ES2302035T3 - Nuevas composiciones de sildenafilo en forma de base libre. - Google Patents

Abstract

Una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado que comprende: (a) partículas de sildenafilo en forma de base libre que tienen un tamaño medio de partícula eficaz de menos de aproximadamente 2000 nm; y (b) al menos un estabilizante superficial, en la que la composición no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra en condiciones de alimentación en comparación con las de ayuno.

Description

Nuevas composiciones de sildenafilo en forma de base libre.

Solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/489.101, presentada el 23 de julio de 2003.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones de sildenafilo en forma de base libre que tienen un tamaño medio de partícula eficaz de menos de aproximadamente 2 micrómetros. Preferiblemente, las composiciones también comprenden al menos un estabilizante superficial asociado con la superficie de las partículas de sildenafilo en forma de base libre. Sorprendentemente, las composiciones de la invención eliminan sustancialmente la variabilidad alimentación/ayuno de la absorción del fármaco.

Antecedentes de la invención A. Antecedentes con respecto a composiciones nanoparticuladas

Las composiciones nanoparticuladas, descritas por primera vez en la Patente de Estados Unidos Nº 5.145.684 ("la patente 684"), son partículas constituidas por un agente terapéutico o de diagnóstico muy poco soluble que tiene un estabilizante superficial no reticulado asociado con la superficie del mismo. La patente 684 no describe composiciones nanoparticuladas de sildenafilo, incluyendo sildenafilo en forma de base libre.

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Se describen métodos de preparación de composiciones nanoparticuladas, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.518.187 y 5.862.999, ambas para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; en la Patente de Estados Unidos Nº 5.718.388, para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; y en la Patente de Estados Unidos Nº 5.510.118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles". Estas patentes no describen métodos de preparación de sildenafilo nanoparticulado, incluyendo sildenafilo en forma de base libre.

También se describen composiciones nanoparticuladas, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº
5.298.262 para "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5.302.401 para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5.318.767 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5.326.552 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5.328.404 para "Method of X-Ray imaging Using lodinated Aromatic Propanedioates"; 5.336.507 para "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5.340.564 para "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5.346.702 para "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5.349.957 para "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 5.352.459 para "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5.399.363 y 5.494.683, ambas para "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5.401.492 para "Water Insoluble NonMagnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5.429.824 para "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5.447.710 para "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5.451.393 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5.466.440 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5.470.583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5.472.683 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5.500.204 para "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5.518.738 para "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5.521.218 para "Nanoparticulate lododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5.525.328 para "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5.543.133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5.552.160 para "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5.560.931 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5.565.188 para "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5.569.448 para "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5.571.536 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5.573.749 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5.573.750 para "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5.573.783 para "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5.580.579 para "Site-specific Adhesion Within the Gl Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; 5.585.108 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5.587.143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5.591.456 para "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"; 5.593.657 para "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5.622.938 para "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5.628.981 para "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5.643.552 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5.718.388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5.718.919 para "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; 5.747.001 para "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5.834.025 para "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6.045.829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6.068.858 para "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6.153.225 para "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6.165.506 para "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6.221.400 para "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6.264.922 para "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6.267.989 para "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6.270.806 para "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; 6.316.029 para "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form", 6.375.986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate", 6.428.814 para "Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers"; 6.431.478 para "Small Scale Mill"; 6.432.381 para "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract"; 6.592.903 para "Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate", 6.582.285 para "Apparatus for sanitary wet milling"; 6.656.504 para "Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine"; 6.742.734 para "System and Method for Milling Materials"; y 6.745.962 para "Small Scale Mill and Method Thereof"; incorporándose todas específicamente como referencia. Además, la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 20020012675 A1, publicada el 31 de enero de 2002, para "Controlled Release Nanoparticulate Compositions" y el documento WO 02/098565 para "System and Method for Milling Materials", describen composiciones de agentes activos nanoparticulados y se incorporan específicamente como referencia. Ninguna de estas referencias describe composiciones nanoparticuladas de sildenafilo, incluyendo sildenafilo en forma de base libre.

Se describen composiciones de pequeñas partículas amorfas, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.783.484 para "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4.826.689 para "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds"; 4.997.454 para "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds"; 5.741.522 para "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; y 5.776.496, para "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter". Estas referencias no describen sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado.

B. Antecedentes con respecto a sildenafilo en forma de base libre y citrato de sildenafilo

El sildenafilo, incluyendo sildenafilo en forma de base libre y citrato de sildenafilo, es un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (PDE5). La PDE5 es una fosfodiesterasa específica de guanosina-3',5'-monofosfato cíclico (GMPc) que pertenece a una clase de fosfodiesterasas que regulan diversas funciones celulares catalizando la hidrólisis de las moléculas de segundos mensajeros (GMPc) y adenosina-3',5'-monofosfato cíclico (AMPc). Boolell et al., Int'l J. Impot. Res., 8: 47 (1996).

Se analiza el sildenafilo, también conocido como 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pi-
rimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina, así como métodos de preparación de este compuesto y sales y derivados del mismo y métodos de uso para el tratamiento de la disfunción eréctil (DE) en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.250.534 para "Pyrazolopyrimidinone Antianginal Agents" y 6.469.012 para "Pyrazolopyrimidinones for the Treatment of Impotence". Véase también el documento EP 463.756.

El sildenafilo en forma de base libre tiene la siguiente estructura:

1

De acuerdo con el Physician's Desk Reference (2003), el citrato de sildenafilo tiene la siguiente fórmula química estructural:

2

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El sildenafilo, incluyendo sildenafilo en forma de base libre y citrato de sildenafilo, es un inhibidor selectivo de la PDE5 específica de GMPc. Véase The Physicians' Desk Reference, 55ª Ed., pág. 2454 (2001). El sildenafilo muestra la siguiente selectividad con respecto a PDE5: > 80 veces para PDE1, > 1000 veces para PDE2 y PDE4 y >\sim 4.000 veces para PDE3. Sin embargo, el sildenafilo sólo es aproximadamente 10 veces más potente para PDE5 en comparación con PDE6, y la inhibición de PDE6 ha causado alteraciones visuales en algunos sujetos.

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El citrato de sildenafilo, que se comercializa con el nombre comercial de VIAGRA® (Pfizer, Inc., Estados Unidos) en comprimidos de 25, 50 y 100 mg, también se conoce como citrato de 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina.

El citrato de sildenafilo tiene una fórmula empírica de C_{22}H_{30}N_{6}O_{4}S\cdotC_{6}H_{8}O_{7} y un peso molecular de 666,71. Véase The Physicians' Desk Reference, 55ª Ed., pág. 2534 (2001); y The Merck Index, 13ª Ed., pág. 1523 (Merck & Co. 2001). El citrato de sildenafilo tiene una solubilidad de 3,5 mg/ml en agua. Véase The Physicians' Desk Reference en la pág. 2534.

La biodisponibilidad absoluta del citrato de sildenafilo es del 40% y la farmacocinética es proporcional a la dosis en el intervalo de 25-100 mg. Véase The Physicians' Desk Reference, 55ª Ed., pág. 2535 (2001).

En varones adultos sanos, un dosis oral de 100 mg de citrato de sildenafilo da como resultado una C_{máx} media de 440 ng/ml, un T_{máx} de 60 minutos y un t_{1/2} de aproximadamente 4 horas. La absorción se produce principalmente en el intestino delgado, por lo tanto, el vaciado gástrico es importante para el comienzo de la acción. La administración de citrato de sildenafilo con una dieta rica en grasas provoca un retraso medio en el T_{máx} de 60 minutos y una reducción media de la C_{máx} del 29%. Véase The Physicians' Desk Reference, 55ª Ed., pág. 2535 (2001).

El citrato de sildenafilo ha sido ensayado y autorizado por la FDA para el tratamiento de alivio de la DE solamente en varones; sin embargo, también puede ser útil en el tratamiento de la disfunción sexual femenina y se está ensayando en la actualidad con este fin.

Los efectos secundarios asociados con citrato de sildenafilo incluyen cefalea, rubefacción, efectos visuales y dispepsia. El citrato de sildenafilo está contraindicado en sujetos que están tomando nitratos orgánicos.

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1. Sildenafilo y disfunción sexual

La PDE5, que se inhibe específicamente por sildenafilo, está implicada en los mecanismos de la disfunción sexual tanto masculina como femenina. Las investigaciones relacionadas con la disfunción sexual masculina se centran principalmente en la DE, que se define como la incapacidad persistente de un hombre de conseguir y/o mantener una erección adecuada para un rendimiento sexual satisfactorio. NIH Consensus Statement of Impotence, Int'l J. Impot. Res., 5: 181 (1993). El citrato de sildenafilo (VIAGRA®; Pfizer, Inc., Estados Unidos) es el primer, y actualmente el único, inhibidor de PDE5 autorizado por la FDA para el tratamiento de la DE. En este momento, el citrato de sildenafilo no está autorizado para su uso en el tratamiento de la disfunción sexual femenina; sin embargo, este uso del citrato de sildenafilo se está evaluando actualmente en ensayos clínicos.

La DE afecta a 152 millones de hombres estimados en todo el mundo. Aytac et al., BJU Int'l, 84: 50 (1999). Entre el 2 y el 7% de la población humana masculina sufre de DE, aumentando la prevalencia con la edad. Leu, N. Engl. J. Med., 342: 1802 (2000). Sólo en Estados Unidos, por ejemplo, se estima que actualmente hay hasta 30 millones de varones aquejados de DE y se esperan 617.000 nuevos casos de DE anualmente en hombres de edades entre los 40 y 69 años. NIH Publication Nº 95-3923 (1995). Además de la edad, son otros factores que aumentan la probabilidad de DE enfermedades cardíacas, hipertensión, diabetes y medicaciones asociadas con estas afecciones. Feldman et al., J. Urol., 151: 54 (1994).

Debido a que hasta el 80% de los casos de DE tienen una etiología fisiológica, es deseable tratar eficazmente la DE dirigiéndose al origen fisiológico del problema. NIH Publication Nº 95-3923 (1995). El sildenafilo, que es un inhibidor selectivo de PDE5, es útil en el tratamiento de la DE. Boolell et al., Br. J. Urol., 78: 257-61 (1996).

En los varones sanos, la estimulación sexual desencadena la liberación de óxido nítrico (NO) a partir de las neuronas no adrenérgicas y no colinérgicas en el cuerpo cavernoso del pene. El NO activa la guanilato ciclasa, que cataliza la conversión de 5'-trifosfato de guanosina (5-GTP) en 3',5'-GMPc. El GMPc media la transducción de la señal intracelular a través de una cascada de activación de proteínas. Esta cascada de señalización celular da como resultado concentraciones intracelulares de Ca^{2+} reducidas, provocando la relajación de los músculos lisos del pene, la vasodilatación del cuerpo cavernoso y, en última instancia, la erección. Moreland et al., JPET, 296: 225 (2001).

La inhibición de PDE5 por sildenafilo potencia la acción normal del NO y del GMPc. Véase Boolell et al., Br. J. Urol., 78: 257-61 (1996); y Boolell et al., Int. J. Impot. Res., 8: 47-52 (1996). La inhibición de PDE5 por sildenafilo en el cuerpo cavernoso conduce a un aumento en el nivel intracelular de GMPc, relajando la musculatura lisa del cuerpo cavernoso y permitiendo el flujo de sangre hacia el interior del cuerpo cavernoso, dando como resultado una erección. Así, el sildenafilo no provoca directamente una erección, sino que intensifica la acción del NO liberado durante la estimulación sexual. Andersson y Wagner, Physiol Rev., 75: 191-236 (1995).

Sólo recientemente, la disfunción sexual femenina ha sido el centro de los estudios que implican al sildenafilo, pero actualmente se piensa que tiene una base fisiológica similar a la DE. La disfunción sexual femenina se define como trastornos del deseo sexual, de la excitación o de la capacidad para alcanzar el orgasmo. La disfunción sexual femenina también incluye trastornos de dolor sexual. Se estima que aproximadamente 40 millones de mujeres en Estados Unidos experimentan alguna forma de trastorno sexual. Al contrario que los hombres, la incidencia de la disfunción sexual femenina no se correlaciona con la edad. La incidencia de la disfunción sexual femenina se distribuye uniformemente entre mujeres de 18 a 59 años de edad.

Debido a las similitudes entre el cuerpo cavernoso y el clítoris con respecto a tanto la estructura como a la inervación, se piensa que el mecanismo de la disfunción sexual femenina y, por consiguiente, el tratamiento de la disfunción sexual femenina, reflejan los de la DE en varones.

Una composición de sildenafilo útil en el tratamiento de la disfunción sexual debe tener ciertas características. Debe absorberse fácilmente a partir del tracto gastrointestinal, alcanzar rápidamente el tejido diana sin afectar al sistema vascular, inhibir selectivamente a PDE5 y tener una deposición insignificante en otros tejidos. Las composiciones de sildenafilo que carecen de una selectividad suficiente por PDE5 en comparación con otras isoformas de PDE pueden causar efectos secundarios desagradables o potencialmente peligrosos, debido a la inhibición de isoformas de PDE responsables de la modulación de la señal para otros procesos celulares.

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2. Sildenafilo y otras afecciones

Aunque el centro de la investigación del sildenafilo ha sido la disfunción sexual, la capacidad de este compuesto para lograr la relajación del músculo liso lo hace útil en el tratamiento de otras afecciones. Por ejemplo, el sildenafilo puede ser particularmente útil en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal, por ejemplo, el síndrome del intestino irritable.

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3. Propiedades adversas del citrato de sildenafilo

A pesar de la seguridad que ha demostrado el citrato de sildenafilo para el tratamiento de la DE, el fármaco causa todavía efectos secundarios. Algunos sujetos describen molestias gastrointestinales, alteraciones visuales, rubefacción, dolores de cabeza, espalda y musculares e hipotensión. Estos efectos secundarios se deben, en parte, a la inhibición de isoformas de PDE distintas de PDE5, así como a los niveles de absorción significativamente diferentes que se observan entre la administración en condiciones de alimentación y de ayuno. Por ejemplo, se sabe que las alteraciones visuales experimentadas por citrato de sildenafilo están causadas por la inhibición de PDE6 y que la rubefacción se debe a la inhibición de PDE1.

Por lo tanto, es deseable obtener formas de dosificación de sildenafilo que tengan menores efectos secundarios. Además, es deseable administrar la mínima cantidad de sildenafilo que se requiera para proporcionar una respuesta terapéutica satisfactoria.

El sildenafilo está contraindicado en el uso concomitante de nitratos orgánicos, tales como nitroglicerina, porque el fármaco potencia la vasodilatación inducida por nitrato. Actualmente se desconoce la cantidad de tiempo que se requiere para eliminar el sildenafilo del sistema de un sujeto para permitir la administración segura de nitratos. Esto es especialmente preocupante debido a que existe una coincidencia significativa entre la población que es más probable que sufra de DE y los que tienen enfermedades cardíacas y pueden requerir el uso de nitratos. La minimización de la dosificación de sildenafilo daría como resultado una eliminación más rápida de los compuestos.

4. Descripciones anteriores en relación con el sildenafilo

La Patente de Estados Unidos Nº 6.395.300 para "Porous Drug Matrices and Methods of Manufacture Thereof", describe formas de dosificación de fármacos muy poco solubles en agua, incluyendo citrato de sildenafilo. La forma de dosificación consiste en una matriz porosa de fármaco de micropartículas de fármaco. Las matrices de fármaco se preparan mediante: (i) disolución de un fármaco, tal como citrato de sildenafilo, en un disolvente volátil para formar una solución de fármaco, (ii) combinación de al menos un agente formador de poros con la solución de fármaco para formar una emulsión, suspensión o segunda solución y (iii) retirada del disolvente volátil y del agente formador de poros de la emulsión, suspensión o segunda solución para producir la matriz porosa de fármaco. El agente formador de poros puede ser un líquido volátil que sea inmiscible con el disolvente de fármaco o un compuesto sólido volátil.

Una desventaja de esta forma de dosificación y método de preparación es que el método requiere el uso de disolventes volátiles. Las técnicas de precipitación de disolventes para preparar partículas tienden a proporcionar partículas contaminadas con disolventes. Dichos disolventes no pueden retirarse completamente mediante técnicas de fabricación prácticas y puede ser muy difícil y caro, si no imposible, retirar adecuadamente los disolventes residuales a niveles farmacéuticamente aceptables.

Las cantidades de disolventes residuales presentes en productos farmacéuticos están estrictamente limitadas. Por ejemplo, el Método USP 467 especifica que los niveles permisibles de disolventes en agentes farmacéuticos no pueden exceder de 50 ppm para cloroformo y de 100 ppm para otras varias impurezas volátiles orgánicas. Véase el documento AN 228-255, "Headspace Analysis of Organic Volatile Impurities in Bulk Pharmaceutical Chemicals", 1-6 a 2 (Hewlett Packard 1995).

No son deseables ni incluso cantidades traza de disolventes orgánicos porque, además de carecer de cualquier beneficio terapéutico, dichos disolventes pueden ser muy tóxicos. Véase R. James' "The Toxic Effects of Organic Solvents", Ind. Tox., P. L. Williams et al., Eds., 230-259 (Van Nostrand Reinhold Co., Nueva York, NY 1985). Los disolventes orgánicos pueden causar depresión del sistema de la actividad del sistema nervioso central (SNC) e irritación de membranas y tejidos. Ídem, en 230-231. Debido a que la mayoría de disolventes orgánicos con pocos o ningún grupo funcional (que habitualmente sirven para aumentar la solubilidad en agua) son muy lipófobos, todos poseen grados variables de actividad depresora del SNC. Ídem,en 231. Todos los disolventes orgánicos tienen algunas propiedades irritantes. Debido a que las membranas celulares del interior del cuerpo son en su mayor parte una matriz de proteínas-lípidos, los disolventes orgánicos son ideales para extraer la porción grasa o lipídica fuera de la membrana. Este desengrasado de la piel causa irritación y daño celular y puede lesionar seriamente la piel, los pulmones y los ojos. Después de la absorción sistémica, otras toxicidades agudas son la hepatotoxicidad (toxicidad hepática), la nefrotoxicidad (riñón) y arritmias cardíacas inducidas por una sensibilización del corazón a catecolaminas. Ídem, en 232.

La Patente de Estados Unidos Nº 6.395.300 muestra que los agentes activos nanoparticulados son indeseables ya que "pueden ser difíciles de producir y de mantener en una forma estable debido a la tendencia de las nanopartículas a flocular o aglomerarse, particularmente si no están en presencia de agentes modificadores de superficie adsorbidos o revestidos sobre las partículas". La patente también muestra que la molienda o trituración húmeda de agentes activos farmacéuticos es indeseable "ya que puede llevar varios días procesar un sólo lote, puede ser difícil y/o costoso aumentar a escala el proceso de molienda o trituración, puede ser difícil realizar el proceso asépticamente y es difícil eliminar los desprendimientos de medios de molienda en el producto".

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 20020142050, para "Porous Drug Matrices and Methods of Manufacture Thereof", tiene la misma descripción que y reivindica prioridad sobre la Patente de Estados Unidos Nº 6.395.300.

Las Patentes de Estados Unidos Nº 6.395.736 y 6.391.869, ambas para "Compositions and Methods for the Treatment of Anorectal Disorders", se refieren a composiciones y métodos para tratar trastornos anorrectales. Las composiciones comprenden un donador de óxido nítrico junto con un segundo agente, que puede ser un inhibidor de PDE5, tal como sildenafilo.

La Patente de Estados Unidos Nº 6.395.736 muestra que "para aumentar la biodisponibilidad de fármacos, prolongar la eficacia terapéutica y mejorar la conformidad del paciente, se han desarrollado diversas formas de dosificación a lo largo de los años. Éstas incluyen... la administración liposomal y de fármacos mediante nanopartículas (emulsión, suspensión, etc.) y pomadas (Véase Edman, Biopharmaceutics of Ocular Drug Delivery, CRC Press, 1993)". Esta referencia a "nanopartículas" no muestra composiciones nanoparticuladas de la presente invención; en su lugar, se refiere a nanopartículas lipídicas que contienen fármaco solubilizado.

La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 20020003179, para "Media Milling", describe un proceso para preparar una dispersión de partículas sólidas de un sustrato molido en un vehículo fluido. Un ejemplo de un compuesto para moler es sildenafilo. El método comprende utilizar dos tamaños de medios de molienda: grande y pequeño (el uso de múltiples tamaños de medios de trituración para moler agentes activos también se muestra, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Nº 6.431.478 para "Small Scale Mill"). La referencia no muestra la molienda de sildenafilo en forma de base libre, no muestra una composición de sildenafilo que tiene una diferencia mínima en los perfiles farmacocinéticos cuando se administra en condiciones de alimentación en comparación con las de ayuno.

Existe en la técnica una necesidad de composiciones de sildenafilo que superen éste y otros problemas asociados con formulaciones de sildenafilo anteriores. La presente invención satisface estas necesidades.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden partículas de sildenafilo en forma de base libre que tienen un tamaño medio de partícula eficaz de menos de aproximadamente 2 micrómetros. Preferiblemente, las composiciones comprenden partículas de sildenafilo en forma de base libre y al menos un estabilizante superficial asociado con la superficie de las partículas de sildenafilo en forma de base libre. Las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado eliminan sustancialmente el efecto del alimento sobre los perfiles farmacocinéticos de las composiciones.

La presente invención también se refiere a composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado junto con uno o más compuestos de sildenafilo o no de sildenafilo no nanoparticulados (es decir, solubilizados o microparticulados) o agentes activos que no son sildenafilo en forma de base libre nanoparticulados. Si dichos otros agentes activos que no son sildenafilo en forma de base libre tienen un tamaño de partícula nanoparticulado, entonces, preferiblemente, dichos otros agentes activos que no son sildenafilo en forma de base libre tienen uno o más estabilizantes superficiales asociados con la superficie del agente activo.

Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una composición de sildenafilo en forma de base libre de la invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden, preferiblemente, partículas de sildenafilo en forma de base libre que tienen un tamaño medio de partícula eficaz de menos de aproximadamente 2 micrómetros y un vehículo farmacéutico aceptable, así como cualquier excipiente deseado. Preferiblemente, las composiciones también comprenden al menos un estabilizante superficial asociado con la superficie de las partículas de sildenafilo en forma de base libre. Dichas composiciones farmacéuticas pueden comprender además uno o más de los siguientes: (1) sildenafilo no nanoparticulado (en formas de base libre y citrato), (2) agentes activos que no son sildenafilo en forma de base libre no nanoparticulados o (3) agentes activos que no son sildenafilo en forma de base libre nanoparticulados.

Esta invención también se refiere a un método para preparar una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de acuerdo con la invención. Dicho método comprende poner en contacto el sildenafilo en forma de base libre con al menos un estabilizante superficial durante un tiempo y en condiciones suficientes para proporcionar una composición de sildenafilo en forma de base libre que tenga un tamaño medio de partícula eficaz de menos de aproximadamente 2 micrómetros. El uno o más estabilizantes superficiales pueden ponerse en contacto con sildenafilo en forma de base libre antes de, preferiblemente durante o después de la reducción del tamaño de partícula. Además, uno o más agentes activos que no son sildenafilo en forma de base libre pueden reducirse en tamaño al mismo tiempo que el sildenafilo en forma de base libre, para producir una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado y una composición de agente activo que no es sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado. Un agente activo que no es sildenafilo en forma de base libre, que sea no nanoparticulado (solubilizado o microparticulado) o nanoparticulado, también puede añadirse a la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado después de la reducción del tamaño de partícula.

La presente invención se refiere a métodos para usar las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención para afecciones en las que se prescribe un inhibidor de PDE5. Dichas afecciones incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, disfunción eréctil masculina, impotencia, disfunción sexual femenina, disfunción clitoriana, trastorno del deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de la excitación sexual femenina, trastorno del dolor sexual femenino, disfunción orgásmica sexual femenina y disfunción sexual debida a lesiones de la médula espinal.

Otras afecciones que pueden tratarse usando las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención incluyen, pero sin limitación, parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna, obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina de pecho estable, inestable y variante (de Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, afecciones de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, angioplastia coronaria transluminal post-percutánea, enfermedad vascular periférica, apoplejía, tolerancia inducida por nitratos, bronquitis, asma alérgica, asma crónica, rinitis alérgica, glaucoma, enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal, síndrome del intestino irritable, preeclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia a nitratos, esclerosis múltiple, nefropatía diabética, neuropatía diabética periférica, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis dérmica, cáncer, metástasis, calvicie, esófago en cascanueces, fisura anal, hemorroides y vasoconstricción hipóxica.

Dichos métodos comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de acuerdo con la invención. Como alternativa, dichos métodos comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de acuerdo con la invención junto con uno o más agentes que no son sildenafilo en forma de base libre. Dichos agentes activos que no son sildenafilo en forma de base libre pueden estar no nanoparticulados (solubilizados o microparticulados) o nanoparticulados.

Tanto la descripción general anterior como la breve descripción de los dibujos y la descripción detallada siguientes son ejemplares y explicativas y se pretende que proporcionen una explicación adicional de la invención que se reivindica. Otros objetos, ventajas y nuevas características serán fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1: muestra la concentración media de sildenafilo (ng/ml) para la Formulación Nº 2 (sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado), la Formulación Nº 4 (citrato de sildenafilo nanoparticulado) y la Formulación Nº 5 (citrato de sildenafilo microparticulado; Viagra®), administrados en condiciones de alimentación y de ayuno durante un periodo de tiempo de 2 horas; y

la Figura 2: muestra la concentración media de sildenafilo (ng/ml) para la Formulación Nº 2 (sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado), la Formulación Nº 4 (citrato de sildenafilo nanoparticulado) y la Formulación Nº 5 (citrato de sildenafilo microparticulado; Viagra®), administrados en condiciones de alimentación y de ayuno durante un periodo de tiempo de 8 horas.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden partículas de sildenafilo en forma de base libre que tienen un tamaño medio de partícula eficaz de menos de aproximadamente 2 micrómetros. Preferiblemente, las partículas de sildenafilo en forma de base libre tienen uno o más estabilizantes superficiales asociados con la superficie de las partículas de sildenafilo en forma base libre.

Sorprendentemente, se descubrió que las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención demuestran perfiles farmacocinéticos sustancialmente similares cuando se administran en condiciones de alimentación y de ayuno.

En otra realización de la invención, preferiblemente, las composiciones de la invención son bioequivalentes cuando se administran en condiciones de alimentación y de ayuno. Bajo las directrices de la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (USFDA), dos productos o métodos son bioequivalentes si los intervalos de confianza (IC) del 90% para la C_{máx} (concentración máxima) y la AUC (área bajo la curva concentración/tiempo) están entre 0,80 y 1,25. Para Europa, el ensayo de bioequivalencia es si dos productos o métodos tienen un IC del 90% para AUC de entre 0,80 y 1,25 y un IC del 90% para C_{máx} de entre 0,70 y 1,43. (T_{máx} no es importante para las determinaciones de bioequivalencia bajo las directrices reguladoras de la USFDA y europeas).

Esto es significativo ya que significa que no existe una diferencia importante en la cantidad de sildenafilo en forma de base libre absorbido, o en el índice de absorción de sildenafilo en forma de base libre, cuando las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado se administran en el estado de alimentación frente al de ayuno. Por lo tanto, las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención pueden eliminar sustancialmente el efecto del alimento sobre la farmacocinética del fármaco.

Anteriormente a la presente invención, se sabía que formas no nanoparticuladas de citrato de sildenafilo (es decir, Viagra®) presentan una diferencia importante en la absorción de fármaco cuando se administran en condiciones de alimentación en comparación con las de ayuno. Sorprendentemente, se descubrió que esta misma variabilidad alimentación/ayuno se observa con formas nanoparticuladas de citrato de sildenafilo; sólo las formas de dosificación de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado presentaron un perfil farmacocinético sustancialmente similar cuando se administraron en condiciones de alimentación y de ayuno.

Como se describe en los ejemplos a continuación, el Viagra® administrado en condiciones de alimentación y de ayuno presentaba una AUC_{inf} de 2514 ng/ml\cdoth y 1749,6 ng/ml\cdoth, respectivamente -una diferencia de 764,4 ng/ml\cdoth o de \sim 30%. Una composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado administrada en condiciones de alimentación y de ayuno presentaba una AUC_{inf} de 1335,2 ng/ml\cdoth y 897,8 ng/ml\cdoth, respectivamente -una diferencia de 437,4 ng/ml\cdoth o de \sim 33%. Sorprendentemente, al contrario que estos resultados, una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado administrada en condiciones de alimentación y de ayuno, presentaba una AUC_{inf} de 2127,8 ng/ml\cdoth y 2105,3 ng/ml\cdoth, respectivamente -una diferencia de 22,5 ng/ml\cdoth o de aproximadamente el 1%. Una diferencia de 22,5 ng/ml\cdoth es aproximadamente 40 veces menor que la variabilidad alimentación/ayuno observada con el Viagra® y más de 19 veces menor que la variabilidad alimentación/ayuno observada con una composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado.

Además, como se define adicionalmente en los ejemplos a continuación, los perfiles de T_{máx} y C_{máx} para la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado fueron sustancialmente similares cuando se administraron en condiciones de alimentación y de ayuno: diferencia de \sim 11% para C_{máx} y una diferencia del 4% para T_{máx}. Al contrario, tanto el Viagra® como las composiciones de citrato de sildenafilo nanoparticulado mostraron resultados radicalmente diferentes para T_{máx} y C_{máx} cuando las formulaciones se administraron en condiciones de alimentación en comparación con las de ayuno: para Viagra®, una diferencia de \sim 23% en C_{máx} y una diferencia del 60% en T_{máx} y para la composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado, una diferencia del 49% en C_{máx} y una diferencia del 52% en T_{máx}.

Los beneficios de una forma de dosificación que elimina sustancialmente el efecto del alimento incluyen una forma de dosificación más segura, así como un aumento de la comodidad del paciente, aumentando por lo tanto la conformidad del sujeto, puesto que el sujeto no tiene que asegurarse de si se está tomando una dosis con o sin alimento.

Preferiblemente, la diferencia en la AUC de las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención, cuando se administran en el estado de alimentación frente al de ayuno, es menor de aproximadamente el 35%, menor de aproximadamente el 30%, menor de aproximadamente el 25%, menor de aproximadamente el 20%, menor de aproximadamente el 15%, menor de aproximadamente el 10%, menor de aproximadamente el 5%, menor de aproximadamente el 3%, menor de aproximadamente el 1% o esencialmente no diferente.

Además, preferiblemente, la diferencia en la C_{máx} de las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención, cuando se administran en el estado de alimentación frente al de ayuno, es menor de aproximadamente el 50%, menor de aproximadamente el 40%, menor de aproximadamente el 30%, menor de aproximadamente el 20%, menor de aproximadamente el 15%, menor de aproximadamente el 10%, menor de aproximadamente el 5%, menor de aproximadamente el 3% o esencialmente no diferente.

Por último, preferiblemente, la diferencia en el T_{máx} de las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención, cuando se administran en el estado de alimentación frente al de ayuno, es menor de aproximadamente el 60%, menor de aproximadamente el 50%, menor de aproximadamente el 40%, menor de aproximadamente el 30%, menor de aproximadamente el 20%, menor de aproximadamente el 15%, menor de aproximadamente el 10%, menor de aproximadamente el 5%, menor de aproximadamente el 3% o esencialmente no diferente.

Otra ventajas de las composiciones de sildenafilo en forma de base libre de la invención, en comparación con composiciones de sildenafilo no nanoparticulado y/o composiciones de citrato de sildenafilo nanoparticulado pueden incluir, pero sin limitación: (1) comienzo de acción más rápido; (2) menor tamaño de comprimido u otra forma de dosificación sólida o menor volumen si en una forma de dosificación líquida; (3) se requieren menores dosis de fármaco para obtener el mismo efecto farmacológico; (4) eliminación más rápida del torrente sanguíneo debido a las menores dosis, permitiendo por lo tanto la administración segura de nitratos; (5) biodisponibilidad aumentada; (6) perfiles farmacocinéticos mejorados, tales como perfiles de C_{máx}, T_{máx} y/o AUC mejorados; (7) un índice de disolución aumentado; (8) composiciones bioadhesivas de sildenafilo en forma base libre; (9) las composiciones no requieren el uso de disolventes potencialmente tóxicos; y (10) las composiciones de sildenafilo en forma de base libre de la invención pueden usarse juntos con otros agentes activos.

Además, la invención incluyen las composiciones de sildenafilo en forma de base libre de la invención formuladas o coadministradas con uno o más agentes activos que no son sildenafilo en forma de base libre, no nanoparticulados (solubilizados o microparticulados) o nanoparticulados. También se incluyen en la invención métodos de uso y de dichas composiciones de combinación.

Las formulaciones nanoparticuladas de sildenafilo en forma de base libre pueden administrarse con complementos que se sabe que están implicados en la biosíntesis del GMPc. Por ejemplo, la L-arginina está implicada en la biosíntesis del NO y, por lo tanto, la administración de sildenafilo en forma de base libre junto con L-arginina puede potenciar la eficacia global de la composición.

Se describen a continuación otros tipos ejemplares de agentes activos que pueden usarse junto con las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención. Si el agente activo que no es sildenafilo en forma de base libre tiene un tamaño de partícula nanoparticulado, entonces preferiblemente dicho agente activo que no es sildenafilo en forma de base libre tiene uno o más estabilizantes superficiales asociados con la superficie del agente activo. El o los estabilizantes superficiales pueden ser iguales o diferentes del o de los estabilizantes superficiales asociados con la superficie del sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado.

La presente invención se describe en este documento usando varias definiciones, como se expone a continuación y en toda la solicitud.

El término "aproximadamente" se entenderá por los especialistas en la técnica y variará en cierto grado según el contexto en que se use. Si existen usos del término que no están claros para los especialistas en la técnica, dado el contexto en el que se usa, el término "aproximadamente" significará hasta más o menos el 10% del término en particular.

Como se usa en este documento con respecto a partículas de fármaco estables, el término "estable" incluye, pero sin limitación, uno o más de los siguientes parámetros: (1) que las partículas de sildenafilo en forma de base libre no floculan o se aglomeran de forma perceptible, debido a fuerzas de atracción interpartícula, o aumentan significativamente en tamaño de partícula de otro modo con el tiempo; (2) que la estructura física de las partículas de sildenafilo en forma de base libre no se altera con el tiempo, tal como por conversión de una fase amorfa en una fase cristalina; (3) que las partículas de sildenafilo en forma de base libre son químicamente estables; y/o (4) cuando el sildenafilo en forma de base libre no se ha sometido a una etapa de calentamiento a o por encima del punto de fusión del sildenafilo en forma de base libre en la preparación de las nanopartículas de la invención.

La expresión "agentes activos no nanoparticulados" se refiere a composiciones de agentes activos solubilizados o agentes activos particulados que tienen un tamaño medio de partícula eficaz de más de aproximadamente 2 micrómetros. Los agentes activos nanoparticulados, como se han definido en este documento, tienen un tamaño medio de partícula eficaz de menos de aproximadamente 2 micrómetros.

A. Características preferidas adicionales de las composiciones de sildenafilo en forma de base libre de la invención 1. Comienzo rápido de la actividad

El uso de formulaciones de sildenafilo convencionales para el tratamiento de disfunciones sexuales masculinas y femeninas no es ideal debido al comienzo de acción retardado. Las formulaciones de sildenafilo convencionales tienen un T_{máx} de aproximadamente 60 minutos. Por lo tanto, las formulaciones de sildenafilo convencionales requieren una planificación anticipada de la actividad sexual, impidiendo la espontaneidad. Además, las formulaciones de sildenafilo convencionales de acción lenta fomentan una dosificación innecesaria, debido a la previsión de una actividad sexual que puede o no suceder.

Al contrario, las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención, cuando se formulan en una dosificación adecuada para permitir un comienzo rápido de su actividad, tal como un pulverizador de aerosol nasal o pulmonar (en polvo seco, no acuoso o acuoso), puede proporcionar efectos terapéuticos más rápidos. Dichas formas de dosificación de las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención son útiles en el tratamiento de disfunciones sexuales en las que la espontaneidad es importante y en las que existe un potencial de habituación farmacológica.

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2. Biodisponibilidad aumentada

Las composiciones de sildenafilo en forma de base libre de la invención presentan, preferiblemente, una biodisponibilidad aumentada a la misma dosis y requieren dosis menores en comparación con composiciones anteriores de sildenafilo no nanoparticulado, así como en comparación con composiciones de citrato de sildenafilo nanoparticulado.

Cualquier fármaco, incluyendo el sildenafilo, puede tener efectos secundarios adversos. Por lo tanto, se desean menores dosis de sildenafilo que puedan conseguir los mismos o mejores efectos terapéuticos que los observados con mayores dosis de composiciones de sildenafilo no nanoparticulado y/o composiciones de citrato de sildenafilo nanoparticulado. Dichas dosis menores pueden realizarse con las composiciones de sildenafilo en forma de base libre de la invención, porque la mayor biodisponibilidad observada con las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado significa que se requieren menores dosis de sildenafilo en forma base libre para obtener el efecto terapéutico deseado.

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3. Perfiles de facilidad de redispersión de las composiciones de sildenafilo en forma de base libre de la invención

Una característica adicional de las composiciones de sildenafilo en forma de base libre de la invención es que las composiciones se redispersan de tal modo que el tamaño medio de partícula eficaz de las partículas de sildenafilo en forma de base libre redispersas es menor de aproximadamente 2 micrómetros. Esto es significativo, ya que si tras la administración las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención no se redispersan hasta un tamaño de partícula sustancialmente nanoparticulado, entonces la forma de dosificación puede perder los beneficios proporcionados por la formulación de sildenafilo en forma de base libre en un tamaño de partícula nanoparticulado.

Las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado se benefician del pequeño tamaño de partícula del sildenafilo en forma de base libre; si las partículas de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado no se redispersan en los pequeños tamaños de partícula tras la administración, entonces se forman "grumos" o aglomerados de partículas de sildenafilo en forma de base libre, debido a la extremadamente elevada energía libre de superficie del sistema nanoparticulado y a la fuerza impulsora termodinámica para conseguir una reducción global de la energía libre. Con la formación de dichas partículas aglomeradas, biodisponibilidad de la forma de dosificación puede caer por debajo de la observada con la forma de dispersión líquida de la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado.

Además, las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención presentan, preferiblemente, una redispersión espectacular de las partículas de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado tras la administración a un mamífero, tal como un ser humano o animal, como se demuestra por la reconstitución/redispersión en un medio acuoso biorrelevante, de tal modo que el tamaño medio de partícula eficaz de las partículas de sildenafilo en forma de base libre redispersas es menor de aproximadamente 2 micrómetros. Dichos medios acuosos biorrelevantes pueden ser cualquier medio acuoso que presente la fuerza iónica y pH deseados, constituyendo la base de la biorrelevancia de los medios. El pH y la fuerza iónica deseados son los que son representativos de las condiciones fisiológicas que se encuentran en el cuerpo humano. Dichos medios acuosos biorrelevantes pueden ser, por ejemplo, soluciones acuosas de electrolitos o soluciones acuosas de cualquier sal, ácido o base, o una combinación de las mismas, que presenten el pH y la fuerza iónica deseados.

Se conoce bien en la técnica el pH biorrelevante. Por ejemplo, en el estómago del ser humano, el pH varía desde ligeramente inferior a 2 (pero típicamente superior a 1) hasta 4 ó 5. En el intestino delgado del ser humano, el pH puede variar de 4 a 6 y en el colon del ser humano puede variar de 6 a 8. También se conoce bien en la técnica la fuerza iónica biorrelevante. El fluido gástrico del estado de ayuno tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0,1 M, mientras que el fluido intestinal del estado de ayuno tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0,14. Véase, por ejemplo, Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women", Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997).

Se piensa que el pH y la fuerza iónica de la solución de ensayo es más crítico que el contenido químico específico. Por consiguiente, pueden obtenerse valores de pH y de fuerza iónica apropiados a través de numerosas combinaciones de ácidos fuertes, bases fuertes, sales, pares ácido-base conjugados sencillos o múltiples (es decir, ácidos débiles y las sales correspondientes de esos ácidos), electrolitos monopróticos y polipróticos, etc.

Las soluciones de electrolitos representativas pueden ser, pero sin limitación, soluciones de HCl, que varían en concentración desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 0,1 M y soluciones de NaCl, que varían en concentración desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 0.1 M, y mezclas de las mismas. Por ejemplo, las soluciones de electrolitos pueden ser, pero sin limitación, de HCl aproximadamente 0,1 M o menos, de HCl aproximadamente 0,01 M o menos, de HCl aproximadamente 0,001 M o menos, de NaCl aproximadamente 0,1 M o menos, de NaCl aproximadamente 0,01 M o menos, de NaCl aproximadamente 0,001 M o menos y mezclas de las mismas. De estas soluciones de electrolitos, la de HCl 0,01 M y/o la de NaCl 0,1 M son más representativas de condiciones fisiológicas de seres humanos en ayunas, debido a las condiciones de pH y de fuerza iónica del tracto gastrointestinal proximal.

Las concentraciones de electrolitos de HCl 0,001 M, HCl 0,01 M y HCl 0,1 M se corresponden con pH 3, pH 2 y pH 1, respectivamente. Por lo tanto, una solución de HCl 0,01 M simula las condiciones ácidas típicas que se encuentran en el estómago. Una solución de NaCl 0,1 M proporciona una aproximación razonable a las condiciones de fuerza iónica que se encuentran por todo el cuerpo, incluyendo los fluidos gastrointestinales, aunque pueden emplearse concentraciones mayores de 0,1 M para simular condiciones de alimentación en el interior del tracto GI humano.

Las soluciones ejemplares de sales, ácidos, bases o combinaciones de las mismas que presentan el pH y la fuerza iónica deseados incluyen, pero sin limitación, sales del ácido fosfórico/fosfato + sales de cloruro sódico, potásico y cálcico, sales del ácido acético/acetato + sales de cloruro sódico, potásico y cálcico, sales del ácido carbónico/bicarbonato + sales de cloruro sódico, potásico y cálcico y sales del ácido cítrico/citrato + sales de cloruro sódico, potásico y cálcico.

En otras realizaciones de la invención, las partículas de sildenafilo en forma de base libre redispersas de la invención (redispersas en un medio acuoso, biorrelevante o en cualquier otro medio adecuado) tienen un tamaño medio de partícula eficaz de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm o menos de aproximadamente 50 nm, medido mediante métodos de dispersión de luz, microscopía u otros métodos apropiados.

La expresión "un tamaño medio de partícula eficaz de menos de aproximadamente 2000 nm" se refiere a que al menos el 50% de las partículas de sildenafilo en forma de base libre tienen un tamaño de partícula menor que el medio eficaz, en peso, es decir, menor que aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, etc., cuando se mide mediante las técnicas señaladas anteriormente. Preferiblemente, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95% o al menos aproximadamente el 99% de las partículas de sildenafilo en forma de base libre tienen un tamaño de partícula menor que el medio eficaz, es decir, menor que aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc.

La facilidad de redispersión puede ensayarse usando cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véanse, por ejemplo, las secciones de ejemplos de la Patente de Estados Unidos Nº 6.375.986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate".

4. Composiciones bioadhesivas de sildenafilo en forma de base libre

Las composiciones bioadhesivas de sildenafilo en forma de base libre de la invención comprenden al menos un estabilizante superficial catiónico, que se describe con más detalle a continuación. Las formulaciones bioadhesivas de sildenafilo en forma de base libre presentan una bioadhesión excepcional a superficies biológicas, tales como mucosas.

El término bioadhesión se refiere a cualquier interacción de atracción entre dos superficies biológicas o entre una superficie biológica y otra sintética. En el caso de composiciones bioadhesivas de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado, el término bioadhesión se usa para describir la adhesión entre la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado y un sustrato biológico (es decir, mucina gastrointestinal, tejido pulmonar, mucosa nasal, etc.). Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 6.428.814 para "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers", que se incorpora específicamente como referencia.

Las composiciones bioadhesivas de sildenafilo en forma de base libre de la invención son útiles en cualquier situación en la que es deseable aplicar las composiciones a una superficie biológica. Las composiciones bioadhesivas de sildenafilo en forma de base libre recubren la superficie diana con una película continua y uniforme que se es invisible al ojo humano desnudo.

Una composición bioadhesiva de sildenafilo en forma de base libre enlentece el tránsito de la composición y algunas partículas de sildenafilo en forma de base libre muy probablemente se adherirán también a otros tejidos distintos de las células mucosas y, por lo tanto, proporcionarán una exposición prolongada al sildenafilo en forma de base libre, aumentando por lo tanto la absorción y la biodisponibilidad de la dosificación administrada.

5. Perfiles farmacocinéticos de las composiciones de sildenafilo en forma de base libre de la invención

La presente invención proporciona composiciones de sildenafilo en forma base libre nanoparticulado que tienen un perfil farmacocinético deseable cuando se administran a sujetos mamíferos. El perfil farmacocinético deseable puede incluir una o más de las siguientes características: (1) el T_{máx} de una dosis administrada de una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado puede ser menor que el de una composición de sildenafilo no nanoparticulado o menor que el de una composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado, administradas a la misma dosificación; (2) la C_{máx} de una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado puede ser mayor que la C_{máx} de una composición de sildenafilo no nanoparticulado o mayor que la C_{máx} de una composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado, administradas a la misma dosificación; y/o (3) la AUC de una composición de sildenafilo nanoparticulado puede ser mayor que la AUC de una composición de sildenafilo no nanoparticulado o mayor que la AUC de una composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado, administradas a la misma dosificación.

En varones adultos sanos, una dosis oral de 100 mg de citrato de sildenafilo da como resultado una C_{máx} media de 440 ng/ml y un T_{máx} de 60 minutos.

Para composiciones nanoparticuladas de sildenafilo en forma de base libre de acuerdo con la invención, una dosis oral de 100 mg en varones adultos sanos da como resultado una C_{máx} media de más de aproximadamente 440 ng/ml, un T_{máx} de menos de aproximadamente 60 minutos, o una combinación de los mismos.

En ensayos farmacocinéticos comparativos con una composición de sildenafilo no nanoparticulado (por ejemplo, Viagra®) o una composición nanoparticulada de citrato de sildenafilo, una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado, administrada a la misma dosificación, presenta preferiblemente un T_{máx} que es menor que aproximadamente el 200%, menor que aproximadamente el 175%, menor que aproximadamente el 150%, menor que aproximadamente el 125%, menor que aproximadamente el 100%, menor que aproximadamente el 90%, menor que aproximadamente el 80%, menor que aproximadamente el 70%, menor que aproximadamente el 60%, menor que aproximadamente el 50%, menor que aproximadamente el 40%, menor que aproximadamente el 30%, menor que aproximadamente el 25%, menor que aproximadamente el 20%, menor que aproximadamente el 15% o menor que aproximadamente el 10% del T_{máx} que presentan la composición de sildenafilo no nanoparticulado o la composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado.

Las composiciones de sildenafilo en forma de base libre de la invención tienen, preferiblemente, un T_{máx} de menos de aproximadamente 1,5 horas, menos de aproximadamente 1,25 horas, menos de aproximadamente 1,0 horas, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 45 minutos, menos de aproximadamente 35 minutos, menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 25 minutos, menos de aproximadamente 20 minutos, menos de aproximadamente 15 minutos o menos de aproximadamente 10 minutos.

En ensayos farmacocinéticos comparativos con una composición de sildenafilo no nanoparticulado (por ejemplo, Viagra®) o una composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado, una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado, administrada a la misma dosificación, presenta preferiblemente una C_{máx} que es mayor que aproximadamente el 5%, mayor que aproximadamente el 10%, mayor que aproximadamente el 15%, mayor que aproximadamente el 20%, mayor que aproximadamente el 30%, mayor que aproximadamente el 40%, mayor que aproximadamente el 50%, mayor que aproximadamente el 60%, mayor que aproximadamente el 70%, mayor que aproximadamente el 80%, mayor que aproximadamente el 90%, mayor que aproximadamente el 100%, mayor que aproximadamente el 110%, mayor que aproximadamente el 120%, mayor que aproximadamente el 130%, mayor que aproximadamente el 140% o mayor que aproximadamente el 150% de la C_{máx} que presentan la composición de sildenafilo no nanoparticulado o la composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado.

Después de la administración de una dosis oral de 100 mg de una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención, la C_{máx} resultante es preferiblemente mayor de aproximadamente 440 ng/ml, mayor de aproximadamente 450 ng/ml, mayor de aproximadamente 500 ng/ml, mayor de aproximadamente 550 ng/ml, mayor de aproximadamente 600 ng/ml, mayor de aproximadamente 650 ng/ml, mayor de aproximadamente 700 ng/ml, mayor de aproximadamente 750 ng/ml, mayor de aproximadamente 800 ng/ml, mayor de aproximadamente 850 ng/ml, mayor de aproximadamente 900 ng/ml, mayor de aproximadamente 950 ng/ml, mayor de aproximadamente 1000 ng/ml, mayor de aproximadamente 1050 ng/ml, mayor de aproximadamente 1100 ng/ml, mayor de aproximadamente 1150 ng/ml, mayor de aproximadamente 1200 ng/ml, mayor de aproximadamente 1250 ng/ml, mayor de aproximadamente 1300 ng/ml, de aproximadamente 1350 ng/ml o mayor de aproximadamente 1400 ng/ml.

En ensayos farmacocinéticos comparativos con una composición de sildenafilo no nanoparticulado (por ejemplo, Viagra®) o una composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado, una composición de sildenafilo en forma base libre nanoparticulado, administrada a la misma dosificación, presenta preferiblemente una AUC que es mayor que aproximadamente el 5%, mayor que aproximadamente el 10%, mayor que aproximadamente el 15%, mayor que aproximadamente el 20%, mayor que aproximadamente el 30%, mayor que aproximadamente el 40%, mayor que aproximadamente el 50%, mayor que aproximadamente el 60%, mayor que aproximadamente el 70%, mayor que aproximadamente el 80%, mayor que aproximadamente el 90%, mayor que aproximadamente el 100%, mayor que aproximadamente el 110%, mayor que aproximadamente el 120%, mayor que aproximadamente el 130%, mayor que aproximadamente el 140% o mayor que aproximadamente el 150% de la AUC que presentan la composición de sildenafilo no nanoparticulado o la composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado.

El perfil farmacocinético deseable, como se usa en este documento, es el perfil farmacocinético medido después de una dosis inicial de sildenafilo en forma de base libre. Las composiciones pueden formularse de cualquier forma, como se describe a continuación.

Cualquier composición de sildenafilo en forma de base libre de acuerdo con la invención y que proporcione un perfil farmacocinético deseado es adecuada para administración de acuerdo con los métodos de la invención.

6. Composiciones de combinación de perfiles farmacocinéticos

En otra realización más de la invención, una primera composición de sildenafilo en forma de base libre que proporciona un perfil farmacocinético deseado se coadministra, se administra de forma secuencial o se combina con al menos otra composición de sildenafilo, que genera un perfil farmacocinético deseado diferente. Pueden coadministrarse, administrarse de forma secuencial o combinarse más de dos composiciones de sildenafilo. Mientras que al menos una de las composiciones de sildenafilo sea una composición de sildenafilo en forma de base libre que tenga un tamaño de partícula nanoparticulado, las una o más composiciones de sildenafilo adicionales (sildenafilo en forma de base libre, citrato de sildenafilo u otra forma de sildenafilo adecuada) pueden estar nanoparticuladas, solubilizadas o tener un tamaño de partícula microparticulado convencional.

Por ejemplo, una primera composición de sildenafilo en forma de base libre puede tener un tamaño de partícula nanoparticulado, que confiere un T_{máx} corto y, típicamente, una C_{máx} mayor. Esta primera composición de sildenafilo en forma de base libre puede combinarse, coadministrarse o administrarse de forma secuencial con una segunda composición que comprende: (1) sildenafilo en forma de base libre que tiene un tamaño de partícula mayor (pero todavía nanoparticulado) y que, por lo tanto, presenta una absorción más lenta, un T_{máx} más largo y, típicamente, una C_{máx} menor; o (2) una composición de sildenafilo microparticulado que presenta un T_{máx} más largo y, típicamente, una C_{máx} menor.

Las segundas, terceras, cuartas, etc., composiciones de sildenafilo pueden diferenciarse de la primera y entre sí, por ejemplo, (1) en los tamaños medios de partícula eficaces de cada composición de sildenafilo; (2) en la dosificación de sildenafilo; y/o (3) en la forma de sildenafilo utilizada. Dicha composición de combinación pueden reducir la frecuencia de dosis requerida.

Preferiblemente, cuando se desea la coadministración de una formulación de "acción rápida" y una formulación "más duradera", las dos formulaciones se combinan dentro de una sola composición, por ejemplo, una composición de liberación doble.

B. Composiciones

La invención proporciona composiciones que comprenden partículas de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado y, preferiblemente, al menos un estabilizante superficial. Preferiblemente, el uno o más estabilizantes superficiales están asociados con la superficie de las partículas de sildenafilo en forma de base libre. Los estabilizantes superficiales útiles en este documento preferiblemente no reaccionan químicamente con las partículas de sildenafilo en forma de base libre o entre sí, pero se piensa que se adsorben o se asocian con la superficie de las partículas de sildenafilo en forma de base libre. Además, preferiblemente, las moléculas individuales del estabilizante superficial están esencialmente libres de enlaces cruzados intermoleculares.

La presente invención incluye composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado junto con uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes no tóxicos fisiológicamente aceptables, denominados en conjunto como vehículos. Las composiciones pueden formularse para inyección por vía parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), administración por vía oral (en forma sólida, líquida o de aerosol), vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, pomadas o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal o tópica y similares.

Las composiciones de sildenafilo en forma fase libre nanoparticulado previstas para un comienzo rápido de la actividad se formulan preferiblemente en un pulverizador nasal o aerosol.

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1. Partículas de sildenafilo en forma de base libre

El término "sildenafilo", como se usa en este documento, incluye sildenafilo en forma de base libre o un derivado del mismo, que es una forma desprotonada de una sal de sildenafilo y que es un inhibidor selectivo de PDE5 específica de GMPc.

El sildenafilo en forma de base libre tiene la siguiente estructura:

3

Las partículas de sildenafilo en forma de base libre pueden estar presentes una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semicristalina, una fase semiamorfa o una mezcla de las mismas.

Las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado se contempla que son útiles en el tratamiento de un amplio abanico de afecciones y trastornos, para los que está indicado un inhibidor de PDE5 potente y selectivo, incluyendo, pero sin limitación, la prevención o tratamiento de trastornos sexuales de mamíferos y afecciones caracterizadas por una motilidad intestinal reducida. En particular, dichas composiciones tienen el potencial de efectos secundarios reducidos, tales como cefalea, dolor de espalda, dolor muscular, erección dolorosa o prolongada, priapismo, hematuria, mareos, erupciones, rubefacción, dispepsia, congestión nasal, alteraciones visuales e hipotensión, en comparación con composiciones de sildenafilo convencionales. Por lo tanto, son particularmente útiles composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención como una alternativa al sildenafilo convencional en sujetos que tienen tendencia a experimentar efectos secundarios significativos con las composiciones de sildenafilo no nanoparticulado tradicionales.

Además, las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado también tienen el potencial de reacciones adversas reducidas con nitratos, debido a que las formulaciones nanoparticuladas permiten la administración de dosis menores de sildenafilo en forma de base libre, permitiendo por lo tanto una eliminación más rápida del sildenafilo en forma de base libre del torrente sanguíneo.

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2. Agentes activos que no son sildenafilo

Las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención pueden comprender además otra forma de sildenafilo -tal como citrato de sildenafilo- o uno o más agentes activos que no son sildenafilo en un tamaño de partícula convencional o nanoparticulado. Los agentes activos adicionales pueden estar presentes en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semicristalina, una fase semiamorfa o una mezcla de las mismas.

Si el agente activo adicional tiene un tamaño de partícula nanoparticulado, entonces tendrá, preferiblemente, uno o más estabilizantes superficiales asociados con la superficie del agente activo. Además, si el agente activo tiene un tamaño de partícula nanoparticulado, entonces es, preferiblemente, muy poco soluble y dispersable en al menos un medio de dispersión líquido. La expresión "muy poco soluble" significa que el agente activo tiene una solubilidad en un medio de dispersión líquido de menos de aproximadamente 30 mg/ml, menos de aproximadamente 20 mg/ml, menos de aproximadamente 10 mg/ml o menos de aproximadamente 1 mg/ml. Los medios de dispersión líquida útiles incluyen, pero sin limitación, agua, soluciones acuosas de sales, aceite de cártamo y disolventes tales como etanol, t-butanol, hexano y glicol.

Dichos agentes activos pueden ser, por ejemplo, un agente terapéutico. Un agente terapéutico puede ser un agente farmacéutico, incluyendo agentes biológicos tales como aminoácidos, proteínas, péptidos y nucleótidos. El agente activo puede seleccionarse de una diversidad de clases de fármacos conocidas, incluyendo, por ejemplo, inhibidores de PDE5 que no son sildenafilo, aminoácidos, proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos antiobesidad, estimulantes del sistema nervioso central, carotenoides, corticosteroides, corticosteroides, inhibidores de elastasa, antifúngicos, terapias oncológicas, antieméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes antiinflamatorios, tales como AINE e inhibidores de COX-2, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos (incluyendo penicilinas), anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos antihistamínicos, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroideos, agentes antivirales, ansiolíticos, sedantes (hipnóticos y neurolépticos), astringentes, agentes bloqueantes de receptores alfa-adrenérgicos, agentes bloqueantes de beta-adrenoceptores, productos y sustitutos sanguíneos, agentes inotrópicos cardíacos, medios de contraste, corticosteroides, antitusígenos (expectorantes y mucolíticos), agentes de diagnóstico, agentes de diagnóstico por imagen, diuréticos, dopaminérgicos (agentes antiparkinsonianos), hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de lípidos, relajantes musculares, parasimpaticomiméticos, calcitonina paratiroidea y bifosfonatos, prostaglandinas, radiofarmacéuticos, hormonas sexuales (incluyendo esteroides), agentes antialérgicos, estimulantes y anorexígenos, simpaticomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores y xantinas.

Puede encontrarse una descripción de estas clases de agentes activos y un listado de especies dentro de cada clase en Martindale's The Extra Pharmacopoeia, 31ª Edición (The Pharmaceutical Press, Londres, 1996), que se incorpora específicamente como referencia. Los agentes activos están disponibles en el mercado y/o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica.

Los inhibidores de PDE5 que no son sildenafilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, vardenafilo, tadalafilo, TA-1790, UK-114542, Compuesto 14, EMD221829, EMR 62 203, T-1032, M-54033, M-54018 o E-4010. La expresión "inhibidor de PDE5" se usa para referirse a cualquier compuesto capaz de inhibir la enzima fosfodiesterasa de tipo 5.

Se describen nutracéuticos y complementos dietéticos ejemplares, por ejemplo, en Roberts et al., Nutraceuticals; The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods (American Nutraceutical Association, 2001), que se incorpora específicamente como referencia. También se describen complementos dietéticos y nutracéuticos en Physicians' Desk Reference for Nutritional Supplements, 1ª Ed. (2001) y The Physicians' Desk Reference for Herbal Medicines, 1ª Ed. (2001), incorporándose también ambos como referencia. Un nutracéutico o complemento dietético, también conocidos como fitoquímicos o alimentos funcionales, es generalmente uno cualquiera de una clase de complementos dietéticos, vitaminas, minerales, hierbas o alimentos curativos que tienen efectos médicos o farmacéuticos sobre el cuerpo. Los nutracéuticos o complementos dietéticos ejemplares incluyen, pero sin limitación, luteína, ácido fólico, ácidos grasos (por ejemplo, DHA y ARA), extractos de frutas y vegetales, complementos vitamínicos y minerales, fosfatidilserina, ácido lipoico, melatonina, glucosamina/condroitina, aloe vera, guggul, glutamina, aminoácidos (por ejemplo, arginina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina), té verde, licopeno, alimentos completos, aditivos alimentarios, hierbas, fitonutrientes, antioxidantes, constituyentes flavonoides de las frutas, aceite de onagra, aceite de linaza, pescado y animales marinos y probióticos. Los nutracéuticos y complementos dietéticos también incluyen alimentos biomodificados, modificados genéticamente para que tenga una propiedad deseada, también conocidos como "farmacoalimentos".

Las terapias de combinación preferidas comprenden una composición útil en métodos de la invención con uno o más agentes activos seleccionados de entre agentes bloqueantes de receptores alfa-adrenérgicos, tales como yohimbina, delacuamina, fenotolamina y doxazosina, prostaglandinas y análogos de prostaglandinas, tales como alprostadil y misoprostol, testosterona, antidepresivos tales como trazodona, L-arginina, apomorfina, donadores de NO y estimulantes del sistema nervioso central.

Son hierbas y nutracéuticos particularmente preferidos de la invención los que se sabe que están implicados en la biosíntesis/mediación del NO y del GMPc, tales como L-arginina, y los que se sabe que mejoran la salud sexual y el bienestar, tales como yohimbina, Cornus officinalis, Cinnamomum aromaticum, Panax ginseng y Pulsatilla pratensis.

El compuesto que se va a administrar junto con una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención puede formularse por separado de la composición de sildenafilo en forma de base libre o coformularse con la composición de sildenafilo en forma de base libre. Cuando una composición de sildenafilo en forma de base libre se coformula con un segundo agente activo, el segundo agente activo puede formularse de cualquier forma adecuada, tal como liberación inmediata, comienzo rápido, liberación sostenida o forma de liberación doble.

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3. Estabilizantes superficiales

La selección de uno o más estabilizantes superficiales para sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado no es trivial y requiere una amplia experimentación para realizar una formulación deseable.

Pueden usarse combinaciones de más de un estabilizante superficial en la invención. Los estabilizantes superficiales útiles que pueden emplearse en la invención incluyen, pero sin limitación, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Los estabilizantes superficiales incluyen compuestos no iónicos, catiónicos, iónicos y zwitteriónicos.

Los ejemplos representativos de estabilizantes superficiales incluyen, pero sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, lauril sulfato sódico, dioctilsulfosuccinato, gelatina, caseína, lecitina (fosfatidas), dextrano, goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato cálcico, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres de alquilo de polioxietileno (por ejemplo, éteres demacrogol tales como cetomacrogol 1000), derivados del aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno (por ejemplo, los Tweens® disponibles en el mercado tales como, por ejemplo,Tween 20® y Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)); glicoles de polietileno (por ejemplo, Carbowaxs 3550® y 934® (Union Carbide)); estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol, superiona y tritón), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68® y F108®, que son copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocida como Poloxamina 908®, que es un copolímero en bloque tetrafuncional que proviene de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N. J.)); Tetronic 1508® (T-1508, una poloxamina) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200®, que es un sulfonato de alquil aril poliéter (Rohm y Haas); Crodestas F-110®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), también conocido como Olin-IOG® o Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA9OHCO, que es C_{18}H_{37}CH_{2}C(O)N(CH_{3})CH_{2}(CHOH)_{4}(CH_{2}OH)_{2} (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; \beta-D-glucopiranósido de n-decilo; \beta-D-maltopiranósido de n-decilo; \beta-D-glucopiranósido de n-dodecilo; \beta-D-maltósido de n-dodecilo; heptanoil-N-metilglucamida; \beta-D-glucopiranósido de n-heptilo; \beta-D-tioglucósido de n-heptilo; \beta-D-glucopiranósido de n-hexilo; nonanoil-N-metilglucamida; \beta-D-glucopiranósido de n-noilo; octanoil-N-metilglucamida; \beta-D-glucopiranósido de n-octilo; \beta-D-tioglucopiranósido de octilo; PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, PEG-derivado de colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatorios de vinilpirrolidona y acetato de vinilo y similares.

Los ejemplos de estabilizantes superficiales catiónicos útiles incluyen, pero sin limitación, polímeros, biopolímeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolípidos y compuestos no poliméricos, tales como estabilizantes zwitteriónicos, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antriul piridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosana, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, bromuro de trimetilamonio de polimetilmetacrilato (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB) y sulfato dimetílico de metacrilato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo.

Otros estabilizantes catiónicos útiles incluyen, pero sin limitación, lípidos catiónicos, compuestos de sulfonio, fosfonio y amonio cuaternario, tales como cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro o bromuro de trimetil amonio de coco, cloruro o bromuro de metil dihidroxietil amonio de coco; cloruro de decil trietil amonio, cloruro o bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de dimetil hidroxietil amonio C_{12-15}, cloruro o bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil (etenoxi)_{4} amonio, cloruro de N-alquil (C_{12-18})dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil (C_{14-18})dimetil-bencil amonio, cloruro de N-tetradecilidmetilbencil amonio monohidrato, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquil y (C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio y sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado y/o una sal de trialquil amonio etoxilado, cloruro de dialquilamonio de dialquilbenceno, cloruro de N-didecildimetil amonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio monohidrato, cloruro de N-alquil(C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio y cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de trimetil amonio C_{12}, C_{15} y C_{17}, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetil-amonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio (ALIQUAT 336^{TM}), POLIQUAT 10^{TM} (polyquaternium 10; Buckman Laboratories, TN), bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina (tales como ésteres de colina de ácidos grasos), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tales como cloruro de esteariltrimonio y cloruro de di-estearildimonio), bromuro o cloruro de cetil piridinio, sales de haluros de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM} (polímeros de sales de amonio cuaternizadas) y ALKAQUAT^{TM} (cloruro de benzalconio) (Alkaril Chemical Company), sales de alquil piridinio; aminas tales como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquilo y vinil piridina, sales de amina, tales como acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio y sal de alquilimidazolio y óxidos de amina; sales de imida azolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, tales como poli[cloruro de dialil dimetilamonio] y poli-[cloruro de N-metil vinil piridinio]; y goma guar catiónica.

Dichos estabilizantes superficiales catiónicos ejemplares y otros estabilizantes superficiales catiónicos útiles se describen en J. Cross y E. Singer, Cationic Surfactants: Analitical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. y D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); y J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990).

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Son estabilizantes superficiales no poliméricos cualquier compuesto no polimérico, tal como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario y compuestos de amonio cuaternario de fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}(^{+}). Para compuestos de fórmula NR_{1}R_{2}R_{3}R_{4}(^{+}):

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(i) ninguno de R_{1}-R_{4} es CH_{3};

(ii) uno de R_{1}-R_{4} es CH_{3};

(iii) tres de R_{1}-R_{4} son CH_{3};

(iv) todos de R_{1}-R_{4} son CH_{3};

(v) dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2} y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena de alquilo de siete átomos de carbono o menos;

(vi) dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2} y uno de R_{1}-R_{4} es una cadena de alquilo de diecinueve átomos de carbono o más;

(vii) dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} es el grupo C_{6}H_{5}(CH_{2})_{n}, en el que n > 1;

(viii) dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2} y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un heteroátomo;

(ix) dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2} y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un halógeno;

(x) dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3}, uno de R_{1}-R_{4} es C_{6}H_{5}CH_{2} y uno de R_{1}-R_{4} comprende al menos un fragmento cíclico;

(xi) dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y uno de R_{1}-R_{4} es un anillo de fenilo; o

(xii) dos de R_{1}-R_{4} son CH_{3} y dos de R_{1}-R_{4} son fragmentos puramente alifáticos.

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Dichos compuestos incluyen, pero sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Quaternium-15), cloruro de diestearildimonio (Quaternium-5), cloruro de dodecil dimetil etilbencil amonio (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, hectorita de Quaternium-18, clorhidrato de dimetilaminoetilcloruro, clorhidrato de cisteína, oleil éter POE (10) fosfato de dietanolamonio, oleil éter POE (3) fosfato de dietanolamonio, cloruro de alconio de sebo, dioctadecilamoniobentonita de dimetilo, cloruro de estearalconio, bromuro de domifeno, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de laurtrimonio, diclorhidrato de etilendiamina, clorhidrato de guanidina, piridoxina HCl, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbencetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, polyquaternium-1, clorhidrato de procaína, cocobetaína, bentonita de estearalconio, hectonita de estearalconio, difluorhidrato de estearil trihidroxietil propilendiamina, cloruro de trimonio de sebo y bromuro de hexadeciltrimetil amonio.

Los estabilizantes superficiales están disponibles en el mercado y/o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica. Muchos se describen en detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), que se incorpora específicamente como referencia.

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4. Otros excipientes farmacéuticos

Las composiciones farmacéuticas de sildenafilo en forma de base libre de acuerdo con la invención también pueden comprender uno o más agentes de unión, agentes de relleno, agentes lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, tampones, agentes humectantes, disgregantes, agentes efervescentes y otros excipientes. Dichos excipientes se conocen en la técnica.

Son ejemplos de agentes de relleno lactosa monohidrato, lactosa anhidra y diversos almidones; son ejemplos de agentes de unión diversas celulosas y polivinilpirrolidona reticulada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silicificada (ProSolv SMCC^{TM}).

Son lubricantes adecuados, incluyendo agentes que actúan sobre la fluidez de un polvo que se va a comprimir, dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato magnésico, estearato cálcico y gel de sílice.

Son ejemplos de edulcorantes cualquier edulcorante natural o artificial, tal como sacarosa, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartamo y acesulfamo. Son ejemplos de agentes edulcorantes Magnasweet® (nombre comercial del MAFCO), aroma de chicle, aroma de menta y aromas de frutas y similares.

Son ejemplos de conservantes sorbato potásico, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros ésteres del ácido parahidroxibenzoico, tales como butilparabeno, alcoholes, tales como alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos, tales como fenol o compuestos cuaternarios, tales como cloruro de benzalconio.

Los diluyentes adecuados incluyen cargas inertes farmacéuticamente aceptables tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato cálcico dibásico, sacáridos y/o mezclas de cualquiera de los anteriores. Los ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa, tal como lactosa monohidrato, lactosa anhidra y Pharmatose® DCL21; fosfato cálcico dibásico, tal como Emcompress®; manitol; almidón; sorbitol; sacarosa; y glucosa.

Los disgregantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona ligeramente reticulada, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de maíz y almidones modificados, croscarmelosa sódica, crospovidona, almidón glicolato sódico y mezclas de los mismos.

Son ejemplos de agentes efervescentes parejas efervescentes tales como un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico y algínico y anhídridos y sales ácidas. Los carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato potásico, carbonato magnésico, carbonato sódico de glicina, carbonato de L-lisina y carbonato de arginina. Como alternativa, puede estar presente sólo el componente de bicarbonato sódico de la pareja efervescente.

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5. Tamaño de partícula del sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado y del agente activo que no es sildenafilo

Las composiciones de la invención comprenden partículas de sildenafilo en forma de base libre que tienen un tamaño medio de partícula eficaz de menos de aproximadamente 2000 nm (es decir,2 micrómetros). En otras realizaciones de la invención, las partículas de sildenafilo en forma de base libre tienen un tamaño medio de partícula eficaz de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm o menos de aproximadamente 50 nm, medidas mediante métodos de dispersión de luz, microscopía u otros métodos apropiados.

Si la composición comprende además uno o más agentes activos que no son sildenafilo en forma de base libre nanoparticulados, entonces dichos agentes activos pueden tener un tamaño medio de partícula eficaz de menos de aproximadamente 2000 nm, menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm o menos de aproximadamente 50 nm, medidos mediante métodos de dispersión de luz, microscopía u otros métodos apropiados.

La expresión "un tamaño medio de partícula eficaz de menos de aproximadamente 2000 nm" se refiere a que al menos el 50% de las partículas de sildenafilo en forma de base libre o de agente activo que no es sildenafilo en forma de base libre tienen un tamaño de partícula, en peso, de menos del tamaño medio de partícula eficaz cuando se mide mediante las técnicas señaladas anteriormente, por ejemplo, el 50% de las partículas tienen un tamaño, en peso, de menos de aproximadamente 2 micrómetros (o de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, etc.). En otras realizaciones de la invención, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95% o al menos aproximadamente el 99%, en peso, de las partículas de sildenafilo en forma de base libre o de agente activo que no es sildenafilo en forma de base libre tienen un tamaño de partícula menor que el medio eficaz, por ejemplo, menor que aproximadamente 2000 nm, menor que aproximadamente 1900 nm, menor que aproximadamente 1800 nm, etc.

Si el sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado está combinado con una composición de agente activo no nanoparticulado, entonces dicha composición está solubilizada o tiene un tamaño medio de partícula eficaz de más de aproximadamente 2 micrómetros. La expresión "un tamaño medio de partícula eficaz de más de aproximadamente 2 micrómetros" se refiere a que al menos el 50% de las partículas de agente activo tienen un tamaño de partícula de más de aproximadamente 2 micrómetros, en peso, cuando se mide mediante las técnicas señaladas anteriormente. En otras realizaciones de la invención, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95% o al menos aproximadamente el 99% de las partículas de agente activo tienen un tamaño de partícula mayor de aproximadamente 2 micrómetros.

En la presente invención, el valor para D50 de una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado es el tamaño de partícula por debajo del cual se encuentran el 50% de las partículas de sildenafilo en forma de base libre, en peso. De forma similar, D90 y D95 son los tamaños de partícula por debajo de los cuales se encuentran el 90% y el 95%, respectivamente, de las partículas de sildenafilo en forma de base libre, en peso.

6. Concentración de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado y estabilizante superficial

Las cantidades relativas de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado y uno o más estabilizantes superficiales pueden variar ampliamente. La cantidad óptima de los componentes individuales puede depender, por ejemplo, del equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB), del punto de fusión y de la tensión superficial de soluciones acuosas del estabilizante superficial, etc.

La concentración de sildenafilo en forma de base libre puede variar desde aproximadamente el 99,5% hasta aproximadamente el 0,001%, desde aproximadamente el 95% hasta aproximadamente el 0,1% o desde aproximadamente el 90% hasta aproximadamente el 0,5%, en peso, en base al peso seco combinado total de sildenafilo en forma de base libre y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes.

La concentración de al menos un estabilizante superficial puede variar desde aproximadamente el 0,5% hasta aproximadamente el 99,999%, desde aproximadamente el 5,0% hasta aproximadamente el 99,9% o desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 99,5%, en peso, en base al peso seco combinado total de sildenafilo en forma de base libre y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes.

C. Métodos de preparación de composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado

Las composiciones de sildenafilo en forma de base libre de la invención pueden prepararse usando, por ejemplo, técnicas de molienda, homogeneización o precipitación. Se describen métodos de preparación de composiciones nanoparticuladas ejemplares en la Patente de Estados Unidos Nº 5.145.684.

También se describen métodos de preparación de composiciones de agente activo nanoparticulado en la Patente de Estados Unidos Nº 5.518.187 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; la Patente de Estados Unidos Nº 5.718.388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; la Patente de Estados Unidos Nº 5.862.999 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; la Patente de Estados Unidos Nº 5.665.331 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; la Patente de Estados Unidos Nº 5.662.883 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; la Patente de Estados Unidos Nº 5.560.932 para "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; la Patente de Estados Unidos Nº 5.543.133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; la Patente de Estados Unidos Nº 5.534.270 para "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; la Patente de Estados Unidos Nº 5.510.118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; y la Patente de Estados Unidos Nº 5.470.583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", incorporándose todas específicamente como referencia.

Uno o más agentes activos que no son sildenafilo en forma de base libre pueden reducirse en tamaño al mismo tiempo que el sildenafilo en forma de base libre para producir una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado y un agente activo que no es sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado. Un agente activo que no es sildenafilo en forma de base libre, que tiene un tamaño no nanoparticulado o nanoparticulado, también puede añadirse a la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado después de la reducción del tamaño de partícula.

En otra realización más de la invención, pueden prepararse composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención en las que la formulación comprende múltiples composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado, cada una de las cuales tiene un tamaño medio de partícula eficaz diferente. Dicha composición puede realizarse mediante la preparación de las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado individuales usando, por ejemplo, técnicas de molienda, precipitación u homogeneización, seguidas de la combinación de las diferentes composiciones para preparar una sola forma de dosificación.

Las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado pueden utilizarse en formulaciones de dosificación sólidas o líquidas, tales como dispersiones, geles, aerosoles, pomadas, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, comprimidos, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones mixtas de liberación inmediata y liberación controlada, etc. Se espera que los aerosoles, incluyendo tanto pulverizadores nasales como aerosoles pulmonares, sean particularmente útiles para administrar composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado que tengan un comienzo rápido de la actividad.

1. Molienda para obtener composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado

La molienda sildenafilo en forma de base libre para obtener una composición nanoparticulada comprende dispersar partículas de sildenafilo en forma de base libre en un medio de dispersión líquido en el que el sildenafilo en forma de base libre es muy poco soluble, seguido de la aplicación de medios mecánicos en presencia de un medio de trituración rígido para reducir el tamaño de partícula del sildenafilo en forma de base libre hasta el tamaño medio de partícula eficaz deseado. El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano o glicol. Se prefiere el agua como medio de dispersión.

Las partículas de sildenafilo en forma de base libre se reducen en tamaño preferiblemente en presencia de al menos un estabilizante superficial. Como alternativa, las partículas de sildenafilo en forma de base libre pueden ponerse en contacto con uno o más estabilizantes superficiales después del desgaste por frotamiento. Otros compuestos, tales como un diluyente, pueden añadirse a la composición de sildenafilo en forma de base libre/estabilizante superficial durante el proceso de reducción del tamaño de partícula. Pueden fabricarse dispersiones de forma continua o discontinua.

2. Precipitación para obtener composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado

Otro método de preparación de la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado deseada es mediante microprecipitación. Éste es un método de preparación de dispersiones estables de agentes activos muy poco solubles en presencia de uno o más estabilizantes superficiales y uno o más agentes tensioactivos potenciadores de la estabilidad de coloides sin ninguna traza de disolventes tóxicos o impurezas de metales pesados solubilizados. Dicho método comprende, por ejemplo: (1) disolver sildenafilo en forma de base libre en un disolvente adecuado; (2) añadir la formulación de la etapa (1) a una solución que comprende al menos un estabilizante superficial y (3) precipitar la formulación de la etapa (2) usando un no disolvente apropiado. El método puede seguirse de la retirada de cualquier sal formada, si está presente, mediante diálisis o diafiltración y concentración de la dispersión de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado resultante por medios convencionales.

3. Homogeneización para obtener composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado

Se describen métodos de preparación de composiciones de agente activo nanoparticulado por homogeneización ejemplares en la Patente de Estados Unidos Nº 5.510.118, para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles". Dicho método comprende dispersar partículas de sildenafilo en forma de base libre en un medio de dispersión líquido, seguido del sometimiento de la dispersión a homogeneización para reducir el tamaño de partícula del sildenafilo en forma de base libre hasta el tamaño medio de partícula eficaz deseado. Las partículas de sildenafilo en forma de base libre se reducen en tamaño preferiblemente en presencia de al menos un estabilizante superficial. Como alternativa, las partículas de sildenafilo en forma de base libre pueden ponerse en contacto con uno o más estabilizantes superficiales antes de o después del desgaste por frotamiento. Otros compuestos, tales como un diluyente, pueden añadirse a la composición de sildenafilo en forma de base libre/estabilizante superficial antes de, durante o después del proceso de reducción del tamaño de partícula. Pueden fabricarse dispersiones de forma continua o discontinua.

D. Métodos de uso de las composiciones de sildenafilo en forma de base libre de la invención

La presente invención proporciona un método para aumentar rápidamente los niveles de sildenafilo en plasma en un sujeto. Dicho método comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención.

Las composiciones de sildenafilo en forma de base libre de la invención pueden administrarse a un sujeto por cualquier medio convencional, incluyendo, pero sin limitación, por vía oral, rectal, ocular, parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, pulmonar, intravaginal, intraperitoneal, local (por ejemplo, polvos, pomadas o gotas) o como un pulverizador bucal o nasal. Como se usa en este documento, el término "sujeto" se usa para referirse a un animal, preferiblemente a un mamífero, incluyendo un ser humano o no humano. Los términos paciente y sujeto pueden usarse indistintamente.

Las composiciones adecuadas para inyección por vía parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones, acuosas o no acuosas, estériles y fisiológicamente aceptables y polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o excipientes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.

Las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado también pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y de dispersión. La prevención de la proliferación de microorganismos puede asegurarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro sódico y similares. Puede provocarse una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante el uso de agentes que retrasen la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

Las formas de dosificación sólidas para la administración por vía oral incluyen, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y granulados. En dichas formas de dosificación sólidas, el sildenafilo en forma de base libre se mezcla con al menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes inertes (o vehículos), tales como citrato sódico o fosfato dicálcico; (b) cargas o diluyentes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (c) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (d) humectantes, tales como glicerol; (e) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato sódico; (f) retardadores de la disolución, tales como parafina; (g) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, tales como caolín y bentonita; y (j) lubricantes, tales como talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico o mezclas de los mismos. Para cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes.

Las formas de dosificación líquidas para la administración por vía oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de sildenafilo en forma de base libre, las formas de dosificación líquidas pueden comprender diluyentes inertes que se usan comúnmente en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes. Son emulsionantes ejemplares alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de semilla de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, ésteres de ácidos grasos de sorbitán o mezclas de estas sustancias y similares.

A parte de dichos diluyentes inertes, la composición de sildenafilo en forma de base libre también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.

Un especialista entenderá que pueden determinarse cantidades eficaces de sildenafilo en forma de base libre empíricamente y que pueden emplearse en forma pura o, cuando existan dichas formas, en forma de una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. Los niveles de dosificación reales de sildenafilo en forma de base libre en las composiciones nanoparticuladas de la invención pueden variarse para obtener una cantidad de sildenafilo en forma de base libre que sea eficaz para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición y un método de administración en particular. El nivel de dosificación seleccionado, por lo tanto, depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración, de la potencia del sildenafilo en forma de base libre administrado, de la duración del tratamiento deseada y de otros factores.

Las composiciones de unidad de dosificación pueden contener dichas cantidades de dichos submúltiplos de las mismas, ya que pueden usarse para componer la dosis diaria. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una diversidad de factores: del tipo y grado de la respuesta celular o fisiológica que se quiere conseguir; de la actividad del agente o composición específica empleada; de los agentes o de la composición específica empleada; de la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; del tiempo de administración, de la vía de administración y del índice de excreción del agente; de la duración del tratamiento; de los fármacos que se usen junto con o coincidiendo con el agente específico; y de factores similares bien conocidos en la técnica médica.

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1. Uso de agentes activos adicionales

Los métodos de la invención también incluyen administrar una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención junto con uno o más agentes activos que no son sildenafilo en una forma convencional o nanoparticulada. Estos agentes activos adicionales se han analizado anteriormente.

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2. Aplicaciones terapéuticas

Las composiciones de sildenafilo en forma de base libre de la invención son útiles para tratar y/o prevenir, entre otras afecciones, trastornos sexuales de mamíferos. En particular, las composiciones son útiles en el tratamiento de disfunciones sexuales de mamíferos, tales como disfunción eréctil masculina, impotencia, disfunción sexual femenina, disfunción clitoriana, trastorno del deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de la excitación sexual femenina, trastorno del dolor sexual femenino o disfunción orgásmica sexual femenina, así como disfunción sexual debida a lesiones de la médula espinal.

Las composiciones de sildenafilo en forma de base libre de la invención son útiles para tratar otras afecciones médicas para las que esté indicado un inhibidor de PDE5. Dichas afecciones incluyen, pero sin limitación, parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna, obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina de pecho estable, inestable y variante (de Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, afecciones de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, por ejemplo, angioplastia coronaria transluminal post-percutánea (post-PTCA), enfermedad vascular periférica, apoplejía, tolerancia inducida por nitratos, bronquitis, asma alérgica, asma crónica, rinitis alérgica, glaucoma y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal, por ejemplo, síndrome del intestino irritable y gastroparesis diabética.

Las afecciones médicas adicionales para las que está indicado un inhibidor de PDE5 y para las que puede ser útil el tratamiento con las composiciones de sildenafilo en forma de base libre de la presente invención incluyen preeclampsia, síndrome de Kawasaki, tolerancia a nitratos, esclerosis múltiple, nefropatía diabética, neuropatía diabética periférica, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis dérmica, cáncer, metástasis, calvicie, esófago en cascanueces, fisura anal, hemorroides y vasoconstricción hipóxica.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invención. Debería entenderse, sin embargo, que la invención no debe limitarse a las afecciones o a los detalles específicos descritos en estos ejemplos. Por toda la solicitud, todas y cada una de las referencias a un documento disponible públicamente, incluyendo una patente de Estados Unidos, se incorporan específicamente como referencia.

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Ejemplo 1

El objetivo de este ejemplo era preparar una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado.

Se preparó sildenafilo en forma de base libre a partir de citrato de sildenafilo de la forma siguiente. Se disolvieron 5 gramos de citrato de sildenafilo (Cipla) en aproximadamente 1500 ml de agua Dl. La solución de citrato de sildenafilo se mezcló durante un periodo de tiempo de 6 a 12 horas. Una vez que el fármaco estaba suficientemente disuelto, cualquier fármaco restante no disuelto se retiró por filtración usando un papel de filtro de fibra de vidrio de 1 micrómetro. El sustrato se recogió en un gran matraz de filtración y después se transfirió a un vaso de precipitados más grande y se colocó sobre una placa de agitación magnética. Se dosificó NaOH 1 N en incrementos de aproximadamente 7 ml en la solución de mezcla hasta que se formó el precipitado de sildenafilo en forma de base libre y la solución tenía aproximadamente un pH de 10. Después, el precipitado de sildenafilo en forma de base libre se recogió mediante filtración usando papel de filtro de fibra de vidrio de 1 micrómetro. El vaso de precipitados se aclaró con agua Dl para recoger cualquier precipitado residual y se añadió al papel de filtro. El papel de filtro y el embudo de filtración se colocaron en un horno ajustado a 40ºC y se secaron durante una noche. Una vez secos, el sildenafilo en forma de base libre se recogió del papel de filtro en un vial tarado.

Se añadieron 4,0 g del sildenafilo en forma de base libre a una solución que contenía hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, Hypromellose, USP, Pharmacoat® 603, tipo de sustitución 2910, 3 cp) (Shin Etsu Chemical Co., Ltd.) (0,8 g), docusato sódico (DOSS) (Cytec Industries, Inc.) (0,04 g) y agua (75,16 g). Después, esta mezcla se molió durante 90 minutos en un DYNO-MillKDL (Willy A., Bachofen A. G., Maschinenfabrik, Basel, Suiza) a 4200 RPM con medios poliméricos PM-500.

El tamaño medio (peso medio) de partícula final de las partículas de sildenafilo era de 281 nm, con un D50 de 274 nm, un D90 de 371 nm y un D95 de 407 nm, medidos en un analizador de tamaño de partículas Horiba LA-910 (Horiba Instruments, Irvine, CA).

Este ejemplo demuestra la preparación con éxito de una dispersión de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado.

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Ejemplo 2

El objetivo de este ejemplo era preparar una forma de dosificación de oblea liofilizada de la dispersión de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado preparada en el Ejemplo 1.

Se añadieron 30 gramos de la dispersión de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado del Ejemplo 1 a 3,0 gramos de manitol USP/NF (Spectrum) y 1,5 gramos de pululano (Hayashibara).

Después, se rellenó una bandeja de obleas añadiendo 0,5 gramos de la dispersión de sildenafilo en forma de base libre diluida a cada pocillo de 0,5 ml y, después, la bandeja de obleas se colocó en un liofilizador durante 48 horas para producir la forma de dosificación final de oblea liofilizada.

El tamaño de partícula del sildenafilo en forma de base libre en las obleas liofilizadas parecía estable. Después de la reconstitución en un medio acuoso, el tamaño medio de partícula (en peso) del sildenafilo en forma de base libre era de 306 nm, con un D50 de 283 nm, un D90 de 443 nm y un D95 de 522 nm.

En la siguiente tabla se muestra un resumen de los datos de tamaños de partícula de sildenafilo en forma de base libre de los Ejemplos 1 y 2.

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Este ejemplo demuestra la preparación con éxito de una forma de dosificación sólida de una dispersión de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado. Además, este ejemplo demuestra la preparación con éxito de una forma de dosificación sólida de una dispersión de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado en la que las partículas de sildenafilo en forma de base libre se redispersan tras la reconstitución en un medio acuoso, de tal modo que el tamaño de partícula del sildenafilo es sustancialmente equivalente al tamaño de partícula anterior a su incorporación en una forma de dosificación sólida.

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Ejemplo 3

El objetivo de este ejemplo era preparar una composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado.

Para identificar el mejor estabilizante superficial para el citrato de sildenafilo, el compuesto se exploró en un NanoMill® (Elan Drug Delivery, Inc.) (véase, por ejemplo, el documento WO 00/72973 para "Small-Scale Mill and Method Thereof") con los siguientes estabilizantes superficiales: hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC-SL), polivinilpirrolidona (PVP K29\32) y Plasdone® S630. Las formulaciones de HPMC y HPC-SL parecían las mejores bajo un microscopio, pareciendo la de HPC-SL la mejor de las dos. Por lo tanto, aunque se usó HPMC en la formulación nanoparticulada de sildenafilo en forma de base libre, se seleccionó HPC-SL como el mejor estabilizante superficial para una formulación nanoparticulada de citrato de sildenafilo.

Se añadió citrato de sildenafilo (Cipla) (4,0 g) a una solución que contenía hidroxipropilcelulosa (HPC-SL) (Nisso) (0,8 g) y agua (75,2 g). Después, la mezcla se molió durante 90 minutos en un DYNO-Mill KDL (Willy A. Bachofen A. G., Maschinenfabrik, Basel, Suiza) a 4200 RPM con medios poliméricos PM-500.

Se observaron partículas pequeñas (nanoparticulado), bien dispersas de citrato de sildenafilo en la dispersión de sildenafilo molida, en un microscopio Leica. (Debido a que el citrato de sildenafilo es muy soluble y debido a que sólo estaba disponible un pequeño volumen de la dispersión de citrato de sildenafilo nanoparticulado, no fue posible medir específicamente el tamaño de partícula del citrato de sildenafilo a la concentración diluida de citrato de sildenafilo presente en la dispersión nanoparticulada, usando, por ejemplo, un analizador de tamaño de partículas Horiba LA-910. El tamaño de partícula del citrato de sildenafilo nanoparticulado podía haberse medido potencialmente usando, por ejemplo, un analizador de tamaño de partículas Horiba si se hubiera usado una dispersión saturada de citrato de sildenafilo o un volumen mayor de dispersión para medir).

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Ejemplo 4

El objetivo de este ejemplo era preparar una forma de dosificación de oblea liofilizada de la composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado preparada en el Ejemplo 3.

Se añadieron 42 gramos de la dispersión de citrato de sildenafilo nanoparticulado del Ejemplo 3 a 4,2 gramos manitol USP/NF (Spectrum) y 2,2 gramos pululano (Hayashibara).

Se rellenó una bandeja de obleas añadiendo 0,5 gramos de la dispersión de citrato de sildenafilo nanoparticulado diluida a cada pocillo de 0,5 ml. Después, la bandeja de obleas se colocó en un liofilizador durante 48 horas para producir la forma de dosificación final de oblea liofilizada.

No se midió el tamaño de partícula de la forma de dosificación liofilizada de citrato de sildenafilo reconstituida por las mismas razones que se han dado anteriormente en el Ejemplo 3. Sin embargo, se confirmó ópticamente la presencia de nanopartículas de citrato de sildenafilo después de la reconstitución en un medio acuoso, mediante un microscopio Leica.

Ejemplo 5

El objetivo de este ejemplo era evaluar la farmacocinética in vivo, en condiciones de alimentación y de ayuno, para las formas de dosificación de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado y de citrato de sildenafilo nanoparticulado de los Ejemplos 2 y 4, respectivamente, y del Viagra®, que es una forma de dosificación de citrato de sildenafilo no nanoparticulado.

Protocolo de estudio en perros

Se usaron ocho perros Beagle macho y cuatro hembras en un estudio que tenía cinco fases diferentes. Las tres formulaciones de sildenafilo evaluadas en el estudio se resumen en la Tabla 2. La preparación de las muestras se ha descrito anteriormente en los Ejemplos 1-4.

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En todas las fases del estudio, dos horas antes de la dosificación cada perro recibió 22,5 mg de Zantac® (Zantac® jarabe 15 mg/ml). Se administró Zantac® para reducir las condiciones altamente ácidas presentes en los estómagos de los perros. La acidez reducida se correlaciona con mayor precisión con las condiciones del estómago de seres humanos. Además, el citrato de sildenafilo y el sildenafilo en forma de base libre se solubilizan en condiciones muy ácidas. Si se produjese dicha solubilización en el estómago, entonces los fármacos probablemente precipitarían en partículas más grandes en el intestino, anulando por lo tanto los beneficios de la formulación de los fármacos en una forma de dosificación nanoparticulada.

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Fase 1 del estudio (condiciones de alimentación)

En la Fase 1, se alimentó a todos los perros. Seis perros (4 machos y 2 hembras) recibieron la Formulación nº 2, una oblea liofilizada de una dispersión de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de 25 mg y seis perros (4 machos y 2 hembras) recibieron un comprimido de Viagra® de 25 mg (citrato de sildenafilo micronizado).

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Fase 2 del estudio (condiciones de alimentación)

Después de un periodo de eliminación de cuatro días, se inicio la Fase 2 en los perros alimentados. Los seis perros que recibieron la Formulación nº 2 (oblea liofilizada de una dispersión de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de 25 mg) en la Fase 1 recibieron ahora un comprimido de Viagra® de 25 mg y los otros 6 perros que recibieron la Formulación nº 4, una oblea liofilizada de una dispersión de citrato de sildenafilo nanoparticulado de 25 mg.

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Fase 3 del estudio (condiciones de ayuno)

Después de otro periodo de eliminación de cuatro días, la pauta de dosificación usada en la Fase 1 se usó en la Fase 3. Los perros de la Fase 3 ayunaron durante una noche y durante cuatro horas después de la dosis.

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Fase 4 del estudio (condiciones de ayuno)

Después de otros cuatro días de periodo de eliminación, la pauta de dosificación usada en la Fase 2 se usó en la Fase 4. Los perros de la Fase 4 ayunaron durante una noche y durante 4 horas después de la dosis.

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Fase 5 del estudio (condiciones de ayuno)

Por último, después de otro periodo de eliminación de cuatro días, los perros de la Fase 5 ayunaron durante una noche y durante 4 horas después de la dosis. Los primeros seis perros recibieron la Formulación nº 4 (oblea liofilizada de una dispersión de citrato de sildenafilo nanoparticulado de 25 mg), mientras que los segundos seis perros recibieron la Formulación nº 2 (oblea liofilizada de una dispersión de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de 25 mg).

Se extrajeron muestras de sangre (aproximadamente 1,0 ml) en puntos de tiempo determinados (pre-dosis, 0,08, 0,17, 0,25, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 6 y 8 horas postdosis) en tubos que contenían heparina sódica. Las muestras

Se muestra a continuación un resumen del estudio de cinco fases en la Tabla 3.

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(Tabla pasa a página siguiente)

7

Después, se evaluaron las muestras de sangre para determinar la C_{máx}, T_{máx}, AUC_{0-t} (AUC_{last}) y AUC_{inf} para el Viagra® administrado en condiciones de alimentación y de ayuno y para las composiciones de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado (Formulación nº 2) y citrato de sildenafilo nanoparticulado (Formulación nº 4) administradas en condiciones de alimentación y de ayuno. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 4 y en las Figuras 1 y 2.

8

La Figura 1 muestra la concentración media de sildenafilo (ng/ml) para sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado (Formulación nº 2), citrato de sildenafilo nanoparticulado (Formulación nº 4) y Viagra®, administrados en condiciones de alimentación y de ayuno durante un periodo de tiempo de 2 horas. La Figura 2 muestra la concentración media de sildenafilo (ng/ml) para las Formulaciones 2, 4 y de Viagra®, administradas en condiciones de alimentación y de ayuno durante un periodo de tiempo de 8 horas.

Los resultados muestran que la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención demuestra perfiles de AUC sustancialmente similares cuando se administra en condiciones de alimentación y de ayuno.

Esto es significativo, puesto que significa que no existe una diferencia importante en la cantidad de sildenafilo en forma de base libre que se absorbe o en el índice de absorción de sildenafilo en forma de base libre cuando la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado se administra en el estado de alimentación frente al de ayuno.

El Viagra® administrado en condiciones de alimentación y de ayuno presentaba una AUC_{inf} de 2514 ng/ml\cdoth y 1749,6 ng/ml\cdoth, respectivamente, -una diferencia de 764,4 ng/ml\cdoth o de \sim 30%. La composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado administrada en condiciones de alimentación y de ayuno presentaba una AUC_{inf} de 1335,2 ng/ml\cdoth y 897,8 ng/ml\cdoth, respectivamente -una diferencia de 437,4 ng/ml\cdoth o de \sim 33%. Sorprendentemente, al contrario que estos resultados, la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado, administrada en condiciones de alimentación y de ayuno, presentaba una AUC_{inf} de 2127,8 ng/ml\cdoth y 2105,3 ng/ml\cdoth, respectivamente -una diferencia de 22,5 ng/ml\cdoth o de \sim 1%.

La diferencia de AUC_{0-t} de 22,5 ng/ml\cdoth para la administración en condiciones de alimentación y de ayuno para la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de AUC_{inf} de 2127,8 ng/ml\cdoth y 2105,3 ng/ml\cdoth, respectivamente -una diferencia de 22,5 ng/ml\cdoth o de \sim1%.

La diferencia de AUC_{0-t} de 22,5 ng/ml\cdoth para la administración en condiciones de alimentación y de ayuno para la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado es casi 40 veces menor que la variabilidad alimentación/ayuno observada con el Viagra® y por encima de 19 veces menor que la variabilidad alimentación/ayuno observada con la composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado.

Además, los perfiles de T_{máx} y C_{máx} para la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado fueron sustancialmente similares cuando se administraron en condiciones de alimentación y de ayuno: una diferencia de \sim 11% para C_{máx} y una diferencia del 4% para T_{máx}. Al contrario, tanto el Viagra® como las composiciones de citrato de sildenafilo nanoparticulado mostraron resultados radicalmente diferentes para T_{máx} y C_{máx} cuando las formulaciones se administraron en condiciones de alimentación en comparación con las de ayuno: para Viagra®, una diferencia de \sim 23% en C_{máx} y una diferencia del 60% en T_{máx} y para la composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado, una diferencia del 49% en C_{máx} y una diferencia del 52% en T_{máx}.

Claims (25)

1. Una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado que comprende:

(a) partículas de sildenafilo en forma de base libre que tienen un tamaño medio de partícula eficaz de menos de aproximadamente 2000 nm; y

(b) al menos un estabilizante superficial,

en la que la composición no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra en condiciones de alimentación en comparación con las de ayuno.

2. Una composición de la reivindicación 1, en la que la diferencia en la:

(a) AUC de la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención, cuando se administra en el estado de alimentación frente al de ayuno, se selecciona del grupo constituido por menos de aproximadamente el 35%, menos de aproximadamente el 30%, menos de aproximadamente el 25%, menos de aproximadamente el 20%, menos de aproximadamente el 15%, menos de aproximadamente el 10%, menos de aproximadamente el 5%, menos de aproximadamente el 3% y menos de aproximadamente el 1%; y/o

(b) T_{máx} para la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención, cuando se administra en el estado de alimentación frente al de ayuno, es menor de aproximadamente el 60%, menor de aproximadamente el 50%, menor de aproximadamente el 40%, menor de aproximadamente el 30%, menor de aproximadamente el 20%, menor de aproximadamente el 15%, menor de aproximadamente el 10%, menor de aproximadamente el 5% y menor de aproximadamente el 3%; y/o

(c) C_{máx} para la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la invención, cuando se administra en el estado de alimentación frente al de ayuno, es menor de aproximadamente el 50%, menor de aproximadamente el 40%, menor de aproximadamente el 30%, menor de aproximadamente el 20%, menor de aproximadamente el 15%, menor de aproximadamente el 10%, menor de aproximadamente el 5% y menor de aproximadamente el 3%.

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3. Una composición de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en la que:

(a) la AUC de la composición no es significativamente diferente después de la administración en condiciones de alimentación en comparación con las de ayuno; y/o

(b) el T_{máx} de la composición no es significativamente diferente después de la administración en condiciones de alimentación en comparación con las ayuno; y/o

(c) la C_{máx} de la composición no es significativamente diferente después de la administración en condiciones de alimentación en comparación con las ayuno.

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4. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el sildenafilo en forma de base libre se selecciona del grupo constituido por una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semicristalina, una fase semiamorfa y mezclas de las mismas.

5. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el tamaño medio de partícula eficaz del sildenafilo en forma de base libre se selecciona del grupo constituido por menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm y menos de aproximadamente 50 nm.

6. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición se formula:

(a) para la administración seleccionada del grupo constituido por vía oral, pulmonar, rectal, oftálmica, colónica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, local, bucal, nasal y administración tópica; y/o

(b) en una forma de dosificación seleccionada del grupo constituido por dispersiones líquidas, geles, aerosoles, pomadas, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, comprimidos, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil y formulaciones mixtas de liberación inmediata y liberación controlada.

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7. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, formulada en un pulverizador nasal o aerosol y que tiene un T_{máx} que es menor que el que se observa con una composición de sildenafilo no nanoparticulado.

8. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la composición comprende además uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, o una combinación de los mismos.

9. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que:

(a) el sildenafilo en forma de base libre está presente en una cantidad seleccionada del grupo constituido por de aproximadamente el 99,5% a aproximadamente el 0,001%, de aproximadamente el 95% a aproximadamente el 0,1% y de aproximadamente el 90% a aproximadamente el 0,5%, en peso, en base al peso seco combinado total de sildenafilo en forma de base libre y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes; y/o

(b) al menos un estabilizante superficial está presente en una cantidad seleccionada del grupo constituido por de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 99,999%, de aproximadamente el 5,0% a aproximadamente el 99,9% o de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 99,5%, en peso, en base al peso seco combinado total del sildenafilo en forma de base libre y al menos un estabilizante superficial, sin incluir otros excipientes.

10. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende al menos dos estabilizantes superficiales.

11. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el estabilizante superficial se selecciona del grupo constituido por un estabilizante superficial no iónico, un estabilizante superficial aniónico, un estabilizante superficial catiónico, un estabilizante superficial iónico y un estabilizante superficial zwitteriónico.

12. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que:

(a) al menos un estabilizante superficial se selecciona del grupo constituido por cloruro de cetil piridinio, gelatina, caseína, fosfatidas, dextrano, glicerol, goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato cálcico, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres de alquilo de polioxietileno, derivados del aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno, glicoles de polietileno, bromuro de dodecil trimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato sódico, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropil celulosas, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros; poloxaminas, un fosfolípido cargado, dioctilsulfosuccinato, dialquilésteres de ácido sulfosuccínico sódico, lauril sulfato sódico, sulfonatos de alquil aril poliéter, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, C_{18}H_{37}CH_{2}C(O)N(CH_{3})-CH_{2}(CHOH)_{4}(CH_{2}OH)_{2}, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; \beta-D-glucopiranósido de n-decilo; \beta-D-maltopiranósido de n-decilo; \beta-D-glucopiranósido de n-dodecilo; \beta-D-maltósido de n-dodecilo; heptanoil-N-metilglucamida; \beta-D-glucopiranósido de n-heptilo; \beta-D-tioglucósido de n-heptilo; \beta-D-glucopiranósido de n-hexilo; nonanoil-N-metilglucamida; \beta-D-glucopiranósido de n-noilo; octanoil-N-metilglucamida; \beta-D-glucopiranósido de n-octilo; \beta-D-tioglucopiranósido de octilo; lisozima, PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, PEG-derivado de colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona; lípidos catiónicos, bromuro de trimetilamonio de polimetilmetacrilato, compuestos de sulfonio, sulfato dimetílico de metacrilato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo, bromuro de hexadeciltrimetil amonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de trimetil amonio de coco, bromuro de trimetil amonio de coco, cloruro de metil dihidroxietil amonio de coco; bromuro de metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro de decil trietil amonio, cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro de dimetil hidroxietil amonio C_{12-15,} cloruro o bromuro de dimetil hidroxietil amonio C_{12-15}, cloruro de dimetil hidroxietil amonio de coco, bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, sulfato metílico de miristil trimetil amonio, cloruro de lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro de lauril dimetil (etenoxi)_{4} amonio, bromuro de lauril dimetil (etenoxi)_{4} amonio, cloruro de N-alquil (C_{12}-_{18})dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil (C_{14-18})dimetil-bencil amonio, cloruro de N-tetradecilidmetilbencil amonio monohidrato, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquilo y (C_{12-14}) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado, una sal de trialquil amonio etoxilado, cloruro de dialquilamonio de dialquilbenceno, cloruro de N-didecildimetil amonio, N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro monohidrato, cloruro de N-alquil(C_{12-14}) dimetil 1 -naftilmetil amonio, cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de trimetil amonio C_{12}, bromuros de trimetil amonio C_{15}, bromuros de trimetil amonio C_{17}, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetil-amonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio, POLIQUAT 10^{TM}, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetil piridinio, cloruro de cetil piridinio, sales de haluros de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL^{TM}, ALKAQUAT^{TM}, sales de alquil piridinio; aminas, sales de aminas, óxidos de aminas, sales de imida azolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados y goma guar catiónica y/o

(b) el estabilizante superficial se selecciona del grupo constituido por hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), docusato sódico y una combinación de los mismos.

13. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende además al menos una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado que tiene un tamaño medio de partícula eficaz de menos de aproximadamente 2 micrómetros, en la que dicha composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado adicional tiene un tamaño medio de partícula eficaz que es diferente del tamaño de partícula de la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado de la reivindicación 1.

14. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende además al menos un agente activo que no es sildenafilo en forma de base libre.

15. Una composición de la reivindicación 14, en la que:

(a) el agente activo que no es sildenafilo en forma de base libre se selecciona del grupo constituido por agentes bloqueantes de receptores alfa adrenérgicos, delacuamina, fenotolamina, doxazosina, prostaglandinas, análogos de prostaglandinas, alprostadil, misoprostol, testosterona, antidepresivos, trazodona, apomorfina, donadores de NO, estimulantes del sistema nervioso central, inhibidores de PDE5, aminoácidos, proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos antiobesidad, nutracéuticos, complementos dietéticos, estimulantes del sistema nervioso central, carotenoides, corticosteroides, inhibidores de elastasa, antifúngicos, alquilxantina, terapias oncológicas, antieméticos, analgésicos, opioides, antipiréticos, agentes cardiovasculares, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, agentes antidiabéticos, antiepilépticos antihistamínicos, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásicos, inmunosupresores, agentes antitiroideos, agentes antivirales, ansiolíticos, sedantes, astringentes, agentes bloqueantes de beta-adrenoceptores, productos sanguíneos, sustitutos sanguíneos, agentes inotrópicos cardíacos, medios de contraste, antitusígenos, agentes de diagnóstico, agentes de diagnóstico por imagen, diuréticos, dopaminérgicos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de lípidos, relajantes musculares, parasimpaticomiméticos, calcitonina paratiroidea y bifosfonatos, radiofarmacéuticos, hormonas sexuales, agentes antialérgicos, estimulantes y anorexígenos, simpaticomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, vasomoduladores, xantinas, antagonistas de receptores Mu, antagonistas de receptores Kappa, analgésicos no narcóticos, inhibidores de la captación de monoamina, agentes reguladores de adenosina, derivados canabinoides, antagonistas de sustancia P, antagonistas del receptor de neuroquinina-1 y bloqueantes de canales de sodio; y/o

(b) el agente activo que no es sildenafilo en forma de base libre es un nutracéutico seleccionado del grupo constituido por yohimbina, Cornus officinalis, Cinnamomum aromaticum, Panax ginseng y Pulsatilla pratensis y L-arginina; y/o

(c) el inhibidor que no es sildenafilo en forma de base libre se selecciona del grupo constituido por vardenafilo, tadalafilo, TA-1790, UK-114542, Compuesto 14, EMD221829, EMR 62 203, T-1032, M-54033, M-54018 y E-4010.

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16. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la que, tras la administración, la composición se redispersa de tal modo que las partículas de sildenafilo en forma de base libre tienen un tamaño de partícula seleccionado del grupo constituido por menos de 2 micrómetros, menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm y menos de aproximadamente 50 nm.

17. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que:

(a) tras la administración, el T_{máx} es menor que el de una composición de sildenafilo no nanoparticulado o una composición de citrato de sildenafilo particulado, administrada a la misma dosificación; y/o

(b) en un ensayo farmacocinético comparativo con una composición de sildenafilo no nanoparticulado o una composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado, la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado, administrada a las misma dosificación, presenta un T_{máx} que se selecciona del grupo constituido por menos de aproximadamente el 200%, menos de aproximadamente el 175%, menos de aproximadamente el 150%, menos de aproximadamente el 125%, menos de aproximadamente el 100%, menos de aproximadamente el 90%, menos de aproximadamente el 80%, menos de aproximadamente el 70%, menos de aproximadamente el 60%, menos de aproximadamente el 50%, menos de aproximadamente el 40%, menos de aproximadamente el 30%, menos de aproximadamente el 25%, menos de aproximadamente el 20%, menos de aproximadamente el 15% y menos de aproximadamente el 10% del T_{máx} que presenta la composición de sildenafilo no nanoparticulado o la composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado; y/o

(c) la composición tiene un T_{máx} después de la administración en un ser humano seleccionado del grupo constituido por menos de aproximadamente 1,5 horas, menos de aproximadamente 1,25 horas, menos de aproximadamente 1,0 horas, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente de 45 minutos, menos de aproximadamente 35 minutos, menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 25 minutos, menos de aproximadamente 20 minutos, menos de aproximadamente 15 minutos y menos de aproximadamente 10 minutos.

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18. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la que:

(a) tras la administración, la C_{máx} de la composición es mayor que la C_{máx} de una composición de sildenafilo no nanoparticulado o una composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado, administradas a la misma dosificación; y/o

(b) en un ensayo farmacocinético comparativo con una composición de sildenafilo no nanoparticulado o una composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado, la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado, administrada a la misma dosificación, presenta una C_{máx} que se selecciona del grupo constituido por más de aproximadamente el 5%, más de aproximadamente el 10%, más de aproximadamente el 15%, más de aproximadamente el 20%, más de aproximadamente el 30%, más de aproximadamente el 40%, más de aproximadamente el 50%, más de aproximadamente el 60%, más de aproximadamente el 70%, más de aproximadamente el 80%, más de aproximadamente el 90%, más de aproximadamente el 100%, más de aproximadamente el 110%, más de aproximadamente el 120%, más de aproximadamente el 130%, más de aproximadamente el 140% y más de aproximadamente el 150% de la C_{máx} que presenta la composición de sildenafilo no nanoparticulado o la composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado; y/o

(c) la administración de una dosis oral de 100 mg de la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado produce una C_{máx} que se selecciona del grupo constituido por más de aproximadamente 440 ng/ml, más de aproximadamente 450 ng/ml, más de aproximadamente 500 ng/ml, más de aproximadamente 550 ng/ml, más de aproximadamente 600 ng/ml, más de aproximadamente 650 ng/ml, más de aproximadamente 700 ng/ml, más de aproximadamente 750 ng/ml, más de aproximadamente 800 ng/ml, más de aproximadamente 850 ng/ml, más de aproximadamente 900 ng/ml, más de aproximadamente 950 ng/ml, más de aproximadamente 1000 ng/ml, más de aproximadamente 1050 ng/ml, más de aproximadamente 1100 ng/ml, más de aproximadamente 1150 ng/ml, más de aproximadamente 1200 ng/ml, más de aproximadamente 1250 ng/ml, más de aproximadamente 1300 ng/ml, más de aproximadamente 1350 ng/ml y más de aproximadamente 1400 ng/ml.

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19. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la que la administración de una dosis oral de 100 mg de la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado en un varón adulto sano da como resultado una C_{máx} media de más de aproximadamente 440 ng/ml, un T_{máx} de menos de aproximadamente 60 minutos o una combinación de los mismos.

20. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la que:

(a) tras la administración, la AUC de la composición es mayor que la AUC de una composición de sildenafilo no nanoparticulado o una composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado, administradas a la misma dosificación; y/o

(b) en un ensayo farmacocinético comparativo con una composición de sildenafilo no nanoparticulado o una composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado, la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado, administrada a la misma dosificación, presenta una AUC que se selecciona del grupo constituido por más de aproximadamente el 5%, más de aproximadamente el 10%, más de aproximadamente el 15%, más de aproximadamente el 20%, más de aproximadamente el 30%, más de aproximadamente el 40%, más de aproximadamente el 50%, más de aproximadamente el 60%, más de aproximadamente el 70%, más de aproximadamente el 80%, más de aproximadamente el 90%, más de aproximadamente el 100%, más de aproximadamente el 110%, más de aproximadamente el 120%, más de aproximadamente el 130%, más de aproximadamente el 140% y más de aproximadamente el 150% de la AUC que presenta la composición de sildenafilo no nanoparticulado o la composición de citrato de sildenafilo nanoparticulado.

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21. Una composición farmacéutica que comprende una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

22. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, para la preparación de un medicamento.

23. Un uso de la reivindicación 22, en el que el medicamento es útil en el tratamiento de una afección seleccionada del grupo constituido por una afección en la que esté indicado un inhibidor selectivo de PDE5, disfunción eréctil masculina, impotencia, disfunción sexual femenina, disfunción clitoriana, trastorno del deseo sexual hipoactivo femenino, trastorno de la excitación sexual femenina, trastorno del dolor sexual femenino, disfunción orgásmica sexual femenina, disfunción sexual debida a lesiones de la médula espinal, parto prematuro, dismenorrea, hiperplasia prostática benigna, obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia, angina estable, angina inestable, angina variante (de Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, afecciones de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, angioplastia coronaria transluminal post-percutánea, enfermedad vascular periférica, apoplejía, tolerancia inducida por nitratos, bronquitis, asma alérgica, asma crónica, rinitis alérgica, glaucoma, gastroparesis diabética, preeclampsia; síndrome de Kawasaki, tolerancia a nitratos, esclerosis múltiple, nefropatía diabética, neuropatía diabética periférica, enfermedad de Alzheimer, insuficiencia respiratoria aguda, psoriasis, necrosis dérmica, cáncer, metástasis, calvicie, esófago en cascanueces, fisura anal, hemorroides, vasoconstricción hipóxica, enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal y síndrome del intestino irritable.

24. Un método de preparación de una composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado que comprende poner en contacto partículas de sildenafilo en forma de base libre con al menos un estabilizante superficial, durante un tiempo y en condiciones suficientes para proporcionar una composición que comprenda partículas de sildenafilo en forma de base libre que tengan un tamaño medio de partícula eficaz de menos de aproximadamente 2 micrómetros,

en el que la composición de sildenafilo en forma de base libre nanoparticulado resultante no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra en condiciones de alimentación en comparación con las de ayuno.

25. El método de la reivindicación 24, en el que la puesta en contacto comprende trituración, trituración húmeda, homogeneización o precipitación.