidos um no outro seguindo reações de transformação de grupo funcional conhecidas na técnica, compreendendo aquela descrita a seguir.

[0082] Por exemplo, compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R¹ é halogênio, particularmente bromo, podem ser convertidos em um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) em que R¹ é hidrogênio, pela reação com HCOONH4 na presença de um catalisador adequado tal como, por exemplo, paládio em carvão vegetal, e na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol. As mesmas condições reacionais podem ser usadas para converter um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), em que R⁴ é benzila em um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), em que R⁴ é hidrogênio.

[0083] Compostos de fórmula (Ia) ou (Ib), em que R¹ é halo, particularmente bromo, também podem ser convertidos em um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), em que R¹ é Het, particularmente piridina, pela reação com um derivado do ácido borônico adequado de Het, por exemplo, ácido piridina-3-borônico, na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, (trifenilfosfina)paládio(O), na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, etilenoglicoldimetiléter, e uma base adequada, tal como, por exemplo,

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31/94 carbonato de sódio.

[0084] Compostos de fórmula (Ia) ou (lb), em que R¹ é halo, particularmente bromo, também pode ser convertido em um intermediário em que R¹ é formila pela reação com N,Ndimetilformamida na presença de nBuLi e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano. Esses intermediários podem, a seguir, ser convertidos em um composto de fórmula (Ia) ou (lb), em que R¹ é -CH2-OH pela reação com um agente redutor adequado, tal como, por exemplo, NaBhU e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, um álcool, por exemplo, metanol, e tetraidrofurano.

[0085] Conforme indicado acima, os compostos de fórmula (Ia) e (lb) podem ser usados como antibacterianos.

[0086] Em geral, patógenos bacterianos podem ser classificados ou como patógenos gram-positivos ou como gram-negativos. Compostos antibióticos com atividade contra patógenos tanto grampositivos quanto gram-negativos são geralmente considerados como tendo um amplo espectro de atividade. Os compostos da presente invenção são considerados como ativos contra patógenos bacterianos gram-positivos e/ou gram-negativos. Particularmente, os presentes compostos são ativos contra pelo menos uma bactéria gram-positiva, preferivelmente contra várias bactérias gram-positivas, mais preferivelmente contra uma ou mais bactérias gram-positivas e/ou uma ou mais bactérias gram-negativas.

[0087] Os presentes compostos têm atividade bactericida ou bacteriostática.

[0088] Exemplos de bactérias aeróbicas e anaeróbicas grampositivas e gram-negativas incluem estafilococos, por exemplo, S. aureus; enterococos, por exemplo, E. faecalis; estreptococos, por exemplo, S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens; bacilos, por

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32/94 exemplo, Bacillus subtilis; Listeria, por exemplo, Listeria monocytogenes; Haemophilus, por exemplo, H. influenza; Moraxella, por exemplo, M. catarrhalis; Pseudomonas, por exemplo, Pseudomonas aeruginosa; e Escherichia, por exemplo, E. coli. Patógenos gram-positivos, por exemplo, estafilococos, enterococos e estreptococos, são particularmente importantes por causa do desenvolvimento de cepas resistentes as quais são tanto difíceis de tratar quanto difíceis de erradicar de, por exemplo, um ambiente hospitalar uma vez estabelecidas. Exemplos de tais cepas são Staphilococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), estafilococos negativos à coagulase resistentes à meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistentes à penicilina, e Enterococcus faecium com múltipla resistência.

[0089] Os compostos da presente invenção também mostram atividade contra cepas bacterianas resistentes.

[0090] Os compostos da presente invenção são especialmente ativos contra Streptococcus pneumoniae e/ou Staphilococcus aureus, incluindo Staphilococcus aureus resistentes tais como, por exemplo, Staphilococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA), especialmente contra Staphilococcus aureus, incluindo Staphilococcus aureus resistentes. Os presentes compostos têm especialmente uma boa atividade contra SPN 6305 (ATCC29213)).

[0091] Particularmente, os compostos da presente invenção são ativos naquelas bactérias das quais a viabilidade depende do próprio funcionamento da F1F0 ATP sintase. Sem estar ligado a qualquer teoria, é ensinado que a atividade dos presentes compostos se baseia na inibição da F1F0 ATP sintase, particularmente na inibição do complexo F0 da F1F0 ATP sintase, mais particularmente na inibição da subunidade c do complexo F0 da F1F0 ATP sintase, levando à morte das bactérias pela depleção dos níveis de ATP celulares da

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33/94 bactéria.

[0092] Quando usado mais acima ou mais abaixo que os compostos podem tratar uma infecção bacteriana, isso significa que os compostos podem tratar uma infecção com uma ou mais cepas bacterianas.

[0093] Quando usado mais acima ou mais abaixo que a infecção bacteriana é diferente de uma infecção por micobactéria, isso significa que a infecção bacteriana é diferente de uma infecção com uma ou mais cepas de Mycobacteria.

[0094] Os compostos da presente invenção têm uma t1/2 aceitável.

A meia-vida (t1/2) de um composto se refere ao curso de tempo necessário para a quantidade do composto no corpo (ou concentração plasmática) ser reduzida até a metade de seu nível original através de vários processos de eliminação.

[0095] A dosagem exata e a freqüência de administração dos presentes compostos dependem do composto particular de fórmula (Ia) ou (Ib) usado, da condição particular sendo tratada, da severidade da condição sendo tratada, da idade, peso, gênero, dieta, tempo de administração e condição física geral do paciente particular, do modo de administração, assim como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, conforme é bem-conhecido pelas pessoas versadas na técnica. Além disso, é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser reduzida ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do clínico prescrevendo os compostos da presente invenção.

[0096] O composto da presente invenção pode ser administrado em uma forma farmaceuticamente aceitável opcionalmente em um veículo farmaceuticamente aceitável. Os compostos e composições compreendendo os compostos podem ser administrados por vias tais como tópica, local ou sistemicamente. Aplicação sistêmica inclui

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34/94 qualquer método de introdução do composto nos tecidos do corpo, por exemplo, administração intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, sublingual, retal e oral. A dosagem específica do antibacteriano a ser administrado, assim como a duração do tratamento, pode ser ajustada conforme necessário.

[0097] Infecções bacterianas as quais podem ser tratadas pelos presentes compostos incluem, por exemplo, infecções do sistema nervoso central, infecções do ouvido externo, infecções do ouvido médio, tais como otite aguda média, infecções dos seios craniais, infecções do olho, infecções da cavidade oral, tais como infecções dos dentes, gengiva e mucosa, infecções do trato respiratório superior, infecções do trato respiratório inferior, infecções genitourinárias, infecções gastrointestinais, infecções ginecológicas, septicemia, infecções dos ossos e das juntas, infecções da estrutura da pele e da pele, endocardite bacteriana, queimaduras, profilaxia antibacteriana de cirurgia e profilaxia antibacteriana em pacientes imunossuprimidos, tais como pacientes recebendo quimioterapia de câncer, ou pacientes de transplante de órgãos.

[0098] Dado o fato de que os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são ativos contra infecções bacterianas, os presentes compostos podem ser combinados com outros agentes antibacterianos para combater eficazmente infecções bacterianas.

[0099] Conseqüentemente, a presente invenção também se refere a uma combinação de (a) um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, com a condição de que o um ou mais outros agentes antibacterianos são diferentes de agentes antimicobacterianos.

[00100] A presente invenção também se refere a uma combinação de (a) um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) um ou mais outros

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35/94 agentes antibacterianos, com a condição de que o um ou mais outros agentes antibacterianos são diferentes de agentes antimicobacterianos, para uso como um medicamento.

[00101] Uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos com a condição de que um ou mais outros agentes antibacterianos são diferentes de agentes antimicobacterianos, também é compreendida pela presente invenção.

[00102] A presente invenção também se refere ao uso de uma combinação ou composição farmacêutica, conforme definido acima, para o tratamento de uma infecção bacteriana.

[00103] A presente composição farmacêutica pode ter várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas, podem ser citadas todas as composições geralmente empregadas para a administração de fármacos sistêmica. Para preparar as composições farmacêuticas dessa invenção, uma quantidade eficaz dos compostos particulares, opcionalmente na forma de sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em íntima mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Essas composições farmacêuticas são desejáveis na forma de dosagem unitária adequada, particularmente, para administração oral ou por injeção parenteral. Por exemplo, no preparo das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, alcoóis e semelhantes no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos

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36/94 sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas de dosagem unitária oral mais vantajosas em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições parenterais, o veículo irá usualmente compreender água estéril, pelo menos em grande parte, ainda que outros ingredientes, por exemplo, para ajudar a solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução de salina e de glicose. Suspensões injetáveis também podem ser preparadas em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes suspensores e semelhantes podem ser empregados. Também incluídos são preparações de forma sólida as quais são tencionadas para serem convertidas, logo antes do uso, em preparações de forma líquida.

[00104] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá preferivelmente compreender de 0,05 até 99% em peso, mais preferivelmente de 0,1 até 70% em peso dos ingredientes ativos, e de 1 a 99,95% em peso, mais preferivelmente de 30 a 99,9% em peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, todas as porcentagens sendo baseadas na composição total.

[00105] A proporção em peso para peso do composto de fórmula (Ia) ou (Ib) e (b) o(s) outro(s) agente(s) bacteriano(s), quando dado(s) com uma combinação pode ser determinada pela pessoa versada na técnica. A referida proporção e a dosagem exata e a freqüência de administração dependem do composto particular de fórmula (Ia) ou (Ib) e do(s) outro(s) agente(s) antibacteriano(s) usado(s), da condição particular sendo tratada, da severidade da condição sendo tratada, da

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37/94 idade, peso, gênero, dieta, tempo de administração e da condição física geral do paciente particular, do modo de administração assim como de outras medicações que o indivíduo pode estar tomando, conforme é bem-conhecido pelas pessoas versadas na técnica. Além disso, é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser reduzida ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do clínico prescrevendo os compostos da presente invenção.

[00106] Os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) e um ou mais outros agentes antibacterianos podem ser combinados em uma preparação individual ou eles podem ser formulados em preparações separadas de forma que eles possam ser administrados simultânea, separada ou seqüencialmente. Dessa forma, a presente invenção também se refere a um produto ou kit contendo (a) um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) m ou mais outros agentes antibacterianos, com a condição de que o um ou mais outros agentes antibacterianos são diferentes de agentes antimicobacterianos, como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de uma infecção bacteriana.

[00107] A composição farmacêutica pode adicionalmente conter vários outros ingredientes conhecidos na técnica, por exemplo, um lubrificante, um agente estabilizante, um agente tamponante, um agente emulsificante, um agente regulador da viscosidade, tensoativo, conservante, flavorizante ou corante.

[00108] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária, conforme aqui utilizado, se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de

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38/94 ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, wafers, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e semelhantes, e seus múltiplos segregados. A dosagem diária do composto de acordo com a invenção irá, é claro, variar com o composto empregado, com o modo de administração, com o tratamento desejado e com a doença bacteriana indicada.

[00109] Os outros agentes antibacterianos os quais podem ser combinados com os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) são agentes antibacterianos conhecidos na técnica. Os outros agentes antibacterianos compreendem antibióticos do grupo β-lactâmico tais como penicilinas naturais, penicilinas semi-sintéticas, cefalosporinas naturais, cefalosporinas semi-sintéticas, cefamicinas, 1-oxacefems, ácidos clavulânicos, penems, carbapenems, nocardicinas, monobactams; tetraciclinas, anidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglicosídeos; nucleosídeos tais como N-nucleosídeos, Cnucleosídeos, nucleosídeos carbocíclicos, blasticidina S; macrolídeos tais como macrolídeos de anel de 12 membros, macrolídeos de anel de 14 membros, macrolídeos de anel de 16 embros; ansamicinas; peptídeos tais como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas, antibióticos de peptídeo de anel grande contendo ligações lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina, enduracidinas, micamicina, neocarzinostatina, estendomicina, viomicina, virginiamicina; cicloeximida; ciclosserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloranfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina; ácido fusídico; D-(phidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; enediinas.

[00110] Antibióticos específicos os quais podem ser combinados

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39/94 com os presentes compostos de fórmula (la) ou (Ib) são, por exemplo, benzilpenicilina (potássio, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potássio), feneticilina de potássio, propicilina, carbenicilina (dissódio, fenilsódio, indanilsódio), sulbenicilina, ticarcilina dissódica, metilcilina sódica, oxacilina sódica, cloxacilina sódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina sódica, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactam sódico, cloridrato de talampicilina, cloridrato de bacampicilina, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxil, cefradine, cefrodaxina, cefapirina sódica, cefalotina sódica, cefacetrila sódica, cefsulodin sódico, cefaloridina, cefatrizina, cefoperazona sódica, cefamandol, cloridrato de vefotiam, ceazolin sódico, ceftizoxima sódica, cefotazima sódica, cloridrato de cefmenoxima, cefuroxima, ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefotixin, cefmetazol, cefotetan, latamoxef, ácido clavulânico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, cloridrato de clortetraciclina, demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolitetraciclina, minociclina, cloridrato de daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubicina, sulfato de canamicina, becanamicina, tobramicina, sulfato de gentamicina, dibecacina, amicacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, diidrostreptomicina, destomicina A, higromicina A, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina, cloridrato de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, casugamicina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina, fosfato de oleandomicina, tracetiloleandomicina, quitasamicina, josamicina, espiramicina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colistina, colistinmetanossulfonato sódico, enramicina, micamicina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicina D,

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40/94 neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocid, salinomicina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, lincomicina, clindamicina, cloridrato de palmitate de clindamicina, flavofosfolipol, ciclosserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitate de cloranfenicol, mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusidico, bicozamicina, tiamulina, sicanina.

PARTE EXPERIMENTAL [00111] De alguns compostos a configuração estereoquímica absoluta do(s) átomo(s) de carbono estereogênico(s) nesse ponto não foi experimentalmente determinada. Naqueles casos, a forma estereoquimicamente isomérica a qual foi primeiramente isolada é designada como A e a segunda como B, sem referência adicional à configuração estereoquímica efetiva. Entretanto, as referidas formas isoméricas A e B podem ser claramente caracterizadas por uma pessoa versada na técnica, usando métodos conhecidos na técnica tais como, por exemplo, difração de raio X.

[00112] No caso A e B são misturas estereoisoméricas, particularmente misturas de diastereoisômeros, eles podem ser adicionalmente separados por meio do que as respectivas primeiras frações isoladas são designadas ΑΓ respectivamente ΒΓ e a segunda como A2 respectivamente B2 sem referência adicional à configuração estereoquímica efetiva. Entretanto, as referidas formas isoméricas ΑΓ, A2 e ΒΓ, B2, particularmente as referidas formas enantioméricas A1, A2 e B1, B2 podem ser claramente caracterizadas por uma pessoa versada na técnica, usando métodos conhecidos na técnica tais como, por exemplo, difração por raio X.

[00113] Depois disso, THF é definido como tetraidrofurano, DMF é definido como Ν,Ν-dimetilformamida, DIPE é definido como éter diisopropílico e CDI é definido como 1,1’-carbonildiimidazol.

A. Preparação dos compostos intermediários

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Exemplo A1

a) Preparação do intermediário 1

[00114] POCh (327 mL) foi adicionado lentamente a 5°C em DMF (120 mL). Depois da adição completa, N-(4metilfenil)benzenopropanamida (0,501 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 80°C de um dia para 0 outro, a seguir levada até a temperatura ambiente e vertida em gelo. EtOAc foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora, enquanto gelo foi adicionado e, a seguir, extraído com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com H2O, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. Rendimento:

182,2 g de intermediário 1.

b) Preparação do intermediário 2

[00115] Uma mistura do intermediário 1 (0,5 mol) em CFhONa (30%) (300 mL) e CH3OH (300 mL) foi agitada a 70°C por 48 horas. A mistura foi levada até a temperatura ambiente, vertida em gelo e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, lavada com H2O, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (120

g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CFhCb/cicloexano 30/70; 20 - 45 μΜ). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 64 g de intermediário 2.

Exemplo A2

a) Preparação do intermediário 3

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[00116] POCh (2,74 mols) foi adicionado gota a gota a 5°C/10°C em DMF (94 mL). N-(4-metoxifenil)benzenopropanamida (0,38 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 80°C de um dia para o outro, a seguir levada até a temperatura ambiente e vertida em gelo. O precipitado foi removido por filtração, lavado com H2O e seco in vacuo. Rendimento: 41,5 g de intermediário 3 (37%).

b) Preparação do intermediário 4

[00117] Uma mistura do intermediário 3 (0,14 mol) em CHsONa 30% (90 mL) e CH3OH (400 mL) foi agitada e submetida a refluxo de um dia para 0 outro. A mistura foi levada até a temperatura ambiente, vertida em gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (38 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: Ch^Cb/cicloexano 65/35; 35 - 70 μΜ). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 30 g de intermediário 4 (73%).

Exemplo A3

a) Preparação do intermediário 5

[00118] Cloreto de benzenopropanoíla (0,67 mol) foi adicionado gota a gota a 5°C em uma mistura de 3-bromobenzenoamina (0,58

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43/94 mol) e EtsN (0,72 mol) em CH2CI2 (1000 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, vertida em água gelada e NH4OH. A camada orgânica foi lavada com HCI 1N, a seguir com K2CO3 10%, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado até a secura. Rendimento: 190 g de intermediário 5.

b) Preparação do intermediário 6 e 7

Br

Intermediário 6

Intermediário 7 [00119] POCI3 (2,3 rnols) foi adicionado gota a gota a 5°C em DMF (0,98 mol). A mistura foi levada até a temperatura ambiente. Intermediário 5 (0,33 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 85°C por 6 horas, a seguir esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada. CH2CI2 foi adicionado. Ambas as camadas foram agitadas por 2 horas. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com K2CO3 10%, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (84 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: ChhCb/cicloexano 30/70; 20 - 45 pm). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 34,1 g (31%) de intermediário 6 e 9 g (8%) de intermediário 7.

c. Preparação do intermediário 8

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Br

N O [00120] Um mistura do intermediário 6 (0,1 mol) e NaOCH₃ (0,53 mol) em metanol (340 mL) foi agitada e submetida a refluxo por 20 horas, a seguir esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 79% de intermediário 8 (ponto de fusão: 100°C).

Exemplo A4

a. Preparação do intermediário 9

Br[00121] Benzenopropanoilcloreto (0,488 mol) foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente a uma solução de 4bromobenzenamina (0,407 mol) em Et₃N (70 mL) e CH2CI2 (700 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A mistura foi vertida em água e NH4OH concentrado, e extraída com CH2CI. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de éter dietílico. O resíduo (119,67 g) foi ressuspenso em CH2CI2 e lavado com HCI 1 N. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 107,67 g de intermediário 9.

b. Preparação do intermediário 10

Br

N ci

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45/94 [00122] A reação foi executada duas vezes. POCh (1,225 mol) foi adicionado gota a gota a 10°C em DMF (0,525 mol). A seguir, 0 intermediário 9 (0,175 mol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada de um dia para 0 outro a 80°C, vertida em gelo e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca (MgSCX, filtrada e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 77,62 g de intermediário 10 (67%).

c. Preparação do intermediário 11

[00123] Uma mistura do intermediário 10 (0,233 mol) em CFhONa (30%) em metanol (222,32 mL) e metanol (776 mL) foi agitada e submetida a refluxo de um dia para 0 outro, a seguir vertida em gelo e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCX), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CFhCb/cicloexano 20/80 e, a seguir, 100/0; 20 - 45 μίτι). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 25 g de intermediário 11 (33%) (ponto de fusão: 84°C).

Exemplo A5

a. Preparação do intermediário 12

[00124] Cloreto de benzenopropanoíla (0,17 mol) foi adicionado gota a gota a 5°C em uma mistura de 4-bromo-3-metilbenzenamina (0,13 mol) e EtsN (0,18 mol) em CH2CI2 (250 mL). A mistura foi levada até a temperatura ambiente, agitada por 16 horas, vertida em água

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46/94 gelada e NH4OH 30% e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com HCI 1 N, H2O e K2CO3 10%, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi ressuspenso em éter dietílico. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 39 g de intermediário 12 (91%).

b. Preparação do intermediário 13

[00125] POCI3 (0,8 mol) foi adicionado gota a gota a 5°C em DMF (0,34 mol). A mistura foi levada até a temperatura ambiente. O intermediário 12 (0,11 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 85°C por 7 horas, a seguir esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi cristalizado a partir de iPrOH. O precipitado foi filtrado, lavado com iPrOH e seco. Rendimento: 13,9 g de intermediário 13 (35%).

c. Preparação do intermediário 14

[00126] Uma mistura do intermediário 13 (0,04 mol) e ChhONa (0,2 mol) em CH3OH (140 mL) foi agitada e submetida a refluxo por 16 horas, a seguir esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 13,5 g do intermediário 14 (98%).

Exemplo A6A

a. Preparação do intermediário 15

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[00127] Uma mistura do intermediário 10 (preparada de acordo com A4.b) (0,045 mol) e tiouréia (0,05 mol) em etanol (150 mL) foi agitada e submetida a refluxo por 8 horas e, a seguir, levada até a temperatura ambiente. Uma solução de KOH (0,068 mol) em H2O (15 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada e submetida a refluxo por 1 hora e vertida em gelo. O precipitado foi retirado por filtração, lavado com H2O e seco. Rendimento: 11 g do intermediário 15 (74%).

b. Preparação do intermediário 16

[00128] CH3I (0,037mol) foi adicionado lentamente em temperatura ambiente a uma mistura do intermediário 15 (0,033 mol) e K2CO3 (0,037 mol) em 2-propanona (150 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas, vertida em H2O e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 11,2 g (97%). Parte dessa fração (2 g) foi cristalizada a partir de éter dietílico. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 1,45 g do intermediário 16 (70%).

Exemplo A6B

a. Preparação do intermediário 17

[00129] Uma solução do intermediário 1 (8 g, 0,03 mol) e tiouréia (2,5 g, 0,033 mol) em etanol (100 mL) foi agitada a 80°C por 4 horas e

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48/94 foi, a seguir, esfriada até a temperatura ambiente. Uma solução de hidróxido de potássio (2,5 g, 0,045 mol) em água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida por 1 hora a 80°C e foi, a seguir, esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água. O precipitado foi removido por filtração, lavado com água e seco. Rendimento: 7,6 g do intermediário 17 (95%).

b. Preparação do intermediário 18

[00130] Uma solução do intermediário 17 (7,6 g, 0,029 mol), metiliodeto (1,9 mL, 0,031 mol) e carbonato de potássio (4,3 g, 0,031 mol) em acetona (170 mL) foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente, vertida em água e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com água, seca em MgSO4, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de éter etílico. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 5,83 g do intermediário 18 (73%) (ponto de fusão: 82°C).

Intermediário 19

foi preparado a partir do intermediário 20

(preparado de acordo com 0 Exemplo A2 em W02004/011436 partindo do ácido 3-(4-clorofenil)propiônico; rendimento: 88 g do intermediário 20 (70,7%)) seguindo 0 mesmo

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49/94 procedimento que esboçado acima no exemplo A6A e A6B.

Rendimento: 94% do intermediário 19.

Exemplo A7

a. Preparação do intermediário 21

[00131] POCh (3,234 rnols) foi adicionado lentamente a 5°C em DMF (111 mL). Depois da completa adição, N-(4clorofenil)benzenopropanamida (0,462 mol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 80°C de um dia para 0 outro, a seguir levada até a temperatura ambiente e vertida em gelo. EtOAc foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora enquanto gelo foi adicionado e, a seguir, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com H2O, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 129 g do intermediário 21 (97%).

b. Preparação do intermediário 22

[00132] Uma mistura do intermediário 21 (0,447mol) em CFhONa 30% (300 mL) e CH3OH (300mL) foi agitada a 80°C de um dia para 0 outro. A mistura foi levada até a temperatura ambiente, vertida em gelo e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, lavada com H2O, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (82 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: cicloexano/CFhCb 70/30; 20 - 45 μίτι). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 45 g do intermediário 22 (35%).

Exemplo A8

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a. Preparação do intermediário 23

[00133] Uma solução do intermediário 20 (1,5 g, 0,00409 mol), cloridrato de dimetilamina (1,33 g, 0,001636 mol), carbonato de potássio (2,83 g, 0,002045 mol) em acetonitrila (15 mL) foi agitada por 20 horas a 80°C, vertida em água e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,5 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: cicloexano/AcOEt: 97/3). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,7 g do intermediário 23 (47%).

Exemplo A9

a. Preparação do intermediário 24

Çh₃

[00134] CDI (0,038 mol) foi adicionado a 5°C em uma solução de ácido 3-(1-naftil)-propiônico (0,025 mol) em CH2CI2 (60 mL). A mistura foi agitada a 5°C por 1 hora.

[00135] N-metoximetanamina.HCI (0,038 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para 0 outro. HCI 1 N foi adicionado. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com K2CO3 10%, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2 100). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 5,4 g do

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51/94 intermediário 24 (94%).

b. Preparação do intermediário 25

[00136] CHsMgCI (0,025 mol) foi adicionado gota a gota a 5°C a uma solução do intermediário 24 (0,021 mol) em THF (51 mL). A mistura foi agitada a 5°C por 2 horas, a seguir levada até a temperatura ambiente. Uma solução de NH4CI foi adicionada. A mistura foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 3,7 do intermediário 25 (89%).

c. Preparação do intermediário 26

ÇH₃

[00137] Uma mistura do intermediário 25 (0,019 mol), formaldeído (0,076 mol) e N-metilmetanamina (0,076 mol) em HCI concentrado (0,8 mL) e EtOH (23 mL) foi agitada e submetida a refluxo por 24 horas, a seguir esfriada até temperatura ambiente. EtOH foi evaporado. O resíduo foi ressuspenso em EtOAc. A mistura foi basificada com NaHCOs e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 97/3; 15-40 μπι). Duas frações foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. A fração desejada produziu 1,17g do intermediário 26.

Intermediário 27

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foi preparado da mesma forma que o intermediário 26. Rendimento: 18% do intermediário 27 (óleo).

Exemplo A10

a. Preparação do intermediário 28

[00138] Ácido fórmico (31,5 mL, 0,834 mol) foi adicionado gota a gota em DMF (100 mL) sob agitação e esfriamento com água gelada. Trietilamina (50,8 mL, 0,361 mol) foi adicionado da mesma forma, seguido por ácido de Meldrum (40 g, 0,278 mol). Depois da dissolução, cuminaldeído (0,278 mol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 80°C por 14 horas, a seguir esfriada e vertida em 1 litro de água gelada sob agitação vigorosa. HCI concentrado foi adicionado até pH 1 - 2. O precipitado foi removido por filtração, lavado com água e seco ao ar. Rendimento: 99% do intermediário 28.

b. Preparação do intermediário 29

[00139] 1,T-carbonildiimidazol (6,6 g, 0,041 mol) foi adicionado em porções à uma mistura do intermediário 28 (0,027 mol) em CH2CI2 (50

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53/94 mL) esfriado em um banho de gelo a 5°C. A mistura foi agitada por 1 hora a 5°C e cloridrato de N-metoximetanamina (4 g, 0,041 mol) foi adicionado e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi vertida em HCI 1 N e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com K2CO3 10%, seca em sulfato de magnésio, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2Cb^: 100). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 93% do intermediário 29 (93%).

c. Preparação do intermediário 30

[00140] Cloreto de metil magnésio (22% em THF, 8,1 mL, 0,023 mol) foi adicionado lentamente a 0°C sob fluxo de N2 à uma solução do intermediário 29 (0,019 mol) em THF (45 mL). A mistura foi agitada a 0°C por 2 horas e hidrolisada a 0°C com NH4CI 10%, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi usado sem purificação adicional. Rendimento: 83% do intermediário 30 (83%).

d. Preparação do intermediário 31

[00141] Uma mistura do intermediário 30 (0,019 mol), paraformaldeído (2,3 g, 0,076 mol), cloridrato de dimetilamina (6,2 g, 0,076 mol) e ácido clorídrico concentrado (0,8 mL) em EtOH (23 mL)

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54/94 foi agitada em refluxo por 24 horas, a seguir evaporada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi vertido em CH2CI2, basificado com NaHCOs e extraído com CH2CI2. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: ChhCb/MeOH: 97:3). As frações puras dos dois isômeros foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 10% do intermediário 31 (10%).

Exemplo A11

a. Preparação do intermediário 32 o

[00142] Uma solução do NaOH 1% (50 mL) foi adicionada em porções para uma mistura de 4-fluorbenzaldeído (21,6 mL, 0,2 mol) e acetona (40 mL, 0,55 mol) em água (40 mL). A mistura foi agitada por 2 horas a 65°C, a seguir a mistura foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi usado sem purificação adicional na próxima etapa como um óleo. Rendimento: 34 g do intermediário 32 (100%).

b. Preparação do intermediário 33

[00143] Uma mistura do intermediário 32 (4 g, 0,0244 mol), paraformaldeído (1,1 g, 0,0365 mol), cloridrato de piperidina (0,0244 mol) e ácido clorídrico concentrado (0,8 mL) em EtOH (6 mL) foi agitada em refluxo por 24 horas, esfriada e 0 solvente foi evaporado. O precipitado foi removido por filtração, lavado com EtOH e seco sob

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55/94 vácuo a 60°C para produzir o intermediário 33 (63%).

c. Preparação do intermediário 34

[00144] Uma mistura do intermediário 33 (7,34 mmols), paládio em carbono ativado 10% (0,22 g) em EtOH/hhO (22 mL, 50/50) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi filtrada em celite, lavada com EtOH e o solvente foi evaporado. O resíduo foi tratado por uma solução de NaOH 1N em Et₂O. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi usado sem purificação adicional na próxima etapa como um óleo. Rendimento: 76% do intermediário 34.

[00145] Uma mistura do intermediário 32 (4,8 g, 0,0292 mol), paraformaldeído (1,32 g, 0,0439 mol), cloridrato de N-benzilmetilamina (4,6 g, 0,0292 mol) e ácido clorídrico concentrado (0,8 mL) em EtOH (100 mL) foi agitada sob refluxo por 18 horas, esfriada e o solvente foi evaporado. O precipitado foi removido por filtração, lavado com acetona e seco sob vácuo a 60°C. Rendimento: 3,8 g do intermediário 35 (39%).

b. Preparação do intermediário 36

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[00146] Uma mistura do intermediário 35 (3,8 g, 0,0114 mol), paládio em carbono ativado 10% (0,38 g) em EtOH/hhO (38 mL, 50/50) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi filtrada em celite, lavada com EtOH e o solvente foi evaporado. O resíduo foi tratado por uma solução de NaOH 1 N em Et20. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca (MgSCX), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (2,5 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH; 99/1; 15 - 40 μίτι). A fração pura foi coletada e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 0,75g de intermediário 36 (22 %).

Exemplo A13

a. Preparação do intermediário 37

[00147] Uma mistura do intermediário 35 (2,3 g, 0,00689 mol), paládio em carbono ativado 10% (0,23 g) em EtOH/hhO (24 mL, 50/50) foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi filtrada em celite, lavada com EtOH e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi tratado por uma solução de NaOH 1 N em Et20. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi usado sem purificação adicional na próxima etapa como óleo. Rendimento: 1,3 g do intermediário 37 (90%).

Exemplo A14

a. Preparação do intermediário 38

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[00148] NaH (60% em óleo; 0,0072 mol) foi adicionado em porções a 0°C à uma solução de 2-(2-etoxietóxi)-etanol (0,0072 mol) em THF (12,5 mL) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. Uma solução do intermediário 10 (0,006 mol) em THF (12,5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada e submetida a refluxo por 18 horas e foi, a seguir, esfriada até a temperatura ambiente. EtOAc e H2O foram adicionados. A camada orgânica foi lavada com H2O e, a seguir, com NaCI saturado. A camada orgânica separada foi seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 2,5 g de intermediário 38 (97%).

Exemplo A15

Preparação do intermediário 39

Intermediário 39 (dia A) [00149] nBuLi 1,6 M em hexano (0,0018 mol) foi adicionado gota a gota a -70°C em uma solução do composto 14 (0,0007 mol) em THF (4 mL) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada por 2 horas. N,N

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58/94 dimetilformamida (0,0037 mol) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 2 horas, vertida em H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCI saturado, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 0,38 g do intermediário 39 (100%).

B. Preparação dos compostos finais

Exemplo B1

a. Preparação dos compostos 1 e 2

Composto 2 (dia B) [00150] nBuLi 1,6 M (0,0084 mol) foi adicionado gota a gota a -20°C em uma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0084 mol) em THF (24 mL). A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, a seguir esfriada até -70°C. Uma solução do intermediário 2 (preparada de acordo com

A1.b) (0,0076 mol) em THF (20 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora e 30 minutos. Uma solução de 1(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0,0107 mol) em THF (22 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas, vertida em -30°C e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (4,3 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente:

CH2CI2/CH3OH/ NH4OH 97/3/0,2; 15-40 pm). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia em coluna em krosamil (eluente:

CH3CN/NH4HCO3 0,5% 85/15; 10 pm). Três frações foram coletadas e solvente foi evaporado. Rendimento: 0,155 g da fração 1; 0,08 g da

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59/94 fração 2 e 0,1 g da fração 3. Fração 1 e fração 3 foram cristalizadas a partir de DIPE. O precipitado foi retirado por filtração e seco. Rendimento: 0,14 g do composto final 1 (8%) (diastereoisômero A; ponto de fusão: 142°C) e 0,102 g do composto final 2 (6%) (diastereoisômero B; ponto de fusão: 159°C).

b.1 Preparação dos compostos 3 e 4

Composto 3 (dia A) Composto 4 (dia B) [00151] nBuLi 1,6 M (0,0095 mol) foi adicionado gota a gota a -20°C para uma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0095 mol) em THF (26 mL). A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, a seguir esfriada até -70°C. Uma solução do intermediário 4 (preparada de acordo com A2.b) (0,0086 mol) em THF (24 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora e 30 minutos. Uma solução de 1(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0,012 mol) em THF (25 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas, vertida em gelo a -30°C e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (5,2 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/ CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 pm). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (0,2 g) foi purificado por cromatografia em coluna em krosamil (eluente: cicloexano/iPrOH/NH4OH 95/5/0,3; 10 pm). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 0,035 g do composto final 3 (3%) (diastereoisômero A) e 0,03 g do composto final

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60/94 (2,8%) (diastereoisômero B).

b.2 Preparação dos compostos 3 e 4

Composto 3 (dia A) Composto 4 (dia B) [00152] nBuLi 1,6 M (0,0118 mol) foi adicionado gota a gota a -20°C para uma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0118 mol) em THF (30 mL). A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, a seguir esfriada até -70°C. Uma solução do intermediário 4 (preparada de acordo com A2.b) (0,0107 mol) em THF (35 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora e 30 minutos. Uma solução de 1(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0,015 mol) em THF (30 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas, vertida em gelo a -30°C e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/ CH3OH/NH4OH 97/3/0,1) a seguir por CH₂Cl2/iPrOH/NH₄OH 95/5/0,4; 15-40 μΜ). Duas frações foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 0,13 g da fração 1 e 0,12 g da fração 2. Fração 1 foi cristalizada de DIPE. O precipitado foi retirado por filtração e seco. Rendimento: 0,063 g do composto final 3 (diastereoisômero A). Fração 2 foi cristalizada de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,066 g do composto final 4 (diastereoisômero B).

c. Preparação dos compostos 5 e 6

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çh₃ ch₃

Composto 5 (dia A)

Composto 6 (dia B) [00153] nBuLi 1,6 M (0,0084 mol) foi adicionado gota a gota a -20°C para uma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0084 mol) em THF (24 mL). A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, a seguir esfriada até -70°C. Uma solução do intermediário 8 (preparada de acordo com A3.c) (0,0076 mol) em THF (25 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora e 30 minutos. Uma solução de 1(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0,0107 mol) em THF (22 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas, vertida em gelo a -30°C e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (5,1 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1) a seguir por tolueno/iPrOH/NH₄OH 95/5/0,1; 15-40 μΜ). Três frações foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 0,87 g da fração 1; 0,7 g da fração 2 e 0,4 g da fração 3. Fração 3 foi purificada por cromatografia em coluna em krosamil (eluente: tolueno/iPrOH/NH4OH 99/1/0,05; 10 μπι). Duas frações foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 0,15 g da fração A e 0,139 g da fração B. Fração B foi cristalizada de Dl PE. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,585 g do composto final 5 (30%) (diastereoisômero A; ponto de fusão: 156°C). Fração A foi cristalizada de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,15 g do composto final 6 (8%) (diastereoisômero B; ponto de fusão: 126°C).

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d. Preparação dos compostos 7 e 8

Composto A (dia A) Composto B (dia B) [00154] Uma solução do intermediário 11 (preparado de acordo com A4.c) (0,0035 mol) em THF (12 mL) foi adicionada gota a gota a 70°C em uma solução de sal de lítio de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0038 mol) em THF (19 mL). A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora e 30 minutos. Uma solução do intermediário 26 (preparada de acordo com A9.c) (0,0046 mol) em THF (12 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas, vertida a -30°C e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (2,2 g) foi purificado duas vezes por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15 - 40 pm). Três frações foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 0,3 g da fração 1 (dia A), 0,027 g da fração 2 e 0,242 g da fração 3 (dia B). Fração 1 foi cristalizada de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,26 g do composto final 7 (25%) (diastereoisômero A; ponto de fusão: 206°C). Fração 3 foi cristalizada de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,128 g do composto final 8 (12%) (diastereoisômero B; ponto de fusão: 160°C).

c. Preparação do composto 9

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[00155] nBuLi (0,0084 mol) foi adicionado gota a gota a -20°C para uma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0084 mol) em THF (25 mL). A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, a seguir esfriada até -70°C. Uma solução do intermediário 22 (preparada de acordo com A7b) (0,0076 mol) em THF (26 mL) foi adicionada. Uma solução de 1(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0,0107 mol) em THF (24 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas, vertida em gelo a -30°C e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 pm) a seguir purificado por cromatografia em coluna em kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,05). Três frações foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 0,44 g da fração 1 (dia A), 0,257 g da fração 2 e 0,02 g da fração 3. Fração 1 foi cristalizada de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,14 g do composto final 9 (ponto de fusão: 172°C).

f. Preparação dos compostos 10 e 11

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Composto 10 (dia A) Composto 11 (dia B) [00156] nBuLi 1,6 M (0,0084 mol) foi adicionado gota a gota a -20°C para uma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0084 mol) em THF (24 mL). A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, a seguir esfriada até -70°C. Uma solução do intermediário 16 (preparada de acordo com A6A.b) (0,0076 mol) em THF (26 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora e 30 minutos. Uma solução de 1(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0,0107 mol) em THF (22 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas, a seguir vertida em gelo a -30°C e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (4,8 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 pm). Duas frações foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 0,52 g da fração 1 e 0,42 g da fração 2. Ambas as frações foram cristalizadas de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,47 g do composto final 10 (23%) (diastereoisômero A; ponto de fusão: 191°C) e 0,27 g do composto final 11 (7%) (diastereoisômero B; ponto de fusão: 179°C).

g. Preparação dos compostos 17, 18, 19 e 20

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[00157] nBuLi 1,6 Μ (0,0114 mol) foi adicionado gota a gota a -20°C para uma solução de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0114 mol) em THF (32 mL). A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, a seguir esfriada até -70°C. Uma solução do intermediário 11 (preparada de acordo com A4.c) (0,0104 mol) em THF (34 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada por 1 hora e 30 minutos. Uma solução de 1(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0,0146 mol) em THF (30 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas, a seguir vertida em -30°C e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (5,3 g) foi purificado duas vezes por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1; 15-40 μπι). Duas frações foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 0,45 g de F1 e 0,22 g de F2. Ambas as frações foram cristalizadas de DIPE. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,154 g de F3 (dia A) e 0,11 g de F4 (dia B). F3 foi dividido nos dois enantiômeros por Chiral PAK AD (eluente: EtOH 100; 20 pm). Duas frações foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Cada fração foi cristalizada

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66/94 separadamente de DIPE/éter dietílico. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,19 g do composto 17 (A1) e 0,175 g do composto 18 (A2). F4 foi dividido em dois enantiômeros por Chiral PAK AD (eluente: EtOH/iPrOH 90/10; 20 gm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Cada fração foi cristalizada separadamente de DIPE/éter dietílico. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,1 g do composto 19 (B1) e 0,1 g do composto 20 (B2).

h. Preparação dos compostos 21 e 22

Composto 21 (dia A) Composto 22 (dia B) [00158] nBuLi 1,6 M em hexano (3,4 mL, 0,0055 mol) foi adicionado lentamente -20°C sob fluxo de N2 para uma solução de diisopropilamina (0,78 mL, 0,0055 mol) em THF (8,5 mL). A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, a seguir esfriada até -70°C. Uma solução de 3-(4-clorobenzil)-6-bromo-2-metoxiquinolina (1,67 g, 0,0046 mol) em THF (34 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora e 30 minutos. Uma solução de 1-(dimetilamino)-5(4-metoxifenil)-pentan-3-ona (1,13 g, 0,0055 mol) em THF (30 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 2 horas, hidrolisada a -30°C com água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15-40 gm). Uma

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67/94 fração foi coletada e o solvente foi evaporado. Essa fração foi purificada por cromatografia de fluido super crítico (SCF) (CO2/MeOH/2-propanol: 95/5/0,5, coluna de ciano). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. As frações foram separadamente cristalizadas a partir de diisopropiléter. Rendimento: 0,220 g de composto final 21 (8%) (diastereoisômero A; ponto de fusão: 142°C) como um sólido branco e 0,09 g do composto final 22 (3,3%) (diastereoisômero B; ponto de fusão: 160°C) como um sólido branco.

i. Preparação dos compostos 23 e 24

Composto 23 (dia A) Composto 24 (dia B) [00159] nBuLi 1,6 M em hexano (3,4 mL, 0,0055 mol) foi adicionado lentamente -20°C sob fluxo de N2 para uma solução de diisopropilamina (0,78 mL, 0,0055 mol) em THF (8,5 mL). A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, a seguir esfriada até -70°C. Uma solução de intermediário 31 (0,0046 mol) em THF (34 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora e 30 minutos. Uma solução do intermediário 24 (0,0055 mol) em THF (30 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 2 horas, hidrolisada a -30°C com água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, seca em MgSO4, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente:

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CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1; 15 - 40 μπι). Uma fração foi coletada e 0 solvente foi evaporado. Essa fração foi purificada por (SCF) (CO2/MeOH/2-propanol: 95/5/0,5, coluna de ciano). Duas frações foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. As frações foram separadamente cristalizadas a partir de diisopropiléter. Rendimento: Composto final 23 (5%) (diastereoisômero A) como uma espuma branca e composto final 24 (2,3%) (diastereoisômero B) como uma espuma branca.

j. Preparação dos compostos 29 e 30

Composto 29 (dia A) Composto 30 (dia B) [00160] Compostos 29 e 30 foram preparados de acordo com 0 procedimento para os compostos 14 e 15, mas partindo do intermediário 18 e 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (preparada da mesma forma que a descrita por J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 718 721). Rendimento: Composto final 29 (4%) (diastereoisômero A, ponto de fusão: 180°C) e composto final 30 (5%) (diastereoisômero B, ponto de fusão: 120°C).

k. Preparação dos compostos 31 e 32

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Composto 31 (dia A) Composto 32 (dia B) [00161] Compostos 31 e 32 foram preparados da mesma forma que os compostos 21 e 22, mas partindo do intermediário 19 e 1(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (preparada da mesma forma conforme descrito em J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 718 - 721). Rendimento: Composto final 31 (9%) (diastereoisômero A) e composto final 32 (diastereoisômero B, ponto de fusão: 222°C).

I. Preparação dos compostos 34 e 35

Composto 34 (dia A) Composto 35 (dia B) [00162] nBuLi 1,6 M em hexano (2,3 mL, 3,66 mmols) foi adicionado lentamente -20°C sob fluxo de N2 para uma solução de diisopropilamina (0,513 mL, 3,66 mmols) em THF (8 mL). A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, a seguir esfriada até -70°C. Uma solução de intermediário 11 (1,0 g, 3,05 mmols) em THF (10 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora. Uma solução do intermediário 34 (0,96 g, 3,66 mmols) em THF (10 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora, hidrolisada a -30°C com água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,05; 15-40 pm). Duas frações foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. As frações foram separadamente cristalizadas a partir de metanol. Rendimento: 0,15 do composto final 34 (8%) (diastereoisômero A, ponto de fusão:

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194°C) como um sólido branco e 0,13 g decomposto final 35 (7%) (diastereoisômero B, ponto de fusão: 170°C) como um sólido branco.

m. Preparação dos compostos 39 e 40

Composto 39 (dia A) Composto 40 (dia B) [00163] nBuLi 1,6 M em hexano (8,1 mL, 0,013 mmol) foi adicionado lentamente -20°C sob fluxo de N2 para uma solução de diisopropilamina (1,83 mL, 0,013 mol) em THF (30 mL). A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, a seguir esfriada até -70°C. Uma solução de intermediário 11 (4,1 g, 0,0124 mol) em THF (40 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora e 30 minutos. Uma solução do intermediário 37 (1,3 g, 0,00662 mol) em THF (13 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora, hidrolisada a -30°C com água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (5,7 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,1; 15 - 40 μπι). Duas frações foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. As frações foram separadamente cristalizadas a partir de DIPE. Rendimento: 0,106 g do composto final 39 (2%) (diastereoisômero A, ponto de fusão: 140°C) como um sólido branco e 0,068 g de composto final 40 (1%) (diastereoisômero B, ponto de fusão: 250°C) como um sólido branco.

n. Preparação dos compostos 41 e 42

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Composto 41 (dia A) Composto 42 (dia B) [00164] nBuLi 1,6 M em hexano (3 mL, 0,0048 mmol) foi adicionado lentamente -20°C sob fluxo de N2 para uma solução de diisopropilamina (0,67 mL, 0,0048 mol) em THF (14 mL). A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, a seguir esfriada até -70°C. Uma solução de intermediário 11 (1,44 g, 0,0044 mol) em THF (15 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora e 30 minutos. Uma solução do intermediário 27 (1,5 g, 0,0062 mol) em THF (15 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas, hidrolisada a -30°C com água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em MgSCU, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (3,2 g) foi purificado por cromatografia em coluna em C18 (eluente: CH2CI2/NH4HCO3 95/5; Krosamil C18, 10 (m). Duas frações foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. As frações foram separadamente cristalizadas a partir de diisopropiléter e dietiléter. Rendimento: 0,045 g do composto final 41 (3%) (diastereoisômero A, ponto de fusão: 112°C) como um sólido branco e 0,2 g de composto final 42 (12%) (diastereoisômero B, ponto de fusão: 124°C) como um sólido branco.

o. Preparação dos compostos 43 e 44

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Composto 43 (dia A)

Composto 44 (dia B) [00165] nBuLi 1,6 M em hexano (4,1 mL, 0,0066 mol) foi adicionado gota a gota a -20°C sob fluxo de N2 para uma solução de diisopropilamina (0,93 mL, 0,0066 mol) em THF (12 mL). A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, a seguir esfriada até -70°C. Uma solução de intermediário 38 (2,6 g, 0,0060 mol) em THF (27 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora e 30 minutos. Uma solução de 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (preparado da mesma forma que descrito em J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 718 721) (1,7 g, 0,0084 mol) em THF (20 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas, hidrolisada a -30°C com água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (2,5 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0,1; 15-40 (m). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,15 g da fração 1 e 0,22 g da fração 2. A fração 1 foi cristalizada a partir de DIPE/éter dietílico. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,129 do composto final 43 (3,4%) (diastereoisômero A, ponto de fusão: 94°C). Fração 2 foi repurificada por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0,1; 15 - 40 (m) e

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73/94 cristalizada a partir de DIPE/éter dietílico. O precipitado foi removido por filtração e seco. 0,059 g do composto final 44 (2%) (diastereoisômero B, ponto de fusão: 103°C).

Exemplo B2

a. Preparação do composto 12

Composto 12 (dia A) [00166] Uma mistura do composto final 5 (preparado de acordo com B1.c) (0,282 mol) e HCOONH₄ (1,41 mol) em Pd/C (0,15 mL) e CH3OH (3 mL) foi agitada e submetida a refluxo por 30 minutos, a seguir esfriada até a temperatura ambiente, filtrada em celite e lavada com CH2CI2. O filtrado foi lavado com H2O, a seguir com NaCI saturado.. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de Dl PE. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,11 g do composto final 12 (86%) (ponto de fusão: 122°C).

b. Preparação do composto 36

Composto 36 (dia B) [00167] Uma solução do composto final 15 (0,25 g, 0,00047 mol), ácido piridino-3-borônico (0,116 g, 0,00094) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) (0,054 g, 0,000047 mol) em éter

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74/94 etilenoglicoldimetílico (13 mL) e uma solução do carbonato de sódio 2 M (0,94 mL) foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A seguir a solução foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com CH2CI2, A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (0,3 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; de 99/1/0,1 até 94/6/0,6; 15 - 30 pm). A fração pura foi coletada e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 0,024 g do composto final 36 (9,6%).

Exemplo B3

a. Preparação dos compostos 25, 26, 27 e 28

Composto 25 (A1)

Composto 26 (A2)

Composto 28 (B2) [00168]

Composto 27 (B1)

Para obter os enantiômeros correspondentes, 0,416 g do composto final 49 (diastereoisômero A) foi purificado por cromatografia quiral SFC (ChiralPakADH 250 x 21 mm, eluente: CO2/EtOH/2 propanol: 85/15/0,3). Duas frações foram coletadas e 0 solvente foi evaporado para produzir 0,13 g do composto final 25 (enantiômero A1) como um sólido branco e 0,13 g do composto final 26 (enantiômero

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A2). Para obter os enantiômeros correspondentes, 0,655 g do composto final 50 (diastereoisômero B) foi purificado por cromatografia quiral SFC (ChiralPakADH 250 x 21 mm, eluente: CO2/EtOH/2-propanol: 85/15/0,3). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado para produzir 0,105 g do composto final 27 (enantiômero B1) como um sólido branco e 0,1 g do composto final 28 (enantiômero B2).

Exemplo B4

a. Preparação do composto 33

Composto 33 (dia A) [00169] O composto final 33 foi preparado da mesma forma que o composto 21, partindo do intermediário 23 e 1-(dimetilamino)-5-fenil-3pentanona (preparado da mesma forma que foi descrito em J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 718 - 721). Rendimento: 5% do composto final 33 (diastereoisômero A).

Exemplo B5

a. Preparação do composto 92

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76/94 [00170] nBuLi 1,6 M em hexano (2,5 mL, 0,004 mol) foi adicionado lentamente a -20°C sob fluxo de N2 para uma solução de diisopropilamina (0,562 mL, 0,004 mol) em THF (9 mL). A mistura foi agitada a -20°C por 20 minutos, a seguir esfriada até -70°C. Uma solução de intermediário 11 (1,1 g, 0,00334 mol) em THF (11 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora. Uma solução do intermediário 36 (1,0 g, 0,00334 mol) em THF (10 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora, hidrolisada a -30°C com água gelada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: cicloexano:EtOAc, 83/17; 15-40 (m). A fração pura foi coletada e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 0,75 g do intermediário 36 (mistura dos diastereoisômeros) (36%).

b. Preparação dos compostos 37 e 38

Composto 37 (dia A) Composto 38 (dia B) [00171] Uma mistura do composto final 92 (0,45 g, 0,72 mmol) em CH2CI2 (2 mL), formato de amônio (0,23 g, 0,0036 mol), paládio em carbono ativado 10% (0,45 g) em metanol (9 mL) foi agitada por 30 minutos a 80°C. A seguir, a mistura foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (0,45 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica

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77/94 gel (eluente: tolueno/2-propanol/NH4OH; 90/10/0,5; 15-40 (m). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. As frações foram separadamente cristalizadas de DIPE. Rendimento: 0,102 g do composto final 37 (30%) (diastereoisômero A, ponto de fusão: 134°C) como um sólido branco e 0,064 g do composto final 38 (20%) (diastereoisômero B, ponto de fusão: 138°C) como um sólido branco.

Exemplo B6

Preparação do composto 58

Composto 58 (dia A) [00172] NaBhL (0,0007 mol) foi adicionado a 0°C para uma solução do intermediário 39 (0,0007 mol) (preparado de acordo com o Exemplo A15) em MeOH (6 mL) e THF (6 mL). A mistura foi agitada a 0°C por 2 horas, vertida em H2O, vertida em H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCI saturado, seca (MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (0,7 g) foi purificado por cromatografia em coluna em kromasil (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,2; 3,5 μπι). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Essa fração foi cristalizada a partir de DIPE/éter dietílico. O precipitado foi removido por filtração e seco. Rendimento: 0,05 g do composto 58 (dia A).

[00173] Tabelas 1 a 5 abaixo listam compostos os quais foram preparados de acordo com um dos exemplos acima (Ex. No.)

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Tabela 1:

N° Comp.	Ex. N°	R1a	R1b	R1c	R3	X	pontos de fusão e estereoquímica
12	B2.a	H	H	H	Fenila	O	(A); 122°C
13	B2.a	H	H	H	Fenila	O	(B); 162°C
1	B1.a	H	CH3	H	Fenila	O	(A); 142°C
2	B1.a	H	OCH3	H	Fenila	O	(B); 159°C
3	B1.b	H	CH3	H	Fenila	O	(A)
4	B1.b	H	CH3	H	Fenila	O	(B)
14	*	H	Br	H	Fenila	O	(A); 178°C
15	*	H	Br	H	Fenila	O	(B); 146°C
17	B1g	H	Br	H	Fenila	O	(A1)
18	B1g	H	Br	H	Fenila	O	(A2)
19	B1g	H	Br	H	Fenila	O	(B1)
20	B1g	H	Br	H	Fenila	O	(B2)
10	B1.f	H	Br	H	Fenila	S	(A); 191°C
11	B1.f	H	Br	H	Fenila	S	(B); 179°C
7	B1.d	H	Br	H	1-naftila	O	(A); 206°C
8	B1.d	H	Br	H	1-naftila	O	(B); 160°C
16	B1.f	H	Br	CH3	Fenila	O	(A); 168°C
9	B1.e	H	Cl	H	Fenila	O	(A); 172°C
5	B1.c	Br	H	H	Fenila	O	(A); 156°C

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6	B1.c	Br	H	H	Fenila	O	(B); 126°C
24	B1.i	H	Br	H	4- isopropilfenila	O	(B)
23	B1.i	H	Br	H	4- isopropilfenila	O	(A)
45	B1.i	H	Br	H	Ól J<f %' Ί	O	(B)
46	B1.i	H	Br	H	.....A'W-	O	(B); 154°C
47	B1.i	H	Br	H	3-fluorfenila	O	(A); 165°C
48	B1.i	H	Br	H	3-fluorfenila	O	(B); 167°C
49	B1.i	H	Br	H	4-fluorfenila	O	(A); 148°C
50	B1.i	H	Br	H	4-fluorfenila	O	(B); 156°C
27	B3.a	H	Br	H	4-fluorfenila	O	(B1)
28	B3.a	H	Br	H	4-fluorfenila	O	(B2)
25	B3.a	H	Br	H	4-fluorfenila	O	(A1)
26	B3.a	H	Br	H	4-fluorfenila	O	(A2)
51	B1.i	H	Br	H	3,4difluorfenila	O	(B); 140°C
52	B1.i	H	Br	H	4-metilfenila	O	(B); 154°C
53	B1.i	H	Br	H	4-metilfenila	O	(A); 138°C
54	B1.i	H	Br	H	2-clorofenila	O	(B); 146°C
55	B1.i	H	Br	H	4-clorofenila	O	(B); 148°C
56	B1.i	H	Br	H	4-clorofenila	O	(A); 167°C
57	B1.i	H	Br	H	3,4difluorfenila	O	(B); 164°C
58	B6	H	HOCH2--	H	Fenila	O	(A)
29	B1.j	H	CH3	H	Fenila	O	(A); 180°C

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30	B1.j	H	CH3	H	Fenila	O	(B); 120°C
59	B2.b	H	Fenila	H	Fenila	O	(B)
60	B2.b	H	Fenila	H	Fenila	O	(A)
61	B2.b	H		H	Fenila	O	(A)
36	B2.b	H		H	Fenila	O	(B)
62	B2.b	H		H	Fenila	O	(B); 128°C
63	B2.b	H		H	Fenila	O	(A)
64	B2.b	H		H	Fenila	O	(B)

* preparado conforme descrito em WO 2004/01146

Tabela 2:

N° Comp.	Ex. N°	R1a	R3	pontos de fusão e estereoquímica
37	B5.a	H	4-fluorfenila	(a); 134°C
38	B5.a	H	4-fluorfenila	(B); 138°C
38	B1.m	Br	4-fluorfenila	(A); 250°C
40	B1.m	Br	4-fluorfenila	(B); 140°C

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Tabela 3:

r⁶c

N° Comp.	Ex. N°	R2	R3	R6b	R6b	pontos de fusão e estereoquímica
65	B1.h	OCH3	Fenila	H	CH3	(A)
66	B1.h	OCH3	Fenila	H	CH3	(B); 149°C
67	B1.h	OCH3	Fenila	Cl	H	(A); 166°C
68	B1.h	OCH3	Fenila	Cl	H	(B); 154°C
69	B1.h	OCH3	Fenila	H	Cl	(A)
70	B1.h	OCH3	Fenila	H	Cl	(B); 162°C
71	B1.h	OCH3	Fenila	CH3	H	(B); 158°C
72	B1.h	OCH3	Fenila	CH3	H	(B)
73	B1.h	OCH3	Fenila	H	OCH3	(A)
74	B1.h	OCH3	Fenila	H	OCH3	(B); 151°C
75	B1.h	OCH3	4-clorofenila	H	Cl	(A); 190°C
76	B1.h	OCH3	4-clorofenila	H	Cl	(B); 174°C
77	B1.h	OCH3	3-fluorfenila	H	Cl	(B); 172°C
78	B1.h	OCH3	3-fluorfenila	H	Cl	(A); 172°C
79	B1.h	OCH3	4-fluorfenila	H	Cl	(A)
80	B1.h	OCH3	4-fluorfenila	Cl	H	(A); 169°C
81	B1.h	OCH3	4-fluorfenila	Cl	H	(B); 158°C
82	B1.h	OCH3	4-fluorfenila	CH3	H	(A); 138°C
83	B1.h	OCH3	4-fluorfenila	CH3	H	(A); 144°C

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84	B1.h	OCH3	4-fluorfenila	H	OCH3	(A); 156°C
85	B1.h	OCH3	4-fluorfenila	H	OCH3	(B); 172°C
86	B1.h	OCH3	4-metilfenila	H	Cl	(A)
87	B1.h	OCH3	4-metilfenila	H	Cl	(B); 180°C
88	B1.h	OCH3	2metoxifenila	H	Cl	(B)
22	B1.h	OCH3	4metoxifenila	H	Cl	(B); 160°C
21	B1.h	OCH3	4metoxifenila	H	Cl	(A); 142°C
89	B1.h	OCH3	F'T'F F	H	Cl	(B); 140°C
90	B1.h	OCH3	F íl 1 X'-Y'V ' f	H	Cl	(A); 161°C
91	B1.h	OCH3	F (Y'i·	H	Cl	(B)
43	B1.o	2-(2-etoxietóxi)etóxi	Fenila	H	H	(A); 94°C
44	B1.o	2-(2-etoxietóxi)etóxi	Fenila	H	H	(B); 103°C
31	B1.k	SCH3	Fenila	H	H	(A)
32	B1.k	SCH3	Fenila	H	H	(B); 222°C
33	B4.a	N(CH3)2	Fenila	H	H	(A)

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Tabela 4:

N° Comp.	Ex. N°	R2	Y	pontos de fusão e estereoquímica
34	B1.1	4-fluorfenila		(A); 140°C
35	B1.1	4-fluorfenila		(B); 179°C
36	B1.1	4-fluorfenila	-N(CH3)(CH2- CeHs)

Tabela 5:

N° Comp.	Ex. N°	pontos de fusão e estereoquímica
41	B1.n	(A); 112°C
42	B1.n	(B); 124°C

PARTE ANALÍTICA

Resultados de CLEM

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Procedimento geral [00174] O gradiente de HPLC foi fornecido por um sistema

Alliance HT 2795 (Waters) consistindo em uma bomba quaternária com degaseificador, um auto-amostrador e um detector DAD. O fluxo da coluna foi dividido para o detector EM. Detectores EM foram configurados com uma fonte de ionização de eletropulverização. A voltagem da agulha capilar foi de 3 KV e a temperatura da fonte foi mantida a 100°C no LCT (espectrômetro de massa de Tempo de Vôo Z - pulverizador da Waters) e 3,15 KV e 110°C no ZQ (espectrômetro de massa de quadripolo simples - Z -pulverização da Waters). Nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. A aquisição de dados foi efetuada com um sistema de dados Water-Micromass MassLynxOpenlynx.

Método 1 [00175] Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi executado em uma coluna Kromasil C18 (5 pm, 4,6 x 150 mm) com uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min. Três fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato de amônio 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila; fase móvel C: 0,2% de ácido fórmico + 99,8% de água ultrapura) foram empregados para correr uma condição de gradiente de 30% de A, 40% de B e 30% de C (manter por 1 minuto) até 100% de B em 4 minutos, 100% de B por 5 minutos e reequilibrado com condições iniciais por 3 minutos. Um volume de injeção de 5 pL foi usado. A voltagem do cone foi de 20 V para o modo de ionização positivo. Os espectros de massa foram adquiridos pela varredura de 100 a 900 em 0,8 segundo usando um retardo intervarredura de 0,08 segundo. Método 2 [00176] Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi executada em uma coluna Sunfire C18 (3,5 (m, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo inicial de 0,8 mL/min. Duas fases móveis (fase

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85/94 móvel A: 25% de acetato de amônio 6,5 mM + 50% de acetonitrila + 25% de ácido fórmico (2 mL/L); fase móvel B: acetonitrila 100%) foram empregados para correr uma condição de gradiente de 100% de A (manter por 1 minuto) até 100% de B em 4 minutos, manter a 100% de B em uma taxa de fluxo de 1,2 mL/min por 4 minutos e reequilibrada com condições iniciais por 3 minutos). Um volume de injeção de 10 (L foi usado. A voltagem do cone foi de 20 V para o modo de ionização positivo e negativo. Os espectros de massa foram adquiridos pela varredura de 100 a 1000 em 0,4 segundo usando um atraso intervarredura de 0,3 segundo.

Método 3 [00177] Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi executada em uma coluna Kromasil C18 (5 (m, 4,6 x 150 mm) com uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min. Três fases móveis (fase móvel A: 100% de acetato de amônio 7 mM; fase móvel B: 100% de acetonitrila; fase móvel C: 0,2% de ácido fórmico + 99,8% de água ultrapura) foram empregadas para correr uma condição de gradiente de 30% de A, 40% de B e 30% de C (manter por 1 minuto) até 100% de B em 4 minutos, 100% de B por 5 minutos e reequilibrada com as condições iniciais por 3 minutos. Um volume de injeção de 5 (L foi usado. A voltagem do cone foi de 20 V para o modo de ionização positivo. Os espectros de massa foram adquiridos pela varredura de 100 a 900 em 0,8 segundo usando um atraso intervarredura de 0,08 segundo.

Método 4 [00178] Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi executada em uma coluna Sunfire C18 (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo inicial de 0,8 mL/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 35% de acetato de amônio 6,5 mM + 30% de acetonitrila + 35% de ácido fórmico (2 mL/L); fase móvel B: acetonitrila 100%) foram empregadas para correr uma condição de gradiente de 100% de A

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86/94 (manter por 1 minuto) até 100% de B em 4 minutos, manter a 100% de B em uma taxa de fluxo de 1,2 mL/min por 4 minutos e reequilibrada com as condições iniciais por 3 minutos. Um volume de injeção de 10 pL foi usado. A voltagem do cone foi de 20 V para o modo de ionização positivo e negativo. Os espectros de massa foram adquiridos pela varredura de 100 a 1000 em 0,4 segundos usando um atraso intervarredura de 0,3 segundo.

Tabela 6: Resultados de CLEM (tempo de retenção Rt (minutos) e peso molecular como o MH⁺

N° Comp.	Rt	MH+	método CLEM
3	5,34	485	1
4	5,43	485	1
17	6	533	3
18	6,04	533	3
19	6,07	533	3
20	6,06	533	3
24	5,5	575	4
23	5,43	575	4
45	5,23	617	4
27	4,98	551	4
28	4,98	551	4
25	4,97	551	4
26	4,97	551	4
58	4,57	485	1
59	6,5	531	1
60	6,56	531	1
61	5,13	532	1
36	4,37	532	1
63	6,38	537	1
64	6,37	537	1

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65	3,55	547	2
69	4,05	567	2
72	5,15	547	4
73	5,93	563	1
79	5,23	585	4
86	5,33	581	4
88	5,23	597	4
91	5,6	651	4
31	5,42	583	4
33	5,13	580	4

Rotação ótica [00179] A rotação ótica foi medida usando um polarímetro. [a]ü²⁰ indica a rotação ótica medida com luz no comprimento de onda da linha D do sódio (589 nm) em uma temperatura de 20°C. Tabela 7 lista os valores de rotação ótica obtidos, a concentração e o solvente usados para medir a rotação ótica.

Tabela 7

N° Comp.	[a]D20	Concentração	solvente
17	+141,82°	0,483	DMF
18	-140,28°	0,494	DMF
19	+154,08°	0,392	DMF
20	-139,21°	0,4195	DMF
27	+135,71°	0,532	DMF
26	-143,38°	0,521	DMF
25	+142,91°	0,536	DMF
28	-141,23°	0,519	DMF

Exemplos farmacológicos

Preparação das suspensões bacterianas para testagem de suscetibilidade:

[00180] As bactérias usadas nesse estudo cresceram de um dia

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88/94 para o outro em frascos contendo 100 mL de caldo Mueller-Hinton (Becton Dickinson - no. cat 275730) em água deionizada estéril, com agitação, a 37°C. Estoques (0,5 mL/tubo) foram estocados a -70°C até o uso. As titulações de bactérias foram efetuadas em placas de microtitulação e as unidades formadoras de colônia (UFCs) foram determinadas. Em geral, um nível de inóculo de aproximadamente 100 UFCs foi usado para a testagem de suscetibilidade.

Testagem de suscetibilidade antibacteriana:

determinação de IC90

Ensaio de placa de microtitulação [00181] Placas de microtitulação plásticas de 96 cavidades estéreis de fundo plano foram preenchidas com 180 pL de água deionizada estéril, suplementadas com BSA 0,25%.

Subseqüentemente, soluções estoque (7,8 x a concentração de teste final) dos compostos foram adicionados em volumes de 45 pL na coluna 2. Diluições seriais de cinco vezes (45 pL em 180 (L) foram feitas diretamente nas placas de microtitulação da coluna 2 para alcançar a coluna 11. Amostras de controle não-tratadas com (coluna 1) e sem (coluna 12) inóculo foram incluídas em cada placa de microtitulação. Dependendo do tipo de bactéria, aproximadamente de 10 a 60 UFC por cavidade de inóculo de bactéria (100 TCID50) em um volume de 100 (L em meio de caldo Mueller-Hinton 2,8 x, foram adicionadas às fileiras de A até H, exceto na coluna 12. O mesmo volume de meio de caldo sem inóculo foi adicionado na coluna 12 na fileira de A até H. As culturas foram incubadas a 37°C por 24 horas sob uma atmosfera normal (incubador com válvula de ar aberta e ventilação contínua). No final da incubação, um dia após a inoculação, o crescimento bacteriano foi quantificado fluorimetricamente. Dessa forma, resazurina (0,6 mg/mL) foi adicionada em um volume de 20 (L em todos os cavidades 3 horas depois da inoculação, e as placas

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89/94 foram reincubadas de um dia para o outro. Uma alteração na cor de azul para rosa indicou o crescimento de bactérias. A fluorescência foi lida em um fluorômetro controlado por computador (Cytofluor Biosearch) em um comprimento de onda excitatório de 530 nm e em um comprimento de onda de emissão de 590 nm. A % de inibição de crescimento alcançada pelos compostos foi calculada de acordo com métodos padrões. A IC90 (expressa em (g/mL) foi definida como a concentração inibitória de 90% para o crescimento bacteriano. Os resultados estão mostrados na Tabela 8 abaixo.

Meio de diluição ágar [00182] Valores de MIC90 (a concentração mínima para obter 99% de inibição de crescimento bacteriano) podem ser determinados efetuando o método de diluição com Ágar padrão de acordo com os padrões NCCLS*, em que o meio usado inclui Ágar Mueller-Hinton.

* Clinical laboratory standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically: approved standard- sexta edição.

Ensaios de morte de tempo [00183] A atividade bactericida ou bacteriostática dos compostos pode ser determinada em um ensaio de morte de tempo usando o método de microdiluição do caldo*. Em um ensaio de morte de tempo com Staphylococcus aureus e com S. Aureus resistente à meticilina (MRSA), o inóculo de partida de S. aureus e de MRSA é de 106 UFC/mL em caldo Muller Hinton. Os compostos antibacterianos são usados na concentração de 0,1 a 10 vezes a MIC (isto é, a IC90 conforme determinado no ensaio de placa de microtitulação). Cavidades não recebendo agente antibacteriano constituem o controle de crescimento da cultura. As placas contendo o microrganismo e os compostos de teste são incubadas a 37°C. Depois de 0, 4, 24 e 48 horas de incubação, as amostras são removidas para a determinação

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90/94 de contagens viáveis por diluição serial (10^-1 a 10^-6) em PBS estéril e plaqueamento (200 pL) em ágar Mueller Hinton. As placas são incubadas a 37°C por 24 horas e a quantidade de colônias é determinada. As curvas de mortalidade podem ser construídas pela marcação do logw UFC por mL versus tempo. Um efeito bactericida é comumente definido como um decréscimo de 3-logw na quantidade de UFC por mL em comparação com inóculo não-tratado. O efeito de transporte potencial dos fármacos é removido pelas diluições seriais e a contagem das colônias na diluição mais elevada usada para o plaquemamento. Nenhum efeito de transporte é observado na diluição de 10^-2 usada para o plaqueamento. Isso resulta no limite de detecção de 5 x 10² UFC/mL ou < 2,7 log UFC/mL.

[00184] * Zurenko,G.E. et al. In vitro activities of U- 100592 and U100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).

Determinação dos níveis de ATP celular [00185] Para analisar a alteração na concentração de ATP celular total (usando o kit de bioluminescência de ATP, Roche), os ensaios são executados pelo crescimento de uma cultura de estoque de S. Aureus (ATCC29213) em frascos de Mueller Hinton (100 mL) e incubados em um incubador agitador por 24 h a 37°C (300 rpm). Medir a OD405 e calcular a UFC/mL. Diluir as culturas a 1 x 10⁶ UFC/mL (concentração final para medição de ATP: 1 x 10⁵ UFC/100 pL por cavidade) e adicionar o composto de teste em 0,1 a 10 vezes a MIC (isto é, IC90 conforme determinado no ensaio da placa de microtitulação). Incubar esses tubos por 0, 30 e 60 minutos a 300 rpm e 37°C. Usar 0,6 mL de suspensão bacteriana dos tubos de tampa de estalo (snap-cap) e adicionar em novos tubos de eppendorf de 2 mL. Adicionar 0,6 mL de reagente de lise celular (kit da Roche), submeter ao vórtex na velocidade máxima e incubar por 5 minutos em

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91/94 temperatura ambiente. Esfriar em gelo. Deixar o luminômetro aquecer até 30°C (Luminoskan Ascent Labsystems com injetor). Encher uma coluna (= 6 cavidades) com 100 μL da mesma amostra. Adicionar 100 μL de reagente luciferase em cada cavidade pelo uso do sistema de injeção. Medir a luminescência por 1 seg.

Tabela 8: Valores de IC90 ^g/mL) determinados de acordo com o ensaio de placa de microtitulação.

	IC90 (ng/mL)
N° Comp.	BSU	EFA	EFA	LMO	PAE	SMU	SPN	SPY	SIA	STA	STA
43639	14506	29212	49594	27853	33402	6305	8668	25923	29213	ETI-1
17							4,8			8,5
18			10,6		10,6		2,1	8,5		8,5
19			1,7		1,7		2,1	1,7		8,5
20			1,7		1,7		1,1	1,7		8,5
8			1,9	1,9	2,3		11,6	1,9		1,9	1,9
15	10,6		4,8	2,1	4,8		7,5	4,2	4,8	4,8	10,6
12							9,1			10,2
1			37,2		18,7		1,9	7,4		9,4
2			37,2		37,2		1,9	37,2		7,4
3			9,7		9,7		3,4	9,7		12,2
4							9,7			10,9
14	13,4		9,5	10,6	9,5		42,4	10,6	11,9	13,4	13,4
6							1,7			8,5
16			10,9		2,2		2,2	2,2		19,4
10							9,8			13,8
11			43,7		43,7		3,9	8,7		11,0
13							4,1			36,1
5			53,4		53,4		4,8	42,4		23,8
7							46,4			52,0
9							1,7			24,5
39							0,3			1,7
37							0,3			2,9
38							0,3			1,5
55							0,3			1,8
40							0,3			1,5
24							0,3			2,6

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92/94

23							0,3			16,2
91							0,3			32,7
22			9,5		1,9		0,4	1,9		1,9
45			2,2		0,7		0,4	2,0		2,5
76							0,4			2,1
31			58,4		9,3		0,4	1,9		58,4
50	9,8		1,7	8,7	1,7		0,4	1,7		1,7	8,7
69			1,8		1,8		0,5	4,0		1,8	12,7
83			9,0		4,0		0,5	1,8		1,8
88			37,7		2,1		0,5	1,9		9,5
46			1,9		1,9		0,5	1,9		1,9
81			9,3		1,9		0,6	1,9		1,9
68			56,8		11,3		0,7	56,8		2,3
65			1,7		1,7		0,8	1,7		3,9	10,9
66			9,7		43,5		0,8	1,7		1,7	12,3
33			1,8		1,8		0,8	1,5		1,8
77			3,7		1,9		0,8	1,9		1,9
52			1,7		1,7		1,4	1,7		6,9
28			3,9		3,9		0,9	3,9		1,7
78			9,3		1,9		1,5	1,9		7,4
71			54,8		54,8		1,7	43,5		2,2
25							1,7			7,8
73			8,9		8,0		1,8	4,0		7,1
57							0,5			6,0
74			1,8		1,8		1,8	1,8		1,8	12,6
56							5,7			9,0
70			56,8		45,1		1,8	45,1		1,8	12,7
80			8,3		1,9		1,9	3,3		9,3
61							7,5
36			42,2		42,2		1,7	16,8		1,7
53			6,9		3,9		1,7	1,7		1,7	13,8
26			1,7		1,7		2,0	1,7		4,4
27							2,0			1,7
84			58,2		46,2		2,1	46,2		4,6
85							2,1			4,1
86							2,1			41,2
32							2,1			9,3
21			1,9		1,9		2,1	1,9		1,9

Petição 870190126416, de 02/12/2019, pág. 96/112

93/94

63			19,0		8,5		2,1	21,4		10,7
72			43,5		43,5		2,2	43,5		1,7
48			43,8		43,8		2,2	43,8		1,7
82			1,8		1,8		2,3	1,8		1,8
43			10,1		10,1		2,3	10,1		10,1
67			56,8		56,8		2,3	56,8		2,3
89							2,3			22,6
87			11,6		9,2		2,3	5,2		9,2
79			58,6		46,5		2,3	46,5		9,3
90							2,6			16,4
75							3,4			3,0
35			59,2		59,2		3,7	9,4		59,2
44			10,1		4,5		4,5	8,0		22,6
58							8,6			8,6
47							8,7			43,8
34							9,4			59,2
62							10,4			8,3
60							10,6			53,1
59							10,6			42,2
64							10,7			42,6
29							7,7			48,5
30							1,9			7,7
54			4,5		2,0		2,3	2,0		10,1
41							2,3			57,0
42			22,7		10,1		2,3	4,5		9,0
51			10,1		9,0		0,4	5,7		1,8
49			43,8		43,8		2,2	43,8		11,0

[00186] BSU significa Bacillus subtilis (ATCC43639); EFA 14506 significa Enterococcus faecalis (ATCC14506); EFA 29212 significa Enterococcus faecalis (ATCC29212); LMO 49594 significa Listeria monocytogenes (ATCC49594); PAE 27853 significa Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); SMU 33402 significa Streptococcus mutans (ATCC33402); SPN 6305 significa Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); SPY 8668 significa Streptococcus pyogens (ATCC8668); STA 25923 significa Staphylococcus aureus (ATCC25923); STA 29213 significa Staphylococcus aureus (ATCC29213); STA RMETH significa

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Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) (uma forma isolada clínica da Universidade de Antuérpia). ATCC significa American type tissue culture.

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1/9

Claims (31)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana causada por Staphylococci, Enterococci ou Streptococci, o referido composto sendo um composto de fórmula (Ia) ou (lb)

   

   (ia) um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável seu, uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautomérica sua ou uma forma de N-óxido sua, em que

   R¹ é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar) alquila;

   p é um número inteiro igual a 1,2, 3 ou 4;

   R² é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula

   

   Petição 870190126416, de 02/12/2019, pág. 99/112
2. 2/9 em que Y é CH2, Ο, S, ΝΗ ou N-alquila;

   R³ é Ar ou Het;

   R⁴ e R⁵, cada um independentemente, são hidrogênio, alquila ou benzila; ou

   R⁴ e R⁵ juntos e incluindo 0 N ao qual eles estão ligados podem formar um radical selecionado do grupo de pirrolidinila, 2pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, opcionalmente substituído por alquila, halogênio, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila ou pirimidinila;

   R⁶ é hidrogênio, halo, haloalquila, hidroxila, Ar, alquila, alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila; ou dois radicais R⁶ vicinais podem ser tomados juntos para formar um radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-;

   r é um número inteiro igual a 1,2, 3, 4 ou 5;

   R⁷ é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;

   R⁸ é hidrogênio ou alquila;

   R⁹ é oxo; ou

   R⁸ e R⁹ juntos formam 0 radical -CH=CH-N=;

   alquila é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico com de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado cíclico de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído por hidróxi, alquilóxi ou oxo;

   Alk é um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com

   Petição 870190126416, de 02/12/2019, pág. 100/112
3. 3/9 de 1 a 6 átomos de carbono;

   Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenila, naftila, acenaftila e tetraidronaftila, cada homociclo opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo de hidróxi halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila;

   Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de N-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-diidrobenzo [1,4] dioxinila e benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupo de halo, hidroxila, alquila, alquilóxi e Ar-carbonila;

   Halo é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro, bromo e iodo; e

   Haloalquila é um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 até 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto cíclico saturado com de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto saturado cíclico com de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado com de 1 a 6 átomos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halogênio .

   2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo

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4. 4/9 fato de que R¹ é hidrogênio, halogênio, alquila, alquilóxi, Arou Het.

   3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R¹ é hidrogênio, halogênio, alquila ou alquilóxi.

   4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R¹ é hidrogênio ou halogênio.
5. 5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R¹ é halogênio.
6. 6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

   5, caracterizado pelo fato de que p é igual a 1.
7. 7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o substituinte R¹ é colocado na posição 6 do anel quinolina.
8. 8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R² é alquilóxi, alquiltio, mono ou di(alquil)amino ou alquiloxialquilóxi.
9. 9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R² é hidrogênio, alquilóxi ou alquiltio.
10. 10. Uso de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que R² é alquilóxi C1-4.
11. 11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R³ é Ar.
12. 12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R³ é naftila ou fenila, opcionalmente substituída por 1 ou 2 halogênios.
13. 13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R⁴ e R⁵, cada um independentemente, são hidrogênio ou alquila C1-4.
14. 14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R⁶ é hidrogênio.

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    5/9
15. 15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R⁷ é hidrogênio.
16. 16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que Alk é metileno ou etileno.
17. 17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que Alk é etileno.
18. 18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de acordo com a fórmula (Ia).
19. 19. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de fórmula (Ia), em que R¹ é hidrogênio, halo, alquila C1-4, alquilóxi C1-4, Ar ou Het; p= 1 ou 2; R² é alquilóxi C1-4, alquiltio C1-4, mono- ou di(alquil Ci-4)amino, alquilóxi Ci-4-alquilóxi C1-4; R³ é naftila ou fenila opcionalmente substituída; R⁴ e R⁵, cada um independentemente, são hidrogênio ou alquila C1-4; ou R⁴ e R⁵, juntos e incluindo 0 N ao qual eles estão ligados, formam uma piperidinila; R⁶ é hidrogênio, halogênio, alquila C1-4 ou alquilóxi C1-4; r é igual a 1; R⁷ é hidrogênio; Alk é metileno ou etileno.
20. 20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção com uma bactéria gram-positiva.
21. 21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que 0 composto é selecionado de

    

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    6/9

    

    um sal de adição de base ou ácido farmaceuticamente aceitável seu, uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautomérica sua ou uma forma de N-óxido sua.
22. 22. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:

    

    R¹a R¹b R¹c R³ X H H H Fenila O H ch₃ H Fenila O H och₃ H Fenila O H Br H Fenila S H Br H 1 -naftila O H Br ch₃ Fenila O

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    7/9

    H Cl H Fenila O Br H H Fenila O

    um sal de adição de base ou ácido farmaceuticamente aceitável seu, uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautomérica sua ou uma forma de N-óxido sua.
23. 23. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de

    

    R¹ R³ R⁴ Br 4-fluorfenila H H 4-fluorfenila H Br 4-clorofenila ch₃

    um sal de adição de base ou ácido farmaceuticamente aceitável seu, uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautomérica sua ou uma forma de N-óxido sua.
24. 24. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de

    

    R¹ R³ R⁴ Estereoquímica Br 4-fluorfenila H (A) Br 4-fluorfenila H (B) H 4-fluorfenila H (A)

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    8/9

    H 4-fluorfenila H (B) Br 4-clorofenila ch₃ (B)

    um sal de adição de base ou ácido farmaceuticamente aceitável seu, uma forma estereoquimicamente isomérica sua, uma forma tautomérica sua ou uma forma de N-óxido sua, em que a forma estereoquimicamente isomérica que foi primeiro isolada é designada como “A” e a segunda como “B”.
25. 25. Combinação, caracterizada pelo fato de que é de (a) um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, com a condição de que o um ou mais outros agentes antibacterianos sejam diferentes de agentes antimicobacterianos, que é para uso no tratamento de uma infecção bacteriana causada por Staphylococci, Enterococci ou Streptococci.
26. 26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, com a condição de que o um ou mais outros agentes antibacterianos são diferentes de agentes antimicobacterianos, que é para uso no tratamento de uma infecção bacteriana causada por Staphylococci, Enterococci ou Streptococci.
27. 27. Uso de uma combinação como definida na reivindicação 25 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana causada por Staphylococci, Enterococci ou Streptococci.
28. 28. Produto, caracterizado pelo fato de que contém (a) um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das

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    9/9 reivindicações 1 a 24, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos com a condição de que o um ou mais outros agentes antibacterianos são diferentes de agentes antimicobacterianos, como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento de infecção bacteriana causada por Staphylococci, Enterococci ou Streptococc.
29. 29. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção com Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos negativos de coagulase resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina ou Enterococcus faecium múltiplo resistente.
30. 30. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção com Staphylococcus aureus ou Streptococcus pneumoniae.
31. 31. Uso de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção com Staphylococcus aureus (MRSA).

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