PT1901734E

PT1901734E - Composições que contêm trans-(+/-)-delta-9-tetra- hidrocanabinol cristalino

Info

Publication number: PT1901734E
Application number: PT06754384T
Authority: PT
Inventors: Robert J Kupper
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 2005-06-16
Filing date: 2006-06-14
Publication date: 2011-03-02
Also published as: NO20080284L; DE602006018466D1; EA200800056A1; HK1118447A1; CA2612061A1; HRP20110129T1; AP2405A; AP2007004247A0; NZ563049A; MX2007016051A; CY1111446T1; JP2008543800A; AR054064A1; CR9662A; IL188150A0; WO2006133941A2; ECSP078023A; WO2006133941A3; TW200718418A; AU2006257059B2

Description

1

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES QUE CONTÊM TRANS-(+/-)-DELTA-9-TETRA--HIDROCANABINOL CRISTALINO" 1. Campo da invenção A presente invenção está dirigida para composições farmacêuticas e formas de dosagem melhoradas para utilização como medicamentos que são constituídas por trans-(±)-A9-te-tra-hidrocanabinol sob a forma cristalina. A presente invenção está também orientada para o mencionado composto para utilização no tratamento ou na prevenção de uma situação como, designadamente, dor, emese, perda de apetite ou perda de peso. 2. Antecedentes da invenção

Em 1997, o National Institutes of Health (NIH) publicou um relatório organizado por um grupo de peritos ad hoc que resumiu os dados científicos disponíveis sobre as aplicações terapêuticas da marijuana (ou maconha é a designação popular de canábis, droga psicoactiva derivada da planta Cannabis) ("Workshop on the Medicai Utility of Marijuana, "http://www.nih.gov/news/medmarijuana/MedicalMarijuana.htm). Esse relatório incluiu a recomendação de que o NIH deveria considerar pesquisa de suporte sobre a potencial utilização da marijuana nas seguintes situações clínicas: estimulação do apetite/caquéxia, náuseas e vómitos após terapia antineoplásica, distúrbios neurológicos e do movimento, dor, e glaucoma. Em 1999, foi publicado um segundo relatório ("Marijuana and Medicine, Assessing the Science Base", Janet E. Joy Stanley J. Watson, Jr., e John A. Benson, Jr., 2

Editores, Institute of Medicine, 1999, National Academy Press, Washington DC (http://books.nap.edu/catalog/6376.html)), que apresentou uma revisão das actuais e potenciais utilizações terapêuticas dos canabinóides. 0 último relatório identificou situações adicionais para as quais o trans-(-)--ú9-tetra-hidrocanabinol poderia ser útil, incluindo a dor somática, a dor crónica, a dor neuropática, a inflamação, espasticidade muscular, incluindo a associada a lesão medular e esclerose múltipla, distúrbios do movimento incluindo distonia, doença de Parkinson, doença de Huntington, e sindrome de Tourette, cefaleia do tipo enxaqueca migranosa ("migraine headache"), epilepsia, e doença de Alzheimer. Além de identificar essas utilizações clinicas para a marijuana e/ou o trans-(-)-A9-tetra-hidrocanabinol, aquele relatório enfatizou a necessidade de sistemas para administração de canabinóides com rápido inicio de acção, não concebidos para serem fumados, seguros e fiáveis.

Posteriormente, surgiram inúmeros relatos na bibliografia que demonstram a utilidade terapêutica do trans-- (-)-á9-tetra-hidrocanabinol, que é o produto activo, natural encontrado na marijuana. A Patente de invenção norte-americana N°. 6 713 048 B2 apresenta uma compilação de referências, bem como um resumo dos dados apresentados nessas referências respeitantes à utilização do A9-THC no tratamento de anorexia e de caquéxia associadas à SIDA, náuseas e emese devido à quimioterapia contra o cancro, dor decorrente de cancro avançado, espasticidade associada à esclerose múltipla e lesão medular, e glaucoma. A sigla "THC" tem sido utilizada na bibliografia para se referir ao material resinoso lipófilo, insolúvel na água, opticamente activo identificado quer como A9-THC ou A1-THC, dependente de o sistema de numeração se basear no utilizado para os compostos pirânicos 3 ou monoterpinóides, respectivamente (Agurell et al., eds The CannabinoidsChemical, Pharmacologic, and Therapeutic Aspects; New York, Academic Press (1984); Agurell et al., Pharmacol. Rev 38 (1):21-43 (1986); Mechoulam ed., Marijuana: Chemistry, Pharmacology, Metabolism and Clinicai Effects, New York: Academic Press (1973); Mechoulam, Pharmacol Biochem Behav 40(3):461-464 (1991)).

Em particular, o (-)-6a,10a-trans-A9-tetra-hidrocanabi-nol (ou seja, o "trans-(-)-A9-THC") foi identificado como o componente fundamentalmente responsável pelos efeitos antieméticos associados à canábis (S.E. Sallen et al., N. Engl., J. Med. 302:135 (1980); A.E. Chang et al., Câncer 47:1746 (1981); e D.S. Póster et al., J. Am. Med. Asso. 245:2047 (1981)). Esse composto, ou seja, o trans-(-)-A9-THC, tem sido referido por ser útil como antiemético para aliviar náuseas e vómitos em pacientes aos quais se administra quimioterapia contra o cancro e para estimular o ganho de peso em pacientes que sofrem de infecção sintomática pelo VIH (Virus da Imunodeficiência humana) (ver Patente de invenção norte-americana N°. 6 703 418 B2 da autoria de Piasse).

Apesar de ambos o trans-(-)-A9-THC (ou seja, o produto natural) e o seu isómero óptico o trans-( + )-A9-THC (ou seja, os enantiómeros trans-(-)- e trans-( + ), respectivamente, do trans-(±)-A9-THC) , serem apresentados como úteis no tratamento da dor, tem-se identificado o enantiómero trans--(-)-A9-THC como o mais potente dos dois (ver, por exemplo, G. Jones et al., Biochem. Pharmacol. 23:439 (1974); S.H. Roth, Can. J. Physiol. Pharmacol. 56:968 (1978); B.R. Martin et al., Life Sciences 29:565 (1981); M. Reichman et al., Mol. Pharmacol. 34:823 (1988); e M. Reichman et al., Mol. Pharmacol. 40:547 (1991)). De fato, uma publicação mais 4 recente, afirmou que a actividade farmacológica atribuída ao trans-(+)-A9-THC em relatórios publicados anteriormente é provável que represente a presença de baixos níveis de trans--(-)-A9-THC nos materiais em análise. Na verdade, quando suficientemente purificado, o trans-(+)-A9-THC exibe aproximadamente apenas 1% da actividade do enantiómero trans--(-)-A9-THC (Mechoulam et al., Pharmacol Biochem Behav 40(3):461-464 (1991)). O trans-(-)-A9-THC purificado é um material resinoso espesso, e viscoso que é comparável à seiva de pinheiro e à borracha ou látex líquido "Rubber Cement". Esse material é quimicamente instável à luz, ao oxigénio e ao calor. Assim, o trans-(-)-A9-THC é extremamente difícil de formular e não se adapta facilmente por incorporação a formas farmacêuticas convencionais que normalmente são acessíveis a outros compostos farmacêuticos sólidos. O trans-(-)-A9-THC sintético (ou seja, "dronabinol"), que é actualmente comercializado sob a designação Marinol® por Unimed Pharmaceuticals, Inc., está disponível em doses de 2,5, 5 e 10 mg. O trans- (-)-á9-THC da especialidade Marinol é formulado sob a forma de uma solução em óleo de sésamo, que se acondiciona em cápsulas de gelatina. Essa forma do trans--(-)-A9-THC administrada por via oral está sujeita ao metabolismo de primeira passagem no fígado, é absorvida de um modo relativamente lento, e apresenta um início de actividade farmacológica retardado de uma hora e meia a duas horas. Em contraste, a libertação do material activo, o trans-(-)-Δ9--THC, por inalação [por exemplo, fumando-o num cigarro (by smoking)] geralmente resulta em um início da actividade farmacológica em um período de 10 minutos a partir da administração ("Workshop on the Medicai Utility of 5

Marijuana", (http://www.nih.gov/news/medmarijuana/MedicalMarijuana.htm); Patente de invenção norte-americana N°. 6 713 048 B2, por exemplo, Quadro 2 e as referências ai citadas). No entanto, a libertação do trans- (-)-A9-THC fumando-o em um cigarro (by smoking) não é a preferida devido aos perigos inerente ao tabagismo (smoking) (por exemplo, enfisema e cancro dos pulmões), bem como a composição indefinida dos materiais vegetais utilizados para preparar os cigarros de marijuana (ver, por exemplo, "Marijuana and Medicine, Assessing the Science Base", Janet E. Joy, Stanley J. Watson, Jr., e John A. Benson, Jr., Editors, Institute of Medicine, 1999, National Academy Press, Washington D.C.). Por causa desses problemas, a arte está um tanto cheia de tentativas para preparar melhores formulações eficazes sob o ponto de vista terapêutico do trans-(-)-A9-THC. A Patente de invenção norte-americana N° 6 328 992 descreve um sistema de libertação transdérmica de compostos canabinóides em que se formula o composto activo sob a forma de uma mistura que compreende um veiculo e um intensificador de permeação. De acordo com a Patente norte-americana N° 6 328 992, veículos apropriados podem incluir borracha natural, materiais viscoelásticos semi-sólidos, hidrogeles, polímeros termoplásticos, elastómeros e elastómeros termoplásticos, ou um óleo escolhido no grupo constituído por óleos minerais, óleos vegetais, óleos de peixe, óleos animais, tetracloreto de carbono, soluções etanólicas de resinas e misturas de pirahexilo. Os intensificadores de permeação das formulações da Patente norte-americana N° 6 328 992 incluem tensioactivos não-iónicos ou solventes, por exemplo, ésteres de glicerol, ésteres de poliglicerol, alquil-ésteres de ácidos gordos, ésteres de sorbitano 6 etoxilados, etoxilatos de álcoois, etoxilatos de lanolina, metil-ésteres etoxilados de ácidos gordos e alcanolamidas. A Patente de invenção norte-americana N° 6383513 descreve uma composição de canabinóides para administração nasal. 0 material activo dessa Patente de invenção norte-americana N° 6383513 é formulado em um "sistema de administração bifásico", como uma emulsão óleo em água. 0 sistema de administração bifásico prepara-se mediante a associação do fármaco a um óleo e a um agente emulsionante para se obter uma fase oleosa, que se mistura depois energicamente com uma fase aquosa que contém um estabilizador. 0 óleo é preferivelmente um óleo vegetal, como azeite, óleo de sésamo, óleo de rícino, óleo de sementes de algodão, ou óleo de soja, enquanto o emulsionante pode ser, por exemplo, um copolímero em blocos de polioxietileno. A Patente de invenção norte-americana N° 6383513 descreve também a formação de "complexos de anfitrião-convidado" ("guest-host complexes") que compreendem um canabinóide e um agente de solubilização como a ciclodextrina, em que se inclui o fármaco dentro de uma cavidade no agente de solubilização. De acordo com a Patente de invenção norte-americana N° 6383513, tais "complexos de anfitrião-convidado" podem ser liofilizados para se obter um material em pó que se pode incorporar nas emulsões descritas, ou que se pode administrar utilizando um dispositivo insuflador. A Patente de invenção norte-americana N° 6 713 048 descreve um inalador de dose regulada ou inalador doseador com uma solução de Δ9-ΤΗ0 que compreende uma composição composta por um hidrofluoroalcano propelente e Δ9-ΤΗ0. Os propelentes adequados incluem 1,1,1,2-tetrafluoroetano e 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Além disso, as formulações 7 da Patente de invenção norte-americana N° 6 713 048 podem incluir um solvente orgânico, por exemplo, etanol, para solubilizar ο A9-THC. O A9-THC da Patente de invenção norte--americana N° 6 713 048 é descrito como a substância farmacológica (6aR-trans)-6a,7,8,10a-tetra-hidro-6,6,9-trime-til-3-pentil-6H-dibenzo[b,d]-piran-l-ol resinosa não ionizada, pura sob o ponto de vista farmacêutico. A Patente de invenção norte-americana N° 6 730 330 B2 descreve uma formulação farmacêutica para administração transmucosal, que compreende tetra-hidrocanabinol, canabidiol, e um solubilizante canabinóide "auto-emulsioná-vel" como monooleato de glicerol, monoestearato de glicerol, triglicéridos de cadeia média, óleo de ricino polietoxilado, éter alquílico de poli(oxietileno), éter de polioxietileno, éster de ácidos gordos de polioxietileno, estearato de polioxietileno ou um éster de sorbitano. A Patente de invenção norte-americana N° 6 747 058 descreve uma composição para terapia de inalação em que se formula o A9-THC em um solvente semi-aquoso que contém uma proporção volumétrica "criteriosamente escolhida" de álcool, água e um glicol aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como 35:10:55 (v/v) de etanol: água: propilenoglicol. O Pedido de Patente de invenção norte-americano publicado N° 2003/0229027 AI descreve uma formulação em que se incorpora um composto canabinóide em vidro de açúcar ("sugar glass") ou vidro de álcoois de açúcar ("sugar alcohol glass"). Segundo a publicação da Patente de invenção norte--americana N° 2003/0229027 dissolve-se um composto canabinóide natural em um solvente orgânico solúvel na água ao mesmo tempo que se dissolve igualmente o açúcar em água. 8

Juntam-se as duas soluções para formarem uma mistura, que seguidamente se seca por congelamento ("freeze-dried"), por atomização ("spray-dried"), por vácuo, ou por fluido supercritico. A liofilização proporciona um bolo poroso que, de acordo com a publicação N° 2003/0229027, pode transformar--se em um pó que se poderá utilizar para a preparação de comprimidos ou para a administração pulmonar. O Pedido de Patente de invenção norte-americano publicado N° 2004/0034108 Al descreve formulações farmacêuticas que compreendem um canabinóide, um solvente e um co-solvente, que são úteis para administração utilizando um atomizador de bomba. Solventes úteis descritos na publicação N° 2004/0034108 Al incluem álcoois C1-C4, incluindo o etanol, que é o solvente preferido. Os co-solven-tes incluem glicóis, por exemplo, o propilenoglicol, bem como álcoois de açúcares, ésteres de carbonatos e hidrocarbonetos clorados. A publicação N° 2004/0034108 indica que, a fim de obter o tamanho apropriado das partículas para a administração sob a forma de um aerossol utilizando um atomizador de bomba, a viscosidade das formulações descritas constitui um factor crítico, e consequentemente, o intervalo de manipulação de solvente:co-solvente é bastante estreito. O Pedido de Patente de invenção norte-americano publicado N° 2004/0138293 Al descreve uma composição que compreende uma solução ou uma suspensão de tetra-hidrocanabi-nol e de canabidiol. Os solventes lipofílicos apropriados ou os veículos da suspensão descritos na publicação N° 2004/0138293 Al incluem triglicéridos de cadeia média e/ou curta, glicéridos parciais de cadeia média, álcoois gordos polietoxilados, ácidos gordos polietoxilados, triglicéridos de ácidos gordos polietoxilados ou glicéridos parciais, 9 ésteres de ácidos gordos com álcoois de baixo peso molecular, ésteres parciais de sorbitano com ácidos gordos, ésteres parciais polietoxilados de sorbitano com ácidos gordos, ésteres parciais de açúcares ou açúcares oligoméricos com ácidos gordos, glicóis de polietileno, e suas misturas, bem como misturas desses compostos com gorduras, óleos e/ou ceras ou glicóis ou suspensões em misturas de lecitinas e/ou óleos e/ou ceras. Na forma de realização descrita no Pedido N° 2004/0138293 Al, tratou-se uma mistura de tetra-hidrocanabi-nol e de canabidiol com uma mistura de mono- e di-glicéridos de ácidos gordos C8-C12 e acondicionou-se a solução obtida em cápsulas de gelatina moles. O Pedido de Patente de invenção norte-americano publicado N° 2004/0229939 Al descreve uma formulação sublingual que compreende tetra-hidrocanabinol, etanol e um excipiente. Segundo a Publicação N° 2004/0229939 Al, essas formulações podem incluir tetra-hidrocanabinol e etanol, bem como, em algumas formas de realização, um ou mais dos seguintes produtos: celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, estearato de magnésio, ácido silicico pirogénico ("fumed sílica"), manitol, sacarose, lactose, sorbitol, lactitol, xilitol, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, ácido cítrico, ácido tartárico, e um tensioactivo solúvel na água. Em uma forma de realização específica, dissolveu-se o tetra-hidrocanabinol em etanol e misturou-se a solução resultante com manitol para se obter uma mistura granular. Adicionaram-se outros excipientes sólidos a essa mistura granular, que se secou seguidamente para formar um pó que por compressão deu origem a comprimidos.

Conforme indicado na arte, é difícil formular composições aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que

Claims

00 CD CD iint» LL. O tá Γ-4 Φ CD I"—c4r- 9/14 ™ 00 ^ -» O trí cO ' irí 1_ «3 tfj λ » : s™ Q. a._ Of> <N!< CN CS) tf!

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica que compreende o trans-(±)-Δ1 2 3 4 5--tetra-hidrocanabinol sob a forma cristalina e um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para utilização como medicamento.

2/14

ΒψΈρ TSim^HI 3/14

2. Composição farmacêutica que compreende o trans-(+)-Δ5--tetra-hidrocanabinol, em que se formula a mencionada composição com o trans-(±)-á5-tetra-hidrocanabinol sob a forma cristalina e um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para utilização como medicamento.

3. Forma de dosagem que compreende uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de trans-( + )-A5-tetra-hidro-canabinol sob a forma cristalina e um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para utilização como medicamento.

4/14

4. Forma de dosagem que compreende uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de trans-(±)-A5-tetra-hidro-canabinol, em que se formula a mencionada forma de dosagem com trans-(±)-á5-tetra-hidrocanabinol sob a forma cristalina para utilização como medicamento. 1 Composição farmacêutica ou forma de dosagem para 2 utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 3 4., em que o trans- (±)-A5-tetra-hidrocanabinol cristalino 4 compreende pelo menos 95%, preferivelmente pelo menos 98%, mais preferivelmente pelo menos 99%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,5% e muitíssimo preferivelmente pelo menos 99,9% em peso da quantidade total de canabinóides 5 na mencionada composição. 2

5/14

mm 6/14

ο Ο CQ ο ο 00 ο ο ο ο ο CNÍ -** Ο Ο «ο ο ã τί d Ο <Β Ό ϊΰ 0 Μ φ CD LO Ο Μ ο *— οΊ κ> ί· 1Λ m ο ο d d ο* d d r*· Ο wnn-v)TGam 7/14 3S Q_a.

- GQ - O . o t

to cr> fX tQ >co <y» r*i <o-

o <(O dy„, 8/14

6. Composição farmacêutica ou forma de dosagem para utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 4., em que o trans- (±)-á9-tetra-hidrocanabinol cristalino consiste essencialmente em trans- (-)-á9-tetra-hidrocanabinol e trans- ( + )-á9-tetra-hidrocanabinol.

7. Composição farmacêutica ou forma de dosagem para utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 4., em que a proporção molar entre trans-(-)-á9-tetra-hidro-canabinol e trans-(+)-á9-tetra-hidrocanabinol está compreendida entre 0,8:1,2 e 1,2:0,8, preferivelmente entre 0,9:1,1 e 1,1:0,9, mais preferivelmente entre 0,95:1,05 e 1,05: 0,95 e muitíssimo preferivelmente 1:1.

8. Forma de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 3. ou 4., em que a mencionada quantidade de trans-(±)-ã9-tetra-hidrocanabinol cristalino está compreendida entre 0,1 mg e 100 mg, preferivelmente entre 0,5 mg e 75 mg, mais preferivelmente entre 2 mg e 50 mg, e muitíssimo preferivelmente entre 5 mg e 25 mg.

9. Forma de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 3. ou 4., em que a mencionada quantidade de trans-(±)-á9-tetra-hidrocanabinol cristalino é 80 mg, 40 mg, 20 mg, 10 mg ou 5 mg.

10/14

10. Composição farmacêutica ou forma de dosagem para utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 4., em que se prepara o trans-(+)-á9-tetra-hidrocanabinol cristalino por um processo que consiste em: 3 I) permitir ao trans-(-)-ú9-tetra-hidrocanabinol e ao trans-( + )-ú9-tetra-hidrocanabinol cristalizar a partir de uma primeira composição que inclui o trans- (-)-A9-te-tra-hidrocanabinol, o trans- ( + )-ú9-tetra-hidrocanabinol, e um solvente orgânico não polar para se obter o transai) -á9-tetra-hidrocanabinol cristalino, obtendo-se a primeira composição mediante: (a) a formação de uma composição bifásica que compreende (i) uma primeira fase orgânica, e (ii) uma fase alcoólica-caústica que contém o trans-(-)--ú9-tetra-hidrocanabinol e o trans- (+)-ú9-tetra-hi-drocanabinol; (b) a separação do trans-(-)-ú9-tetra-hidrocanabi-nol e do trans-( + )-ú9-tetra-hidrocanabinol da fase alcoólica-caústica; e (c) o contacto do trans-(-)-ú9-tetra-hidrocanabinol e do trans-( + )-ã9-tetra-hidrocanabinol da fase (b), com um solvente orgânico não polar para se formar a primeira composição; ou II) permitir ao trans-(-)-ú9-tetra-hidrocanabinol e ao trans-(+)-ú9-tetra-hidrocanabinol cristalizar a partir de uma primeira composição que inclui o trans-(-)-ú9-te-tra-hidrocanabinol, o trans-(+)-á9-tetra-hidrocanabinol, e um solvente orgânico não polar para se obter o trans--(±)-ú9-tetra-hidrocanabinol cristalino, obtendo-se a primeira composição mediante: (a) a formação de uma composição bifásica que compreende (i) uma primeira fase orgânica, e (ii) uma fase alcoólica-caústica que contém o trans-(-)--A9-tetra-hidrocanabinol; 4 (b) a separação do trans-(-)-A9-tetra-hidrocanabi-nol da fase alcoólica-caústica; e (c) o contacto do trans- (-)-A9-tetra-hidrocanabinol proveniente da fase (b) com o trans- ( + )-á9-tetra--hidrocanabinol e um solvente orgânico não polar para se obter a primeira composição; ou III) permitir ao trans- (-)-á9-tetra-hidrocanabinol e ao trans-( + )-A9-tetra-hidrocanabinol cristalizar a partir de uma primeira composição que inclui o trans-(-)-Δ9--tetra-hidrocanabinol, o trans- ( + )-A9-tetra-hidrocanabi-nol, e um solvente orgânico não polar para se obter o trans-(±)-A9-tetra-hidrocanabinol cristalino, obtendo-se a primeira composição mediante: (a) a formação de uma composição bifásica que compreende (i) uma primeira fase orgânica, e (ii) uma fase alcoólica-cáustica que contém o trans-(+)--A9-tetra-hidrocanabinol; (b) a separação do trans-( + )-A9-tetra-hidrocanabi-nol da fase alcoólica-cáustica; e (c) o contacto do trans- ( + )-A9-tetra-hidrocanabinol proveniente da fase (b) com o trans- (-)-A9-tetra--hidrocanabinol e um solvente orgânico não polar para se obter a primeira composição; ou IV) permitir ao trans-(-)-A9-tetra-hidrocanabinol e ao trans- ( + )-A9-tetra-hidrocanabinol cristalizarem a partir de uma primeira composição orgânica que compreende o trans-(-)-A9-tetra-hidrocanabinol, o trans-( + )-A9-tetra--hidrocanabinol, e um solvente orgânico não polar para se obter o trans-(±)-A9-tetra-hidrocanabinol cristalino, obtendo-se a primeira composição orgânica mediante: 5 (a) a formação de uma primeira composição bifásica que compreende (i) uma primeira fase orgânica, e (ii) uma fase alcoólica-caústica que contém o trans-(-)-A9-tetra-hidrocanabinol e o trans-( + )-Δ9--tetra-hidrocanabinol; (b) a separação da fase alcoólica-caústica da primeira fase orgânica; (c) o contacto da fase alcoólica-caústica separada com o ácido para se obter uma fase alcoólica tratada com o ácido que contém o trans-(-)-A9-te-tra-hidrocanabinol e o trans- ( + )-A9-tetra-hidroca-nabinol; (d) a formação de uma segunda composição bifásica que compreende (i) a fase alcoólica tratada com o ácido da fase (c) e (ii) uma segunda fase orgânica; (e) a separação da segunda fase orgânica da fase (d) que contém o trans- (-)-A9-tetra-hidrocanabinol e o trans-( + )-A9-tetra-hidrocanabinol; e (f) o contacto da segunda fase orgânica separada da fase (e) com um solvente orgânico não polar para formar a primeira composição orgânica; ou V) permitir ao trans-(-)-â9-tetra-hidrocanabinol e ao trans- ( + )-â9-tetra-hidrocanabinol cristalizarem a partir de uma segunda composição orgânica que compreende o trans-(-)-â9-tetra-hidrocanabinol, o trans- ( + )-A9-tetra--hidrocanabinol, e um solvente orgânico não polar para se obter o trans-( + )-â9-tetra-hidrocanabinol cristalino, obtendo-se a segunda composição orgânica mediante: (a) a formação de uma primeira composição bifásica que compreende (i) uma primeira fase orgânica, e 6 (ii) uma fase alcoólica-cáustica que contém o trans- (-)-á9-tetra-hidrocanabinol; (b) a separação da fase alcoólica-cáustica da primeira fase orgânica; (c) o contacto da fase alcoólica-cáustica separada com o ácido para se obter uma fase alcoólica tratada com o ácido que contém o trans- (-)-á9-te-tra-hidrocanabinol; (d) a formação de uma segunda composição bifásica que compreende a fase alcoólica tratada com o ácido da fase (c) e uma segunda fase orgânica; (e) a separação da segunda fase orgânica da fase (d) que contém trans- (-)-á9-tetra-hidrocanabinol; e (f) o contacto da segunda fase orgânica separada da fase (e) com o trans-(+)-A9-tetra-hidrocanabinol e um solvente orgânico não polar para formar a segunda composição orgânica; ou VI) permitir ao trans- (-)-A9-tetra-hidrocanabinol e ao trans- ( + )-ã9-tetra-hidrocanabinol cristalizarem a partir de uma segunda composição orgânica que compreende o trans-(-)-A9-tetra-hidrocanabinol, o trans-(+)-A9-tetra--hidrocanabinol, e um solvente orgânico não polar para se obter o trans- ( + )-ã9-tetra-hidrocanabinol cristalino, obtendo-se a segunda composição orgânica mediante: (a) a formação de uma primeira composição bifásica que compreende (i) uma primeira fase orgânica, e (ii) uma fase alcoólica-cáustica que contém o trans-( + )-á9-tetra-hidrocanabinol; 7 (b) a separação da fase alcoólica-cáustica da primeira fase orgânica; (c) o contacto da fase alcoólica-cáustica separada com o ácido para se obter uma fase alcoólica tratada com o ácido que contém o trans-(+)-á9-te-tra-hidrocanabinol; (d) a formação de uma segunda composição bifásica que compreende a fase alcoólica tratada com o ácido da fase (c) e uma segunda fase orgânica; (e) a separação da segunda fase orgânica da fase (d) que contém trans- ( + )-á9-tetra-hidrocanabinol; e (f) o contacto da segunda fase orgânica separada da fase (e) com o trans-(-)-á9-tetra-hidrocanabinol e um solvente orgânico não polar para formar a segunda composição orgânica.

11/14 < r^ 0 UL

11. Forma de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 3. ou 4., em que a forma de dosagem é uma forma de dosagem unitária.

12. Forma de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 11., que se adapta para administração oral, administração parentérica, administração transmucosal, administração transdérmica, ou administração por inalação.

13. Forma de dosagem oral de canabinóides que compreende uma primeira composição e uma segunda composição, na qual a primeira composição compreende uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de trans-(±)-á9-tetra-hidrocanabi- 8 nol sob a forma cristalina, e a segunda composição compreende uma quantidade eficaz de um agente que é prejudicial à actividade farmacológica do trans- (±)-ú9-tetra-hidrocanabinol sob a forma cristalina, escolhendo-se o mencionado agente de preferência no grupo constituído por SR 141716 A, SR 144528, e suas associações para utilização como medicamento.

14. Forma de dosagem oral de canabinóides de acordo com a reivindicação 13., em que se reveste a segunda composição com uma camada interna solúvel no ácido e uma camada externa solúvel em uma base.

15. Forma de dosagem oral de canabinóides de acordo com a reivindicação 13., em que o mencionado trans- (±)-ú9-tetra-hi-drocanabinol cristalino compreende pelo menos 95%, preferivelmente pelo menos 98% mais preferivelmente pelo menos 99%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,5% e muitíssimo preferivelmente pelo menos 99,9% em peso da quantidade total de canabinóides na mencionada primeira composição.

16. Forma de dosagem oral de canabinóides de acordo com a reivindicação 13., na qual a primeira composição e a segunda composição se apresentam, cada uma, independentemente, sob uma forma escolhida no grupo constituído por pós, grânulos, micropartículas, partículas múltiplas, nanopartículas, microgrânulos esféricos ("beads"), e suas misturas, acondicionadas em uma cápsula; ou escolhida no grupo constituído por pós, grânulos, micropartículas, partículas múltiplas, nanopartículas, e suas misturas dispersas em uma matriz aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 9

17. Forma de dosagem oral de canabinóides de acordo com a reivindicação 13., sob a forma de um comprimido de duas camadas apresentando uma primeira camada que compreende a primeira composição e uma segunda camada que compreende a segunda composição, em que se reveste o comprimido com um revestimento que se dissolve no estômago.

18. Forma de dosagem de canabinóides de libertação controlada apropriada para administrar a um doente as doses de 8 horas, 12 horas, ou 24 horas, que compreende uma matriz aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que inclui uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de transai) -á9-tetra-hidrocanabinol sob a forma cristalina e um material de libertação controlada aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para utilização como um medicamento para administração oral.

19. Forma de dosagem de canabinóides de libertação controlada para utilização de acordo com a reivindicação 18., na qual se escolhe o material de libertação controlada no grupo constituído por polímeros hidrófobos, polímeros hidrófilos, gomas, materiais derivados de proteínas, ceras, gomas lacas, óleos, e suas misturas.

20. Forma de dosagem de canabinóides de libertação controlada para utilização de acordo com a reivindicação 18., permitindo a forma de dosagem mencionada após administração a um doente humano a obtenção de uma taxa C24/Cmax entre 0,55 e 1,preferivelmente entre 0,55 e 0,85; mais preferivelmente entre 0,55 e 0,75; muitíssimo preferivelmente entre 0,60 e 0,70 e proporcionando a mesma forma de dosagem mencionada um efeito terapêutico durante pelo menos 24 horas, na qual Cmax 10 representa de preferência uma concentração limiar subpsicotrópica.

21. Forma de dosagem de canabinóides de libertação controlada para utilização de acordo com a reivindicação 18., na qual o referido trans- (±)-h9-tetra-hidrocanabinol cristalino compreende pelo menos 95%, preferivelmente pelo menos 98%, mais preferivelmente pelo menos 99%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,5% e muito mais preferivelmente pelo menos 99,9% em peso da quantidade total de canabinóides na mencionada forma de dosagem.

22. Forma de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 18., na qual a mencionada matriz compreende um grande número de matrizes multiparticuladas, comprimindo-se de preferência as referidas matrizes multiparticuladas para se obter um comprimido, acondicionando-se as mesmas em uma cápsula aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou incorporando-se em uma suspensão aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

23. Processo para a preparação de uma forma de dosagem sólida oral de canabinóides de libertação controlada de acordo com a reivindicação 18., que compreende a fase de incorporação de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico de trans-(±)-á9-tetra-hidrocanabinol cristalino em um material de libertação controlada aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que o material de libertação controlada compreende uma matriz escolhida no grupo constituído por polímeros hidrófobos, polímeros hidrófilos, gomas, materiais derivados de proteínas, ceras, gomas lacas, óleos, e suas misturas, que propicia uma formulação matricial de libertação controlada, proporcionando a forma de dosagem 11 mencionada após administração a um doente humano a obtenção de uma taxa C24/Cmax entre 0,55 e 1, preferivelmente entre 0,55 e 0,85; mais preferivelmente entre 0,55 e 0,75; muitíssimo preferivelmente entre 0,60 e 0,70; e um efeito terapêutico durante pelo menos 24 horas, em que o mencionado trans-(±)-h9-tetra-hidrocanabinol se encontra presente na forma de dosagem referida sob a forma cristalina.

24. Processo de acordo com a reivindicação 23, em que o mencionado trans-(±)-h9-tetra-hidrocanabinol cristalino compreende pelo menos 95%, preferivelmente pelo menos 98%, mais preferivelmente pelo menos 99%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,5%, e muito mais preferivelmente pelo menos 99,9% em peso da quantidade total de canabinóides na referida forma de dosagem.

25. Composição canabinóide de trans- (!)-A9-tetra-hidrocana-binol, em que se formula a mencionada composição com transai) -h9-tetra-hidrocanabinol sob a forma cristalina e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico adaptado para administração transmucosal ou transdérmica para utilização como medicamento para administração transmucosal ou transdérmica.

26. Composição canabinóide para utilização de acordo com a reivindicação 25., na qual o mencionado trans- (±)-h9-tetra--hidrocanabinol cristalino compreende pelo menos 95%, preferivelmente pelo menos 98%, mais preferivelmente pelo menos 99%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,5% e muito mais preferivelmente pelo menos 99,9% em peso da quantidade total de canabinóides na mencionada composição. 12

27. Utilização de uma quantidade eficaz da composição ou da forma de dosagem de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 4. na preparação de um medicamento para o tratamento de dor, emese, perda de apetite ou perda de peso tendo em vista o tratamento de um mamífero em necessidade.

28. Utilização de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de trans-(±)-á9-tetra-hidrocanabinol sob a forma cristalina eventualmente misturado com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, na produção de um medicamento, destinado à administração por deposição do trans- (±)-á9-tetra-hidrocanabinol nos pulmões de um mamífero em necessidade.

29. Utilização de acordo com a reivindicação 28., em que o mencionado trans-(±)-h9-tetra-hidrocanabinol cristalino compreende pelo menos 95%, preferivelmente pelo menos 98%, mais preferivelmente pelo menos 99%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,5% e muito mais preferivelmente pelo menos 99,9% em peso da quantidade total de canabinóides na composição mencionada.

30. Utilização de acordo com a reivindicação 28., em que o mencionado trans-(±)-á9-tetra-hidrocanabinol cristalino, facultativamente misturado com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, se apresenta sob uma forma escolhida no grupo constituído por pós, grânulos, micropartícuias, nanopartículas e suas misturas.

31. Utilização de acordo com a reivindicação 28., em que o mencionado trans- (±)-A9-tetra-hidrocanabinol cristalino é libertado nos pulmões do referido mamífero a partir de um 13 dispositivo mecânico apropriado para administração pulmonar e capaz de depositar o mencionado trans- (±)-A9-tetra-hidrocana-binol cristalino no mamífero indicado, escolhido de preferência no grupo constituído por um inalador de pós, um inalador de doses unitárias, um inalador de doses reguladas (inalador-doseador), um pulverizador com bomba e um nebulizador.

32. Utilização de uma composição que inclui o trans-(±)-Δ9--tetra-hidrocanabinol, na preparação de um medicamento que consiste em misturar uma quantidade eficaz do trans-(±)-Δ9--tetra-hidrocanabinol sob a forma cristalina e de um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para se obter uma composição apropriada para administração ao doente.

33. Utilização de acordo com a reivindicação 32., em que a composição se apresenta sob a forma de uma suspensão ou sob a forma de um sólido anidro ou de um pó anidro.

34. Utilização de acordo com a reivindicação 32., em que a mistura e a administração são realizadas pelo paciente.

35. Utilização de acordo com a reivindicação 32., em que se realiza a administração imediatamente após a mistura do trans-(±)-á9-tetra-hidrocanabinol cristalino e do veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para se obter a composição.

36. Composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 1. ou 2., em que se caracteriza o trans-(±)-Δ9--THC cristalino de acordo com os dados de difracção dos raios X pelo método de pó ou seja perfeitamente equivalentes a 14 Posição [° 2Theta] Altura (contagens) FWHM [° 2Theta] Espaçamento d [Ã] Intensidade Relativa [%] 6,6692 19498,80 0,1937 13,24282 100,00 7,5065 371,92 0,2442 11,76756 1,91 8,2160 6175,19 0,2022 10,75285 31,67 10,0639 452,67 0,1833 8,78223 2,32 12,0785 2719,63 0,2648 7,32158 13,95 12,5994 3096,56 0,1849 7,01999 15,88 13,4115 1526,84 0,1946 6,59672 7,83 15,7538 3687,75 0,2438 5,62076 18,91 16,7992 3184,87 0,2996 5,27328 16,33 16,9469 3842,66 0,1379 5,22765 19,71 18,1358 824,73 0,2900 4,88753 4,23 18,3638 838,84 0,1931 4,82737 4,30 18,9889 1149,05 0,3438 4,66985 5, 89 19, 4280 1481,36 0,2117 4,56526 7,60 20,3297 5867,26 0,2421 4,36478 30,09 21,3925 2243,64 0,2405 4,15027 11,51 22,6319 891,49 0,2973 3,92572 4,57 23, 1056 549,17 0,2055 3,84628 2,82 23,7747 914,98 0,2504 3,73952 4,69 24,8661 800,07 0,3940 3,57782 4,10 25,6949 264,12 0,2130 3,46427 1,35 26,8305 79, 60 0,2079 3,32016 0,41 27,4632 144,77 0,2812 3,24509 0,74 28,6526 365,56 0,3754 3,11303 1,87 31,5552 296,56 0,3828 2,83298 1,52 33,7001 78,62 0,0830 2,65741 0,40 34,1623 86,35 0,4055 2,62251 0,44

37. Composição farmacêutica ou forma de dosagem para utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 22., 25., 26. e 36. para uso no tratamento da dor, emese, perda de apetite ou perda de peso.

38. Composição farmacêutica ou forma de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 37., em que o transai) -A9-THC cristalino, facultativamente misturado com um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, se destina a ser administrado pela deposição do trans-(±)-A9-THC nos pulmões de um mamífero em necessidade desse produto. 15

39. Composição farmacêutica ou forma de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 38., em que o mencionado trans-(±)-h9-THC cristalino compreende pelo menos 95%, de preferência pelo menos 98%, mais preferivelmente pelo menos 99%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,5% e muito mais preferivelmente pelo menos 99,9% em peso da quantidade total de canabinóides na referida composição ou forma de dosagem.

40. Composição farmacêutica ou forma de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 38., em que o mencionado trans-(±)-A9-THC cristalino, facultativamente misturado com um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, se apresenta sob uma forma escolhida no grupo constituído por pós, grânulos, microparticulas, nanoparticulas e suas misturas.

41. Composição farmacêutica ou forma de dosagem para utilização de acordo com a reivindicação 38., em que o mencionado trans-(±)-A9-THC cristalino é libertado nos pulmões do referido mamifero utilizando um dispositivo mecânico adequado para administração pulmonar e capaz de depositar o referido trans- (±)-A9-THC cristalino no mamífero indicado, escolhido de preferência no grupo constituído por um inalador de pós, um inalador de doses unitárias, um inalador de doses reguladas (inalador-doseador), um spray com bomba e um nebulizador.

42. Composição farmacêutica que compreende o trans-(±)-Δ9--THC para uso no tratamento da dor, emese, perda de apetite ou perda de peso que consiste em misturar uma quantidade eficaz de trans-(±)-A9-THC sob a forma cristalina e um 16 veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para se obter uma composição adequada para administração ao paciente.

43. Composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 42., em que a composição se apresenta sob a forma de uma suspensão ou sob a forma de um sólido anidro ou de um pó anidro.

44. Composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 42., em que a mistura e a administração são realizadas pelo paciente.

45. Composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 42., em que se procede à administração imediatamente após a mistura do trans-( + )-A9-THC cristalino e do veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para se obter a composição. 1 RESUMO "COMPOSIÇÕES QUE CONTÊM TRANS-(+/-)-DELTA-9-TETRA--HIDROCANABINOL CRISTALINO" A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem um componente farmacêutico activo canabinóide, o trans- (±)-A9-tetra-hidrocanabinol cristalino, e suas formulações. A presente invenção diz igualmente respeito a processos que permitem tratar ou prevenir uma situação como a dor que consiste em administrar uma quantidade eficaz de trans- (±)-A9-tetra-hidrocanabinol cristalino a um paciente em necessidade desse produto. Em formas de realização especificas, o trans-(±)-A9-tetra-hidro-canabinol cristalino administrado de acordo com processos que permitem tratar ou prevenir uma situação como a dor apresenta uma pureza de pelo menos aproximadamente 98% com base no peso total dos canabinóides. 1/14

12/14

3Ε Ώ— CL. m cs ίΟ cs ο fO m ΙΌ o <& uO O íjD ιΛ umi zwm ο ο CD h* * g 1 i 13/14

g LL u 14/14