BRPI0612922A2 - princìpio farmacêutico ativo canabinóide para formas farmacêuticas aperfeiçoadas - Google Patents

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Abstract

PRINCìPIO FARMACEUTICO ATIVO CANABINóIDE PARA FORMAS FARMACêUTICAS APERFEIçOADAS. São reveladas composições farmacêuticas compreendendo o princípio farmacêutico ativo canabinóide, trans-(±)-<30>^9^-tetrahidrocanabinol cristalino e formulações destes. A invenção também refere-se a métodos para o tratamento ou prevenção de uma Condição, por exemplo, dor, compreendendo a administração a um paciente necessitado de uma quantidade eficaz de trans-(±)-<30>^9^-tetrahidrocanabinol cristalino. Em configurações específicas, o trans-(±)-<30>^9^-tetrahidrocanabinol cristalino administrado de acordo com os métodos para o tratamento ou prevenção de uma Condição, por exemplo, dor, pode ter uma pureza de pelo menos aproximadamente 98% com base no peso total de canabinóides.

Description

"PRINCÍPIO FARMACÊUTICO ATIVO CANABINÓIDE PARAFORMAS FARMACÊUTICAS APERFEIÇOADAS"
1. Campo da invenção
A presente invenção refere-se a um novo princípiofarmacêutico ativo canabinóide compreendendo trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino. A presente invenção refere-seainda a composições farmacêuticas e formas farmacêuticasaperfeiçoadas que são formadas com trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino. A presente invenção refere-setambém a métodos para o tratamento ou prevenção de uma Condição,por exemplo, entre outras, dor, emese, perda de apetite ou perdade peso compreendendo a administração de uma forma farmacêutica dapresente invenção a um paciente que necessita deste tratamento ouprevenção.
2 . Histórico da invenção
Em 1997, os Institutos Nacionais de Saúdepublicaram um relatório preparado por um grupo ad hoc deespecialistas que resumiu os dados científicos disponíveisreferentes às aplicações terapêuticas para a maconha ("Workshop onthe Medicai Utility of Marijuana",http://www.nih.gov/news/medmarijuana/MedicalMarijuana.htm) . Esserelatório incluiu uma recomendação de que os NIH deve considerar oapoio à pesquisa sobre o uso em potencial da maconha nas seguintesindicações clínicas: estímulo do apetite/caquexia, náusea e vômitoapós a terapia contra o câncer, distúrbios neurológicos e motores,dor e glaucoma. Em 1999, foi publicado um segundo relatório("Marijuana and Medicine, Assessing the Science Base", Janet E.Joy, Stanley J. Watson, Jr., e John A. Benson, Jr., Editors;Institute of Medicine, 1$99, National Academy Press, WashingtonD.C. (http://books.nap.edu/catalog/6376.html)), que forneceu umarevisão dos reais e potenciais usos terapêuticos dos canabinóides.O último relatório identificou outras condições para as quais otrans-(-) -A9-tetrahidrocanabinol poderia ser útil, incluindo dorsomática, dor crônica, dor neuropática, inflamação, espasticidademuscular incluindo aquelas associadas à lesão da coluna vertebrale esclerose múltipla, distúrbios motores incluindo distonia, malde Parkinson, doença de Huntington e síndrome de Tourette,enxaqueca, epilepsia e mal de Alzheimer. Além de identificar essasaplicações clínicas da maconha e/ou trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol, esse relatório enfatizou a necessidade desistemas de aplicação de canabinóide que sejam confiáveis,seguros, de início rápido e sem a necessidade do ato de fumar.
Subseqüentemente, houve diversos relatos naliteratura que documentaram a utilidade terapêutica de trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol, que é o produto natural ativo encontradona maconha. A Patente Norte-Americana N2 6,713,048 B2 revela umacompilação de referências, bem como um resumo dos dados fornecidosnessas referências sobre o uso de A9-THC para o tratamento deanorexia e caquexia associadas à AIDS, náusea e emese devido àquimioterapia para tratamento de câncer, dor decorrente de câncerem estágio avançado, espasticidade relacionada à esclerosemúltipla e lesão da coluna vertebral, e glaucoma. 0 termo "THC"tem sido utilizado na literatura para referir-se ao materialopticamente ativo, insolúvel em água, lipofílico e resinosoidentificado como A9-THC ou A1-THC, dependendo se o sistema denumeração se baseia naquele utilizado para compostos de piran oumonoterpinióide, respectivamente (Agurell et al., eds. TheCannabinoids: Chemical, Pharmacologic, and Therapeutic Aspects:New York, Academic Press (1984); Agurell et al., Pharmaeol. Rev3_8 (1) : 21-43 (1986); Mechoulam ed. , Marijuana : Chemistry,Pharmaeology, Metabolism and Clinicai Effects, New York: AeademiePress (1973) ; Mechoulam, Pharmacol Biochem Behav 4JD(3) : 461-464(1991)).
Em particular, (-)-6a,10a-trans-A9-tetrahidrocanabinol (a saber, "trans-(-)-A9-THC") foi identificadocomo o componente principal responsável pelos efeitos antieméticosassociados com a maconha (S.E. Sallen et al. , N. Engl. J. Med.302:135 (1980); A. E. Chang et al. , Câncer 47:1746 (1981); e D.S.Pôster et al., J. Am. Med. Asso. 245:2047 (1981)). Esse composto,a saber, trans-(-)-A9-THC, foi relatado como sendo útil como umantiémetico para aliviar náusea e vômito em pacientes que recebemquimioterapia para tratamento de câncer e para estimular o ganhode peso em pacientes que sofrem de infecção sintomática pelo HIV(vide Patente Norte-Americana N5 6,703,418 B2 para Plasse) .
Embora tanto o trans-(-)-A9-THC (ou seja, oproduto natural) como seu isômero óptico trans-(+)-A9-THC (ouseja, os enantiômeros trans-(-)- e trans-(+)-, respectivamente, detrans-(±)-A9-THC) , sejam relatados como sendo úteis no tratamentoda dor, o enantiômero trans-(-) -A9-THC foi identificado como omais potente dos dois enantiômeros {vide, por exemplo, G. Jones etal., Biochem. Pharmacol. 23:439 (1974); S.H. Roth, Can. J.Physiol. Pharmacol. 56:968 (1978); B.R. Martin et al. , LifeSciences 29:565 (1981); M. Reichman et al. , Mol. Pharmacol. 34:823(1988); e Μ. Reichman et al. , Mol. Pharmacol. 40:547 (1991)). Naverdade, uma publicação mais recente avaliou que a atividadefarmacológica atribuída ao trans-(+)-A9-THC em relatosanteriormente publicados provavelmente representa a presença debaixos níveis de trans-(-)-A9-THC nos materiais testados. Naverdade, quando suficientemente purificado, o trans-(+)-A9-THCexibe aproximadamente apenas 1% da atividade do enantiômero trans-(-) -A9-THC (Mechoulam et. al., Pharmacol Biochem Behav 40 (3) :461-464 (1991)).
O trans-(-)-A9-THC purificado é um materialresinoso espesso e viscoso que foi comparado à seiva do pinheiro eao cimento de borracha. Esse material é quimicamente instável àluz, oxigênio e calor. Conseqüentemente, o trans-(-)-A9-THC éextremamente difícil de formular e não é facilmente adaptado paraincorporação às formas farmacêuticas padrão geralmente disponíveispara outros compostos farmacêuticos sólidos.
O trans-(-)-A9-THC sintético (ou seja,"dronabinol") , que é atualmente comercializado como Marinol® pelaUnimed Pharmaceuticals, Inc., está disponível nas potências de2,5, 5 e 10 mg. 0 trans-(-)-A9-THC do Marinol® é formulado como umasolução em óleo de gergelim, que é distribuído em cápsulas degelatina. Essa forma de trans-(-)-A9-THC administrada por via oralestá sujeita ao metabolismo de primeira passagem no fígado, éabsorvida de forma relativamente lenta e apresenta um inícioretardado da atividade farmacológica de meia hora a duas horas. Emcontraste, a aplicação do material ativo, trans-(-)-A9-THC, porinalação (por exemplo, fumando) geralmente resulta em um início daatividade farmacológica em 10 minutos de administração ("Workshopon the Medicai Utility of Marijuana",(http://www.nih.gov/news/medmarijuana/MedicalMarijuana.htm) ; aPatente Norte-Americana N2 6,713,048 B2, a saber, Tabela 2 ereferências aqui citadas). No entanto, a aplicação de trans-(-)-A9-THC por cigarro não é preferencial devido aos riscos inerentesdo fumo (a saber, enfisema e câncer de pulmão) , bem como acomposição indefinida de plantas utilizadas para preparar oscigarros de maconha (vide, por exemplo, "Marijuana and Medicine,Assessing the Science Base", Janet E. Joy, Stanley J. Watson, Jr.,e John A. Benson, Jr., Editors; Institute of Medicine, 1999,National Academy Press, Washington D.C.). Devido a esses aspectos,a técnica é relativamente repleta de tentativas de proverformulações aperfeiçoadas terapeuticamente eficazes de trans-(-)-A9-THC.
A Patente Norte-Americana N2 6,328,992 descreveum sistema de aplicação transdérmica para compostos canabinóidesno qual o composto ativo é formulado como uma misturacompreendendo um veículo e um intensificador de permeação. Deacordo com a patente '992, os veículos adequados podem incluirborracha natural, materiais viscoelásticos semi-sólidos,hidrogéis, polímeros termoplásticos, elastômeros e elastômerostermoplásticos, ou um óleo selecionado do grupo consistindo emóleos minerais, óleos vegetais, óleos de peixe, óleos animais,tetracloreto de carbono, soluções etanólicas de resinas e misturasde pirahexil. Os intensificadores de permeação das formulações dapatente x 992 incluem surfactantes ou solventes não iônicos, asaber, ésteres de glicerol, ésteres de poliglicerol, ésteres deácido graxo de alquila, ésteres de sorbitan etoxilado, etoxiladosde álcool, etoxilados de lanolina, ésteres metílicos graxosetoxilados e alcanolamidas.
A Patente Norte-Americana N5 6,383,513 descreveuma composição canabinóide para aplicação nasal. O material ativoda patente »513 é formulado em um "sistema de aplicação bifásica",por exemplo, uma emulsão de óleo em água. O sistema de aplicaçãobifásica é preparado pela combinação da droga com um óleo e umemulsif icante para prover uma fase oleosa, que é entãovigorosamente misturada com uma fase aquosa contendo umestabilizante. 0 óleo é preferencialmente um óleo vegetal, porexemplo, azeite de oliva, óleo de gergelim, óleo de rícino, óleode semente de algodão ou óleo de soja, ao passo que oemulsif icante pode ser, por exemplo, um copolímero depolioxietileno em bloco. A patente »513 também descreve a formaçãode "complexos hóspede-hospedeiro" compreendendo um canabinóide eum agente solubilizante, por exemplo, ciclodextrina, no qual adroga está contida em uma cavidade no agente solubilizante. Deacordo com a patente »513, por exemplo, complexos hóspede-hospedeiro podem ser liofilizados para prover um material em póque pode ser incorporado nas emulsões descritas ou aplicadoutilizando um dispositivo insuflador.
A Patente Norte-Americana N- 6,713,048 descreveum inalador dosimetrado de solução de A9-THC contendo umacomposição compreendendo um propelente de hidrofluoralcano e Δ9-THC. Os propelentes adequados incluem 1,1,1,2-tetrafluoretano e1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano. Além disso, as formulações dapatente »048 podem incluir um solvente orgânico, por exemplo,etanol, para solubilizar o A9-THC. 0 A9-THC da patente ' 048 édescrito como a substância medicamentosa resinosafarmaceuticamente pura e não-ionizada (6aR-trans)-6a,7,8,IOa-tetrahidro-6 , 6, 9-trimetil-3 -pentil-6H-dibenzo [b, d] -piran-l-ol.
A Patente Norte-Americana N2 6,730,330 B2descreve uma formulação farmacêutica para administraçãotransmucosa, compreendendo tetrahidrocanabinol, canabidiol e umsolubilizante canabinóide de "auto-emulsificação", por exemplo,monooleato de glicerol, monoestearato de glicerol, triglicerídeode cadeia média, óleo de rícino polietoxilado, éter depolioxietileno alquil, éter de polioxietileno, éster de ácidograxo de polioxietileno, estearato de polioxietileno ou um ésterde sorbitan.
A Patente Norte-Americana N2 6,747,058 descreveuma composição para terapia inalatória na qual o A9-THC éformulado em um solvente semi-aquoso compreendendo uma razãovolumétrica "sensatamente selecionada" entre álcool, água e umglicol farmaceuticamente aceitável de, por exemplo, 35:10:55 (v/v)etanol:água:propilenoglicol.
0 Pedido Publicado de Patente Norte-Americana N22003/0229027 Al descreve uma formulação na qual um compostocanabinóide é incorporado em um copo de açúcar ou um copo deaçúcar e álcool. De acordo com a publicação 4027, um compostocanabinóide natural é dissolvido em um solvente orgânico solúvelem água, ao passo que o açúcar é dissolvido em água. As duassoluções são combinadas para formar uma mistura que é entãoliofilizada, seca por aspersão, seca a vácuo ou seca a partir deum fluido super-crítico. A liofilização provê um bolo poroso que,de acordo com a publicação '027, pode ser processado em um pó quepoderia ser utilizado para a formação de comprimidos ou paraadministração pulmonar.
O Pedido Publicado de Patente Norte-Americana N52004/0034108 Al descreve formulações farmacêuticas compreendendoum canabinóide, um solvente, e um co-solvente, que são úteis paraadministração utilizando uma bomba de aspersão. Solventes úteisdescritos na publicação x 108 incluem álcoois Ci-C4, incluindoetanol, que é o solvente preferido. Os co-solventes incluemglicóis, por exemplo, propilenoglicol, bem como álcoois de açúcar,ésteres de carbonato e hidrocarbonetos c1orados. A publicação '108observa que, para se obter o tamanho de partícula desejadoapropriado para administração como um aerossol utilizando umabomba de aspersão, a viscosidade das formulações reveladas éfundamental e, conseqüentemente, a faixa de trabalho desolvente:co-solvente é relativamente estreita.
O Pedido Publicado de Patente Norte-Americana N22004/0138293 Al descreve uma composição compreendendo uma soluçãoou suspensão de tetrahidrocanabinol e canabidiol. Os solventeslipofílicos ou veículos de suspensão adequados descritos pelapublicação >2 93 incluem triglicerídeos de cadeia média e/ou curta,glicerídeos parciais de cadeia média, álcoois graxospolietoxilados, ácidos graxos polietoxilados, triglicerídeos deácido graxo polietoxilados ou glicerídeos parciais, ésteres deácidos graxos com álcoois de baixo peso molecular, ésteresparciais de sorbitan com ácidos graxos, ésteres parciaispolietoxilados de sorbitan com ácidos graxos, ésteres parciais deaçúcares ou açúcares oligoméricos com ácidos graxos,polietilenoglicóis e misturas destes, bem como misturas doscompostos com gorduras, óleos e/ou ceras ou glicóis ou suspensõesem misturas de lecitinas e/ou óleos e/ou ceras. Na configuraçãodescrita no pedido '293, uma mistura de tetrahidrocanabinol ecanabidiol foi adicionada em uma mistura de mono- e di-glicerídeosde cadeia média de ácidos graxos C8-C12 e a solução obtida foidistribuída em cápsulas de gelatina mole.
O Pedido Publicado de Patente Norte-Americana N52004/0229939 Al descreve uma formulação sublingual compreendendotetrahidrocanabinol, etanol e um excipiente. De acordo com apublicação '939, essas formulações podem compreendertetrahidrocanabinol e etanol, bem como, em certas configurações,um ou mais dos seguintes: celulose microcristalina, glicolato deamido sódico, estearato de magnésio, sílica defumada, manitol,sacarose, lactose, sorbitol, lactitol, xilitol, bicarbonato desódio, carbonato de sódio, ácido cítricô, ácido tartárico e umsurfactante solúvel em água. Em uma configuração particular, otetrahidrocanabinol foi dissolvido em etanol e a soluçãoresultante foi combinada com manitol para prover uma misturagranular. Outros excipientes sólidos foram adicionados à misturagranular, que foi então seca para formar um pó que poderia serprensado em comprimidos.
Conforme indicado na técnica, é difícil formularcomposições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo trans-(-)-A9-THC devido à natureza espessa e viscosa do material e suasensibilidade ao oxigênio, luz e calor. Conseqüentemente, mesmonos casos acima observados, as formulações de trans-(-)-A9-THC sãogeralmente instáveis e freqüentemente apresentam um prazo devalidade relativamente curto e/ou devem ser armazenadas em baixatemperatura (vide, por exemplo, US2003/0229027 e WO 02/096899) .
Assim, devido ao potencial terapêutico do trans-(-)-A9-THC e às dificuldades associadas à sua formulação, ficaevidente que há uma antiga necessidade de um princípiofarmacêutico ativo canabinóide aperfeiçoado e estável, que podeser utilizado para preparar formas farmacêuticas aperfeiçoadas deTHC para administração a pacientes que apresentam uma Condição quepode ser melhorada, tratada ou evitada com trans-(-)-A9-THC.
A citação de qualquer referência na Seção 2 destepedido não significa que a referência é técnica anterior aopedido.
3 · Sumário da Invenção
A presente invenção provê uma composiçãocompreendendo trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinol cristalino. Emdeterminadas configurações da composição, o trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino compreende trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol e trans-( + )-A9-tetrahidrocanabinol. Em outrasconfigurações da composição, o trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinolcristalino consiste essencialmente em trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol e trans- ( + )-A9-tetrahidrocanabinol. Em umaconfiguração particular, o trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinolcristalino compreende pelo menos 95% em peso de trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol com base na quantidade total de canabinóidesna composição. Em outros aspectos, o trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino compreende pelo menos 98% em peso,pelo menos 99%, pelo menos 99,5% ou pelo menos 99,9% em peso, detrans- (±) ^9-tetrahidrocanabinol com base na quantidade total decanabinóides na composição.
Em outras configurações da composição, o trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinol cristalino possui uma razão molar entretrans- (-) -Δ9-tetrahidrocanabinol e trans- ( + ) -Δ9-tetrahidrocanabinolem uma faixa de aproximadamente 0,8:1,2 a aproximadamente 1,2:0,8,ou de aproximadamente 0,9:1,1 a aproximadamente 1,1:0,9, ou deaproximadamente 0,95:1,05 a aproximadamente 1,05:0,95. Em umaconfiguração específica, o trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinolcristalino tem uma razão molar entre trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol e trans-( + )-A9-tetrahidrocanabinol deaproximadamente 1:1.
A presente invenção provê ainda uma composiçãofarmacêutica compreendendo trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinolcristalino e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em uma configuração preferida, o trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinolcristalino está presente na composição farmacêutica em umaquantidade terapeuticamente eficaz.
A presente invenção provê ainda uma formafarmacêutica compreendendo uma composição farmacêutica da presenteinvenção formulada em uma forma farmacêutica útil paraadministração a um mamífero e, particularmente, um pacientehumano. A forma farmacêutica pode ser adaptada para administraçãooral, administração transmucosa, administração transdérmica,administração intratecal, administração parenteral ouadministração por inalação. Em um aspecto particular dessaconfiguração, a forma farmacêutica é uma forma farmacêuticaunitária. Em determinadas configurações, a forma farmacêutica dapresente invenção compreende uma quantidade de trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino em uma faixa de aproximadamente0,05 mg a aproximadamente 200 mg, ou de aproximadamente 0,1 mg aaproximadamente 100 mg; ou de aproximadamente 0,5 mg aaproximadamente 75 mg; ou de aproximadamente 2 mg aaproximadamente 50 mg; ou de aproximadamente 5 mg aaproximadamente 25 mg. Em configurações específicas, a formafarmacêutica da presente invenção compreende aproximadamente 5 mg,aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 40mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente80 mg, aproximadamente 100 mg ou aproximadamente 200 mg de trans-(±) -A9-tetrahidrocanabinol cristalino.
As composições e formas farmacêuticas acimamencionadas são formuladas com trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinolcristalino e podem ou não compreender trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino no momento da administração.
A presente invenção refere-se também a um métodopara administrar trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinol a um pacientenecessitado, que compreende a mistura de uma quantidade eficaz detrans-(±)-A9-tetrahidrocanabinol cristalino e um veículofarmaceuticamente aceitável para prover uma composição, eadministração da composição ao paciente. Em um aspecto dessaconfiguração, a composição está na forma de uma solução, emulsão,gel ou suspensão. Em um outro aspecto dessa configuração, oveículo farmaceuticamente aceitável é um solvente e a composição éuma solução. Em um outro aspecto dessa configuração, a mistura e aadministração são realizadas pelo paciente, e, em certasconfigurações, a administração é realizada imediatamente após amistura do trans- (±) -Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino e de umveículo farmaceuticamente aceitável para prover a composição.
Em determinadas configurações, as composições eas formas farmacêuticas da presente invenção compreendem ou sãoformuladas com trans- (±) -A9-tetrahidrocanabinol cristalinopreparado por um processo que compreende permitir que o trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol e o trans-( + )-Δ9-tetrahidrocanabinolcristalizem juntos. Em uma configuração não limitativa, o processocompreende permitir que o trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol e otrans- ( + ) -Δ9-tetrahidrocanabinol cristalizem juntos a partir deuma primeira composição compreendendo trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol, trans-( + )-A9-tetrahidrocanabinol e umsolvente orgânico não polar para prover trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino. A primeira composição pode serobtida por qualquer processo conhecido na técnica. Por exemplo, aprimeira composição pode ser obtida por: (a) formação de umacomposição bifásica compreendendo (i) uma primeira fase orgânica,e (ii) uma fase alcoólica-caústica contendo o trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol e o trans-( + )-Δ9-tetrahidrocanabinol; (b)separação do trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol e do trans-( + )-Δ9-tetrahidrocanabinol da fase alcoólica-caústica; e (c) contato dotrans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol e do trans-( + )-Δ9-tetrahidrocanabinol da etapa (b) , com um solvente orgânico nãopolar para formar a primeira composição.
Alternativamente, a primeira composição pode serobtida por: (a) formação de uma composição bifásica compreendendo(i) uma primeira fase orgânica, e (ii) uma fase alcoólica-caústicacontendo trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol; (b) separação do trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol da fase alcoólica-caústica; e (c)contato do trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol da etapa (b) com otrans-( + )-A9-tetrahidrocanabinol e um solvente orgânico não polarpara formar a primeira composição.
Alternativamente, a primeira composição pode serobtida por: (a) formação de uma composição bifásica compreendendo(i) uma primeira fase orgânica, e (ii) uma fase alcoólica-caústicacontendo trans-( + )-A9-tetrahidrocanabinol; (b) separação do trans-( + )-A9-tetrahidrocanabinol da fase alcoólica-caústica; e (c)contato do trans-( + )-A9-tetrahidrocanabinol da etapa (b) com otrans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol e um solvente orgânico não polarpara formar a primeira composição.
Em outras configurações, as composições e formasfarmacêuticas da presente invenção compreendem ou são formuladascom trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinol cristalino, o trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino tendo sido preparado por umprocesso que compreende permitir que o trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol e o trans-(+)-A9-tetrahidrocanabinolcristalizem juntos a partir de uma primeira composição orgânicacompreendendo trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol, trans-( + )-Δ9-tetrahidrocanabinol e um solvente orgânico não polar para provertrans-(±)-A9-tetrahidrocanabinol cristalino. Aprimeira composiçãoorgânica pode ser obtida por qualquer processo conhecido natécnica. Por exemplo, em uma configuração, a primeira composiçãoorgânica pode ser obtida por: (a) formação de uma primeiracomposição bifásica compreendendo (i) uma primeira fase orgânicacompreendendo um primeiro solvente orgânico imiscível em água, e(ii) uma fase alcoólica-caústica contendo trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol e trans-( + )-A9-tetrahidrocanabinol, (b)separação da fase alcoólica-cáustica e contato da fase alcoólica-cáustica separada com ácido para prover uma fase alcoólica tratadacom ácido, (c) contato da fase alcoólica tratada com ácido com umsegundo solvente orgânico imiscível em água para formar umasegunda composição bifásica compreendendo (i) uma segunda faseorgânica compreendendo A9-THCi e (ii) uma fase alcoólica tratadacom ácido, (d) contato da segunda fase orgânica separada da etapa(c) com um solvente orgânico não polar para formar a primeiracomposição orgânica compreendendo A9-THC.
Alternativamente, o trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino pode ser preparado por um processoque compreende permitir que o trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol e otrans-( + )-A9-tetrahidrocanabinol cristalizem juntos a partir deuma segunda composição orgânica compreendendo trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol, trans-( + ) -A9-tetrahidrocanabinol e umsolvente orgânico não polar para prover trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino. A segunda composição orgânica podeser obtida por: (a) formação de uma primeira composição bifásicacompreendendo (i) uma primeira fase orgânica compreendendo umprimeiro solvente orgânico imiscível em água, e (ii) uma fasealcoólica-caústica contendo trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol; (b)contato da fase alcoólica-cáustica separada com ácido para proveruma fase alcoólica tratada com ácido, (c) contato da fasealcoólica tratada com ácido com um segundo solvente orgânicoimiscível em água para formar uma segunda composição bifásicacompreendendo (i) uma segunda fase orgânica compreendendo trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol e (ii) uma fase alcoólica tratada comácido, (d) adição de trans- ( + ) -Δ9-tetrahidrocanabinol à segundafase orgânica separada da etapa (c) preferencialmente em umaquantidade de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 1,25equivalente molar por equivalente molar de trans-(-)-A9-THC, e (e)contato da segunda fase orgânica da etapa (d) com um solventeorgânico não polar para formar a segunda composição orgânicacompreendendo A9-THC.
Alternativamente, a segunda composição orgânicapode ser obtida por: (a) formação de uma primeira composiçãobifásica compreendendo (i) uma primeira fase orgânicacompreendendo um primeiro solvente orgânico imiscível em água, e(ii) uma fase alcoólica-caústica contendo trans-( + )-A9-tetrahidrocanabinol; (b) contato da fase alcoólica-cáusticaseparada com ácido para prover uma fase alcoólica tratada comácido, (c) contato da fase alcoólica tratada com ácido com umsegundo solvente orgânico imiscível em água para formar umasegunda composição bifásica compreendendo (i) uma segunda faseorgânica compreendendo trans-( + )-A9-tetrahidrocanabinol e (ii) umafase alcoólica tratada com ácido, (d) adição de trans-(-)-A9-THC àsegunda fase orgânica separada da etapa (c) preferencialmente emuma quantidade de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 1,25equivalente molar por equivalente molar de trans-( + )-A9-THC, e (e)contato da segunda fase orgânica da etapa (d) com um solventeorgânico não polar para formar a segunda composição orgânicacompreendendo A9-THC.O trans- (±) -A9-tetrahidrocanabinol preparadoconforme aqui descrito pode ser recristalizado uma ou mais vezesde acordo com os métodos revelados, para prover trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino com uma pureza desejada de pelomenos 95%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 99,5% oupelo menos 99,9% em peso.
A presente invenção provê ainda um método paratratar uma Condição compreendendo a administração, a um mamíferonecessitado do referido tratamento e uma quantidade eficaz de umacomposição farmacêutica da presente invenção. Em diversos aspectosdessa configuração, a Condição é selecionada do grupo consistindoem dor, emese, perda de apetite e perda de peso. Em outrosaspectos dessa configuração, a Condição é selecionada do grupoconsistindo em caquexia, náusea e vômito (por exemplo, após aterapia para tratamento do câncer), glaucoma, neuralgia, dorsomática, dor crônica, dor neuropática, inflamação, distúrbiosneurológicos, espasticidade muscular (por exemplo, os casosassociados à lesão da coluna vertebral e esclerose múltipla), umdistúrbio motor (por exemplo, distonia, mal de Parkinson, doençade Huntington e síndrome de Tourette), enxaqueca, epilepsia e malde Alzheimer. Em outra configuração, a Condição é aterosclerose.
Em outra configuração, a Condição é trauma neurológico ou acidentevascular cerebral.
Em outra configuração, a presente invençãorefere-se a um método para preparar uma composição canabinóidecompreendendo o princípio farmacêutico ativo ("API") da presenteinvenção, o método compreendendo a mistura de trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino com um veículo ou excipientefarmaceuticamente aceitável. Em determinados aspectos dessaconfiguração, o trans- (±) -A9-tetrahidrocanabinol cristalinocompreende pelo menos 95%, ou pelo menos 98%, ou pelo menos 99%,ou pelo menos 99,5% em peso de trans-(±)-â9-tetrahidrocanabinolcom base na quantidade total de canabinóides na composição. Emdeterminadas configurações, a composição é formulada como umaforma farmacêutica, ou preferencialmente como uma formafarmacêutica unitária.
Em determinados aspectos dessa configuração, oveículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável é um pó ou outromaterial sólido. Em outra configuração não limitativa específica,a forma farmacêutica é um pó ou outra forma seca. Em um outroaspecto dessa configuração, o excipiente farmaceuticamenteaceitável é escolhido para prover uma forma farmacêuticacanabinóide que é uma suspensão, emulsão, gel ou solução. Em umaspecto não limitativo específico dessa configuração, a formafarmacêutica é uma emulsão, gel ou solução que é preparada nomomento em que a forma farmacêutica deve ser administrada aopaciente.
A presente invenção provê ainda composições emétodos adaptados para administração pulmonar de trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol a um mamífero. 0 método compreende depósito deuma composição canabinóide estável compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinolcristalino nos pulmões de um mamífero necessitado. Em umaconfiguração, a composição canabinóide é depositada nos pulmões domamífero por inalação. Em um aspecto dessa configuração, o trans-(±) -A9-tetrahidrocanabinol cristalino, opcionalmente misturado comum excipiente farmaceuticamente aceitável, está em uma formaselecionada do grupo consistindo em pós, grânulos,micropartículas, nanopartículas e misturas destes. Em determinadosaspectos dessa configuração, o excipiente farmaceuticamenteaceitável também está na forma selecionada do grupo consistindo empós, grânulos, micropartículas, nanopartículas e misturas destes.Em outros aspectos dessa configuração, o trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino compreende pelo menos 95%, pelomenos 98%, pelo menos 99%, ou pelo menos 99,5% em peso de trans-(±) - A9-tetrahidrocanabinol com base na quantidade total decanabinóides na composição. Em um outro aspecto dessaconfiguração, o trans- ( + ) -A9-tetrahidrocanabinol cristalino édistribuído aos pulmões do mamífero utilizando-se um dispositivomecânico adequado para administração pulmonar e capaz de depositaro trans- (±) -A9-tetrahidrocanabinol cristalino nos pulmões domamífero. O dispositivo mecânico pode ser, por exemplo,selecionado do grupo consistindo em um inalador de pó, um inaladorde dose unitária, um inalador dosimetrado, um nebulizador e umabomba de aspersão.
A presente invenção provê ainda métodos ecomposições adaptados para administração oral de trans-(+)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino a um mamífero.
A forma farmacêutica oral da presente invençãopode ser adaptada para liberação imediata utilizando a tecnologiade formulação farmacêutica padrão. Alternativamente, a formafarmacêutica oral pode ser adaptada para liberação controlada. Emdeterminadas configurações, a formulação de liberação controladacompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino e um material de liberaçãocontrolada. 0 material de liberação controlada pode serselecionado do grupo consistindo em polímeros hidrofóbicos,polímeros hidrofílicos, gomas, materiais derivados de proteína,ceras, laças e similares, bem como misturas destes. Emdeterminadas configurações, a formulação de liberação controladaprovê liberação prolongada e é adequado, por exemplo, paraadministração de 8 horas, 12 horas ou 24 horas em um pacientehumano. Em determinadas configurações, a forma farmacêutica oralde liberação controlada, após a administração a um pacientehumano, pode prover uma razao C24/Cjnax de aproximadamente 0,55 aaproximadamente 0,85, e um efeito terapêutico por pelo menos cercade 24 horas. Em um aspecto específico dessa configuração, a Cmax éuma concentração limiar subpsicotrópica.
Em uma configuração particular, a formafarmacêutica oral de liberação controlada adequada paraadministração de 24 horas a um paciente humano compreende umamatriz farmaceuticamente aceitável compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de trans-(±) -^9-tetrahidrocanabinolcristalino e um material de liberação controlada no qual a matrizcompreende diversas matrizes multiparticuladas. Em vários aspectosdessa configuração, as matrizes multiparticuladas são prensadasformando um comprimido, ou são dispostas em uma cápsulafarmaceuticamente aceitável, ou são dispostas em uma suspensão,emulsão, gel ou solução farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção provê ainda um processo parapreparar uma forma farmacêutica de liberação controlada sólidaoralmente disponível, o referido processo compreendendo a etapa deincorporar uma quantidade terapeuticamente eficaz de trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino em um material apropriado deliberação controlada. Esse material de liberação controlada podeser selecionado do grupo consistindo em polímeros hidrofóbicos,polímeros hidrofílicos, gomas, materiais derivados de proteína,ceras, laças e similares, bem como misturas destes, formação deuma formulação de matriz de liberação controlada. Em umaconfiguração particular, a referida forma farmacêutica, após aadministração oral a um paciente humano, provê uma razao C24 /Cmax deaproximadamente 0,55 a aproximadamente 0,85, e um efeitoterapêutico por pelo menos cerca de 24 horas.
A presente invenção provê ainda métodos ecomposições adaptados para administração transdérmica outransmucosa de trans- (±) -A9-tetrahidrocanabinol cristalino a ummamífero.
A presente invenção pode ser mais amplamentecompreendida por referência à seguinte descrição detalhada eexemplos ilustrativos que exemplificam configurações nãolimitativas da invenção.
4. Breve Descrição dos Desenhos
A FIG. 1 é uma ilustração gráfica do padrão dedifração de raios X em pó obtido mediante análise de uma amostrade trans- (±) -A9-THC cristalino preparada de acordo com os métodosda invenção.
A FIG. 2 é uma ilustração gráfica do cromatogramade HPLC obtido mediante análise de uma amostra de trans-(+)-A9-THCcristalino preparada de acordo com os métodos da invenção.
A FIG. 3 é uma ilustração gráfica dos dadosobtidos de uma análise por calorimetria de varredura diferencialdo trans- (±) - A9-THC cristalino preparado de acordo com os métodosda invenção.
A FIG. 4 é uma ilustração gráfica dos dadosobtidos de uma análise gravimétrica térmica de uma amostra detrans-(±)-A9-THC cristalino preparada de acordo com os métodos dainvenção.
As FIGS. 5A-5B ilustram o espectro Infravermelhopor Transformada de Fourier obtido mediante análise de uma amostrade trans- (±) -A9-THC cristalino preparada de acordo com os métodosda invenção. A FIG. 5A ilustra o espectro entre os números de onda500 cm"1 e 4000 cm"1, ao passo que a FIG. 5B ilustra o espectroentre os números de onda 600 cm"1 e 1700 cm"1.
As FIGS. 6A - 6D ilustram o espectro de 1H RMNobtido mediante análise de uma amostra de trans-(±)-A9-THCcristalino preparada de acordo com os métodos da invenção. A FIG.6A ilustra o espectro de 1H RMN entre 0 e 10 ppm; a FIG. 6Bilustra o espectro de 1H RMN entre 4,6 e 6,4 ppm; a FIG. 6Cilustra o espectro de 1H RMN entre 1,8 e 3,3 ppm; e a FIG. 6Dilustra o espectro de 1H RMN entre 0,8 e 3,3 ppm.
As FIGS. 7A - 7D ilustram o espectro de 13C RMNobtido mediante análise de uma amostra de trans-(±)-A9-THCcristalino preparada de acordo com os métodos da invenção. A FIG.6A ilustra o espectro 13C RMN entre 0 e 180 ppm; a FIG. 6B ilustrao espectro 13C RMN entre 105 e 155 ppm; a FIG. 6C ilustra oespectro 13C RMN entre 10 e 50 ppm; e a FIG. 6D ilustra o espectro13C RMN entre 72 e 82 ppm.
5. Descrição Detalhada da InvençãoO princípio farmacêutico ativo canabinóide aquirevelado compreende trans-(±)-A9-THC cristalino altamentepurificado. Comparado ao enantiômero puro (a saber, trans-(-)-A9-THC) , o trans - (±) - A9-THC cristalino da presente invenção é menossensível ao oxigênio, luz e calor. Conseqüentemente, ascomposições e formas farmacêuticas da presente invenção apresentamestabilidade substancialmente aperfeiçoada em relação àscomposições e formas farmacêuticas conhecidas que compreendem oenantiômero purificado, trans-(-)-A9-THC. Por exemplo, amostras detrans-(±)-A9-tetrahidrocanabinol cristalino purificado de acordocom a presente invenção mantidas por três dias em temperaturaambiente na presença de ar e iluminação de laboratóriopermaneceram brancas. Além disso, pelo fato de ser um materialsólido cristalino, o trans- (±)-A9-tetrahidrocanabinol cristalino éreceptivo à formulação de acordo com os métodos revelados natécnica em vista da presente revelação.
Assim, o princípio farmacêutico ativo canabinóideaqui revelado é facilmente adaptável à preparação de formasfarmacêuticas aperfeiçoadas, por exemplo, aquelas que permitem aliberação imediata do agente ativo, bem como aquelas que permitema liberação controlada do agente ativo. Além disso, as formasfarmacêuticas aperfeiçoadas da presente invenção compreendendotrans-(±)-A9-THC cristalino podem reduzir a variabilidade depaciente para paciente em termos de respostas fisiológicas e/oupsicotrópicas mediante a administração de trans-(-)-A9-THCconforme relatado na técnica.
A preparação de trans-(±)-A9-THC cristalino parauso como um princípio farmacêutico ativo (ou "API") na formafarmacêutica aperfeiçoada da presente invenção pode ser realizada,entre outras, de acordo com os métodos aqui revelados, bem como nopedido provisório norte-americano número de série 60/63 0,556 dedomínio público, que é aqui incorporado na íntegra por referência.
Por exemplo, o "API" da presente invenção pode ser isolado porcristalização do trans- (±) -A9-THC a partir de uma composiçãocompreendendo trans-(-)-A9-THC, trans-(+)-A9-THC e um solventeorgânico não polar de acordo com os métodos aqui revelados, bemcomo aqueles descritos no pedido provisório norte-americano númerode série 60/630,556.
Sem se limitar pela teoria, o presente inventoracredita que as impurezas de canabinóide geralmente presentes nascomposições de A9-THC são substancialmente, se não completamente,removidas quando se permite que o trans-(-)-A9-THC e o trans-(+)-A9-THC formem trans-( + )-A9-THC cristalino. Assim, em umaconfiguração, o trans-(±)-A9-THC cristalino da presente invençãocompreende pelo menos 95%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelomenos 99,5%, ou pelo menos 99,9% em peso de trans-(±)-A9-THCcristalino com base na quantidade total de canabinóides.
Em uma abordagem para a preparação de trans - (±) -A9-THC cristalino utilizado nas formas farmacêuticas aperfeiçoadasda presente invenção, o trans-(-) -A9-THC e o trans-( + )-A9-THC sãopreparados separadamente e então combinados na presença de umsolvente não polar para prover uma composição a partir da qual otrans-(±)-A9-THC cristalino pode ser isolado. O trans-(-)-A9-THC éum produto natural que pode ser isolado a partir da plantaCahnabis sativa de acordo com os métodos descritos na técnica.
Em uma outra abordagem, cada um dos enantiômeros,a saber, trans-(-)-A9-THC e trans-( + )-A9-THC, é separadamentepreparado por síntese química tanto de acordo com os métodos aquidescritos, de acordo com os métodos revelados no pedido provisórionorte-americano número de série 60/630,556 ou de acordo com osmétodos revelados na técnica. Alternativamente, as preparaçõestanto de trans-(-) -A9-THC como de trans-( + )-A9-THC podem serobtidas por fracionamento de uma mistura compreendendo tantoenantiômeros, tais como pelo método revelado no pedido provisórionorte-americano número de série 60/630,556, ou de acordo com osmétodos revelados abaixo. Os enantiômeros podem ser entãocombinados na presença de um solvente não polar para prover umacomposição a partir da qual o trans- (±) -A9-THC cristalino pode serisolado.
Ainda, em outra abordagem, o trans-(±)-A9-THC ésintetizado como uma mistura compreendendo tanto o trans-(-)-A9-THC como o trans - ( + ) - A9-THC de acordo com os métodos aquidescritos, de acordo com os métodos revelados no pedido provisórionorte-americano número de série 60/630,556, ou de acordo com osmétodos revelados na técnica. A mistura compreendendo tanto otrans-(-)-A9-THC como o trans-( + )-A9-THC entra então em contato comum solvente não polar para prover uma composição a partir da qualo trans-(±)-A9-THC cristalino pode ser isolado.
O trans-(±)-A9-THC cristalino, que é preparadoconforme aqui revelado ou conforme revelado no pedido provisórionorte-americano número de série 60/63 0,556, é um materialcristalino sólido contendo pelo menos 95% em peso, pelo menos 98%em peso, pelo menos 99% em peso, pelo menos 99,5% ou pelo menos99,9% em peso de trans-(±)-A9-THC com base na quantidade total decanabinóides. Esse material sólido pode ser facilmente granulado emicronizado para prover materiais particulados e pós para uso, porexemplo, em inaladores dosimetrados, ou para administraçãotransdérmica, transmucosa, parenteral ou oral. Em particular, asformulações para administração oral, ou seja, na forma decomprimidos, pílulas ou partículas encapsuladas ou suspensões,podem ser fabricadas como formulações de liberação imediata ou deliberação controlada (ou seja, liberação prolongada).
As formulações orais da presente invenção podemainda compreender um ou mais agentes adversos que podem seradaptados para liberação mediante proteção da forma farmacêuticade modo que, por exemplo, diminuam ou impeçam a atividadefarmacológica do trans-(-)-A9-THC e/ou trans-( + )-A9-THC, paradesestimular a administração da formulação por uma via que não aadministração oral. Exemplos ilustrativos desses agentes incluem,porém de forma não limitada, o antagonista de CBl, SR 141716 A(vide, por exemplo, Shire et al. (1996) J. Biol. Chem. 271 (12) :6941-46) e o antagonista de CB2 SR 144528 (vide, por exemplo,Shire et al. (1998) J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(2): 644-50).
5.1. Definições
Conforme aqui utilizado, o termo genérico "Δ9-THC" pode se referir ao trans-(-)-A9-THC; trans-( + )-A9-THC; trans-(±)-A9-THC; ou qualquer mistura destes.
Trans-(-)-A9-THC tem a estrutura da fórmula (la):<formula>formula see original document page 28</formula>
Trans-( + ) -A9-THC tem a estrutura de (Ib) :
<formula>formula see original document page 28</formula>
Conforme aqui utilizado, o termo genérico "Δ8-THC" pode se referir a (-J-A8-THC; ( + )-A8-THC; trans-(±) -A8-THC; ouqualquer mistura destes.
(-)-A8-THC tem a estrutura da fórmula (2a) :
<formula>formula see original document page 28</formula>(2a)
( + J-A8-THC tem a estrutura de (2b) :
<formula>formula see original document page 29</formula>
Conforme aqui utilizado, o termo genérico "CBD"pode se referir a (-)-CBD; (+)-CBD; (±)-CBD; ou qualquer misturadestes.
(-)-CBD tem a estrutura da fórmula (3a) :
<formula>formula see original document page 29</formula>
(+)-CBD tem a estrutura da fórmula (3b):<formula>formula see original document page 30</formula>
Conforme aqui utilizado, o termo genérico "CBD-bis-1,3-(3,5-dinitrobenzoato) " pode se referir a (-)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato); (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato); (±)-CBD-bis (3 , 5-dinitrobenzoato) ; ou qualquer mistura destes.
(-)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato) tem a estruturada fórmula (4a):
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde R é -C(O) OfS-C6H3(NO2)2) ·
(+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato) tem a estruturada fórmula (4b)<formula>formula see original document page 31</formula>
onde R ê -C(O) (3 , S-C6H3 (NO2) 2) .
Conforme aqui utilizado, o termo genérico "ácidotrans-A9-THC carboxílico" pode se referir a ácido trans-(-)-A9-THCcarboxílico; ácido trans-(+)-A9-THC carboxílico; ácido trans-(±)-A9-THC carboxílico; ou qualquer mistura destes.
O ácido trans-(-)-A9-THC carboxílico tem aestrutura da fórmula (5a):
<formula>formula see original document page 31</formula>
O ácido trans-(+)-A9-THC carboxílico tem aestrutura da fórmula (5b):
<formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula>
O termo "haleto" refere-se a fluoreto, cloreto,brometo ou iodeto.
O termo "-halo" significa -Ff -Cl, -Br ou -I.
O termo "-(Ci-C4) alquila" significa umhidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 1a 4 átomos de carbono. As (Ci-C4) alquilas saturadas de cadeialinear representativas são -metil, -etil, -n-propil, e -n-butil.
As - (C1-C4)alquiIas ramificadas saturadas representativas são -isopropil, -sec-butil, -isobutil e -terc-butil.
A frase "solvente orgânico anidro", a menos quede outra forma aqui definido, significa um solvente orgânico tendouma quantidade de água inferior a aproximadamente 0,01% em peso daquantidade total de água e solvente orgânico.
O termo "canabinóides" refere-se a A9-THCincluindo trans-A9-THC e cis-A9-THC; os isômeros estruturais de A9-THC tendo uma fórmula molecular C2IH30O2, incluindo A8-THC, (-)-A8-iso-THC, e ( + )-A8-iso-THC; canabinol e isômeros estruturais decanabinol tendo uma fórmula molecular C2iH28O2; ácido A9-THC-carboxílico; precursores de A9-THC incluindo CBD, abn-CBD, ( + ) -abn-CBD, olivetol, ( + )-p-menta-2,8-dien-l-ol e (-)-p-menta-2,8 -dien-l-ol; sais destes; e derivados destes, incluindo ácidos,éteres, ésteres, aminas e similares.
A menos que de outra forma aqui especificado, afrase "impurezas de canabinóide" significa canabinóides que nãotrans-(-)-A9-THC, trans-( + )-A9-THC ou (±)-A9-THC.
A menos que de outra forma aqui especificado, otermo genérico "ácido A9-THC-carboxílico" significa ácido (-)-A9-THC-carboxílico, ácido ( + )-A9-THC-carboxílico ou ácido (±)-A9-THC-carboxí1i co.
Conforme aqui utilizada, a frase "trans-(±)-A9-THC cristalino" significa uma forma sólida e cristalina de A9-THCcompreendendo trans-(-)-A9-THC e trans-(+)-A9-THC e tendo umaquantidade de trans-(-)-A9-THC e trans-( + )-A9-THC que seja pelomenos 95%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 99,5% oupelo menos 99,9% em peso com base no peso total de canabinóides. Acristalinidade do trans-(±)-A9-THC cristalino da presente invençãopode ser demonstrada, por exemplo, pela presença dequalquer/quaisquer sinal/sinais determinado(s) por difração deraios X em pó. Em uma configuração ilustrativa e não limitativa, adifração de raios X em pó de trans- (±) -A9-THC cristalino de acordocom a presente invenção fornecerá dados de difração parcialmenteou totalmente equivalentes àqueles apresentados na Tabela 1 e naFIG. 1.
Em uma configuração, o trans- (±) -A9-THCcristalino da presente invenção compreende uma mistura racêmica detrans-(-)-A9-THC e trans-( + )-A9-THC. Em determinadas configuraçõesda presente invenção, o trans-(±)-A9-THC cristalino compreendeaproximadamente quantidades equimolares de trans-(-)-A9-THC etrans-( + )-A9-THC. Em outras configurações da presente invenção, otrans-(±)-A9-THC cristalino compreende, em peso, deaproximadamente 40% de trans-(-)-A9-THC a aproximadamente 60% detrans-(-)-A9-THC e de aproximadamente 60% de trans-( + )-A9-THC aaproximadamente 40% de trans-( + )-A9-THC; ou de aproximadamente 45%de trans-(-)-A9-THC a aproximadamente 55% de trans-(-)-A9-THC e deaproximadamente 55% de trans- ( + ) -A9-THC a aproximadamente 45% detrans-( + )-A9-THC; ou de aproximadamente 48% de trans-(-)-A9-THC aaproximadamente 52% de trans-(-)-A9-THC e de aproximadamente 52%de trans- ( + ) -A9-THC a aproximadamente 48% de trans- ( + ) -A9-THC; oude aproximadamente 49% de trans-(-)-A9-THC a aproximadamente 51%de trans-(-)-A9-THC e de aproximadamente 51% de trans-( + )-A9-THC aaproximadamente 49% de trans-( + )-A9-THC.
O trans-(+)-A9-THC cristalino da presenteinvenção pode ser um material polimórfico, ou seja, pode existirem mais de uma forma cristalina identificada, por exemplo, por um"grupo espacial" particular ou "classe de cristal". Conforme aquiutilizado, a frase "trans-(±)-A9-THC cristalino" deve abrangertodas as formas cristalinas polimórficas e não ser limitada a umadeterminada forma cristalina.
Conforme aqui utilizada, a frase "princípiofarmacêutico ativo" ou "API" significa qualquer substância oumistura de substâncias a ser utilizada na produção de uma droga(medicamento) e que, quando utilizada na produção de uma droga, setorna um princípio ativo do medicamento. Essas substâncias têmcomo objetivo fornecer atividade farmacológica ou outros efeitosdiretos no diagnóstico, cura, alívio, tratamento ou prevenção dedoenças ou afetar a estrutura e a função do organismo.
A frase "sal farmaceuticamente aceitável",conforme aqui utilizado, refere-se a um sal preparado a partir deum "API" tendo um grupo funcional ácido, por exemplo, um grupofenólico e uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamenteaceitável. As bases adequadas incluem, porém de forma nãolimitada, hidróxidos de metais alcalinos, por exemplo, sódio,potássio e lítio; hidróxidos de metais alcalinos terrosos, porexemplo, cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, porexemplo, alumínio e zinco; amônia, e aminas orgânicas, por exemplomono-, di- ou trialquilaminas não substituídas ou hidroxi-substituídas; diciclohexilamina; tributil amina,- piridina; N-metil, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- outris-(2-hidroxi- alquil aminas inferiores), por exemplo, mono-,bis- ou tris-(2-hidroxietil) amina, 2-hidroxi-terc-butilamina, outris-(hidroximetil)metilamina, N,N,-di-inferior alquil-N-(hidroxialquil)-aminas inferiores, por exemplo, N,N,-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; e aminoácidos, tais como arginina, lisina e similares.
As composições farmacêuticas da presente invençãocompreendem trans- (±) -A9-tetrahidrocanabinol cristalino e umveículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Conforme aquiutilizado, o termo "veículo" ou "excipiente" refere-se a umasubstância que não o princípio farmacêutico ativo (ou "API")incluído em uma composição ou forma farmacêutica da presenteinvenção. Os veículos ou excipientes, quando presentes, podem, semlimitação, ser selecionados a partir de um ou mais dos gruposconsistindo em: ligantes, cargas, auxiliares de compressão,desintegrantes, lubrificantes, glidantes, edulcorantes, corantes,aromatizantes, conservantes, agentes de suspensão, dispersantes,formadores de filme e revestimentos e quaisquer combinaçõesdestes.
Conforme aqui utilizado, o termo"estereoisômeros" é um termo geral para todos os isômeros demoléculas individuais que diferem somente em termos de orientaçãode seus átomos no espaço. Inclui enantiômeros e isômeros decompostos com mais de um centro quiral que não são imagensespeculares um do outro (diastereoisômeros).
O termo "centro quiral" refere-se a um átomo decarbono ao qual quatro diferentes grupos estão ligados.
Os termos "enantiômero", "enantiomérico" esimilares, referem-se a uma molécula que é não sobreponível em suaimagem especular e, portanto, opticamente ativa, onde oenantiômero gira o plano de luz polarizada em uma direção e suaimagem especular gira o plano de luz polarizada na direção oposta.
O termo "racêmica" refere-se a uma mistura departes iguais de enantiômeros e que é opticamente inativa.
Conforme aqui utilizado, os termos "paciente" e"indivíduo" podem ser utilizados de forma intercambiável esignificam um animal, particularmente um mamífero, incluindo, semlimitação, uma vaca, cavalo, carneiro, porco, gato, cão,camundongo, rato, coelho, cobaia, etc., mais preferencialmente umprimata, e mais preferencialmente ainda um humano.O termo "liberação prolongada" é definido parafins da presente invenção como a liberação de "API" de uma formafarmacêutica em velocidade tal que as concentrações sangüíneas (ouseja, plasmáticas) sejam mantidas dentro da faixa terapêutica porum período de aproximadamente 8 horas, aproximadamente 12 horas ouaproximadamente 24 horas. Em uma configuração preferida,concentrações plasmáticas de trans-(-)-A9-THC são mantidas em umnível sub-psicotrópico.
Conforme aqui utilizado, o termo nCmax" denota aconcentração plasmática máxima do "API" obtida durante umintervalo de administração.
Conforme aqui utilizado, o termo "C24" denota aconcentração plasmática do "API" 24 horas após a administração.
Conforme aqui utilizado, o termo "razão de C24 /Cmax" refere-se à razão entre a concentração plasmática do "API" 24horas após a administração e a concentração plasmática máxima do"API" atingida dentro do intervalo de administração.
Conforme aqui utilizado, o termo "agente adverso"significa um agente que (a) reduz ou elimina um ou mais efeitosfarmacológicos de um agente terapêutico, por exemplo, um efeito deeuforia ou tóxico, ou (b) provoca uma reação fisiológicaindesejada, por exemplo, emese. Em uma configuração, uma formafarmacêutica oral da presente invenção compreende uma primeiracomposição e uma segunda composição, onde a primeira composiçãocompreende trans- (±) -A9-THC cristalino como "API" e a segundacomposição compreende um agente adverso. Em determinadasconfigurações, o agente adverso é revestido com uma camada que ésubstancialmente insolúvel no trato gastrointestinal. Quando essaforma farmacêutica oral é administrada por via oral a um pacienteconforme intencionado (por exemplo, em uma forma não protegida),somente o "API" da primeira composição é substancialmente liberadono trato gastrointestinal do paciente, e o agente adverso não ésubstancialmente liberado. No entanto, se a forma farmacêuticaoral for protegida de modo que o revestimento na segundacomposição seja rompido, então o agente adverso também serásubstancialmente liberado mediante a administração, reduzindoassim o efeito de euforia da primeira composição ou provocando umareação fisiológica indesejada.
5.2 Métodos de isolamento do trans-(-)-A9-THC
O trans-(-)-A9-THC pode ser extraído e purificadoa partir da planta Cannabis sativa, bem como do haxixe, de acordocom os métodos revelados na técnica {vide, por exemplo, WO03/064407 A2; Turk et al. (1971) J. Pharm. Pharmac. 23: 190-195;Y. Gaoni et al. , J. Am. Chem. Soe. 93:217 (1971); e a PatenteNorte-Americana N2 6,365,416 Bl para Elsohly et al.). Por exemplo,de acordo com um método publicado, a planta macerada ou em pó podeser extraída com um solvente não polar, por exemplo, hexano, e oextrato resultante é cromatografado em uma coluna de sílica gel.Frações selecionadas podem ser agrupadas e submetidas à destilaçãofracionada sob vácuo para prover aproximadamente 90% de THC puro.A purificação adicional envolvendo tanto uma segunda destilaçãofracionada ou purificação por HPLC pode prover THCsubstancialmente puro (vide a Patente Norte-Americana N5 6,365,416BI) . Em uma outra abordagem (R.F. Turk et al. , J. Pharm. Pharmac.23:190-195 (1971)), o trans-(-)-A9-THC pode ser isolado a partirdo tecido da maconha, porém o produto pode conter uma quantidadeindeterminada de precursores carboxílicos de THC. Em ambos oscasos, os extratos de planta podem conter trans-(-)-A9-THC bemcomo impurezas, tais como isômeros de canabinóide das quais ocomposto desejado deve ser separado.
O trans-(-)-A9-THC pode ser quimicamentesintetizado de acordo com os métodos revelados na técnica. Porexemplo, a Patente Norte-Americana N2 3,560,528 para Petrizilkadescreve a reação de uma mistura cis/trans de (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol com olivetol na presença de um catalisador ácido, porexemplo, ácido p-toluenossulfônico monohidratado ("PTSA-H2O") ouácido trifluoracético como um agente desidratante em benzeno emrefluxo para prover (-)-A8-THC, que pode ser convertido em trans-(-J-A9-THC pela adição de HCl seguida de desidrocloração (vide Y.Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soe. 89:4553 (1967); e R. Mechoulamet al., J. Am. Chem. Soe. 94:6159 (1972)).
A Patente Norte-Americana N2 4,025,516 paraRazdan et al. descreve a reação de uma mistura de cis/trans-(+)-p-menta-2,8-dien-l-ol com olivetol em um solvente orgânico inerte napresença de um excesso de um agente desidratante não alcalino e umcatalisador ácido para formar trans-(-)-A9-THC. Essa patentetambém descreve a reação de (-)-canabidiol ("(-)-CBD" ou M-)-anormal-CBD" ("(-)-abn-CBD")) com um ácido de Lewis, por exemplo,trifluoreto de boro dietiléter ("BF3-Et2O") em um solvente inertesob condições anidras para formar trans-(-)-A9-THC (vide também WO03/070506).
R. K. Razdan et al. , J. Am. Chem. Soe. 96:5860(1974) descreve a reação de uma mistura cis/trans de (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol com olivetol na presença de BF3 ·Et2- a 1%, cloreto demetileno e sulfato de magnésio anidro para formar trans-(-)-A9-THC.
A Patente Norte-Americana N5 4,381,399 para Olsenet al. descreve um método para separar trans-(-)-A9-THC de umamistura sintética bruta, o método compreendendo a esterificação damistura bruta, isolamento do trans-(-)-A9-THC éster resultante,hidrólise do éster e destilação do trans-(-)-A9-THC sob pressãoreduzida. Outros métodos de síntese de A9-THC são revelados naPatente Norte-Americana N2 5,227,537 para Stoss et al. ; em Razdanet al. (1975) Experientia 31: 16; e em Publicação PCTInternacional WO 02/096899 Al.
Além dos métodos revelados na técnica, a presenteinvenção e a revelação do pedido provisório norte-americano númerode série 60/630,556 provêem métodos para a produção de composiçõescompreendendo pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 99,5% oupelo menos 99,9% em peso de trans-(-)-A9-THC com base naquantidade total de canabinóides. Mais especificamente, é aquidescrito um método para fracionar trans - (±)-A9-THC, por exemplo,trans- (±) -A9-THC cristalino, em um fase quiral fixa para provertrans-(-)-A9-THC. Sem se limitar à teoria, o presente inventoracredita que as impurezas de canabinóide geralmente presentes emcomposições de A9-THC são substancialmente ou completamenteremovidas quando permite-se que o trans-(-)-A9-THC e o trans-( + )-A9-THC formem trans-(±)-A9-THC cristalino. Assim, a revelaçãosubseqüente do trans-(±)-A9-THC obtido do trans-(±)-A9-THCcristalino com um solvente de eluição em uma fase quiral fixaprove uma composição compreendendo pelo menos 98% em peso detrans-(-)-A9-THC com base na quantidade total de canabinóides nacomposição. Assim, nessa configuração, o trans-(-)-A9-THC, quepode ser utilizado na Etapa de Cristalização, pode ser reutilizadoou "reciclado" a partir de uma revelação anterior de trans-(±)-A9-THC em uma fase quiral fixa, ou seja, conforme descrito na Seção4.6 abaixo.
5.3 Métodos para Isolar o Trans-( + )-A9-THC
O trans-( + )-A9-THC, cuja ocorrência na naturezanão é conhecida, pode ser produzido por métodos de sínteseconhecidos incluindo, sem limitação, a reação de (+)-A8-THC comHCl seguida de desidrocloração (vide R. Mechoulam et al. , J. Am.Chem. Soe. 94:6159 (1972)). Alternativamente, o trans-(+)-A9-THCpode ser sintetizado de acordo com outros métodos revelados natécnica (Patente Norte-Americana N- 3,560,528 para Petrizilka; Y.Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soe. 89:4553 (1967); Patente Norte-Americana N2 4,025,516 para Razdan et al. ; R. K. Razdan et al. , J.Am. Chem. Soe. 96:5860 (1974)), contanto que (-)-p-menta-2,8-dien-l-ol enantiomericamente puro seja utilizado como o reagente quereagiu com olivetol para prover o intermediário (a saber,canabidiol) , que por fim pode ser convertido em trans-( + )-A9-THC.0 trans - ( + ) -A9-THC pode ser obtido pelos métodos descritos naSeção 6 abaixo.
Além dos métodos revelados na técnica, a presenteinvenção e a revelação do Pedido provisório norte-americano númerode série 60/630,556 provêem métodos para produzir composiçõescompreendendo pelo menos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 99,5% oupelo menos 99,9% em peso de trans-( + )-A9-THC com base naquantidade total de canabinóides na composição. Maisespecificamente, é aqui descrito um método para fracionar trans-(±)-A9-THC, por exemplo, trans-(±)-A9-THC cristalino, em uma fasequiral fixa para prover um composição trans-(+)-A9-THC. Sem selimitar à teoria, o presente inventor acredita que impurezas decanabinóide geralmente presentes em composições de A9-THC sãosubstancialmente ou completamente removidas quando permite-se queo trans-(-)-A9-THC e o trans-( + )-A9-THC formem trans-(±)-A9-THCcristalino. Assim, a revelação subseqüente de trans-(±)-A9-THCobtido do trans-(±)-A9-THC cristalino com um solvente de eluiçãoem uma fase quiral fixa provê uma composição compreendendo pelomenos 98%, pelo menos 99%, pelo menos 99,5% ou pelo menos 99,9% empeso de trans - ( + ) -A9-THC com base na quantidade total decanabinóides na composição. Assim, nessa configuração, o trans-( + ) -A9-THC, que pode ser utilizado na Etapa de Cristalização, podeser reutilizado ou "reciclado" a partir da revelação anterior dotrans-(±)-A9-THC em uma fase quiral fixa, ou seja, conformedescrito na Seção 4.6 abaixo.
Outra abordagem cromatográfica para o isolamentode formas enantioméricas de A9-THC é descrita em S. L. Levin etal. , J. Chromatogr. A 654:53-64 (1993), que descreve um método derevelação de trans-(-)-A9-THC e trans-( + )-A9-THC a partir de umacomposição compreendendo quantidades equimolares do enantiômerotrans-(-)- e trans-(+)-. Essa separação cromatográfica pode serrealizada em uma coluna compreendendo uma fase fixa imobilizada deamilose tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) em sílica gel.5.4 Métodos para Isolar Misturas de Trans-(+)-A9-THC
Uma mistura de enantiômeros compreendendo tantotrans-(-)-A9-THC como trans-( + )-A9-THC pode ser obtida por síntesequímica direta. Quando esse método de síntese é utilizado, a razãoentre trans-(-)-A9-THC e trans-( + )-A9-THC pode variar dependendo dapureza óptica dos reagentes e da escolha do processo de síntese.Assim, o trans-(-)-A9-THC e o trans-( + )-A9-THC podem ser obtidos emquantidades aproximadamente equimolares por uma via de sínteseutilizando reagentes racêmicos. Métodos não limitativos parapreparar uma mistura de trans-(-)-A9-THC e trans-( + )-A9-THC por umavia de síntese direta incluem a reação de citral e olivetol napresença de um ácido de Lewis (vide R. Mechoulam et al. , J. Am.Chem. Soe. 94:6159 (1972)) ou hidrólise de (±)-1-m-nitrobenzenossulfoanato-6a,10a-trans-A9-THC com NaOH em metanolaquoso (K.E. Fahrenholtz et al., J. Am. Chem. Soe. 89:5934-5941(1967)). Mais especificamente, K.E. Fahrenholtz et al. , J. Am.Chem. Soe. 8j?: 5934-5941 (1967) descreve a síntese de uma misturade dl-A9-tetrahidrocanabinol e dl-A8-tetrahidrocanabinol (em umarazão de 74:26) mediante a reação de 9-cloro-6a,7,8,9,10,IOa-hexahidro-6,6,9-trimetil-3-pentil-6H-benzo[c]cromen-l-ol comhidreto de sódio. Essa referência também descreve a hidrólise de(±)-l-m-nitrobenzenossulfoanato-6a,10a-trans-A9-tetrahidrocanabinol com NaOH em metanol aquoso para prover trans-(±)-A9-THC, que poderia ser subseqüentemente cristalizado a partirdo hexano como cristais de cor bronze clara. Em uma outraabordagem, descrita em E.G. Taylor et al. , J. Am. Chem. Soe.88:367 (1966), o citral pode ser reagido com olivetol em etanolacidificado para formar trans- (±) -A9-THC em rendimento deaproximadamente 35%. Alternativamente, trans-(±)-A9-THC pode serobtido pelos métodos descritos na Seção 6 abaixo.
5.5 Métodos para Isolar o Trans- ( + ) -A9-THC Cristalino
O trans-(±)-A9-THC cristalino útil na presenteinvenção pode ser obtido por qualquer método conhecido ourecentemente desenvolvido. Por exemplo, um método não limitativode obtenção de trans-(+)-A9-THC cristalino inclui a cristalizaçãoa partir de uma primeira composição compreendendo trans-(-)-A9-THC, trans-( + )-A9-THC e um solvente orgânico não polar para provertrans-(±)-A9-THC cristalino, conforme descrito abaixo.
As composições compreendendo trans-(-)-A9-THC,trans-( + )-A9-THC e trans-(±)-A9-THC úteis para purificar o trans-(±)-A9-THC cristalino podem ser obtidas pelos métodos descritosnas Seções 4.2, 4.3. e 4.4 acima, respectivamente, bem como naSeção 6 abaixo. Além desses métodos, em outra configuração, otrans-(-)-A9-THC e o trans-( + )-A9-THC, que podem ser utilizados naEtapa de Cristalização (descrita abaixo), podem ser obtidos dederivados de trans-(-)-A9-THC e trans-( + ) -A9-THC. Por exemplo, umamistura de trans-(-)-A9-THC e trans-( + )-A9-THC pode ser reagida comum grupo de proteção fenol, por exemplo, m-nitrobenzenossulfonato,e cristalizada para prover 2-m-nitrobenzenossulfonato-(±)-A9-THC(vide a Patente Norte-Americana N2 3,507,885 para Fahrenholtz; eK.E. Fahrenholtz et al. , J. Am. Chem. Soe. 89:5934-5491 (1967)). 02-m-nitrobenzenossulfonato-(±)-A9-THC pode ser então desprotegidoe a composição resultante compreendendo trans-(-)-A9-THC e trans-( + ) -A9-THC pode ser cristalizada a partir de uma composiçãocompreendendo o trans-(-)-A9-THC, o trans-(+)-A9-THC e um solventeorgânico não polar para prover trans-(±)-A9-THC cristalino.
Em outra configuração, determinadas impurezas notrans-( + )-A9-THC, trans-(-)-A9-THC e/ou trans-(±)-A9-THC podem serremovidas de acordo com o "Método de Purificação de A9-THC"revelado abaixo, antes do uso dos materiais de A9-THC na Etapa deCristalização. Esse Método de Purificação de A9-THC inclui uma"Etapa de Contato Cáustico", na qual a composição de trans-(+)-A9-THC, trans-(-)-A9-THC e/ou trans-(±)-A9-THC a ser purificada entraem contato com a base. Essa primeira etapa resulta em uma fasealcoólica-caústica que, na segunda etapa do Método de Purificaçãode A9-THC, entra em contato com ácido para prover uma fasealcoólica tratada com ácido na qual, como o presente inventoracredita, o trans-(+)-A9-THC e o trans-(-)-A9-THC não são solúveis.
O trans- (±) -A9-THC cristalino também pode serobtido permitindo-se que o trans-(-)-A9-THC e o trans-( + )-A9-THCcristalizem a partir de uma composição compreendendo trans-(-)-A9-THC, trans- ( + ) -A9-THC e um solvente orgânico não polar (a "Etapade Cristalização") para prover trans-(±)-A9-THC cristalino e umafase líquida. Composições compreendendo trans-(-)-A9-THC, trans-( + ) -A9-THC e um solvente orgânico não polar úteis para a Etapa deCristalização podem ser obtidas por qualquer método conhecido ourecentemente desenvolvido. Por exemplo, trans-(±)-A9-THCcristalino pode ser obtido pelo contato de uma quantidade adequadade trans-(-)-A9-THC e trans-( + )-A9-THC com um solvente orgânico nãopolar. A ordem e a velocidade de adição do trans-(-)-A9-THC, dotrans-( + )-A9-THC e do solvente orgânico não polar não são críticase podem ser realizadas seqüencialmente ou de formasubstancialmente simultânea. Por exemplo, o trans-(-)-A9-THC,opcionalmente na presença de um solvente orgânico não polar, e otrans - ( + ) -A9-THC, opcionalmente na presença de um solventeorgânico não polar, podem ser adicionados a um solvente orgâniconão polar. Da mesma forma, o trans-( + )-A9-THC na presença de umsolvente orgânico não polar e o trans-(-)-A9-THC na presença de umsolvente orgânico não polar, podem ser misturados.
A razão entre trans-(-)-A9-THC e trans-( + )-A9-THCutilizados na Etapa de Cristalização pode variar dentro de certoslimites. Em uma configuração, o trans-(-)-A9-THC está presente emuma quantidade de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 1,25equivalente molar por equivalente molar de trans-(+)-A9-THC. Emoutra configuração, o trans-(-)-A9-THC está presente em umaquantidade de aproximadamente 0,9 a aproximadamente 1,1equivalente molar por equivalente molar de trans-(+)-A9-THC. Emoutra configuração, o trans-(-)-A9-THC está presente em umaquantidade de aproximadamente 0,95 a aproximadamente 1,05equivalente molar por equivalente molar de trans-( + )-A9-THC. Emoutra configuração, o trans-(-)-A9-THC está presente em umaquantidade de aproximadamente 1 equivalente molar por equivalentemolar de trans-(+)-A9-THC.
Exemplos não limitativos de solventes orgânicosnão polares úteis na Etapa de Cristalização incluemhidrocarbonetos alifáticos (C4-Ci0) / por exemplo, um hidrocarbonetoalifático de cadeia linear, um hidrocarboneto alifático ramificadoou um hidrocarboneto alifático cíclico, por exemplo, butano, umpentano, um hexano, um heptano, um octano, um nonano ou um decano,ou qualquer mistura destes.
Em uma configuração, o solvente orgânico nãopolar utilizado na Etapa de Cristalização é um heptano de cadeialinear ou ramificada. Em outra configuração, o solvente orgâniconão polar utilizado na Etapa de Cristalização é um pentano,hexano, heptano, octano ou iso-octano. Em uma configuraçãoespecífica, o solvente orgânico não polar utilizado na Etapa deCristalização é n-heptano.
A quantidade do solvente orgânico não polar quepode ser utilizada na Etapa de Cristalização pode variar edependerá, em partes, da quantidade e do tipo de impurezas decanabinóide e da temperatura. Geralmente, o solvente orgânico nãopolar pode estar presente em uma quantidade suficiente para proveruma mistura tendo uma concentração de A9-THC de aproximadamente 1%a aproximadamente 95%, preferencialmente de aproximadamente 20% aaproximadamente 75%, mais preferencialmente de aproximadamente 40%a aproximadamente 60% em peso com base na quantidade total de Δ9-THC e do solvente orgânico não polar.
A Etapa de Cristalização pode ser realizada porum tempo e a uma temperatura suficientes para prover cristais detrans-(±) -A9-THC. Um tempo suficiente para cristalizar o trans-(±) - A9-THC pode ser de aproximadamente 1 hora a aproximadamente200 horas; ou de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 150horas; ou de aproximadamente 25 horas a aproximadamente 100 horas;ou de aproximadamente 30 horas a aproximadamente 75 horas.
De modo geral, uma faixa de temperaturasuficiente para prover trans- (±) -A9-THC cristalino pode ser deaproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C; de aproximadamente-50°C a aproximadamente 25°C; de aproximadamente -30°C aaproximadamente 0°C; ou de aproximadamente -25°C a aproximadamente-15°C.
Em determinadas configurações, a Etapa deCristalização pode ser realizada em duas ou mais diferentestemperaturas. Em uma configuração, a composição compreendendotrans-(-)-A9-THC, trans-( + )-A9-THC e um solvente orgânico não polarpode ser preparada a uma primeira temperatura, por exemplo, 20°Cou superior. Sem se limitar à teoria, o presente inventor acreditaque a formação da composição a uma temperatura de 20°C ou superiorpode aumentar a solubilidade do trans-(-)-A9-THC e do trans-( + )-A9-THC no solvente orgânico não polar. A temperatura da mistura podeser então reduzida até uma segunda temperatura, por exemplo, 0°Cou inferior. Sem se limitar à teoria, o presente inventor acreditaque mantendo-se a mistura a uma temperatura de 0°C ou inferior épossível reduzir a solubilidade do trans-(±)-A9-THC e promover acristalização. Opcionalmente, a temperatura da mistura pode serainda reduzida para, por exemplo, -15°C a -20°C, para intensificaro processo de cristalização do trans-(±)-A9-THC.
Em uma configuração, trans-(-)-A9-THC e trans-( + ) -A9-THC são dissolvidos em um solvente orgânico não polar; asolução resultante é resfriada até aproximadamente -15°C; e otrans-(±)-A9-THC cristalino resultante é separado da fase líquida.
A Etapa de Cristalização pode ser realizada napresença de um cristal de semente. De modo geral, o cristal desemente, quando utilizado, pode ser adicionado à mistura resfriada(por exemplo, O0C ou inferior) compreendendo trans-(-)-A9-THC,trans-( + )-A9-THC e o solvente orgânico não polar. Em umaconfiguração, o cristal de semente é trans-(+)-A9-THC cristalino.
O andamento da Etapa de Cristalização pode sermonitorado visualmente utilizando-se técnicas analíticasconvencionais, por exemplo, cromatografia de camada delgada("TLC"), cromatografia líquida de alta eficiência ("HPLC"),cromatografia gasosa ("GC"), cromatografia gás-líquido ("GLC"),espectroscopia no infravermelho ("IR"), espectroscopia de Raman("Raman") ou espectroscopia de ressonância magnética nuclear("RMN" ) , por exemplo, 1H ou 13C RMN.
A Etapa de Cristalização pode ser realizada sobpressão reduzida, pressão atmosférica ou pressão elevada. Em umaconfiguração específica, a Etapa de Cristalização é realizada sobpressão atmosférica.
Conforme acima observado, determinadas impurezaspodem ser removidas das composições de trans-(-)-A9-THC, trans-( + )-A9-THC e/ou trans-(±)-A9-THC antes da Etapa de Cristalização.Métodos não limitativos para remover impurezas antes da Etapa deCristalização incluem cromatografia em coluna ou extração sobcondições básicas conforme descrito abaixo.
Em uma configuração, trans-(+)-A9-THC, trans-(-)-A9-THC ou trans- (±) -A9-THC pode entrar em contato com a base antesda Etapa de Cristalização.
Em outra configuração, trans-(+)-A9-THC, trans-(-)-A9-THC ou trans-(±)-A9-THC pode ser purificado utilizando o"Método de Purificação de A9-THC", que compreende o contato dotrans - ( + ) - A9-THC, trans-(-)-A9-THC ou trans-(±)-A9-THC,respectivamente, com um primeiro solvente orgânico imiscível emágua, um álcool miscível em água, água e um hidróxido de metalalcalino (a "Etapa de Contato Cáustico") para formar uma misturabifásica compreendendo (i) uma primeira fase orgânica e (ii) umafase alcoólica-caústica compreendendo o trans-(+)-A9-THC, trans-(-)-A9-THC ou trans-(±)-A9-THC. Sem se limitar à teoria, o presenteinventor acredita que a Etapa de Contato Cáustico serve pararemover impurezas da fase alcoólica-cáustica contendo trans-(+)-A9-THC-, trans-(-)-A9-THC- ou trans-(±)-A9-THC na primeira faseorgânica, impurezas estas que de outra forma impediriam ouevitariam a cristalização do trans-(±)-A9-THC.
A quantidade de hidróxido de metal alcalino, taiscomo NaOH, KOH, LiOH ou CsOH, preferencialmente NaOH ou KOH, a serutilizada na Etapa de Contato Cáustico geralmente varia deaproximadamente 1 a aproximadamente 1000 equivalentes molares, deaproximadamente 10 a aproximadamente 100 equivalentes molares, oude aproximadamente 25 a aproximadamente 55 equivalentes molares,por equivalente molar de trans-( + )-A9-THC, trans-(-)-A9-THC outrans-(±)-A9-THC.
Exemplos não limitativos dos álcoois miscíveis emágua que podem ser utilizados na Etapa de Contato Cáustico incluemmetanol, etanol, isopropanol ou qualquer combinação destes. Em umaconfiguração específica, o álcool miscível em água é metanol.
A quantidade de álcool miscível em água que podeser utilizada na Etapa de Contato Cáustico é geralmente deaproximadamente 1 parte a aproximadamente 100 partes em peso, deaproximadamente 1 parte a aproximadamente 25 partes em peso, ou deaproximadamente 5 partes a aproximadamente 10 partes em peso, combase no peso do hidróxido de metal alcalino.
Exemplos não limitativos de um primeiro solventeorgânico imiscível em água útil na Etapa de Contato Cáusticoincluem os solventes orgânicos não polares descritos acima naEtapa de Cristalização. Em uma configuração específica, o primeirosolvente imiscível em água é n-heptano.
A quantidade do primeiro solvente orgânicoimiscível em água utilizado na Etapa de Contato Cáustico pode sergeralmente de aproximadamente 1 parte a aproximadamente 1000partes em peso, de aproximadamente 5 partes a aproximadamente 100partes em peso ou de aproximadamente 5 partes a aproximadamente 2 0partes em peso, com base no peso do A9-THC.
A Etapa de Contato Cáustico pode ser realizadapor métodos conhecidos na técnica, por exemplo, sem limitação,mistura, agitação, cascata contracorrente, mistura ultra-sônica oubombeamento. A Etapa de Contato Cáustico também pode ser realizadapor métodos úteis para extração líquido-líquido (vide, porexemplo, Lo et al. , "Extraction", in 7 Kirk-Othmer Encyc. of Chem.Technol. 349-381 (4th ed. 1993), que é aqui incorporado porreferência).
A Etapa de Contato Cáustico pode ser geralmenterealizada em um período de aproximadamente 0,25 hora aaproximadamente 50 horas, ou de aproximadamente 0,25 hora aaproximadamente 10 horas, ou de aproximadamente 0,25 hora aaproximadamente 2 horas.
A Etapa de Contato Cáustico é geralmenterealizada em uma faixa de temperatura de aproximadamente 0°C aaproximadamente 100°C, ou de aproximadamente 20 0C aaproximadamente 50°C, ou de aproximadamente 200C a aproximadamente30°C.
A Etapa de Contato Cáustico pode ser realizadasob pressão reduzida ou sob pressão atmosférica (ou seja,aproximadamente 1 atmosfera) ou sob pressão elevada. Em umaconfiguração específica, a Etapa de Contato Cáustico é realizadasob pressão atmosférica.
O andamento da Etapa de Contato Cáustico pode sermonitorado utilizando-se técnicas convencionais, por exemplo,aquelas descritas acima na Etapa de Cristalização.
O Método de Purificação de A9-THC pode aindacompreender uma segunda etapa na qual a fase alcoólica-cáusticaentra em contato com um ácido para prover uma fase alcoólicatratada com ácido. Sem se limitar à teoria, o presente inventoracredita que o A9-THC é imiscível na fase alcoólica acidifiçada.Exemplos não limitativos de ácidos úteis nessa segunda etapaincluem ácido cítrico, ácido acético e similares. Em umaconfiguração específica, o ácido é ácido cítrico.
Geralmente, o ácido pode ser adicionado em umaquantidade suficiente para atingir um pH de aproximadamente 5 aaproximadamente 9, um pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 8,ou um pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 8.O Método de Purificação de A9-THC podecompreender ainda o contato da fase alcoólica tratada com ácidocom um segundo solvente orgânico imiscível em água para formar:
(i) uma segunda fase orgânica compreendendo A9-THC; e (ii) umafase alcoólica tratada com ácido.
Exemplos não limitativos de segundos solventesorgânicos imiscíveis em água úteis para contato da fase alcoólicatratada com ácido para formar uma segunda fase orgânicacompreendendo A9-THC incluem os solventes orgânicos não polaresdescritos acima na Etapa de Cristalização. Em uma configuração, osegundo solvente orgânico imiscível em água é n-heptano. Aquantidade do segundo solvente orgânico imiscível em águautilizado pode ser geralmente de aproximadamente 1 parte aaproximadamente 1000 partes em peso, ou de aproximadamente 1 partea aproximadamente 50 partes em peso, ou de aproximadamente 1 partea aproximadamente 10 partes em peso, com base no peso do A9-THC.Métodos úteis para contato da fase alcoólica tratada com ácido comum segundo solvente orgânico imiscível em água incluem aquelesdescritos acima na Etapa de Contato Cáustico.
O Método de Purificação de A9-THC podecompreender ainda a separação da segunda fase orgânica da fasealcoólica tratada com ácido. Métodos úteis para separar a segundafase orgânica da fase alcoólica tratada com ácido incluem aquelesdescritos acima para separar a primeira fase orgânica da fasealcoólica-caústica. Após a separação da fase alcoólica tratada comácido, a segunda fase orgânica pode ser seca, por exemplo, pordestilação azeotrópica e/ou contato da segunda fase orgânica comum agente de secagem (por exemplo, Na2SO4 ou MgSO4) .O Método de Purificação de A9-THC podecompreender ainda a etapa de concentração da segunda fase orgânicapara formar uma segunda fase orgânica concentrada compreendendoA9-THC, por exemplo, por destilação. A destilação pode serrealizada sob pressão elevada, pressão atmosférica ou sob pressãoreduzida. Em uma configuração, a destilação é realizada sobpressão atmosférica. Em outra configuração, a destilação érealizada sob pressão reduzida.
O Método de Purificação de A9-THC podecompreender ainda o contato da segunda fase orgânica concentradacom um solvente orgânico não polar para formar a primeiracomposição orgânica compreendendo A9-THC. A quantidade e o tipo desolvente orgânico não polar podem ser qualquer um daquelesdescritos acima na Etapa de Cristalização para o solvente orgâniconão polar.
Em uma configuração, o A9-THC utilizado no Métodode Purificação de A9-THC compreende trans-(-)-A9-THC. Em outraconfiguração, o A9-THC utilizado no Método de Purificação de A9-THCcompreende trans-( + )-A9-THC. Em outra configuração, o trans-A9-THCutilizado no Método de Purificação de A9-THC compreende tantotrans-(-)-A9-THC como trans-( + )-A9-THC. Em determinadasconfigurações, o trans-(-)-A9-THC está presente em uma faixa deaproximadamente 0,75 a aproximadamente 1,25 equivalente molar porequivalente molar de trans-( + )-A9-THC.
O Método de Purificação de A9-THC podecompreender ainda a adição de trans-(-)-A9-THC ou trans-(+)-A9-THCa uma primeira composição orgânica em uma quantidade suficientepara prover uma segunda composição orgânica compreendendo trans-(-)-A9-THC e trans-( + )-A9-THC, onde o trans-(-)-A9-THC estápresente preferencialmente em uma quantidade de aproximadamente0,75 a aproximadamente 1,25 equivalente molar por equivalentemolar de trans-( + )-A9-THC, e permitindo-se que o trans-(-)-A9-THC eo trans-( + )-A9-THC cristalizem para prover trans-(+)-A9-THCcristalino conforme descrito acima na Etapa de Cristalização.
O Método de Purificação de A9-THC podecompreender ainda permitir que o trans-(-)-A9-THC e o trans-(+)-A9-THC cristalizem a partir da primeira composição orgânica paraprover trans-(±)-A9-THC cristalino conforme descrito acima naEtapa de Cristalização, onde (a) a primeira composição orgânicacompreende trans-(-)-A9-THC e trans-( + )-A9-THC, e (b) o trans-(-)-A9-THC está presente na primeira composição orgânicapreferencialmente em uma quantidade de aproximadamente 0,75 aaproximadamente 1,25 equivalente molar por equivalente molar detrans-(+)-A9-THC.
Em uma configuração, um método para produzirtrans-(±)-A9-THC cristalino, compreende: permitir que o trans-(-)-A9-THC e o trans- ( + ) -A9-THC cristalizem a partir da primeiracomposição compreendendo trans-(-)-A9-THC, trans-( + )-A9-THC e umsolvente orgânico não polar para prover trans-(±)-A9-THCcristalino, onde o trans-(-)-A9-THC e o trans-( + )-A9-THC foramobtidos por: (a) formação de uma composição bifásica compreendendo(i) uma primeira fase orgânica compreendendo um primeiro solventeorgânico imiscível em água, e (ii) uma fase alcoólica-caústicacontendo trans-(-)-A9-THC e trans-( + )-A9-THC; e (b) separação dotrans-(-)-A9-THC e do trans-( + )-A9-THC da fase alcoólica-caústica.
Os métodos para formação da composição bifásica,bem como as quantidades e tipo de solvente orgânico imiscível emágua, álcool miscível em água, água, e hidróxido de metalalcalino, podem ser selecionados a partir daqueles descritos acimana Etapa de Contato Cáustico. Similarmente, os métodos paraseparação do trans-(-) -A9-THC e do trans-( + )-A9-THC da fasealcoólica-caústica e os métodos para formação de uma primeiracomposição compreendendo (i) o trans-(-)-A9-THC e o trans-(+)-A9-THC da etapa (b) , e (ii) o solvente orgânico não polar, podem serselecionados a partir dos métodos descritos acima no Método dePurificação de A9-THC.
Uma vez obtido, o trans-(±)-A9-THC cristalinoformado na Etapa de Cristalização pode ser separado da faselíquida por métodos conhecidos na técnica. Os métodos de separaçãodo trans-(±)-A9-THC cristalino da fase líquida podem incluir, porexemplo, filtração, centrifugação, decantação ou uma combinaçãodestes. Em uma configuração específica, o trans-(±)-A9-THCcristalino é separado da fase líquida por filtração.
O trans-(±)-A9-THC cristalino formado na Etapa deCristalização pode ser opcionalmente lavado com um solvente delavagem orgânico e separado da fase líquida conforme descritoacima. Quando o trans-(±)-A9-THC cristalino é lavado, atemperatura do solvente de lavagem orgânico pode ser variada. Demodo geral, no entanto, a lavagem, quando ocorrer, será realizadacom um solvente de lavagem orgânico a uma temperatura deaproximadamente -78°C a aproximadamente 50°C, de aproximadamente -30°C a aproximadamente 30°C, ou de aproximadamente -20°C aaproximadamente 25°C.
Exemplos de solventes de lavagem orgânicos úteisincluem qualquer um dos solventes orgânicos não polares descritosacima. Em uma configuração específica, o solvente de lavagemorgânico, quando utilizado, é n-heptano.
O trans- (±) - A9-THC separado pode seropcionalmente seco. A secagem pode ser realizada sob pressãoatmosférica, opcionalmente com a ajuda de um gás de limpeza, porexemplo, ar seco, nitrogênio, hélio, argônio ou similares.Alternativamente, o trans-(±)-A9-THC pode ser seco sob pressãoreduzida.
Quando o trans - (±) - A9-THC separado é seco, atemperatura de secagem pode ser variada. Geralmente, a secagem,quando ocorre, pode ser realizada em uma temperatura deaproximadamente -25°C a aproximadamente 65°C, ou de.aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C, ou de aproximadamente25°C a aproximadamente 50°C.
De modo geral, o trans-(±)-A9-THC obtido na Etapade Cristalização compreende pelo menos 95% em peso, ou pelo menos98% em peso, ou pelo menos 99%, ou pelo menos 99,5%, ou pelo menos99,9% em peso de trans-(-)-A9-THC e de trans-( + )-A9-THC, com basena quantidade total de canabinõides.
5.6 Etapa de Revelação
O trans - (±) - A9-THC separado, que pode serpreparado de acordo com os métodos revelados na seção anterior,pode ser revelado em uma fase quiral fixa para prover trans-{-)-A9-THC purificado e trans-(+)-A9-THC purificado, quando desejado.
Assim, de acordo com a presente invenção, otrans-(±)-A9-THC obtido do trans-(±)-A9-THC cristalino e umsolvente de eluição podem entrar em contato com uma fase quiralfixa para revelar o enantiômeros trans-(-)- e ( + ) - ("Etapa deRevelação"). Esse procedimento pode prover uma composiçãocompreendendo pelo menos 98% em peso de trans-(-)-A9-THC ou pelomenos 98% em peso de trans-( + )-A9-THC com base na quantidade totalde canabinóides.
Em outra configuração preferida da invenção, ascomposições compreendem pelo menos 99%, preferencialmente pelomenos 99,5% e mais preferencialmente 99,9% em peso de trans-(-)-A9-THC ou de trans-( + )-A9-THC com base na quantidade total decanabinóides. Sem se limitar à teoria, o presente inventoracredita que a revelação do trans-(±)-A9-THC obtido do trans-(±) -A9-THC cristalino pode prover uma composição de trans-(-)-A9-THC outrans-(+)-A9-THC tendo baixíssimos níveis ou ausência de impurezasde canabinóide encontradas no trans-(-)-A9-THC ou trans-( + )-A9-THCobtido por métodos anteriores.
A composição compreendendo trans-(+)-A9-THCutilizada na Etapa de Revelação pode conter uma quantidade detrans-(-)-A9-THC inferior, igual ou maior que a quantidade detrans-(+)-A9-THC. Por exemplo, a composição compreendendo (±)-A9-THC pode ser obtida por mistura do (±) -A9-THC cristalino com umacomposição de trans-(-)-A9-THC e/ou um trans-{ + )-A9-THC antes darealização da Etapa de Revelação. Geralmente, a composiçãocompreendendo trans- (±) -A9-THC pode conter uma quantidadeaproximadamente equimolar do trans-(-)-A9-THC e do trans-(+)-A9-THC.
Qualquer fase quiral fixa ou metodologia útilconhecida ou recentemente desenvolvida para revelar o trans-(-)-A9-THC e o trans-( + )-A9-THC pode ser utilizada. Por exemplo, ummétodo de revelação dos enantiômeros de trans-(-)-A9-THC e trans-( + )-A9-THC em uma fase quiral fixa é descrito em S. L. Levin etal., J. Chromatogr. A 654:53-64 (1993)). Geralmente, a fase quiralfixa pode conter um grupo quiral ou derivado imobilizado em umsuporte, por exemplo, e.g., um polímero ou oxido inorgânico. Umexemplo não limitativo de um suporte polimérico útil ê opoliestireno em forma de grânulos. Exemplos não limitativos desuportes de oxido inorgânico úteis incluem sílica, silicato demagnésio, magnésia, alumina e filtros moleculares. Em umaconfiguração, o suporte de oxido inorgânico é sílica.
O derivado quiral imobilizado compreende pelomenos um centro quiral. Exemplos não limitativos de derivadosquirais úteis incluem derivados de tris(arilcarbamato) desacarídeos, tais como, amilose, celulose, quitosina, xilan,curdlan, dextrano e inulan. Em uma configuração, o sacarídeo éamilose. Em uma configuração, o tris(arilcarbamato) é tris(3,5-dimetilfenilcarbamato); tris(4-clorofenilcarbamato); tris(4-metilcarbamato); tris(4-metilbenzoato); ou tris [ (S) -feniletilcarbamato]. Em outra configuração, o tris(arilcarbamato)é tris(3,5-dimetilfenilcarbamato). Em outra configuração, a fasequiral fixa é tris(3,5-dimetilcarbonato) de amilose imobilizada emsílica, disponível como Chiralpakis AD™ na Daicel ChemicalIndustries, Tóquio, Japão.
Outros exemplos não limitativos de fases quiraisfixas úteis incluem triacetato de celulose; tribenzoato decelulose; poli[(S)-N-acrilolifenilalanina etil éster]; 3,5-dinitrobenzoilfenilglicina; di-(3 , 5-dimetilbenzoil)-Ldialiltartramida ligada de forma cruzada; di-(4-terc-butilbenzoil)-L dialiltartramida ligada de forma cruzada; etetrahidro-aminofenantreno 3,5-dinitrobenzamida (vide E.R.Francotte, J. Chromatogr. A 906 -.219-291 (2001)).
De modo geral, uma solução concentrada de trans-(±) -A9-THC e um solvente de eluição podem ser adicionados ao topo(ou frente) de uma coluna contendo a fase quiral fixa. 0 trans-(±) -A9-THC pode ser então eluído com o solvente de eluição (ouseja, a fase móvel) para prover eluente contendo trans-(-)-A9-THCou trans-( + )-A9-THC.
A Etapa de Revelação pode ser realizadautilizando cromatografia em lote, cromatografia contínua oucromatografia em leito móvel simulado (vide, por exemplo, E.R.Francotte, J. Chromatogr. A 906 -.219-291 (2001)). Em umaconfiguração, a Etapa de Revelação é realizada utilizando-secromatografia contínua.
A Etapa de Revelação pode ser realizada emaproximadamente 1 atmosfera de pressão, ou sob pressão reduzida,ou sob pressão elevada. Em uma configuração, a Etapa de Revelaçãoé realizada em aproximadamente 1 atmosfera de pressão. Em outraconfiguração, a Etapa de Revelação é realizada sob pressãoelevada. Em uma configuração, a Etapa de Revelação é realizadautilizando-se cromatografia flash em aproximadamente 1,1 aaproximadamente 10 atmosferas; aproximadamente 1,1 aaproximadamente 5 atmosferas; ou aproximadamente 1,1 aaproximadamente 1,3 atmosfera. Em outra configuração, a Etapa deRevelação é realizada utilizando-se cromatografia flash emaproximadamente 10 a aproximadamente 175 atmosferas;aproximadamente 100 a aproximadamente 175 atmosferas;aproximadamente 125 a aproximadamente 175 atmosferas; ou emaproximadamente 150 atmosferas.
Exemplos não limitativos de solventes de eluiçãoúteis na Etapa de Revelação incluem: (a) (C1-C4) alquilas de cadeialinear ou ramificada substituídas por um ou ,mais -OH, -ORi,OC(O)R1, -C(O)OR1, -halo ou -CN; (b) hidrocarbonetos (C4-C10)alifáticos de cadeia linear ou ramificada; (c) hidrocarboneto(C5-C7) cicloalifático opcionalmente substituído por um ou mais -Rx;(d) éteres (C4-C7) cíclicos opcionalmente substituídos por um oumais -Ri; (e) hidrocarbonetos aromãticos opcionalmentesubstituídos por um ou mais -Ri, -halo, -CH2 (halo) , -CH(Iialo)2, -C(Iialo)3 ou -0 (Ci-C6) alquila; e (f) qualquer mistura destes; onde R1é uma (C1-C4Jalquila.
Exemplos não limitativos de (C1-C4) alquilas decadeia linear e ramificada substituídas por um ou mais -0H, -OR1,-OC(O)R1, -C(O)OR1, -halo ou -CN incluem metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, terc-butanol,clorometano, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto decarbono, éter dietílico, éter di-isopropílico, éter terc-butilmetílico, acetonitrila, formato de metila, formato de etila,acetato de metila, acetato de etila, acetato de isopropila,acetato de butila, e misturas destes.Exemplos não limitativos de hidrocarbonetos (C4-C10) alifáticos de cadeia linear e ramificada incluem butano,pentano, hexano, heptano, isooctano, nonano, decano, e misturasdestes.
Exemplos não limitativos de hidrocarbonetos (C5-
C7) cicloalifáticos opcionalmente substituídos por um ou mais -Riincluem ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, cicloheptano,e misturas destes.
Exemplos não limitativos de éteres (C4-C7) cíclicosopcionalmente substituídos por um ou mais -R1 incluemtetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano, e misturas destes.
Exemplos não limitativos de hidrocarbonetosaromáticos opcionalmente substituídos por um ou mais -R1, -halo, -CH2 (halo) , -CH (halo) 2 / -C (halo) 3 -O (C1-C6) alquila incluem tolueno,xileno, clorobenzeno, benzotrifluoreto, e misturas destes.
Em uma configuração, o solvente de eluição podecompreender uma mistura de um hidrocarboneto alifático e umálcool. Em uma configuração, o solvente de eluição podecompreender uma mistura de n-heptano e iso-propanol. Em umaconfiguração específica, o solvente orgânico compreende umamistura 95:5 (v/v) de n-heptano:2-propanol.
Os eluentes que contêm trans-(-)-A9-THC e que sãosubstancialmente isentos de outros canabinóides podem sercombinados. Em uma configuração, os eluentes podem compreenderpelo menos 98% em peso, pelo menos 99% em peso, pelo menos 99,5%em peso, ou pelo menos 99,9% em peso de trans-(-)-A9-THC, com basena quantidade total de trans-(-)-A9-THC e de trans-( + )-A9-THC, noseluentes combinados.
Similarmente, os eluentes que contêm trans-(+)-A9-THC e que são substancialmente isentos de outros canabinóidespodem ser combinados. Em uma configuração, os eluentes podemcompreender pelo menos 98% em peso, pelo menos 99% em peso, pelomenos 99,5% em peso, ou pelo menos 99,9% em peso de trans-( + ) -A9-THC, com base na quantidade total de trans- ( + ) -A9-THC e de trans-(-)-A9-THC nos eluentes combinados.
Opcionalmente, os eluentes, que compreendem umprimeiro solvente e trans-(-)-A9-THC ou trans-( + )-A9-THC, podem serseparados dos voláteis para prover cada enantiômero como um óleo.Métodos para separar o trans-(-)-A9-THC ou o trans-( + )-A9-THC doscomponentes voláteis incluem, por exemplo, destilação sob pressãoatmosférica ou pressão reduzida. Por exemplo, o trans-(-)-A9-THCou o trans- ( + ) -A9-THC podem, se desejado, ser destilados pordestilação fracionada para prover um destilado de trans-(-)-A9-THCou trans-( + )-A9-THC (vide a Patente Norte-Americana N5 4,381,399para Olsen et al.).
Conforme acima observado, o trans-(+)-A9-THC, como trans-(-)-A9-THC, pode ser útil para a produção de trans-(±)-A9-THC cristalino, onde as composições de trans-(-)-A9-THC e/ou detrans-(+)-A9-THC podem ser obtidas pelos métodos descritos acima.
5.7 Formulação de Trans-(±)-A9-THC Cristalino
Conforme acima observado, o trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol puro é um material espesso e viscoso dedifícil formulação. Além disso, uma vez que o trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol é sensível ao oxigênio e à luz, as composiçõescompreendendo trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol que foram reveladasna técnica são inerentemente instáveis; devem ser geralmentearmazenadas em baixa temperatura, mantidas ao abrigo da luz e doar e tendem a ter um prazo de validade relativamente curto. Essaspropriedades do trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol essencialmenteprejudicaram a formulação de materiais práticos de liberaçãocontrolada que permitiriam a liberação prolongada do trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol. Pelos mesmos motivos, não foi possível proverformulações eficazes que pudessem ser adequadas para administraçãodo trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol por inalação.
Devido à sensibilidade e/ou instabilidade dotrans-(-)-Δ9 THC na presença de luz, calor, oxigênio e combinaçõesdestes, são necessários cuidados para evitar ou minimizar a perdade material. Em alguns casos, a ausência dessas precauções podelevar à decomposição do material e, conseqüentemente, daformulação resultante.
Ao contrário, as composições de acordo com ainvenção, compreendendo trans-(±)-A9-THC cristalino,preferencialmente pelo menos 95%, mais preferencialmente 98%,ainda mais preferencialmente 99%, ainda mais preferencialmente99,5% e mais preferencialmente ainda 99,9% em peso de trans-(±)-Δ9THC, não apresentam qualquer sensibilidade à luz, calor e,portanto, não exigem manuseio especial. As composições de acordocom a presente invenção compreendendo trans-(±)-Δ9 THC sãoestáveis em condições ambientes por semanas, preferencialmente pormeses e ainda mais preferencialmente por 1 ano e maispreferencialmente ainda por 1 a 3 anos sem qualquer decomposiçãosubstancial da composição. Além disso, dentro do período desemanas acima mencionado, preferencialmente meses e ainda maispreferencialmente 1 ano e mais preferencialmente ainda de 1 a 3anos, nenhuma perda de título é observada. Ainda, ao contrário dascomposições de trans-(-)-A9 THC, as composições de acordo com apresente invenção não exigem condições especiais de armazenamento.
Sem se limitar a qualquer teoria específica,assume-se que as formas farmacêuticas de acordo com a presenteinvenção, compreendendo o trans-(±)-A9 THC na pureza acimamencionada, apresentam um maior prazo de validade.
Em contraste, o trans-(±)-A9-THC cristalino dapresente invenção é um material altamente purificado, cristalino esólido que será mais estável que o enantiômero trans-(-)-A9-THCpuro. Conseqüentemente, o trans-(±)-A9-THC cristalino da presenteinvenção é compatível com a formulação de acordo com os métodosrevelados na técnica para uso com princípios farmacêuticos ativossólidos, incluindo aqueles revelados na técnica citada na Seção 2,acima. Serão descritos abaixo exemplos ilustrativos e nãolimitativos de formulações que podem ser preparadas utilizando-seo trans-(±)-A9-THC cristalino da presente invenção.
Em uma configuração, o trans-(±)-A9-THCcristalino da presente invenção pode ser granulado e/oumicronizado para prover pós de fluxo livre, micropartícuias enanopartícuias úteis para a formulação de composiçõesfarmacêuticas que podem ser administradas a um paciente quenecessita deste tratamento. Os microparticulados compreendendotrans-(±)-A9-THC cristalino são adequados para inclusão em formasfarmacêuticas sólidas, por exemplo, comprimidos, cápsulas,inaladores de pó seco e similares. Conforme aqui utilizado, otermo "partícula" é utilizado amplamente para se referir agrânulos, partículas e esferas que possuem tamanhos da ordem demícrons ou da ordem de nanômetros. Conseqüentemente, a menos que ocontexto indique o contrário, os termos "partícula","micropartícula" e "nanopartícula" são utilizados de formaintercambiável. As partículas compreendendo trans-(±)-A9-THCcristalino podem ser formadas em uma faixa de tamanhos consistentecom as propriedades intencionadas, por exemplo, a velocidade deliberação do agente ativo da forma farmacêutica sendo preparada. 0trans - (±) -A9-THC cristalino da presente invenção pode sermicronizado para produzir partículas em uma faixa de tamanho deaproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mícrons.
Por exemplo, o trans-(±)-A9-THC cristalino dapresente invenção pode ser micronizado em um triturador adequado,por exemplo, um triturador com jato, para produzir partículas emuma faixa de tamanho de aproximadamente 10 mícrons. Em umaabordagem, o trans- (±) -A9-THC cristalino pode ser micronizadoseparadamente de outros veículos ou excipientes farmaceuticamenteaceitáveis incluídos na formulação. Em uma outra abordagem, um oumais dos veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveisincluídos na formulação podem ser combinados com trans-(±)-A9-THCcristalino antes da micronização. Esses veículos ou excipientesfarmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na técnica. Estesincluem dessecantes, diluentes, glidantes, ligantes, corantes,preservativos, lubrificantes, agentes de desintegração, agentes decarga, surfactantes, tampões e estabilizantes (vide, por exemplo,Remington's, The Science and Practice of Pharmacy (2000);Lieberman, H. A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms,Mareei Decker, New York, N.Y., 1980; e Liebeman et al. ,Pharmaceutical Dosage Forms (Volumes 1-3, 1990)). A micronizaçãodo trans- (±) -A9-THC cristalino, opcionalmente na presença de um oumais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, podeser vantajosa pelo fato de que as partículas assim produzidascompreendem distribuição e conteúdo mais uniformes do agentefarmacêutico ativo dentro dessas partículas. Acredita-se que essaspartículas podem prover um perfil de liberação mais consistente ebiodisponibilidade aperfeiçoada para a forma farmacêutica acabadana qual são incorporados. Por exemplo, esse material particulado,por exemplo, grânulos, micropartículas ou nanopartículascompreendendo o trans-(±)-A9-THC cristalino da presente invenção,podem ser prensados para formar comprimidos ou podem serdistribuídos em cápsulas para administração.
Quando apropriado, o pó micronizado compreendendoo trans- (±) -A9-THC cristalino pode ser ainda processado paramelhorar as propriedades de fluxo do material de acordo com a viade administração, ou seja, ao utilizar um inalador de pó seco.Abordagens específicas para a formação de micropartículas enanopartículas compreendendo um princípio farmacêutico ativo sãoconhecidas na técnica e incluem secagem por aspersão, trituração,moagem por energia fluida, microfluidização (vide, por exemplo, aPatente Norte-Americana N2 6,555,139 B2) , Iiofilização, e extrusãofundida (vide, por exemplo, a Patente Norte-Americana N2 6,706,281 BI).
A microfluidização, por exemplo, pode serutilizada para produzir partículas compreendendo trans-(±)-A9-THCcristalino, partículas essas que podem apresentar taxas dedissolução controlada e propriedades de liberação da droga maisconsistentes. As composições compreendendo trans-(±)-A9-THCcristalino podem ser processadas em um microfluidizador no qual asforças de cisalhamento reduzem o tamanho de partícula. Além disso,o produto pode ser reciclado no microf luidizador para obterpartículas menores (vide a Patente Norte-Americana N2 6,555,139B2). Em determinadas configurações, essas partículas podem ter umadistribuição de tamanho substancialmente uniforme que geralmentefica na faixa de tamanho de aproximadamente 1 mícron aaproximadamente 30 mícrons, de aproximadamente 1 mícron aaproximadamente 2 0 mícrons, de aproximadamente 1 mícron aaproximadamente 10 mícrons, ou de aproximadamente 1 mícron aaproximadamente 5 mícrons.
Outros métodos para a produção de pequenaspartículas em uma faixa de tamanho definida podem basear-se no usode fluidos supercríticos. Por exemplo, o trans-(±)-A9-THCcristalino pode ser primeiro solubilizado em CO2 supercrítico eentão aspergido por um aplicador em um meio gasoso de baixapressão. A expansão da solução conforme esta passa pelo aplicador,provoca uma redução na densidade de CO2, levando à recristalizaçãodo sólido na forma de finas partículas. Em uma abordagemalternativa, o trans-(±)-A9-THC cristalino pode ser dissolvido emum solvente (por exemplo, etanol ou hexano) para prover umasolução que é então introduzida no fluido supercrítico utilizandoum aplicador. Mediante a dissolução do solvente no fluidosupercrítico, espera-se que o trans-(±)-A9-THC cristalinoprecipite na forma de partículas muito pequenas, por exemplo,nanopartículas (vide, por exemplo, a Patente Norte-Americana N26,620,351 B2).
Em uma configuração, o trans- ( + ) -A9-THCcristalino da presente invenção pode ser formulado paraadministração oral. Em um aspecto dessa configuração, a presenteinvenção provê uma formulação de liberação imediata administrávelpor via oral de trans-(±)-A9-THC cristalino. Em um outro aspectodessa configuração, a presente invenção provê uma formulação deliberação controlada administrável por via oral de trans-(±)-A9-THC cristalino adequada para administração uma ou duas vezes aodia. Em uma configuração, a formulação de trans-(±)-A9-THCcristalino de liberação controlada administrável por via oralprovê um início precoce do efeito terapêutico e, depois de atingiruma concentração máxima durante o intervalo posológico, provê umperfil plasmático relativamente uniforme. Ou seja, o nívelplasmático do princípio farmacêutico ativo canabinóide provê umarazão C24ZCmax de aproximadamente 0,55 a aproximadamente 1,0, eprovê alívio eficaz ao paciente. Em determinadas configurações, aforma farmacêutica provê uma razão C24/Cmax de aproximadamente 0,55a aproximadamente 1,0; ou de aproximadamente 0,55 aaproximadamente 0,85; ou de aproximadamente 0,55 a 0,75; ou deaproximadamente 0,60 a aproximadamente 0,70.
Em determinadas configurações, a formafarmacêutica oral de liberação controlada da presente invençãopode compreender uma matriz que inclui um material de liberaçãoprolongada e trans-(±)-A9-THC cristalino. Em determinadasconfigurações, a matriz pode ser prensada como um comprimido epode, opcionalmente, receber um revestimento que, além do materialde liberação prolongada da matriz, pode controlar a liberação dotrans- (±) -A9-THC cristalino da formulação, de modo que os níveisséricos de "API" sejam mantidos em uma faixa terapêutica por umperíodo prolongado de tempo. Essa faixa terapêutica ficapreferencialmente abaixo daquela exigida para induzir efeitospsicotrópicos.
Em determinadas configurações, a formafarmacêutica oral de liberação controlada da presente invençãopode ser uma forma farmacêutica osmótica que compreende um núcleode única camada ou de bicamada compreendendo trans-(±)-A9-THCcristalino; um polímero expansível; uma membrana semipermeável emvolta do núcleo; e uma passagem disposta na membrana semipermeávelpara liberação prolongada do trans-(±)-A9-THC cristalino, de modoque os níveis séricos de "API" possam ser mantidos em uma faixaterapêutica por um maior período de tempo quando administrado a umpaciente. As formas farmacêuticas de liberação controlada dapresente invenção podem ser "poupadoras de canabinóide". Porexemplo, é possível que a forma farmacêutica oral de liberaçãocontrolada seja administrada a uma dosagem diária substancialmentemenor em comparação aos produtos convencionais de liberaçãoimediata, sem diferença em termos de eficácia terapêutica. Emdoses diárias comparáveis, a maior eficácia pode resultar do usoda forma farmacêutica oral de liberação controlada da presenteinvenção em comparação aos produtos convencionais de liberaçãoimediata.
As formulações de liberação controlada de trans-(±) -A9-THC cristalino podem ser providas adaptando-se qualquer umadentre as várias formulações de liberação controlada conhecidas natécnica com base na presente revelação. Por exemplo, os materiaise métodos revelados na Patente Norte-Americana N5 4,861,598, naPatente Norte-Americana N2 4,970,075, na Patente Norte-Americana N55,958,452 e na Patente Norte-Amerieana N2 5,965,161 (cada umadessas sendo aqui incorporadas por referência) podem ser adaptadospara a preparação de formas farmacêuticas úteis de acordo com apresente invenção.
As formas farmacêuticas da presente invençãopodem ainda incluir um ou mais princípios farmacêuticos ativosadicionais (ou segundos) que podem ou não atuar sinergisticamentecom o "API" canabinóide da presente invenção. Se presente, o "API"adicional pode ser incluído na forma de liberação controlada ou naforma de liberação imediata. 0 "API" adicional pode ser umagonista de opióide, um analgésico não opióide, um agenteantiinflamatório não esteróide, um agente contra enxaqueca, uminibidor de Cox-II, um p-bloqueador adrenérgico, umanticonvulsivante, um antidepressivo, um agente contra o câncer,um agente para tratamento de distúrbio de dependência, um agentepara tratamento do mal de Parkinson e parkinsonismo, um agentepara tratamento da ansiedade, um agente para tratamento deepilepsia, um agente para tratamento de convulsões, um agente paratratamento de acidente vascular cerebral, um agente paratratamento de condição de prurido, um agente para tratamento dapsicose, um agente para tratamento de ALS, um agente paratratamento de distúrbio cognitivo, um agente para tratamento deenxaqueca, um agente para tratamento de vômito, um agente paratratamento de discinesia ou um agente para tratamento dadepressão, ou uma mistura destes.
Em uma configuração não limitativa, o "API"adicional é um composto de opióide. Exemplos de agonistas deopióide úteis incluem, porém de forma não limitada, alfentanil,alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida,buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina,dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, diidrocodeína,diidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno,butirato de dioxafetila, dipipanona, eptazocina, etoheptazina,etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína,hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona,cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil,meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina,mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol,normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona,oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano,fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina,promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil,tilidina, tramadol, sais farmaceuticamente aceitáveis destes, emisturas destes.
Em determinadas configurações, o agonista deopióide é selecionado dentre codeína, hidromorfona, hidrocodona,oxicodona, diidrocodeína, diidromorfina, morfina, tramadol,oximorfona, sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e misturasdestes.
Exemplos de analgésicos não opióides úteisincluem agentes antiinflamatórios não esteróides, por exemplo,aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno,flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno,piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno,trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofênico,fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina,zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac,clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácidofIufenâmico, ácido niflumico, ácido tolfenâmico, diflurisal,flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes, e misturas destes. Exemplosde outros analgésicos não opióides adequados incluem, semlimitação, as seguintes classes químicas de analgésicos,antipiréticos e antiinflamatórios não esteróides: derivados deácido salicílico, incluindo aspirina, salicilato de sódio,trisalicilato de colina e magnésio, salsalato, diflunisal, ácidosalicilsalicílico, sulfasalazina, e olsalazina; derivados de para-aminofenol incluindo acetaminofeno e fenacetina; ácidos indol eindeno acéticos, incluindo indometacina, sulindac e etodolac;ácidos heteroaril acéticos, incluindo tolmetina, diclofenaco ecetorolac; ácidos antranílicos (fenamatos), incluindo ácidomefenâmico, e ácido meclofenâmico; ácidos enólicos, incluindooxicams (piroxicam, tenoxicam), e pirazolidinedionas(fenilbutazona, oxifentartazona); e alcanonas, incluindonabumetona. Para uma descrição mais detalhada dos DAINEs, videPaul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agentsand Drugs Employed in the Treatment of Goutl em Goodman & Gilman'sThe Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B.Molinhoff e Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) e Glen R. Hanson,Analgesic, Antipyretie and Anti lnflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R.Gennaro ed. 19th ed. 1995) que são aqui incorporados na íntegrapor referência. Inibidores adequados de Cox-II e inibidores de 5-lipoxigenase, bem como combinações destes, são descritos naPatente Norte-Americana N2 6,136,839, que é aqui incorporada naíntegra por referência. Exemplos de inibidores de Cox-II úteisincluem, porém de forma não limitada, rofecoxib e celecoxib.
Em outro aspecto não limitativo dessaconfiguração, a co-administração de trans- (±)-A9-THC cristalino dainvenção e do "API" adicional aumenta a potência antinociceptivatanto do trans- (±) -A9-THC cristalino da invenção como do "API"adicional. Conseqüentemente, uma analgesia equivalente pode serobtida utilizando-se uma menor dose de um ou ambos os componentes,quando administrados em combinação.
Em uma configuração particular, a formafarmacêutica ou a formulação da presente invenção compreende otrans-(±)-A9-THC cristalino da presente invenção e o "API"adicional. Em um aspecto dessa configuração, o trans-(±)-A9-THCcristalino e o "API" adicional são combinados em uma formulaçãoque é adaptada, por exemplo, para administração parenteral,transdérmica ou transmucosa, e que pode ser uma formulação deliberação controlada. Em um outro aspecto, a formulação estácontida em um patch (adesivo) adaptado para aplicação transdérmicado trans-(±)-A9-THC cristalino e do "API" adicional. Ainda emoutro aspecto dessa configuração, a formulação compreende umasolução aquosa preparada com o trans-(±)-A9-THC cristalino dapresente invenção e o "API" adicional. As formulações e métodos,incluindo as formulações de liberação controlada e os métodos,adequados para administração de uma combinação do trans-(±)-A9-THCcristalino da presente invenção e do "API" adicional são aquidescritas.
Em determinadas configurações, o "API"canabinóide da presente invenção pode ser combinado com umantagonista seletivo do receptor de CBl para prover efeitosfarmacológicos e/ou terapêuticos substancialmente específicos deCB2 a um paciente ao qual a combinação é administrada.Similarmente, em outras configurações, o "API" canabinóide dapresente invenção pode ser combinado com um antagonista seletivodo receptor de CB2 para prover efeitos farmacológicos e/outerapêuticos substancialmente específicos de CBl a um paciente aoqual a combinação é administrada. Exemplos ilustrativos e nãolimitativos de antagonistas seletivos de receptores de canabinóideincluem o antagonista do receptor de CBl, a saber, SR 141716 A(vide, por exemplo, Shire et ai. (1996) J. Biol. Chem. 271 (12) :6941-46), e o antagonista do receptor de CB2, a saber, SR 144528(vide, por exemplo, Shire et al. (1998) J. Pharmacol. Exp. Ther.284 (2) : 644-50) .
A forma farmacêutica de liberação controladacompreendendo trans-(±)-A9-THC cristalino pode compreender ummaterial de liberação controlada incorporado em uma matriz com otrans-(±)-A9-THC cristalino. Alternativamente ou adicionalmente, omaterial de liberação controlada pode ser aplicado como umrevestimento sobre um núcleo de substrato compreendendo o "API"(onde o termo "substrato" abrange grânulos, grãos, partículas,comprimidos, núcleos de comprimidos, e similares). 0 material deliberação controlada pode ser hidrofóbico ou hidrofílico conformeapropriado.
Uma forma farmacêutica oral de acordo com apresente invenção pode ser provida, por exemplo, como grânulos,micropartículas, nanopartículas ou outras formulaçõesmultiparticuladas conhecidas na técnica. Uma quantidade demultiparticulados eficaz para prover a dose desejada de trans-(±)-A9-THC cristalino no decorrer do tempo pode ser disposta em umacápsula ou pode ser incorporada em qualquer outra forma sólidaoral adequada, por exemplo, por prensagem na forma de umcomprimido. Uma forma farmacêutica oral de acordo com a presenteinvenção pode ser preparada como um núcleo de comprimido querecebe um revestimento de liberação controlada ou como umcomprimido compreendendo uma matriz de trans-(+)-A9-THC cristalinoe de material de liberação controlada, e opcionalmente outrosingredientes farmaceuticamente desejáveis (por exemplo, diluentes,ligantes, corantes, lubrificantes, etc.). A forma farmacêutica deliberação controlada da presente invenção pode seralternativamente preparada como uma formulação de grânulo ou comouma formulação farmacêutica osmótica.
Em determinadas configurações da presenteinvenção, a formulação de liberação controlada pode ser obtidautilizando-se uma matriz (por exemplo, um comprimido de matriz)que inclui um aspecto de liberação controlada. A matriz pode serum material hidrofílico ou hidrofóbico de liberação controlada. Amatriz também pode incluir um ligante. Nessa configuração, oligante pode contribuir para o aspecto de liberação controlada damatriz. A matriz pode ainda compreender um ou mais diluentes,lubrificantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatizantes,glidantes, ou misturas destes, que são convencionais na técnicafarmacêutica.Opcionalmente, a matriz de liberação controlada,os multiparticulados ou o comprimido pode ser revestido, ou acápsula de gelatina compreendendo as partículas contendo "API"pode ainda receber um revestimento de liberação controlada. Essesrevestimentos preferencialmente incluem uma quantidade suficientede um material hidrofóbico ou hidrofílico de liberação controladapara obter um nível de ganho de peso de aproximadamente 2 aaproximadamente 25 por cento, embora o revestimento possa sermaior dependendo da velocidade de liberação desejada.
As formulações de liberação controlada dapresente invenção preferencialmente liberam o "API" lentamentemediante a ingestão e exposição a fluidos gástricos e então aosfluidos intestinais. 0 perfil de liberação controlada daformulação da presente invenção pode ser alterado utilizando-semetodologias padrão conhecidas na técnica.
Conforme observado acima, as formas farmacêuticasde liberação controlada de acordo com a presente invenção podemser preparadas como formulações farmacêuticas osmóticas. Essaforma farmacêutica osmótica pode incluir um núcleo de bicamadacompreendendo uma camada de medicamento compreendendo trans-(±)-A9-THC cristalino e uma camada de distribuição ou liberação onde onúcleo de bicamada é envolvido por uma parede semipermeável eopcionalmente tendo pelo menos uma passagem nela disposta. Emdeterminadas configurações, o núcleo de bicamada pode compreenderuma camada contendo trans-(±)-A9-THC cristalino e uma camada deliberação. Em determinadas configurações, a camada de medicamentopode compreender pelo menos um hidrogel polimérico. Emdeterminadas configurações da presente invenção, a camada dedistribuição ou liberação pode compreender um osmopolímero, quemovimenta o trans-(±)-A9-THC cristalino da forma farmacêuticaosmótica. A camada de liberação também pode incluir um ou maiscompostos osmoticamente eficazes que são denominados osmagentes ousolutos osmoticamente eficazes. Esses compostos absorvem um fluidoambiental, por exemplo, do trato gastrointestinal, na formafarmacêutica e contribuem para a cinética de distribuição dacamada de deslocamento.
As formas farmacêuticas da presente invençãopodem ser opcionalmente revestidas por um ou mais revestimentosadequados para a regulação da liberação ou para a proteção daformulação. Em uma configuração, um revestimento pode ser providopara permitir a liberação tanto dependente como independente dopH. Em configurações da presente invenção onde o revestimentocompreende uma dispersão aquosa de um material hidrofóbico deliberação controlada, a inclusão de uma quantidade eficaz de umplastificante na dispersão aquosa do material hidrofóbicoaperfeiçoará ainda mais as propriedades físicas do revestimento deliberação controlada.
Exemplos não limitativos de materiais adequadosde liberação controlada, ligantes, diluentes, lubrificantes,ligantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatizantes,glidantes, materiais de revestimento de liberação controlada,formulações de grânulo revestido de liberação controlada, formasfarmacêuticas osmóticas de liberação controlada, osmopolímeros,compostos osmoticamente ativos e plastificantes são providos naPatente Norte-Americana N2 6,733,783 Bl (que é aqui incorporada naíntegra por referência). Além disso, exemplos específicos deveículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem serutilizados para formular as formas farmacêuticas da presenteinvenção são descritos no Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association (1986), aqui incorporado porreferência.
Embora compostos farmacologicamente ativos sejammais comumente administrados por via oral, a administração oral do"API" canabinóide da presente invenção poderia ser contra-indicadoem determinados casos, por exemplo, para pacientes que já sofremde náusea e/ou emese. Além disso, espera-se que o início daatividade farmacológica seja mais lento com um compostoadministrado por via oral devido ao metabolismo de primeirapassagem no fígado. Conseqüentemente, em outra configuração, otrans-(±)-A9-THC cristalino da presente invenção pode seradministrado por inalação, utilizando, por exemplo,preferencialmente um dispositivo mecânico, como um inalador de pó,um inalador de dose unitária, um inalador dosimetrado, umnebulizador ou uma bomba de aspersão. Em um aspecto dessaconfiguração, o trans-(±)-A9-THC cristalino pode ser dissolvido emum solvente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, etanol) eadministrado a um paciente utilizando um dispositivo de inalaçãocomo aquele descrito na Patente Norte-Americana N2 5,497,944. Emdeterminadas configurações, o trans-(±)-A9-THC cristalino émisturado com o solvente farmaceuticamente aceitável no momento emque o "API" da presente invenção é administrado ao paciente.
Em um outro aspecto dessa configuração, o trans-(±) -A9-THC cristalino da presente invenção pode ser formulado comoum pó para administração por inalação. Os sistemas de aplicaçãopor inalação, que podem ser úteis para administração pulmonar do"API" canabinóide da presente invenção como um pó, incluem, porémde forma não limitada, aqueles da Patente Norte-Americana N26,814,072, que descreve um inalador dosimetrado que seria capaz deaplicar uma quantidade predeterminada de uma formulaçãofarmacêutica em pó compreendendo trans-(±)-A9-THC cristalino combase na presente revelação; a Patente Norte-Americana N2 6,642,275B2, que descreve diversos desses dispositivos adequados paraadministração de formulações farmacêuticas em pó; e a Publicaçãodo Pedido de Patente Norte-Americana N2 2004/0069798, que serefere a um dispositivo de aplicação controlado remotamentecompreendendo um mecanismo de travamento projetado para aadministração de substâncias controladas.
Em outra configuração, grânulos, partículas,micropartículas ou nanopartículas compreendendo o "API" dapresente invenção podem ser utilizados para preparar umasuspensão, emulsão ou gel útil para administração transmucosa.Essas formulações farmacêuticas podem ser vantajosas uma vez que otrans- (±) -A9-THC cristalino, administrado por essa via, podeevitar o metabolismo de primeira passagem no fígado. Em um aspectoespecífico dessa configuração, as partículas contendo trans-(+)-A9-THC cristalino podem ser combinadas com um material apropriado,por exemplo, um hidrogel, que pode formar uma emulsão capaz deaderir a uma superfície de mucosa. Em aspectos específicos e nãolimitativos dessa configuração, a composição farmacêutica pode serformada como um gel sólido e com formato de, por exemplo, umabala, um comprimido prensado, uma partilha, uma cápsula ouincorporada em um spray de gel que, mediante o contato com amucosa, pode formar uma emulsão que irá aderir ao tecido (vide,por exemplo, a Patente Norte-Americana N2 6,642,275 B2 paraformulações farmacêuticas adicionais que podem ser adaptadas paraadministração transmucosa do trans-(±)-A9-THC cristalino). Emoutros aspectos não limitativos dessa configuração, por exemplo,aqueles nos quais a formulação farmacêutica final é preparada nomomento da administração ao paciente, as formulações farmacêuticascontendo trans-(±)-A9-THC cristalino úteis para administraçãotransmucosa do agente ativo pode compreender ainda um solvente(por exemplo, um álcool C1 a C4, por exemplo, etanol) , e um co-solvente que atua como um intensificador da solubilidade (porexemplo, propilenoglicol ou glicerol).
Ainda, em outra configuração, o trans-(±)-A9-THCcristalino da presente invenção pode ser formulado para prover umacomposição útil para administração transdérmica. Uma "formafarmacêutica transdérmica" da presente invenção abrange qualquerdispositivo que, quando em contato com a pele de um paciente, podeliberar uma quantidade eficaz do "API" através da pele dopaciente. Em um aspecto específico não limitativo dessaconfiguração, a forma farmacêutica transdérmica pode ser umsistema transdérmico de movimentação por difusão (por exemplo, naforma de um adesivo) que compreende um sistema de matriz demedicamento impregnado no adesivo. Outras formas farmacêuticastransdérmicas podem incluir, porém de forma não limitada, géistópicos, loções, pomadas, sistemas e dispositivos transmucosa esistemas de aplicação iontoforética (difusão elétrica) (vide, porexemplo, a Patente Norte-Americana N2 4,626,539 para Aungst etal.; Patente Norte-Americana N2 4,806,341 para Chien et al.;Patente Norte-Americana N- 5,069,909; e Publicação de Pedido dePatente Norte-Americana N2 2004/0126323) .
As composições compreendendo trans- (±) -A9-THCcristalino como o "API" que podem ser formuladas para uso naadministração transdérmica podem compreender ainda um ou maisintensif icadores de permeação. Os intensif icadores de permeaçãotem como objetivo facilitar a transferência do "API" através dapele e para o sistema circulatório do paciente. Exemplos nãolimitativos desses intensif icadores de permeação são revelados naPatente Norte-Americana N2 4,783,450, na Patente Norte-Americana N23,989,816, na Patente Norte-Americana N2 4,316,893, na PatenteNorte-Americana N2 4,405,616, na Patente Norte-Americana N24,557,934 e na Patente Norte-Americana N2 4,568,343, cada umadelas aqui incorporada por referência. Outros intensificadores depermeação que podem ser úteis nessa configuração são revelados em:Percutaneous Penetration Enhancers, eds. Smith et al. (CRC Press,1995).
Mesmo sem tentativas, assume-se que asformulações reveladas nas Patentes Norte-Americanas 6,713,048,6,509005, 6,995,187, 6,943,266, 6,900,236, 6,939,977, 6,132,762,6,903,137, 6,864,291, 6,355,650, 6,162,829, 5,932,557 e 5,338,753,que são aqui incorporadas na íntegra, bem como em outras descritasna técnica, são formulações adequadas para as composições deacordo com a presente invenção.
5.8 Administração Terapêutica/Profilática deComposições Compreendendo Trans-(±)-A9-THC
As composições farmacêuticas da presente invençãocompreendendo trans-(±)-A9-THC cristalino são úteis para otratamento ou prevenção das mesmas doenças, queixas, distúrbios ousintomas (ou seja, "Condições") para as quais sabe-se que o trans-(-)-A9-THC é útil ou para qualquer Condição para a qual o trans-(-)-A9-THC pode ser posteriormente considerado útil para otratamento ou prevenção. Por exemplo, uma composição farmacêuticada presente invenção pode ser utilizada para o tratamento ouprevenção de emese, perda de peso, perda de apetite, esclerosemúltipla, síndrome de Tourette, mal de Parkinson ou paralisias,por exemplo, paralisia cerebral.
Em uma configuração, uma composição farmacêuticada presente invenção pode ser utilizada para tratar ou prevenir ador.
Em outra configuração, uma composiçãofarmacêutica da presente invenção pode ser utilizada para tratarou prevenir emese, por exemplo, como resultado da quimioterapiapara tratamento de câncer.
Em outra configuração, uma composiçãofarmacêutica da presente invenção pode ser utilizada para tratarou prevenir a perda de apetite.
Em outra configuração, uma composiçãofarmacêutica da presente invenção pode ser utilizada para tratarou prevenir a perda de peso, por exemplo, como resultado deinfecção sintomática pelo HIV, incluindo a síndrome daimunodeficiência adquirida (AIDS) ou complexo relacionado à AIDS(ARC).
Em outra configuração, uma composiçãofarmacêutica da presente invenção pode ser utilizada para tratarou prevenir a Condição selecionada do grupo consistindo emglaucoma, neuralgia, dor somática, dor crônica, dor neuropática,dor devido à atividade profissional, inflamação, espasticidademuscular (como aquela associada à lesão da coluna vertebral ouesclerose múltipla), distúrbios motores (como aqueles associados àdistonia, mal de Parkinson, doença de Huntington ou síndrome deTourette), enxaqueca, epilepsia e mal de Alzheimer.
Em outra configuração, uma composiçãofarmacêutica da presente invenção pode ser utilizada para tratarou prevenir a Condição associada ao trauma neurológico ou acidentevascular cerebral.
Em outra configuração, a composição da presenteinvenção pode ainda demonstrar atividade benéfica em um ou maissubtipos de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) ..Conseqüentemente, uma composição da presente invenção pode ser.útil para tratar ou prevenir uma ou mais indicações associadas aoNMDA quando administrada em níveis eficazes terapeuticamenteadequados. Mais especificamente, uma composição da presenteinvenção pode ser útil para tratar ou prevenir a perda neuronal,uma doença neurodegenerativa ou pode ser útil como umanticonvulsivante ou para induzir a anestesia, ou para tratamentoda epilepsia ou psicose. As doeças neurodegenerativas que podemser tratadas com uma composição da presente invenção podem incluiraquelas selecionadas do grupo consistindo em mal de Alzheimer,esclerose lateral amiotrofíca, doença de Huntington, mal deParkinson e síndrome de Down. Uma composição da presente invençãotambém pode encontrar utilidade particular no tratamento ouprevenção da perda neuronal associada a múltiplos acidentesvasculares cerebrais que dão origem à demência. Depois que umpaciente recebeu um diagnóstico de acidente vascular cerebral, umacomposição da presente invenção pode ser administrada paramelhorar a isquemia imediata e prevenir outras lesões neuronaisque podem ocorrer devido a acidentes vasculares cerebraisrecorrentes. Além disso, um composto da presente invenção podeencontrar utilidade particular no tratamento ou prevenção de umaou mais conseqüências neurológicas adversas de cirurgia, porexemplo, cirurgia de revascularização ou cirurgia deendarterectomia da carótida.
Em outra configuração, uma composiçãofarmacêutica da presente invenção pode ser utilizada para tratarou prevenir aterosclerose ou uma Condição associada à aterosclerose.
A presente invenção provê métodos para otratamento ou prevenção de qualquer uma das Condições acimamencionadas, compreendendo a administração a um pacientenecessitado de uma quantidade eficaz de uma composiçãofarmacêutica da presente invenção. Em determinadas configurações,o trans-(±)-A9-THC cristalino presente na composição farmacêuticacompreende pelo menos 95,0% em peso, pelo menos 98,0% em peso,pelo menos 99% em peso, pelo menos 99,5% ou pelo menos 99,9% empeso de trans- (±) -A9-THC cristalino com base na quantidade totalde canabinóides na composição. Em determinados aspectos dessasconfigurações, a composição de trans-(±)-A9-THC cristalinocompreende menos de 0,05% de ácido A9-THC carboxílico.
A presente invenção provê também um método deadministração de trans- (±) -A9-tetrahidrocanabinol a um pacientenecessitado, que compreende a mistura de uma quantidade eficaz detrans- (±) -A9-tetrahidrocanabinol cristalino e um veículofarmaceuticamente aceitável para prover uma composição, e aadministração da composição ao paciente. Em um aspecto dessaconfiguração, a composição está na forma de uma solução, emulsão,gel ou suspensão. Em um outro aspecto dessa configuração, oveículo farmaceuticamente aceitável é um solvente e a composição éuma solução. Em um outro aspecto dessa configuração, a etapa demistura é realizada pelo paciente ou pelo profissional médico queo atende. Em determinadas configurações, a etapa de administraçãoé realizada imediatamente mediante a mistura do trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinol cristalino e de um veículo farmaceuticamenteaceitável para prover a composição.
O termo "farmaceuticamente aceitável" quando serefere a um veículo ou excipiente, significa que o veículo ouexcipiente foi aprovado por uma agência reguladora do governoFederal ou estadual ou está listado na Farmacopéia Norte-Americanaou em outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso emanimais, e mais particularmente em humanos.
O termo "veículo" (utilizado de forma intercambiável com "excipiente") refere-se a um ou maiscomponentes selecionados a partir de diluentes, veículos,ligantes, cargas, auxiliares de compressão, desintegrantes,lubrificantes, glidantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes,preservativos, agentes de suspensão, dispersantes, formadores defilme e revestimentos com os quais o trans-(±)-A9-THC cristalinodeve ser combinado e administrado a um indivíduo. Esses veículosfarmaceuticamente aceitáveis podem ser componentes sólidos ousecos. Alternativamente, esses veículos farmaceuticamenteaceitáveis podem ser líquidos, tais como água ou óleos, incluindoos derivados de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintéticos,por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo degergelim e similares, nos quais o "API" canabinóide da presenteinvenção pode ser suspenso. O veículo farmacêutico pode ser, porexemplo, selecionado dentre solução fisiológica, goma acácia,gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, uréiae similares. Além disso, agentes auxiliares, estabilizantes,espessantes, lubrificantes e corantes podem ser utilizados. Aspresentes composições, se desejado, também podem conter pequenasquantidades de agentes umectantes ou emulsificantes, tampões depH, antioxidantes ou outros estabilizantes, etc. Quandoadministrada a um paciente, a composição farmacêutica épreferencialmente estéril.
A presente composição pode assumir a forma de umasuspensão, comprimido, pílula, grânulo, supositório ou cápsula,(por exemplo, uma cápsula contendo um pó, micropartículas,multiparticulados ou nanopartícuias) compreendendo o "API" dapresente invenção, ou qualquer outra forma adequada para uso.Qualquer uma das presentes composições pode ser preparada como umaformulação de liberação controlada. Em outras configuraçõesespecíficas e não limitativas da presente invenção, nas quais acomposição em sua forma final pode ser preparada no momento daadministração ao paciente, e preferencialmente pode assumir aforma de uma solução, emulsão, aerossol, spray ou cápsulapreenchida com líquido.
A composição contendo "API" da presente invençãopode ser administrada sistematicamente ou localmente por qualquervia conveniente. Os métodos de administração incluem, porém deforma não limitada, a administração pulmonar, intradérmica,intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, oral,sublingual, intranasal, intratecal, epidural, intracerebral,intravaginal, transdérmica, tópica (por exemplo, pelos ouvidos,nariz, olhos ou pele), transmucosa ou retal. Um modo deadministração é a administração oral. Outro modo de administraçãoé a administração pulmonar (ou seja, por inalação) . Outro modo deadministração é a administração transmucosa, ou seja, por absorçãopelos revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (a saber, mucosaoral, retal e intestinal, etc.) . Outro modo de administração é porinfusão ou injeção em bolus. Vários sistemas de aplicação sãoconhecidos, por exemplo, encapsulação em lipossomos,micropartícuias, microcápsulas, cápsulas, etc., e qualquer umdestes pode ser utilizado para administrar as composiçõesfarmacêuticas da presente invenção. Outros modos úteis deadministração podem ser deixados a critério do médico.
Quando utilizado para administração oral, acomposição contendo "API" canabinóide da presente invenção podeestar na forma de, por exemplo, comprimidos, pastilhas, suspensõesaquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes, ouelixires. As composições administradas por via oral podem conterum ou mais agentes opcionais, tais como, agentes edulcorantes (porexemplo, frutose, aspartame ou sacarina); agentes aromatizantes(por exemplo, hortelã-pimenta, óleo de gualtéria (wintergreen) oucereja); corantes; e preservativos, para prover uma preparaçãofarmaceuticamente palatável. Além disso, os comprimidos ou pílulaspodem ser revestidos para retardar a desintegração e absorção notrato gastrointestinal, provendo assim uma ação prolongada duranteum maior período de tempo. As membranas seletivamente permeáveisque envolvem um composto de movimentação osmoticamente ativotambém são adequadas para a administração de composiçõesfarmacêuticas por via oral. Nessas últimas plataformas, o fluidodo ambiente em volta da cápsula é embebido pelo composto demovimentação, que se dilata para deslocar o agente ou composiçãodo agente através de uma abertura. Essas plataformas de aplicaçãopodem prover um perfil de aplicação essencialmente na ordem dezero ao contrário dos perfis de adição das formulações deliberação imediata. Um material de retardo de tempo, por exemplo,monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol, também podeser utilizado. As composições orais podem incluir veículos padrão,por exemplo, manitol, lactose, amido, estearato de magnésio,sacarina sódica, celulose, ou carbonato de magnésio. Essesveículos são preferencialmente de grau farmacêutico.
Quando adaptados para aplicação parenteral, acomposição contendo "API" da presente invenção pode ser formuladade acordo com procedimentos de rotina para administração apacientes humanos. Preferencialmente, uma composição farmacêuticapara administração parenteral é formulada como uma solução oususpensão em tampão aquoso isotônico estéril, opcionalmente com umagente solubilizante. Em um aspecto específico e não limitativodessa configuração, a preparação da composição farmacêutica naforma final para administração parenteral é realizada no momentoda administração. As composições para administração parenteralpodem opcionalmente incluir um anestésico local, por exemplo,lignocaína para aliviar a dor no local da injeção. De modo geral,os princípios são fornecidos separadamente ou misturados na formafarmacêutica unitária, por exemplo, como um pó seco liofilizado oucomo um concentrado isento de água em um recipiente hermeticamentelacrado, por exemplo, uma ampola ou sachê, indicando a quantidadedo princípio ativo canabinóide da presente invenção. Quando puderser administrada por infusão, a composição farmacêutica pode seradministrada com um frasco de infusão contendo água estéril degrau farmacêutico ou solução fisiológica, opcionalmente com umagente solubilizante. Quando a composição farmacêutica foradministrada por injeção, uma ampola de água estéril para injeçãoou solução fisiológica pode ser provida de modo que os componentespossam ser misturados antes da administração.
Em uma configuração, a composição contendo "API"da presente invenção é formada como um comprimido.
Em outra configuração, a composição contendo"API" da presente invenção é encapsulada. Em uma configuração, acomposição contendo "API" encapsulada compreende ainda um óleo degergelim (vide, por exemplo, a Patente Norte-Americana N26,703,418 B2).
A quantidade da composição contendo "API" eficazno tratamento ou prevenção de uma Condição pode ser determinadapor técnicas clínicas padrão. Além disso, ensaios in vitro ou invivo podem ser empregados para ajudar a identificar as quantidadesposológicas ideais. A dose precisa a ser empregada dependerágeralmente da via de administração e da gravidade da Condição,podendo ser geralmente decidida de acordo com o julgamento doprofissional médico e/ou das circunstâncias de cada paciente,particularmente com base nos testes clínicos publicados. Quandouma formulação de liberação imediata da composição contendo "API"for administrada por via oral, a quantidade posológica eficazvaria de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal aaproximadamente 0,8 mg/kg de peso corporal aproximadamente a cada4 horas, embora seja geralmente preferida uma quantidade deaproximadamente 0,2 mg/kg de peso corporal ou menosaproximadamente a cada 4 horas. Quando a composição contendo "API"for administrada, por exemplo, uma vez a cada 8 horas, a cada 12horas ou a cada 24 horas, as faixas posológicas eficazes podem serproporcionalmente maiores que aquelas reveladas para aadministração a cada 4 horas. Em uma configuração, a quantidadeposológica eficaz pode ser de aproximadamente 0,01 mg/kg de pesocorporal a aproximadamente 0,8 mg/kg de peso corporal,preferencialmente de aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal aaproximadamente 0,2 mg/kg de peso corporal, ou maispreferencialmente de aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal aaproximadamente 0,150 mg/kg de peso corporal.
Em outras configurações, a forma farmacêutica,que pode ser uma forma farmacêutica oral, pode compreender umaquantidade de trans-(±)-A9-THC cristalino de aproximadamente 1 mga aproximadamente 2 00 mg, ou preferencialmente de aproximadamente1 mg a aproximadamente 100 mg, ou mais preferencialmente deaproximadamente 1 mg a aproximadamente 80 mg, ou ainda maispreferencialmente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg.Em outras configurações, a forma farmacêutica oral podecompreender aproximadamente 2 mg, aproximadamente 5 mg,aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 40mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg ouaproximadamente 200 mg do "API" da presente invenção.
Em uma configuração, uma quantidade posológicaeficaz é administrada aproximadamente a cada 24 horas até que aCondição seja satisfatoriamente reduzida. Em outras configurações,uma quantidade posológica eficaz é administrada aproximadamente acada 12 horas, ou aproximadamente a cada 8 horas, ouaproximadamente a cada 6 horas, ou aproximadamente a cada 4 horas,até que a Condição seja satisfatoriamente reduzida.
Em determinadas configurações, pode ser desejávelintroduzir a composição farmacêutica diretamente no sistemanervoso central por uma via adequada, por exemplo, poradministração intraventricular ou intratecal. A administraçãointraventricular pode ser facilitada, por exemplo, por um cateterintraventricular conectado a um reservatório, por exemplo, umreservatório Ommaya.
A administração pulmonar pode ser empregada, porexemplo, pelo uso de um inalador ou nebulizador no qual o "API" dapresente invenção é formulado com um agente de formação deaerossol ou com um surfactante de fluorcarbono ou pulmonarsintético.
Em determinadas configurações, uma composiçãofarmacêutica da presente invenção pode ser formulada como umsupositório, com ligantes e veículos tradicionais, por exemplo,triglicerídeos.
Em outra configuração, a composição de "API" dapresente invenção pode ser provida em uma vesícula, por exemplo,um lipossomo (vide Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat etal., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer,Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365(1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; see generally ibid.).
Ainda em outra configuração, a composiçãocontendo "API" pode ser provida em um sistema de liberaçãocontrolada. Em uma configuração, uma bomba pode ser utilizada(vide Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201(1987); Buchwald et al. , Surgery 88:507 (1980); Saudek et al. , N.Engl. J. Med. 321:574 (1989)). Em outra configuração, materiaispoliméricos adequados podem ser utilizados (vide MedicaiApplications of Controlled Release, Langer e Wise (eds.), CRCPres., Boca Raton, Fia. (1974); Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance, Smolen e Ball (eds.), Wiley,New York (1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol.Chem. 23:61 (1983); vide também Levy et al. , Science 228:190(1985); During et al. , Ann. Neurol. 25:351 (1989); Howard et al. ,J. Neurosurg. 7].:105 (1989)). Em outra configuração, um sistema deliberação controlada compreendendo a composição contendo "API"pode ser colocado nas proximidades do tecido-alvo, exigindo assimsomente uma fração da dose sistêmica {vide, por exemplo, Goodson,em Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp.115-138 (1984)). Outros sistemas de liberação controlada, porexemplo aqueles discutidos na revisão por Langer (Science249:1527-1533 (1990)), podem ser utilizados.
A presente invenção também provê embalagensfarmacêuticas ou kits compreendendo um ou mais recipientespreenchidos com uma composição contendo trans-(±)-A9-THCcristalino da presente invenção. Pode ser opcionalmente associadaa esse(s) recipiente(s) um aviso na forma prescrita por umaagência governamental que regulamenta a fabricação, o uso ou acomercialização de produtos farmacêuticos ou biológicos. Esseaviso reflete a aprovação pela agência para a fabricação, uso oucomercialização para administração do "API" dessa formulação emparticular em humanos.
Os exemplos a seguir são descritos para auxiliarna compreensão da invenção e não limitar a invenção aqui descritae reivindicada. Essas variações da invenção, incluindo asubstituição de todos os equivalentes atualmente conhecidos ourecentemente desenvolvidos, que estão dentro do escopo deconhecimento dos técnicos no assunto, e as alterações nasformulações ou pequenas alterações no projeto experimental, estãodentro do escopo da presente invenção.
6. Exemplos
A menos que de outra forma definido, todas asreações podem ser realizadas sob uma atmosfera de argônio ounitrogênio.
A menos que de outra forma definido, a frase"água gelada", "hexano gelado", ou "heptano gelado" significaágua, hexano ou heptano, respectivamente, a uma temperatura deaproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C.
Reagentes e Solventes: A menos que de outra formadefinido, todos os reagentes e solventes podem ser adquiridos daAldrich Chemical Company e podem ser utilizados sem qualquerpurificação adicional.
Cromatografia Líquida de Alta Eficiência: Acromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) pode ser realizadasob as seguintes condições e a pureza dos eluentes de amostraspode ser calculada a partir dos percentuais de área resultantes.
A HPLC padrão pode ser realizada utilizando umacoluna fixa de fase C18 de 3 um (150 x 4,6 mm) ; uma fase móvel daseguinte composição: THF (71%) , MeOH (24%) e água (5%) por 25minutos, gradiente de THF (71%), MeOH (5%) e água (24%) em 10minutos, e THF (71%) , MeOH (24%) e água (5%) por 10 minutos; umavazão de 1 mL/minuto; e um detector de UV a 22 8 nm.
O método de HPLC quiral 1 pode ser realizadoutilizando uma coluna Chiralpak AD de 250 x 4,6 mm de 20 jxm; umafase móvel de heptano:isopropanol (95:5 (v:v)); uma vazão de 1mL/minuto; e um detector de UV a 228 nm. A concentração da amostrapode ser de aproximadamente 1 mg por 1 mL de heptano.
O método de HPLC quiral 2 pode ser realizadoutilizando uma coluna Chiralpak AD-H de 250 x 4,6 mm (Diacel) de 5u/m; uma fase móvel de hexano: etanol (95:5 (v:v)) para CBD ehexano:isopropanol (90:10 (v:v)) para A9-THC; uma vazão de 1mL/minuto; e um detector de UV a 228 nm. A concentração da amostrapode ser de aproximadamente 1 mg por 1 mL de hexano.
Cromatografia gasosa: A cromatografia gasosa (GC)pode ser realizada sob as seguintes condições e a pureza doseluentes pode ser calculada a partir dos percentuais de árearesultantes.
A GC Padrão pode ser realizada utilizando umacoluna capilar HP-5 (comprimento - 30 m, ID - 0,25 mm); uma fasefixa de 5% de difenil/95% de dimetil-polisiloxano (filme de 0,25fim) ; uma temperatura de injeção de 230°C; um detector/temperatura(FID) de 270°C; e um programa de temperatura do forno mantendo a100°C por 3 minutos, aumentando para 240°C a 10°C por minuto,mantendo a 24O°C por 10 minutos, aumentando para 2700C por minuto,e mantendo a 270°C por 10 minutos. A concentração da amostra paraGC pode ser de aproximadamente 1 mg por 1 mL de EtOH.
A GC q uiral pode ser realizada de formasemelhante àquela descrita acima para a GC padrão, exceto pelofato de que uma coluna Alpha-DEX-120, 30 m x 0,25 mm é utilizada;a temperatura de injeção é de 250°C; e a temperatura do forno é de90°C (isotérmica).
Padrão de difração de raios X em pó: A análise dedifração de raios X em pó foi realizada por métodos conhecidosutilizando um sistema de difração de pó por raios X PANALYTICAL(Philips) X'Pert Pro MPD (radiação de CuKct, goniômetro PW3050/60,detector proporcional PW3011/20) . 0 esquema de Bragg-Brentano podeser utilizado para o enfoque do feixe.
Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear:
Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) podem serregistrados em um instrumento Bruker AM-200 (1H a 200 MHz, 13C a 50MHz) ou em um instrumento Bruker AM-400 (1H a 400 MHz) utilizandoCDCl3 (a menos que de outra forma definido) como um solvente. Asalterações químicas podem ser expressas em 8 (ppm) em relação aoTMS interno.
Pontos de fusão: As determinações de ponto defusão podem ser realizadas em tubos capilares abertos utilizandoum equipamento de ponto de fusão capilar Buchi B-545 ou com umacessório de ponto de fusão Mettler-Toledo FP-81 com processadorFP-900. Os pontos de fusão são não corrigidos.
6.1 Exemplo 1; Preparação de (-)-A8-THC
(-)-A8-THC bruto (2a) pode ser preparado de formasemelhante àquela descrita abaixo para a preparação de (±) -A8-THCbruto, exceto pelo fato de que (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol éutilizado em vez de (±)-p-menta-2,8-dien-l-ol.
6.2 Exemplo 2: Preparação de ( + )-A8-THC
( + ) -A8-THC bruto (2b) pode ser preparado de formasemelhante àquela descrita abaixo para a preparação de (±) -A8-THCbruto, exceto pelo fato de que (-)-p-menta-2,8-dien-l-ol éutilizado em vez de (±)-p-menta-2,8-dien-l-ol.
6.3 Exemplo 3: Preparação de Trans-(-)-A9-THC emDuas Partes
Síntese de (-)-CBD (3a): Uma solução de (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol em diclorometano é adicionada por gotejamentopor 1 hora a uma mistura agitada de olivetol, cloreto de zinco,água e diclorometano a 40°C. A mistura é agitada por mais 30minutos a 40°C. A mistura é resfriada até 25°C, despejada em águagelada, e a mistura bifásica resultante é agitada por 20 minutos a0°C. A fase orgânica resultante pode ser coletada e lavada duasvezes com água gelada. A fase orgânica pode ser coletada econcentrada sob pressão reduzida para prover um primeiro resíduo.A análise (GC) do primeiro resíduo pode conter mais que 50% de(-) -CBD, bem como ajbrz-CBD, olivetol e olivetol dialquilado.
O primeiro resíduo pode ser dissolvido em n-heptano, e a solução resultante pode ser misturada com um volumeaproximadamente igual de solução de sódio hidróxido a 10%. A faseorgânica resultante pode ser coletada, lavada com água econcentrada sob pressão reduzida para prover um segundo resíduooleoso marrom. Espera-se que a análise (GC) do segundo resíduocontenha mais que 60% de (-)-CBD, bem como uma quantidadeconsideravelmente menor de olivetol dialquilado.
O segundo resíduo pode ser destilado porfracionamento (171°-178°C; 0,1 mmHg) para prover um destilado.Espera-se que o destilado contenha mais que 70% de (-)-CBD.
O destilado pode ser então dissolvido em heptanoa 57°C e filtrado. O filtrado resultante é então resfriado entre0°C e 5°C e semeado com (-)-CBD cristalino em pó (3a) . A soluçãosemeada pode ser então agitada entre 0°C e 5°C por 5 horas e entãode -15°C a -20°C por 48 horas. A mistura resultante pode serfiltrada e os sólidos resultantes lavados com heptano gelado. Ossólidos são então secos sob pressão reduzida a 40°C para prover(-) -CBD (3a) com pureza superior a 95%. A estrutura do (-)-CBD(3a) então produzido pode ser confirmada por espectroscopia 1HRMN.
Síntese de trans-(-)-A9-THC (la): Uma solução de(-)-CBD (3a) cristalizado em diclorometano anidro pode seradicionada por gotejamento por 1 hora a uma solução agitada deBF3• Et2O em diclorometano anidro a -10°C sob atmosfera de ar. Amistura pode ser então agitada por 2 horas a -10°C e despejada emágua gelada. A mistura bifásica resultante é então agitada pormais 20 minutos a 0°C. A fase orgânica resultante pode sercoletada, lavada seqüencialmente com água gelada, bicarbonato desódio aquoso a 7% e água. A fase orgânica pode ser então seca comNa2SO4 e filtrada. 0 filtrado resultante pode ser concentrado sobpressão reduzida a 40°C e espera-se prover trans-(-)-A9-THC (Ia)como um óleo amarelo tendo uma pureza de aproximadamente 80%.
6.4 Exemplo 4: Preparação de Trans-(-)-A9-THC
Uma mistura de olivetol, cloreto de zinco ediclorometano anidro é agitada a 40°C por 1 hora sob atmosfera dear. Uma solução de (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol e diclorometano éadicionada por gotejamento por 1 hora à mistura agitada contendoolivetol, e a mistura resultante é então agitada por mais 40minutos a 40°C. A mistura pode ser então resfriada até -10°C, euma solução de BF3Et2O em diclorometano anidro é então adicionadapor gotejamento durante uma hora. A mistura resultante pode serentão agitada por 1,5 hora a -10°C. Água gelada é então adicionadae a fase orgânica resultante pode ser então coletada e lavada comágua gelada, bicarbonato de sódio aquoso a 7% e água. A faseorgânica pode ser então seca com Na2SO4 e filtrada. 0 filtradoresultante pode ser então concentrado sob pressão reduzida paraprover trans-(-)-A9-THC bruto (Ia) como um óleo marrom.
O óleo de trans-(-)-A9-THC bruto pode serdissolvido em heptano e a mistura resultante pode ser entãototalmente lavada com NaOH a 10% e água, seca sob Na2SO4, e entãofiltrada. 0 filtrado resultante pode ser então concentrado sobpressão reduzida para prover um primeiro resíduo bruto que contémtrans-(-)-A9-THC (la). Espera-se também que o resíduo brutocontenha A8-THC (2a) e A8-iso-THC.
Esse primeiro resíduo bruto pode ser dissolvidoem heptano para prover uma solução que pode ser então extraídatrês vezes com NaOH a 9% em metanol a 80%. Os extratos metanólicosbásicos combinados são então acidificados a um pH deaproximadamente 7 com ácido cítricô 2 0% e então extraídos trêsvezes com heptano. As frações orgânicas combinadas podem ser entãolavadas com água, secas em Na2SO4, e então filtradas. 0 filtradoresultante pode ser então concentrado sob pressão reduzida paraprover um resíduo bruto contendo aproximadamente 40% em peso(HPLC) de trans-(-)-A9-THC.
6.5 Exemplo 5: Preparação de Trans-(+)-A9-THC
Síntese de (+)-CBD (3b) bruto: Uma mistura deolivetol, cloreto de zinco, água e diclorometano é submetida arefluxo por 1 hora. Uma solução de (-)-p-menta-2,8-dien-l-ol emdiclorometano é adicionada por gotejamento por 0,75 hora à misturaem refluxo, e a mistura de reação resultante é então misturada por0,5 hora em refluxo. A mistura pode ser então resfriada até 25°C,adiciona-se água gelada e a mistura bifásica resultante pode serentão agitada por 20 minutos a 0°C. A fase orgânica resultante éentão coletada, lavada duas vezes com água e então com NaHCO3 5%.A fase orgânica é então seca em Na2SO4, filtrada e pode ser entãoconcentrada sob pressão reduzida para prover um primeiro resíduode (+)-CBD bruto. 0 primeiro resíduo de (+)-CBD bruto pode serentão purificado por cromatografia de coluna em sílica gel(eluente MTBE/hexano) para prover um segundo resíduo de (+)-CBDbruto.
Síntese de (+)-CBD-bis (3,5-dinitrobenzoato) (4b) :
Uma solução de cloreto de 3,5-dinitrobenzoíla em diclorometano éadicionada por gotejamento a uma mistura agitada do segundoresíduo de (+)-CBD bruto, 4,N,N-dimetilaminopiridina, piridina ediclorometano entre O0C a 5°C. A mistura é então deixada aqueceraté 25°C e agitada por 2 horas a 25°C. A mistura pode ser entãodespejada em uma mistura de HCl 37%, gelo e diclorometano. A faseorgânica resultante pode ser então coletada, seqüencialmentelavada com salmoura e NaHCO3 5%, seca em Na2SO4, e então filtrada.O filtrado resultante pode ser então concentrado sob pressãoreduzida para prover (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato) bruto (4b).Uma solução do ( + )-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato) bruto em umamistura de 10:1 (vol:vol) de isopropanol e acetato de etila éagitada de um dia para o outro a 25 0C e então filtrada. 0precipitado resultante pode ser então lavado três vezes com umamistura de 10:1 (vol:vol) de isopropanol e acetato de etila, eseco sob pressão reduzida para prover (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato) cristalino (4b).
Síntese de (+)-CBD (3b): Uma mistura do (+)-CBD-bis(3,5-dinitrobenzoato) cristalino (4b), butilamina e tolueno, éagitada em temperatura ambiente por 12 horas e então concentradasob pressão reduzida. 0 resíduo resultante pode ser entãopurificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluentehexano:MTBE (70:1 (v:v)) para prover (+)-CBD como um óleo, quepode ser então dissolvido em hexano e armazenado de um dia para ooutro a -15°C. A mistura resultante pode ser então filtrada e ossólidos resultantes podem ser então secos sob pressão reduzidapara prover ( + )-CBD (3b) como cristais brancos, que podem ter umapureza de aproximadamente 98% (por GC).
Síntese de trans- (+)-A9-THC: Uma solução deBF3-Et2O em diclorometano anidro é adicionada por gotejamento comagitação por 1 hora a uma solução de ( + ) -CBD cristalino (3a) emdiclorometano anidro a -5°C. A mistura resultante é agitada por1,5 hora a -5°C. A mistura é então adicionada a uma mistura degelo e NaHCO3 7%. A fase orgânica resultante pode ser entãocoletada e a fase aquosa pode ser extraída duas vezes comdiclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água,secas com Na2SO4 e então filtradas. 0 filtrado resultante pode serentão concentrado sob pressão reduzida a 40°C. O resíduoresultante pode ser então purificado por cromatografia de colunaem sílica gel (fase fixa) utilizando MTBE:hexano (1:100 a 3:100(v-.v) ) como eluente para prover trans-( + )-A9-THC bruto (Ib) , quese espera ter uma pureza de aproximadamente 90% e com aspecto deum óleo amarelo.
6 .6 Exemplo 6; Preparação de Trans-( + )-A9-THC
Uma mistura de olivetol, cloreto de zinco ediclorometano anidro é agitada a 40°C por 1 hora. Uma solução de(-)-p-menta-2,8-dien-l-ol em diclorometano anidro é adicionada porgotejamento por 1 hora a 40°C à mistura agitada contendo olivetol,e a mistura resultante é então agitada por mais 40 minutos a 40°C.A mistura pode ser então resfriada até -IO0C e uma solução deBF3-Et2O em diclorometano anidro pode ser então adicionada porgotejamento por 1 hora a -10°C. A mistura é então agitada por 30minutos a -10°C. Água gelada é então adicionada e a misturabifásica resultante é agitada por mais 20 minutos a 0°C. As fasesorgânicas resultantes são coletadas, lavadas seqüencialmente comágua gelada, bicarbonato de sódio aquoso a 5% e água. A faseorgânica pode ser então concentrada sob pressão reduzida a 40°C eo resíduo resultante pode ser então dissolvido em n-heptano a25°C. A solução resultante é então seqüencialmente lavada com KOHaquoso a 10% e água, então seca com MgSO4 e filtrada. O filtradoresultante pode ser então concentrado sob pressão reduzida a 40°C.0 resíduo resultante pode ser então destilado por fracionamentosob pressão reduzida (0,1 mbar) para prover trans-( + )-A9"THC (Ib) .
6.7 Exemplo 7: Preparação de Trans-(±)-A9-THC
Uma solução de BF3^Et2O em diclorometano anidro éadicionada por gotejamento com agitação por 1 hora a uma soluçãode (±)-CBD em diclorometano anidro a -5°C. O (±)-CBD utilizadonessa etapa pode ser preparado de acordo com o método revelado noExemplo 3 acima, exceto pelo fato de que (±)-p-menta-2,8-dien-l-olé utilizado como reagente em vez do ( + )-p-menta-2,8-dien-l-ol. Amistura resultante é então agitada por 1,5 hora a -5°C. A misturapode ser então adicionada a NaHCO3 7%. A fase orgânica resultanteé então coletada e a fase aquosa pode ser extraída comdiclorometano. A fase orgânica é então lavada com salmoura e podeser seca com Na2SO4 e filtrada. 0 filtrado resultante pode serentão concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante podeser então purificado por cromatografia de coluna em sílica gel(fase fixa) e MTBErhexano (1:100 a 2:100 (v:v)) como eluente paraprover trans- (±) -A9-THC bruto, que se espera ter o aspecto de umóleo amarelo. 0 trans-(±)-A9-THC oleoso assim preparado pode serentão dissolvido em hexano e a mistura resultante é então mantidaa -15°C por 24 horas. A mistura resultante é então filtrada,lavada com hexano gelado e então seca sob pressão reduzida paraprover trans-( + )-A9-THC, que se espera ter o aspecto de cristaisde coloração levemente rosada.
6.8 Exemplo 8; Preparação de Trans-(±)-A9-THC
Preparação de (-)-(IR,2R,S5)-2-feniltio-8-p-menten-l-ol: Uma mistura de oxido de (-)-Iimoneno (por exemplo,compreendendo uma mistura diastereoisomérica eis:trans deaproximadamente 1:1; disponível pela Aldrich Chemical, St. Louis,Missouri), tiofenol (por exemplo, disponível pela Fluka Chemical,Buchs, Suíça), carbonato de potássio, N,N-dimetilformamida etolueno são agitados a 1170C por 19 horas sob atmosfera de ar. Amistura pode ser então resfriada até 25°C e água pode seradicionada. A fase orgânica resultante pode ser então coletada e acamada aquosa pode ser extraída com tolueno. As fases orgânicascombinadas podem ser então lavadas seqüencialmente com água e comuma solução de salmoura a 15%. A fase orgânica pode ser então secaem Na2SO4 e filtrada, e o filtrado resultante pode ser entãoconcentrado sob pressão a 65°C. 0 produto resultante, que seespera ter o aspecto de um óleo marrom, pode ser então destiladopor fracionamento sob pressão reduzida para prover óxido de (-)-cis-limoneno que pode ter uma pureza de aproximadamente 90% oumais.
Preparação de (IR,2R,4S)-1-hidroxi-8-p-menten-2-fenilsulfóxido-.(-) - (IR, 2R, 4S)-2-feniltio-8-p-menten-l-ol édissolvido em álcool metílico com agitação a 25°C sob atmosfera dear. A solução resultante pode ser então resfriada entre -IO0C a -5°C. Uma solução de OXONE® (peroximonossulfato de potássio,disponível pela Aldrich Chemical) em água é então adicionada porgotejamento à solução de álcool metílico por 2 horas entre -IO0C e-5°C, e a mistura resultante é então agitada por mais 30 minutosentre -10°C e -5°C. A mistura pode ser então aquecida entre 20°C e25°c, e água pode ser então adicionada; a mistura bifásicaresultante pode ser então extraída com diclorometano. As fasesorgânicas combinadas podem ser então secas em sulfato de sódio efiltradas, e o filtrado resultante pode ser então concentrado sobpressão reduzida a 600C para prover um resíduo. O resíduo é entãopurificado por cromatografia em uma coluna de sílica gel (eluente:n-heptano/acetato de etila 9:1 e então 8:2). As frações que contêmprincipalmente (1R,2R,4S)-l-hidroxi-8-p-menten-2-fenil sulfóxidosão então combinadas e concentradas sob vácuo por 10 horas entre40°C e 50°C para prover (IR, 2R, 4S) -l-hidroxi-8-p-menten-2-fenilsulfóxido como uma mistura de dois diastereoisômeros. O produtodessa reação pode ser armazenado congelado.
Preparação de (-) -cis-p-menta-2,8-dien-l-ol: Umamistura de (IR, 2R, 4S) -l-hidroxi-8-p-menten-2-fenilsulfóxido epiperidina em dimetilsulfóxido é aquecida até 1630C sob umaatmosfera de fluxo de ar e a mistura resultante é então agitada a1630C por 3 horas. A mistura pode ser então resfriada entre 20°C e25°C, tratada com água e então extraída com éter dietílico. Asfases orgânicas podem ser combinadas e lavadas seqüencialmente comHCl IN, com uma solução a 7% de hidrogenocarbonato de sódio e comsalmoura, e então secas em sulfato de sódio. A fase orgânica podeser então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultantepode ser então purificado por cromatografia em coluna de sílicagel (eluente: n-heptano seguido de n-heptano:acetato de etila (1:9(v:v)). Frações contendo principalmente (-)-cis-p-menta-2,8-dien-l-ol são combinadas e concentradas sob pressão reduzida entre 40°Ce 50°C por 10 horas para prover (-)-cis-p-menta-2,8-dien-l-ol.
Preparação de trans-(±)-A9-THC: (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol é preparado conforme descrito acima, exceto pelo fato deque oxido de (+)-Iimoneno (ou seja, compreendendo uma misturadiastereoisomérica cis/trans de aproximadamente 1:1) é utilizadoem vez de óxido de (-) -1 imoneno. Uma mistura de olivetol, cloretode zinco e diclorometano anidro é agitada a 4O0C por 1 hora. Umasolução de (-)-p-menta-2,8-dien-l-ol, ( + )-p-menta-2,8-dien-l-ol ediclorometano anidro é adicionada por gotejamento por 1 hora a40°C à mistura agitada contendo olivetol, e a mistura resultante éentão agitada por mais 40 minutos a 40°C. A mistura pode ser entãoresfriada até -10°C e uma solução de BF3-Et2O em diclorometanoanidro é então adicionada por gotejamento por 1 hora a -10°C. Amistura pode ser então agitada por 30 minutos a -10°C e então águagelada pode ser adicionada. A mistura bifásica resultante é entãoagitada por mais 20 minutos a 0°C. A fase orgânica resultante podeser então coletada e lavada com água gelada, bicarbonato de sódioaquoso a 8% e água. A fase orgânica pode ser então concentrada sobpressão reduzida a 40°C. 0 resíduo resultante pode ser entãodissolvido em n-heptano a 25°C e lavado com KOH aquoso a 10% por40 minutos a 25°C, e então lavado com água. A fase orgânica podeser então concentrada sob pressão reduzida a 500C para prover (±)-A9-THC bruto, que se espera ter o aspecto de um óleo marrom.
O óleo de (±) -A9-THC bruto assim preparado podeser então dissolvido em uma quantidade mínima de heptano e entãopurificado por cromatografia em uma única passagem utilizando umcromatógrafo preparativo Merck-Knauer PP K-1800 com um cilindro (asaber, 50 mm x 210 mm de LUNA CM 10 |0.m; capacidades decarregamento de 600 mg; eluente: n-heptano). As frações contendotrans-(±)-A9-THC são combinadas e concentradas sob pressãoreduzida a 40°C para prover trans-(±)-A9-THC (1), que pode ter umapureza superior a 90%.
6.9 Exemplo 9; Preparação de Trans-(±)-A9-THC
Uma mistura de olivetol, cloreto de zinco ediclorometano anidro é agitada a 400C por 1 hora. Uma solução de(±)-p-menta-2,8-dien-l-ol em diclorometano anidro é entãoadicionada por gotejamento por 1 hora a 400C à mistura agitadacontendo olivetol, e a mistura resultante é então agitada por mais0,50 hora a 40°C. A mistura pode ser então resfriada até -10°C, euma solução de BF3-Et20 em diclorometano anidro é então adicionadapor gotejamento à mistura por 1 hora a -10°C. A mistura é entãoagitada por 0,50 hora a -10°C, e água gelada pode ser entãoadicionada com agitação para formar uma mistura bifásica. A faseorgânica é então coletada e lavada com água gelada, bicarbonato desódio aquoso a 5% e água. A fase orgânica pode ser então seca emNa2SO4 e filtrada, e o filtrado resultante pode ser entãoconcentrado sob pressão reduzida para prover um primeiro resíduode trans-(±)-A9-THC bruto.
O primeiro resíduo de trans-(±)-A -THC bruto podeser então dissolvido em heptano e a solução resultante pode serentão lavada com NaOH a 10% e água. A solução orgânica pode serentão seca por destilação azeotrópica e concentrada sob pressãoreduzida para prover um segundo resíduo de trans-(±)-A -THC bruto.6.10 Exemplo 10: Preparação de Trans-(±)-A9-THC aPartir de uma Mistura de Trans-(-) -A9-THC Bruto e Trans-(+)-A9-THC
O trans-(-)-A9-THC pode ser preparado conformedescrito no Exemplo 9 para a preparação do resíduo de trans-(±)-A9-THC, exceto pelo fato de que (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol éutilizado em vez de (+)-p-menta-2,8-dien-l-ol. O trans-(-)-A9-THCbruto assim preparado pode ter aproximadamente 40% em peso detrans-(-)-A9-THC, conforme determinado por HPLC.
O trans-( + )-A9-THC pode ser preparado conformedescrito no Exemplo 9 para a preparação do resíduo de trans-(±)-A9-THC, exceto pelo fato de que (-)-p-menta-2,8-dien-l-ol éutilizado em vez de (±)-p-menta-2,8-dien-l-ol. O trans-( + )-A9-THCbruto assim preparado pode ter aproximadamente 35% em peso detrans-( + )-A9-THC, por HPLC.
O trans-(-)-A9-THC bruto e o trans-( + )-A9-THCbruto podem ser dissolvidos juntos em heptano a 25°C. A soluçãoresultante é então misturada com uma solução de NaOH aquoso a9%:metanol (20:80 (v:v) ) . As fases metanólicas são entãocombinadas e tratadas com ácido cítrico a 10% de O0C aaproximadamente 5°C até que o pH seja de aproximadamente 7. 0heptano é então adicionado e a fase orgânica resultante é lavadacom água. A fase orgânica pode ser então seca em Na2SO4 e filtrada,e o filtrado resultante pode ser então concentrado sob pressãoreduzida para prover trans-(±)-A9-THC bruto. 0 trans-(+)-A9-THCbruto assim preparado pode ter uma pureza (HPLC) deaproximadamente 45%, e espera-se que seja um óleo marrom.
O trans - (±) -A9-THC bruto pode ser entãodissolvido em heptano e a solução resultante é então resfriada até0°C e semeada com (±)-A9-THC cristalino. A mistura resultante podeser então ainda mais resfriada até -150C por 12 horas e filtrada.
Os sólidos resultantes podem ser então lavados com heptano geladoe secos sob pressão reduzida para prover trans-(±)-A9-THC. 0trans-(±)-A9-THC pode ter uma pureza superior a 95% e espera-seque seja um sólido cristalino branco. Além disso, espera-se que otrans-(±)-A9-THC cristalino assim preparado mantenha esse aspectobranco por pelo menos três dias a 25°C. A estabilidade do trans-(+)-A9-THC cristalino pode ser monitorada em função das condiçõesde armazenamento, utilizando métodos analíticos por HPLCconhecidos na técnica que sejam capazes de separar e detectarimpurezas de canabinóide. Dessa maneira, pode ser demonstrado queo "API" trans- (±) -A9-THC cristalino da presente invenção é maisestável ao ar, temperatura e luz se comparado ao enantiômerotrans-(-)-A9-THC puro.
6.11 Exemplo 11; Preparação de (j)-A9-THC aPartir do (±)-A8-THC
Preparação de (±) -A8-THC-. Uma solução de ácidometanossulfônico em diclorometano é adicionada a uma solução deolivetol e (±)-p-menta-2,8-dien-l-ol em diclorometano. A misturaresultante pode ser submetida a refluxo por 4 horas com remoção deágua utilizando um separador Dean-Stark. A mistura é entãoresfriada até 250C e tratada com NaHCO3 aquoso. A fase orgânicaresultante pode ser então coletada e concentrada sob pressãoreduzida. 0 resíduo resultante é dissolvido em heptano e lavadocom NaOH a 10%, e as fases orgânicas resultantes podem serconcentradas sob pressão reduzida para prover (±)-A8tTHC bruto,que pode ter uma pureza superior a 65%.
Preparação de (±)- 9-cloro-trans-hexahidrocanabinol: Uma mistura do (±)-A -THC bruto, cloreto dezinco e diclorometano anidro é agitada por 0,5 hora a 25°C sobatmosfera de ar. A mistura é então resfriada até O0C e cloreto dehidrogênio gasoso é borbulhado através da mistura por 1,5 hora. Amistura pode ser então despejada em um banho de gelo, e a misturabifásica resultante é agitada por 1 hora entre 0 e 5°C. A faseorgânica pode ser então coletada e lavada seqüencialmente com águagelada, solução de bicarbonato de sódio a 8% e água. A faseorgânica é então seca em Na2SO4 anidro e filtrada. 0 filtradoresultante é então concentrado sob pressão reduzida a 30°C. 0resíduo resultante pode ser então dissolvido em n-heptano,resfriado até 0°C, e semeado com (±)-9-cloro-trans-hexahidrocanabinol. A mistura resultante é então agitada a 0°C por5 horas, resfriada até -15°C e agitada a -15°C por 60 horas. Amistura pode ser então filtrada e os sólidos resultantes sãolavados com n-heptano gelado. Os sólidos podem ser então secos sobpressão reduzida a 50°C para prover (±)-9-cloro-trans-hexahidrocanabinol. A pureza do (±)-9-cloro-trans-hexahidrocanabinol assim preparado pode exceder 99%, conformeanálise por HPLC.
Preparação de (±) -A -THC: Uma mistura de terc-amilato de potássio, o (±)-9-cloro-trans-hexahidrocanabinolpreparado conforme acima e tolueno anidro é agitada por 75 minutosa 65°C. A mistura é então resfriada até 25°C e despejada em águagelada. A fase orgânica resultante pode ser então coletada elavada seqüencialmente com água gelada, bicarbonato de sódio a 7%e água. A fase orgânica pode ser então seca em Na2SO4 anidro econcentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante pode serentão dissolvido em n-heptano, resfriado até O0C e então semeadocom (±) -A9-THC. A mistura resultante pode ser então agitada a O0Cpor 5 horas, resfriada até -15°C e então agitada a -15°C por 60horas. A mistura pode ser então filtrada e os sólidos resultanteslavados com n-heptano gelado. Os sólidos podem ser então secos sobpressão reduzida a 50°C para prover (±)-A9-THC, que pode ter umapureza (HPLC) superior a 95%.
6.12 Exemplo 12; Purificação de (+)-A9-THCPreparação de (±)-A9-THC m-nitrobenzenossulfonato: Uma mistura de (±) -A9-THC bruto (ou seja,o segundo resíduo bruto preparado de acordo com o método doExemplo 9 acima) pode ser combinada com cloreto de 3-nitrobenzenossulfonila, trietilamina e diclorometano, e entãoagitada a 25°C por 1 hora. A mistura resultante pode ser entãotratada com água gelada, após o que a fase orgânica resultantepode ser coletada e lavada seqüencialmente com HCl a 10%, água,NaHCO3 a 5% e água. A fase orgânica é então seca em Na2SO4 efiltrada. 0 filtrado resultante pode ser então concentrado sobpressão reduzida para prover um primeiro resíduo de (±)-A9-THC m-nitrobenzenossulfonato bruto que pode ter uma pureza deaproximadamente 40% em peso (por HPLC).
Esse primeiro resíduo de (±)-A9-THC m-nitrobenzenossulfonato bruto pode ser então dissolvido emisopropanol a 50°C. A solução resultante é então resfriada até atemperatura ambiente, semeada com (±)-A9-THC m-nitrobenzenossulfonato cristalino em pó, resfriada até 0°C e entãoagitada por 12 horas a 0°C. A mistura resultante é então filtradae os sólidos resultantes podem ser lavados com heptano gelado, esecos sob pressão reduzida para prover um segundo resíduo de (±) -A9-THC m-nitrobenzenossulfonato bruto como um sólido amarelo. 0segundo resíduo de (±)-A9-THC üi-nitrobenzenossulfonato bruto pode,de acordo com HPLC, ter uma pureza superior a 75%.
O segundo resíduo de (±) -A9-THC m-nitrobenzenossulfonato bruto pode ser então dissolvido emdiclorometano. A solução resultante pode ser destilada enquanto oisopropanol é continuamente adicionado por gotejamento à mistura.A destilação é interrompida quando a temperatura dos vapores notopo da coluna atinge 82,4°C. 0 conteúdo do recipiente dedestilação é então resfriado entre O0C e 5°C, e a suspensãoresultante agitada por 12 horas entre 0°C e aproximadamente 5°C. Asuspensão pode ser então filtrada e os sólidos resultantes lavadoscom heptano gelado e então secos sob pressão reduzida para prover(±)-A9-THC m-nitrobenzenossulfonato cristalino que pode ter umapureza determinada por HPLC de 99,0%.
Preparação de (±) -A9-THC: Uma mistura do (±) -A9-THC m-nitrobenzenossulfonato cristalino preparado conforme acima,NaOH 50% e metanol é agitada a 500C por aproximadamente 1 a 2horas e então resfriada até a temperatura ambiente. A misturaresfriada pode ser então misturada com água gelada seguida deadição de HCl a 10% até que o pH seja de aproximadamente 7. Amistura resultante pode ser então extraída com heptano e o extratoorgânico lavado seqüencialmente com NaHCO3 a 7% e água. A faseorgânica é então seca em Na2SO4 e filtrada. 0 filtrado resultantepode ser então concentrado sob pressão para prover (±) -A9-THCbruto. Uma análise (por HPLC) do produto bruto indica que umapureza superior a 92% em peso de (±)-A9-THC pode ser obtida.
O (±) -A9-THC bruto pode ser então dissolvido emheptano a 40°C. A solução resultante é então resfriada até 0°C,semeada com (±) -A9-THC cristalino em pó e agitada por 12 horas a -15°C. A mistura resultante pode ser então filtrada e os sólidosresultantes lavados com heptano gelado. Os sólidos são então secossob pressão reduzida para prover (±)-A9-THC como cristais quasebrancos. Esse (±)-A9-THC cristalino é estável a 25°C na presençade ar e iluminação de laboratório. Além disso, a análise por HPLCdo produto indica que uma pureza de 99,0% pode ser obtida.
6.13 Exemplo 13; Preparação de (±)-A9-THCCristalino a Partir do Trans-(-)-A9-THC e do Trans-( + ) -A9-THC
Uma solução de trans-(-)-A9-THC (Ia) e de trans-( + ) -A9-THC (Ib) em heptano é resfriada até 0°C, semeada com trans-(±)-A9-THC e agitada por 5 horas a 0°C. A mistura resultante éresfriada até -15°C e agitada por mais 48 horas a -15°C. A misturaé então filtrada e os sólidos resultantes são lavados com n-heptano gelado. Os sólidos recuperados são então secos sob pressãoreduzida a 35°C para prover (±)-A9-THC bruto, que pode ter umapureza superior a 93%.
Esse (±) -A9-THC bruto pode ser então dissolvidoem heptano a 50°C e a mistura resfriada até 0°C com agitação. Amistura resultante pode ser então agitada a 0°C por 2 horas,resfriada até -15°C e agitada por mais 48 horas a -15°C. A misturapode ser então filtrada e os sólidos cristalinos resultanteslavados com n-heptano gelado. Os sólidos obtidos são então secossob pressão reduzida a 35°C para prover (±)-A9-THC cristalino quepode ter uma pureza superior a 97%.
6.14 Exemplo 14; Preparação de (±)-A9-THCCristalino
O trans- ( + ) -A9-THC, obtido por exemplo porcromatografia enantioseletiva do (±) -A9-THC cristalino conformedescrito no Exemplo 16 abaixo, e o trans-(-)-A9-THC que pode serobtido de acordo com o método do Exemplo 4 acima, são dissolvidosem heptano. A solução resultante pode ser resfriada até O0C esemeada com (±)-A9-THC cristalino. A mistura resultante é agitadapor 5 horas a 0°C e então por 72 horas a -15°C. A misturaresultante é filtrada e os sólidos lavados com heptano gelado. Ossólidos são então secos sob pressão reduzida a 350C para prover(±)-A9-THC cristalino que pode ter uma pureza superior a 98%.
6.15 Exemplo 15: Preparação de (±)-A9-THC Cristalino
O trans (-)-A9-THC bruto e o trans-( + )-A9-THC brutopodem ser preparados pelos processos descritos nos Exemplos 4 e 6acima, respectivamente. 0 trans-(-)-A9-THC bruto e o trans-(+)-A9-THC bruto em heptano podem ser misturados com uma solução cáusticametanólica contendo cáustico a 50%, água e metanol por 20 minutosa 25°C. A fase cáustica metanólica púrpura resultante (inferior)pode ser coletada e a fase orgânica misturada novamente com umasolução cáustica metanólica contendo cáustico a 50%, água emetanol por 20 minutos a 25°C. A fase cáustica metanólicaresultante pode ser coletada e a solução de ácido cítrico a 10% emágua pode ser adicionada às fases cáusticas metanólicas combinadaspara reduzir o pH até aproximadamente 7. A mistura amarelaresultante pode ser então extraída com heptano. A fase orgânicaresultante pode ser coletada e lavada com água, seca em Na2SO4 efiltrada. 0 filtrado resultante pode ser seco por destilaçãoazeotrópica e concentrado sob pressão reduzida. 0 óleo vermelhoproduzido pode ser dissolvido em heptano, resfriado até O0C esemeado com (±)-A9-THC cristalino. A mistura resultante pode serresfriada até -15°C e agitada a -15°C por 12 horas. A misturaresultante pode ser filtrada por sucção, e os sólidos lavados comheptano gelado. Os sólidos amarelos resultantes são deixados secarsob sucção para prover (±)-A9-THC bruto.
O (±) -A9-THC bruto pode ser dissolvido em heptanoa 50°C e a solução resultante resfriada até -10°C por 2 a 3 horas.
A mistura resultante pode ser filtrada por sucção e os sólidoslavados 3 vezes com heptano gelado. Os sólidos são então deixadossecar sob sucção para prover (±)-A9-THC como cristais brancos quepodem ter uma pureza superior a 95%.
6.16 Exemplo 16; Revelação de Trans-(-)-A9-THC eTrans-(+)-A9-THC a Partir de (±)-A9-THC
O (±)-A9-THC preparado de acordo com qualquer umdos procedimentos acima pode ser separado por cromatografia flashem uma coluna Merck utilizando quiral Chiralpak® AD™ 20 μιη (Daicel1,Tóquio, Japão) como a fase fixa (capacidade de carregamento de 500mg por injeção, UV a 228 nm) e n-heptano: 2-propanol (95:5 (v:v) )como a fase móvel. Frações contendo somente o isômero trans-(-)-A9-THC podem ser combinadas e os materiais voláteis removidosutilizando um evaporador giratório entre 35°C e 40°C para provertrans-(-)-A9-THC (la). Dessa maneira, trans-(-)-A9-THC até 99,9%puro pode ser isolado.
6.17 Exemplo 17; Revelação do Trans-(-)- A9-THC eTrans- (+J-A9-THC a Partir do (±)-A9-THC
O (±) -A9-THC cristalino, preparado de acordo comqualquer um dos procedimentos acima, pode ser dissolvido emmistura de heptano:2-propanol (95:5 (v:v)). A solução resultante éentão injetada em uma coluna do tipo "Load and Lock" de açoinoxidável de 2 polegadas (Varian) empacotada com sílica derivadade quiral Chiralpak® AD (Chiral Technologies, Inc. Exton, PA) . Aeluição pode ser realizada sob condições isocráticas com umasolução de heptano:isopropanol (95:5 (v:v)) a uma temperatura deaproximadamente 25°C e a uma vazão de 250 mL de eluente/minuto. Adetecção dos compostos no eluente pode ser realizada por absorçãono UV em 23 5 nm.
O trans-( + )-A9-THC eluirá primeiro e os eluentescombinados de trans-(+)-A9-THC podem ser concentrados sob pressãoreduzida para prover trans-( + )-A9-THC (Ib) como um óleo amareloavermelhado.
O trans-(-)-A9-THC eluirá depois do trans-(+)-A9-THC e os eluentes combinados de trans-(-)-A9-THC podem serconcentrados sob pressão reduzida para prover trans-(-)-A9-THC(Ia) como um óleo amarelo avermelhado espesso viscoso. 0 produtotrans-(-)-A9-THC assim preparado pode ter uma pureza superior a 99%.
6.18 Exemplo 18: Revelação de Trans-(-)-A9-THC eTrans-(+)-A9-THC a Partir do (±)-A9-THC
(±) -A9-THC cristalino, ou seja, preparado deacordo com qualquer um dos procedimentos acima, pode serdissolvido em uma mistura de 95:5 de heptano:IPA (v:v) para proveruma solução de 10% em peso. Uma parte da solução a 10% é injetadaem uma coluna de aço inoxidável de 220 χ 50 mm (Merck) empacotadacom sílica derivada de quiral Chiralpak® AD 2 0 mm (Daicel, Tóquio,Japão). A eluição pode ser realizada sob condições isocráticas comuma solução de solvente de heptano:2-propanol (95:5 (v:v)) aaproximadamente 25°C e a uma vazão de 200 mL de eluente/minuto. Adetecção dos produtos no eluente pode ser realizada por absorçãono UV a 228 nm.As frações contendo (+)-A9-THC podem sercombinadas e concentradas sob pressão reduzida para prover (+)-A9-THC como um óleo amarelo avermelhado tendo uma pureza deaproximadamente 97,0%.
As frações contendo trans-(-)-A9-THC podem sercombinadas e concentradas sob pressão reduzida para prover trans-(-)-A9-THC (Ia) como um óleo amarelo avermelhado espesso viscosotendo uma pureza de 99,9%. Esse produto é armazenado em um freezere mantido ao abrigo da luz e oxigênio.
6.19 Exemplo 19; Preparação e Caracterização deTrans-(±)-A9-THC Cristalino
6.19.1 Preparação de (-)-A9-tetrahidrocanabinol apartir de n-Canabidiol
<formula>formula see original document page 117</formula>
n-Canabidiol -A9-tetrahidrocanabinol
Um reator de 250 mL foi carregado comdiclorometano (240 g) e dietiléterato trifluoreto de boro (8,4 g)e preenchido com argônio. A solução resultante foi resfriada até-10°C e a solução de n-canabidiol (15,0 g) em diclorometano (60 g)foi adicionada por gotejamento à mistura por um período de umahora a -10°C. A mistura de reação foi agitada por mais duas horasna mesma temperatura (-10°C) . Uma análise revelou que uma amostracoletada após 1,5 hora (cromatografia gasosa) continha (-)-A9-tetrahidrocanabinol ((-)-A9-THC) (80,8%), n-canabidiol (CBD)(4,46%) e A8-Iso-THC (12,3%).A mistura de reação foi despejada em água gelada(100 g) e a mistura foi agitada por 20 minutos a 0°C. A camada dediclorometano foi lavada sucessivamente com água gelada (50 g),solução diluída de hidrogenocarbonato de sódio (50 g) e água (50g). A solução de diclorometano foi seca em sulfato de sódio anidro(15 g) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida a 400C (ouseja, a temperatura do banho-maria) para prover 14,9 g de um óleoamarelo (rendimento de 99%) contendo 81,8% de (-J-A9-THC de acordocom a análise por HPLC.
6.19.2 Preparação de ( + )-A9-THC
O ( + ) - A9-THC foi preparado por separaçãocromatográfica de A9-THC racêmico em um equipamento cromatográficopreparativo (Merck-Knauer PP K-1800) (Knauer; Berlim, Alemanha). OA9-THC racêmico foi separado por cromatografia flash através deuma coluna Merck (210 χ 50 mm) (Merck; Darmstadt, Alemanha)empacotada com fase quiral fixa Chiralpake AD™ (Diacel: Tóquio,Japão) de 20 μπι (capacidade de carregamento: 500 mg por injeção)com detecção no UV a 228 nm. A eluição foi realizada com n-heptano/2-propanol 95:5 (v/v), vazão de 200 mL/minuto a 20-25°C.Frações contendo ( + ) - A9-THC puro foram combinadas e evaporadas atésecar em um evaporador giratório sob pressão reduzida a umatemperatura (banho-maria) de 35 a 40°C. A secagem foi encerradaquando o produto atingiu um peso constante (a perda de peso éinferior a 0,2% em 5 a 6 horas sob vácuo inferior a 1,0 mbar) pararender o composto-alvo ( + J-A9-THC. A amostra combinada, que foiutilizada na etapa seguinte (preparação de (±)-A9-THC cristalino)tinha uma pureza (HPLC) de 94,3%.
6.19.3 Preparação de (±)-A9-THC CristalinoUm reator de 100 mL foi carregado com uma soluçãode bruto compreendendo (-)-A9-THC (3,36 g; 81,8%) e ( + )-A9-THC(2,76 g; 94,3%) em n-heptano (6,5 g) . A solução foi semeada comA9-THC racêmico (0,01 g) , a 0°C e agitação contínua por 5 horas a0°C. A mistura foi resfriada até -15°C e agitada por 48 horas namesma temperatura. Os sólidos precipitados foram coletados porfiltração, lavados no filtro com n-heptano gelado (6,0 g) e secossob pressão reduzida a 35°C (temperatura do banho-maria) até umpeso constante para prover 3,5 g de A9-THC racêmico. Após duasrecristalizações a partir do n-heptano, 2,0 g de A9-THC racêmicocristalino foram obtidos. Esse material foi caracterizado pordifração de raios X em pó, HPLC, determinação do ponto de fusão,calorimetria de varredura diferencial (DSC), análise gravimétricatérmica (TGA) e espectroscopia no infravermelho (FTIR), conformedescrito nas seis seções a seguir.
6.19.4 Difração de raios X em pó (PXRD) do (±)-A9-THC cristalino
O padrão de dif ração de raios X em pó do (±) -A9-THC cristalino foi determinado de acordo com os métodos conhecidosna técnica utilizando o sistema de raios X em pó PANAL YTI CAL(Phillips/PANalytical Inc.; Natick, MA), XiPert Pro MPD (radiaçãode CuKa, goniômetro PW3050/60, detector PW3015/20 RTMS(X'Celerator). A análise foi realizada com o goniômetro operandoem modo contínuo ajustado para contagens de 6,35 segundos poretapa de 0,017 em uma faixa de dois teta (Θ) de 5o a 35°. Osresultados são mostrados na FIG. 1 e resumidos na Tabela 1.
TABELA 1<table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table>
A análise por HPLC foi realizada utilizando-se umsistema LaChrom System 2 (Merck-Hitachi; Merck KGaA, Darmstadt,Alemanha/Hitachi Instruments, Inc., Separation Systems Group, SanJose, CA) e indicou uma pureza de 98,8% (FIG. 2). A colunautilizada era uma coluna Hypersil BDS C18 de 3 mícrons; 150 χ 4,6mm. A fase móvel (A: metanol, B: água, C: THF) ; 71%A/24%B/5%C por25 minutos, gradiente de 71%A/5%B/24%C em 10 minutos,71%A/5%B/24%C por 10 minutos; vazão: 1 mL/minuto; Detecção:detector de UV, comprimento de onda fixo (228 nm) ; Temperatura:25°C.
Os resultados são apresentados na FIG. 2.
6.19.6 Ponto de Fusão do (±)-A9-THC Cristalino
O ponto de fusão do (+)-A9-THC cristalino foimedido utilizando-se um equipamento de determinação do ponto defusão Büchi, B-545 (Zurique, Suíça). 0 ponto de fusão foideterminado como sendo de 63,3 a 64,0°C.
6.19.7 Calorimetria de Varredura Diferencial do(±) -A9-THC Cristalino
A calorimetria de varredura diferencial do (±) -A9-THC cristalino foi realizada utilizando-se um equipamentoMettler Toledo DSC822e (Mettler Toledo; Columbus, Ohio).Aproximadamente 7 mg de (±)-A9-THC cristalino foram precisamentepesados em um recipiente de alumínio de 40 microlitros e lacradocom uma tampa perfurada. A amostra foi aquecida a 10°C/minuto emuma faixa de 250C a 3200C com uma purga de gás nitrogênio.
Os resultados são ilustrados na FIG. 3.
6.19.8 Análise Gravimétrica Térmica do (±)-A9-THCCristalino
A análise gravimétrica térmica foi realizadautilizando-se um equipamento Mettler Toledo TGA/SDTA851a.Aproximadamente 15 mg de (±)-A9-THC cristalino foram precisamentepesados em um recipiente de cerâmica. A amostra foi aquecida a10°C/minuto em uma faixa de 250C a 3200C com uma purga de gásnitrogênio.
Os resultados são ilustrados na FIG. 4.
6.19.9 Espectroscopia no Infravermelho do (±)-Δ9-THC Cristalino
Os espectros infravermelhos foram adquiridosutilizando um Espectrômetro Nicloet [Nicolet] Impact 410 FT-IR(Nicolet Instrument Corporation, Madison, WI) equipado com umAcessório de Reflectância Difusa EasiDiff da Pike Technologies(Madison, WI) utilizando uma dispersão de 5% de uma amostra de(±)-A9-THC cristalino da invenção em brometo de potássio. 0espectro foi registrado em revelação de 4 cm"1 utilizando 64varreduras de fundo e 64 varreduras de amostra na faixa de númerode onda de 400 cm"1 a 4000 cm"1. Os picos principais foramregistrados em 3325, 2926, 2863, 1622, 1578, 1509, 1420, 1332,1270, 1233, 1186, 1128, 1113, 1091, 1051, 1034, 1009, 992, 972,921, 909, 876, 846, 807, 772, 727, 694 e 654 cm"1.
Os espectros obtidos são ilustrados na FIG. 5A ena FIG. 5B.6.19.10 Espectroscopia de 1H e 13C RMN do (±)-Δ9-THC Cristalino
O trans-(±)-A9-THC cristalino preparado de acordocom os métodos aqui revelados também foi caracterizado por 1H RMN(FIGS. 6A-6D) e por 13C RMN (FIGS. 7A-7D) . Os dados nas Tabelas 2 e3 abaixo são apresentados para comparação com os dados das FIGS.6A-6D e das FIGS. 7A-7D, respectivamente.
<formula>formula see original document page 123</formula>
Estrutura química do (-)-A9-THC
A Tabela 2 apresenta um resumo de uma comparaçãode 'Comparação de Alterações Químicas de 1H RMN' de um Padrão deReferência de (-)-A9-THC com os valores da literatura (Taylor etal. (1966) J. Am. Chem Soe. 88: 367).
Tabela 2
<table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table>
A Tabela 3 apresenta um resumo de uma comparaçãode * Comparação de Alterações Químicas de 13C RMN' de um Padrão deReferência de (-)-A9-THC com os valores de literatura (Archer etal. (1977) J. Org. Chem. 42: 490).
Tabela 3
<table>table see original document page 124</column></row><table> Os espectros de 1H RMN obtidos mediante a análisedo trans-(±)-A9-THC cristalino preparado de acordo com os métodosaqui revelados são apresentados nas FIGS. 6A-6D.
Os espectros de 13C RMN obtidos mediante a análisedo trans-(±)-A9-THC cristalino preparado de acordo com os métodosaqui revelados são apresentados nas FIGS. 7A-7D.
A presente invenção não deve ser limitada aoescopo definido pelas configurações específicas reveladas nosExemplos cujo objetivo é simplesmente ilustrar alguns aspectos dainvenção e quaisquer configurações funcionalmente equivalentes queestejam dentro do escopo da presente invenção. Na verdade, váriasmodificações da invenção, além daquelas aqui mostradas edescritas, ficarão evidentes aos técnicos no assunto e devem estardentro do escopo das reivindicações anexadas.
Diversas referências foram citadas, cujasrevelações na íntegra são aqui incorporadas por referência.

Claims (39)

1. Composição caracterizada pelo fato de quecompreende trans- (±) -A9-tetrahidrocanabinol cristalino e umveículo farmaceuticamente aceitável.
2. Composição compreendendo trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol, caracterizada pelo fato de que a referidacomposição é formulada com trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinolcristalino e um veículo farmaceuticamente aceitável.
3. Forma farmacêutica caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino e um veículo farmaceuticamenteaceitável.
4. Forma farmacêutica compreendendo umaquantidade terapeuticamente eficaz de trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol, caracterizada pelo fato de que a referidaforma farmacêutica é formulada com trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino.
5. Composição ou forma farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelofato de que o trans- (±) ^9-tetrahidrocanabinol cristalinocompreende pelo menos 95%, preferencialmente pelo menos 98%, maispreferencialmente pelo menos 99%, ainda mais preferencialmentepelo menos 99,5% e mais preferencialmente ainda pelo menos 99,9%em peso da quantidade total de canabinóides na referidacomposição.
6. Composição ou forma farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelofato de que o trans- (±) ^9-tetrahidrocanabinol cristalino consisteessencialmente em trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol e trans-( + ) -Δ9-tetrahidrocanabinol.
7. Composição ou forma farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelofato de que a razão molar entre trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol etrans- ( + ) -A9-tetrahidrocanabinol está em uma faixa deaproximadamente 0,8:1,2 a aproximadamente 1,2:0,8,preferencialmente em uma faixa de aproximadamente 0,9:1,1 aaproximadamente 1,1:0,9, mais preferencialmente de aproximadamente 0,95:1,05 a aproximadamente 1,05:0,95 e mais preferencialmente ainda de aproximadamente 1:1.
8. Forma farmacêutica, de acordo com areivindicação 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que a referidaquantidade de trans- (±) -A9-tetrahidrocanabinol cristalino está emuma faixa de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg,preferencialmente em uma faixa de aproximadamente 0,5 mg aaproximadamente 75 mg, mais preferencialmente de aproximadamente 2mg a aproximadamente 50 mg, e mais preferencialmente ainda deaproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg.
9. Forma farmacêutica, de acordo com areivindicação 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que a referidaquantidade de trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinol cristalino é deaproximadamente 80 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 2 0mg, aproximadamente 10 mg ou aproximadamente 5 mg.
10. Composição ou forma farmacêutica, de acordocom qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelofato de que o trans- (±) -â9-tetrahidrocanabinol cristalino épreparado por um processo compreendendo:I) permitir que o trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol e o trans-( + ) -A9-tetrahidrocanabinolcristalizem a partir de uma primeira composição compreendendotrans- (-) -Δ9-tetrahidrocanabinol, trans- ( + ) -A9-tetrahidrocanabinole um solvente orgânico não polar para prover trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino, onde a primeira composição éobtida por:(a) formação de uma composição bifásicacompreendendo (i) uma primeira fase orgânica, e (ii) uma fasealcoólica-caústica contendo o trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol e otrans-(+)-Δ9-tetrahidrocanabinol;(b) separação do trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinole do trans-(+)-A9-tetrahidrocanabinol da fase alcoólica-caústica;e(c) contato do trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol edo trans-( + ) -A9-tetrahidrocanabinol da etapa (b) com um solventeorgânico não polar para formar a primeira composição; ouII) permitir que o trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol e o trans-(+)-A9-tetrahidrocanabinolcristalizem a partir da primeira composição compreendendo trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol, trans-( + ) -A9-tetrahidrocanabinol e umsolvente orgânico não polar para prover trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino, onde a primeira composição éobtida por:(a) formação de uma composição bifásicacompreendendo (i) uma primeira fase orgânica, e (ii) uma fasealcoólica-caústica contendo trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol;(b) separação do trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinolda fase alcoólica-caústica; e(c) contato do trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinolda etapa (b) com o trans- ( + ) -Δ9-tetrahidrocanabinol e um solventeorgânico não polar para formar a primeira composição; ouIII) permitir que o trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol e o trans - ( + ) -Δ9-tetrahidrocanabinolcristalizem a partir da primeira composição compreendendo trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol, trans-( + )-A9-tetrahidrocanabinol e umsolvente orgânico não polar para prover trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino, onde a primeira composição éobtida por:(a) formação de uma composição bifásicacompreendendo (i) uma primeira fase orgânica, e (ii) uma fasealcoólica-caústica contendo trans-( + )-A9-tetrahidrocanabinol;(b) separação do trans- ( + ) -A9-tetrahidrocanabinolda fase alcoólica-caústica; e(c) contato do trans-( + )-Δ9-tetrahidrocanabinolda etapa (b) com o trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol e um solventeorgânico não polar para formar a primeira composição; ouIV) permitir que o trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol e o trans-(+)-Δ9-tetrahidrocanabinolcristalizem a partir de uma primeira composição orgânicacompreendendo trans- (-)-Δ9-tetrahidrocanabinol, trans-( + )-Δ9-tetrahidrocanabinol e um solvente orgânico não polar para provertrans-(±) -A9-tetrahidrocanabinol cristalino, onde a primeiracomposição orgânica é obtida por:(a) formação de uma primeira composição bifásicacompreendendo (i) uma primeira fase orgânica, e (ii) uma fasealcoólica-caústica contendo o trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol e otrans - ( + ) -Δ9-tetrahidrocanabinol;(b) separação da fase alcoólica-cáustica daprimeira fase orgânica;(c) contato da fase alcoólica-cáustica separadacom ácido para prover uma fase alcoólica tratada com ácidocontendo trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol e trans-(+)-Δ9-tetrahidrocanabinol;(d) formação de uma segunda composição bifásicacompreendendo (i) a fase alcoólica tratada com ácido da etapa (c)e (ii) uma segunda fase orgânica;(e) separação da segunda fase orgânica da etapa(d) contendo trans-(-) -A9-tetrahidrocanabinol e trans-( + ) -Δ9-tetrahidrocanabinol; e(f) contato da segunda fase orgânica separada daetapa (e) com um solvente orgânico não polar para formar aprimeira composição orgânica; ouV) permitir que o trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol e o trans-(+)-A9-tetrahidrocanabinolcristalizem a partir da segunda composição orgânica compreendendotrans- (-) -Δ9 - tetrahidrocanabinol, trans- ( + ) -A9-tetrahidrocanabinole um solvente orgânico não polar para prover trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino, onde a segunda composição orgânicaé obtida por:(a) formação de uma primeira composição bifásicacompreendendo (i) uma primeira fase orgânica, e (ii) uma fasealcoólica-caústica contendo o trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol;(b) separação da fase alcoólica-cáustica daprimeira fase orgânica;(c) contato da fase alcoólica-cáustica separadacom ácido para prover uma fase alcoólica tratada com ácidocontendo trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol;(d) formação de uma segunda composição bifásicacompreendendo a fase alcoólica tratada com ácido da etapa (c) e asegunda fase orgânica;(e) separação da segunda fase orgânica da etapa(d) contendo trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol; e(f) contato da segunda fase orgânica separada daetapa (e) com o trans- ( + ) -A9-tetrahidrocanabinol e um solventeorgânico não polar para formar a segunda composição orgânica; ouVI) permitir que o trans-(-)-Δ9-tetrahidrocanabinol e o trans-(+)-A9-tetrahidrocanabinolcristalizem a partir da segunda composição orgânica compreendendotrans- (-) -A9-tetrahidrocanabinol, trans- ( + ) -A9-tetrahidrocanabinole um solvente orgânico não polar para prover trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino, onde a segunda composição orgânicaé obtida por:(a) formação de uma primeira composição bifásicacompreendendo (i) uma primeira fase orgânica, e (ii) uma fasealcoólica-caústica contendo o trans-(+)-A9-tetrahidrocanabinol;(b) separação da fase alcoólica-cáustica daprimeira fase orgânica;(c) contato da fase alcoólica-cáustica separadacom ácido para prover uma fase alcoólica tratada com ácidocontendo trans-( + )-A9-tetrahidrocanabinol;(d) formação de uma segunda composição bifásicacompreendendo a fase alcoólica tratada com ácido da etapa (c) e asegunda fase orgânica;(e) separação da segunda fase orgânica da etapa(d) contendo trans-( + )-A9-tetrahidrocanabinol; e(f) contato da segunda fase orgânica separada daetapa (e) com o trans-(-)-A9-tetrahidrocanabinol e um solventeorgânico não polar para formar a segunda composição orgânica.
11. Forma farmacêutica, de acordo com areivindicação 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que a formafarmacêutica é uma forma farmacêutica unitária.
12. Forma farmacêutica, de acordo com areivindicação 11, caracterizada pelo fato de que é adaptada paraadministração oral, administração parenteral, administraçãotransmucosa, administração transdérmica ou administração porinalação.
13. Método de tratamento da dor, emese, perda deapetite ou perda de peso, caracterizado pelo fato de que compreende naadministração, a um mamífero necessitado do referido tratamento,de uma quantidade eficaz da composição ou forma farmacêutica, deacordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 .
14. Método de preparação de uma composiçãocanabinóide, o método caracterizado pelo fato de que compreende umamistura de trans- (±) -A9-tetrahidrocanabinol cristalino e umveículo farmaceuticamente aceitável.
15. Método de preparação de uma formafarmacêutica canabinóide, o método caracterizado pelo fato de quecompreende a mistura de uma quantidade eficaz de trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino e de um veículo farmaceuticamenteaceitável.
16. Método de administração de trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol caracterizado pelo fato de que compreende odepósito nos pulmões de um mamífero necessitado de uma composiçãocanabinóide compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficazde trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinol cristalino, opcionalmentemisturado com um veículo farmaceuticamente aceitável.
17. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que o referido trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino compreende pelo menos 95%,preferencialmente pelo menos 98%, mais preferencialmente pelomenos 99%, ainda mais preferencialmente pelo menos 99,5% e maispreferencialmente ainda pelo menos 99,9% em peso da quantidadetotal de canabinóides na referida composição.
18. Método, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que o referido trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino, opcionalmente misturado com umveículo farmaceuticamente aceitável, está em uma forma selecionadado grupo consistindo em pós, grânulos, micropartículas,nanopartículas e misturas destes.
19. Método, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de que o referido trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino é aplicado aos pulmões do referidomamífero, a partir de um dispositivo mecânico adequado paraadministração pulmonar e capaz de depositar o referido trans-(+)-A9-tetrahidrocanabinol cristalino nos pulmões de um mamífero, odispositivo sendo preferencialmente selecionado do grupoconsistindo em um inalador de pó, um inalador de dose unitária, uminalador dosimetrado, uma bomba de aspersão e um nebulizador.
20. Forma farmacêutica oral canabinóidecompreendendo uma primeira composição e uma segunda composição,caracterizada pelo fato de que a primeira composição compreendeuma quantidade terapeuticamente eficaz de trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino, e a segunda composição compreendeuma quantidade eficaz de um agente que é adverso à atividadefarmacológica do trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinol cristalino,sendo o referido agente preferencialmente selecionado do grupoconsistindo em SR 141716 A, SR 144528 e combinações destes.
21. Forma farmacêutica oral canabinóide, deacordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que asegunda composição é revestida com uma camada interna solúvel emácido e uma camada externa solúvel em base.
22. Forma farmacêutica oral canabinóide, deacordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que oreferido trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinol cristalino compreendepelo menos 95%, preferencialmente pelo menos 98%, maispreferencialmente pelo menos 99%, ainda mais preferencialmentepelo menos 99,5% e mais preferencialmente ainda pelo menos 99,9%em peso da quantidade total de canabinóides na referida primeiracomposição.
23. Forma farmacêutica oral canabinóide, deacordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que aprimeira composição e a segunda composição estão cada uma,independentemente, em uma forma selecionada do grupo consistindoem pós, grânulos, micropartículas, multiparticulados,nanopartículas, contas e misturas destes, contidas em uma cápsula;ou selecionada do grupo consistindo em pós, grânulos,micropartículas, multiparticulados, nanopartículas e misturasdestes, dispersas em uma matriz farmaceuticamente aceitável.
24. Forma farmacêutica oral canabinóide, deacordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que na formade um comprimido de duas camadas tendo uma primeira camadacompreendendo a primeira composição e uma segunda camadacompreendendo a segunda composição, caracterizada pelo fato de queo comprimido recebe um revestimento que se dissolve no estômago.
25. Forma farmacêutica canabinóide oral deliberação controlada adequada para administração de 8 horas, 12horas ou 24 horas a um paciente humano compreendendo uma matrizfarmaceuticamente aceitável compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinolcristalino e um material de liberação controlada farmaceuticamenteaceitável.
26. Forma farmacêutica canabinóide oral deliberação controlada, de acordo com a reivindicação 25,caracterizada pelo fato de que o material de liberação controladaé selecionado do grupo consistindo em polímeros hidrofóbicos,polímeros hidrofílicos, gomas, materiais derivados de proteína,ceras, laças, óleos e misturas destes.
27. Forma farmacêutica canabinóide oral deliberação controlada, de acordo com a reivindicação 25, a referidaforma farmacêutica, caracterizado pelo fato de que após a administraçãoa um paciente humano, provendo uma razão C24/Cmax de aproximadamente- 0,55 a aproximadamente 1, preferencialmente de aproximadamente- 0,55 a aproximadamente 0,85; mais preferencialmente deaproximadamente 0,55 a 0,75; mais preferencialmente ainda deaproximadamente 0,60 a aproximadamente 0,70 e a referida formafarmacêutica provendo um efeito terapêutico por pelo menos cercade 24 horas, caracterizada pelo fato de que a Cmax épreferencialmente uma concentração limiar sub-psicotrópica.
28. Forma farmacêutica canabinóide oral deliberação controlada, de acordo com a reivindicação 30,caracterizada pelo fato de que o referido trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino compreende pelo menos 95%,preferencialmente pelo menos 98%, mais preferencialmente pelomenos 99%, ainda mais preferencialmente pelo menos 99,5% e maispreferencialmente ainda pelo menos 99,9% em peso da quantidadetotal de canabinóides na referida forma farmacêutica.
29. Forma farmacêutica, de acordo com areivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a referida matrizcompreende diversas matrizes multiparticuladas, onde as referidasmatrizes multiparticuladas são preferencialmente prensadas em umcomprimido, dispostas em uma cápsula farmaceuticamente aceitávelou dispostas em uma solução farmaceuticamente aceitável, gel,suspensão ou emulsão.
30. Processo para a preparação de uma formafarmacêutica canabinóide sólida oral de liberação controlada,caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de incorporar umaquantidade terapeuticamente eficaz de trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino em um material de liberaçãocontrolada farmaceuticamente aceitável.
31. Processo, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de que o material de liberação controladacompreende uma matriz selecionada do grupo consistindo empolímeros hidrofóbicos, polímeros hidrofílicos, gomas, materiaisderivados de proteína, ceras, laças, óleos e misturas destes,formação de uma formulação de matriz de liberação controlada, areferida forma farmacêutica, após a administração a um pacientehumano, provendo uma razão C24ZCmax de aproximadamente 0,55 aaproximadamente 1, preferencialmente de aproximadamente 0,55 aaproximadamente 0,85; mais preferencialmente de aproximadamente 0,55 a aproximadamente 0,75; mais preferencialmente ainda deaproximadamente 0,60 a aproximadamente 0,70; e um efeitoterapêutico por pelo menos cerca de 24 horas.
32. Processo, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de que o referido trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol cristalino compreende pelo menos 95%,preferencialmente pelo menos 98%, mais preferencialmente pelomenos 99%, ainda mais preferencialmente pelo menos 99,5% e maispreferencialmente ainda pelo menos 99,9% em peso da quantidadetotal de canabinóides na referida forma farmacêutica.
33. Composição canabinóide para administraçãotransdérmica ou transmucosa de trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinol,caracterizada pelo fato de que a referida composição é formuladacom trans- (±) -A9-tetrahidrocanabinol cristalino e um veículofarmaceuticamente aceitável adaptado para administraçãotransdérmica ou transmucosa.
34. Composição canabinóide, de acordo com areivindicação 33, caracterizada pelo fato de que o referido trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinol cristalino compreende pelo menos 95%,preferencialmente pelo menos 98%, mais preferencialmente pelomenos 99%, ainda mais preferencialmente pelo menos 99,5% e maispreferencialmente ainda pelo menos 99,9% em peso da quantidadetotal de canabinóides na referida composição.
35. Método de administração de trans-(±)-Δ9-tetrahidrocanabinol a um paciente necessitado, o métodocaracterizado pelo fato de que compreende a mistura de uma quantidadeeficaz de trans-(±)-A9-tetrahidrocanabinol cristalino e um veículofarmaceuticamente aceitável para prover a composição eadministração da composição ao paciente.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que a composição está na forma de uma solução,emalsão, gel ou suspensão ou na forma de um sólido seco ou um pó seco.
37. Método, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que o veículo farmaceuticamenteaceitável é um solvente e a composição é uma solução.
38. Método, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que a mistura e a administração sãorealizadas pelo paciente e, preferencialmente, a administração érealizada imediatamente após a mistura.
39. Composição, de acordo com a reivindicação 1ou com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o trans-(±) - 9-THC cristalino é caracterizado por dados de difração deraios X em pó que são parcialmente ou totalmente equivalentes aosdados da Tabela 1.
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