BRPI0612665A2 - formulações nanoparticuladas de megestrol - Google Patents

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BRPI0612665A2
BRPI0612665A2 BRPI0612665-0A BRPI0612665A BRPI0612665A2 BR PI0612665 A2 BRPI0612665 A2 BR PI0612665A2 BR PI0612665 A BRPI0612665 A BR PI0612665A BR PI0612665 A2 BRPI0612665 A2 BR PI0612665A2
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Douglas Hovey
John Pruitt
Tuula Ryde
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Elan Pharma Int Ltd
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Abstract

FORMULAçõES NANOPARTICULADAS DE MEGESTROL. A presente invenção refere-se a composições nanoparticuladas compreendendo megestrol. As partículas de megestrol da composição apresentam um tamanho de partículas médio eficaz de menos aproximadamente 2000 nm.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES NANOPARTICULADAS DE MEGESTROL".
INFORMAÇÃO SOBRE PEDIDOS CORRELATOS
Este pedido de patente é uma continuação-em-parte do Pedidode Patente Nq 11/093.149, depositado em 30 de março de 2005, o qual éuma continuação-em-parte do Pedido de Patente N9 10/412.669, depositadoem 14 de abril de 2003, o.qual reivindica o benefício de prioridade de Pedidode Patente Provisório dos Estados Unidos Ne 60/371.680, depositado em 12de abril de 2002, e Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos Ng60/430.348, depositado em 3 de dezembro de 2002. Além disso, este pedi-do de patente reivindica o benefício de prioridade de Pedido de PatenteProvisório dos Estados Unidos Nq 60/693.127, depositado em,22 de junhode 2005.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a composições nanoparticuladasque compreenderrf megestrol e preferencialmente pelo menos um estabili-zador de superfície associado à superfície do fármaco. As partículas nano-particulatas de megestrol apresentam um tamanho médio de partículas efi-caz de menos aproximadamente 2000 nm. Métodos de produção e utiliza-ção das composições são também abrangidos pela invenção. A invençãotambém se refere a métodos de aumentar o apetite e/ou efetuar ganho depeso em um indivíduo que sofre de perda de peso e/ou diminuição do apeti-te como um resultado de anorexia e/ou caquexia, incluindo anorexi-a/caquexia devido a HIV//AIDS, câncer, quimioterapia, ou condições ou tra-tamento correlatos.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
A. Fundamento com referência a Composições Nanoparticuladas de Agente Ativo
Composições nanoparticuladas de agente ativo, primeiro descri-tas na Patente dos Estados Unidos N9 5.145.684 ("a patente'684"), são par-tículas consistindo em um agente terapêutico ou diagnóstico pobrementesolúvel apresentando adsorvido em ou associado a superfície desta um es-tabilizador de superfície não-reticulado. A patente '684 não descreve com-posições nanoparticuladas de megestrol.
Métodos de produção de composições nanoparticuladas de a-gente ativo são descritos, por exemplo, na Patentes dos Estados UnidosNos. 5.518.187 e 5.862.999, tanto de "Methód of Grinding PharmaceuticalSubstances"·, Patente dos Estados Unidos N2 5.718.388, para "ContinuousMethod of Grinding Pharmaceuticai Substances"; quanto de Patente dosEstados Unidos N- 5.510.118 para "Process of Preparing Therapeutie Com-positions Containing Nanopartieles". Composições nanoparticuladas de a-gente ativo são também descritas, por exemplo, na Patente dos EstadosUnidos Nos. 5.298.262 de "Use of Ionie Cloud Point Modifiers to PreventPartiele Aggregation During Sterilization", 5.302.401 de "Method to RedueePartiele Size Growth During Lyophilization", 5.318.767 de "X-Ray ContrastCompositions Useful in Medicai Imaging", 5.326.552 de "Novel FormulationFor Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecu-lar Weight Non-ionic Surfactantsn, 5.328.404 de "Method of X-Ray ImagingUsing Iodinated Aromatic Propanedioates", 5.336.507 de "Use of ChargedPhospholipids to Reduee Nanopartiele Aggregation", 5.340,564 de "Formula-tions Comprising Olin 10-G to Prevent Partiele Aggregation and InereaseStability", 5.346.702 de "Use of Non-Ionie Cloud Point Modifiers to MinimizeNanopartieulate Aggregation During Sterilization", 5.349.957 de "Preparationand Magnetie Properties of Very Small Magnetie-Dextran Partieles",5.352.459 de "Use of Purified Surfaee Modifiers to Prevent Partiele Aggrega-tion During Sterilization", 5.399.363 e 5.494.683, ambas de "Surface Modi-fied Antieaneer Nanopartieles", 5.401.492 de " Water Insoluble Non-MagnetieManganese Partieles as Magnetie Resonanee Enhaneement Agents",5.429.824 de "Use of Tyloxapol as a Nanopartieulate Stabilizer", 5.447.710de "Method for Making Nanopartieulate X-Ray Blood Pool Contrast AgentsUsing High Molecular Weight Non-ionic Surfactants", 5.451.393 de "X-RayContrast Compositions Useful in Medicai Imaging", 5.466.440 de "Formula-tions of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combina-tion with Pharmaceutically Acceptable Clays"·, 5.470,583 de "Method of Pre-paring Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Re-duce Aggregation"] 5.472.683 de "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Car-bamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and LymphaticSystem Imaging"] 5.500,204 de "Nanopartieulate Diagnostie Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatie System Imaging"]5.518.738 de " Nanopartieulate NSAID Formulations"] 5.521.218 de"Nanopartieulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray ContrastAgents"] 5.525.328 de "Nanopartieulate Diagnostie Diatrizoxy Ester X-RayContrast Agents for Blood Pool and Lymphatie System Imaging"] 5.543.133de " Proeess of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanopar-tieles"] 5.552.160 de "Surfaee Modified NSAID Nanopartieles"] 5.560,931 de" Formulations of Compounds as Nanopartieulate Dispersions in DigestibleOils or Fatty Aeids"] 5.565.188 de "Polyalkylene Bloek Copolymers as Sur-faee Modifiers for Nanopartieles"] 5.569.448 de "Sulfated Non-ionie BloekCopolymer Surfaetant as Stabilizer Coatings for Nanopartiele Compositions"]5.571.536 de "Formulations of Compounds as Nanopartieulate Dispersionsin Digestible Oils or Fatty Aeids"] 5.573.749 de "Nanopartieulate DiagnostieMixed Carboxylie Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool andLymphatie System Imagintf'] 5.573.750 de "Diagnostie Imaging X-Ray Con-trast.Agents"] 5.573.783 de "Redispersible Nanopartieulate Film MatrieesWith Proteetive Overeoats"] 5.580,579 de "Site-specifie Adhesion Within theGl Traet Using Nanopartieles Stabilized by High Molecular Weight, LinearPoly(ethylene Oxide) Polymers"] 5.585.108 de "Formulations of Oral Gastro-intestinal Therapeutie Agents in Combination with Pharmaceutieally Aeeept-able Clays"] 5.587.143 de "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Bloek Copoly-mers Surfaetants as Stabilizer Coatings for Nanopartieulate Compositions"]5.591.456 de "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as DispersionStabilizer"] 5.593.657 de "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionie and Anionie Stabilizers"] 5.622.938 de "Sugar Based Surfaetant forNanoerystals"] 5.628.981 de "Improved Formulations of Oral GastrointestinalDiagnostie X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal TherapeutieAgents"] 5.643.552 de " Nanoparticulate Diagnostie Mixed Carbonie Anhy-drides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Im-aginçf] 5.718.388 de "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Sub-stances"] 5.718.919 de "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibu-proferí'; 5.747.001 de "Aerosols Contaíning Beelomethasone NanopartieleDispersions"] 5.834.025 de " Reduetion of Intravenously Administered Nano-partieulate Formulation Indueed Adverse Physiological Reaetions"]6.045.829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodefieieney Virus(HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surfaee Stabilizers"] 6.068.858 de"Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodefi-eiêney Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surfaee Stabilizers"]6.153.225 de " Injeetable Formulations of Nanopartieulate Naproxen"]6.165.506 de "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"]6.221.400 de "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formu-lations of Human Immunodefieíency Virus (HIV) Protease Inhibitors"]6.264.922 de "Nebulized Aerosols Containing Nanopartiele Dispersions"]6.267.989 de "Methods for Preventing Crystal Growth and Partiele Aggrega-tion in Nanopartiele Compositions"] 6.270,806 de "Use of PEG-DerivatizedLipids as Surfaee Stabilizers for Nanopartieulate Compositions"] 6.316.029de "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form"] 6.375.986 de "SolidDose Nanopartieulate Compositions Comprising a Synergistie Combinationof a Polymerie Surfaee Stabilizer and Dioetyl Sodium Sulfossueeinate",6.428.814 de "Bioadhesive Nanopartieulate Compositions Having CationieSurfaee Stabilizers"] 6.431.478 de "Small Seale Milf'] 6.432.381 de "Methodsfor Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower GastrointestinalTraef] 6.592.903 de uNanopartieuIate Dispersions Comprising a SynergistieCombination of a Polymerie Surfaee Stabilizer and Dioetyl Sodium Sulfos-sueeinate"] 6.582.285 de "Apparatus for sanitary wet milling"] 6.656.504 de"Nanopartieulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine"]6.742.734 de "System and Method for Milling Materials"] 6.745.962 de "SmallSeale Mill and Method Thereof,"] 6.811.767 de "Liquid droplet aerosols ofnanopartieulate drugs"] 6.908.626 de " Compositions having a eombination ofimmediate release and eontrolled release charaeteristies"] 6.969.529 de" Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidoneand vinyl acetate as surface stabilizers"] e 6.976.647 de "System andMethod for Milling Materials" todas as quais são especificamente incorpo-radas como referência.
Além disso, Publicação de Patente dos Estados Unidos Nq20020012675 A1, de "Controlled Release Nanoparticulate Compositions"·,Publicação de Patente dos Estados Unidos N9 20050276974 de " Nanoparti-culate Fibrate Formulations"; Publicação de Patente dos Estados Unidos N920050238725 de " Nanoparticulate compositions having a peptide as a surfa-ce stabiüzef \ Publicação de Patente dos Estados Unidos N2 20050233001de "Nanoparticulate megestrol formulations"·, Publicação de Patente dos Es-tados Unidos N9 20050147664 de "Compositions comprising antibodies andmethods of using the same for targeting nanoparticulate active agent deli-very"; Publicação de Patente dos Estados Unidos Nq 20050063913 de "No-vel metaxalone compositions"·, Publicação de Patente dos Estados UnidosNq 20050042177 de "Novel compositions of sildenafil free base"·, Publicaçãode Patente dos Estados Unidos N9 20050031691 de "Gel stabilized nanopar-ticulate active agent compositions"·, Publicação de Patente dos Estados Uni-dos N9 20050019412 de "Novel glipizide compositions"] Publicação de Pa-tente dos Estados Unidos N9 20050004049 de "Novel griseofulvin compositi-ons"·, Publicação de Patente dos Estados Unidos N9 20040258758 de "Na-noparticulate topiramate formulations"·, Publicações de Patente dos EstadosUnidos N9 20040258757 de "Liquid dosage compositions of stable nanopar-ticulate active agents"·, Publicação de Patente dos Estados Unidos N920040229038 de "Nanoparticulate meloxicam formulations"·, Publicação dePatente dos Estados Unidos N9 20040208833 de "Novel fluticasone formula-tions"·, Publicação de Patente dos Estados Unidos N9 20040195413 de"Compositions and method for milling materiais"·, Publicação de Patente dosEstados Unidos N9 20040156895 de " Solid dosage forms comprising pullu-lan"] Publicação de Patente dos Estados Unidos No.; Publicação de Patentedos Estados Unidos No.; Publicação de Patente dos Estados Unidos N920040156872 de "Novel nimesulide compositions"] Publicação de Patentedos Estados Unidos N9 20040141925 de "Novel triamcinolone compositi-oris"·, Publicação de Patente dos Estados Unidos N9 20040115134 de "Novelnifedipine compositions"; Publicação de Patente dos Estados Unidos N920040105889 de "Low viscosity Iiquid dosage forms" Publicação de Patentedos Estados Unidos N5 20040105778 de " Gamma irradiation of solid nano-particulate active agents"·, Publicação de Patente dos Estados Unidos N220040101566 de "Novel benzoyl peroxide compositions" Publicação de Pa-tente N9 20040057905 de "Nanoparticulate beclomethasone dipropionatecompositions"·, Publicação de Patente dos Estados Unidos N9 20040033267de "Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors"·, Publicação dePatente dos Estados Unidos N9 20040033202 de " Nanoparticulate sterolformulations and novel sterol combinations"·, Publicação de Patente dos Es-tados Unidos N9 20040018242 de "Nanoparticulate nystatin formulations"·,Publicação de Patente dos Estados Unidos N9 20040015134 de "Drug deli-very systems and methods"·, Publicação de Patente dos Estados Unidos N920030232796 de " Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polyco-sanol combinations"·, Publicação de Patente dos Estados Unidos N920030215502 de "Fast dissolving dosage forms having reduced friability";Publicação de Patente dos Estados Unidos N9 20030185869 de"Nanoparticulate compositions having Iysozyme as a surface stabilizei"] Pu-blicação de Patente dos Estados Unidos N9 20030181411 de"Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinaseinhibitors"·, Publicação de Patente dos Estados Unidos N9 20030137067 de"Compositions having a combination of immediate release and controlledrelease characteristics"·, Publicação de Patente dos Estados Unidos N920030108616 de " Nanoparticulate compositions comprising copolymers ofvinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers"·, Publicação de Pa-tente de Estados Unidos N9 20030095928 de "Nanoparticulate insulirí'·, Pu-blicação de Patente dos Estados Unidos N9 20030087308 de "Method forhigh through put screening using a small scale mill or microfIuidics "', Publi-cação de Patente dos Estados Unidos N9 20030023203 de "Drug deliverysystems & methods"·, Publicação de Patente dos Estados Unidos N920020179758 de "System and method for milling materiais; e Publicação dePatente dos Estados Unidos N5 20010053664 de "Apparatus for sanitary wetmilling", descreve composições de agente ativo nanoparticuladas são espe-cificamente incorporadas como referência.
Composições de partículas pequenas amorfas são descritas, porexemplo, in Patente dos Estados Unidos Nos. 4.783.484 de "ParticulateComposition and Use Thereof as Antimicrobial Agenf, 4.826.689 de "Me-thod for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble OrganicCompounds"] 4.997.454 de "Method for Making Uniformly-Sized ParticlesFrom Insoluble Compounds", 5.741.522 de "Ultrasmall, Non-aggregated Po-rous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Meth-ods" e 5.776.496, de "Ultrasmall Porous Partieles for Enhaneing UltrasoundBack Seattef.
B. Fundamento em Relação a Megestrol
Acetato de megestrol, também conhecido como 17a-acetilóxi-6-metilpregna-4,6-dieno-3,20-diona, é uma progestina sintética com efeitosprogestacionais similares àqueles de progesterona. É usada no aborto, en-dometriose, e distúrbios menstruais. É também usada em uma variedade desituações, incluindo tratamento de câncer de mama, contracepção, e terapiade reposição hormonal em mulheres pós-menopausa. Acetato de megestrolé também freqüentemente prescrito como um acentuador do apetite parapacientes em um estado de emaciação, tal como emaciação por HIV, ema-ciação por câncer, ou anorexia. Em combinação com etinil estradiol ele agecomo um contraceptivo oral. É também administrado a indivíduos após castração.
Acetato de megestrol é comercializado por Par Pharmaeeutieals,Inc. e sob o nome de marca registrada Megace® por Bristol Myers SquibbCo. Formulações comerciais típicas são de volume relativamente grande.Por exemplo, suspensão oral de acetato de megestrol Par Pharmaeeutieals,Inc. contém 40 mg de acetato de megestrol micronizado por ml, e a inserçãoda embalagem recomenda uma dosagem inicial para adulto de suspensãooral de acetato de megestrol de 800 mg/dia (20 mL/dia). As formulaçõescomerciais de acetato de megestrol são suspensões altamente viscosas, asquais apresentam um tempo de residência relativamente longo na boca eem qualquer tubo. Substâncias altamente viscosas não são bem-aceitas porpopulações de paciente, particularmente pacientes que sofrem emaciação eaqueles que são entubados.
Patente dos Estados Unidos Nq 6.028.065 de "Flocculated Sus-pension of Megestrol Acetate", consignada a Pharmaceutical Resources,Inc. (Spring Valley, NI), descreve composições orais farmacêuticas de aceta-to de megestrol micronizado na forma de uma suspensão floculada estávelem água. As composições compreendem pelo menos um composto selecio-nado do grupo que consiste em polietileno glicol, propileno glicol, glicerol, esorbitol; e um tensoativo, em que polissorbato e polietileno glicol não estãosimultaneamente presentes. Patente dos Estados Unidos Ng 6.268.356,também de "Flocculated Suspension of Megestrol Acetate" e consignada aPharmaceutical Resources, Inc., descreve métodos de tratamento de umacondição neoplàsica que compreende administrar a composição de Patentedos Estados Unidos N5 6.028.065.
Uma outra empresa que desenvolveu uma formulação de me-gestrol é Eurand (Milão, Itália). Formulação de Eurand é uma forma de ace-tato de megestrol modificado apresentando aumento de biodisponibilidade.Eurand estruturalmente modifica fármacos pobremente solúveis para au-mentar sua biodisponibilidade. Ver www,eurand.com. Para acetato de me-gestrol, Eurand usa seu processo "Biorise", em que uma Nova Entidade Fí-sica (NPE) é criada por fisicamente ruptura de treliça cristalina de megestrol.Isso resulta em nanocristais de fármaco e/ou fármaco amorfo, os quais sãoem seguida estabilizados com veículos biologicamente inertes. Eurand utili-za três tipos de veículos: micropartículas dilatáveis, micropartículas de com-pósitos dilatáveis e ciclodextrinas. Ver, por exemplo,http://www.eurand.com/paae.DhD?id=39. Tal sistema de transferência podeser indesejável, como "ruptura" de uma estrutura cristalina do agente ativopode modificar a atividade do agente ativo. Um sistema de transferência defármaco que não altera a estrutura do agente ativo é preferível.Entre as progestinas, acetato de megestrol é um dos poucosque pode ser administrado oralmente devido a seu metabolismo de primeirapassagem reduzido (hepático), comparado com o hormônio de origem. Alémdisso, ele é reivindicado ser superior a 19-compostos nem como um agenteantifertilidade porque ele apresenta menos efeito no endométrio e vagina.Ver, Stedman's Medica! Dictionary, 25a Ed., página 935 (Williams & Wilkins,MD 1990).
Há uma necessidade no estado da técnica de que formulaçõesde megestrol exibam biodisponibilidade elevada, menos variabilidade, e/oumenos viscosidade quando comparadas com formulações de megestrol mi-croparticuladas convencionais. A presente invenção satisfaz essas necessidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se a composições nanoparticuladas de me-gestrol. As composições compreendem megestrol e preferencialmente, pelomenos um estabilizador de superfície associado à superfície das partículasde megestrol. As partículas nanoparticuladas de megestrol apresentam umtamanho médio de eficaz menor que aproximadamente 2000 nm.
Um outro aspecto da invenção refere-se a composições farma-cêuticas que compreendem uma composição nanoparticulada de megestrolda invenção. As composições farmacêuticas preferencialmente compreen-dem megestrol, pelo menos um estabilizador de superfície, e um veículofarmaceuticamente aceitável, bem como quaisquer excipientes desejados.
A invenção abrange composições de acetato de megestrol comperfis físicos (viscosidade) e farmacocinéticos aperfeiçoados (tal como me-nos variabilidade) sobre formas tradicionais de acetato de megestrol.
Esta invenção adicionalmente descreve um método de produçãode uma composição nanoparticulada de megestrol de acordo com a inven-ção. Tal método compreende contatar partículas de megestrol e pelo menosum estabilizador de superfície por um tempo e sob condições suficientespara proporcionar uma composição nanoparticulada de megestrol. Os esta-bilizadores de superfície um ou mais podem ser contatados com megestrolantes, durante, ou após redução de tamanho do megestrol.
A presente invenção também se refere a métodos de tratamentousando as composições nanoparticuladas da invenção para condições taiscomo endometriose, dismenorréia, hirsutismo, sangramento uterino, doen-ças neoplásicas, métodos de intensificação do apetite, contracepção, terapiade reposição hormonal e tratamento de pacientes após castração. Em parti-cular, a invenção refere-se a métodos de aumentar o apetite e/ou efetuarganho de peso em um indivíduo que sofre de perda de peso e/ou diminuiçãodo apetite como um resultado de anorexia e/ou caquexia, incluindo anorexi-a/caquexia devido a HIV//AIDS, câncer, quimioterapia, ou condições ou tra-tamento correlatos. Esses métodos compreendem administrar a um indiví-duo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição nanopar-ticulada de megestrol de acordo com a invenção.
Tanto a descrição geral precedente quanto a descrição concisaseguinte das figuras e descrição detalhada da invenção são exemplares eexplanatórias e pretendem proporcionar explicação adicional da invençãoconforme reivindicada. Outros objetivos, vantagens, e novas característicassão prontamente visíveis àqueles versados no estado da técnica da seguintedescrição detalhada da invenção.
DESCRIÇÃO CONCISA DAS FIGURAS
Figura 1: Ilustra viscosidade em unidades de mPa s como umafunção de concentração. Círculos indicam os valores experimentais e a linhailustra a tendência esperada;
Figura 2: Ilustra viscosidade em unidades de Pa s como umafunção de taxa de cisalhamento para duas amostras comerciais, BristolMyers Squibb e Par Pharmaceuticals, ambas em uma concentração ativa de40 mg/mL; e
Figura 3: Mostra uma fotografia de, da esquerda para direita,uma dispersão nanoparticulada de acetato de megestrol, uma amostra co-mercial de acetato de megestrol comercializado por Par Pharmaceuticals, euma amostra comercial de acetato de megestrol comercializado por BristolMyers Squibb.Figura 4: A figura graficamente mostra a biodisponibilidadecomparativa (via concentração plasmática (ng/mL)) de diversas composi-ções nanoparticuladas de megestrol (575 mg/5ml, 625 mg/5ml e 675mg/5ml) versus um acetato de megestrol convencional comercializado porBristol Myers Squibb.
Figura 5: A figura graficamente mostra em uma escala Iog natu-ral a biodisponibilidade comparativa (via concentração plasmática (ng/mL))de diversas composições nanoparticuladas de megestrol (575 mg/5ml, 625mg/5ml e 675 mg/5ml) versus um acetato de megestrol convencional comer-cializado por Bristol Myers Squibb.
Figuras 6A & B: Contêm dados mostrando peso em Kg de cadaindivíduo que recebe suspensão oral de acetato de megestrol MEGACE®OS (acetato de megestrol microcristalino convencional) durante o curso de12 semanas. Também mostrados nos dados médios com desvios padrão ealteração percentual. Dados poderão conter valores atribuídos.
Figura 7: Contém dados mostrando peso em Kg de cada indiví-duo que recebe uma dose oral de uma dispersão nanoparticulada de aceta-to de megestrol durante o curso de 12 semanas. Também mostrados são osdados médios com desvios padrão e alteração percentual. Dados poderãoconter valores atribuídos.
Figura 8: Contém dois gráficos. O primeiro gráfico mostra a alte-ração percentual em peso da linha de referência inicial de peso após o cursode 12 semanas. O segundo gráfico representa o peso médio dos indivíduosdurante o curso de 12 semanas. Ambos os gráficos contêm pontos de dadosde suspensão oral de acetato de megestrol MEGACE® OS (acetato micro-cristalino de megestrol convencional) e de uma dose oral de uma dispersãonanoparticulada de acetato de megestrol. Dados poderão conter valores a-tribuídos.
Figuras 9A & B: Contêm dados em relação à resposta do indiví-duo para a quinta pergunta BACRI. "To what extent has your appetitechanged since the start of treatmenf? "A que grau seu apetite alterou desdeo início de tratamento? [muito pior - muito melhor]" para aqueles pacientesque receberam suspensão oral de acetato de megestrol MEGACE® OS (a-cetato microcristalino de megestrol convencional). Também mostrados sãoos dados médios com desvios padrão. Dados poderão conter valores atribuídos.
Figuras 10A & B: Contêm dados em relação à resposta do indi-víduo para a quinta pergunta BACRI " To what extent has your appetite chan-ged since the start of treatmenf?" "A que grau seu apetite alterou desde oinício de tratamento? [muito pior - muito melhor]" para aqueles pacientesque receberam uma dose oral de uma dispersão nanoparticulada de acetatodé megestrol. Também mostrado são os dados médios com desvios padrão.
Dados poderão conter valores atribuídos.
Figura 11: Contém um gráfico que representa o escore BACRIem peso médio para a quinta pergunta "To what extent has your appetitechanged since the start of treatmenf?" "A que grau seu apetite alterou desdeo início de tratamento? [muito pior - muito melhor]" para aqueles pacientesque receberam uma dose oral de uma dispersão nanoparticulada de acetatode megestrol e aqueles que receberam suspensão oral de acetato de me-gestrol MEGACE® OS (acetato de megestrol microcristalino convencional).
Dados poderão conter valores atribuídos.
Figuras 12A & B: Contêm dados em relação à resposta do indi-víduo para a pergunta de recordação (recall) de 24 horas "How would youdescribe the amount of food you ate yesterday" "Como você descreveria aquantidade de alimento que você comeu ontem" em uma escala em que 1 =típica 2 = consideravelmente menor, e 3 = consideravelmente maior, paraaqueles pacientes que receberam suspensão oral de acetato de megestrolMEGACE® OS (acetato de megestrol microcristalino convencional). Tam-bém mostrados são os dados médios com desvios padrão. Dados poderãoconter valores atribuídos.
Figuras 13A & B: Contêm dados em relação à resposta do indi-víduo para a pergunta de recordação (recall) de 24 horas "How would youdescribe the amount of food you ate yesterday "Como você descreveria aquantidade de alimento que você comeu ontem" em uma escala em que 1 =típica 2 = consideravelmente menor, e 3 = consideravelmente maior, paraaqueles pacientes que receberam uma dose oral de uma dispersão de ace-tato de megestrol nanoparticulado. Também mostrados são os dados mé-dios com desvios padrão. Dados poderão conter valores atribuídos.
Figuras 14A & B: Contêm dados que mostram a bioimpedânciado indivíduo no 1o dia (linha de referência) e 12 semanas, bem como a alte-ração na gordura corporal e músculo magro durante as 12 semanas paraaqueles pacientes que receberam suspensão oral de acetato de megestrolMEGACE® OS (acetato de megestrol microcristalino convencional). Tam-bém mostrados são os dados médios com desvios padrão. Dados poderãoconter valores atribuídos.
Figuras 15A & B: Contêm dados que mostram os dados de bio-impedância do indivíduo no 1o dia (linha de referência) e 12 semanas, bemcomo a alteração na gordura corporal e músculo magro durante as 12 se-manas para aqueles pacientes que receberam uma dose oral de uma dis-persão de acetato de megestrol nanoparticulado. Também mostrados sãoos dados médios com desvios padrão. Dados poderão conter valores atribu-ídos.
Figura 16: Contém um gráfico que representa as quantidades demúsculo magro e gordura corporal das 12 semanas versus as quantidadesde músculo magro e gordura corporal no 1Q. dia para aqueles pacientes quereceberam dose oral de uma dispersão de acetato de megestrol nanoparti-culado e aqueles que receberam suspensão oral de acetato de megestrolMEGACE® OS (acetato de megestrol microcristalino convencional). Dadospoderão conter valores atribuídos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a composições nanoparticuladasque compreendem partículas de megestrol apresentando um tamanho departículas médio eficaz menor que aproximadamente 2 mícrons. As compo-sições compreendem megestrol e preferencialmente, pelo menos um estabi-lizador de superfície associado à superfície do fármaco.
Conforme ensinado na patente '684, não toda combinação deestabilizador de superfície e agente ativo resultará em uma composição es-tável nanoparticulada. Descobriu-se surpreendentemente que composiçõesestáveis nanoparticuladas de megestrol podem ser produzidas.
Por exemplo, composições nanoparticuladas de megestrol comhidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e Iauril sulfato de sódio (SLS) como esta-bilizadores de superfície permaneceram estáveis em uma solução de eletró-lito imitando (mimicking) o pH fisiológico do estômago. Composições nano-particuladas de megestrol que compreendem HPMC e SLS são estáveis porvárias semanas sob temperaturas até 40QC com apenas crescimento miní-mo de tamanho de partículas. Além disso, composições nanoparticuladas demegestrol com hidroxipropilcelulose (HPC) e dioctil sulfossuccinato de sódio(DOSS) como estabilizadores de superfície, HPMC e DOSS como estabili-zadores de superfície, polivinilpirrolidone (PVP) e DOSS como estabilizado-res de superfície, e Plasdone® S630 e DOSS como estabilizadores de su-perfície foram estáveis em fluidos de eletrólito e exibiram estabilidade físicaaceitável sob 5QC por 4 semanas. (Plasdone® S630 (ISP) é um copolímeroaleatório de acetato de vinila e vinilpirrolidona). Além disso, as composiçõesnanoparticuladas de megestrol/HPMC/SLS e nanoparticuladas de meges-trol/HPMC/DOSS também exibiram estabilidade física acéitável sob 25eC e40SC por 4 semanas.
Vantagens das composições nanoparticuladas de megestrol dainvenção incluem, mas sem se limitar as mesmas: (1) formas de dosagemlíquidas nanoparticuladas de megestrol de baixa viscosidade; (2) para com-posições líquidas nanoparticuladas de megestrol que apresentam uma baixaviscosidade - melhor complacência do indivíduo devido à percepção de umaformulação mais leve que seja mais fácil de consumir e digerir; (3) paracomposições líquidas nanoparticuladas de megestrol que apresentam umabaixa viscosidade - facilidade de dispersão porque pode-se usar um copoou uma seringa; (4) início mais rápido de ação; (5) doses menores de me-gestrol exigidas para obter o mesmo efeito farmacológico quando compara-do com formas microcristalinas convencionais de megestrol; (6) aumento nabiodisponibilidade quando comparado com formas microcristalinas conven-cionais de megestrol; (7) perfis substancialmente farmacocinéticos similaresa composições nanoparticuladas de megestrol quando administradas noestado alimentado versus o jejuado; (8) bioequivalência das composiçõesnanoparticuladas de megestrol quando administradas no estado alimentadoversus o jejuado; (9) redispersibilidade das partículas nanoparticuladas demegestrol presentes nas composições da invenção após administração; (10)composições bioadesivas nanoparticuladas de megestrol; (11) perfis farmá-cocinético aperfeiçoados, tal como absorção mais rápida de megestrol, mai-or absorção de megestrol, e retenção mais longa de dose de megestrol nosangue após administração; (12) as composições nanoparticuladas de me-gestrol podem ser usadas em conjunção com outros agentes ativos; (13) ascomposições nanoparticuladas de megestrol preferencialmente exibem umaumento de taxa de dissolução quando comparado com formas microcrista-linas convencionais de megestrol; (14) características de desempenho aper-feiçoadas para injeção oral, intravenosa, subcutânea ou intramuscular, talcomo carga de dose maior e volumes menores para comprimidos ou doselíquidas; (15) as composições nanoparticuladas de megestrol são adequa-das para administração parenteral; (16) as composições nanoparticuladasde megestrol podem ser estéreis filtradas; e (17) as composições nanoparti-culadas de megestrol não exigem solventes orgânicos ou pH extremo.
Além disso, atualmente tem sido surpreendentemente mostradoque administração de uma formulação nanoparticulada de megestrol, talcomo acetato de megestrol nanoparticulado, proporciona apetite aperfeiçoa-do, aumento de ganho de peso, e aumento de ingestão de alimentos emcomparação com suspensão oral de acetato de megestrol MEGACE®, aqual é uma composição de acetato de megestrol microparticulado conven-cional. Em particular, um ensaio realizado de acordo com o protocolo de es-tudo clínico proporcionado neste relatório resultou nos dados mostrados nasFiguras 6-16, e é descrito em detalhes adicionais no Exemplo 11.
Para resumir os resultados do estudo descrito no Exemplo 11,indivíduos que receberam uma composição nanoparticulada de acetato demegestrol ("MEGACE® ES") ganharam uma média de 5,3 kg durante o cur-so do estudo de 12 semanas, e 38% dos pacientes registraram um aumentona ingestão de alimentos. Em contraste, pacientes que receberam a sus-pensão oral de acetato de megestrol MEGACE® OS (uma composição mi-croparticulada de acetato de megestrol convencional) ganharam apenas3,55 kg sobre a média, e apenas 19% dos pacientes registraram um aumen-to na ingestão de alimentos.
O estudo descrito no Exemplo 11 demonstra ganho de peso nosindivíduos adultos HlV-positivos que apresentam perda de peso associada àemaciação relacionada a AIDS (anorexia/caquexia) nas primeiras 12 sema-nas de tratamento com uma composição nanoparticulada de acetato de me-gestrol. Os resultados do estudo são significativos pelo fato de que eles de-monstram que ganho de peso sob administração de uma formulação nano-particulada de megestrol não é apenas observado com pacientes sadios,mas é também observado com indivíduos que apresentam uma condiçãoque poderá afetar seu metabolismo ou outros fatores que afetam ganho depeso.
Conseqüentmente, a presente invenção refere-se a um métodode aumentar pelo menos um de: apetite, ganho de peso, e ingestão de ali-mentos, método este que compreende administrar uma quantidade eficaz deuma composição nanoparticulada de megestrol, tal como acetato de meges-trol nanoparticulada, a um indivíduo com necessidade deste.
A presente invenção é descrita neste relatório usando váriasdefinições, conforme apresentadas abaixo e em todo o pedido de patente.
"Aproximadamente" será entendido por aqueles versados noestado da técnica e variará a algum grau no contexto em que o termo é usa-do. Se houver usos do termo que não sejam claros aqueles versados noestado da técnica, dado o contexto em que ele é usado, "aproximadamente"significará até mais ou menos que 10% do termo particular.
Conforme usado neste relatório com referência a partículas es-táveis de fármaco, "estável" significa que as partículas de megestrol não a-preciavelmente flocula-se ou aglomera-se devido a forças atrativas interpar-tículas ou de outra maneira aumenta-se em tamanho de partículas."Agentes ativos ou fármacos convencionais" refere-se a compo-sições não-nanoparticuladas de agentes ativos ou agentes ativos solubiliza-dos ou fármacos. Agentes ativos não-nanoparticulados apresentam um ta-manho médio de partículas eficaz de mais que aproximadamente 2 mícrons.
A. Características Preferidas das Composições Nanoparticuladas de Meqes-trol da Invenção
1. Baixa Viscosidade
Formulações típicas de megestrol comerciais, tal como Mega-ce®, são substâncias de volume relativamente grandes, altamente viscosasque não são bem aceitas por populações de pacientes, particularmente indi-víduos que sofrem de emaciação. "Emaciação" é uma condição em que umindivíduo encontra-se em dificuldade de comer porque, por exemplo, o ali-mento torna o indivíduo nauseoso. Um medicamento altamente viscoso nãoé compatível com tratamento dessa condição, à medida que freqüentementea substância altamente viscosa pode causar náusea adicional.
Além disso, soluções viscosas podem ser problemáticas na ad-ministração parenteral porque essas soluções exigem um impulso lento daseringa e podem grudar-se ao tubo. Além disso, formulações de agentesativos convencionais pobremente solúveis em água, tal como megestrol,tendem a ser inseguras para técnicas de administração intravenosa, asquais são usadas principalmente em conjunto com substâncias altamentesolúveis em água.
Formas líquidas de dosagem das composições nanoparticuladasde megestrol da invenção proporcionam vantagens significativas sobre for-mas líquidas de dosagem de megestrol convencionais. A baixa viscosidadee textura suave de formas líquidas de dosagem das composições nanoparti-culadas de megestrol da invenção resulta na vantagem tanto de preparaçãoquanto de uso. Essas vantagens incluem, por exemplo: (1) melhor compla-cência do indivíduo devido à percepção de uma formulação mais leve queseja mais fácil de consumir e digerir; (2) facilidade de dispersão porque ousuário pode usar um copo ou uma seringa; (3) potencial para formular umaconcentração maior de megestrol resultando em um volume menor de do-sagem e assim menos volume para o indivíduo consumir; e (4) preocupa-ções mais brandas de formulação total.
Formas líquidas de dosagem de megestrol que são mais fáceisde consumir são especialmente importantes quando se considera pacientesjuvenis, pacientes terminalmente enfermos, e pacientes que sofrem de dis-função do trato gastrointestinal ou outras condições em que náusea e vômi-to são sintomas. Por exemplo, pacientes que sofrem de câncer ou complica-ções relacionadas a AIDS são comumente hipermetabólicos e, sob váriosestágios de doença, exibem disfunção gastrointestinal. Adicionalmente, fár-maços usados para tratar essas condições freqüentemente causam náu-seas e vômitos. Formulações viscosas ou arenosas, e aquelas que exigemum volume relativamente grande de dosagem não são bem toleradas porpopulações de pacientes que sofrem de emaciação associada a essas do-enças porque as formulações podem exacerbar náusea e estimular vômito.
As viscosidades de formas líquidas de dosagem de megestrolnanoparticulado de acordo com a invenção são preferencialmente menos deaproximadamente 1/200, menos de aproximadamente 1/175, menos de a-proximadamente 1/150, menos de aproximadamente 1/125, menos de apro-ximadamente 1/100, menos de aproximadamente 1/75, menos de aproxi-madamente 1/50, ou menos de aproximadamente 1/25 de composições deacetato de megestrol orais líquidas comerciais existentes, por exemplo, Me-gace®, sob cerca da mesma concentração por ml de megestrol.
Tipicamente, a viscosidade de formas de dosagem líquidas demegestrol nanoparticuladas da invenção é de aproximadamente 175 mPa sa cerca de 1 mPa s, de aproximadamente 150 mPa s a cerca de 1 mPa, deaproximadamente 125 mPa s a cerca de 1 mPa s, de aproximadamente 100mPa s a cerca de 1 mPa s, de aproximadamente 75 mPa s a cerca de 1mPa s, de aproximadamente 50 mPa s a cerca de 1 mPa s, de aproxima-damente 25 mPa s a cerca de 1 mPa s, de aproximadamente 15 mPa s acerca de 1 mPa s, ou de aproximadamente 5 mPa s a cerca de 1 mPa s. Talviscosidade é muito mais atrativa em relação a consumo por indivíduo e po-derá levar a melhor complacência total do indivíduo.Viscosidade é dependente de concentração e temperatura. Tipi-camente, uma concentração maior resulta em uma viscosidadé maior, em-bora uma temperatura maior resulta em uma viscosidadé menor. Viscosida-dé conforme definida acima se refere a medições tomadas em aproximada-mente 20eC. (A viscosidadé de ágüa sob 209C é de 1 mPa s.). A invençãoabrange viscosidades equivalentes medidas sob diferentes temperaturas.
Uma viscosidadé de 1.5 mPa s de uma dispersão nanoparticu-Iada de megestrol apresentando uma concentração de 30 mg/mL, medidasob 20QC, foi obtida pelos inventores. Uma viscosidadé equivalente sob con-centração a 4% de agente ativo seria de 1,7 mPa s. Viscosidades maiores emenores podem ser obtidas variando a temperatura e concentração de me-gestrol.
Um outro aspecto importante da invenção é que as composiçõesnanoparticuladas de megestrol da invenção não são túrbidas. "Túrbidas,"conforme usado neste relatório refere-se à propriedade de matéria particu-Iada que pode ser observada a olho nu ou que pode ser sentida como "are-nosa." As composições nanoparticuladas de megestrol da invenção podemser derramadas fora de, ou extraídas de um recipiente tão facilmente quantoágua, considerando que uma forma líquida de dosagem de megestrol pa-drão comercial convencional (isto é, não-nanoparticulada ou solubilizada)exibe notavelmente mais características "lentas".
As formulações líquidas desta invenção podem ser formuladaspara dosagens em qualquer volume, mas preferencialmente, volumes equi-valentes ou menores do que formulações comerciais existentes.
2. Início Rápido de Atividade
O uso de formulações convencionais de megestrol não é idealdevido a início de ação retardado. Em contraste, as composições nanoparti-culadas de megestrol da invenção exibem efeitos terapêuticos mais rápidos.
Preferencialmente, após administração as composições nano-particuladas de megestrol da invenção apresentam uma Tmáx. de menos a-proximadamente 5 horas, menos de aproximadamente 4,5 horas, menos deaproximadamente 4 horas, menos de aproximadamente 3,5 horas, menosde aproximadamente 3 horas, menos de aproximadamente 2,75 horas, me-nos de aproximadamente 2,5 horas, menos de aproximadamente 2,25 ho-ras, menos de aproximadamente 2 horas, menos de aproximadamente 1,75hora, menos de aproximadamente 1,5 hora, menos de aproximadamente1,25 hora, menos de aproximadamente 1,0 hora, menos de aproximada-mente 50 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de apro-ximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 25 minutos, menosde aproximadamente 20 minutos, menos de aproximadamente 15 minutos,ou menos de aproximadamente 10 minutos.
3. Biodisponibilidade aumentada
As composições nanoparticuladas de megestrol da invenção,preferencialmente, exibem biodisponibilidade elevada e exigem doses me-nores quando comparadas com composições de megestrol convencionaisdo estado da técnica administradas na mesma dose.
Qualquer fármaco, incluindo megestrol, pode apresentar efeitoscolaterais adversos. Desse modo, doses de megestrol inferiores que podemobter os mesmos ou melhores efeitos terapêuticos como aqueles observa-dos com doses maiores de composições de megestrol convencionais sãodesejadas. Tais doses menores podem ser realizadas com as composiçõesnanoparticuladas de megestrol da invenção porque a biodisponibilidademaior observada com as composições nanoparticulada de megestrol quandocomparadas com formulações de fármaco convencionais significa que dosesmenores de fármaco são exigidas para obter o efeito terapêutico desejado.
Especificamente, uma dose uma vez ao dia de aproximadamente 375 mg/5mL (75 mg/mL) de uma composição de acetato de megestrol nanoparticula-da é considerada equivalente a uma dose de 800 mg de Megace®.
Administração de formulações nanoparticuladas de megestrol dapresente invenção podem exibir biodisponibilidade, conforme determinadapor AUCO-t, em uma quantidade de aproximadamente 3000 ng h/ml a cercade 15.000 ng h/ml, em que Cmáx. é aproximadamente de 300 ng/ml a cercade 1400 ng/ml, 1500 ng/ml, 1600 ng/ml, 1645 ng/ml ou 1700 ng/ml em umindivíduo alimentado humano e AUCO-t em uma quantidade de aproxima-damente 2000 ng h/ml a cerca de 9000 ng h/ml, em que Cmáx. é aproxima-damente de 300 ng/ml a cerca de 2000 ng/ml em um indivíduo jejuado hu-mano. Preferencialmente, formulações nanoparticuladas de megestrol dapresente invenção exibem biodisponibilidade comparável em uma faixa deentre aproximadamente 75 e cerca de 130%, mais preferencialmente, entrecerca de 80% e cerca de 125%, do parâmetro terapêutico especificado (porexemplo, AUCO-t ou Cmáx.).
4. Os Perfis Farmacocinéticos das Composições Nanoparticuladas de Me-gestrol da Invenção não são Substancialmente Afetados pelo Estado Ali-mentado ou Jejuado do Indivíduo Ingerindo as Composições
A invenção abrange composições nanoparticuladas de meges-trol em que o perfil farmacocinético do megestrol não é substancialmenteafetado pelo estado alimentado ou jejuado de um indivíduo que ingere acomposição. Isso significa que não há diferença substancial na quantidadena quantidade de megestrol absorvido ou a taxa de absorção de megestrolquando as composições nanoparticuladas de megestrol são administradasno estado alimentado versus o estado jejuado. Desse modo, a invenção a-brange composições nanoparticuladas de megestrol que podem substanci-almente eliminar o efeito de alimento na farmacocinética de megestrol.
A diferença na absorção da composição nanoparticulada demegestrol da invenção (Cmáx. ou AUC), quando administrada no estadoalimentado versus o jejuado, é menos de aproximadamente 600%, menosde aproximadamente 575%, menos de aproximadamente 550%, menos deaproximadamente 525%, menos de aproximadamente 500%, menos de a -proximadamente 475%, menos de aproximadamente 450%, menos de apro-ximadamente 425%, menos de aproximadamente 400%, menos de aproxi-madamente 375%, menos de aproximadamente 350%, menos de aproxima-damente 325%, menos de aproximadamente 300%, menos de aproximada-mente 275%, menos de aproximadamente 250%, menos de aproximada-mente 225%, menos de aproximadamente 200%, menos de aproximada-mente 175%, menos de aproximadamente 150%, menos de aproximada-mente 125%, menos de aproximadamente 100%, menos de aproximada-mente 95%, menos de aproximadamente 90%, menos de aproximadamente85%, menos de aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 75%,menos de aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 65%, menosde aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 55%, menos deaproximadamente 50%, menos de aproximadamente 45%, menos de apro-ximadamente 40%, menos de aproximadamente 35%, menos de aproxima-damente 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de aproximada-mente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente10%, menos de aproximadamente 5%, ou menos de aproximadamente 3%.
Essa é uma característica especialmente importante no tratamento de paci-entes com dificuldade de manter o estado alimentado.
Além disso, preferencialmente a diferença na taxa de absorção(isto é, Tm6x) das composições nanoparticuladas de megestrol da invenção,quando administradas no estado alimentado versus o estado jejuado, é me-nos de aproximadamente 100%, menos de aproximadamente 90%, menosde aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 70%, menos deaproximadamente 60%, menos de aproximadamente 50%, menos de apro-ximadamente 40%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproxima-damente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximada-mente 10%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente3%, ou essencialmente nenhuma diferença.
Benefícios de uma forma de dosagem que substancialmenteelimina o efeito de alimento incluem um aumento na conveniência do indiví-duo, aumentando desse modo complacência do indivíduo, quando o indiví-duo não precisa assegurar que está tomando uma dose com ou sem alimento.
5. Bioequivalência de Composições de Megestrol da Invenção quando Ad-ministradas no Estado Alimentado Versus o Estado Jeiuado
A invenção também abrange proporcionar uma composição na-noparticulada de megestrol em que administração da composição a um indi-víduo em um estado jejuado é bioequivalente a administração da composi-ção a um indivíduo em um estado alimentado.Em uma modalidade da invenção, a invenção abrange composi-ções que compreendem um megestrol nanoparticulado, em que administra-ção da composição a um indivíduo em um estado jejuado é bioequivalente aadministração da composição a um indivíduo em um estado alimentado, emparticular conforme definido por Cmáx. e diretrizes AUC fornecidas pela U.S.Food and Drug Administration e a agência reguladora Européia correspon-dente (EMEA). Sob orientações de U.S. FDA, dois produtos ou métodos sãobioequivalentes se os 90% de Intervalos de Confidência (IC) de AUC e Cmáx.são entre 0,80 a 1,25 (medições de Tmáx. não são relevantes para bioequiva-lência de propósitos reguladores). Para mostrar bioequivalência entre doiscompostos ou condições de administração de acordo com orientações deEMEA da Europa, o IC de 90% para AUC deve ser entre 0,80 a 1,25 e o ICde 90% para Cmáx. deve ser entre 0,70 a 1,43.
6. Perfis de Redispersibilidade das Composições Nanoparticuladas de Me-qestrol da Invenção
Uma característica adicional das composições nanoparticuladasde megestrol da invenção é que as composições redispersam de tal modoque o tamanho médio de partículas eficaz das partículas de megestrol redis-persadas é aproximadamente de 2 mícrons. Isso é significativo, como sesob administração as partículas nanoparticuladas de megestrol presentesnas composições da invenção não redispersam a um tamanho de partículassubstancialmente nanoparticulado, em seguida a forma de dosagem poderáperder os benefícios fornecidos por formulação de megestrol para um tama-nho de partículas nanoparticulado.
Isso é porque composições nanoparticuladas de megestrol be-neficiam-se do tamanho pequeno de partículas de megestrol; se as partícu-las nanoparticuladas de megestrol não redispersam para os tamanhos pe-quenos de partículas sob administração, em seguida "grumos" ou partículasde megestrol aglomeradas são formadas. Com a formação dessas partícu-las aglomeradas, a biodisponibilidade da forma de dosagem poderá cair.
Preferencialmente, as partículas de megestrol redispersas dainvenção apresentam um tamanho médio de partículas eficaz, em peso, demenos aproximadamente 2 mícrons, menos de aproximadamente 1900 nm,menos de aproximadamente 1800 nm, menros de aproximadamente 1700nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamen-te 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximada-mente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproxi-madamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de apro-ximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de a-proximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos deaproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos deaproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos deaproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, ou menosde aproximadamente 50 nm, conforme medido por métodos de espalhamen-to de luz, microscopia, ou outros métodos apropriados.
Além disso, as composições nanoparticuladas de megestrol dainvenção exibem redispersão dramática das partículas nanoparticuladas demegestrol sob administração a um mamífero, tal como um ser humano ouanimal, conforme demonstrado por reconstituição em meios aquosos biorre-levantes. Esses meios aquosos biorrelevantes podem ser quaisquer meiosaquosos que exibem a força iônica e pH desejado, os quais formam a baseda biorrelevãncia dos meios. O pH desejado e força iônica são aqueles quesão representativos de condições fisiológicas encontradas no corpo huma-no.Esses meios aquosos biorrelevantes podem ser, por exemplo, soluçosaquosas de eletrólito ou soluços aquosas de qualquer sal, ácido, ou base,ou uma combinação destas, os quais exibem o pH desejado e força iônica.
pH biorrelevante é bem-conhecido no estado da técnica. Porexemplo, no estômago, o pH varia de ligeiramente menos de 2 (mas tipica-mente maior que 1) até 4 ou 5. No intestino delgado, o pH pode variar de 4 a6, e no cólon pode variar de 6 a 8. Força iônica biorrelevante é tambémbem-conhecida no estado da técnica. Fluido gástrico de estado jejuado a-presenta uma força iônica de cerca de 0,1 M enquanto fluido intestinal deestado jejuado apresenta uma força iônica de cerca de 0,14. Ver, por exem-pio, Lindahl e outros, " Characterization of Fluids from the Stomach and Pró-xima! Jejunum in Men and Women", Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997).
Acredita-se que o pH e força iônica da solução de teste sãomais críticos que o teor químico específico. Conseqüentemente, valores depH e força iônica apropriados podem ser obtidos por meio de numerosascombinações de ácidos fortes, bases fortes, sais, pares de base de ácidoúnico ou múltiplo conjugado (isto é, ácidos fracos e sais correspondentesdesse ácido), eletrólitos monopróticos e polipróticos, etc.
Soluções de eletrólito representativas podem ser, mas sem selimitar as mesmas, soluções de HCI, que variam na concentração de apro-ximadamente 0,001 a aproximadamente 0,1 M, e soluções de NaCI, quevariam na concentração de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,1M, e misturas destas. Por exemplo, soluções de eletrólito podem ser, massem se limitar as mesmas, aproximadamente HCI 0,1 M ou menos, aproxi-madamente HCI 0,01 M ou menos, aproximadamente HCI 0,001 M ou me-nos, aproximadamente NaCI 0,1 M ou menos, aproximadamente NaCI 0,01M ou menos, aproximadamente NaCI 0,001 M ou menos, e misturas destas.Dessas soluções de electrólito, HCI 0,01 M e/ou NaCI 0,1 M, são mais re-presentativas de condições fisiológicas de jejum humano, devido às condi-ções de pH e força iônica do trato gastrointestinal proximal.
Concentrações de eletrólito de HCI 0,001 M, HCI 0,01 M e HCI0,1 M correspondem a pH 3, pH 2, e pH 1, respectivamente. Desse modo,uma solução de HCI 0,01 M simula condições acídicas típicas encontradasno estômago. Uma solução de NaCI 0,1 M proporciona uma aproximaçãorazoável das condições de força iônica encontrada em todo o corpo, incluin-do os fluidos gastrointestinais, embora concentrações maiores que 0,1 Mpoderão ser empregadas para estimular condições de alimentado no tratoGl humano.
Soluções de sais, ácidos, bases ou combinações destas exem-plares, as quais exibem o pH desejado e força iônica, incluem, mas sem selimitar as mesmas, ácido fosfórico/sais de fosfato + sais de cloreto de sódio,potássio e cálcio, ácido acético/sais de acetato + sais de cloreto de sódio,potássio e cálcio, ácido carbônico/sais de bicarbonato + sais de cloreto desódio, potássio e cálcio, e ácido cítrico/sais de citrato + sais de cloreto desódio, potássio e cálcio.
7. Composições Bioadesivas Nanoparticuladas de Meqestrol
Composições bioadesivas nanoparticuladas de megestrol dainvenção compreendem pelo menos um estabilizador catiônico de superfí-cie, as quais são descritas em maiores detalhes abaixo. Formulações bioa-desivas de megestrol exibem bioadesão excepcional a superfícies biológi-cas, tais como mucosas.
No caso de composições bioadesivas nanoparticuladas de me-gestrol, o termo "bioadesão" é usado para descrever a adesão entre ascomposições nanoparticuladas de megestrol e um substrato biológico (istoé, mucina gastrointestinal, tecido dos pulmões, mucosa nasal, etc.). Ver, porexemplo, Patente dos Estados Unidos N2 6.428.814 de "Bioadhesive Nano-particulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers", a qual é es-pecificamente incorporada como referência.
As composições bioadesivas de megestrol da invenção são úteisem qualquer situação em que é desejável aplicar as composições a umasuperfície biológica. As composições bioadesivas de megestrol revestem asuperfície-alvo em uma película contínua e uniforme que é invisível a olhonu humano.
Uma composição bioadesiva nanoparticulada de megestrol atra-sa o trânsito da composição, e algumas partículas de megestrol adeririamtambém mais provavelmente a tecido diferentes das células mucosas e, por-tanto, forneceriam uma exposição prolongada a megestrol, aumentandodesse modo absorção e a biodisponibilidade da dosagem administrada.
8. Perfis Farmacocinéticos das Composições Nanoparticuladas de Megestrolda Invenção
A presente invenção também proporciona composições de mes-gestrol nanoparticuladas apresentando um perfil farmacocinético desejávelquando administradas a indivíduos mamíferos. O perfil farmacocinético de-sejável das composições que compreendem megestrol inclui, mas não selimita ao mesmo: (1) Uma Omáx. de megestrol, quando ensaiada no plasmade um indivíduo mamífero após administração, isto é, preferencialmentemaior que a CmáX. de uma formulação não-nanoparticulada do mesmo me-gestrol, administrada na mesma dosagem; e/ou (2) uma AUC de megestrol,quando ensaiada no plasma de um indivíduo mamífero após administração,isto é, preferencialmente maior que a AUC de uma formulação não-nanoparticulada do mesmo megestrol, administrada na mesma dosagem;e/ou (3) uma Tmáx. de megestrol, quando ensaiada no plasma de um indiví-duo mamífero após administração, isto é, preferencialmente menor que aTmáx. de uma formulação não-nanoparticulada do mesmo megestrol, admi-nistrada na mesma dosagem. O perfil farmacocinético desejável, conformeusado neste relatório, é o perfil farmacocinético medido após a dose inicialde megestrol ou um sal ou derivado deste.
O perfil farmacocinético desejável das composições nanoparti-culadas de megestrol, preferencialmente, compreemdem os parâmetros: (1)que a Tmáx. de megestrol, quando ensaiada no plasma do indivíduo mamífe-ro, seja menos de aproximadamente 5 horas; e (2) uma Cmáx. de megestrolseja maior que aproximadamente 30 ng/ml. Preferencialmente, o parâmetrode Tmáx. do perfil farmacocinético não é mais de aproximadamente 3 horas.Mais preferencialmente, o parâmetro de Tmáx. do perfil farmacocinético não émais de aproximadamente 2 horas.
O perfil farmacocinético desejável, conforme usado neste relató-rio, é o perfil farmacocinético medido após a dose inicial de megestrol. Porexemplo, em um indivíduo que recebe 40 mg de megestrol quatro vezes aodia, a Tmáx. e Cmáx. após a dose inicial deve ser menos de aproximadamente5 horas e mais de aproximadamente 30 ng/ml, respectivamente. As compo-sições podem ser formuladas em qualquer forma conforme descrita abaixo.
Formulações atuais de megestrol incluem suspensões orais, ecomprimidos. De acordo com a inserção de embalagem de Megace®, o per-fil farmacocinético da suspensão oral contém parâmetros tal que a TmáX. me-diana é de 5 horas e a Cmáx. média é de 753 ng/ml. Adicionalmente, a Tmáx. eCmáx. do comprimido de Megace® 40 mg, após a dose inicial, é de 2,2 horase 27,6 ng/ml, respectivamente. Physicians Desk fíeference, 55a Ed., 2001.As composições nanoparticuladas de megestrol da invenção simultanea-mente se aperfeiçoam sob pelo menos os parâmetros de TmáX. e CmáX. doperfil farmacocinético de megestrol.
Em uma modalidade, uma concentração sangüínea plasmáticalimiar de megestrol de aproximadamente 700 ng/ml é alcançada em menosde aproximadamente 5 horas após administração da formulação, e prefe-rencialmente, não mais de aproximadamente 3 horas.
Uma composição nanoparticulada de megestrol preferida da in-venção exibe em teste farmacocinético comparativo com uma formulaçãopadrão comercial de megestrol, tal como suspensão oral de Megace® oucomprimido de Bristol Myers Squibb, uma Tmáx. que é menos de aproxima-damente 100%, menos de aproximadamente 90%, menos de aproximada-mente 80%, menos de aproximadamente 70%, menos de aproximadamente60%, menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 40%,menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 25%, menosde aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, ou menos deaproximadamente 10% da TmáX. exibida pela formulação padrão comercialde megestrol.
Uma composição nanoparticulada de megestrol preferida da in-venção exibe no teste farmacocinético comparativo com uma formulaçãopadrão comercial de megestrol, tal como suspensão oral de Megace® oucomprimido de Bristol Myers Squibb, uma CmáX. que é mais de aproximada-mente 5%, mais de aproximadamente 10%, mais de aproximadamente 15%,mais de aproximadamente 20%, mais de aproximadamente 30%, mais deaproximadamente 40%, mais de aproximadamente 50%, mais de aproxima-damente 60%, mais de aproximadamente 70%, mais de aproximadamente80%, mais de aproximadamente 90%, mais de aproximadamente 100%,mais de aproximadamente 110%, mais de aproximadamente 120%, mais deaproximadamente 130%, mais de aproximadamente 140%, mais de aproxi-madamente 150%, mais de aproximadamente 200%, mais de aproximada-mente 500% ou mais de aproximadamente 800% que a Cmáx. exibida pelaformulação padrão comercial def megestrol.
Uma composição nanoparticulada de megestrol preferida da in-venção exibe em teste farmacocinético comparativo com uma formulaçãopadrão comercial de megestrol, tal como suspensão oral Megace® ou com-primido de Bristol Myers Squibb, uma AUC que é mais de aproximadamente5%, mais de aproximadamente 10%, mais de aproximadamente 15%, maisde aproximadamente 20%, mais de aproximadamente 30%, mais de apro-ximadamente 40%, mais de aproximadamente 50%, mais de aproximada-mente 60%, mais de aproximadamente 70%, mais de aproximadamente80%, mais de aproximadamente 90%, mais de aproximadamente 100%,mais de aproximadamente 110%, mais de aproximadamente 120%, mais deaproximadamente 130%, mais de aproximadamente 140%, mais de aproxi-madamente 150%, mais de aproximadamente 200%, mais de aproximada-mente 500% ou mais de aproximadamente 800% que a AUC exibida pelaformulação padrão comercial de megestrol.
Não há limite superior crítico de concentração sangüínea plas-mática desde que as quantidades de dosagem especificadas abaixo nãosejam significativamente excedidas. Uma dose de megestrol adequada, ad-ministrada de acordo com o método da invenção, situa-se tipicamente nafaixa de aproximadamente 1. mg/dia a cerca .de 1000 mg/dia, ou de aproxi-madamente 40 mg/dia a cerca de 800 mg/dia. Em uma modalidade, umacomposição nanoparticulada de megestrol é administrada sob uma dose de575 mg/dia. Em outras modalidades, a composição nanoparticulada de me-gestrol é administrada sob doses de 625 mg/dia ou 675 mg/dia. Preferenci-almente, a quantidade terapeuticamente eficaz das composições nanoparti-culadas de megestrol da invenção é aproximadamente de 1/6, 1/5, 1/4, 1/3,1/2, 2/3, 3/4 ou 5/6 da quantidade terapeuticamente eficaz de formulaçõesde megestrol comercial existentes.
Qualquer protocolo farmacocinético padrão pode ser usado paradeterminar perfil de concentração sangüínea plasmática em seres humanosapós administração de uma composição nanoparticulada de megestrol, edesse modo estabelecer se essa composição satisfaz os critérios farmaco-cinéticos descritos neste relatório. Por exemplo, um estudo de dose única decruzamento randomizado pode ser realizado usando um grupo de indivíduosadultos sadios humanos. O número de indivíduos deve ser suficiente paraproporcionar controle adequado de variação em uma análise estatística, e étipicamente, de aproximadamente 10 ou mais, embora para certos propósi-tos um grupo menor pode ser suficiente. Cada indivíduo recebe por adminis-tração oral em tempo zero, uma dose única {por exemplo, 300 mg) de umaformulação de teste de megestrol, normalmente em torno de 8 am após umjejum da noite para o dia. Os indivíduos continuam a jejuar e permanecemem uma posição vertical por aproximadamente 4 horas após administraçãoda formulação de megestrol. Amostras sangüíneas são coletadas de cadaindivíduo antes de administração (por exemplo, 15 minutos) e sob váriosintervalos após administração. Para a presente finalidade prefere-se tomardiversas amostras dentro das primeiras horas, e para amostrar menos fre-qüentemente por conseguinte. Ilustrativamente, amostras sangüíneas po-dem ser coletadas em 15, 30, 45, 60 e 90 minutos após administração, emseguida a cada hora de 2 a 10 horas após administração. Amostras sangüí-neas adicionais poderão ser também tomadas posteriormente, por exemplo,em 12 e 24 horas após administração. Se os mesmos indivíduos devem serusados para estudo_.de uma segunda formulação de teste, um período depelo menos 7 dias deve transcorrer antes de administração da segunda for-mulação. Plasma é separado das amostras de sangue através de centrifu-gação e o plasma separado é analisado em relação a megestrol por meio deum procedimento de cromatografia líquida de alta eficiência validada (H-PLC), tal como, por exemplo Garver e outros, J. Pharm. Sei. 74(6):664-667(1985), cuja totalidade é aqui incorporada por referência. Concentraçõesplasmáticas de megestrol referenciadas neste relatório são pretendidas sig-nificar concentrações totais de megestrol, incluindo tanto megestrol livrequanto ligado.
Qualquer formulação que fornece o perfil farmacocinético dese-jado é adequada para administração de acordo com os métodos presentes.Tipos de formulações exemplares que fornecem esses perfis são dispersõeslíquidas e formas sólidas de dose de megestrol nanoparticulado. Têm-seprovado que dispersões de megestrol são estáveis sob temperaturas até50eC. Se o meio de dispersão líquida é aquele em que o megestrol nanopar-ticulado apresenta solubilidade muito baixa, as partículas nanoparticuladasde megestrol estão presentes à medida que as partículas são suspensas.Quanto menor as partículas de megestrol, maior a probabilidade de que aformulação exibirá o perfil farmacocinético desejado.
9. Composições de Combinação de Perfil Farmacocinético
Em ainda uma outra modalidade da invenção, uma primeiracomposição nanoparticulada de megestrol que proporciona um perfil farma-cocinético desejado é co-administrada, seqüencialmente administrada, oucombinada com pelo menos uma outra composição de megestrol que geraum perfil farmacocinético diferente desejado. Mais que duas composiçõesde megestrol podem ser co-administradas, seqüencialmente adminitradas,ou combinadas. Embora a primeira composição de megestrol apresente umtamanho de partículas nanoparticulado, o adicional de uma ou mais compo-sições de megestrol pode ser nanoparticulado, solubilizado, ou apresentarum tamanho de partículas microparticulado convencional.
Por exemplo, uma primeira composição de megestrol pode a-presentar um tamanho de partículas nanoparticulado, conferindo uma pe-quena Tmáx. e tipicamente uma maior Cmáx. Essa primeira composição demegestrol pode ser combinada, co-administrada, ou seqüencialmente admi-nistrada com uma segunda composição que compreende: (1) megestrol queapresenta um tamanho de partículas maior (mas ainda nanoparticulado,conforme definido neste relatório), e, portanto, exibindo absorção mais lenta,uma mais longa TmáX. e tipicamente uma menor CmáX.; ou (2) uma composi-ção de megestrol microparticulada ou solubilizada, exibindo uma mais longaTmáx., e tipicamente uma menor Cmáx..
As segunda, terceira, quarta, etc., composições de megestrolpodem diferir-se da primeira, e a partir de umas com as outras, por exemplo:(1) nos tamanhos médios de partículas eficazes de megestrol; ou (2) na do-sagem de megestrol. Essa composição de combinação pode reduzir a fre-qüência de dose exigida.
Se a segunda composição de megestrol apresenta um tamanhode partículas nanoparticulado, em seguida, preferencialmente, as partículasde megestrol da segunda composição apresentam pelo menos um estabili-zador de superfície associado à superfície das partículas de fármaco. Um oumais estabilizadores de superfície podem ser os mesmos ou diferentes do(s)estabilizador(es) de superfície presente(s) na primeira composição de me-gestrol.
Preferencialmente, onde co-administração de uma formulaçãode "ação rápida", e uma formulação de "duração mais longa" é desejada,que as duas formulações sejam combinadas em uma única composição, porexemplo, uma composição de liberação dupla.
10. Composições de Combinação de Agente Ativo
A invenção abrange as composições nanoparticuladas de me-gestrol da invenção formuladas ou co-administradas com um ou mais agen-tes ativos não-megestrol, que são convencionais (solubilizados ou micropar-ticulados) ou nanoparticulados. Métodos de utilizar essa combinação sãotambém abrangidos pela invenção. Os agentes ativos não-megestrol podemestar presentes em uma fase cristalina, uma fase amorfa, uma fase semi-cristalina, uma fase semi-amorfa, ou uma mistura destas.
O composto a ser administrado em combinação com uma com-posição nanoparticulada de megestrol da invenção pode ser formulado se-paradamente da composição nanoparticulada de megestrol ou co-formuladocom a composição nanoparticulada de megestrol. Onde uma composiçãonanoparticulada de megestrol é co-formulada com um segundo agente ativo,o segundo agente ativo pode ser formulado de qualquer modo adequado, talcomo forma de liberação imediata, início rápido, liberação sustentada, ouliberação dupla.
Se o agente ativo não-megestrol apresenta um tamanho de par-tículas nanoparticulado isto é, um tamanho de partículas de menos aproxi-madamente 2 mícrons, então, preferencialmente, ele terá um ou mais esta-bilizadores de superfície associados à superfície do agente ativo. Além dis-so, se o agente ativo apresenta um tamanho de partículas nanoparticulado,então ele é preferencial e pobremente solúvel e dispersível em pelo menosum meio de dispersão líquida. Por "pobremente solúvel" entende-se que oagente ativo apresenta uma solubilidade em um meio de dispersão líquidamenor que aproximadamente 30 mg/mL, menor que aproximadamente 20mg/mL, menor que aproximadamente 10 mg/mL, ou menor que aproxima-damente 1 mg/mL. Meios de dispersão líquida úteis incluem, mas sem selimitar aos mesmos, água, soluções aquosas salina, óleo de açafroa, e sol-ventes tais como etanol, t-butanol, hexano e glicol.
Esses agentes ativos não-megestrol podem ser, por exemplo,um agente terapêutico. Um agente terapêutico pode ser um agente farma-cêutico, incluindo biológicos. O agente ativo pode ser selecionado de umavariedade de classes de fármacos conhecidas, incluindo, por exemplo, ami-noácidos, proteínas, peptídeos, nucleotídeos, fármacos antiobesidade, esti-mulantes do sistema nervoso central, carotenóides, corticosteróides, inibido-res de elastase, antifúngicos, terapias de oncologia, antieméticos, analgési-cos, agentes cardiovasculares, agentes antiinflamatórios, tais como inibido-res de NSAIDs e COX-2, anti-helmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióti-cos (incluindo penicilinas), anticoagulantes, antidepressivos, agentes antidi-abéticos, antiepilépticos, anti-histamínicos, agentes anti-hipertensivos, agen-tes antimuscarínicos, agentes antimicrobacteriano, agentes antineoplásicos,imunossuppressores, agentes antitireoidianos, agentes antivirais, ansiolíti-cos, sedativos (hipnóticos e neurolépticos), adstringentes, agentes bloquea-dores de receptor alfa-adrenérgico, agentes bloqueadores beta-adrenoceptores, produtos e substitutos sangüíneos, agentes inotrópicoscardíacos, meios de contraste, corticosteróides, supressores de tosse (ex-pectorantes e mucolíticos), agentes de diagnósticos, agentes de imagemdiagnostica, diuréticos, dopaminérgicos (agentes antiparkinsonianos), he-mostáticos, agentes imunológicos, agentes reguladores de lipídeos, relaxan-tes musculares, parassimpatomiméticos, paratireóide calcitonina e bifosfo-natos, prostaglandinas, radiofarmacêuticos, hormônios sexuais (incluindoesteróides), agentes antialérgicos, estimulantes e anoréticos, simpatomimé-ticos, agentes tiroidianos, vasodilatadores, e xantinas.
Uma descrição dessas classes de agentes ativos e uma lista deespécies em cada classe podem ser encontradas in The Extra Pharmacopo-eia de Martindale, 31ã. Edição (The Pharmaceutical Pressi Londres, 1996),especificamente incorporada por referência. Os agentes ativos são comerci-almente disponíveis e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas noestado da técnica.
Nutracêuticos e suplementos dietéticos exemplares são descri-tos, por exemplo, in Roberts e outros, Nutraceuticals: The Complete Ency-elopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods (AmericanNutraceutieal Assoeiation, 2001), a qual é especificamente incorporada co-mo referência. Suplementos dietéticos e nutracêuticos são também descri-tos in Physieians' Desk Referenee for Nutritional Supplements, 1a Ed. (2001)e The Physieians' Desk Referenee for Herbal Medicines, 1a' Ed. (2001), am-bas são também incorporadas como referência. Um nutracêutico ou suple-mento dietético, também conhecido como um alimento fitoquímico ou fun-cional, é geralmente qualquer um de uma classe de suplementos dietéticos,vitaminas, minerais, ervas, ou alimentos de cura que apresentam efeitosmédicos ou farmacêuticos no corpo.
Nutracêuticos ou suplementos dietéticos exemplares incluem,mas sem se limitar aos mesmos, luteína, ácido fólico, ácidos graxos (porexemplo, DHA e ARA), extratos de fruta e vegetais, vitamina e suplementosminerais, fosfatidilserina, ácido lipóico, melatonina, glicosamina/condroitina,Aloe Vera, Guggul, glutamina, aminoácidos (por exemplo, arginina, iso-leucina, leucina, lisina, metionina, fenilanina, treonina, triptofano e valina),chá verde, licopeno, alimentos integrais, aditivos alimentícios, ervas, fitonu-trientes, antioxidantes, constituintes de frutas flavonóides, óleo de primaverada tarde, sementes de linhaça, óleos de peixe e animal marinho, e probióti-cos. Nutracêuticos e suplementos dietéticos também incluem alimentos bio-engenheirados geneticamente engenheirados por apresentar uma proprie-dade desejada também conhecida como "farma-alimentos".
11. Composições Éstereis Filtradas Nanoparticuladas de MeqestrolAs composições nanoparticuladas de megestrol da invençãopodem ser estéreis filtradas. Isso previne a necessidade de esterização tér-mica, que pode causar dano ou degradar megestrol, bem como resultar emcrescimento de cristais e agregação de partículas.
Filtração estéril pode ser difícil devido a tamanho pequeno departículas exigido da composição. Filtração é um método eficaz de esterili-zação de soluções homogêneas quando o tamanho de poros do filtro demembrana é menor ou igual a aproximadamente 0,2 mícron (200 nm) por-que um filtro dé 0,2 mícron é suficiente para remover essencialmente todasas bactérias. Filtração estéril é normalmente não usada para esterilizar sus-pensões convencionais de megestrol de tamanho mícron porque as partícu-las de megestrol são grandes demais para passar através dos poros damembrana.
Uma forma de dosagem estéril nanoparticulada de megestrol éparticularmente útil no tratamento de pacientes imunocomprometidos, paci-entes infantes ou juvenis, e os Idososj como esses grupos de pacientes sãoos mais suscetíveis à infecção causada por uma forma de dosagem líquidanão-estéril.
Porque as composições nanoparticuladas de megestrol da in-venção podem ser estéreis filtradas, e porque as composições podem apre-sentar um tamanho médio de partículas eficaz muito pequeno de megestrol,as composições são adequadas para administração parenteral.
12. Benefícios Mistos das Composições Nanoparticuladas de Megestrol daInvenção
As composições nanoparticuladas de megestrol preferencial-mente exibemt um aumento na taxa de dissolução quando comparadas comformas microcristalinas convencionais de megestrol. Além disso, as compo-sições da invenção exibem características de desempenho aperfeiçoadaspara injeção, oral, intravenosa, subcutânea, ou intramuscular, tais como car-ga de dose maior e comprimidos menores ou volumes de dose líquida. Alémdisso, as composições nanoparticuladas de megestrol da invenção não exi-gem solventes orgânicos ou extremos de pH.Um outro benefício das composições nanoparticuladas de me·gestrol da invenção é que foi surpreendentemente descoberto que sob ad-ministração, composições nanoparticuladas de acetato de megestrol atin-gem níveis terapêuticos sangüíneos em uma dose. Isso é em contrastedramático à composição de acetato de megestrol corrente comercialmentedisponível (Megace® por Bristol Myers Squibb Co.), a qual exige doses múl-tiplas, administradas por vários dias a uma semana, para estabelecer a umnível terapêutico de fármaco na corrente sangüínea.
B. Composições
A invenção proporciona composições que compreendem partí-culas nanoparticuladas de megestrol e, preferencialmente, pelo menos umestabilizador de superfície. Um ou mais estabilizadores de superfície sãopreferencialmente associados à superfície das partículas de megestrol. Es-tabilizadores de superfície úteis neste relatório, preferencialmente, não qui-micamente reagem com as partículas de megestrol ou eles próprios. Molé-culas individuais do estabilizador de superfície são essencialmente livres deligações cruzadas intermoleculares.
A presente invenção também inclui composições nanoparticula-das de megestrol juntamente com um ou mais veículos, adjuvantes, ou exci-pientes não-tóxicos fisiologicamente aceitáveis, coletivamente referidos co-mo veículos. As composições podem ser formuladas para injeção parenteral(por exemplo, intravenosa, intramuscular, ou subcutânea), administraçãooral em forma sólida, líquida, ou aerossol, vaginal, nasal, retal, ocular, local(pós, pomadas ou gotas), administração bucal, intracisternal, intraperitoneal,ou tópica, e similares.
1. Partículas de Megestrol
Conforme usado neste relatório o termo megestrol, que é o in-grediente ativo na composição, é usado para significar megestrol, acetato demegestrol (17a-acetilóxi-6-metilpregna-4,6-dieno-3,20-diona), ou um sal des-te. As partículas de megestrol podem estar presentes em uma fase cristali-na, uma fase amorfa, uma fase semicristalina, uma fase semi-amorfa, ouuma mistura destas.Acetato de megestrol é bem-conhecido no estado da técnica e éprontamente reconhecido por aquele versado no estado da técnica. Geral-mente, usa-se megestrol para tratamento de câncer de mama, câncer en-dometrial e, menos freqüentemente, câncer de próstata. Megestrol é tam-bém freqüentemente usado como um estimulante do apetite para pacientesem um estado de emaciação, tais como emaciação por HIV, emaciação porcâncer, e anorexia. Megestrol poderá ser usado para outras indicações émque progestinas são tipicamente usadas, tais como terapia de reposiçãohormonal em mulheres pós-menopausa e contracepção oral. Adicionalmen-te, megestrol poderá ser usado para supressão ovariana em diversas condi-ções tais como endometriose, hirsutismo, dismenorréia, e sangramento ute-rino, bem como câncer uterino, câncer cervical e câncer renal. Megestrol étambém usado em pacientes após castração.
2. Estabilizadores de Superfície
A escolha de um estabilizador de superfície para megestrol énão-trivial. Conseqüentemente, a presente invenção refere-se à descobertasurpreendente que composições nanoparticuladas de megestrol podem serproduzidas.
Combinações de mais de um estabilizador de superfície podemser usadas na invenção. Estabilizadores de superfície preferidos incluem,mas sem se limitar aos mesmos, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelu-lose, polivinilpirrolidona, copolímeros aleatórios de vinilpirrolidona e acetatode vinila, Iauril sulfato de sódio, dioctilsulfossuccinato ou uma combinaçãodestes. Estabilizadores de superfície primários preferidos incluem, mas semse limitar aos mesmos, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, poli-vinilpirrolidona, copolímeros aleatórios de vinilpirrolidona e acetato de vinila,ou uma combinação destes. Estabilizadores de superfície secundários pre-feridos incluem, mas sem se limitar aos mesmos, Iauril sulfato de sódio edioctilsulfossuccinato.
Outros estabilizadores de superfície que podem ser empregadosna invenção incluem, mas sem se limitar aos mesmos, excipientes farma-cêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluem vá-rios polímeros, oligômeros de baixo peso molecular, produtos naturais, etensoativos. Estabilizadores de superfície incluem tensoativos não-iônicos,catiônicos, iônicos, e zwitteriônicos.
Exemplos representativos de estabilizadores de superfície inclu-em hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, Iaurilsulfato de sódio, dioctilsulfossuccinato, gelatina, caseína, Iecitina (fosfati-das), dextrano, goma acácia, colesterol, tragacanta, ácido esteárico, cloretode benzalcônio, estearato de cálcio, monostearato de glicerol, álcool cetoes-tearílico, cera emulsificante de cetomacrogol, ésteres sorbitano, éteres poli-oxietileno alquílicos (por exemplo, éteres macrogol tal como cetomacrogol1000), derivados de óleo de rícino polioxietileno, ésteres de ácidos graxospolioxietileno sorbitano (por exemplo, o Tweens® comercialmente disponíveltais como por exemplo, Tween 2(f e Tween 8(f(ICI Specialty Chemicals))',polietileno glicóis (por exemplo, Carbowaxs 355(f e 934® (Union Carbide)),estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, carboximetil-celulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilce-Iulose1 ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose não-cristalina, silicatode magnésio alumínio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), polímero A-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído (tambémconhecido como tiloxapol, superiona, e tríton), poloxâmeros (por exemplo,Pluronics F6S® e F70S®, que são copolímeros em blocos de óxido de etilenoe óxido de propileno); poloxaminas (por exemplo, Tetronic 90(f, tambémconhecido como Poloxamine 90S®, que é um copolímero em bloco tetrafun-cional derivado de adição seqüencial de óxido de propileno e óxido de etile-no a etilenodiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.))·, Te-tronic 7505® (T-1508) {BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-20(f, que éum sulfonato de alquil aril poliéter (Rohm and Haas)·, Crodestas F-11(f, queé uma mistura de estearato de sacarose e distearato de sacarose (CrodaInc.)·, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), também conhecido como Olin-IOG® ouTensoativo 10-G®{Olin Chemicals, Stamford, C7); Crodestas SL-4(f {Croda,Inc.)·, e SA90HC0, que é Ci8H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2(Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil β-D-glicopiranosida; n-decil β-D-maltopiranosida; n-dodecil β-D-glicopiranosida;n-dodecil β-D-maltosida; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-p-D-glicopiranosida; n-heptil β-D-tioglicosida; n-hexil β-D-glicopiranosida; nona-noil-N-metilglucamida; n-noil β-D-glicopiranosida; octanoil-N-metilglucamida;n-octil^-D-glicopiranosida; octil β-D-tioglicopiranosida; PEG-fosfolipídeo,PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitaminaE1 Iisozima1 copolímeros aleatórios de vinil pirrolidona e acetato de vinila, esimilares.
Exemplos de estabilizadores de superfície catiônicos úteis inclu-em, mas sem se limitar aos mesmos, polímeros, biopolímeros, polissacarí-deos, celulósicos, alginatos, fosfolipídeos, e compostos não-poliméricos, taiscomo estabilizadores zwitteriônicos, poli-n-metilpiridínio, cloreto de antriulpiridínio, fosfolipídeos catiônicos, quitosano, polilisina, polivinilimidazol, poli-breno, metacrilato de polimetila, brometo de trimetilamônio (PMMTMABr)1brometo de hexildesiltrimetilamônio (HDMAB), e metacrilato de polivinilpirro-lidona-2-dimetilaminoetíla, sulfato de dimetila.
Outros estabilizadores catiônicos úteis incluem, mas sem se limi-tar aos mesmos, lipídeos catiônicos, sulfônio, fosfônio, e compostos de a-mônio quaternário, tais como cloreto de esteariltrimetilamônio, brometo debenzil-di(2-cloroetil)etilamônio, cloreto ou brometo de coco trimetilamônio,cloreto ou brometo de coco metil diidroxietilamônio, cloreto de decil trietila-mônio, cloreto ou brometo de decil dimetil hidroxietilamônio, cloreto ou bro-meto de Ci2-i5dimetil hidroxietilamônio, cloreto ou brometo de coco dimetilhidroxietilamônio, sulfato de miristil trimetilamônio metila, cloreto ou brometode lauril dimetil benzilamônio, cloreto ou brometo de Iauril dimetil (etenóxi)4amônio, cloreto de N-alquil (Ci2-i8)dimetilbenzilamônio, cloreto de N-alquil(CM-ieJdimetil-benzilamônio, cloreto de N-tetradecilidimetilbenzilamônio mo·nidratado, cloreto de dimetil didecilamônio, cloreto de N-alquila e (C12-14) di-metil 1-naptilmetilamônio, haleto de trimetilamônio, sais de alquil-trimetilamônio e dialquil-dimetilamônio, cloreto de Iauril trimetilamônio, sal dealquilamidoalquildialquilamônio etoxilado e/ou um sal de trialquilamônio eto-xilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloreto de N-didecildimetilamônio, N-tetradecildimetilbenzilamônio, cloreto de monidrato,cloreto de N-alquil(Ci2-i4) dimetil 1-naftilmetilamônio e cloreto de dodecildi-metilbenzilamônio, cloreto de dialquil benzenoalquilamônio, cloreto de Iauriltrimetilamônio, cloreto de alquilbenzil metilamônio, brometo de alquil benzildimetilamônio, brometos de C12, Ci5, Cu trimetilamônio, cloreto de dodecil-benzil trietilamônio, cloreto de polidialildimetilamônio (DADMAC), cloretos dedimetilamônio, halogenidas alquildimetilamônio, cloreto de tricetil metilamô-nio, brometo de deciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brome-to de tetradeciltrimetilamônio, cloreto metil trioctilamônio (ALIQUAT 336®),POLYQUAT 10®, brometo de tetrabutilamônio, brometo de benzil trimetila-mônio, ésteres colina (tais como ésteres colina de ácidos graxos), compos-tos cloreto de benzalcônio, cloreto de estearalcônio (tais como cloreto deesteariltrimônio e cloreto de diestearildimônio), brometo ou cloreto de cetilpiridínio, sais haletos de polioxietilalquilaminas quaternizadas, MIRAPOL® eALKAQUA7® (Alkaril Chemical Company), sais alquil piridínio; aminas, taiscomo alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenopoliaminas,acrilatos de Ν,Ν-dialquilaminoalquila, e vinil piridina, sais de amina, tais co-mo acetato de Iauril amina, acetato de estearilamina, sal de alquilpiridínio, esal de alquilimidazólio, e óxidos de amina; sais de imida azolínio; acrilamidasquaternárias protonadas; polímeros quaternários metilados, tais como po-Iifcloreto de dialil dimetilamônio] e poli-[cloreto de N-metil vinilpiridínio]; eguar catiônica.
Tais estabilizadores catiônicos de superfície exemplares e ou-tros estabilizadores catiônicos de superfície úteis são descritos in J. Cross eE. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (MareeiDekker, 1994); P. e D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Che-mistry (Mareei Dekker, 1991); e J. Richmond, Cationic Surfactants: OrganicChemistry, (Mareei Dekker, 1990).
Estabilizadores primários não-poliméricos particularmente prefe-ridos são qualquer composto não-polimérico, tal como cloreto de benzalcô-nio, um composto de carbônio, um composto de fosfônio, um composto deoxônio, um composto de halônio, um composto catiônico organometálico,um composto de fósforo quaternário, um composto de piridínio, um compos-to de anilínio, um composto de amônio, um composto de hidroxilamônio, umcomposto de amônio primário, um composto de amônio secundário, umcomposto de amônio terciário, e compostos de amônio quaternário de fór-mula NRiR2RaFUw. Em relação a compostos de fórmula NRiR2R3R4(+):
(i) nenhum de R1-R4 são CH3;
(ii) um de R1-R4 é CH3;
(iii) três de RrR4 são CH3;
(iv) todos de R1-R4 são CH3;
(v) dois de RrR4 são CH3, um de R I-R4 é CeHsCH2, e um de Rr
R4 é uma cadeia alquila de sete átomos de carbono ou menos;
(vi) dois de R1-R4 são CH3, um de R 1-R4 é CeHsCH2, e um de Ri-R4 é uma cadeia alquila de dezenove átomos de carbono ou mais;
(vii) dois de RrR4 são CH3 e um de R1-R4 é o grupo C6H5(CH2)n,em que η > 1;
(viii) dois de R1-R4 são CH3, um de RrR4 é CeHsCH2, e um deR1-R4 compreende pelo menos um heteroátomo;
(ix) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2, e um de R1-R4 compreende pelo menos um halogênio;
(x) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2, e um de R1-R4 compreende pelo menos um fragmento cíclico;
(xi) dois de RrR4 são CH3 e um de RrR4 é um anel fenila; ou
(xii) dois de RrR4 são CH3 e dois de RrR4 são puramente frag-mentos alifáticos.
Esses compostos incluem, mas sem se limitar aos mesmos, clo-reto de benzalcônio, cloreto benzotônio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto debehenotrimônio, cloreto de lauralcônio, cloreto de cetalcônio, brometo decetrimônio, cloreto de cetrimônio, fluoridreto de cetilamina, cloreto de clora-lilmetenamina (Quatérnio-15), cloreto de distearildimônio (Quatérnio-5), clo-reto de dodecil dimetil etilbenzilamônio (Quatérnio-14), Quatémio-22, Qua-térnio-26, Quatémio-18 hectorita, cloridrato de dimetilaminoetilcloreto, clori-drato de cisteína, dietanolamônio POE (10) éter oletílico fosfato, dietanola-mônio POE (3) éter oleílico fosfato, cloreto de sebo alcônio, dimetil diocta-decilamôniobentonita, cloreto de estearalcônio, brometo de domifeno, ben-zoato de denatônio, cloreto de miristalcônio, cloreto de lauratrimônio, diclori-drato de etilenodiamina, cloridrato de guanidina, HGI piridoxina, cloridrato deiofetamina, cloridrato de meglumina, cloreto de metilbenzotônio, brometo demirtrimônio, cloreto de oleiltrimônio, poliquatérnio-1, cloridrato de procaína,cocobetaína, estearalcônio bentonita, estearalcônio-hectonita, difluoridretoestearil triidroxietil propilenodiamina, cloreto de sebotrimônio, e brometo dehexadeciltrimetilamônio.
A maioria desses estabilizadores de superfície são excipientesfarmacêuticos conhecidos e são descritos em detalhes no Handbook ofPharmaceutical Excipients, publicado juntamente pelo American Pharma-ceutical Association e The Pharmaeeutical Society of Great Britain (ThePharmaeeutieal Press, 2000), especificamente incorporado como referência.
Os estabilizadores de superfície são comercialmente disponíveis e/ou po-dem ser preparados por técnicas conhecidas no estado da técnica.
3. Outros Excipientes Farmacêuticos
Composições farmacêuticas de megestrol de acordo com a in-venção poderão também compreender um ou mais agentes de ligação, a-gentes de enchimento, agentes de lubrificação, agentes de suspensão, e-dulcorantes, aromatizantes, conservantes, tampões, agentes umectantes,desintegrantes, agentes efervescentes, e outros excipientes. Tais excipien-tes são conhecidos no estado da técnica.
Exemplos de agentes de enchimento (filling) são Iactose moni-dratada, Iactose anidra, e vários amidos; exemplos de agentes de ligaçãosão várias celuloses e polivinilpirrolidona reticulada, celulose microcristalina,tais como Avieef PH101 e Avieef PH102, celulose microcristalina, e celulo-se microcristalina silicificada (ProSoIv SMCCf).
Lubrificantes adequados, incluindo agentes que agem na fluidezdo pó a ser comprimido, são dióxidos de silício coloidal, tais como Aerosif200, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, esílica-gel.Exemplos de edulcorantes são quaisquer edulcorantes naturaisou artificiais, tais como sacarose, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspar-tame, e acsulfame. Exemplos de agentes aromatizantes são Magnasweef(marca registrada de MAFCO), aroma de goma de mascar, e aromas de fru-tas, e similares.
Exemplos de conservantes são sorbato de potássio, metilpara-beno, propilparabeno, ácido benzóico e seus sais, outros ésteres de ácidoparaidroxibenzóico tal como butilparabeno, álcoois tal como álcool etílico oubenzílico, compostos fenólicos tal como fenol, ou compostos quaternários talcomo cloreto de benzalcônio.
Diluentes adequados incluem cargas inertes farmaceuticamenteaceitáveis, tais como celulose microcristalina, lactose, fosfato de cálcio dibá-sico, sacarídeos, e/ou misturas de quaisquer dos precedentes. Exemplos dediluentes incluem celulose microcristalina, tais como Avicef PH101 e Avi-cef PH102\ lactose tais como lactose monidratada, lactose anidra, e Phar-matose® DCL2V, fosfato de cálcio dibásico tais como Emcompress®\ mani-tol; amido; sorbitol; sacarose; e glicose.
Desintegrantes adequados incluem polivinil pirrolidona ligeira-mente reticulada, amido de trigo, amido de batata, amido de milho, e amidosmodificados, croscarmelose sódica, povidona reticulada, amido glicolato desódio, e misturas destes.
Exemplos de agentes efervescentes são acoplamentos eferves-centes tais como um ácido orgânico e um carbonato ou bicarbonato. Ácidosorgânicos adequados incluem, por exemplo, ácidos cítricos, tartáricos, máli-cos, fumáricos, adípicos, succínicos, e algínicos e anidridos e sais de áci-dos. Carbonatos e bicarbonatos adequados incluem, por exemplo, carbona-to de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato depotássio, carbonato de magnésio, carbonato de sódio glicina, carbonato deL-lisina, e carbonato de arginina. Alternativamente, apenas o componentebicarbonato de sódio do acoplamento efervescente poderá estar presente.
4. Tamanho de Partículas Nanoparticuladas de Meaestrol ou Agente Ativo
Conforme usado neste relatório, tamanho de partículas é deter-minado com a base do tamanho de partículas ponderai médio conformemedido por meio de técnicas de medição convencionais de tamanho de par-tículas bem-conhecidas daqueles versados no estado da técnica. Essas téc-nicas incluem, por exemplo, fracionamento de fluxo no campo de sedimen-tação, espectroscopia de correlação de fótons, espalhamento de luz, e cen-trifugação a disco.
As composições da invenção compreendem partículas nanopar-ticuladas de megestrol que apresentam um tamanho médio de partículaseficaz menor que aproximadamente 2000 nm (isto é, 2 mícrons). Em outrasmodalidades da invenção, as partículas de megestrol apresentam um tama-nho médio de partículas eficaz, menor que aproximadamente 1900 nm, me-nor que aproximadamente 1800 nm, menor que aproximadamente 1700 nm,menor que aproximadamente 1600 nm, menor que aproximadamente 1500nm, menor que aproximadamente 1400 nm, menor que aproximadamente1300 nm, menor que aproximadamente 1200 nm, menor que aproximada-mente 1100 nm, menor que aproximadamente 1000 nm, menor que aproxi-madamente 900 nm, menor que aproximadamente 800 nm, menor que a-proximadamente 700 nm, menor que aproximadamente 600 nm, menor queaproximadamente 500 nm, menor que aproximadamente 400 nm, menorque aproximadamente 300 nm, menor que aproximadamente 250 nm, me-nor que aproximadamente 200 nm, menor que aproximadamente 150 nm,menor que aproximadamente 100 nm, menor que aproximadamente 75 nm,ou menor que aproximadamente 50 nm, quando medido pelas técnicas acima.
Se a composição nanoparticulada de megestrol adicionalmentecompreende um ou mais agentes ativos não-megestrol nanoparticulado, en-tão esses agentes ativos apresentam um tamanho de partículas médio efi-caz menor que aproximadamente 2000 ηm (isto é, 2 mícrons). Em outrasmodalidades da invenção, os agentes ativos não-megestrol nanoparticuladopodem apresentar um tamanho de partículas médio eficaz menor que apro-ximadamente 1900 nm, menor que aproximadamente 1800 nm, menor queaproximadamente 1700 nm, menor que aproximadamente 1600 nm, menorque aproximadamente 1500 nm, menor que aproximadamente 1400 nm,menor que aproximadamente 1300 nm, menor que aproximadamente 1200nm, menor que aproximadamente 1100 nm, menor que aproximadamente1000 nm, menor que aproximadamente 900 nm, menor que aproximada-mente 800 nm, menor que aproximadamente 700 nm, menor que aproxima-damente 600 nm, menor que aproximadamente 500 nm, menor que aproxi-madamente 400 nm, menor que aproximadamente 300 nm, menor que a-proximadamente 250 nm, menor que aproximadamente 200 nm, menor queaproximadamente 150 nm, menor que aproximadamente 100 nm, menorque aproximadamente 75 nm, ou menor que aproximadamente 50 nm, con-forme medido por meio de métodos de espalhamento de luz, microscopia,ou outros métodos apropriados.
Por "um tamanho de partículas médio eficaz menor que aproxi-madamente 2000 nm" entende-se que pelo menos 50% das partículas deagente ativo megestrol nanoparticulado ou não-megestrol nanoparticuladoapresentam um tamanho de partículas menor que aproximadamente 2000nm, em peso (ou por meio de outra técnica de medição adequada, tal comopor número, volume, etc.), quando medido pelas técnicas mencionadas aci-ma. Preferencialmente, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menoscerca de 95%, ou pelo menos cerca de 99% das partículas de agente ativomegestrol nanoparticulado ou não-megestrol nanoparticulado apresentamum tamanho de partículas menor que a média eficaz, isto é, menor que a-proximadamente 2000 nm, menor que aproximadamente 1900 nm, menorque aproximadamente 1800 nm, etc.
Se a composição nanoparticulada de megestrol é combinadacom uma composição de megestrol convencional ou microparticulado oucomposição de agente ativo não-megestrol, então essa composição é solu-bilizada ou apresenta um tamanho de partículas médio eficaz maior que a-proximadamente 2 mícrons. Por "um tamanho de partículas médio eficazmaior que aproximadamente 2 mícrons" entende-se que pelo menos 50%das partículas de agente ativo megestrol convencional megestrol ou não-megestrol apresentam um tamanho de partículas maior que aproximada-mente 2 mícrons, em peso, quando medidas pelas técnicas mencionadasacima. Em outras modalidades da invenção, pelo menos cerca de 70%, cer-ca de 90%, cerca de 95%, ou cerca de 99% das partículas de agente ativomegestrol convencional ou não-megestrol apresentam um tamanho de partí-culas maior que aproximadamente 2 mícrons.
Na presente invenção, o valor de D50 de uma composição demegestrol nanoparticulada é o tamanho de partículas abaixo de 50% daqueda das partículas de megestrol, em peso. Similarmente, D90 é o tama-nho de partículas abaixo de 90% da queda das partículas de megestrol, empeso.
5. Concentração de Megestrol Nanoparticulado e Estabilizadores de Super-fície
As quantidades relativas de megestrol nanoparticulado e um oumais estabilizadores de superfície podem variar amplamente. A quantidadeótima dos componentes individuais pode depender, por exemplo, do equilí-brio hidrofílico e lipofílico (HLB), ponto de fusão, e a tensão superficial desoluções aquosas do estabilizador, etc.
A concentração de megestrol pode variar de cerca de 99,5% acerca de 0,001%, de cerca de 95% a cerca de 0,1%, ou de cerca de 90% acerca de 0,5%, em peso, com base no peso seco combinado total do me-gestrol e pelo menos um estabilizador de superfície, não incluindo outrosexcipientes.
A concentração de pelo menos um estabilizador de superfíciepode variar de cerca de 0,5% a cerca de 99,999%, de cerca de 5,0% a cer-ca de 99,9%, ou de cerca de 10% a cerca de 99,5%, em peso, com base nopeso seco total combinado do megestrol e pelo menos um estabilizador desuperfície, não incluindo outros excipientes.
Se uma combinação de dois ou mais estabilizadores de superfí-cie é empregada na composição, a concentração de pelo menos estabiliza-dor de superfície primário pode variar de cerca de 0,01% a cerca de 99,5%,de cerca de 0,1% a cerca de 95%, ou de cerca de 0,5% a cerca de 90%, empeso, com base no peso seco total combinado do megestrol, pelo menos umestabilizador de superfície primário, e pelo menos um estabilizador de super-fície secundário, não incluindo outros excipientes. Além disso, a concentra-ção de pelo menos um estabilizador de superfície secundário pode variar decerca de 0,01% a cerca de 99,5%, de cerca de 0,1% a cerca de 95%, ou decerca de 0,5% a cerca de 90%, em peso, com base no peso seco total com-binado do megestrol, pelo menos um estabilizador de superfície primário, epelo menos um estabilizador de superfície secundário, não incluindo outrosexcipientes.
C. Métodos de Produção de Composições Nanoparticulada de Megestrol
As composições nanoparticuladas de megestrol pode ser produ-zidas usando, por exemplo, moagem, homogeneização, precipitação, conge-lação, técnicas de emulsão por molde, ou qualquer combinação destas. Mé-todos exemplares de produção de composições de agente ativo nanoparti-culadas são descritos na patente'684.
Métodos de produção de composições nanoparticuladas sãotambém descritos in Patente dos Estados Unidos N5 5.518.187 de "Methodof Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente dos Estados Unidos N95.718.388 de "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances";Patente dos Estados Unidos Nq 5.862.999 de "Method of Grinding Pharma-ceutical Substances"; Patente dos Estados Unidos Nq 5.665.331 de "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with CrystalGrowth Modifiers"; Patente dos Estados Unidos N9 5.662.883 de "Co-Mieropreeipitation of Nanopartieulate Pharmaeeutieal Agents with CrystalGrowth Modifiers"; Patente dos Estados Unidos N9 5.560,932 de "Mieropre-eipitation of Nanopartieulate Pharmaeeutieal Agents"; Patente dos EstadosUnidos N9 5.543.133 de "Proeess of Preparing X-Ray Contrast CompositionsContaining Nanopartieles"; Patente dos Estados Unidos N9 5.534.270 de"Method of Preparing Stable Drug Nanopartieles"; Patente dos Estados Uni-dos No. 5.510,118 de "Proeess of Preparing Therapeutie Compositions Con-taining Nanopartieles"; e Patente dos Estados Unidos N9 5.470,583 de "Me-thod of Preparing Nanopartiele Compositions Containing Charged Phospho-lipids to Reduce Aggregation"·, todas são especificamente incorporadas co-mo referência.
As composições nanoparticuladas de megestrol resultantes po-dem ser utilizadas em formulações de dosagem sólida ou líquida, tais comoformulações de liberação controlada, formulações de fusão rápida de dosesólida, formulações de aerossol, formulações liofilizadas, comprimidos, cáp-sulas, etc.
1. Moaaem para Obter Dispersões Nanoparticuladas de Meaestrol
Moagem de megestrol para obter uma dispersão nanoparticula-da de megestrol compreende dispersar partículas de megestrol em um meiode dispersão líquida em que megestrol é pobremente solúvel, seguido poraplicação de meios mecânicos na presença de meios de moagem para re-duzir o tamanho de partículas de megestrol ao tamanho de partículas médioeficaz desejado. O meio de dispersão pode ser, por exemplo, água, óleo deaçafroa, etanol, t-butanol, glicerina, polietileno glicol (PEG)1 hexano, ou gli-col.
As partículas de megestrol podem ser reduzidas no tamanho napresença de pelo menos um estabilizador de superfície. Alternativamente,as partículas de megestrol podem ser contatadas com um ou mais estabili-zadores de superfície após atrito. Outros compostos, tal como um diluente,pode ser adicionado à composição de megestrol/estabilizador de superfícieantes, durante, ou após o processo de redução de tamanho. Dispersões po-dem ser manufaturadas continuamente ou em um modo de quantidade pro-duzida de uma só vez (batelada).
2. Precipitação para Obter Composições Nanoparticuladas de Megestrol
Um outro método de formação da composição nanoparticuladade megestrol desejada é por meio de microprecipitação. Este é um métodode preparação de dispersões estáveis de agentes ativos pobremente solú-veis na presença de um ou mais estabilizadores de superfície e um ou maisagentes ativos de superfície de intensificação de estabilidade coloidal livresde qualquer traço de solventes tóxicos ou impurezas de metais pesados so-lubilizadas. Tal método compreende, por exemplo: (1) dissolver megestrolem um solvente adequado; (2) adicionar a formulação de etapa (1) a umasolução que compreende pelo menos um estabilizador de superfície; e (3)precipitar a formulação de etapa (2) usando um não-solvente apropriado. Ométodo pode ser seguido por remoção de qualquer sal formado, se presen-te, através de diálise ou diafiltração e concentração da dispersão por meiosconvencionais.
3. Homogeneização para Obter Composições Nanoparticuladas de Meqestrol
Métodos de homogeneização exemplares de preparação decomposições de agente ativo nanoparticuladas são descritas in Patente dosEstados Unidos N9 5.510,118, de "Process of Preparing Therapeutic Com-positions Containing Nanoparticles".
Tal método compreende dispersar partículas de megestrol emum meio de dispersão líquida, seguido por submeter à dispersão a homoge-neização para reduzir o tamanho de partículas do megestrol ao tamanho departículas médio eficaz desejado. As partículas de megestrol podem ser re-duzidas no tamanho na presença de pelo menos um estabilizador de super-fície. Alternativamente, as partículas de megestrol podem ser contatadascom um ou mais estabilizadores de superfície antes ou após atrito. Outroscompostos, tal como um diluente, pode ser adicionado à composição demegestrol/estabilizador de superfície antes, durante, ou após o processo deredução de tamanho. Dispersões podem ser manufaturadas continuamenteou em um modo batelada.
4. Metodologias Criogênicas para Obter Composições Nanoparticuladas deMegestrol
Um outro método de formação da composição nanoparticuladade megestrol desejada é por meio de pulverização-congelamento para líqui-do (SFL). Essa tecnologia compreende uma solução orgânica ou organoa-quosa de megestrol com estabilizadores, a qual é injetada para um líquidocriogênico, tal como nitrogênio líquido. As gotículas da solução de megestrolcongelam sob uma taxa suficiente para minimizar cristalização e crescimen-to de partículas, formulando desse modo partículas de megestrol nanoestru-turadas. Dependendo da escolha de sistema de solvente e condições deprocessamento, as partículas nanoparticuladas de megestrol podem apre-sentar morfologia de partículas variável. Na etapa de isolamento, o nitrogê-nio e solvente são removidos sob condições que impedem aglomeração ouamadurecimento das partículas de megestrol.
Conforme uma tecnologia complementar para SFL1 congelaçãoultra-rápida (URF) poderá também ser usada para partículas de megestrolnanoestruturadas equivalentes criadas com área superficial grandementeacentuada. URF compreende uma solução orgânica ou organoaquosa demegestrol com estabilizadores sobre um substrato criogênico.
5. Metodologias de Emulsão para Obter Composições Nanoparticuladas deMegestrol
Um outro método de formação de composição nanoparticuladade megestrol desejada é por meio de emulsão por molde. Emulsão por mol-de produz partículas de megestrol nanoestruturadas com distribuição de ta-manho de partícula controlada e desempenho de dissolução rápida. O mé-todo compreende uma emulsão óleo-em-água que é preparada, em seguidadilatada com uma solução não-aquosa que compreende o megestrol e esta-bilizadores. A distribuição de tamanho de partículas de megestrol é um re-sultado direto do tamanho das gotículas de emulsão antes de carga com omegestrol uma propriedade que pode ser controlada e otimizada nesse pro-cesso. Além disso, através de uso selecionado de solventes e estabilizado-res, estabilidade da emulsão é obtida com nenhum ou amadurecimento deOstwald suprimido. Subseqüentemente, o solvente e água são removidos, eas partículas de megestrol nanoestruturadas estabilizadas são recuperadas.Várias morfologias de partículas de megestrol podem ser obtidas por meiode controle apropriado de condições de processamento.
D. Métodos de Uso das Formulações Nanoparticuladas de Megestrol da In-venção
1. Aplicações das Composições Nanoparticuladas de Megestrol da Invenção
As composições nanoparticuladas de megestrol da invençãopoderão ser usadas como um estimulante do apetite para tratar condiçõesde emaciação ou caquexia. Conforme usado neste relatório, usa-se o termo"emaciação" para significar uma condição em que o paciente está perdendomassa corporal como um efeito colateral de uma progressão de doença, umtratamento de doença, ou outra condição. Exemplos de condições em queemaciação é prevalente incluem, mas sem se limitar as mesmas, HIV ouAIDS, câncer, caquexia e anorexia.
Condições adicionais em que as composições nanoparticuladasde megestrol da invenção poderão ser usadas incluem, mas sem se limitaras mesmas, doenças neoplásicas em que a doença normalmente regride ouos sintomas do paciente são normalmente reduzidos em resposta a meges-trol, ou qualquer outra progestina.
As composições nanoparticuladas de megestrol da invençãopoderão ser também usadas para tratar condições tais como câncer demama, câncer endometrial, câncer uterino, câncer cervical, câncer de prós-tata , e câncer renal. Conforme usado neste relatório, o termo "câncer" éusado quando aquele versado no estado da técnica reconheceria o termo.Exemplos de cânceres incluem, mas sem se limitar aos mesmos, neoplasias(ou neoplasmas), hiperplasias, displasias, metaplasias, e hipertrofias. Osneoplasmas poderão ser benignos ou malignos, e poderão originar de qual-quer tipo celular, incluindo, mas sem se limitar os mesmos, células epiteliaisde várias origens, células musculares e células endoteliais.
A presente invenção também proporciona métodos de terapia dereposição hormonal em mulheres pós-menopausa, ou em indivíduos apóscastração, métodos estes que compreendem administrar uma composiçãonanoparticulada de megestrol da invenção. Adicionalmente, as composiçõesda presente invenção poderão ser usadas para supressão ovariana em di-versas situações tais como endometriose, hirsutismo, dismenorréia, e san-gramento uterino.
A presente invenção também proporciona métodos de contra-cepção oral, os quais compreendem administrar uma composição nanopar-ticulada de megestrol da invenção. Em uma modalidade, as composições dainvenção são administradas em combinação com estrogênio ou um estrogê-nio sintético.
2. Formas de Dosagem da Invenção
As composições nanoparticuladas de megestrol da invençãopodem ser administradas a um indivíduo via quaisquer meios convencionais,incluindo, mas sem se limitar aos mesmos, oral, retal, ocular, parenteralmen-te (por exemplo, intravenosa, íntramuscular, ou subcutânea), intracistema,pulmonar, intravaginal, intraperitoneal, localmente (por exemplo, pós, poma-das ou gotas), ou como um spray bucal ou nasal. Conforme usado nesterelatório, usa-se o termo "indivíduo" para significar um animal, preferencial-mente, um mamífero, incluindo um ser humano ou não-humano. Os termospaciente e indivíduo poderão ser usados intercambiavelmente.
Além disso, as composições nanoparticuladas de megestrol dainvenção podem ser formuladas para qualquer forma de dosagem adequa-da, incluindo, mas sem se limitar as mesmas, dispersões líquidas, géis, ae-rossóis, pomadas, cremes, formulações de liberação controlada, formula-ções de fusão rápida, formulações liofilizadas, comprimidos, cápsulas, for-mulações de liberação retardada, formulações de liberação prolongada,formulações de liberação pulsátil, e formulações de liberação mista imediatae formulações de liberação controlada.
Composições nanoparticuladas de megestrol adequadas parainjeção parenteral poderão compreender soluções estéreis aquosas ou não-aquosas fisiologicamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões,e pós estéreis de reconstituição para soluções estéreis injetáveis ou disper-sões. Exemplos de veículos aquosos e não-aquosõs adequados, diluentes,solventes, ou veículos, incluindo água, etanol, polióis (propilenoglicol, polieti-leno-glicol, glicerol, e similares), misturas adequadas destes, óleos vegetais(tal como óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato deetila. Fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um re-vestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partículas e-xigido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
As composições nanoparticuladas de megestrol poderão tam-bém conter adjuvantes tais como agentes de preservação* umectação, e-mulsificação, e dispensação. Prevenção do crescimento de microrganismospode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, taiscomo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e similares. Poderátambém ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloretode sódio, e similares. Absorção prolongada da forma farmacêutica injetávelpode ser ocasionada pelo uso de agentes de absorção retardada, tais comomonostearato de alumínio e gelatina.
Formas sólidas de dosagem para administração oral incluem,mas sem se limitar as mesmas, cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grâ-nulos. Nessas formas sólidas de dosagem, o agente ativo é misturado compelo menos um dos seguintes: (a) um ou mais excipientes inertes (ou veícu-los), tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcio; (b) cargas ou extensores,tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico; (c)aglutinantes, tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpir-rolidona, sacarose, e acácia; (d) umectantes, tal como glicerol; (e) agentesdesintegradores, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batataou tapioca, ácido algínico, certos silicatos complexos, e carbonato de sódio;(f) retardadores de solução, tal como parafina; (g) aceleradores de absor-ção, tais como compostos de amônio quaternário; (h) agentes de umecta-ção, tais como álcool cetílico e monostearato de glicerol; (i) adsorventes, taiscomo caulim e bentonita; e (j) lubrificantes, tais como talco, estearato decálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de só-dio, ou misturas destes. Para cápsulas, comprimidos, e pílulas, as formas dedosagem poderão também compreender agentes de tamponamento.
Formas líquidas de dosagem nanoparticuladas de megestrolpara administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes eelixires farmaceuticamente aceitáveis. Além de megestrol, as formas líqui-das de dosagem poderão compreender diluentes inertes comumente usadosno estado da técnica, tal como água ou outros solventes, agentes de solubi-lização e emulsificantes. Emulsificantes exemplares são: álcool etílico, álcoolisopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílíco, benzoatode benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos, taiscomo óleo de caroço de algodão, óleo de amendoim, óleo de germen detrigo, óleo de oliva, óleo de rícino, e óleo de sésamo, glicerol, álcool tetrai-drofurfurílico, polietilenoglicóis, ésteres de sorbitano de ácidos graxos, oumisturas dessas substâncias, e similares.
Além desses diluentes inertes, a composição pode também in-cluir adjuvantes, tais como agentes de umectação, agentes de emulsificaçãoe suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes, e perfumantes.
3. Quantidades de Dosagem para as Composições Nanoparticuladas deMeqestrol da Invenção
A presente invenção proporciona um método de obtenção deníveis plasmáticos terapeuticamente eficazes de megestrol em um indivíduosob uma menor que as formulações comerciais padrão. Isso pode permitirvolumes de dosagem menores dependendo da concentração de megestrolescolhida. Tal método compreende oralmente administrar a um indivíduouma quantidade eficaz de uma composição nanoparticulada de megestrol.
A composição nanoparticulada de megestrol, quando testadaem indivíduos em jejum de acordo com prática farmacocinética padrão, pro-duz um perfil de concentração máxima plasmática sangüínea de megestrolmaior aproximadamente 30 ng/ml em menos aproximadamente 5 horas a-pós a dose inicial da composição.
Conforme usada neste relatório, a expressão "concentração má-xima plasmática" é interpretada como a concentração máxima plasmáticaque megestrol atingirá em indivíduos em jejum.
Uma dose de megestrol adequada, administrada de acordo como método da invenção, situa-se tipicamente na faixa de aproximadamente 1mg/dia a aproximadamente 1000 mg/dia, ou de aproximadamente 40 mg/diaa aproximadamente 800 mg/dia. Preferencialmente, a quantidade terapeuti-camente eficaz do megestrol desta invenção é de aproximadamente 1/6,aproximadamente 1/5, aproximadamente 1á, aproximadamente 1/3-., ou a-proximadamente 1/2 da quantidade terapeuticamente eficaz de formulaçõesde megestrol comerciais existentes, por exemplo, Megace®.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" conforme usada nesterelatório com relação a uma dosagem de fármaco, deve significar que dosa-gem que proporciona a resposta farmacológica específica da qual o fármacoé administrado em um número significativo de indivíduos com necessidadedesse tratamento. Enfatiza-se que "quantidade terapeuticamente eficaz"administrada a um indivíduo particular, em um exemplo particular, nemsempre será eficaz no tratamento das doenças descritas neste relatório,mesmo que essa dosagem seja considerada uma "quantidade terapeutica-mente eficaz" por aqueles versados no estado da técnica. Deve-se adicio-nalmente entender que dosagens de fármaco são, em particular exemplos,medidos como dosagens orais, ou com referência a níveis de fármaco con-forme medidos no sangue.
Aquele versado no estado da técnica entenderá que quantida-des eficazes de megestrol podem ser determinadas empiricamente e podemser empregadas em forma pura ou, onde essas formas existem, em formade sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou pró-fármaco. Níveis reais dedosagem de megestrol nas composições nanoparticuladas da invenção po-derão ser variados para obter uma quantidade de megestrol que é eficazpara obter uma resposta terapêutica desejada para uma composição parti-cular e método de administração. O nível de dosagem selecionado, portan-to, depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração, da po-tência do megestrol administrado, da duração de tratamento desejada, e deoutros fatores.
Composições de dosagem unitária poderão conter tais quanti-dades desses submúltiplos destas, à medida que poderão ser usadas paraproduzir a dose diária. Entender-se-á, contudo, que o nível específico dedose para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fato-res: do tipo e grau da resposta celular ou fisiológica a ser obtida; da ativida-de do agente específico ou composição empregada; dos agentes específi-cos ou composição empregada; da idade, peso corporal, saúde geral, sexo,e dieta do paciente; do tempo de administração, da via de administração, eda taxa de excreção do agente; da duração do tratamento; dos fármacosusados em combinação ou coincidentes com o agente específico; e comofatores bem-conhecidos no campo médico.
Os exemplos seguintes são fornecidos para ilustrar a presenteinvenção. Deve-se entender, contudo, que a invenção não deve ser limitadaàs condições específicas ou detalhes descritos nesses exemplos. Em todo orelatório descritivo, qualquer e todas as referências a um documento publi-camente disponível, incluindo uma patente dos Estados Unidos, são especi-ficamente incorporados como referência.
Nos exemplos que seguem, o valor de D50 é o tamanho de par-tículas abaixo de 50% da queda das partículas de megestrol. Similarmente,D90 é o tamanho de partículas abaixo de 90% da queda das partículas demegestrol.
As formulações nos exemplos que seguem foram também inves-tigadas usando um microscópio óptico. Aqui, dispersões nanoparticuladas"estáveis" (movimento uniforme browniano) foram prontamente distinguíveisde dispersões "agregadas" (partículas relativamente grandes, não-uniformessem movimento). Estáveis, como conhecidas no estado da técnica e usadasneste relatório, significam que as partículas não substancialmente se agre-gam ou amadurecem (aumento no tamanho de partículas fundamental).
Exemplo 1
O propóstio deste exemplo foi descrever preparação de disper-sões nanoparticuladas de acetato de megestrol.
Formulações 1, 2, 3, 4 e 5, mostradas na Tabela 1, foram moí-das sob condições de moagem de alta energia usando um NanoMill® (ElanDrug Delivery, Inc.) (ver por exemplo, WO 00/72973 de "Small-Scale MillandMethod Thereof) e um Dyno®-Mill{Willy Bachofen AG).
TABELA 1
<table>table see original document page 57</column></row><table>TABELA 1
<table>table see original document page 58</column></row><table>
* Plasdone® S630 (ISP) é um copolímero aleatório de acetato de vinila e vi-nilpirrolidona.
Formulações 1-5 mostraram partículas pequenas bem-dispersasusando o Analisador de Distribuição de Tamanho de Partículas de Espa-lhamento a Laser Horiba La-910 (Horiba Instruments, Irvine, CA) e micros-cópio óptico. As Formulações 1-5 foram estáveis em fluidos eletrolíticos eapresentaram estabilidade física aceitável sob 5eC por 4 semanas. Fluidoseletrolíticos são representativos de condições fisiológicas encontradas nocorpo humano. As Formulações 1, 2, 3, e 4 também exibiram estabilidadeaceitável a 25eC e 40°C por 4 semanas. A Formulação 5 exibiu estabilidadeaceitável sob 40°C por pelo menos 3 semanas.
Exemplo 2
Este exemplo compara os parâmetros farmacocinéticos de for-mulações nanoparticuladas de acetato de megestrol da presente invençãocom formulações microparticuladas convencionais de acetato de megestrol.
Doze cães machos beagles, pelo menos doze meses de idade,foram divididos em 2 grupos com base em, se estavam em jejum ou sendoalimentados. Os cães foram aclimados por treze dias antes de dosagem. Osanimais pesavam aproximadamente 11,4 a 14,3 kg quando de dosagem, e adose foi ajustada em 10 mg/kg. Água foi disponível ad libitum. Os animaisforam jejuados (apenas alimento) por doze a dezesseis horas antes de do-sagem no 1 dia. No 1-. dia, a cada cão foi administrada uma formulaçãopor meio de método de alimentação forçada (gavagem). Após dosagem, otubo de gavagem foi lavado por meio de jato com 18 ml de água. No estudoalimentado, os animais foram alimentados com uma refeição de alto teor degordura aproximadamente 1 hora antes de dosagem.
Os cães foram subdivididos em quatro grupos, com cada gruporecebendo a Formulação A (dispersão nanoparticulada de megestrol No.1,compreendendo 4,0% de acetato de megestrol, 0, 8% de HPMC, e 0,4% deDOSS), Formulação B (dispersão nanoparticulada de megestrol Ng 2, com-preendendo 4,0% de acetato de megestrol, 0,8% de HPMC, e 0,04% deSLS), Formulação C (suspensão de acetato microparticulado de megestrol,Par Pharmaceutical, Inc., Nova Iorque) ou Formulação D (Suspensão oralMegace®, que é uma suspensão de acetato de megestrol microparticulado).
Cada formulação foi ajustada para administrar uma dose de 10 mg/kg deacetato de megestrol ao indivíduo.
Antes de dosagem, amostras sangüíneas foram tomadas decada indivíduo. Amostras sangüíneas foram em seguida coletadas de cadaindivíduo em 15 e 30 minutos, bem como 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24, 48, e 72 horasapós dosagem e centrifugadas. Plasma foi então separado e diluído quandonecessário, e subseqüentemente analisados em relação a acetato de me-gestrol por meio de HPLC.
As Tabelas 2 e 3 resumem os dados farmacocinéticos das qua-tro formulações administradas a cães jejuados e cães alimentados, respecti-vãmente.
TABELA 2 Sumário de Dados Farmacocinéticos em Cães Jejuados
<table>table see original document page 59</column></row><table>AUCo-t (ng.h/ml) = Área sob a curva de tempo zero para a última concentra-ção mensurável;
AUC0 -ínf (ng.h/ml) = Área sob a curva de tempo zero a infinidade;
Cmáx. (ng/ml) = Concentração máxima plasmática;
Tmáx. (h) = Tempo para ocorrência de Cmáx.;
ty2 (h) = Eliminação meia-vida visível;
Kei (1/h) = Taxa constante de eliminação;
* η = 1.
TABELA 3 Sumário de Dados Farmacocinéticos em Cães Alimentados
<table>table see original document page 60</column></row><table>
AUCo-t (ng.h/ml) = Área sob a curva de tempo zero para a última concentra-ção mensurável;
AUCo-int (ng.h/ml) = Área sob a curva de tempo zero para infinidade;
Cmáx. (ng/ml) = Concentração máxima plasmática;
I máx. (h) = Tempo para ocorrência de ^máx.i
Xy2 (h) = Eliminação meia-vida visível;
Kei (1/h) = Taxa constante de eliminação;
* η = 2.
Os resultados nos cães jejuados mostram que as formulaçõesnanoparticuladas de megestrol (Formulações A e B) mostraram biodisponibi-lidade dramaticamente superior, conforme evidenciada pelos resultados su-periores de AUC e Cmáx., quando comparada com as formulações micropar-ticuladas de megestrol convencionais (Formulações C e D). Formulação A,com uma CmáX. de 2.210, apresentava uma concentração máxima maior que4 Vz vezes aquela de Formulação C (485), e uma concentração máximamaior que 6 Vz vezes aquela de Formulação D (340). Formulação B, comuma Cmáx. de 1.563, apresentava uma concentração máxima maior que 3,2vezes aquela de Formulação C (485), e uma concentração máxima maiorque 4,6 vezes aquela de Formulação D (340). Também, Formulação A, comuma AUC de 49.409 ng h/mL, apresentava uma biodisponibilidade oral mai-or que 7 vezes aquela de Formulação C (6.948 ng h/mL) e uma biodisponibi-lidade oral maior que 4 vezes aquela de Formulação D (12.007 ng h/mL).Formulação B, com uma AUC de 27.864 ng h/mL, apresentava uma biodis-ponibilidade oral maior que.4 vezes aquela de Formulação C (6949 ng h/mL)e uma biodisponibilidade oral maior que 2 vezes aquela de Formulação D(12.007 ng h/mL).
Além disso, nos cães em jejum as formulações nanoparticuladasde megestrol (Formulações AeB) mostraram início de ação mais rápidodramaticamente superior, conforme evidenciado pelos resultados superioresde Tmáx., quando comparadas com as formulações microparticuladas de me-gestrol convencionais (Formulações C e D). Formulação A, com uma Tmáx.de 0,83 h, atingiu uma concentração máxima de megestrol em menos de1/20° o tempo de Formulação C (18,67 h), e em menos de 1/3°" o tempo deFormulação D (2,67 h). Formulação B, com uma Tmáx. de 0,50 h, atingiu umaconcentração máxima em menos de 1/37° o tempo de Formulação C (18,67h), e em menos de 1/5° o tempo de Formulação D (2,67 h).
Similarmente, os resultados nos cães alimentados mostram queas formulações nanoparticuladas de megestrol (Formulações AeB) mostra-ram biodisponibilidade dramaticamente superior, conforme evidenciada pe-los resultados superiores de AUC e CmáX., quando comparadas com as for-mulações microparticuladas de megestrol convencionais (Formulações C eD). Formulação A, com uma Cmáx. de 3.777, apresentava uma concentraçãomáxima de aproximdamente mais de 1,7 vezes aquela de Formulação C(2.181), e uma concentração máxima de aproximadamente mais de 1,5 vezaquela de Formulação D (2.578). Formulação B, com uma Cmáx. de 2.876,apresentava uma concentração máxima de aproximadamente mais de 1,3vez aquela de Formulação C (2.181), e uma concentração máxima de apro-ximadamente mais de 1,1 vez aquela de Formulação D (2.578). FormulaçãoA, com uma AUC de 61.735 ng h/mL, apresentava uma biodisponibilidadeoral de mais de 1,9 vezes aquela de Formulação C (31.721 ng h/mL) e maisde 1,5 vezes aquela de Formulação D (40,219 ng h/mL). Formulação B, comuma AUC de 42.788 ng h/mL, apresentava uma biodisponibilidade oral demais de 1,3 vez aquela de Formulação C (31.721 ng h/mL) e uma biodispo-nibilidade oral de mais de 1,1 vez aquela de Formulação D (40,218 ngh/mL).
Exemplo 3
Esse exemplo demonstra a estabilidade física de dispersões deacetato de megestrol sob várias concentrações e com a adição de sacarose,aromatizante, e conservantes.
Acetato de megestrol foi moído sob condições de moagem dealta energia usando um Sistema NanoMilf2 (Elan Drug Delivery, Inc.) napresença de um sistema de conservante/tampão consistindo em benzoatode sódio, ácido cítrico monidratado, e citrato de sódio diidratado. Após moa-gem, a dispersão resultante foi diluída com água, sacarose, aromatizante, econservante/tampão adicional para preparar dispersões contendo 3% (p/p),5% (p/p), ou 9% (p/p) de acetato de megestrol. As formulações resultantessão mostradas na Tabela 4. A estabilidade física das formulações foi emseguida monitorada sob 25°C, 40°C, e 50°C.TABELA 4 Sumário da Formulação
<table>table see original document page 63</column></row><table>
API = ingrediente ativo farmacêutico
Medições de tamanho de partículas (Tabela 5) foram usadaspara avaliar a estabilidade física. Os resultados mostram quase nenhumaumento no tamanho de partículas médio sob 25°C ou 40°C, e apenas umligeiro aumento no tamanho de partículas médio sob 50°C. Foram obtidos126 dias de medições de estabilidade em relação a 5% e 9% de dispersõese foram obtidos 33 dias de estabilidade em relação a 3% de dispersão, quefoi preparada em uma data posterior.TABELA 5 Tamanho médio de partículas (nm)
<table>table see original document page 64</column></row><table>
Exemplo 4
O propósito deste Exemplo foi demonstrar as características deviscosidade aperfeiçoadas das dispersões desta invenção.
As viscosidades de três formulações desta invenção (E, F, e Gconforme descritas no Exemplo 3) e duas formulações comerciais conven-cionais (Formulações CeD conforme descritas no Exemplo 2) foram deter-minadas usando um reômetro (modelo CVO-50, Bohlin Instruments). Asmedições foram realizadas sob uma temperatura de 20°C usando uma ge-ometria de cilindros concêntricos (double gap) (40/50).
As viscosidades das formulações desta invenção foram verifica-das ser quase Newtoniana (isto é, a viscosidade sendo independente detaxa de cisalhamento), e foram de 1,5; 2,0 e 3,5 mPa s em relação às con-centrações de 30, 50, e 90 mg/mL, respectivamente.
A dependência de viscosidade sobre concentração é ilustradana Figurai.
As formulações comerciais CeD eram pseudoplástica na natu-reza. Essas amostras não podem ser caracterizadas por uma única viscosi-dade, mas de preferência uma série de viscosidades medidas em diferentestaxas de cisalhamento. Esta é mais convenientemente ilustrada como cur-vas de viscosidade - taxa de cisalhamento conforme mostradas na Figura 2.
As amostras comerciais e as três formulações desta invençãosão comparadas na Tabela 6 abaixo. Viscosidades são em unidades demPas.TABELA 6 Taxas de Cisalhamento de Formulações de Meaestrol Comerciais (D e C) e as Formulações Nanoparticuladas de Meqestrol da Invenção (E, F, & G)
<table>table see original document page 65</column></row><table>
* Essas amostras não foram medidas sob as taxas de cisalhamento de 0,1 e1 s"1 (a faixa de cisalhamento foi de ca de 2 a 100 s"1) mas a avaliação deque estas exibem propriedades de fluxo Newtoniano justifica as entradas.
Exemplo 5
O propósito deste Exemplo foi para visualmente demonstrar adiferença entre as características de viscosidade de formulações líquidas demegestrol da invenção quando comparadas com formulações líquidas demegestrol convencionais.
Uma amostra de uma dispersão nanoparticulada de 50 mg/mLde acetato de megestrol e duas formulações comerciais convencionais sob40 mg/mL (Formulações CeD conforme descritas no Exemplo 2) foram ca-da uma colocadas em um frasco, que foi em seguida agitado vigorosamen-te. Anexa como Figura 3, é uma fotografia dos três frascos, que da esquerdapara a direita são a dispersão nanoparticulada de acetato de megestrol,Formulação C, e Formulação D.
O frasco com a dispersão nanoparticulada mostra uma películafina sedosa quase de cisalhamento revestindo o frasco. Em contraste, osfrascos contendo as duas formulações comerciais mostram um revestimentode resíduo arenoso. Esse resíduo arenoso é o mesmo resíduo que reveste aboca e garganta do paciente sob administração. Tal revestimento é altamen-te desagradável, particularmente de pacientes que sofrem de emaciação(isto é, incapaz de comer). Desse modo, a Figura 3 visualmente demonstrao recurso de uma formulação líquida oral nanoparticulada de megestrol dainvenção quando comparada com formulações líquidas orais comerciais demegestrol convencionais.
Exemplo 6
O propósito deste exemplo foi preparar composições nanoparti-culadas de acetato de megestrol usando vários estabilizadores de superfície.
5% de acetato de megestrol (Par Pharmaceuticals, Inc.) foramcombinados com 1,25% de vários estabilizadores de superfície: tiloxapol(Sterling Organics), Tween 80 (Spectrum Quality Products), Pluronic F-108{BASF), Plasdone S-630 (ISP), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (Shin Et-su), hidroxipropilcelulose (HPC-SL) (Nippon Soda Co., Ltd.), Kollidon K29/32(polivinilpirrolidona) (ISP), ou Iisozima (Fordras).
Para cada combinação de acetato de megestrol e estabilizadorde superfície, o estabilizador de superfície foi primeiro dissolvido em 7,875 gde água para injeção (WFI) (Abbott Laboratories, Inc.), seguido pela adiçãodos meios de moagem (milling), PolyMill™-500 (Dow Chemical, Co.), e 0,42g de megestrol.
As pastas fluidas foram carregadas para cada uma de oito câ-maras de 18 cc NanoMill® (Elan Drug Delivery) e moídas por 30 minutos.Sob conclusão de moagem as dispersões foram colhidas com uma agulhade calibre 26 produzindo os tamanhos de partículas seguintes mostrados naTabela 7.
Todas as análises de distribuição de tamanho de partículas fo-ram conduzidas em um Analisador de Distribuição de Tamanho de Partícu-las Por Espalhamento de Luz a Laser Horiba LA-910 (Horiba Instruments,Irvine, CA). RO-água foi utilizada como o meio líquido de dispersão e umacélula de amostra por meio de fluxo foi usada para todas as medições. To-das as amostras foram ensaiadas em meio líquido de 150 cc.TABELA 7
<table>table see original document page 67</column></row><table>
Os resultados mostram que tiloxapol, Tween 80, e Iisozima pro-duziram partículas pequenas sem agregação substancial. Pluronic F-108,Plasdone S-630, HPMC, HPC-SL1 e K29/32 apresentavam tamanhos de par-tículas maiores, indicando que agregação estava ocorrendo. Desse modo,na concentração particular de fármaco e estabilizador de superfície, usandoo método de moagem descrito, Pluronic F-108, Plasdone S-630, HPMC,HPC-SL, e K29/32 não foram estabilizadores de superfície preferíveis. Es-ses estabilizadores de superfície poderão ser úteis em composições nano-particuladas de megestrol sob diferentes concentrações de fármaco ou es-tabilizadores de superfície, ou quando usados em associação com um outroestabilizador de superfície.
Exemplo 7
O propósito deste exemplo foi preparar composições nanoparti-culadas de acetato de megestrol usando vários estabilizadores de superfície.
Acetato de megestrol (Par Pharmaceuticals, Inc.) e vários estabi-lizadores de superfície, conforme mostrados na Tabela 8, foram combinadose moídos, seguidos por determinação do tamanho de partículas e estabili-dade da composição resultante. Materiais foram obtidos como no Exemplo 6.
Todos das amostras foram moídos usando um Dyno®-Mill (Mo-delo KDL-em série, Willy Bachofen AG, Basel, Suíça) equipado com umacâmara por batelada (batch chamber) de aço inoxidável de 150 cc. Água deesfriamento (temperatura aproximada 5°C) foi circulada através do moinho ecâmara durante operação.
Todas as análises de distribuição de tamanho de partículas fo-ram conduzidas em um Analisador de Distribuição de Tamanho de Partícu-las por Espalhamento de Luz a Laser Horiba LA-910 (Horiba Instruments,Irvine, CA), conforme descrito acima no Exemplo 6.
Avaliações microscópicas qualitativas das formulações foramrealizadas usando um microscópio óptico Leica (Tipo 301-371.010). Prepa-ração de amostra envolveu diluição das dispersões de produto em RO-águae dispensando aproximadamente 10 μΙ_ para uma lâmina de vidro. Imersãode óleo foi utilizada em associação com magnificação de 1000 x.
A estabilidade física foi avaliada por meio de armazenagem adispersão é 20 ml de frascos de vidro de cintilação em uma câmara de tem-peratura/umidade controladas sob 5°C, (25°C/60% de UR), (40°C/75% deUR), (50°C/75% de UR), ou 55°C. Amostras foram tomadas sob intervalosde tempo variáveis e o tamanho de partículas foi analisado.
Para todas as formulações, o(s) estabilizador (estabilizadores)de superfície foi (foram) primeiro dissolvido(s) em WFI (Abbott Laboratories,Inc.) (75,0 g para os Exp. Nos. 1, 2, 3, 7, e 8; 75,2 g para os Exp. Nos. 4 e 9;74,9 g para os Exp. Nos. 5 e 6; 70,3 g para os Exp. Nos. 10 e 11), seguidospor combinação do acetato de megestrol solução de estabilizador de super-fície e meios de moagem polimérica PolyMill^-500, Essa mistura foi em se-guida adicionada à câmara de moagem apropriada, moída em relação a pe-ríodo de tempo mostrado na Tabela 8, seguido por colheita e filtração a vá-cuo da dispersão de acetato de megestrol.<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>Os resultados mostrados na Tabela 8 indicam que o uso de Iiso-zima (Exp. N- 1) como um estabilizador de superfície resultou em partículaspequenas bem-dispersas com um tamanho de partículas médio de 209 nm,mas a formulação mostrou agregação quando diluída para uma solução sa-Iina normal. Uma amostra de acetato de megestrol/tiloxapol foi também es-tável sob concentrações maiores de fármaco e estabilizador (Exp. N9 12).
Tween 80, tiloxapol, e Pluronic F127 (Exp. Nos. 2, 3, e 4) foramestabilizadores de superfície primários eficazes e produziram partículasbem-dispersas sem agregação significativa. Medições de estabilidade, con-tudo, revelaram crescimento rápido cristalino para todos os três estabilizado-res. 5% de acetato de megestrol/1,25% de Tween 80 cresceram de 157 nmpara 577 nm após 15 dias sob 5°C. 5% de acetato de megestrol/1,25% detiloxapol mostraram cristais semelhantes à agulha quando observados sobmicroscopia óptica. 5% de acetato de megestrol/1,25% de Pluronie F127cresceram de 228 nm para 308 nm após 5 dias sob 25°C. Devido a cresci-mento rápido cristalino observado, Tween 80, tiloxapol, e Pluronic F127ío-ram considerados estabilizadores de superfície não adequados sob as con-centrações de fármaco/estabilizador de superfície descritas preparados sobas condições descritas acima.
A formulação de HPC-SL (Exp. N9 8) mostrou agregação subs-tancial indicando que um estabilizador secundário carregado seria necessá-rio. SLS foi adicionado (Exp. N9 6) e a nova formulação cresceu de 167 para194 nm após armazenagem sob 40°C por 15 dias e não mostrou qualqueragregação substancial sob incubação em HCI 0,01 N ou solução salina nor- mal. O SLS mostrou ser eficaz em prevenir a agregação mas a amostramostrou algum crescimento de tamanho de partículas.
A formulação de HPMC (Exp. N9 7) mostrou agregação substan-cial indicando que um estabilizador secundário carregado seria necessário.SLS foi adicionado (Exp. Nos. 5 e 11), e as novas formulações mostraramapenas crescimento mínimo de 161 nm para 171 nm (Exp. N9 5), e de 146para 149 nm (Exp. N9 11), após armazenagem sob 40°C por 19 dias. Alémdisso, a composição de Exp. Ns 5 não mostrou qualquer agregação subs-tancial sob incubação em HCI 0,01 N ou solução salina normal. O SLS foieficaz em prevenir a agregação sem causar crescimento cristalino significa-tivo.
Uma tentativa foi produzida para reduzir a concentração dos es-tabilizadores primários e secundários (Exp. N9 9) e resultou em um diâmetromédio pós-moagem de 152 nm. Incubação de 30 minutos sob 40°C em so-lução salina normal resultou em tamanhos de partículas de 539 nm. Micros-copia óptica confirmou que agregação estava presente na amostra incubadana solução salina.
Docusato de sódio (DOSS) foi tentado como um estabilizadorsecundário (Exp. Ns 10) e resultou em partículas bem-dispersas com umdiâmetro médio de 150 nm. Sob armazenagem a 40°C por 40 dias, a amos-tra apresentava um diâmetro médio de 146 nm. Microscopia óptica reveloupartículas pequenas bem-dispersas. DOSS pareceu resultar em crescimentode tamanho de partículas ainda menor que SLS.
Exemplo 8
O propósito deste exemplo foi preparar composições nanoparti-culadas de acetato de megestrol usando vários estabilizadores de superfíciee adicionalmente, incluindo conservantes ou excipientes.
Os materiais e métodos foram os mesmos como no Exemplo 7,exceto que para diversos dos exemplos foram usadas diferentes fontes deacetato de megestrol (Ver Tabela 9). Além disso, para o Exp. No.5, usou-seum sistema de moagem NanoMill® (Elan Drug Delivery). Diversas combina-ções diferentes de acetato de megestrol, estabilizador (estabilizadores) desuperfície, e um ou mais conservantes ou excipientes foram preparados,após teste das composições em relação a tamanho de partículas e estabili-dade.
0(s) estabilizador(es) de superfície e um ou mais conservantesforam primeiro dissolvidos em WFI, seguido por combinação da soluçãocom acetato de megestrol e os meios de moagem. Essa mistura foi em se-guida adicionada à câmara de moagem e moída em relação a período detempo apresentado na Tabela 9, abaixo.Em relação a diversos experimentos, após moagem a dispersãode acetato de megestrol foi combinada com uma suspensão aromatizada. Aestabilidade da composição resultante foi em seguida avaliada.
Os detalhes e resultados da formulação são mostrados na Tabe-la 9, abaixo.<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table>No Ex. N9 1 de Tabela 9, preparou-se uma dispersão edulcoradaaròmatizada imitando a formulação comercial corrente de acetato de meges-trol que contém sacarose, goma xantana, glicerol, aromas de limão e lima, eé conservada e tamponada com benzoato de sódio e ácido cítrico. Sob ar-mazenagem a 40°C por 24 dias a amostra mostrou agregação com um diâ-metro médio de 837 nm. Incubação de 30 minutos a 40°C em HCI 0,01 N ousolução salina normal resultou em tamanhos de partículas de 206 nm e3.425 nm, respectivamente. Microscopia óptica confirmou que a amostraincubada na solução salina apresentava-se agregada. A agregação sob ar-mazenagem indicou que essa combinação particular de fármaco e estabili-zador de superfície, sob as concentrações usadas e metodologia emprega-da para produzir as composições, não seria uma formulação eficaz.
Para os Ex. Nos. 4 e 5, a formulação foi graduada por escala(scale-up) em um sistema NanoMilf-2 para determinar se o aumento naescala (scale-up) efetuaria a estabilidade física. Duas diferentes fontes deacetato de megestrol foram testadas: Pharmacia e Pharmabios. O produtode Ex. N- 4 apresentava um diâmetro médio de 160 nm sem ultra-som. Sobarmazenagem a 50°C por 44 dias o diâmetro médio foi de 190 nm. A com-posição de Ex. N- 5 apresentava um diâmetro médio pós-moagem de 147nm sem ultra-som. Sob armazenagem a 50°C por 44 dias o diâmetro médiofoi de 178 nm. Ambas as fontes de agente ativo moeram eficazmente emostraram pouco crescimento de tamanho de partículas mesmo sob 50°0,
Os resultados de Exemplos 6 e 7 mostraram que moagem dealta energia com meios de atrito polimérico pode ser usada para produzirdispersões coloidais nanoparticuladas estáveis de acetato de megestrol a-dequadas para administração oral a animais ou seres humanos. O estabili-zador primário HPMC exigiu a presença de DOSS ou SLS para impedir a-gregação sob as concentrações de fármaco e estabilizador testado (outrascombinações de concentrações de fármaco e HPMC poderão resultar emuma composição estável sem a adição de um segundo estabilizador de su-perfície). Em geral, tamanhos de partículas médio menores que aproxima-damente 160 nm podem ser obtidos. Testes conduzidos com duas fontes deacetato de megestrol revelaram que ambas as fontes moídas eficazmente eexibiram excelente estabilidade física.
Com base no tamanho médio de partículas, estabilidade física, eo estudo pré-clínico de cães, a melhor formulação nanoparticulada de aceta-to de megestrol para desenvolvimento comercial, com base nos resultadosdos dados fornecidos nos exemplos, consistiu de 32,5% de acetato de me-gestrol, 6,5% de HPMC, e 0,325% de DOSS (isto é, uma razão de fárma-co:HPMC de 1:5 e uma razão de fármaco:DOSS de 1:100). A formulaçãomoída eficazmente na presença de água conservada (0,2% de benzoato desódio, 0,01% de citrato de sódio diidratado, e 0,15% de ácido cítrico moni-dratado). Sob diluição com água conservada, aromas, e sacarose nenhumadas dispersões mostrou severa agregação, exceto para as dispersões con-tendo goma xantana (dados não mostrados) ou níveis baixos de DOSS. Osaromas à base de álcool não efetuaram a estabilidade física nem diversosciclos de congelação-descongelação (dados não mostrados).
Exemplo 9
Este exemplo compara os parâmetros farmacocinéticos de for-mulações nanoparticuladas de acetato de megestrol da invenção com umaformulação microparticulada convencional de acetato de megestrol. Resul-tados forma obtidos de um grupo de estudo em jejum consistindo em 36 in-divíduos machos, 18 anos de idade ou mais velhos. Para um grupo de estu-do alimentado, resultados de 32 indivíduos foram analisados.
A indivíduos no grupo de estudo jejuado e no grupo de estudoalimentado foram administrados fármacos de estudo em quatro períodossucessivos. Tratamento A (1 χ 150 mg de fármaco como 5 ml de uma formu-lação nanoparticulada de acetato de megestrol a 3%) foi administrado noprimeiro período. Tratamento B de referência (1 χ 800 mg de fármaco como20 ml de uma suspensão oral de acetato de megestrol a 4% Megace®) foiadministrado no segundo período. Tratamento C (1 χ 250 mg de fármacocomo 5 ml de uma formulação nanoparticulada de acetato de megestrol a5%) foi administrado no terceiro período. Tratamento D (1 χ 450 mg de fár-maco como 5 ml de uma formulação nanoparticulada de acetato de meges-trol a 9%) foi administrado no quarto período. As formulações de Tratamen-tos A, C, e D são listados na Tabela 10 abaixo, com informação de tamanhode partículas (mícrons) proporcionadas na Tabela 11.
Em cada período, os indivíduos foram confinados de pelo menos10 horas antes de administração do fármaco até após a última coleta deamostra. No grupo de estudo jejuado, nenhum alimento foi consumido a par-tir de pelo menos 10 horas antes de dosagem até pelo menos 4 horas apósdosagem. No grupo de estudo alimentado, um café da manhã (desjejum) dealta caloria (contendo aproximadamente 800 a 1.000 calorias, aproximada-mente 50% dos quais eram de gordura) foi servido dentro de 30 minutosantes de dosagem; dosagem ocorreu dentro de 5 minutos após o café damanhã ser completado. Uma refeição controlada foi servida para ambos osgrupos após 4 horas em seguida da dosagem, e refeições padrão foramservidas sob tempos apropriados conseqüentemente.. As refeições em to-dos os quatro períodos foram idênticas. Os indivíduos no grupo de estudojejuado foram não permitidos ingerir líquido a partir dei hora antes de dosa-gem a 1 hora após. Os indivíduos no grupo de estudo alimentado foramtambém não permitidos ingerir líquido durante esse período exceto para lí-quidos proporcionados com o café da manhã de alta caloria. Água foi pro-porcionada ad Iibitum para ambos os grupos de estudo em todos os outrostempos.
Amostras de sangue foram obtidas antes de dosagem, sob in-tervalos de meia-hora nas 6 horas após dosagem, e sob 7, 8, 12, 16, 20, 24,36, 48, 72, e 96 horas após dosagem. Acetato de megestrol em amostras deplasma foi em seguida determinado.
Tabela 12 abaixo resume dados farmacocinéticos em relação agrupo de estudo jejuado, e Tabela 13 abaixo resume dados farmacocinéti-cos em relação a grupo de estudo alimentado.
Tratamentos A, C, e D em indivíduos em jejum produziram valo-res de dose normalizados em relação a AUCo-t e AUC0-inf. que foram aproxi-madamente duas vezes aqueles de Tratamento B de referência. Concentra-ções máximas de dose de acetato de megestrol normalizadas em Tratamen-tos A, C1 e D foram aproximadamente 9 a 12 vezes aquelas de TratamentoB de Referência. A concentração máxima de acetato de megestrol em rela-ção à dose de 150 mg de Tratamento A foi aproximadamente duas vezesaquela da dose de 800 mg de Tratamento B de referência. Além disso, valo-res comparáveis de AUCcm e AUCo-inf. foram observados em relação à dosede 450 mg de Tratamento Dea dose de 800 mg de Tratamento B de Refe-rência.
Tratamentos A, C, e D em indivíduos alimentados produziramvalores de dose normalizados em relação a AUCo-t e AUCo-inf. que foram a-proximadamente de 8 a 10% maiores que aqueles de Tratamento B de Re-ferência. Concentrações máximas de dose de acetato de megestrol normali-zadas em Tratamentos A, C, e D foram aproximadamente de 38 a 46% mai-ores que de Tratamento B de Referência. Início de acetato de megestrol emrelação a Tratamentos A, C1 e D foi comparável a Tratamento B de Referência.
Formulações nanoparticuladas de acetato de megestrol, portan-to, exibiram biodisponibilidade oral superior, em relação à suspensão oralMegace®, em indivíduos humanos em jejum e alimentados.
TABELA 10 Formulações de Suspensão Oral de Acetato de Megestrol a 3, 5% e 9%
<table>table see original document page 80</column></row><table>TABELA 10 Formulações de Suspensão Oral de Acetato de Megestrol a 3, 5% e 9%
<table>table see original document page 81</column></row><table>
TABELA 11 Dados de Tamanho de Partículas das Suspensões Orais de Acetato de Meqes- trol * <table>table see original document page 81</column></row><table> * Todos os tamanhos de partículas são fornecidos em mícrons. "d(0,1)" sig-nifica distribuição de 10% das partículas menores, isto é, d(0,1) 10 pm signi-ficam 10% das partículas são menores que 10%. Similarmente, "d(0,5)" sig-nifica distribuição de 50% das partículas menores, e "d(0,9)" significa distri-buição de 90% das partículas menores. Desse modo, d(0,9) significa que90% das partículas são menores que XX pm.
TABELA 12 Sumário de Dados Farmacocinéticos em Indivíduos Humanos Jeiuados*
<table>table see original document page 81</column></row><table>TABELA 12 Sumário de Dados Farmacocinéticos em Indivíduos Humanos Jeiuados*
<table>table see original document page 82</column></row><table>
AUCo t (ng.h/ml) = Área sob a curva dé tempo zero para a última concentra-ção mensurável;
í AUC0 -ínf (ng.h/ml) = Área sob a curva de tempo zero para infinidade;Cmáx. (ng/ml) = Concentração máxima plasmática;O ' máx. (h) = Tempo para ocorrência deXy2 (h) = Eliminação de meia-vida visível;Kei (1/h) = Taxa constante de eliminação;* η = 36.
TABELA 13 Sumário de Dados Farmacocinéticos em Indivíduos Humanos Alimentados*
<table>table see original document page 82</column></row><table>
AUCo-t (ng.h/ml) = Área sob a curva de tempo zero para a última concentra-ção mensurável;
AUC0-Inf (ng.h/ml) = Área sob a curva de tempo zero para infinidade;Cmáx. (ng/ml) = Concentração máxima plasmática;Tmáx. (h) = Tempo para ocorrência de Cmáx.;
Xy2 (h) = Eliminação de meia-vida visível;
Kei (1/h) = Taxa constante de eliminação;
* η = 32.
Exemplo 10
Este exemplo compara os parâmetros farmacocinéticos de umaformulação nanoparticulada de acetato de megestrol para uma formulaçãomicroparticulada convencional de acetato de megestrol (Megace®àe BristolMyers Squibb Co.). Resultados foram obtidos de um grupo de estudo jejua-do consistindo em 33 indivíduos do sexo masculino, 18 anos de idade oumais velhos.
As composições nanoparticuladas de acetato de megestrol fo-ram preparadas conforme descritas no Exemplo 10,
A indivíduos foram administrados fármacos de estudo em quatroperíodos sucessivos. Tratamento A (575 mg de formulação nanoparticuladade acetato de megestrol em 5 ml de suspensão oral) foi administrado noprimeiro período. Tratamento B de Referência (800 mg de acetato de me-gestrol (Megace® de Bristol Myers Squibb Co.) em 20 ml de suspensão oral)foi administrado no segundo período. Tratamento C (625 mg de formulaçãonanoparticulada de acetato de megestrol em 5 ml de suspensão oral) foiadministrado no terceiro período. Tratamento D (675 mg de formulação na-noparticulada de acetato de megestrol em 5 ml de suspensão oral) foi admi-nistrado no quarto período.
Tabela 14 proporciona as formulações de Tratamentos A, C e D.Tabela 14 Formulações de Suspensões Orais Nanoparticuladas de Acetato de Meaes-trol <table>table see original document page 84</column></row><table>
As formulações nanoparticuladas de acetato de megestrol forampreparadas por meio de moagem de uma dispersão concentrada da subs-tância medicamentosa seguida por diluição para produzir os produtos finais.
Hidroxipropilmetilcelulose e docusato de sódio foram usados como agentesestabilizantes. As formulações foram processadas em um Moinho médiohorizontal NanoMill-10 (Netzsch USA) por 20 horas. Os meios de atrito usa-dos foi 500 μm de poliestireno reticulado (PolyMilf3-SOO). A dispersão adi-cionalmente compreendida de 0,13% de benzoato de sódio, 0,01% de citra-to de sódio diidratado, e 0,1% de ácido cítrico monidratado. Dispersão moí-da foi diluída para concentrações finais de acetato de megestrol de 115mg/mL (575 mg/5 mL), 125 mg/mL (625 mg/5 mL) e 135 mg/mL (675 mg/5mL). As composições finais adicionalmente continham agentes de edulcora-ção e aromatização.
Determinações de tamanho dé partículas foram realizados emum instrumento Malvern Mastersizer 2000, As distribuições de tamanho departículas das composições nanoparticuladas de acetato de megestrol sãoproporcionadas na Tabela 15.
Tabela 15
<table>table see original document page 85</column></row><table>
Em cada período, os indivíduos foram confinados de pelo menos11 horas antes de administração do fármaco até após a coleta de amostrapós-dose de 24 horas. Após um jejum supervisionado de pelo menos 10 ho-ras, os indivíduos foram alimentados com uma refeição de alta caloria con-tendo aproximadamente 800 a 1000 calorias (aproximadamente 150 caloriasde carboidratos e 500-600 calorias de gordura). A refeição consistiu de doisovos fritos em manteiga, duas fatias de torradas com manteiga, duas tirasde bacon, aproximadamente 128 g de batatas picadinhas e 200 ml de leiteintegral. As refeições em todos os quatro períodos foram idênticas. A refei-ção foi completada em 30 minutos, e os indivíduos foram dosados 30 minu-tos após iniciar a refeição.
As suspensões de Tratamentos A, B, C e D foram administradasvia seringa Slip Tip diretamente à boca e engolidas. A seringa foi enxaguadatrês (3) vezes com aproximadamente 5 ml (Tratamentos A, C e D) ou 20 ml(Tratamento B) de água. Após administração de fármaco, aproximadamente225 ml (Tratamentos A, C e D) ou 180 ml (Tratamento B) de água foram in-geridos.
Para cada período, foi tirado um total de 24 amostras de sanguede cada indivíduo. Amostras de sangue foram coletadas em tubos de san-gue EDTA antes de administração de fármaco e 0,250; 0,500; 0,750; 1,00;1,50; 2,00; 2,50; 3,00; 3,50; 4,00; 4,50; 5,00; 5,50; 6,00; 8,00; 12,0; 16,0;20,0; 24,0; 36,0; 48,0; 72,0 e 96,0 horas pós-dose (1 χ 7 mL para cada tem-po de amostragem).
Tabela 16 abaixo resume os dados farmacocinéticos, enquantoTabela 17 proporciona as comparações estatísticas dos tratamentos.<table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table>Tabela 17 Comparações de Tratamento
<table>table see original document page 89</column></row><table>
1 Calculada usando médias dos quadrados mínimos
2 90% de Intervalo de Confidência Geométrica usando dados In-transformados
Tabelas 16 e 17 demonstram que Tratamentos A, C, e D produ-ziram farmacinética similar como Tratamento B. Figuras 4 e 5 mostram queTratamentos A, C e D produzem curvas de concentração-tempo similaresconforme Tratamento B.
Exemplo 11
Este exemplo descreve um estudo-piloto randomizado, aberto,multicentro, multinacional, comparando o efeito de ganho de peso em indiví-duos adultos HlV-positivos de (1) uma composição nanoparticulada de ace-tato de megestrol quando comparada com (2) MEGACE OS, a qual é umaformulação microparticulada de acetato de megestrol convencional.
A formulação nanoparticulada de acetato de megestrol continha115 mg de acetato de mesgestrol nanoparticulado por ml, docusato de sódioe hidroxipropilmetilcelulose como estabilizadores de superfície, álcool, aro-ma artificial de lima, ácido cítrico monidratado, aroma natural e artificial delimão, água purificada, benzoato de sódio, citrato de sódio diidratado, e sa-carose. As partículas de acetato de megestrol na formulação nanoparticula-da de acetato de megestrol apresentavam uma média ponderai volumétricade não mais de 180 nm (esta é aproximadamente equivalente a um tama-nho de partículas D50).<table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table>•PAR Phamiaceutical CONFIDENTIAL PagevHofIx
Final Clinicai Protocol PAR-002 v.4. Verslon: 01 Nov. 04Criteria for Evaluatlon: (con'0
Secondary Endpoints: iean body mass, body fat and fat-freetody mass will be assessed bybioimpedance analysis at baseline, Weeks 6 and 12. Total body muscle mass will be assessed byanthropometric measurements (mld-arm, waist and hip circumferences andticeps sklnfoldmeasurement). Appetite and food intake will be assessed by complétion-of a 3-day food intake dfaiycompleted prior to each clinic visit and a 24-hour recai) food diaryatthe time ofthe cltnic vlsit Quality-of-Life Assessments wiil be made using a validáted QOL instrument, 'Bristol-Myers Anorexia/CachexiaRecovery -Instrument (BACRI)1 administered weekly through week 12 and at the 30-day post treatmentvisit. Appetlte wlil be assessed via a visual analogue scale included as part of the BACRI. Safety will beassessed by collection of adverse events and vlta! signs at each clinic visit. Physical examinatlons androutlne clinicai Iaboratory samples including hematoiogy, serurri chemistry, IipkJ profile and routineurínalysls will be assessed at baseline, Weeks 3,6, and 12. Additlonal Iaboratoiy assessments may bemade at the investigatofs discretion. Trough leveis for study drng and -concomitant medicationinformation will be collected at each clinic visit. Pharmacokinetic assessments will be obtained on thefirst day and at the Week 6 visit and will include Cmm (ng/mL), AUC w (h-ng/mL), and Tmax (h).
AnaIytIcaI IVlethodoIogy: Changes and percentage changes frombasçline for corrtlnuousmeasurements will be caiculated at Weeks 1 through 6,9, and 12. For weight gain, an "area under thecurve" analysis will also be eonducted to assess the overall dlfference In effect ofthe two therapiesover the first 12. weeks. Adverse events will be coded using MedDRA dictionary and reported bypreferred term and treatment group.
An ínterim analysis reporting the results of ali the endpolnts for the first 40 subjects is planned.__
Safety: Safety wiH be assessed by adverse events, vital signs, periodicphysicalexaminations androutine clinicai Iaboratoiy testing. Samples for routine hematoiogy (complete Wood count with platsletcount), serum chemistry (sodium, potassium, chloride, bicarbonate, BUN1 albumin, glucose, creatinine,alkaline phosphatase, total bilirubin, Iiverfunction tests, and Iipid panei) and routine unnalyses(dipstick) will be collected at baseline/screening, Weeks 3,-6 and 12. Pregnancy testing wíil beperformed on ali women of chlldbearing potentlal at screening/baseline (serum β-hCG) and at eachclinic visit (by urine pregnancy test) through Week 12. Adrenocorticotrapin (ACTH) stimulation testing,including restlng cortisol leveis, and hemoglobln A1C wili be assessed atscreening and at week 12 (orIast clinic visit).
StaUstIcaI -Methods: The primary goal for thls pilot study is to explore the rate of weight gain duríngthe first 12 weeks of treatment with megestrol acetate NCD formulation or Megace® oral suspensions.No formal stafistical analyses are planned; orily exploratory analyses will be performed. Results foreach varíable will be provided with appropriate summary statistics. Due to-the exploratory nature of theanalyses, misslng individual observatlons will be interpolated based on prior and subsequent values.Treatment differences will be èstimated and 95% confidence Mervais will be provided. Analyses will.beperformed on an Intent-to-Treat populatlon that will include ali randomtzed subjeds with at Ieast onepost-randomization visü The Per-Protocol population will include ali subjects who completed the studyreqiãrements with no more than one missing vlsit and no major protocol violafions.
Safety population will include ali subjects who received any study medication.___
Version Oate of Synopsls: 01 November 2004
Prepared by Quintiles, Inc.<table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table>
1.0 INTRODUCTION
Hie AIDS-related wasting (HTV-wasting) syndrome as defined by Center for Disease Controland Prevention (CDC) is an AIDS-defining illness characterized by a profound involuntaryweight Joss of >10% of baseline body weight plus either chronic diairhea or chronicweakness and documented fever in the absence of a concurrent illness or condition otherthan HIV infection íhat expiam these findings.1 The natnre of the weight Ioss is characterizedby the ioss of Iean body mass, ipredominantly muscle protein.2 Even asymptomatic patients inthe early stages of lhe disease may faave a reduction in body mass3 and continuing losses inweight, fat-free mass, body cell mass and faíinass are significant indicators of mortality inAIDS-related wasting syndrome.4,5 For the puiposes ofthis study, AIDS-related wasting willte defined as the involuntary weight Ioss of >10% of baseline weight in the absence of aconcurrent illness or condition other than HIV infection. The additional criteria of chronicdiarrhea, chronic weakness -or documented fever required by the CDC definition of AIDS-related wasting need .not be present to qualify .for the study.
While the Causative agent is unclear, the consequences of AIDS-related wasting are welldocumented. Tang et al6 Teported in a longitudinal study of 678 HlV-positive participante•receiving highly-active antiretroviral therapy (HAART) in the Nutrition for Healthy Livingstudy that weight ioss of > 10% either from baseline or from the previous visit wassignificantly associated with a four- to sbc-fold Lncrease in mortality compared withmaintenance of or increase in weight. Even one episode of weight Joss >3% from baseline or>5% from the previous visit was predictive of mortality in this population. In Tang's study,weight Ioss emerged as the single strongest independent predictor of mortality over changesin fat-free mass, body cell mass or fat mass.
Despite the success in improving overall survival with the advent of HAART, AIDS-relatedwasting remains problematic. Wanke 7 et al reported on the resulte of a prospective cohort of469 HTV-infected adults to study the impact of HTV on nutrition in patients taking HÁART.-In the population studied, 58% of the cohort Iost >1.5 kg of weight within 6 months (between2 study visits) despite the prevalence of HAART therapy. While no definitive cause has been-established for this condition, several possíble theories have been proposed includingincreased energy expenditure, decreased energy intake, malabsorption, ineffioient use ofenergy, hormonal fectors and «ytoldne effects.8,9"10> 1 '·12
Cuirent therapies for AIDS-related wasting include nutritional education and support,nutritional supplementation, hormonal therapies (testosterone and testosterone analogues,oxandrolone, nandrolone, other androgenic compounds), recombinant human growthhormoné, exercise training and cytoldne modulators.13
Prepared by Quinto es, Inc.PAR Pharmaceutical C ONFIDE NTlAU -,PageaofSO
Final Clinicai Protocol PAR-002 v.4 Verelorc 01 Nov 04
2.0 BACKGROUND
Megestrol aoetate is a synthetic derivative ofprogesterone. It has slight -glucocorticoidactivity and a veiy slight degree of rniíieralocorticòid activity. Megestrol has no estrogenic,androgenic or anabolic activity.111
The precise mechanism 'by which megestrol acetate produces effects in anorexia andcachexia Js1Unkno1Wn at this time. However, -evidence from clinica] studies indicates that theincrease in body weight observed during megestrol therapy is related to -the drug's appetite--sthnulant or.metabolic effects rather tban Its glucocorticoid-like effects or the production ofedema. 1It' has been suggestfcd that megestrol and/or íts metabolites may, éither directly orindirectiy, =Stimulate appetite resulting in weight -gain or may alter -metabolic pathways viainterference with the production or action of «nediators .such as cachectin (a hormone thgt•inhibits adipocyte lipogenic.enzymes).14
Megestrol acetate (Megace®, Bristol-Myers Squibb, Princeton5 NJ) oral suspension has beenwidely studied as a treatment for anorexia and «achexia in both câncer patients Js',6·17 andpatients with MDS-related wasting syndrome.18"39,20 Whfle the exact mechanism *by which1he megestrol acetate improves appetite and facilitates weight gain is unclear, the results ofprevious studies have demonstrated its efSçacy in 'these populations. IiUbIished studies havereportéd weight gain and improvement in appetite after 4 and 12 weeks of treatment;however, reports of weight gáin and appetite changes within the firstfew weeks have notibeen reported.
The pivotal studies for the parent compound, Megace®18,19 had significant patient attrition-iates of approximately 25-29% of the enrolled subjects within the first 12 weeks of treatment.Reasons for the relatively significant levei of attrition were not evident in the publishedreports. Coincidentally, the same levei of-attrition was noted in both the megestrol-treatedand placebo groups. Ilie comparable attrition rates may indicate patient-related factorsinfluencing motivation to continue treatment not measured in these studies such' as a Iack ofsubjective improvement -early in the treatment -course. üster-et ai18 reported a summary ofieasons patients discontinued treatment during the 12-week study; however, no details of thereasons for the attrition by interval were reported.
The scientific question to be explored in this study is whether ór not the onset of theimproved appetite, weight gain and perception of improved-quality-of-life wonld beginsooner with megestrol acetate NCD formulation than the reference product, Megace®. Theclinicai releyance of this hypothesis would be if patients noticed improvement sooner afterbeginning treatment, this could possibly influence patient compliance to continue with.treatment
Prepared by Quintiles, Idc.<table>table see original document page 98</column></row><table>PARPharmaceutical CONFItJENTIAL Page 4 of 50
Final Clinicai Protocol PAR-002 v.4 Versiori: 01 Nov 04
Serial assessments of phannacokinetic variables will be assessed on the first day of treatmentand at the Week 6 visit. BJood samples will be obtained after a standardized meai aí theTollcwmg time points (hotrrs post dose): Baséline (0), 0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0, :8.10,12.0, and 24.0 hours. Trough leveis of study drug will be collected at ali other clinicvisits prior to the time of the daily dose.
Results from this pilot study willbe used in designing the sample size, Tiature and number ofassessments planned for the next pivotal study.
4.2 Selection of Study Population
Sulsjects will be recruited from sites in the Ifeited States, india and 1South África that provide.iCare for this population. Subjects enrolled in the study must meet ali of the inclusion criteriaand none of theexclusion criteria. Exceptions to these criteria may only be made afteragreementby 'Par and the Medicai Monitor responsible for lhe conduct of the trial.4.2.1 Inclusion Criteria
1. Adult man or woman between the ages of 18 and 70 years of age·,
2. Capáble of and willing to provide informed consent;
3. Evidence of HIV infection (either HTV-seropositive, CD4+ T-cell count of<350/mm3 or other clinicaily accepted indicator);
4. An unintentional weight Ioss resuhing in a weight 10% Iess than the lower limit ofIdeai Body Weight for frame size (as defined -in Metropolitan Height and WeightTables or other standardized tables appropriate for the locale) or a receirt Mstory ofunintentional weight Ioss of 10% from the subjects baseline;
5. Weight losses must be clinicaily associated with AIDS-related wasting and not" related toany other disease process;
Womenofchildbearingpotentialmustagreetouseefectivecontraceptionfortiieduration of the study and for two weeks after the Iast dose;
7. CIiniral laboratoiy values must be withm normal iimits or out-of-range limits mustbe designated as not cliniçally significant. The following out-of-range Iaboratoiyvalues may be permissibie based upon individual circumstances:
• Hemoglobin (Hgb) values should be > 9.0gm/dL; however, valuesbetween 7.0 and 8.9 gm/dL may be admitted after consultation with thestudy medicai monitor, Hgb values < 7.0 gm/dL are exclusionary
. Prepared by Quintfles1 Inc.<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table>PAR lPhaiTOaceuttcaJ
Final Oinical -ProtocoI PAR-002 v,4
CONFIDENTIAL
Page 9 of 50Version: 01 Nov 04
5.3 Dose, Dose Schedule and Route of Admiriistration
Megeetrol acetate NOD formulation will be administered as a single daily dose of 575 mgadministered as a 5 mL dose (115mg/mL concentration).
Megace® will be given according to the standard dose specified in the .product labeling witha -single daily dose of >800 mg megestrol acetate administered as -a 20 mL dose (40mg/mLconcentration).
in both treatment groups, subjects will be instructed to take one dose by mouth per day eachjnorning for a total of 12 weeks.
5.4 Packagingj Labeiing and Retention of Supplies
•Single Iots of each of the study medications will be used for the study.
Megace® will be obtained from a çommercially availáble Iot provided by Par Pharmaceuticaland shipped to Quintiles, Inc. in its original packaging (240 mL bottles). Par Pharmaceutical-will supply megestrol acetate NCD formulation to Quintiles, Inc in bottles of 350 mL.Quintiles, inc. will re-label study xnedication in their original bottles with clinicai labels andâistribute them to the investigational sites. Hie clinicai label will be a 2-part perforated label-containing the followinginfbrmation: ÍPar Pharm§eeutical, protocol number, patient number,patiént initials, Tandomization number (treatment assignment number), date dispensed,dosing instructions, cautionary statement required by Federal law, storage requirements, andlot number.
Frepaied by Quintiles, Inc.<table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table>VAR PhannaceuBcaI CONFIDENTIAL Page 12 of 50
Final Clinicai Protocol PAR-002 v.4 Version: 01 Nov 04
6.0 EFFICACY AND SAFETY ANALYSIS VARIABLES
6.1 Efficacy
6.1.1 PrimaiyEfficacytndpoint
Hie primaiy efücacy endpoint ís weight gain from baseline value. Baseline weight will beestablished at screening Uien assessed weekly for the 12 weeks of treatment and at the 30-dayFolíow-up. Subjects willbe weighed onthe same scale, in street clothes and without shoes foreach assessment.
6.1 i2 Secondary Endpoints
Secondary endpoints includechanges from baseline in:
• Iean body mass, body fat and fkt-free body assessed by bioimpedance analysis atWeeks 6 and 12 post treatment
.· total body muscle mass assessed -by anthropometric measures (mid-arm, waist and hipcircumferences, íriceps skinfold measurements) weekly through Week 12
• food intake will be assessed by 1) diary record of the number and time ofmealsduring a 3-day interval beginning at baseline and prior to each clinic visit thereafterand 2) a 24-hour xecall food diary obtained at each clinic visit
• appetite assessed weekly by visual analog scale (included in Qualhy of Lifeassessment described below)
• Quali ty-of-Life Assessments (Bristol-Myers Anorexia/Cach exia Recoveiy Instrument•or BACRI) completed weekly from Week 1 through Weesk -12 and at the 30-day
. follow-up
Pharmacokmetíc studies conducted on Day 1 and Week 6 visits. Trough leveis ofstudy drug will be collected at Day 3 (±1 day) after beginning treatment and at eachclinic visit during the treatment period thereafter
6.2 Safety
Safety endpoints include weekly assessments of: incidence and nature of adverse events,changes in vital signs, and pregnancy testing for women of childbearing potential. Routineclinicai labòratoiy assessments (hematology, chemistry, and urinalyses) will be assessed at
Prepared by Quintiles, Inc.<table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table>CONFlDENTIAL Page 15 of 50
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SFBC Anapharai Ιπο.2050, blvd. René-Lévesque WestSaihte-Foy (Québec), Canada, GJV 2K8Phone: <418) 527-4000Fax:(418)527-3456
Attention: Mr. Louis-Philippe Beauregard, Sanspie ControllerCoordinatorAdditionàl details regarding handling of the PK samples are provided in Appendix D. -
7M STUDV PROCEDURES AND SCHEDÜLE
Study-specific procedures including protocols for the bioimpedance analyses, andanthropometric assessments (mid-arm, waist and Iiip circumferences and triceps skinfoldmeasurements) will be provided to each Investigator in an additional StudyProceduresmanual.
7.1 Study Schedule
The schedule of study related assessments is summarized by jnterval Jn Table 2.7.1.1 ScreeningVisit
Screening assessments may satisfy the baseline requirements if the screening assessments arecompleted within 7 days of study entiy. Pregnancy testing, however, must be completedimmediately before study drug is dispensed regardless of timing of the previous pregnancytest
The follcrwing assessments are made at screening:
• Review study procedures and obtain informed consent
• Medicai history with particular attention to the review of gastrointestinal systemHeight and weight (in street clothes -wiftout shoes)
• Physical examinatíon including vital signs (temperature, pulse, blood pressure andrespirations)
• Routine clinica] laboratories including:
hematology including complete blood count with differential, platelet count andfaemoglobin AlC
Prepared by QuintSes, Inc.
J3AR Pharmaoeutical
Pinai Clinica! Protocol PAR-002 v.4<table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table>PAR Phatmaceuflcal CONFIDENTIAL Page 21 of 50
Finat Clinicai Protocot PAR-0Q2 v,4 Version: 01 Nov 04
Complete 24-hour recall food diary and record findings
• Complete BACRl Quality-of-Life Assessment
• Antiiropometrlc assessments (mid-arm, waist and hip circumferences and tricepsskinfold measurements)
• Retum study drug dispensed from prior week, dispense -study drug for folJowingweek
• Assess for adverse .events or changes ín concomitant medicationsSchedule next week's appointeient
Unsoheduled Jaboratory assessments may be obtaihed at anytime to ensure the safety andWelMjeing of íhe subjectbased upon the clinica! judgment of the Principal Investigator.Abnoimal laboratory values obtained as part of theTÓutine assessments may be repeated ifthe Inyestigatorjudges that the results are suspect and repeat testing would be clinicallyindicated. However, if abnormalities persist on a subsequent assessment, lhe abnormality willbe considered an adverse event
7.1.5 Post-treatmentWeek 3
Follcw-up appointments should try to be at approximately the same time of day each week(morning) if possible.
Weight on same scale. used for baseline; subject in street clothes and no shoes
Vital signs (temperature, pulse, respirations and blood jpressure)
• Routine clinicai laboratoiy samples should be obtained in a íàsting state. Samplesfor the following assessments should be obtained:
> Jiematology including complete blood count with differential and plateletcount
> serum chemistry including sodium, potassium, chloride, bicarbonate, BUN,albumin, glucose, creatinine, alkaline phosphatase, total bilirubin, liverfimction tests (AST/SGOT, ALT/SGPT, LDH) and lipid panei
> routine urinalysis by dipstick (pH, specific gravity, glucose, proteín,ketones, nitrítes, leukocyte esterase and urobilinogen)
• Urine pregnancy testing for women of chiidbearing potential prior to dispensingstudydrug
Prepared by Quintiles, Inc.<table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table>•PAR Phannaceutical CONFIDENCIAL, Page 25 of 50
Final Clinicai Protocol PAR-O02V.4 Version: 01 Nov 04
Safety analysis will include the incidence of adverse events coded using Medicai Dictlonaiyfor Regulatory Activities(MedDRA)j version 6.0 dictionaiy and reported by preferred teimand treatment group. Descriptive statistics will be used for clinica] Iaboratory data and vitalsign data. Abnormalities in non-numeric data (eg, physical examination results) will beipresented in listings.
B.1.3 Study Popuiations
Study populations intended for analysis will be defined as follows: Intent-to-Treat,Per-Protocol and Safety.
β.1.3.1 Intent-to-Treat
The Intent-to-Treat population will consist of ali randomized subjects who were dispensedmedícation and Iiad at ieast one post-randomization visit. Subjects will be analyzed bytreatment assigned. Analyses of the primary endpoint will be performed on tbe Intent-to-Treat and the Per-Protocol populations
8.1.3.2 Per-ProtocoI
The Per-Pfotocol (evaluáble) population will include ali subjects who completed the study.'requirements with no more than one missing visit and no major protocol violations.
8.1.3.3 SafetyPopuIation
He Safetypopulation will consist of ali subjects wbo received at least one dose of studymedication and will be analyzed according to actual treatment received rather than treatmentassigned.
8.1.4 PIannedAnafyses
8.1.4.1 PatientDisposition
Á detailed descríption of patient dispositiòn will be provided and will include:
* Asummaiyofdataonpatientdiscontinuation
• A summary of data on overall qualifícation status of ali patients
■· AnaccountofalHdentifiedprotocolviolations
All randomized patients entered iii the study will be accounted for in the summaiy. Ilienumber of patients who do not qualify for analysis, who die, or who discontinue beforetreatment begins will be specified. Patients discontinuing due to Iack of treatment effect willbe considered as treatment failures.<table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table>PAR Phamiaceutical CONFIDENTIAL PageSIof 50
Final Clinicai Protocol PAR-002V.4 Version: 01 Nov 04
section for serious adverse event reportirig. Aspreviously noted, there have been rareoccurrences of de novo diabetes mellitus and bypoadrenalism in the stressed and non-stressedstates in subjects who liave received megestrol acetate. ShouId the investigator observe orsuspect any of these events, reports should be made promptly to the sponsor via QuintilesPharmacovigilance following the same ieporting mechanism as for SAEs.
In addition, any pregnancy identified on study should be followed to term and any fetaiabnormaIity(s) detecte3 reported by the same expedited reporting mechanism. Any subjectwho becomes pregnant on study should be discontinued from the study but followed untildelivery or pregnancy termination.
10.0 EMERGENICY PROCEDURES10.1 Emergency Sponsor Contact
In case of an Emergency, the Medicai Monitor xesponsible for the study should be contacted.The tontact information for íhe Tesponsible Medicai Monitor is displayed foelow:.
Kichard Levine, MD
QuintilesMedicalAdvisor
1801 Rockville Pike, Suite 300
Rockvillei MD 20852
Office phone: (301)272-3224
Cell phone: (301) 266-0132 (24 hours)
Fax: (301)272-2153
Email :RichardXevine@qüintiles.com
10.2 Emergency Identification of Study Medication
This is an open-labeled study; therefõre, emergency Identification of study medication is notapplicable.
10.3 EmergencyTreatment
10.3.1 Overdosage
No serious and unexpected side efifects resulted from studies involving megestrol acetate oralsuspension (Megace®) administered in dosages as high as 1200 mg/day. Megestrol acetatehas not been tested for dialyzability; however, due to its Iow solubility, it ispostulated thatdialysis would not be an effective means of treating overdose.21<table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table>•PAR Pharmaceutical
•Final Clinicai Protocol PAR-002 v.4
CONFIDENTIAL
Page 40 Of50VereiDh: 01 Nov 04
14.0 REFERENCES
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Prepared by Quintiles, Inc.<table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table>CONFIDENTIAL. Page 45 of SO
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β. INSOMNIA LATE
O=NodifficuHy
1= Waking in early hours of the momlng but goes back to sleep
2= Unable to fali asleep agaln If he gets out of bed
7. WORK AND ACTIVITIES
0= No.difficulty
1= Thoughts and feelings of incapacity, fatigue or weakness relatèd to activitíes; wotfc orhobbies
2= Loss of inlerest in activity; hobbies orwork-either-direetly reported by-patient orindirectby llsttessness, Indecision1 and vacillation (feels he has to push self to do workoractivitiès
•3= Decrease in actuaí time spent in activitíes or decreased productrvity
A= Stopped woiking because of present illness
8. RETARDATION: PSYCHOMOTOR ^SIowness of thought and speech; Impaired abilityto coneentrate; decreased motor actIvity)
0= Nomnal speech and thought
1= Slight retardatton at interview
2= Obvious retardation at interview
3= interview difficult
4= Complete stupor
9. AGITATION
O=None
1= Subjective tension and Irrltability
2= Worrying about minor matters'
3= Apprehensive attitude apparent in face or speech
4= Feais expressed without questioning
10. ANXIETY (PSYCHOLOGICAL)
O=NodifBculty
1= Subjective tension and initabilHy
2= Wonyng over minor mattera
3= Apprehenslve attitude -apparent in face and speech
4= Feais expressed wiihout questioning
11. ANXIETY SOMATIC: Physiological concomitants of anxiety (i.e. effects of autonomicoveractivity, "butterflles", jndigestion, stomach cramps. belchlng, diantiea, palpitations,hyperventilation, paresthesia, swéating, flushing, tremor, headache, urinary frequency). Avoidasking about possble medication side effects (Le., dry mouth, constipation)
O=Absent
1=Mild
2= Moderate
3= Severe
4= Inçapacitating
PAR Pharmaceutical
Final Clinicai Protocol PAR-002 v.4
Prepared by QvmitiIesp Inc.<table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table>Será visível àquele versado no estado da técnica que váriasmodificações e variações podem ser feitas nos métodos e composições dapresente invenção sem desviar-se do espírito ou escopo da invenção. Dessemodo, pretende-se que a presente invenção inclua as modificações e varia-ções desta invenção contanto que elas se aproximem do escopo das revin-vidações anexas e seus equivalentes.

Claims (30)

1. Composição nanoparticulada de megestroi que compreende:(a) partículas de megestroi, acetato de megestroi, ou um sal ouderivado destes, a qual apresenta um tamanho de partículas médio eficazde menos aproximadamente 2.000 nm; e(b) pelo menos um estabilizante de superfície.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, na qual o me-gestroi, acetato de megestroi, ou um sal ou derivado destes, é selecionadodo grupo que consiste em uma fase cristalina, uma fase amorfa, uma fasesemicristalina, uma fase semi-amorfa, e misturas destas.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, na qual otamanho de partículas médio eficaz de megestroi, acetato de megestroi, ouum sal ou derivado destes, é selecionado do grupo que consiste em menosaproximadamente 1900 nm, menos aproximadamente de 1800 nm, menosaproximadamente 1700 nm, menos aproximadamente 1600 nm, menos a-proximadamente 1500 nm, menos aproximadamente 1400 nm, menos apro-ximadamente 1300 nm, menos aproximadamente 1200 nm, menos aproxi-madamente 1100 nm, menos aproximadamente 1000 nm, menos aproxima-damente 900 nm, menos aproximadamente 800 nm, menos aproximada-mente 700 nm, menos aproximadamente 600 nm, menos aproximadamente-500 nm, menos aproximadamente 400 nm, menos aproximadamente 300nm, menos aproximadamente 250 nm, menos aproximadamente 200 nm,menos aproximadamente 100 nm, menos aproximadamente 75 nm, e me-nos aproximadamente 50 nm.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, a qual a composição é formulada:(a) para administração selecionada do grupo que consiste eminjeção parental, administração oral em forma sólida, líquida, ou aerossol,vaginal, nasal, retal, , ocular, local, bucal, intracisternal, intraperitoneal, eadministração tópica;(b) para uma forma de dosagem selecionada do grupo que con-siste em dispersões líquidas, géis, sachês, soluções, aerossóis, pomadas,comprimidos, cápsulas, cremes, e misturas destes;(c) para uma forma de dosagem selecionada do grupo que con-siste em formulações de liberação controlada, formulações de fusão rápida,formulações liofilizadas, formulações de liberação retardada, formulações deliberação prolongada, formulações de liberação pulsátil, e formulações deliberação imediata e liberação controlada mistas; ou(d) qualquer combinação destas.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 4, a qual adicionalmente compreende um ou mais excipientes, veículosfarmaceuticamente aceitáveis, ou uma combinação destes.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, na qual:(a) o megestrol está presente em uma quantidade selecionadado grupo que consiste em cerca de 99,5% a cerca de 0,001%, de cerca de--95%, a cerca de 0,1%, e de cerca de 90% a cerca de 0,5%, em peso, combase no peso total combinado do megestrol e pelo menos um estabilizantede superfície, não incluindo outros excipientes;(b) pelo menos um estabilizante de superfície está presente emuma quantidade selecionada do grupo que consiste em cerca de 0,5% a cer-ca de 99,999%, de cerca de 5,0%, a cerca de 95%, e de cerca de 10% acerca de 99,5%, em peso, com base no peso seco total combinado do me-gestrol e pelo menos um estabilizante de superfície, não incluindo outrosexcipientes; ou(c) qualquer combinação destes.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 6, a qual compreende pelo menos dois estabilizantes de superfície.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 7, na qual o estabilizante de superfície é selecionado do grupo que con-siste em um estabilizante de superfície não-iônico, um estabilizante de su-perfície iônico, um estabilizante de superfície aniônico, um estabilizante desuperfície catiônico, e um estabilizante de superfície zwitteriônico.
9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 a 8, na qual pelo menos um estabilizante de superfície é selecionado dogrupo que consiste em cloreto de cetil piridínio, gelatina, caseína, fosfatidas,dextrano, glicerol, goma acácia, colesterol, tragacanta, ácido esteárico, clo-reto de benzalcônio, estearato de cálcio, monostearato de glicerol, álcoolcetostearílico, cera emulsificante cetomacrogol, ésteres de sorbitano, éterespolioxietileno alquílico, derivados de óleo de rícino polioxietileno, ésteres deácidos graxos polioxietileno sorbitano, polietileno glicóis, brometo de dodeciltrimetilamônio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfa-tos, dodecilsulfato de sódio, carboximetilcelulose cálcio, hidroxipropilcelulo-ses, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose,hidroxietilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose não-cristalina, silicato de magnésio alumínio, trietanolamina, álcool polivinílico,polivinilpirrolidona, polímero 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido deetileno e formaldeído, poloxamêros; poloxaminas, um fosfolipídeo carrega-do, sulfossuccinato dioctila, ésteres dialquílicos de ácido sulfossuccínico só-dio, Iauril sulfato de sódio, sulfonatos de alquil áril poliéter, misturas de este-arato de sacarose e distearato de sacarose, p-isononilfenoxipoli-(glicidol),decanoil-N-metilglucamida; n-decil β-D-glicopiranosida; n-decil β-D-maltopiranosida; n-dodecil β-D-glicopiranosida; n-dodecil β-D-maltosida;heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil^-D-glicopiranosida; n-heptil β-D-tioglucosideo; n-hexil β-D-glicopiranosida; nonanoil-N-metilglucamida; n-noilβ-D-glicopiranosida; octanoil-N-metilglucamida; n-octil^-D-glicopiranosida;octil β-D-tioglicopiranosida; lisozima, PEG-fosfolipídeo, PEG-colesterol, deri-vado de PEG-colesterol, vitamina A PEG, vitamina E PEG, lisozima, copolí-meros aleatórios de acetato de vinila e vinil pirrolidona, um polímero catiôni-co, um biopolímero catiônico, um polissacarídeo catiônico, um celulósicocatiônico, um alginato catiônico, um composto catiônico não-polimérico, umfosfolipídeo catiônico, metacrilato de polimetila, brometo de trimetilamônio,metacrilato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetila, sulfato de dimetila,brometo de hexadeciltrimetil amônio, lipídeos catiônicos, compostos de sul-fônio, compostos de fosfônio, compostos de amônio quaternário, brometo debenzil-di(2-cloroetil)etilamônio, cloreto de coco trimetil amônio, brometo decoco trimetíl amônio, coco cloreto de metil diidroxietil amônio, brometo decoco metil diidroxietil amônio, cloreto de decil trietil amônio, cloreto decil di-metil hidroxietil amônio, brometo cloreto decil dimetil hidroxietil amônio, clo-reto Ci2-i5dimetil hidroxietil amônio, brometo cloreto Ci2-Isdimetil hidroxietilamônio, cloreto coco dimetil hidroxietil amônio, brometo coco dimetil hidroxi-etil amônio, metilsulfato de miristil trimetil amônio, cloreto de Iauril dimetilbenzil amônio, brometo Iauril dimetil benzil amônio, cloreto Iauril dimetil (ete-nóxi)4 amônio, brometo Iauril dimetil (etenóxi)4 amônio, cloreto N-alquil (C12-i8)dimetilbenzil amônio, cloreto N-alquil (Ci4-i8)dimetil-benzil amônio, cloretoN-tetradecilidimetilbenzil amônio monidratado, cloreto dimetil didecil amônio,cloreto de N-alquila e (C12-14) dimetil 1 -naptilmetil amônio, haleto de trimeti-lamônio, sais de alquil-trimetilamônio, sais de dialquil-dimetilamônio, cloretode Iauril trimetil amônio, sal de alquilamidoalquildialquilamônio etoxilado, umsal de trialquilamônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio,cloreto N-didecildimetil amônio, N-tetradecildimetilbenzil amônio, cloreto mo-nidratado, cloreto N-alquil(Ci2-i4) dimetil 1-naftilmetil amônio, cloreto dodecil-dimetilbenzil amônio, cloreto dialquil benzenoalquil amônio, cloreto Iauril tri-metil amônio, cloreto alquilbenzil metil amônio, brometo alquil benzil dimetilamônio, brometos C12 trimetil amônio, brometos Ci5 trimetil amônio, brome-tos C17 trimetil amônio, cloreto dodecilbenzil trietil amônio, cloreto polidialil-dimetilamônio (DADMAC), cloretos dimetil amônio, halogenidas álquildimeti-lamônio, cloreto tricetil metil amônio, brometo deciltrimetilamônio, brometododeciltrietilamônio, brometo tetradeciltrimetilamônio, cloreto metil trioctila-mônio, POLYQUAT 10®, brometo tetrabutilamônio, brometo benzil trimetila-mônio, ésteres colina, cloreto de benzalcônio, compostos cloreto de estea-ralcônio, brometo de cetil piridínio, cloreto de cetil piridínio, sais halóides depolioxietilalquilaminas quaternizados, MIRAPOLALKAQUAT®, sais de al-quil piridínio; aminas, sais de amina, óxidos de amina, sais de imida azolínio,acrilamidas quaternárias protonadas, polímeros quaternários metilados, Iiso-zima, e guar catiônica.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 9, na qual a quantidade de megestrol é selecionada do grupo queconsiste em 3 por cento em peso, 5 por cento em peso, e 9 por cento empeso.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, a qual adicionalmente compreende pelo menos um agente ati-vo não-megestrol.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, na qual oagente ativo é selecionado do grupo que consiste em aminoácidos, proteí-nas, peptídeos, nucleotídeos, fármacos antiobesidade, nutracêuticos, su-plementos dietéticos, estimulantes de sintoma nervoso central, carotenói-des, corticosteróides, inibidores de elastase, antifúngicos, alquilxantina, te-rapias oncológicas, antieméticos, analgésicos, opióides, antipiréticos, agen-tes cardiovasculares, agentes antiinflamatórios, anti-helmínticos, agentesantiarrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepressantes, agentes anti-diabéticos, antiepiléticos, anti-histamínicos, agentes anti-hipertensivos, a-gentes antimuscarínicos, agentes antimicrobacteriano, agentes antineoplási-cos, imunossupressantes, agentes antitireoidianos, agentes antivirais, ansio-líticos, sedativos, adstringentes, agentes de bloqueio de receptores alfa-adrenérgicos, agentes de bloqueio beta-adrenoceptores, produtos sangüí-neos, substitutos sangüíneos, agentes inotrópicos cardíacos, meios de con-traste, corticosteróides, supressores da tosse, agentes de diagnóstico, agen-tes de imagem diagnostica, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agen-tes imunológicos, agentes de regulação de lipídios, relaxantes musculares,parassimpaticomiméticos, calcitonina paratireoidiana e bifosfonatos, prosta-glandinas, radiofarmacêuticos, hormônios sexual, agentes antialérgicos, es-timulantes, anoréticos, simpatomiméticos, agentes tiroidianos, vasodilado-res, vasomoduladores, xantinas, antagonistas de receptores Mu, antagonis-tas de receptores Kappa, analgésicos não-narcóticos, inibidores de absor-ção monoamina, agentes reguladores de adenosina, derivados de canabi-nóides, antagonistas de substância P1 antagonistas de receptores neuroqui-nina-1, e bloqueadores de canal de sódio.
13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na qual:(a) sob administração a composição redispersa de tal modo queas partículas de megestrol apresentem um tamanho de partículas selecio-nado do grupo que consiste em menos aproximadamente 2 mícrons, menosaproximadamente 1900 nm, menos aproximadamente 1800 nm, menos a-proximadamente 1700 nm, menos aproximadamente 1600 nm, menos apro-ximadamente 1500 nm, menos aproximadamente 1400 nm, menos aproxi-madamente 1300 nm, menos aproximadamente 1200 nm, menos aproxima-damente 1100 nm, menos aproximadamente 1000 nm, menos aproximada-mente 900 nm, menos aproximadamente 800 nm, menos aproximadamente-700 nm, menos aproximadamente 600 nm, menos aproximadamente 500nm, menos aproximadamente 400 nm, menos aproximadamente 300 nm,menos aproximadamente 250 nm, menos aproximadamente 200 nm, menosaproximadamente 150 nm, menos aproximadamente 100 nm, menos apro-ximadamente 75 nm, e menos aproximadamente 50 nm;(b) a composição redispersa-se em um meio biorrelevante de talmodo que as partículas de megestrol apresentem um tamanho de partículasselecionado do grupo que consiste em menos aproximadamente 2 mícrons,menos aproximadamente 1900 nm, menos aproximadamente 1800 nm, me-nos aproximadamente 1700 nm, menos aproximadamente 1600 nm, menosaproximadamente 1500 nm, menos aproximadamente 1400 nm, menos a-proximadamente 1300 nm, menos aproximadamente 1200 nm, menos apro-ximadamente 1100 nm, menos aproximadamente 1000 nm, menos aproxi-madamente 900 nm, menos aproximadamente 800 nm, menos aproxima-damente 700 nm, menos aproximadamente 600 nm, menos aproximada-mente 500 nm, menos aproximadamente 400 nm, menos aproximadamente-300 nm, menos aproximadamente 250 nm, menos aproximadamente 200nm, menos aproximadamente 150 nm, menos aproximadamente 100 nm,menos aproximadamente 75 nm, e menos aproximadamente 50 nm; ou(c) qualquer combinação destes.
14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 13, na qual a composição:(a) não produz significativamente diferentes níveis de absorção(AUC) quando administrada sob alimentação quando comparada com con-dições de jejum;(b) não produz significativamente diferentes taxas de absorção(Tmáx.) quando administrada sob alimentação quando comparadas com con-dições de jejum;(c) não produz uma Cmáx. significativamente diferente quandoadministrada sob alimentação quando comparada com condições de jejum;ou(d) qualquer combinação destas.
15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 14, na qual:(a) a diferença na absorção da composição nanoparticulada demegestrol, quando administrada sob alimentação versus o estado de absti-nência, é selecionada do grupo que consiste em menos aproximadamente 100%, menos aproximadamente 90%, menos aproximadamente 80%, me-nos aproximadamente 70%, menos aproximadamente 60%, menos aproxi-madamente 50%, menos aproximadamente 40%, menos aproximadamente 35%, menos aproximadamente 30%, menos aproximadamente 25%, menosaproximadamente 20%, menos aproximadamente 15%, menos aproxima-damente 10%, menos aproximadamente 5%, e menos aproximadamente 3%;(b) a diferença na Tmáx para a composição nanoparticulada demegestrol, quando administrada sob alimentação versus o estado de absti-nência, é menos aproximadamente 100%, menos aproximadamente 90%,menos aproximadamente 80%, menos aproximadamente 70%, menos apro-ximadamente 60%, menos aproximadamente 50%, menos aproximadamen-te 40%, menos aproximadamente 30%, menos aproximadamente 20%, me-nos aproximadamente 15%, menos aproximadamente 10%, menos aproxi-madamente 5%, e menos aproximadamente 3%;(c) a diferença na Cmáx. para a composição nanoparticulada demegestrol, quando administrada sob alimentação versus o estado de absti-nência, é menos aproximadamente 600%, menos aproximadamente 575%,menos aproximadamente 550%, menos aproximadamente 525%, menosaproximadamente 500%, menos aproximadamente 475%, menos aproxima-damente 450%, menos aproximadamente 425%, menos aproximadamente-400%, menos aproximadamente 375%, menos aproximadamente 350%,menos aproximadamente 325%, menos aproximadamente 300%, menosaproximadamente 275%, menos aproximadamente 250%, menos aproxima-damente 225%, menos aproximadamente 200%, menos aproximadamente-175%, menos aproximadamente 150%, menos aproximadamente 125%,menos aproximadamente 100%, menos aproximadamente 95%, menos a-proximadamente 90%, menos aproximadamente 85%, menos aproximada-mente 80%, menos aproximadamente 75%, menos aproximadamente 70%,menos aproximadamente 65%, menos aproximadamente 60%, menos apro-ximadamente 55%, menos aproximadamente 50%, menos aproximadamen-te 45%, menos aproximadamente 40%, menos aproximadamente 35%, me-nos aproximadamente 30%, menos aproximadamente 25%, menos aproxi-madamente 20%, menos aproximadamente 15%, menos aproximadamente-10%, menos aproximadamente 5%, ou menos aproximadamente 3%; ou(d) qualquer combinação destas.
16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 15, na qual após administração da composição apresenta umaTmáx. selecionado do grupo que consiste em menos aproximadamente 5 ho-ras, menos aproximadamente 4,5 horas, menos aproximadamente 4 horas,menos aproximadamente 3,5 horas, menos aproximadamente 3 horas, me-nos aproximadamente 2,75 horas, menos aproximadamente 2,5 horas, me·nos aproximadamente 2,25 horas, menos aproximadamente 2 horas, menosaproximadamente 1,75 hora, menos aproximadamente 1,5 hora, menos a-proximadamente 1,25 hora, menos aproximadamente 1,0 hora, menos apro-ximadamente 50 minutos, menos aproximadamente 40 minutos, menos a-proximadamente 30 minutos, menos aproximadamente 25 minutos, menosaproximadamente 20 minutos, menos aproximadamente 15 minutos, e me-nos aproximadamente 10 minutos.
17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 16, na qual:(a) a Tmáx. de megestrol ou um sal ou derivado deste, quandoensaiada no plasma de um indivíduo mamífero após administração, é menorque a TmáX. de uma composição não-nanoparticulada do mesmo megestrol,administrada na mesma dosagem;(b) a Cmáx. de megestrol ou um sal ou derivado deste, quandoensaiada no plasma de um indivíduo mamífero após administração, é maiorque a Cmáx. de uma composição não-nanoparticulada do mesmo megestrol,administrada na mesma dosagem;(c) a AUC de megestrol ou um sal ou derivado deste, quandoensaiado no plasma de um indivíduo mamífero após administração, é maiorque a ÀÜC dé uma composição não-nanoparticulada do mesmo megestrol,administrada na mesma dosagem; ou(d) qualquer combinação destes.
18. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 17, na qual no teste farmacocinético comparativo com uma compo-sição não-nanoparticulada comercial padrão de megestrol, administrada namesma dosagem, a composição nanoparticulada exibe uma CmáX. selecio-nada do grupo que consiste em mais cerca de 5%, mais de aproximadamen-te 10%, mais de aproximadamente 15%, mais de aproximadamente 20%,mais de aproximadamente 30%, mais de aproximadamente 40%, mais deaproximadamente 50%, mais de aproximadamente 60%, mais de aproxima-damente 70%, mais de aproximadamente 80%, mais de aproximadamente-90%, mais de aproximadamente 100%, mais de aproximadamente 110%,mais de aproximadamente 120%, mais de aproximadamente 130%, mais deaproximadamente 140%, mais de aproximadamente 150%, mais de aproxi-madamente 200%, mais de aproximadamente 500% e mais de aproxima-damente 800% que a Cmáx. exibida pela composição não-nanoparticulada demegestrol.
19. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 18, na qual a quantidade terapeuticamente eficaz do megestrol éselecionada do grupo que consiste em 1/6, 1/5, 1A1 1/3a, ou Vz da quantidadeterapeuticamente eficaz de uma formulação de megestrol comercial padrão.
20. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 19, a qual é em uma forma de dosagem líquida oral, e:(a) a viscosidade da composição é selecionada do grupo queconsiste em menos aproximadamente 1/200, menos aproximadamente 1/175, menos aproximadamente 1/150, menos aproximadamente 1/125,menos aproximadamente 1/100, menos aproximadamente 1/50, e menosaproximadamente 1/25 da viscosidade de uma formulação de megestrol lí-quida oral comercial padrão sob cerca da mesma concentração por ml demegestrol;(b) a viscosidade da composição é selecionada do grupo queconsiste em cerca de 175 mPa s a cerca de 1 mPa s, de cerca de 150 mPas a cerca de 1 mPa, de cerca de 125 mPa s a cerca de 1 mPa s, de cercade 100 mPa s a cerca de 1 mPa s, de cerca de 75 mPa s a cerca de 1 mPas, de cerca de 50 mPa s a cerca de 1 mPa s, de cerca de 25 mPa s a cercade 1 mPa s, de cerca de 15 mPa s a cerca de 1 mPa s, e de cerca de 5 mPas a cerca de 1 mPa s; ou(c) qualquer combinação destas.
21. Método de produção de uma composição nanoparticuladade megestrol, método este que compreende contatar partículas de meges-trol com pelo menos um estabilizante de superfície por um tempo e sobcondições suficientes para proporcionar uma composição nanoparticuladade megestrol que apresenta um tamanho de partículas médio eficaz de me-nos aproximadamente 2000 nm.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, no qual o contatocompreende moagem, moagem úmida, homogeneização, precipitação, con-gelação, emulsão padrão ou uma combinação destas.
23. Método, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, no qual otamanho de partículas médio eficaz das partículas de megestrol nanoparti-culado é selecionado do grupo que consiste em menos aproximadamente- 1900 nm, menos aproximadamente 1800 nm, menos aproximadamente- 1700 nm, menos aproximadamente 1600 nm, menos aproximadamente-1500 nm, menos aproximadamente 1400 nm, menos aproximadamente-1300 nm, menos aproximadamente 1200 nm, menos aproximadamente-1100 nm, menos aproximadamente 1000 nm, menos aproximadamente 900nm, menos aproximadamente 800 nm, menos aproximadamente 700 nm,menos aproximadamente 600 nm, menos aproximadamente 500 nm, menosaproximadamente 400 nm, menos aproximadamente 300 nm, menos apro-ximadamente 250 nm, menos aproximadamente 200 nm, menos aproxima-damente 100 nm, menos aproximadamente 75 nm, e menos aproximada-mente 50 nm.
24. Método de tratamento de um indivíduo em necessidade comuma formulação nanoparticulada de megestrol, método este que compreen-de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição demegestrol que compreende:(a) partículas de megestrol, acetato de megestrol, ou um sal ouderivado deste, que apresenta um tamanho de partículas médio eficaz demenos aproximadamente 2000 nm; e(b) pelo menos um estabilizante de superfície,
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, no qual a condi-ção a ser tratada é selecionada do grupo que consiste em doenças neoplá-sicas, câncer de mama, câncer endometrial, câncer uterino, câncer cervical,câncer de próstata, câncer renal, terapia de reposição hormonal em mulhe-res pós-menopausa, endometriose, hirsutismo, dismenorréia, sangramentouterino, emaciação por HIV, emaciação por câncer, caquexia, anorexia, cas-tração, e contracepção oral.
26. Método, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, no qual acondição a ser tratada é anorexia e/ou caquexia associada a infecção deVírus da Imunodeficiência Humana (HIV) e/ou Síndrome da Imunodeficiên-ciaAdquirida(AIDS).
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24a 26, no qual a formulação de megestrol é administrada na forma de umasuspensão oral.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24a 26, no qual uma concentração máxima sangüínea plasmática de meges-trol, acetato de megestrol, ou um sal ou derivado deste:(a) é atingida em aproximadamente 1 hora ou menos após ad-ministração da formulação nanoparticulada de megestrol em indivíduos em jejum;(b) de pelo menos cerca de 700 ng/ml é obtida;(c) é pelo menos cerca de 700 ng/ml e é atingida em menos de 5 horas após administração da formulação de megestrol nanoparticulada;(d) é pelo menos cerca de 400 ng/ml e é atingida em menos de 5 horas após administração da formulação de megestrol nanoparticulada; ou(e) qualquer combinação desta.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24a 26, no qual a formulação de megestrol é administrada em uma quantidadeque proporciona:(a) de cerca de 1 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia de megestrol;(b) de cerca de 40 mg/día a cerca de 800 mg/dia de megestrol;(c) de cerca 500 mg/dia a cerca de 700 mg/dia de megestrol;(d) cerca de 575 mg/dia;(e) cerca de 625 mg/dia; ou(f) cerca de 675 mg/dia.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24a 26, no qual o tamanho de partículas médio eficaz das partículas de me-gestrol, acetato de megestrol, ou um sal ou derivado deste, é selecionadodo grupo que consiste em menos aproximadamente 1900 nm, menos apro-ximadamente 1800 nm, menos aproximadamente 1700 nm, menos aproxi-madamente 1600 nm, menos aproximadamente 1500 nm, menos aproxima-damente 1400 nm, menos aproximadamente 1300 nm, menos aproximada-mente 1200 nm, menos aproximadamente 1100 nm, menos aproximada-mente 1000 nm, menos aproximadamente 900 nm, menos aproximadamen-te 800 nm, menos aproximadamente 700 nm, menos aproximadamente 600nm, menos aproximadamente 500 nm, menos aproximadamente 400 nm,menos aproximadamente 300 nm, menos aproximadamente 250 nm, menosaproximadamente 200 nm, menos aproximadamente 100 nm, menos apro-ximadamente 75 nm, e menos aproximadamente 50 nm.
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