BRPI0612888A2 - anilino-piridinotriazinas cìclicas como inibidoras de gsk-3, seus usos e composição farmacêutica, intermediário, seu uso e composição farmacêutica - Google Patents

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Emelen Kristof Van
Brandt Sven Franciscus Anna Van
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Abstract

ANILINO-PIRIDINOTRIAZINAS CìCLICAS COMO INIBIDORAS DE GSK-3, SEUS USOS E COMPOSIçãO FARMACêUTICA, INTERMEDIáRIO, SEU USO E COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (1), as formas de N-óxido, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, em que m representa 1, n representa 1, Z representa N ou C, em particular N; -X^ 1^- representa C~ 1-4~alquiIa, em particular metila; -X^ 2^- representa -C~ 1-4~alquil- ou -C~ 1-4~alquil-NR^ 7^-, em particular propita, -etil-NR^ 7^- ou -propil-NR^ 7^-; -Y- representa -NR^ 2^-C~ 1-6~aIquil-CO-NR^ 4^-, -Het^ 1^-C~ 1-6~alquil-CO- NR^ 5^- ou -Het^ 2^-CO-NR^ 6^- e onde o ligador -C~ 1-6~aIquiI- de -NR^ 2^-C~ 1-6~aIquit-CO- NR^ 4^- ou -Het^ 1^-C~ 1-6~alquil-CO-NR^ 5^- é opcionalmente substituído com um ou onde possível dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo e feni- la; R^ 1^ representa hidrogênio, cloro, flúor ou bromo; R^ 2^ representa -C~ 1-4~alquil-, em particular etila ou metila; R^ 7^ representa hidrogênio; R^ 8^ representa hidrogênio; R^ 4^, R^ 5^ e R^ 6^ representam hidrogênio; Hei^ 1^ é selecionado de piperazinila ou piperidinila, em particular -piperazinila; Het^ 2^ selecionado de pirrolidinila ou piperidinila, em particular pirrolidiníla em que a referida pirrolidinila é opcionalmente substituida com hidróxi.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANILINO-PIRIDINOTRIAZINAS CÍCLICAS COMO INIBIDORAS DE GSK-3, SEUSUSOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, INTERMEDIÁRIO, SEU USO ECOMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
A presente invenção refere-se a glicogênio sintase cinase-3(GSK-3) que é uma serina/ treonina proteína cinase primeiramente desco-berta como uma dentre várias cinases capazes de fosforilar e inativar glico-gênio sintase, a enzima reguladora de síntese de glicogênio em mamíferos(Embi. e outros, Eur. J. Biochem., 107, 519-527 (1980)). Existindo em duasisoformas, GSK-3a e GSK-3p, GSK-3 fosforila uma ampla variedade de pro-teínas in vitro. A diversidade destas proteínas sugere um papel para GSK-3no controle de metabolismo, crescimento e desenvolvimento celular.
Diabetes do tipo I é caracterizada por uma ausência de insulina re-sultante da destruição de células produtoras de insulina no pâncreas. Diabetesdo tipo Il é caracterizada por secreção e ação de insulina deficientes. A ligaçãode insulina a seu receptor inicia uma cascata de eventos que resultam na fosfori-lação e inibição de GSK-3, contribuindo para a estimulação induzida por insulinade síntese de glicogênio e proteína. Foi mostrado que inibidores de GSK-3 imi-tam as ações da insulina (Coghlan e outros, Chem. Biol., 7, 793-803, (2000)),incluindo a capacidade de baixar níveis de glicose sangüínea in vivo (Norman,Drugs NewsPerspect., 14, 242-247 (2001)). Estas recentes descobertas suge-rem que inibidores de GSK-3 têm um potencial no tratamento de diabetes.
A doença de Alzheimer é caracterizada pela proteína Tau associa-da aos microtúbulos existente em um estado anormalmente hiperfosforilado(Cohen and Frame, Nature Reviews: Molecular Cell Biology, 2, 769-776 (outubrode 2001)). GSK-3 fosforila muitos dos sítios hiperfosforilados em Tau in vitro,impedindo esta de ligar-se à microtúbulos, tornando-a acessível para submeter-se à construção de filamento anormal que pode fundamentar a degradação neu-ronal observada na doença de Alzheimer e outros distúrbios neurológicos.
Foi mostrado que inibidores de GSK-3, tais como íons de lítio einsulina, induzem uma desfosforilação parcial de Tau em células neuronais(Cross e outros, J. Neurochem., 77, 94-102 (2001)). Estas descobertas su-gerem que os inibidores de GSK-3 têm um papel potencial no tratamento dedistúrbios neurodegenerativos tais como a doença de Alzheimer.
O crescimento de cabelo é controlado pela trilha de sinalizaçãoWnt1 em particular Wnt-3. Em sistemas de modelo de cultura tecido da pele,a expressão de mutantes não degradáveis de p-catenina conduz a um au-mento dramático na população de células-tronco putativas, que têm maiorpotencial proliferativo. Esta população de células-tronco expressa um nívelmais elevado de p-catenina associada com não-caderina, que pode contribu-ir para seu potencial proliferativo mais elevado. Além disso, camundongostransgênicos superexpressando uma p-catenina truncada na pele sofremmorfogênese de folículo piloso de novo, que normalmente só é estabelecidodurante a embriogênese. Quanto a p-catenina é sabido que ela é fosforiladapor GSK-3, conseqüentemente a aplicação ectópica de inibidores de GSK-3pode por conseguinte ser terapeuticamente útil no tratamento de calvície ena restauração do crescimento de cabelo em seguida à alopecia induzidapor quimioterapia.
Uma das outras proteínas reguladas por fosforilação de GSK-3-Pé a proteína de sinalização NF-kB. Estudos em fibroblastos de camundon-gos de nocaute quanto GSK-3-P indicam que a inibição de GSK-3 pode serútil no tratamento distúrbios ou doenças inflamatórias através da regulaçãonegativa da atividade de NF-kB. Estas doenças incluem doenças autoimu-nes e doenças inflamatórias tais como alergias e asma, esclerose múltipla(MS), artrite reumatóide (RA), arteriosclerose, artrite ou Doença Inflamatóriado Intestino (IBD).
Onde GSK-3 foi identificado originalmente como uma serina/ tre-onina cinase conduzida por prolina que fosforila glicogênio sintase, foi recen-temente demonstrado que GSK-3 numerosas proteínas fosforila in vitro taiscomo a subunidade do tipo 11 de proteína cinase dependente de cAMP, asubunidade G de fosfatase-1, ATP-citrato liase, acetil coenzima A carboxila-se, proteína básica de mielina, uma proteína associada à microtúbulos, umaproteína de neurofilamento, uma molécula de adesão celular N-CAM1 recep-tor de fator de crescimento nervoso, fator de transcrição de c-Jun, fator detranscrição de JunD1 fator de transcrição de c-Myb, fator de transcrição de c-Myc, fator de transcrição de L-Myc, proteína Tau e p-catenina. Esta diversi-dade de proteínas que podem ser fosforiladas por GSK-3 implica em queGSK-3 está implicada em numerosos processos metabólicos e reguladoresnas células.
Inibidores de GSK-3 podem, por esse motivo ser úteis na pre-venção ou tratamento de doenças mediadas por atividade de GSK-3 taiscomo transtornos bipolar (em particular depressão maníaca), diabetes, do-ença de Alzheimer1 leucopenia, FTDP-17 (Demência Fronto-temporal asso-ciada com doença de Parkinson), degeneração cortico-basal, paralisia su-pranuclear progressiva, atrofia multissistêmica, doença de Pick, doença deNiemann-Pick tipo C, Demência do Pugilista, demência com novelos apenas,demência com novelos e calcificação, síndrome de Down, distrofia miotôni-ca, complexo Parkinsonismo-demência de Guam, demência relacionadacom a AIDS, Parkinsonismo Pós-encefálico, doenças do priônio com nove-los, panencefalite esclerosante subaguda, degeneração do lobo frontal(FLD), doença de grãos argirófilos, panencefalite esclerosante subaguda(SSPE) (complicação tardia de infecções virais no sistema nervoso central),doenças inflamatórias, depressão, câncer, distúrbios dermatológicos taiscomo calvície, neuroproteção, esquizofrenia, dor, em particular dor neuropá-tica. Inibidores de GSK3 também podem ser empregados para inibir motili-dade de esperma e podem por este motivo ser empregados como contra-ceptivos masculinos.
Em particular, os compostos da presente invenção são úteis naprevenção ou tratamento de doença de Alzheimer; diabetes, em particulardiabetes do tipo 2 diabetes não dependente de insulina); transtorno bipolar;câncer; dor, em particular dor neuropática; depressão; doenças inflamatóriasincluindo alergias e asma, MS, RA, arteriosclerose, artrite ou IBD. Mais parti-cularmente, os compostos da presente invenção são úteis na prevenção outratamento de diabetes, em particular diabetes do tipo 2 (diabetes não de-pendente de insulina); dor, em particular dor neuropática; depressão; doen-ças inflamatórias incluindo MS, RA ou IBD.Esta invenção refere-se a macrociclos derivados de anilino-(piridino)triazina de fórmula (I) os quais constatou-se que têm atividade inibi-dora de cinase por exemplo, serão de valor no tratamento de distúrbios rela-cionados com proliferação celular incluindo câncer, psoríase, hipertrofiaprostática benigna, arteriosclerose e restenose. Em particular, foi constatadoque os compostos da presente invenção têm uma atividade inibidora deGSK3 e são por conseguinte úteis em métodos de tratamento do corpo hu-mano ou animal, por exemplo na produção de medicamentos para uso naprevenção ou tratamento de doenças mediadas por atividade de GSK-3 su-pra. A invenção também se refere a processos para a produção dos referi-dos derivados de anilino-(piridino)triazina, a composições farmacêuticas con-tendo estes e a seu emprego na produção de medicamentos de uso na pre-venção ou tratamento de doenças mediadas por atividade de GSK-3.
Esta invenção refere-se aos compostos de fórmula (I)
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as formas de N-óxido, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e asformas estereoquimicamente isoméricas destes, em que
m representa um número inteiro de 1 a 4; n representa um nú-mero inteiro de 1 a 4;
Z representa N ou C;
Y representa -NR2-Ci-6alquil-CO-NR4-, -Ci-4alquil-NR9-Ci.4alquil-,C1-6alquil-CO-Het10-, -Het11-CO-Ci-6alquil-, -Het12-Ci.6alquil-, -CO-Het13-C1.6alquil-, -CO-NR10-Ci.6alquil-, -Het1-Ci.6alquil-CO-NR5-, ou -Het2-CO-NR6-em que o Iigador -Ci-6alquil- em -NR2-Ci-6alquil-CO-NR4- ou -Het1 -Ci-6alquil-CO-NR5- é opcionalmente substituído com um ou quando possível dois oumais substituintes selecionados de hidróxi, metóxi, aminocarbonila, halo,fenila, indolila, metilsulfeto, tiol, hidroxifenila, cianofenila, amina e hidroxicar-bonila;
X1 representa uma ligação direta, Ci^alquila1 Ci-4alquilóxi-, Ci-4alquil-CO-,C2-4alquenila, C2^alquinila1 ou Ci-4alquil-NR3-, em que a referidaCi^alquila ou C2^alquenila é opcionalmente substituída com um ou quandopossível dois ou mais substituintes de halo;
X2 representa uma ligação direta, Ci-4alquila, Ci-4alquilóxi-, Ci-4alquil-CO-, C2.4alquenila, C2.4alquinila, ou Ci-4alquil-NR7-, em que a referidaCi-4alquila ou C2.4alquenila é opcionalmente substituída com um ou quandopossível dois ou mais substituintes de halo;
R1 e R8 cada qual independentemente representam hidrogênio,Het14, ciano, halo, hidróxi, Ci-6alcóxi-, C-|.6alquil-, mono- ou di(C-|.4alquil)amina-carbonil-, mono- ou di(Ci.4alquil)amina-sulfonila, C-i-6alcóxi-substituído com halo ou R1 representa Ci-6alquila substituída com um ouquando possível dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou halo;
R2 e R9 cada qual independentemente representam hidrogênio,Ci.4alquila, C2.4alquenila, Het3, Het4-Ci-4alquil-, Het5-Ci.4alquilcarbonil-, mo-no- ou di(Ci-4alquil)amina-Ci.4alquil-carbonil- ou fenila opcionalmente substi-tuída com um ou quando possível dois ou mais substituintes selecionados dehidrogênio, hidróxi, amina ou Ci-4alquilóxi-;
R3 e R7 cada qual independentemente representam hidrogênio,Ci-4alquila, Het6, Het7-Ci-4alquil-, C2.4alquenilcarbonil- opcionalmente substi-tuído com Het8-Ci-4alquilaminocarbonil-, C2.4alquenilsulfonil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquil- ou fenila opcionalmente substituída com um ou quando possível doisou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amina ou C-i-4alquilóxi-;
R4, R5, R6 e R10 cada qual independentemente representam hi-drogênio ou Ci-4alquila opcionalmente substituída com hidróxi, Het9 ou C1.4alquilóxi;
Het1 e Het2 cada qual independentemente representam um hete-rociclo selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimi-dinila, pirazinila, imidazolidinila ou pirazolidinila em que os referidos Het1 eHet2 são opcionalmente substituídos com amina, hidróxi, Ci-4alquila, hidróxi-Ci-4alquil-, fenila, fenil-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-óxi-Ci-4alquil- mono- ou di(Ci-4alquil)amina- ou amina-carbonil-;
Het3 e Het6 cada qual independentemente representam um hete-rociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila em que os referidos Het3 eHet6 são opcionalmente substituídos com um ou quando possível dois oumais substituintes selecionados de Ci-4alquila, C3-6Cicloalquila, hidróxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquila ou poliidróxi-Ci.4alquil-;
Het41 Het7 e Het9 cada qual independentemente representam umheterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinilaem que os referidos Het41 Het7 e Het9 são opcionalmente substituídos comum ou quando possível dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquila, C3.6cicloalquila, hidróxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquila ou polii-dróxi-C-i-4alquil-;
Het5 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirro-lidinila, piperazinila ou piperidinila em que o referido Het5 é opcionalmentesubstituído com um ou quando possível dois ou mais substituintes selecio-nados de Ci-4alquila, C3-6Cicloalquila, hidróxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquila ou poliidróxi-Ci-4alquil-;
Het10, Het11 e Het13 cada qual independentemente representamum heterociclo selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila,pirimidinila, pirazinila, imidazolidinila ou pirazolidinila em que os referidosHet10, Het11 e Het13 são opcionalmente substituídos com amina, hidróxi, Ci-4alquila, hidróxi-Ci-4alquil-, fenila, fenil-Ci-4alquil-, C^alquil-óxi-Ci^alquil-,amina-carbonil- ou mono- ou di(Ci-4alquil)amina-;
Het12 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila, pi-peridinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, imidazolidinila ou pira-zolidinila em que o referido Het12 é opcionalmente substituído com amina,hidróxi, Ci-4alquila, hidróxi-Ci.4alquil-, fenila, fenil-Ci.4alquil-, Ci^alquil-Oxi-C1.4alquil-; mono- ou di(Ci-4alquil)amina- ou amina-carbonil-;
Het14 representa um heterociclo selecionado de morfolinila; pirro-lidinila; piperazinila; imidazolila; pirrolila; 2,3,4-triazapirrolila; 1,2,3-triazolila;pirazolila; ou piperidinila em que o referido Het14 é opcionalmente substituídocom um ou quando possível dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquila, C3-Bcicloalquila1 hidróxi-Ci-4alquil-, C-i-4alquiloxiCi-4alquila ou polii-dróxi-Ci-4alquil-; em particular Het14 representa um heterociclo selecionadode morfolinila; pirrolidinila; pirrolila; 2,3,4-triazapirrolila; piperazinila ou piperi-dinila em que o referido Het14 é opcionalmente substituído com um ou quan-do possível dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquila, C3.6cicloalquila, hidróxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquila ou poliidróxi-Ci-4alquil-;mais particularmente Het14 representa um heterociclo selecionado de morfo-linila; pirrolidinila; piperazinila ou piperidinila em que o referido Het14 é opcio-nalmente substituído com um ou quando possível dois ou mais substituintesselecionados de Ci-4alquila, C3-6Cicloalquila, hidróxi-C-|.4alquil-, C-i.4alquiloxiCi-4alquila ou poliidróxi-Ci-4alquik
Como empregado nas definições antecedentes e aqui em segui-da,
- halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo;
- Ci-4alquila define radicais de hidrocarboneto saturados de ca-deia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como, porexemplo, metila, etila, propila, butila, 1-metiletila, 2-metilpropila, 2,2 dimetile-tila e similares;
- Ci-6alquila é pretendido para incluir Ci-salquila e os homólogoselevados deste tendo 6 átomos de carbono tais como, por exemplo hexila,1,2-dimetilbutila, 2-metilpentila e similares;
- C2-4alquenila define radicais de hidrocarboneto saturado decadeia linear e ramificada contendo uma dupla ligação e tendo de 2 a 4 áto-mos de carbono tal como, por exemplo vinila, 2-propenila, 3-butenila, 2-butenila e similares;
- C2-6alquinila define radicais de hidrocarboneto saturado de ca-deia linear e ramificada contendo uma tripla ligação e tendo de 2 a 6 átomosde carbono tal como, por exemplo, etinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-butinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 3-metil-2-butinila, 3-hexinila e similares;
- C3-6Cicloalquila é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila e cicloexila;
- C1-4alquilóxi define radicais de hidrocarboneto linear ou ramifi-cado tais como metóxi, etóxi, propilóxi, butilóxi, 1-metiletilóxi, 2-metilpropilóxie similares;
- C1-6alquilóxi é pretendido para incluir Ci.4alquilóxi e os homólo-gos elevados tais como metóxi, etóxi, propilóxi, butilóxi, 1-metiletilóxi, 2-metilpropilóxi e similares;
- poliidróxi-Ci.4alquila é genérico para um Ci-4alquila como defi-nido aqui anteriormente, tendo dois, três ou onde possível mais substituintesde hidróxi, tais como por exemplo triidroximetila;
- polihalo-Ci-4alquila é genérico para um Ci-4alquila como defini-do aqui anteriormente, tendo dois, três ou quando possível mais substituin-tes de halo, tais como por exemplo trifluorometila;
Os heterociclos como mencionado nas definições anteriores eaqui em seguida, são pretendidos para incluir todas possíveis formas isomé-ricas destes, por exemplo pirrolila também inclui 2H-pirrolila; triazolila inclui1,2,4-triazolila e 1,3,4-triazolila; oxadiazolila inclui 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila; tiadiazolila inclui 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila e 1,3,4-tiadiazolila; piranilainclui 2H-piranila e 4H-piranila.
Além disso, os heterociclos, tal como mencionado nas definiçõesacima e em seguida, podem ser Iigantes ao restante da molécula de fórmula(I) através de qualquer anel de carbono ou heteroátomo quando apropriado.
Desse modo, por exemplo, quando o heterociclo for imidazolila, ele pode seruma 1-imidazolila, 2-imidazolila, 3-imidazolila, 4-imidazolila e 5-imidazolila;quando ele for tiazolila, ele pode ser 2-tiazolila, 4-tiazolila e 5-tiazolila; quan-do ele for triazolila, ele pode ser 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,4 triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-5-ila, 1,3,4-triazol-1-ila e 1,3,4-triazol-2-ila; quando ele for benzotiazo-lila, ele pode ser 2-benzotiazolila, 4-benzotiazolila, 5-benzotiazolila, 6-benzotiazolila e 7-benzotiazolila.
Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis tais como men-cionados aqui acima são pretendidos para compreender as formas de sal deadição de ácido não tóxico terapeuticamente ativo que os compostos defórmula (I) são capazes de formar. Estas podem convenientemente ser obti-das por meio de tratamento da forma de base com tal ácido apropriado. Áci-dos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais comoácidos hidroálicos, por exemplo ácido clorídrico ou bromídrico; ácidos sulfú-ricos; nítricos; fosfóricos e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por e-xemplo, ácidos acéticos, propanóicos, hidroxiacéticos, trifluoroacéticos, láti-cos, pirúvicos, oxálicos, malônicos, sucínicos (isto é ácido butano-dióico),maléicos, fumáricos, málicos, tartáricos, cítricos, metanossulfônicos, etanos-sulfônicos, benzenossulfônicos, p-toluenossulfônicos, ciclâmicos, salicílicos,p-aminossalicílicos, pamóicos e similares.
Pretende-se que os sais de adição farmaceuticamente aceitáveistais como mencionados aqui acima compreendam as formas de sal de adi-ção de base não tóxico terapeuticamente ativo que os compostos de fórmulaI) são capazes de formar. Exemplos de tais formas de sal de adição de ba-se são, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, e também os sais comaminas farmaceuticamente aceitáveis tais como, por exemplo, amônia, alqui-laminas, benzatina, N-metil-D-glicamina, hidrabamina, aminoácidos, por e-xemplo arginina, lisina.
Reciprocamente as referidas formas de sais podem ser converti-das por meio de tratamento com uma base ou ácido apropriado na forma deácido ou base livre.
A expressão sal de adição tal como empregada aqui acima tam-bém compreende os solvatos que os compostos de fórmula (I), assim comoos sais destes, são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, hi-drato, alcoolatos e similares.
A expressão formas estereoquimicamente isoméricas tal comoempregada aqui anteriormente define as possíveis formas isoméricas dife-rentes assim como adaptáveis que os compostos de fórmula (I) podem pos-suir. A menos que de outra forma mencionado ou indicado, a designaçãoquímica de compostos denota a mistura de todas as possíveis formas este-reoquimicamente e adaptavelmente isoméricas, as referidas misturas con-tendo todos os diastereômeros, enantiômeros e/ou adaptadores da estruturamolecular básica. Todas as formas estereoquimicamente isoméricas doscompostos de fórmula (I) tanto na forma pura como em mistura entre si pre-tende-se que estejam abrangidas dentro do escopo da presente invenção.
Alguns dos compostos de fórmula (I) também podem existir emsuas formas tautoméricas. Tais formas embora não explicitamente indicadasna fórmula acima pretende-se que estejam incluídas no escopo da presenteinvenção.
As formas de A/-óxido dos compostos de fórmula (I) são preten-didas para compreender aqueles compostos de fórmula (I) em que um ouvários átomos de nitrogênio são oxidados para o assim chamado A/-óxido.
Um primeiro grupo de compostos de acordo com a presente in-venção consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que uma ou maisdas restrições seguintes aplicam-se:
m representa um número inteiro de 1 a 4;
n representa um número inteiro de 1 a 4;
Z representa N ou C;
Y representa -NR2-Ci.6alquil-CO-NR4-, -Het1-Ci-6alquil-CO-NR5-,ou -Het2-CO-NR6- em que o Iigador -Ci-6alquil- em -NR2-C1-SaIquiI-CO-NR4-ou -Het1 -Ci-6alquil-CO-NR5- é opcionalmente substituído com um ou ondepossível dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, fenila, in-dolila, metilsulfeto, tiol, hidroxifenila, amina e hidroxicarbonila;
X1 representa uma ligação direta, Ci-4alquila, C2.4alquenila, C2-4alquinila, ou Ci-4alquil-NR3-, em que a referida Ci.4alquila ou C2.4alquenila éopcionalmente substituída com um ou onde possível dois ou mais substituin-tes de halo;
X2 representa uma ligação direta, C-i.4alquila, C2.4alquenila, C2.4alquinila, ou Ci-4alquil-NR7-, em que a referida Ci-4alquila ou C2-4alquenila éopcionalmente substituída com um ou onde possível dois ou mais substituin-tes de halo;
R1 e R8 cada qual independentemente representam hidrogênio,ciano, halo, hidróxi, C-|.6alcóxi-, Ci-6alquil-, mono- ou di(C-|.4alquil)amina-carbonil-, mono- ou di(Ci-4alquil)aminassulfonila, Ci.6alcóxi- substituído comhalo ou R1 representa Ci-6alquila substituída com um ou onde possível doisou mais substituintes selecionados de hidróxi ou halo;
R2 representa hidrogênio, Ci-4alquila, Het3, Het4-C-i.4alquil-, Het5-C1^alquilcarbonil-, mono- ou di(Ci.4alquil)amina-Ci-4alquil-carbonil- ou fenilaopcionalmente substituída com um ou onde possível dois ou mais substituin-tes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amina ou Ci-4alquilóxi-;
R3 e R7 cada qual independentemente representam hidrogênio,Ci.4alquila, Het6, Het7-Ci.4alquil-, C2-4alquenilcarbonil- opcionalmente substi-tuído com Het8-Ci-4alquilaminocarbonil-, C2-4alquenilsulfonil-, Ci.4alquiloxiCi.4alquil- ou fenila opcionalmente substituída com um ou onde possível dois oumais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amina ou Ci-4alquilóxi-;
R4, R5 e R6 cada qual independentemente representam hidrogê-nio ou Ci.4alquila opcionalmente substituída com hidróxi, Het9 ou C-i.4alquilóxi;
Het1 e Het2 cada qual independentemente representam um hete-rociclo selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimi-dinila, pirazinila, imidazolidinila ou pirazolidinila em que o referido Het1 é op-cionalmente substituído com amina, hidróxi, Ci.4alquila, hidróxi-Ci-4alquil-,fenila, fenil-Ci-4alquil-, Ci.4alquil-óxi-Ci-4alquil-, mono- ou di(Ci-4alquil)amina-ou amina-carbonil-;
Het3, Het6 e Het9 cada qual independentemente representam umheterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinilaem que os referidos Het3, Het6 e Het9 são opcionalmente substituídos comum ou onde possível dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquila,C3-6Cidoalquila, hidróxi-Ci_4alquil-, Ci.4alquiloxiCi.4alquila ou poliidróxi-Ci-4alquil-;
Het4 e Het7 cada qual independentemente representam um hete-rociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila emque os referidos Het4 e Het7 são opcionalmente substituídos com um ou on-de possível dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquila, C3.6cicloalquila, hidróxi-Ci.4alquil-, Ci^alquiloxiCi^alquila ou poliidróxi-Ci-4alquil-;
Het5 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirro-lidinila, piperazinila ou piperidinila em que o referido heterociclo é opcional-mente substituído com um ou onde possível dois ou mais substituintes sele-cionados de Ci-4alquila, C3-6Cicloalquila, hidróxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi.4alquila ou poliidróxi-Ci-4alquil.
Um segundo grupo de compostos de acordo com a presente in-venção consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que uma ou maisdas restrições seguintes aplicam-se:
m representa 1;
n representa 1;
Z representa N ou C, em particular N;
Y representa -NR2-Ci-6alquil-CO-NR4-, -Ci-4alquil-NR9-Ci-4alquil-,Ci-6alquil-CO-Het10-, -Het11-CO-Ci.6alquil-, -Het12-Ci-6alquil-, -CO-Het13-Ci.6alquil-, -CO-NR10-Ci-6alquil-, -Het1-Ci-6alquil-CO-NR5-, -Het2-CO-NR6- emque o Iigador -Ci-6alquil- em -NR2-C1-GaIquiI-CO-NR4- ou -Het1-Ci-6alquil-CO-NR5- é opcionalmente substituído com um ou onde possível dois ou maissubstituintes selecionados de hidróxi, metóxi, aminocarbonila, halo, cianofe-nila e fenila;
X1. representa uma ligação direta, -Ci-4alquil-, Ci-4alquilóxi- ouCi-4alquil-NR3;
X2 representa uma ligação direta, C-i-4alquila, Ci-4alquilóxi-, Ci-4alquil-CO-, C2-4alquenila, C2-4alquinila ou Ci-4alquil-NR7- em que a referidaC2-4alquenila é opcionalmente substituída com um ou onde possível dois oumais substituintes de halo;
R1 representa hidrogênio, Het14 ou halo;
R2 representa hidrogênio, Ci-4alquila, C2-4alquenila ou Het4-Ci-4alquil-;
R3 e R7 cada qual independentemente representam hidrogênioou Ci-4alquila;
R8 representa hidrogênio;
R9 representa hidrogênio ou Ci.4alquila; em particular R9 repre-senta hidrogênio, metila, etila ou isopropila; mais particularmente hidrogênio,metila ou etila;
R41 R5, R6 e R10 cada qual independentemente representam hi-drogênio ou Ci-4alquila;
Het1 e Het2 cada qual independentemente representam pirrolidi-nila, piperidinila ou piperazinila em que o referido Het1 ou Het2 é opcional-mente substituído com hidróxi; em particular Het1 representa pirrolidinila oupiperazinila e Het2 representa piperidinila, piperazinila ou pirrolidinila em quea referida pirrolidinila é opcionalmente substituída com hidróxi;
Het4 representa piperazinila opcionalmente substituída com Ci-4alquila;
Het10, Het11, Het12 e Het13 cada qual independentemente repre-sentam pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila em que os referidos Het10,Het11, Het12 e Het13 são opcionalmente substituídos com hidróxi; em particu-lar Het10, Het11, Het12 e Het13 representam piperazinila;
Het14 representa morfolinila; pirrolidinila; pirrolila; 1,2,3-triazolila;2,3,4-triazapirrolila; piperidinila ou piperazinila em que o referido Het14 é op-cionalmente substituído com Ci-4alquila; em particular Het14 representa mor-folinila; pirrolidinila; piperidinila ou piperazinila; mais particularmente Het14representa morfolinila.
Um terceiro grupo de compostos de acordo com a presente in-venção consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que uma ou maisdas restrições seguintes aplicam-se:
m representa 1;
n representa 1;
Z representa N ou C, em particular N;
Y representa -NR2-Ci.6alquil-CO-NR4-, -Het1-Ci-6alquil-CO-NR5-,-Het2-CO-NR6- em que o Iigador -Ci-6alquil- em -NR2-Ci-6alquil-CO-NR4- ou -Het1-Ci-6alquil-CO-NR5- é opcionalmente substituído com um ou onde possí-vel dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo e fenila;
X1 representa -Ci-4alquil- ou Ci-4alquil-NR3;
X2 representa uma Ci-4alquila, C2-4alquenila, C2-4alquinila ou Ci-4alquil-NR7- em que a referida C2^alquenila é opcionalmente substituída comum ou onde possível dois ou mais substituintes de halo;
R1 representa hidrogênio ou halo;
R8 representa hidrogênio;
R2 representa hidrogênio, Ci.4alquila, ou Het4-C1.4alquil-;
R3 e R7 cada qual independentemente representam hidrogênioou C-Malquila;
R41 R5 e R6 cada qual independentemente representam hidrogê-nio ou Ci-4alquila;
Het1 e Het2 cada qual independentemente representam pirrolidi-nila, piperidinila ou piperazinila em que o referido Het1 ou Het2 é opcional-mente substituído com hidróxi;
Het4 representa piperazinila opcionalmente substituída com Ci-4alquila.
Um grupo adicional de compostos de acordo com a presenteinvenção consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que uma ou maisdas restrições seguintes aplicam-se:
-X1- representa C-Malquila, em particular metila;
-X2- representa -Ci-4alquil- ou -C-MaIquiI-NR7-, em particular pro-pila, -etil-NR7- ou -propil-NR7-;
-Y- representa -NR2-Ci.6alquil-CO-NR4-, -Het1-C1-BaIquiI-CO-NR5- ou -Het2-CO-NR6- e em que o Iigador -Ci-6alquil- de -NR2-C1-SaIquiI-CO-NR4- ou -Het1-Ci-6alquil-CO-NR5- é opcionalmente substituído com um ouonde possível dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo e feni-la;
R1 representa hidrogênio, cloro, flúor ou bromo;
R2 representa -Ci-4alquil-, em particular etila ou metila;
R7 representa hidrogênio;
R8 representa hidrogênio;
R4, R5 e R6 representam hidrogênio;
Het1 é selecionado de piperazinila ou piperidinila, em particular -piperazinila;Het2 selecionado de pirrolidinila ou piperidinila, em particular pir-rolidinila em que a referida pirrolidinila é opcionalmente substituída com hi-dróxi.
Um quarto grupo de compostos de acordo com a presente in-venção consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que uma ou maisdas restrições seguintes aplicam-se:
m representa 1;
n representa 1;
Z representa N ou C, em particular N;
Y representa -NR2-Ci-6alquil-CO-NR4-, -Het11-CO-Ci-6alquil-, -CO-Het13-Ci-6alquil-, -CO-NR10-Ci-6alquil-, -Het1-Ci.6alquil-CO-NR5-, ou -Het2-CO-NR6- em que o Iigador -C1-GaIquiI- em -NR2-Ci-6alquil-CO-NR4- ou -Het1-CveaIquiI-CO-NR5- é opcionalmente substituído com hidróxi;
X1 representa -Ci-4alquil-, Ci_4alquilóxi- ou Ci.4alquil-NR3;
X2 representa uma ligação direta, Ci-4alquila, C-|.4alquilóxi ou Ci-4alquil-NR7-;
R1 representa hidrogênio ou halo;
R8 representa hidrogênio ou halo;
R2 representa hidrogênio, Ci-4alquila, ou Het4-Ci-4alquil-;
R3 e R7 cada qual independentemente representam hidrogênioou Ci-4alquila;
R4, R51 R6 e R10 cada qual independentemente representam hi-drogênio ou Ci-4alquila;
Het1 e Het2 cada qual independentemente representam pirrolidi-nila, piperidinila ou piperazinila em que o referido Het1 ou Het2 é opcional-mente substituído com hidróxi;
Het4 representa piperazinila opcionalmente substituída com Ci-4alquila;razinila;razinila.
Het11 representa piperidinila ou piperazinila; em particular pipe-Het13 representa piperidinila ou piperazinila; em particular pipe-Também é um objetivo da presente invenção fornecer aquelescompostos de fórmula (I) em que uma ou mais das restrições seguintes apli-cam-se:
m representa 1;
n representa 1;
Z representa N ou C;
Y representa -Ci.4alquil-NR9-Ci-4alquil-, -NR2-C1^aIquiI-CO-NR4-,-Het1-Ci-6alquil-CO-NR5- ou Het2-CO-NR6- em que o Iigador C1-6alquila em -Y- é opcionalmente substituído com um ou onde possível dois ou mais subs-tituintes selecionados de hidróxi, halo ou fenila;
X1 representa Ci-4alquila ou Ci.4alquilóxi-; em particular etila ouetóxi;
X2 representa Ci-4alquila, C-|.4alquilóxi, ou -NR7-Ci-4alquila; emparticular propila, -NR7-etil- ou NR7-propil-;
R1 representa hidrogênio, cloro, flúor ou bromo;
R2 representa hidrogênio, Ci-4alquila ou C2-4alquenila;R4 representa hidrogênio; R5 representa hidrogênio ou Ci-
4alquila;
R6 representa hidrogênio ou Ci.4alquila; R7 representa hidrogê-nio ou Ci-4alquila;
R8 representa hidrogênio, cloro, flúor ou bromo;
R9 representa hidrogênio ou C1-4alquila;
Het1 representa piperazinila ou piperidinila;
Het2 representa pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila em que oreferido Het2 é opcionalmente substituído com hidróxi.
Em uma modalidade adicional da presente invenção, os com-postos de fórmula (I) são selecionados do grupo que consiste em:
14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1 ~2,6~.1 -8,12~]heptacosa-1 (25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaen-19-in-16-ona;
(19Z)-19-cloro-14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1~2,6~.1~8,12~]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,19,21,23-decaen-16-ona;
14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1 ~2,6~. 1 ~8,12~]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaen-16-ona;1,8,10,12,17,22,26,32-
octaazapentaciclo[24.2.2.1 ~3,7~. 1 ~9,13~. 1 ~ 14,18~]tritriaconta-3(33),4,6,9(32), 10,12,14(31), 15,17-nonaen-23-ona;
1,8,10,12,17,22,25,31-octaazapentaciclo[23.2.2.1~3,7~.1~9,13~.1 ~14,18~]dotriaconta-3(32),4,6,9(31), 10,12,14(30), 15,17-nonaen-23-ona;
17-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1 ~2,6~. 1 ~8,12~]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaen-15-ona;
18-metil-3,5,7,15,18,23,28-
heptaazatetraciclo[20.3.1.1 ~2,6~. 1 ~8,12~]octacosa-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-nonaen-16-ona;
14-metil-3,5,7,14,17,20,22,27-octaazatetraciclo[19.3.1.1 ~2,6~. 1 -8,12~]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaen-16-ona;14-metil-3,5,7,14,17,21,23,28-
octaazatetraciclo[20.3.1.1 ~2,6~. 1 ~8,12~]octacosa-1 (26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-nonaen-16-ona;
18-etil-3,5,7,15,18,23,28-heptaazatetraciclo[20.3.1.1 ~2,6~. 1 ~8,12~]octacosa-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-nonaen-16-ona;
5-cloro-1,8,10,12,17,22,30-heptaazapentaciclo[22.2.2.1 ~3,7~. 1 ~9,13~. 1 ~ 14,18~]hentriaconta-3(31),4,6,9(30),10,12,14(29),15,17-nonaen-23-ona;
5-cloro-1,8,10,12,17,22,25,31 -octaazapentaciclo[23.2.2.1 ~3,7~. 1 -9,13~. 1 ~ 14,18~]dotriaconta-3(32),4,6,9(31), 10,12,14(30), 15,17-nonaen-23-ona;
10-cloro-14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1 ~2,6~. 1 -8,12~]heptacosa-1 (25)J2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaen-16-ona;
10-cloro-14-etil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1 ~2,6~.1 -8,12~]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaen-16-ona;
22-oxa-3,5,7,14,19,31-hexaazapentaciclo[21.2.2.2-14,17~. 1-2,6~. 1-8,12~]hentriaconta-2,4,6(31),8,10,12(30),23,25,26-nonaen-18-ona;
13-oxa-3,5,7,16,21,26-hexaazatetraciclo[18.3.1.1 -2,6~. 1 -8,12~]hexacosa-1(24),2,4,6(26),8,10,12(25),20,22-nonaen-15-ona;
13-oxa-3,5,7,16,19,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1 ~2,6~. 1 -8,12~]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nonaen-17-ona, 19-metil-;1,5,10,12,14,21,24,30-
octaazapentaciclo[22.2.2.1 -4,8~. 1 -9,13-. 1 -15,19~]hentriaconta-4,6,8(31),9,11,13(30),15,17,19(29)-nonaen-23-ona, 21-metil-;
21-oxa-1,6,11,13,15,24,30-heptaazapentaciclo[22.2.2.1 -5,9~. 1-10,14-. 1-16,20~]hentriaconta-5,7,9(31), 10,1.2,14(30), 16,18,20(29)-nonaen-23-ona;
13,9-meteno-19,15-nitrila-14H-pirido[3,2-g][1,3,5,9,12,15]hexaazacicloeneicosin-5(6H)-ona, 1,2,3,4,7,8-hexaidro-7-(2-propenil)-;
1,8,10,12,22,25,31-heptaazapentaciclo[23.2.2.1 ~3,7~. 1 -9,13~. 1 -14,18-]dotriaconta-3,5,7(32),9,11,13(31), 14,16,18(30)-nonaen-23-ona, 17-flúor-;
3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1-2,6~. 1-8,12-]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nonaen-16-ona, 14-(1-metitetil)-;3,5,7,14,17,27-
hexaazatetraciclo[19.3.1.1 ~2,6~.1 -8,12~]heptacosa-
1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nonaen-15-ona, 22-flúor-17-metil-;3,5,7,14,17,27-hexaazatetraciclo[19.3.1. 1 ~2,6~. 1 -8,12~]heptacosa-1 (25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nonaen-16-ona, 10-cloro-22-flúor-15-(hidroximetil)-, (15S)-;
3,5,7,14,17,21,28-heptaazatetraciclo[20.3.1. 1 -2,6- .1 -8,12~]octacosa-1 (26),2,4,6(28),8,10,12(27),22,24-nonaen-16-ona, 15-(fenilmetil)-, (15S)-;
11,7-meteno-6,2-nitrila-1 H-1,3,5,15,18-benzopentaazacicloeneicosin-17(12H)-ona, 13,14,15,16,18,19-hexaidro-16-metil-, (16R)-;
3,5,7,14,17,23,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1-2,6-.1-8,12~]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nonaen-16-ona;
1,8,10,12,16,22,25,31-octaazapentaciclo[23.2.2.1 ~3,7~.1 -9,13-.1 -14,18~]dotriaconta-3,5,7(32),9,11,13(31), 14,16,18(30)-nonaen-23-ona;
3,5,7,14,17,23,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1~2,6~. 1-8,12~]heptacosa-1 (25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nonaen-16-ona, 15-(hidroximetil)-, (15S)-;
3,5,7,14,18,21,26-heptaazatetraciclo[18.3.1.1 ~2,6~.1 -8,12-]hexacosa-1(24),2,4,6(26),8,10,12(25),20,22-nonaen-17-ona, 14-metil-;
3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1 -2,6~. 1 -8,12-]heptacosa-1 (25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nonaen-16-ona, 14,17-dimetil-;
3,5,7,14,18,24,29-heptaazatetraciclo[21.3.1.1 ~2,6~.1 -8,12~]nonacosa-1 (27),2,4,6(29),8,10,12(28),23,25-nonaen-17-ona, 14-metila-(HCI-sal);
3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1-2,6~.1-8,12-]heptacosa-1 (25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nonaen-16-ona, 15-(hidroximetil)-, (15S)-;incluindo as formas de N-óxido, os sais de adição farmaceuticamente aceitá-veis e as formas estereoquimicamente ativas destes.
Ainda em uma modalidade adicional, os compostos de fórmula(I) são selecionados dos sais de ácido trifluoroacético de:
18-etil-3,5,7,15,18,23,28-heptaazatetraciclo[20.3.1.1-2,6~. 1-8,12~]octacosa-1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-nonaen-16-ona;
14-metil-3,5,7,14,17,21,23,28-octaazatetraciclo[20.3.1.1 ~2,6~.1 -8,12~]octacosa-1 (26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-nonaen-16-ona;1,8,10,12,17,22,25,31-
octaazapentaciclo[23.2.2.1 ~3,7~. 1 ~9,13~. 1 ~ 14,18~]dotriaconta-3(32),4,6,9(31),10,12,14(30),15,17-nonaen-23-ona;
14-metil-3,5,7,14,17,20,22,27-octaazatetraciclo[19.3.1.1 ~2,6~. 1 ~8,12-]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaen-16-ona;
14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1-2,6~. 1-8,12~]heptacosa-1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaen-16-ona;
1,8,10,12,22,25,31-heptaazapentaciclo[23.2.2.1-3,7~. 1-9,13-.1-14,18~]dotriaconta-3,5,7(32),9,11,13(31 >,14,16,18(30)-nonaen-23-ona, 17-flúor-;
3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1-2,6~. 1-8,12~]heptacosa-1 (25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nonaen-16-ona, 14-(1 -metiletil)-;3,5,7,14,17,27-
hexaazatetraciclo[19.3.1.1 -2,6-1 -8,12-]heptacosa-1 (25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nonaen-15-ona, 22-flúor-17-metil-;
3,5,7,14,17,27-hexaazatetraciclo[19.3.1.1-2,6-1-8,12~]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nonaen-16-ona, 10-cloro-22-flúor-15-(hidroximetil)-, (15S)-;
3,5,7,14,17,23,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1 ~2,6~. 1-8,12~]heptacosa-1(25),2,4)6(27),8,10,12(26),21,23-nonaen-16-ona;
1,8,10,12,16,22,25,31-octaazapentaciclo[23.2.2.1-3,7-1-9,13-1-14,18~]dotriaconta-3,5,7(32),9,11,13(31 ),14,16,18(30)-nonaen-23-ona;
3,5,7,14,17,23,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1 -2,6~. 1 -8,12~]heptacosa-1 (25),2,4,6(27),8,10,12(26),21,23-nonaen-16-ona, 15-(hidroximetil)-, (15S)-;ou
1,8,10,12,17,22,26,32-
octaazapentaciclo[24.2.2.1 -3,7-1 -9,13-1 -14,18~]tritriaconta-3(33),4,6,9(32), 10,12,14(31), 15,17-nonaen-23-ona.
Outro grupo especial de compostos são:
- aqueles compostos de fórmula (I) em que -X1- representa Ci-4alquila, em particular metila;
- aqueles compostos de fórmula (I) em que -X1- representa -Ci-4alquilóxi-, em particular etóxi ou propilóxi;
- aqueles compostos de fórmula (I) em que -X2- representa -Ci-4alquil-, em particular propila;
- aqueles compostos de fórmula (I) em que -X2- representa -Ci-4alquilóxi-, em particular etóxi ou propilóxi;
- aqueles compostos de fórmula (I) em que -X2- representa -Ci-4alquil-NR7-, em particular-etil-NR7- e -propil-NR7-;
- aqueles compostos de fórmula (I) em que Y representa Ci-4alquil-NR9-Ci-4alquil- e R9 representa hidrogênio ou etila;
- aqueles compostos de fórmula (I) em que -Y- representa -NR2-Ci-6alquil-CO-NR4- em que o referido Iigador de Ci-6alq.uila é opcionalmentesubstituído com um ou onde possível dois ou mais substituintes seleciona-dos de hidróxi, halo e fenila; em particular aqueles compostos de fórmula (I)em que -Y- representa -NR2-Ci-6alquil-CO-NR4-; em que R2 representamhidrogênio, etila, isopropila, 2-propenila ou metila e em que R4 representahidrogênio ou metila; mais particularmente aqueles compostos de fórmula (I)em que -Y- representa -NR2-Ci-6alquil-CO-NR4-; R2 representam hidrogênio,etila ou metila e em que R4 representa hidrogênio ou metila;
- aqueles compostos de fórmula (I) em que -Y- representa -Het1-C1-6alquil-CO-NR5 - com Het1 selecionado de piperazinila ou piperidinila; R5representa hidrogênio ou metila e em que o Iigador Ci-6alquila é opcional-mente substituído com um ou onde possível dois ou mais substituintes sele-cionados de hidróxi, halo e fenila; em particular Y representa - piperazinil-etil-CO-NR5-;
- aqueles compostos de fórmula (I) em que -Y- representa -Het2-CO-NR6- com Het2 selecionado de pirrolidinila, piperazinila ou piperidinila eR6 de hidrogênio ou metila, em particular Het2 representa pirrolidinila em quea referida pirrolidinila é opcionalmente substituída com hidróxi;
- aqueles compostos de fórmula (I) em que Het1 representa pipe-razinila ou piperidinila;
- aqueles compostos de fórmula (I) em que Het2 representa pir-rolidinila, piperidinila ou piperazinila, em que o referido Het2 é opcionalmentesubstituído com hidróxi;
- aqueles compostos de fórmula (I) em que R1 representa hidro-gênio, cloro, flúor ou bromo.
- aqueles compostos de fórmula (I) em que R8 representa hidro-gênio, cloro, flúor ou bromo.
- aqueles compostos de fórmula (I) em que R2 representa hidro-gênio,-Ci-4alquil- ou C2-4alquenila, em particular hidrogênio, entila, metila ou2-propenila ou R2 representa hidrogênio ou -Ci-4alquila, mais particularmentehidrogênio, etila ou metila;
- aqueles compostos de fórmula (I) em que o Iigador -Ci-6alquil-em -Y- é opcionalmente substituído com um ou onde possível dois ou maissubstituintes selecionados de hidróxi e fenila.
Em uma modalidade adicional da presente invenção o substituin-te de X1 está na posição 3, o substituinte de R1 representa hidrogênio ouhalo e está na posição 5, o anel de triazina está Iigante ao anel compreen-dendo Z na posição 4' e o substituinte de X2 está na posição 2' da estruturade fórmula (I). Ainda em uma outra modalidade, para aqueles compostos defórmula (I) em que Z representa C1 o substituinte de X1 está na posição 3, osubstituinte de R1 representa hidrogênio ou halo e está na posição 5, o anelde triazina está Iigante ao anel compreendendo Z na posição 4', o substituin-te de X2 está a posição 2' e o substituinte de R8 está a posição 1'.
Em outra modalidade da presente invenção, o substituinte de X1está na posição 3, o substituinte de R1 representa hidrogênio ou halo e estána posição 5, o anel de triazina está Iigante ao anel compreendendo Z naposição 5' e o substituinte de X2 está na posição 3' da estrutura de fórmula(I). Ainda em um outra modalidade, para aqueles compostos de fórmula (I)em que Z representa C, o substituinte de X1 está na posição 3, o substituintede R1 representa hidrogênio ou halo e está a posição 5, o anel de triazina éIigante ao anel compreendendo Z na posição 5', o substituinte de X2 está naposição 3' e o substituinte de R8 está na posição 1'.
Os compostos desta invenção podem ser preparados por qual-quer dos vários processos sintéticos padrões geralmente empregados poraqueles versados na técnica da química orgânica e incluem ambas as técni-cas de química de fase sólida e fase de solução. Como será exemplificadocom mais detalhes na parte exemplar a seguir, os compostos da presenteinvenção são geralmente preparados de anilina-4-piridiltriazinas de fórmula Ilou Ill em uma reação de 3 etapas compreendendo:Esquema 1
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que Z, n, X11 X2 e R1 são definidos como para os compostos de fórmula(I) aqui anteriormente.
i) em uma primeira etapa uma conversão do álcool em um grupode saída melhor, tal como por exemplo, por mesilação com MeSO2CI (MsCI)para produzir os mesilatos correspondente de fórmulas IV e V. Esta reaçãode mesilação é executada tipicamente em um solvente inerte de reação a -propriada tal como por exemplo CH3CN ou DMF na presença de uma basetal como piridina ou N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), por agitação da mistu-ra de reação durante 5 - 30 minutos, em particular 5 a 15 minutos à tempera-tura ambiente;
ii) aminação do mesilato desse modo obtido com um éster deaminoácido apropriado de fórmula geral (V) produz os intermediários de fór-mulas gerais Vl ou VII. Esta reação de aminação é executada tipicamenteem um solvente inerte de reação tal como por exemplo CH3CN ou DMF napresença de uma base tal como dimetilamina ou N,N-diisopropiletilamina(DIPEA) e agitando a referida mistura de reação durante a noite a uma tem-peratura elevada na faixa de 50 - 70°C, tipicamente 60 - 65°C. Excesso deamina é finalmente removido da mistura de reação empregando recuperado-res de amina suportada por polímero tal como isocianato suportado por po-límero (PS-NCO) ou anidrido metilisatóico suportado por polímero (PM-MIA);
Esquema 2
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que n, Z, X1, X2 e R1 são definidos como para os compostos de fórmula(I) aqui anteriormente, e em que x representa O, 1, 2 ou 3; P representa umgrupo protetor tal como por exemplo grupo metilcarbonila, terc-butila, metila,etila, benzila ou trialquilsilila; R representa R2 como definido para os com-postos de fórmula (I) ou junto com o átomo de Nitrogênio ao qual ele é Iigan-te forma os heterociclos Het1 ou Het2 como definido para os compostos defórmula (I).
iii) desproteção e fechamento de anel dos intermediários de fór-mulas Vll ou Vlll finalmente fornecem os compostos da presente invenção. Areação de desproteção é normalmente feita empregando TFA sob condiçõesconhecidas na técnica, por exemplo em TFA/DCM/TIS (49:49:2) opcional-mente empregando triflato de trimetilsilila (TMSOTf)1 por exemplo TMSOTf a1M/ 2,6-lutidina 1,5M em DCM. O fechamento de anel final ou reação demacrolactamização é feita empregando condições conhecidas na técnica, talcomo por exemplo por adição lenta do precursor aberto a uma mistura dereação compreendendo o reagente de acoplagem de peptídeo O-Benzotriazol-N)N)N',N'-tetrametil-urônio-hexafluoro-fosfato (HBTU) e agitan-do a referida mistura de reação durante pelo menos 1 hora à temperaturaambiente.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que n, Z, X1, X2 e R1 são definidos como para os compostos de fórmula(I) aqui anteriormente, e em que x representa O, 1, 2 ou 3; P representa umgrupo protetor tal como por exemplo grupos metilcarbonila, terc-butila, meti-la, etila, benzila ou trialquilsilila; R representa R2 como definido para os com-postos de fórmula (I) ou junto com o átomo de Nitrogênio ao qual ele é Iigan-te forma os heterociclos Het1 ou Het2 como definido para os compostos defórmula (I).
A anilina-triazinas como empregado aqui são preparadas;- para aqueles compostos onde Z representa Neo anel de tria-zina é Iigante ao anel compreendendo Z na posição 4' e o substituinte de X2na posição 2' da estrutura de fórmula (I), a partir do 2-cloro-4-(2-cloro-4-piridinil)1,3,5-triazina [333737-06-7] anteriormente descrito e
- para outros compostos onde Z representa Neo anel de triazi-na é ligante ao anel compreendendo Z na posição 4' e o substituinte de X2está na posição 2' da estrutura de fórmula (I), a partir de 4-(4-cloro-[1,3)5]triazin-2-il)-piridina-2-carboxílico éster de metila de ácido como o que éobtido do éster de metila de ácido 4-ciano-piridina-2-carboxílico comercial-mente disponível como fornecido no exemplo A18 aqui em seguida e
- para aqueles compostos onde Z representa Neo anel de tria-zina é Iigante ao anel compreendendo Z na posição 3' e o substituinte de X2está na posição 2' da estrutura de fórmula (I), a partir do 2-cloro-4-(2-cloro-piridin-3-il)-[1,3,5]triazina [333736-95-1] anteriormente descrito e
- para aqueles compostos onde Z representa Neo anel de tria-zina é Iigante ao anel compreendendo Z na posição 5' e o substituinte de X2está na posição 3' da estrutura de fórmula (I), a partir de 2-(5-bromo-piridin-3-il)-4-cloro-[1,3,5]triazina que é obtido a partir do 5-bromonicotinonitrila co-mercialmente disponível como fornecido no exemplo A26 aqui em seguida e
- para aqueles compostos onde Z representa C, X2 representaC1-4alquil-, e o anel de triazina é Iigante ao anel compreendendo Z na posi-ção 4' e o substituinte de X2 está na posição 2' da estrutura de fórmula (I), apartir de 2-cloro-4-(2-bromofenil)1,3,5-triazina ou 2-(3-bromo-4-flúor-fenil)-4-cloro-[1,3,5]triazina que é obtido a partir do 3-bromobenzonitrila ou 3-bromo-4-fluorobenzonitrila comercialmente disponível como fornecido respectiva-mente no exemplo A9 ou A22 aqui em seguida e
- para aqueles compostos onde Z representa C, X2 representaCi-4alquil-NH- com NH diretamente Iigante ao anel de triazina, e o anel detriazina é Iigante ao anel compreendendo Z na posição 4' e o X2 está na po-sição 2' da estrutura de fórmula (I), a partir de 2-cloro-4-(3-nitro-fenil)-[1,3,5]triazina que é obtido a partir do 1-ciano-3-nitrobenzeno comercialmen-te disponível como fornecido respectivamente no exemplo A12 aqui em se-guida e
- para aqueles compostos onde Z representa C, X2 representaC1-4alquilóxi- com O diretamente Iigante ao anel de triazina, e o anel de tria-zina é Iigante ao anel compreendendo Z na posição 4' e o X2 está na posição11 da estrutura de fórmula (I), a partir de éster de terc-buila de ácido {2-[4-(4-Cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-fenóxi]-etil}-carbâmico que é obtido a partir do 4-hidroxibenzonitrila comercialmente disponível como fornecido respectiva-mente no exemplo A16 aqui em seguida e por introdução da anilina apropri-ada de fórmula geral (X) para o cloro altamente reativo na triazina sob condi-ções conhecidas na técnica, por exemplo por agitação em CHCI3 na presen-ça de 2 equivalentes de DIPEA, produzindo o anilino-ariltriazinas de fórmula (3)
Esquema 4
<formula>formula see original document page 29</formula>
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Boc como empregado aqui corresponde-se com t-butiloxicarbonila-; tBu co-mo empregado aqui corresponde-se com terc-butila
Para os compostos 3 onde W é um halogênio, a reação de So-nogashira foi empregada para a síntese de intermediários de fórmula Il ou Illonde X2 é um C3-4alquila. A reação de Sonogashira consiste no acoplamentocatalizado por paládio da alquinila apropriada ao aril-halogenetos para pro-duzir os alquinilarenos de fórmula (4). Esta reação é executada sob condi-ções conhecidas na técnica tais como por exemplo por aquecimento da al-quinila apropriada na presença de Pd(PPh3)2CI2, PPh3, Cul e Et2NH a 60°Cdurante 24 horas sob atmosfera de N2.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 30</formula>
Intermediários particulares produzidos adequadamente são re-sumidos na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Para aqueles compostos onde X2 é também limitado a C3.4alquila, os compostos desse modo obtidos de fórmula geral (4) foram redu-zidos sob condições conhecidas na técnica tipicamente empregando hidro-genolise com Pd/C a 10% ou Pt/C a 5% como catalisador em um solventealcalino tal como MeOH/NEt3 ou THF/NEt3 para compostos de fórmula geral (5).
Esquema 6
<formula>formula see original document page 31</formula>
Intermediários particulares produzidos adequadamente são re-sumidos na Tabela 3.
Tabela 3
<table>table see original document page 56</column></row><table>
A substituição de amina para aqueles compostos de fórmula Ilonde o anel de triazina é Iigante ao anel compreendendo Z na posição 4' eX2 é -Ci-4alquil-NR7 na posição 2' pode por exemplo ser obtido por agitaçãodo 2-cloropiridila (3a) em uma amina apropriada (6a) como solvente sob con-dições de refluxo, tal como durante 1 hora a 100 - 180°C durante a noite,condições de reação mais específicas são fornecidas nos exemplos aqui emseguida.Esquema 7
<formula>formula see original document page 32</formula>
Esquema 7. a) R12-HN(CH2)nCH2NH2 (solv.), refluxo, durante a noite (o = 1)ou 160°C, 1 h (o = 2)
b) Boc2O, DCM/MeOH, 4 h.
em que o é O, 1, 2, ou 3; em que R1 e R10 são definidos comopara os intermediários de fórmula (X) aqui anteriormente, e onde R12 corres-ponde a R4, R5 ou R6 como definido para os compostos de fórmula (I) aquianteriormente.
Similarmente, compostos de fórmula Il onde o anel de triazina éIigante ao anel compreendendo Z na posição 3' e X2 é -Ci-4alquil-NR7 na po-sição 2' pode por exemplo ser obtido por agitação do 2-cloropiridila (3k) emuma amina apropriado (6b) como solvente sob condições de irradiação demicroonda, tal como durante 1 - 3 horas a 100 - 140°C durante a noite, con-dições de reação mais específicas são fornecidas nos exemplos aqui emseguida.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 32</formula>
Esquema 8. onde o é O, 1, 2, ou 3; em que R1 e R10 são definidos como pa-ra os intermediários de fórmula (X) aqui anteriormente, e onde R12 corres-ponde a R4, R5 ou R6 como definido para os compostos de fórmula (I) aquianteriormente.
Alternativamente, para aqueles compostos de fórmula (I) onde Zrepresenta C e X2 é -Ci.4alquil-NR7, os derivados anilina-triazina (10) sãopreparados dos derivados de nitro (8) depois da hidrogenação sob condi-ções conhecidas na técnica, por exemplo empregando hidrogenolise comPd/C a 10% ou Pt/C a 5% como catalisador em um solvente alcalino tal co-mo MeOH/NEt3 ou THF/NEt3, e uma alquilação redutiva empregando o alde-ído apropriado (9) sob condições conhecidas na técnica, por exemplo em-pregando NaBH4 e titânio(iv)isopropóxido como agentes de redução em eta-nol ou 1,2-dicloroetano como solvente.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 33</formula>
Esquema 8. a) H2, catalisador, MeOH ou THF, NEt3
b) NaBH4, titânio(iv)isopropóxido /1,2-dicloroetano 3,5 horas,em que o é O, 1, 2, ou 3; em que R1 e R10 estão definidos comopara os intermediários de fórmula (X) aqui em seguida e em que R12 corres-ponde a R41 R5 ou R6 como definido para os compostos de fórmula (I) aquianteriormente.
Intermediários particulares produzidos de acordo com o esque-ma 8 são fornecidos nos exemplos A14 e A15 aqui em seguida.
Compostos de fórmula Il onde X2 é limitado a C2alquila forampreparados por reação de Stille do 3a ao composto 11, seguido por adiçãodo tipo Michael de um amina adequada, por exemplo um diamina mono-Bocprotegida para formar o 12, como mostrado no esquema 9 e exemplifi-cado sob A19 aqui em seguida.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 33</formula>
Esquema 9. a) (n-Bu)3SnCH=CH2, Pd(PPh3)4, PPh3, DMF, 80°C, 48 hb) diamina N-Boc-protegida (fusão), 70 - 100°C; em que ambosos R12 correspondem independentemente a R4, R5 ou R6, com uma possívelinterconexão quando R12 é metila e o = 1, 2 como definido para os compos-tos de fórmula (I) aqui anteriormente.
Compostos de fórmula Il onde X2 é limitado a metileno forampreparados por meio de cianação no composto 3a sob condições conheci-das na técnica, tal como aquecimento a 80°C na presença de Pd2(dba)3,dppf, Zn e Zn(CN)2 durante 2 horas, seguido por redução do nitrila sob con-dições conhecidas na técnica tais como hidrogenação na presença de catali-sador de níquel de Raney e proteção subseqüente com um grupo Boc forne-cendo o 14, como mostrado no esquema 10 e exemplificado sob A30 aquiem seguida.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 34</formula>
Esquema 10. a) Pd2(dba)3, dppf, Zn, Zn(CN)2, DMA, 80°C, 2 h;
b) (i) RaNi, MeOH/NH3, H2, temperatura ambiente, (ii) (Boc)2O,CH2CI2, MeOH, Na2CO3 10%, temperatura ambiente, 1 h.
Compostos de fórmula Ill onde X2 é limitado a metileno forampreparado por meio de redução do composto 3i para o correspondente álco-ol 15, como mostrado no esquema 11 e exemplificado sob A18 aqui em se-guida.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 34</formula>
Esquema 11. a) NaBH4, CaCI2, MeOH, -15 a -10°C
Onde necessário ou desejado, qualquer uma ou mais das etapasadicionais seguintes em qualquer ordem pode ser realizada:
(i) remoção de qualquer(quaisquer) grupo(s) de proteção(ões)restante(s);(ii) conversão de um composto de fórmula (I) ou uma forma pro-tegida deste em um composto adicional de fórmula (I) ou uma forma protegi-da deste;
(iii) conversão de um composto de fórmula (I) ou uma forma pro-tegida deste em um N-óxido, um sal, uma amina quaternária ou um solvatode um composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste;
(iv) conversão de um N-óxido, um sal, uma amina quaternária ouum solvato de um composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste emum composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste;
(v) conversão de um N-óxido, um sal, uma amina quaternária ouum solvato de um composto de fórmula (I) ou uma forma protegida deste emoutro N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma aminaquaternária ou um solvato de um composto de fórmula (I) ou uma forma pro-tegida deste;
(vi) onde o composto de fórmula (I) é obtido como uma misturade enantiômeros (R) e (S), resolução da mistura para obter o enantiômerodesejado.
Compostos de fórmula (I), N-óxidos, sais de adição, aminas qua-ternárias e formas isoméricas estereoquímicas destes podem ser converti-das em compostos adicionais de acordo com a invenção empregando pro-cedimentos conhecidos na técnica.
Deve ser observado para aquele versado na técnica que nosprocessos descritos acima os grupos funcionais de compostos intermediá-rios pode necessitar ser bloqueado por grupos de proteção.
Grupos funcionais, que são desejáveis para proteger, incluemhidróxi, amina e ácido carboxílico. Grupos de proteção adequados para hi-dróxi incluem grupos de trialquilsilila (por exemplo terc-butildimetilsilila. terc-butildifenilsilila ou trimetilsilila), benzila e tetraidropiraniia. Grupos de prote-ção adequados para amina incluem terc-butiloxicarbonila ou benziloxicarbo-nila. Grupos de proteção adequados para ácido carboxílico incluem C(i.6)alquila ou ésteres de benzila.
A proteção e desproteção de grupos funcionais podem ocorrerantes ou após uma etapa de reação. O emprego de grupos de proteção estácompletamente descrito em 1Protective Groups in Organic Synthesis1 3ê edi-ção, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscienee (1999).
Adicionalmente, os átomos de N em compostos de fórmula (I)podem ser metilados por métodos conhecidos na técnica empregando CH3-Iem um solvente adequado tal como, por exemplo 2-propanona, tetraidrofu-rano ou dimetilformamida.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser convertido umno outro seguindo procedimentos conhecidos na técnica de transformaçãode grupo funcional do qual alguns exemplos são mencionados aqui em se-guida.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser convertidos pa-ra as formas de N-óxido correspondente seguindo procedimentos conheci-dos na técnica para conversão de um nitrogênio trivalente em sua forma deN-óxido. A referida reação de N-oxidação geralmente pode ser realizada porreação do material de partida de fórmula (I) com 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina ou com um peróxido orgânico ou inorgânico apropri-ado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxi-do de hidrogênio, metal de álcali ou peróxidos de metal alcalino terroso, porexemplo peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânico apro-priados podem compreender ácidos de peróxi tais como, por exemplo, ácidobenzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico substituído porhalo, por exemplo ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalca-nóico, por exemplo ácido peroxoacético, alquilidroperóxidos, por exemplohidroperóxido de terc-butila. Solventes adequados são, por exemplo, água,alcanóis inferiores, por exemplo etanol e similares, hidrocarbonetos, por e-xemplo tolueno, cetonas, por exemplo 2-butanona, hidrocarbonetos haloge-nados, por exemplo diclorometano, e misturas de tais solventes.
Alguns dos compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediáriosna presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. For-mas estereoquimicamente isoméricas puras dos referidos compostos e refe-ridos intermediários podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos co-nhecidos na técnica. Por exemplo, diastereoisômeros podem ser separadosatravés de métodos físicos tais como técnicas cromatográficas ou de cristali-zação seletiva, por exemplo métodos de distribuição contracorrente, croma-tografia líquida e similares. Enantiômeros podem ser obtidos de misturasracêmicas primeiramente por conversão das referidas misturas racêmicascom agentes de resolução adequados, tais como por exemplo, ácidos qui-rais, para misturas de compostos ou sais diastereoméricos; em seguida se-parando fisicamente as referidas misturas de sais ou compostos diastereo-méricos através de, por exemplo, técnicas cromatográficas ou de cristaliza-ção seletiva, por exemplo, métodos de cromatografia líquida e similares; efinalmente conversão dos referidos sais ou compostos diastereoméricos se-parados nos enantiômeros correspondentes. Formas estereoquimicamenteisoméricas puras também podem ser obtidas das formas estereoquimica-mente isoméricas puras dos intermediários e materiais de partida apropria-dos, com a condição de que as reações intervenientes ocorram estereoes-pecificamente.
Uma maneira alternativa de separação das formas enantioméri-cas dos compostos de fórmula (I) e intermediários envolve cromatografialíquida, em particular cromatografia líquida empregando uma fase estacioná-ria quiral.
Alguns dos intermediários e materiais de partida tais como em-pregados nos procedimentos de reação mencionados aqui acima, são com-postos conhecidos e podem estar comercialmente disponíveis ou podem serpreparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica. Entretan-to, na síntese dos compostos de fórmula (I), a presente invenção tambémfornece:
a) os intermediários de fórmula (X)
<formula>formula see original document page 37</formula>
os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimi-camente isoméricas destes, em queη representa um número inteiro de 1 a 4;
R1 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, Ci-6alcóxi-, Ci-6alquil-, mono- ou di(Ci-4alquíl)amina-carbonil-, mono- ou di(Ci-4alquil)aminassulfonila, Ci-6alcóxi- substituído com halo ou R1 representa Ci-6alquila substituída com um ou quando possível dois ou mais substituintesselecionados de hidróxi ou halo;
R10 representa hidrogênio, ciano, halo, hidróxi, Ci-6alcóxi-, Ci-6alquil-, ou Ci-6alquila substituída com um ou quando possível dois ou maisresíduos selecionados de hidróxi e NR13R14;
R13 e R14 cada qual independentemente representam hidrogênio,
Ci-6alquila, Ci-6alquiloxicarbonila, ou Ci-6alquiloxicarbonilCi-4alquila-.
Em particular os intermediários de fórmula (X) em que uma oumais das seguintes restrições aplicam-se:
i) η representa 1;
ii) R1 representa hidrogênio ou halo, em particular hidrogênio oucloro;
iii) R10 representa Ci.6alquila substituída corri um ou quandopossível dois ou mais resíduos selecionados de hidróxi e NR13R14;
iv) R13 e R14 cada qual independentemente representam hidro-gênio, C-i-6alquila, Ci-6alquiloxicarbonila, ou Ci-6alquiloxicarbonilCi-4alquil-.
b) os intermediários de fórmula (XI)
<formula>formula see original document page 38</formula>
os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimi-camente isoméricas destes, em que
η representa um número inteiro de 1 a 4;
m representa um número inteiro de 1 a 4;Z representa N ou C;
P1 e P2 cada qual independentemente representam hidróxi, halo,hidroxicarbonil-, halocarbonil-, Ci^alquiloxicarbonil- ou Ci-6alquiloxicarbonil-C1-4alquil-;
X3 representa Ci-6alquila ou CveaIquiI-NR20;
X4 representa Ci-6alquila ou Ci-6alquil-NR21;
R1 e R8 cada qual independentemente representam hidrogênio,ciano, halo, hidróxi, Ci-6alcóxi-, Ci-6alquil-, mono- ou di(Ci-4alquil)amina-carbonil-, mono- ou di(Ci-4alquil)amina-sulfonila, Ci-6alcóxi- substituído comhalo ou R1 representa Ci-6alquila substituída com um ou quando possíveldois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou halo;
R20 e R21 cada qual independentemente representam hidrogênio,C1-4alquila, Het20, Het21-C-Malquil-, opcionalmente substituído com Het22-Ci-4alquilaminocarbonil-, Ci.4alquiloxiC-i-4alquil- ou fenila opcionalmente substi-tuída com um ou quando possível dois ou mais substituintes selecionados dehidrogênio, hidróxi, amina ou Ci-4alquilóxi-;
Het20 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila, oupiperidinila em que o referido Het20 é opcionalmente substituído com Ci-4alquila, C3-6Cicloalquila, hidróxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquila ou polii-dróxi-Ci-4alquil-;
Het21 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila oupiperidinila em que o referido Het21 é opcionalmente substituído com Ci-4alquila, C3-6Cicloalquila, hidróxi-Ci.4alquil-, Ci-4alquiloxiCi.4alquila ou polii-dróxi-C1-4alquil-;
Het22 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirro-lidinila, piperazinila, ou piperidinila em que o referido Het22 é opcionalmentesubstituído com Ci.4alquila, C3-6Cicloalquila, hidróxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquila ou poliidróxi-Ci-4alquik
Em outra modalidade a presente invenção fornece os intermedi-ários de fórmula (XI) em que uma ou mais das restrições seguintes aplicam-se:
η representa 1;m representa 1;
Z representa N ou C, em particular N;
Pi e P2 cada qual independentemente representam hidróxi, Ci-6alquiloxicarbonila ou Ci-6alquiloxicarbonil-Ci-4alquil-;
X3 representa -Ci-4alquil- ou Ci^aIquiI-NR20-;
X4 representa -Ci-4alquil- ou Ci-4alquil-NR21-;
R1 representa hidrogênio, polihaloCi.4alquila ou halo; em particu-lar hidrogênio, trifluorometila, flúor, cloro ou iodo;
R8 representa hidrogênio, polihaloCi-4alquila ou halo; mais parti-cularmente hidrogênio;
R20 e R21 cada qual independentemente representam hidrogênioou Ci_4alquila.
Outros grupos de intermediários especiais são:
- aqueles intermediários de fórmula (XI) em que Z representa N;
- aqueles intermediários de fórmula (XI) em que X3 representametila, etil-NR20 ou metil-NR20;
- aqueles intermediários de fórmula (XI) em que X4 representametila, etil-NR21 ou metil-NR21;
- aqueles intermediários de fórmula (XI) em que P1 representahidróxi, Ci-6alquiloxicarboniIa ou Ci-6alquiloxicarbonil-Ci.4alquil-, em particu-lar hidróxi, terc-butiloxicarbonila, terc-butiloxicarbonil-metil-;
- aqueles intermediários de fórmula (XI) em que P2 representahidróxi, Ci-6alquiloxicarbonila ou Ci-6alquiloxicarbonil-Ci.4alquil-, em particu-lar hidróxi, terc-butiloxicarbonila, terc-butiloxicarbonil-metil-;
- aqueles intermediários de fórmula (XI) em que R20 representahidrogênio ou metila;
- aqueles intermediários de fórmula (XI) em que R21 representahidrogênio ou metila;
- aqueles intermediários de fórmula (XI) em que R1 representahidrogênio, cloro, flúor ou bromo;
- aqueles intermediários de fórmula (XI) em que R8 representahidrogênio.De interesse particular são aqueles intermediários de fórmula(XI) em que o substituinte de X3 está na posição 3, o substituinte de R1 re-presenta hidrogênio ou halo e está na posição 5, o anel de triazina é Iiganteao anel compreendendo Z na posição 4' e a alquinila está na posição 2' dointermediário de fórmula (XI). Para aqueles intermediários de fórmula (XI) emque Z representa C1 o substituinte de R8 está na posição 1o substituinte deX3 está na posição 3, o substituinte de R1 representa hidrogênio ou halo eestá na posição 5, o anel de triazina é Iigante ao anel compreendendo Z naposição 4' e a alquinila está na posição 2' do intermediário de fórmula (XI).
Foi constatado que os intermediários de fórmula (XI) têm efeitosinibidores de GSK-3 e são por conseguinte fornecidos para uso como ummedicamento, em particular na prevenção ou tratamento de doenças media-das por atividade de GSK-3 supra.
Também é um objetivo da presente invenção prover o empregodos intermediários de fórmula (X), (XI) na síntese de um inibidor de cinasemacrocíclica tal como para os compostos de fórmula (I).
Tal como descrito na parte experimental que virá a seguir, o efei-to inibidor de cinase e o efeito inibidor de GSK-3 dos presentes compostosforam demonstrados in vitro, em ensaios de fosforilação empregando-se umsubstrato de peptídeo apropriado e ATP radiorrotulada como fornecido commais detalhes no exemplo C1 & C3 aqui a seguir. Além dos ensaios enzimá-ticos, a atividade celular dos presentes compostos foi demonstrada em umensaio com base na capacidade de GSK-3 em inativar glicogênio sintase emcélulas de fígado. Neste ensaio, exemplo C2 aqui a seguir, os compostos dapresente invenção mostraram aumentar a incorporação de 14C-D glicose emglicogênio de células de Chang.
Por conseguinte, a presente invenção fornece os compostos defórmula (I), os intermediários de fórmula (VI) e seus N-óxidos farmaceutica-mente aceitáveis, sais de adição, aminas quaternárias e formas estereoqui-micamente isoméricas para emprego em terapia. Mais particular no trata-mento ou prevenção de doenças mediadas por serina/ tirosina cinase. Oscompostos de fórmula (I), os intermediários de fórmula (VI) e seus /V-óxidosfarmaceuticamente aceitáveis, sais de adição, aminas quaternárias e as for-mas estereoquimicamente isoméricas podem daqui em diante ser referidoscomo compostos de acordo com a invenção.
Distúrbios para os quais os compostos de acordo com a inven-ção são particularmente úteis são distúrbios proliferativos celulares supra,complicações diabéticas, doença de Alzheimer, doenças autoimunes e do-enças inflamatórias incluindo alergias e asma, esclerose múltipla (MS), artri-te reumatóide (RA), arteriosclerose, artrite ou Doença Inflamatória do Intesti-no (IBD).
Em vista da utilidade dos compostos de acordo com a invenção,neste contexto é fornecido um método de tratamento de um distúrbio prolife-rativo celular, complicações diabéticas, doença de Alzheimer, doenças auto-imunes e doenças inflamatórias incluindo alergias e asma, esclerose múltipla(MS), artrite reumatóide (RA), arteriosclerose, artrite ou Doença Inflamatóriado Intestino (IBD), o método compreendendo administrar a um animal comnecessidade de tal tratamento, por exemplo, um mamífero incluindo sereshumanos, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de a-cordo com a presente invenção.
O referido método compreendendo a administração sistêmica outópica de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a inven-ção, à animais, incluindo seres humanos. Alguém versado na técnica reco-nhecerá que uma quantidade terapeuticamente eficaz dos inibidores de ci-nase da presente invenção é a quantidade suficiente para induzir o efeitoinibidor de cinase e que esta quantidade varia entre outras, dependendo daconcentração do composto na formulação terapêutica, e a condição do paci-ente. Geralmente, uma quantidade de inibidor de cinase a ser administradacomo um agente terapêutico para tratamento de distúrbio proliferativo celulartal como arteriosclerose, restenose e câncer, será determinada caso à casopelo médico atendente.
Geralmente, uma dose adequada é aquela que resulta em umaconcentração do inibidor de cinase no local de tratamento na faixa de 0,5 nMa 200 μΜ, e mais geralmente 5 nM a 10 μΜ. Para se obter estas concentra-ções, a um paciente com necessidade de tratamento será administrado pro-vavelmente entre 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, em particular de10 mg/kg a 250 mg/kg de peso corporal. Como mencionado acima, as quan-tidades acima referidas podem variar com base em cada caso. Nestes mé-todos de tratamento, os compostos de acordo com a invenção são de prefe-rência formulados antes da admissão. Tal como descrito aqui abaixo, formu-lações farmacêuticas adequadas são preparadas por meio de procedimentosconhecidos empregando-se ingredientes bem-conhecidos e facilmente dis-poníveis.
Contudo em um aspecto adicional, a presente invenção provê oemprego dos compostos de acordo com a invenção na produção de um me-dicamento para tratamento de qualquer dos distúrbios proliferativos celularesou indicações acima mencionados.
A quantidade de um composto de acordo com a presente inven-ção, também referido aqui como o ingrediente ativo, que é requerida para seobter um efeito terapêutico deve, certamente, variar com o composto particu-lar, a rotina de administração, a idade e condição do receptor, e o distúrbioou doença particular sendo tratada. Uma dose diária adequada seria de 0,01mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, em particular de 10 mg/kg a 250 mg/kgde peso corporal. Um método de tratamento também pode incluir administraro ingrediente ativo em um regime dentre uma e quatro ingestões por dia.
Embora seja possível quanto ao ingrediente ativo ser adminis-trado sozinho, é preferível apresentá-lo como uma composição farmacêutica.Por conseguinte, a presente invenção também fornece uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto de acordo com a presente in-venção, junto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Oveículo ou diluente deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com osoutros ingredientes da composição e não danoso aos receptores deste.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser pre-paradas por quaisquer métodos bem-conhecidos na técnica de farmácia, porexemplo, empregando-se métodos tais como aqueles descritos em Gennaroe outros Remington1S Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack PublishingCompany, 1990, veja especialmente a Parte 8: Pharmaceutical preparationsand their Manufacture). Uma quantidade terapeuticamente eficaz do com-posto particular, em forma de base ou forma de sal de adição, como o ingre-diente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceutica-mente aceitável, que pode tomar uma ampla variedade de formas depen-dendo da forma de preparação desejada para administração. Estas compo-sições farmacêuticas são desejavelmente na forma de dosagem unitária a-dequada, de preferência, para administração sistêmica tal como administra-ção oral, percutânea ou parenteral; ou administração tópica tal como pormeio de inalação, um spray de nariz, colírios ou por meio de um creme, gel,xampu ou outros mais. Por exemplo, na preparação das composições naforma de dosagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos habituais podeser empregado, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e simila-res no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes,elixires e soluções: ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim,lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso depós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade na admi-nistração, comprimidos e cápsulas representam a mais vantajosa forma uni-tária de dosagem oral, em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são ob-viamente empregados. Para composições parenterais, o veículo normalmen-te compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, apesar de queoutros ingredientes, por exemplo, para ajudar a solubilidade, podem ser in-cluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas nas quaiso veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura desolução salina e glicose. Suspensões injetáveis também podem ser prepara-das em cujo caso adequados veículos líquidos, agentes de suspensão e si-milares podem ser empregados. Nas composições adequadas para adminis-tração percutânea, o veículo opcionalmente compreende um agente realça-dor de penetração e/ou um agente umectável adequado, opcionalmentecombinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporçõesmenores, cujos aditivos não causam quaisquer efeitos deletérios significan-tes na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/oupodem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Estas com-posições podem ser administradas de vários modos, por exemplo, como umemplastro transdérmico, como um manchamento ou como um ungüento.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas acima mencionadas em forma unitária de dosagem para facilidade deadministração e uniformidade de dosagem. Forma unitária de dosagem talcomo empregada na especificação e reivindicações anexas refere-se a uni-dades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada uni-dade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calcu-lada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veícu-lo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas unitárias de dosagemsão comprimidos (incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas,pílulas, pacotes de pó, wafers, soluções ou suspensões injetáveis, colheresde chá cheias, colheres de sopa cheias e similares, e múltiplos segregadosdestas.
Parte experimental
Daqui em diante, o termo 'P' significa produto, 'MP-NCO' signifi-ca resina de isocianato macroporosa, 'DIPEA' significa A/-etil-/V-(1 -metiletil)-2-propanamina, 'DMF' significa Λ/,/V-dimetilformamida, 1CH2CI2' significa di-clorometano, 'CH3CN' significa acetonitrila, TIS1 significa tris(1-metiletil)silano, 'TFA1 significa ácido trifluoroacético, 'Et3N' significa trietilami-na, 'EtOAc' significa acetato de etila, 1HBTU' significa 1-[bis(dimetilamina)metileno]-1H-benzotriazolioexafluorofosfato(1-)3-óxido,'MeOH' significa metanol, 1MgSOV significa sulfato de magnésio, 'DIPE' signi-fica éter de diisopropila, 'NaBH4' significa tetraidroborato(-l) de sódio,lCs2CO31 significa carbonato de césio, 'NaOCH3' significa metanol, sal de só-dio, 'H2N-CN' significa metanodiimina, 'CaCI2' significa cloreto de cálcio,'Pd(OAc)2' significa sal de paládio(2+) de ácido acético, 'NaHCO3' significasal de monossódio de ácido carbônico, 'Na2CO3' significa sal de dissódio deácido carbônico e 1NaCI' significa cloreto de sódio.
A. Preparação dos intermediários
Exemplo A1a) Preparação do intermediário 1
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma solução de 2-cloro-4-(2-cloro-4-piridinil)-1,3,5-triazina (0,02mol) e 3-amina-benzenometanol (0,02 mol) em triclorometano (100 ml) foiagitada à temperatura ambiente. DIPEA (0,04 mol) foi adicionado e a misturade reação resultante foi agitada durante 5 horas a 60°C (resultou uma preci-pitação amarela). DIPEA (100 ml) foi adicionado e a mistura de reação foiagitada durante uma hora à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado,lavado com DIPEA, em seguida com hexano, em seguida secado (vácuo,65°C), produzindo 4,77 g (76%; ponto de fusão: 157,4 - 159,6°C) do inter-mediáriol.
b) Preparação do intermediário 2
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma mistura do intermediário 1 (0,001 mol), ácido carbâmicode 2-propinila de éster de 1,1-dimetiletila (0,0011 mol), N-etiletanamina (1,5ml), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (0,00005 mol), iodeto de cobre(l)(0,00005 mol) e trifenilfosfina (0,0002 mol) em um tubo, DMF (10 ml) foi adi-cionado. Gás de N2 foi borbulhado através da mistura durante 5 minutos. Otubo foi selado e a mistura foi agitada a 60°C durante 24 horas sob atmosfe-ra de N2. Sob resfriamento, água e CH2CI2 foram adicionados. A camadaorgânica foi separada, secada e concentrada. O resíduo foi purificado atra-vés de cromatografia de coluna em almofada curta sobre sílica gel (eluente:CH2CI2/MeOH 100/0 a 95/5). As frações de produto foram coletadas e o sol-vente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de CH3CN/MeOH. O precipi-tado foi filtrado e secado, produzindo 0,3554 g (82%; ponto de fusão: 154,4 -156,2°C) do intermediário 2.
c) Preparação do intermediário 3<formula>formula see original document page 47</formula>
A uma suspensão agitada de intermediário 2 (0,00075 mol) emCH3CN seco (10 ml), cloreto de metanossulfonila (0,0009 mol) e DIPEA(0,0045 mol) foram adicionados. Uma quantidade extra de cloreto de meta-nossulfonila (0,0002 mol) foi adicionada à mesilação de efeito completo. De-pois de 5 minutos, Cloridrato de éster de 1,1-dimetiletil de N-metilglicina(0,0015 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 65°C durante 3,5 horas.1-Etenil-4-(isocianatometil)benzeno, polímero com etenilbénzeno (0,0015mol) e CH2CI2 (10 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi agitadadurante 5 horas à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada, e o resíduo defiltragem foi lavado com CH2CI2, em seguida com MeOH e em seguida no-vamente com CH2CI2. O solvente do filtrado foi evaporado, produzindo o in-termediário 3 (empregado na etapa de reação seguinte sem purificação adi-cional).
d) Preparação do intermediários 4a e 4b
<formula>formula see original document page 47</formula>
TFA/CH2CI2/TIS (49/49/2) (15 ml) foi agitada durante a noite à temperaturaambiente. O solvente foi evaporado, produzindo o intermediário 4 como umsal de TFA (.C2HF3O2) (quantitativa; LCMS 4a: 70%, 4b: 30%; empregada naetapa de reação seguinte sem purificação adicional).
Exemplo A2
a) Preparação do intermediário 5
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma mistura do intermediário 3 (0,00075 mol) emUma mistura do intermediário 2 (0,0092 mol) e Et3N (2 ml) emMeOH (150 ml) foi hidrogenada durante a noite com Pd/C (10%) (1 g) comoum catalisador na presença de uma solução de tiofeno (0,5 ml). Após capta-ção de H2 (2 equivalente), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado.
O resíduo foi redissolvido em CH2CI2 e filtrado através de uma almofada desílica gel (eluente: CH2CI2/MeOH 100/0, em seguida 94/6). As frações deproduto desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo3,7406 g (93%, sólido amarelo; ponto de fusão: 161,5 - 162,3°C) do interme-diário 5.
b) Preparação do intermediário 6
A uma solução agitada do intermediário 5 (0,00025 mol) emCH3CN seco (5 ml) foi adicionado DIPEA (6 equivalentes). Em seguida, clo-reto de metanossulfonila (1,2 equivalente) foi adicionado. Depois de 5 - 15minutos, sal de ácido clorídrico de éster de 1,1-dimetiletil de N-metil-β-alanina (1:1) (3 equivalentes) foi adicionado e a solução resultante foi agita-da durante a noite a 65°C. Em seguida, a mistura foi resfriada à temperaturaambiente e CH2CI2 (5 ml) foi adicionado, seguido por MP-NCO (4 equivalen-tes). Sob agitação durante a noite a resina foi filtrada e lavada com CH2CI2(5 ml), MeOH (5 ml) e novamente CH2CI2 (5 ml). A seguir, a mistura foi con-centrada, produzindo o intermediário bruto 6 (empregado na etapa de reaçãoseguinte sem purificação adicional).
O intermediário 6a foi analogamente preparado do Intermediário80 empregando dicloridrato de ácido 1-piperazinacarboxílico de éster de 1,1-dimetiletila.
O intermediário 6b foi analogamente preparado do Intermediário112 empregando cloridrato de éster de 1,1 -dimetiletil de N-metilglicina.O intermediário 6c foi analogamente preparado do Intermediário114 empregando sal de ácido clorídrico de éster de 1,1-dimetiletil de N-metil-β-alanina.
c) Preparação do intermediário 7
<formula>formula see original document page 49</formula>
O intermediário 6 foi dissolvido em TFA/CH2CI2/TIS (49/49/2) (5ml) e agitado durante 5 horas à temperatura ambiente. A seguir, o solventefoi evaporado, produzindo o intermediário 7 (sal de TFA, empregado na eta-pa de reação seguinte sem purificação adicional).
O intermediário 7a foi analogamente preparado do Intermediário 6a.
O intermediário 7b foi analogamente preparado do Intermediário 6b.
O intermediário 7c foi analogamente preparado do Intermediário 6c.
Exemplo A3
a) Preparação do intermediário 8
<formula>formula see original document page 49</formula>
O intermediário 1 (0,0075 mol) foi dissolvido em 1,2-etanodiamina (100 ml). A solução foi agitada ao refluxo (117 - 118°C) duran-te a noite. O solvente foi evaporado. Xileno foi adicionado ao resíduo, emseguida co-evaporado novamente duas vezes, produzindo o intermediário 8,que foi empregado tal como para a próxima etapa de reação.
b) Preparação dos intermediários 9 e 10intermediário 9 intermediário 10
<formula>formula see original document page 50</formula>
O intermediário bruto 8 (0,0075 mol) foi dissolvido em CH2CI2(100 ml). Ácido dicarbônico de éster de bis(1,1 -dimetiletil) (0,01125 mol) foiadicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. MeOH(100 ml) foi adicionado a fim de obter dissolução completa. A mistura de rea-ção foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. Mais ácido dicar-bônico de éster de bis(1,1-dimetiletil) (0,01125 mol) foi adicionado e a mistu-ra de reação foi agitada durante o fim de semana à temperatura ambiente.NH3ZMeOH a 7N (100 ml) foi adicionado. O solvente foi evaporado. O resí-duo foi purificado sobre uma almofada de sílica gel em um filtro de vidro (e-luente: CH2CI2/EtOAc 100/0 a 0/100). As frações desejadas foram coletadase o solvente foi evaporado. O resíduo foi também purificado através de cro-matografia líquida de alto desempenho de fase reversa (tampão de acetatode amônio), produzindo 0,62 g do intermediário 9 (19%, ponto de fusão>315°C (decomp.)) e 0,49 g do intermediário 10 (14%, ponto de fusão: 184,6- 184,8°C).
c) Preparação do intermediário 11
<formula>formula see original document page 50</formula>
A uma solução agitada do intermediário 9 (0,000125 mol) emDMF (5 ml) foi adicionado DIPEA (6 equivalentes). Em seguida, cloreto demetanossulfonila (1,2 equivalente) foi adicionado. Depois de 5 - 15 minutos,cloridrato de éster de 1,1-dimetiletil de N-metilglicina (3 equivalentes) foi adi-cionado e a solução resultante foi agitada durante a noite a 65°C. Em segui-da, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e MP-NCO (6 equivalen-tes) foi adicionado. Sob agitação durante a noite, a resina foi filtrada e lavadacom DMF (4x5 ml). A seguir, a mistura foi concentrada, produzindo o inter-mediário bruto 11 (empregado na etapa de reação seguinte sem purificaçãoadicional).
d) Preparação do intermediário 12
<formula>formula see original document page 51</formula>
O intermediário 11 (composto bruto) foi dissolvido emTFA/CH2CI2/TIS (49/49/2) (5 ml) e agitado durante 1 hora a 40°C. A seguir, osolvente foi evaporado, produzindo o intermediário bruto 12 (sal de TFA,empregado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional).
Exemplo A4
a) Preparação do intermediário 13
<formula>formula see original document page 51</formula>
O intermediário 1 (0,00768 mol) foi dissolvido em 1,2-propanodiamina (100 ml). A solução foi agitada durante 2 horas a 160°C, emseguida resfriada à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. Xilenofoi adicionado ao resíduo, em seguida co-evaporado novamente, produzindoo intermediário 13 que foi empregado tal como para a próxima etapa de reação.
b) Preparação do intermediário 14
<formula>formula see original document page 51</formula>
Ácido dicarbônico de éster de bis(1,1 -dimetiletil) (0,023 mol) foiadicionado ao intermediário 13 (0,00768 mol), dissolvido em CH2CI2/MeOH(100 ml /100 ml). A mistura de reação foi agitada durante 3 horas à tempera-tura ambiente. Mais ácido dicarbônico de éster de bis(1,1-dimetiletil) (0,023mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante uma hora àtemperatura ambiente. Um precipitado foi removido através de filtragem. Ofiltrado foi purificado sobre uma almofada de sílica gel em um filtro de vidro(eluente: CH2CI2/EtOAc 100/0 a 0/100). As frações desejadas foram coleta-das e o solvente foi evaporado. O resíduo também foi purificado através decromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa (tampão de aceta-to de amônio). O produto precipitou do componente aquoso do eluente. Oprecipitado foi filtrado, lavado com água destilada, e secado, produzindo0,58 g do intermediário 14 (17%; ponto de fusão 183,5 - 184,5°C).
c) Preparação do intermediário 15
<formula>formula see original document page 52</formula>
A uma solução agitada do intermediário 14 (0,000125 mol) emDMF (5 ml) foi adicionado DIPEA (6 equivalentes). Em seguida, cloreto demetanossulfonila (1,2 equivalente) foi adicionado. Depois de 5 - 15 minutos,cloridrato de éster de 1,1-dimetiletil de N-metilglicina (3 equivalentes) foi adi-cionado e a solução resultante foi agitada durante a noite a 65°C. Em segui-da, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e MP-NCO (6 equivalen-tes) foi adicionado. Sob agitação durante a noite, a resina foi filtrada e lavadacom DMF (4x5 ml). A seguir, a mistura foi concentrada, produzindo o inter-mediário bruto 15 (empregado na etapa de reação seguinte sem purificaçãoadicional).
d) Preparação do intermediário 16<formula>formula see original document page 53</formula>
O intermediário 15 (composto bruto) foi dissolvido emTFA/CH2CI2/TIS (49/49/2) (5 ml) e agitado durante 1 hora a 40°C. A seguir, osolvente foi evaporado, produzindo o intermediário bruto 16 (sal de TFA,empregado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional).
Exemplo A5
a) Preparação do intermediário 17
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma solução de 2-cloro-4-(2-cloro-4-piridinil)-1,3,5-triazina (0,01mol) e ácido carbâmico de [2-(3-aminofenil)etil] de éster de 1,1-dimetiletila(0,01 mol) em triclorometano (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente.
DIPEA (0,02 mol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitadadurante a noite a 60°C. DIPEA (90 ml) foi adicionado e a mistura de reaçãofoi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente. O precipitado foi filtra-do, lavado com hexano, em seguida secado (vácuo, 65°C), produzindo 4,46g (100%; ponto de fusão: 144,1 - 147,00C) do intermediário 17.
b) Preparação do intermediário 18
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma mistura do intermediário 17 (0,0095 mol), N-etiletanamina(15 ml), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (0,00048 mol), iodeto de cobre(l)(0,00048 mol) e trifenilfosfina (0,00190 mol) em DMF (100 ml) foi agitada àtemperatura ambiente. Gás de N2 foi borbulhado através da mistura durante10 minutos. 2-Propin-1-ol (0,01425 mol) foi adicionado e a mistura de reaçãofoi agitada a 60°C (atmosfera de nitrogênio) durante 20 horas sob atmosferade N2. Sob resfriamento, água (10 ml) foi adicionado. O solvente foi evapo-rado, e o resíduo foi redissolvido em CH2CI2. A solução foi purificada sobresílica gel (eluente: primeiro CH2CI2, em seguida EtOAc). As frações de pro-duto desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foidissolvido em CH3CN e mantido a 0°C durante a noite, resultando na precipi-tação de cristais marrons. O precipitado foi filtrado e secado, produzindo2,64 g (62%; ponto de fusão: 155,5 - 158,0°C) do intermediário 18.
c) Preparação do intermediário 19
<formula>formula see original document page 54</formula>
O intermediário 18 (0,00025 mol) foi dissolvido em DMF (10 ml).DIPEA (0,0015 mol) foi adicionado. Cloreto de metanossulfonila (0,000375mol) foi adicionado enquanto agitando. Cloridrato de éster de 1,1-dimetiletilde /V-metilglicina (0,00075 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agi-tada durante 4,5 horas a 65°C. Em seguida, a mistura foi resfriada à tempe-ratura ambiente e MP-NCO (6 equivalentes) foi adicionado. Sob agitaçãodurante a noite, a resina foi filtrada e lavada com DMF (4x5 ml). Na evapo-ração do solvente, o intermediário bruto 19 (LCMS: 93% P) foi obtido (em-pregado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional).
d) Preparação do intermediário 20
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma mistura do intermediario 19(0,00025 mol) em DMF (q.s.)foi hidrogenada durante 4 horas à temperatura ambiente (pressão atmosféri-ca) com Níquel de Raney (q.s.) como um catalisador. Depois da captação deH2 (2 equivalentes), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, produ-zindo o intermediário bruto 20 (empregado na etapa de reação seguinte sempurificação adicional).
e) Preparação do intermediário 21
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma solução do intermediário 20 (0,00025 mol) emTFA/CH2CI2/TIS (49/49/2) (10 ml) foi agitada durante 45 minutos a 45°C. Osolvente foi evaporado e o resíduo foi redissolvido em DMF1 produzindo ointermediário bruto 21 (sal de TFA, empregado na etapa de reação seguintesem purificação adicional).
Exemplo A6
a) Preparação do intermediário 22
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma solução de 2-cloro-4-(2-cloro-4-piridinil)-1,3,5-triazina (0,01mol), ácido carbâmico de [(3-aminofenil)metil] de éster de 1,1-dimetiletila(0,01 mol) e DIPEA (0,02 mol) em triclorometano (40 ml) foi agitada a 60°C.DIPEA extra (120 ml) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agi-tada durante 75 minutos à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado,lavado com DIPEA, em seguida com hexano, em seguida secado (vácuo,65°C), produzindo 4,05 g (98%; cristais amarelos; ponto de fusão: 144,0 -145,6°C) do intermediário 22.
b) Preparação do intermediário 23
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma mistura do intermediário 22 (0,0095 mol), 2-propin-1-ol(0,01425 mol), N-etiletanamina (1,468 ml), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(0,00048 mol), iodeto de cobre(l) (0,00048 mol) e trifenilfosfina (0,00190 mol)em DMF (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente. Gás de N2 foi borbu-lhado através da mistura durante 15 minutos. A mistura de reação foi agitadaa 60°C (atmosfera de nitrogênio) durante 24 horas. Mais 2-propin-1-ol(0,01425 mol) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (0,000048 mol) foram adi-cionados. N-etiletanamina extra (15 ml) foi adicionado e a mistura de reaçãofoi agitada durante a noite a 60°C. Sob resfriamento, água (15 ml) foi adicio-nada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado sobre sílica gel (e-luente: gradiente de CH2CI2ZMeOH de 100/0 a 95/5), em seguida tambémpurificado sobre uma almofada de sílica gel (eluente: CH2CI2/(NH3 a7N/MeOH) 98/2). As frações de produto desejadas foram coletadas e o sol-vente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de MeOH, filtrado e secado,produzindo 2,22 g (54%; ponto de fusão: 129,1 - 130,5°C) do intermediário 23.
c) Preparação do intermediário 24
<formula>formula see original document page 56</formula>
O intermediário 23 (0,00025 mol) foi dissolvido em DMF (10 ml).Cloreto de metanossulfonila (0,000375 mol) foi adicionado. A mistura foi agi-tada durante 15 minutos à temperatura ambiente. Cloridrato de éster de 1,1-dimetiletil de N-metilglicina (0,000750 mol) foi adicionado enquanto agitando.DIPEA (0,0015 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante22 horas a 65°C. O produto desejado foi obtido.
1-Etenil-4-(isocianatometil)benzeno, polímero com etenilbenzeno(0,001 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 24 horas à tempe-ratura ambiente. A resina foi filtrada, lavada com DMF (20 ml) e o filtradocontendo o intermediário bruto 24 foi empregado tal como na próxima etapade reação.
O intermediário 24a foi analogamente preparado do Intermediá-rio 82 empregando cloridrato de éster de 1,1-dimetiletil de N-metilglicina.
d) Preparação do intermediário 25
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma mistura do intermediário 24 (0,00025 mol) em DMF (40 ml)foi hidrogenada durante a noite com Pd/C (10%) (0,1 g) como um catalisa-dor. Depois da captação de H2 (2 equivalentes), o catalisador foi filtrado e ofiltrado foi evaporado, produzindo o intermediário bruto 25 (empregado naetapa de reação seguinte sem purificação adicional).
O intermediário 25a foi analogamente preparado do Intermediário 24a
e) Preparação do intermediário 26
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma solução do intermediário 25 (0,00025 mol) emTFA/CH2CI2/TIS (49/49/2) (10 ml) foi agitada durante 60 minutos à tempera-tura ambiente, em seguida durante 1 hora a 50°C. O solvente foi evaporado,produzindo o intermediário 26 (sal de TFA, empregado na etapa de reaçãoseguinte sem purificação adicional).
O intermediário 26a foi analogamente preparado do Intermediário 25a
Exemplo A7
a) Preparação do intermediário 27
<formula>formula see original document page 57</formula>
O intermediário 5 (0,00229 mol) foi dissolvido em DMF (20 ml).DIPEA (0,01374 mol), em seguida cloreto de metanossulfonila (0,00275 mol)foram adicionados. A mistura foi agitada durante 5 minutos à temperaturaambiente. Cloridrato de éster de 1,1-dimetiletil de N-metilglicina (0,00458mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 65°C.
A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. MP-NCO (0,00458 mol) foiadicionado e a mistura foi agitada durante o fim de semana à temperaturaambiente. A resina foi filtrada, lavada com DMF (4 χ 5 ml) e o solvente dofiltrado foi evaporado, produzindo o intermediário 27.
b) Preparação do intermediário 28
Uma solução do intermediário 27 (0,00229 mol) emTFA/CH2CI2/TIS (49/49/2) (20 ml) foi agitada durante 60 minutos a 40°C.Mais TFA/CH2CI2/TIS (49/49/2) (10 ml) foi adicionado e a mistura de reaçãofoi agitada outra hora a 40°C. O solvente foi evaporado, produzindo o inter-mediário bruto 28 como um sal de TFA (empregado tal como na próximaetapa de reação).
Exemplo A9
a) Preparação do intermediário 31
Metóxido de sódio (0,30 g, 0,0055 mol) foi adicionado a uma so-lução de 1-bromo-3-cianobenzeno (10,00 g, 0,055 mol) em metanol (55 ml),e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Aseguir, cianamida (3,46 g, 0,082 mol) foi adicionada, e a mistura foi agitadadurante a noite à temperatura ambiente. Diclorometano (200 ml) foi em se-guida adicionado e a solução resultante foi lavada com salmoura (3 χ 200ml). Secagem em MgSO4, filtragem e evaporação do solvente produzem10,62 g do intermediário 31 (sólido branco, produção: 86%).
b) Preparação do intermediário 32<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução do intermediário 31 (2,63 g, 0,012 mol) emCH3CN (25 ml) foi adicionado lentamente 2,25 g (0,018 mol) de cloreto de N-(clorometileno)-N-metilmetanamínio. Após 5 minutos de agitação à tempera-tura ambiente, a mistura tornou-se homogênea, e depois de 30 minutos umprecipitado apareceu. A reação foi agitada durante uma hora adicional e emseguida extinguida por adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado. Afase aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 50 ml) e as camadas orgâ-nicas combinadas foram secadas sobre MgSO4. Filtragem e evaporação dosolvente produziram 2,98 g do intermediário 32 (sólido amarelo, produção:94%), que foi empregado tal como para a próxima etapa de reação.
Exemplo A10
a) Preparação do intermediário 33
<formula>formula see original document page 59</formula>
Álcool 3-amina benzílico (0,27 g, 0,0022 mol) foi adicionado auma solução do intermediário 32 (0,49 g, 0,0018 mol) em 1,4-dioxano (9 ml).Em seguida DIPEA (0,24 g, 0,0018 mol) foi adicionado e a mistura foi agita-da à temperatura ambiente durante 3 horas. A seguir, 20 ml de CH2CI2 e 20ml de água foram adicionados, e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 χ20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4. Afiltragem e evaporação do solvente produziram 0,53 g do intermediário 33(sólido branco, produção: 82%), que foi empregado tal como para a próximaetapa de reação.
b) Preparação do intermediário 34
<formula>formula see original document page 59</formula>
O intermediário 33 (2,32 g, 0,0065 mol), ácido carbâmico de 2-propinil de éster de 1,1-dimetiletila 92136-39-5 (2,52 g, 0,016 mol), dicloro-bis(trifenilfosfina)paládio 0,456 g, 0,0006 mol), iodeto de cobre(l) (0,124 g,0,0006 mol) e trifenilfosfina (0,681 g, 0,0026 mol) foram dissolvidos em DMF(80 ml). Gás de N2 foi borbulhado através da mistura durante 10 minutos,depois do que N-etiletanamina (10,2 ml, 0,097 mol) foi adicionado. A reaçãofoi em seguida agitada a 60°C durante 18 horas sob atmosfera de N2. De-pois de resfriar à temperatura ambiente, CH2CI2 (50 ml) foi adicionado e acamada orgânica foi lavada com 3 χ 20 ml de salmoura e em seguida seca-da em MgSO4. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através decromatografia de coluna instantânea empregando CH2CI2/MeOH (9:1) comoeluente. A evaporação das frações de produto combinadas forneceu 2,24 gdo intermediário 34 (sólido amarelo, 80%).
Exemplo A11
a) Preparação do intermediário 35
<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma mistura do intermediário 34 (5,44g, 0,013 mol) e Et3N (2,5ml, 0,018 mol) em MeOH (190 ml) foi hidrogenada (1 atmosfera H2) durante15 horas com Pd/C a 10% (0,544 g) como um catalisador. Depois da capta-ção de H2 (2 equivalentes), a reação foi filtrada sobre celita e o filtrado foiconcentrado. O intermediário 35 foi obtido através de filtragem após tritura-ção com éter de diisopropila (sólido amarelo claro, 5,00 g, produção: 91%).
b) Preparação do intermediário 36
<formula>formula see original document page 60</formula>
A uma solução do intermediário 35 (1,85 g, 0,00425 mol) e Dl-PEA (4,33 ml, 0,0255 mol) em DMF (80 ml) foi adicionado 0,493 ml (0,00638mol) de cloreto de mesila. Esta mistura foi agitada durante 30 minutos. Aseguir, 5 ml (0,00025 mol) desta solução foi adicionado ao éster de aminoá-cido, in casu cloridrato de éster de 1,1 -dimetiletil de glicina (0,00125 mol), ea mistura resultante foi agitada durante a noite a 65°C. Em seguida, a mistu-ra foi resfriada à temperatura ambiente e resina de 4-formilfenoxipoliestireno(1,00 g, 0,0021 mol) foi adicionado. Sob agitação durante o fim de semana, aresina foi filtrada e lavada com MeOH e MeOH/CH2CI2 alternadamente (por-ções de 5 ml). A evaporação do solvente forneceu o intermediário 36, que foiempregado tal como para a próxima etapa de reação.
O intermediário 36a foi analogamente preparado do Intermediá-rio 85 empregando cloridrato de éster de terc-butila de ácido 2-amina-3-terc-butóxi-propiônico.
c) Preparação do intermediário 37
O intermediário 36 (composto bruto) foi dissolvido emTFA/CH2CI2/TIS (49/49/2) (5 ml) e agitado durante a noite à temperaturaambiente. A seguir, o solvente foi evaporado, produzindo o intermediário 37(sal de TFA), que foi empregado tal como para a próxima etapa de reação.
O intermediário 37a foi analogamente preparado do Intermediá-rio 36a.
Exemplo A12
b) Preparação do intermediário 38
Metóxido de sódio (0,35 g, 0,0064 mol) foi adicionado a uma so-lução de 1-ciano-3-nitrobenzeno (9,48 g, 0,064 mol) em metanol (64 ml), e amistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Aseguir, cianamida (4,00 g, 0,096 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitadadurante a noite à temperatura ambiente. Éter de dietila (200 ml) foi em se-guida adicionado. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter e se-cado, produzindo 11,53 g do intermediário 38 (sólido branco, produção:95%).
b) Preparação do intermediário 39
A uma solução do intermediário 38 (11,53 g, 0,061 mol) em
CH3CN (120 ml) foi adicionado lentamente 11,60 g (0,091 mol) de cloreto deN-(clorometileno)-N-metilmetanamínio. Depois de 5 minutos de agitação àtemperatura ambiente, a mistura tornou-se homogênea, e depois de 30 mi-nutos um precipitado apareceu. A reação foi agitada durante uma hora adi-cional e em seguida extinguida por adição de bicarbonato de sódio aquososaturado. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 50 ml) e as ca-madas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4. A filtragem eevaporação do solvente produziram 12,60 g do intermediário 39 (sólido ama-relo claro, produção: 88%).
Exemplo A13
a) Preparação do intermediário 40
uma solução do intermediário 39 (1,90 g, 0,0080 mol) em 1,4-dioxano (40ml). Em seguida DIPEA (1,05 g, 0,0081 mol) foi adicionado e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A seguir, a mistura foi des-pejada em água gelada, e o precipitado resultante foi lavado com água (50ml), e em seguida com éter de dietila frio (50 ml). A secagem a vácuo produ-ziu 2,36 g do intermediário 40 (sólido amarelo claro, produção: 89%).
b) Preparação do intermediário 41
Álcool 3-amina benzílico (1,19 g, 0,0096 mol) foi adicionado a
A uma suspensão do intermediário 40 (4,52 g, 0,014 mol) emMeOH (85 ml) foi adicionado Et3N (1,9 ml, 0,014 mol). A mistura resultantefoi hidrogenada (1 atmosfera H2) durante 48 horas com Pd/C a 10% (0,45 g)como um catalisador. Depois da captação de H2 (3 equivalentes), 100 ml de1,4-dioxano/MeOH (4:1) foram adicionados e a solução resultante foi filtradasobre um leito de celita. A evaporação do solvente forneceu o intermediário41 como um sólido amarelo claro (3,07 g, produção: 75%).
Exemplo A14
a) Preparação do intermediário 42
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma mistura do intermediário 41 (5,00 g, 0,017 mol), éster deterc-butila de ácido (2-oxoetil)carbâmico (3,26 g, 0,020 mol) e isopropóxidode titânio(IV) (7,26 g, 0,026 mol) em 1,2-dicloroetano (250 ml) foi agitada àtemperatura ambiente durante 3,5 horas. Em seguida ácido acético (3,07 g,0,051 mol) foi adicionado, seguido por 7,95 g (0,0375 mol) de triacetoxibo-roidreto de sódio e a mistura resultante foi agitada durante 15 horas à tem-peratura ambiente. A seguir, a reação foi extinguida com carbonato de po-tássio saturado aquoso. A camada orgânica foi separada, e a fase aquosaextraída com CHCI3 (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura (250 ml) e secadas sobre MgSÜ4. Após remoção dosolvente, uma purificação foi realizada empregando cromatografia de colunainstantânea (eluente: CH2CI2/MeOH/Et3N, gradiente 99:0:1 a 98:1:1). A eva-poração das frações de produto combinadas forneceu o intermediário bruto42, que foi triturado com éter de diisopropila. A filtragem e secagem do sóli-do resultante forneceram 3,00 g do intermediário 42 (sólido amarelo claro,produção: 40%).
b) Preparação do intermediário 43
<formula>formula see original document page 63</formula>A uma solução do intermediário 42 (0,982 g, 0,00225 mol) e Dl-PEA (2,30 ml, 0,0135 mol) em DMF (42 ml) foi adicionado 0,209 ml (0,00270mol) de cloreto de mesila. Esta mistura foi agitada durante 30 minutos. Aseguir, 5 ml (0,00025 mol) desta solução foram adicionados ao éster de ami-noácido, in casu cloridrato de éster de 1,1-dimetiletil de N-metilglicina(0,00075 mol), e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 65°C. Emseguida, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e MP-NCO (6 equi-valentes) foi adicionado. Sob agitação durante a noite, a resina foi filtrada elavada com DMF (2x5 ml). A evaporação do solvente forneceu o intermedi-ário 43, que foi empregado tal como para a próxima etapa de reação.
O intermediário 43a foi analogamente preparado do Intermediá-rio 45 empregando cloridrato de éster de terc-buila de ácido 2-amina-3-fenil-propiônico.
c) Preparação do intermediário 44
<formula>formula see original document page 64</formula>
O intermediário 43 (composto bruto) foi dissolvido emTFA/CH2CI2/TIS (49/49/2) (5 ml) e agitado durante a noite à temperaturaambiente. A seguir, o solvente foi evaporado, produzindo o intermediário 44como um sal de TFA, que foi empregado tal como para a próxima etapa dereação.
O intermediário 44a foi analogamente preparado do Intermediá-rio 43a
Exemplo A15
a) Preparação do intermediário 45
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma mistura do intermediário 41 (1,60 g, 0,0055 mol), éster deterc-buila de ácido (3-oxopropil)carbâmico (2,38 g, 0,014 mol) e isopropóxidode titânio(IV) (3,21 g, 0,011 mol) em 1,2-dicloroetano (82 ml) foi agitada àtemperatura ambiente durante 3,5 horas. Em seguida ácido acético (1,15 g,0,019 mol) foi adicionado, seguido por 3,14 g (0,015 mol) de triacetoxiboroi-dreto de sódio e a mistura resultante foi agitada durante 15 horas à tempera-tura ambiente. A seguir, a reação foi extinguida com carbonato de potássioaquoso saturado. A emulsão resultante com precipitados foram filtrados. Acamada orgânica do filtrado foi separada e a massa filtrada foi extraída comCH2CI2/CHCI3 (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura (250 ml) e secadas em MgS04. Após remoção do solvente,uma purificação foi realizada empregando cromatografia de coluna instantâ-nea (eluente: CH2CI2/MeOH/NEt3, gradiente 99:0:1 a 98,8:0,2:1). A evapora-ção das frações de produto combinadas forneceu o intermediário bruto 45,que foi triturado com éter de diisopropila. A filtragem e secagem do sólidoresultante forneceram 0,67 g do intermediário 45 (sólido amarelo, produção: 27%).
Exemplo A16
a) Preparação do intermediário 46
<formula>formula see original document page 65</formula>
CS2CO3 (0,250 mol) foi adicionado a uma solução de A-hidroxibenzonitrila (0,125 mol) em DMF (380 ml), agitado à temperatura am-biente. A mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente.Ácido carbâmico de éster de (2-bromoetil)-1,1-dimetiletila (0,187 mol) foi adi-cionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura am-biente. O precipitado foi filtrado, lavado com EtOAc, e em seguida uma mis-tura de EtOAc e salmoura foi adicionada. As camadas foram separadas. Afase orgânica foi lavada com salmoura, em seguida secada (MgS04), filtradae o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografiade coluna instantânea sobre sílica gel (eluente: hexano/EtOAc 10/1 a 6/1).As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzin-do 23,44 g (produção 73%; sólido branco) do intermediário 46.
b) Preparação do intermediário 47<formula>formula see original document page 66</formula>
NaOCH3 (0,0553 mol) foi adicionado a uma solução do interme-diário 46 (0,0276 mol) em MeOH (83 ml). A mistura foi agitada durante 2 ho-ras à temperatura ambiente. Cianamida (0,0553 mol) foi adicionado em umaporção. A mistura de reação foi agitada durante 48 horas à temperatura am-biente. Durante um período de 7 dias, cada dia, NaOCH3 extra (1 equivalen-tes) foi adicionado assim como cianamida extra (6 equivalentes). O precipi-tado resultante foi filtrado, em seguida lavado com metanol e éter de dietila.
O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografiade coluna instantânea sobre sílica gel (eluente: hexano/EtOAc 30/10 por20/10 a 10/10). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi eva-porado. O resíduo foi secado a vácuo à temperatura ambiente, produzindo2,8 g (produção 33%; sólido branco) do intermediário 47.
c) Preparação do intermediário 48
<formula>formula see original document page 66</formula>
O intermediário 47 (0,0092 mol) foi dissolvido em CH3CN (20ml). Cloreto de N-(clorometileno)-N-metil-metanamínio (0,0138 mol) foi adi-cionado e a mistura de reação foi agitada durante 1,5 hora à temperaturaambiente. A reação foi extinguida por adição de água. CH2CI2 foi adicionado.
As camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2. Ascamadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas(MgS04), filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi secado a vácuoà temperatura ambiente, produzindo 1,5 g (sólido amarelo, empregado naetapa de reação seguinte, sem purificação adicional) do intermediário 48.
d) Preparação do intermediário 49
<formula>formula see original document page 66</formula>
O intermediário 48 (0,0043 mol) foi dissolvido em 1,4-dioxano(20 ml). 3-amina-benzenometanol (0,0051 mol) foi adicionado. DIPEA(0,0086 mol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante 15 ho-ras à temperatura ambiente. CH2CI2 (20 ml) e salmoura (20 ml) foram adicio-nados. A fase orgânica foi separada, em seguida lavada com salmoura, se-cada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: hexano/EtOAcde 3/1 a 1/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evapo-rado. O resíduo foi secado a vácuo à temperatura ambiente, produzindo 1,5g (38%) do intermediário 49.
e) Preparação do intermediário 50
<formula>formula see original document page 67</formula>
DIPEA (2,7 ml) foi adicionado a uma solução agitada do inter-mediário 49 (0,00265 mol) em DMF (50 ml). Cloreto de metanossulfonila(0,349 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante uma horaà temperatura ambiente. Mais cloreto de metanossulfonila (0,103 ml) foi adi-cionado e a mistura de reação foi agitada durante uma hora à temperaturaambiente, produzindo solução de reação bruta contendo o intermediário 50como empregado na etapa de reação seguinte, sem purificação adicional.
f) Preparação do intermediário 51
<formula>formula see original document page 67</formula>
Ácido 4-piperidinacarboxílico de éster de 1,1-dimetiletila (0,0005mol) foi adicionado a parte (5 ml) da solução de reação bruta do intermediá-rio 50 em DMF (50 ml) e DIPEA (2,7 ml). A mistura de reação foi agitada du-rante a noite a 70°C. Recuperador de isocianato de benzila macroporoso(0,00075 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite à tempe-ratura ambiente. A resina foi filtrada, lavada com metanol, em seguida comMeOH/CH2CI2 1/10 e o solvente do filtrado foi evaporado, produzindo o in-termediário 51 que foi empregado tal como na próxima etapa.
q) Preparação do intermediário 52
<formula>formula see original document page 68</formula>
O intermediário bruto 51 (máximo 0,000250 mol) foi absorvidoem TFA/CH2CI2/TIS 49/49/2 (5 ml). A mistura foi agitada durante 5 horas àtemperatura ambiente. O solvente foi evaporado, produzindo o intermediáriobruto 52 (sal de TFA, empregado na etapa de reação seguinte sem purifica-ção adicional).
Exemplo A17
a) Preparação do intermediário 53
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma mistura de 2-cloro-4-(2-cloro-4-piridinil)-1,3,5-triazina (0,05mol), ácido acético de éster de (3-aminofenóxi)-1,1-dimetiletila (0,05 mol),DIPEA (0,2 mol) em CHCI3 (500 ml) foi agitada 4 horas a 60°C. A mistura dereação foi lavada 2 vezes com H2O (250 ml; água destilata). A camada or-gânica separada foi secada (Na2SO4) e o solvente do filtrado foi evaporado.O resíduo foi recristalizado de CH3CN/H20, produzindo 15,30 g (74%; pontode fusão: 121,5°C a 122,7°C; estrutura confirmada de RMN) do intermediário 53.
b) Preparação do intermediário 54
O intermediário 53 (0,005 mol), ácido carbâmico de éster de 2-propinil-1,1 -dimetiletila (0,006 mol), dietilamina (0,075 mol), dicloro-bis(trifenilfosfina)paládio (0,00025 mol), iodeto de cobre(l) (0,00025 mol) etrifenilfosfina (0,001 mol) foram dissolvidos em DMF (50 ml) e N2 foi borbu-Ihado na mistura de reação durante 5 minutos. A mistura de reação foi agita-da durante 16 horas a 60°C (atmosfera de nitrogênio). H2O (10 ml) foi adi-cionado à mistura de reação e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purifi-cado através de cromatografia de coluna instantânea sobre sílica gel (eluen-te: CH2CI2/MeOH de 100/0 a 90/10). As frações de produto foram coletadase o solvente foi evaporado. O resíduo foi recristalizado de DIPE, produzindo1,8034 g (68%; ponto de fusão: 161,2°C a 162,5°C) do intermediário 54.
c) Preparação do intermediário 55
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma mistura do intermediário 54 (0,0028 mol) em THF (50 ml)foi hidrogenada com Níquel de Raney (quantidades catalíticas) como umcatalisador. Depois de 20 horas e captação de H2 (2 equivalentes; 140 ml), ocatalisador foi filtrado. O solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi re-cristalizado de DIPE, produzindo 1,3161 g (88%; ponto de fusão: 146,5°C a148,4°C) do intermediário 55.
d) Preparação do intermediário 56
<formula>formula see original document page 69</formula>
O intermediário 55 (0,002 mol) foi dissolvido em uma mistura deTFA/CH2CI2/TIS (49/49/2, 20 ml) e agitado durante 2,5 horas à temperaturaambiente. O solvente foi evaporado e co-evaporado 3 vezes com CH3CN,produzindo (LCMS: 94%; bruto empregado tal como na etapa de reação se-guinte) do intermediário 56 como um sal de TFA (.C2HF3O2).
Exemplo A18
a) Preparação do intermediário 57em MeOH (100 ml) foi agitado. NaOCH3 (0,00905 mol) foi agitado duranteuma hora à temperatura ambiente e a mistura tornou-se homogênea. H2N-CN (0,135 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 5horas à temperatura ambiente. Mais NaOCH3 (0,5 equivalente) e H2N-CN(0,75 equivalente) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada du-rante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada. Ao filtrado, maisNaOCH3 (0,05 equivalente) foi adicionado e aquela mistura foi agitada du-rante 3 horas e o precipitado resultante foi filtrado novamente. O filtrado foipurificado através de cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente:CH2CI2/MeOH 30/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foievaporado, produzindo 9 g do intermediário 57 (49%).
b) Preparação do intermediário 58
<formula>formula see original document page 70</formula>
O intermediário 57 (0,044 mol) foi suspenso em CH2CI2 (150 ml).Cloreto de N-(clorometileno)-N-metil-metanamínio (0,066 mol) foi adicionadoe a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Amistura de reação foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada,em seguida extraída com CH2CI2. A camada orgânica separada foi secada(MgSO4), filtrada e o solvente evaporado, produzindo 10,42 g (95%) do in-termediário 58.
c) Preparação do intermediário 59
<formula>formula see original document page 70</formula>
O intermediário 58 (0,021 mol) foi dissolvido em uma mistura de1,4-dioxano (90 ml) e CH2CI2 (10 ml). Ácido carbâmico de éster de [2-(3-aminofenóxi)etil]-1,1-dimetiletila (0,024 mol) foi adicionado. DIPEA (0,042mol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante a noite à tem-peratura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido emCH2CI2. A solução orgânica foi lavada com uma solução de NaHCOs aquosasaturada. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica sepa-rada foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi puri-ficado através de cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: hexa-no/EtOAc de 1/1 a 0/1). As frações de produto foram coletadas e o solventefoi evaporado, produzindo 8,50 g (87%) do intermediário 59.
d) Preparação do intermediário 60
<formula>formula see original document page 71</formula>
CaCI2 (0,012 mol) foi adicionado a MeOH (180 ml). A mistura foiagitada e resfriada a -10°C, sob atmosfera de N2. NaBH4 (0,018 mol) foi adi-cionado e agitação foi continuada durante 20 minutos. Uma solução do in-termediário 59 (0,018 mol) em MeOH (90 ml) foi resfriada a -10°C, em se-guida adicionada a CaCI2 / NaBH4ZMeOH a -10°C. A mistura de reação re-sultante foi agitada, deixando a temperatura subir para à temperatura ambi-ente. 2-propanona foi adicionado. O solvente foi evaporado. O resíduo foilavado em NaOH a 1 M, em seguida extraído duas vezes com CH2CI2. Acamada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente evapo-rado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílicagel (eluente: EtOAc/hexano 1/2, em seguida CH2CI2/MeOH 30/1 a 20/1). Asfrações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo5,205 g (66%) do intermediário 60.
e) Preparação do intermediário 61<formula>formula see original document page 72</formula>
DMF (90 ml) foi adicionado ao intermediário 60 (0,00450 mol)em DIPEA (4,59 ml). Cloreto de metanossulfonila (0,52 ml) foi adicionado e amistura de reação foi agitada durante uma hora, produzindo solução de rea-ção bruta, contendo o intermediário 61 empregado na etapa de reação se-guinte sem purificação adicional.
f) Preparação do intermediário 62
<formula>formula see original document page 72</formula>
DIPEA (4,59 ml) foi adicionado a cloridrato de éster de 1,1-dimetiletil de N-metilglicina (0,0005 mol). A mistura de reação foi agitada durante a noite a65°C. Recuperador de isocianato de benzila macroporoso excessivo foi adi-cionado, e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Aresina foi filtrada, lavada com metanol, em seguida com metanol/CHaCfe 1/4e o solvente do filtrado foi evaporado, produzindo o intermediário 62 que foiempregado tal como na próxima etapa.
g) Preparação do intermediário 63
<formula>formula see original document page 72</formula>
O intermediário bruto 62 (máximo 0,000250 mol) foi absorvidoem TFA/CH2CI2/TIS 49/49/2 (5 ml). A mistura foi agitada durante a noite àtemperatura ambiente. O solvente foi evaporado, produzindo o intermediáriobruto 63 (sal de TFA, empregado na etapa de reação seguinte sem purifica-
O intermediário bruto 61 entre 5 mL de DMF (0,00025 mol) eção adicional).
Exemplo AI9
a) Preparação do intermediário 64
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma mistura do intermediário 1 (0,016 mol) em DMF seco ex-tra (240 ml), primeiro Pd(PPh3)4 (0,0008 mol) e trifenilfosfina (0,0016 mol), eem seguida tributiletenilestanano (0,024 mol) foram adicionados. A misturade reação foi agitada durante 48 horas a 80°C. O solvente foi evaporado, emseguida CH2CI2 e água foram adicionadas. A camada orgânica separada foisecada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O produto foi absorvidoem CH3CN, e o precipitado resultante filtrado e secado (vácuo), produzindo3,45 g (71%) do intermediário 64.
b) Preparação do intermediário 65
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma mistura do intermediário 64 (0,00984 mol) e ácido 1-piperazinacarboxílico de éster de 1,1-dimetiletila (0,074 mol) foi aquecidadurante 18 horas a 100°C (fusão). A seguir, o produto foi purificado atravésde cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: gradiente 0 a 10% deMeOH/CH2CI2). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi eva-porado. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e lavado várias vezes com H2O(total de 3 L). A camada orgânica separada foi secada (MgSO4), filtrada e osolvente foi evaporado. O produto também foi purificado através de croma-tografia de coluna sobre sílica gel (eluente: gradiente CH2CI2 a 10% de Me-OH/CH2CI2). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evapo-rado. O produto foi dissolvido em CH2CI2 e MP-NCO (0,010 mol) foi adicio-nado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 ho-ra. O recuperador foi filtrado e o solvente foi evaporado, produzindo 1 g(20%) do intermediário 65.
c) Preparação do intermediário 66
<formula>formula see original document page 74</formula>
DIPEA (0,014 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediário65 (0,0010 mol) em DMF (50 ml). Em seguida cloreto de metanossulfonila(0,0031 mol) foi adicionado em porções pequenas durante 3 horas à tempe-ratura ambiente. Glicina de éster de N-metil-1,1 -dimetiletila (0,003 mol) foiadicionado e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas a 60°C. A mis-tura foi resfriada à temperatura ambiente e finalmente recuperador de isoci-anato de benzila macroporoso (0,006 mol) foi adicionado. A mistura de rea-ção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O recuperador foifiltrado e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 e H2Oe Na2CO3 foi adicionado. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4),filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo 0,630 g (100%) do intermedi-ário 66.
d) Preparação do intermediário 67
<formula>formula see original document page 74</formula>
Uma mistura do intermediário 66 (0,00102 mol) em uma soluçãode TFA a 50% em CH2CI2 (20 ml) foi agitada durante a noite à temperaturaambiente. O solvente foi evaporado e reevaporado 2x com CH2CI2, produ-zindo o intermediário 67 como um sal de TFA (C2HF3O2, o produto tambémfoi empregado sem purificação).
Exemplo A20
a) Preparação do intermediário 68
<formula>formula see original document page 75</formula>
N2 foi borbulhado durante 5 minutos em uma mistura do inter-mediário 53 (0,010 mol), 2-propin-1-ol (0,015 mol), dicloro-bis(trifenilfosfina)paládio (0,0005 mol), trifenilfosfina (0,002 mol) dietilamina(0,015 mol), e iodeto de cobre(l) (0,0005 mol) em DMF (100 ml). A misturade reação foi agitada durante 20 horas a 60°C (atmosfera de nitrogênio).Mais 2-propin-1-ol (0,015 mol) foi adicionado à mistura de reação e agitadodurante 24 horas a 60°C (atmosfera de nitrogênio). H2O (200 ml) e CH2CI2(200 ml) foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi se-parada e lavada 2 vezes com salmoura. A camada orgânica separada foisecada (Na2SO^, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna instantânea sobre sílica gel (eluente:CH2CI2/MeOH de 100/0 a 90/10). As frações de produto foram coletadas e osolvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em CH3CN (60°C) e carbonoativado, em seguida filtrado sobre dicalito. O solvente do filtrado foi evapora-do e o resíduo foi recristalizado de DIPE/CH3CN. O precipitado foi filtrado,produzindo 1,033 g (24%; ponto de fusão: 141,10C a 142,9°C) do intermedi-ário 68.
b) Preparação do intermediário 69
<formula>formula see original document page 75</formula>
Primeiro DIPEA (0,006 mol), em seguida cloreto de metanossul-fonila (0,0015 mol) foram adicionados a uma solução do intermediário 68(0,001 mol) em DMF (15 ml). A mistura de reação foi agitada durante 5 minu-tos e em seguida ácido 1-piperazinacarboxílico de éster de 1,1-dimetiletila(0,0015 mol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 22 ho-ras a 65°C. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e resi-na de PS-NCO (0,001 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante anoite à temperatura ambiente, filtrada e lavada 4 vezes com DMF (5 ml). Osolvente do filtrado foi evaporado, produzindo (bruto empregado tal como naetapa de reação seguinte) o intermediário 69.
c) Preparação do intermediário 70
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma mistura do intermediário bruto 69 (0,001 mol) em THF (50ml) foi hidrogenada com Níquel de Raney (quantidades catalíticas) como umcatalisador. Depois de uma captação de H2 (2 equivalentes; 50 ml), o catali-sador foi filtrado. O solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purifica-do através de cromatografia de coluna instantânea sobre sílica gel (eluente:CH2CI2/MeOH de 100/0 a 90/10). As frações de produto foram coletadas e osolvente foi evaporado, produzindo 0,320 g (53%) do intermediário 70.
d) Preparação do intermediário 71
<formula>formula see original document page 76</formula>
O intermediário 70 (0,00053 mol) foi dissolvido em uma misturade TFA/CH2CI2/TIS (49/49/2, 20 ml) e agitado durante 3 horas à temperaturaambiente. O solvente foi evaporado, produzindo (bruto empregado tal comona etapa de reação seguinte) o intermediário 71 como um sal de TFA(.C2HF3O2).Exemplo A21
a) Preparação do intermediário 72
<formula>formula see original document page 77</formula>
DIPEA (10 ml) foi adicionado à temperatura ambiente a umamistura de 2-cloro-4-(2-cloro-3-piridinil)-1,3,5-triazina (0,0142 mol) e 3-aminobenzenometanol (0,0142 mol) em CHCI3 (100 ml) e agitado durante anoite à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e o resíduo de filtrofoi secado, produzindo 2,54 g (58%) do intermediário 72.
b) Preparação do intermediário 73
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma mistura do intermediário 72 (0,0159 mol), ácido carbâmicode éster de (2-aminoetil)-1,1-dimetiletila (0,047 mol) e DIPEA (10 ml) emCH3CN (50 ml) foi aquecida em um microonda a 120°C durante 2 horas. Amistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. O solvente foi eva-porado. O resíduo foi dividido entre H2O (50 ml) e EtOAc (150 ml). A camadaorgânica separada foi lavada com H2O (20 ml) e em seguida lavada comsalmoura (20 ml). Esta camada orgânica separada foi secada (Na2SO4), fil-trada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH3CN a 45°C.
Em seguida a mistura foi resfriada à temperatura ambiente. O precipitado foifiltrado e secado (vácuo), produzindo 3,9 g (56%) do intermediário 73.
c) Preparação do intermediário 74
<formula>formula see original document page 77</formula>Cloreto de metanossulfonila (0,00086 mol) foi adicionado emgotas à temperatura ambiente a uma mistura do intermediário 73 (0,00057mol) e DIPEA (0,00342 mol) em DMF (7 ml). Em seguida glicina de éster deN-2-propenil-1,1 -dimetiletila (0,0014 mol) foi adicionado e a mistura de rea-ção foi agitada durante a noite a 70°C. Recuperador de isocianato de benzilamacroporoso (0,0025 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitadadurante a noite. A mistura de reação foi filtrada e o solvente do filtrado foievaporado (vácuo), produzindo (bruto empregado tal como na etapa de rea-ção seguinte) o intermediário 74.
d) Preparação do intermediário 75
<formula>formula see original document page 78</formula>
O intermediário 74 bruto (0,00057 mol) foi dissolvido à tempera-tura ambiente em CH2CI2/TFA/TIS (49/49/2, 50 ml). A mistura de reação foiagitada até que todo o intermediário 74 fosse consumido. O solvente foi e-vaporado (vácuo), produzindo (bruto empregado tal como na etapa de rea-ção seguinte) o intermediário 75 como um sal de TFA (.C2HF3O2).
Exemplo A22
a) Preparação do intermediário 76
<formula>formula see original document page 78</formula>
NaOCH3 (0,1 equivalente, 0,005 mol) foi adicionado a uma solu-ção de 3-bromo-4-fluorobenzonitrila (0,050 mol) em MeOH (50 ml). A misturafoi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Cianamida (1,5 equiva-lente, 0,075 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante anoite à temperatura ambiente. CH2CI2 e salmoura foram adicionados. A ca-mada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSO4 anidro-so), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi secado (vácuo, tempe-ratura ambiente), produzindo 10,51 g (87%; sólido branco) do intermediário 76.b) Preparação do intermediário 77
<formula>formula see original document page 79</formula>
Cloreto de N-(clorometileno)-N-metil-metanamínio (0,0335 mol)foi adicionado a uma solução do intermediário 76 (0,0237 mol) em CH3CN(50 ml). Depois de 5 minutos de agitação, a mistura tornou-se homogênea eem 30 minutos a precipitação apareceu. A mistura de reação foi agitada du-rante uma hora adicional. A reação foi extinguida por adição de uma soluçãode NaHCO3 aquosa saturada. As camadas foram separadas. A fase aquosafoi extraída com CH2CI2 (3 x 50 ml). A camada orgânica separada foi secada(MgSO4), filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi secado (vácuo, tem-peratura ambiente), produzindo 6,25 g (91%, sólido branco) do intermediário 77.
c) Preparação do intermediário 78
<formula>formula see original document page 79</formula>
3-Amina-benzenometanol (0,0154 mol) foi adicionado em umaporção a uma solução do intermediário 77 (0,0128 mol) em 1,4-dioxano (65ml). DIPEA (0,0154 mol) foi adicionado. A mistura de reação resultante foiagitada durante 5 horas à temperatura ambiente. CH2CI2 (50 ml) e água (50ml) foram adicionados. As camadas foram separadas. A fase aquosa foi ex-traída com CH2CI2. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas(MgSO4), filtradas e o solvente foi evaporado, produzindo (empregado talcomo na etapa seguinte) o intermediário 78.
d) Preparação do intermediário 79
A reação sob atmosfera de N2. Uma mistura do intermediário 78(0,032 mol), ácido carbâmico de éster de 2-propinil-1,1 -dimetiletila (0,080mol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (0,0032 mol), iodeto de cobre(l) (0,0032mol) e trifenilfosfina (0,0127 mol) em DMF (385 ml) foi agitada e gás de N2foi deixado borbulhar durante 10 minutos. Dietilamina (0,480 mol) foi adicio-nado e a mistura de reação resultante foi agitada durante 18 horas a 60°C(atmosfera de nitrogênio). CH2CI2 (50 ml) foi adicionada. A mistura foi lavadacom salmoura. A fase de salmoura foi extraída com CH2CI2 (3 x 50 ml). Ascamadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e o sol-vente foi evaporado. O resíduo foi secado (vácuo, temperatura ambiente),produzindo 4,1 g (28%) do intermediário 79.
e) Preparação do intermediário 80
<formula>formula see original document page 80</formula>
Et3N (0,0127 mol) foi adicionado a uma solução do intermediário79 (0,0091 mol) em THF (140 ml) e esta mistura foi hidrogenada durante 48horas à temperatura ambiente com Pt/C a 10% (2 g) como um catalisador.Após captação de H2 parada, o catalisador foi filtrado sobre um leito de Celi-ta. O solvente do filtrado foi evaporado e o resíduo foi secado. O procedi-mento acima foi repetido duas vezes para efetuar redução completa. O resí-duo desse modo obtido foi triturado com DIPE, o precipitado resultante filtra-do, lavado com DIPE, em seguida secado, produzindo 1,88 g (46%) do in-termediário 80.
Exemplo A23
a) Preparação do intermediário 81
<formula>formula see original document page 80</formula>
Ácido carbâmico de éster de [(3-aminofenil)metil]-1,1 -dimetiletila(0,0286 mol) foi adicionado em uma porção a uma solução do intermediário77 (0,0238 mol) em 1,4-dioxano (120 ml). DIPEA (0,0286 mol) foi adiciona-do. A mistura de reação resultante foi agitada durante 15 horas à temperatu-ra ambiente. CH2CI2 e salmoura foram adicionados. As camadas foram se-paradas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), fil-trada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi secado, produzindo (47%) ointermediário 81.
b) Preparação do intermediário 82
<formula>formula see original document page 81</formula>
Reação sob atmosfera de N2. Uma mistura do intermediário 81(0,0111 mol), 2-propin-1-ol (0,028 mol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(0,00111 mol), iodeto de cobre(l) (0,000111 mol) e trifenilfosfina (0,00447mol) em DMF (135 ml) foi agitada e gás de N2 foi deixado borbulhar durante10 minutos. Dietilamina (0,168 mol) foi adicionado e a mistura de reação re-sultante foi agitada durante 18 horas a 60°C (atmosfera de nitrogênio).CH2CI2 (100 ml) foi adicionado. Salmoura (50 ml) foi adicionado. A fase or-gânica foi lavada com salmoura (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foramcombinadas, secadas (MgSO4)1 filtradas e o solvente foi evaporado. O resí-duo foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea sobre síli-ca gel (eluente: gradiente hexano/EtOAc 5/1 a 1/3). As frações de produtoforam coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado com Dl-PE, o precipitado resultante filtrado, lavado com DlPE, em seguida secado(vácuo, temperatura ambiente), produzindo 1,36 g (27%) do intermediário 82.
3-Amina-5-cloro-benzenometanol (0,0194 mol) foi adicionado emuma porção a uma solução do intermediário 77 (0,0162 mol) em 1,4-dioxano(80 ml). DIPEA (0,0194 mol) foi adicionado. A mistura de reação resultante
Exemplo A24
a) Preparação do intermediário 83
<formula>formula see original document page 81</formula>foi agitada durante 8 horas à temperatura ambiente. CH2CI2 (50 ml) e sal-moura (50 ml) foi adicionado. As camadas foram separadas. A camada or-gânica foi lavada com salmoura (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foramcombinadas, secadas (MgSO4), filtradas e o solvente foi evaporado, produ-zindo 6 g (90%) do intermediário 83.
b) Preparação do intermediário 84
<formula>formula see original document page 82</formula>
Uma mistura do intermediário 83 (0,0107 mol), ácido carbâmicode éster de 2-propinil-1,1 -dimetiletila (0,0267 mol), dicloro-bis(trifenilfosfina)paládio (0,00107 mol), iodeto de cobre(l) (0,00107 mol) etrifenilfosfina (0,00428 mol) em DMF (130 ml) foi agitada e gás de N2 foi dei-xado borbulhar durante 10 minutos. Dietilamina (0,160 mol) foi adicionado ea mistura de reação resultante foi agitada durante 15 horas a 60°C (atmosfe-ra de nitrogênio). CH2CI2 (100 ml) foi adicionado e esta solução foi lavadacom salmoura (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, seca-das (MgSO4), filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna instantânea sobre sílica gel (eluente:gradiente hexano/EtOAc de 5/1 a 1/1). As frações de produto foram coleta-das e o solvente foi evaporado. O resíduo foi secado (vácuo, temperaturaambiente), produzindo 4,16 g (80%) do intermediário 84.
c) Preparação do intermediário 85
<formula>formula see original document page 82</formula>
Et3N (0,012 mol) foi adicionado a uma solução do intermediário84 (0,0086 mol) em THF (130 ml) e esta mistura foi hidrogenada durante 12horas à temperatura ambiente com Pt/C a 5% (0,832 g) como um catalisa-dor. O catalisador foi filtrado sobre um leito de Celita. A Celita foi lavada comTHF e o solvente do filtrado foi evaporado e o resíduo foi secado. Este pro-cedimento foi repetido (mesmas quantidades de todos os produtos). Apóscaptação de H2 parada, o catalisador foi filtrado sobre um leito de Celita. ACelita foi lavado com THF e o solvente do filtrado foi evaporado sob pressãoreduzida. O procedimento foi novamente repetido (3 x). O resíduo foi tritura-do sob DIPE, filtrado, lavado com DIPE, em seguida secado, produzindo3,26 g (78%) do intermediário 85.
Exemplo A25
a) Preparação do intermediário 86
<formula>formula see original document page 83</formula>
Acido carbâmico de éster de [(2-aminofenil)metil]-1,1-dimetiletila(0,031 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediário 32 (0,026 mol) em1,4-dioxano (80 ml). DIPEA (0,052 mol) foi adicionado e a mistura de reaçãofoi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (200ml), em seguida lavada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. Acamada orgânica foi separada, secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi e-vaporado, produzindo 11,86 g do intermediário 86.
b) Preparação do intermediário 87
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma mistura do intermediário 86 (0,026 mol), iodeto de co-bre(l) (0,0026 mol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (0,0026 mol) e trifenilfos-fina (0,0052 mol), DMF (200 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada. Emseguida, 2-propin-1-ol (0,065 mol) e dietilamina (0,39 mol) foi adicionado. N2foi borbulhado através da mistura. A mistura de reação foi agitada durante anoite a 60°C (atmosfera de nitrogênio). Mais 2-propin-1-ol (0,5 equivalentes),dietilamina (5 equivalentes), iodeto de cobre(l) (0,10 equivalente) e dicloro-bis(trifenilfosfina)paládio (0,05 equivalente) foram adicionados e a mistura dereação foi agitada durante a noite a 60°C (atmosfera de nitrogênio). Água(10 ml) foi adicionada. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado a-través de cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: hexano/EtOAc2/1). As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, pro-duzindo 10,2 g (91%) do intermediário 87.
O intermediário 87 (0,00748 mol) foi dissolvido em Et3N (0,07485mol) e MeOH (70 ml) sob N2. Pt/C a 5% (2,92 g) foi adicionado e a misturade reação hidrogenada (1 atmosfera H2) à temperatura ambiente durante 24horas. A mistura de reação foi filtrada sobre uma almofada de Celita e o sol-vente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi absorvido em Et3N (10,5 ml) eMeOH (70 ml) sob atmosfera de N2. Pt/C a 5% extra (2,92 g) foi adicionado ea mistura de reação foi hidrogenada à temperatura ambiente durante outras24 horas (1 atmosfera H2). A mistura de reação foi filtrada sobre uma almo-fada de Celita. O solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna instantânea sobre sílica gel (eluente:hexano/EtOAc 50/50). As frações de produto foram coletadas e o solventefoi evaporado, produzindo 2,11 g (65%) do intermediário 88.
d) Preparação do intermediário 89
<formula>formula see original document page 83</formula>
O inrermediario 87 (0,00748 mol) foi dissolvido em Et3N (0,07485mol) e CH3CN (50 ml). Uma solução de cloreto de metanossulfonila (0,00688mol) em DMF (2 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada duranteminutos à temperatura ambiente. CH2CI2 (100 ml) foi adicionado. A mistu-ra foi lavada com um solução de Na2CO3 aquosa a 1 M (50 ml). As camadasforam separadas. A camada orgânica foi lavada com água, secada (MgSO4),filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de croma-tografia de coluna sobre sílica gel (eluente: hexano/EtOAc 1/1). As fraçõesde produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,870 g(75%) do intermediário 89.
e) Preparação do intermediário 90
<formula>formula see original document page 85</formula>
O intermediário 89 (0,00021 mol) foi dissolvido em DMF (5 ml) eadicionado a D-alanina de éster de 1,1-dimetiletila e DIPEA (0,0015 mol) em5 mL DMF. A mistura de reação resultante foi agitada durante a noite a65°C. Após resfriamento PS-CHO (2,1 mmol/g) foi adicionado, a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante 24 horas. As resinas foram removi-das por filtragem, em seguida lavadas com MeOH e com CH2CI2/MeOH 4/1.
O solvente do filtrado foi evaporado, produzindo o intermediário 90 que foiempregado na etapa de reação seguinte, sem purificação adicional.
f) Preparação do intermediário 91
<formula>formula see original document page 85</formula>
O intermediário 90 (0,00025 mol; resíduo bruto) foi absorvido emuma mistura de TFA/TIS/CH2CI2 (5 ml; 49/49/2). A mistura de reação foi agi-tada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, pro-duzindo o intermediário 91 bruto (sal de TFA, empregado na etapa de rea-ção seguinte sem purificação adicional).
Exemplo A26
a) Preparação do intermediário 92
<formula>formula see original document page 85</formula>
5-Bromo-3-piridinacarbonitrila (0,002732 mol) foi suspenso emMeOH (3 ml). NaOCH3 (0,0002732 mol) foi adicionado e a mistura foi agita-da durante uma hora à temperatura ambiente, e a mistura tornou-se homo-gênea. H2N-CN (0,004098 mol) foi adicionado e a mistura de reação resul-tante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente (depois de uma ho-ra, precipitação iniciou). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éterde dietila (3x5 ml), e secado, produzindo 0,513 g (83%, sólido branco) dointermediário 92.
b) Preparação do intermediário 93
<formula>formula see original document page 85</formula>
Cloreto de N-(clorometileno)-N-metil-metanamínio (0,043 mol) foiadicionado a uma mistura do intermediário 92 (0,028 mol) em CH3CN. A mis-tura foi agitada durante 3 horas. 200 ml de CH2CI2 e 150 ml de um soluçãode NaHCO3 aquosa saturada. As fases foram separadas e a camada aquosafoi extraída com CH2CI2 (q.s.). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtra-da e secada, produzindo 7,153g (94%) do intermediário 93.
c) Preparação do intermediário 94
<formula>formula see original document page 85</formula>
DIPEA (0,4 mol) foi adicionado a uma suspensão do intermediá-rio 93 (0,2 mol) e 3-aminobenzenometanol (0,2 mol) em CHCI3 (1000 ml) eagitado durante 3 horas a 60°C. DIPE (1000 ml) e DIPEA (200 ml) foram a-dicionados à mistura de reação em agitação. A mistura de reação foi resfria-da à temperatura ambiente e deixando agitar à temperatura ambiente duran-te o fim de semana. CH2CI2 (500 ml) e solução aquosa a 10% de Na2CO3(500 ml) foram adicionados. O precipitado foi filtrado, lavado com CH2CI2 eH2O (água destilada). O resíduo de filtro foi cristalizado de EtOH e o precipi-tado resultante foi filtrado, produzindo 20,14g (28%) do intermediário 94.
d) Preparação do intermediário 95
<formula>formula see original document page 85</formula>
N2 foi borbulhado durante 2 minutos através de uma mistura dointermediário 94 (0,015 mol), ácido carbâmico de éster de 2-propinil-1,1-dimetiletila (0,015 mol), dietilamina (0,015 mol), Pd(PPh3)4 (0,00075 mol) eiodeto de cobre(l) (200 ml) em trifenilfosfina (0,0003 mol). A mistura de rea-ção foi agitada durante a noite a 75°C. A mistura de reação foi filtrada e osolvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado através de croma-tografia de coluna sobre sílica gel. As frações de produto foram coletadas eo solvente foi evaporado. O resíduo foi recristalizado de CH3CN, produzindo11,25 g (58%) do intermediário 95.
e) Preparação do intermediário 96
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma mistura do intermediário 95 (0,032 mol) em MeOH (250 ml)foi hidrogenada com Níquel de Raney como um catalisador. Depois da cap-tação de H2 (q.s.), o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resí-duo, cloreto de metanossulfonila (0,0384 mol) e DIPEA (0,192 mol) em DMF(150 ml) foram agitados até que o resíduo fosse consumido. Em seguida51537-21-4 (0,064 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada du-rante a noite a 70°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado atra-vés de cromatografia de coluna sobre sílica gel. As frações de produto foramcoletadas e o solvente foi evaporado. O bruto foi empregado tal como naetapa de reação seguinte, produzindo uma mistura racêmica como interme-diário 96.
f) Preparação do intermediário 97
<formula>formula see original document page 87</formula>
O intermediário 96 foi adicionado a TFA / CH2CI2/TIS (49/49/2,500 ml) e em seguida agitado a 40°C até que o bruto fosse consumido. Osolvente foi evaporado. O bruto foi empregado tal como em uma etapa dereação a seguir, produzindo uma mistura racêmica como o intermediário 97(sal de TFA).
Exemplo A27
a) Preparação do intermediário 98
<formula>formula see original document page 88</formula>
Ácido acético de éster de bromo-1,1-dimetiletila (1 mol) dissolvi-do em EtOH (500 ml) foi adicionado em gotas a uma solução resfriada comgelo de 2-propen-1-amina (3 mols) e Et3N (1 mol) em EtOH (1000 ml). A mis-tura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada duran-te 20 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi redissolvido em EtOAc.A mistura foi reextraída 2 vezes com solução aquosa de ácido cítrico a 1N(500 ml). Na2CO3 foi adicionado em porções às camadas aquosas separa-das combinadas até pH=10. Esta mistura foi extraída 3 vezes com EtOAc(500 ml). As camadas orgânicas separadas combinadas foram secadas(Na2SO4), filtradas e o solvente do filtrado foi evaporado. Este resíduo foidissolvido em hexano, o precipitado foi filtrado e lavado com hexano. O sol-vente do filtrado foi evaporado e HCI a 1N em 2-propanol (500 ml) foi adicio-nado enquanto resfriando em um banho de gelo. O solvente foi parcialmenteevaporado e novamente HCI a 1N em 2-propanol (1200 ml) foi adicionadoenquanto resfriando em um banho de gelo. DIPE (1500 ml) foi adicionado àmistura. O precipitado foi filtrado e lavado com DIPE, produzindo 152,38 g(73%) do intermediário 98 como um sal ácido clorídrico (.HCI).
Exemplo A28
a) Preparação do intermediário 99
<formula>formula see original document page 88</formula>
Et3N (0,152 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediário95 (0,015 mol) em EtOH/MeOH (1/1, 75 ml). Pt/C a 5% (3 g) foi adicionadosob fluxo de N2. A mistura foi agitada durante o fim de semana sob atmosfe-ra de H2 (1 atm). O precipitado foi filtrado, lavado com MeOH (q.s.) e DMF(q.s.). O solvente foi evaporado e o procedimento acima foi repetido. O resí-duo desse modo obtido foi purificado através de cromatografia de colunasobre sílica gel (eluente: EtOAc). As frações de produto foram coletadas e osolvente foi evaporado, produzindo 5,05g (75%) do intermediário 99.
b) Preparação do intermediário 100
<formula>formula see original document page 89</formula>
DIPEA (0,012 mol) e em seguida cloreto de metanossulfonila(0,00309 mol) foram adicionados a uma solução do intermediário 99(0,00206 mol) em DMF (20 ml) e agitados durante 5 minutos. O intermediário98 (0,00619 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante anoite a 65°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2(20 ml). Esta mistura foi lavada 3 vezes com H2O (10 ml) e em seguida lava-da 2 vezes com solução aquosa saturada de NaHCÜ3. A camada orgânicaseparada foi secada (Na2SO4)1 filtrada e o solvente foi evaporado, produzin-do o intermediário 100 (empregado tal como na etapa de reação seguinte).
c) Preparação do intermediário 101
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma solução do intermediário bruto 100 (0,00206 mol) em TFA /CH2CI2/TIS (49/49/2, 20 ml) foi adicionada em agitação durante 3 horas a30°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromato-grafia líquida de alto desempenho de fase reversa (eluição gradiente padrãocom tampão de NH4HCO3). As frações de produto foram coletadas, o sol-vente foi evaporado e co-evaporado com MeOH, produzindo 1,57 g (empre-gado tal como na etapa de reação seguinte) do intermediário 101.
d) Preparação do intermediário 102<formula>formula see original document page 90</formula>
O intermediário 101 bruto (0,00206 mol) dissolvido em DMF (50ml) foi adicionado em gotas a uma solução de HBTU (0,00824 mol) e DIPEA(0,0412 mol) dissolvido em DMF (100 ml). NH3 em MeOH a 7N (20 ml) foiadicionado e a mistura de reação agitada durante 15 minutos à temperaturaambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em Me-OH/CH2CI2 (100 ml, 10/90). Solução aquosa saturada de NaHCO3 e H2Oforam adicionados à mistura e agitados durante o fim de semana à tempera-tura ambiente. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com MeOH / CH2CI2(50 ml, 10/90) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (K2CO3androso), filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado atra-vés de cromatografia de coluna instantânea sobre sílica gel (eluente:CH2CI2/(NH3 a 7N em MeOH)/MeOH) 90/5/5). As frações de produto foramcoletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de MeOH, oprecipitado foi filtrado e secado (vácuo, 80°C), produzindo 0,3234 g (38%,ponto de fusão: 233,9°C a 234,1 °C) do intermediário 102.
Exemplo A29
a) Preparação do intermediário 103
<formula>formula see original document page 90</formula>
O intermediário 99 (0,00425 mol) e DIPEA (0,025 mol) foi mistu-rado em DMF (80 ml). Cloreto de Metanossulfonila (0,00673 mol) foi adicio-nado. A mistura de reação foi agitada durante 60 minutos à temperatura am-biente. A solução de resultante foi empregada na etapa de reação seguintecomo intermediário 103, sem purificação adicional.
b) Preparação do intermediário 104<formula>formula see original document page 91</formula>
O intermediário 103 bruto (máximo 0,000250 mol) em DIPEA(máximo 0,255 ml) e DMF (4,7 ml) foram adicionados a ácido 1-piperazineacético de éster de 1,1-dimetiletila (0,0005 mol). A solução de rea-ção foi agitada durante 24 horas a 65°C. O solvente foi evaporado, produ-zindo o intermediário 104 bruto (empregado na etapa de reação seguinte,sem purificação adicional).
c) Preparação do intermediário 105
<formula>formula see original document page 91</formula>
O intermediário 104 (máximo 0,00025 mol; resíduo bruto) foi ab-sorvido em uma mistura de TFA/CH2CI2/TIS (5 ml; 49/49/2). A mistura dereação foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. O solvente foievaporado, produzindo o intermediário 105 bruto (sal de TFA, empregado naetapa de reação seguinte sem purificação adicional).
Exemplo A30
a) Preparação do intermediário 106
<formula>formula see original document page 91</formula>
Uma mistura do intermediário 1 (0,015 mol), tris[n-[(1,2-r|:4,5-T|)-(1E,4E)-1,5-difenil-1,4-pentadien-3-ona]]di-paládio (0,015 mol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,015 mol), Zn (quantidade catalítica) e Zn(CN)2(200 ml) em DMA foi aquecida durante 2 horas a 80°C em uma microonda. Amistura de reação foi despejada em H2O. Esta mistura foi extraída com EtO-Ac. A camada orgânica separada foi lavada 3 vezes H2O, secada (MgSO4),filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi suspenso em CH3CN. Oprecipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e secado (vácuo, 50°C), produ-zindo 6,2 g (54%; ponto de fusão: 1710C a 174°C) do intermediário 106.
b) Preparação do intermediário 107
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma mistura do intermediário 106 (0,0032 mol) em NH3 em Me-OH (100 ml) foi hidrogenada com Níquel de Raney (0,050 g) como um cata-lisador. Depois da captação de H2 (2 equivalentes), o catalisador foi filtradosobre dicalita e o filtrado foi evaporado, produzindo 0,970 g (98%, bruto foiempregado tal como na etapa de reação seguinte sem purificação adicional)do intermediário 107.
c) Preparação do intermediário 108
<formula>formula see original document page 92</formula>
MeOH (10 ml) e em seguida uma solução aquosa de Na2CO3 a10% (10 ml) foram adicionados a uma mistura do intermediário 107 (0,0032mol) em CH2CI2 (30 ml). Ácido dicarbônico de éster de bis(1,1-dimetiletil)(0,0042 mol) em CH2CI2 (10 ml) foi adicionado em gotas à mistura de reaçãoe agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. CH2CI2 e H2O foram adi-cionados à mistura de reação. Depois da extração, a camada orgânica sepa-rada foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo0,74 g (57%; ponto de fusão: 167°C a 169°C) do intermediário 108.
d) Preparação do intermediário 109
<formula>formula see original document page 92</formula>
DIPEA (0,0086 mol) foi adicionado a uma mistura do intermediá-rio 108 (0,00086 mol) em DMF seco extra (50 ml). Cloreto de metanossulfo-nila (0,00325 mol) foi adicionado em porções durante 3 horas à mistura dereação. Cloridrato de p-alanina de éster de A/-metil-1,1 -dimetiletila (0,00258mol) foi adicionado à mistura de reação e agitado durante 24 horas a 60°C.
O solvente foi evaporado. O concentrado foi lavado com H2O e em seguidalavado 2 vezes com solução aquosa de Na2CO3 a 5%. A camada orgânicaseparada foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado, produzindo0,490 g (bruto foi empregado tal como na etapa de reação seguinte sem pu-rificação adicional) do intermediário 109.
e) Preparação do intermediário 110
<formula>formula see original document page 93</formula>
O intermediário 109 (0,00086 mol, bruto) em um TFA a 50% emsolução de CH2CI2 (40 ml) foi agitado durante a noite à temperatura ambien-te. O solvente foi evaporado e co-evaporado 2 vezes com CH3CN. O resíduofoi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho de fasereversa (eluição gradiente padrão com tampão de NH4HCO3). As frações deproduto foram coletadas, o solvente foi evaporado e co-evaporado comDMF, produzindo 0,150 g (44%) do intermediário 110.
Exemplo A31
a) Preparação do intermediário 111
<formula>formula see original document page 93</formula>
Uma solução do intermediário 1 (0,0125 mol), ácido carbâmicode éster de metil-2-propinil-1,1-dimetiletila (0,01875 mol), dietilamina (0,1875mol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (0,000625 mol), iodeto de cobre(l)(0,000625 mol) e trifenilfosfina (0,0025 mol) em DMF (125 ml) foi preparada.Gás de N2 foi borbulhado através da solução durante 5 minutos enquantoagitando e em seguida a solução foi agitada durante a noite a 60°C (atmos-fera de nitrogênio). Em seguida H2O (10 ml) foi adicionado e o solvente foievaporado até a secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna instantânea (eluente: CH2CI2/EtOAc de 100/0 a 0/100). As frações deproduto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvidoem CH3CN e a solução foi agitado durante o fim de semana (precipitadoamarelo). O precipitado foi filtrado, lavado com CH3CN e secado, produzindo4,25 g (76%) do intermediário 111.
b) Preparação do intermediário 112
<formula>formula see original document page 94</formula>
Uma mistura do intermediário 111 (0,00951 mol) em MeOH (250ml) foi hidrogenado a 50°C com Pt/C a 5% (0,5 g) como um catalisador. De-pois de 2 dias (captação de 2 equivalentes H2), o catalisador foi filtrado e ofiltrado foi evaporado. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo foilavado com hexano e secado (vácuo). O resíduo foi dissolvido em CH3CN ea solução foi resfriada durante a noite a 0°C. O precipitado amarelo resultan-te foi filtrado, produzindo 3,9154 g (91%; ponto de fusão: 89,3 - 91,7°C) dointermediário 112.
Exemplo A32
a) Preparação do intermediário 113
<formula>formula see original document page 94</formula>
Uma solução do intermediário 1 (0,0125 mol), ácido carbâmicode éster de 3-butinil-1,1 -dimetitetila (0,01875 mol), dietilamina (0,1875 mol),diclorobis(trifenilfosfina)paládio (0,000625 mol), iodeto de cobre(l) (0,000625mol) e trifenilfosfina (0,0025 mol) em DMF (125 ml) foi preparada. Gás de N2foi borbulhado através da solução durante 5 minutos enquanto agitando eem seguida a solução foi agitada durante a noite a 60°C (atmosfera de nitro-gênio). Em seguida mais ácido carbâmico de éster de 3-butinil-1,1-dimetiletila (0,001875 mol) foi adicionado e a solução foi mantida agitando a60°C (atmosfera de nitrogênio). Em seguida H2O (20 ml) foi adicionado e osolvente foi evaporado até a secura. O resíduo foi triturado durante o fim desemana com MeOH. O precipitado foi filtrado (pó amarelo), produzindo 2,19g (LCMS: 94% P) do intermediário 113. O solvente do filtrado também foievaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea(eluente: CH2CI2/EtOAc de 100/0 a 0/100). As frações de produto foram cole-tadas e o solvente foi evaporado. CH3CN foi adicionado ao resíduo e a mis-tura foi triturada durante a noite (precipitado amarelo). O precipitado foi filtra-do, produzindo outros 3,35 g do intermediário 113 (produção total: 99%, pon-to de fusão 159,4 - 160,3°C).
b) Preparação do intermediário 114
<formula>formula see original document page 95</formula>
Uma mistura do intermediário 113 (0,0075 mol) em MeOH (150ml) foi hidrogenada com Pt/C a 5% (1 g) como um catalisador na presençade H2 (375 ml). Depois de 2 dias, o catalisador foi filtrado e o filtrado foi eva-porado. CH3CN foi adicionado e esta solução foi agitada à temperatura am-biente. Depois de 24 horas um precipitado branco foi filtrado e secado, pro-duzindo 2,7122 g (80%; sólido branco; ponto de fusão: 137,3 - 138,7°C) dointermediário 114.
B. Preparação dos compostos
Exemplo B1
Preparação dos compostos 1 e 2
<formula>formula see original document page 95</formula>
A uma mistura dos intermediários 4a e 4b brutos (relação 70:30de acordo com LCMS1 0,00075 mol no total) em DMF (20 ml), DIPEA (0,018mol) foi adicionado. Esta solução foi adicionada em gotas a uma mistura deHBTU (0,00225 mol) em DMF (10 ml). O solvente foi evaporado. Uma mistu-ra de água e uma solução de carbonato de sódio aquosa saturada (50/50) foiadicionada. A mistura foi extraída com MeOH/CH2CI2 (10/90). A fase orgâni-ca foi separada, secada (carbonato de potássio anidroso), filtrada e o solven-te foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia líquida dealto desempenho de fase reversa (tampão de acetato de amônio) fornecen-do 0,0038 g do composto 1 (LCMS: 99% P; ponto de fusão: 267,5 - 269,3°C)e 0,0031 g do composto 2 (LCMS: 99% P; RMN: geometria (Z) confirmada).
Exemplo B2
Preparação do composto 3
<formula>formula see original document page 96</formula>
DIPEA (10 - 30 equivalentes) foi adicionado a uma solução dointermediário 7 (0,00025 mol) em DMF (10 ml). A solução foi adicionada emgotas a HBTU (3 equivalentes) em DMF (10 ml). A seguir, o solvente foi e-vaporado e o resíduo purificado através de cromatografia líquida de alto de-sempenho de fase reversa (tampão de acetato de amônio) e dessalinizadocom tampão de TFA, produzindo 0,011 g do composto 3 como um sal deTFA (.C2HF3O2).
A Tabela F-2 lista os compostos que foram preparados de acor-do com o Exemplo acima. As abreviações seguintes foram empregadas nastabelas: .C2HF3O2 representa o sal de trifluoroacetato, .HCI reresenta sal deácido clorídrico.Tabela F-2
<table>table see original document page 97</column></row><table><formula>formula see original document page 98</formula>
Exemplo B3
Preparação do composto 4
<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma solução do intermediário 12 (0,000125 mol) em DMF (10ml) foi adicionado em gotas a uma solução de HBTU (3 equivalentes) e Dl-PEA (30 equivalentes) em DMF (10 ml). A seguir, o solvente foi evaporado eo resíduo purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho defase reversa (tampão de acetato de amônio) e dessalinizado com tampão deTFA, produzindo 0,0003 g do macrociclo (composto 4) como um sal de TFA(.C2HF3O2).
A Tabela F-3 lista os compostos que foram preparados de acor-do com o Exemplo acima. As abreviações seguintes foram empregadas nastabelas: .C2HF3O2 representa o sal de trifluoroacetato.
Tabela F-3
<table>table see original document page 98</column></row><table><formula>formula see original document page 99</formula>
Exemplo B4
Preparacao do composto 5
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma solução do intermediário 16 (0,000125 mol) em DMF (10ml) foi adicionada em gotas a uma solução de HBTU (3 equivalentes) e Dl-PEA (30 equivalentes) em DMF (10 ml). A seguir, o solvente foi evaporado eo resíduo purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho defase reversa (tampão de acetato de amônio) e dessalinizado com tampão deTFA1 produzindo 0,0004 g do macrociclo (composto 5) como um sal de TFA(.C2HF3O2).
A Tabela F-4 lista os compostos que foram preparados de acor-do com o Exemplo acima. As abreviações seguintes foram empregadas nastabelas: .C2HF3O2 representa o sal de trifluoroacetato.
Tabela F-4
<table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table>
Exemplo B5
Preparação do composto 6
<formula>formula see original document page 100</formula>
A solucao bruta do intermediario 21 (0,00025 mol0 em DMF (10ml) foi adicionada em gotas a uma solução de HBTU (0,00075 mol) e DIPEA(0,0100 mol) em DMF (10 ml). O solvente foi evaporado, em seguida estafração foi purificada através de cromatografia líquida de alto desempenho defase reversa (tampão de acetato de amônio) e dessalinizada com tampão deTFA. As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado, pro-duzindo 0,0149 g do composto 6 (15%; ponto de fusão: 263,1 - 264,3°C).
A Tabela F-5 lista os compostos que foram preparados de acor-do com o Exemplo acima. As abreviações seguintes foram empregadas nastabelas: .C2HF3O2 representa o sal de trifluoroacetato.
Tabela F-5
<table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table>
Exemplo B6
Preparacao do composto 7
<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma solução do intermediário 26 (0,00025 mol) em DMF (10 ml)foi adicionada em gotas a uma solução de HBTU (0,00075 mol) e DIPEA(0,0025 mol) em DMF (10 ml). O solvente foi evaporado e o resíduo foi puri-ficado através de cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa(tampão de acetato de amônio). As frações de produto foram coletadas e ocomposto foi extraído como uma base livre, produzindo 0,0276 g do compos-to 7 (28%; ponto de fusão: 201,9 - 203,3°C).Tabela F-5
<table>table see original document page 102</column></row><table>
Exemplo B7
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma solucao do intermediario 28 (0,00229 mol) em DMF (100ml) foi adicionada em gotas a uma solução de HBTU (0,00458 mol) e DIPEA(0,069 mol) em DMF (200 ml), enquanto agitando vigorosamente. A reaçãofoi extinguida com NH3ZMeOH a 7N (50 ml) e agitada durante 30 minutos àtemperatura ambiente. A seguir, o solvente foi evaporado. O resíduo foi puri-ficado através de cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa(tampão de acetato de amônio) e subseqüentemente cristalizado de CH3CN1produzindo 0,328 g (37%; LCMS: 99% P; ponto de fusão: 257,3 - 258,9°C)do composto 8.
A Tabela F-6 lista os compostos que foram preparados de acor-do com o Exemplo acima.
Tabela F-6
<table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table>
Exemplo B8
Preparação do composto 9
Uma solução do intermediário 30 (0,00229 mol) em DMF (100ml) foi adicionada em gotas a uma solução de HBTU (0,00458 mol) e DIPEA(0,069 mol) em DMF (200 ml), enquanto agitando vigorosamente. A reaçãofoi extinguida com NH3ZMeOH a 7N (50 ml) e agitada durante 30 minutos àtemperatura ambiente. A seguir, o solvente foi evaporado. O resíduo foi puri-ficado através de cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa(tampão de acetato de amônio). As frações desejadas foram coletadas e osolvente foi evaporado. O concentrado aquoso foi extraído com CH2CI2. Osolvente do extrato foi evaporado, produzindo 0,296 g (29%; cristais amare-los; LCMS: 98% P; ponto de fusão: 250,4 - 252,1 °C) do composto 9.
A Tabela F-7 lista os compostos que foram preparados de acor-do com o Exemplo acima. As abreviações seguintes foram empregadas nastabelas: .C2HF3O2 representa o sal de trifluoroacetato.Tabela F-7
<table>table see original document page 104</column></row><table>Exemplo B9
Sintese do Composto 42
<formula>formula see original document page 105</formula>
Uma mistura do intermediário 37 (composto bruto) e DIPEA(2,00 mL, 0,012 mol) em 10 mL de DMF foi adicionada em gotas ao HBTU(0,284 g, 0,00075 mol) em 10 mL de DMF. Após adição, o solvente foi eva-porado e os resíduos redissolvido em 10 mL de CH2CI2/MeOH (9:1). ResinaAmberlyst A-26 (5,5 g) foi adicionada para eliminar componentes acídicos ea mistura foi agitada durante 24 horas. A filtragem produziu o produto bruto,que foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel, eluenteCH2CI2/MeOH, 15:1 a 50:1), fornecendo 0,018 g do composto 42 (19% dointermediário 35, LCMS: 91% P).
A Tabela F-8 lista os compostos que foram preparados de acor-do com o Exemplo acima.<table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table>
Exemplo B10
Preparação do composto 43
<formula>formula see original document page 107</formula>
Uma mistura do intermediário 44 (composto bruto) e DIPEA(1,27 mL, 0,0075 mol) em 10 mL de DMF foi adicionada em gotas a HBTU(0,284 g, 0,00075 mol) em 20 mL de DMF. Após adição, o solvente foi eva-porado e os resíduos redissolvidos em 10 mL de CH2Cb. Resina AmberlystA-26 (5,5 g) foi adicionada para eliminar componentes acídicos e a misturafoi agitada durante o fim de semana. A filtragem produziu o produto bruto,que foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica gel, eluenteCH2CI2ZMeOH, 15:1 a 20:1), fornecendo 0,021 g do composto 43 (21% dointermediário 42, LCMS: 90% P).
A Tabela F-9 lista os compostos que foram preparados de acor-do com o Exemplo acima.
Tabela F-9
<table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table>
Exemplo B11
Preparacao do composto 73
<formula>formula see original document page 108</formula>
(10 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de HBTU (0,000750 mol) eDIPEA (0,0075 mol) em DMF (10 ml). Em adição, a mistura de reação foiagitada durante uma hora à temperatura ambiente. Na2CÜ3 foi adicionado ea mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, em seguidafiltrada. O solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi absorvido em THF(10 ml). OH Amberlyst™ A26 (7 g) foi adicionado e a mistura foi agitada du-rante a noite à temperatura ambiente. A resina foi filtrada, lavada com umamistura de CH2CI2/MeOH 10/1, e o solvente do filtrado foi evaporado. O re-síduo foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea sobresílica gel (eluente: mistura de CH2CI2/MeOH). As frações de produto foramcoletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,0077 g (99% por LCMS)do composto 73.
Exemplo B12
Preparação dos compostos 74 e 75
<formula>formula see original document page 109</formula>
O intermediário (0,002 mol) dissolvido em DMF (50 ml) foi adi-cionado em gotas a uma mistura de HBTU (0,004 mol) e DIPEA (0,040 mol)em DMF (200 ml). O solvente e DIPEA foram evaporados. O resíduo foi tritu-rado sob MeOH (50 ml). O precipitado foi filtrado e lavado com MeOH, H2O eem seguida MeOH novamente. Este resíduo de filtro foi triturado durante anoite sob solução aquosa de NaHCOs a 10%. O precipitado foi filtrado e Ia-vado com MeOH, H2O e em seguida MeOH novamente. Este resíduo foi se-cado (vácuo, 65°C), produzindo 0,7343 g (100%; LCMS: 96%; ponto de fu-são: >350°C) do composto 74. Uma parte do composto (0,050 g) foi dissolvi-da em HCI a 6N em 2-propanol (15 ml). A mistura foi sonicada durante 1 ho-ra e em seguida armazenada durante a noite no refrigerador. O precipitadofoi filtrado è secado (vácuo, 65°C), produzindo 0,0518 g (85%, LCMS: 95%)de LCMS do composto 75 como um sal ácido clorídrico (.0.85HCI).
Exemplo B13
Preparação do composto 76
<formula>formula see original document page 109</formula>
Uma solução do intermediário (máximo 0,00025 mol) em DMF(10 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de HBTU (0,000750 mol) eDIPEA (0,01176 mol) em DMF (10 ml). Em adição, a mistura de reação foiagitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Na2CO3 (2 g) foi adicio-nado e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, emseguida filtrada. O solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi absorvidoem THF/MeOH 10/1. resina de OH Amberlyst A26 foi adicionada e a misturafoi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A resina foi filtrada e osolvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado através de croma-tografia líquida de alto desempenho de fase reversa. As frações de produtoforam coletadas e o solvente foi evaporado, produzindo 0,031 g do composto 76.
Exemplo B14
Preparação do composto 77
<formula>formula see original document page 110</formula>
Uma mistura de intermediário (máximo 0,00102 mol) em DMF(50 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de HBTU (0,00306 mol) eDIPEA (0,0306 mol) em DMF (300 ml). A mistura de reação foi agitada du-rante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada eo resíduo foi dividido entre solução de CH2CI2ZNa2CO3 (2x). A camada orgâ-nica separada foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O re-síduo foi purificado através de cromatografia líquida de alto desempenho defase reversa (tampão de NH4HCO3), produzindo 0,060 g (13%; ponto de fu-são: 246 - 249°C; LCMS: 99%) do composto 77.
Exemplo B15
Preparação do composto 78
<formula>formula see original document page 110</formula>O intermediário bruto (0,00053 mol) dissolvido em DMF (50 ml)foi adicionado em gotas a uma mistura de HBTU (0,00106 mol) e DIPEA(0,0053 mol) em DMF (100 ml). NH3 a 7N em MeOH (20 ml) foi adicionado àmistura de reação e agitado durante 15 minutos. O solvente foi evaporado. Oresíduo foi dissolvido em CH2CI2, solução aquosa saturada de NaHCO3 foiadicionada e em seguida agitada durante a noite à temperatura ambiente. Acamada orgânica foi separada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi puri-ficado através de cromatografia de coluna instantânea sobre sílica gel (elu-ente: de CH2CI2 a 100% a CH2CI2/MeOH/ NH3 a 7N em MeOH 95/2,5/2,5).
As frações de produto foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduofoi cristalizado de CH3CN, produzindo 0,1513 g (66%; LCMS: 100%; pontode fusão: 266,9°C para 268,1 °C; estrutura confirmada de RMN) do composto 78.
Exemplo B16
Preparação do composto 79
<formula>formula see original document page 111</formula>
O intermediário 75 bruto (0,00057 mol) dissolvido em DMF (10ml) foi adicionado em gotas a uma mistura de HBTU (0,000170 mol) e Dl-PEA (2 ml) em DMF (20 ml). Quando todos os intermediários foram consu-midos, a mistura de reação foi extinguida com solução saturada deNH3ZMeOH (5 ml). O solvente foi evaporado (vácuo). O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa, pro-duzindo 0,030 g (estrutura confirmada de RMN) do composto 79.
Exemplo B17
Preparação do composto 80
<formula>formula see original document page 111</formula>
Uma solução do intermediário (máximo 0,00025 mol) em DMF(10 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de HBTU (0,000750 mol) eDIPEA (0,01176 mol) em DMF (10 ml). Em adição, a mistura de reação foiagitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Na2CO3 (2 g) foi adicio-nado e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, em se-guida filtrada. O solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi absorvidoem THF/MeOH 9/1 (10-15 ml). OH Amberlyst® A26 (6 - 7 g) foi adicionadoe a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A resina foifiltrada e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado atravésde HPLC de fase reversa. As frações de produto foram coletadas e o solven-te foi evaporado, produzindo o composto 80 (8 mg; LCMS: 93%).
Exemplo B18
Preparação do composto 81 e 82
<formula>formula see original document page 112</formula>
O intermediário como uma mistura (0,0118 mol) foi suspenso emDMF (200 ml). Esta suspensão foi adicionada em gotas a uma mistura deHBTU (0,0472 mol) e DIPEA (125 ml) em DMF (100 ml). A mistura de reaçãofoi extinguida com NH3 a 7N em MeOH. O solvente foi evaporado e o resí-duo foi suspenso em H2O. O precipitado foi filtrado e o resíduo de filtro foidissolvido em CH2CI2/MeOH. Sílica foi adicionada à solução e em seguida osolvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia decoluna sobre sílica gel. As frações de produto foram coletadas e o solventefoi evaporado. O resíduo foi purificado em seguida através de cromatografialíquido de alto desempenho de fase reversa quiral. As 2 frações de produtoforam coletadas e os solventes foram evaporados, produzindo 0,560 g docomposto 81 (configuração S) e 0,250 g do composto 82 (configuração R).
Exemplo B19
Preparação do composto 83<formula>formula see original document page 113</formula>
O intermediário (0,0006 mol) foi adicionado dissolvendo-se em
CH2CI2 seco extra (20 ml) e desgaseificado com N2 durante 5 minutos. 1,3-dimetil-2,4,6(1H,3H,5H)-pirimidinatriona (0,0018 mol) e em seguidaPd(PPh3)4 (0,035 g) foram adicionado à mistura de reação e agitados duran-te 24 horas à temperatura ambiente (atmosfera de N2). Solução aquosa deNa2CO3 a 10% e CH2CI2/MeOH (90/10) foram adicionados à mistura de rea-ção. A mistura bifásica resultante foi filtrada e o precipitado foi mantido. Acamada orgânica do filtrado biásico foi separada e a camada aquosa foi ex-traída com 3 x 50 mL de CH2CI2 / MeOH (90/10). O solvente foi evaporado eo resíduo foi triturado com CH3CN a 80°C durante 2 horas. O precipitado foifiltrado, combinado com o precipitado obtido acima e secado, produzindo0,1593 g (70%; LCMS: 96%; ponto de fusão: 306,10C a 307,7°C; estruturaconfirmada de RMN) do composto 83.
Exemplo B20
Preparação do composto 84
<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma solução de intermediário (máximo 0,00025 mol) em DMF(10 ml) foi agitada. DIPEA (0,011 mol) foi adicionado. A solução resultantefoi adicionada em gotas a uma solução de HBTU (0,000750 mol) e DIPEA(0,01176 mol) em DMF (10 ml). Depois de uma hora, o solvente foi evapora-do. O resíduo foi absorvido em CH2CI2/MeOH 9/1. OH Amberlyst® A26 (6 - 7g) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambi-ente. A resina foi filtrada e o solvente do filtrado foi evaporado. O resíduo foipurificado através de HPLC de fase reversa, produzindo 0,030 g (27% sobretodas as etapas) do composto 84.
Exemplo B21Preparação do composto 85
<formula>formula see original document page 114</formula>
O intermediário (0,00038 mol) em DMF (80 ml) foi adicionado emgotas a uma solução de HBTU (0,00114 mol) e DIPEA (0,0019 mol) em DMF(80 ml). NH3 a 7N em MeOH (50 ml) foi adicionado à mistura de reação. Osolvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografialíquida de alto desempenho de fase reversa (eluição gradiente padrão comtampão de NH4OAc). As frações de produto foram coletadas e o solvente foievaporado. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 e solução aquosa de Na2CO3a 10%. A camada orgânica separada foi secada (MgSO4)1 filtrada, o solventefoi evaporado e co-evaporado com CH3CN. O resíduo foi secado, produzin-do 0,033 g (23%; LCMS: 99%; ponto de fusão: 240°C a 241 °C; estruturaconfirmada de RMN) do composto 85.
Identificação de composto
Métodos de LCMS:
O gradiente de HPLC foi fornecido por um sistema Waters Alli-ance HT 2790 com uma bomba quaternária com desgaseificador, um coletorde amostras automático, aquecedor de coluna regulado em 40°C e detectorde DAD. O fluxo da coluna foi dividido para um detector de arranjo de fotodi-odo Waters 996 (PDA) e um espectrômetro de massa Waters-Micromass ZQcom uma fonte de ionização por eletrovaporização operada em modo de io-nização positiva e negativa. Os espectros de massa foram adquiridos porvarredura de 100 a 1000 em 1 segundo empregando um tempo de demorade 0,1 segundo. A voltagem da agulha capilar foi 3 kV e a temperatura dafonte foi mantida a 140°C. Nitrogênio foi empregado como o gás do nebuli-zador. A aquisição de dados foi executada com um sistema de dados Wa-ters-Micromass MassLynx-OpenIynx.
Método 1:
HPLC de fase reversa foi executada em uma coluna Xterra MSC18 (3,5 mm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/minuto. Trêsfases móveis (fase móvel A: 95% de amonioacetato a 25 mM + 5% acetoni-trila; fase móvel B: acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram empregadaspara executar uma condição gradiente de 100% de A a 50% de B e 50% deC em 6,5 minutos, a 100% de B em 1 minuto, 100% de B durante 1 minuto ereequilibrar com 100% de A durante 1,5 minutos. Um volume de injeção de10 uL foi empregado.
Método 2:
HPLC de fase reversa foi executada em uma Chromolith (4,6 x25 mm) com uma taxa de fluxo de 3 ml/minuto. Três fases móveis (fase mó-vel A: 95% de amonioacetato a 25 mM + 5% de acetonitrila; fase móvel B:acetonitrila; fase móvel C: metanol) foram empregadas para executar umacondição gradiente de 96% de A, 2% de B e 2% de C, a 49% de B e 49% deC em 0,9 minuto, a 100% de B em 0,3 minuto e manutenção durante 0,2 mi-nuto. Um volume de injeção de 2 pi foi empregado. A voltagem do cone foi10 V para modo de ionização positivo e 20 V para modo de ionização nega-tivo.
Método 3:
HPLC de fase reversa foi executada em uma coluna Xterra MSC18 (3,5 mm, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 ml/minuto. Duasfases móveis (fase móvel A metanol/H20; fase móvel B ácido fórmico a0,1%) foram empregadas para executar uma condição gradiente de 100% deB a 5% de B 12 minutos. Um volume de injeção de 10 uL foi empregado.
Método 4:
HPLC de fase reversa foi executada em uma coluna YMC-PackODS-AQ C18 (4,6 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 2,6 ml/minuto. Umciclo gradiente foi empregado de 95% de água e 5% de acetonitrila a 95% deacetonitrila em 6,80 minutos.
Método 5:
HPLC de fase reversa foi executada em uma coluna SB-C18 Crt(2,1 x 30 mm, 1,8 pm) com uma taxa de fluxo de 5 ml/minuto. Um ciclo gra-diente foi empregado de 95% de água e 5% de acetonitrila a 95% de aceto-nitrila em 2 minutos.
Tabela: tempo de retenção (RT em minutos) e peso molecular como o MH+
<table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table>
Tabela: tempo de retenção (RT em minutos) e peso molecular como o MH".
<table>table see original document page 118</column></row><table>
Rotação óptica:
A rotação óptica foi medida empregando-se um polarímetro.[a]o20 indica a rotação óptica medida com luz no comprimento de onda dalinha D (589 nm) de sódio a uma temperatura de 20°C. Após o valor real sãomencionados a concentração e o solvente da solução que foi empregadapara medir a rotação óptica.<table>table see original document page 119</column></row><table>
Métodos de SFC-MS:
O sistema SFC analítico de Berger Instruments (Newark, DE,E.U.A.) consiste em um módulo de controle de bomba dual (FCM-1200) paraliberação de dióxido de carbono (CO2) e modificador, um módulo de controletérmico para aquecimento da coluna (TCM2100) com controle de temperatu-ra na faixa de 1 a 150°C e válvulas de seleção de coluna (Valco, VICI, Hous-ton, TX1 E.U.A.) para seis colunas diferentes. O detector de arranjo de foto-diodo (Agilent 1100, Waldbronn, Alemanha) é equipado com uma célula defluxo de alta pressão (até 40 mPa (400 bar)) e configurado com um coletorde amostras automático CTC LC Mini PAL (Leap Technologies, Carrboro,NC, E.U.A.). Um espectrômetro de massa ZQ (Waters, Milford, MA, E.U.A.)com uma interface de eletrovaporização Z ortogonal é acoplado com o sis-tema SFC. O controle de instrumentos, coleta e processamento de dadosforam executados com uma plataforma integrada que consiste no softwareSFC ProNTo e software Masslynx.
Método 1: i
A SFC-MS foi executada em uma coluna CHIRALCEL OJ-H (500x 4,6 mm) com uma taxa de fluxo de 3 ml/minuto. Duas fases móveis (fasemóvel A: CO2; fase móvel B: 2-propanol contendo 2-propilamina a 0,2%) fo-ram empregadas para executar uma condição gradiente de 10% de B a 40%de B em 18 minutos a 50% de B em 2 minutos e manter B durante 2 minu-tos. A temperatura da coluna foi fixada em 50°C. A contrapressão foi manti-da em 11 mPa (110 bar).
Método 2:
A SFC-MS foi executada em uma coluna CHIRALCEL OJ-H (500x 4,6 mm) com uma taxa de fluxo de 3 ml/minuto. Duas fases móveis (fasemóvel A: CO2; fase móvel B: metanol contendo 2-propilamina a 0,2%) foramempregadas para executar uma condição gradiente de 10% de B a 40% deB em 18 minutos a 50% de B em 2 minutos e manter B durante 2 minutos. Atemperatura da coluna foi fixada em 50°C. A contrapressão foi mantida em11 mPa (110 bar).
<table>table see original document page 120</column></row><table>
C. Exemplos farmacológicos
C1. Ensaio de GSK-3 cinase
Ensaios de GSK-3 in vitro foram executados à temperatura am-biente em um volume de reação de 100 pi de Tris a 25 mM (pH 7,4) conten-do MgCI2.6H20 a 10 mM, DTT a 1 mM, BSA a 0,1 mg/ml, glicerol a 5%,GSK-3p a 5,7 ng/jnl ou GSK-3a a 0,25 ng/pJ, peptídeo de CREB biotinilado a5 pM, ATP a 1 pM, 33P-ATP a 0,85 pCi/ml e uma quantidade adequada deum composto de teste. Depois de uma hora, a reação foi terminada por adi-ção de 70 pi de mistura de Interrupção (ATP a 0,1 mM, contas de PVT SPArevestidas com estreptavidina a 5 mg/ml, pH 11,0). As contas foram deixa-das assentar durante a noite e a radioatividade Iigante às contas foi contadaem um contador de cintilação de placa de microtitulação e comparada comos resultados obtidos em um experimento de controle (sem a presença deum composto de teste) a fim de determinar a porcentagem de inibição deGSK-3. O valor de IC5o, isto é a concentração (M) do composto de teste naqual 50% de GSK-3 é inibido, foi calculada a partir da curva de resposta àdose obtida executando-se o ensaio de GSK-3 acima descrito na presençade quantidades diferentes do composto de teste. Contagem 1 = valor deplC5o < 6, Contagem 2 = valor de plC50 de 6 a 7, Contagem 3 = valor deplC5o de 7 a 8, Contagem 4 = valor de plC50 >8.
C2. Ensaio celular de GSK-3
Os compostos de teste foram testados quanto a sua capacidadepara aumentar a incorporação de 14C-D-glicose em glicogênio em célulasvivas. Para fazer isto, células Chang (360.000 células/cavidade) foram culti-vadas em 0,5 ml de meio MEM Rega 3 suplementado com soro de bezerrofetal a 10%, L-glutamina a 1% e carbonato de sódio a 2%. Depois de 3 dias,as celas foram lavadas com 0,5 ml de salina tamponada por fosfato e reves-tidas com 1 ml de meio DMEM sem soro e glicose. Em seguida, 2 pi decomposto em DMSO e 50 yjI de substrato (glicose a 3mM e 14C-D-glicose a0,5 (jCi) foram adicionados e as culturas foram incubadas durante 90 minu-tos. As células foram em seguida extraídas com 0,5 ml de KOH a 20% du-rante 60 minutos a 37°C e os Iisados de células foram transferidos para tu-bos de 10 ml contendo 300 (jl de glicogênio a 1 mg/ml como proteína porta-dora. Em seguida à adição de 2 ml de etanol, o glicogênio total foi precipita-do durante a noite a -20°C e os precipitados foram recuperados por centrifu-gação. Os precipitados foram em seguida ressuspensos em 1 ml de água etransferidos para frascos de contador de cintilação e a quantidade de incor-poração de 14C-D-glicose em glicogênio foi medida por contagem de cintila-ção. As contagens para os compostos de acordo com a invenção, foram ob-tidas a uma concentração de teste de 10"6 M. Contatem 1 = 10 a 30% deaumento, Contagem 2 = 30 a 60% de aumento, Contagem 3 = 60 a 80% deaumento e Contagem 4 = > 80% de aumento em incorporação de D-glicose.
A tabela seguinte fornece as contagens para os compostos deacordo com a invenção obtidas nos ensaios de GSK-3 acima mencionados.
<table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table>
C3. Perfil de Cinase
A inibição in vitro de um grupo de cinases foi avaliada empre-gando-se também a tecnologia de filtragem de fibra de vidro como descritopor Davies, S.P. e outros, Biochem J. (2000), 351; p. 95-105.
Na tecnologia de filtragem de fibra de vidro a atividade da cinasede interesse é medida empregando-se um substrato apropriado que é incu-bado com a proteína da cinase acima mencionada na presença de ATP ra-diorrotulada por (33P). A fosforilação de (33P) do substrato é subseqüente-mente medida como radioatividade Iigante em um filtro de fibra de vidro.
Descrição detalhada
Todas as cinases são pré-diluídas a uma concentração de traba-lho de 10x antes da adição no ensaio. A composição do tampão de diluiçãopara cada cinase é detalhada abaixo.
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Todos os substratos são dissolvidos e diluídos para matérias-primas de trabalho em água desionizada, com exceção da histona H1 que éarmazenada em matéria-prima de trabalho de 10x em MOPS a 20 mM pH 7,4.
C3.1. Aurora-A humana
Em um volume de reação final de 25 μΙ, Aurora-A (h) (5 a 10mU) é incubada com MOPS a 8 mM pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, LRRASLG a200 μΜ (Kemptide), MgAcetato a 10 mM e [γ-33Ρ-ΑΤΡ] (atividade específicaaproximada 500 cpm/pmol, concentração como requerida). A reação é inici-ada pela adição da mistura de MgATP. Depois da incubação durante 40 mi-nutos à temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de 5 μΙde uma solução de ácido fosfórico a 3%. 10 μΙ da reação são em seguidamanchados em uma esteira de filtragem P30 e lavados três vezes durante 5minutos em ácido fosfórico a 50 mM e uma vez em metanol antes da seca-gem e contagem de cintilações.
C3.2. CDK1/ciclinaB humana
Em um volume de reação final de 25 μΙ, CDKI/ciclinaB (h) (5 a10 mU) é incubada com MOPS a 8 mM pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, histona H1a 0,1 mg/ml, MgAcetato a 10 mM e [γ-33Ρ-ΑΤΡ] (atividade específica aproxi-mada 500 cpm/pmol, concentração como requerida). A reação é iniciadapela adição da mistura de MgATP. Depois da incubação durante 40 minutosà temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de 5 μΙ de umasolução de ácido fosfórico a 3%. 10 μΙ da reação são em seguida mancha-dos em uma esteira de filtragem P30 e lavados três vezes durante 5 minutosem ácido fosfórico a 75 mM e uma vez em metanol antes da secagem e con-tagem de cintilações.
C3.3. CDK2/ciclinaA humana
Em um volume de reação final de 25 μΙ, CDK2/ciclinaA (h) (5 a10 mU) é incubada com MOPS a 8 mM pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, histona H1a 0,1 mg/ml, MgAcetato a 10 mM e [γ-33Ρ-ΑΤΡ] (atividade específica aproxi-mada 500 cpm/pmol, concentração como requerida). A reação é iniciadapela adição da mistura de MgATP. Depois da incubação durante 40 minutosà temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de 5 μΙ de umasolução de ácido fosfórico a 3%. 10 μΙ da reação são em seguida mancha-dos em uma esteira de filtragem P30 e lavados três vezes durante 5 minutosem ácido fosfórico a 75 mM e uma vez em metanol antes da secagem e con-tagem de cintilações.
C3.4. CDK2/ciclinaE humanaEm um volume de reação final de 25 μΙ, CDK2/ciclinaE (h) (5 a10 mU) é incubada com MOPS a 8 mM pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, histona H1a 0,1 mg/ml, MgAcetato a 10 mM e [γ-33Ρ-ΑΤΡ] (atividade específica aproxi-mada 500 cpm/pmol, concentração como requerida). A reação é iniciadapela adição da mistura de MgATP. Depois da incubação durante 40 minutosà temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de 5 μΙ de umasolução de ácido fosfórico a 3%. 10 μΙ da reação são em seguida mancha-dos em uma esteira de filtragem P30 e lavados três vezes durante 5 minutosem ácido fosfórico a 75 mM e uma vez em metanol antes da secagem e con-tagem de cintilações.
C3.5. CDK3/ciclinaE humana
Em um volume de reação final de 25 μΙ, CDK3/ciclinaE (h) (5 a10 mU) é incubada com MOPS a 8 mM pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, histona H1a 0,1 mg/ml, MgAcetato a 10 mM e [γ-33Ρ-ΑΤΡ] (atividade específica aproxi-mada 500 cpm/pmol, concentração como requerida). A reação é iniciadapela adição da mistura de MgATP. Depois da incubação durante 40 minutosà temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de 5 μΙ de umasolução de ácido fosfórico a 3%. 10 μΙ da reação são em seguida mancha-dos em uma esteira de filtragem P30 e lavados três vezes durante 5 minutosem ácido fosfórico a 75 mM e uma vez em metanol antes da secagem e con-tagem de cintilações.
C3.6. CDK5/P35 humana
Em um volume de reação final de 25 μΙ, CDK5/p35 humana (5 a10 mU) é incubada com MOPS a 8 mM pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, histona H1a 0,1 mg/ml, MgAcetato a 10 mM e [γ-33Ρ-ΑΤΡ] (atividade específica aproxi-mada 500 cpm/pmol, concentração como requerida). A reação é iniciadapela adição da mistura de MgATP. Depois da incubação durante 40 minutosà temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de 5 μΙ de umasolução de ácido fosfórico a 3%. 10 μΙ da reação são em seguida mancha-dos em uma esteira de filtragem P30 e lavados três vezes durante 5 minutosem ácido fosfórico a 75 mM e uma vez em metanol antes da secagem e con-tagem de cintilações.C3.7. CDK6/ciclinaD3 humana
Em um volume de reação final de 25 μΙ, CDK6/ciclinaD3 humana(5 a 10 mil) é incubada com MOPS a 8 mM pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, histonaH1 a 0,1 mg/ml, MgAcetato a 10 mM e [γ-33Ρ-ΑΤΡ] (atividade específica a-proximada 500 cpm/pmol, concentração como requerida). A reação é inicia-da pela adição da mistura de MgATP. Depois da incubação durante 40 minu-tos à temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de 5 μΙ deuma solução de ácido fosfórico a 3%. 10 μΙ da reação são em seguida man-chados em uma esteira de filtragem P30 e lavados três vezes durante 5 mi-nutos em ácido fosfórico a 75 mM e uma vez em metanol antes da secageme contagem de cintilações.
C3.8. CDK7/ciclinaH/MAT1 humana
Em um volume de reação final de 25 μΙ, CDK7/ciclinaH/MAT1 (h)(5 a 10 mU) é incubada com MOPS a 8 mM pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, peptí-deo a 500 μΜ, MgAcetato a 10 mM e [γ-33Ρ-ΑΤΡ] (atividade específica apro-ximada 500 cpm/pmol, concentração como requerida). A reação é iniciadapela adição da mistura de MgATP. Depois da incubação durante 40 minutosà temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de 5 μΙ de umasolução de ácido fosfórico a 3%. 10 μΙ da reação são em seguida mancha-dos em uma esteira de filtragem P30 e lavados três vezes durante 5 minutosem ácido fosfórico a 75 mM e uma vez em metanol antes da secagem e con-tagem de cintilações.
C3.9. cSRC humana
Em um volume de reação final de 25 μΙ, cSRC (h) (5 a 10 mU) éincubada com MOPS a 8 mM pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, KVEKI-GEGTYGVVYK a 250 μΜ (peptídeo de Cdc2), MgAcetato a 10 mM e [γ-33Ρ-ATP] (atividade específica aproximada 500 cpm/pmol, concentração comorequerida). A reação é iniciada pela adição da mistura de MgATP. Depois daincubação durante 40 minutos à temperatura ambiente, a reação é interrom-pida pela adição de 5 μΙ de uma solução de ácido fosfórico a 3%. 10 μΙ dareação são em seguida manchados em uma esteira de filtragem P30 e lava-dos três vezes durante 5 minutos em ácido fosfórico a 75 mM e uma vez emmetanol antes da secagem e contagem de cintilações.
C3.10. Yes humana
Em um volume de reação final de 25 μΙ, Yes (h) (5 a 10 mU) éincubada com MOPS a 8 mM pH 7,0, EDTA a 0,2 mM, poli(Glu, Tyr) 4:1 a0,1 mg/ml, MgAcetato a 10 mM e [γ-33Ρ-ΑΤΡ] (atividade específica aproxi-mada 500 cpm/pmol, concentração como requerida). A reação é iniciadapela adição da mistura de MgATP. Depois da incubação durante 40 minutosà temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de 5 μΙ de umasolução de ácido fosfórico a 3%. 10 μΙ da reação são em seguida mancha-dos em uma esteira de filtragem A e lavados três vezes durante 5 minutosem ácido fosfórico a 75 mM e uma vez em metanol antes da secagem e con-tagem de cintilações.
A tabela seguinte fornece as contagens para os compostos deacordo com a invenção, obtidas em uma concentração de teste de 10'6 Mempregando-se os ensaios de cinase acima mencionados. Contagem 1=10a 30% de inibição, Contagem 2 = 30 a 60% de inibição, Contagem 3 = 60 a80% de inibição e Contagem 4 = > 80% de inibição.
<table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table>D. Exémplos de composição
As formulações seguintes exemplificam composições farmacêu-ticas típicas adequadas para administração sistêmica a pacientes animais ehumanos de acordo com a presente invenção.
"Ingrediente ativo" (A.l.) tal como empregado ao longo destesexemplos refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal de adição far-maceuticamente aceitável deste.
Exemplo D.1: comprimidos revestidos por película.
Preparação de núcleo de comprimido
Uma mistura de A.l. (100 g), Iactose (570 g) e amido (200 g) foimisturada bem e depois disso umedecida com uma solução de sulfato dedodecila de sódio (5 g) e polivinil pirrolidona (10 g) em cerca de 200 ml deágua. A mistura de pó úmida foi peneirada, secada e peneirada de novo. Emseguida nesse ponto foi adicionada celulose microcristalina (100 g) e óleovegetal hidrogenado (15 g). O conjunto foi misturado bem e prensado emcomprimidos, produzindo 10.000 comprimidos, cada um compreendendo 10mg do ingrediente ativo.
Revestimento
A uma solução de metil celulose (10 g) em etanol desnaturado(75 ml) nesse ponto foi adicionada uma solução de etil celulose (5 g) emDCM (150 ml). Em seguida nesse contexto foram adicionados DCM (75 ml)e 1,2,3 propanotriol (2,5 ml). Polietileno glicol (10 g) foi fundido e dissolvidoem diclorometano (75 ml). Esta solução foi adicionada à primeira e em se-guida neste contexto foram adicionados octadecanoato de magnésio (2,5 g),polivinil-pirrolidona (5 g) e suspensão de cor concentrada (30 ml) e o conjun-to foi homogeneizado. Os núcleos dos comprimidos foram revestidos com amistura assim obtida em um aparelho de revestimento.

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula (I):<formula>formula see original document page 131</formula>as formas de /V-óxido, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e asformas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, em quem representa um número inteiro de 1 a 4;η representa um número inteiro de 1 a 4;Z representa N ou C;Y representa -NR2-Ci-6alquil-CO-NR4-, -Ci.4alquil-NR9-Ci-4alquil-,Cvealquil-CO-Het10-, -Hetl1-CO-C1-BaIquiI-, -Het12-Ci^aIquiI-, -CO-Het13-Ci-ealquil-, -CO-NR^-C^alquil-, -Het1-C1^aIquiI-CO-NR5-, ou -Het2-CO-NR6-em que o Iigador -Ci-6alquil- em -NR2-C1^aIquiI-CO-NR4- ou -Het1-CveaIquiI-CO-NR5- é opcionalmente substituído com um ou onde possível dois oumais substituintes selecionados de hidróxi, metóxi, aminocarbonila, halo,fenila, indolila, metilsulfeto, tiol, hidroxifenila, cianofenila, amina e hidroxicar-bonila;X1 representa uma ligação direta, Ci-4alquila, C1^alquiloxi-, C1.4alquil-CO-, C2^alquenila, C2^alquinila, ou C1^aIquiI-NR3-, em que a referidaC1^alquila ou C2.4alquenila é opcionalmente substituída com um ou ondepossível dois ou mais substituintes de halo;X2 representa uma ligação direta, C1^alquila, C1^alquiloxi-, Ci-4alquil-CO-, C2.4alquenila, C2.4alquinila, ou C1^aIquiI-NR7-, em que a referidaC1^alquila ou C2-4alquenila é opcionalmente substituída com um ou ondepossível dois ou mais substituintes de halo;R1 e R8 cada qual independentemente representam hidrogênio,Het14, ciano, halo, hidróxi, Ci-6alcóxi-, C1-Galquil-, mono- ou di(Ci-4al-quil)amina-carbonil-, mono- ou di(Ci-4alquil)amina-sulfonila, Ci-6alcóxi- subs-tituído com halo ou R1 representa Ci-6alquila substituída com um ou ondepossível dois ou mais substituintes selecionados de hidróxi ou halo;R2 e R9 cada qual independentemente representam hidrogênio,Ci-4alquila, C2^alquenila, Het31 Het4-Ci-4alquil-, Het5-Ci-4alquilcarbonil-, mo-no· ou di(Ci-4alquil)amina-Ci-4alquil-carbonil- ou fenila opcionalmente substi-tuída com um ou onde possível dois ou mais substituintes selecionados dehidrogênio, hidróxi, amina ou Ci-4alquilóxi-;R3 e R7 cada qual independentemente representam hidrogênio,C1^alquila, Het6, Het7-Ci-4alquil-, C2-4alquenilcarbonil- opcionalmente substi-tuído com Het8-Ci-4alquilaminocarbonil-, C2-4alquenilsulfonil-, Ci-4alquiloxiCi--4alquil- ou fenila opcionalmente substituída com um ou onde possível dois oumais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, amina ou C-i--4alquilóxi-;R4, R5, R6 e R10 cada qual independentemente representam hi-drogênio ou Ci-4alquila opcionalmente substituída com hidróxi, Het9 ou C-i--4alquilóxi;Het1 e Het2 cada qual independentemente representam um hete-rociclo selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimi-dinila, pirazinila, imidazolidinila ou pirazolidinila em que os referidos Het1 eHet2 são opcionalmente substituídos com amina, hidróxi, C-|.4alquila, hidróxi-Ci-4alquil-, fenila, fenil-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-óxi-Ci-4alquil-, mono- ou di(Ci--4alquil)amina- ou amina-carbonil-;Het3 e Het6 cada qual independentemente representam um hete-rociclo selecionado de pirrolidinila ou piperidinila em que os referidos Het3 eHet6 são opcionalmente substituídos com um ou onde possível dois ou maissubstituintes selecionados de C-|.4alquila, C3-6Cicloalquila, hidróxi-Ci-4alquil-,Ci-4alquiloxiCi-4alquila ou poliidróxi-Ci-4alquil-;Het4, Het7 e Het9 cada qual independentemente representam umheterociclo selecionado de morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou piperidinilaem que os referidos Het4, Het7 e Het9 são opcionalmente substituídos comum ou onde possível dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquila,C3-6Cicloalquila, hidróxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquila ou poliidróxi-Ci--4alquil-;Het5 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirro-lidinila, piperazinila ou piperidinila em que o referido Het5 é opcionalmentesubstituído com um ou onde possível dois ou mais substituintes seleciona-dos de Ci-4alquila, C3-6Cicloalquila, hidróxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilaou poliidróxi-Ci-4alquil-;Het10, Het11 e Het13 cada qual independentemente representamum heterociclo selecionado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila,pirimidinila, pirazinila, imidazolidinila ou pirazolidinila em que os referidosHet10, Het11 e Het13 são opcionalmente substituídos com amina, hidróxi, Ci--4alquila, hidróxi-Ci-4alquil-, fenila, fenil-C^alquil-, Ci-4alquil-óxi-Ci-4alquil-,amina-carbonil- ou mono- ou di(Ci-4alquil)amina-;Het12 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinila, pi-peridinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, imidazolidinila ou pira-zolidinila em que o referido Het12 é opcionalmente substituído com amina,hidróxi, C-|.4alquila, hidróxi-Ci-4alquil-, fenila, fenil-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-óxi-C-i-4alquil-; mono- ou di(Ci-4alquil)amina- ou amina-carbonil-;Het14 representa um heterociclo selecionado de morfolinila; pirro-lidinila; piperazinila; imidazolila; pirrolila; 2,3,4-triazapirrolila; 1,2,3-triazolila;pirazolila; ou piperidinila em que o referido Het14 é opcionalmente substituídocom um ou onde possível dois ou mais substituintes selecionados de Ci--4alquila, C3-6Cicloalquila, hidróxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquila ou polii-dróxi-Ci-4alquik
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que:m representa 1;η representa 1;Z representa N ou C, em particular N;Y representa -NR^Cvealquil-CO-NR4-, -Ci-4alquil-NR9-Ci-4alquil-,C1-6alquil-CO-Het10-, -Het11-CO-Ci-6alquil-, -Het12-Ci-6alquil-, -CO-Het13-Ci-ealquil-, -CO-NR^-C^alquil-, -Het1-Ci.6alquil-CO-NR5-, -Het2-CO-NR6- emque o Iigador -Ci-6alquil- em -NR2-Ci-6alquil-CO-NR4- ou -Het1-C1^aIquiI-CO-NR5- é opcionalmente substituído com um ou onde possível dois ou maissubstituintes selecionados de hidróxi, metóxi, aminocarbonila, halo, cianofe-nila e fenila;X1 representa uma ligação direta, -Ci-4alquil-, Ci-4alquilóxi- ouCi-4alquil-NR3;X2 representa uma ligação direta, Ci-4alquila, Ci-4alquilóxi-, Ci--4alquil-CO-, C2-4alquenila, C2-4alquinila ou Ci-4alquil-NR7- em que a referidaC2-4alquenila é opcionalmente substituída com um ou onde possível dois oumais substituintes de halo;R1 representa hidrogênio, Het14 ou halo;R2 representa hidrogênio, Ci-4alquila, C2-4alquenila ou Het4-Ci--4alquil-;R3 e R7 cada qual independentemente representam hidrogênioou Ci-4alquila;R8 representa hidrogênio;R9 representa hidrogênio ou C-|.4alquila; em particular R9 repre-senta hidrogênio, metila, etila ou isopropila; mais particularmente hidrogênio,metila ou etila;R4, R5, R6 e R10 cada qual independentemente representam hi-drogênio ou Ci-4alquila;Het1 e Het2 cada qual independentemente representam pirrolidi-nila, piperidinila ou piperazinila em que o referido Het1 ou Het2 é opcional-mente substituído com hidróxi; em particular Het1 representa pirrolidinila oupiperazinila e Het2 representa piperidinila, piperazinila ou pirrolidinila em quea referida pirrolidinila é opcionalmente substituída com hidróxi;Het4 representa piperazinila opcionalmente substituída com Ci--4alquila;Het10, Het11, Het12 e Het13 cada qual independentemente repre-sentam pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila em que os referidos Het10,Het11, Het12 e Het13 são opcionalmente substituídos com hidróxi; em particu-lar Het10, Het11, Het12 e Het13 representam piperazinila;Het14 representa morfolinila; pirrolidinila; pirrolila; 1,2,3-triazolila;-2,3,4-triazapirrolila; piperidinila ou piperazinila em que o referido Het14 é op-cionalmente substituído com Ci-4alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que:m representa 1;η representa 1;Z representa N ou C, em particular N;Y representa -NR2-Ci-6alquil-CO-NR4-, -Hetl1-CO-C1-GaIquiI-, -CO-Het13-Ci.6alquil-, -CO-NR10-CmaIquiI-, -Het1-Ci-6alquil-CO-NR5-, ou -Het2-CO-NR6- em que o Iigador -Ci-6alquil- em -NR2-Ci-6alquil-CO-NR4- ou -Het1-Ci.6alquil-CO-NR5- é opcionalmente substituído com hidróxi;X1 representa -Ci-4alquil-, Ci-4alquilóxi- ou Ci.4alquil-NR3;X2 representa uma ligação direta, Ci-4alquila, Ci-4alquilóxi ou Ci--4alquil-NR7-;R1 representa hidrogênio ou halo;R8 representa hidrogênio ou halo;R2 representa hidrogênio, Ci.4alquila, ou Het4-Ci-4alquil-;R3 e R7 cada qual independentemente representam hidrogênioou Ci-4alquila;R4, R5, R6 e R10 cada qual independentemente representam hi-drogênio ou C-|.4alquila;Het1 e Het2 cada qual independentemente representam pirrolidi-nila, piperidinila ou piperazinila em que o referido Het1 ou Het2 é opcional-mente substituído com hidróxi;Het4 representa piperazinila opcionalmente substituída com Ci-Het11 representa piperidinila ou piperazinila; em particular pipe-Het13 representa piperidinila ou piperazinila; em particular pipe-
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que:m representa 1;η representa 1;Z representa N ou C;Y representa -Ci.4alquil-NR9-Ci.4alquil-, -NR2-Ci-6alquil-CO-NR4-,-Het1-Ci.6alquil-CO-NR5- ou Het2-CO-NR6- em que o Iigador Ci-6alquila em -Y- é opcionalmente substituído com um ou onde possível dois ou mais subs-tituintes selecionados de hidróxi, halo ou fenila;X1 representa Ci-4alquila ou Ci-4alquilóxi-; em particular etila ouetóxi;X2 representa Ci-4alquila, Ci-4alquilóxi, ou -NR7-Ci-4alquila; emparticular propila, -NR7-etil- ou NR7-propil-;R1 representa hidrogênio, cloro, flúor ou bromo;R2 representa hidrogênio, Ci.4alquila ou C2-4alquenila;R4 representa hidrogênio; R5 representa hidrogênio ou C1-4alquila;R6 representa hidrogênio ou Ci-4alquila; R7 representa hidrogê-nio ou Ci-4alquila;R8 representa hidrogênio, cloro, flúor ou bromo;R9 representa hidrogênio ou Ci-4alquila;Het1 representa piperazinila ou piperidinila;Het2 representa pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila em que oreferido Het2 é opcionalmente substituído com hidróxi.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que o referido composto é selecionado do grupo que consiste em:-14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1 ~2,6~.1 -8,12~]heptacosa--1 (25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaen-19-in-16-ona;(19Z)-19-cloro-14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1 ~2,6~. 1 ~8,12~]heptacosa--1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,19,21,23-decaen-16-ona;-14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1 ~2,6~. 1 -8,12~]heptacosa--1 (25),2(27),3I5,8(26),9,11,21,23-nonaen-16-ona;-1,8,10,12,17,22,26,32-octaazapentaciclo[24.2.2.1 -3,7-, 1 -9,13~. 1 -14,18~]tritriaconta-- 3(33),4,6,9(32),10,12,14(31),15,17-nonaen-23-ona;-1,8,10,12,17,22,25,31-octaazapentaciclo[23.2.2.1 ~3,7~. 1 ~9,13~. 1 ~ 14,18~]dotriaconta--3(32),4,6,9(31),10,12,14(30),15,17-nonaen-23-ona;-17-metil-3,5,7,14,17,22,27--heptaazatetraciclo[19.3.1.1 -2,6-. 1 -8,12~]heptacosa--1 (25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaen-15-ona;-18-metil-3,5,7,15,18,23,28-heptaazatetraciclo[20.3.1.1 ~2,6~. 1 -8,12~]octacosa--1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-nonaen-16-ona;-14-metil-3,5,7,14,17,20,22,27-octaazatetraciclo[19.3.1.1 -2,6-. 1 -8,12~]heptacosa--1 (25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaen-16-ona;-14-metil-3,5,7,14,17,21,23,28-octaazatetraciclo[20.3.1.1 ~2,6~.1 ~8,12~]octacosa--1 (26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-nonaen-16-ona;-18-etil-3,5,7,15,18,23,28-heptaazatetraciclo[20.3.1.1 ~2,6~. 1 ~8,12~]octacosa--1(26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-nonaen-16-ona;-5-cloro-1,8,10,12,17,22,30--heptaazapentaciclo[22.2.2.1-3,7~. 1-9,13~. 1-14,18~]hentriaconta--3(31),4,6,9(30), 10,12,14(29), 15,17-nonaen-23-ona;-5-cloro-1,8,10,12,17,22,25,31 -octaazapentaciclo[23.2.2.1 -3,7-. 1 -9,13~. 1 -14,18~]dotriaconta--3(32),4,6,9(31),10,12,14(30),15,17-nonaen-23-ona;-10-cloro-14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1 ~2,6~. 1 -8,12~]heptacosa--1 (25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaen-16-ona;-10-cloro-14-etil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1 ~2,6~. 1 ~8,12~]heptacosa--1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaen-16-ona;incluindo as formas de N-óxido, os sais de adição farmaceutica-mente aceitáveis e as formas estereoquimicamente ativas dos mesmos.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que é selecionado dos sais de ácido trifluoroacético de:-18-etil-3,5,7,15,18,23,28-heptaazatetraciclo[20.3.1.1 ~2,6~. 1 ~8,12~]octacosa--1 (26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-nonaen-16-ona;-14-metil-3,5,7,14,17,21,23,28-octaazatetraciclo[20.3.1. 1 -2,6-. 1 -8,12~]octacosa--1 (26),2(28),3,5,8(27),9,11,22,24-nonaen-16-ona;-1.8.10.12.17.22.25.31-octaazapentaciclo[23.2.2.1 ~3,7~. 1 ~9,13~. 1 ~ 14,18~]dotriaconta--3(32),4,6,9(31),10,12,14(30),15,17-nonaen-23-ona;-14-metil-3,5,7,14,17,20,22,27-octaazatetraciclo[19.3.1.1 ~2,6~. 1 -8,12~]heptacosa--1(25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaen-16-ona;-14-metil-3,5,7,14,17,22,27-heptaazatetraciclo[19.3.1.1 ~2,6~. 1 -8,12~]heptacosa--1 (25),2(27),3,5,8(26),9,11,21,23-nonaen-16-ona; ou-1.8.10.12.17.22.26.32-octaazapentaciclo[24.2.2.1~3,7~. 1-9,13~. 1-14,18~]tritriaconta--3(33),4,6,9(32), 10,12,14(31), 15,17-nonaen-23-ona.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
8. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para a produção deum medicamento para a prevenção ou tratamento de doenças mediadas poratividade de GSK-3.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 7.
10. Intermediário, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula (XI)<formula>formula see original document page 139</formula>os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimi-camente isoméricas do mesmo, em queη representa um número inteiro de 1 a 4; m representa um nú-mero inteiro de 1 a 4;Z representa N ou C;P1 e P2 cada qual independentemente representam hidróxi, halo,hidroxicarbonil-, halocarbonil-, Ci-6alquiloxicarbonil- ou Ci-6alquiloxicarbonil-C-Malquil-;X3 representa Ci-6alquila ou Ci-6alquil-NR20;X4 representa Ci-6alquila ou Ci-6alquil-NR21;R1 e R8 cada qual independentemente representam hidrogênio,ciano, halo, hidróxi, C-|.6alcóxi-, Ci-6alquil-, mono- ou di(Ci-4alquil)amina-carbonil-, mono- ou di(Ci-4alquil)amina-sulfonila, Ci-6alcóxi- substituído comhalo ou R1 representa Ci-6alquila substituída com um ou onde possível doisou mais substituintes selecionados de hidróxi ou halo;R20 e R21 cada qual independentemente representam hidrogênio,C1-4alquila, Het20, Het21-Ci^alquil-, C2-4alquenilcarbonil- opcionalmente subs-tituído com Het22-Ci^alquilaminocarbonil-, C2-4alquenilsulfonil-, Ci--4alquiloxiCi-4alquil- ou fenila opcionalmente substituída com um ou ondepossível dois ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, hidróxi, ami-na ou Ci-4alquilóxi-;Het20 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirro-lidinila, piperazinila, ou piperidinila em que o referido Het20 é opcionalmentesubstituído com Ci-4alquila, C3-6Cicloalquila, hidróxi-Ci-4alquil-, Ci--4alquiloxiCi-4alquila ou poliidróxi-Ci-4alquil-;Het21 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirro-lidinila, piperazinila, ou piperidinila em que o referido Het21 é opcionalmentesubstituído com Ci-4alquila, C3-6cicloalquila, hidróxi-Ci-4alquil-, Cv-4alquiloxiCi-4alquila ou poliidróxi-Ci.4alquil-;Het22 representa um heterociclo selecionado de morfolinila, pirro-lidinila, piperazinila, ou piperidinila em que o referido Het22 é opcionalmentesubstituído com Ci-4alquila, C3-6Cicloalquila, hidróxi-Ci-4alquil-, Ci--4alquiloxiCi.4alquila ou poliidróxi-Ci-4alquil-.
11. Intermediário de acordo com a reivindicação 10, caracteriza-do pelo fato de que:η representa 1; m representa 1;Z representa N ou C, em particular N;Pi e P2 cada qual independentemente representam hidróxi, Ci--6alquiloxicarbonila ou Ci-6alquiloxicarbonil-Ci-4alquil-;X3 representa -Ci-4alquil- ou Ci-4alquil-NR20-;X4 representa -Ci.4alquil- ou pCi-4alquil-NR21-;R1 representa hidrogênio ou halo;R8 representa hidrogênio;R20 e R21 cada qual independentemente representam hidrogênioou C-|.4alquila.
12. Intermediário de acordo com a reivindicação 10 ou 11, carac-terizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
13. Uso de um intermediário como definido na reivindicação 10ou 11, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamentopara a prevenção ou tratamento de doenças mediadas por atividade deGSK-3.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um intermediário como definido em qualquer uma das reivindi-cações 10 e 11.
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