RS55408B1 - Derivati kvinolina kao antibakterijski agensi - Google Patents

Derivati kvinolina kao antibakterijski agensi

Info

Publication number
RS55408B1
RS55408B1 RS20161121A RSP20161121A RS55408B1 RS 55408 B1 RS55408 B1 RS 55408B1 RS 20161121 A RS20161121 A RS 20161121A RS P20161121 A RSP20161121 A RS P20161121A RS 55408 B1 RS55408 B1 RS 55408B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
alkyl
hydrogen
alkyloxy
use according
Prior art date
Application number
RS20161121A
Other languages
English (en)
Inventor
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Jérôme Emile Georges Guillemont
Magali Madeleine Simone Motte
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS55408B1 publication Critical patent/RS55408B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Ovaj pronalazak odnosi se na korišćenje derivata kvinolina za proizvodnju medikamenta za lečenje bakterijske infekcije.
Otpornost na antibiotske agense prve linije je problem u nastajanju. Neki važni primeri uključuju penicilin-rezistentniStreptococcus pneumoniae.vankomicin- rezistentne enterokoke, meticilin- rezistentniStaphylococcus aureus.multirezistentne salmonele.
Posledice otpornosti na antibiotske agense su ozbiljne. Infekcije uzrokovane rezistentnim mikrobima ne odgovaraju na lečenje, rezultujući u produženoj bolesti i većem riziku za smrtni ishod. Neuspesi terapije takođe dovode do dužih perioda infektivnosti, što povećava broj zaraženih ljudi koji se kreću u zajednici i tako izlažu opštu populaciju riziku od dobijanja infekcije sa otpornim sojem.
Bolnice su kritična komponenta problema antimikrobne rezistencije širom sveta. Kombinacija visoko podložnih pacijenata, intenzivnog i produljenog korišćenja antimikrobnih sredstava i unakrsne infekcije rezultovala je infekcijama sa visoko rezistentnim bakterijskim patogenima.
Samolečenje sa antimikrobnim sredstvima je drugi veliki faktor koji doprinosi otpornosti. Antimikrobna sredstva koje pacijent sam uzima mogu da budu nepotrebna. Često su neodgovarajuće dozirana, ili mogu da ne sadrže odgovarajuće količine aktivnog leka. Kompli jansa pacijenta za preporučeno lečenje je još jedan veliki problem. Pacijenti zaboravljaju da uzmu lekove, prekinu njihovo lečenje kada počnu bolje da se osećaju ili ne mogu da si priušte punu kuru, time stvarajući idealnu okolinu za mikrobe da se adaptiraju umesto da budu ubijeni.
Zbog nastajuće rezistencije na više antibiotika, lekari su suočeni sa infekcijama za koje ne postoji delotvorna terapija. Morbiditet, mortalitet i finansijski troškovi takvih infekcija nameću sve veći teret za sisteme zdravstvene nege širom sveta.
Prema tome. postoji velika potreba za novim jedinjenjima za lečenje bakterijskih infekcija« naročito za lečenje infekcija uzrokovanih rezistentnim sojevima.
WO 2004/011436 otkriva supstituisane derivate kvinolina koji poseduju aktivnost protiv rnikobakterija, određenije protivMvcobacferiumlubervuiosis.Jedno određeno jeđinjenje tih supstituisanih derivata kvinolina je opisano u Science (2005), 307. 223-227.
Sada je pronađeno kako derivati kvinolina opisani u WO 2004/011436 takođe pokazuju aktivnost protiv drugih bakterija osim rnikobakterija.
Prema tome. ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje jedinjenja za proizvodnju medikamenta za lečenje bakterijske infekcije uzrokovane sa stafilokokima. enterokokima ili streptokokima. pomenuto jeđinjenje koje je jeđinjenje formule (la) ili (lb)
farmaceutski prihvatljiva kiselina ili bazna adiciona so od toga. stereohemijski izomerni oblik od toga, tautomerni oblik od toga ili A<r->oksid oblik od toga, u čemu R<1>je vodonik. halo, haloalkil. cijano. hidroksi, Ar. Het. alkil. alkiloksi, alkiltio. alkiloksialkil. alkiltioalkil. Ar-alkil ili di(Ar)alkil; p je celi broj jednak 1. 2. 3 ili 4; R<2>je vodonik. hidroksi, merkapto, alkiloksi. alkiioksialkiloksi, alkiltio. mono ili di(alkil)amino ili radikal formule
u čemu Y je CH2, 0. S, NH ili A'-alkil;
R3 je Ar ili Het:
R<4>i R<5>svaki nezavisno su vodonik, alkil ili benzil: ili
R4 i R"<1>zajedno i uključujući N na kojeg su vezani mogu da formiraju radikal odabran iz grupe od pirolidinil. 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, iinidazolidinil. pirazolidinil. 2-imidazolinil. 2-pirazolinil. imidazolil, pirazolil. triazolil, piperidinil. piridinil. piperazinil. piridazinil, pirimidinil. pirazinil. triazinil. morfolinil i tiomorfolinil. opciono supstituisan sa alkil, halo, haloalkil, hidroksi. alkiloksi, amino. mono- ili dialkilamino. alkiltio, alkiloksialkil. alkiltioalkil ili pirimidinil;
R<6>je vodonik. halo, haloalkil, hidroksi. Ar, alkil. alkiloksi, alkiltio. alkiloksialkil. alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; ili
dva susedna R<6>radikala mogu da se uzmu da zajedno formiraju bivalentni radikal formule -CH=CH-CH=CH-;
r je celi broj jednak 1, 2, 3, 4 ili 5:
R7 je vodonik, alkil, Ar ili Het;
Ft8 je vodonik ili alkil;
R9 je okso; ili
R<H>i Rg zajedno formiraju radikal -CH=CH-N=:
alkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 3 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu svaki atom ugljenika može da bude opciono supstituisan sa hidroksi, alkiloksi ili okso;
Alk je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika;
Ar je homocikal odabran iz grupe od fenil, naftil. acenartil i tetrahidronaftil, svaki homocikal opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta. svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od hidroksi. halo, cijano. nitro, amino. mono- ili dialkilamino. alkil. haloalkil. alkiloksi. haloaikiloksi. karboksil. alkiloksikarbonil. aminokarbonil. morfolinil i mono- ili dialkilaminokarbonil: Het je monociklički heterocikal odabran iz grupe od A'-fenoksipiperidinil. piperidinil. pirolil. pirazolil, imidazolil, furanil. tienil, oksazolil, izoksazolil. tiazolil. izotiazolil, piridinil. pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikal odabran iz grupe od kvinolinil. kvinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil. benzotiazolil. benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil. 2,3-dihidrobenzo[l ,4Jdioksinil i benzo[1.3]dioksolil; svaki monociklički i biciklički heterocikal može opciono da bude supstituisan sa 1. 2 ili 3 supstituenta. svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od halo, hidroksi, alkil, alkiloksi i Ar-karbonil:
halo je supstituent odabran iz grupe od fluoro. hloro. bromo i jodo; i
haloalkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika ili ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 3 do 6 atoma ugljenika ili ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu jedan ili više atoma ugljenika su supstituisani sa jednim ili više halo atoma.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak lečenja bakterijske infekcije kod sisara. određenije toplokrvnog sisara. još određenije čoveka. koji obuhvata primenu delotvorne količine jedinjenja pronalaska na sisan...
Jedinjenja prema Formuli (Ia) i (lb) su međusobno povezana po tome što npr. jeđinjenje prema Formuli ( lb), sa R" jednako okso je tautomemi ekvivalent jedinjenja prema Formuli (la) sa R<2>jednako hidroksi (keto-enol tautomerizam).
U okviru ove aplikacije, alkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 3 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu svaki atom ugljenika može da bude opciono supstituisan sa hidroksi. alkiloksi ili okso.
Poželjno, alkil je metil, etil ili cikloheksilmetil. poželjnije metil ili etil. Zanimljivo izvođenje alkila u svim definicijama korišćenim u prethodnom tekstu ili tekstu koji sledi je Cu,alkil koji predstavlja ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika poput na primer metil, etil. propil. 2-metil-etil, pentil. heksil. Poželjna pođgrupa Ct-6alkil je O-talkil koji predstavlja ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji
poseduje od 1 do 4 atoma ugljenika, poput na primer metil, etil. propil. 2-metil-etil.
U okviru ove aplikacije, Alk je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika, određenije Alk je Ci j,alkandiil koji predstavlja bivalentni zasićeni ugljovodonični radikal ravnog i razgranatog lanca koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika poput, na primer, metilen, 1.2-etandiil ili etilen. 1,3-propandiil. 1.4-butatiđiil. 1,5-pentandiil. 1,6-heksanđiil.
U okviru ove aplikacije, Ar je homocikal odabran iz grupe od tenil. nafti!, acenaftil. tetrahidronaftil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od hidroksi. halo. cijano. nitro. amino. mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil. alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil. alkiloksikarbonil. aminokarbonil. rnorfolini! i mono- ili dialkilaminokarbonil. Poželjno. Ar je naftil ili fenil, svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran između halo ili alkiloksi.
U okviru ove aplikacije. Het je monociklički heterocikal odabran iz grupe od V-lenoksipiperiđinil. piperidinil. pirolil, pirazolil, imidazolil. furanil. tienil. oksazolil. izoksazolil, tiazolil. izotiazolil. piridinil. pirimidinil, pirazinil i piriđazinil: ili biciklički heterocikal odabran iz grupe od kvinolinil. kvinoksalinil. indolil. benzimidazolil. benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil. benzizotiazolil. benzofuranil. benzotienil, 2.3-dihidrobenzo[l,4jdioksinil i benzo[l,3]dioksolii: svaki monociklički i biciklički heterocikal rnože opciono da bude supstituisan sa 1. 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od halo, hidroksi. alkil. alkiloksi i Ar-karbonil. Poželjno, Het je furanil, piperidinil, piridinil ili benzo[l,3]dioksolil ili Het je tienil, furanil. piridinil ili benzo[l,3]dioksolil.
U okviru ove aplikacije, halo je supstituent odabran iz grupe od fluoro, hloro, hromo te jodo i haloalkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika ili ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 3 do 6 atoma ugljenika ili ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika: u čemu jedan ili više atoma ugljenika su supstituisani sa jednim ili više halo atoma. Poželjno, halo je bromo, fluoro ili hloro i poželjno, haloalkil je polihaloCi.6alkil koji je definisan kao mono- ili polihalosupstituisani Cu,alkil. na primer, metil sa jednini ili više fluoro atoma, na primer, difluorometil ili trifluorometil. 1.1 -difluoro-etil. U slučaju da je više od jednog halo atoma spojeno na alkil grupu unutar definicije haloalkil ili poiihaloCi-(1alkil. oni mogu da budu isti ili različiti.
U definiciji Het. predviđeno je da uključuje sve moguće izomerne oblike heterocikala. na primer, pirolil obuhvata l/Z-pirolil i 2//-pimolil.
Ar ili Het navedeni u definicijama supstituenata jedinjenja formule (la) ili (lb) (vidi na primer R<3>), kako je pomenuto ovde ranije ili ovde nadalje, mogu du budu spojeni na ostatak molekula formule (la) ili (lb) preko bilo kojeg atoma ugljenika ili heteroatoma prstena kako je prikladno, ako nije drukčije speci fikovano. Prema tome, na primer. kada Het je imidazoiil. može da bude 1-imidazoiil. 2-imidazolil. 4-imidazolil.
Linije iscrtane od supstituenata u sisteme prstena indiciraju kako veza može da bude spojena na bilo koji od podesnih atoma prstena.
Kada su dva susedna R<f>' radikala uzeta zajedno da formiraju bivalentni radikal formule -CH=CH-CH=CH-, to znači kako dva susedna R6 radikala zajedno sa fenil prstenom na kojeg su vezani formiraju naftil.
Za terapijsko korišćenje, soli jedinjenja formule (la) ili (lb) su one u čemu jon suprotnog naelektrisanja je farmaceutski prihvatljiv. Međutim, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu takođe da se koriste, na primer, u pripremi ili prečišćavanju farmaceutski prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bilo da su farmaceutski prihvatljive ili ne, su uključene unutar opsega ovog pronalaska.
Farmaceutski prihvatljive adicione soli kako je pomenuto ovde iznad ili ovde nadalje podrazumeva se da obuhvataju terapijski aktivne netoksične oblike kiselinske adicione soli koji jedinjenja formule (la) ili (lb) mogu da formiraju. Potonji mogu lako da se dobiju tretiranjem baznog oblika sa takvim odgovarajućim kiselinama kao što su neorganske kiseline, na primer. halovodonične kiseline, npr. hlorovodonična, bromovodonična; sumporna kiselina: azotna kiselina; fosforna kiselina ili organske kiseline, na primer. sirćetna, propionska, hidroksisirćetna. 2-hidroksipropionska. 2-oksopropionska. oksalna. malonska, sukcinska, maleinska. fumarna, jabučna, vinska. 2-hidroksi-1,2.3-propantrikarboksilna. rnetansulfonska. etansulfonska. benzensulfonska. 4-melilbenzensulfonska. cikloheksansulfaminska. 2-hidroksibenzojeva. 4-amino-2-hiđroksibenzojeva kiselina. I obrnuto, oblik soli može da se konvertuje tretiranjem sa alkalijom u oblik slobodne baze.
Jedinjenja formule (la) ili (lb) koja sadrže kisele protone mogu da se konvertuju u njihove oblike terapijski aktivne netoksične metal ili amin adicione soli tretiranjem sa odgovarajućim organskim i neorganskim bazama. Odgovarajući oblici soli baze obuhvataju. na primer. amonijum soli. soli alkalnog i zemnoalkalnog metala, npr. soli litijuma. natrijuma. kalijuma. magnezij uma, kalcijuma. soli sa organskom bazom. npr. primarnim, sekundarnim i tercijarnim alifatskim i aromatskim aminima poput metilamina, etilamina, propilamina, izopropilamina, četiri butilamin izomera. dimetilamina. dietilamina. dietanolamina. đipropilamina. diizopropilamina, di-«-butilamina, pirolidina. piperidina. morfolina. trimetilamina. trietilamina, tripropilamina. kvinuklidina, piridina. kvinolina i izokvinolina. benzatina, A'-metil-D-glukamina. 2-amino-2-(hidroksimetil)-l,3-propandiola. hidrabamin soli. te soli sa aminokiselinama poput, na primer. arginina, lizina. ! obrnuto, oblik soli može da se konvertuje tretiranjem sa kiselinom u oblik slobodne kiseline.
Izraz adiciona so takođe obuhvata hidrate i adicione oblike sa rastvaračem koje jedinjenja formule (la) ili (lb) mogu da formiraju. Primeri takvih oblika su npr. hidrati. alkoholati.
//-oksid oblici ovih jedinjenja podrazumeva se da obuhvataju jedinjenja formule (la) ili (lb) u čemu su jedan ili nekoliko tercijarnih atoma azota oksidovani do takozvanog A'-oksida.
Jedinjenja formuie (la) i (lb) mogu da se konvertuju u odgovarajuće A'-oksid oblike sledeći u struci poznate postupke za konvertovanje trivalentnog azota u njegov A'-oksid oblik. Pomenuta reakcija A-oksiđovanja može uopšteno da se izvodi reagovanjem početnog materijala formule (I) sa odgovarajućim organskim ili neorganskim peroksidom. Odgovarajući neorganski peroksidi obuhvataju. na primer, vodonik peroksid, perokside alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, npr. natrijum peroksid, kalij um peroksid: odgovarajući organski peroksidi mogu da obuhvataju peroksi kiseline poput, na primer. benzenkarboperoksojeve kiseline ili halo supstituisane benzenkarboperoksojeve kiseline, npr. 3-hlorobenzenkarboperoksojevu kiselinu, peroksoalkanske kiseline, npr. peroksosirćetnu kiselinu, alkilhidroperokside. npr. t.butil hidro-peroksid. Podesni rastvaraći su. na primer. voda, niži alkoholi, npr. etanol. ugljovodonici. npr. toluen. ketoni, npr. 2-butanon, halogenisani ugljovodonici. npr. dihlorometan i smeše takvih rastvarača.
Podrazumeva se kako neka jedinjenja formule (1) i njihovi A'-oksidi ili adicione soli mogu da sadrže jedan ili više centara hiralnosti i postoje kao stereohemijski izomerni oblici.
Jedinjenja bilo formule (la) ili (lb) i neka od intermedijernih jedinjenja stalno poseduju barem dva stereogena centra u njihovoj strukturi što može da dovede do barem 4 stereohemijski različite strukture.
Izraz "stereohemijski izomerni oblici" kako se koristi ovde ranije ili ovde nadalje definiše sve moguće stereoizomerne oblike koje jedinjenja formule (la) i (lb) i njihovi A-oksidi. adicione soli ili fiziološki funkcionalni derivati mogu da poseduju. Ukoliko nije drukčije pomenuto ili navedeno, hemijsko obeležje jedinjenja označava smešu svih mogućih stereohemijski izomernih oblika, pomenute smeše sadržavajući sve dijastereomere i enantiomere osnovne molekulske strukture. Određenije, stereogeni centri mogu da imaju R- ili S-konfiguraciju: supstituenti na bivalentnim cikličkim (parcijalno) zasićenim radikal ima mogu da imaju bilocis-ili/ram-koniiguraciju. Jedinjenja koja obuhvataju dvostruke veze mogu da imaju E (entgegen) ili Z (zusammen) -stereohemiju pri pomenutoj dvostrukoj vezi. Izrazi cis. trans. R. S. E i Z su dobro poznati stručnjaku.
Za stereohemijski izomerne oblike jedinjenja formule (la) i (lb) se očito podrazumeva kako su obuhvaćeni unutar opsega ovog pronalaska.
Sledeći konvencije CAS-nomenklature. kada su dva stereogena centra poznate apsolutne konfiguracije prisutni u molekulu, dodeli se R ili S deskriptor (bazirano na Kan-Ingold-Prelog pravilu sekvence) hiralnom centru sa najmanjim brojem, referentnom centru. Konfiguracija drugog stereogenog centra navede se koristeći relativne deskriptore[ R* R*] ili [/<?*,>.<9*>], gde jeR<*>uvek specifikovan kao referentni centar i [/?<*>,/?<*>] upućuje na centre sa jednakom hiralnosti i |7t"\S<*>] upućuje na centre nejednake hiralnosti. Na primer. ako hiralni centar sa najmanjim brojem u molekulu poseduje S konfiguraciju i drugi centar jeR.stereo deskriptor biće specifikovan kao £-[/?<*>..'<?*>]. Ako se koriste V i"/{" :pozicija supstituenta sa najvišim prioritetom na asimetričnom atomu ugljenika u sistemu prstena sa najmanjim brojem u prstenu je proizvoljno uvek u" a"poziciji glavne ravni određene sa sistemom prstena. Pozicija supstituenta najvišeg prioriteta na drugom asimetričnom atomu ugljenika u sistemu prstena u odnosu na poziciju supstituenta najvišeg prioriteta na referentnom atomu je obeležena" a'\ako je na istoj strani glavne ravni određene sistemom prstena, ili "/)"'. ako je na drugoj strani glavne ravni određene sistemom prstena.
Kada je naveden specifični stereoizomerni oblik, to znači kako je pomenuti oblik značajno slobodan, tj. povezan sa manje od 50%, poželjno manje od 20%, poželjnije manje od 10%, čak poželjnije manje od 5%. nadalje poželjno manje od 2% i najpoželjnije manje od 1% drugog(ih) izomera. Prema tome, kada jeđinjenje formule (la) ili (lb) je na primer specifikovano kao (aS, (3R). to znači kako je jeđinjenje značajno slobodno od (aR. pS) izomera.
Jedinjenja bilo formule (la) ili (lb) mogu da se sintetizuju u obliku racemske smeše enantiomera koji mogu da se razdvoje jedan od drugog sledeći u struci poznate postupke razdvajanja. Racemskajedinjenja bilo formule (la) ili (lb) mogu da se konvertuju u odgovarajuće oblike dijastereomerne soli reagovanjem sa podesnom hiralnom kiselinom. Pomenuti oblici dijastereomerne soli se naknadno razdvoje, na primer. selektivnim ili frakcionim kristalisanjem. te se enantiomeri iz toga oslobode sa alkalijom. Alternativni način razdvajanja enantiomemih oblika jedinjenja bilo formule (la) ili (lb) uključuje tečnu hromatografiju koristeći hiralnu stacionarnu fazu. Pomenuti čisti stereohemijski izomerni oblici mogu takođe da se derivišu iz. odgovarajućih čistih stereohemijski izomernih oblika prikladnih početnih materijala, uz uslov đa se reakcija odvija stereospecifično. Poželjno, ako se želi specifični stereoizomer. pomenuto jeđinjenje sintetizovaće se stereospeciličnim postupcima pripreme. Ti postupci će korisno da primene enantiomerno čiste početne materijale.
Tautomerni oblici jedinjenja bilo tbnnule (la) ili (lb) podrazumeva se da obuhvataju ona jedinjenja bilo formule (la) ili (lb) u čemu npr. enol grupa se konvertuje u keto grupu (keto-enol tautomerizam).
Derivatna jedinjenja (uobičajeno nazvana "prolekovi") farmakološki aktivnih jedinjenja mogu da se degradujuin vivoda se dobiju jedinjenja. Prolekovi su uobičajeno (ali ne uvek) niže potencije na ciljnom receptoru nego jedinjenja u koja se oni degraduju. Prolekovi su naročito korisni kada željeno jeđinjenje poseduje hemijske ili fizičke osobine koje čine njegovu primenu teškom ili nedelotvornom. Na primer. željeno jeđinjenje može da bude samo slabo rastvorno, može slabo da se transportuje preko epitela sluzokože. ili može imati nepoželjno kratak poluživot u plazmi. Daljnja diskusija o prolekovima može da se nađe u Stella, V. J. etal.. "Prodrugs", Drug Delivery Svstems, 1985. str. 112-176 i Drugs. 1985. 29. str. 455-473.
Oblici prolekova farmakološki aktivnih jedinjenja biće uopšteno farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazne adicione soli stereohemijski izomernih oblika, tautomernih oblika i .'V-oksiđ oblika, koje poseduju kiselinsku grupu koja je estarifikovana ili amidovana. Uključene u takve estarifikovane kiselinske grupe su grupe formule -COOR\ u čemu R\je O-^alkil, fenil, benzil ili jedna od sledećih grupa:
Amidovane grupe uključuju grupe formule -CONR<y>R<z>. u čemu R<y>je H. C|.(,alkil, fenil ili benzil i R2 je -OH, H. Ci^alkil. fenil ili benzil.
Jedinjenja prema pronalasku koja poseduju amino grupu mogu da se derivatizuju sa ketonom ili aldehidom poput formaldehida da formiraju Manihovu bazu. Ova baza hidrolizuje sa kinetikom prvog reda u vodenom rastvoru.
Kada god se ovde koristi, izraz "jedinjenja formule (la) ili (lb)" podrazumeva se da takođe uključuju njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazne adicione soli. njihove A'-oksid oblike, njihove tautomerne oblike ili njihove stereohemijski izomerne oblike. Od naročitog interesa su ona jedinjenja formule (la) ili (lb) koja su stereohemijski čista.
Prvo zanimljivo izvođenje ovog pronalaska odnosi se na jeđinjenje formule (la) ili (lb) u čemu Alk predstavlja metilen ili etilen, određenije etilen.
Drugo zanimljivo izvođenje odnosi se na jeđinjenje formule (la) ili (lb) ili bilo koju pođgrupu od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zanimljivo izvođenje u čemu
R<1>je vodonik, halo, cijano. Ar. Het, alkil i alkiloksi;
p je celi broj jednak 1. 2, 3 ili 4; određenije 1 ili 2;
R2 je vodonik, hidroksi. alkiloksi, alkiloksialkiloksi. alkiltio ili radikal formule
u čemu Y je O;
R<J>je Ar ili Het;
R<4>i R<5>svaki nezavisno su vodonik. alkil ili benzil:
R6 je vodonik, halo ili alkil; ili
dva susedna R6 radikala mogu da se uzmu da zajedno formiraju bivalentni radikal formule -CH=CH-CH=CH-;
r je celi broj jednak 1;
R<7>je vodonik;
Rs je vodonik ili alkil,
R9 je okso; ili
R<8>i R9 zajedno formiraju radikal -CH=CH-N=:
alkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 3 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu svaki atom ugljenika može da bude opciono supstituisan sa hidroksi: Alk je etilen;
Ar je homocikal odabran iz grupe od fenil, naftil. acenaftil i tetrahidronaftil, svaki homocikal opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta. svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od halo, haloalkil, cijano. alkiloksi i morfolinil;
Het je monociklički heterocikal odabran iz grupe od/V-fenoksipiperidinil, piperidinil, furanil. tienil, piridinil i pirimidinil; ili biciklički heterocikal odabran iz grupe od benzotienil, 2.3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil i benzo[l,3]dioksolil; svaki monociklički i biciklički heterocikal može opciono da bude supstituisan sa 1. 2 ili 3 supstituenta. svaki supstituent nezavisno odabran između alkil ili Ar-karbonil; i
halo je supstituent odabran iz grupe od fluoro. hloro i hromo,
haloalkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika ili ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 3 do 6 atoma ugljenika ili ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od t do 6 atoma ugljenika; u čemu jedan ili više atoma ugljenika su supstituisani sa jednim ili više halo atoma.
Treće zanimljivo izvođenje odnosi se na jeđinjenje formule (la) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zanimljivo izvođenje u čemu R<1>je vodonik. halo. alkil. alkiloksi. Ar ili Het; poželjno. R<1>je vodonik. halo, alkil ili alkiloksi: poželjnije, R<1>je vodonik ili halo; najpoželjnije R<1>je halo. npr. bromo ili hloro. određenije bromo.
Četvrto zanimljivo izvođenje odnosi se na jeđinjenje formule (ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zaniml jivo izvođenje u čemu p je jednako 1 ili 2; poželjno p je jednako 1: poželjnije p je jednako 1 i R<1>je različit od vodonika.
Peto zanimljivo izvođenje odnosi se na jeđinjenje formule (la) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zanimljivo izvođenje u čemu p je jednako 1 i pomenuti R<1>supstituent je smešten na poziciji 5, 6 ili 7 kvinolin prstena: poželjno na poziciji 6.
Šesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jeđinjenje formule (la) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zanimljivo izvođenje u čemu R2 je vodonik. alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkiloksi ili mono ili di(alkil)amino; poželjno, R2 je vodonik. alkiloksi ili alkiltio; poželjnije. R2 je alkiloksi ili alkiltio; najpoželjnije. R2 je alkiloksi. određenije Ci-4alkiloksi; još određenije metiloksi.
Sedmo zanimljivo izvođenje odnosi se na jeđinjenje formule (la) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zanimljivo izvođenje u čemu R\je Ar. opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta. pomenuti supstituent poželjno je halo. haloalkil. alkiloksi, haloalkiloksi ili alkil: poželjnije pomenuti supstituent je halo. haloalkil ili alkiloksi: Čak poželjnije pomenuti supstituent je halo ili alkiloksi: najpoželjnije pomenuti supstituent je halo; poželjno, Ar u definiciji od RJ je naftil ili fenil. opciono supstituisan sa 1 ili 2 halo atoma, određenije 4-halofenil; poželjnije. R; je naftil ili fenil; najpoželjnije R<l>je 1-naftil ili fenil.
Još jedno zanimljivo izvođenje odnosi se na jeđinjenje formule (la) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde rani je kao zaniml jivo izvođenje u Čemu R1 je Het, određenije benzo[ 1,3]dioksolil.
Osmo zanimljivo izvođenje odnosi se na jeđinjenje formule (la) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zanimljivo izvođenje u čemu R<4>i R11 svaki nezavisno su vodonik, alkil ili benzil; poželjno vodonik ili alkil. određenije vodonik ili Ct-4alkil: poželjnije Ci-4alkil; najpoželjnije metil.
Deveto zanimljivo izvođenje odnosi se na jeđinjenje formule (la) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zanimljivo izvođenje u Čemu R4 i R-zajedno i uključujući N na kojeg su spojeni formiraju radikal odabran iz grupe od pirolidinil. 2-pirolinil. 3-pirolinil, pirolil. imidazolidinil, pirazolidinil. 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazoiil, pirazolil, triazolil. piperidinil. piridinil. piperazinil. piridazinil. pirimidinil, pirazinil. triazinil. morfolinil i tiomorfolinil, opciono supstituisan sa alkil, halo. haloalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino. alkiltio. alkiloksialkil, alkiltioalkil ili pirimidinil: poželjno R<4>i R^ zajedno i uključujući N na kojeg su spojeni formiraju radikal odabran iz grupe od pirolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil. piperidinil. piperazinil. morfolinil i tiomorfolinil, opciono supstituisan sa alkil. halo. haloalkil. hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino. alkiltio. alkiloksialkil. alkiltioalkil ili pirimidinil: poželjnije R<4>i R<3>zajedno i uključujući N na kojeg su spojeni formiraju radikal odabran iz grupe od piperidinil ili morfolinil, određenije piperidinil.
Deseto zanimljivo izvođenje odnosi se na jeđinjenje formule (la) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zanimljivo izvođenje u čemu Rh je vodonik, alkil, alkiloksi ili halo; poželjno. RA je vodonik.
Jedanaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jeđinjenje formule (la) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zanimljivo izvođenje u čemu r je I ili 2; poželjno r je 1.
Dvanaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jeđinjenje formule (la) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zanimljivo izvođenje u čemu R7 je vodonik ili metil; poželjno R<7>je vodonik.
Trinaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jeđinjenje formule (la) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zanimljivo izvođenje u čemu. samo za jedinjenja prema Formuli (lb). R8 je vodonik ili alkil; i R<9>je okso: poželjno Rs je alkil. poželjno metil i R9 je okso.
Četrnaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jeđinjenje formule (la) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zanimljivo izvođenje u čemu jeđinjenje je jeđinjenje prema formuli (la).
Petnaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jeđinjenje formule (la) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zanimljivo izvođenje u Čemu se primenjuje jedna ili više, poželjno sve. od sledećih definicija: R<1>je vodonik. halo, alkil. alkiloksi. Ar ili Het; određenije vodonik, halo. G-ialkil. Ci-4alkiloksi, Ar ili Het; još određenije vodonik. bromo. metil, metiloksi. hidroksimetil, fenil. piridinil, tienil ili furanil;
p = 1 ili 2; određenije 1;
R2 je alkiloksi. alkiltio. mono- ili di(alkil)amino. alkiloksialkiloksi; određenije Ci-4alkiloksi, G-4alkiltio. mono- ili đi(CMalkil)amino. CualkiloksiCi-jalkiloksiCi-4alkiloksi: još određenije Ci-4alkiloksi. poput metiloksi: R<3>je naftil, fenil, svaki ođ pomenutih sistema prstena je opciono supstituisan: određenije fenil, opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana između halo. haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi ili alkil: ili naftil: još određenije fenil. opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta odabrana između halo. haloC1-4alk.il. CMalkiloksi. haloC'Malkiloksi ili C1-4alk.il; ili naftil:
R4 i R<3>svaki nezavisno su vodonik ili alkil; određenije vodonik ili Ci4aikil; još određenije vodonik ili metil; ili R<4>i R<71>zajedno i uključujući N na kojeg su spojeni formiraju piperidinil;
Rft je vodonik. halo. alkil ili alkiloksi; određenije vodonik, halo. CMalkil ili CMalkiloksi;
rje jednako 1;
R7 je vodonik;
Alk je metilen ili etilen.
Šesnaesto zanimljivo izvođenje je korišćenje jedinjenja formule (la) ili (lb) ili bilo koje podgrupe od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zanimljivo izvođenje za proizvodnju medikamenta za lečenje infekcije sa gram-pozitivnom i/ili gram-negativnom bakterijom.
Sedamnaesto zanimljivo izvođenje je korišćenje jedinjenja formule (la) ili (lb) ili bilo koje podgrupe od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zanimljivo izvođenje za proizvodnju medikamenta za lečenje infekcije sa gram-pozitivnom bakterijom.
Osamnaesto zanimljivo izvođenje je korišćenje jedinjenja formule (la) ili (lb) ili bilo koje podgrupe od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zanimljivo izvođenje za proizvodnju medikamenta za lečenje infekcije sa gram-negativnom bakterijom.
Devetnaesto zanimljivo izvođenje je korišćenje jedinjenja formule (la) ili (lb) ili bilo koje podgrupe od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zanimljivo izvođenje za proizvodnju medikamenta za lečenje bakterijske infekcije u čemu jeđinjenje formule (la) ili (lb) ima lCw
< 15 ul/ml protiv barem jedne bakterije, određenije gram-pozitivne bakterije; poželjno IG)o <
10 (il/ml; poželjnije IC90< 5 ul/ml; lC<m vrednost određena kako je opisano ovde kasnije.
Poželjno, u jedinjenjima formule (la) i (lb) ili bilo kojoj podgrupi od toga kako je pomenuto ovde ranije kao zanimljivo izvođenje, izraz "alkil" predstavlja Ci-<,aikil. poželjnije Ci4alkil.
Poželjna jedinjenja su odabrana između sledećih jedinjenja :
farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazne adicione soli od toga, stereohemijski izomernog oblika od toga, tautomernog oblika od toga ili A-oksid oblika od toga.
Naročito poželjna jedinjenja su odabrana između jedinjenja 14, 15. 7. 8, 9. 20, 39. 37. 38, 55 i 40 (vidi Tabele ovde ispod), iV-oksida od toga, tautomernog oblika od toga ili stereohemijski izomernog oblika od toga: određenije poželjna jedinjenja su jedinjenja 39. 37. 38. 55 i 40,N-oksid od toga, tautomerni oblik od toga ili stereohemijski izomerni oblik od toga.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na bilo koje jeđinjenje iz Tabela 1 đo 5 ovde ispod.
Određenije, ovaj pronalazak odnosi se na jeđinjenje odabrano između
farmaceutski prihvatljive kiselinske ih bazne adicione soli od toga, stereohemijski izomernog oblika od toga, tautomernog oblika od toga ili TV-oksid oblika od toga.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jeđinjenje odabrano između
farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazne adicione soli od toga, stereohemijski izomernog oblika od toga, tautomernog oblika od toga ili /V-oksid oblika od toga.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jeđinjenje odabrano između
farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazne adicione soli od toga. stereohemijski izomernog oblika od toga. tautomernog oblika od toga ili N-oksid oblika od toga.
Poželjno, jeđinjenje formule (la) ili (lb) je određeni dijastereoizomer (značajno slobodan od drugog(ih) dijastereo izomera). U slučaju da jeđinjenje formule (la) ili (lb) poseduje dva hiralna centra to znači kako jeđinjenje je racemska smeša (R.S) i (S.R) enantiomera ili racemska smeša (R,R) i (S.S) enantiomera. Ovde nadalje, racemske smeše 2 enantiomera su navedene kao dijastereoizomer A ili B. Da lije racemska smeša navedena kao A ili B zavisi od toga da li je u protokolu za sintetizovanje izolovana prva (tj. A) ili druga (tj. B). Poželjnije, jeđinjenje formule (la) ili (lb) je određeni enantiomer (značajno slobodan od drugih enantiomera). U slučaju da jeđinjenje formule (la) ili (lb) poseduje dva hiralna centra to znači kako je jeđinjenje (R.S ), (S.R), (R.R) ili (S.S) enantiomer. Ovde nadalje, pomenuti određeni enantiomeri navedeni su kao Al. A2. BI ili B2. Da li je enantiomer naveden kao Al. A2. BI ili B2 zavisi od toga da li je i/olovan prvi ili drugi u protokolu za sintetizovanje.
Jedinjenja formule (la) ili (lb) mogu da se pripreme prema postupcima opisanima u WO 2004/011436.
Uopšteno, jedinjenja prema pronalasku mogu da se pripreme sledom koraka, svaki od kojih je poznat stručnjaku.
Određenije, jedinjenja prema formuli (la) mogu da se pripreme reagovanjem intermedijernog jedinjenja formule (II) sa intermedijernim jedinjenjem formule (III) prema siedećoj reakcionoj šemi (1):
koristeći nBuLi u smeši diizopropil amina i tetrahidroturana, u čemu sve varijable su definisane kao u formuli (la). Mešanje može da pojača brzinu reakcije. Reakcija može prikladno da se izvodi pri temperaturi u rasponu između -20 i -70°C.
Isti reakcioni postupak može da se koristi da se sintetizuje jedinjenja formule (lb).
Početni materijali i intermedijerna jedinjenja formule (II) i (III) su jedinjenja koja su bilo komercijalno dostupna ili mogu da se pripreme prema konvencionalnim reakcionim p)OStupcima uopšteno poznatima u struci. Na primer. intermedijenra jedinjenja formule (Il-a) ili (Il-b) mogu da se pripreme prema siedećoj reakcionoj šemi (2):
u čemu sve varijable su definisane kao u formuli (la). Reaketona šcma (2) obuhvata korak (a) u kojem prikladno supstituisani anilin reaguje sa prikladnim acilhloridom poput 3-fenilpropionil hlorida, 3-fluorobenzenpropionil hlorida ili/>hlorobenzenpropionil hlorida. u prisustvu podesne baze, poput trietilamina i podesnog prema reakciji inertnog rastvarača. poput metilen hlorida ili etilen dihlorida. Reakcija može prikladno da se izvodi pri temperaturi u rasponu između sobne temperature i temperature refluksa. U sledećem koraku (b) adukt dobijen u koraku (a) reaguje sa fosfori! hloridom (POCh) u prisustvu ,V. ,V-dimetilformamida (Vilsmajer-Hak formilovanje nakon čega sledi ciklizovanje). Reakcija može prikladno da se izvodi pri temperaturi u rasponu između sobne temperature i temperature refluksa. U sledećem koraku (c-1), specifična R--grupa, u čemu R2 je na primer Ci-(>alkiloksi radikal, se uvede reagovanjem intermedijernog jedinjenja dobijenog u koraku (b) sa -0-G-6alkil u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer HO-G-<,alkil. Intermedijerno jeđinjenje dobijeno u koraku (b) može takode da se konvertuje u intermedijerno jeđinjenje u čemu R<2>je na primer Ci-^alkiltio radikal reagovanjem sa S=C(NHi)2u prisustvu podesnog rastvarača. poput na primer alkohola, npr. etanola (korak
(c-2)) nakon čega sledi reagovanje sa Ci-r,alkil-l u prisustvu podesne baze. poput na primer K2CO3i podesnog rastvarača, poput na primer 2-propanona. Intermedijerno jeđinjenje
dobijeno u koraku (b) može takođe da se konvertuje u intermedijerno jeđinjenje u čemu R<2>je N(R<2a>)(alkiI) u čemu R2a je vodonik ili alkii, reagovanjem sa podesnom soli od NH(R2;i)(alkil) u prisustvu podesne baze, poput na primer kalij um karbonata i podesnog rastvarača, poput na primer acetonitriia (korak (c-3)). Intermedijerno jeđinjenje dobijeno u koraku (b) može
takođe da se konvertuje u intermedijerno jeđinjenje u čemu R2 je alkiloksialkiloksi opciono supstituisan sa alkiloksi. pomenuti R2 je predstavljen sa R<2h>. reagovanjem sa alkiloksialkilOH opciono supstituisanim sa alkiloksi u prisustvu NaH i podesnog rastvarača, poput na primer tetrahidroturana (korak (C-4)).
Intermedijerna jedinjenja prema formuli (Il-e) mogu da se pripreme prema siedećoj reakcionoj šemi (3), u Čemu u prvom koraku (a) supstituisani indol-2.3-dion reaguje sa opciono supstituisanim 3-fenilpropionaldehidom u prisustvu podesne baze poput natrij um hidroksida (Ficingerova reakcija), nakon čega se karboksilna kiselina jeđinjenje dekarboksiluje u sledećem koraku (b) pri visokoj temperaturi u prisustvu podesnog prema reakciji inertnog rastvarača poput difeniletra.
Očito je kako u prethodnim i u sledećim reakcijama, reakcioni produkti mogu da se izoluju iz reakcionog medija i, ako je potrebno, nadalje prečiste prema metodologijama opšte poznatima u struci, poput ekstrakcije, kristalisanja i hromatografije. Nadalje je očito kako reakcioni produkti koji postoje u više od jednog enantiomernog oblika, mogu da se izoluju iz njihove smeše poznatim tehnikama, određenije preparativnom hromatografijom. poput preparativne HPLC. hiralne hromatografije. Individualni đijastereoizomeri ili individualni enantiomeri mogu takođe da se dobiju superkritičnom fluidnom hromatograrijom (SCF).
Intermedijerna jedinjenja formule (III) su jedinjenja koja su bilo komercijalno dostupna ili inogu da se pripreme prema konvencionalnim reakcionim postupcima uopšteno poznatima u struci. Na primer, intermedijerna jedinjenja formule (III) mogu da se pripreme prema siedećoj reakcionoj šemi (4):
Reakciona šema (4) obuhvata korak (a) u kojem na primer podesna kiselina reaguje sa NH(CH3)(OCHi) u prisustvu U '-karbonildiimidazola i podesnog rastvarača. poput na primer CH2CI2. U sledećem koraku (b), produkt dobijen u koraku (a) reaguje sa Grinjarovim
reagensom (CRilvlgCl) u prisustvu podesnog rastvarača. poput na primer tetrahidrofurana. U sledećem koraku (c). amino grupa {-NR4 fV) se uvede reagovanjem intermedijernog jedinjenja dobijenog u koraku (b) sa primarnim ili sekundarnim aminom HNR<4>R<>>u prisustvu (.'i I.>(~()). podesne kiseline, poput na primer hlorovodonične kiseline i podesnog rastvarača, poput na primer alkohola, npr. etanola.
Intermedijerna jedinjenja formule (III) u čemu Alk predstavlja etilen, pomenuti intermedijeri predstavljeni formulom (IH-a), mogu alternativno da se pripreme prema siedećoj reakcionoj šemi (5):
Reakciona šema 5 obuhvata korak (a) u čemu podesni aldehid reaguje sa acetonom u prisustvu podesne baze. poput na primer natrijum hidroksida. U sledećem koraku (b), produkt dobijen u koraku (a) reaguje sa primarnim ili sekundarnim aminom HNR<4>R<>>u prisustvu CH2(=0), podesne kiseline, poput na primer hlorovodonične kiseline i podesnog rastvarača, poput na primer alkohola, npr. etanola. U sledećem koraku (c). produkt dobijen u koraku (b) je hidrogenisan (H2) u prisustvu podesnog katalizatora, poput na primer paladijuma na drvenom uglju i podesnog rastvarača, poput na primer vođe i alkohola, npr. etanola. Jedinjenja formule (la) ili (lb) mogu takođe da se konvertuju jedno u drugo sledeći u struci poznate reakcije transformisanja funkcionalne grupe, obuhvatajući onu opisanu ovde kasnije.
Na primer. jedinjenja formule (la) ili (lb) u čemu R<1>je halo, određenije bromo, mogu da se konvertuju ujedinjenje formule (la) ili (lb) u čemu R<1>je vodonik, reagovanjem sa HCOONH4u prisustvu podesnog katalizatora poput na primer paladijuma na drvenom uglju i u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer alkohola, npr. metanola. Isti reakcioni uslovi mogu da se koriste da se konvertuje jeđinjenje formule (la) ili (lb) u čemu R4 je benzil u jedinjenje formule (la) ili (lb) u čemu R4 je vodonik.
Jedinjenja formule (la) ili (lb) u čemu R<1>je halo. određenije bromo. mogu takođe da se konvertuju ujedinjenje formule (la) ili (lb) u čemu R<1>je Het. određenije piridin, reagovanjem sa podesnim boronska kiselina derivatom od Het. npr. piridin-3-boronskom kiselinom, u prisustvu podesnog katalizatora, poput na primer (trifenilfosfin)paladijuma(O), u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer etilenglikol dimetiletra i podesne baze. poput na primer natrij um karbonata.
Jedinjenja formule (la) ili (lb) u čemu R<1>je halo. određenije bromo. mogu takođe da se konvertuju u intermedijer u Čemu R<1>je formi 1 reagovanjem sa MjV-dimetilformamiđom u prisustvu ??BuL,i i podesnog rastvarača, poput na primer tetrahidrofurana. Ovi intermeđijeri mogu zatim da se konvertuju u jedinjenje formule (la) ili (lb) u čemu R<1>je -CH2-OH reagovanjem sa podesnim redukujućim agensom, poput na primer NaBl I4 i u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer alkohola, npr. metanola i tetrahidrofurana.
Kako je navedeno iznad, jedinjenja formule (la) i (lb) mogu da se koriste kao antibakterijska sredstva.
Opšte uzevši, bakterijski patogeni mogu da se klasifikuju kao bilo gram-pozitivni ili gram-negativni patogeni. Za antibiotska jedinjenja sa aktivnosti protiv kako gram-pozitivnih, tako i gram-negativnih patogena se uopšteno smatra da poseduju široki spektar aktivnosti. Jedinjenja ovog pronalaska se smatraju kao aktivna protiv gram-pozitivnih i/ili gram-negativnih bakterijskih patogena. Određenije, ova jedinjenja su aktivna protiv barem jedne gram-pozitivne bakterije, poželjno protiv nekoliko gram-pozitivnih bakterija, poželjnije protiv jedne ili više gram-pozitivnih bakterija i/ili jedne ili više gram-negativnih bakterija.
Ova jedinjenja poseduju baktericidnu ili bakteriostatsku aktivnost.
Primeri gram-pozitivnih i gram-negativnih aerobnih i anaerobnih bakterija uključuju stafilokoke, na primerS. aureus;enterokoke. na primerE. faecalis;streptokoke, na primerS. pneumoniae, S. mittans. S. pyogens;bacile, na primerBacillus suh/ ilis;listeriju, na primerLisieria monocytogenes;hemofilus. na primer//. influenza;morakselu, na primerM. catarrhalis:pseudomonas. na primerPseudomonus aeruginosa:i ešerihiju. na primerE, coli.Gram-pozitivni patogeni, na primer stafilokoki. enterokoki i streptokoki su naročito važni zbog razvoja rezistentnih sojeva koji su kako teški za lečenje. tako i teški za erdikaciju iz na primer bolničke okoline jednom kada se nasele. Primeri takv ih sojeva su meticilin rezistentniStaphyiococcus aureus(MRSA), meticilin rezistentni koagulaza negativni stafilokoki (MRCNS), penicilin rezistentniStreptococcus pneumoniaei višestruko rezistentni
Enterococcus faecium.
Jedinjenja ovog pronalaska takođe pokazuju aktivnost protiv rezistentnih bakterijskih sojeva.
Jedinjenja ovog pronalaska su naročito aktivna protivStreptococcus pneumoniaei/iliStaphylococcus aureus,uključujući rezistentniStaphvlococcus aureuspoput na primer meticilin rezistentnogStaphvlococcus aureus(MRSA), naročito protivStaphvlococcus aureus,uključujući rezistentniStaphvlococcus aureus.Ova jedinjenja poseduju naročito dobru aktivnost protiv SPN 6305( Streptococcus pneumoniae(ATCC6305)) i/ili STA 29213( Staphylococcus aureus(ATCC29213)).
Određenije, jedinjenja ovog pronalaska su aktivna kod onih bakterija kod kojih vijabilnost zavisi o pravilnom funkcionisanju F1F0 ATP sintaze. Bez da se veže na bilo koju teoriju, misli se kako aktivnost ovih jedinjenja leži u inhibisanju F1F0 ATP sintaze. određenije inhibisanju F0 kompleksa Fl F0 ATP sintaze. još određenije inhibisanju podjedinice c F0 kompleksa F1F0 ATP sintaze, dovodeći đo ubijanja bakterija iscrpljivanjem ćelijskih A TP razina bakterija.
Kada god se koristi ovde ranije ili ovde nadalje, da jedinjenja mogu da leće bakterijsku infekciju, podrazumeva se kako jedinjenja mogu da leče infekciju sa jednim ili više bakterijskih sojeva.
Kada god se koristi ovde ranije ili ovde nadalje, da je bakterijska infekcija različita od rnikobakterijske infekcije, podrazumeva se kako je bakterijska infekcija različita od infekcije sa jednim ili više mikobakterijskih sojeva.
Jedinjenja ovog pronalaska imaju prihvatljivti n.tj. polu-život. (ti.2) jedinjenja odnosi se na vremenski period neophodan za količinu jedinjenja u telu (ili koncentraciju u plazmi ) da se smanji na polovinu svoje originalne razine putem različitih procesa eliminisanja.
Tačno doziranje i frekvencija primene ovih jedinjenja zavisi od određenog jedinjenja formule (la) ili (lb) korišćenog, određenog stanja kojeg se leči. težine stanja kojeg se leči. starosti, težine, pola, ishrane, vremena primene i opšleg fizičkog stanja određenog pacijenta, načina primene kao i drugih lekova koje individua može da uzima, kako je dobro poznato stručnjacima. Nadalje, očito je kako delotvorna dnevna količina može da se snizi ili poveća u zavisnosti od odgovora lečenog subjekta i/ili zavisno0proceni lekara koji propisuje jedinjenja sadašnjeg pronalaska.
Jeđinjenje ovog pronalaska može da se primeni u farmaceutski prihvatljivom obliku, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču. Jedinjenja i kompozici je koje obuhvataju jedinjenja rnogu da se primene putevima poput topikalno. lokalno ili sistemski. Sistemska primena uključuje bilo koji postupak uvođenja jedinjenja u telesna tkiva. npr.. intratekalnu. epiduralnu, intramuskularnu, transdermalnu, intravenoznu, intraperitonealnu. supkutanu. subiingvalnu, rektalnu i oralnu primenu. Specifično doziranje antibakterijskog sredstva kojeg se primenjuje, kao i trajanje lečenja, može da se podesi kako je potrebno.
Eiakterijske infekcije koje mogu da se leče ovim jedinjenjima uključuju, na primer, infekcije centralnog nervnog sistema, infekcije vanjskog uva. infekcije srednjeg uva. poput akutnog otitis media, infekcije kranijalnih sinusa, infekcije oka. infekcije usne šupljine, poput infekcija zubi. zubnog mesa i mukoze. infekcije gornjeg respiratornog trakta, infekcije donjeg respiratornog trakta, genitourinarne infekcije, gastrointestinalne infekcije, ginekološke infekcije, septikemiju. infekcije kostiju i zglobova, infekcije kože i kožnih struktura, bakterijski endokarditis, opekline, antibakterijsku profilaksu hirurgije i antibakterijsku profilaksu imunosuprimovanih pacijenata, poput pacijenata koji primaju hemoterapiju protiv kancera, ili pacijenata sa transplantom organa.
Sa obzirom na činjenicu kako su jedinjenja formule (la) ili (lb) aktivna protiv bakterijskih infekcija, ova jedinjenja mogu da se kombinuju sa drugim antibakterijskim agensima kako bi se delotvorno borilo protiv bakterijskih infekcija.
Prema tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju (a) jedinjenja formule (la) ili ( lb) i (b) jednog ili više drugih antibakterijskih agensa uz uslov da jedan ili više drugih antibakterijskih agensa su različiti od antimikobakterijskih agensa.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju (a) jedinjenja formule (la) ili (lb) i (b) jednog ili više drugih antibakterijskih agensa uz uslov da jedan ili više drugih antibakterijskih agensa su različiti od antimikobakterijskih agensa, za korišćenje kao lek.
Farmaceutska kompozicija koja obuhvata farmaceutski prihvatljivi nosač te. kao aktivni sastojak, terapijski delotvornu količinu (a) jedinjenja formule (la) ili (lb) i (b) jednog ili više drugih antibakterijskih agensa uz uslov da jedan ili više drugih antibakterijskih agensa su različiti od antimikobakterijskih agensa, je takođe obuhvaćena ovim pronalaskom.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na korišćenje kombinacije ili farmaceutske kompozicije kako je definisano iznad za lečenje bakterijske infekcije.
Ova farmaceutska kompozicija može da ima različite farmaceutske oblike za svrhe primene. Kao odgovarajuće kompozicije mogu da se navedu sve kompozicije uobičajeno upotrebljavane za sistemsku primenu lekova. Da se pripremi farmaceutske kompozicije ovog pronalaska, delotvorna količina određenih jedinjenja. opciono u obliku adicione soli. kao aktivni sastojak se kombinuje u bliskoj smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, nosač koji može da bude u brojnim različitim oblicima zavisno od oblika željenog preparata za primenu. Ove farmaceutske kompozicije su poželjno u jediničnim doznim oblicima podesnim, određenije, za primenu oralno ili parenteralnom injekcijom. Na primer. u pripremi kompozicija u oralnom đoznom obliku, može da se upotrebi bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma poput, na primer. vode, glikola. ulja, alkohola u slučaju oralnih tečnih preparata poput suspenzija, sirupa, eliksira, emulzija i rastvora; ili čvrstih nosača poput škrobova. Šećera, kaolina, diluensa. iubrikanata, veziva, dezintegrišućih agensa u slučaju praškova, pilula, kapsula i tableta. Zbog jednostavnosti njihove primene, tablete i kapsule predstavljaju najkorisnije oralne jedinične dozne oblike u kojem slučaju se očito upotrebljavaju čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralnc kompozicije, nosač će uobičajeno da obuhvata sterilnu vodu, barem u velikom delti, mada drugi sastojci mogu da budu uključeni, na primer. da pomognu rastvornost. Mogu da se pripreme, na primer. injektabilni rastvori u kojima nosač obuhvata rastvor soli. rastvor glukoze ili smešu rastvora soli i glukoze. Injektabilne suspenzije mogu takođe da se pripreme, u kojem slučaju mogu da se upotrebe prikladni tečni nosači, suspenzujući agensi. Takođe uključeni su preparati čvrstog oblika koji su namenjeni za konvertovanje. kratko pre korišćenja. u preparate tečnog oblika.
Zavisno od načina primene. farmaceutska kompozicija će poželjno da obuhvata od 0,05 do 99% težinski, poželjnije od 0,1 do 70% težinski aktivnih sastojaka, te od 1 do 99.95% težinski, poželjnije od 30 do 99,9 težinskih% farmaceutski prihvatljivog nosača, svi procenti su bazirani na ukupnoj kompoziciji.
Razmera težine prema težini jedinjenja formule (la) ili (lb) i (b) drugog(ih) antibakterijskog(ih) agensa kada su dani kao kombinacija može da se odredi od strane stručnjaka. Pomenuta razmera te tačno doziranje i frekvencija primene zavise od određenog jedinjenja formule (la) ili (lb) i drugog(ih) antibakterijskog(ih) agensa korišćenih. određenog stanja kojeg se leči, težine stanja kojeg se leči, starosti, težine, pola, ishrane, vremena primene i opšteg fizičkog stanja određenog pacijenta, načina primene kao i drugih Jekova koje individua može da uzima, kako je dobro poznato stručnjacima. Nadalje, očito je kako delotvorna dnevna količina može da se snizi ili poveća u zavisnosti od odgovora lečenog subjekta i/ili zavisno o proceni lekara koji propisuje jedinjenja sadašnjeg pronalaska.
Jedinjenja formule (la) ili (lb) ijedan ili više drugih antibakterijskih agensa mogu da se kombinuju u jednom preparatu ili mogu da se formulišu u zasebne preparate tako da mogu da se primenjuju istovremeno, odvojeno ili uzastopno. Premalome. ovaj pronalazak se takođe odnosi na proizvod ili komplet koji sadrži (a) jeđinjenje formule (la) ili (lb) i (b) jedan ili više drugih antibakterijskih agensa uz uslov da su jedan ili više drugih antibakterijskih agensa različiti od antimikobakterijskih agensa, kao kombinovani preparat za istovremeno, odvojeno ili uzastupno korišćenje u lečenju bakterijske infekcije.
Farmaceutska kompozicija može dodatno da sadrži različite druge sastojke poznate u struci, na primer, lubrikant, stabilizujući agens, puferujući agens, emulgujući agens, agens za regulisanje viskoziteta, surfaktant, konzervans. aromu ili boju.
Naročito je korisno formulisati pre pomenute farmaceutske kompozicije u jedinični dozni oblik za jednostavnost primene i uniformnost doziranja. Jedinični dozni oblik kako se ovde koristi odnosi se na fizički zasebne jedinice podesne kao pojedina doziranja, svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu da se postigne željeni terapijski efekt u vezi sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih jediničnih doznih oblika su tablete (uključujući zasečene ili obložene tablete), kapsule, pilule, paketi praška, vaferi, supozitorijumi. injektablni rastvori ili suspenzije i segregirani količnici od toga. Dnevno doziranje jedinjenja prema pronalasku će. naravno, da varira sa upotrebljenim jedinjenjem, načinom primene. željenim lečenjem i indiciranom bakterijskom bolesti.
Drugi antibakterijski agensi koji mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule (la) ili (lb) su antibakterijski agensi poznati u struci. Drugi antibakterijski agensi obuhvataju antibiotike p-laktamske grupe poput prirodnih penicilina, polusintetskih penicilina, prirodnih cefalosporina, polusintetskih cefalosporina. cefamicina. 1-oksacefema, klavulanskih kiselina, penema, karbapenema, nokardicina. monobaktama: tetracikline. anhidrotetracikline. antracikline; aminoglikozide; nukleozide poput N-nukleozida. C- nukleozida. karbocikličkih nukleozida, blasticidina S; makrolide poput makroiida sa 12-članim prstenom, makrolida sa 14- članim prstenom, makrolida sa 16- članim prstenom: ansamicine: peptide poput bleomicina, gramicidina, polimiksina. bacitracina, velikih prstenastih peptidnih antibiotika koji sadrže laktonske spojeve, aktinomicina. amfomicina, kapreomicina. distamicina. enduracidina. mikamicina, neokarzinostatina. stendomicina. viomicina, virginiamicina; cikloheksimid; cikloserin: variotin; sarkomicin A: novobiocin: griseofulvin; hloramfenikol; mitomicine; fumagilin: monenzine; pirolnitrin: fosfomicin; fusidinsku kiselinu; D-(p-hidroksifenil)glicin: D-fenilglicin; cnediine.
Specifični antibiotici koji mogu da se kombinuju sa ovim jedinjenjima formule (la) ili (lb) su na primer benzilpenicilin (kalijum, prokain, benzatin), fenoksimetilpenicilin (kalijum). feneticilin kalijum, propicilin, karbenicilin (dinatrijum. fenil natrijum, indanil natrij um), sulbenicilin, tikarcilin dinatrijum, meticilin natrijum. oksacilin natrijum. kloksacilin natrijum. dikloksacilin. flukloksacilin, ampicilin, mezlocilin. piperacilin natrijum. amoksicilin, ciklacilin. hektacilin. sulbaktam natrijum. talampicilin hidrohlorid. bacampicilin hidrohlorid. pivmecilinam. cefaleksin. cefaklor. cefaloglicin. cefadroksil. cefradin, cefroksadin. cefapirin natrijum. cefalotin natrijum, cefacetril natrijum. cefsulodin natrijum. eefaloridin, eefatrizin. cefoperazon natrijum, cefamandol, celbtiam hidrohlorid, cefazolin natrijum. ceftizoksim natrijum. cefotaksim natrijum, cefmenoksim hidrohlorid, cefuroksim. ceftriakson natrijum, ceftazidim, cefoksitin, cefmetazol. cefotetan. latamoksef. klavulanska kiselina, imipenem. aztreonam, tetraciklin, hlortetraciklin hidrohlorid, demetilhlortetraeikiin. oksitetraciklin. metaciklin, doksiciklin, rolitetraciklin, minociklin. daunorubicin hidrohlorid. doksorubiein. aklarubicin. kanamicin sulfat, bekanamicin, tobramicin. gentamicin sulfat, dibekaein, amikacin, mikronomicin. ribostamicin, neomiein sulfat, paromomicin sulfat, streptomicin sulfat, dihidrostreptomicin, destomicin A. higromicin B. apramicin, sisomicin. netilmicin sulfat, spektinomicin hidrohlorid, astromicin sulfat, validamicin, kasugamiein. polioksin. blasticidin S, eritromicin, eritromicin estolat, oleandomicin fosfat, tracetiloleandomicin. kitasamicin, josamicin, spiramicin. tilozin, ivermektin. midekamicin, bleomicin sulfat, peplomicin sulfat, gramicidin S, polimiksin B. bacitracin. kolistin sulfat, kolistinmetansulfonat natrijum, enramicin, mikamicin. virginiamicin. kapreomicin sulfat, viomicin. enviomicin, vankomicin. aktinomicin D. neokarzinostatin. bestatin, pepstatin, rnonenzin, lasalocid, salinomicin. amfotericin B, nistatin. natamicin. trihomicin, mitramicin. linkomicin, klindamicin, klindamicin palpitat hidrohlorid. flavofosfolipol. cikloserin. pecilocin. griseofulvin, hloramfenikol. hloramfenikol palmitat. mitomicin C. pirolnitrin. tosfomicin, fusidinska kiselina, bikozamicin. tiamulin, sikanin.
EKSPERIMENTALNI DEO
Nekim jedinjenjima apsolutna stereohemijska konfiguracija stereogenogfih) atoma ugljenika u njima nije eksperimentalno utvrđena. U tim slučajevima stereohemijski izomerni oblik koji se prvo izoluje obeležen je kao "A" i drugi kao "B", bez daljnje reference na stvarnu stereohemijsku konfiguraciju. Međutim, pomenuti "A" i "B" izomerni oblici mogu da se nedvosmisleno karakterišu od strane stručnjaka, koristeći u struci poznate postupke poput, na primer, difrakcije X-zraka.
U slučaju da su "A" i "B" stereoizomerne smeše. određenije smeše đijastereoizomera. oni mogu nadalje da se razdvoje pri čemu odnosne prve izolovane frakcije su obeležene "A 1". odnosno "BI" i druge kao "A2" odnosno "B2". bez daljnje reference na stvarnu stereohemijsku konfiguraciju. Međutim, pomenuti "Al". "A2" i "BI". "B2" izomerni oblici, određenije pomenuti "Al". "A2" i "BI". "B2" enantiomerni oblici, mogu da se nedvosmisleno karakterišu od strane stručnjaka, koristeći u struci poznate postupke poput, na primer, difrakcije X-zraka.
Ovde nadalje. "THF" je definisano kao tetrahidroturan. "DMF" je definisano kao .V..V-dimetilformamid. "D1PE" je definisano kao diizopropil etar i "CDI" je definisano kao 1.1'-karbonildiimidazol.
A.Priprema intermedijernih jedinjenja
Primer Al
a)Priprema intermedijeral
POCb {327 ml) se doda polako pri 5°C u DMF {120 ml). Nakon što dodavanje završi, doda
se A,'-(4-nietilfenii)benzenpropanamid (0.501 nioi). Smeša se meša pri 80°C preko noći, zatim dovede do sobne temperature i izlije na led. Doda se FtOAc. Smeša se meša tokom 1 časa. uz dodavanje leda i zatim ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se odvoji, ispere sa H (). osuši (MgS04), profiltruje i rastvarač se upari. Prinos: 182,2 g intermedijera 1.
b) Priprema intermedijera 2
Smeša intermedijera 1 (0.5 mol) u CH3ONa (30%) (300 ml) i CI hOH (300 ml) se meša pri
70°C tokom 48 časova. Smeša se dovede do sobne temperature, izlije na led i ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se odvoji, ispere sa H2O. osuši (MgSOi). profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (120 g) se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika geta (eluens: CFhCh/cikloheksan 30/70; 20-45 um). Čiste frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 64 g intermedijera 2.
Primer A2
a)Priprema intermedijera 3
POClj (2.74 mol) se doda kapajući pri 5°C710°C u DMF (94 ml). Doda sc A-(4-rnetoksifenil)benzenpropanamid (0.38 mol). Smeša se meša pri 80°C preko noći. zatim dovede do sobne temperature i izlije na led. Talog se odfiltruje. ispere sa FhO i osuši in vacuo. Prinos: 41,5 g intermedijera 3 (37%).
b) Priprema intermedijera 4
Smeša intermedijera 3 (0.14 mol) u CrhONa 30% (90 ml) i CIM>H (400 ml) se meša i
refluksuje preko noći. Smeša se dovede do sobne temperature, izlije na led i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se odvoji, osuši (MgSO-i). profiltruje i rastvarač sc upari. Ostatak (38 g) se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: Cl bCh/cikloheksan65/35:35-70 pm). Čiste frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 30 g intermedijera 4 (73%).
Primer A3
a >)Priprema intermedijera 5
Benzenpropanoil hlorid (0,67 mol) se doda kapajući pri 5°C u smešu 3-bromobenzenamina (0.58 mol) i EtjN (0,72 mol) u CH2O2 (1000 ml). Smeša se meša pri sobnoj temperaturi tokom 4 Časa, izlije u vodu sa ledom i NH;1OFl. Organski sloj se ispere sa HC! IN. zatim sa K2CO310%, osuši (MgS04). profiltruje i rastvarač se upari do suva. Prinos: 190 g intermedijera 5.
h ) Priprema intermedijera6 i 7
POCb (2,3 mol) se doda kapajući pri 5°C u DMF (0.98 mol). Smeša se dovede do sobne temperature. Doda se Intennedijer 5 (0,33 mol). Smeša se meša pri85°Ctokom 6 časova, zatim ohladi do sobne temperature, izlije u vodu sa ledom. Doda se CH2CI2. Oba sloja se rnešaju tokom 2 časa. Smeša se ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se ispere sa K.2CO.110%, osuši (MgSO-i), profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (84 g) se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela(eluens: CFbCb/cikloheksan 30/70: 20-45 um). Željene frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 34,! g (31%) intermedijera 6 i 9 g (8%) intermedijera 7.
c. Priprema intermedijera 8
Smeša intermedijera 6 (0.1 mol) i NaOCHj(0,53 mol) u metanolu (340 ml) se meša i refluksuje tokom 20 časova, zatim ohladi do sobne temperature, izlije u vodu sa ledom i ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se odvoji, osuši (MgSO-i). protiItruje i rastvarač se upari. Prinos: 79% intermedijera 8 (tačka topljenja: I00°C).
Primer A4
ž i.Priprema intermedijera 9
Benzenpropanoil hlorid (0.488 mol) se doda kapajući pri sobnoj temperaturi u rastvor 4-bromobenzenamina (0.407 mol) u EtjN (70 ml) i CH2CI2(700 ml), te se smeša meša pri sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se izlije u vodu i koncentrisani NH4OH, te ekstrahuje sa CFI2CI2. Organski sloj se osuši (MgS04). profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak se kristališe iz dietil etra. Ostatak (119.67 g) se rastvori u CH2CI2i ispere sa HCI 1N. Organski sloj se osuši (MgS04). profiltruje i rastvarač se upari. Prinos: 107,67 g intermedijera 9.
b. Priprema intermedijera 10
Reakcija se izvede dvaput. POCI3(1.225 mol) se doda kapajući pri 10°C u DMF (0.525 mol). Zatim se doda intermedijer 9 (0.175 mol ) pri sobnoj temperaturi. Smeša se meša preko noći pri 80°C, izlije na led i ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se osuši (MgS04). profiltruje i rastvarač se upari. Prinos: 77,62 g intermedijera 10 (67%).
c.Priprema intermedijera U
Smeša intermedijera 10 (0.233 mol) u CFbONa (30%) u metanolu (222.32 ml) i metanola (776 ml) se meša i refluksuje preko noći, zatim izlije na led i ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se odvoji, osuši (MgS04), profiltruje i rastvarač se upari . Ostatak se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: CFhCh/cikloheksan 20/80 i zatim 100/0; 20-45 pm). Ciste frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 25 g intermedijera 11 (33%) (tačka topljenja: 84°C).
Primer A5
a.Priprema intermedijera 12
Benzenpropanoil hlorid (0,17 mol) se doda kapajući pri 5°C u smešu 4-bromo-3-rnetilbenzenamina (0,13 mol) i EtsN (0.18 mol) u CH2CI2(250 ml). Smeša se dovede do sobne temperature, meša tokom 16 časova, izlije u vodu sa ledom i NH4OFI 30%, te ekstrahuje sa CFbCb. Organski sloj se ispere sa HCI 1N. FhO i K2CO3 10%, osuši (MgS04). profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak se prenese u dietil etar. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 39 g intermedijera 12 (91%).
b. Priprema intermedijera 13
POCb (0,8 mol) se doda kapajući pri 5°C u DMF (0.34 mol). Smeša se dovede do sobne temperature. Doda se intennedijer 12 (0.11 mol). Smeša se meša pri 85°C tokom 7 časova, zatim ohladi do sobne temperature, izlije u vodu sa ledom i ekstrahuje sa ClhCF. Organski sloj se odvoji, osuši (MgSO-t). profiltruje i rastvarač se upari do suva. Ostatak se kristališe iz /PrOH. Talog se profiltruje, ispere sa iPrOFl i osuši. Prinos: 13.9 g intermedijera 13 (35%).
c. Priprema intermedijera 14
Smeša intermedijera 13 (0.04 ml) i CThONa (0.2 mol) u ("lhOH (140 ml) se meša i refluksuje tokom 16 časova, zatim ohladi do sobne temperautre, izlije u vodu sa ledom i ekstrahuje sa CFbCh. Organski sloj se odvoji, osuši (MgSOi). profiltruje i rastvarač se upari. Prinos: 13,5 g intermedijera 14 (98%).
PrimerA6A
a.Priprema intermedijera 15
Smeša intermedijera 10 (pripremljen prema A4.b) (0,045 ml) i tiouree (0,05 mol) u etanolu (150 ml) se meša i refluksuje tokom 8 časova, te zatim dovede do sobne temperature. Doda se rastvor KOH (0.068 mol) u H2O (15 ml). Smeša se meša i refluksuje tokom l časa, te izlije na led. Talog se odfiltruje. ispere sa FhO i osuši. Prinos: 11 g intermedijera 15 (74%>).
b. Priprema intermedijera 16
Cih\ (0,037 mol) se doda polako pri sobnoj temperaturi u smešu intermedijera 15 (0.033 mol) i K:C(); (0,037 mol) u 2-propanonu (150 ml). Smeša se meša pri sobnoj temperaturi tokom 8 časova, izlije u H2O i ekstrahuje sa CH2O2. Organski sloj se odvoji, osuši (MgS04). profiltruje i rastvarač se upari. Prinos: 11.2 g (97%). Dco ove frakcije (2 g) se kristaiiše iz clietil etra. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 1.45 g intermedijera 16 (70%).
Primer A6B
a.Priprema intermedijera 17
Rastvor intermedijera 1 (8 g. 0.03 mol) i tiouree (2.5 g. 0.033 mol) u etanolu (100 ml) se meša pri 80°C tokom 4 časa i zatim se ohladi do sobne temperature. Doda se rastvor kalijum hidroksida (2,5 g, 0.045 mol) u vodi (10 ml) i smeša se greje tokom 1 časa pri 80°C, te se2:atim ohladi do sobne temperature i izlije u vodu. Talog se odfiltruje, ispere sa vodom i osuši. Prinos: 7,6 g intermedijera 17 (95%).
h. Priprema intermedijera 18
Rastvor intermedijera 17 (7.6 g. 0.029 mol), metiljodida (1,9 ml. 0,031 mol) i kalijum karbonata (4,3 g, 0,031 mol) u acetonu (170 ml) se meša tokom 4 časa pri sobnoj temperaturi, ulije u vodu i ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se ispere sa vodom, osuši preko MgS04, profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak se kristaiiše iz etil etra. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 5,83 g intermedijera 18 (73%) (tačka topljenja: 82°C). Jntermedijer 19 se pripremi iz intermedijera 20
{pripremljen prema Primeru A2 u WO2004/011436) počevši iz 3-(4-hlorofenil) propionske kiseline; prinos: 88 g intermedijera 20 (70.7%)) sledeći isti postupak kako je navedeno iznad u Primeru A6A i A6B. Prinos: 94% intermedijera 19.
Primer A7
a.Priprema intermedijera 21
POCb (3,234 mol) se doda polako pri 5°C u DMF (111 ml). Nakon što dodavanje završi, doda se A'-(4-hlorofenil)benzenpropanamid (0.462 mol). Smeša se meša pri 80°C preko noći. zatim dovede do sobne temperature i izlije na led. Doda se EtOAc. Smeša se meša tokom 1 časa uz dodavanje leda i zatim ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se odvoji, ispere sa 1 bO. osuši (MgS04). profiltruje i rastvarač se upari. Prinos: 129 g intermedijera 21 (97%).
b Priprema intermedijera22
Smeša intermedijera 21 (0.447 mol) u CFbONa 30% (300 ml) i ClbOH (300 ml) se meša pri 80°C preko noći. Smeša se dovede do sobne temperature, izlije na led i ekstrahuje sa CFbCb. Organski sloj se odvoji, ispere sa H2O, osuši (MgSOa). profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (82 g) se prečisti kolonskom hromatografijom preko si lika gela (eluens: cikloheksan/CFbCl; 70/30; 20-45 pm). Čiste frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 45 g intermedijera 22 (35%).
Primer A8
a.Priprema intermedijera 23
Rastvor intermedijera 20 (1,5 g, 0.00409 mol), dimetilamin hidrohlorida (1.33 g. 0,001636 mol), kalijum karbonata (2,83 g. 0,002045 mol) u acetonitriiu (15 ml) se meša tokom 20 časova pri 80°C, izlije u vodu i ekstrahuje sa dieti! etrom. Organski sloj sc osuši preko MgS04, profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (1.5 g) se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: cikloheksan/AcOEt: 97/3). Čiste frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 0.7 g intermedijera 23 (47%).
Primer A9
a.Priprema intermedijera 24
CDI (0,038 mol) se doda pri 5°C u rastvor 3-(l-naftil)-propionske kiseline (0.025 mol) u CH2CI; (60 ml). Smeša se meša pri 5°C tokom 1 časa. Doda se A-metoksimetanamin HCI (0,038 mol). Smeša se meša pri sobnoj temperaturi preko noći. Doda se HCI 1N. Smeša se ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se ispere sa K2CO310%. osuši (MgS04), profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: CH2CI2100). Čiste frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 5.4 g intermedijera 24 (94%).
h. Priprema intermedijera 25
CH3MgCl (0.025 mol) se doda kapajući pri 5°C u rastvor intermedijera 24 (0.021 mol) u THF (51 ml). Smeša se meša pri 5°C tokom 2 časa. zatim dovede do sobne temperature. Doda se rastvor NH4CI. Smeša se ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se odvoji, osuši (MgSOi). profiltruje i rastvarač se upari. Prinos: 3.7 g intermedijera 25 (89%).
c.Priprema intermedijera 26
Smeša intermedijera 25 (0,019 mol), formalđehida (0.076 ml) te .V-metilmetanamina (0,076 rnol) u koncentrisanoj HCI (0,8 ml) i EtOH (23 ml) se meša i refluksuje tokom 24 časa, zatim ohladi do sobne temperature. EtOH se upari. Ostatak se rastvori u EtOAc. Smeša se učini bazičnom sa NaHCOi i ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se odvoji, osuši (M0SO4). profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak se prečisti kolonskom fleš hromatografijom preko silika gela (eluens: CH2CI2/CH3OH 97/3; 15-40 um). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Željena frakcija daje 1,17 g intermedijera 26. Intermeđijer 27
se pripremi na isti način kao i intermeđijer 26. Prinos: 18% intermedijera 27 (uljasta supstanca).
Primer A 10
a. Priprema intermedijera 28
Mravlja kiselina (31,5 ml. 0.834 mol) se doda kapajući u DMF (100 ml) uz mešanje i hlađenje sa ledeno hladnom vodom. Trietilamin (50.8 mi. 0.361 mol) se doda na isti način, nakon čega sledi Meldrumova kiselina (40 g. 0.278 mol). Nakon rastvaranja, doda se kuminaldehiđ (0,278 mol). Smeša se zagreje do 80°C tokom 14 časova, zatim ohladi i izlije u 1 litar ledeno hladne vode uz snažno mešanje. Doda se koncentrisana HCI do pH 1-2. Talog se odfiltruje, ispere sa vodom i osuši na vazduhu. Prinos: 99% intermedijera 28.
h. Priprema intermedijera 29
o
CH3
1 .l'-karbonildiimidazol (6,6 g, 0,041 mol) se doda u porcijama u smešu intermedijera 28 (0,027 mol) u CI-hCh (50 ml) ohlađenu u kupatilu sa ledom pri 5°C. Smeša se meša 1 čas pri 5°C. te se doda N-metoksimetanamin hidrohlorid (4 g. 0.041 mol) i suspenzija se meša pri sobnoj temperaturi tokom 20 časova. Smeša se izlije u HCI IN i ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se ispere sa K2CO310%. osuši preko magnezij um sulfata, profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: CH2CI2: 100). Čiste frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 93% intermedijera 29 (93%).
c. Priprema intermedijera 30
f?V?————CH,
CH3
Metilmagnezijum hiorid (22% u THF. 8,1 ml, 0.023 mol) se doda polako pri 0°C pod tokom N2u rastvor intermedijera 29 (0.019 mol) u THF (45 ml). Smeša se meša pri 0°C tokom 2 časa, te hidrolizuje pri 0°C sa NH4CI 10% i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se osuši preko MgS04, profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak se koristi bez daljnjeg prečišćavanja. Prinos: 83% intermedijera 30 (83%).
d.Priprema intermedijera 31
CH3
Smeša intermedijera 30 (0,019 mol), parafonnaldehida (2.3 g. 0.076 mol), dimetilamin hidrohlorida (6,2 g, 0.076 mol) i koncentrisane hlorovodonične kiseline (0.8 ml) u EtOH (23 ml) se meša pri refluksu tokom 24 časa, zatim ohladi i rastvarač se upari. Ostatak se izlije u CH2CI2, učini bazičnim saNaHCO:? i ekstrahuje sa CU2CI2. Organski sloj se osuši preko MgS04, profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: CHbCb/MeOH : 97/3).Čiste frakcije dva izomera se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 10% intermedijera 31 (10%).
Primer Ali
at.Priprema intermedijera 32
Ftastvor NaOH 1% (50 ml) se doda u porcijama u smešu 4-fluorobenzaldehida (21,6 ml. 0.2 mol) i acetona (40 ml, 0,55 mol) u vodi (40 ml). Smeša se meša tokom 2 časa pri 65°C. zatim se smeša izlije u vodu sa ledom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa rastvorom soli, osuši preko MgS04, profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak se koristi bez daljnjeg prečišćavanja u sledećem koraku kao uljasta supstanca. Prinos: 34 g intermedijera 32 (100%).
h .Priprema intermedijera33
Smeša intermedijera 32 (4 g, 0,0244 mol), paraformaldehida (Kl g. 0,0365 mol), piperidin hidrohlorida (0.0244 mol) i koncentrisane hlorovodonične kiseline (0.8 ml) u KtOH (6 ml) se meša pri refluksu tokom 24 časa, ohladi i rastvarač se upari. Talog se odfiltruje, ispere sa F:tOH i osuši pod vakuumom pri 60°C da se dobije intermeđijer 33 (63%).
c.Priprema intermedijera 34
Smeša intermedijera 33 (7.34 mmol). paiađijuma na aktivnom uglju 10% (0,22 g) u HtOH/I-hO (22 ml, 50/50) se meša pod atmosferom vodonika pri sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša se profiltruje preko celita, ispere sa EtOH i rastvarač se upari. Ostatak se tretira rastvorom NaOH 1N u EtiO. Organski sloj se odvoji i ispere sa rastvorom soli. osuši (MgSO-i), profiltruje. te se rastvarač upari. Ostatak se koristi bez daljnjeg prečišćavanja u sledećem koraku kao uljasta supstanca. Prinos: 76% intermedijera 34.
Primer A12
a.Priprema intermedijera 35
Smeša intermedijera 32 (4,8 g, 0,0292 mol), paraformaldehida (1,32 g, 0.0439 mol), ,V-benzilmetilamin hidrohlorida (4.6 g, 0.0292 mol) i koncentrisane hlorovodonične kiseline (0.8 ml) u EtOH (100 ml) se meša pri refiuksu tokom 18 časova, ohladi i rastvarač se upari. Talog se odfiltruje, ispere sa acetonom i osuši pod vakuumom pri 60°C. Prinos: 3,8 g intermedijera 35 (39%).
b. Priprema intermedijera 36
Smeša intermedijera 35 (3,8 g. 0,0114 mol), paladijuma na aktivnom uglju 10% (0.38 g) u EtOH/TbO (38 ml, 50/50) se meša pod atmosferom vodonika pri sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša se profiltruje preko celita, ispere sa EtOH i rastvarač se upari. Ostatak se tretira rastvorom NaOH 1N u EtiO. Organski sloj se odvoji i ispere sa rastvorom soli. osuši (MgS04). profiltruje. te se rastvarač upari. Ostatak (2.5 g) se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: CH^Ch/CH^OH: 99/1; 15-40 pm). Čista frakcija se sakupi i rastvarač se upari. Prinos: 0,75 g intermedijera 36 (22%).
Primer A 13
a.Priprema intermedijera 37
Smeša intermedijera 35 (2.3 g, 0,00689 mol), paladijuma na aktivnom uglju 10% (0.23 g) u EtOH/FbO (24 ml, 50/50) se meša pod atmosferom vodonika pri sobnoj temperaturi tokom 3 Časa. Smeša se profiltruje preko celita. ispere sa EtOH i rastvarač se upari. Ostatak se tretira rastvorom NaOH 1N u EtiO. Organski sloj se odvoji i ispere sa rastvorom soli. osuši (MgS04). profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak se koristi bez daljnjeg prečišćavanja u sledećem koraku kao uljasta supstanca. Prinos: 1.3 g intermedijera 37 (90%).
Primer A14
a.Priprema intermedijera 38
NaH (60% u ulju; 0,0072 mol) se doda u porcijama pri 0°C u rastvor 2-(2-etoksietoksi)-etanola (0,0072 mol) u THF (12.5 ml) pod tokom Ni. Smeša se meša pri 0°C tokom 1 časa. Kapajući se doda rastvor intermedijera 10 (0.006 mol) u THF (12,5 ml). Smeša se meša i refluksuje tokom 18 časova i zatim se ohladi do sobne temperature. Dodaju se EtOAc i I bO. Organski sloj se ispere sa H2O i zatim sa zasićenim NaCl. Odvojeni organski sloj se osuši (MgS04). profiltruje i rastvarač se upari. Prinos: 2.5 g intermedijera 38 (97%).
Primer A15
Priprema intermedijera 39
nBuLi 1.6M u heksanu (0,0018 mol) se doda kapajući pri -70°C u rastvor jedinjenja 14 (0,0007 mol) u THF (4 ml) pod tokom N?. Smeša se meša tokom 2 časa. Polako se dodaN. N-dimetilformamid (0.0037 mol). Smeša se meša pri -70°C tokom 2 časa. izlije u H;0 i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim NaCl. osuši (MgSOa), profiltruje i rastvarač se upari. Prinos: 0,38 g intermedijera 39 (100%).
I i. Priprema finalnih jedinjenja
Primer BI
a.Priprema jedinjenja 1 i 2
nBuLi 1,6M (0,0084 mol) se doda kapajući pri -20°C u rastvor A'-(l-metiletil)-2-propanamina (0.0084 mol) u THF (24 ml). Smeša se meša pri -20°C tokom 20 minuta, zatim ohladi na -
70°C. Doda se rastvor intermedijera 2 (pripremljen prema Al.b) (0.0076 mol) u THF (20 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 1 časa i 30 minuta. Doda se rastvor l-(dimetilamino)-5-fenil-2-pentanona (0,0107 mol) u THF (22 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 3 časa, izlije pri - 30°C i ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se odvoji, osuši (MgSO-i). profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (4,3 g) se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.2; 15-40 pm). Čiste frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Ostatak se prečisti dvaput kolonskom hromatografijom preko kromasila (eluens: CH3CN/NH4HCO30.5% 85/15; 10 pm). Tri frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 0.155 g frakcije 1: 0.08 g frakcije 2 i 0.1 g frakcije 3. Frakcija 1 i frakcija 3 se kristališu iz DIPE. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 0,14 g finalnog jedinjenja 1 (8%) (dijastereoizomer A; tačka topljenja: 142°C) i 0.102 g finalnog jedinjenja 2 (6%) (dijastereoizomer B; tačka topljenja: 159°C).
h- 1. Priprema jedinjenja3 i4
nBuLi 1.6M (0.0095 mol) se dodaju kapajući pri -20°C u rastvor ,V-( i-meti leti I )-2-propanamina (0,0095 mol) u THF (26 ml). Smeša se meša pri -20°C tokom 20 minuta, zatim ohladi na -70°C. Doda se rastvor intermedijera 4 (pripremljen prema A2.b) (0.0086 mol) u THF (24 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 1 časa i 30 minuta. Doda se rastvor 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0.012 mol) u THF (25 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 3 časa, izlije na led pri -30°C i ekstrahuje sa CH2CT2. Organski sloj se odvoji, osuši (MgSOa), profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (5.2 g) se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1: 15-40 pm), (.''iste frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Ostatak (0.2 g) se prečisti kolonskom hromatograifjom preko kromasila (eluens: cikloheksan/ZPrOH/NTLiOH 95/5/0.3: 10 pm). Željene frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 0,035 g finalnog jedinjenja 3 (3%)
(dijastereoizomer A) i 0.03 g finalnog jedinjenja 4 (2.8%) (dijastereoizomer B ).
b- 2. Priprema jedinjenja3i 4
nBuLi 1,6M (0.0118 mol) se doda kapajući pri -20°C u rastvor A'-( l-metiletil)-2-propanamina (0.0118 mol) u THF (30 ml). Smeša se meša pri -20°C tokom 20 minuta, zatim ohladi na
-70°C. Doda se rastvor intermedijera 4 (pripremljen prema A2.b) (0.0107 mol) u THF (35 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 1 časa i 30 minuta. Doda se rastvor l-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0.015 mol) u THF (30 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom časova, izlije na led pri -30°C i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se odvoji, osuši (MgSOa). profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1 zatim CHiCh/fPrOH/N^OH 95/5/0,4: 15-40 pm). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 0,13 g frakcije 1 i 0.12 g frakcije 2. Frakcija 1
se kristaiiše iz DIPE. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 0.063 g finalnog jedinjenja 3 (dijastereoizomer A). Frakcija 2 se kristaiiše iz DIPE. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 0,066 g finalnog jedinjenja 4 (dijastereoizomer B).
c.Priprema jedinjenja5 i 6
nBuLi 1,6M (0,0084 mol) se doda kapajući pri -20°C u rastvor A'"-( l-metiletil)-2-propanamina (0,0084 mol) u THF (24 ml). Smeša se meša pri -20°C tokom 20 minuta, zatim ohladi na
-70°C. Doda se rastvor intermedijera 8 (pripremljen prema A3.c) (0,0076 mol) u THF (25
ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 1 Časa i 30 minuta. Doda se rastvor l-(dimetilamino)-5-tenil-3-pentanona (0,0107 mol) u THF (22 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 3 časa, izlije na led pri -30°C i ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se odvoji, osuši (MgSOT). profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (5,1 g) se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: CHzCb/CHjOH/NFbOII 97/3/0.1 zatim toluen//PrOH/NH.iOH 95/5/0.1; 15-40 um). Tri frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 0.87 g frakcije 1; 0.7 g frakcije 2 i 0.4 g frakcije 3. Frakcija 3 se prečisti kolonskom hromatografijom preko kromasila (eluens: toluen//"PrOH/NH40H 99/1/0,05; 10 pm). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 0,15 g frakcije A i 0.139 g frakcije B. Frakcija B se kristaiiše iz DIPE. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 0.585 g finalnog jedinjenja 5 (30%) (dijastereoizomer A: tačka topljenja: 156°C). Frakcija A se kristaiiše iz DIPE. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 0,15 g finalnog jedinjenja 6 (8%) (dijastereoizomer B; tačka topljenja: 126°C).
d. Priprema jedinjenja7 i8
Rastvor intermedijera 11 (pripremljen prema A4.c) (0.0035 mol) u THF (12 ml) se doda kapajući pri -70°C u rastvor A'-(l-metiletil)-2-propanamin litijumske soli (0,0038 mol) u THF (19 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 1 časa i 30 minuta. Doda se rastvor intermedijera 26 (pripremljen prema A9.c) (0,0046 mol) u THF (12 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 3 časa, izlije pri -30°C i ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se odvoji, osuši (MgSOa). profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (2,2 g) se prečisti dvaput kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1: 15-40 pm). Tri frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 0.3 g frakcije 1 (dija A). 0,027 g frakcije 2 i 0,242 g frakcije 3 (dija B). Frakcija 1 se kristaiiše iz DIPE. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 0.26 g finalnog jedinjenja 7 (25%) (dijastereoizomer A: tačka topljenja: 206°C). Frakcija 3 se kristaiiše iz DIPE. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 0,128 g finalnog jedinjenja 8 (12%)
(dijastereoizomer B; tačka topljenja: 160°C).
t. Priprema jedinjenja 9
nBuLi (0,0084 mol) se doda pri -20°C u rastvor A'-(l-metiletil)-2-propanamina (0.0084 mol) u THF (25 ml). Smeša se meša pri -20°C tokom 20 minuta, zatim ohladi na -70°C. Doda se rastvor intermedijera 22 (pripremljen prema A7b) (0.0076 mol) u THF (26 ml). Doda se rastvor 1 -(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0.0107 mol) u THF (24 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 3 časa, izlije na led pri -30°C i ekstrahuje sa CII2CI2. Organski sloj se odvoji, osuši (MgS04). profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1: 15-40 pm) zatim prečisti kolonskom hromatografijom preko kromasila (eluens: CFI2CI2/CH3OH/NFI4OH 99/1/0.05). Tri frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 0.44 g frakcije 1 (dija A). 0.257 g frakcije 2 i 0,02 g frakcije 3. Frakci ja 1 se kristaiiše iz DIPE. Talog se odtiitruje i osuši. Prinos: 0,14 g finalnog jedinjenja 9 (tačka topljenja: 172<C>'C).
f. Priprema jedinjenja 10 i 11
^BuLi 1,6M (0,0084 mol) se doda kapajući pri -20°C u rastvor A'-( l-metiletil)-2-propanamina (0,0084 mol) u THF (24 ml). Smeša se meša pri -20°C tokom 20 minuta, zatim ohladi na
-70°C. Doda se rastvor intermedijera 16 (pripremljen prema A6A.b) (0.0076 mol) u THF (26 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 1 časa i 30 minuta. Doda se rastvor l-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0,0107 mol) u THF (22 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 3 časa. zatim izlije na led pri -30°C i ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se odvoji, osuši (MgSO-t). profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (4,8 g) se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1: 15-40 pm). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 0,52 g frakcije 1 i 0.42 g frakcije 2. Obe frakcije se kristal išu iz DIPE. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 0.47 g finalnog jedinjenja 10 (23%)
(dijastereoizomer A; tačka topljenja: 191 °C) i 0,27 g finalnog jedinjenja 11 ( 7%)
(dijastereoizomer B; tačka topljenja: 179°C).
ti.Priprema jedinjenja 17, 18, 19 i 20
ffBuLi 1.6M (0,0114 mol) se doda kapajući pri -20°C u rastvorA'"-( l-metiletil)-2-propanamina(0.0114 mol) u THF (32 ml). Smeša se meša pri -20'C tokom 20 minuta, zatim ohladi na -70°C. Doda se rastvor intermedijera 11 (pripremljen prema A4.c) (0.0104 mol) u THF (34 rnl). Smeša se meša tokom 1 časa i 30 minuta. Doda se rastvor l-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (0,0146 mol) u THF (30 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 3 časa, zatim izlije pri -30°C i ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se odvoji, osuši (MgSO-i). profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (5,3 g) se prečisti dvaput kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1: 15-40 pm). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 0.45g Fl i 0.22g F2. Obe frakcije se kristališu iz DIPE. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 0,154g F3 (dija A) i 0.11 g F4 (dija B). F3 se razdvoji u dva enantiomera sa Chiral PAK AD (eluens: EtOH 100: 20 pm). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Svaki frakcija se kristaiiše zasebno iz DIPE/dietil etar. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 0,19 gjedinjenja 17 (Al) i 0.175 gjedinjenja 18 (A2). F4 se razdvoji u dva enantiomera sa Chiral PAK AD (eluens: EtOH/iPrOH 90/10; 20 pm). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Svaki frakcija se kristaiiše zasebno iz DIPE/dietil etar. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 0.1 g jedinjenja 19 (BI) i 0,1 g jedinjenja 20 <B2).
h. Priprema jedinjenja 21i 22
nBuLi 1,6M u heksanu (3.4 ml. 0.0055 mol) se doda polako pri -20°C pod tokom N2u rastvor diizopropilamina (0,78 ml, 0.0055 mol) u THF (8,5 ml). Smeša se meša pri -20°C tokom 20 minuta, zatim ohladi na -70°C. Polako se doda rastvor 3-(4-hloro-benzil)-6-bromo-2-metoksi-kvinolina (1,67 g. 0.0046 mol) u THF (34 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 1 časa i 30 minuta. Polako se doda rastvor l-(dirnetilamino)-5-(4-metoksi-fenil)-pentan-3-ona (1.13 g, 0.0055 mol) u THF (30 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 2 časa. hidrolizuje pri
-30°C sa ledom i vodom, te ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se odvoji, osuši preko MgS04, profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 97/3/0.1: 15-40 pm). Jedna frakcija se sakupi i rastvarač se upari. Ova frakcija se prečisti superkritičnom tečnom hromatografijom (SCF)
(C02/MeOH/2-propanol: 95/5/0.5. cijano kolona). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Frakcije se zasebno kristališu iz diizopropiletra. Prinos: 0,220 g finalnog jedinjenja 21 (8%)
(dijastereoizomer A; tačka topljenja: 142°C) kao bela čvrsta supstanca i 0.09 g finalnog jedinjenja 22 (3,3%) (dijastereoizomer B: tačka topljenja: 160°C) kao bela čvrsta supstanca.
i. Priprema jedin jenja 23 i 24
nBuLi 1,6M u heksanu (3,4 ml, 0,0055 mol) se doda polako pri -20°C pod tokom N2u rastvor diizopropi lamina (0,78 ml. 0,0055 mol) u TI i F (8.5 ml). Smeša sc meša pri -20°C tokom 20 minuta, zatim ohladi na -70°C. Polako se doda rastvor intermedijera 31 (0,0046 mol) u THF (34 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 1 časa i 30 minuta. Polako se doda rastvor intermedijera 24 (0,0055 mol) u THF (30 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 2 Časa. hidrolizuje pri -30°C sa ledom i vodom, te ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se odvoji, osuši preko MgS04, profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: CH2CI2/CHjiOH/NHjOH: 97/3/0.1: 15-40 pm). Jedna frakcija se sakupi i rastvarač se upari. Ova frakcija se prečisti pomoću SFC (C02/MeOH/2-propanol: 95/5/0.5. cijano kolona). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Frakcije se zasebno kristališu iz diizopropiletra. Prinos: finalno jeđinjenje 23 (5%)
(dijastereoizomer A) kao bela penasta supstanca i finalno jeđinjenje 24 (2.3%)
(dijastereoizomer B) kao bela penasta supstanca.
j.Priprema jedinjenja 29 i 30
Jedinjenja 29 i 30 se pripreme prema postupku za jedinjenja 14 i 15, ali počevši iz intermedijera 18 i l-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (pripremljen na isti način kako je opisano u J.Am.Chem.Soc.. 1950, 72, 718-721). Prinos: finalno jeđinjenje 29 (4%)
(dijastereoizomer A, tačka topljenja: 180°C) i finalno jeđinjenje 30 (5%) (dijastereoizomer B. tačka topljenja: 120°C).
k. Priprema jedinjenja 31 i32
Jedinjenja 31 i 32 se pripreme na isti način kao i jedinjenja 21 i 22, ali počevši iz intermedijera 19 i 1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (pripremljen na isti način kako je opisano u J.Am.Chem.Soc., 1950. 72. 718-721).
Prinos: finalno jeđinjenje 31 (9%) (dijastereoizomer A) i finalno jeđinjenje 32 (dijastereoizomer B. tačka topljenja: 222°C).
I. Priprema jedinjenja 34 i 35
nBuLi 1,6M u heksanu (2,3 ml, 3.66 mmol) se doda polako pri -20°C pod tokom N2u rastvor diizopropilamina (0,513 ml, 3.66 mmol) u THF (8 ml). Smeša se meša pri -20°C tokom 20
minuta i zatim ohladi na -70°C. Polako se doda rastvor intermedijera 11 (1,0 g. 3,05 mmol) u THF (10 ml). Smeša se mesa pri -70°C tokom 1 časa. Polako se doda rastvor intermedijera 34 (0,96 g. 3,66 mmol) u THF (10 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 1 časa. hidrolizuje pri - "0°C sa ledom i vodom, te ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se odvoji, osuši preko MgSO-t. profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 99/1/0,05; 15-40 pm). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Frakcije se zasebno kristališu iz metanola. Prinos: 0,15 g finalnog jedinjenja 34 (8%) (dijastereoizomer A. tačka topljenja: 194°C) kao bela čvrsta supstanca i 0,13 g finalnog jedinjenja 35 (7% ) (dijastereoizomer B. tačka topljenja: 170°C) kao bela Čvrsta supstanca.
r n.Priprema jedinjenja39 i40
nBuLi 1,6M u heksanu (8,1 ml, 0.013 mol) se doda polako pri -20°C pod tokom N2u rastvor diizopropilamina (1,83 ml, 0,013 mol) u THF (30 ml). Smeša se meša pri -20°C tokom 20 minuta i zatim ohladi na -70°C. Polako se doda rastvor intermedijera 11 (4.1 g, 0.0124 mol) u TFIF (40 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 1 časa i 30 minuta. Polako se doda rastvor intermedijera 37 (1.3 g, 0.00662 mol) u THF (13 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 1 časa.
hidrolizuje pri -30°C sa ledom i vodom, te ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se odvoji, osuši preko MgS04, profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (5,7 g) se prečisti kolonskom
hromatografijom preko silika gela (eluens: CHzCb/C^OH/NI^OH: 94/6/0.1; 15-40 pm). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Frakcije se zasebno kristališu iz DIPE. Prinos: 0.106 g finalnog jedinjenja 39 (2%) (dijastereoizomer A. tačka topljenja: 140°C) kao bela čvrsta supstanca i 0.068 g finalnog jedinjenja 40 (1%) (dijastereoizomer B. tačka topljenja: 250°C) kao bela čvrsta supstanca.
n. Priprema jedinjenja 41 i 42
nBuLi 1,6M u heksanu (3 ml, 0,0048 mol) se doda polako pri -20°C pod tokom N2u rastvor diizopropilamina (0,67 ml, 0,0048 mol) u THF (14 ml). Smeša sc meša pri -20°C tokom 20 minuta, zatim ohladi na -70°C. Polako se doda rastvor intermedijera 11 (1.44 g. 0.0044 mol) u THF (15 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 1 časa i 30 minuta. Polako se doda rastvor intermedijera 27 (1.5 g, 0.0062 mol) u THF (15 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 3 časa. hidrolizuje pri -30°C sa ledom i vodom, te ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se odvoji, osuši preko MgS04, profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (3.2 g) se prečisti kolonskom hromatografijom preko Cl8 (eluens: CH3OH/NH4HCO3: 95/5: Kromasil Cl 8. 10 um). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Frakcije se kristališu zasebno iz diizopropiletra i dietiletra. Prinos: 0,045g finalnog jedinjenja 41 (3%) (dijastereoizomer A, tačka topljenja: 112°C) kao bela čvrsta supstanca i 0,2 g finalnog jedinjenja 42 (12%) (dijastereoizomer B. tačka topljenja: 124°C) kao bela čvrsta supstanca.
0.Priprema jedinjenja 43 i 44
nBuLi 1,6M u heksanu (4,1 ml. 0,0066 mol) se doda kapajući pri -20°C pod tokom N2u rastvor diizopropilamina (0,93 ml, 0.0066 mol) u THF (12 ml). Smeša se meša pri -20°C tokom 20 minuta, zatim ohladi na -70°C. Doda se rastvor intermedijera 38 (2,6 g. 0.0060 mol) u THF (27 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 1 časa i 30 minuta. Doda se rastvor 1 -
(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (pripremljen na isti način kako je opisano u J.Am.Chem.Soc., 1950. 72, 718-721) (1.7 g. 0.0084 mol) u TUF (20 ml). Smeša se meša pri - 70°C tokom 3 časa, hidrolizuje pri -30°C sa ledom i vodom, te ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se odvoji, osuši preko MgSO-i, profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (2.5 g) se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH: 97/3/0,1; 15-40 pm). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prinos: 0,15 g frakcije 1 i 0,22 g frakcije 2. Frakcija 1 se kristaiiše iz DIPE/dietil etar. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 0.129 finalnog jedinjenja 43 (3.4%) (dijastereoizomer A. tačka topljenja: 94°C). Frakcija 2 se ponovo prečisti kolonskom hromatografijom preko siiika gela (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH:97/3/0.1;15-40 pm) i kristaiiše iz DIPE/dietil etar. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 0.059 g finalnog jedinjenja 44 (2%) (di jastereoizomer B. tačka topljenja: 103°C).
Primer B2
a. Priprema iedinienia 12
Smeša finalnog jedinjenja 5 (pripremljeno prema Bl.c) (0.282 mol) i HCOONHa (1.41 mol) u Pd/C (0.15 ml) i CH3OH (3 ml) se meša i refluksuje tokom 30 minuta, zatim ohladi do sobne temperature, profiltruje preko celita i ispere sa CHjCb. Filtrat se ispere sa H2O. zatim sa zasićenim NaCI. Organski sloj se odvoji, osuši (MgS04>. profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak se kristaiiše iz DIPE, Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 0.11 g finalnog jedinjenja 12 (86%) (tačka topljenja: 122°C).
b. Priprema jedinjenja 36
Rastvor finalnog jedinjenja 15 (0,25 g. 0.00047 mol), piridin-3-boronske kiseline (0.116 g. 0,00094 mol) i tetrakis (trifenilfosfin) paladijuma(O) (0.054 g. 0.000047 mol) u etilenglikol
dimetil etru (13 ml) i rastvoru natrijum karbonata 2M (0,94 ml) se meša preko noći pri 80°C. Zatim se rastvor ohladi do sobne temperature, izlije u vodu i ekstrahuje sa ClbCb. Organski sloj se odvoji, osuši preko MgS04. profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (0,3 g) se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: CH2CJ2/CH3OH/NH4OH; od 99/1/0.1 do 94/6/0,6; 15-30 pm). Čista frakcija se sakupi i rastvarač se upari. Prinos: 0.024 g finalnog jedinjenja 36 (9,6%).
Primer B3
a.Priprema jedinjenja25, 26, 27 i 28
Da se dobiju odgovarajući enantiomeri. 0.416 g finalnog jedinjenja 49 (dijastereoizomer A) se prečisti pomoću SFC hiralne hromatografije (ChiralPakADH 250x21 mm. eluens: C02/EtOH/2-propanol 85/15/0,3). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari. da se dobije 0,13 g finalnog jedinjenja 25 (enantiomer Al) kao bela čvrsta supstanca i 0.13 g finalnog jedinjenja 26 (enantiomer A2).
Da se dobiju odgovarajući enantiomeri. 0,655 g finalnog jedinjenja 50 (dijastereoizomer B) se prečisti pomoću SFC hiralne hromatografije (ChiralPakADH 250x21 mm. eluens: C02/EtOH/2-propanol:85/l 5/0.3). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari, da se dobije 0,105 g finalnog jedinjenja 27 (enantiomer BI) kao bela čvrsta supstanca i 0.1 g finalnog jedinjenja 28 (enantiomer B2).
Primer B4
a.Priprema jedinjenja 33
Finalno jeđinjenje 33 se pripremi na isti način kao i jeđinjenje 21 počevši iz intermedijera 23 i l-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona (pripremljen na isti način kako je opisano u J.Am.Chem.Soc.. 1950. 72, 718-721). Prinos: 5% finalnog jedinjenja 33 (dijastereoizomer
A).
Primer B5
a. Priprema jedinjenja 92
nBuLi 1.6M u heksanu (2,5 ml, 0,004 mol) se doda polako pri -20°C pod tokom N: u rastvor diizopropilamina (0.562 ml, 0,004 mol) u THF (9 ml). Smeša se meša pri -20°C tokom 20 minuta, zatim ohladi na -70°C. Polako se doda rastvor intermedijera 11 (1,1 g. 0.00334 mol) u THF (11 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 1 časa. Polako se doda rastvor intermedijera 36 (1.0 g, 0.00334 mol) u TF1F (10 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 1 časa. hidrolizuje pri -30°C sa ledom i vodom, te ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se odvoji, osuši preko MgSOj. profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: cikloheksan/EtOAc; 83/17; 15-40 pm). Čista frakcija se sakupi i rastvarač se upari. Prinos: 0.75 g intermedijera 36 (smeša dijastereoizomera) (36%). h. Priprema jedinjenja 37 i 38
Smeša finalnog jedinjenja 92 (0,45 g, 0,72 mmol) u CH2CI2(2 ml), amonijum formata (0,23 g, 0.0036 mol), paladijuma na aktivnom uglju 10% (0,45 g) u metanolu (9 ml) se meša tokom 30 minuta pri 80°C. Zatim se smeša izlije u vodu sa ledom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa rastvorom soli. osuši preko MgSO-i. profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (0,45 g) se prečisti kolonskom hromatografijom preko silika gela (eluens: toluen/2-propanol/ NH4OH; 90/10/0,5: 15-40 pm). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Frakcije se zasebno kristališu iz DIPE. Prinos: 0,102 g finalnog jedinjenja 37 (30%) (dijastereoizomer A, tačka topljenja: 134°C) kao bela čvrsta supstanca i 0,064 g finalnog jedinjenja 38 (20%)
(dijastereoizomer B. tačka topljenja: 138°C) kao bela Čvrsta supstanca.
Primer B6
Priprema jedinjenja 58
NaBHU (0,0007 mol) se doda pri 0°C u rastvor intermedijera 39 (0.0007 mol) (pripremljen prema Primeru A15) u MeOH (6 ml) i THF (6 ml). Smeša se meša pri 0°C tokom 2 časa, izlije u H2O i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim NaCI. osuši (MgSO-i). profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (0.7 g) se prečisti kolonskom hromatografijom preko kromasila (eluens: CThCb/CHjOI1/NHiOH 98/2/0.2; 3.5 um). Ciste frakcije se sakupe i rastvarač sc upari. Ova frakcija se kristaiiše iz DIPE/dietil etar. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 0.05 g jedinjenja 58 (dija A).
Tabele 1 do 5 ispod navode jedinjenja koja se pripreme prema jednom od gornjih Primera
(Pr. br.)
ANALITIČKI DEO
LCMS rezultati
Opšti postupak
HPLC gradijent obezbedi se sa Allianee HT 2795 {Waters) sistemom koji se sastoji od kvaterne pumpu sa degaserom. uređaja za automatsko uzorkovanja i DAD detektora. Tok iz kolone se razdvoji do MS detektora. MS detektori su konfigurisani sa elektrosprej jonizacionim izvorom. Napon kapilarne igle je 3 kV i temperatura izvora se održava pri 100°C na LCT (vreme leta-Z-sprej maseni spektrometar od Waters) te 3.15 kV i 110°C na ZQ (jednostavni kvadripol- Z-sprej maseni spektrometar od Waters). Azot se koristi kao gas za nebulizovanje. Prikupljanje podataka se izvrši sa Waters-Micromass MassLynx-Openlynx sistemom za obradu podataka.
Postupak 1
Dodatno uz opšti postupak: Reverzno fazna HPLC se izvede na Kromasi! C18 koloni (5 pm. ^-,6 x 150 mm) sa brzinom toka od 1.0 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A: 100% 7 rnM amonijum acetat; mobilna faza B: 100% acetonitril; mobilna faza C: 0,2% mravlja
kiselina + 99.8% ultra čista voda) se upotrebe da se izvede stanje gradijenta od 30% A. 40% B i 30% C (zadržavanje tokom 1 minute) do 100% B u 4 minuta. 100% B tokom 5 minuta i reekvilibrirano sa početnim uslovima tokom 3 minuta. Koristi se injekciona zapremina od 5 pl.
Napon konusa je 20 V za mod pozitivnog konizovanja. Maseni spektri se dobiju skenirajući od 100 do 900 u 0.8 sekunda koristeći odlaganje između skeniranja od 0.08 sekunda.
Postupak 2
Dodatno uz opšti postupak: Reverzno fazna HPLC se izvede na Sunfire Cl 8 koloni (3,5 pm. ^-.6 x 100 mm) sa početnom brzinom toka od 0.8 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 25% 6.5 mM amonijum acetat + 50% acetonitril -25% mravlja kiselina (ml/1): mobilna faza B: 100% acetonitril) se upotrebe da se izvede stanje gradijenta od 100% A (zadržavanje tokom 1 minute) do 100% B u 4 minuta, zadržavanje pri 100% B pri brzini toka od 1.2 rnl/min tokom 4 minuta i reekvilibrirano sa početnim uslovima tokom 3 minuta). Koristi se injekciona zapremina od 10 pl. Napon konusa je 20 V za mod pozitivnog i negativnog jonizovanja. Maseni spektri se dobiju skenirajući od 100 do 1000 u 0.4 sekunda koristeći odlaganje između skeniranja ođ 0.3 sekunda.
Postupak3
Dodatno uz opšti postupak: Reverzno fazna HPLC se izvede na Kromasil C18 koloni (5 pm, ^■,6 x 150 mm) sa brzinom toka od 1.0 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A: 100% 7 rnM amonijum acetat; mobilna faza B: 100% acetonitril; mobilna faza C: 0.2% mravlja kiselina + 99.8% ultra čista voda) se upotrebe da se izvede stanje gradijenta od 30% A. 40% B i 30% C (zadržavanje tokom 1 minute) do 100% B u 4 minuta. 100% B tokom 5 minuta i reekvilibrirano sa početnim uslovima tokom 3 minuta. Koristi se injekciona zapremina od 5 pl. Napon konusa je 20 V za mod pozitivnog i negativnog jonizovanja. Maseni spektri se dobiju skenirajući od 100 do 900 u 0.8 sekunda koristeći odlaganje između skeniranja od 0.08 sekunda.
Postupak 4
Dodatno uz opšti postupak: Reverzno fazna HPLC se izvede na Sunfire Cl 8 koloni (3.5 pm. ^-.6 x 100 mm) sa početnom brzinom toka od 0.8 ml/min. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 35% 6.5 mM amonijum acetat + 30% acetonitril + 35% mravlja kiselina (2 ml/l): mobilna faza B: 100% acetonitril) se upotrebe da se izvede slanje gradijenta od 100% A (zadržavanje tokom 1 minute) do 100% B u 4 minuta, zadržavanje pri 100% B pri brzini toka od 1.2 ml/min tokom 4 minuta i reekvilibrirano sa početnim uslovima tokom 3 minuta. Koristi se injekciona zapremina od 10 pl. Napon konusa je 20 V za mod pozitivnog i negativnog jonizovanja. Maseni spektri se dobiju skenirajući od 100 đo 1000 u 0.4 sekunda koristeći odlaganje između skeniranja od 0.3 sekunda.
Optička rotacija
Optička rotacija se meri koristeći pol ari metar. [a]D<20>naznačava optičku rotaciju merenu sa svetlom pri talasnoj dužini D-linije natrij uma {589 nm) pri temperaturi od 20°C. Tabela 7 navodi dobijene vrednosti optičke rotacije, koncentraciju i rastvarač korišćcn da se izmeri optička rotacija.
Farmakološki primeri
Priprema bakterijskih suspenzija za testiranje osetljivosti:Bakterije korišćene u ovoj studiji gajene su preko noći u bocama koje sadrže i 00 ml Miler-Hintonovog buljona (Becton Dickinson - kat. br. 275730) u sterilnoj dejonizovanoj vodi. uz protresanje, pri 37°C. Početni rastvori (0,5 ml/tubi) se čuvaju pri -70°C do korišćenja. Titracije bakterija se izvedu u mikrotitarskim pločicama i odrede se jedinice koje formiraju kolonije (CFU). Uopšteno, razina inokuluma od otprilike 100 CFU se koristi za testiranje osetljivosti.
Testiranje osetljivosti na antihakterijsko sredstvo: određivanje ICgo
Esej na mikrotitarskoj ploči
Sterilne plastične mikrotitarske ploče sa ravnim dnom i 96 udubljenja napune se sa 180 pl sterilne dejonizovane vode, obogaćene sa 0,25% BSA. Nakon toga. dodaju se početni rastvori (7.8x finalna testna koncentracija) jedinjenja u 45 pl zapreminama u stupcu 2. Serijska peteroslruka razblaženja (45 pl u 180 pl) urade se direktno u mikrotitarskim pločama od stupca 2 do stupca 11. Netretirani kontrolni uzorci sa (stubac I) i bez (stubac 12) inokuluma se uključe u svaku mikrotitarsku ploču. Zavisno od tipa bakterija, približno 10 do 60 CFU po udubljenju bakterijskog inokuluma (100 TCID50). u zapremini od 100 pl u 2.8x Miler-Hintonov buljon medijumu, se doda redovima A do H, sem stubcu 12. Ista zapremina buljon medijuma bez inokuluma se doda stubcu 12 u redu A do H. Kulture se inkubiraju pri 37°C tokom 24 Časa pod normalnom atmosferom (inkubator sa otvorenim ventilom za vazduh i kontinuisanom ventilacijom). Na kraju inkubacije, jedan dan nakon inokulacije. bakterijski rast se kvantifikuje fluorometrijski. Zato, doda se resazurin (0,6 mg/ml) u zapremini od 20 pl u sva udubljenja 3 časa nakon inokulacije, i te se pločice ponovo inkubiraju preko noći. Promena boje od plave do ružičaste upućuje na rast bakterija.
Fluorescenija se očita u računarom kontrolisanom fluorometru (Cvtofluor Biosearch) pri
ekscitacionoj talasnoj dužini od 530 nm i emisionoj talasnoj dužini od 590 nm. Izračuna se % postignutog inhibisanja rasta sa jedinjenjima prema standardnim postupcima. ICoo ( izraženo u pg/ml) se definiše kao 90% inhibitorne koncetracije za bakterijski rast. Rezultati su prikazani u Tabeli 8 ispod.
Postupak razblaženja agara.
MIC99vrednosti (minimalna koncentracija za postizanje 99% inhibisanja bakterijskog rasta) mogu da se odrede izvodeći standardni postupak razblaženja agara prema NCCLS standardima<*>u čemu korišćeni medijum uključuje Miler-Hintonov agar.
<*>Clinical and Laboratorv Standards Institute. 2005. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibilitv Tests for Bacteria That Grovvs Aerobicallv: Approved Standard - šesto izdanje
Eseji smrtnosti tokom vremena
Baktericidna ili bakteriostatska aktivnost jedinjenja može da se odredi u eseju smrtnosti tokom vremena koristeći postupak mikrorazblaženja buljona<*>. U eseju smrtnosti tokom vremena saStaphylococcus aureusi meticilin rezistentnimS. aureus(MRSA), početni inokulumS. auruesi MRSA je 10<h>CFU / ml u Miler-Hintonovom buljonu. Antibakterijska jedinjenja se koriste pri koncentraciji od 0.1 do 10 puta MIC (tj. ICg» kako je utvrđeno esejem u mikrotitarskoj ploči). Udubljenja koja ne primaju antibakterijski agens čine kontrolu rasta kulture. Pločice koje sadrže mikroorganizam i testna jedinjenja se inkubiraju pri 37°C. Nakon 0, 4. 24 i 48 časova inkubacije, uklone se uzorci za određivanje broja vijabilnih serijskim razblaženjem (10"' do IO"<6>) u sterilnom PBS i nasadivanjem (200 pl) na Miler-Hintonov agar. Pločice se inkubiraju pri 37°C tokom 24 časa i odredi se broj kolonija. Mogu da se konstruišu krive smrtnosti iscrtavanjem logioCFU po ml naprema vremenu. Baktericidni efekt je uobičajeno delinisan kao 3-logw smanjenje u broju CFU po ml u poređenju sa netretiranim inokulumom. Potencijalni efekt prenosa lekova se ukloni serijskim razblaženjima i brojanjem kolonija pri najvišem razblaženju korišćenom za nasađivanje. Nije uočen efekt prenosa pri razblaženju od IO"<2>korišćenom za nasađivanje. Ovo rezultuje granicom detekcije od 5 X IO2 CFU/ml ili <2,7 log CFU/ml.
<*>Zurenko.G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766. novel oxazolidinone entibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Određivanje čelijskih razina A TP
Kako bi se analizovalo promenu u ukupnoj ćelijskoj koncentraciji ATP (koristeći A TP Bioluminescence komplet, Roche), eseji se izvedu gajeći kulturuXaureus(ATCC29213) početnog rastvora u bocama sa 100 ml Miler-l lintona i inkubiranjem u inkubatoru sa tresilicom tokom 24 časa pri 37°C (300 opm). Izmeri se OI)405nmi izračuna CFU/ml. Kulture se razblaže do lxlOh CFU/ml (finalna koncentracija za merenje ATP: 1x10^ CFU/100 pl po udubljenj u) i dodaše testno jeđinjenje pri 0.1 đo 10 puta MIC (tj. \ Cm kako je utvrđeno esejem u mikrotitarskoj ploči). Te se tube inkubiraju tokom 0. 30 i 60 minuta pri 300 opm i 37°C. Koristi se 0.6 ml bakterijske suspenzije iz tuba sa poklopcem i doda u nove 2 ml epenđorf tube. Doda se 0.6 ml reagensa za ćelijsko liziranje (Roche komplet), vorteksira pri maksimalnoj brzini i inkubira tokom 5 minuta pri sobnoj temperaturi. Ohladi se na ledu. Luminometar se ostavi da se zagreje na 30°C (Luminoskan Ascent Labsvstems sa injektorom). Ispuni se jedan stubac {= 6 udubljenja) sa 100 pl istog uzorka. Doda se 100 pl luciferaza reagensa u svako udubljenje koristeći injektorski sistem. Meri se iummesceneija tokom 1 sek.

Claims (31)

1.Korišćenje jedinjenja naznačeno time sto je za proizvodnju medikamenta za lečenje bakterijske infekcija uzrokovane sa stafilokokima. enterokokima ili streptokokima. pomenuto jeđinjenje koje je jeđinjenje formule (la) ili (lb) farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazne adicione soli od toga. stereohemijski izomernog oblika od toga. tautomernog oblika od toga ili N-oksid oblika od toga. u čemu R<1>je vodonik, halo, haloalkil. cijano. hidroksi. Ar. Het, alkil. alkiloksi, alkiltio. alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; p je celi broj jednak 1, 2. 3 ili 4; R2 je vodonik, hidroksi, merkapto. alkiloksi. alkiloksialkiloksi. alkiltio. mono ili di(alkil)amino ili radikal formule u čemu Y je CH2. O. S. NH ili iV-alkil: R3je Ar ili Het: R<4>i R^ svaki nezavisno su vodonik. alkil ili benzil: ili R<4>i R<?>zajedno i uključujući N na kojeg su vezani mogu da formiraju radikal odabran iz grupe od pirolidinil, 2-pirolinil, 3-piroIinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazoiil. pirazolil. triazolil. piperidinil, piridinil, piperazinil, piridazinil. pirimidinil. pirazinil. triazinil, morfolinil i tiomorfolinil. opciono supstituisan sa alkil, halo. haloalkil. hidroksi. alkiloksi. amino. mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil ili pirimidinil: Rf> je vodonik, halo, haloalkil, hidroksi. Ar, alkil. alkiloksi. alkiltio. alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; ili dva susedna R<6>radikala mogu da se uzmu da zajedno formiraju bivalentni radikal formule -CH=CH-CH=CH-; r je celi broj jednak 1, 2. 3, 4 ili 5: R<7>je vodonik. alkil. Ar ili Het; R8 je vodonik ili alkil; Rq je okso; ili R<8>i R<9>zajedno formiraju radikal -CH=CH-N=: alkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 3 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu svaki atom ugljenika može da bude opciono supstituisan sa hidroksi. alkiloksi ili okso; Alk je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika; Ar je homocikal odabran iz grupe od fenil. naftil, acenaftil i tetrahidronaftil. svaki homocikal opciono supstituisan sa 1. 2 ili 3 supstituenta. svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od hidroksi, halo. cijano. ni tro. amino. mono- ili dialkilamino, alkil. haloalkil, alkiloksi. haloalkiloksi. karboksil. alkiloksikarbonil. aminokarbonil. morfolinil i mono- ili dialkilaminokarbonil: Het je monociklički heterocikal odabran iz grupe od A'-fenoksipiperiđinil. piperidinil. pirolil, pirazolil. imidazoiil, furanil. tienil, oksazolil. izoksazolil. tiazolil, izotiazolil. piridinil. pirimidinil. pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikal odabran iz grupe od kvinolinil. kvinoksalinil, indolil. benzimidazolil. benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazoiil. benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil. 2.3-dihidrobenzo[1.4]dioksinil i benzo[l .3|dioksolil; svaki monociklički i biciklički heterocikal može opciono da bude supstituisan sa 1. 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od halo, hidroksi. alkil. alkiloksi i Ar-karbonil: halo je supstituent odabran iz grupe od fluoro. hloro. bromo i jodo; i haloalkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika ili ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 3 do 6 atoma ugljenika ili ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji poseduje od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu jedan ili više atoma ugljenika su supstituisani sa jednim ili više halo atoma.
2. Korišćenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što R<1>je vodonik, halo, alkil. alkiloksi, Ar ili Het.
3. Korišćenje prema patentnom zahtevu 2 naznačeno time što R' je vodonik, halo. alkil ili alkiloksi.
4. Korišćenje prema patentnom zahtevu 3 naznačeno time što R<1>je vodonik ili halo. fl.
Korišćenje prema patentnom zahtevu 4 naznačeno time što R' je halo.
6. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što je p jednako 1.
7. Korišćenje prema patentnom zahtevu 6 naznačeno time što je R<1>supstituent smešten na poziciji 6 kvinolinskog prstena.
8. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što R<2>je alkiloksi. alkiltio. mono- ili di(alkil)amino ili alkiloksialkiloksi.
9. Korišćenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 7 naznačeno time što R2 je vodonik. alkiloksi ili alkiltio.
10. Korišćenje prema patentnom zahtevu 8 ili 9 naznačeno time što R<2>je CMalkiloksi.
J1, Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što R3 je Ar.
12. Korišćenje prema patentnom zahtevu 11 naznačeno time što R<3>je naftil ili fenil. opciono supstituisan sa 1 ili 2 halo.
13.Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što R<4>i R<J>svaki nezavisno su vodonik ili Ci-4alkil.
14. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što R'1 je vodonik.
15. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time Što R<7>je vodonik.
16. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što Alk je rnetilen ili etilen.
17. Korišćenje prema patentnom zahtevu 16 naznačeno time što Alk je etilen.
18. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što jeđinjenje je jeđinjenje prema formuli (la).
19. Korišćenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što jeđinjenje je jeđinjenje formule (la) u čemu R<l>je vodonik, halo, G-4alkiI. C|.4alkiloksi. Ar ili Het; p = l ili 2; R<2>je CMalkiloksi, CMalkiltio. mono- ili di(CMaIkil)amino, CMalkiloksiCMalkiloksi; R1 je opciono supstituisani naftil ili fenil: R<4>i R<5>svaki nezavisno su vodonik ili Ci-4alkil: ili R<4>i R- zajedno i uključujući N na kojeg su spojeni formiraju piperidinil: Kh je vodonik, halo, Ci^alkil ili CMalkiloksi; r je jednako 1; R7 je vodonik; Alk je rnetilen ili etilen.
20. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što bakterijska infekcija je infekcija sa gram-pozitivnom bakterijom.
21. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time sto je jeđinjenje odabrano između farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazne adicione soli od toga. stereohemijski izomernog oblika od toga. tautomernog oblika od toga ili N-oksid oblika od toga.
22. Jeđinjenje naznačeno time što je odabrano između farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazne adicione soli od toga. stereohemijski izomernog oblika od toga. tautomernog oblika od toga ili N-oksid oblika od toga.
23. Jeđinjenje naznačeno time što je odabrano između farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazne adicione soli ođ toga. stereohemijski izomernog oblika od toga. tautomernog oblika od toga ili N-oksid oblika od toga.
24. Jeđinjenje naznačeno time što je odabrano između farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazne adicione soli od toga, stereohemijski izomernog oblika od toga. tautomernog oblika od toga ili N-oksid oblika od toga, u čemu stereohemijski izomerni oblik koji se prvi izoluje je obeležen kao "A" i drugi kao "B".
25. Kombinacija nazanačena time stoje kombinacija (a)jedinjenja formule (la) ili (lb) kako je definisano u bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva i (b) jednog ili više drugih antibakterijskih agensa uz uslov da jedan ili više drugih antibakterijskih agensa su drukčiji od antimikobakterijskih agensa, u čemu kombinacija je za korišćenje u lečenju bakterijske infekcije uzrokovane sa stafilokokima. enterokokima ili streptokok i ma.
26. Farmaceutska kompozicija nazanačena time što obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač i, kao aktivni sastojak, terapijski delotvornu količinu (a) jedinjenja formule (la) ili (lb) kako je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva l do 24 i (b) jednog ili više drugih antibakterijskih agensa uz uslov da jedan ili više drugih antibakterijskih agensa su drukčiji od antimikobakterijskih agensa, u čemu kompozicijaje za korišćenje u lečenju bakterijske infekcije uzrokovane sa stafilokokima. enterokokima ili streptokokima.
27. Jeđinjenje kako je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 24. naznačeno time stoje za korišćenje u lečenju bakterijske infekcije uzrokovane sa stafilokokima, enterokokima ili streptokokima.
28. Proizvod naznačen time što sadrži (a) jeđinjenje formule (la) ili (lb) kako je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 21 i (b) jedan ili više drugih antibakterijskih agensa uz uslov da jedan ili više drugih antibakterijskih agensa su drukčiji od antimikobakterijskih agensa, kao kombinovani preparat za istovremeno, odvojeno ili uzastupno korišćenje u lečenju bakterijske infekcije uzrokovane sa stafilokokima, enterokokima ili streptokokima.
29. Korišćenje kako se zahteva u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 24. kombinacija kako se zahteva u patentnom zahtevu 25, kompozici ja kako se zahteva u patentnom zahtevu 26, jeđinjenje kako se zahteva u patentnom zahtevu 27 ili proizvod kako se zahteva u patentnom zahtevu 28. u Čemu bakterijska infekcija je infekci ja sa meticilin rezistentnimStaphvlococcus aureus(MRSA), meticilin rezistentnim koagulaza negativnim stafilokokima (MRCNS). penicilin rezistentnimStreptococcus pneumoniaeili višestruko rezistentnimEnterococcus faecium.
30. Korišćenje, kombinacija, kompozicija, jeđinjenje ili proizvod kako se zahteva u patentnom zahtevu 29, u čemu bakterijska infekcija je infekcija saStaphylococctts aureusiliStreptococcus pne umoniae.
31. Korišćenje, kombinacija, kompozicija, jeđinjenje ili proizvod kako se zahteva u patentnom zahtevu 30. u čemu bakterijska infekcija je infekcija saStaphvlococcus aureus(MRSA).
RS20161121A 2005-06-28 2006-06-26 Derivati kvinolina kao antibakterijski agensi RS55408B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05105769 2005-06-28
EP06763891.6A EP1898910B1 (en) 2005-06-28 2006-06-26 Quinoline derivatives as antibacterial agents
PCT/EP2006/063556 WO2007000436A1 (en) 2005-06-28 2006-06-26 Quinoline derivatives as antibacterial agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55408B1 true RS55408B1 (sr) 2017-04-28

Family

ID=35445742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20161121A RS55408B1 (sr) 2005-06-28 2006-06-26 Derivati kvinolina kao antibakterijski agensi

Country Status (33)

Country Link
US (2) US20100204270A1 (sr)
EP (1) EP1898910B1 (sr)
JP (1) JP5193859B2 (sr)
KR (1) KR101423229B1 (sr)
CN (1) CN101252928B (sr)
AP (1) AP2733A (sr)
AR (1) AR057654A1 (sr)
AU (1) AU2006263884B2 (sr)
BR (1) BRPI0612534B8 (sr)
CA (1) CA2612623C (sr)
CY (1) CY1118515T1 (sr)
DK (1) DK1898910T3 (sr)
EA (1) EA014163B1 (sr)
ES (1) ES2606772T3 (sr)
HR (1) HRP20161704T1 (sr)
HU (1) HUE031268T2 (sr)
IL (1) IL188394A (sr)
JO (1) JO3270B1 (sr)
LT (1) LT1898910T (sr)
ME (1) ME02690B (sr)
MX (1) MX2008000082A (sr)
MY (1) MY151030A (sr)
NO (1) NO341283B1 (sr)
NZ (1) NZ564339A (sr)
PL (1) PL1898910T3 (sr)
PT (1) PT1898910T (sr)
RS (1) RS55408B1 (sr)
SG (1) SG166799A1 (sr)
SI (1) SI1898910T1 (sr)
TW (1) TWI392494B (sr)
UA (1) UA91549C2 (sr)
WO (1) WO2007000436A1 (sr)
ZA (1) ZA200711149B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9790186B2 (en) 2009-07-21 2017-10-17 Trustees Of Dartmouth College Composition and method for prevention, mitigation or treatment of an enteropathogenic bacterial infection
KR102110355B1 (ko) 2012-04-27 2020-05-14 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항균성 퀴놀린 유도체
CA2869453C (en) 2012-04-27 2021-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Antibacterial quinoline derivatives
CN105037497B (zh) * 2015-03-27 2018-06-26 中牧实业股份有限公司 一种恩拉霉素的提纯方法
WO2017035288A1 (en) * 2015-08-27 2017-03-02 Trustees Of Dartmouth College Composition and method for prevention, mitigation or treatment of an enteropathogenic bacterial infection

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
DE19937116A1 (de) * 1999-08-06 2001-02-08 Bayer Ag Moxifloxacin Kochsalzformulierung
DK1527050T3 (da) * 2002-07-25 2010-07-19 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolin-derivater og deres anvendelse som mycobakterielle inhibitorer
AU2005249231B2 (en) * 2004-05-28 2010-11-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis

Also Published As

Publication number Publication date
CA2612623C (en) 2016-09-27
AP2733A (en) 2013-09-30
CN101252928A (zh) 2008-08-27
IL188394A (en) 2012-09-24
JP5193859B2 (ja) 2013-05-08
BRPI0612534B8 (pt) 2021-05-25
TW200738237A (en) 2007-10-16
CA2612623A1 (en) 2007-01-04
SI1898910T1 (sl) 2017-01-31
HK1120734A1 (en) 2009-04-09
ME02690B (me) 2017-10-20
CN101252928B (zh) 2012-05-23
IL188394A0 (en) 2008-08-07
MX2008000082A (es) 2008-03-24
BRPI0612534A2 (pt) 2010-11-23
EA200800152A1 (ru) 2008-06-30
SG166799A1 (en) 2010-12-29
CY1118515T1 (el) 2017-07-12
ES2606772T3 (es) 2017-03-27
UA91549C2 (ru) 2010-08-10
JO3270B1 (ar) 2018-09-16
DK1898910T3 (en) 2017-01-09
EP1898910A1 (en) 2008-03-19
BRPI0612534B1 (pt) 2020-04-22
US20130030017A1 (en) 2013-01-31
BRPI0612534A8 (pt) 2017-12-26
NO341283B1 (no) 2017-10-02
EA014163B1 (ru) 2010-10-29
WO2007000436A1 (en) 2007-01-04
PT1898910T (pt) 2016-11-16
NO20080481L (no) 2008-02-29
MY151030A (en) 2014-03-31
KR20080028460A (ko) 2008-03-31
JP2008546825A (ja) 2008-12-25
EP1898910B1 (en) 2016-09-28
PL1898910T3 (pl) 2017-03-31
AU2006263884A1 (en) 2007-01-04
ZA200711149B (en) 2009-06-24
US20100204270A1 (en) 2010-08-12
TWI392494B (zh) 2013-04-11
AR057654A1 (es) 2007-12-12
NZ564339A (en) 2011-02-25
HUE031268T2 (en) 2017-06-28
HRP20161704T1 (hr) 2017-02-10
LT1898910T (lt) 2017-01-10
AU2006263884B2 (en) 2013-01-10
KR101423229B1 (ko) 2014-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI381839B (zh) 作為抗菌劑之喹啉衍生物（二）
JP5302680B2 (ja) 抗バクテリア剤としてのキノリン誘導体
CN101232884B (zh) 作为抗菌剂的喹啉衍生物
US20130030016A1 (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
US20130030017A1 (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
RS52606B (sr) Derivati kinolina kao antibakterijski agensi
RS52517B (sr) Kinolinski derivati kao antibakterijski agensi
US20100197727A1 (en) Quinoline Derivatives as Antibacterial Agents
MXPA05013412A (en) Quinoline derivatives as antibacterial agents
BG109179A (bg) Хинолинови производни като антибактериални средства