BRPI0612878A2

BRPI0612878A2 - uso de um copolìmero (met) acrilato aniÈnico parcialmente neutralizado como um revestimento para a produção de uma forma farmacêutica que libera substáncia ativa em valores de ph reduzidos

Info

Publication number: BRPI0612878A2
Application number: BRPI0612878-5A
Authority: BR
Inventors: Hans-Ulrich Petereit; Manfred Assmus
Original assignee: Evonik Roehm Gmbh
Priority date: 2005-07-12
Filing date: 2006-04-05
Publication date: 2010-11-30
Also published as: KR101325901B1; JP2009501163A; US7932258B2; ES2588173T3; SI1906939T1; MX2007015954A; EP1906939B1; WO2007006353A2; DE102005032806A1; MX290450B; JP5193036B2; PL1906939T3; CA2609439C; US20080200482A1; WO2007006353A3; KR20080024200A; IL186553A0; HUE028344T2; CN101193627A; CA2609439A1

Abstract

USO DE UM COPOLIMERO (MET)ACRILATO ANIÈNICO PARCIALMENTE NEUTRALIZADO COMO UM REVESTIMENTO PARA A PRODUçãO DE UMA FORMA FARMACêUTICA QUE LIBERA SUBSTáNCIA ATIVA EM VALORES DE PH REDUZIDOS. A presente invenção refere-se ao uso de um copolímero (met)acrilato aniónico parcialmente neutralizado contendo unidades polimerizadas por radical com 25 a 95 por cento em peso de ésteres C~1~ a C~4~ alquila de ácido acrilico ou metacrílico e 5 a 75 por cento em peso de monómeros (met)acrilato com um grupo aniónico, pelo menos 4 por cento dos quais são neutralizados por meio de uma base, para produção de um medicamento que é fornecido com um núcleo contendo substância ativa que é revestido com o copolímero (met)acrilato anlónico parcialmente neutralizado, O referido medicamento libera pelo menos 30 por cento da substância ativa contida no mesmo em 30 minutos em um pH no qual a substância ativa é suficientemente solúvel e estável e no qual o medicamento correspondente que é revestido com o polímero (met)acrilato aniónico não-neutralizado libera menos de 10 por cento da substância ativa contida no mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UMCOPOLÍMERO (MET)ACRILATO ANIÔNICO PARCIALMENTE NEUTRA-LIZADO COMO UM REVESTIMENTO PARA A PRODUÇÃO DE UMAFORMA FARMACÊUTICA QUE LIBERA SUBSTÂNCIA ATIVA EM VALORES DE PH REDUZIDOS".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se ao uso de um copolímero(met)acrilato aniônico parcialmente neutralizado como um revestimento paraa produção de uma forma farmacêutica que libera substância ativa em valo-res de pH reduzidos.

TÉCNICA ANTERIOR

EP 0 088 951 A2 descreve um processo para revestimento deformas farmacêuticas por meio de um agente de revestimento disperso emágua. Para a redispersão de copolímeros (met)acrilato contendo grupo car-boxila a partir de pós para dispersão é recomendada a neutralização parcialdos grupos carboxila. A formação de sal dos grupos ácidos ocorre por rea-ção com uma base. Bases adequadas são álcalis, como, por exemplo, solu-ção de hidróxido de sódio, solução de hidróxido de potássio, soda, potassa,bicarbonato de sódio, fosfato trissódico, citrato trissódico, ou amônia, ou a-minas fisiologicamente toleráveis, como trietanol-amina outris(hidroximetil)aminometano. Um grau de neutralização de 0,1 a 10 % empeso dos grupos carboxila contidos no copolímero é favorável para a redis-persão.

WO 2003/072087 descreve uma forma farmacêutica e um processo para suaprodução. A forma farmacêutica é revestida com um copolímero(met)acrilato aniônico que pode ser parcialmente neutralizado se necessário.Para preparar uma solução do copolímero aniônico, usualmente é necessá-ria uma neutralização parcial ou completa dos grupos ácidos.

O copolímero aniônico pode, por exemplo, ser agitado gradual-mente na água até uma concentração final de 1 a 40 % em peso e ao longodeste procedimento ser parcialmente ou completamente neutralizado poradição de uma substância básica como, por exemplo, NaOH, KOH1 hidróxidode amônio ou bases orgânicas como, por exemplo trietanolamina. É tambémpossível empregar um pó do copolímero, no qual já tenha sido acrescentadauma base, por exemplo NaOH, durante sua preparação, com a finalidade deneutralização (parcial), de modo que o pó já se apresente como um polímero(parcialmente) neutralizado. O pH da solução é, usualmente, superior a 4,ficando por exemplo na faixa de 4 a cerca de 7.

WO 2004/096185 também descreve uma forma farmacêutica eum processo para sua produção. A forma farmacêutica é revestida com umcopolímero (met)acrilato aniônico diferente daquele do WO 2003/072087 ,que pode ser parcialmente neutralizado se necessário. Para preparar umasolução do copolímero aniônico, usualmente é necessária uma neutralizaçãoparcial ou completa dos grupos ácidos. O copolímero aniônico pode, por e-xemplo, ser agitado gradualmente na água até uma concentração final de 1a 40 % em peso e ao longo deste procedimento ser parcialmente ou comple-tamente neutralizado por adição de uma substância básica como, por exem-plo, NaOH, KOH, hidróxido de amônio ou bases orgânicas como, por exem-plo trietanolamina. É também possível empregar um pó do copolímero, noqual já tenha sido acrescentada uma base, por exemplo NaOH, durante suapreparação, com a finalidade de neutralização (parcial), de modo que o pó jáse apresente como um polímero (parcialmente) neutralizado. O pH da solu-ção é, usualmente, superior a 4, ficando por exemplo na faixa de 4 a cercade 7.

OBJETO E SOLUÇÃO

Copolímeros (met)acrilato aniônicos, por exemplo do tipo EU-DRAGIT® L, EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® S ou EUDRAGIT® FS,são conhecidos como revestimentos solúveis no suco gástrico para formasfarmacêuticas. Dependendo da composição monomérica, mas em particular,dependendo do teor de grupos aniônicos, os copolímeros (met)acrilato sãocaracterizados por pHs de dissolução específicos em suco gástrico ou emsuco gástrico artificial. Dependendo do tipo de polímero, os pHs de dissolu-ção específicos ou os pHs do início específico da dissolução ficam na faixade, por exemplo, pH 5,5 a 7,5. Formas farmacêuticas revestidas liberam,assim, a substância ativa contida nas mesmas no pH específico para a ocopolímero (met)acrilato anônico respectivo ou em pHs superiores. Os pHsde dissolução específicos caracterizam, assim, o início da liberação da subs-tância ativa.

Entretanto, na região de transição que vai do estômago até oduodeno o pH se altera de maneira imprevisível devido à influência do quimoe do ácido gástrico ali contidos, o que continua até o jejuno . Pode, portanto,ocorrer que uma substância ativa, que teoricamente deveria ser já liberadaimediatamente no duodeno em pH de 5,5 ou 6,0, ainda não seja liberada irtvivo, porque pela ingestão de alimento na situação particular o pH ainda estáabaixo do pH de dissolução específico do revestimento polimérico.

Para uma ação rápida e completa dos fármacos, por causa deseu poder de absorção, a ligação do duodeno com o estômago tem interes-se particular. Nesta região do intestino delgado que é caracterizada por fortemotilidade, os pHs variam entre 2 e 6, a serem estimados dependendo doconteúdo e do ciclo de motilidade do estômago. Os tempos de passagematravés do duodeno são curtos e ficam na faixa de 15 até 30 min.

Para um grande número de substâncias ativas, por exemplo,analgésicos, é desejado um início rápido de ação, que é sinônimo de absor-ção precoce. Ao mesmo tempo, há um grande número de substâncias ativasque são adequadamente solúveis e estáveis (em ácido) sendo, assim, teori-camente adequadas para liberação no meio ácido. Portanto, seria bom que opH de dissolução específico de copolímeros (met)acrilato aniônicos pudesseser pré-deslocado para a região ácida, para usá-los para o revestimento deformas farmacêuticas que contêm substâncias ativas tendo estabilidade a-dequada em ácido e nas quais é desejada um rápida absorção.

É conhecido o emprego de copolímeros (met)acrilato aniônicosem forma parcialmente neutralizada Dessa maneira uma solubilidade melho-rada do polímero em água e uma estabilização das dispersões poliméricassão obtidas. Como bases para a neutralização parcial, são recomendadas,usualmente, substâncias como NaOH, KOH, hidróxido de amônio, ou basesorgânicas, como, por exemplo, trietanolamina. O uso de copolímeros(met)acrilato aniônicos parcialmente neutralizados para a redução seletivados pHs de dissolução específicos de copolímeros (met)acrilato aniônicospara a faixa ácida não é conhecido.

Foi considerado assim como objetivo tornar disponível uma for-ma farmacêutica revestida com um copolímero (met)acrilato aniônico, queseja capaz de liberar in vitro e in vivo em um tempo comparativamente pe-queno uma fração não desprezível da substância ativa contida, mesmo an-tes de alcançar o pH de dissolução específico do copolímero (met)acrilatoaniônico.

O objetivo é alcançado com o uso de um copolímero(met)acrilato aniônico parcialmente neutralizado consistindo em unidadespolimerizadas por radical livre com 40 a 95 por cento em peso de ésteres Cia C4 alquila de ácido acrílico ou metacrílico e 5 a 60 por cento em peso demonômeros (met)acrilato com um grupo aniônico, sendo pelo menos 4 porcento dos grupos aniônicos contidos neutralizados por meio de uma base,para produção de uma forma farmacêutica tendo um núcleo contendo subs-tância ativa que é revestido com o copolímero (met)acrilato aniônico parci-almente neutralizado, e libera pelo menos 30 por cento da substância ativacontida na mesma em 30 minutos em um pH no qual a substância ativa éadequadamente solúvel e estável e no qual a forma farmacêutica correspon-dente que é revestida com o polímero (met)acrilato aniônico não-neutralizado libera menos de 10 por cento da substância ativa contida namesma em 30 minutos.

REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

A invenção refere-se ao uso de um copolímero (met)acrilato ani-ônico parcialmente neutralizado consistindo em unidades polimerizadas porradical livre com 40 a 95 por cento em peso de ésteres Ci a C4 alquila deácido acrílico ou metacrílico e 5 a 60 por cento em peso de monômeros(met)acrilato com um grupo aniônico, sendo pelo menos 4 por cento, porexemplo 4 a 40 % ou preferivelmente 4 a 10 ou preferivelmente mais de 10 a20 % ou preferivelmente mais de 20 a 40 %, dos grupos aniônicos contidosneutralizados por meio de uma base,para produção de uma forma farmacêutica tendo um núcleo contendo subs-tância ativa que é revestido com o copolímero (met)acrilato aniônico parci-almente neutralizado, e libera pelo menos 30, preferivelmente pelo menos50, em particular pelo menos 70 por cento da substância ativa contida namesma em 30 minutos em um pH no qual a substância ativa é adequada-mente solúvel e estável e no qual a forma farmacêutica correspondente queé revestida com o polímero (met)acrilato aniônico não-neutralizado liberamenos de 10, em particular menos de 8, preferivelmente menos de 5 porcento da substância ativa contida na mesma em 30 minutos. A liberação dasubstância ativa pode ser determinada no pH respectivo de acordo com USP28 (vide também os exemplos).

Pela neutralização de pelo menos 4 %, preferivelmente 4 a 40% ou preferivelmente 4 a 10 ou preferivelmente mais de 10 a 20 % ou prefe-rivelmente mais de 20 a 40 % dos grupos aniônicos contidos, o pH de disso-lução específico do copolímero (met)acrilato , dependendo do grau de neu-tralização, pode ser abaixado ou reduzido por 0,5 a 1 ,5, preferivelmentemais de 1 ,5 a 2,5 ou mais de 2,5 a 3,5 unidades de pH. Dependendo dasubstância ativa, a variante adequada pode ser escolhida para garantir aliberação da substância ativa no pH reduzido correspondente.

COPOLÍMERO (MET)ACRILATO ANIÔNICO

O copolímero (met) acrilato aniônico consiste em 25 a 95, prefe-rivelmente 40 a 95, em particular 60 a 40 % em peso de ésteres C1-C4-alquila de ácido acrílico ou metacrílico polimerizados por radical livre e de 75a 5, preferivelmente 60 a 5, em particular 40 a 60 % em peso de monômeros(met)acrilato tendo um grupo aniônico.

Usualmente, os montantes mencionados somam 100 % em pe-so. Adicionalmente, entretanto, sem que isso leve a um efeito adverso oualteração nas propriedades essenciais, pequenas quantidades na faixa de 0a 10, por exemplo 1 a 5, % em peso, de outros monômeros vinilicamentecopolimerizáveis, como, por exemplo, metacrilato de hidroxietila ou acrilatode hidroxietila podem estar presentes. Preferivelmente, monômeros vinilica-mente copolimerizáveis adicionais não estão presentes.Esteres Cr C4-alquila de ácidos acrílico e metacrílico são, emparticular, metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila,acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila.

Um monômero (met)acrilato tendo um grupo aniônico é, por e-xemplo, ácido acrílico; ácido metacrílico é preferido.

Copolímeros adequados para fins da invenção são, em particu-lar, copolímeros (met)acrilato aniônicos de 40 a 60 % em peso de ácido me-tacrílico e 60 a 40 % em peso de metacrilato de metila ou 60 a 40 % em pe-so de acrilato de etila (tipos EUDRAGIT® L ou EUDRAGIT® L 100-55). Porneutralização parcial de pelo menos 4 %, preferivelmente 4 a 40 % ou prefe-rivelmente 4 a 10 ou preferivelmente mais de 10 a 20 % ou preferivelmentemais de 20 a 40 % dos grupos aniônicos presentes, dependendo do grau deneutralização, o pH de dissolução específico pode ser reduzido de 0,5 a 3,5unidades de pH.

EUDRAGIT® L é um copolímero de 50 % em peso de metacrila-to de metila e 50 % em peso de ácido metacrílico. O pH do início da libera-ção específica de substância ativa no suco intestinal ou suco intestinal artifi-cial (pH de dissolução específico) pode ser indicado como pH 6,0. Por neu-tralização parcial de pelo menos 4 %, preferivelmente 4 a 40 % ou preferi-velmente 4 a 10 ou mais de 10 a 20 % ou preferivelmente mais de 20 a 40 %dos grupos aniônicos presentes, dependendo do grau de neutralização, o pHde dissolução específico pode ser reduzido de 0,5 a 3,5 unidades de pH.EUDRAGIT® L100-55 é um copolímero de 50 % em peso de acrilato de etilae 50 % em peso de ácido metacrílico.

EUDRAGIT® L 30D-55 é uma dispersão contendo 30 % em pe-so de EUDRAGIT® L 100-55. O pH do início da liberação específica desubstância ativa no suco intestinal ou suco intestinal artificial (pH de dissolu-ção específico) pode ser indicado como pH 5,5. Por neutralização parcial depelo menos 4 %, preferivelmente 4 a 40 % ou preferivelmente 4 a 10 ou pre-ferivelmente mais de 10 a 20 % ou preferivelmente mais de 20 a 40 % dosgrupos aniônicos presentes, dependendo do grau de neutralização , o pH dedissolução específico pode ser reduzido de 0,5 a 3,5 unidades de pH.Copolímeros também adequados são copolímeros (met)acrilatoaniônicos com 20 a 40 % em peso de ácido metacrílico e 80 a 60 % em pesode metacrilato de metila (tipo EUDRAGIT® S). Por neutralização de pelomenos 4 %, preferivelmente 4 a 40 % ou preferivelmente 4 a 10 ou preferi-velmente mais de 10 a 20 % ou preferivelmente mais de 20 a 40 % dos gru-pos aniônicos presentes, dependendo do grau de neutralização , o pH dedissolução específico pode ser reduzido de 0,5 a 3,5 unidades de pH.

EUDRAGIT® S100 é um copolímero de 30 % em peso de ácidometacrílico e 70 % em peso de metacrilato de metila. O pH do início da Iibe-ração específica de substância ativa no suco intestinal ou suco intestinal arti-ficial (pH de dissolução específico) pode ser indicado como pH 7,0.

Copolímeros que são também adequados para fins da invençãosão copolímeros (met)acrilato consistindo em 10 a 30 % em peso de meta-crilato de metila, 50 a 70 % em peso de acrilato de metila e 5 a 15 % em pe-so de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS, vide EP 0 704 208 B1). Porneutralização de pelo menos 4 %, preferivelmente 4 a 40 % ou preferivel-mente 4 a 10 ou preferivelmente mais de 10 a 20 % ou preferivelmente maisde 20 a 40 % dos grupos aniônicos presentes, dependendo do grau de neu-tralização, o pH de dissolução específico pode ser reduzido de 0,5 a 3,5 uni-dades de pH.

EUDRAGIT® FS 30 D é uma dispersão contendo 30 % em pesode um copolímero com 25 % em peso de metacrilato de metila, 65 % empeso de acrilato de metila e 10 % em peso de ácido metacrílico. O pH doinício da liberação específica de substância ativa no suco intestinal ou nosuco intestinal artificial (pH de dissolução específico) pode ser indicado co-mo pH 7,0.

Um copolímero adicional adequado para fins da invenção (videW0-2003/072087) é aquele

composto de 20 a 34 % em peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico,20a 69 % em peso de acrilato de metila e

0 a 40 % em peso de acrilato de etila e/ou opcionalmente

0 a 10 % em peso de outros monômeros vinilicamente copolimerizáveis des-de que a temperatura de transição vítrea do copolímero de acordo com aISO 11357-2, item 3.3.3, seja de no máximo 60°C. Por causa de suas boaspropriedades de alongamento em ruptura, este copolímero (met)acrilato éadequado, em particular, para compressão de péletes para obtenção decomprimidos. Por neutralização de pelo menos 4 %, preferivelmente 4 a 40% ou preferivelmente 4 a 10 ou preferivelmente mais de 10 a 20 % ou prefe-rivelmente mais de 20 a 40 % dos grupos aniônicos presentes, dependendodo grau de neutralização, o pH de dissolução específico pode ser reduzidode 0,5 a 3,5 unidades de pH.

Copolímeros adicionais adequados para fins da invenção (videW0-2004/096185) são aqueles compostos de 20 a 33 % em peso de ácidometacrílico e/ou ácido acrílico,5 a 30 % em peso de acrilato de metila e20 a 40 % em peso de acrilato de etila e

mais de 10 a 30 % em peso de metacrilato de butila e opcionalmente0 a 10 % em peso de outros monômeros vinilicamente copolimerizáveis, on-de os montantes dos monômeros somam 100 % em peso,desde que a temperatura de transição vítrea do copolímero de acordo com aISO 11357-2, item 3.3.3 (temperatura de ponto médio Tmg), seja de 55 a70°C. Por causa de suas boas propriedades mecânicas, copolímeros destetipo são adequados, em particular, para compressão de péletes para obten-ção de comprimidos. Por neutralização de pelo menos 4 %, preferivelmente4 a 40 % ou preferivelmente 4 a 10 ou preferivelmente mais de 10 a 20 % oupreferivelmente mais de 20 a 40 % dos grupos aniônicos presentes, depen-dendo do grau de neutralização, o pH de dissolução específico pode ser re-duzido de 0,5 a 3,5 unidades de pH.

O copolímero acima mencionado é composto em particular deunidades polimerizadas por radical de 20 a 33, preferivelmente 25 a 32, comparticular preferência 28 a 31 % em peso de ácido metacrílico ou ácido acrí-lico, sendo preferível o ácido metacrílico, 5 a 30, preferivelmente 10 a 28,com particular preferência 15 a 25 % em peso de acrilato de metila, 20 a 40,preferivelmente 25 a 35, com particular preferência 18 a 22 % em peso deacrilato de etila, e mais de 10 a 30, preferivelmente 15 a 25, com particularpreferência 18 a 22 % em peso de metacritato de butila, sendo a composiçãode monômeros escolhida de modo que a temperatura de transição vítrea docopolímero seja de 55 a 70°C, preferivelmente de 59 a 66, com particularpreferência de 60 a 65°C.

Para o ajuste de perfis de liberação ou locais de liberação espe-ciais, podem também ser usadas misturas dos copolímeros mencionados.

Neste contexto entende-se como temperatura de transição ví-trea, em particular, a temperatura de ponto médio Tmg de acordo com a ISO11357-2, item 3.3.3. A medição é realizada sem a adição de plastificante,com teores de monômero residual (REMO) de menos de 100 ppm, com umataxa de aquecimento de 10°C/min e sob atmosfera de nitrogênio.

O copolímero preferentemente consiste essencialmente a exclu-sivamente em 90, 95 ou 99 a 100 % em peso, dos monômeros ácido meta-crílico, acrilato de metila, acrilato de etila e metacrilato de butila nas faixas dequantidade indicadas acima.

Adicionalmente, entretanto, sem que isto conduza a um efeitoadverso nas propriedades essenciais, pequenos montantes na faixa de 0 a10, por exemplo 1 a 5 % em peso de outros monômeros vinilicamente copo-limerizáveis, como, por exemplo, metacrilato de metila, acrilato de butila, me-tacrilato de hidroxietila, vinilpirrolidona, ácido vinilmalônico, estireno, álcoolvinílico, acetato de vinila e/ou seus derivados podem estar presentes.

PREPARAÇÃO DOS COPOLÍMEROS (MET)ACRILATO ANIÔNICOS

Os copolímeros (met)acrilato aniônicos podem ser preparadosem uma maneira conhecida em si por polimerização por radical livre dosmonômeros (vide, por exemplo, EP 0 704 207 A2, EP 0 704 208 A2, WO2003/072087, WO 2004/096185). Os copolímeros podem ser preparados demaneira conhecida em si por polimerização em emulsão por radical livre emfase aquosa na presença de emulsificantes preferivelmente aniônicos, porexemplo de acordo com o processo descrito em DE-C 2 135 073.

O copolímero pode ser preparado continuamente ou em batela-da, em massa, em solução, por polimerização em contas ou em emulsão porprocessos usuais de polimerização por radical livre na presença de iniciado-res de formação por radical livre e opcionalmente reguladores para o ajustedo peso molecular. O peso molecular médio Pm (peso médio, determinadopor exemplo, por medição da viscosidade da solução) pode ficar, por exem-plo, na faixa de 80 000 a 1 000 000 (g/mol). Preferivelmente, a polimerizaçãoem emulsão é em fase aquosa na presença de iniciadores solúveis em águae emulsificantes (preferivelmente aniônicos). No caso de polimerização emmassa, o copolímero pode ser obtido em forma sólida por quebra, extrusão,granulação ou corte à quente.

Os copolímeros (met)acrilato são obtidos de maneira conhecidaem si por polimerização por radical livre em massa, solução, em contas ouemulsão. Devem ser convertidos na faixa de tamanho de partícula de acordocom a invenção antes do processamento por processos adequados de moa-gem, secagem ou spray. Isto pode ser realizado por simples quebra de tirasde grânulos extrudadas e resfriadas ou corte à quente.

Em particular quando se faz a mistura com outros pós ou líqui-dos, o uso de pós pode ser vantajoso. Meios adequados para a produção depós são familiares ao versado na arte técnica, por exemplo moinhos de jatode ar, moinhos do tipo discos com pinos, moinhos de ventoinhas). Se dese-jado, etapas de classificação (triagem) apropriadas podem ser incluídas. Ummoinho adequado para grandes montantes industriais é, por exemplo, ummoinho "jet MiN" reverso (Multi ne. 4200), que é operado em cerca de 600Kpa (6 bar) de sobrepressão.

NEUTRALIZAÇÃO PARCIAL

A invenção refere-se ao uso de um copolímero (met)acrilato ani-ônico parcialmente neutralizado, consistindo em unidades polimerizadas porradical livre de 40 a 95 % em peso de ésteres Ci a C4-alquila de ácido acríli-co ou metacrílico e 5 a 60 % em peso de monômeros (met)acrilato tendo umgrupo aniônico, em que pelo menos 8 %, preferivelmente 8 a 60 % ou maisde 10 a 50 %, com particular preferência 12 a 40, em particular mais de 15 a35 % dos grupos aniônicos presentes sendo neutralizados por meio de umabase.

Bases, em particular bases inorgânicas, preferivelmente aquelastendo um peso molecular de no máximo 150, são adequadas para a neutra-lização parcial de acordo com a invenção dos copolímeros (met)acrilato. Ba-ses adequadas são, em particular, por exemplo, solução de hidróxido de só-dio (NaOH), solução de hidróxido de potássio (KOH)1 hidróxido de amônio oubases orgânicas como, por exemplo, trietanolamina, soda, potassa, bicarbo-nato de sódio, fosfato trissódico, citrato trissódico ou amônia ou aminas fisio-logicamente toleráveis, como trietanolamina ou tris-(hidroximetil)aminometano. NaOH é particularmente preferido.

O peso molecular das substâncias mencionadas é conhecido oupode ser calculado por meio dos pesos atômicos dos átomos presentes namolécula.

Bases orgânicas, catiônicas tendo um Pm superior a 150 nãosão adequados ou são expressamente excluídas da invenção, por influencia-rem o comportamento de liberação da substância de outra maneira que nãoa da invenção. As que devem ser excluídas são, entre outras, oligômeros oupolímeros naturais ou sintéticos, por exemplo de 3 a 100, preferivelmente 5 a25 unidades, de histidina, arginina ou lisina, polihistidinas, poliargininas, poli-lisinas, fosfolipídios catiônicos ou zwitteriônicos, como por exemplo, fosfati-dilcolina, ribonucleosídeos: produtos de condensação da função hidroxila doátomo de carbono 1 da ribose com a função amino heterocíclica das basesadenina, guanina, citosina, timina ou uracila, correspondendo à sua ocorrên-cia no RNA; desoxirribonucleosídeos: produtos de condensação da funçãohidroxila do átomo de carbono 1 da desoxirribose com a função amino hete-rocíclica das bases adenina, guanina, citosina, timina ou uracila, correspon-dendo à sua ocorrência no DNA; bases consistindo em auxiliares tensoativoscatiônicos ou emulsificantes, como bezalcônio ( CAS RN: 8001-54-5), benze-tônio (CAS 121-54-0), cetalcônio ( CAS 122-18-9), cetrimida ( CAS 8044-71-1), cetrimônio ( CAS 57-09-0), cetilpiridínio (CAS 123-03-5), estearalcônio (CAS 122-19-0), dialildimetilamônio ( CAS 230-993-8)

DISPERSÕES

O copolímero (met)acrilato parcialmente neutralizado pode estarpresente, por exemplo, na forma de uma dispersão aquosa tendo um teor desólidos de 10 a 50%.

O copolímero (met)acrilato parcialmente neutralizado pode estarpresente na forma de um pó redispersível que foi obtido a partir da dispersãopor exemplo, por secagem por pulverização.

DISPERSÕES / NEUTRALIZAÇÃO PARCIAL

O polímero em emulsão é preferivelmente preparado e usado naforma de uma dispersão aquosa de 10 a 50 % em peso, em particular de 20a 40 %. Como forma comercial, um teor de sólidos de 30 % em peso é prefe-rido. O tamanho médio-peso de partícula de látex (raio) é usualmente de 40a 100 nm, preferivelmente 50 a 70 nm, o que garante uma viscosidade favo-rável à tecnologia de processo inferior a 1000 mPa.s. O tamanho de partícu-la pode ser determinado por difração a laser, por exemplo usando o Master-sizer 2000 (Malvern).

O copolímero aniônico, por exemplo, pode ser gradualmente agi-tado em água até uma concentração final de 1 a 40 % em peso e ao longodesta operação parcialmente neutralizado por adição de uma substânciabásica de acordo com a invenção, como por exemplo, NaOH. É tambémpossível empregar um pó de copolímero ao qual uma base, por exemploNaOH, já tenha sido adicionada durante sua preparação para fins de neutra-lização (parcial), de modo que o pó já é um polímero (parcialmente) neutrali-zado. O pH da solução fica, usualmente acima de 4, por exemplo na faixa de4 a cerca de 6. É também possível aqui realizar, por exemplo, misturas debateladas de dispersões total ou parcialmente neutralizadas com dispersõesou misturas de bateladas não neutralizadas tendo um grau diferente de neu-tralização parcial e processá-las adicionalmente da maneira descrita, isto éusar a mistura para revestimentos ou primeiramente secar por congelamentoou pulverização para obtenção de um pó. Também é possível a mistura deum pó de um polímero não neutralizado com um montante apropriado debase sólida de modo que a neutralização só seja efetuada com a dispersãoem água.

A dispersão, por exemplo, pode também ser seca por pulveriza-ção ou seca por congelamento de maneira conhecida em si e disponibilizadana forma de um pó redispersível (vide por exemplo, EP-A 0 262 326). Pro-cessos alternativos são secagem por congelamento ou coagulação e espre-medura da água em uma extrusora com granulação subseqüente (vide, porexemplo, EP-A 0 683 028).

Dispersões de copolímero de pós secos por pulverização ou se-cos por congelamento e redispersíveis podem ter uma estabilidade a cisa-Ihamento aumentada. Isto é vantajoso, em particular, na aplicação por spray.

A estabilidade a cisalhamento pode ser aumentada por adição de emulsifi-cantes. Preferivelmente, um emulsificante aniônico está presente em ummontante de 0,1 a 2 % em peso. Laurilsulfato de sódio é particularmente pre-ferido como emulsificante.

USO DO COPOLÍMERO (MET)ACRILATO PARCIALMENTE NEUTRALIZADO

O copolímero (met)acrilato aniônico parcialmente neutralizadopode ser usado de acordo com a invenção para produção de uma formafarmacêutica tendo um núcleo contendo substância ativa que é revestidocom o copolímero (met)acrilato aniônico parcialmente neutralizado e liberapelo menos 30 % da substância ativa presente em 30 minutos em um pH noqual a substância ativa é adequadamente solúvel e estável e no qual umaforma farmacêutica apropriada que seja revestida com o copolímero(met)acrilato aniônico não neutralizado liberaria menos de 10 % da substân-cia ativa presente em 30 minutos.

O teste de liberação de acordo com USP 28, em particular deacordo com o método das pás de USP 28 <711> (= Aparelho 2), é adequa-damente conhecido pelo versado na técnica.

A liberação de substância ativa pode analogamente ser determi-nada de acordo com USP 28, em particular USP 28- NF 23, capítulo geral<711>, aparelho de dissolução 2 (Pás), método <724> "Norma geral paraliberação de fármaco para artigos de liberação prolongada (com revestimen-to entérico)", método B) (100 rpm, 37°C) com a seguinte modificação: emanalogia com a USP 28, as formas farmacêuticas revestidas são testadasquanto à liberação de substância ativa em soluções tamponadas no pH rele-vante de cada caso. A concentração de substância ativa no meio de testepode ser determinada dependendo da substância ativa, por exemplo, foto-metricamente ou por meio de HPLC (Cromatografia Líquida de Alta Pressão).

MISTURAS COM POLÍMEROS FORMADORES DE FILME ADICIONAIS

O revestimento da forma farmacêutica pode conter, além do co-polímero (met) acrilato aniônico parcialmente neutralizado até 50, preferi-velmente até 30, em particular até 20% em peso de outros polímeros forma-dores de filme que não contêm ou somente contêm montantes insignifican-tes de grupos iônicos laterais. Montantes insignificantes de grupos lateraistônicos estão presentes no polímero se em conjunto menos de 5 %, por e-xemplo 0,1 a menos de 5 % dos grupos laterais ou de unidades monoméri-cas contendo grupos iônicos.

Outros polímeros formadores de filme que não contêm ou con-têm somente quantidades insignificantes de grupos laterais iônicos podemser: copolímeros de metacrilato de metila e acrilato de etila (EUDRAGIT®NE30D), copolímero de enxerto poli(álcool vinílico)-polietileno glicol (Kollico-at® IR), acetato de polivinila (PVAc, Kollicoat® SR), hidroxietilcelulose(HEC, Klucel®), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose(HPMC, Pharmacoat®, Methocel®, Sepifilm®, Viscontran®, Opadry®), hi-droximetiletilcelulose (HEMC), etilcelulose (EC, Ethocel®, Aquacoat®, Sure-lease®), metilcelulose (MC, Viscontran®, Tylopur®, Methocel®), ésteres decelulose ou uma mistura dos polímeros mencionados.

AUXILIARES

Aditivos usuais para a construção do núcleo e para o revesti-mento são preferivelmente adicionados à formulação de acordo com o usodurante sua preparação. Em princípio, naturalmente, todas as substânciasempregadas devem ser toxicologicamente inócuas e, em particular em me-dicamentos, sem risco para os pacientes.

Montantes utilizados e o uso dos aditivos usuais em filmes ourevestimentos farmacêuticos são familiares ao versado na técnica. Aditivosusuais podem ser, por exemplo, agentes de desmoldagem, pigmentos, esta-bilizantes, antioxidantes, agentes formadores de poros, promotores de pene-tração, agentes de lustro, aromatizantes ou saborizantes. Eles servem comoauxiliares de processamento e devem garantir um processo de preparaçãoseguro e reproduzível e boa estabilidade em estocagem prolongada ou al-cançam propriedades vantajosas adicionais na forma farmacêutica.

Plastificantes

Substâncias adequadas como plastificantes usualmente possu-em um peso molecular entre 100 e 20 000 e contêm um ou mais grupos hi-drofílicos na molécula, por exemplo grupos hidroxila, éster ou amino. Sãoadequados os citratos, ftalatos, sebacatos e óleo de rícino. Exemplos deplastificantes adequados são ésteres de alquila de ácido cítrico, propilenogli-col, ésteres de glicerol, ésteres de alquila de ácido ftálico, ésteres de alquilade ácido sebácico, éster de sacarose, éster de sorbitan, sebacato de dietila,sebacato de dibutila e polietilenoglicol 4000 a 20 000. Plastificantes preferi-dos são citrato de tributila, citrato de trietila, citrato de acetiltrietila, sebacatode dibutila e sebacato de dietila. Os montantes usados ficam entre 1e 35,preferivelmente 5 a 25 % em peso com base no copolímero (met)acrilatoparcialmente neutralizado.

A adição dos plastificantes à formulação pode ser realizada demaneira conhecida, diretamente, em solução aquosa ou após pré-tratamentotérmico da mistura. Misturas de plastificantes podem também ser empregadas.

Agentes de desmoldagem:

Agentes de desmoldagem usualmente possuem propriedadeslipofílicas e são usualmente adicionados às suspensões de pulverização.Eles evitam aglomeração dos núcleos durante o revestimento com filme.Preferivelmente são empregados talco, estearato de Mg ou Ca, ácido silícicomoído, caulim ou emulsificantes não-iônicos tendo um HLB entre 3 e 8. Mon-tantes usuais usados para agentes de desmoldagem ficam entre 0,5 e 100% em peso com base no polímero ou mistura de polímeros.

• Pigmentos:

Pigmentos servem para colorir o filme.Pigmentos podem ser adicionados diretamente à dispersão decopolímero de (met)acrilato, por exemplo por agitação na dispersão ou se-rem dispersos separadamente e então acrescentados à dispersão. Montan-tes usuais utilizados são, por exemplo, 20 a 400 % em peso, com base nopeso do polímero ou da mistura polimérica.

Para isto, por exemplo, vide também: Deutsche Forschungsge-meinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel (Colorantes para produtos alimentí-cios), Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittel-rundschau 74, N9. 4, p. 156 (1978); Diretrizes para colorantes farmacêuticosAmFarbV de 25.08.1980.

Pigmentos adequados podem ser, por exemplo, pigmentos deoxido de alumínio ou pigmentos de oxido de ferro. Aqueles adequados são,por exemplo amarelo alaranjado, Iaca vermelha de cochinilha, pigmentoscoloridos baseados em oxido de alumínio ou corantes azo, corantes de ácidosulfônico, amarelo-alaranjado S (E110, C.l. 15985, FD&C Yellow 6), índigo-carmim (E132, C.l. 73015, FD&C Blue 2), tartrazina (E 102, C.l. 19140,FD&C Yellow 5), Ponceau 4R (E 125, C.l. 16255, FD&C Cochineal Red A),amarelo quinolina (E 104, C.l. 47005, FD&C Yellow 10), eritrosina (E127, C.l.45430, FD&C Red 3), azorrubina (E 122, C.l. 14720, FD&C Carmoisine),amaranto (E 123, C.l. 16185, FD&C Red 2), verde ácido brilhante (E 142,C.l. 44090, FD&C Green S).

Os números E dos pigmentos indicados se referem à numeraçãoEU. Para isso vide também "Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffefür Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Le-bensmittelrundschau 74, Ne. 4, S. 156 (1978); Diretrizes para colorantes far-macêuticos de 25.08.1980. Os números FD&C se referem a licenciamentoem Food, Drugs and Cosmetics por U.S. Food and Drug Administration(FDA) descrito em: U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Sa-fety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of FederalRegulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of CertifiedProvisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82).

FORMA FARMACÊUTICA DE ACORDO COM O USOA invenção refere-se ao uso de um copolímero (met)acrilato ani-ônico parcialmente neutralizado consistindo em unidades polimerizadas porradical livre de 40 a 95 % em peso de ésteres Ci a C4-alquila de ácido acríli-co ou metacrílico e 5 a 60 % em peso de monômeros (met)acrilato tendo umgrupo aniônico, onde pelo menos 4 %, por exemplo 4 a 40 % ou preferivel-mente 4 a 10 ou preferivelmente mais de 10 a 20 % ou preferivelmente maisde 20 a 40 % dos grupos aniônicos presentes são neutralizados por meio deuma base para produção de uma forma farmacêutica tendo um núcleo con-tendo substância ativa que é revestido com o copolímero (met)acrilato aniô-nico parcialmente neutralizado e libera pelo menos 30 % da substância ativapresente em 30 minutos em um pH no qual a substância ativa é adequada-mente estável e no qual uma forma farmacêutica correspondente que sejarevestida com o copolímero (met)acrilato aniônico não neutralizado liberariamenos de 10 % da substância ativa presente em 30 minutos.

A forma farmacêutica pode preferivelmente conter um filme po-limérico tendo NaOH como agente de neutralização em combinação com 5 a25 % em peso de um plastificante.

SUBSTÂNCIAS ATIVAS

De acordo com o uso, é obtida uma forma farmacêutica tendoum núcleo contendo substância ativa que é revestido com o copolímero(met)acrilato aniônico parcialmente neutralizado e libera pelo menos 30 % dasubstância ativa presente em 30 minutos em um pH no qual a substânciaativa é adequadamente solúvel e estável.

Uma forma farmacêutica de acordo com o uso pode ser recober-ta (vide Exemplo C) com EUDRAGIT® L 100-55 (copolímero de 50 % empeso de acrilato de etila e 50 % em peso de ácido metacrílico; pH de disso-lução específico = 5,5) parcialmente neutralizado a 15 % com NaOH. Nestecaso, montantes significativos da substância ativa presente são liberadosmesmo em pH 4,0. A substância ativa presente deve, assim, ser adequada-mente solúvel e estável no pH 4,0 para que a ação terapêutica pretendidapossa ser iniciada.

Adequadamente solúvel é entendido de acordo com diretrizespara a Indústria " Dispensa de Estudos de Biodisponibilidade e Bioequiva-lência para formas de dosagem oral sólidas de liberação imediata baseadosem uma Classificação de Biofarmacêutica" pelo Departamento Americanode Saúde e Serviços humanos - Administração de Alimentos e Fármacos-Centro para Avaliação e Pesquisa de Fármacos (CDER), Agosto de 2000,Sistema BP" Seção IIA- Solubilidade significando que uma dose farmacêuti-ca se dissolve em 250 ml de uma solução tampão tendo o pH relevante emcada caso, independentemente de sua quantidade absoluta. Os pHs rele-vantes seriam no Exemplo acima pH 4,0. A solubilidade é preferivelmentedeterminada analogamente ao procedimento da Seção IIIA.

"Adequadamente estável" é entendido com o significado dequando a substância ativa presente permanece terapeuticamente ativa ouquimicamente inalterada em uma solução tampão tendo o pH relevante emcada caso a 37°C durante 2 horas em uma proporção de pelo menos 90,preferivelmente de pelo menos 95%, onde uma proporção possivelmentedecomposta ou terapeuticamente inativa não deve ser tóxica ou intolerável.A estabilidade dependente do pH pode ser verificada por análise físico-química, além de por estudos in-vitro ou in-vivo. Para um grande número desubstâncias ativas usuais, dados apropriados já são disponíveis. Ácido ace-tilsalicílico é adequadamente solúvel e estável, por exemplo, em ph 4,0.

Substâncias ativas adequadas para fins da invenção são, porexemplo, aquelas cujas formas comerciais possuem revestimentos entéricosporque as substâncias ativas são insolúveis ou instáveis em pH 1,2, mas dasquais é conhecido que são adequadamente solúveis e estáveis a partir deaproximadamente pH 3,0. O efeito vantajoso da invenção é evidenciado , emparticular, com aquelas substâncias ativas em que uma ação particularmenterápida é indicada.

Uma seleção de substâncias ativas potencialmente adequadasdeste tipo pode ser, por exemplo : bloqueadores de bombas de prótons, emparticular omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, perprazol, esom-prazol, tenatoprazol, anastrozol, aripiprazol, dapriprazol, hidroxiomeprazol,leminoprazol, bem como paroxetina, pindolol, reboxetina, antibióticos, emparticular ácido 5-aminossalicílico, sulfasalazina, budenoside, natamicina,preglumetacin, sulfasalacina, nitrofurantion, didanosina, anti-reumatóidesnão esteroidais, em particular ácido acetil salicílico, acemetacina, ibuprofeno,diclofenaco, naproxeno, cetoprofeno, descetoprofeno, indometacina, ácidotiaprofênico, assim como agentes redutores de lipídios, em particular pravas-tatina, anticonvulsivos, em particular ácido valpróico ou anti-hipertensivos,como, por exemplo, ramipril e seus sais.

Podem ainda ser citadas substâncias ativas de enzima, proteínaou peptídeo, como por exemplo : bromelina, pancreatina ou tripsina, umainsulina, um hormônio de crescimento (hGH), corbaplatina, intron A, calcito-nina, cromalina, um interferon, uma calcitonina, fator de estimulação de co-lônia de granulócitos (Granulocyte Colony Stimulating factor (G-CSF)), umainterleucina, uma cinina, hormônios paratireoidianos, glucagônio, pró-somatostatina, uma somatostatina, detirelix, cetrorelix, vasopressina, 1-desaminocisteína-8-D-arginina-vasopressina, acetato de leuprolídeo ou umantígeno que tenha sido obtido de gramíneas ou outras plantas, como, porexemplo, centeio, trigo, cevada, aveia, grama bermuda, cavalinha, acerácea,olmo, carvalho, plátano, choupo, cedro, cavalinha ou cardos, IgG, vacinas ouanticorpos monoclonais específicos, um hormônio peptídico, uma proteínaimunomodulatória, um antígeno ou anticorpo.

Outras substâncias ativas nas quais a invenção pode ser vanta-josamente empregada são: oligonucleotídeos ou substâncias ativas aniôni-cas tendo um valor de pKa na faixa em questão.

PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE UMA FORMA FARMACÊUTICA DEACORDO COM O USO

A forma farmacêutica de acordo com o uso pode ser obtida deuma maneira conhecida em si por meio de processos farmacêuticos usuais,como compressão direta, compressão de grânulos secos, úmidos ou sinteri-zados, extrusão e subseqüente esferonização, granulação úmida ou seca,ou peletização direta, ou por ligação de pós (aplicação de pó em camadas acontas sem substância ativa ou núcleos neutros (diferentes) ou partículascontendo substância ativa, e por aplicação do revestimento polimérico peloprocesso de pulverização ou por granulação em leito fluidizado.

A espessura da camada do revestimento não tem influência sig-nificativa, em largas faixas, no pH de liberação. Montantes de aplicação usu-ais ficam entre 4 e 10 mg/polímero por cm2 de área superficial.

PRODUÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS MULTIPARTICULADAS

A invenção é também adequada para a produção de formasfarmacêuticas multiparticuladas, visto que os copolímeros que serão usadossuportam as altas pressões da compressão dos péletes com a carga.

A preparação de formas farmacêuticas multiparticuladas porcompressão de um Iigante usual com partículas contendo substância ativa édescrita em detalhe, por exemplo, em Beckert et al. (1996), "Compression ofenteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal ofPharmaceutics 143, pp. 13 - 23, e em WO 96/01624 .

Péletes contendo substância ativa podem ser preparados apli-cando uma substância ativa por meio de um processo de aplicação em ca-madas. Para isto, substância ativa é homogeneizada junto com outros auxili-ares (agentes de desmoldagem, opcionalmente plastificantes) e dissolvidaou suspensa em um ligante. Por meio de um processo de leito fluidizado, olíquido pode ser aplicado a péletes placebo ou outros materiais veículos a-dequados, o solvente ou agente de suspensão sendo evaporado (Literatura:International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13 - 23). Após o processo depreparação pode ser adicionada uma etapa de secagem. A substância ativapode ser aplicada em várias camadas.

Algumas substâncias ativas, por exemplo ácido acetilsalicílico,são comercialmente disponíveis na forma de cristais de substância ativa epodem ser empregadas desta forma ao invés de péletes contendo substân-cia ativa.

Revestimentos tipo filme em péletes contendo substância ativasão usualmente aplicados em equipamentos de leito fluidizado. Exemplos deformulação são mencionados neste pedido. Agentes formadores de filmesão usualmente misturados com plastificantes e agentes de desmoldagemde acordo com um processo adequado. Os agentes formadores de filme po-dem estar presentes aqui como uma solução ou suspensão. Os auxiliarespara a formação de filme podem também ser dissolvidos ou suspensos. Po-dem ser usados solventes aquosos ou orgânicos ou dispersantes. Estabili-zantes podem ser adicionalmente utilizados para a estabilização da disper-são (exemplo : polissorbato 80 ou outros emulsificantes ou estabilizantesadequados).

Exemplos de agentes de desmoldagem são monoestearato deglicerol ou outros derivados de ácidos graxos adequados, derivados de ácidosilícico ou talco. Exemplos de plastificantes são propilenoglicol, ftalatos, poli-etileno glicóis, sebacatos ou citratos e outras substâncias mencionadas naliteratura.

Entre a camada contendo substância ativa e a camada copoli-mérica solúvel no intestino, pode ser aplicada uma camada separadora queserve para separação da substância ativa e do material de revestimento coma finalidade de evitar interações. Esta camada pode consistir em agentesformadores de filme inertes (por exemplo, HPMC, HPC ou copolímeros deácido (met)acrílico) ou, por exemplo talco ou outras substâncias farmacêuti-cas adequadas. Podem ser usadas também combinações de agentes for-madores de filme e talco ou substâncias similares.

Misturas para a produção de comprimidos a partir de partículasrevestidas são preparadas misturando os péletes com Iigantes adequadospara formação de comprimidos, se necessário adição de substâncias promo-toras de desintegração e se necessário adição de lubrificantes. A misturapode ser feita em equipamentos adequados. Misturadores que levam a danodas partículas revestidas são inadequados, por exemplo misturadores dotipo arado . Para obtenção de tempos de desintegração pequenos adequa-dos, pode ser necessária uma seqüência específica na adição dos auxiliaresàs partículas revestidas. Por pré-mistura das partículas revestidas com olubrificante ou agente de desmoldagem estearato de magnésio, suas super-fícies podem ser hidrofobizadas podendo ser evitada a aglutinação.

Misturas adequadas para fabricação dos comprimidos usual-mente contêm 3 a 15 % em peso de um desintegrante, por exemplo KollidonCL e, por exemplo, 0,1 a 1 % em peso de um lubrificante e agente de des-moldagem como estearato de magnésio. A proporção de Iigante é determi-nada pela proporção requerida nas partículas revestidas.

Ligantes típicos são, por exemplo, Cellactose®, celulose micro-cristalina, fosfatos de cálcio, Ludipress®, Iactose ou outros açúcares ade-quados, sulfatos de cálcio ou derivados de amido. Substâncias com baixadensidade aparente são preferidas.

Desintegrantes típicos (agentes abrasivos) são amido ou deriva-dos de celulose reticulados e polivinil-pirrolidona reticulada. Derivados decelulose são também adequados. Por escolha de um Iigante adequado, ouso de desintegrantes pode ser omitido.

Lubrificantes e agentes de desmoldagem típicos são estearatode magnésio ou outros sais adequados de ácidos graxos ou substânciasmencionadas na literatura para esta finalidade (por exemplo ácido láurico,estearato de cálcio, talco, etc.). Com o uso de equipamentos adequados (porexemplo uma prensa de comprimidos com lubrificação externa) ou formula-ções adequadas, o uso de um lubrificante e agente de desmoldagem na mis-tura pode ser omitido.

Um auxiliar pode opcionalmente ser adicionado à mistura paramelhorar o escoamento (por exemplo derivados de ácido silícico altamentedispersos, talco, etc.).

A fabricação de comprimidos pode ser realizada em prensas decomprimidos normais, prensas de comprimido excêntricas ou rotativas, comforças de compressão na faixa de 5 a 40 kN, preferivelmente 10-20 kN. Asprensas de comprimidos podem ser equipadas com sistemas para lubrifica-ção externa. Opcionalmente, sistemas especiais são usados para matrizesde enchimento que evitam o enchimento da matriz por meio de palhetas agi-tadoras.

A espessura de camada do revestimento não tem influência sig-nificativa, em largas faixas, no pH de liberação. Montantes de aplicação usu-ais ficam entre 4 e 10 mg/Polímero por cm2 de superfície de núcleo.

OUTROS PROCESSOS DE PRODUÇÃO PARA A FORMA FARMACÊUTI-CA DE ACORDO COM O USO

O processo de aplicação se dá por meio de aplicação por pulve-rização de solução orgânica, ou preferivelmente por meio de aplicação porpulverização de dispersões aquosas, por fusão ou por aplicação direta depó. Para a qualidade é crucial aqui que resultem revestimentos uniformes,sem poros.

Para processos de aplicação de acordo com a técnica anteriorvide, por exemplo, Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "ÜberzogeneArzneiformen" (Formas farmacêuticas revestidas) Wissenschaftliche Ver-Iagsgesellschaft mbH Stuttgart, capítulo 7, pp. 165-196.

Propriedades relevantes, testes requeridos e especificações pa-ra aplicação são listados em farmacopéias.

Detalhes podem ser tirados dos livros didáticos usuais , por e-xemplo :

Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Teehnologie(Tratado de Tecnologia Farmacêutica); Verlag Chemie Weinheim - BeerfieldBeach/Florida - Basel.

- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P. : Pharmazeutische Techno-Iogie (Tecnologia Farmacêutica), Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), emparticular capítulos 15 e 16, pp. 626 - 642.

- Gennaro, A., R. (Editor), Remington1S Pharmaceutical Scien-ces, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), capítulo 88, pp. 1567-1573.

- List, Ρ. H. (1982): Arzneiformenlehre (Teoria das formas Far-macêuticas), Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.

CAMADA DE REVESTIMENTO

É também possível aplicar uma camada de revestimento externade um outro polímero, preferivelmente solúvel em água e auxiliares, por e-xemplo, pigmentos e/ou agentes de desmoldagem, o que garante funçõesadicionais, como, por exemplo, coloração ou prevenção de aglutinação.

CAMADA SEPARADORA

Entre a camada contendo substância ativa e a camada copoli-mérica solúvel no intestino, pode ser aplicada uma camada de revestimentointerna que serve para separação da substância ativa e do material de re-vestimento com a finalidade de evitar interações. Esta camada pode consistirem agentes formadores de filme inertes (por exemplo, HPMC, HPC ou copo-límeros de ácido (met)acrílico) ou, por exemplo talco ou outras substânciasfarmacêuticas adequadas. Podem ser usadas também combinações de a-gentes formadores de filme e talco ou substâncias similares.

EXEMPLOS

Revestimento com EUDRAGIT® L100-55 (copolímero de 50 %em peso de acrilato de etila e 50 % em peso de ácido metacrílico) de umadispersão com concentração de 30 % (EUDRAGiT® L30D55). pH de disso-lução específico = pH 5,5. Neutralização parcial com NaOH.

Nos exemplos AaD, grânulos de teofilina, de tamanho de partí-cula 0,5 a 0,8 mm, foram revestidos com polímeros não neutralizados e compolímeros parcialmente neutralizados diferentemente em um equipamentode leito fluidizado em temperaturas de produto entre 30 e 35°C. A aplicaçãode polímero em todos os experimentos ficou entre 18 e 25 % em peso, combase no peso do núcleo.

<table>table see original document page 25</column></row><table>

Nos exemplos B, C e D, diferentemente do exemplo A, foi acres-centado NaOH a 1N em um montante apropriado para neutralizar 4,4, 15 ou30 % dos grupos carboxila de EUDRAGIT® L 30 D - 55.

Após aplicação de spray, as partículas foram secas a 40°C emracks de secagem por 2 horas.

TESTE DE LIBERAÇÃO DE PÉLETES DE TEOFILINA DE ACORDO COMO MÉTODO DE DISSOLUÇÃO COM AGITADOR DE PÁ (PADDLE ME-THOD) USP 28 <711> (= APARELHO 2)

As partículas de teofilina revestidas foram testadas a 100 rpm deacordo com o método de dissolução com agitador de pá USP 28 <711> (=aparelho 2).

Subseqüentemente a liberação de substância ativa foi testadaanalogamente a USP 28 em pH constante usando as seguintes composi-ções de tamponamento (Tabela 1). A liberação de substância ativa após 30min foi determinada fotometricamente (vide Tabela 2).

Tabela 1

<table>table see original document page 26</column></row><table>

Exemplos A: não de acordo com a invenção. O Exemplo A servecomo comparação para os exemplos B, C e D.

EUDRAGIT® L 30D-55: pH específico de dissolução = pH 5,5

Tabela 2

<table>table see original document page 26</column></row><table>

Claims

1. Uso de um copolímero (met)acrilato aniônico parcialmenteneutralizado consistindo em unidades polimerizadas por radical livre com 25a 95 por cento em peso de ésteres C1 a C4 alquila de ácido acrílico ou meta-crílico e 5 a 75 por cento em peso de monômeros (met)acrilato com um gru-po aniônico, sendo pelo menos 4 por cento dos grupos aniônicos contidosneutralizados por meio de uma base,para produção de uma forma farmacêutica tendo um núcleo contendo subs-tância ativa que é revestido com o copolímero (met)acrilato aniônico parci-almente neutralizado, e libera pelo menos 30 por cento da substância ativacontida na mesma em 30 minutos em um pH no qual a substância ativa éadequadamente solúvel e estável e no qual a forma farmacêutica correspon-dente que é revestida com o polímero (met)acrilato aniônico não-neutralizado libera menos de 10 por cento da substância ativa contida namesma em 30 minutos.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a base que éempregada para a neutralização parcial tem um peso molecular de no má-ximo 150.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que NaOH,KOH ou amônia é empregado(a) para a neutralização parcial.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 3, em que o grau deneutralização parcial é de 4 a 10 %.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, em que o pH no qualpelo menos 30 % da substância ativa presente é liberada em 30 minutos eno qual a substância ativa é adequadamente solúvel e estável e no qual umaforma farmacêutica correspondente que seja revestida com o copolímero(met) acrilato aniônico não neutralizado liberaria menos de 10 % da substân-cia ativa presente em 30 minutos fica na faixa de 0,5 a 1,5 unidade de pHabaixo do pH de início da liberação específica de substância ativa no sucointestinal ou no suco intestinal artificial de um copolímero (met)acrilato aniô-nico não parcialmente neutralizado.

6. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 3, em que o grau deneutralização parcial é de mais de 10 a 20 %.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, em que o pH no qualpelo menos 30 % da substância ativa presente é liberada em 30 minutos eno qual a substância ativa é adequadamente solúvel e estável e no qual umaforma farmacêutica correspondente que seja revestida com o copolímero(met) acrilato aniônico não neutralizado liberaria menos de 10 % da substân-cia ativa presente em 30 minutos fica na faixa de 1,5 a 2,5 unidades de pHabaixo do pH de início da liberação específica de substância ativa no sucointestinal ou no suco intestinal artificial de um copolímero (met)acrilato aniô-nico não parcialmente neutralizado.

8. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 3, em que o grau deneutralização parcial é de mais de 20 a 40 %.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que o pH no qualpelo menos 30 % da substância ativa presente é liberada em 30 minutos eno qual a substância ativa é adequadamente solúvel e estável e no qual umaforma farmacêutica correspondente que seja revestida com o copolímero(met) acrilato aniônico não neutralizado liberaria menos de 10 % da substân-cia ativa presente em 30 minutos fica na faixa de 2,5 a 3,5 unidades de pHabaixo do pH de início da liberação específica de substância ativa no sucointestinal ou no suco intestinal artificial de um copolímero (met)acrilato aniô-nico não parcialmente neutralizado.

10. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 9,em que o copolímero (met)acrilato aniônico consiste de unidades polimeri-zadas por radical livre de 40 a 60 % em peso de ácido metacrílico e 60 a 40% em peso de metacrilato de metila ou 60 a 40 % em peso de acrilato deetila.

11. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 10,em que, o copolímero (met)acrilato aniônico é empregado na forma de umadispersão aquosa tendo um teor de 10 a 50 % de sólidos.

12. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 11,em que o revestimento contém até 50 % em peso de polímeros formadoresde filme adicionais que não contêm ou contêm somente montantes insignifi-cantes de grupos laterais iônicos.

13. Uso de acordo com a reivindicação 12, em que os polímerosformadores de filme que não contêm ou contêm somente montantes insigni-ficantes de grupos iônicos laterais são um copolímero de metacrilato de me-tila e acrilato de etila (EUDRAGIT® NE30D), copolímero de enxerto po-li(álcool vinílico)-polietileno glicol (Kollicoat® IR), acetato de polivinila (PVAc,Kollicoat® SR), hidroxietilcelulose (HEC, Klucel®), hidroxipropilcelulose(HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Pharmacoat®, Methocel®, Sepi-film®, Viscontran®, Opadry®), hidroximetiletilcelulose (HEMC), etilcelulose(EC, Ethocel®, Aquacoat®, Surelease®), metilcelulose (MC, Viscontran®,Tylopur®, Methocel®), ésteres de celulose ou uma mistura dos polímerosmencionados.

14. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 13 ,em que, bloqueadores de bombas de prótons, em particular omeprazol, Ian-zoprazol, pantoprazol, rabeprazol, perprazol, esomprazol, tenatoprazol, a-nastrozol, aripiprazol, dapriprazol, hidroxiomeprazol, leminoprazol, bem co-mo paroxetina, pindolol, reboxetina, antibióticos, em particular ácido 5-aminossalicílico, sulfasalazina, budenoside, natamicina, preglumetacin, sul-fasalacina, nitrofurantion, didanosina, anti-reumatóides não esteroidais, emparticular ácido acetil salicílico, acemetacina, ibuprofeno, diclofenaco, napro-xeno, cetoprofeno, descetoprofeno, indometacina, ácido tiaprofênico, assimcomo agentes redutores de lipídios, em particular pravastatina, anticonvulsi-vos, em particular ácido valpróico ou anti-hipertensivos, como, por exemplo,ramipril e seus sais estão presentes como substâncias ativas.

15. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 14,em que a substância ativa empregada é um bloqueador de bomba de pró-tons e o revestimento empregado é um copolímero (met)acrilato aniônico deunidades polimerizadas por radical livre com 40 a 60 % em peso de ácidometacrílico e 60 a 40 % em peso de acrilato de etila parcialmente neutralizado.

16. Uso de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 14,em que a substância ativa empregada é um ácido acetil salicílico e o reves-timento empregado é um copolímero (met)acrilato aniônico, que é parcial-mente neutralizado a mais de 20 a 40 %, de unidades polimerizadas por ra-dical livre com 40 a 60 % em peso de ácido metacrílico e 60 a 40 % em pesode acrilato de etila.