BRPI0612598A2 - formas cristalinas de compostos de macrolìdeos dotados com atividade antiinflamatória - Google Patents
formas cristalinas de compostos de macrolìdeos dotados com atividade antiinflamatória Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0612598A2 BRPI0612598A2 BRPI0612598-0A BRPI0612598A BRPI0612598A2 BR PI0612598 A2 BRPI0612598 A2 BR PI0612598A2 BR PI0612598 A BRPI0612598 A BR PI0612598A BR PI0612598 A2 BRPI0612598 A2 BR PI0612598A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- approximately
- crystalline form
- compound
- pharmaceutical composition
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 45
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title abstract description 11
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 claims 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 10
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 8
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 7
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HJEFSNMQDPTWBH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentan-3-one Chemical compound CCOC(C)=O.CCC(=O)CC HJEFSNMQDPTWBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013456 study Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
FORMAS CRISTALINAS DE COMPOSTOS DE MACROLIDEOS DOTADOS COM ATIVIDADE ANTIINFLAMATORIA. A presente invenção se refere aos compostos macrolídeos dotados com atividade antiinflamatória, mais especificamente se refere às novas formas cristalinas estáveis de um derivado de macrolídeo com atividade antiinflamatória, processos para a preparação de tais formas, composições farmacêuticas contendo as mesmas como ingrediente ativo e o uso das Formas cristalinas para o tratamento de doenças inflamatórias.
Description
FORMAS CRISTALINAS DE COMPOSTOS DE MACROLÍDEOS DOTADOS COMATIVIDADE ANTIINFLAMATÓRIA
Descrição
A presente invenção se refere aos compostosmacrolideos dotados com atividade inflamatória e maisespecificamente se refere a novas formas cristalinasestáveis de um derivado de macrolídeo com atividadeantiinflamatória, processos para a preparação de taisformas, composições farmacêuticas contendo as mesmas comoingrediente ativo e o uso das formas cristalinas para otratamento de doenças inflamatórias.
Sabe-se que muitos antibióticos especificamente aclasse de macrolideos baseados em eritromicina tendo 14átomos em anel, têm propriedades antiinflamatórias além desuas atividades antibacterianas [Clin. Immunother., (1996),6, 454-464].
A eritromicina é um macrolídeo natural (The MerckIndex, XIII Edition, N0 3714, p. 654) que tem sidoamplamente usada no tratamento de infecções causadas porbactérias Gram-positivas, algumas bactérias Gram-negativase microplasmas.
Recentemente o interesse da comunidade científica sevoltou para as propriedades antiinflamatórias eimunomoduladoras da eritromicina e seus derivados [Journalof Antimicrobial Chemotherapy, (1998), 41, Suppl. B, 37-46] . Essa atividade está bem documentada tanto nos estudosclínicos como nos experimentos in vivo e in vitro.
Contudo, o fato dos compostos macrolideosconvencionais terem forte atividade antibacteriana nãopermite o seu uso mais amplo no tratamento crônico deprocessos inflamatórios não causados por microorganismospatogênicos, uma vez que isso poderia causar o rápidodesenvolvimento de cepas resistentes.
O problema técnico mencionado acima foi resolvido deforma bem-sucedida no pedido de patente Internacional WO2004/013153 (W0'153) no nome do mesmo Requerente, em quesão descritos os derivados de macrolídeos dotados comatividade antiinflamatória e livres de atividadesantibióticas.
Especificamente, o composto (9S)-3-descladinosil-3' -desmetil-3'-acetil-9-deoxo-9-desidro-eritromicina A (emseguida o COMPOSTO) da fórmula o
<formula>formula see original document page 3</formula>
é obtido em uma forma amorfa sólida.
A capacidade de uma substância em cristalizar com maisdo que uma estrutura de cristal é conhecida comopolimorfismo, e uma forma de cristal específica é chamadade polimorfa.
A WO'153 não revela ou sugere a possível existência deformas polimorfas cristalinas do COMPOSTO.
Sabe-se na técnica que diferentes formas sólidas domesmo composto ativo podem exibir propriedades físicasdistintas tais como solubilidade, taxa de dissolução, e/ouestabilidade em período de conservação, o que pode levar adiferenças em eficácia.
Além disso, as propriedades físicas distintas dasfórmulas sólidas com relação ao estado cristalino ou amorfopodem influenciar acentuadamente a capacidade de fabricaçãoquímica e farmacêutica de um composto, particularmente,quando ele é preparado ou usado em escala industrial.
Por exemplo, é importante poder fornecer substânciasde medicamento em uma forma que seja a mais pura possível.
Tipicamente, substâncias amorfas são mais difíceis demanusear e formular do que as formas cristalinas efreqüentemente apresentam problemas de estabilidade eimpureza.
Portanto, é desejável para aqueles versados na técnicaobter o COMPOSTO em uma forma estável substancialmentecristalina, a qual pode ser facilmente isolada e tornar omesmo particularmente adequado para uso como ummedicamento.
A WO'153 provê um método eficiente para produzir oCOMPOSTO em uma forma amorfa começando a partir daeritromicina.
Descobriu-se agora que mediante uso de condições dereação e solventes, adequados, o COMPOSTO pode ser isoladoa partir da mistura de reação nas formas cristalinassólidas adequadas, com rendimentos e pureza adequados.
A cristalinidade das formas polimórficas foiconfirmada mediante medição da difração de raio-X de umaamostra em pó.
Portanto, é um objetivo da presente invenção uma formaestável cristalina do COMPOSTO, que é referido aqui como
Forma I cristalina.
A Forma I cristalina pode fornecer um padrão dedifração de pó de raio-X substancialmente de acordo comaquela mostrada na Figura 1.
Os valores do ângulo 2θ dos picos de difração assimcomo sua intensidade relativa correspondente são reportadosna Tabela I:
<table>table see original document page 5</column></row><table>A Forma I cristalina do COMPOSTO é caracterizada porproporcionar um padrão de difração de pó de raio-Xcompreendendo valores de ângulo 2θ de aproximadamente 4,9;aproximadamente 8,5; aproximadamente 9,1; aproximadamente9,6; aproximadamente 10,3; aproximadamente 11,1;aproximadamente 14,5; aproximadamente 17,0; aproximadamente18,2; aproximadamente 19,3. A Forma I cristalina écaracterizada ainda pela provisão de uma curva decalorimetria de varredura diferencial para ter um início defusão que está compreendido na faixa de 163-1740C (início:168,2°C; pico: 174,8°C).
Preferivelmente, a Forma I cristalina proporciona umacurva de calorimetria de varredura diferencial para ter uminício de fusão que está compreendido na faixa de 163-168°C.
A Forma I cristalina atende mais adequadamente àsexigências de processamento e estabilidade mencionadasacima do que a forma amorfa sólida conhecida obtida naWO'153. Descobriu-se também surpreendentemente que oCOMPOSTO pode ser obtido em uma forma cristalina maisestável.
Portanto, é um objetivo adicional da presente invençãouma forma estável cristalina do COMPOSTO, que é referidaaqui como Forma II cristalina.
a Forma II cristalina pode fornecer um padrão dedifração de pó de raio-X substancialmente de acordo comaquele mostrado na Figura 2.
Os valores de ângulo 2θ dos picos de difração assimcomo sua intensidade relativa correspondente são reportadosna Tabela 2 a seguir:Tabela 2
<table>table see original document page 7</column></row><table>
A Forma II cristalina do COMPOSTO é caracterizada pelaprovisão de um padrão de difração de pó de raio-Xcompreendendo valores de ângulo 2θ de aproximadamente 11,9;aproximadamente 13,4; aproximadamente 13,9; aproximadamente14,6; aproximadamente 15,3; aproximadamente 16,4;aproximadamente 17,4; aproximadamente 18,8; aproximadamente19,0; aproximadamente 19,5; aproximadamente 21,1;aproximadamente 22,7.
A Forma II é caracterizada ainda pela provisão de umacurva de calorimetria de varredura diferencial para ter umcomeço de fusão que está compreendido na faixa de 218-226°C(começo: 222,7°C; pico: 225,0°C).
Preferivelmente, a Forma II cristalina provê uma curvade calorimetria de varredura diferencial para ter um começode fusão que está compreendido na faixa de 218-223°C.
A Forma II cristalina é caracterizada por baixaatividade termodinâmica, desse modo exibindo propriedadesvantajosas tal como sendo termodinamicamente mais estáveldo que a Forma I cristalina, especialmente em fluidosbiológicos.
A Forma II cristalina é isolada da mistura de reaçãopor processos convenientemente aplicáveis em escalaindustrial, com rendimentos e pureza adequados e, comoresultado de sua estabilidade termodinâmica, éparticularmente adequada para uso como medicamento.
De acordo com a invenção é provida adicionalmente umprocesso para a preparação da Forma I cristalina medianteisolamento do produto de acordo com um processo deprecipitação anti-solvente.
Na WO'153, segunda via de síntese, a preparação doCOMPOSTO foi realizada começando a partir de eritromicina Apor intermédio da redução do grupo ceto na posição 9, mono-desmetilação do átomo de nitrogênio na posição 3',hidrólise de cladinose e acetilação da amina obtida.
No fim da etapa de acetilação, o resíduo seco doCOMPOSTO foi dissolvido em acetato de etila e as impurezasforam lavadas por intermédio de uma solução de ácidocítrico diluído. A fase orgânica assim obtida foi filtradae o solvente destilado.
Para isolar a Forma I cristalina desejada, metil-terc-butil éter é adicionado como anti-solvente a uma solução doCOMPOSTO em acetato de etila.
Portanto, é um objetivo adicional da presente invençãoum processo para a preparação da Forma I cristalina, quecompreende: a adição de metil-terc-butil éter a uma soluçãodo COMPOSTO em acetato de etila, esfriando a mistura dereação obtida, filtrando e secando o produto cristalizado.
Por exemplo, a preparação da Forma I cristalina érealizada mediante adição de metil-terc-butil éter comoanti-solvente a uma solução resultando da dissolução emacetato de etila do resíduo seco do COMPOSTO obtido após oprocedimento descrito na WO'153.
Alternativamente, a mistura de solvente/anti-solventecontendo o COMPOSTO, isto é, a mistura compreendendoacetato de etila/metil-terc-butil éter, é obtida medianteadição de metil-terc-butil éter a uma solução do COMPOSTOdiretamente proveniente da etapa de acetilação.
Em outras palavras, a solução do COMPOSTO preferidocomo material de partida na precipitação de anti-solvente éa mistura de reação proveniente diretamente dodesenvolvimento da etapa de acetilação.
Preferivelmente, a relação de peso entre acetato deetila e metil-terc-butil éter é de aproximadamente 1:1peso/peso.
Preferivelmente, a adição do anti-solvente é realizadaem uma temperatura de aproximadamente 50°C.
Preferivelmente, a solução de acetato de etila tem umaconcentração de produto em torno de 30-4 0% em peso.
Preferivelmente, a mistura é esfriada por um períodode 3 horas de acordo com um processo que prevê a diminuiçãoda temperatura em 0,08°C/minuto até aproximadamente 10°C.
Uma modalidade prática do processo objeto da presenteinvenção compreende a destilação da solução de acetato deetila até que uma concentração de produto de 3 0-4 0% em pesoseja alcançada, mantendo sob baixa agitação em temperaturaambiente. O produto começa a precipitar e a suspensão éaquecida até aproximadamente 50°C, metil-terc-butil éter éentão adicionado e após aproximadamente 3 horas a misturade reação é esfriada até aproximadamente 10°C. O sólido éfiltrado, lavado com acetato de metila/metil-terc-butiléter a 1/1 e seco sob vácuo. O produto é isolado como Formacristalina.
De acordo com a invenção é provido ainda um processopara a conversão da Forma I cristalina em uma Forma IIcristalina mais estável.
Portanto, é um objetivo adicional da presente invençãoum processo para a preparação da Forma II cristalina, quecompreende a conversão da Forma I cristalina para a FormaII cristalina mediante aquecimento de uma suspensão aquosada Forma I cristalina. Preferivelmente, a relação em pesode água/substrato é de aproximadamente 15:1 peso/peso paramelhorar as propriedades reológicas da suspensão e evitaros obstáculos de agitação e filtração que podem ocorrer.
Preferivelmente, a suspensão é aquecida até umatemperatura compreendida entre 3 0 e 35°C.Uma modalidade prática do processo objeto da presenteinvenção compreende aquecer uma suspensão da Forma Icristalina em água até uma temperatura em torno de 30-350C,manter sob agitação por aproximadamente 1 dia na mesmatemperatura, esfriar até temperatura ambiente, filtrar amistura de reação, lavar com água e secar sob vácuo. Oproduto é isolado como Forma II cristalina.
De acordo com a invenção é provido ainda um processopara a preparação da Forma II cristalina termodinamicamenteestável mediante ação de evitar o isolamento da Forma Icristalina cinética e a conversão subseqüente a partir damesma.
Descobriu-se agora que é possível induzir aprecipitação direta da Forma II cristalina termodinâmicamediante cristalização a partir de metil etil cetona.
Portanto, é um objetivo adicional da presente invençãoum processo para a preparação da Forma II cristalina quecompreende a cristalização do COMPOSTO a partir de metil-etil-cetona.
Por exemplo, a preparação da Forma II cristalina érealizada mediante cristalização da solução resultante dadissolução em metil-etil-cetona do resíduo seco do COMPOSTOobtido após o procedimento descrito na WO'153.
Alternativamente, a solução do COMPOSTO em metil-etil-cetona, preferida como produto de partida na cristalizaçãoobjeto da invenção, é a mistura de reação provenientediretamente do desenvolvimento da etapa de acetilação namudança do solvente a partir de acetato de etila parametil-etil-cetona de acordo com os métodos convencionais.
Preferivelmente, a solução do COMPOSTO em metil-etil-cetona compreende uma quantidade residual de acetato deetila inferior a 15% em peso.
Preferivelmente, a solução do COMPOSTO em metil-etil-cetona é concentrada até seja obtida uma concentração deproduto compreendida entre 25-50% em peso.
Mais preferivelmente, a solução é concentrada até queseja obtida uma concentração de produto de aproximadamente36% em peso.
Pode ser útil semear com a Forma II cristalina parafacilitar a precipitação do produto.
Preferivelmente, a solução é semeada em temperaturaambiente antes da destilação até a obtenção de umaconcentração da solução adequada para a precipitação daForma II cristalina. Preferivelmente, quando a concentraçãoadequada é obtida e o produto começa a precipitar, asuspensão obtida é mantida por algumas horas em umatemperatura de aproximadamente 75°C.
Preferivelmente, a mistura é esfriada atéaproximadamente 0°C por um período de 5 horas e é mantidanessa temperatura por aproximadamente 1 hora.
Uma modalidade prática do processo objeto da presenteinvenção compreende a dissolução do COMPOSTO, obtido naForma amorfa sólida conforme descrito na W0'153, em metil-etil-cetona.
a solução é destilada até a obtenção de umaconcentração de produto de aproximadamente 3 6% em peso.
Após esfriamento até aproximadamente 75°C a mistura dereação é mantida sob agitação por algumas horas. Então elafoi esfriada até 0°C por um período de 5 horas e mantidanaquela temperatura por aproximadamente 1 hora. A mistura éfiltrada e lavada com metil-etil-cetona. 0 produto éisolado como Forma II cristalina.
Uma modalidade prática alternativa do processo objetoda presente invenção compreende a mudança de solvente, apartir de acetato de etila para metil-etil-cetona, damistura de reação proveniente do desenvolvimento da etapade acetilação. Após filtração e lavagem com metil-etil-cetona, a solução é semeada com Forma II cristalina e amistura é destilada até que se obtenha uma concentração deproduto de aproximadamente 36% em peso. Após resfriamentoaté aproximadamente 75°C a mistura de reação é mantida sobagitação por algumas horas. Então, ela é esfriada até O0Cpor um período de 5 horas e é mantida naquela temperaturapor aproximadamente 1 hora. A mistura é filtrada e lavadacom metil-etil-cetona. O produto é isolado como Forma IIcristalina.
Aqueles versados na técnica perceberão como o processode cristalização a partir de metil-etil-cetona, objeto dainvenção, também é útil para a preparação da Forma IIcristalina começando a partir da Forma I cristalina.
Os compostos objetos da presente invenção sãomacrolídeos antiinflamatórios sem atividade antibiótica e,portanto, são úteis no tratamento e profilaxia de doençasinflamatórias.
Portanto, um objetivo adicional da presente invenção éo uso do COMPOSTO em sua Forma I cristalina como ummedicamento.
Um objeto adicional da presente invenção é o uso doCOMPOSTO em sua Forma II cristalina como um medicamento.
Os compostos da presente invenção para seus usosterapêuticos ou preventivos nas patologias mencionadasacima serão preferivelmente usados em uma composiçãofarmacêutica adequada para administração oral, retal,sublingual, parenteral, tópica, transdérmica e porinalação.
Portanto, outro objetivo da presente invenção é umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente efetiva do COMPOSTO na Forma I cristalinacomo ingrediente ativo mesclado com um carreadorfarmaceuticamente aceitável. Outro objetivo da presenteinvenção é a composição farmacêutica compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz do COMPOSTO na Forma IIcristalina como ingrediente ativo mesclado com um carreadorfarmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas objetos da presenteinvenção podem ser líquidas, adequadas para administraçãooral e/ou parenteral tal como, por exemplo, gotas, xaropes,soluções, soluções injetáveis prontas para uso oupreparadas pela diluição de uma preparação liofilizada, esólidas ou semi-sólidas tais como comprimidos, cápsulas,granulados, pós, pílulas, supositórios vaginais,supositórios, cremes, ungüentos, géis; ou ainda soluções,suspensões, emulsões, e outras formas adequadas paraadministração transdérmica e por inalação.
Dependendo do tipo de composição, além de umaquantidade terapeuticamente eficaz dos compostos objetos dainvenção, ele conterá algum excipiente ou diluente sólidoou líquido para uso farmacêutico e opcionalmente aditivosadicionais, comumente usados na preparação das composiçõesfarmacêuticas, tal como: espessadores, aglutinantes,lubrificantes, desintegradores, agentes flavorizantes ecorantes.
A preparação das composições farmacêuticas objetos dainvenção podem ser realizadas de acordo com técnicascomuns.
A invenção é ilustrada mediante referência aosdesenhos anexos descritos abaixo.
A Figura 1 mostra difractogramas de raio-X de pó daForma I cristalina.
A Figura 2 mostra dif ractogramas de raio-X de pó daForma II cristalina.
A Figura 3 mostra termogramas DSC da Forma Icristalina.
A Figura 4 mostra termogramas DSC da Forma IIcristalina.
Os termogramas DSC foram determinados em TA QlOO(10°C/minuto; tacho de alumínio). 0 começo da fusão édefinido como o ponto no qual uma mudança significativa apartir da linha de base ocorre e foi medida.
Aqueles versados na técnica perceberão que o valorexato do ponto de fusão será influenciado pela pureza docomposto, o peso da amostra, a taxa de aquecimento e otamanho de partícula.
Os difractogramas de raio-X da Forma J e II cristalinada presente invenção foram medidos no difratômetro de raio-X X'Pert Philips (geometria Bragg-Brentano) com fonte deirradiação alfa-1 de Cu K.
A posição e a intensidade dos picos foram medidasutilizando o programa X'Pert Philips Analitycal.
A intensidade relativa dos picos de difração de pó deraio-X pode variar dependendo da técnica de preparação daamostra, procedimento de montagem da amostra e oinstrumento específico empregado.
Deve ser entendido que embora a invenção seja descritaem conjunção das suas modalidades preferidas, aquelesversados na técnica estão cientes de que outras modalidadespoderiam ser feitas sem se afastar do espírito da invenção.Para melhor ilustrar a invenção são providos os exemplos aseguir.
Exemplo 1
Preparação da Forma I cristalina de (9S)-3-de s c1adinos i1-3'-desme til-3'-acetil-9-deoxo-9-desidro-eritromicina A
0 COMPOSTO (26,0 g) na forma amorfa sólida, obtido apartir do desenvolvimento da etapa de acetilação, de acordocom o descrito na WO'153, foi dissolvido em acetato deetila (39,0 g) . A mistura foi agitada por 2 horas emtemperatura ambiente, o produto começa a precipitar e asuspensão obtida foi aquecida até aproximadamente 500C.
Metil-terc-butil éter (39,0 g) foi então adicionadodurante 30 minutos e a suspensão foi agitada por 2 horas a50°C, então esfriada até 10°C, em 8 horas, e mantida por 2horas adicionais, sob agitação, nessa temperatura.
0 sólido resultante foi isolado mediante lavagem defiltração com uma mistura de acetato de etila/metil-terc-butil éter (1:1) (3x5 ml) e, então, seco sob vácuo a 45°Cdurante 16 horas para proporcionar a Forma I cristalina(14,4 g) como um sólido branco.
Exemplo 2
Conversão da Forma I cristalina em Forma II cristalinaUma suspensão da Forma I cristalina (55,4 g; 0,098mol) em água desmineralizada, 898,5 g foi aquecida até 30-350C e mantida sob agitação por pelo menos 24 horas naquelatemperatura.
A conversão foi considerada concluída quando o perfilDSC mostrou um único pico e a temperatura inicial foi de >219,0°C.
A suspensão foi então esfriada até 25°C por um períodode 3 0 minutos e mantida em temperatura ambiente por 1 hora.
0 sólido foi filtrado em Gooch e o painel foi lavadocom água desmineralizada (60,0 g).
0 sólido foi seco a 500C sob vácuo para proporcionar aForma II cristalina (52,4 g, titulação de 96,9%, rendimentode 92,7%).
Exemplo 3
Preparação da Forma II cristalina de (9S)-3-descladinosil-3'-desmetil-3'-acetil-9-deoxo-9-desidro-eritromicina A
0 COMPOSTO (126,7 g) obtido de acordo com o descrito na WO'153foi dissolvido em metil-etil-cetona (1.586,0 g) . A solução assimobtida foi destilada em pressão normal até uma concentração deaproximadamente 15-17% em peso/peso, então semeada e adicionalmentedestilada até uma concentração final de aproximadamente 25-26% empeso/peso. A suspensão resultante foi agitada a 75°C por 5 horas,esfriada até O0C por 7,5 horas (aproximadamente 10°C/hora) e mantidanessa terrperatura por 2 horas adicionais, sob agitação. 0 sólidoresultante foi isolado mediante lavagem de filtração com metil-etil-cetona a frio, (0°C), (2 χ 56 g), e, então, seco sob vácuo a 50°Cpor 16 horas para proporcionar a Forma II cristalina (110,2 g) comoum sólido branco.
Claims (20)
1. Forma I cristalina de um composto da fórmulacaracterizada por um padrão de difração de pó de raio-X compreendendo valores de ângulo 2θ de aproximadamente-4,9; aproximadamente 8,5; aproximadamente 9,1;aproximadamente 9,6; aproximadamente 10,3; aproximadamente-11,1; aproximadamente 14,5; aproximadamente 17,0;aproximadamente 18,2; aproximadamente 19,3.
2. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada por fornecer um padrão de difração de pó deraio-X substancialmente de acordo com aquele mostrado naFigura 1.
3. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 1ou 2, caracterizada por uma curva de calor imetr ia devarredura diferencial para ter um começo de fusão que estácompreendido na faixa de 163-174°C.
4. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 3,caracterizada por uma curva de calorimetria de varreduradiferencial para ter um começo de fusão que estácompreendido na faixa de 163-168°C.
5. Forma II cristalina do composto de fórmula Icaracterizada por um padrão de difração de pó de raio-Xcompreendendo valores de ângulo 2θ de aproximadamente 11,9;aproximadamente 13,4; aproximadamente 13,9; aproximadamente-14,6; aproximadamente 15,3; aproximadamente 16,4;aproximadamente 17,4; aproximadamente 18,8; aproximadamente-19,0; aproximadamente 19,5; aproximadamente 21,1;aproximadamente 22,7.
6. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 5,caracterizada por fornecer um padrão de difração de pó deraio-X substancialmente de acordo com aquele mostrado naFigura 2.
7. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 5ou 6, caracterizada por uma curva de calorimetria devarredura diferencial para ter um começo de fusão que estácompreendido na faixa de 218-226°C.
8. Forma cristalina, de acordo com a reivindicação 7,caracterizada por uma curva de calorimetria de varreduradiferencial para ter um começo de fusão que estácompreendido na faixa de 218-223°C.
9. Processo para a preparação da Forma I cristalinacaracterizado por compreender: adição de metil-terc-butiléter a uma solução do composto da fórmula I em acetato deetila, esfriar a mistura de reação obtida, filtrar e secarproduto cristalizado.
10. Processo para a preparação da Forma II cristalinacaracterizado por compreender a conversão a partir da Forma-1 cristalina para a Forma II cristalina medianteaquecimento de uma suspensão aquosa da Forma I cristalina.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que a suspensão é aquecida atéuma temperatura compreendida entre 3 0 e 35°C.
12. Processo para a preparação da Forma II cristalinacaracterizado por compreender a cristalização do compostoda Forma I a partir de metil-etil-cetona.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado por compreender ainda semear a solução com aForma II cristalina.
14. Forma I cristalina caracterizada pelo fato de serpara uso como um medicamento.
15. Forma II cristalina caracterizada pelo fato de serpara uso como um medicamento.
16. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma-I cristalina como ingrediente ativo mesclado com umcarreador farmaceuticamente aceitável.
17. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender uma quantidade terapeuticamente eficaz da Forma-II cristalina como ingrediente ativo mesclado com umcarreador farmaceuticamente aceitável.
18. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 16 ou 17, caracterizada por ser útil notratamento de doenças inflamatórias.
19. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 18, caracterizada por ser útil no tratamentode doenças respiratórias.
20. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 18, caracterizada por ser útil no tratamentode doenças gastrointestinais.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05106123 | 2005-07-06 | ||
| EP05106123.2 | 2005-07-06 | ||
| PCT/EP2006/006541 WO2007003422A1 (en) | 2005-07-06 | 2006-07-05 | Crystalline forms of macrolide compounds endowed with antiinflammatory activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0612598A2 true BRPI0612598A2 (pt) | 2010-11-23 |
Family
ID=37398772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0612598-0A BRPI0612598A2 (pt) | 2005-07-06 | 2006-07-05 | formas cristalinas de compostos de macrolìdeos dotados com atividade antiinflamatória |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7956042B2 (pt) |
| EP (1) | EP1907406B1 (pt) |
| JP (1) | JP2008544970A (pt) |
| CN (2) | CN101291947B (pt) |
| AT (1) | ATE466019T1 (pt) |
| AU (1) | AU2006265277A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0612598A2 (pt) |
| CA (1) | CA2613911C (pt) |
| CY (1) | CY1110192T1 (pt) |
| DE (1) | DE602006013986D1 (pt) |
| DK (1) | DK1907406T3 (pt) |
| EA (1) | EA013082B1 (pt) |
| ES (1) | ES2343748T3 (pt) |
| HR (1) | HRP20100345T1 (pt) |
| IL (1) | IL188400A (pt) |
| IT (1) | ITMI20061305A1 (pt) |
| PL (1) | PL1907406T3 (pt) |
| PT (1) | PT1907406E (pt) |
| RS (1) | RS51299B (pt) |
| SI (1) | SI1907406T1 (pt) |
| WO (1) | WO2007003422A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA200800414B (pt) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4118092B1 (en) * | 2020-03-12 | 2025-07-16 | Zoetis Services LLC | Immunomodulating o-het-aryl azalides |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20021726A1 (it) * | 2002-08-01 | 2004-02-02 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| US20080249034A1 (en) * | 2005-03-21 | 2008-10-09 | Zambon S.P.A. | Use of Macrolides for Treating Intestinal Inflammation |
-
2006
- 2006-07-05 CN CN2006800244137A patent/CN101291947B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-05 CA CA2613911A patent/CA2613911C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-05 US US11/994,784 patent/US7956042B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-05 EP EP06791531A patent/EP1907406B1/en active Active
- 2006-07-05 JP JP2008518762A patent/JP2008544970A/ja active Pending
- 2006-07-05 HR HR20100345T patent/HRP20100345T1/hr unknown
- 2006-07-05 SI SI200630715T patent/SI1907406T1/sl unknown
- 2006-07-05 WO PCT/EP2006/006541 patent/WO2007003422A1/en not_active Ceased
- 2006-07-05 BR BRPI0612598-0A patent/BRPI0612598A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-07-05 ES ES06791531T patent/ES2343748T3/es active Active
- 2006-07-05 RS RSP-2010/0268A patent/RS51299B/sr unknown
- 2006-07-05 AT AT06791531T patent/ATE466019T1/de active
- 2006-07-05 EA EA200800266A patent/EA013082B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-05 DE DE602006013986T patent/DE602006013986D1/de active Active
- 2006-07-05 AU AU2006265277A patent/AU2006265277A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-05 DK DK06791531.4T patent/DK1907406T3/da active
- 2006-07-05 PL PL06791531T patent/PL1907406T3/pl unknown
- 2006-07-05 PT PT06791531T patent/PT1907406E/pt unknown
- 2006-07-05 CN CN201110157119.6A patent/CN102295671B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-06 IT IT001305A patent/ITMI20061305A1/it unknown
-
2007
- 2007-12-25 IL IL188400A patent/IL188400A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-14 ZA ZA200800414A patent/ZA200800414B/xx unknown
-
2010
- 2010-07-07 CY CY20101100633T patent/CY1110192T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2613911C (en) | 2013-10-22 |
| EP1907406A1 (en) | 2008-04-09 |
| CN101291947A (zh) | 2008-10-22 |
| PL1907406T3 (pl) | 2010-10-29 |
| CY1110192T1 (el) | 2015-01-14 |
| ITMI20061305A1 (it) | 2007-01-07 |
| US7956042B2 (en) | 2011-06-07 |
| EA013082B1 (ru) | 2010-02-26 |
| EA200800266A1 (ru) | 2008-06-30 |
| IL188400A (en) | 2012-08-30 |
| ZA200800414B (en) | 2009-02-25 |
| SI1907406T1 (sl) | 2010-08-31 |
| RS51299B (sr) | 2010-12-31 |
| WO2007003422A9 (en) | 2007-04-19 |
| PT1907406E (pt) | 2010-07-05 |
| IL188400A0 (en) | 2008-08-07 |
| JP2008544970A (ja) | 2008-12-11 |
| CN101291947B (zh) | 2012-08-22 |
| ES2343748T3 (es) | 2010-08-09 |
| WO2007003422A1 (en) | 2007-01-11 |
| CN102295671B (zh) | 2014-01-29 |
| EP1907406B1 (en) | 2010-04-28 |
| DE602006013986D1 (de) | 2010-06-10 |
| CA2613911A1 (en) | 2007-01-11 |
| US20090018089A1 (en) | 2009-01-15 |
| HRP20100345T1 (hr) | 2010-07-31 |
| DK1907406T3 (da) | 2010-08-09 |
| CN102295671A (zh) | 2011-12-28 |
| ATE466019T1 (de) | 2010-05-15 |
| AU2006265277A1 (en) | 2007-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7199739B2 (ja) | Ｇａｂａａの正のアロステリックモジュレーターの塩及び結晶形態 | |
| EP3248983B1 (en) | Crystal form a of obeticholic acid and preparation method therefor | |
| ES2818902T3 (es) | Novedosa forma cristalina de la sal 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1H-pirrol-3-il)-N-metilmetanamina | |
| JP2025118851A (ja) | ゲポチダシンの結晶形態 | |
| WO1992017473A1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| CN102675395B (zh) | 醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法 | |
| KR100913684B1 (ko) | Ｒ-티옥트산의 트로메타몰 염의 신규한 결정체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 | |
| BRPI0612598A2 (pt) | formas cristalinas de compostos de macrolìdeos dotados com atividade antiinflamatória | |
| JP6883593B2 (ja) | ９−アミノメチル基置換のテトラサイクリン系化合物の結晶型及びその製造方法 | |
| JP2021514944A (ja) | オキソピコリナミド誘導体の結晶形及びそれらの製造方法 | |
| JP6656505B2 (ja) | オービットアジン−フマル酸塩、水和物、結晶形及びその調製方法 | |
| CN100427499C (zh) | 一种阿奇霉素的可溶性盐及其制备方法 | |
| KR102239776B1 (ko) | (r)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸(3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)카바메이트의 신규염 및 이의 결정형 | |
| CN110804080A (zh) | 乙酰氨基阿维菌素晶型a、晶型b、非晶体及其制备方法 | |
| CN107417599B (zh) | 一种依托考昔晶型的制备方法 | |
| MX2008000279A (en) | Crystalline forms of macrolide compounds endowed with antiinflammatory activity | |
| JP2023102679A (ja) | ブシラミンの結晶形ｉ | |
| CN103755765B (zh) | 醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法 | |
| BR112018076726B1 (pt) | Formas de cristal de compostos de tetraciclina substituídos por 9- aminometila, seu processo de preparação, composição e formulação farmacêuticas e uso das mesmas | |
| WO2006134431A1 (en) | Formate salt of gemifloxacin | |
| JPH04270291A (ja) | チアジノ〔６，５−ｂ〕インドリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 9A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2313 DE 05-05-2015 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |