RS51299B - Kristalne forme makrolidnih jedinjenja koje ispoljavaju anti-inflamatornu aktivnost - Google Patents

Abstract

Kristalna Forma I jedinjenja formulenaznačena time što profil difrakcije X zraka u praškastom uzorku obuhvata vrednosti 29 uglova od oko 4.9; oko 8.5; oko 9.1; oko 10.3; oko 11.1; oko 14.5; oko 17.0; oko 18.2; oko 19.3.Prijava sadrži još 19 zavisnih patentnih zahteva.

Description

[0001]Predmetni pronalazak odnosi se na makrolidna jedinjenja koja ispoljavaju anti-inflamatorau aktivnost, a posebno se odnosi na nove stabilne kristalne forme makrolidnih derivata sa antiinflamatornom aktivnošću, na procese dobijanja takvih formi, na faramaceutske smeše koje ih sadrže kao aktivne sastojke, kao i na primenu naznačenih kristalnih formi u terapiji inflamatornih bolesti.

[0002]Poznato je da mnogi antibiotici, i posebno, klasa eritromicinskih makrolida sa četrnaestočlanim prstenom, uz svoju antibakterijsku aktivnost, ispoljavaju i antiinflamatorna svojstva [Clin. Immunother., (1996), 6,454-464].

[0003]Eritromicin je prirodni makrolid (The Merck Index, XIII izdanje, br. 3714, str. 654), koji se široko primenjuje u terapiji infekcija izazvanih gram-pozitivnim bakterijama, brojnim gram-negativnim bakterijama i mikoplazmama.

[0004]Nedavno je interes naučne zajednice usmeren ka antiinflamatornim i imunomodulatornim svojstvima eritromicina i njegovih derivata [Journal of Antimicrobial Chemotherapv, (1998), 41, Suppl. B, 37-46].

[0005]Ovakva aktivnost obilato je dokumentovana kako u kliničkim studijama, tako u in vivo i in vitro eksperimentima.

[0006]Međutim, činjenica da konvencionalna makrolidna jedinjenja ispoljavaju snažnu antibakterijsku aktivnost ne dozvoljava njihovu širu primenu u hroničnoj terapiji inflamatornih procesa koji nisu izazvani patogenim mikroorganizmima, budući da bi takva primena dovela do brzog razvoja rezistentnih sojeva bakterija.

[0007]Navedeni tehnički problem uspešno je rešen Međunarodnom patentnom prijavom WO 2004/013153 (W0'153) istog Podnosioca, u kojoj su opisani makrolidni derivati koji ispoljavaju antiinflamatornu aktivnost, a lišeni su antibiotičke aktivnosti.

[0008]Posebno je dobijeno je jedinjenje (9S)-3-deskladinozil-3'-desmetil-3'-acetil-9-deokso-9-dehidro-eritromicin A (u daljem tekstu JEDINJENJE) u čvrstom amorfnom obliku.

[0009] Sposobnost neke supstance da kristalizacijom zadobije više od jedne kristalne strukture poznata je pod imenom polimorfizam, a posebna kristalna forma naziva se polimorf.

[0010] W0'153 ne obelodanjuje niti sugeriše moguće postojanje kristalnih polimorfnih formi

JEDINJENJA.

[0011] U stanju tehnike poznato je da različite čvrste forme istog aktivnog jedinjenja mogu ispoljavati različita fizička svojstva, kao što su rastvorljivost, brzina rastvaranja i/ili rok trajanja, što može usloviti razlike u efikasnosti.

[0012] Uz to, različita fizička svojstva čvrstih supstanci i kristalnom i amorfnom stanju mogu značajno uticati na hemijsku i farmaceutsku proizvodnju tog jedinjenja, naročito u njihovoj industrijskoj proizvodnji i primeni.

[0013] Primera radi, veoma je važno imati mogućnost dobijanja lekovite supstance u formi koja je prečišćena u najvećoj mogućoj meri.

[0014] Uobičajeno se amorfnim supstancama teže rukuje i teže se formulišu od kristalnih formi, a takođe često postoji problem njihove stabilnosti i nedovoljne prečišćenosti.

[0015] Zato je za stručnjaka poželjno da dobije JEDINJENJE u stabilnoj kristalnoj formi, koja se lako izoluje, što je čini pogodnom da se upotrebljava kao medikament.

[0016] W0'153 obezbeđuje jedan efikasan postupak proizvodnje JEDINJENJA u u amorfnoj formi iz eritromicina kao polaznog materijala.

[0017] Otkriveno je da se primenom pogodnih reakcionih uslova i rastvarača, JEDINJENJE može izolovati iz reakcione smeše u stabilnim čvrstim kristalnim formama, sa dobrim prinosom i stepenom prečišćenosti.

[0018]Kristalna struktura polimorfnih formi utvrđena je merenjem difrakcije X zraka u praškastom uzorku.

[0019] Stoga je objekt predmetnog pronalaska kristalna stabilna forma JEDINJENJA, koja je ovde označena kao kristalna Forma I.

[0020] Kristalna Forma I pokazuje profil difrakcije X zraka u praškastom uzorku koji je suštinski saglasan sa onim što je prikazano na SI. 1.

[0021] Vrednosti 20 uglova difrakcionih maksimuma, kao i njihove odgovarajuće relativne jačine prikazane su u Tabeli 1.

[0022]Kristalna Forma I JEDINJENJA naznačena je profilom difrakcijom X zraka u praškastom uzorku, koji obuhvata vrednosti 29 uglova od oko 4.9; oko 8.5; oko 9.1; oko 9.6; oko 10.3; oko 11.1; oko 14.5; oko 17.0; oko 18.2; oko 19.3. Kristalna Forma I dalje je naznačena krivom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije, koja ima početak topljenja u opsegu 163-174°C (početak 168.2°C, maksimum 174.8°C).

[0023]Poželjno, kristalna Forma I ima krivu diferencijalne skenirajuće kalorimetrije kod koje se početak topljenja nalazi u opsegu 163-168°C.

[0024]Kristalna Forma I u većoj meri ispunjava prethodno navedene zahteve u pogledu prerade i stabilnosti od poznate čvrste amorfne forme opisane u W0'153.

[0025]Takođe je neočekivano otkriveno da se JEDINJENJE može proizvesti u stabilnijoj kristalnoj formi.

[0026]Stoga je sledeći cilj predmetnog pronalaska kristalna stabilna forma JEDINJENJA, koja je ovde označena kao kristalna Forma II.

[0027]Kristalna Forma II pokazuje profil difrakcije X zraka u praškastom uzorku koji je suštinski saglasan sa onim što je prikazano na Slici 2.

[0028]Vrednosti 20 uglova difrakcionih maksimuma, kao i njihove odgovarajuće relativne jačine prikazane su u Tabeli 2.

[0029]Kristalna Forma II JEDINJENJA naznačena je profilom difrakcijom X zraka u praškastom uzorku, koji obuhvata vrednosti 29 uglova od oko 11.9; oko 13.4; oko 13.9; oko 14.6; oko 15.3; oko 16.4; oko 17.4; oko 18.8; oko 19.0; oko 19.5; oko21.1; oko 22.7.

[0030]Kristalna Forma II dalje je naznačena krivom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije, koja ima početak topljenja u opsegu 218-226°C (početak 222.7°C, maksimum 225.0°C).

[0031]Poželjno, kristalna Forma II ima krivu diferencijalne skenirajuće kalorimetrije kod koje se početak topljenja nalazi u opsegu 218-223°C.

[0032]Kristalna Forma II karakteriše se niskom termodinamičkom aktivnošću, zbog čega ispoljava unapređenja svojstva kao termodinamički stabilnija forma od kristalne Forme I, naročito u biološkim tečnostima.

[0033]Kristalna Forma II, izolovana je iz reakcione smeše postupcima koji su u konvencionalnoj industrijskoj primeni, uz dobre prinose i stepen prečišćenosti, pa je zbog termodinamičke stabilnosti naročito pogodno da se primenjuje kao medikament.

[0034]Prema pronalasku dalje je dobijen postupak proizvodnje kristalne Forme II, izolovanjem proizvoda postupkom taloženja u nerastvaraču.

[0035]U W0'153, drugi sintetski put, JEDINJENJE je dobijeno od eritromicina A kao polazne supstance, redukcijom keto grupe na položaju 9, mono-demetilacijom atoma azota na položaju 3', hidrolizom kladinoze i acetilacijom dobijenog amina.

[0036]Na kraju faze acetilacije, suvi ostatak JEDINJENJA rastvoren je u etil acetatu, dok su nečistoće isprane razblaženim rastvorom limunske kiseline.

[0037]Tako dobijena organska faza je filtrirana, a rastvarač je destilisan.

[0038]U cilju izolovanja željene kristalne Forme I, rastvoru JEDINJENJA u etil acetatu dodat je metil-terc-butil etar, kao nerastvarač.

[0039]Stoga je sledeći cilj predmetnog pronalaska proces dobijanja kristalne Forme I, koji se sastoji od: dodavanja metil-terc-butil etra rastvoru JEDINJENJA u etil acetatu, hlađenja dobijene reakcione smeše, filtriranja i sušenja kristalizovanog proizvoda.

[0040]Primera radi, dobijanje kristalne Forme I sprovodi se dodavanjem metil-terc-butil etra kao nerastvarača u rastvor koji je nastao rastvaranjem u etil acetatu suvog ostatka JEDINJENJA koje je dobijeno saglasno postupku opisanom u W0'153.

[0041]Alternativno, smeša rastvarača/nerastvarača koja sadrži JEDINJENJE, to jest, smešakoja se sastoji od etil acetata/metil-terc-butil etra, dobija se dodavanjem metil-terc-butil etra rastvoru JEDINJENJA koji se dobija direktno nakon faze acetilacije.

[0042]Drugim recima, rastvor JEDINJENJA kao poželjan polazni materijal u postupku taloženja u prisustvu nerastvarača, jeste reakciona smeša koja direktno nastaje kao rezultat faze acetilacije.

[0043]Poželjno je da težinski odnos između etil acetata i metil-terc-butil etra bude oko 1:1 w/w.

[0044]Poželjno je da se nerastvarač dodaje pri temperaturi od oko 50°C.

[0045]Poželjno je da rastvor etil acetata poseduje koncentraciju proizvoda od oko 30-40 težinskih %.

[0046]Poželjno je da se smeša hladi tokom perioda od 3 sata, sagalasno postupku koji predviđa snižavanje temperature od 0.08°C/min sve do temperature od oko 10°C.

[0047]Jedan praktičan oblik izvođenja ciljnog procesa ovog pronalaska sastoji se od destilacije rastvora etil acetata sve do postizanja koncentracije od 30-40 težinskih %, uz sporo mešanje na sobnoj temperaturi. Proizvod počinje da se taloži i suspenzija se zagreva na oko 50°C, zatim se dodaje metil-terc-butil etar i nakon oko 3 sata reakciona smeša se hladi na oko 10°C. Talog se filtrira, ispira etil acetat/metil-terc-butil etrom u odnosu 1:1 i suši pod vakuumom. Izolovani proizvod je kristalna Forma I.

[0048]Pronalazak dalje obezbeđuje postupak konverzije kristalne Forme I u stabilniju kristalnu Formu II.

[0049]Zato je sledeći cilj predmetnog pronalaska postupak dobijanja kristalne Forme II, koji se sastoji od konverzije kristalne Forme I u kristalnu Formu II, zagrevanjem vodene suspenzije kristalne Forme I. Poželjno je da težinski odnos voda/supstrat bude oko 15:1 w/w, kako bi se poboljšala reološka svojstva suspenzije i kako bi se izbegli mogući neželjeni efekti mešanja i filtriranja.

[0050]Poželjno se suspenzija zagreva do temperature koja se nalazi između 30 i 35°C.

[0051]Jedan praktičan oblik izvođenja ciljnog postupka ovog pronalaska sastoji se od zagrevanja suspenzije kristalne Forme I u vodi, sve do postizanja temperature od oko 30-35°C, uz neprestano mešanje tokom jednog dana na istoj temperaturi, hlađenja na sobnu temperaturu, filtriranja reakcione smeše, ispiranja vodom i sušenja pod vakuumom. Izolovani proizvod je kristalna Forma II.

[0052]Pronalazak saglasno obezbeđuje postupak pripreme termodinamički stabilnije kristalne Forme II, izbegavanjem izolacije kinetičke kristalne Forme I i njene dalje konverzije.

[0053]Otkriveno je daje moguće izazvati direktno taloženje termodinamičke kristalne Forme II, kristalizacijom iz metil etil ketona.

[0054]Stoga je dalji cilj predmetnog pronalaska postupak dobijanja kristalne Forme II koji se sastoji od kristalizacije JEDINJENJA iz metil etil ketona.

[0055]Primera radi, dobijanje kristalne Forme II sprovodi se kristalizacijom rastvora dobijenog rastvaranjem u metil etil ketonu suvog ostatka JEDINJENJA, dobijenog postupkom opisanim u W0'153.

[0056]Alternativno, rastvor JEDINJENJA u metil etil ketonu, poželjan kao polazni proizvod u cilju kristalizacije iz ovog pronalaska, jeste reakciona smeša koja je direktan proizvod faze acetilacije, nakon zamene rastvarača etil acetata metil etil ketonom, saglasno konvencionalnim metodama.

[0057]Poželjno je da rastvor JEDINJENJA u metil etil ketonu sadrži rezidualnu količinu etil acetata nižu od 15 težinskih %.

[0058]Poželjno je da se rastvor JEDINJENJA u metil etil ketonu koncentruje sve dok se ne postigne koncentracija proizvoda između 25-50 težinskih %.

[0059]Još je poželjnije da se rastvor koncentruje sve do postizanja koncentracije proizvoda od oko 36 težinskih %.

[0060]Može biti korisno obogaćivanje kristalnom Formom II, kako bi se olakšalo taloženje proizvoda.

[0061]Poželjno je da se rastvor obogaćuje na sobnoj temperaturi pre destilacije, sve dok se ne postigne koncentracija rastvora pogodna za taloženje kristalne Forme II.

[0062]Poželjno je da se dobijena suspenzija, nakon postizanja pogodne koncentracije i nakon početka taloženja proizvoda, drži izvestan broj sati na temperaturi od oko 75°C.

[0063]Poželjno je da se smeša ohladi do temperature od oko 0°C tokom perioda od 5 sati i da se na toj temperaturi održava oko sat vremena.

[0064] Jedan praktičan oblik izvođenja ciljnog postupka iz ovog pronalaska sastoji se od rastvaranja JEDINJENJA dobijenog iz čvrste amorfne Forme, kao što je to opisano u W0'153, u metil etil ketonu.

[0065] Rastvor se destiluje sve dok postizanja koncentracije proizvoda od oko 36 težinskih %. Nakon hlađenja do oko 75°C, reakciona smeša se meša tokom nekoliko sati. Zatim se hladi do 0°C tokom perioda od 5 sati i održava se na toj temperaturi oko 1 sat. Smeša se filtrira i ispira u metil etil ketonu. Izolovani proizvod je kristalna Forma II.

[0066] Jedan alternativan oblik izvođenja ciljnog postupka ovog pronalaska obuhvata zamenu rastvarača etil acetata, metil etil ketonom, reakcione smeše koja nastaje kao proizvod faze acetilacije. Nakon filtriranja i ispiranja metil etil ketonom, rastvor se obogaćuje kristalnom Formom II i smeša se destiluje sve do postizanja koncentracije proizvoda od oko 36 težinskih %. Nakon hlađenja na oko 75°C, reakciona smeša se meša tokom nekoliko sati. Zatim se hladi do 0°C tokom perioda od 5 sati i održava se istoj temperaturi oko 1 sat. Smeša se filtrira i ispira metil etil ketonom. Izolovani proizvod je kristalna Forma II.

[0067] Stručnim osobama poznato je kako se postupak kristalizacije iz metil etil ketona, ciljni postupak pronalaska, može primeniti za dobijanje kristalne Forme II, polazeći od kristalne Forme

I.

[0068] Ciljna jedinjenja predmetnog pronalaska su antiinflamatorni makrolidi bez antibiotske aktivnosti, koji su stoga pogodni u terapiji i preventivi inflamatornih bolesti.

[0069] Otuda je sledeći objekt predmetnog pronalaska primena naznačenog JEDINJENJA u njegovoj kristalnoj Formi I, kao medikamenta.

[0070] Sledeći objekt predmetnog pronalaska je primena naznačanenog JEDINJENJA u njegovoj kristalnoj Formi II, kao medikamenta.

[0071] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska u terapeutskoj ili preventivnoj primeni u prethodno navedenim patologijama poželjno će biti primenjena u farmaceutskoj smeši pogodnoj za oralnu, rektalnu, sublingvalnu, parenteralnu, površinsku, transdermalnu ili inhalatornu primenu.

[0072] Stoga je naredni objekt predmetnog pronalaska farmaceutska smeša koja sadrži terapeutski efektivne količine JEDINJENJA u kristalnoj Formi I kao aktivnog sastojka, u smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

[0074]Sledeći objekt predmetnog pronalaska je farmaceutska smeša koja sadrži terapeutski efektivne količine JEDINJENJA u kristalnoj Formi II kao aktivni sastojak, u smeši sa faramceutski prihvatljivim nosačem.

[0074] Ciljne farmaceutske smeše predmetnog pronalaska mogu biti tečne, pogodne za oralnu i/ili parenteralnu primenu, kao što su na primer, bombone, sirupi, rastvori, rastvori za injekcije spremni za upotrebnu ili pripremljeni razblaživanjem liofilizovanog preparata i čvrsti ili polučvrsti oblici, kao što su tablete, kapsule, granulati, praškovi, peleti, vaginalne supozitorije, supozitorije, kremovi, masti, gelovi, balzami; ili takođe rastvori, suspenzije, emulzije i druge forme pogodne za inhalaciju ili transdermalnu primenu.

[0075] Zavisno od tipa smeše, osim terapeutski efektivne količine ciljnih jedinjenja ovog pronalaska, smeše mogu sadržati izvesne čvrste ili tečne ekscipijente ili razblaživače za farmaceutsku primenu, ili neke druge aditive koji se uobičajeno koriste u pripremi farmaceutskih smeša, kao što su agensi za zgušnjavanje, vezivanje, podmazivanje, dezintegratore, arome ili boje.

[0076] Priprema ciljnih farmaceutskih smeša iz predmetnog pronalaska može se sprovesti saglasno uobičajenim postupcima. Pronalazak je ilustrovan referencama koje prate crteže koji su kasnije opisani.

SI. 1 prikazuje difraktograme X zraka u praškastom uzorku kristalne Forme I

SI. 2 prikazuje difraktograme X zraka u praškastom uzorku kristalne Forme II

SI. 3 prikazuje termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za kristalnu Formu I

SI. 4 prikazuje DSC termogram kristalne Forme II

[0077] DSC termogrami registrovani su na TA Q100 (10°C/min; aluminijumski tas)

[0078] Početak topljenja se definiše kao tačka na kojoj se uočava značajna promena stanja u odnosu na baznu liniju i on je izmeren.

[0079] Stručnoj osobi je poznato da na preciznu vrednost tačke topljenja utiče stepen prečišćenosti jedinjenja, masa uzorka, brzina zagrevanja i veličina čestica.

[0080]Difraktogrami X zraka kristalne Forme I i II iz ovog pronalaska registrovani su na X'Pert Philips (Bragg-Brentano geometrija) difraktometru X zraka, sa Cu K alfa-1, kao izvorom zračenja.

[0081]Položaj i intenzitet maksimuma izmeren je primenom programa X'Pert Philips Analvtical.

[0082]Relativna jačina maksimuma difrakcije X zraka u praškastom uzorku varira zavisno od postupka pripreme uzorka, načina postavljanja uzorka i instrumenta koji je primenjen za merenje.

[0083]U cilju boljeg ilustrovanja pronalaska prikupljeni su naredni primeri.

Primer 1

Pri prema kristalne Forme I ( 9S)- 3- deskladinozil- 3'- desmetil- 3,- acetil- 9- dekso- 9- dehidro-

eritromicina A

[0084] JEDINJENJE (26.0 g) u čvrstom amorfnom obliku, dobijeno kao rezultat faze acetilacije, saglasno sa W0'153, rastvoreno je u etil acetatu (39.0 g). Smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, proizvod je počeo da se taloži i dobijena suspenzija je zagrejana na oko 50°C.

[0085] Metil-terc-butil etar (39.0 g) je zatim dodavan tokom 30 minuta i suspenzija je zatim mešana tokom 2 sata na 50°C, zatim je ohlađena na 10°C tokom 8 sati, i zatim je na istoj temperaturi držana sledeća 2 sata uz mešanje.

[0086] Tako nastao talog izolovan je filtracionim ispiranjem smešom etil acetata/metil-terc-butil etra (1:1) (3x5 ml), a zatim je osušen pod vakuumom na 45°C tokom 16 sati, čime je nastala kristalna Forma I (14.4 g) u vidu bele, čvrste supstance.

Primer 2

Konverzija kristalne Forme I u kristalnu Formu II

[0087]Suspenzija kristalne Forme I (55.4 g, 0.098 mola) u 898.5 g demineralizovane vode, ugrejana je na temperaturu 30-35°C i mešana je najkraće 24 sata na istoj temperaturi.

[0088]Procenjeno je daje konverzija završena kada je na DSC profilu uočen jedan maksimum, a temperatura na kojoj je započelo topljenje<>>219.0°C.

[0089]Suspenzija je zatim ohlađena na 25°C tokom perioda od 30 minuta i održavana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata.

[0090]Čvrsta supstanca je profiltrirana kroz Goochov sud, a panel je zatim ispran demineralizovanom vodom (60.0 g).

[0091]Talog je osušen na 50°C pod vakuumom, čime je nastala kristalna Forma II (52.4 g, titar 96.9%, prinos 92.7%).

Primer 3

Priprema kristalne Forme ( 9S)- 3- deskladinozil- 3'- desmetil- 3,- acetil- 9- deokso- 9-

dehidroeritromicina A

[0092] JEDINJENJE (126.7 g), dobijeno saglasno postupku opisanom u W0'153, rastvoreno je u metil-etil ketonu (1586.0 g). Ovako dobijen rastvor destilovan je pri normalnom pritisku, sve do postizanja koncentracije od oko 15-17 % w/w, zatim je obogaćen i dalje destilovan sve do finalne koncentracije od oko 25-26% w/w. Rezultujuća suspenzija je mešana na 75°C tokom 5 sati, ohlađena je na 0°C tokom 7.5 sati, (oko 10°C/sat) i držana je na istoj temperaturi sledeća 2 sata uz mešanje. Rezultujući talog izolovan je filtracionim ispiranjem hladnim (0°C) metil-etil ketonom (2 x 56 g) i zatim je osušen pod vakuumom na 50°C tokom 16 sati, čime je nastala kristalna Forma II (110.2 g) u vidu bele, čvrste supstance.

Claims (20)

1. Kristalna Forma I jedinjenja formule naznačena timešto profil difrakcije X zraka u praškastom uzorku obuhvata vrednosti 20 uglova od oko 4.9; oko 8.5; oko 9.1; oko 10.3; oko 11.1; oko 14.5; oko 17.0; oko 18.2; oko 19.3.

2. Kristalna forma saglasno zahtevu 1,naznačena timešto ispoljava profil difrakcije X zraka u praškastom uzorku koji je suštinski saglasan sa onim što je prikazano na SI 1.

3. Kristalna forma, saglasno nekom od prethodnih zahteva,naznačena timešto kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije ima početak topljenja u opsegu 163-174°C.

4. Kristalna forma, saglasno zahtevu 3,naznačena timešto kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije ima početak topljenja u opsegu 163-168°C.

5. Kristalna Forma II jedinjenja formule I,naznačena timešto profil difrakcije X zraka u praškastom uzorku obuhvata vrednosti 20 uglova od oko 11.9; oko 13.4; oko 13.9; oko 14.6; oko 15.3; oko 16.4; oko 17.4; oko 18.8; oko 19.0; oko 19.5; oko21.1; oko 22.7.

6. Kristalna forma saglasno zahtevu 5,naznačena timešto je profil difrakcije X zraka u praškastom uzorku suštinski saglasan sa onim što je prikazano na SI. 2.

7. Kristalna forma saglasno zahtevima 5 i 6,naznačena timešto kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije ima početak topljenja u opsegu 218-226°C.

8. Kristalna forma saglasno zahtevu 7,naznačena timešto kriva diferencijalne skenirajuće kalorimetrije ima početak topljenja u opsegu 218-223°C.

9. Proces dobijanja kristalne Forme I, saglasno zahtevima 1-4,naznačen timešto obuhvata: dodavanje metil-terc-butil etra rastvoru jedinjenja formule I u etil acetatu, hlađenje dobijene reakcione smeše, filtriranje i sušenje kristalizovanog proizvoda.

10. Postupak dobijanja kristalne Forme II, saglasno zahtevima 5-8,naznačen timešto obuhvata konverziju kristalne Forme I, saglasno zahtevima 1-4, u kristalnu Formu II, zagrevanjem vodene suspenzije navedene kristalne Forme I.

11. Postupak saglasno zahtevu 10,naznačen timešto se suspenzija zagreva do temperature između 30 i 35°C.

12. Postupak dobijanja kristalne Forme II, saglasno zahtevima 5-8,naznačen timešto se sastoji od kristalizacije jedinjenja formule I iz metil etil ketona.

13. Postupak saglasno zahtevu 12,naznačen timešto dalje obuhvata obogaćivanje rastvora kristalnom Formom II.

14. Kristalna Forma I, saglasno zahtevima 1-4,naznačena timešto se primenjuje kao medikament.

15. Kristalna Forma II, saglasno zahtevima 5-8,naznačena timešto se primenjuje kao medikament.

16. Farmaceutska smeša,naznačena timešto sadrži farmaceutski efektivne količine kristalne Forme I, saglasno zahtevima 1-4, kao aktivnog sastojka, u smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

17. Farmaceutska smeša,naznačena timešto sadrži terapeutski efektivne količine kristalne Forme II, saglasno zahtevima 5-8, kao aktivnog sastojka, u smeši sa farmaceutski aktivnim nosačem.

18. Farmaceutska smeša saglasno zahtevima 16 ili 17,naznačena timešto se primenjuje u terapiji inflamatornih bolesti.

19. Farmaceutska smeša saglasno zahtevu 18,naznačena timešto se primenjuje u terapiji respiratornih bolesti.

20. Farmaceutska smeša saglasno zahtevu 18,naznačena timešto se primenjuje u terapiji gastrointestinalnih bolesti.