BRPI0612921A2 - composições farmacêuticas de um esteróide neuroativo e métodos de uso do mesmo - Google Patents

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Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS DE UM ESTERóIDE E MéTODOS DE USO DO MESMO. A presente invenção se refere a composições farmacéuticas do esteróide neuroativo 3<244>-hidroxi-3<225>-metoximetil-21- (1'-imidazolil)-5<244>-pregnan-20-ona ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, com propriedades desejáveis para uso no tratamento de distúrbios de humor e similares. As composições farmacêuticas provêem níveis plasmáticos terapêuticos sustentados de 3<244>-hídroxi-3<225>-metoximetil-21- (1'-imidazolíl) -5a-pregnan-20-ona. A presente invenção também se refere a métodos de tratamento destes distúrbios por meio da administração das composições farmacêuticas.

Description

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE UM ESTERÓIDENEUROATIVO E MÉTODOS DE USO DO MESMO"
Histórico da Invenção
Campo da Invenção
A presente invenção se refere ao campo da químicamedicinal e a composições farmacêuticas úteis para tratamento dedistúrbios de humor e similares. Mais especificamente, a invençãose refere a composições farmacêuticas de 3a-hidroxi-3(3-metoximetil-21- (11 -imidazolil) -5oc-pregnan-2 0-ona ou um sal10 farmaceuticamente aceitável ou solvato das mesmas que provejaníveis plasmáticos terapêuticos sustentados de 3a-hidroxi-3p-metoximetil-21-(l1-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona. A presenteinvenção também se refere a métodos de tratamento destesdistúrbios pela administração das composições farmacêuticas.
Histórico da Técnica Relacionada
3oc-Hidroxi-3p-metoximetil-21- (l1 -imidazolil) -5a-pregnan-20-ona é um esteróide neuroativo sintético. Seu alvomolecular primário é o receptor de ácido y-aminobutírico tipo A(GABAa) , onde ele age como um modulador alostérico positivo defunção de canal. Como outras classes de moduladores GABAa, taiscomo benzodiazepinas e outros ligantes de sítio de benzodiazepina,esteróides neuroativos possuem uma série de indicações potenciais,tais como para o tratamento de distúrbios do sono {vide, porexemplo, Edgar, D.M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282:420-29(1997), Friess, E., et al., Am. J. Physiol. 272 (Endocrin. Metab.35):E885-91 (1997) ) , ansiedade (vide, por exemplo, Purdy, R.H., etal., Proc. Natl. Acad. Sei. 88:4553-57 (1991), Vanover, K.E., etal., J. Pharmacol. Exp. Ther. 295:337-45 (2000), Strõhle, A., etal., Arch. Gen. Psychiatry 60:161-68 (2003)), depressão (vide, porexemplo, Dong, E., et al. , Proc. Natl. Acad. Sei. 98:2 849-54(2001), Rupprecht, R. and Holsboer, F., Trends Neurosei. 22:410-16(1999), Uzunova, V., et al. , Proc. Natl. Aead. Sei. 95:3239-44(1998)), epilepsia (vide, por exemplo, Carter, R.B., et al. , J.Pharmaeol. Exp. Ther. 280:1284-95 (1997), Laxer, K., et al. ,Epilepsia 41:1187-94 (2000), Kerrigan, J.F., et al. , Epilepsy Res.42:133-39 (2000)), e síndrome pré-menstrual (PMS) e transtornodisfórico pré-menstrual (PMDD) (vide, por exemplo, Rapkin, A.J.,et al., Obs. Gyn. 90:709-14 (1997), Monteleone, P., et al. , Eu. J.Endoerinol. 142:269-73 (2000), Smith, M.J., et al., Biol.Psyehiatry 54:757-62 (2003)).
As Patentes Norte-Americanas n- 5.939.545 e n-6.277.83 8 discutem compostos da fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula>
como sendo úteis no tratamento ou prevenção deestresse ou ansiedade, distúrbios de humor, incluindo depressão,síndrome pré-menstrual ou depressão pós-natal. Vide, por exemplo,'838, coluna 60, linha 60 até coluna 61, linha 65. Um destescompostos é 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5α-pregnan-2O -ona:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Vide Vanover, Κ.E., et al. , Psychopharmacology155:285-91 (2001).
Sumário da Invenção
Um primeiro aspecto da presente invenção estádirecionado a uma composição farmacêutica compreendendo3a-hidroxi-3P-metoximetil-21- (l1 -imidazolil) -5a-pregnan-20-ona ouum sal farmaceuticamente aceitável ou solvato da mesma, e um oumais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que provê níveisplasmáticos terapêuticos em estado estável de 3a-hidroxi-3B-metoximetil-21- (1' -imidazolil) -5a-pregnan-20-ona. Níveisplasmáticos alvos para tratamento de distúrbios de humor esimilares em seres humanos variam de aproximadamente 5 ng/mL aaproximadamente 500 ng/mL, especificamente de aproximadamente 50ng/mL a aproximadamente 250 ng/mL. Efeitos colaterais do SNC eoutros efeitos colaterais são esperados em níveis plasmáticosmaiores que aproximadamente 500 ng/mL.
Um aspecto adicional da presente invenção estádirecionado para um método de tratamento de uma condição oudistúrbio cujo tratamento se beneficia de níveis plasmáticosterapêuticos sustentados de 3a-hidroxi-3p-metoximetil-21 -(1'-imidazolil)-5a-pregnan-2 0-ona. Em uma configuração, acondição é um distúrbio de humor.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 é uma representação gráfica dos níveisde concentração plasmática com o decorrer do tempo.
A Figura 2 é uma representação gráfica de níveisde concentração plasmática semi-logarítmicas com o decorrer dotempo.
A Figura 3 é uma representação gráfica de umgráfico de dose normalizada de uma concentração plasmática com odecorrer do tempo.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção provê uma composiçãofarmacêutica útil para o tratamento de uma ou mais condições oudistúrbios em um ser humano, cuja composição provê nívelplasmático terapêutico sustentado de 3a-hidroxi-3p-metoximetil-21-(l1-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona. Em uma configuração, aformulação farmacêutica é uma forma farmacêutica sólida e oral.
Uma condição ou distúrbio tratável com uma composição farmacêuticada presente invenção pode ser selecionada de ansiedade, depressão,alcoolismo, dependência de álcool, tensão pré-menstrual, síndromepré-menstrual e transtorno disfórico pré-menstrual, entre outros.
Ansiedade inclui, por exemplo, distúrbio de ansiedadegeneralizada, síndrome do pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo,distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de ansiedadesocial, e similares.
Estudos clínicos sugerem que 3a-hidroxi-3p-metoximetil-21-(11 -imidazolil) -5a-pregnan-2 0-ona tem asseguintes propriedades farmacocinéticas em seres humanos após aadministração oral: (1) absorção rápida com Traax variando deaproximadamente 1 até aproximadamente 3 horas; (2) níveis Cmaxvariáveis entre indivíduos; (3) valores de Cmax maiores que oproporcional à dose; e (4) valores T1/2 que atingem aproximadamente12 horas em média para cinco grupos de administração diferentes.Vide Tabela I abaixo. No contexto da presente invenção, parâmetrosfarmacocinéticos tais como AUC, Cmax e t^ se referem a valoresmédios. Os valores relatados entre parênteses correspondem adesvios padrões.
Tabela I
<table>table see original document page 6</column></row><table>
Devido a estas propriedades farmacocinéticas, éconsiderado que composições capazes de prover níveis plasmáticosde 3a-hidroxi-3B-metoximetil-21- (1' -imidazolil) -5a-pregnan-20-onaem uma faixa terapêutica definida serão benéficas no tratamento dedistúrbios que requeiram níveis plasmáticos terapêuticossustentados do medicamento, tal como distúrbios de humor esimilares. Estes níveis plasmáticos sustentados podem ser obtidosusando tecnologias apropriadas, por exemplo, formulações deliberação controlada. E considerado que estas formulaçõesconferirão vantagens em relação às formulações de liberaçãoimediata, tais como eficácia sustentada, efeitos colateraisreduzidos e maior facilidade de administração.
Os gradientes de concentração ou curvasplasmáticas do sangue podem ser descritos por parâmetros tais comoCraax, tmax e AUC. Estes parâmetros são importantes na descrição daspropriedades farmacocinéticas de uma formulação específica demedicamento.
Parâmetros que descrevem a curva plasmáticasangüínea podem, por exemplo, ser obtidos em ensaios clínicos,pela administração do agente ativo tal como 3a-hidroxi-3B-metoximetil-21-(l1-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona a umaquantidade de indivíduos de teste adequados. Os valoresplasmáticos do sangue das pessoas testadas, individualmente, sãotransformados em um valor médio, por exemplo, um valor AUC, Cmax etmax médio é obtido. No contexto da presente invenção, parâmetrosfarmacocinéticos tais como AUC, Craax e tmax se referem a valoresmédios.
Se parâmetros farmacocinéticos tais como tmax, Cmaxe AUC médios forem medidos para indivíduos humanos saudáveis, elessão tipicamente obtidos pela medição do desenvolvimento de valoresplasmáticos sangüíneos com o passar do tempo em uma população deteste adequada de indivíduos humanos saudáveis.
Amostras de sangue de indivíduos podem sercoletadas em qualquer intervalo de tempo adequado, preferivelmenteem qualquer um ou em uma combinação dos seguintes temposavaliados: pré-dose, 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10,12, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84 horas após a administração, e noFinal do Estudo, que pode ser, por exemplo, 96 horas após aadministração da dose.
O termo indivíduo humano "saudável" nestecontexto se refere a um indivíduo do sexo masculino ou feminino,usualmente caucasiano, negro ou asiático ou de outra origemespecificada com valores médios com referência a altura, peso eparâmetros fisiológicos, tais como pressão sangüínea, etc.Indivíduos humanos saudáveis para os objetivos da presenteinvenção são selecionados de acordo com critérios de inclusão eexclusão que são baseados e estão de acordo com recomendações da"International Conference for Harmonization of Clinicai Trials(ICH)" [Conferência Internacional de Padronização de EstudosClínicos] . Para os objetivos da presente invenção, indivíduossaudáveis podem ser identificados de acordo com os critérios deinclusão e exclusão conforme apresentado nos Exemplos.
Assim, os critérios de inclusão compreendem umaidade entre >21 e <45 anos; um peso corporal variando de 40 a 100kg para homens e um índice de massa corporal (BMI) <3 0 kg/m2; boasaúde geral, evidenciada pela ausência de descobertassignificativamente anormais no histórico médico, exame físico,sinais vitais, avaliações laboratoriais, eletrocardiograma de 12derivações (ECG), e ECG ambulatorial usando monitor de Holterdurante um período de 24 horas. Adicionalmente, o indivíduopreferivelmente dorme de 6,5-8,5 horas por noite nos 30 diasanteriores a randomização, preferivelmente dentro de umdeterminado intervalo de tempo.
Parâmetro de exclusão típico compreende qualquerhistórico de anormalidade clinicamente significativa do sonodurante os últimos 6 meses; qualquer irregularidade significativado sono nos 3 0 dias anteriores à randomização, incluindo trabalhonoturno ou turno de trabalho; viagem que ultrapasse > 3 fusoshorários nos 3 0 dias anteriores ã randomização; saturação deoxigênio (SpO2) £ 94% conforme medido por oximetria de pulso;sonecas durante o dia (> 15 minutos) nos 30 dias anteriores àrandomização; qualquer histórico de hipersensibilidade apsicotrópico, ou medicamentos hipnóticos; qualquer histórico dedistúrbios psiquiátricos tais como psicose, transtorno obsessivo-compulsivo, depressão importante ou ansiedade/síndrome do pânico;um histórico ou qualquer condição atual que possa interferir naabsorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento;uso de qualquer auxílio hipnótico ou para dormir, incluindomelatonina, dentro de 30 dias antes da randomização, um históricode abuso de medicamento ou álcool; um histórico de ataques, oulesão fechada na cabeça no último ano; um histórico de tabagismoou uso de produtos contendo nicotina dentro dos últimos trêsmeses; consumo de bebidas alcoólicas 48 horas antes darandomização; consumo rotineiro de >5 copos de chá, café ourefrigerante diariamente nos últimos 30 dias antes darandomização; consumo de alimentos ou bebidas contendo cafeínadurante os 3 dias que antecedem a administração; qualquer doençaclinicamente significativa durante os 30 dias anteriores àrandomização; qualquer medicamento, incluindo medicamentos comprescrição e sem prescrição, quaisquer vitaminas e/ou suplementosminerais que excedam em 3 00% os Valores Diários, suco de toranja,e Erva-de-São-João durante os sete (7) dias anteriores àrandomização; recusa em abster-se de alimento dez (10) horas antesda administração e durante quatro (4) horas após a administraçãodo medicamento do estudo e recusa em se abster de álcool, cafeína,ou alimentos ou bebidas contendo xantina durante todo o estudo;participação em um estudo clínico até 30 dias antes darandomização; doação de sangue ou produto do sangue até 3 0 diasantes da randomização; resultados positivos em exploração demedicamentos/drogas na urina, cotinina na urina, álcool no sangue,HBsAg, HBsAb (a menos que o indivíduo tenha sido imunizado) , anti-HCV, ou anti-HIV; latência de sono >30 minutos, ou eficiência dosono <85% ou >95%, conforme indicado pelo registro do sono do Dia-7 até Dia -1, ou por actigrafia na noite do Dia-I (primeira noiteapós a entrada).
Se parâmetros farmacocinéticos tais como tmax/ Cmaxe AUC médios forem obtidos nos indivíduos, o grupo de indivíduoscompreenderá um número adequado de indivíduos. Um número razoávelde indivíduos será, por exemplo, de 4, 8, 10, 20, 30, 40, 50, 60,72, ou ainda mais pacientes. Os indivíduos serão selecionados deacordo com os sintomas da condição a ser tratada. Os indivíduosserão agrupados em coortes de tamanhos adequados, por exemplo,para exame de escalonamento de dose. Para os objetivos da presenteinvenção, os indivíduos podem ser selecionados de acordo com oscritérios de inclusão e exclusão providos nos Exemplos.
Deve ser entendido que valores de parâmetrosfarmacocinéticos, conforme indicado acima e abaixo, foramreduzidos com base nos dados que foram obtidos no Exemplo 7, todosos quais se relacionam com estudos de dose única em indivíduoshumanos saudáveis. Entretanto, é presumido que resultadoscomparáveis serão obtidos mediante administração em estado estávelem indivíduo humano saudável ou de dose única e de administraçãoem estado estável em pacientes humanos.
A composição farmacêutica de acordo com apresente invenção exibe um valor Tinax-na faixa de aproximadamente1,5 até aproximadamente 5 horas, preferivelmente na faixa deaproximadamente 1,3 até aproximadamente 3,5 horas e maispref erivelmente na faixa de aproximadamente 1,6 atéaproximadamente 3,2 horas. Estudos clínicos sugerem que ascomposições de acordo com a presente invenção são rapidamenteabsorvidas, preferivelmente de forma independente da quantidade deagente ativo, isto é, 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona presente na composiçãofarmacêutica de acordo com a presente invenção.
O valor de Craax da composição farmacêutica dapresente invenção está na faixa de aproximadamente 1,0 ng/mL aaproximadamente 1,8 ng/mL, preferivelmente na faixa deaproximadamente 1,2 ng/mL a aproximadamente 1,6 ng/mL para umaforma farmacêutica compreendendo 1 mg de 3a-hidroxi-3B-metoximetil-21-(l1-imidazolil) -5a-pregnan-20-ona.
O valor de Craax da composição farmacêutica dapresente invenção está na faixa de aproximadamente 4,0 ng/mL aaproximadamente 8,0 ng/mL, preferivelmente na faixa deaproximadamente 4,0 ng/mL a aproximadamente 6,5 ng/mL, maispreferivelmente na faixa de aproximadamente 5,0 ng/mL aaproximadamente 6,0 ng/mL para uma forma farmacêuticacompreendendo 3mg de 3<x-hidroxi-3P-metoximetil-21- (1' -imidazolil) -5ot-pregnan-2 0-ona.
O valor de Cmax da composição farmacêutica dapresente invenção está na faixa de aproximadamente 16,9 ng/mL aaproximadamente 46,3 ng/mL, preferivelmente na faixa deaproximadamente 21,0 ng/mL a aproximadamente 32,0 ng/mL, maispreferivelmente de aproximadamente 25,0 ng/mL a aproximadamente28,0 ng/mL para uma forma farmacêutica compreendendo 10 mg de3a-hidroxi-3P-metoximetil-21- (l1 -imidazolil) -5a-pregnan-2 0-ona.
O valor de Cmax da composição farmacêutica dapresente invenção está na faixa de aproximadamente 95,6 ng/mL aaproximadamente 154,0 ng/mL, preferivelmente na faixa deaproximadamente 108,0 ng/mL a aproximadamente 134,0 ng/mL, maispreferivelmente na faixa de aproximadamente 115,0 ng/mL aaproximadamente 125,0 ng/mL para uma forma farmacêuticacompreendendo 30 mg de 3<x-hidroxi-3p-metoximetil-21-(l1-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona.
O valor de Cmax da composição farmacêutica dapresente invenção está na faixa de aproximadamente 218,0 ng/mL aaproximadamente 479,0 ng/mL, preferivelmente na faixa deaproximadamente 275,0 ng/mL a aproximadamente 385,0 ng/mL, maispreferivelmente na faixa de aproximadamente 300 ng/mL aaproximadamente 350 ng/mL para uma forma farmacêuticacompreendendo 60 mg de 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(11-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona.
Adicionalmente, pela administração dascomposições farmacêuticas de acordo com a presente invenção,valores maiores que valores de Cmax proporcionais à dose podem serobtidos.
Valores maiores que o valor de Cmax proporcional àdose no contexto da presente invenção significa que o valor de Cmaxdo agente ativo normalizado não é constante. Em outras palavras, ovalor de Cmax normalizado para uma quantidade 1, por exemplo, 10 mgde agente ativo é maior que o valor de Cmax normalizado para umaquantidade 2, por exemplo, 1 mg de agente ativo. O comportamentode Cmax maior que o proporcional à dose do agente ativo 3a-hidroxi-3B-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona é tambémmostrado na Figura 3. A Figura 3 mostra um diagrama daconcentração plasmática de dose normalizada em relação ao tempo.Os valores de Cmax normalizados para a forma farmacêutica de 3 mg,10mg, 30 mg e 60 mg, de acordo com a presente invenção,compreendendo 3a-hidroxi-3p-metoximetil-21-(11-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona são maiores que a Cmax obtida para a formafarmacêutica de 1 mg de acordo com a presente invenção. Os valoresde Craax normalizados obtidos para as formas farmacêuticascompreendendo mais que 1 mg de agente ativo, podem ter valores deCmax normalizados que são pelo menos aproximadamente 2, pelo menosaproximadamente 2,5, pelo menos aproximadamente 3, pelo menosaproximadamente 4, pelo menos aproximadamente 5 vezes maiores queo valor de Cmax obtido da forma farmacêutica de 1 mg de acordo coma presente invenção. Pode ser presumido que formas farmacêuticasque compreendem mais que 60 mg de 3a-hidroxi-3p-metoximetil-21-(11-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona exibem valores de Cmaxproporcionais a dose maiores que pelo menos aproximadamente 5. Semestar ligado a qualquer teoria, pode ser presumido que valores deCmax normalizados maiores que pelo menos aproximadamente 7, pelomenos aproximadamente 10, pelo menos aproximadamente 15 ou pelomenos aproximadamente 20 ou pelo menos aproximadamente 25 podemser atingidos com as formas farmacêuticas da presente invençãocomparado ao valor de Craax da forma farmacêutica de 1 mg de acordocom a presente invenção.
Os valores de Craax maiores que os proporcionais àdose das composições farmacêuticas de acordo com a presenteinvenção podem permitir um aumento significativo de Cmax enquanto aquantidade de agente ativo é apenas ligeiramente variada ou émantida quase que ao mesmo nível.
Níveis plasmáticos terapêuticos de 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona podem variarde aproximadamente 5 ng/mL a aproximadamente 500 ng/mL. Outrasfaixas terapêuticas de 3a-hidroxi-3p-metoximetil-21- (1'-imidazolil)-5<x-pregnan-2 0-ona incluem de aproximadamente 50ng/mL a aproximadamente 500 ng/mL, de aproximadamente 50 ng/mL aaproximadamente 400 ng/mL, de aproximadamente 50 ng/mL aaproximadamente 325 ng/mL, de aproximadamente 50 ng/mL aaproximadamente 250 ng/mL, de aproximadamente 50 ng/mL aaproximadamente 100 ng/mL, e de aproximadamente 100 ng/mL aaproximadamente 250 ng/mL.
Estes níveis plasmáticos em estado estável podemser obtidos usando tecnologias apropriadas, por exemplo,formulações de liberação controlada tendo um perfil de liberaçãoapropriado. O perfil de liberação apropriado pode ser atingido,por exemplo, usando sistemas de administração de partículas únicasou múltiplas. Exemplos de sistemas de administração única incluem,mas não estão limitados a comprimidos de matriz de cera,comprimidos de matriz hidrofílica e comprimidos com revestimentosde liberação controlada. Exemplos de sistemas de partículasmúltiplas incluem, mas não se limitam a sistemas de matriz taiscomo Multiparticulados Extrudados por Fusão ou sistemas baseadosem revestimentos de liberação controlada, tais como contasrevestidas.
Estas composições farmacêuticas de liberaçãocontrolada de acordo com a presente invenção podem incluir ummaterial de liberação controlada que é incorporado na matrizjuntamente com o agente ativo, ou que é aplicado como umrevestimento de liberação controlada sobre um substratocompreendendo o agente ativo. 0 termo "substrato" pode incluircontas, grânulos, esferóides, comprimidos, núcleos de comprimidos,etc. O material de liberação controlada pode ser hidrofóbico ouhidrofílico, conforme desejado. As formas farmacêuticas de acordocom a presente invenção, preferivelmente as formas farmacêuticasorais, podem ser providas, por exemplo, como grânulos, esferóides,grãos, etc. Por outro lado, a forma farmacêutica da presenteinvenção pode ser preparada como um núcleo de comprimido revestidocom um revestimento de liberação controlada ou como um comprimidocompreendendo uma matriz do agente ativo, material de liberaçãocontrolada, e opcionalmente outros ingredientes farmaceuticamenteaceitáveis tais como aglutinantes, diluentes, corantes,lubrificantes, etc.
Exemplos para formulação de liberação controladapodem incluir formulação revelada nos documentos WO 01/32148, US4.861.598, US 4.990.341, US 4.884.909, referências citadas aqui eoutras reveladas na técnica.
Em uma configuração, as composições farmacêuticasda presente invenção provêem níveis plasmáticos terapêuticos emestado estável de 3a-hidroxi-3p-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona com uma duração de aproximadamente 12 horas aaproximadamente 24 horas após a administração. Em uma outraconfiguração, as composições farmacêuticas da presente invençãoprovêem níveis plasmáticos terapêuticos em estado estável de3a-hidroxi-3P-metoximetil-21- (1' -imidazolil) -5a-pregnan-20-ona comuma duração de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 12 horasapós a administração.
3a-Hidroxi-3P-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona pode existir como isômeros óticos(enantiômeros), e a invenção inclui tanto misturas racêmicasquanto misturas enriquecidas enantiomericamente destes isômerosóticos, assim como os enantiômeros individuais que podem serseparados de acordo com métodos que são bem conhecidos daquelestécnicos no assunto.
3a-Hidroxi-3p-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-2 0 -ona pode existir como hábitos isomórficoscristalinos conforme descrito no Pedido de Patente Norte-AmericanaN- 60/604.447, que é incorporado aqui por referência em suatotalidade.
Estão também incluídas dentro do escopo dapresente invenção, composições que provêem níveis plasmáticosterapêuticos em estado estável de 3a-hidroxi-3p-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona que compreendem formassolvatadas de 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(11-imidazolil) -5a-pregnan-20-ona, especialmente formas hidratadas. A hidrataçãopode ocorrer durante a produção de 3a-hidroxi-3p-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona ou de composiçõescompreendendo 3cx-hidroxi-3P-metoximetil-21- (1' -imidazolil) -5a-pregnan-20-ona, ou a hidratação pode ocorrer com o tempo devidoà natureza higroscópica de 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona.
Estão também incluídas dentro do escopo dapresente invenção, composições que provêem níveis plasmáticosterapêuticos em estado estável de 3a-hidroxi-3p-metoximetil-21-(11-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona, que compreendem saisfarmaceuticamente aceitáveis de 3a-hidroxi-3p-metoximetil-21-(11-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona. Sais de adição ácidafarmaceuticamente aceitáveis são formados pela mistura de umasolução de 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(11-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona com uma solução de um ácido não tóxicofarmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácidofumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, ácidocítrico, ácido tartárico, ácido carbônico, ácido fosfórico, ácidooxálico, ácido dicloroacético e similares. Sais básicosfarmaceuticamente aceitáveis são formados pela mistura de umasolução de 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(11-imidazolil) -5a-pregnan-2 0-ona com uma solução de uma base não tóxicafarmaceuticamente aceitável tal como hidróxido de sódio, hidróxidode potássio, hidróxido de colina, carbonato de sódio e similares.
A presente invenção também se refere a um métodode tratamento de uma condição ou distúrbio cujo tratamento sebeneficia de níveis plasmáticos terapêuticos sustentados de3a-hidroxi-3P-metoximetil-21- (1' -imidazolil) -5a-pregnan-20-ona. 0método de tratamento compreende a administração a um indivíduo emnecessidade deste tratamento, de uma composição farmacêutica queprovê níveis plasmáticos terapêuticos em estado estável de3a-hidroxi-3p-metoximetil-21- (1' -imidazolil) -5a-pregnan-20-ona deacordo com a presente invenção. Estas condições e distúrbiosincluem distúrbios de humor tais como ansiedade, depressão,alcoolismo e/ou dependência de álcool, tensão pré-menstrual,síndrome pré-menstrual, transtorno disfórico pré-menstrual esimilares. Ansiedade inclui, por exemplo, distúrbio de ansiedadegeneralizado, síndrome do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo,distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de ansiedadesocial e similares.
Definições
O termo "tratar" ou "tratamento" de uma condiçãoou distúrbio conforme empregado aqui se refere a (i) inibição dacondição ou distúrbio, isto é, cessação do desenvolvimento dacondição ou distúrbio ou de seus sintomas clínicos, e/ou (ii)aliviar a condição ou distúrbio, isto é, prover regressãotemporária ou permanente da condição ou distúrbio ou de seussintomas clínicos.
O termo "centro quiral" se refere a um átomo decarbono ao qual quatro grupos diferentes são anexados, ou um átomode enxofre ao qual três grupos diferentes são anexados, onde oátomo de enxofre e seus grupos anexados, formam um sulfóxido,éster sulfínico, sal de sulfônio ou sulfito.
O termo "enantiômero" ou "enantiomérico" serefere a uma molécula que não é sobreponível em sua imagemespecular e, assim, oticamente ativa, onde o enantiômero gira oplano de luz polarizada em uma direção e sua imagem especular girao plano de luz polarizada na direção oposta.
O termo "racêmico" se refere a uma mistura departes iguais de enantiômeros e que é oticamente inativa.
O termo "resolução" se refere à separação ouconcentração ou esgotamento de uma das duas formas enantioméricasde uma molécula. A frase "enantiomericamente enriquecida" serefere a uma mistura na qual um enantiômero está presente em umaconcentração maior que sua molécula de imagem especular.
O valor de Cmax indica a concentração plasmáticasangüínea máxima dos agentes ativos, isto é, 3a-hidroxi-3B-metoximetil-21-(l1-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona.
O valor tmax indica o tempo avaliado no qual ovalor de Cmax é atingido. Em outras palavras, t^ é o tempoavaliado da concentração plasmática máxima observada.
O valor AUC (Área Sob a Curva) corresponde à áreada curva de concentração. O valor AUC é proporcional à quantidadede agentes ativos, isto é, 3a-hidroxi-3p-metoximetil-21-(11-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona absorvida na circulaçãosangüínea no total, sendo assim uma medida da biodisponibilidade.
O valor AUC (0-24) é o valor para a área sob acurva de concentração plasmática-tempo do horário da administraçãoaté 24 horas após a administração.
O valor AUC (0 ao último) é o valor para a áreasob a curva de concentração plasmática-tempo do horário daadministração até a última concentração mensurável.
O termo "Cmax normalizada" se refere à proporçãodo valor de Cmax de uma administração específica do agente ativo emrelação à quantidade de agente ativo.
O termo "biodisponibilidade" é definido paraobjetivos da presente invenção como a extensão na qual os agentesativos, tal como 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona, são absorvidos das formas farmacêuticas.
O termo "médio" no contexto da presente invençãose refere ao valor médio dos dados de pelo menos dois indivíduos.
O termo "liberação sustentada" é definido para osobjetivos da presente invenção como a liberação de 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(11-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona em uma taxa emque os níveis sangüíneos são mantidos dentro da faixa terapêutica,mas abaixo dos níveis tóxicos, durante um período de tempo deaproximadamente 6 horas ou aproximadamente 12 horas ouaproximadamente 24 horas ou ainda maior. O termo "liberaçãosustentada" diferencia as preparações de acordo com a invenção depreparações de "liberação imediata". Os termos "liberaçãosustentada" e "liberação controlada" são usados indiferentemente.
O termo ti/2 é definido para objetivos da presenteinvenção como a quantidade de tempo necessária para metade da doseabsorvível de 3<x-hidroxi-3p-metoximetil-21-(11 -imidazolil) -5a-pregnan-20-ona a ser transferida para o plasma. Este valor podeser calculado como um valor "verdadeiro" (que consideraria oefeito dos processos de eliminação) , ao invés de uma meia vida deabsorção "aparente".
O termo "estado estável" significa que um nívelplasmático para um determinado medicamento foi atingido e que émantido com doses subseqüentes do medicamento a um nível que estáno nível terapêutico efetivo mínimo ou acima dele e abaixo donível plasmático tóxico mínimo da 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21- (11-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona.
O nível terapêutico efetivo mínimo serádeterminado parcialmente pela extensão do efeito desejado atingidoem um determinado paciente. Será bem compreendido técnicos noassunto da área médica que esta medida é altamente subjetiva egrandes variações individuais podem ocorrer entre indivíduos. Ficaclaro que após a administração de cada dose, a concentração passaatravés de um máximo e, então, novamente cai para um mínimo.
O estado estável pode ser descrito como segue: Notempo t = 0, o tempo em que a primeira dose é administrada, aconcentração C é também 0. A concentração então passa através deum primeiro máximo e, então, cai para um primeiro mínimo. Antes daconcentração cair para 0, uma outra dose é administrada, de modoque o segundo aumento na concentração não inicia em 0. Aoconstituir esta primeira concentração mínima, a curva passaatravés de um segundo máximo após a segunda dose ter sidoadministrada, que está acima do primeiro máximo, e cai para umsegundo mínimo, que está acima do primeiro mínimo. Assim, a curvaplasmática sangüínea aumenta devido às doses repetidas e aoacúmulo associado etapa por etapa de agente ativo, até atingir umponto em que a absorção e eliminação estão em equilíbrio. Esteestado, no qual a absorção e a eliminação estão em equilíbrio e aconcentração oscila constantemente entre um mínimo definido e ummáximo definido, é denominado em estado estável.
As composições farmacêuticas da presente invençãopodem ser administradas por quaisquer meios que atinjam o objetivopretendido. Por exemplo, a administração pode ser subcutânea,intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, bucal, ou ocular,retalmente, parenteralmente, intra-sistemicamente,intravaginalmente, topicamente (como por pós, ungüentos, gotas ouadesivo transdérmico) , ou como uma pulverização oral ou nasal.Alternativamente, ou simultaneamente, a administração pode ser porvia oral. A administração das composições farmacêuticas dapresente invenção por via oral é atualmente preferida.
A freqüência da administração deve ser apropriadapara a duração da ação prevista da composição administrada. Porexemplo, para uma composição que provê níveis plasmáticosterapêuticos de 3a-hidroxi-3p-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona por uma duração de aproximadamente 12 horas aaproximadamente 24 horas após a administração, a composição podeser provida uma vez ao dia.
Similarmente, para uma composição que provêníveis plasmáticos terapêuticos de 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(11-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona por uma duração deaproximadamente 6 horas a aproximadamente 12 horas após aadministração, a composição pode ser provida duas vezes ao dia.
Os exemplos a seguir ilustram, mas não limitam ascomposições e métodos da presente invenção. Outras modificações eadaptações adequadas relativas à variedade de condições eparâmetros normalmente encontrada em terapia clínica e que sãoóbvias aos técnicos no assunto, estão dentro do espírito e escopoda invenção.
Exemplos
3a-Hidroxi-3P-metoximetil-5a-pregnan-2 0-ona podeser preparada de (3R)-espiro [oxirano-2a, 5a-pregnan] -20-ona emetóxido de sódio conforme descrito por Hogenkamp, et al. ,"Synthesis and in Vitro Activity of 3P-Substituted-3a-hydroxypregnan-20-ones: Allosteric Modulators of the GABAaReceptor," J. Med. Chem. 40:61-72 (1997).
Com base em ensaios de dose única de 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona, onde aadministração foi realizada com suspensões de liberação imediata,uma dose de aproximadamente 30 mg (baseada no composto livre)provida uma vez ao dia é esperada ser apropriada para umacomposição que provê níveis plasmáticos terapêuticos de3a-hidroxi-3p-metoximetil-21- (1' -imidazolil) -5a-pregnan-2 0-ona poruma duração de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 24 apósa administração. Esta quantidade é usada nos exemplos a seguir,mas é compreendido que a dose necessária poderia variar deaproximadamente 20 mg/dia a aproximadamente 40 mg/dia. Se a3a-hidroxi-3p-metoximetil-21- (11 -imidazolil) -5a-pregnan-20-onaestiver na forma de um sal, ajustes apropriados à quantidade podemser feitos. Estas modificações estão dentro do conhecimento ecapacidade dos técnicos no assunto.
A administração pode ser ajustada para obter umaduração de ação desejada. Por exemplo, uma dose de aproximadamente15 mg (baseada no composto livre) provida duas vezes ao dia éesperada ser apropriada para uma composição que provê níveisplasmáticos terapêuticos de 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-2 0-ona por uma duração deaproximadamente 6 horas a aproximadamente 12 horas após aadministração.
Exemplo 1
Preparação de 3a-hidroxi-3p-metoximetil-21-(11-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona
O composto do título e seu sal de cloridratopodem ser preparados como segue.
a) 21-Bromo-3a-hidroxi -3fi-metoKÍmetil -5a-pregnan-20-ona. A uma solução de 3a-hidroxi-3P-metoximetil-5a-pregnan-20-ona (30,0 g, 82,9 mmol) em aproximadamente 900 mL de metanolagitado a temperatura ambiente, são adicionadas 3 gotas de umasolução aquosa de HBr a 48%. Brometo (13,9 g, 87,1 mmol) é, então,adicionado em gotas como uma solução em aproximadamente 200 mL demetanol durante aproximadamente 2 horas, nas quais a reação éprotegida da luz. TLC (1% acetona/CH2Cl2) pode ser usada paraindicar a ausência de material de partida e a formação de umproduto menos polar (após aproximadamente mais 3 0 minutos). Areação é concentrada até aproximadamente 3 00 mL. CH2Cl2(aproximadamente 400 mL) é adicionado e a reação é colocada em umfunil de separação contendo aproximadamente 200 mL de água. Asfases são separadas e a fase aquosa é extraída com CH2Cl2(aproximadamente 100 mL, 3x). As fases orgânicas são combinadas,lavadas com aproximadamente 200 mL de uma solução aquosa saturadade NaHCO3, seca com Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida paraprover o brometo como uma espuma amarela clara. 0 produto pode serusado na próxima etapa sem purificação adicional.
b) 3a-Hidroxi-3p-metoximetil-21- (1 ' -imidazolil) -5a-pregnan-20-ona. A uma suspensão do brometo conforme acimapreparada (36,7 g, 82,9 mmol) em aproximadamente 800 mL de CH3CN éadicionado imidazol (28,2 g, 415 mmol), e a reação é aquecida atérefluxo sob Ar. TLC (95:4,5:0,5 CH2Cl2 :MeOH:trietilamina) pode serusada para indicar o término da reação (após aproximadamente 1hora em refluxo) . A reação é resfriada até a temperatura ambientee é concentrada sob vácuo. 0 óleo resultante é dissolvido emaproximadamente 600 mL de CH2Cl2, lavado com uma solução diluída deNaHCO3 (aproximadamente 200 mL, 4x) , seca com Na2SO4 e concentradasob vácuo. Purificação através de cromatografia de fulgor emsílica gel eluindo com 95:4,5:0,5 CH2Cl2 :MeOH:trietilamina, proveaproximadamente 18 g do composto do título como um sólido branco,p.f. 185-187 °C (aproximadamente.). Análise calculada paraC26H40N2O3: C, 72,86; H, 9,41; N, 6,54. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)(aprox.) 7,40 (s, 1H) , 7,08 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 4,72 (d, 1H,J=17,7 Hz) , 4,64 (d, 1H, J=18 Hz), 3,39 (s, 3H) , 3,18 (s, 2H) ,2,57 (t, 1H, J=8,7 Hz), 0,76 (s, 3H), 0,66 (s, 3H).
c) 3a-Hidroxi-3fi-metoximetil-21- (1' -imidazolil) -5a-pregnan-20-ona, sal de cloridrato. Gás clorídrico é sopradoatravés de uma solução de 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona (1,00 g, 2,33 mmol dissolvidoem aproximadamente 35 mL de CH2Cl2) durante aproximadamente 7 min.É formado um precipitado branco. 0 solvente é removido sob vácuopara prover aproximadamente 1,10 g do sal de cloridrato como umsólido branco, p.f. 230-233°C (aprox.). 1H NMR (300 MHz, CDCl3)(aprox.) 9,66 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 5,45 (d, 1H,J= 18 Hz), 5,26 (d, 1H, J=18 Hz), 3,39 (s, 3H) , 3,19 (s, 2H) , 2,72(t, 1H, J=8,7 Hz), 0,76 (s, 3H) , 0,70 (s, 3H) .
Exemplo 2
Comprimido de matriz hidrofílica compreendendo3a-hidroxi-3P-metoximetil-21- (1' -imidazolil) -5a-pregnan-20-ona
3a-Hidroxi-3P-metoximetil-21- (11 -imidazolil) -5a-pregnan-20-ona 30 mg
Hidroxipropilmetil celulose 3 0 mg
Lactose seca por pulverização 88,9 mg
Dióxido de silício coloidal 0,15 mg
Estearato de magnésio 1 mg
Total 150 mg
Misturar o dióxido de silício coloidal e umafração da lactose. Explorar a mistura. Adicionar a 3a-hidroxi-3β-metoximeti1-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona,hidroxipropilmetilcelulose, e a lactose restante à mistura emisturar. Adicionar estearato de magnésio e misturar. Comprimir amistura final até um peso alvo de 150 mg.
Exemplo 3Multiparticulados Extrudados por FusãoEncapsulados (MEMs) compreendendo 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-2 0-ona.
3a-Hidroxi-3P-metoximetil-21- (l1 -imidazolil) -5a-pregnan-2 0-ona 3 0 mg
Eudragit RLPO 50 mg
Eudragit RSPO 132 mg
Álcool estearílico 28 mg
Beenato de glicerila 10 mg
Total 250 mg
Revestimento de Cápsula de Gelatina Rígida
Tamanho η- 1.
Misturar 3a-hidroxi-3P-metoximetil-
21-(1·-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona, Eudragit RSP0, EudragitRLPO, álcool estearílico e beenato de glicerila. Extrudar usandouma extrusora de fusão a quente em fitas de aproximadamente 1 mmde diâmetro, e cortar a fita em comprimentos de aproximadamente 1mm para criar as MEMs. Encapsular as MEMs em cápsulas de gelatinarígida até um peso de enchimento-alvo de 250 mg.
Exemplo 4
Comprimido de matriz hidrofóbica de 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(11-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona
3a-Hidroxi-3P-metoximetil-21-(11-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona 3 0 mg
Lactose seca por pulverização 70 mg
Hidroxietil celulose 10 mg
Álcool cetoestearíIico 25 mgTalco 3 mg
Estearato de Magnésio 2 mg
Total 140 mg
Realizar a granulação úmida de 3cx-hidroxi-3B-metoximetil-21-(11-imidazolil) -5a-pregnan-20-ona, lactose eálcool cetoestearílico, usando a hidroxietil celulose como umaglutinante. Misturar a granulação seca e peneirada com o talco.Adicionar o estearato de magnésio e misturar. Comprimir até umpeso alvo de 140 mg.
Exemplo 5
Comprimido de Granulação Extrudado por Fusão(MEG) compreendendo 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-2 0 -ona
3a-Hidroxi-3P-metoximetil-21- (l1 -imidazolil) -5a-pregnan-20-ona 30 mg
Álcool Estearílico 20 mg
Beenato de glicerila 10 mg
Fosfato de Cálcio Dibásico 29 mg
Celulose Microcristalina 30 mg
Estearato de magnésio 1 mg
Total 120 mg
Misturar 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona, álcool estearílico, beenatode glicerila e aproximadamente metade do fosfato de cálciodibásico. Extrudar a mistura em fitas com vários mm de diâmetros,a uma temperatura suficiente para fundir o álcool estearílico e obeenato de glicerila. Cortar as fitas em comprimentos de váriosmm. Processar as seções resultantes do extrudado usando um moinhode alta-velocidade. Misturar o extrudado processado com o fosfatode cálcio dibásico restante e a celulose microcristalina.Adicionar o estearato de magnésio e misturar. Comprimir até umpeso alvo de 12 0 mg.
Exemplo 6
Contas de liberação controlada compreendendo3a-hidroxi-3P-metoximetil-21- (1' -imidazolil) -5a-pregnan-20-ona
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Etapa 1. Dissolver a 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona em 563 mL de água em umrecipiente usando um misturador. Então, dissolver o Opadry Clearnesta solução. Em um leito fluido de 1 kg, pulverizar a soluçãoacima nas contas NuPariel a aproximadamente 10 mL/minuto em umatemperatura de entrada de aproximadamente 40°C.
Etapa 2. Dispersar o citrato de trietila e talcona água, então adicionar a dispersão de Eudragit L3 0D usando ummisturador. Quando disperso, pulverizar esta dispersão nas contascarregadas com medicamento da Etapa 1 em um leito fluido de 1 kg aaproximadamente 10 ml/minuto em uma temperatura de entrada deaproximadamente 40°C.
Exemplo 7
Para determinar o efeito geral e os parâmetrosfarmacocinéticos da composição farmacêutica de acordo com ainvenção, foi conduzido um estudo de escalonamento de dose única,randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em indivíduos dosexo masculino saudáveis. A composição farmacêutica de acordo coma presente invenção foi administrada como uma suspensão oral.
A seqüência de escalonamento de dose inicialantecipada é: 1, 3, 10, 30, 100, 300, 600 e 1000 mg.Adicionalmente, umã dose de 60 mg do agente ativo foi testada.
População de Teste, Critérios de Inclusão eExclusão.
Um número total de até 72 indivíduos em grupos de6 indivíduos foi incluído no estudo clínico de fase I nos EUA.
Os participantes do estudo foram selecionados deacordo com os critérios de inclusão e exclusão listados abaixo. Nogeral, indivíduos do sexo masculino, saudáveis, na faixa etária de21 a 45 anos, que revelaram um histórico de sono normal, sãoindivíduos adequados para o presente estudo.
Em especial, indivíduos foram selecionados deacordo com os seguintes critérios de inclusão:
Indivíduos do sexo masculino de 21 a 45 anos deidade.
• Com peso corporal variando de 40 a 100 kg eum índice de Massa Corporal (BMI) <30 kg/m2.
• Que são saudáveis conforme determinado porhistórico médico dentro da normalidade, exame físico, sinaisvitais, avaliações laboratoriais, eletrocardiograma de 12derivações (ECG), e ECG ambulatorial usando um monitor Holter porum período de 24 horas.
• Que dormiram 6,5-8,5 horas por noite nos 30dias anteriores à randomização. A rotina de sono noturno é entre21h3 0 e 12h00 por um mínimo de uma semana antes da entrada noestudo.
• Que assinaram o termo de consentimento livree esclarecido antes de iniciar os procedimentos específicos doprotocolo.
Indivíduos que foram retirados do presente estudoforam aqueles:
• Com qualquer histórico de anormalidadeclinicamente significativa do sono durante os últimos 6 meses.
· Com uma irregularidade significativa do sononos 30 dias anteriores à randomização, incluindo trabalho noturnoou em turnos.
• Que viajaram por >3 fusos horários nos 30dias anteriores à randomização.
• Com saturação de oxigênio (SpO2) <94%conforme medido por oximetria de pulso.
• Que cochilaram rotineiramente durante o dia(>15 minutos) nos 30 dias anteriores à randomização.
• Com qualquer histórico de hipersensibilidadea medicamentos psicotrópicos, ou hipnóticos.
• Com qualquer histórico de transtornospsiquiátricos tais como psicose, transtorno obsessivo-compulsivo,depressão importante ou distúrbios de ansiedade/síndrome dopânico.
• Com um histórico ou qualquer condição atualque possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ouexcreção do medicamento.
· Que usaram quaisquer hipnóticos ou auxiliarespara o sono, incluindo melatonina, dentro de 3 0 dias antes darandomização.
• Com um histórico de abuso de drogas ouálcool.
· Com um histórico de ataques, ou lesõesfechadas na cabeça no último ano.
• Com um histórico de tabagismo ou uso deprodutos contendo nicotina dentro dos últimos três meses.
• Que consumiram bebidas alcoólicas dentro dasquarenta e oito (48) horas anteriores à randomização.
• Que consumiram rotineiramente >5 copos dechá, café ou refrigerante diariamente nos 3 0 dias que antecederama randomização.
• Que consumiram alimentos ou bebidas contendocafeína até 3 dias antes da administração.
• Com doença clinicamente significativa duranteos 30 dias anteriores à randomização.
• Que usaram qualquer medicamento, incluindomedicamentos com prescrição e sem prescrição, quaisquer vitaminase/ou suplementos minerais que excedam 3 00% dos Valores Diários,suco de toranja e Erva-de-São-João nos sete (7) dias queantecederam a randomização.
• Que se recusaram em abster-se de alimentosdez (10) horas antes da administração e quatro (4) horas após aadministração do medicamento, e que se recusaram em abster-se deálcool, cafeína ou alimento ou bebida contendo xantina durantetodo o estudo.
• Que participaram de um estudo clínico nos 30dias que antecederam a randomização.
• Que doaram sangue ou produtos do sangue nos30 dias que antecederam a randomização.
• Que tiveram resultados positivos de exames demedicamento na urina, cotinina na urina, álcool no sangue, HBsAg,HBsAb (a menos que o indivíduo tenha sido imunizado), anti-HCV, ouanti-HIV.
• Com uma latência de sono >3 0 minutos, oueficiência do sono <85% ou >95%, conforme indicado pelo registrodo sono do Dia -7 ao Dia -1, ou por actigrafia na noite do Dia -1(primeira noite após entrada).Desvios mínimos dos critérios de inclusão ouexclusão são permitidos somente mediante aprovação especial domonitor médico do Patrocinador antes da entrada do indivíduo noestudo.
Desenho do Estudo:
O estudo é desenhado como um estudo deescalonamento de dose única, randomizado, duplo-cego, controladopor placebo, em indivíduos do sexo masculino adultos e saudáveis.
O estudo será conduzido em coortes de 6indivíduos, 4 dos quais serão randomizados para receber omedicamento ativo e 2 dos quais receberão placebo. Até 12 grupospodem ser estudados.
A seqüência de escalonamento de dose inicialprevista é: 1, 3, .10, 30, 100, 300, 600 e 1000 mg. Esta seqüênciapode ser mudada, se indicado, com base nos seguintes princípios:1) Um grupo de indivíduos adicional em um nível de dose préviopode ser estudado para aumentar a observação clínica; 2) A reduçãoda proporção de escalonamento para uma coorte subseqüente,incluindo estudo de uma dose menor que a dose máxima precedente; e3) Um nível de dose pode ser administrado com alimento (porexemplo, refeição com alto teor de gordura) para determinar ainfluência de alimento na biodisponibilidade. Quando administradacom alimento, a dose não será maior que 1/10 da dose bem toleradapreviamente administrada em condições de jejum. Os critérios paraescalonamento de dose são: segurança, tolerabilidade, e dadosfarmacocinéticos disponíveis após a administração do medicamentodo estudo para cada coorte.
O escalonamento da dose continuará até atoxicidade de limitação da dose ser encontrada ou até a dosemáxima ser atingida.
Basicamente, o estudo é desenhado nas fases a seguir:
· Triagem
• Período Basal
• Período de Tratamento
O período de triagem pode durar até 28 dias antesda randomização. Durante este período, indivíduos serão avaliadospara elegibilidade ao estudo e para manter um registro do sonodurante seis noites consecutivas antes da admissão na unidade doestudo.
As avaliações a seguir serão realizadas noPeríodo de Triagem após o indivíduo assinar um termo deconsentimento livre e esclarecido no Dia -7, ou antes do Dia -7.
• Histórico Médico
• Exame Físico
• Sinais Vitais
• Saturação de oxigênio medida por oximetria depulso no dedo.
• Avaliações laboratoriais
• ECG de 12 derivações convencional
• ECG de 24 horas com um monitor Holter ou umGravador Digital H-12.
Critérios de Inclusão e Exclusão
Durante o período de 24 horas em que osindivíduos estiverem usando o Holter ou Gravador Digital H-12,eles ficarão impedidos de fazer atividades ou exercícios físicosvigorosos.
As avaliações laboratoriais mencionadas acimaincluem: Hematologia, bioquímica sérica, testes de funçãohepática, sorologia para HBsAgi HBsAbi anti-HCV, e anti-HIV,urinálise, álcool no sangue, e exploração de medicamento/cotininana urina.
Uma avaliação preliminar da elegibilidade doindivíduo será realizada com base nos critérios de inclusão eexclusão especificados acima e nos resultados dos exames acima.
O Período Basal é da entrada na noite do Dia -2até imediatamente antes da primeira medição pré-dose no Dia 1.Durante este período, os indivíduos ficarão na instalação doestudo e serão avaliados adicionalmente quanto a sua elegibilidadeatravés do histórico médico atualizado, exame físico, sinaisvitais, oximetria de pulso, testes laboratoriais, exploração demedicamentos, ECG de 24 horas, EEG de 24 horas, actigrafianoturna, e treinamento de CCT (Teste Cognitivo Computadorizado) ede SSS (Escala de Sono de Stanford). Seus registros de sono do Dia-1 serão completados e analisados na manhã do Dia 1. Os indivíduosque atenderem aos critérios de entrada serão randomizados ao finaldo Período Basal.
O período Basal iniciará na admissão à unidade doestudo na noite do Dia -2 e terminará imediatamente antes daprimeira medição pré-dose no Dia 1.
Os indivíduos serão admitidos na unidade doestudo no Dia -2 e ficarão confinados na instalação até o Dia 3 doestudo (4 noites e 5 dias). As refeições e lanches serão providospelo centro do estudo. Não é permitido aos indivíduos entrarem comnenhum alimento ou bebida na instalação do estudo. Não serãopermitidos toranja, suco de toranja, nenhum alimento ou bebidacontendo álcool, cafeína ou xantina (incluindo chocolate) durantetodo o período de permanência. Não serão permitidos cigarros oumedicamentos diferentes do medicamento do estudo, incluindomedicamentos sem prescrição e fitoterápicos, tais como Erva-de-São-João. Se qualquer medicamento for usado durante o períodobasal, mesmo para tratar um evento adverso, o indivíduo seráretirado do estudo.
Os sinais vitais e SpO2 Basais serão medidos naposição de supino a aproximadamente -24, -23,75, -23,5, -23,22,5, -22, -21, -20, -19, -18, -16, -14 e -12 horas antes da doseapós os indivíduos terem descansado na posição de supino por 3minutos.
Além disso, serão realizados ECGs de 12derivações convencionais e EEG com SpO2.
Triagens de álcool no sangue,medicamento/cotinina na urina e testes laboratoriais (hematologia,bioquímica sérica, testes de função hepática, e urinálise, etc.)serão realizadas. Os registros de sono dos indivíduos para osúltimos 6 dias serão analisados para elegibilidade.
O período de tratamento será de até 5 dias. Namanhã do dia da administração, os indivíduos serão randomizadospara receberem uma dose oral do medicamento ativo do estudo ou deplacebo. Os indivíduos serão monitorados cuidadosamente quanto àsegurança, e serão testados com o uso de várias mediçõesfarmacodinâmicas durante esta fase. Por exemplo, amostras desangue e urina serão coletadas para determinação da concentraçãodo agente ativo e seus metabólitos.
A Fase Duplo-Cega se inicia cora a coleta daprimeira medição de pré-dose no Dia 1 e continua até o Final doEstudo no Dia 5.
Medições de sinais vitais, oximetria de pulso eECG de pré-dose serão realizadas na ordem acima dentro de 30minutos antes da administração. Adicionalmente, amostra de sanguee testes laboratoriais pré-dose (hematologia, bioquímica sérica,testes de função hepática, e urinálise) serão coletados após ossinais vitais, SpO2 e ECG terem sido medidos.
Subseqüentemente, SSS (Escala de Sono deStanford) e CCT (Testes Cognitivos Computadorizados) pré-administração serão realizados após a coleta de amostra de sanguepré-dose. SSS será realizado primeiro, então, CCT será realizadona seguinte seqüência: Tempo de Reação simples. Tempo de Reação deEscolha, e então Vigilância de Dígito.
Após a administração, os sinais vitais e SpO2serão medidos em 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12,24, 30, 36, 48, 60, 72, 84 horas após a administração, e ao Finaldo Estudo, que é 96 horas após a administração.
Amostras farmacocinéticas serão analisadas apóscada coorte para examinar a extensão da exposição ao medicamento.Amostras de sangue serão coletadas para determinação do agenteativo, seus metabólitos, e substância relacionada nos temposavaliados a seguir: 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10,12,24, 30, 36, 48, 60, 72, 84 horas após a administração, e ao Finaldo Estudo. Até 5 amostragens adicionais de sangue após aadministração podem ser realizadas e/ou o tempo dos parâmetrosfarmacocinéticos pode ser alterado se indicado após análise dasamostras de sangue de coortes anteriores. As amostras serãocoletadas depois que os sinais vitais, oximetria de pulso e ECGforem obtidos.
Amostras farmacocinéticas foram tomadas dacomposição farmacêutica de acordo com a presente invençãocompreendendo 1 mg, 3 mg, 10 mg, 30 mg e 60 mg de 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona. Aconcentração plasmática média dos indivíduos analisados é providana Tabela II.
Tabela II
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Adicionalmente, testes laboratoriais(hematologia, bioquímica sérica, testes de função hepática, eurinálise) serão realizados 24 e 48 horas após a administração eao Final do Estudo.
A avaliação farmacodinâmica usando SSS e CCT serárealizada (com a mesma ordem da pré-administração) a 0,5, 1, 1,5,2/ 3, 4, 5, 6, 8, 10, e 12 horas após a administração, apósavaliação dos sinais vitais, oximetria, e coleta de amostrafarmacocinética. SSS será realizado antes do CCT.
Durante o estudo, as refeições serão providas emhorários predeterminados e, se necessário, o Investigador podedecidir excluir certa(s) refeição(ões) de um indivíduo, dependendodo grau de sedação no momento daquela refeição.
Os indivíduos podem deixar as instalações após osprocedimentos de 48 horas estarem completos, e retornar àinstalação para procedimentos subseqüentes (medições de sinaisvitais e coleta de sangue) em horários especificados. Pode sersolicitado que os indivíduos permaneçam confinados no local doestudo a critério do Investigador devido a qualquer evento adversoou por outras razões relativas à segurança.Avaliações do Final do Estudo serão realizadas 96horas após a administração ou no momento da descontinuaçãoantecipada. Elas incluirão sinais vitais (pressão sangüínea,pulsação, taxa respiratória e temperatura), oximetria de pulso,exame físico, ECG, testes laboratoriais (hematologia, bioquímicasérica, testes de função hepática e urinálise) e amostragem desangue farmacocinética.
Tendo agora descrito totalmente a presenteinvenção, será compreendido pelos técnicos no assunto que a mesmapode ser realizada dentro de uma faixa ampla e equivalente decondições, formulações e outros parâmetros sem afetar o escopo dainvenção ou qualquer configuração da mesma. Todas as patentes epublicações aqui citadas são totalmente aqui incorporadas porreferência na íntegra.

Claims (8)

1. Composição farmacêutica, compreendendo 3a-hidroxi-3p-metoximetil-21- (1' -imidazolil) -5a-pregnan-20-ona ouum sal farmaceuticamente aceitável ou solvato da mesma, e um oumais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada pelofato de que a composição provê níveis plasmáticos em estadoestável de 3a-hidroxi-3P-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona em uma faixa de aproximadamente 5 ng/mL aaproximadamente 500 ng/mL.
2. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição provêníveis plasmáticos em estado estável de 3a-hidroxi-3p-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona em uma faixa deaproximadamente 50 ng/mL a aproximadamente 500 ng/mL, deaproximadamente 50 ng/mL a aproximadamente 400 ng/mL, deaproximadamente 50 ng/mL a aproximadamente 3 25 ng/mL, deaproximadamente 50 ng/mL a aproximadamente 100 ng/mL ou deaproximadamente 100 ng/mL a aproximadamente 250 ng/mL.
3. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição provêníveis plasmáticos em estado estável de 3a-hidroxi-3p-metoximetil-21-(11-imidazolil)-5a-pregnan-20-ona em uma faixa deaproximadamente 50 ng/mL a aproximadamente 250 ng/mL.
4. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a composiçãofarmacêutica compreende de aproximadamente 2 0 mg a aproximadamente 40 mg, preferivelmente aproximadamente 30 mg, de 3a-hidroxi-- 3B-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-2 0-ona.
5. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composiçãofarmacêutica é adequada para administração oral.
6. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição provêos níveis plasmáticos em estado estável de 3a-hidroxi-- 3B-metoximetil-21-(1'-imidazolil)-5a-pregnan-2 0-ona por um períodode aproximadamente 12 horas a aproximadamente 24 horas após aadministração.
7. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a composiçãofarmacêutica está na forma de um comprimido de matriz hidrofílica,de multiparticulados extrudados por fusão encapsulados, umcomprimido de matriz hidrofóbica, contas controladas ougranulações extrudadas por fusão.
8. Método de tratamento de um paciente emnecessidade de tratamento para distúrbio de ansiedadegeneralizada, síndrome do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo,transtorno de estresse pós-traumático, distúrbio de ansiedadesocial, depressão, alcoolismo e/ou dependência de álcool, tensãopré-menstrual, síndrome pré-menstrual ou transtorno disfórico pré-menstrual, caracterizado por compreender a administração aoreferido paciente da composição farmacêutica de qualquer uma dasreivindicações 1-7.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3572417B1 (en) 2011-10-14 2025-12-17 Sage Therapeutics, LLC 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
US9725481B2 (en) 2013-04-17 2017-08-08 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
EP2986624B1 (en) 2013-04-17 2020-03-25 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids for methods of treatment
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
KR102396328B1 (ko) 2013-04-17 2022-05-10 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-노르 c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법
SI3021852T1 (sl) 2013-07-19 2021-07-30 Sage Therapeutics, Inc. Nevroaktivni steroidi, sestavki in uporabe le-teh
AU2014308621C1 (en) 2013-08-23 2022-01-06 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
US10246482B2 (en) 2014-06-18 2019-04-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
ME03809B (me) 2014-10-16 2021-04-20 Sage Therapeutics Inc KOMPOZICIJE I POSTUPCI ZA LEČENJE POREMEĆAJA CNS-a
CN117024501A (zh) * 2014-10-16 2023-11-10 萨奇治疗股份有限公司 靶向cns障碍的组合物和方法
WO2016082789A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
RS61530B1 (sr) 2015-01-26 2021-04-29 Sage Therapeutics Inc Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns
EP4155314A1 (en) 2015-02-20 2023-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
MA45599A (fr) 2016-07-11 2019-05-15 Sage Therapeutics Inc Stéroïdes neuroactifs substitués en c17, c20 et c21 et leurs procédés d'utilisation
WO2018013615A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Sage Therapeutics, Inc. C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use
WO2019051264A1 (en) * 2017-09-07 2019-03-14 Sage Therapeutics, Inc. NEUROACTIVE STEROIDS AND METHODS OF USE
US10562930B1 (en) 2018-08-31 2020-02-18 Praxis Precision Medicines, Inc. Salts and crystal forms of GABAA positive allosteric modulator
MX2021006985A (es) * 2018-12-14 2021-09-08 Praxis Prec Medicines Inc Metodos para el tratamiento de la depresión.
MX2021007142A (es) * 2018-12-17 2021-08-11 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
US20220125803A1 (en) * 2019-03-04 2022-04-28 Praxis Precision Medicines, Inc. Methods for the treatment of perimenopause and menopause
SG11202112391UA (en) 2019-05-31 2021-12-30 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroids and compositions thereof
JP2022552808A (ja) * 2019-10-02 2022-12-20 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド Ｇａｂａ－ａ受容体陽性アロステリック調節因子と、ｎｍｄａ拮抗薬、ｎｍｄａ陰性アロステリック調節因子、またはｎｍｄａ部分作動薬との組み合わせ
WO2021168106A1 (en) * 2020-02-18 2021-08-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Deuterated neurosteroid
EP4294819A4 (en) 2021-02-18 2024-12-18 Praxis Precision Medicines, Inc. GABA-A POSITIVE ALLOSTERIC MODULATOR HEMI-CITRATE SALTS AND CORRESPONDING CRYSTALLINE FORM
WO2022177718A1 (en) 2021-02-18 2022-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Use of neuroactive steroid for treatment of sexual dysfunction
EP4329751A4 (en) * 2021-04-26 2025-03-19 Praxis Precision Medicines, Inc. Methods of treatment with neuroactive steroids
WO2023159035A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids for treatment of cns-related disorders
WO2023159094A2 (en) * 2022-02-16 2023-08-24 Praxis Precision Medicines, Inc. PROCESS OF MAKING 3α-HYDROXY-3β-METHOXYMETHYL-21-(1'- IMIDAZOLYL)-5α-PREGNAN-20-ONE
WO2023164386A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids for treatment of gastrointestinal diseases or conditions
JP7817300B2 (ja) * 2023-02-14 2026-02-18 沢井製薬株式会社 コーティング顆粒、コーティング顆粒を含む製剤及びそれらの製造方法
WO2025059464A1 (en) * 2023-09-15 2025-03-20 Praxis Precision Medicines, Inc. Determining effect of a drug based on brain activity and a trained machine learning model

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2535202B1 (fr) * 1982-11-03 1985-08-09 Fabre Sa Pierre Comprimes de theophylline a liberation controlee et leur procede de fabrication
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4884909A (en) 1986-12-25 1989-12-05 Canon Kabushiki Kaisha Recording apparatus
ES2296594T3 (es) * 1994-02-14 2008-05-01 Euro-Celtique S.A. Androstanos y pregnanos para la modulacion alosterica del receptor de gaba.
US5939545A (en) 1994-02-14 1999-08-17 Cocensys, Inc. Method, compositions, and compounds for allosteric modulation of the gaba receptor by members of the androstane and pregnane series
US5478572A (en) * 1994-09-06 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Co. Gepirone dosage form
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US7083808B2 (en) * 1998-12-17 2006-08-01 Euro-Celtique S.A. Controlled/modified release oral methylphenidate formulations
UA73736C2 (en) * 1999-04-29 2005-09-15 Euro Celtic S A Method for alleviating or preventing insomnia and inducing anesthesia
CO5210862A1 (es) * 1999-09-15 2002-10-30 Alza Corp Formas de dosificacion y metodos para proporcionar efectiva terapia de reboxetina con dosificacion de una vez al dia
US6080736A (en) * 1999-10-27 2000-06-27 Janus Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating and preventing anxiety and anxiety disorders using optically pure (R) tofisopam
GB0218876D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20060074059A1 (en) * 2004-08-26 2006-04-06 Goliber Philip A Isomorphic crystalline habits of 3alpha-hydroxy-21-(1'-imidazolyl)-3beta-methoxymethyl-5alpha-pregnane-20-one

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