BRPI0612586A2 - formulações de estrogênios conjugados e bazedoxifeno - Google Patents

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BRPI0612586A2
BRPI0612586A2 BRPI0612586-7A BRPI0612586A BRPI0612586A2 BR PI0612586 A2 BRPI0612586 A2 BR PI0612586A2 BR PI0612586 A BRPI0612586 A BR PI0612586A BR PI0612586 A2 BRPI0612586 A2 BR PI0612586A2
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Ramarao S Chatlapalli
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Pelt Lawrence Van
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Abstract

FORMULAçõES DE ESTROGêNIOS CONJUGADOS E BAZEDOXIFENO. A presente invenção refere-se a formulações de dosagem sólidas contendo estrogênios conjugados e bazedoxifeno, ou um sal deste. Em algumas concretizações, as composições incluem um núcleo compreendendo estrogênios conjugados, e pelo menos um revestimento que compreende bazedoxifeno, ou um sal deste.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES DE ESTROGÊNIOS CONJUGADOS E BAZEDOXIFENO".
Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade aopedido de patente Provisório dos Estados Unidos N9 de Série 60/694.889,depositado em 29 de junho de 2005, o conteúdo total do qual é incorporadopor referência aqui.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a formulações de dosagem sóli-das contendo estrogênios conjugados e bazedoxifeno, ou um sal deste. Emalgumas concretizações, as composições incluem um núcleo contendo es-trogênios conjugados, e um revestimento que inclui bazedoxifeno, ou um saldeste.
Antecedente da Invenção
O uso de terapia de substituição de hormônio para prevençãode perda de osso em mulheres com pós-menopausa é bem-precedente. Oprotocolo normal clama pela suplementação de estrogênio usando tais for-mulações contendo estrona, estriol, etinil estradiol, ou estrogênios conjuga-dos isolados de fontes naturais (por exemplo, estrogênios conjugados Pre-marin® de Wyeth-Ayerst). Em alguns pacientes, a terapia pode ser contra-indicada devido aos efeitos proliferativos de estrogênios não-opostos (estro-gênios não dados em combinação com progestins) terem no tecido uterino.
Esta proliferação está associada com o risco aumentado de endometriosee/ou câncer endometrial. Os efeitos de estrogênios não-opostos no tecido doseio são menos claros, mas é de algum interesse. A necessidade de estro-gênios que pode manter o efeito de poupar o osso, enquanto minimiza osefeitos proliferativos no útero e seio, é evidente.
O uso de indóis como antagonistas de estrogênio tem sido re-portado por Von Angerer, Chemical Abstracts, Vol. 99, N9 7 (1983), AbstractN9 53886u, Também ver, J. Med. Chem. 1990, 33, 2635-2640; J. Med. 1987,30, 131-136. Também ver Ger. Offen., DE 3821148 A1 891228 e WO96/03375. A maioria dos compostos reportados nestas publicações cai emuma classe de compostos melhores caracterizados como sendo "antiestro-gênios puros". Relatórios adicionais de indol antiestrogênios: WO A 9517383 (Kar Bio AB), WO A 93 10741, e WO 93/23374 (Otsuka Pharmaceuti-cals, Japão).
A Patente dos Estados Unidos N9 5.998.402 descreve 2-fenilindoles que são agonísticos/antagonistas de estrogênio úteis para o tra-tamento de doenças associadas com deficiência de estrogênio. Os compos-tos mostram forte ligação ao receptor de estrogênio. Ensaios in vitro, incluin-do um ensaio de fosfatase alcalina Ishikawa1 e um ensaio de transfecçãoERE, mostram que estes compostos são antiestrogênios com pouca ou ne-nhuma estrogenicidade intrínseca, e eles se comprovam capazes de anta-gonizar completamente os efeitos de 17p-estradiol, enquanto mostra poucaou nenhuma estimulação uterina em um ensaio uterino de rato quando do-sado sozinho. Adicionalmente, alguns dos compostos são capazes de inibirperda de osso em um rato ovariotomizado, enquanto mostra pouca ou ne-nhuma estimulação uterina. Estes compostos também diminuem o ganho depeso normalmente visto em animais ovariotomizados, bem como reduz osníveis totais de colesterol. Um tal composto preferido é bazedoxifeno, que é1 -[4-azepan-1 -il-etóxi)-benzil]2-(4-hidróxi-fenil)-3-metil-1 H-indol-5-ol.
O bazedoxifeno é um estrogênio seletivo de tecido para trata-mento e prevenção de osteoporose pós-menstrual. Tem sido reportado pre-venir perda de osso e proteger o sistema cardiovascular, e reduzir ou elimi-nar os efeitos negativos no útero e seio (risco potencial de cânceres uterinoe de seio).
As Patentes dos Estados Unidos NeS 5.998.402 e 6.479.535 re-portam a preparação de acetato de bazedoxifeno. A preparação sintética deacetato de bazedoxifeno também tem aparecido na literatura geral. Ver, porexemplo, Miller et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657. A descrição adi-cional da atividade biológica do fármaco tem aparecido na literatura geraltambém (por exemplo, Miller et al, Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121.Formulações de acetato de bazedoxifeno são também reportadas na Publi-cação de Pedido de Patente dos Estados Unidos Ne 2002/0031548 A1.
Polimorfos de acetato de bazedoxifeno são descritos nos Pedi-dos de Patentes Provisórios dos Estados Unidos N9S de Série 60/560.582,depositado em 7 de abril de 2004, e 60/560.584, depositado em 7 de abril de2004. Formulações de dispersão de acetato de bazedoxifeno são descritasno Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos N2 de Série60/560.452, depositado em 8 de abril de 2004. Sal de bazedoxifeno ascorba-to é descrito no Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos Ne de Sé-rie 60/560.454, depositado em 8 de abril de 2004.
Existe uma necessidade de tratamento de fármaco eficaz paramulheres pós-menopausais para aliviar sintomas vasomotores e proteger osossos sem estimular o endométriõ (que pode conduzir a hiperplasia endome-trial), ou o seio. A presente invenção é dirigida a estas, bem como outrasfinalidades importantes.Resumo da Invenção
Em algumas concretizações, a presente invenção proporcionacomposições farmacêuticas incluindo um núcleo e pelo menos um revesti-mento; no qual o núcleo compreende estrogênios conjugados; e o revesti-mento compreende bazedoxifeno, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste. Em algumas concretizações, os estrogênios conjugados incluem ouconsistem em Premaridin®.
Em algumas concretizações, a composição farmacêutica é umcomprimido. Em algumas concretizações, as composições farmacêuticasincluem um núcleo e pelo menos um revestimento; no qual o núcleo incluiestrogênios conjugados; e o revestimento inclui bazedoxifeno, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.
Em algumas concretizações, o revestimento compreende:
a) um componente de carga compreendendo de cerca de 5% acerca de 30% em peso da formulação farmacêutica;
b) um componente de aglutinante compreendendo de cerca de1% a cerca de 10% em peso da formulação farmacêutica;
c) um componente de agente de umedecimento compreenden-do de cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso da formulação farmacêutica;
d) um componente de antioxidante opcional compreendendo de0% a cerca de 2% em peso da formulação farmacêutica;
e) acetato de bazedoxifeno, compreendendo de cerca de 0,1%a cerca de 20% em peso da formulação farmacêutica; e
f) um componente de quelante opcional compreendendo de 0%a cerca de 0,1 % em peso da formulação farmacêutica.
Em algumas concretizações, os estrogênios conjugados estãopresentes em uma quantidade de cerca de 0,10 a cerca de 1,0 mg; ou decerca de 0,3 a cerca de 0,8 mg; ou de cerca de 0,4 a cerca de 0,5 mg; ou decerca de 0,5 a cerca de 0,7 mg.
Erh algumas concretizações, o bazedoxifeno está presente emuma quantidade de cerca de 1 a cerca de 50 mg, baseado no peso da baselivre de bazedoxifeno, ou de cerca de 5 a cerca de 25 mg, baseado no pesoda base livre de bazedoxifeno, de cerca de 5 a cerca de 15 mg, baseado nopeso da base livre de bazedoxifeno, de cerca de 15 a cerca de 25 mg, base-ado no peso da base livre de bazedoxifeno, de cerca de 35 a cerca de 45mg, baseado no peso da base livre de bazedoxifeno.
Em algumas concretizações, os estrogênios conjugados estãopresentes em uma quantidade de cerca de 0,10 a cerca de 1,0 mg; e o ba-zedoxifeno está presente em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 50mg, baseado no peso da base livre de bazedoxifeno.
Em algumas concretizações, o estrogênio conjugado é Prema-rin®, e o bazedoxifeno é acetato de bazedoxifeno.
Em algumas concretizações, o componente de carga do reves-timento compreende sacarose; o componente de aglutinante do revestimen-to compreende hidroxipropilmetilcelulose; o componente de agente de ume-decimento do revestimento compreende palmitato de sacarose; o compo-nente antioxidante opcional do revestimento, quando presente, compreendeácido ascórbico, ou um sal deste; e o componente de quelante adicional,quando presente, compreende EDTA.
Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas in-cluem adicionalmente revestimento de cor. Em algumas concretizações, orevestimento de cor inclui:a) um componente de carga opcional compreendendo de cercade 0,01% a cerca de 8% em peso da formulação farmacêutica;
b) um componente de aglutinante opcional compreendendo decerca de 0,01% a cerca de 2% em peso da formulação farmacêutica; e
c) um componente de agente de coloração compreendendo decerca de 0,01% a cerca de 6% em peso da formulação farmacêutica. Emalgumas tais concretizações adicionais, o componente de carga opcionalcompreende sacarose. Em algumas tais concretizações adicionais, o com-ponente de aglutinante opcional compreende hidroxipropilmetilcelulose. Emalgumas outras tais concretizações, o componente de agente de coloraçãocompreende dióxido de titânio.
Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas in-cluem ainda um revestimento claro. Em algumas tais reivindicações, o reves-timento claro forma de cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso da formula-ção farmacêutica.
Em algumas concretizações, o componente antioxidante opcio-nal, o componente quelante opcional, ou ambos o componente antioxidanteopcional e o componente quelante opcional, adicionalmente sendo opcio-nalmente presentes no revestimento conforme descrito acima, podem tam-bém cada independente e opcionalmente estarem presentes em um ou maisdo revestimento de cor e do revestimento claro.
A invenção proporciona adicionalmente processos para a pre-paração de composições farmacêuticas da invenção, e produtos dos proces-sos.
Descrição Detalhada
Em algumas concretizações, a presente invenção proporcionacomposições farmacêuticas incluindo estrogênios conjugados e bazedoxife-no, ou um sal deste. Em algumas concretizações, o estrogênio conjugadoinclui ou consiste em Premarin®.
As composições farmacêuticas da invenção incluem cápsulas ecomprimidos em formulações de cápsula (TIC). Em algumas concretizações,as composições farmacêuticas da invenção são comprimidos.Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas dainvenção incluem um núcleo e pelo menos um revestimento; no qual o nú-cleo inclui estrogênios conjugados, preferivelmente Premarin®, e o revesti-mento inclui bazedoxifeno, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,preferivelmente acetato de bazedoxifeno.
Em algumas concretizações, o revestimento compreende:
a) um componente de carga compreendendo de cerca de 5% acerca de 30% em peso da formulação farmacêutica;
b) um componente de aglutinante compreendendo de cerca de1 % a cerca de 10% em peso da formulação farmacêutica;
c) um componente de agente de umedecimento compreenden-do de cerca de 0,01 % a cerca de 2% em peso da formulação farmacêutica;
d) um componente de antioxidante opcional compreendendo de0% a cerca de 2% em peso da formulação farmacêutica;
e) acetato de bazedoxifeno, compreendendo de cerca de 0,1%a cerca de 20% em peso da formulação farmacêutica; e
f) um componente de quelante opcional compreendendo de 0%a cerca de 0,1% em peso da formulação farmacêutica.
Em algumas concretizações adicionais, o revestimento compre-ende:
a) um componente de carga compreendendo de cerca de 6% acerca de 12% em peso da formulação farmacêutica;
b) um componente de aglutinante compreendendo de cerca de1 % a cerca de 6% em peso da formulação farmacêutica;
c) um componente de agente de umedecimento compreenden-do de cerca de 0,1 % a cerca de 3% em peso da formulação farmacêutica;
d) um componente de antioxidante opcional compreendendo de0% a cerca de 0,5% em peso da formulação farmacêutica;
e) acetato de bazedoxifeno, compreendendo de cerca de 2% acerca de 6% em peso da formulação farmacêutica; e
f) um componente de quelante opcional compreendendo de 0%a cerca de 0,1 % em peso da formulação farmacêutica.Em outras concretizações, o revestimento compreende:
a) um componente de carga compreendendo de cerca de 12%a cerca de 18% em peso da formulação farmacêutica;
b) um componente de aglutinante compreendendo de cerca de4% a cerca de 8% em peso da formulação farmacêutica;
c) um componente de agente de umedecimento compreenden-do de cerca de 0,2% a cerca de 0,5% em peso da formulação farmacêutica;
d) um componente de antioxidante opcional compreendendo de0,3% a cerca de 0,8% em peso da formulação farmacêutica;
e) acetato de bazedoxifeno, compreendendo de cerca de 4% acerca de 9% em peso da formulação farmacêutica; e
f) um componente de quelante opcional compreendendo de 0%a cerca de 0,1% em peso da formulação farmacêutica.
Em algumas concretizações proporcionais, o revestimentocompreende:
a) um componente de carga compreendendo de cerca de 20%a cerca de 30% em peso da formulação farmacêutica;
b) um componente de aglutinante compreendendo de cerca de6% a cerca de 10% em peso da formulação farmacêutica;
c) um componente de agente de umedecimento compreenden-do de cerca de 0,4% a cerca de 0,8% em peso da formulação farmacêutica;
d) um componente de antioxidante opcional compreendendo de0% a cerca de 1,2% em peso da formulação farmacêutica;
e) acetato de bazedoxifeno, compreendendo de cerca de 7% acerca de 14% em peso da formulação farmacêutica; e
f) um componente de quelante opcional compreendendo de 0%a cerca de 0,1 % em peso da formulação farmacêutica.
Em algumas concretizações, o núcleo da composição inclui es-trogênios conjugados e uma ou mais cargas e/ou agentes de ligação. Emalgumas concretizações, os estrogênios conjugados incluem ou consistemem Premarin®. Geralmente, o núcleo inclui estrogênios conjugados em umaquantidade de cerca de 0,10 a cerca de 1,0 mg, e forma de cerca de 45% acerca de 80% em peso da formulação farmacêutica. Em algumas concreti-zações, o núcleo inclui estrogênios conjugados em uma quantidade de cercade 0,3 a cerca de 0,8 mg. Em algumas concretizações, o núcleo inclui estro-gênios conjugados em uma quantidade de cerca de 0,4 a cerca de 0,5 mg;por exemplo, cerca de 0,45 mg, ou de cerca de 0,5 a cerca de 0,7 mg, porexemplo, cerca de 0,625 mg. Em algumas concretizações, o núcleo é umcomprimido preenchido contendo estrogênio conjugado, preferivelmentePremarin®.
Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas dainvenção incluem pelo menos um revestimento que contém bazedoxifeno, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas concretizações, obazedoxifeno, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, está presente emuma quantidade de cerca de 1 a cerca de 50 mg, baseado no peso da baselivre de bazedoxifeno. Conforme aqui usado, o termo "baseado no peso dabase livre de bazedoxifeno" é pretendido para significar aquela quantidadede bazedoxifeno, ou sal deste, que proporciona o mesmo número de molé-culas de bazedoxifeno conforme a massa indicada de base livre de bazedo-xifeno. Desse modo, por exemplo, a frase "10 mg de acetato de bazedoxife-no, baseado no peso da base livre de bazedoxifeno", indicaria uma massade acetato de bazedoxifeno suficiente para proporcionar um número de mo-léculas de acetato de bazedoxifeno que é o mesmo conforme o número demoléculas de bazedoxifeno presente em 10 mg da forma dé base livre debazedoxifeno. Em algumas concretizações, o bazedoxifeno, ou sal farma-ceuticamente aceitável deste, está presente em uma quantidade de cerca de5 a cerca de 25 mg, ou de cerca de 5 a cerca de 15 mg, ou de cerca de 15 acerca de 25 mg, ou de cerca de 35 a cerca de 45 mg, baseado no peso dabase livre de bazedoxifeno.
Em algumas concretizações, o bazedoxifeno está presente naformulação farmacêutica como o sal de acetato. Em algumas concretiza-ções, o acetato de bazedoxifeno presente no revestimento forma de cercade 0,1% a cerca de 20% em peso da formulação farmacêutica; ou de cercade 2% a cerca de 6% em peso da formulação farmacêutica; ou de cerca de4% a cerca de 9% em peso da formulação farmacêutica; ou de cerca de 7%a cerca de 14% em peso da formulação farmacêutica.
Em adição ao bazedoxifeno, ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste, o revestimento pode conter uma ou mais cargas, diluentes, Ii-gantes, agentes de umedecimento, e/ou antioxidantes.
Geralmente, o componente de carga do revestimento forma decerca de 5% a cerca de 30% em peso da formulação farmacêutica; ou decerca de 6% a cerca de 12% em peso da formulação farmacêutica; ou decerca de 12% a cerca de 18% em peso da formulação farmacêutica; ou decerca dê 20% a cerca de 30% em peso da formulação farmacêutica. O com-ponente de carga pode incluir uma ou mais cargas conhecidas para seremúteis na técnica, por exemplo, um ou mais açúcares, por exemplo, sacarose,manitol, lactose, e similares, e/ou outras cargas, tais como celulose em pó,celulose microcristalina, malodextrin, sorbitol, amido, xilitol, carboximetil celu-lose, carboxietil celulose, hidroxietil celuloses, celuloses microcristalinas,amidos, fosfato de dicálcio anidro, sódio glicolatos de amido, e alumínossili-catos de metal. Em algumas concretizações, o componente de carga do re-vestimento inclui um ou mais açúcares. Conforme aqui usado, o termo "açú-car" se refere a qualquer tipo de carboidratos simples, tais como mono oudissacarídeo, ou naturalmente obtido, refinado de uma fonte natural, ou arti-ficialmente produzido, e inclui, sem limitação, sacarose, dextrose, maltose,glucose, frutose, galactose, manose, lactose, trehalose, lactulose, levulose,rafinose, ribose, e xilose. O termo "açúcar", conforme aqui usado, tambéminclui vários "substituintes de açúcar" amplamente conhecidos àqueles ver-sados na técnica de preparação de formas de dosagem sólidas, tais comoos álcoois poli hídricos (algumas vezes referidos como "álcoois de açúcar" ousacarídeos hidrogenados), por exemplo, sorbitol, manitol, xilitol, e eritritol, eos derivados de açúcar de álcoois polihídricos, tais como, maltitol, lactitol,isomalt, e polialditol. Conseqüentemente, a recitação do termo "açúcar" ge-nericamente deve ser interpretado para incluir tais compostos específicos,bem como outros não expressamente recitados. Em certas concretizações, oaçúcar é um mono ou dissacarídeo, por exemplo, sacarose, dextrose, malto-se, glucose, frutose, galactose, manose, ou lactose. Em algumas concretiza-ções preferidas, o componente de carga do revestimento inclui ou consisteem sacarose.
Geralmente, o componente de aglutinante do revestimento for-ma de cerca de 1 % a cerca de 10% em peso da formulação farmacêutica; oude cerca de 1% a cerca de 6% em peso da formulação farmacêutica; ou decerca de 4% a cerca de 8% em peso da formulação farmacêutica; ou de cer-ca de 6% a cerca de 10% em peso da formulação farmacêutica. O compo-nente de aglutinante também inclui um ou mais Iigantes conhecidos paraserem úteis na técnica, por exemplo, um ou mais de hidroxipropilmetilcelulo-se, carboximetil celulose, carboxietil celulose, hidroxietil celuloses, celulosesmicrocristalinas, amidos, e polivinil pirrolidina (PVP). Em algumas concreti-zações preferidas, o componente de carga inclui ou consiste em hidroxipro-pilmetilcelulose.
Verificou-se de acordo com a presente invenção que a sacaro-se, embora não um agente de formação de filme típica similar a hidroxipropilmetilcelulose, é particularmente vantajosa quando usada com um grau deviscosidade inferior de hidroxipropil metilcelulose, por exemplo, 3 cps. Con-quanto não se deseje estar ligado por qualquer teoria particular, a sacaroseé acreditada adicionar corpo ao revestimento, e agir como uma carga solúvelem um processo de revestimento ativo. Geralmente, é benéfico empregar-seuma razão de hidroxipropil metilcelulose para sacarose de cerca de 1:2 acerca de 1:5, ou de cerca de 1:2 a cerca de 1:4, ou de cerca de 1:2,5 acercade 1:3,5; ou cerca de 1:3. Tal razão é acreditada proporcionar a viscosidademais aceitável e características de pulverização da suspensão de carga em20% de p/p de nível de sólidos para um processo de revestimento contínuo.
Geralmente, o componente de agente de umedecimento do re-vestimento é selecionado para aumentar a molhabilidade dos componentesdo revestimento de carga, e, em particular, bazedoxifeno, e para, portanto,auxiliar na dispersão de bazedoxifeno. Preferivelmente, o agente de umede-cimento possui baixas características de espumação, e, preferivelmente, tematividade antimicrobial. Geralmente, o componente de agente de umedeci-mento forma de cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso da formulação far-macêutica; ou de cerca de 0,1% a cerca de 3% em peso da formulação far-macêutica; ou de cerca de 0,2% a cerca de 0,5% em peso da formulaçãofarmacêutica; ou de cerca de 0,4% a cerca de 0,8% em peso da formulaçãofarmacêutica. O componente de agente de umedecimento pode incluir um oumais agentes de umedecimento conhecidos para serem úteis na técnica, porexemplo, um ou mais de ésteres de ácido graxo, tais como palmitato de sa-carose, e Poloxâmero 188, alquil sulfatos de metal, Iauril sulfato de sódio,polioxietileno sorbitano ésteres de ácido graxo, polietileno glicóis, derivadosde óleo de rícino polioxietileno, docusato de sódio, compostos de amina deamônia quaternária, ésteres de açúcar de ácidos graxos, e glicerídeos deácidos graxos. Em algumas concretizações preferidas, o componente deagente de umedecimento inclui ou consiste em palmitato de sacarose.
Geralmente, o componente de antioxidante opcional do reves-timento forma até cerca de 15% em peso, por exemplo, de cerca de 0% acerca de 15% em peso da formulação farmacêutica; de cerca de 0,01% acerca de 5% em peso da formulação farmacêutica; de cerca de 0,01% a cer-ca de 2% em peso da formulação farmacêutica; ou de cerca de 0,1% a cercade 0,5% em peso da formulação farmacêutica; ou de cerca de 0,3% a cercade 0,8% em peso da formulação farmacêutica; ou de cerca de 0,6% a cercade 1,2% em peso da formulação farmacêutica. O componente antioxidante,quando presente, pode incluir um ou mais antioxidantes conhecidos paraserem úteis na técnica, por exemplo, um ou mais de ácido ascórbico, ou umsal deste, tais como scorbato de sódio, palmitato de ascorbila, ascorbato denicotinamida, gaiato de propila, tocoferol (alfa, beta e gama), BHA/BHT, áci-do cítrico e sais deste, por exemplo, citrato de sódio. Em algumas concreti-zações, o componente antioxidante inclui ou consiste em ácido ascórbico.
Exemplos adicionais de cargas adequadas, ligantes, agentes deumedecimento, e antioxidantes, podem ser encontrados em, por exemplo,Remington's Pharmaceuticals Sciences, 17th ed., Mack Publishing Com-pany, Easton, Pa., 1985, que é incorporado aqui por referência em sua tota-lidade.Geralmente, o componente quelante opcional forma até cercade 0,1% em peso da formulação farmacêutica. Em algumas concretizações,o componente quelante está presente em uma quantidade de cerca de0,01% a cerca de 0,10% em peso de revestimento. O componente quelantepode incluir um ou mais agentes quelantes conforme são conhecidos na téc-nica para uso em formulações farmacêuticas. Um agente quelante preferidoé ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA). Outros agentes quelantes ade-quados podem ser encontrados em, por exemplo, Remington's Pharmaceu-tical Sciences, supra.
Em algumas concretizações, o componente antioxidante opcio-nal, o componente quelante opcional, ou ambos o componente antioxidanteopcional e o componente quelante opcional, adicionalmente estando opcio-nalmente presentes no revestimento, conforme descrito acima, também po-dem cada um independente e opcionalmente estarem presentes em um oumais do revestimento de cor e do revestimento claro, conforme descrito a-baixo. Em algumas concretizações, o componente antioxidante e o compo-nente quelante estão ambos presentes juntos em um ou mais dos revesti-mentos. Desse modo, em algumas tais concretizações, o componente antio-xidante e o componente quelante estão ambos presentes no revestimentocontendo o agente ativo, por exemplo, bazedoxifeno; ou no revestimento decor; ou no revestimento claro; ou em qualquer dois dos revestimentos, ou emtodos os três dos revestimentos.
Em algumas concretizações, a composição farmacêutica incluiadicionalmente um revestimento de cor. Geralmente, o revestimento de cor éformado sobre o primeiro revestimento descrito acima, e pelo menos um a-gente colorante. Em algumas concretizações, o revestimento de cor inclui:
a) um componente de carga opcional incluindo de cerca de0,01% a cerca de 8% em peso da formulação farmacêutica;
b) um componente de aglutinante opcional incluindo de cercade 0,01 % a cerca de 2% em peso da formulação farmacêutica; e
c) um componente de agente de coloração incluindo de cercade 0,01% a cerca de 6% em peso da formulação farmacêutica.O revestimento de cor pode também opcionalmente incluir ocomponente antioxidante antes mencionado, ou o componente quelante an-tes mencionado, ou ambos, conforme descrito acima.
Geralmente, o componente de carga opcional do revestimentode cor pode incluir uma ou mais cargas conforme descrito acima para o pri-meiro revestimento. Em algumas concretizações, o componente de carga dorevestimento de cor, quando presente, inclui ou consiste em sacarose.
Geralmente, o componente de aglutinante opcional do revesti-mento de cor pode incluir uma ou mais Iigantes conforme descrito acima pa-ra o primeiro revestimento. Em algumas concretizações, o componente deaglutinante do revestimento de cor, quando presente, inclui ou consiste emhidroxipropilmetilcelulose.
O componente de agente de coloração pode incluir um ou maisde qualquer da variedade de agentes de coloração conhecidos para seremúteis nas técnicas farmacêuticas. Em algumas concretizações, o componen-te de agente de coloração inclui ou consiste em dióxido de titânio. Agentesde coloração adicionalmente preferidos incluem, por exemplo, agentes Opa-dry®, por exemplo, Opadry® White YS-1 -18202A.
Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas dainvenção incluem um revestimento claro. Em algumas concretizações, o re-vestimento claro inclui de cerca de 0,01 % a cerca de 2% em peso da formu-lação farmacêutica. Geralmente, o revestimento claro é formado sobre o re-vestimento de cor, quando presente, conforme descrito acima, alternada ou,diretamente no primeiro revestimento, conforme descrito acima. Quaisquerdos numerosos revestimentos claros conhecidos na técnica são adequadospara uso na composição farmacêutica da invenção, por exemplo, revesti-mentos Opadry®, por exemplo, Opadry® Clear YS-2-19114A.
O revestimento claro pode também opcionalmente incluir ocomponente antioxidante antes mencionado, ou o componente quelante an-tes mencionado, ou ambos, conforme descrito.
Em algumas concretizações, a invenção proporciona processospara preparação de composições farmacêuticas da invenção. Em algumasconcretizações, os processos são usados para preparar composições far-macêuticas da invenção que incluem:
um núcleo incluindo estrogênios conjugados; e
um primeiro revestimento incluindo bazedoxifeno, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste. Em algumas concretizações, o processoinclui:
i) provisão de um núcleo incluindo estrogênios conjugados; e
ii) revestimento do núcleo com uma composição de revestimen-to compreendendo bazedoxifeno, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, para formar um núcleo revestido.
Em algumas concretizações, os processos incluem adicional-mente a etapa de:
iii) revestimento do núcleo revestido com uma composição derevestimento de cor para formar uma composição revestida de cor.
Em algumas concretizações, os processos incluem adicional-mente a etapa de:
iv) revestimento da composição de revestimento de cor comuma composição de revestimento claro para formar um revestimento claronesta.
Tradicionalmente, os revestimentos de açúcar são aplicados aformulações de comprimido usando um processo intermitente. No processode revestimento de açúcar ativo intermitente, quantidades distintas da sus-pensão de revestimento de açúcar ativo são aplicadas à superfície de umaforma de dosagem, por exemplo, um comprimido, seguido por uma fase dedistribuição e fase de secagem, que é repetida várias centenas de vezes atéque o ganho de peso desejado é alcançado. Vários produtos atualmentevendidos são fabricados usando esta técnica. Este processo, contudo, temalgumas limitações. Exemplos de tais limitações são a capacidade de carre-gamento de fármaco limitada para manter um tamanho de comprimido razo-ável, e tempos de processo, e a limitação dos excipientes disponíveis quepodem ser usados para modificar a taxa de liberação, e variabilidade ineren-te do processo.Enquanto tais processos intermitentes são responsáveis pelaspresentes formulações, verificou-se de acordo com a presente invenção, querevestimentos de açúcar podem ser aplicados a comprimidos ou outras for-mas de dosagem revestíveis por um processo contínuo. No processo de re-vestimento de açúcar contínuo, suspensão ativa é aplicada em uma "manei-ra contínua", que é similar ao processo de revestimento de filme tradicional apartir do ponto de vista do processo. É conhecido que o açúcar, tal comoaçúcar em uma solução, não pode ser pulverizado continuamente nos com-primidos devido a suas propriedades físico-químicas inerentes, tais comosolubilidade, viscosidade, e suas cinéticas de cristalização, quando secadopor aplicação de pulverização nos comprimidos. Contudo, o uso das formu-lações aqui descritas, com controle apropriado de variáveis de processo,produz um produto de qualidade e estabilidade adequadas, e proporciona aslimitações do processo de revestimento de açúcar intermitente descrito acima.
Conseqüentemente, em algumas concretizações, o revestimen-to do núcleo com a composição de revestimento incluindo bazedoxifeno, ouum sal farmaceuticamente aceitável deste, é realizado por um processo con-tínuo.
Em algumas concretizações, a composição de revestimento daetapa ii) inclui:
a) um componente de carga;
b) um componente de aglutinante;
c) um componente de agente de umedecimento;
d) um componente de antioxidante opcional;
e) acetato de bazedoxifeno; e
f) um componente de quelante opcional,
no qual o componente de carga, o componente de aglutinante,o componente de agente de umedecimento, o componente de antioxidanteopcional, e o componente de quelante opcional são conforme descritos aci-ma. Em algumas concretizações, o componente de carga do revestimentocompreende sacarose; o componente de aglutinante do revestimento com-preende hidroxipropilmetilcelulose; o componente de agente de umedeci-mento da composição compreende palmitato de sacarose; o componente deantioxidante opcional do revestimento, quando presente, compreende ácidoascórbico, ou um sal deste; e o componente de quelante opcional, quandopresente, compreende EDTA.
Em algumas concretizações, a composição de revestimento decor inclui:
um componente de carga opcional;
um componente de aglutinante opcional; e
um componente de agente de coloração;
no qual o componente de carga opcional, o componente de a -glutinante opcional, e o componente de agente de coloração, são conformedescritos acima. O revestimento de cor pode também opcionalmente incluir ocomponente de antioxidante antes mencionado, ou o componente de que-lante antes mencionado, ou ambos, conforme descrito acima.
Em algumas concretizações, o componente de carga opcionalda composição de revestimento de cor inclui sacarose; o componente deaglutinante opcional da composição de revestimento de cor inclui hidroxipro-pilmetilcelulose; e o componente de agente de coloração da composição derevestimento de cor inclui dióxido de titânio. Em algumas concretizações, ocomponente antioxidante opcional do revestimento de cor, quando presente,compreende ácido ascórbico, ou um sal deste; e o componente de quelanteopcional do revestimento de cor compreende EDTA.
Em algumas concretizações, o componente de carga da com-posição de revestimento da etapa ii) forma de cerca de 5% a cerca de 30%em peso da formulação farmacêutica; o componente de aglutinante da com-posição de revestimento da etapa ii) forma de cerca de 1% a cerca de 10%em peso da formulação farmacêutica; o componente de agente de umede-cimento da composição de revestimento da etapa ii) forma de cerca de0,01% a cerca de 2% em peso da formulação farmacêutica; o componentede antioxidante opcional da composição de revestimento da etapa ii) formade cerca de 0% a cerca de 2% èm peso da formulação farmacêutica; o ace-tato de bazedoxifeno forma de cerca de 0,1% a cerca de 20% em peso daformulação farmacêutica; e o componente de quelante opcional do revesti-mento forma de 0% a cerca de 0,1% em peso da formulação farmacêutica.Em algumas concretizações, os estrogênios conjugados estão presentes emuma quantidade de cerca de 0,10 a cerca de 1,0 mg. Em algumas concreti-zações adicionais, o bazedoxifeno está presente em uma quantidade de cer-ca de 1 a cerca de 50 mg, baseado no peso da base livre de bazedoxifeno.Em algumas concretizações adicionais, os estrogênios conjugados estãopresentes em uma quantidade de cerca de 0,10 a cerca de 1,0 mg; e o ba-zedoxifeno está presente em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 50mg, baseado no peso da base livre de bazedoxifeno.
Em algumas concretizações de cada uma das composiçõesfarmacêuticas e processos da invenção, os estrogênios conjugados incluemou consistem em Premarin®.
Em algumas concretizações de cada uma das composiçõesfarmacêuticas e processos da invenção, os estrogênios conjugados estãopresentes na composição em uma quantidade de cerca de 0,10 a 1,0 mg; oude cerca de 0,3 a cerca de 0,8 mg; ou de cerca de 0,4 a cerca de 0,5 mg; oude cerca de 0,5 a cerca de 0,7 mg.
Em algumas concretizações de cada uma das composiçõesfarmacêuticas e processos da invenção, o bazedoxifeno está presente emuma quantidade de cerca de 1 a 50 mg; ou de cerca de 5 a cerca de 25 mg;ou de cerca de 5 a cerca de 15 mg; ou de cerca de 15 a cerca de 25 mg, oude cerca de 35 a cerca de 45 mg, baseado no peso de base livre de bazedo-xifeno.
Em algumas concretizações de cada uma das composiçõesfarmacêuticas e processos da invenção, os estrogênios conjugados estãopresentes em uma quantidade de cerca de 0,10 a 1,0 mg; e o bazedoxifenoestá presente em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 50 mg; baseadono peso de base de bazedoxifeno livre.
Em algumas concretizações de cada uma das composiçõesfarmacêuticas e processos da invenção, os estrogênios conjugados estãopresentes na composição em uma quantidade de cerca de 0,4 a 0,5 mg; oude cerca de 0,5 a cerca de 0,7; e o bazedoxifeno está presente em umaquantidade de cerca de 5 a cerca de 15 mg, ou de cerca de 35 a cerca de 45mg, baseado no peso de base de bazedoxifeno livre.
A presente invenção também proporciona produtos dos proces-sos aqui descritos.
Será compreendido que as percentagens em peso colocadaspara cada um do núcleo, componentes de carga, componentes de aglutinan-te, componentes de agente de umedecimento, componentes antioxidantesopcionais, componentes quelantes opcionais, componentes de carga opcio-nais, componentes de aglutinante opcionais, componentes de agente de co-loração, e componentes claros das composições aqui descritos, são as per-centagens que cada componente compreenderá de uma composição farma-cêutica final, incluindo, se presente, os revestimentos de cor e claro.
As formulações orais contendo as presentes dispersões sólidaspodem compreender uma variedade de formas orais convencionalmente u-sadas, por exemplo, comprimidos e formas de comprimidos em cápsula. Ge-ralmente, os comprimidos e formas de comprimidos em cápsula são preferi-dos. As cápsulas ou comprimidos contendo a presente dispersão sólida po-dem também ser combinadas com misturas de outros compostos ativos oucargas inertes e/ou diluentes, tais como os amidos farmaceuticamente acei-táveis (por exemplo, amido de milho, batata ou tapioca), açúcares, agentesadoçantes artificiais, celuloses em pó, tais como celuloses cristalinas e mi-crocristalinas, farinhas, gelatinas, gomas, etc. Em algumas concretizaçõespreferidas, as formulações são comprimidos.
As formulações de comprimido podem ser produzidas por com-pressão convencional, granulação seca, ou métodos de granulação seca, eutilizam diluentes farmaceuticamente aceitáveis (cargas), agentes de liga-ção, lubrificantes, desintegrantes, agentes de suspensão e estabilização,incluindo aqueles descritos acima, bem como, sem limitação, estearato demagnésio, ácido esteárico, talco, Iauril sulfato de sódio, celulose microcrista-lina, carboximetilcelulose cálcio, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico,goma acácia, goma xantano, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonatode cálcio, glicina, dextrin, sacarose, sorbitol, fosfato dicálcio, sulfato de cál-cio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, talco, amidos secos e açúcarem pó. As formulações orais aqui usadas utilizam retardo de suporte ou for-mulações de liberação de tempo. As formulações de supositório podem serproduzidas de materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ousem a adição de ceras para alterar o ponto de fusão dos supositórios, e gli-cerina. Bases de supositório solúveis em água, tais como polietileno glicóisde vários pesos moleculares, podem também ser usadas.
Os revestimentos de filme úteis com as presentes formulaçõessão conhecidas na técnica, e geralmente consistem em um polímero (usu-almente um tipo celulósico de polímero), um corante e um plastificante. In-gredientes adicionais, tais como agentes de umedecimento, açúcares, aro-matizantes, óleos e lubrificantes, podem ser incluídos nas formulações derevestimento de filme para conceder certas características ao revestimentode filme. As composições e formulações podem também ser combinadas eprocessadas como um sólido, em seguida colocadas em uma forma de cáp-sula, tal como uma cápsula de gelatina.
Conforme será apreciado, alguns componentes das formula-ções da invenção podem possuir funções múltiplas. Por exemplo, um dadocomponente pode agir como ambos um Iigante ou uma carga. Em algunstais casos, a função de um dado componente pode ser considerado singular,mesmo embora suas propriedades possam permitir funcionalidade múltipla.
Vários numerosos excipientes adicionais, formas de dosagem,agentes de dispensa e similares que são adequados para uso em conjuntocom as dispersões sólidas da invenção são conhecidos na técnica e descri-tos em, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed, MackPublishing Company, Easton, Pa., 1985, que é incorporado aqui por referên-cia em sua totalidade.
Conforme discutido acima, verificou-se de acordo com a pre-sente invenção que revestimentos de açúcar podem ser aplicados aos com-primidos, ou outras formas de. dosagem revestíveis, por um processo contí-nuo. Conseqüentemente, em algumas concretizações, a presente invençãoproporciona processos para preparação de uma composição farmacêutica, acomposição compreendendo:
um núcleo compreendendo um agente terapêutico; e
um revestimento opcionalmente compreendendo um segundoagente terapêutico e pelo menos um açúcar;
o processo compreendendo:
i) provisão de um núcleo compreendendo o primeiro agente ativo; e
ii) revestimento do núcleo com uma composição de revestimen-to compreendendo:
a) um componente de carga que compreende pelo menos umaçúcar;
b) um componente de aglutinante;
c) um componente de agente de umedecimento;
d) um componente de antioxidante opcional;
e) opcionalmente, um segundo agente terapêutico; e
f) um componente de quelante opcional;
no qual a composição de revestimento da etapa ii) é aplicadapor uma técnica de revestimento de açúcar contínuo.
Em algumas concretizações:
o componente de carga compreende um ou mais de sacarose,manitol, lactose, celulose em pó, celulose microcristalina, malodextrin, sorbi-tol, amido, xilitol, carboximetil celulose, carboxietil celulose, hidroxietil celulo-ses, celuloses microcristalinas, amidos, fosfato de dicálcio anidro, sódio gli-colatos de amido, e aluminossilicatos de metal;
o componente de aglutinante compreende um ou mais de hi-droxipropilmetilcelulose, carboximetil celulose, carboxietil celulose, hidroxietilceluloses, celuloses microcristalinas, e amidos;
o componente de agente de umedecimento compreende um oumais de palmitato de sacarose, Poloxâmero 188, alquil sulfatos de metal,Iauril sulfato de sódio, polioxietileno sorbitano ésteres de ácido graxo, polieti-Ieno glicóis, derivados de óleo de rícino polioxietileno, docusato de sódio,compostos de amina de amônia quaternária, ésteres de açúcar de ácidosgraxos, e glicerídeos de ácidos graxos; e
o componente de antioxidante opcional, quando presente, com-preende um ou mais de ácido ascórbico, ácido cítrico, ascorbato de sódio,palmitato de ascorbila, ascorbato de nicotinamida, gaiato de propila, alfa to-coferol, beta tocoferol, gama tocoferol, e BHA/BHT; e
o componente quelante opcional, quando presente, compreen-de EDTA.
Em algumas concretizações adicionais, o componente de cargado revestimento compreende sacarose; o componente de aglutinante do re-vestimento compreende hidroxipropilmetilcelulose; o componente de agentede umedecimento do revestimento compreende palmitato de sacarose; ocomponente de antioxidante opcional do revestimento compreende ácidoascórbico, ou um sal deste; e o componente de quelante opcional do reves-timento, quando presente, compreende EDTA.
Em algumas outras concretizações, os processos compreen-dem adicionalmente a etapa de iii) revestimento do núcleo revestido comuma composição de revestimento de cor para formar uma composição re-vestida de cor; e, em algumas concretizações adicionais, os processos com-preendem adicionalmente a etapa de iv) revestimento da composição reves-tida de cor com uma composição de revestimento claro para formar um re-vestimento claro nesta.
O primeiro agente terapêutico pode ser qualquer de uma amplavariedade de agentes terapêuticos. Conforme aqui usado, o termo "agenteterapêutico" também se refere a uma substância que é capaz de exercer umefeito biológico terapêutico in vivo. Os agentes terapêuticos podem ser neu-tros ou positiva ou negativamente carregados. Exemplos de agentes farma-cêuticos adequados inclui, entre outros, agentes de diagnóstico, farmacêuti-cos, fármacos, moléculas orgânicas sintéticas, proteínas, peptídeos, vitami-nas, e esteróides. Por exemplo, a composição pode incluir um ou mais este-róides hormonais, tais como acetato de medroxiprogesterona, Ievonorges-trel, gestodeno, medrogestona, estradiol, estriol, etinilestradiol, mestranol,estrona, dinestrol, hexestrol, dietilestilbestrol, progesterona, desogestrel,norgestimato, hidroxiprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona,norgestrel, megestrol acetato, metiltestosterona, etilestrenol, metandienona,oxandrolona, trimegestona, dionogest, e similares. Adicionalmente, progeste-ronas e/ou antagonistas de progesterona seletivos de tecido, que podem ounão podem ter a funcionalidade esteroidal típica, podem estar presentes nacomposição. Estes incluem, mas não estão limitados a, RU-486 (mifepristo-na), ZK 98 299 (onapristona), ZK-137316 (Schering AG, Berlin), ZK-230211(Schering AG, Berlin), e HRP-2000 (17-acetóxi-p(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona). Onde desejado, esteróides estrogêni-cos podem ser usados em combinação.
Os processos da presente invenção são particularmente úteispara uso no revestimento de materiais de núcleo, por exemplo, comprimidos,para produzir uma forma de dosagem revestida. O termo "material de nú-cleo" se refere a qualquer comprimido, partícula, partícula micronizada, par-ticulado, péIete, pílula, núcleo, grânulo, granulado, massa pequena, semen-te, grãos, esferas, cristais, contas, aglomerados, misturas destes, e simila-res, que são suficientemente estáveis física e quimicamente para serem efi-cazmente revestidos em um processo de revestimento de açúcar contínuo.
Em uma concretização preferida, o material de núcleo está pre-sente na forma de um comprimido. Conforme aqui usado, o termo "compri-mido" se refere a uma forma de dosagem farmacêutica sólida contendo umagente terapêutico com ou sem diluentes adequados, e preparados por mé-todos ou de compressão ou de moldagem, tais como são bem-conhecidosàqueles versados na técnica. Métodos adequados de formação de compri-midos são descritos, por exemplo, em Edward M Rudnick et ai, "Oral SolidDosage Forms", em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2(fhEd, Capítulo 45, Alfonso R. Gennaro, ed, Philadelphia College of Pharmacyand Science, Philadelphia, PA (2000), aqui incorporado por referência emsua totalidade. Em algumas concretizações, o material de núcleo é um com-primido formado por métodos de compressão._Mais freqüentemente, o material de núcleo compreenderá pelomenos um agente terapêutico, conforme definido anteriormente, e pelo me-nos um excipiente farmaceuticamente aceitável. O termo "farmaceuticamen-te aceitável", conforme aqui usado, se refere a materiais que são geralmentenão-tóxicos ou prejudiciais a um paciente quando usados nas composiçõesda presente invenção, incluindo quando as composições são administradaspor rota oral. O termo "paciente", conforme aqui usado, se refere a animais,incluindo mamíferos, preferivelmente seres humanos. "Excipientes", confor-me este termo é aqui usado, se referem a ingredientes que proporcionam"volume, concedem características de processamento e compressão satisfa-tórias, ajudam a controlar a taxa de dissolução, e/ou, de outro modo, dãocaracterísticas físicas desejáveis adicionais ao material de núcleo. Incluídosdentro deste termo, por exemplo, estão diluentes, ligantes, lubrificantes edesiritegrantes bem-conhecidos àqueles versados na técnica, conforme des-critos, por exemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipients, AmericanPharmaceutical Association, Washington, D.C e The Pharmaceutical Societyof Great Britain, Londres, Inglaterra (1986), aqui incorporado por referênciaem sua totalidade.
Uma ampla variedade de agentes terapêuticos pode ser utiliza-da em, ou no material de núcleo (isto é, como o primeiro agente terapêutico),ou no revestimento (isto é, como o segundo agente terapêutico). Exemplosespecíficos de agentes terapêuticos incluem, mas não estão limitados a: a-cetazolamida, acetohexamida, acrivastina, alatrofloxacina, albuterol, alclofe-nac, aloxiprin, alproxtradil, alodiacuina, anfotericin, amilobarbital, aspirina,atorfastatin, atovaquona, baclofen, barbital, benazepril, bezafibrato, bromfe-naqui, bumetanida, butobarbital, candersartan, capsaicina, captopril, cevazo-lina, celecoxib, cefadrina, cefalexin, cerivastatina, cetrizina, clorambucil, cro-rotiazida, cloropropamida, clorotalidona, cinoxacina, ciprofloxacina, clinofi-brato, cloxacilina, cromoglicato, cromolin, dantroleno, diclorofen, diclofenac,dicloxacilina, dicumarol, diflumisal, dimenhidrinato, divalproex, docusato,dronabinol, enoximona, enalapril, enoxacina, enrofloxacina, epalrestat, epo-sartan, ácidos graxos essenciais, estramustina, ácido etacrínico, etotoína,etodolac, etopozídeo, fenbufen, fenoprofen, fexofenadina, fluconazol, flurbi-profen, fluvastratin, fozinopril, fosfenitoin, fumagilin, furozemida, gabapentin,genfimbrozil, glicazida, glipizida, glibencamida, gliburida, glimepirida, grepa-floxacina, ibufenac, ibuprofen, imipenen, indometacina, irbesartan, isotretino-in, cetoprofen, cetorolac, lamotrigina, levofloxacina, Iisinopril1 lomefloxacina,losartan, lovastatin, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, mesalamina,metotrexato, metolazona, montelukast, ácido nalidíxico, naproxen, natamici-na, nimesulida, nitrofurantuin, ácidos graxos não-essenciais, norfloxacin, nis-tatin, ofIoxaciη, oxacilin, oxaprozin, oxifenbutazona, penicilinas, pentobarbi-tal, perfloxacin, fenobarbital, fenetoin, pioglitazona, piroxicam, pramipexol,pramlucast, pravastatin, probenecid, probucol, propofol, propiltiouracil, qui-napril, rabeprazol, repaglinida, rifanpin, rifapentina, sparfloxaçin, sulfaben-zamida, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfaberazina, sulfameta-xazol, sulfafurazol, sulfapiridina, sulfasalazina, sulindac, sulfasalazina, sulti-amina, teomisartan, teniposide, terbutalina, tetrahidrocanabinol, tirofiban,tolazamida, tolbutamida, tolcapone, tolmetin, tretinoin, troglitazona, trovaflo-xacin, ácido undecenóico, ácido ursodeoxicólico, ácido valpróico, valzartan,vancomisin, verterporfin, vigabratin, vitaminas K-S(II) e zafirlukast. Agentesterapêuticos adicionais incluem abacavir, acabutolol, acrivastina, alatrofloxa-cina, albuterol, albendazol, alfentanil, alprazolam, alprenolol, amantadina,aminorida, aminoglutetimida, amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amodia-quina, amoxapina, anfetamina, anfotericin, amprenavir, anrinona, ansacrina,apomorfina, astemizol, atenolol, atropina, azatioprina, azelastina, azitromina,baclofen, benatamina, benidipina, benzexol, benzinidazol, benztropina, bipe-riden, bisacodil, bisantreno, bromazepan, bromocriptina, brompenidol, brom-feniramina, brotizolam, bupropiom, butenafina, butoconazol, cambendazol,campitotecin, carbinixamina, cafadrina, cefalexin, cetrizina, cinarizina, cro-lambucil, clorfeniramina, clorproguanil, clordiazepoxida, clorpromazina, clor-protixeno, cloroquina, cimetidina, ciplofloxacin, cisaprida, citalopram, clari-tromcin, clemastina, clemizol, clenbuterol, clofazimina, clomifena, clonaze-pam, clopidogrel, clozapina, clotiazepam, clotrimazol, codeína, ciclizina, ci-proheptadina, dacarbazina, darodipina, decoquinata, delavirdina, demeclo-ciclina, dexanfetamina, dexclorfeniramina, dexfenfluramina, diamorfina, dia-zepan, dietilpropion, dihidrodrocodeína, dihidroergotamina, diltiazem, dime-nhidrinato, difenhidramina, difenoxilato, difenil-imidazol, difenilpiralina, dipiri-damole, diritromicin, disopiramida, dolasetron, domperidona, donepezil, do-xazosin, doxiclina, droperidol, econazol, efavirenz, eliptícina, enalapril, eno-xacin, enrofloxacin, eperizona, efedrina, ergotamina, eritromicin, atambutol,ationamida, atopropazina, etoperidona, famotidina, felotipina, fenbendazo-que, fenfluramina, fenoldopam, fentanil, fexofenadina, flecainida, flucitosina,flunarizina, fIunitrazepam, fluopromazina, fluoxetina, flufentixol, decanoato deflufentixol, flufenazina, decanoato dè flufenàzina, flurazepam, fluritromicin,frovatriptan, gabapentin, granisetron, grepafloxacina, guanabenz, halofantri-na, haloperidol, hiosciamina, imipenem, indinavir, irinotecam, isoxasole, isra-dipina, itraconazol, cetoconazol, cetotifen, labetalol, lamivudina, lanosprazol,leflunomida, levofloxacina, lisinopril, lomofloxacin, loperamida, loratadina,lorazepam, lormetazepam, lisurida, mepacrina, maprotilina, mazindol, me-bendazol, meclizina, medazepam, mefloquina, melonicam, meptazinol, mae-captopurina, mesalamina, mesoridazina, metformin, metadona, metaqualo-na, metilfenidato, metilfenobarbital, metisergida, metoclopramida, metoprolol,metronidazol, miazerin, miconazol, midazolam, miglitol, minoxidil, mitomicins,mitoxantrona, modafinil, molindona, montelukast, morfina, montelukast, mo-xifloxacin, nadolol, nalbufina, naratriptan, natamicina, nefazodona, nelfinavir,nevirapina, nicardipina, nicotina, nifedipina, nimodipina, nimorazol, nisoldipi-na, nitrazepam, nitrofurazona, nizatidina, norfloxacin, nortriptilina, nistatin,ofloxacin, olanzapina, omeprazol, ondansetron, omidazol, oxamniquina, o-xantel, oxatomida, oxazepam, oxfendazol, oxiconazol, oxprenolol, oxibutinin,oxifenciclimima, paroxetina, pentazocina, pentoxifilina, perclorperazina, per-floxacin, perfenazina, fenbenzamina, feniramina, fenoxibenzamina, fentermi-na, fisostigmina, pimozida, pindolol, pizotifen, pramipexol, pramlucast, prazi-quantel, prazosin, procarbazina, proclorperazina, proguanil, propranolol,pseudo-efedrina, pirantel, pirimetamina, quetiapina, quinidina, quinina, raloxi-fena, ranitidina, remifentanil, repaglinida, reserpina, ricobendazol, rifabutin,rifanpin, rifapentina, rimantadina, risperidona, ritonavir, rizatriptan, ropinirola,rosiglitazona, roxatidina, roxitromicin, salbutamol, saquinavir, selegilina, ser-tralina, sibutramina, sildenafil, sparfloxacin, apiramicins, atavudina, sufenta-nil, sulconazol, sulfasalazina, sulpirida, sumatriptam, tactrina, tamoxifen, tan-sulosin, temazepan, terazosin, terbinafina, terbutalina, terconazol, terfenadi-na, tetramisole, tiabendazol, tioguanina, tioridazina, tiagabina, ticlopidina,timodol, tinidazol, tioconazol, tirofiban, tizanidina, tolterodina, topotecan, to-remifena, tramadol, trazodona, triamterena, triazolam, trifluoperazina, trime-toprim, trimipramina, trometamina, tropicamida, trovafloxacin, vancomicin,venlafaxina, vigabatrim, vinblastina, vincriatina, vinorelbina, vitamina K5, vi-tamina K6, vitamina K7, zafírlukast, zolmitriptan, zolpidem e zopiclona. Natu-ralmente, qualquer dos agentes terapêuticos precedentes podem ser incluí-dos na composição de revestimento, conforme discutido anteriormente, equalquer dos agentes terapêuticos discutidos com relação à composição derevestimento, alternativamente, podem ser incluídos no material de núcleo.
O material de núcleo pode ser designado pela distribuição pretendida de a-gentes terapêuticos a serem entregues acima do período de tempo susten-tado. Os seguintes são representativos de tais agentes terapêuticos: antiin-flamatórios, antipiréticos, antiespasmódicos ou analgésicos, tais como indo-metacina, diclofenac, diclofenac sódio, codeína, ibuprofen, fenilbutazona,oxifembutazona, mepirizol, aspirina, etenzamida, acetaminofen, aminopirina,fenacetin, butilescopolamina brometo, morfina, etomidolina, pentazocina,fenoprofen cálcio, naproxen, selecxip, valdecxip, e tolamadol, fármacos anti-reumatismo tais como, etodolac, fármacos anti-tuberculose, tais como isoni-azida e cloridrato de etambutol, fármacos contra doenças cardiovasculares,tais como, isosorbida dinitrato, nitroglicerina, nifedipina, cloridrato de barnidi-pina, cloridrato de nicardipina, dipiridamol, anrinona, cloridrato de indenolol,cloridrato de hidralazina, metildopa, furozemida, espironolactona, guanetidi-na nitrato, reserpina, cloridrato de amosulalol, lisinopril, metoprolol, pilocarpi-na e talcetin, fármacos antipsicóticos, tais como, cloridrato de clorpromazina,perfenazina, diazepan, lorazepam, clordiazepoxida, adinazolam, alprazoiam,metilfanidato, mirnasipran, peroxetin, risperidona, e valproato de sódio, anti-eméticos, tais como, metoclopramida, cloridrato de lamocetron, cloridrato degranisetron, cloridrato de ondansetron, e cloridrato de azacetron, anti-histaminas, tais como, maleato de clorfeniramina e cloridrato de difenidraina,vitaminas, tais como, tiamina nitrato, acetato de tocoferol, cicotiamina, piri-doxal, fosfato, cobarnamida, ácido ascórbico, e nicotinamida, fármacos anti-gota, tais como, alopurinol, colchicina, e probenecina, fármacos anti-Parkison, tais como, Ievodopa e selegrina, sedativos e hipnóticos, tais como,amobarbital, bromuralil uréia, midazolam, e cloral hidrato, anti-neoplásticos,tais como, fluoracin, carmofur, cloridrato de acralvidina, ciclofosfamida, etiodepa, fármacos antialérgicos, tais como, pseudo-efedrina e terfenadina,descongestionantes, tais como, fenilpropanolamina e efedrina, fármacos dediabetes mellitus, tais como, acetohexamida, insulina, tolbutamida, desmo-pressin, e glipizida, diuréticos, tais como, hidroclorotiazida, politiazida, e tri-amterena, bronco dilatadores, tais como, aminofilina, fumarato de formoterol,e teofilina, antitosse, tais como, codeína fosfato, noscapina, dimorfan fosfato,e dextrometorfan, antiarrítmicos, tais como, quinidina nitrato, digitoxin, clori-drato de propafenona, e procainamida, anestésicos tópicos, tais como ami-nobenzoato de etila, lidocaína, e cloridrato de dibucaína, anti-convulsantes,tais como, fenitoin, etosuximida, e primidona, glucocorticóides sintéticos, taiscomo, hidrocortisona, prednisolona, triamcinolona, e betametasona, antiulce-rativos, tais como, famotidina, cloridrato de ranitina, cimetidina, sucralfato,sulpirida, teprenona, plaunotol, ácido 5-aminossalicílico, sulfassalazina, o-meprazol e Iansoprazol, fármacos para o sistema nervoso central, tais como,indeloxazina, idebenona, cloridrato de tiaprida, bifemelano hidrócido, e cálciohomopantotenato, anti-hiperlipoproteinêmicos, tais como, pravastatin sódio,simvastatin, Iovastatin e atorvastatin, antibióticos, tais como, cloridrato deampicilina, ftalilsulfacetamida, cefofetan e josamicin, agentes terapêuticos deBPH, tais como cloridrato de tamulosin, mesilato de doxazosin, e cloridratode terazosin, fármacos que afetam o movimento uterino, tais como, branil-cast, zafilcast, albuterol, ambroxol, budesonida e reproterol, aperfeiçoadoresde circulação periférica de derivados de prostaglandina I, tais como, bera-prost sódio, anticoagulantes, hipotensivos, agentes para tratamento de insu-ficiência cardíaca, agentes usados para tratar as várias complicações dediabetes, agentes terapêuticos de úlcera péptica, agentes terapêuticos deúlcera de pele, agentes usados para tratar hiperlipemia, tocolíticos, etc. Oagente terapêutico pode ser usado em sua forma livre, ou como um sal far-maceuticamente aceitável. Além disso, um ou uma combinação de dois oumais agentes terapêuticos podem estar presentes no material de núcleo.
Em algumas concretizações, o agente terapêutico no materialde núcleo inclui estrogênios conjugados. "Estrogênios conjugados" (CE),conforme aqui usados, incluem ambos estrogênios conjugados natural ousintético, tais como os compostos descritos na Farmacopéia dos EstadosUnidos (USP 23), bem como outros estrogênios assim considerados pelosversados na técnica. Adicionalmente, "estrogênios conjugados" se referem aésteres de tais compostos, tais como os ésteres de sulfato, sais de tais com-postos, tais como sais de sódio, e ésteres dos sais de tais compostos, taiscomo sais de sódio de um éster sulfato, bem como outros derivados conhe-cidos na técnica. Alguns exemplos específicos incluem: 17-alfa e beta-dihidroequilin, equilenin, 17-alfa e beta-dihidroequilenin, estrona, 17-beta-estradiol, e seus ésteres de sulfato de sódio.
Embora os CEs sejam tipicamente uma mistura de componen-tes de estrogênio, tais como estrona e equilin, o material de núcleo pode serformulado para, ou utilizar tal mistura, ou incluir somente componentes es-trogênicos selecionados ou individuais. Estes CEs podem ser de origem sin-tética ou natural. Exemplos de estrogênios sinteticamente produzidos inclu-em, entre outros, sulfato de sódio estrona, sulfato de sódio equilin, sulfato desódio 17a-dihidroequilin, sulfato de sódio 17p-dihidroequilin, sulfato de sódio17-a-estradiol, sulfato de sódio 17-p-estradiol, sulfato de sódio equilenin,sulfato de sódio 17-a-dihidroequilenin, sulfato de sódio 17-p-dihidroequilenin,estropipato e etinil estradiol. Os sais de metal alcalino de 8,9-dehidroestronae os sais de metal alcalino de 8,9-dehidroestrona sulfato éster, conformedescritos na Patente dos Estados Unidos Ne 5.210.081, que é aqui incorpo-rada por referência, também podem ser usados. Os CEs que ocorrem natu-ralmente são usualmente obtidos de urina de égua prenha e, em seguida,são processados, e podem ser estabilizados. Exemplos de tais processossão colocados nas Patentes dos Estados Unidos Nes 2.565.115 e 2.720.483,cada uma das quais sendo aqui incorporada por referência.
Muitos produtos de CE são comercialmente disponíveis. Entreestes são preferidos os que ocorrem naturalmente, conhecidos como Prema-rin® (Wyeth, Madison, NJ). Outro produto de CE comercialmente disponívelpreparado de estrogênios sintéticos é Cenestin® (Dutamed Pharmaceuti-cals, Inc., Cincinnati, Ohio). A dose de CE específica incluída no material denúcleo pode ser qualquer dosagem requerida para alcançar um efeito tera-pêutico específico, e pode variar dependendo do tratamento específico indi-cado, e do CE específico incluído no comprimido.
Em algumas concretizações, o primeiro agente ativo compreen-de estrogênios conjugados, e o segundo agente ativo compreende bazedoxi-feno, ou um sal deste.
Os materiais, métodos e exemplos apresentados aqui são pre-tendidos para serem ilustrativos, e não são pretendidos para limitar o escopoda invenção.
Exemplos
Exemplo 1
Procedimento para Preparação de Comprimidos Contendo Estrogênios Con-jugados/Acetato de bazedoxifeno; 0,45 mg/10 mg
A. Preparação de 10% p/p de solução estoque de Hidroxipropil Metilcelulose.USP. 2910.3 cps.
1. 1,900 de água, purificada, USP, foi colocada em um vasoequipado com um misturador de baixo cisalhamento (tipo Lightnin).
2. 100 g de Hidroxipropil Metilcelulose, USP, 2910,3 cps, foi a-dicionado em pequenos incrementos ao vórtice criado na água por agitaçãomoderada da etapa 1.
3. Agitação foi continuada por um mínimo de uma hora, ou atétodo o Hidroxipropil Metilcelulose, USP, 29q0,3 cps, ser dissolvido.
4. Se necessário, adiciona-se água, purificada USP para alcan-çar o peso teórico total.Β1. Preparação de Suspensão de Revestimento de Carga de Acetato debazedoxifeno:
1. 428,30 g de água, purificada, USP, foi colocada em um vasoequipado com um misturador de baixo cisalhamento (tipo Lightnin) e altocisalhamento (tipo Silverson).
2. Com o misturador tipo Ligthnin ligado, a água foi aquecida a60-70°C (alvo 65°C).
3. Com o misturador tipo Ligthnin ligado em baixa velocidade,110,64 g de sacarose, NF foi adicionada, e a mistura foi reaquecida a 65°C,e mantida naquela temperatura por 10 minutos, até a sacarose se dissolver.
4. Com o misturador tipo Ligthnin ligado em baixa velocidade,2,5523 g de palmitato de sacarose foi adicionada, e a mistura foi continuada abaixa velocidade por 10 minutos. Se necessário, a mistura pode ser realizadaem alto cisalhamento por 2 minutos com o misturador de alto cisalhamento paradispersar e dissolver qualquer palmitato de sacarose não-dissolvida.
5. A mistura foi então arrefecida a 23-27°C (alvo 25°C). Quandoa mistura estava a cerca de 30°C, 4,0837 g de ácido ascórbico, USP, foi va-garosamente adicionado, e a mistura foi continuada usando-se o misturadortipo Lightnin por 10 minutos.
6. Quando a mistura alcançou 23-27°C (alvo 25°C), a misturafoi cessada, e 46,054 g de acetato de bazedoxifeno foi adicionado. Os mistu-radores de baixo cisalhamento e alto cisalhamento foram ambos ligados, e amistura foi continuada por aproximadamente 15 minutos.
7. Ambos os misturadores foram então desligados, as paredese eixo do misturador foram raspados, e ambos os misturadores foram entãoligados por um adicional de 15 minutos.
8. Ambos os misturadores foram então desligados, e uma quan-tidade suficiente dos 10% p/p de solução estoque de Hidroxipropil Metilcelu-lose, USP, 2910,3 cps da Etapa B acima foi adicionada para proporcionar408,37 de Hidroxipropil Metilcelulose, USP, 2910,3 cps. A mistura foi mistu-rada em baixa velocidade por 10 minutos, ajustando-se a velocidade do mis-turador para impedir geração de espuma excessiva.9. A pasta fluida da Etapa 8 foi trazida para Peso teórico comágua, purificada, USP, e a mistura foi continuada por um adicional de 10 mi-nutos com o misturador tipo Lightnin em baixa velocidade.
10. A mistura da suspensão foi continuada com o misturador ti-po Lightnin em baixa velocidade, e intermitentemente com o misturador dealto cisalhamento, conforme necessário, enquanto mantém a temperatura a23-27°C (alvo 25°C). A mistura foi continuada com o misturador de baixocisalhamento até que o nível da suspensão caísse abaixo da cabeça do agi-tador.
B2. Procedimento Alternado para Preparação de Suspensão de Revestimen-to de Caraa de Acetato de bazedoxifeno
1. Água, USP, purificada foi colocada em um vaso adequadoequipado com misturadores de baixo cisalhamento (tipo Lightnin) e alto cisa-lhamento (tipo Silverson).
2. Com o misturador tipo Ligthnin ligado, a água foi aquecida a55-65°C (alvo 60°C).
3. A velocidade do misturador Lightnin foi ajustada para criarum vórtice sem retirar ar na água. O palmitato de sacarose foi lentamenteadicionado ao vórtice e misturada por aproximadamente 20 minutos paradissolvê-lo. O misturador de alto cisalhamento foi usado por aproximada-mente 5 minutos para dispersar e dissolver quaisquer partículas de palmitatode sacarose.
4. Com o misturador tipo Lightnin ligado, Sacarose, NF foi adi-cionada ao vórtice e reaquecida a 55-65°C (alvo 60°C), e então misturadapor aproximadamente 15 minutos para dissolver a sacarose NF. A tempera-tura foi então mantida a 60°C por aproximadamente 15 minutos, para asse-gurar que toda a sacarose tenha se dissolvido.
5. Com o misturador tipo Ligthnin ligado, Hidroxipropil Metilcelu-lose, USP, 2910,3 cps, foi adicionado ao vórtice, e reaquecido a 55-65°C(alvo 60°C). O misturador de alto cisalhamento pode ser usado durante eapós a adição para auxiliar o umedecimento do Hidroxipropil Metilcelulose,USP, 2910,3 cps. A dispersão foi misturada por aproximadamente 15 minu-tos para dispersar Hidroxipropil Metilcelulose, USP, 2910,3 cps, com a velo-cidade do misturador sendo ajustada para obter mistura adequada. A tempe-ratura foi mantida a 60°C por aproximadamente 15 minutos para assegurarque todo o Hidroxipropil Metilcelulose, USP, 2910,3 cps, fosse bem dispersosem formar quaisquer acúmulos.
6. Com o misturador tipo Lightnin ligado, a solução a partir daetapa precedente foi arrefecida a 23-27° (alvo 25°C). Uma vez que a tempe-ratura foi diminuída abaixo de 30°C, o ácido ascórbico, USP foi vagarosa-mente adicionado, e a mistura foi continuada usando-se misturador tipo Li-ghtnin por aproximadamente 10 minutos para dissolver ácido ascórbico,USP.
7. Quando a temperatura alcançou 23-27°C (alvo 25°C), o ace-tato de bazedoxifeno foi adicionado ao vórtice. Uma vez que todo acetato debazedoxifeno tenha sido adicionado, o misturador de alto cisalhamento foiligado, e a mistura foi continuada por aproximadamente 10 minutos, com aenergia do misturador de alto cisalhamento sendo ajustada para não gerarespumamento excessivo.
8. Ambos os misturadores foram então desligados, e as pare-des do tanque e eixo do misturador foram raspados. Ambos os misturadoresforam então ligados nos mesmos assentamentos conforme foram usados naetapa anterior, e a mistura foi continuada por aproximadamente 10 minutospara dispersar o acetato de bazedoxifeno.
9. A suspensão a partir da etapa anterior foi trazida para Pesoteórico com água, purificada, USP, conforme necessário, e a mistura foi con-tinuada por um adicional de 10 minutos com o misturador tipo Lightnin embaixa velocidade.
10. A mistura da suspensão com o misturador tipo Lightnin e in-termitentemente com o misturador de alto cisalhamento (conforme necessá-rio) foi continuada durante aplicação, enquanto mantém a temperatura a 23-27°C (alvo 25°C). A mistura foi realizada continuamente com o misturador debaixo cisalhamento até que o nível da suspensão caísse abaixo da cabeçado agitador.C. Preparação de Suspensão de Revestimento de Cor:
1. 675 g de água, purificada, USP, foi colocada em um vasoequipado com um misturador de baixo cisalhamento (tipo Lightnin) e um mis-turador de alto cisalhamento (tipo Silverson).
2. Com o misturador tipo Lightnin ligado, a água foi aquecida a60-70°C (alvo 65°C).
3. A velocidade do misturador tipo Ligthnin foi ajustada para cri-ar um vórtice sem retirar ar na água. 300 g de sacarose, NF foi adicionadaao vórtice, e a mistura foi reaquecida a 60-70°C (alvo 65°C), misturada apro-ximadamente 15 minutos para dissolver a sacarose, NF, e então mantidanaquela temperatura por 15 minutos, tornando certo que toda a sacarosetenha se dissolvido.
4. Com o misturador tipo Ligthnin ligado, 10 g de HidroxipropilMetilcelulose, USP, 2910,3 cps foi adicionado ao vórtice, e a mistura foi rea-quecida a 60-70°C (alvo 65°C). O misturador de alto cisalhamento foi usadodurante e após a adição para auxiliar o umedecimento da Hidroxipropil Metil-celulose, USP, 2910,3 cps. A mistura foi continuada por 5 minutos, ajustan-do-se a velocidade do misturador para obter-se mistura adequada. O mistu-rador é mantido a 65°C por 5 minutos, tornando-se certo que todo o Hidroxi-propil Metilcelulose USP 2910,3 cps, fosse bem disperso sem formação deacúmulos.
5. Com o misturador tipo Lightnin ligado, a mistura foi arrefecidaa 23-27°C (alvo 25°C), trazendo-se a mistura em peso com água, purificada,USP, conforme necessário.
6. Não mais do que 2 horas antes da suspensão de cor ser a-plicada aos comprimidos, 15 g de dióxido de titânio, NF foi adicionado à mis-tura, que foi então misturada com o misturador de alto cisalhamento e o mis-turador de baixo cisalhamento por 10 minutos.
7. Ambos os misturadores foram então desligados, as paredese eixo do misturador foram raspadas, e ambos os misturadores foram entãoligados por um adicional de 5 minutos. A mistura foi continuada com o mistu-rador de baixo cisalhamento durante aplicação de cor.D. Preparação de Suspensão de Revestimento Claro:
1. 950 g de água purificada, USP1 foi colocado em um recipien-te de aço inoxidável equipado com um misturador de baixo cisalhamento(tipo Lightnin).
2. Com o propulsor no centro e próximo ao fundo do vaso quan-to possível, a mistura foi agitada para formar um vórtice sem retirada de arno líquido.
3. 50,0 g de Opadry claro, YS-2-19114A foi adicionado vagaro-samente, evitando flotação de pó na superfície líquida. A velocidade do agi-tador foi aumentada para manter o vórtice conforme requerido.
E. Procedimento de Revestimento de Comprimido:
1. Premarin® 0,45 mg Comprimidos preenchidos com talco não-triturado foram carregados em um prato de revestimento perfurado.
2. Suspensão de Revestimento De Carga de Acetato de baze-doxifeno Suficiente a partir da Etapa C acima foi adicionada para alcançarum peso total de 50 mg (± 2 mg) acima do peso preenchido de comprimidoinerte (aproximadamente 244,9 de Suspensão de Revestimento de Carga deAcetato de bazedoxifeno por comprimido). Os comprimidos foram revestidoscom a suspensão usando uma técnica de revestimento, no qual a suspensãoé pulverizada nos comprimidos no prato de revestimento giratório, com se-cagem concomitante por ar quente, até que o ganho de peso alvo seja al-cançado.
3. Aproximadamente 15 mg do Revestimento de Cor foi aplica-do aos comprimidos (aproximadamente 46,15 mg de suspensão de revesti-mento de cor foram aplicados aos comprimidos).
4. Aproximadamente 3 mg do Revestimento de Cor foi aplicadoaos comprimidos (aproximadamente 60 mg de suspensão de revestimentoclaro por comprimido).
A composição dos comprimidos é mostrada na Tabela abaixo.<table>table see original document page 36</column></row><table>
aRemovido durante processamento.
bAs quantidades dos ingredientes por comprimido representamas quantidades teóricas de sólidos de revestimento aplicados. Por distinção,a quantidade de água e ingredientes de revestimento usados podem variar.
Estes não devem exceder +/-10% dos valores teóricos.cA potência de acetato de bazedoxifeno pode variar, e a quanti-dade na fórmula deve ser ajustada conseqüentemente com um ajuste cor-respondente na quantidade de Sacarose.Exemplo 2
Procedimento para Preparação de Comprimidos Contendo Es-trogênios Conjugados/Acetato de bazedoxifeno; 0,45 mg / 20 mg
O procedimento é essencialmente conforme descrito no Exem-pio 1, exceto que:
a) a Suspensão de Revestimento de Cor continha:
125,00 de Opadry White YS-1-18202 A;
875,00 de água, USP, purificada; e
b) a Suspensão de Revestimento Claro continha:50,00 de Opadry Claro YS-2-19114A;
950,00 de água, USP, purificada; e
c) o seguinte procedimento de revestimento de comprimido foiusado:
1. Premarin® 0,45 mg comprimidos preenchidos com talco não-triturado foram carregados em um prato de revestimento perfurado.
2. Suspensão de Revestimento De Carga de Acetato de baze-doxifeno Suficiente foi adicionada para alcançar um peso total de 100 mg (±2 mg) acima do peso preenchido de comprimido inerte (aproximadamente489,8 mg de Suspensão de Revestimento de Carga de Acetato de bazedoxi-feno por comprimido). Os comprimidos foram revestidos com a suspensãousando a técnica de revestimento de açúcar contínuo, conforme descrito noExemplo 1.
3. Aproximadamente 17 mg do Revestimento de Cor foi aplica-do aos comprimidos (aproximadamente 136 mg de suspensão de revesti-mento de cor por comprimido).
4. Aproximadamente 4 mg do Revestimento Claro foi aplicadoaos comprimidos (aproximadamente 80 mg de suspensão de revestimentoclaro por comprimido).
A composição dos comprimidos é mostrada na Tabela abaixo.<table>table see original document page 38</column></row><table>
a Removido durante processamento.
b As quantidades dos ingredientes por comprimido representamas quantidades teóricas de sólidos de revestimento aplicados. Por distinção,a quantidade de água e ingredientes de revestimento usados podem variar.Estes não devem exceder +/-10% dos valores teóricos.
c A potência de acetato de bazedoxifeno pode variar, e a quanti-dade na fórmula deve ser ajustada conseqüentemente com um ajuste cor-respondente na quantidade de Sacarose.
Exemplo 3
Procedimento para Preparação de Comprimidos Contendo Es-trogênios Conjugados/Acetato de bazedoxifeno; 0,45 mg / 40 mgO procedimento é essencialmente conforme descrito no Exem-plo 1, exceto que:
a) a Suspensão de Revestimento de Cor continha:125,00 de Opadry White YS-1-18202 A;875,00 de água, USP1 purificada; e
b) a Suspensão de Revestimento Claro continha:50,00 de Opadry Claro YS-2-19114A;
950,00 de água, USP, purificada; e
c) o seguinte procedimento de revestimento de comprimido foiusado:
1. Premarin® 0,45 mg comprimidos preenchidos com talco não-triturado foram carregados em um prato de revestimento perfurado.
2. Suspensão de Revestimento De Carga de Acetato de baze-doxifeno Suficiente foi adicionada para alcançar um peso total de 200 mg (±2 mg) acima do peso preenchido de comprimido inerte (aproximadamente979,6 mg de Suspensão de Revestimento de Carga de Acetato de bazedoxi-feno por comprimido). Os comprimidos foram revestidos com a suspensãousando a técnica de revestimento de açúcar contínuo, conforme descrito noExemplo 1.
3. Aproximadamente 22 mg do Revestimento de Cor foi aplica-do aos comprimidos (aproximadamente 176 mg de suspensão de revesti-mento de cor por comprimido).
4. Aproximadamente 5 mg do Revestimento Claro foi aplicadoaos comprimidos (aproximadamente 100 mg de suspensão de revestimentoclaro por comprimido).
A composição dos comprimidos é mostrada na Tabela abaixo.<table>table see original document page 40</column></row><table>
a Removido durante processamento.
b As quantidades dos ingredientes por comprimido representamas quantidades teóricas de sólidos de revestimento aplicados. Por distinção,a quantidade de água e ingredientes de revestimento usados podem variar.Estes não devem exceder +/-10% dos valores teóricos.
c A potência de acetato de bazedoxifeno pode variar, e a quanti-dade na fórmula deve ser ajustada conseqüentemente com um ajuste cor-respondente na quantidade de Sacarose.
Exemplo 4
Procedimento para Preparação de Comprimidos Contendo Es-trogênios Conjugados/Acetato de bazedoxifeno; 0,625 mg /10 mgO procedimento é essencialmente conforme descrito no Exemplo1, exceto que os comprimidos aos quais os revestimentos foram aplicados fo-ram Premarin® 0,625 mg Comprimidos Preenchidos com Talco Não-Triturado.
<table>table see original document page 41</column></row><table>
a Removido durante processamento.
b As quantidades dos ingredientes por comprimido representamas quantidades teóricas de sólidos de revestimento aplicados. Por distinção,a quantidade de água e ingredientes de revestimento usados podem variar.Estes não devem exceder +/-10% dos valores teóricos.
c A potência de acetato de bazedoxifeno pode variar, e a quanti-dade na fórmula deve ser ajustada conseqüentemente com um ajuste cor-respondente na quantidade de Sacarose.
Exemplo 5
Procedimento para Preparação de Comprimidos Contendo Es-trogênios Conjugados/Acetato de bazedoxifeno; 0,625 mg /10 mg
O procedimento é essencialmente conforme descrito no Exemplo2, exceto que os comprimidos aos quais os revestimentos foram aplicados fo-ram Premarin® 0,625 mg Comprimidos Preenchidos com Talco Não-Triturado.
<table>table see original document page 42</column></row><table>
i Removido durante processamento.bAs quantidades dos ingredientes por comprimido representamas quantidades teóricas de sólidos de revestimento aplicados. Por distinção,a quantidade de água e ingredientes de revestimento usados podem variar.Estes não devem exceder +/-10% dos valores teóricos.
c A potência de acetato de bazedoxifeno pode variar, e a quanti-dade na fórmula deve ser ajustada conseqüentemente com um ajuste cor-respondente na quantidade de Sacarose.
Exemplo 6
Procedimento para Preparação de Comprimidos Contendo Es-trogênios Conjugados/Acetato de bazedoxifeno; 0,625 mg / 40 mg
O procedimento é essencialmente conforme descrito no Exemplo3, exceto que os comprimidos aos quais os revestimentos foram aplicados fo-ram Premarin® 0,625 mg Comprimidos Preenchidos com Talco Não-Triturado.
<table>table see original document page 43</column></row><table>aRemovido durante processamento.
b As quantidades dos ingredientes por comprimido representamas quantidades teóricas de sólidos de revestimento aplicados. Por distinção,a quantidade de água e ingredientes de revestimento usados podem variar.
Estes não devem exceder +/-10% dos valores teóricos.
c A potência de acetato de bazedoxifeno pode variar, e a quanti-dade na fórmula deve ser ajustada conseqüentemente com um ajuste cor-respondente na quantidade de Sacarose.
É pretendido que cada uma das patentes, pedidos de patente, epublicações impressas, incluindo livros mencionados neste documento depatente, sejam aqui incorporados por referência em sua totalidade.
Conforme aqueles versados na técnica apreciarão, numerosasmudanças e modificações podem ser feitas às concretizações preferidas dainvenção sem fugir do espírito da invenção. É pretendido que todas tais vari-ações caiam dentro do escopo da invenção.

Claims (51)

1. Composição farmacêutica compreendendo um núcleo e pelomenos um revestimento; no qual o núcleo compreende estrogênios conjuga-dos; e o revestimento compreende bazedoxifeno, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1,no qual a composição farmacêutica é um comprimido.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1ou 2, no qual os estrogênios conjugados estão presentes em uma quantida-de de cerca de 0,10 a cerca dê 1,0 mg.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1ou 2, no qual os estrogênios conjugados estão presentes em uma quantida-de de cerca de 0,3 a cerca de 0,8 mg.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1ou 2, no qual os estrogênios conjugados estão presentes em uma quantida-de de cerca de 0,4 a cerca de 0,5 mg.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1ou 2, no qual os estrogênios conjugados estão presentes em uma quantida-de de cerca de 0,5 a cerca de 0,7 mg.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, no qual o bazedoxifeno está presente em uma quanti-dade de cerca de 1 a cerca de 50 mg, baseado no peso da base livre de ba-zedoxifeno.
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, no qual o bazedoxifeno está presente em uma quanti-dade de cerca de 5 a cerca de 25 mg, baseado no peso da base livre debazedoxifeno.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, no qual o bazedoxifeno está presente em uma quanti-dade de cerca de 5 a cerca de 15 mg, baseado no peso da base livre debazedoxifeno.
10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 6, no qual o bazedoxifeno está presente em umaquantidade de cerca de 15 a cerca de 25 mg, baseado no peso da base livrede bazedoxifeno.
11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 6, no qual o bazedoxifeno está presente em umaquantidade de cerca de 35 a cerca de 45 mg, baseado no peso da base livrede bazedoxifeno.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1ou 2, no qual os estrogênios conjugados estão presentes em uma quantida-de de cercade 0,10 a cerca de 1,0 mg; e o bazedoxifeno está presente emuma quantidade de cerca de 5 a cerca de 50 mg, baseado no peso da baselivre de bazedoxifeno.
13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, no qual o bazedoxifeno é acetato de bazedoxifeno.
14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 13, no qual o revestimento compreende:a) um componente de carga compreendendo de cerca de 5% acerca de 30% em peso da formulação farmacêutica;b) um componente de aglutinante compreendendo de cerca de-1 % a cerca de 10% em peso da formulação farmacêutica;c) um componente de agente de umedecimento compreenden-do de cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso da formulação farmacêutica;d) um componente de antioxidante opcional compreendendo de-0% a cerca de 2% em peso da formulação farmacêutica;e) acetato de bazedoxifeno, compreendendo de cerca de 0,1%a cerca de 20% em peso da formulação farmacêutica; ef) um componente de quelante opcional compreendendo de 0%a cerca de 0,1 % em peso da formulação farmacêutica.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-14, no qual o núcleo compreende de cerca de 45% a cerca de 80% em pesoda formulação farmacêutica.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-14 ou 15, no qual os estrogênios conjugados estão presentes em uma quan-tidade de cerca de 0,10 a cerca de 1,0 mg; e o bazedoxifeno está presenteem uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 25 mg, baseado no peso dabase livre de bazedoxifeno.
17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 13, no qual o revestimento compreende:a) um componente de carga compreendendo de cerca de 6% acerca de 12% em peso da formulação farmacêutica;b) um componente de aglutinante compreendendo de cerca de-1 % a cerca de 6% em peso da formulação farmacêutica;c) um componente de agente de umedecimento compreenden-do de cerca de 0,1 % a cerca de 3% em peso da formulação farmacêutica;d) um componente de antioxidante opcional compreendendo de-0% a cerca de 0,5% em peso da formulação farmacêutica;e) acetato de bazedoxifeno, compreendendo de cerca de 2% acerca de 6% em peso da formulação farmacêutica; ef) um componente de quelante opcional compreendendo de 0%a cerca de 0,1 % em peso da formulação farmacêutica.
18. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 15, no qual o revestimento compreende:a) um componente de carga compreendendo de cerca de 12%a cerca de 18% em peso da formulação farmacêutica;b) um componente de aglutinante compreendendo de cerca de-4% a cerca de 8% em peso da formulação farmacêutica;c) um componente de agente de umedecimento compreenden-do de cerca de 0,2% a cerca de 0,5% em peso da formulação farmacêutica;d) um componente de antioxidante opcional compreendendo de-0,3% a cerca de 0,8% em peso da formulação farmacêutica;e) acetato de bazedoxifeno, compreendendo de cerca de 4% acerca de 9% em peso da formulação farmacêutica; ef) um componente de quelante opcional compreendendo de 0%a cerca de 0,1% em peso da formulação farmacêutica.
19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 15, no qual o revestimento compreende:a) um componente de carga compreendendo de cerca de 20%a cerca de 30% em peso da formulação farmacêutica;b) um componente de aglutinante compreendendo de cerca de-6% a cerca de 10% em peso da formulação farmacêutica;c) um componente de agente de umedecimento compreenden-do de cerca de 0,4% a cerca de 0,8% em peso da formulação farmacêutica;d) um componente de antioxidante opcional compreendendo de-0% a cerca de 1,2% em peso da formulação farmacêutica;e) acetato de bazedoxifeno, compreendendo de cerca de 7% acerca de 14% em peso da formulação farmacêutica; ef) um componente de quelante opcional compreendendo de 0%a cerca de 0,1 % em peso da formulação farmacêutica.
20. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer umadas reivindicações 14 a 19, no qual:o componente de carga do revestimento compreende um oumais de sacarose, manitol, lactose, celulose em pó, celulose microcristalina,malodextrin, sorbitol, amido, xilitol, carboximetil celulose, carboxietil celulose,hidroxietil celuloses, celuloses microcristalinas, amidos, fosfato de dicálcioanidro, sódio glicolatos de amido, e aluminossilicatos de metal;o componente de aglutinante do revestimento compreende umou mais de hidroxipropilmetilcelulose, carboximetil celulose, carboxietil celu-lose, hidroxietil celulose, celuloses microcristalinas, e polivinil pirrolidina;o componente de agente de umedecimento do revestimentocompreende um ou mais de palmitato de sacarose, Poloxâmero 188, alquilsulfatos de metal, Iauril sulfato de sódio, polioxietileno sorbitano ésteres deácido graxo, polietileno glicóis, derivados de óleo de rícino polioxietileno, do-cusato de sódio, compostos de amina de amônia quaternária, ésteres deaçúcar de ácidos graxos, e glicerídeos de ácidos graxos; eo componente de antioxidante opcional do revestimento, quandopresente, compreende um ou mais de ácido ascórbico ou um sal deste, ascor-bato de sódio, ácido cítrico, palmitato de ascorbila, ascorbato de nicotinamida,gaiato de propila, alfa tocoferol, beta tocoferol, gama tocoferol, e BHA/BHT; eo componente quelante opcional do revestimento, quando pre-sente, compreende EDTA.
21. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer umadas reivindicações 14 a 19, no qual:o componente de carga do revestimento compreende sacarose;o componente de aglutinante do revestimento compreende hi-droxipropilmetilcelulose;o componente de agente de umedecimento do revestimentocompreende palmitato de sacarose;o componente de antioxidante opcional do revestimento, quan-do presente, compreende ácido ascórbico, ou um sal deste; eo componente de quelante opcional do revestimento, quandopresente, compreende EDTA.
22. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 14 a 21, compreendendo adicionalmente revestimento de cor.
23. Composição de revestimento, de acordo com a reivindica-ção 22, no qual o revestimento de cor compreende:a) um componente de carga compreendendo de cerca de-0,01% a cerca de 8% em peso da formulação farmacêutica;b) um componente de aglutinante opcional compreendendo decerca de 0,01 % a cerca de 2% em peso da formulação farmacêutica;c) um agente de coloração compreendendo de cerca de 0,01%a cerca de 6% em peso da formulação farmacêutica;d) um componente de antioxidante opcional compreendendo de0% a cerca de 2% em peso da formulação farmacêutica; ee) um componente de quelante opcional compreendendo de 0%a cerca de 0,1% em peso da formulação farmacêutica.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, no qual:o componente de carga opcional compreende sacarose;o componente de aglutinante opcional compreende hidroxipro-pilmetilcelulose; eo componente de agente de coloração compreende dióxido detitânio;o componente de antioxidante opcional compreende ácido as-córbico, ou um sal deste; eo componente de quelante opcional compreende EDTA.
25. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer umadas reivindicações 14 a 24, compreendendo adicionalmente um revestimen-to claro.
26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-25, no qual o revestimento claro compreende de cerca de 0,01% a cerca de-2% em peso da formulação farmacêutica.
27. Composição farmacêutica, compreendendo:um núcleo compreendendo estrogênios conjugados em umaquantidade de cerca de 0,10 mg a cerca de 1,0 mg;um primeiro revestimento;um agente de cor; eum revestimento claro;no qual:o núcleo compreende de cerca de 45% a cerca de 80% em pe-so da formulação farmacêutica.o primeiro revestimento compreende:a) um componente de carga compreendendo de cerca de 5% acerca de 30% em peso da formulação farmacêutica;b) um componente de aglutinante compreendendo de cerca de-1 % a cerca de 10% em peso da formulação farmacêutica;c) um componente de agente de umedecimento compreenden-do de cerca de 0,01 % a cerca de 2% em peso da formulação farmacêutica;d) um componente de antioxidante opcional compreendendo de-0% a cerca de 2% em peso da formulação farmacêutica;e) acetato de bazedoxifeno, compreendendo de cerca de 0,1%a cerca de 20% em peso da formulação farmacêutica; ef) um componente de quelante opcional compreendendo de 0%a cerca de 0,1 % em peso da formulação farmacêutica;o revestimento de cor compreende:g) um componente de carga opcional compreendendo de cercade 0,01% a cerca de 8% em peso da formulação farmacêutica;h) um componente de aglutinante opcional compreendendo decerca de 0,01% a cerca de 2% em peso da formulação farmacêutica;i) um componente de agente de coloração compreendendo decerca de 0,01% a cerca de 6% em peso da formulação farmacêutica;j) um componente de antioxidante opcional compreendendo de-0% a cerca de 2% em peso da formulação farmacêutica;k) um componente de quelante opcional compreendendo de 0%a cerca de 0,1% em peso da formulação farmacêutica; eo revestimento claro compreendendo de cerca de 0,01% a cer-ca de 2% em peso da formulação farmacêutica; referido revestimento clarocompreendendo um componente de antioxidante opcional compreendendode cerca de 0% a cerca de 2% em peso da formulação farmacêutica; e umcomponente de quelante opcional compreendendo de cerca de 0% a cercade 0,1% em peso da formulação farmacêutica.
28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-27, no qual a composição contém de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg debazedoxifeno, baseado no peso da base livre de bazedoxifeno.
29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-27 ou 28, no qual:o componente de carga do primeiro revestimento compreendesacarose;o componente de aglutinante do primeiro revestimento compre-ende hidroxipropilmetilcelulose;o componente de agente de umedecimento do primeiro reves-timento compreende palmitato de sacarose;o componente de antioxidante opcional do primeiro revestimen-to, quando presente, compreende ácido ascórbico, ou um sal deste;o componente de quelante opcional do primeiro revestimento,quando presente, compreende EDTA;o componente de carga opcional do revestimento de cor, quan-do presente, compreende sacarose;o componente de aglutinante opcional do revestimento de cor,quando presente, compreende hidroxipropilmetilcelulose;o componente de antioxidante opcional do revestimento de cor,quando presente, compreende ácido ascórbico, ou um sal deste;o componente de quelante opcional do revestimento de cor,quando presente, compreende EDTA;o componente de agente de coloração do revestimento de corcompreende dióxido de titânio.
30. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 29, no qual os estrogênios conjugados compreendemPremarin®.
31. Processo para preparação de uma composição farmacêuti-ca, a composição compreendendo:um núcleo compreendendo estrogênios conjugados; eum primeiro revestimento compreendendo bazedoxifeno ou umsal farmaceuticamente aceitável deste;o processo compreendendo:i) provisão de um núcleo compreendendo estrogênios conjugados; eii) revestimento do núcleo com uma composição de revestimen-to compreendendo bazedoxifeno, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, para formar um núcleo revestido.
32.- Processo, de acordo com a reivindicação 31, compreen-dendo adicionalmente a etapa de:iii) revestimento do núcleo revestido com uma composição derevestimento de cor para formar uma composição revestida de cor.
33. Processo, de acordo com a reivindicação 32, compreen-dendo adicionalmente a etapa de:iv) revestimento da composição revestida de cor com umacomposição de revestimento claro para formar um revestimento claro nesta.
34. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações-31 a 33, no qual a composição de revestimento da etapa ii) compreende:a) um componente de carga;b) um componente de aglutinante;c) um componente de agente de umedecimento;d) um componente de antioxidante opcional;e) acetato de bazedoxifeno; ef) um componente de quelante opcional.
35. Processo, de acordo com a reivindicação 34, no qual:o componente de carga do revestimento compreende um oumais de sacarose, manitol, lactose, celulose em pó, celulose microcristalina,malodextrin, sorbitol, amido, xilitol, carboximetil celulose, carboxietil celulose,hidroxietil celuloses, celuloses microcristalinas, amidos, fosfato de dicálcioanidro, glicolatos de sódio de amido, e aluminossilicatos de metal;o componente de aglutinante do revestimento compreende umou mais de hidroxipropilmetilcelulose, carboximetil celulose, carboxietil celu-lose, hidroxietil celulose, celuloses microcristalinas, e polivinil pirrolidina;o componente de agente de umedecimento do revestimentocompreende um ou mais de palmitato de sacarose, Poloxâmero 188, alquilsulfatos de metal, Iauril sulfato de sódio, polioxietileno sorbitano ésteres deácido graxo, polietileno glicóis, derivados de óleo de rícino polioxietileno, do-cusato de sódio, compostos de amina de amônia quaternária, ésteres deaçúcar de ácidos graxos, e glicerídeos de ácidos graxos; eo componente de antioxidante opcional do revestimento, quan-do presente, compreende um ou mais de ácido ascórbico ou um sal deste,ascorbato de sódio, ácido cítrico, palmitato de ascorbila, ascorbato de nicoti-namida, gaiato de propila, alfa tocoferol, beta tocoferol, gama tocoferol, eBHA/BHT; eo componente quelante opcional do revestimento, quando pre-sente, compreende EDTA.
36. Processo, de acordo com a reivindicação 34, no qual:o componente de carga do revestimento compreende sacarose;o componente de aglutinante do revestimento compreende hi-droxipropilmetilcelulose;o componente de agente de umedecimento do revestimentocompreende palmitato de sacarose;o componente de antioxidante opcional do revestimento, quan-do presente, compreende ácido ascórbico, ou um sal deste; eo componente de quelante opcional do revestimento, quandopresente, compreende EDTA.
37. Processo, de acordo com a reivindicação 36, no qual acomposição de revestimento da etapa ii) é aplicada por uma técnica de re-vestimento de açúcar contínuo.
38. Processo, de acordo com a reivindicação 32, no qual acomposição de revestimento de cor compreende:um componente de carga opcional;um componente de aglutinante opcional;um componente de agente de coloração;um componente de antioxidante opcional; eum componente de quelante opcional.
39. Processo, de acordo com a reivindicação 38, no qual:o componente de carga opcional da composição de revestimen-to de cor compreende sacarose;o componente de aglutinante opcional da composição de reves-timento de cor compreende hidroxipropilmetilcelulose;o componente de agente de coloração da composição de reves-timento de cor compreende dióxido de titânio;o componente de antioxidante opcional da composição de re-vestimento de cor compreende ácido ascórbico, ou um sal deste; eo componente de quelante opcional da composição de revesti-mento de cor compreende EDTA.
40. Processo, de acordo com a reivindicação 36, no qual:a) o componente de carga da composição de. revestimento daetapa ii) compreende de cerca de 5% a cerca de 30% em peso da formula-ção farmacêutica;b) o componente de aglutinante da composição de revestimentoda etapa ii) compreende de cerca de 1% a cerca de 10% em peso da formu-lação farmacêutica;c) o componente de agente de umedecimento da composiçãode revestimento da etapa ii) compreende de cerca de 0,01% a cerca de 2%em peso da formulação farmacêutica;d) o componente de antioxidante opcional da composição derevestimento da etapa ii) compreende de 0% a cerca de 2%. em peso daformulação farmacêutica;e) o acetato de bazedoxifeno compreende de cerca de 0,1% acerca de 20% em peso da formulação farmacêutica; ef) o componente de quelante opcional da composição de reves-timento da etapa ii) compreende de 0% a cerca de 0,1% em peso da formu-lação farmacêutica.
41. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações-31 a 40, no qual os estrogênios conjugados estão presentes em uma quanti-dade de cerca de 0,10 a cerca de 1,0 mg.
42. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações-31 a 41, no qual o bazedoxifeno está presente em uma quantidade de cercade 1 a cerca de 50 mg, baseado no peso da base livre de bazedoxifeno.
43. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações-31 a 40, no qual os estrogênios conjugados estão presentes em uma quanti-dade de cerca de 0,10 a cerca de 1,0 mg; e o bazedoxifeno está presenteem uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 50 mg, baseado no peso dabase livre de bazedoxifeno.
44. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer umadas reivindicações 31 a 43, no qual os estrogênios conjugados compreen-dem Premarin®.
45. Produto do processo como definido em qualquer uma dasreivindicações 31 a 44.
46. Processo para preparação de uma composição farmacêuti-ca, a composição compreendendo:um núcleo compreendendo um agente terapêutico; eum revestimento opcionalmente compreendendo um segundoagente terapêutico e pelo menos um açúcar;o processo compreendendo:i) provisão de um núcleo compreendendo o primeiro agente ativo; eii) revestimento do núcleo com uma composição de revestimen-to compreendendo:a) um componente de carga que compreende pelo menos umaçúcar;b) um componente de aglutinante;c) um componente de agente de umedecimento;d) um componente de antioxidante opcional;e) opcionalmente, um segundo agente terapêutico; ef) um componente de quelante opcional;no qual a composição de revestimento da etapa ii) é aplicadapor uma técnica de revestimento de açúcar contínuo.
47. Processo, de acordo com a reivindicação 46, no qual:o componente de carga compreende um ou mais de sacarose,manitol, lactose, celulose em pó, celulose microcristalina, malodextrin, sorbi-tol, amido, xilitol, carboximetil celulose, carboxietil celulose, hidroxietil celulo-ses, celuloses microcristalinas, amidos, fosfato de dicálcio anidro, sódio gli-colatos de amido, e aluminossilicatos de metal;o componente de aglutinante compreende um ou mais de hi-droxipropilmetilcelulose, carboximetil celulose, carboxietil celulose, hidroxietilcelulose, celuloses microcristalinas, e polivinil pirrolidina;o componente de agente de umedecimento compreende um oumais de palmitato de sacarose, Poloxâmero 188, alquil sulfatos de metal,Iauril sulfato de sódio, polioxietileno sorbitano ésteres de ácido graxo, polieti-Ieno glicóis, derivados de óleo de rícino polioxietileno, docusato de sódio,compostos de amina de amônia quaternária, ésteres de açúcar de ácidosgraxos, e glicerídeos de ácidos graxos; eo componente de antioxidante opcional, quando presente, com-preende um ou mais de ácido ascórbico ou um sal deste, ascorbato de só-dio, ácido cítrico, palmitato de ascorbila, ascorbato de nicotinamida, gaiatode propila, alfa tocoferol, beta tocoferol, gama tocoferol, e BHA/BHT; eo componente quelante opcional, quando presente, compreen-de EDTA.
48. Processo, de acordo com a reivindicação 46, no qual:o componente de carga do revestimento compreende sacarose;o componente de aglutinante do revestimento compreende hi-droxipropilmetilcelulose;o componente de agente de umedecimento do revestimentocompreende palmitato de sacarose;o componente de antioxidante opcional do revestimento, quan-do presente, compreende ácido ascórbico, ou um sal deste; eo componente de quelante opcional do revestimento, quandopresente, compreende EDTA.
49. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações-46 a 48, compreendendo adicionalmente a etapa de:iii) revestimento do núcleo revestido com uma composição derevestimento de cor para formar uma composição revestida de cor.
50. Processo, de acordo com a reivindicação 49, compreen-dendo adicionalmente a etapa de:iv) revestimento da composição revestida de cor com umacomposição de revestimento claro para formar um revestimento claro nesta.
51. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações-46 a 50, no qual o primeiro agente terapêutico compreende estrogênios con-jugados, e o segundo agente terapêutico compreende bazedoxifeno, ou umsal deste.
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