BRPI0715247A2 - forma farmacÊutica com camada de separaÇço de méltiplas camadas - Google Patents

Abstract

FORMA FARMACÊUTICA COM CAMADA DE SEPARAÇçO DE MéLTIPLAS CAMADAS. A presente invenção refere-se a uma forma farmacêutica compreendendo um núcleo contendo ingrediente ativo que é envolvido por um revestimento de um copolímero de (met) acrilato que é resistente ao suco gástrico e solúvel no suco intestinal, havendo uma camada de separação compreendendo um polímero de formação de película, solúvel em água presente entre o núcleo e a camada de revestimento, caracterizado pelo fato de que a camada de separação tem uma configuração de pelo menos três camadas, com duas camadas do polímero de formação de película, solúvel em água incluindo uma camada com uma substância repelente de água.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA FARMACÊUTICA COM CAMADA DE SEPARAÇÃO DE MÚLTIPLAS CA- MADAS".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a uma forma farmacêutica tendo

um camada de separação de duas camadas. Técnica anterior

A EP 0 088 951 A2 descreve um processo para o revestimento de formas farmacêuticas por meio de um agente de revestimento disperso em água. Para a redispersão de grupo carboxila contendo copolímeros de (met)acrilato de pós para fornecer dispersões, a neutralização dos grupos carboxila é recomendada. A formação de sal dos grupos acídicos ocorre por reação com uma base. As bases adequadas são álcalis, tais como, por e- xemplo, solução de hidróxido de sódio, solução de hidróxido de potássio, soda, potassa, bicarbonato de sódio, fosfato de trissódio, citrato de trissódio ou amônia ou aminas fisiologicamente toleráveis, tais como trietanolamina ou tris(hidroximetil)aminometano. Um grau de neutralização de 0,1 a 10% em peso dos grupos carboxila contidos no copolímero é favorável com rela- ção à redispersão.

O WO 2004/096185 descreve uma forma farmacêutica e um

processo para sua produção. A forma farmacêutica é revestida com um co- polímero de (met)acrilato aniônico que pode ser parcialmente neutralizado se requerido. A fim de preparar uma solução do copolímero aniônico, uma neutralização parcial ou completa dos grupos de ácido é usualmente neces- sária. O copolímero aniônico pode, por exemplo, gradualmente ser agitado em água em uma concentração final de 1 a 40% em peso e pode ser parci- almente ou completamente neutralizado no curso desta pela adição de uma substância básica tal como, por exemplo, NaOH, KOH, hidróxido de amônio ou bases orgânicas tal como, por exemplo, trietanolamina. É também possí- vel empregar um pó do copolímero, ao qual uma base, por exemplo, NaOH, já foi adicionada durante sua preparação para o propósito de neutralização (parcial), tal que o pó seja um polímero já neutralizado (parcialmente). O pH da solução é usualmente acima de 4, por exemplo, na faixa de 4 a cerca de 7.

O WO 2005/007139 descreve formas farmacêuticas multiparticu- ladas, compreendendo compostos ativos de proteína ou peptídeo mucoade- sivamente formulados. As menções de aplicação em que uma camada de separação pode ser aplicada entre camada de copolímero contendo o com- posto ativo de intestino e solúvel no intestino, que serve para a separação de composto ativo e material de revestimento para o propósito da prevenção de interações. Esta camada pode consistir em agentes formadores de película inerte (por exemplo, copolímeros de HPMC, HPC ou ácido (met)acrílico) ou, por exemplo, talco ou outra substância farmacêutica adequada. Igualmente, combinações de agentes formadores de película e talco ou substâncias simi- lares podem ser utilizadas. É também possível aplicar-se uma camada de separação de disperses de copolímero de (met)acrilato parcialmente ou completamente neutralizado. A camada de separação pode consistir no mesmo ou outro polímero mucoadesivo como na camada matriz subjacente. Interações ou incompatibilidades possíveis do composto ativo ou do políme- ro mucoadesivo com a camada de copolímero de (met)acrilato formadora de película podem ser encontradas desta modo. Objetivo e obtenção

Enquanto até agora foi definitivamente bem sucedidamente ten- tado no caso de uma forma farmacêutica revestida, solúvel em suco intesti- nal para obter uma reproducibilidade elevada da liberação do composto ati- vo, naquele alcançando revetimentos em pHs específicos que dissolvem-se tão rapidamente quanto possível desenvolvido, a presente invenção parte de um conceito alternativo.

Os inventores descobriram que no caso de formas farmacêuticas que são fornecidas com revestimentos de copolímero de (met)acrilato solú- vel em suco intescinal, interações permanents ocorrem entre o composto ativo já em evasão e a camada polímera adicionalmente incluída na dissolu- ção. Esta interação em princípio opõem-se à reproducibilidade da liberação de composto ativo. Com o auxílio de imagens microscópicas eletrônicas de varredura de péletes revestidas que são removidas do suco intestinal em um ponto do tempo em que a liberação do composto ativo já foi iniciada, pode ser observado que a camada polímera circundante normalmente ainda não se dissolveu ou dissolveu-se apenas parcialmente do núcleo da forma far- macêutica. Este efeito influencia a liberação do composto ativo, visto que uma parte do composto ativo evade-se mais ou menos não impedida local- mente, enquanto as outras partes primeiro têm que penetrar através do res- tante da casca circundante. Visto que os parâmetros mudam aqui de uma maneira virtualmente descontrolada, isto funciona ao contrário de uma libe- ração idealmente controlada de isto funciona ao contrário de uma liberação idealmente controlada do composto ativo com reproducibilidade elevada. De acordo com o conceito da presente invenção, portanto, uma forma farmacêu- tica revestida solúvel em suco intestinal deve ser fornecida em que a casca polímera circundante é primeiro pelo menos aproximadamente completa- mente dissolvida ou separadas, antes da liberação de composto ativo come- çar tão imediatamente quanto possível a seguir.

O objeto é obtido por uma forma farmacêutica, compreendendo um núcleo contendo o composto ativo, que é revestido com uma camada de revestimento de um copolímero de (met)acrilato solúvel em suco intestinal, resistente ao suco gástrico, onde entre o núcleo e a camada de revestimento é situada uma camada de separação, compreendendo um polímero solúvel em água formador de película, caracterizado pelo fato de que a camada se- paradora é designada ser pelo menos de duas camadas, uma camada inter- na contendo uma substância repelente de água e sobre ela uma camada contendo o polímero solúvel em água formador de película que está presen- te.

Realização da Invenção Núcleo contendo composto ativo

A forma farmacêutica tem um núcleo contendo composto ativo.

O núcleo geralmente contém 5 a 100, preferivelmente 10 a 50, % por peso de composto ativo, e até 95, preferivelmente 50 a 90, % por pe- so de outros expientes farmacêuticos. Os núcelos contendo composto ativo podem ser obtidos por pro- cessos de produção habituais tais como compressão direta, compressão de grânulos secos, úmidos ou sinterizados, extrusão e arredondamento subse- quente, granulação úmida ou seca ou por pelotização direta (por exemplo, sob as placas) ou por ligação de pós (assentamento de pó) às contas livres do composto ativo (nonpareils) ou partículas contendo o composto ativo, por exemplo, cristais de composto ativo.

Outros excipientes farmacêuticos cujos os núcleos podem conter além do composto ativo são, por exemplo: aglutinantes tais como celulose e seus derivados, polivinilpirrolidona (PVP), agentes de umectização, promoto- res de desintegração, lubrificantes, desintegrantes, (met)acrilatos, amido e seus derivados solubilizantes de açúcar ou outros excipientes farmaceutica- mente habituais.

Camada de separação de pelo menos duas camadas entre o núcleo e a camada de revestimento está situada uma camada de se- paração, que é designada ser pelo menos de duas camadas, uma ca- mada interna contendo uma substância repelente de água e sobre ela uma camada contendo o polímero solúvel em água formador de pelí- cula estando presente. A camada interna contendo a substância repelente de água nes-

te caso adjacente ao núcleo contendo o composto ativo. A camada contendo o polímero solúvel em água formador de película situa-se sobre ou acima delas e é adjacente ao revestimento polímero externo.

Preferivelmente, entre o núcleo e a camada de revestimento es- tá situada uma camada de separação que é designada ser três camadas, duas camadas de um polímero solúvel em água, formador de película inclu- indo uma camada contendo uma substância repelente de água.

Geralmente e para funcionar, é adequado designar a camada de separação ser de duas ou três camadas. A princípio, é também possível ou concebível adicionar outras camadas, por exemplo, outras camadas de po- límero solúvel em água, formador de película e camadas incluídas nelas contendo uma substância repelente de água, sem adversamente afetar a função da camada de separação como tal.

Uma camada de separação de três camadas em particular tem a função de diminuir o escapamento do composto ativo até a casca polímera ter sido dissolvida ou destacada. A camada contendo uma substância repe- lente de água incluída entre duas camadas de um polímero solúvel em água, formador de película aqui separa, pelo menos durante um certo tempo, o composto ativo do ambiente aquoso externo, que deve contribuir para o a- traso desejado da liberação do composto ativo.

A construção de duas, três ou opcionalmente mais do que três camadas da camada de separação tem a vantagem de que o revestimento polímero completamente dissolve-se em mais do que 95% dos péletes, an- tes da liberação do composto ativo começar com um ligeiro atraso. A disso- lução completa do revestimento polímero pode ser demonstrada por meios de imagens microscópicas eletrônicas de varredura (SEM) de péletes, em que a liberação de composto ativo começou exatamente no experimento de liberação in-vitro. Duas camadas de em cada caso 3 - 15% por peso de HPMC com uma camada intermediária de 3 - 15% por peso de ácido cápri- co são preferidas, em cada caso com base no peso do núcleo contendo o composto ativo. Polímero solúvel em água, formador de película

Polímero solúvel em água, formador de película é preferivelmen- te particularmente altamente e rapidamente solúvel em água, que facilita a dissolução ou o deslocamento da camada de revestimento. A ação da ca- mada de polímero solúvel em água, formador de película é, portanto, desig- nada nesta ação de curta duração.

Polímero solúvel em água, formador de película pode compre- ender derivados de celulose não-iônicos, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), e carboximetilcelulose de sódio, polissa- carídeos, tal como amido, amilose, alginato, pectina, xantano e gelatinas, polietileno glicóis e/ou polivinilpirrolidona.

O polímero solúvel em água pode particularmente preferivelmen- te ser uma hidroxipropilmetilcelulose tendo uma viscosidade de 1 a 20, pre- ferivelmente 2 a 10, particularmente preferível mente 4 a 8, mPas, com base em uma solução em uma intensidade de 1% (peso/peso, mensurável, por exemplo, de acordo com Pharm. Eur 5.0, Método 2,2,10, viscômetro rotató- rio); Metocel® E5, por exemplo, é adequado.

As camadas de polímero solúvel em água, formador de película

pode em cada caso preparar 1 a 50, preferivelmente 2 a 12, preferivelmente 3 a 8, % por peso com base no peso do núcleo contendo o composto ativo.

O polímero solúvel em água, formador de película pode ter uma solubilidade em água desmineralizada de pelo menos 50 g/l a 20°C (solubili- dade em água de acordo com métodos-padrão, tais como, por exemplo, Pharmeuropa - Technical Guide for the Elaboration of Monographs, 3â Edi- ção (1999), Capítulo IV, Apêndice IV, com agitação vigorosa durante 1 minu- to, deixado repousar durante 15 minutos a 20°C em água purificada). Substância repelente de água A substância repelente de água preferivelmente forma uma ca-

mada rapidamente desprendendo-se do núcleo em forma micelar sob condi- ções fisiológicas de pH 5.5. O deslocamento em forma micelar, entretanto, ocorre apenas após a dissolução da camada situada acima contendo o po- límero solúvel em água, formador de película, se o contato com o meio cir- cuncidante for feito. A camada contendo a substância repelente de água é, portanto, designada para a ação de curta duração, em que o escapamento do composto ativo é diminuído. Geralmente, a substância repelente de água não é um polímero.

A substância repelente de água pode em particular ser a Ce- a C24-álcool graxos, um éster de C8- a C24-álcoois graxos com ácidos orgâni- cos, a C8- a C24-ácido graxo, tal como, por exemplo, ácido esteárico ou ácido cáprico, um éster de C8- a C24-ácido graxos com álcoois ou poliálcoois, tais como, por exemplo, monoestearato de glicerol ou distearato de glicerol. Substâncias tendo um ponto de fusão de acordo com Ger. Ph. (German pharmacopoeia) na faixa de 30 a 40°C são particularmente preferidas.

A camada contendo a substância repelente de água pode prepa- rar 0.1 a 25, preferivelmente 1 a 10, particularmente preferivelmente 3 a 8, % por peso com base no peso do núcleo contendo o composto ativo. A substância repelente de água pode ter uma solubilidade em acetona de pelo menos 50 g/l at 20°C (solubilidade em acetona de acordo com métodos-padrão, tal como, por exemplo, Pharmeuropa - Technical Gui- de for the Elaboration of Monographs1 3â Edição (1999), Capítulo IV, Apêndi- ce IV, com agitação vigorosa durante 1 minuto, deixada repousar a 20°C durante 15 minutos em acetona).

Forma Farmacêutica contendo a substância designada para o composto ati- vo, promovendo a administração do composto ativo

A camada de separação de pelo menos duas camadas induz a um outro aspecto da invenção.

A invenção, desse modo, também refere-se a uma forma farma- cêutica, compreendendo um núcleo, e um revestimento polímero resistente ao sucogástrico, solúvel em suco intestinal revestindo o núcleo, o núcleo contendo um composto ativo e a substância designada para o composto ati- vo promovendo a administração do composto ativo, entre o núcleo e a ca- mada de revestimento estando situada uma camada de separação, compre- endendo um polímero solúvel em água formador de película, caracterizado pelo fato de que a camada de separação é designada ser pelo menos ca- mada dupla, uma camada interna contendo uma substância repelente de água e sobre ela uma camada contendo o polímero solúvel em água forma- dor de película estando presente.

Uma camada de separação de três camadas está preferivelmen- te presente, que é composta de duas camadas de um agente de formação de película polimérica, solúvel em água, contendo uma camada intermediá- ria de uma substância hidrofóbica.

"Designado" deve ser entendido como significando que a subs- tância destina-se a promover a administração do composto ativo realmente contido e é, portanto, um constituinte indispensável da forma farmacêutica para obter o efeito terapêutico desejado. Geralmente, a substância está pre- sente nos circundantes imediatos do composto ativo e pode, por exemplo, ser incrustada juntamente com este em uma matriz comum, que opcional- mente pode adicionalmente conter outras substâncias designadas ou outros excipientes farmacêuticos.

A invenção pode ser utilizada particularmente vantajosamente se o composto ativo contido for um peptídeo, uma proteína, um ácido nucléico ou um polissacarídeo, por exemplo, heparina, ou um derivado das classes de substância mencionadas e é combinado com uma substância designada promovendo a administração do composto ativo (Vide, WO 2005/007139, WO 2006/061069). Precisamente nestes casos, uma reproducibilidade ex- tremamente elevada da liberação de composto ativo é freqüentemente requi- rida (vide, WO 2005/007139, WO 2006/061069).

A substância designada para o composto ativo pode preferivel- mente ser um promotor de penetração e/ou um polímero mucoadesivo. A substância designada para o composto ativo pode, além disso, ser uma substância que inibe a degradação enzimática do composto ativo por enzi- mas ocorrendo no trato digestivo. A substância designada para o composto ativo pode, além disso, também ser um inibidor de bomba de efluxo (inibidor

Pgp)·

Exemplos de promotores de penetração são copolímeros de a- minoalquil(met)acrilato tais como, por exemplo, Eudragit® E100 ou Eudra- git® E PO (vide, EP 1 302 201 A1). Promotores de penetração adequados são em particular plastificantes tais como, por exemplo, citrato de trietila, citrato de acetiltrietila, sebacato de dietila, sebacato de dibutila, polímeros tais como carbômero, quitosanao, quitosana-cisteína, carbóxi-metilcelulose de sódio, quitosana N-trimetilado, cisteínas policarbofílicas, ácido graxos de cadeia longa, seus ésteres (por exemplo, mono- e diglicerídeos) e seus sais tais como ácido láurico, ácido laurilsulfônico, ácido palmítico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido oléico, acilcarnitinas, agentes quelantes tais como ED- TA, salicilatos, ciclodextrinas, ácidos poliacrílicos, ácido de bílis tais como ácido cólico, coliltaurina, colilsarcosina, ácido quenodeoxicólico e seus sais tais como colato de Na, glicolato de Na, taurocolato de Na, taurodiidrofusida- to de Na, glicodiidrofusidato de Na, tensoativos e emulsificantes tais como em particular polietileno 660 12-hidroxistearato (Solutol® HS15) (Solutol HS15), polissorbato 80 (Tween 80), óleo de rícino polioxietilado (Cremophor EL), polioxietileno-polioxipropileno glicol (Pluronic® F68), a toxina Zonula occludens (ZOT) e vitaminas tais como vitamina E (tocoferol) e seus deriva- dos ou vitamina B12.

Exemplo de polímeros tendo ação mucoadesiva são em particu-

lar quitosanas (quitosana e derivados, quitosanas), copolímeros de (met)acrilato, consitindo em 20 - 45% por peso de metacrilato de metila e 55 a 80% por peso de ácido metacrílico, celuloses tendo ação mucoadesiva, em particular metilceluloses, tal como carboximetilcelulose de Na (por exemplo, Blanose®).

Exemplo de inibidores de enzima são o inibidor Bowman Birk (vide, US 2004/0219216 A1) aditivos de ácidos (EP 0 929 270 B1, US 6.086.918) ou copolímeros de aminoalquil (met)acrilato tais como, por e- xemplo, Eudragit® E100 ou Eudragit® E PO (vide, EP 1 466 626 A1). Inibi- dores de protease farmaceuticamente adequados são, por exemplo, antipaí- na, aprotinina, bacitracina, benzamidina, bestatina, captopril, quimostatina, ovoinibidor de frango, EDTA-Na2, conjugados de quitosana-EDTA, glicocola- to de Na, leupeptina, pepstatina, inibidores de tripsina de feijão de soja, tior- fano, Tos-Lys-clorometil cetona, inibidor de carboxipeptidase de batata. Exemplo de inibidores de bomba de efluxo são, por exemplo,

cetoconazol ou 12-hidroxistearato de polietileno 660 (Solutol® HS15).

Com base nas imagens microscópicas eletrônicas de varredura (SEM) de péletes em que a liberação de composto ativo começou exatamen- te no experimento de liberação in-vitro, pode ser observado que a camada de separação de três camadas de acordo com a invenção age realmente seguramente, em que a camada de revestimento neste ponto do tempo já está quase completamente separada ou dissolvida do núcleo.

A camada de separação de pelo menos duas camadas em parti- cular causa as formas farmacêuticas de acordo com a invenção na forma de péletes inicialmente revestidos, que no ponto do tempo entre a liberação de e 30% de composto ativo são removidas de um experimento de liberação de composto ativo in-vitro de acordo com USP, não mais mostrar claramente restos discerníveis da casca polímera para pelo menos 95%, preferivelmente para pelo menos 98%, em imagens microscópicas eletrônicas de varredura em uma amostra aleatória de 100 péletes.

Em razão dos resíduos restantes do revestimento, isto impede uma separação prematura descontrolada do composto ativo da substância de inibição de enzima e/ou mucoadesiva, promotora de penetração formula- da com o composto ativo e configurada para o composto ativo ocorrer. Isto pode ainda ocorrer se um dos componetes preferivelmente escapar através de aberturas localmente restritas parciais do revestimento polímero, enquan- to que os outros componentes ainda permanecem atrás. De acordo com a invenção, é desse modo, obtido com maior segurança o composto ativo e a substância promotora de penetração associada, mucoadesiva e/ou inibidora de enzima simultaneamente alcance o sítio de ação como pretentido.

Esta vantajosa ação não está restrita aos compostos ativos es- pecíficos se uma substância designada estiver presente que se destina pro- mover a administração do composto ativo realmente contido e deste modo assegurar a eficácia terapêutica da forma farmacêutica. A camada de sepa- ração de pelo menos duas ou três camadas também serve para assegurar a separação ou desassociação indesejada e insignificantemente prematura do composto ativo e sua substância designada.

No caso de compostos ativos fracamente solúveis e em particu- lar no caso de compostos ativos que são um peptídeo, uma proteína, um ácido nucléico ou a polissacarídeo ou um derivado de uma das classes de substância mencionadas, a formulação com substâncias mucoadesivas e/ou promotoras de penetração é, entretanto, particularmente crítica, desse mo- do, a invenção pode preferivelmente ser utilizada para estes compostos ati- vos. Em particular, este aspecto da invenção pode também ser utilizado se as classes do composto ativo mencionadas forem combinadas com uma substância inibindo a degradação enzimática do composto ativo, porque aqui o efeito terapêutico depende de uma maneira particularmente crítica do fato de que o composto ativo é protegido contra a degradação enzimática até sua invasão no sítio de ação. Copolímeros de (met)acrilato solúveis em suco intestinal, resistentes ao suco gástrico.

A forma farmacêutica de acordo com a invenção tem um reves- timento de um copolímero de (met)acrilato solúvel em suco intestinal, resis- tente ao suco gástrico. Copolímeros de (met)acrilato aniônicos são adequa- dos.

O copolímero de (met)acrilato aniônico pode ser compostos para a 95, preferivelmente para 40 a 95, em particular para 60 a 40, % por pe- so de ésteres de Cr a C4-alquila polimerizados de radical livre de ácido acrí- lico ou metacrílico e para 75 a 5, preferivelmente 60 a 5, em particular 40 a 60, % por peso de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo aniônico.

Geralmente, as proporções mencionadas adicionam até 100% por peso. Adicionalmente, entretanto, sem isto induzir a uma lesão ou altera- ção nas propriedades esenciais, pequenas quantidades na faixa de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5, % por peso de outros monômeros vinilicamente copoli- merizáveis, tal como, por exemplo, metacrilato de hidroxietila ou acrilato de hidroxietila podem ser contidas. Preferivelmente, nenhum outro monômero vinilicamente copolimerizável é contido.

Ésteres de Cr a C4-alquila de ácido acrílico ou metacrílico são em particular met-acrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de buti- la, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila.

Um monômero de (met)acrilato tendo um grupo aniônico é, por exemplo, ácido acrílico; ácido metacrílico é preferido.

Copolímeros de (met)acrilato aniônicos de 40 a 60% por peso de ácido metacrílico e 60 a 40% por peso de metacrilato de metila ou 60 a 40% por peso de acrilato de etila (tipos EUDRAGIT® L ou EUDRAGIT® L100-55) são adequados.

EUDRAGIT® L é um copolímero de 50% por peso de metacrilato de metila de 50% por peso de ácido metacrílico. O pH do início da liberação específica de composto ativo no suco intestinal ou suco intestinal artificial pode ser indicado como pH 6,0.

EUDRAGIT® L100-55 é um copolímero de 50% por peso de a- crilato de etila e 50% por peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® L 30 D-55 é uma dispersão compreendendo 30% por peso de EUDRAGIT® L 100-55. O pH do início da liberação específica do composto ativo no suco intestinal ou suco intestinal artificial pode ser indicado como pH 5,5.

Copolímeros de (met)acrilato aniônicos de 20 a 40% por peso de ácido metacrílico e 80 a 60% por peso de metacrilato de metila (tipo EU- DRAGIT® S) são igualmente adequados. O pH do início da liberação espe- cífica do composto ativo no suco intestinal ou suco intestinal artificial pode ser indicado como pH 7,0.

Copolímeros de (Met)acrilato, consitindo em 10 a 30% por peso demet-acrilato de metila, 50 a 70% por peso de acrilato de metila e 5 a 15% por peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS) são adequados. O pH do início da liberação específica do composto ativo no suco intestinal ou su- co intestinal artificial pode ser indicado como pH 7,0.

EUDRAGIT® FS é um copolímero de 25% por peso de metacri- lato de metila, 65% por peso de acrilato de metila e 10% por peso de ácido metacrílico. EUDRAGIT® FS 30 D é uma dispersão compreendendo 30% por peso de EUDRAGIT® FS.

Um copolímero que é composto de

a 34% por peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico,

a 69% por peso de acrilato de metila e

0 a 40% por peso de acrilato de etila e/ou opcionalmente

0 a 10% por peso de outros monômeros vinilicamente copolime-

rizáveis,

é, além disso, adequado, com a condição de que a temperatura de transição vítrea do copolímero de acordo com ISO 11357-2, Seção 3.3.3 seja no má- ximo 60°C. Por causa de suas boas propriedades de alongamento na ruptu- ra, este copolímero de (met)acrilato é adequado em particular para a com- pressão de péletes para fornecer comprimidos. Copolímeros compostos de

a 33% por peso de ácido metacrílico e/ou ácido acrílico, a 30% por peso de acrilato de metila e a 40% por peso de acrilato de etila e

mais do que 10 a 30% por peso de metacrilato de butila e opcio- nalmente

0 a 10% por peso de outros monômeros vinilicamente copolime- rizáveis, em que as proporções dos monômeros adicionam até 100% por peso,

são também adequados, com a condição de que a temperatura de transição vítrea do copolímero de acordo com ISO 11357-2, Seção 3.3.3 (temperatura média Tmg), é 55 a 70°C. Por causa de suas boas propriedades mecânicas, os copolímeros deste tipo são adequados, em particular, para a compressão de péletes para fornecer comprimidos.

O copolímero acima mencionado é em particular composto de unidades polimerizadas de radical livre de

a 33, preferivelmente 25 a 32, particularmente preferivelmen- te 28 a 31, % por peso de ácido metacrílico ou ácido acrílico; ácido metacríli- co é preferido,

a 30, preferivelmente 10 a 28, particularmente preferivelmente a 25, % por peso de acrilato de metila,

a 40, preferivelmente 25 a 35, particularmente preferivelmen- te 18 a 22, % por peso de acrilato de etila, e mais do que 10 a 30, preferi- velmente 15 a 25, particularmente preferivelmente 18 a 22, % por peso de metacrilato de butila,

Em que a composição de monômero é selecionada de modo que a temperatura de transição vítrea do copolímero seja 55 a 70°C, preferivel- mente 59 a 66, particularmente preferivelmente 60 a 65°C.

Temperatura de transição vítrea é entendida aqui em particular como significando a temperatura média Tmg de acordo com ISO 11357-2, Seção 3.3.3. A Avaliação é realizada sem adição de plastificante, com teores de monômeros residuais (REMO) de menos do que 100 ppm, em uma faixa de aquecimento de 10°C/minutos e sob uma atmosfera de nitrogênio.

O copolímero consiste preferivelmente essencialmente a exclu- sivamente em 90, 95 ou 99 a 100% por peso do ácido metacrílico de monô- meros, acrilato de metila, acrilato de etila e metacrilato butila nas faixas de quantidades indicadas acima.

Adicionalmente, entretanto, sem this having to Iead to an impa- irment of the essential properties, pequenas quantidades na faixa de 0 a 10, por exemplo, 1 a 5% por peso de outros monômeros vinilicamente copolime- rizáveis, tal como, por exemplo, metacrilato de metila, acrilato de butila, me- tacrilato de hidroxietila, vinilpirrolidona, ácido vinilmalônico, estireno, álcool vinílico, acetato de etila e/ou seus derivados pode estar contidos. Preparação dos copolímeros de (met)acrilato aniônicos

A preparação dos copolímeros de (met)acrilato aniônicos pode ser realizada de uma maneira conhecida por si só por polimerização de radi- cal livre dos monômeros (vide, por exemplo, EP 0 704 207 A2 e EP 0 704 208 A2). O copolímero de acordo com a invenção pode ser preparado de uma maneira conhecida por si só por polimerização de emulsão de radical livre em fase aquosa na presença de preferivelmente emulsificantes aniôni- cos, por exemplo, de acordo com o processo descrito em DE-C 2 135 073.

O copolímero pode ser preparado continuamente ou em batela- da (processo de banho) em substância em solução, por polimerização de conta ou em emulsão de acordo com processos habituais de polimerização de radical livre na presença de iniciadores de formação de radical livre e op- cionalmente reguladores para o ajuste do peso molecular. O peso molecular médio Mw (peso médio, determinado, por exemplo, por avaliação da viscosi- dade de solução) pode estar, por exemplo, na faixa de 80 000 a 1 000 000 (g/mol). A polimerização de emulsão em fase aquosa na presença de solúvel em iniciadores de água e emulsificantes (preferivelmente aniônicos) é prefe- rida.

No caso de polimerização de substância, o copolímero pode ser obtido em forma sólida por ruptura, extrusão, granulação ou corte de face da matriz.

Os copolímeros de (met)acrilato são obtidos de uma maneira conhecida por si só por susbtância de radical livre, polimerização de emul- são ou conta, solução. Antes do processamento, eles devem ser trazidos para a faixa de tamanho de partícula de acordo com a invenção por proces- so de moagem, secagem ou vaporização adequado. Isto pode ser realizado por simples quebra de extrusado e filamentos de grânulo resfriado ou corte de face da matriz.

Em particular quando misturados com outros pós ou líquidos, o uso de pós pode ser vantajoso. Implementos adequados para a produção dos pós são familiares à pessoa versada na técnica, por exemplo, moinhos de jato de ar, moinhos de discos fixos, moinhos de ventoinha. Etapas de pe- netração adequadas podem opcionalmente ser incluídas. Um moinho ade- quado para grandes quantidades industriais é, por exemplo, um moinho de jato contrário (Multi N°. 4200), que é operado a cerca de 0,6 MPa (6 bar) de superpressão. Neutralização Parcial

Em uma modalidade preferida, o revestimento de copolímero de (met)acrilato da forma farmacêutica de acordo com a invenção é empregado em uma forma parcialmente neutralizada. A neutralização parcial acelera a dissolução ou destacamento da camada de revestimento da forma farma- cêutica. A interação de dissolução e destacamento da camada de revesti- mento no pH específico em uma primeira etapa e a liberação de composto ativo apenas imediatamente a seguir então é desse modo favorecida.

O copolímero de (met)acrilato aniônico do revestimento pode ser totalmente ou proporcionalmente parcialmente neutralizado em total por meios de uma base. Se uma mistura não estiver presente, o copolímero de (met)acrilato presente é uniforme parcialmente neutralizado. No caso de mis- turas, copolímero de (met)acrilato não-neutralizado pode estar presente em uma mistura com copolímero de (met)acrilato completamente e/ou parcial- mente neutralizado. Opcionalmente, misturas de copolímeros de (met)acrilato de diferentes graus de neutralização ou neutralização parcial podem também estar presentes.

Os grupos aniônicos do copolímero de (met)acrilato totalmente presentes devem aqui preferencialmente ser neutralizados, isto é, opcional- mente na média aritmético, a 0,1 a 25, particularmente preferivelmente a 5 a 15, %.

É conhecido empregar copolímeros de (met)acrilato aniônicos em forma parcialmente neutralizada. Uma solubilidade melhorada do políme- ro em água e a estabilização das dispersões de polímero são, desse modo, obtidas. As bases específicas para a neutralização parcial são geralmente substâncias tais como NaOH, KOH, hidróxido de amônio ou bases orgâni- cas, tais como, por exemplo, trietanolamina (vide, por exemplo, EP 0 088 951 A2 ou WO 2004/096185).

Se películas de copolímero de (met)acrilato aniônico parcialmen- te neutralizadas e parcialmente não-neutralizadas por meios de NaOH forem comparadas, por exemplo, será observado que as películas parcialmente neutralizadas dissolvem-se mais rapidadamente em um sistema de tampão em seu pH de dissolução específico dos que as películas não-neutralizadas.

O seguinte efeito foi previamente ignorado: os invetores obser- varam que o comportamento de películas parcialmente neutralizadas descri- tas acima e de películas parcialmente neutralizadas de formas farmacêuticas revestidas apenas mostra até uma extensão diminuída se as bases que são conhecidas de EP 0 088 951 A2 ou WO 2004/096185 (por exemplo, NaOH) forem empregadas para a neutralização parcial se as películas ou formas farmacêuticas forem primeiro deixados em pH 1,2 durante 2 horas antes de re-tamponá-los ao pH específico pH do início da liberação de composto ati- vo. Precisamente estas condições, entretanto, estão presentes in vivo, quando uma forma farmacêutica frimeiro alcançar o estômago e for, em se- guinda, transportada ao trato intestinal. A neutralização parcial de copolíme- ros de (met)acrilato aniônicos acima mencionados é, portanto, apenas ade- quado para uma extensão limitada para produzir um comportamento de libe- ração de composto ativo acelerado.

Um efeito de aceleração melhorada in vivo pode ser obtido se a Iisina (Mw 146) ou uma base orgânica, catiônica tendo um Mw > 150, preferi- velmente > 155, particularmente preferivelmente > 160, por exemplo, de > 150 a 20 000, for empregada para a neutralização parcial: aminoácidos bási- cos, catiônicos Iisina ou a arginina, histidina de são adequados em particular. Os aminoácidos glutamina e asparagina são pouco adequados ou não- adequados, visto que eles não têm uma função de amida de ácido não- protonada e não devem ser, desse modo, considerados entre as bases cati- ônicas.

Polímeros ou oliogímeros naturais ou sintéticos, por exemplo, de 3 a 100, preferivelmente 5 a 25, unidades, de histidina, arginina ou lisina, poliistidinas, poliargininas, polilísinas, fosfolipídeos catiônicos ou híbridos, tais como, por exemplo, fosfatidilcolina, podem, além disso, ser adequados para a neutralização parcial.

Ribonucleosídeos podem, além disso, ser adequados para a neutralização parcial: produtos de condensação da função de hidroxila no átomo de carbono 1 de ribose com a função de amino heterocíclico das ba- ses adenina, guanina, citosina, timina ou uracila, correspondentes à ocor- rência no RNA.

Deoxiribonucleosídeos podem, além disso, ser adequados para a neutralização parcial: produtos de condensação da função de hidroxila no átomo de crabono 1 da deoxiribose com a função do átomo heterocíclico das bases adenina, guanina, citosina, timina ou uracila, correspondentes à ocor- rência no DNA.

Bases de excipientes tensoativos catiônicos ou emulsificantes, tais como benzalcônio (CAS RN: 8001-54-5), benzetônio (CAS 121-54-0), cetalcônio (CAS 122-18-9), cetrimida (CAS 8044-71-1), cetrimônio (CAS 57- 09-0), cetilpiridínio (CAS 123-03-5), estearalcônio (CAS 122-19-0), dialildi- metilamônio (CAS 230-993-8) podem, além disso, ser adequados para a neutralização parcial.

As bases que são mencionadas em EP 0 088 951 A2 ou WO 2004/096185 são adequadas para uma extensão limitada para os propósitos da invenção. Em particular: solução de hidróxido de sódio, solução de hidró- xido de potássio (KOH), hidróxido de amônio ou bases orgânicas tais como, por exemplo, trietanolamina, soda, potassa, bicarbonato de sódio, fosfato de trissódio, citrato de trissódio ou amônia ou aminas fisiologicamente tolerá- veis, tais como trietanolamina ou tris(hidroxi-metil)aminometano. Estas bases têm um Mw de no máximo 150 (trietanolamina). Embora a trietanolamina seja fechada com seu peso molecular aos aminoá- cidos histidina, arginina, lisina, o efeito de aceleração de dissolução desta substância in vivo ocorre em uma pequena extensão. Fosfato de trissódio, citrate de trissódio não são de natureza catiônica, porém sais dos ácidos correspondentes. Hidróxido de amônio, solução de hidróxido de amônio, so- lução de hidróxido de potássio (KOH), soda, potassa, bircabonato de sódio apenas têm baixos pesos moleculares ou devem ser contidos entre as bases inorgânicas.

Preferivelmente, o revestimento polímero contém lisina ou argi- nina ou arginina e lisina como agentes de neutralização parcial.

Particularmente preferivelmente, o revestimento polímero con- tém lisina em uma concentração de 10 a 30% por peso, com base na subs- tância seca do polímero.

Em particular, o revestimento polímero pode conter lisina ou ar- ginina ou arginina e lisina com agentes de neutralização em combinação com 5 a 25, preferivelmente 8 a 20, % por peso de a plastificante com base no polímero.

O peso molecular das substâncias mencionadas é conhecido ou pode ser calculado com base nos átomos presentes na molécula com base nos pesos atômicos.

Ajuste do grau de neutralização parcial por misturas

Vantagens de tecnologia de processo no ajuste do grau de neu- tralização parcial podem também resultar por meios das misturas anterior- mente acima mencionadas.

É possível, por exemplo, misturar um copolímero de (met) acrila- to aniônico, parcialmente não-neutralizado, consitindo em unidades polimeri- zadas de radical livre de 25 a 95% por peso de ésteres de Cr a C4-alquila de ácido acrílico ou metacrílico e 5 a 75% por peso de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo aniônico com um copolímero de (met)acrilato parcialmente neutralizado de composição de monômero idêntico, tal que pre- ferivelmente 0,1 a 25% dos grupos aniônicos contidos na média aritmética da mistura são neutralizados.

A mistura pode ser preparada, por exemplo, agitando-se um pó que foi obtido de uma dispersão de um copolímero de (met)acrilato aniônico, parcialmente neutralizado, por exemplo, por secagem por congelamento ou por spray, em uma dispersão de um copolímero de (met)acrilato aniônico, parcialmente não-neutralizado. Misturas

O copolímero de (met)acrilato solúvel em suco intestinal, resis- tente ao suco gástrico e opcionalmente parcialmente neutralizado revestindo o núcleo é geralmente empregado sem mistura de outros polímeros. O copo- límero de (met)acrilato é também adequado, entretanto, para mistura com outros copolímeros farmaceuticamente utilizados a fim de modificar as pro- priedades. Misturas aumentam a liberdade de projeto da pessoa versada na técnica no ajuste de perfis de liberação modificada. Misturas do copolímero de (met)acrilato solúvel em suco intesti-

nal, resistente ao suco gástrico e opcionalmente parcialmente neutralizado revestindo o núcleo podem, portanto, estar presentes com:

copolímeros de metacrilato de metila e/ou acrilato de etila e op- cionalmente menos do que 5% por peso de ácido metacrílico, com copolíme- ros de metacrilato de metila, metacrilato de butila e metacrilato de dimetileti- la, com copolímeros de metacrilato de metila, acrilato de etila e trimetilam- moniumetacrilato de metila, polivinilpirolidonas (PVP), álcoois polivinílicos, copolímeros de enxerto de álcool polivinílico-polietileno glicol (Kollicoat®), amido e seus derivados, ftalato de acetato de polivinila (PVAP, Coateric®), acetato de polivinila (PVAc, Kollicoat), copolímero de acetato de vinil- vinilpirrolidona (Kollidon® VA64), copolímero de acetato de vinila:ácido cro- tônico 9:1 (VAC : CRA, Kollicoat® VAC), polietileno glicóis tendo um peso molecular acima de 1000 (g/mol), quitosana, um ácido poliacrílico reticulado e/ou não reticulado, um alginato de Na, e/ou uma pectina. Preferivelmente, a proporção do copolímero de (met)acrilato so-

lúvel em suco intestinal, resistente ao suco gástrico na mistura é de pelo menos 50% por peso, particularmente preferivelmente pelo menos 75% por peso, em particular pelo menos 90 ou preferivelmente pelo menos 95, % por

peso, tal que suas propriedades predominam.

Dispersões

O copilímero de (met)acrilato opcionalmente parcialmente neu- tralizado pode estar presente, por exemplo, na forma de uma dispersão a- quosa tendo a 10 a 50 por cento de teor de sólidos.

O copilímero de (met)acrilato opcionalmente parcialmente neu- tralizado pode estar presente na forma de um pó redispersável, que foi obti- do de uma dispersão, por exemplo, por secagem por atomização. Dispersões/neutralização parcial

O polímero de emulsão é preferivelmente preparado e utilizado na forma de a 10 a 50 por cento por peso, em particular 20 a 40 por cento por peso, dispersão aquosa. Como uma forma comercial, um teor de sólidos de 30% por peso é preferido. Para processamento, uma neutralização parci- al das unidades de ácido metacrílico é indispensável; é possível, entretanto, por exemplo, em uma extensão de até 5 ou 10 mol%, se uma estabilização ou espessamento da dispersão de agente de revestimento for desejada. O tamanho de partícula de látex de valor de peso médio (raio) é geralmente 40 a 100 nm, preferivelmente 50 a 70 nm, que garante uma viscosidade abaixo de 1000 mPa-s, que é favorável nos termos de tecnologia de processamen- to. O tamanho de partícula pode ser determinado por difração a laser, por exemplo, utilizando o Mastersizer 2000 (Malvern).

No caso de graus superiors de neutralização, por exemplo, 10 a 50 mol% ou neutralização completa, é possível converter o copolímero em um estado dissolvido.

A fim de preparar uma solução do copolímero aniônico, geral- mente uma neutralização parcial ou completa dos grupos ácidos é necessá- ria. O copolímero aniônico pode ser agitado em, por exemplo, gradualmente em uma concentração final de 1 a 40% por peso em água e no curso disto pode ser parcialmente ou completamente neutralizado pela adição de uma substância básica tal como, por exemplo, Iisina ou arginina. É também pos- sível empregar um pó do copolímero, ao qual uma base, por exemplo, lisina, já foi adicionada nesta preparação para os propósitios de neutralização (par- cial), tal que o pó é um polímero já neutralizado (parcialemente). O pH da solução é geralmente acima de 4, por exemplo, na faixa de 4 a cerca de 7. É também possível fazer aqui, por exemplo, misturas de doses de dispersões completamente ou parcialmente neutralizadas com disprsões não- neutralizadas e também processá-las da maneira descrita, isto é, usar a mis- tura para revestimentos ou primeiro secar por spray ou por congelamento para fornecer um pó.

A dispersão pode, por exemplo, ser secada por spray ou secada por congelamento de uma maneira conhecida por si só, e preparada na for- ma de um pó re-dispersível (vide, por exemplo, EP-A 0 262 326). Processos alternativos são secagem por congelamento ou coagulação e pressão da água em um extrusor com granulação subsequente (vide, por exemplo, EP-A 0 683 028).

Dispersões de copolímero de pós redispersos e secados por

congelamento ou por spray podem ter uma estabilidade de cisalhamento aumentada. Isto é, em particular, vantajoso na aplicação de spray. Esta van- tagem, em particular, ocorre a uma extensão aumentada se o copolímero contido na dispersão estiver presente em 2 a 10, preferivelmente em 5 a 7, % em mol em forma parcialmente neutralizada (com base nos grupos ácidos contidos no copolímero). Neutralização parcial por meio de adição de Iisina ou arginina é preferida para este propósito. Preferivelmente, um emulsifica- dor aniônico está contido em uma quantidade de 0,1 a 2% em peso. Lauril sulfato de sódio é preferido particularmente como o emulsificador. Uso do copolímero de (met)acrilato parcialmente neutralizado

Os copolímeros de (met)acrilato aniônico parcialmente neutrali- zados com uma base catiônica, orgânica que tem um Mp > 150 ou com Iisina podem ser utilizados preferivelmente como agentes de revestimento para a forma farmacêutica de acordo com a invenção. Aqui, aproximadamente 90%, preferivelmente 95 ou 100% do composto ativo contido no teste de liberação de acordo com USP 28 durante 2 horas em pH 1,2 e retamponamento sub- sequente para o pH do começo da liberação de composto ativo estão livres depois do retamponamento em no máximo 90%, preferivelmente no máximo 75%, em particular no máximo 50% do tempo que decorre para isto em uma forma farmacêutica comparável que tem um revestimento de polímero idên- tico, porém sem neutralização ou neutralização parcial por meio de outras bases.

Se uma forma farmacêutica parcialmente neutralizada não neu- tralizasse com Iisina ou com uma base catiônica, orgânica que tem um Mp > 150 libera o composto ativo no teste de liberação de acordo com USP 28 durante 2 horas em pH 1,2 e o retamponamento subsequente ao pH do co- meço da liberação do composto ativo, por exemplo, pH 5,5, em, por exem- plo, 120 min depois do retamponamento a 90%, um forma farmacêutica comparável cujo revestimento foi parcialmente neutralizado por meios de Iisina ou uma base orgânica, catiônica tendo um Mp > 150, necessita no má- ximo de 108 min (90% do tempo), no máximo 90 min (75%) ou no máximo 60 min (50%).

O teste de liberação especificado de acordo com USP 28, em particular de acordo com o método de pá USP 28 < 711 > (= Mecanismo 2), é conhecido adequadamente pela pessoa versada na técnica

O procedimento de teste típico é como segue : 1. Os recipientes do mecanismo de liberação são preenchidos com

360 ml de HCI a 0,1 M (pH 1,2) e a temperatura do banho de água é ajustada a 37 ± 0,5°C.

2. O agitador de lâmina é mudado com uma taxa de rotação de 100

rpm.

3. 1g de pélete é adicionado a cada recipiente do mecanismo. Cui-

dado deve ser tomado a fim que não haja nenhum borbulha de ar sobre a superfície de pélete.

4. Depois de 120 min, 140ml de solução de tampão de fosfato (a- quecidos a 37°C) são adicionados, tal que o pH resulta no volume final de

500ml: pH 5,5; 5,6; 5,7; 5,8 ou 7,0.

5. Determinação do tempo da liberação de 100% do composto ati- vo, dependendo do composto ativo, por exemplo, no caso de teofilina foto- metricamente em 271 nm, no procedimento de re-circulação. Forma farmacêutica

A invenção refere-se a uma forma farmacêutica, compreendendo um núcleo contendo composto ativo, do qual é revestido com uma camada de revestimento de um copolímero de (meta)acrilato solúvel em suco intesti- nal, resistente ao suco gástrico onde entre o núcleo e a camada de revesti- mento está situada uma camada separadora, compreendendo um polímero solúvel em água formador de película, caracterizado pelo fato de que a ca- mada separadora é projetada para ser pelo menos duas camadas, uma ca- mada interna que contém uma substância repelente à água e nela uma ca- mada que contém o polímero solúvel em água formador de película que está presente.

Preferivelmente, a camada separadora é projetada para ser três camadas, duas camadas do polímero solúvel em água formador de película que inclui uma camada que contém a substância repelente à água.

A forma farmacêutica pode preferivelmente conter um revesti- mento de polímero com Iisina ou arginina como o agente neutralizador parci- al em combinação com 5 a 25% em peso de um plasticizador, com base no polímero.

A forma farmacêutica de acordo com a invenção pode estar pre-

sente, por exemplo, na forma de uma forma farmacêutica multiparticulada, comprimidos contendo pélete, minicomprimidos, cápsulas, sachês, compri- midos efervescentes ou sucos inspissado. Processo para a produção de uma forma farmacêutica A invenção, além disso, refere-se a um processo para a produ-

ção da forma farmacêutica de acordo com a invenção de uma maneira co- nhecida por si só por meios de processos farmaceuticamente habituais, tais como compressão direta, compressão de grânulos secos, úmidos ou sinteri- zados, extrusão e arredondamento subsequente, granulação úmida ou seca ou peletagem direto ou por ligação de de pós (formação de camadas de pó), vaporizando-se suspensões ou soluções sobre contas livres de composto ativo ou núcleos neutros (não-similares) ou partículas contendo composto ativo e por meio de aplicação de revestimento de polímero no processo de spray ou por granulação de leito fluidizado. Produção de formas farmacêuticas multiparticuladas

A invenção é em particular adequada para a produção de formas farmacêuticas multiparticuladas, visto que o copolímero de (met)acrilato de revestimento resiste as pressões altas na compressão dos péletes com a carga.

A produção de formas farmacêuticas multiparticuladas por com- pressão de um aglutinante farmaceuticamente habitual com partículas con- tendo composto ativo é descrita em detalhes, por exemplo, por Beckert et al. (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", In- ternational Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13 - 23, e em WO 96/01624.

Péletes contendo composto ativo podem ser produzidas aplican- do o composto ativo por meio de um processo de formação de camadas. Para esta finalidade, o composto ativo é homogeneizado junto com excipien- tes adicionais (agentes de liberação, opcionalmente plasticizadores) e dis- solvidos ou suspensos em um aglutinante. Por meio de um processo de leito fluidizado, o líquido pode ser aplicado às péletes de placebo ou outros mate- riais de portador adequados, o solvente ou agente de suspensão que é eva- porado (Literatura: International Journal of Pharmaeeuties 143, pp. 13 - 23). Depois do processo de produção, uma etapa de secagem pode seguir. O composto ativa pode ser aplicado em várias camadas.

Alguns compostos ativos, por exemplo, ácido acetilsalicílico, são comercialmente disponíveis na forma de cristais de composto ativo e podem ser empregados nesta forma em vez de péletes contendo composto ativo.

Revestimentos de película em péletes contendo composto ativo são habitualmente aplicados em mecanismos de. Exemplos de formulação são mencionados neste pedido. Agentes formadores de película são habitu- almente misturados com plasticizadores e agentes de liberação de acordo com um processo adequado. Aqui, os agentes formadores de película po- dem estar presentes como uma solução ou suspensão. Os excipientes para a formação de película podem ser igualmente dissolvidos ou suspensos. Solventes orgânicos ou aquosos ou dispersantes podem ser utilizados. Para a estabilização da dispersão, estabilizadores podem adicionalmente ser utili- zados (Exemplo: Tween 80 ou outros estabilizadores ou Emulsificantes ade- quados).

Exemplos de agentes de liberação são monoestearato de glice- rol ou outros derivados de ácido graxo adequados, derivados de ácido silíci- co ou talco. Exemplos de plasticizadores são propileno glicol, ftalatos, polieti- Ieno glicóis, sebacatos ou citratos, e outras substâncias mencionados na literatura.

Uma camada separadora pode ser aplicada entre a camada de copolímero solúvel no intestino e contendo composto ativo, que serve para a separação do composto ativo e material de revestimento com a finalidade de prevenção de interações. Esta camada pode consistir em agentes formado- res de películas inertes (por exemplo HPMC, HPC ou copolímero de ácido (met)acrílico) ou, por exemplo, talco ou outras substâncias farmacêuticas adequadas. Da mesma maneira, combinações de agentes formadores de película e talco ou substâncias similares podem ser utilizadas.

É da mesma forma possível aplicar uma camada separadora de dispersões de copolímero parcialmente ou completamente neutralizado.

Misturas para a produção de comprimidos de partículas revesti- das são preparadas misturando-se as péletes com aglutinantes adequados para formação de comprimido, se necessário a adição de substâncias pro- motoras de desintegração e se necessário a adição de lubrificantes. Mistura- ção pode ocorrer em máquinas adequadas. Misturadores que levam ao dano às partículas revestidas são inadequados, por exemplo, misturadores de "ploughshare". Para obter os tempos de desintegração curtos adequados, uma seqüência especial pode ser necessária na adição dos excipientes para as partículas revestidas. A pré-mistura da partícula revestida com o lubrifi- cante ou agente de liberação de molde estearato de magnésio, sua superfí- cie pode ser hidrofobizada e desse modo a aderência pode ser evitada.

Misturas adequadas para formação de comprimido habitualmen- te contêm 3 a 15% em peso de um desintegrante, por exemplo, Kollidon CL, e, por exemplo, 0,1 a 1% em peso de um agente de liberação de molde e lubrificante tal como estearato de magnésio. A proporção do aglutinante é determinada de acordo com a proporção exigida de partículas revestidas.

Aglutinantes típicos são, por exemplo, Cellactose®, celulose mi- crocristalina, fosfato de cálcio, Ludipress®, Iactose ou outros açúcares ade- quados, sulfatos de cálcio ou derivados de goma. Substâncias que têm uma densidade em volume baixa são preferidas.

Desintegrantes típicos são goma reticulada ou derivados de ce- lulose, e polivinilpirrolidona reticulada. Derivados de celulose são igualmente adequados. Por seleção de um aglutinante adequado, o uso de desintegran- tes pode ser dispensado.

Lubrificantes típicos e agentes de liberação de molde são estea- ratos de magnésio ou outros sais adequados de ácidos graxos ou substân- cias mencionados na literatura para este propósito (por exemplo, ácido láuri- co, estearato de cálcio, talco etc.). Ao utilizar máquinas adequadas (por e- xemplo, uma prensa de comprimidos com lubrificação externa) ou formula- ções adequadas, o uso de um lubrificante e agente de liberação de molde na mistura pode ser dispensado.

Um excipiente para melhoria de fluxo pode ser adicionado op- cionalmente à mistura (por exemplo, derivados de ácido salicílico altamente disperso, talco etc.).

A formação de comprimido pode ser realizada em prensas de comprimido habituais, prensas excêntricas ou prensas de comprimido girató- ria, em forças compressivas na faixa de 5 a 40 kN, preferivelmente 10-20 kN. As prensas de comprimido podem ser fornecidas com sistemas para lu- brificação externa. Opcionalmente, sistemas especiais para preenchimento da matriz são utilizados, que evita o preenchimento da matriz por meio de lâminas agitadoras.

Outros processos de produção para a forma farmacêutica de acordo com a invenção

O processo de aplicação ocorre por meios de aplicação de spray a partir da solução orgânica, ou preferivelmente dispersões aquosas derre- tendo-se ou por aplicação de pó direta. Para implementação, é crucial aqui que revestimentos livres de poro, uniformes ocorram.

Para processos de aplicação de acordo com a técnica anterior vide, por exemplo, Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Überzogene Arzneiformen" [Coated Pharmaceutical Forms] Wissenschaftliche Verlagsge- sellschaft mbH Stuttgart, Chap. 7, pp .165 - 196.

Para aplicação, propriedades pertinentes, testes exigidos e es- pecificações são listados em farmacopéias.

Detalhes podem ser tirados dos livros de ensino habituais, por

exemplo:

- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Textbook of Pharmaceutical Technology]; Verlag Chemie Weinheim - Beer- field Beach/Florida - Basle.

- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P. : Pharmazeutische Techno- Iogie [Pharmaceutical Technology], Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991),

em particular Capítulos 15 e 16, pp. 626 - 642.

- Gennaro, A.,R. (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Capítulo 88, pp. 1567 - 1573.

- List, Ρ. H. (1982): Arzneiformenlehre [Pharmaceutical Form

Theory], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart. Excipientes

Excipientes habituais e/ou aditivos podem ser adicionados às formulações de acordo com a invenção durante a produção. Em princípio, todas as substâncias empregadas devem, é claro, ser toxicologicamente inofensivas e em particular capazes de ser utilizadas em medicamentos sem risco para pacientes.

Quantidades utilizadas e uso dos aditivos habituais em revesti- mentos farmacêuticos ou revestimentos são familiares à pessoa versada na técnica. Aditivos habituais podem ser, por exemplo, plasticizadores, agentes de liberação, pigmentos, estabilizadores, antioxidantes, agentes formadores de poro, promotores de penetração, agentes de brilho, flavorizantes, deter- gentes, lubrificantes ou agentes flavorizantes. Eles servem como auxiliares de processamento e deveriam garantir um processo de produção reprodutí- vel e seguro e boa estabilidade de armazenamento à longo prazo ou eles alcançam propriedades vantajosas adicionais na forma farmacêutica. Eles são adicionados às preparações de polímero antes do processamento e po- dem influenciar a permeabilidade das camadas que opcionalmente podem ser utilizadas como um parâmetro de controle adicional.

• Agentes de liberação:

Agentes de liberação normalmente têm propriedades lipofílicas e normalmente são adicionados às suspensões de spray. Eles previnem uma aglomeração dos núcleos durante o revestimento da película. Preferivelmen- te, talco, estearato de Mg ou Ca, ácido silícico moído, caulim ou Emulsifican- tes não-iônicos que têm um HLB entre 3 e 8 são empregados. Quantidades habituais utilizadas para agentes de liberação nos agentes de revestimento e aglutinantes de acordo com a invenção estão entre 0,5 e 100% em peso com base no copolímero.

• Pigmentos:

Pigmentos incompatíveis com os agentes de revestimento são, em particular, aqueles pigmentos que, se eles são diretamente adicionados à dispersão de copolímero de (met)acrilato, por exemplo, agitando-se em, em quantidades de aplicação habituais de, por exemplo, 20 a 400% em peso com base no peso seco do copolímero de (met)acrilato, podem levar à de- sestabilização da dispersão, coagulação, a fenômenos de desmisturação ou similarmente efeitos indesejados. Além disso, os pigmentos a ser usados são, é claro, não-tóxicos e adequados para propósitos farmacêuticos. Para isto vide da mesma forma, por exemplo: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel [German Research Association, Colorants for Foodstuffs], Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmit- telrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung [Medi- caments Colourant Directive] AmFarbV of 25.08.1980.

Pigmentos incompatíveis com a composição de revestimento podem ser, por exemplo, pigmentos de óxido de alumínio. Pigmentos incom- patíveis são, por exemplo, Laranja Amarelo, Cochineal red lake, pigmentos de cor com base em óxido de alumínio ou tinturas azo, tinturas de ácido sul- fônico, Amarelo Laranja S (E110, C.l. 15985, FD&C Yellow 6), Carmim índi- go (E132, C.l. 73015, FD&C Blue 2), Tartrazina (E 102, C.l. 19140, FD&C Yellow 5), Ponceau 4R (E 125, C.l. 16255, FD&C Cochineal Red A), Amarelo Quinolina (E 104, C.l. 47005, FD&C Yellow 10), Eritrosina (E127, C.l. 45430, FD&C Red 3), Azorubina (E 122, C.l. 14720, FD&C Carmoisine), Amaranto (E 123, C. I. 16185, FD&C Red 2), Verde Ácido Brilhante (E 142, C.l. 44090, FD&C Green S).

Os números de E indicados dos pigmentos referem-se à nume-

ração de EU. Para isto, vide também "Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel", Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, pp. 156 (1978); Arzneimittel- farbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980. A numeração de FD&C refere- se à licença em Food, Drugs and Cosmetics by the U.S. Food and Drug Ad- ministration (FDA) descrito em: U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82). · Plasticizadores

Outros aditivos podem da mesma forma ser plasticizadores. Quantidades habituais estão entre 0 e 50, preferivelmente 2 a 20, em parti- cular 5 a 10 % em peso.

Dependendo do tipo (lipofílico ou hidrofílico) e quantidade adi- cionada, plasticizadores podem influenciar a funcionalidade da camada de polímero. Por meio de interação física com o polímero, plasticizadores al- cançam uma redução da temperatura de transição vítrea e, dependendo da quantidade adicionada, promove a formação de película. Substâncias ade- quadas normalmente têm um peso molecular dentre 100 e 20 000 e contêm um ou mais grupos hidrofílicos na molécula, por exemplo, grupos hidroxila, éster ou amino.

Exemplos de plasticizadores adequados são ésteres de alquila de ácido cítrico, ésteres de glicerina, ésteres de alquila de ácido itálico, éste- res de alquila de ácido sebácico, ésteres de sacarose, ésteres de sorbitano, sebacato de dietila, sebacato de dibutila e polietileno glicóis 200 a 12 000. Plasticizadores preferidos são citrato de trietila (TEC) e citrato de acetiltrietila (ATEC). Menção pode, além disso, ser feita de ésteres que são normalmen- te líquidos em temperatura ambiente, tais como citratos, ftalatos, sebacatos ou óleo de rícino. Ésteres de ácido cítrico e ésteres de ácido sebácico são preferivelmente utilizados.

A adição dos plasticizadores à formulação pode ser realizada de uma maneira conhecida, diretamente, em solução aquosa ou depois do pré- tratamento de calor da mistura. Misturas de plasticizadores podem da mes- ma forma ser empregadas. Emulsificantes

Emulsificantes normalmente são empregados para melhorar a capacidade de pulverização e a flexibilidade das camadas resultantes ou películas. O uso de Emulsificantes pode ocorrer, por exemplo, em uma con- centração de 0,1 a 50% em peso com base no peso total da camada ou da película interessado.

Para camadas de polímeros solúveis em água, tal como, por e- xemplo, a(s) camada(s) da camada separadora que contém o polímero solú- vel em água formador de película, Emulsificantes que têm um HLB de acor- do com Griffin maior que 8 podem ser empregados. Aqueles preferidos são, por exemplo, dodecilsulfato de sódio, polissorbato (Tween® 20 a 80), polí- meros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno (Poloxamer®, Pluronic®), éteres de álcool graxo - polietileno glicol (Cremophor®), éteres de álcool graxo de polioxietileno (Brij®), ésteres de ácido graxo de sacarose (Crodes- ta®), álcoois de estearila - polioxietileno (Emulgin®, Cetomacrogol®).

Para camadas de substâncias repelentes à água, tal como, por exemplo, a camada da camada separadora que contém a substância repe- lente à água, emulsificantes que têm um HLB de acordo com Griffin de 8 ou menos que 8 podem ser empregados. Por este meio, em particular, a disso- lução micelar da camada repelente à água pode novamente ser acelerada. A adição de emulsificador pode desse modo ser utilizada como um outro ele- mento de controle.

Exemplos de Emulsificantes que têm HLBs de 8 ou menor que 8 são: álcoois de cera de lã (Agnowax®, Hartolan®, Eucerit®), ésteres de gli- cerina de ácidos graxos, tal como, por exemplo, monooleato de glicerila, monococoato de glicerila ou monolaurato de glicerila, ésteres de sorbitano, tais como, por exemplo, trioleato de sorbitano (Span® 85), monoestearato de sorbitano, (Span® 60. Arlacel® 80), monopalmitato de sorbitano (Crill® 1, Arlacel® 20, Span® 20), ésteres de sacarose, tal como, por exemplo, tries- tearato de sacarose, diestearato de sacarose, dipalmitato de sacarose, PEG (200) monoestearato ou óleo de rícino hidrogenado.

O HLB é uma medida de hidrofilicidade ou Iipofilicidade de ten- soativos não-iônicos introduzidos por Griffin em 1950. Pode ser determinado experimentalmente pelo método de titulação de fenol de acordo com Mars- zall; cf. "Parfümerie, Kosmetik" [Perfumery, Cosmetics], Volume 60, 1979, pp. 444 - 448; outras referências em Rõmpp, Chemie-Lexikon [Chemical Encyclopaedia], 8ã ed. 1983, pp .1750. Vide além disso, por exemplo, US 4 795 643 (Seth)).

Um HLB (equilíbrio hidrofíUco/lipofílico) pode apenas ser deter- minado exatamente no caso de emulsificantes não-iônicos. No caso de e- mulsificantes aniônicos este valor pode ser determinado aritmeticamente, porém é virtualmente sempre acima ou muito acima de 14. Substâncias farmacêuticas / compostos ativos

As substâncias farmacêuticas habituais podem ser tirades de trabalhos de referência, tal como, por exemplo, a Rote Liste ou o Merck In- dex.

As substâncias farmacêuticas empregadas dentro do significado da invenção destinam-se a serem usadas sobre o ou no corpo humano ou animal a fim de

1. curar, aliviar, prevenir ou diagnosticar doenças, enfermidades, defeitos corporais ou sintomas patológicos.

2. ser capaz de diagnosticar o estado, a condição ou as funções do corpo ou condições mentais.

3. substituir compostos ativos ou fluídos corporais produzidos pelo corpo humano ou animal.

4. proteger contra, eliminar ou tornar os patógenos, parasites ou substâncias exógenas inofensivos, ou

5. influenciar o estado, a condição ou as funções do corpo ou condições mentais.

Classes terapêuticas

Estas substâncias farmaceuticamente ativas podem pertencer a uma ou mais classes de composto ativo, tal como inibidores de ACE, adre- nérgicos, adrenocorticosteróides, terapêuticos de acne, inibidores de aldose redutase, antagonistas de aldosterona, inibidores de alfa-glucosidase, anta- gonistas alfa 1, agentes contra o abuso de álcool, aminoácidos, amebicidas, anabólicos, analépticos, aditivos anestésicos, anestésicos (não-inalativos), anestésicos (locais), analgésicos, androgênios, terapêuticos de angina, an- tagonistas, antialérgicos, antialérgicos tais como inibidores de PDE, antialér- gicos para tratamento de asma, outros antialérgicos (por exemplo, antago- nistas de leucotrieno), antianêmicos, antiandrogênios, antianxiolíticos, antiar- tríticos, antiarrítmicos, antiateroscleróticos, antibióticos, anticolinérgicos, an- ticonvulsivos, antidepressivos, antidiabéticos, antidiarréicos, antidiuréticos, antídotos, antieméticos, antiepilépticos, antifibrinolíticos, antelmínticos, anti- histamínicos, anti-hipotensivos, anti-hipertensivos, anti-hipertônicos, anti- hipotônicos, anticoagulantes, antimicóticos, antiestrogênios, antiestrogênios (não-esteroidais), agentes antiparkinson, antiinflamatórios, compostos ativos antiproliferativos, compostos ativos antiprotozoários, antirreumáticos, anties- quistossomicidas, antiespasmolíticos, antitrombóticos, antitussígenos, su- pressores de apetite, agentes arterioscleróticos, bacteriostáticos, bloqueado- res de receptor beta, broncodilatadores, inibidores de carboanidrase, quimio- terápicos, colinérgicos, inibidores de colinesterase, agentes para o tratamen- to de colite ulcerativa, inibidores de ciclooxigenase, diuréticos, ectoparasitici- das, eméticos, enzimas, inibidores de enzima, fibrinolíticos, fungistáticos, agentes de gota, terapêuticos de glaucoma, glucocorticóides, glucocorticos- teróides, hemostáticos, glicosídeos cardíacos, antagonistas de histamina H2, hormônios e seus inibidores, imunoterápicos, cardiotônicos, cocidiostáticos, laxativos, agentes redutores de lipídeo, terapêuticos gastrointestinais, tera- pêuticos de malária, agentes de hemicrânia, microbicidas, agentes para o tratamento de doença de Crohn, inibidores de metástase, preparações mine- rais, compostos ativos de aumento da motilidade, relaxants musculares, neu- rolépticos, compostos ativos paa o tratamento de osteoporose, otológicos, agentes de parkinson, fitofarmacêuticos, inibidores de bomba de próton, prostaglandinas, compostos ativos para o tratamento de hiperplasia da pros- tate benigna, compostos ativos para o tratamento de prurido, compostos ati- vos de psoríase, psicofarmacêuticos, recuperadores de radical livre, antago- nistas de renina, terapêuticos de tireóide, compostos ativos para o tratamen- to de seborréia, espasmolíticos, alfa- e beta-simpatomiméticos, inibidores de agregação de plaqueta, inibidores de tirosina cinase, tranqüilizantes, tera- pêuticos de úlcera, agentes para o tratamento de urolitíase, virustáticos, vi- taminas, citocinas, citostáticos. Compostos ativos

Exemplos de compostos ativos adequados são acarbose, ácido acetilsalicílico, abacavir, aceclofenac, aclarubicina, aciclovir, actinomicina, adalimumab, adefovir, adefovir dipivoxil, adenosilmetionina, adrenalina e de- rivados de adrenalina, agalsidase alfa, agalsidase beta, alentuzumab, alfu- zosina, alopurinol, almotriptano, alosetrona, alfacept, alprazolam, alprostadil, amantadina, ambroxol, amisulprida, anlodipina, amoxicilina, ácido 5- aminossalicílico, amitriptilina, amprenavir, anagrelida, anacinra, anastrozol, androgênio e derivados de androgênio, apomorfina, aripiprazol, trióxido ar- sênico, artemeter, atenolol, atorvastatina, atosiban, azatioprina, ácido azelái- co, derivados de ácido barbitúrico, balsalazida, basiliximab, beclapermina, beclometasona, bemiparin, benazepril, benzodiazepinas, beraprost, betahis- tina, bexaroteno, bezafibrato, bicalutamida, bimatoprost, bismuto citrato, subsalicilato de bismuto, bosentan, toxina botulínica, brimonidina, brinzola- mida, bromacepam, bromocriptina, budesonida, budipina, bufexamac, bume- tanida, buprenorfina, bupropion, butizina, calcitonina, antagonistas de cálcio, carbonato de cálcio, dobesilato de cálcio, sais de cálcio, camazepam, can- desartan, capecitabina, captopril, carbamazepina, carifenacina, carvedilol, caspofungina, cefaclor, cefadroxil, cefalexina, cefalosporinas, cefditoreno, cefprozil, cefuroxima, celecoxib, cepecitabina, cerivastatina, cetirizina, cetro- relix, cetuximab, ácido quinodeoxicólico, clordiazepóxido, coriogonadotropi- na, ciclosporina, cidofovir, cilazapril, cimetidina, ciprofloxacino, cisplatina, cladribina, claritromicina, ácido clavulânico, clindamicina, clobazam, clobuti- nol, clonazepam, clonidina, clopidogrel, codeína, cafeíne, colestiramina, áci- do cromoglícico, cotrimoxazol, cumarina e derivados de cumarina, cisteami- na, cisteína, citarabina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, daclizumab, dalfopristina, danaparóide, dapiprazol, darbepoetina, defepriprona, desferro- xamina, desipramina, desirudina, desloaratadina, desmopressina, desoges- trel, desonida, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, didanosina, disoproxil, diaze- pam e derivados de diazepam, didanosina, diidralazina, diltiazem, dimenidri- nato, sulfóxido de dimetila, dimeticona, dipivoxil, dipiridamol, dolasetrona, domperidona e derivados de domperidan, donepzil, dopamina, doxazosina, doxorubicina, doxilamina, diclofenac, divalproex, dronabinol, drospirenona, drotrecogin alfa, duloxetina, dutasterida, ebastina, econazol, efavirenz, ele- tripan, emidastina, entricitabina, enalapril, encepur, entacapon, enfurvirtid, efedrina, epinefrina, eplerenona, epoetina e derivados epoetina, eprosartan, eptifibatida, ertapenem, esomeprazol, estrogênio e derivados de estrogênio, etanercept, etenzamida, etinoestradiol, etofenamato, etofibrato, etofilina, e- tonorgestrel, etoposida, etoricoxib, exemestan, ezetimib, famciclovir, famoti- dina, faropenandaloxat, felodipina, fenofibrato, ácico fenofíbrico, fenoldopam, fentanil, fenticonazol, fexofenadina, finasterida, fluconazol, fludarabina, fluna- rizina, fluorouracila, fluoxetina, flurazepam, flurbiprofeno, flupirtina, flutamida, fluvastatina, folitropina, fomivirsen, fondaparinux, formoterol, fosfomicina, fosinopril, frovatriptan, furosemida, ácido fusídico, gabapentina, gadobenato, galantamina, galopamil, ganciclovir, ganirelix, gatifloxacina, gefitinib, genfi- brozil, gemopatrilato, gentamicina, gepirona, gestagen e derivados de gesta- gen, ginkgo, glatiramer, glibenclamide, glimepridas, glipizidas, glucagon, glu- citol e derivados de glucitol, glucosamina e derivados de glucosamina, anti- bióticos de glicosídeo, glutationa, glicerol e derivados de glicerol, hormônios de hipotálamo, goserelina, granisetrona, grepafloxacino, guanetidina, inibido- res de girase, haemina, halofantrina, haloperidol, derivados de uréia como antidiabéticos orais, heparina e derivados de heparina, glicosídeos cardía- cos, ácido hialurônico, hidralazina, hidroclorotiazida e derivados de hidroclo- rotiazida, hidroxiomeprazol, hidroxizina, ibritumomab, ibuprofeno, idarubici- na, ifliximab, ifosfamida, iloprost, imatinib, imidapril, imiglucerase, imiprami- na, imiquimod, imidapril, indometacina, indoramina, infliximab, insulina, insu- lina glargin, interferons, irbesartan, irinotecan, isoconazol, isoprenalina, mo- nonitrato de isorbeto, dinitrasto de isorbeto, itraconazol, ivabradinas, iodo e derivados de iodo, erva de São João, sais de potássio, cetoconazol, cetopro- feno, cetotifeno, lacidipina, lamivudina, lamotrigina, lansoprazol, laronidase, latanoprost, leflunomida, leminoprazol, lepirudina, lercanidipina, leteprinima, letrozol, levacetilmetadol, Ievetiracetam, levocetirizina, levodopa, Ievodropro- pizina, Ievofloxacino, levometadona, licofelona, linezolida, lipinavir, ácido Ii- póico e derivados de ácido lipóico, lisinopril, lisurida, lofepramina, Iodoxami- da, lomefloxacino, lomustina, loperamida, lopinavir, loratadina, lornoxicam, losartan, lovastatina, lumefantrina, lutropina, sais de magnésio, antibióticos macrolídeos, mangafodipir, maprotilina, mebendazol, mebeverina, meclozi- na, ácido mefenâmico, mefloquina, meloxicam, memantina, mepindolol, me- probamato, meropenem, mesalazina, mesoprostol, mesuximida, metamizol, metaxalona, metformina, metadona, metotrexato, 5-amino-4-oxopentanoato de metila, metilnaloxona, metilnaltrexona, fenidato de metila, metilpredniso- lona, metixeno, metoclopramida, metoprolol, metronidazol, mianserina, mibe- fradil, miconazol, mifepristona, miglitol, miglustad, milnacipran, minociclina, minoxidila, misoprostol, mitomicina, mizolastina, modafinila, moexipril, molsi- domina, montelucast, moroctocog, morfinans, morfina e derivados de morfi- na, moxifloxacino, alcalóides de ergot, nalbufina, naloxona, naproxeno, nara- triptan, narcotina, natamicina, nateglinida, nebivolol, nefazodona, nelfinavir, neostigmina, neramexan, nevirapina, nicergolina, nicetamida, nifedipina, áci- do niflúmico, nilutamida, nimodipina, nimorazol, nimustina, nesiritida, nisoldi- pina, nizatidina, norfloxacino, novamina sulfona, noscapin, nistatina, ofloxa- cino, octotrida, olanzapina, olmesartan, olsalazina, oseltamivir, omapatrilato, omeprazol, omoconazol, ondansetrona, orlistato, oseltamivir, oxaceprol, oxa- cilina, oxaliplatina, oxaprozina, oxcarbacepina, oxibutina, oxicodona, oxico- nazol, oxibutimina, oxicodona, oximetazolina, palivizumab, palonosetrona, pantoprazol, paracetamol, parecoxib, paroxetina, pegaspargase, peg- interferon, pegfilgrastrim, penciclovir, penicilinas orais, peritazocina, pentifili- na, pentoxifilina, antibióticos peptídeo, perindopril, perfenazina, petídina, ex- tratos de planta, fenazona, feniramina, ácido fenilbutírico, fenitoína, fenotia- zina, fenserina, fenilbutazona, fenitoína, pimecrolimus, pimozida, pindolol, pioglitazona, piperazina, piracetam, pirenzepina, piribedil, pirlindol, piroxi- cam, pitavastatina, posaconazol, pramipexol, pramlintida, pravastatina, pra- zosina, procaína, promazina, propiverina, propranolol, derivados de ácido propiônico, propilfenazona, prostaglandinas, protionamida, proxifilina, queti- apina, quinapril, quinaprilato, quinupristina, rabeprazol, ramipril, ranitidina, raloxifen, ranolazina, rapamicina, rasburicase, reboxetina, repaclinida, repro- terol, reserpina, revofloxacino, ribavirina, rifampicina, riluzol, rimexolona, ri- sedronato, risperidona, ritonavir, rituximab, rivastigmina, risatriptan, rofeco- xib, ropinirol, ropivacaína, rosiglitazona, rotigotina, roxatidina, roxitromicina, ruscogenina, rosuvastatina, rutosida e derivados de rutosida, sabadila, sal- butamol, salicilatos, salmeterol, saperconazol, hormônios de tireóide, scopo- lamina, selegilina, sertaconazol, sertindol, sertralina, sevelamer, sibutramina, sildenafil, silicatos, sinvastatina, sirolimus, sitosterina, sotalol, ácido aspa- glúmico, esparfloxacino, espectinomicina, espiramicina, espirapril, espirono- lactona, estavudina, estreptomicina, sucralfato, sufentanil, sulbactam, sulfo- namidas, sulfasalazina, sulpirida, sultamicilina, sultiam, sumatriptano, cloreto de suxametônio, tacrina, tacrolimus, tadalafil, taliolol, talsaclidina, tamoxife- no, tamsulosina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, tegaserod, telitromicina, telmisartan, temoporfina, temozolomida, tenatoprazol, tenecteplase, tenipo- sida, tenofovir, tenoxicam, teriparatida, terazosina, terbinafina, terbutalina, terfenadina, teriparatida, terlipressina, tertatolol, testosterona e derivados de testosterona, tetraciclinas, tetrizolína, tezosentan, teobromo, teofilina, deriva- dos de teofilina, tiamazol, tiamfenicol, tiotepa, fatores de crescimento thr., 5

10

15

20

25

Compostos ativos de peptídeo tendo um peso molecular Mw < 3000

Abarelix, angiotensina II, anidulafungina, antide, argipressina, azalina e azalina B, antagonista de bombesina, bradicinina, buserelina, ce- trorelix, ciclosporina A, desmopressina, detirelix, encefalinas (leu-, met-) ga- nirelix, gonadorelina, goserelina, secretagogo de hormônio de crescimento, micafungina, nafarelina, leuprolida, leuprorelina, octreotida, orntida, oxitoci- na, ramorelix, secretina, somatotropina, terlipressina, tetracosactídeo, teve- relix, triptorelina, tiroliberina, tirotropina ou vasopressina Compostos ativos de proteína ou peptídeo tendo um peso molecular médio Mw de 3000 a 10 000

Calcitonina1 corticotropina, endorfinas, fator de crescimento epi- telial, glucagon, insulina, novolina, paratormônio, relaxina, pro-somatostatina ou secretina de salmão.

Proteína ou peptídeo compostos ativos que têm um peso molecular comum Mw de mais de 10 000

Interferon (alfa, beta, gama), interleucinas (IL1, IL2), somatotro- pina, eritropoietina, fator de necrose de tumor (TNF alfa, beta), relaxina, en- dorfina, dornase alfa, hormônio estimulante de folículo (FSH), gonadotropina coriônica humana (HCG), fator de liberação de hormônio de crescimento humano (hGRF), hormônio Iuteinizante (LH) ou fator de crescimento epidér- mico

Compostos ativos de ácido nucléico

A forma farmacêutica de acordo com a invenção é preferivel- mente adequada para compostos ativos de ácido nucléico que são formula- dos com uma substância designada ao composto ativo e promovendo a ad- ministração do composto ativo. Por exemplo, as formulações adequadas são conhecidas de WO 2006/061069.

Os compostos ativos de ácido nucléico normalmente têm o obje- to de causar uma interação no sítio alvo in vivo com DNA de células de ma- mífero, em particular células humanas que levam a uma estrutura de DNA modificada na célula ou muito geralmente a propriedades de célula modifi- cadas. "Terapia de gene" pode ser principalmente mencionada aqui, cujo objetivo é o reparo de estruturas de gene defeituoso em doenças genetica- mente relacionadas. Isto pode ser, por exemplo, uma inativação ou uma mu- dança de atividades de gene indesejadas, tal como, por exemplo, a atividade de telomerase em células de tumor. Também pode ser uma restauração de atividades de gene habitualmente presente em células saudáveis, por exem- plo, a atividade de gene de p53, um gene suppressor de tumor intensiva- mente pesquisado há muito tempo conhecido. A invenção adequadamente se relaciona às formas farmacêuticas oralmente administráveis para com- postos ativos de ácido nucléico, em particular para terapia de gene.

O composto ativo de ácido nucléico pode ser um DNA de fila- mento único ou duplo (ácido desoxirribonucléico) ou RNA (ácido ribonucléi- co) ou uma quimera de DNA-RNA, sendo possível para nucleotídeos sinteti- camente modificados de ocorrência natural e/ou de ocorrência não-natural. O composto ativo de ácido nucléico pode estar presente na forma linear ou cíclica. Pode ser unidades de oligonucleotídeo, por exemplo, tendo um com- primento de 10 a 200 bases ou pares de base. Também pode ser unidades mais longas de, por exemplo, acima de 200 a 100 000, 500 a 10 000 ou 1000 a 5 000 bases ou pares básicos. Além da seqüência que funciona co- mo o composto ativo atual, por exemplo, uma seqüência de ácido nucléico que está presente na célula alvo ou que deve ser substituída, as seqüências de vetor também podem opcionalmente estar contidas no composto ativo de ácido nucléico que normalmente não está presente na célula alvo e não de- veria interagir com esta.

Os sistemas de vetor com base, por exemplo, em DNA de fila- mento duplo são conhecidos os quais são com base em plasmídeos ou veto- res com base em sistemas virais. Os vetores virais adeno-associados re- combinantes (rAAV), por exemplo, são conhecidos. Outros vetores de filamento duplo podem conter seqüências

promotoras ou de regulação de citomegalovírus (CMV) ou o vírus SV40. Ou- tros vetores podem ser com base em DNA de filamento único que pode ser protegido contra degradação com a ajuda de elementos de RNA presos. Também conhecidos são os "construtores de RDO I e RDO II", nos quais pedaços curtos de DNA, por exemplo, 30 a 60 bases, são fornecidos na ter- minação com pedaços curtos de RNA de 1 a 4 bases. Para aumento adicio- nal na meia-vida ou a resistência a nuclease, os nucleotídeos de ocorrência não-natural podem ser inseridos no RNA ou DNA. Por exemplo, aqui átomos de oxigênio individuais podem ser substituídos por átomos de enxofre, tal que as pontes de fósforo-enxofre sejam obtidas (MSO). A variedade de for- mas de ácido nucléico adequado como vetores de reparo de gene ou substi- tuição de gene, que pode ser empregada como compostos ativos dentro do significado da presente invenção, é descrita, por exemplo, em Nature Revi- ews Vol.4, 2003, pp. 679-689, Li Liu e outros. Os fragmentos de ácido nu- cléico são preferidos os quais essencialmente somente contêm a seqüência de ácido nucléico que funciona como um composto ativo e nenhuma ou so- mente proporções pequenas de DNA de vetor.

O composto ativo de ácido nucléico pode estar presente em um complexo ou conjugado, por exemplo, com polímeros catiônicos ou proteí- nas tal como, por exemplo, anticorpos. A ligação de complexação ou conju- gado pode ocorrer de modo reversível ou irreversível através de meios cova- lentes por ligação de ponte química ou por meios de valência secundária por forças Van der Waals, ligações iônicas, ligação hidrofóbica. As moléculas contidas no complexo ou conjugadas além do composto ativo de ácido nu- cléico, entretanto, não exibem nenhuma ação terapêutica e assim devem ser consideradas como auxiliares de formulação e não como um composto ativo ou partes do composto ativo.

O composto ativo de ácido nucléico opcionalmente pode ser formulado opcionalmente com a ajuda de proteínas ou peptídeos. Estes, en- tretanto, não exibem nenhuma ação terapêutica deles e assim serão consi- derados como auxiliares de formulação e não como um composto ativo ou partes do composto ativo.

Os ácidos nucléicos podem estar presentes, por exemplo, de acordo com WO 02/094983, na forma de um complexo com um anticorpo que especificamente se liga ao ácido nucléico, e de uma substância catiôni- ca. Foi possível mostrar que esta medida pode contribuir com uma taxa de transfecção aumentada tanto iri vitro quanto in vivo. Pode ser preferivelmen- te um caso aqui de anticorpos IgM ou anticorpos IgG monoclonais, que são completos ou alternativamente como fragmentos, fragmentos de anticorpo Fe, fragmentos de anticorpo Fab', fragmentos de anticorpo F(a,b)'2 ou meio fragmentos de anticorpo, porém os quais devem em cada caso conter pelo menos um sítio de ligação anti-DNA. A relação molecular de ácido nucléico para anticorpo anti-DNA pode ser, por exemplo, 1:20 a 1:5.

O composto ativo de ácido nucléico pode ter como seu objetivo,

por exemplo, a terapia de hemofilifa e pode conter um gene de fator de coa- gulação de sangue, por exemplo, o gene de cDNA de fator IX de coagulação de sangue humano (vide, por exemplo, WO 03/028657 ou Palmer e outros, B Iood, 1989, 73(2), pp. 438-445 ou Yao e outros, Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89(8): pp. 3357-3361). Além da porção de gene terapeuticamente ati- va, o composto ativo de ácido nucléico também pode conter um gene de in- dução de tolerância imune, tal como, por exemplo, o ligando Fas. O Iigand Fas co-expresso ou seção de gene podem iniciar apoptose em células T, que podem ser especificamente ativadas depois da transferência de gene às células-alvo. Os vetores com relação a indução de apoptose em células de leucemia também serão inferidos de Walensky e outros, 2004, "Activation of Apoptosis in Vivo by a Hydrocarbon-Stapled BH3 HeWl Science, 305, pp. 1466-1470.

O composto ativo de ácido nucléico pode conter, por exemplo, uma seção de gene, em particular a região promotora, do gene de telomera- se humano. O vetor pGT62-codAupp de terapia de gene descrito em WO 99/38964, por exemplo, ou outro vetor derivável de WO 99/38964 é adequa- do para uma pessoa versada na técnica. O composto ativo de ácido nucléico pode conter uma seção de gene suppressor de tumor, por exemplo, o gene suppressor de tumor p53 ou fragmentos destes. US 6.451.593 B1 descreve princípios de construção para vetores de expressão para terapia de gene, que são adequados para a preparação de compostos ativos de ácido nucléi- co no significado da invenção. EXEMPLOS

Parte A) Efeitos da neutralização parcial com Iisina

Teste de liberação dos péletes de teofilina de acordo com USP 28 < 711 > método paddle (= Aparelho 2) Processo:

1. Os recipientes do aparato de liberação são cheios com 360 ml cada de HCI a 0,1 M (pH 1,2) e a temperatura do banho de água é ajustada para 37 ± 0,5°C.

2. O agitador de lâmina é mudado com uma taxa de rotação de 100 rpm.

3. 1g de péletes é adicionado a cada recipiente do aparato. Cuidado deve ser tomado que não haja nenhuma bolha de ar na superfície da pelota.

4. Depois de 120 min, 140 ml de solução de tampão de fosfato (aquecida a 37°C) são adicionados, tal que o pH desejado resulte no volume final de 500

ml: pH 5,5; 5,6; 5,7; 5,8 ou 7,0.

5. Determinação do tempo de 100% de liberação de composto ativo (fotome- tricamente em 271 nm, no procedimento de recirculação). Para resultados

vide Tabela 1.

Tabela 1

Péletes de Teofilina tendo um revestimento de 30% de intensidade de um copolímero de 50% em peso de acrilato de etila e 50% em peso de ácido metacrílico (EUDRAGIT® L 30 D-55), 90% de composto ativo liberado [min], processe de acordo com pá USP 28 Exemplo A1 15% de neutraliza- ção parcial com lisi- na Exemplo A2 15% de neutraliza- ção parcial com Na- OH Exemplo A3 nenhuma neutrali- zação parcial previamente 2h, pH 1.2, + + + pH 5,5 45 40 90 45 120 120 pH 5,6 30 28 50 30 60 60 pH 5,7 20 19 30 20 50 50 pH 5,8 18 17 20 18 30 30 pH 7,0 Liberação imediata de composto ativo

Exemplo A1. Formulação com Iisina

Os revestimentos de pélete com EUDRAGIT L 30 D 55 (disper- são de 30% de intensidade, compreendendo um copolímero de 50% em pe- so de acrilato de etila e 50% em peso de ácido metacrílico) parcialmente neutralizados com lisina. 30% de material seco de uma dispersão de políme- ro (copolímero de metacrilato de 50% em peso de ácido metacrílico e 50% em peso de acrilato de etila) é revestido em 100 g de péletes de teofilina, de Klinge Pharma, tendo o tamanho de partícula de 0,7 -1,0 mm usando as se- guintes formulações. A aplicação de conteúdo seco total é 35,7% em peso com base na quantidade da batelada.

Para investigação de liberação de 90% em peso do composto

ativo vide Tabela 1.

Materiais (g) EUDRAGIT® L 30 D-55 100,00 Lisina 3,69 Monoestearato de glicerila 1,50 Polissorbato 80 0,60 Água desmineralizada 132,81 Total 238,60

Parâmetros de pulverização no Hüttlin Mycrolab: Bocal de borrifação 0,6 mm

Taxa de borrifação 26 g/min/kg

Pressão de borrifação 0,1 MPa (1,0 bar)

Microclima 0,06 MPa (0,6 bar)

Fluxo de ar de alimentação 20 m3

Temperatura de ar de alimentação 33 -39°C Temperatura do produto 26 -29°C

Tempo após secagem no aparato 10mina40°C Tempo de borrifação 1,5 - 2 h

Secagem durante a noite em temperatura ambiente (TA) Exemplo A2. Formulação com NaOH

O revestimento de pélete com EUDRAGIT® L 30 D 55 parcial- mente neutralizado com NaOH. 30% de material seco de uma dispersão de polímero (copolímero de metacrilato de 50% em peso de ácido metacrílico e 50% em peso de acrilato de etila) é revestido em 100 g de péletes de teofili- na, de Klinge Pharma, tendo o tamanho de partícula de 0,7 -1,0 mm usando as seguintes formulações. A aplicação de conteúdo seco total é 33,11% em peso com base na quantidade de batelada. Para a investigação de liberação de 90% em peso do composto ativo vide Tabela 1.

Materiais (Q) EUDRAGIT® L 30 D-55 100,00 NaOH 1,01 Monoestearato de glicerila 1,50 Polissorbato 80 0,60 Água desmineralizada 117,62 Total 220,73

Parâmetros de pulverização no Hüttlin Mycrolab: Bocal de borrifação 0,6mm

Taxa de borrifação 27g/min/kg

Pressão de borrifação 0,1 MPa (1,0 bar)

Microclima 0,06 MPa (0,6 bar)

Fluxo de ar de alimentação 20 m3

Temperatura de ar de alimentação 33 - 40°C Temperaturadeproduto 26 - 30°C

Tempo após secagem no aparato 10 min em 40°C Tempo de borrifação 1 -1,5 h

Secagem durante a noite em temperatura ambiente. Exemplo A3. Formulação sem neutralização parcial Revestimento de pélete com EUDRAGIT L 30 D 55 sem neutra-

lização parcial.

30% de material seco de uma dispersão de polímero (copolíme- ro de metacrilato de 50% em peso de ácido metacrílico e 50% em peso de acrilato de etilo) é revestido em 100 g de péletes de teofilina, de Klinge Pharma, tendo o tamanho de partícula de 0,7 -1,0 mm usando as seguintes formulações. A aplicação de conteúdo seca total é 32,111% em peso com base na quantidade de batelada.

Para investigação de liberação de 90% em peso do composto ativo vide Tabela 1. Materiais (g) EUDRAGIT® L 30 D-55 100,00 Monoestearato de glicerila 1,50 Polissorbato 80 0,60 Água desmineralizada 136,83 Total 238,93

Parâmetros de borrifação no MiniGIatt: Bocal de borrifação 0,5 mm

Taxa de borrifação 1 - 2 g/min

Pressão de borrifação 0,08 MPa (0,8 bar)

Ar de alimentação 0,07 MPa (0,7 bar)

Temperatura de ar de alimentação 35 - 37°C Temperatura do produto 32 - 33°C

Tempo após secagem no aparato 10 min a 40°C Tempo de borrifação cerca de 2 - 3 h

Secagem durante a noite em temperatura ambiente

Parte B) Formas farmacêuticas que têm uma camada de sepa- ração de três camadas e revestimentos de polímero opcionalmente parcial- mente neutralizados com Iisina Preparação dos revestimentos

As péletes de teofilina de 710- 1250 pm de Klinge Pharma que tem um conteúdo de teofilina de 94,13% foram empregadas como um mate- rial de partida para todos os revestimentos. Exemplo B1 (comparação, não de acordo com a invenção) Formulação de EUDRAGIT® L 30 D-55 padrão:

Material seco de 15,0% de intensidade é borrifado em 100 g de péletes de teofilina, 710-850 μιη, no Hüttlin Mycrolab usando uma suspensão de spray aquosa. Composição da suspensão: 66,7 g de EUDRAGIT® L 30 D-55, 2,0 g de citrato de trietila, 1,5 g de monoestearato de glicerila, 0,6 g de polissor- bato 80. A liberação de composto ativo destas péletes de acordo com USP No 2 (pá) e conteúdo de composto ativo residual após 2 horas em HCI a 0,1 N e subseqüentemente tampão de fosfato pH 5,8 é:

Tempo 120 min 140 min 145 min Espessura da camada MW total após suco gástrico [μιτι] 29 -38 18 -25 0-9 Composto ativo residual na formulação [%1 99,5 90,5 78,3

10

Exemplo B2 (comparação, não de acordo com a invenção)

Formulação contendo EUDRAGIT® L 30 D-55 e 15% de intensidade de Iisi-

na parcialmente neutralizada:

Material seco de 15,0% de intensidade é pulverizado sobre 100 g de péletes de teofilina, 710 -850 pm, no Hüttlin Mycrolab usando uma sus- pensão de spray aquosa. Composição da suspensão: 66,7 g de EUDRA- GIT® L 30 D-55, 2,5 g de lisina, 2,0 g de citrato de trietila, 1,5 g de monoes- tearato de glicerila, 0,6 g de polissorbato 80. A liberação de composto ativo e conteúdo de composto de ativo residual destas péletes de acordo com USP No. 2 (pá) durante 2 horas em HCI a 0,1 N e subseqüentemente tampão de

Tempo 120 min 140 min 145 min Espessura da camada MW total após suco gás- trico [pm] 18 -38 19-33 9-35 Composto ativo residual na formulação [%] 93,7 71,0 56,4

Exemplo B3 (comparação, não de acordo com a invenção)

Formulação contendo EUDRAGIT® L 30 D-55 e HPMC como uma camada de separação de camada única:

A.) 10,0 g de HPMC (Methocel E 5) são dissolvidos em 132,9 g de água desmineralizada. Uma aplicação de spray é realizada em 100 g de péletes de teofilina, 710 -850 pm, no Hüttlin Mycrolab.

Subseqüentemente, a suspensão de spray do Exemplo 1 é pul- verizada sobre 100 g dos péletes de A.)

A liberação de composto ativo e conteúdo de composto ativo residual destas péletes de acordo com USP No. 2 (pá) durante 2 horas em

HCI a 0,1 N e subseqüentemente tampão de fosfa to pH 5,8 é: Tempo 120 min 140 min 145 min Espessura da camada MW total após suco gástrico [pm] 24-35 8 - 15 0 Composto ativo residual na formulação [%] 99,4 81,0 36,6

Exemplo B4 (de acordo com a invenção)

Formulação contendo EUDRAGIT® L 30 D-55 e HPMC/ácido cáprico/HPMC como uma camada de separação de três camadas:

B.) 5,0 g de HPMC (Methocel E 5) é dissolvido em 66,4 g de á- gua desmineralizada e pulverizado em 100 g de péletes de teofilina, 710 - 850 pm, no Hüttlin Mycrolab,

C) 5,0 g de ácido cáprico são dissolvidos em 61,7 g de etanol abs. e pulverizado em 100,0 g de péletes de B.), igualmente no Hüttlin My- crolab

D.) 5,0 g de HPMC (Methocel E 5) é dissolvido em 66,4 g de á- gua desmineralizada e novamente pulverizado em 100 g de péletes de C.)

Subseqüentemente, a suspensão de spray do Exemplo 1 é apli- cada a 100 g de péletes D.)

A liberação de composto ativo e conteúdo de composto ativo

residual destes péletes de acordo com USP No 2 (pá) 2 horas em HCI a 0,1 N e subseqüentemente tampão de fosfato pH 5,8 é:__

W , II» V IVVl IIWI HW Tempo 120 min 140 min 145 min Espessura da camada MW total após suco gástrico [pm] 34 -51 4- 19 0- 12 Composto ativo residual na for- mulação [%] 99,4 93,6 80,4

Exemplo B5 (não de acordo com a invenção)

Formulação contendo EUDRAGIT® L 30 D-55 parcialmente neu-

tralizado com 15% de Iisina e HPMC como uma camada de separação de camada único: Α.) 10,0 g de HPMC (Methocel E 5 Premium) são dissolvidos em 132,9 g de água desmineralizada e subseqüentemente pulverizado em 100 g de péletes de teofilina, 710 -850 pm, no Hüttlin Mycrolab.

Subseqüentemente, a suspensão de spray de Exemplo 2 é apli- cada a 100 g de péletes A.)

A liberação de composto ativo e conteúdo de composto ativo residual destas péletes de acordo com USP No 2 (r por) 2 horas em HCI a 0,1 N e subseqüentemente tampão de fosfato pH 5,8 é:

Tempo 120 min 140 min 145 min Espessura da camada MW total após suco gás- trico [pm] 21 -42 5-20 0- 18 Composto ativo residual na formulação [%] 97,2 43,1 20,9

Exemplo B6 (de acordo com a invenção)

Formulação contendo EUDRAGIT® L 30 D-55 parcialmente neu- tralizado com 15% de Iisina e HPMC/ácido cáprico/HPMC como uma cama- da de separação de três camadas:

B.) 5,0 g de HPMC (Methocel E 5 Premium) são dissolvidos em 66,4 g de água desmineralizada e pulverizados em 100 g de péletes de teofi- lina, 710 -1250 μιτι, no Hüttlin Mycrolab,

C) 5,0 g de ácido cáprico são dissolvidos em 61,7 g de etanol abs. e pulverizados em 100,0 g de péletes de B.), igualmente no Hüttlin

D.) 5,0 g de HPMC (Methocel E 5 Premium) são dissolvidos em 66,4 g de água desmineralizada e novamente pulverizados em 100 g de pé- letes de C.)

Subseqüentemente, a suspensão de spray de Exemplo 2 é pul- verizada em 100 g de péletes D.)

A liberação de composto ativo e conteúdo de composto ativo residual destas péletes de acordo com USP No 2 (pá) durante 2 horas em HCI a 0,1 N e subseqüentemente tampão de fosfato pH 5,8 é: 120 min 140 min 150 min Espessura da camada MW total após suco gástrico [um] 24-38 0 0 Composto ativo residual na formulação [%] 97,3 81,7 16,6

Teste de separação de película.

250 mg de cada uma dos péletes dos Exemplos B1- B6 são agita- dos em 700 ml de HCI a 0,1 N durante 2 horas de acordo com USP No. 2 (pá) e subseqüentemente ajustado a pH 5,8 com solução de Na3PC^. A amostragem de cerca de 10 péletes é realizada após 120 min (antes de retamponamento), após 140, 145 min, e após 150 min (tampão de fosfato pH 5,8).

Os péletes úmidos são postos em um tecido absorvente e secos em RT. Subseqüentemente, a superfície e fragmentos dos péletes são in- vestigados em microscópio eletrônico de varredura (REM) e a espessura de camada restante é determinada.

A avaliação do conteúdo de composto ativo residual contra den- sidades de camada:

IO Irt Q O -O <0 N IO IO D O CO —I "<Õ O k.' —■ O CO 3 3 KO —I Φ ω C O ica TS (0 C ω ω "D α. "(δ Έ C CO ιο '-C ω ω CL LO (0 E o ItO E CD ιο W ι D Q ο ο. + O CO ο k_ T3 '2 CO —I CO (D <0 ο CL O- Q- 10 LO Q α. m W ι Q CO -J + + (0 ■σ (0 X (D Ό + CO "Ο CO O E E o CO O CO Έ CL CO ο I 13 ω CO O -I -I X CO ζ CO

Exemplo B1 B2 B3 B4 B5 B6 Parcialmente neutralizado com Iisina - + - - + + 1 -camada - - + - + - 3-camada - - - + - + EUDRAGIT® L 30 D-55 espessura de camadas após retamponamento durante 20 min +++ +++ ++ ++ ++ + Composto ativo residual em formulação após 140 min, (20 min após retamponamento) em [%] 90,5 71,0 81,0 93,6 43,1 81,7

+ = nenhuma camada de EUDRAGIT® L30 D-55 em (0 a menos do que 5 μιη) ++ = camada de EUDRAGIT® L30 D-55 fina (de 5 a cerca de 20 pm)

+++ = camada de EUDRAGIT® L30 D-55 grossa (maior do que 20-cerca de 45 μιη)

Claims (6)

1. Forma farmacêutica, compreendendo um núcleo contendo composto ativo, que é coberto com uma camada de revestimento de um co- polímero de (met)acrilato resistente ao suco gástrico, solúvel em suco intes- tinal, onde entre o núcleo e a camada de revestimento está situada uma ca- mada de separação, compreendendo um polímero solúvel em água de for- mação de película, caracterizado pelo fato de que a camada de separação é designada ser pelo menos duas camadas, uma camada interna que contém uma substância repelente de água e na mesma nesta uma camada que con- tém o polímero solúvel em água de formação de película que está presente.

2. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, carac- terizada pelo fato de que a camada de separação é designada para ser três camadas, duas camadas do polímero solúvel em água de formação de pelí- cula que inclui uma camada que contém a substância repelente de água.

3. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o polímero de formação de película, solúvel em água compreende derivado de celulose não-iônicos, tais como hidroxi- propilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, e carboximetilcelulose de sódio, polissacarídeos, tais como amido, amilose, alginato, pectina, xantana e gela- tinas, polietileno glicóis e/ou polivinilpirrolidona.

4. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, carac- terizado pelo fato de que o polímero de formação de película , solúvel em água é uma hidroxipropilmetilcelulose que tem uma viscosidade de 1 a 20 mPa.s, com base em uma solução de 1% de intensidade (peso/peso).

5. Forma farmacêutica, de acordo com uma ou mais das reivin- dicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que as camadas do polímero de formação de película, solúvel em água em cada caso compõe 1 a 50% em peso com base no peso do núcleo contendo composto ativo.

6. Forma farmacêutica, de acordo com uma ou mais das reivin- dicações 1 a 5 caracterizada pelo fato de que a substância repelente de á- gua é um álcool graxo C8-C24, um éster de C8 - a C24-álcoóis graxos com ácidos orgânicos, um C8 a C24- ácido graxo, tais como, por exemplo, ácido