BRPI0612986A2 - material cristalino melhorado - Google Patents

Abstract

Patente de Invenção: MATERIAL CRISTALINO MELHORADO. A presente invenção refere-se a um hemidrato de ácido (3<225>,5<225>,7<244>, 12<244>)-7, 12-dihidróxi-3-{2-[{4-[17<225>-hidrôxi-3-oxo-17<244>-prop-1 - inilestra-4,9-dien-1 1 <225>-iI]fenil}(metil)amino]etóxi}colan-24-óico em uma forma cristalina que é caracterizada por um modelo de dif ração de raio X com picos maiores em 26 = 6,58±0,2, 8,54±0,2, 12,28±0,2, e em 19,68±0,2 é fornecido. O material cristalino é útil para o tratamento de condições associadas com um excesso de resposta a glicocorticóide hepática.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MATERIALCRISTALINO MELHORADO".

A presente invenção refere-se a um material cristalino melhora-do e seu uso no tratamento de condições associadas com um excesso deresposta a glicocorticóide hepática.

WO 2004/000869 refere-se a compostos novos que são antago-nistas de receptor de glicocorticóide seletivos de fígado. O Exemplo 1 des-creve a síntese de ácido (3p,5p,7a,12a)-7,12-dihidróxi-3-{2-[{4-[17p-hidróxi-3-oxo-l 7a-prop-1 -inilestra-4,9-dien-11 p-il]fenil}(metil)amino] etóxi}colan-24-óico (referido naquele exemplo como ácido (3p,5p,7a,12a)-7,12-dihidróxi-3-{2-[{4-(11 β, 17α)-17-hidróxi-3-oxo-17-prop-1 -inilestra-4,9-dien-11 -il]fenil} (me-til)amino]etóxi}colan-24-óico). Esse composto é de aqui em diante definidocomo Composto I, e tem a fórmula:

Infelizmente, a síntese do Composto I é relativamente difícil. Ométodo do Exemplo 1J de WO 2004/000869 leva a um material amorfo, en-quanto o método do Exemplo 1S leva a uma forma cristalina que é higroscó-pica e não muito estável.

Descobriu-se que o Composto I pode ser sintetizado na forma deum hemidrato com forma cristalina nova que tem propriedades particularesmelhoradas quando comparadas com o mesmo composto em outras formas.

De acordo com isto, a presente invenção fornece o hemidrato deácido (3β,5β,7α, 12α)-7,12-dihidróxi-3-{2-[{4-[17β-ϊ^Γ0χϊ-3-οχο-17a-prop-1 -inilestra-4,9-dien-1 ^-il]fenil}(metil)amino] etóxi}colan-24-óico (Composto I)em uma forma cristalina que é caracterizada por um modelo de difração deraio X com picos maiores em 2Θ = 6,58±0,2, 8,54±0,2, 12,28±0,2, e em- 19,68±0,2. Outros picos significantes, mas menos proeminentes podem serencontrados em 10,34±0,2, 15,10±0,2, e em 15,46±0,2. Um modelo de difra-ção de raio X completo típico é mostrado na figura 1. A Tabela 1 dá essespicos com uma intensidade de mais de 20%.

Tabela 1

<table>table see original document page 3</column></row><table>

Uma maneira adicional de caracterizar o material cristalino novoda invenção é por seus termogramas de calorimetria de escaneamento dife-rencial (CED). Tipicamente, o material tem um termograma de CED que exi-be duas endotermas, uma com máximo a 71±6°C (e um princípio extrapola-do de 51±6°C) e um mais pronunciado com um máximo de 204±6°C (e umprincípio extrapolado de 195±6°C). Dois traços típicos de CED são mostra-dos nas figuras 2 e 3.

Naturalmente, os detalhes exatos de qualquer modelo de CEDou DRX dependerão de um número de fatores, por exemplo, o instrumentousado e o grau de pureza do material.

O material cristalino novo da invenção será referido como Forma1 por todo este relatório descritivo.

Preferivelmente, a Forma 1 é fornecida de acordo com a inven-ção a um nível de pureza em que pelo menos 90%, especialmente pelo me-nos 95%, mais preferivelmente substancialmente tudo, de Composto I pre-sente, esteja em Forma' 1.

O Composto I pode por si próprio ser sintetizado como descritono Exemplo I de WO 2004/000869 ou por métodos descritos de aqui em di-ante. O Composto I resultante com uma estrutura física diferente da Forma 1pode então ser convertido na Forma 1 por um método que inclui a dissolu-ção do Composto I (não estando na Forma 1) em um solvente apropriado,por exemplo, nitrometano. De acordo com isto, a presente invenção tambémfornece um método para a preparação da Forma 1 de Composto I que incluia dissolução do Composto I em um solvente apropriado incluindo nitrometa-no, evaporação do solvente, e colheita dos cristais resultantes de Fórmula I.

Rendimentos ótimos são obtidos quando o nitrometano é evaporado lenta-mente. Uma vez que cristais de Forma 1 são obtidos, mais de Forma 1 po-dem ser obtidos por preparação de uma solução de Composto I em um sol-vente apropriado, semeamento da solução resultante com cristais de Forma1, e então adição de um outro solvente para efetuar a recristalização, ascondições sendo tais que a Forma 1 é obtida seguindo o semeamento.

Solventes apropriados nesse contexto incluem solventes pola-res, por exemplo, álcoois como metanol, etanol ou isopropanol, ou misturasdestes, por exemplo, misturas de metanol/etanol, e cetonas, por exemplo,acetona, dos quais a Forma 1 pode ser recristalizada pela adição de água.

Em contraste com a Forma 1, outra forma cristalina, referida co-mo Forma 2, e que é o anidrato preparado no Exemplo 1S de WO2004/000869, tem picos maiores de difração de raio X em 2Θ = 12,00±0,2,13,60+0,2, e em 15,34±0,2, com picos adicionais significantes, mas de me-nor intensidade em 6,28±0,2, 12,60±0,2, 14,90±0,2, 16,08±0,2, e em17,72±0,2. Um molde de difração de raio X completo típico de Forma 2 émostrado na figura 3. A Tabela 2 tabula esses picos com uma intensidade demais de 20%.

Tabela 2

<table>table see original document page 5</column></row><table>

Tipicamente, a Forma 2 tem um termograma de CED que exibeuma única exoterma com um máximo em 166±6°C (e um princípio extrapo-lado de 157±6°C). Um traço de CED típico de Forma 2 é mostrado na figura5. O Composto I amorfo tem um termograma de CED que exibe uma únicaexoterma com um máximo em 157±6°C (e um princípio extrapolado de149±6°C). Um traço de CED típico do Composto I amorfo é mostrado na fi-gura 6.Descobriu-se que a Forma 1 tem um número de propriedadesvantajosas; em particular, tem um ponto de ebulição relativamente alto e so-Iubilidade baixa, evitando, logo, precipitação indesejada em formulações desolução. Importantemente, ela tem estabilidade melhorada e menor higros-copicidade quando comparada com a forma cristalina conhecida do Exemplo1S de WO 2004/000869 e também com a forma amorfa.

A invenção também fornece uma composição farmacêutica in-cluindo a Forma 1 junto com um veículo farmaceuticamente aceitável. Acomposição farmacêutica pode, por exemplo, ser formulada para e adminis-trada a seres humanos ou outros mamíferos oralmente, retalmente, parente-ralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitoneamente, topi-camente (como por pós, pomadas, ou gotas), bucalmente, ou como um s-pray nasal ou oral. Ela é preferivelmente formulada para uma administraçãooral em forma sólida ou líquida, para injeção parenteral, ou para administra-ção retal. Formas apropriadas de composição farmacêutica, e métodos deadministração, incluem aqueles descritos em WO 2004/000869.

Composições farmacêuticas de acordo com a invenção podemtambém conter um ou mais de outros agentes terapêuticos. Compostos a-propriados para uso em terapia de combinação são listados em WO2004/000869.

O material cristalino da invenção pode ser usado para tratamen-to de uma condição associada com um excesso de resposta a glicocorticóidehepática em um mamífero, por antagonização dos efeitos dos receptores deglicocorticóide de fígado. Tais condições incluem diabete (especialmentediabete tipo II), hiperglicemia, hiperinsulinemia, desobstrução de glicose ina-dequada, obesidade, Síndrome X, hiperlipidemia, hipertensão diabética, ouníveis de glicocorticóide de fígado elevados. É especialmente útil no trata-mento de diabete, obesidade ou Síndrome X. De acordo com isto, a presen-te invenção também fornece o material cristalino da invenção ou uma com-posição farmacêutica contendo este, para uso em terapia; o uso de tal mate-rial ou composição cristalina na fabricação de um medicamento para o tra-tamento de uma condição associada com um excesso de resposta a glico-corticóide hepática em um mamífero; e um método para antagonizar seleti-vamente os efeitos de receptores de glicocorticóide em um mamífero queinclui administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente do mate-rial cristalino de acordo com a invenção ou uma composição farmacêuticacontendo este, ao mamífero.

O nível de dosagem necessário em qualquer caso individual de-penderá de vários fatores incluindo a rota de administração e a severidadeda condição sendo tratada. Geralmente, níveis de dosagem de cerca de 0,1a 50, mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 10 mg do Composto Ipor quilograma em peso corporal por dia são administrados, preferivelmenteoralmente, a um paciente. Se desejado, a dose diária efetiva pode ser dividi-da em doses múltiplas para propósitos de administração, por exemplo, duasa quatro doses separadas por dia.

A invenção é ilustrada por referência às figuras acompanhantes,onde:

a figura 1 é um DRX da Forma 1.

as figuras 2 e 3 são traços de calorimetria de escanemaneto di-ferencial da Forma 1.

a figura 4 é um DRX da Forma 2.

a figura 5 é um traço de calorimetria de escanemaneto diferenci-al da Forma 2.

a figura 6 é um traço de calorimetria de escanemaneto diferenci-al do Composto I amorfo.

Os seguintes Exemplos ilustram a invenção. Difração de pó deraio X foi feita usando um difratômetro Θ/Θ equipado com um tubo de raio Xde foco normal de 2 kW e um detector de estado sólido resfriado com ger-mânio Peltier com fendas Soller de resolução média tanto no tubo de raio Xcomo no detector (modelo XDS 2000, Scintag Inc., Sunnyvale CA). A fontede radiação era um tubo de raio X com filamento de cobre operado a 40-45kV e 30-40 mA. Um padrão de corundo foi analisado para checar alinhamen-to de instrumentos. O instrumento foi controlado por computador usando umsoftware DMNST (Scintag Inc., Sunnyvale CA). A análise de dados usouMDI Jade 7 XRD Pattern Processing Software (vide 7.0.8, Materials DataInc., Livermore, CA). DRXs típicos de Formas 1 e 2 são mostrados nas figu-ras 1 e 4, enquanto traços de CED típicos de Formas 1 e 2, e material amor-fo, são mostrados nas figuras 3, 5 e 6.

Exemplo 1 (comparativo): Preparação de Composto I em Forma Cristalina 2e em Forma Amorfa

A. Forma Cristalina 2

Composto 10

O Composto 10 mostrado acima, o éster de metila do CompostoI é preparado como descrito em WO 2004/000869 (17,28 gramas, 20,0mmols, 91% de potência química, logo, 15,72 gramas, 18,2 mmols) foi car-regado em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 500 mL, equipa-do com um agitador mecânico suspenso, termopar e um borbulhador estáti-co de N2. O vaso de reação foi lentamente purgado a vácuo com N2 três ve-zes. O penúltimo foi então dissolvido pela adição de EtOH (173 mL). A solu-ção foi purgada a vácuo três vezes com N2, e mantida sob um borbulhadorde N2 estático por todo o curso da reação. A solução resultante foi resfriadaa +5°C e tratada com KOH 3 N (33,3 mL) a uma taxa para manter a tempe-ratura interna <7°C. A reação foi permitida agitar a +5°C até <0,6% perma-necesse da soma de 10 e seu análogo de éster de etila, como julgado porHPLC. A mistura de reação foi neutralizada por HCI a 3 N (33,3 mL, 100mmols) enquanto mantendo a temperatura interna < 10°C (o pH final foi a-justado de 4,63 a 4,87 com 0,2 mL de KOH a 3 Ν). A mistura de reação cris-talizou após alguns minutos após a adição de HCI a 3 Ν. A mistura de rea-ção foi permitida aquecer até a temperatura ambiente.

Microscopia de luz polarizada mostrou cristais em forma de cha-pas, as quais foram mostradas por DRX como sendo de Forma 2.

A.2 Método 2

Composto 10 mostrado acima (1,85 kg) foi dissolvido em etanol(14,8 L) a 20°C. A solução foi filtrada através de um filtro de cartucho e lava-da com etanol (3,7 L). A solução foi resfriada a 5°C e uma solução aquosade hidróxido de potássio preparada por dissolução de hidróxido de potássio(0,69 kg) em água demineralizada (3,4 L) foi adicionada. A mistura resultantefoi agitada por 24 h a 5°C.

Uma solução aquosa de ácido clorídrico preparado por diluiçãode ácido clorídrico aquoso a 33% (1,20 kg) com água demineralizada (2,6 L)foi adicionada para ajustar o pH a 4,7. A mistura foi agitada por 30 min, o pHfoi checado, a mistura foi aquecida para 20°C e cristais de Composto I (2 g)foram adicionados. A suspensão foi aquecida para 40°C e agitada por 3 hnessa temperatura. A suspensão foi resfriada para 20°C e agitada por 17 h.

O produto foi filtrado e lavado com uma mistura de água demineralizada (1,2L) e etanol (1,2 L), com água (7 χ 2,2 L) e com uma mistura de água demine-ralizada (0,6 L) e etanol (0,6 L). A massa úmida foi seca a Tinvóiucro= 50°C por20 h. O rendimento de Forma 2 foi de cerca de 64% (1,17 kg).

B. Forma Amorfa

O Composto 10 mostrado acima foi dissolvido em THF (5,2 g/g10). A solução foi resfriada para 10°C e tratada com LiOH a 1 N (3 equiv.). Apasta resultante foi permitida aquecer para 25°C sobre o curso de 1 hora eagitada até que menos que 0,5% de 10 fosse observado por análise de H-PLC (6 horas). A mistura de reação foi diluída com MTBE (9,3 g/g 10) e neu-tralizada com H3PO4 a 1 M (1 equiv./equiv. LiOH). A mistura foi pingada emum funil separador e a camada aquosa de fundo foi removida. A camadaorgânica de topo foi lavada duas vezes com NaCI a 10% (12,2 g/g 10). Acamada orgânica de topo foi então extraída com NaOH a 0,5 N (5,23 g/g 10,e depois 0,6 g/g 10). O produto aquoso contendo camadas foi combinado,diluído com água (17 g/g 10) e vácuo foi aplicado, com agitação, para remo-ver quantidades pesadas de solventes orgânicos residuais até que o peso damistura fosse de aproximadamente 26 g/g 10 (1 hora). O pH da suspensãoespessa resultante foi ajustada para 5 por adição lenta de HCI a 1,00 M, comagitação vigorosa. O sólido em forma de gel resultante foi filtrado através depapel de filtro (Whatman 1) e lavado duas vezes com água (1,2 g/g 10). Oproduto foi transferido para bandejas de secagem e seco a 65°C em um for-no a vácuo com um sangramento de N2 até que o conteúdo de água fosse<5% em peso como medido por um instrumento Karl Fischer (72 horas). Oproduto final, Composto I amorfo, pesava 149,65 g a uma potência de100,6% para um rendimento ajustado de potência de 89%.

Exemplo 2: Preparação de Forma 1

Em um recipiente de 4 ml_ foram colocados 100 mg de Compos-to I amorfo e 1,0 mL de nitrometano foram adicionados. O recipiente foi a-quecido para 60°C por um minuto e resfriado para a temperatura ambientepor cerca de 5 minutos. Os sólidos foram filtrados e lavados 4 vezes com 1mL de nitrometano. O filtrado foi permitido repousar e evaporar lentamentena temperatura ambiente por 7 dias (perdeu aproximadamente 2,5 mL (~2Xconcentrado)). Agulhas finas foram observadas na lateral do frasco. Algumasagulhas foram fragmentadas e caracterizadas como Forma 1 por DRX eCED.

Exemplo 3: Preparação de Forma 1 por Semeamento

O material de Forma 2 cristalino preparado como no Exemplo 1Aacima (1,14 kg) foi adicionado a etanol desnaturado com isopropanol (5,7 L).A suspensão foi agitada a 20°C e uma pequena quantidade de Forma 1 (1 g)preparada como no Exemplo 2 acima foi adicionada. A suspensão foi agita-da por 1 h, água demineralizada foi adicionada por 1hea suspensão foiagitada por 2 h.

A suspensão amarela tornou-se uma suspensão cremosa. Oproduto foi filtrado e lavado com uma mistura de água demineralizada (1,0 L)e etanol desnaturado com isopropanol (1,5 L). A massa úmida foi seca a Τίη-vóiucro= 50°C por 63 h. Rendimento = 92,1% (1,05 kg). A Forma 1 foi obtidana forma de um hemidrato com uma pureza medida por HPLC de 98,1%.Exemplo 4: Preparação Alternativa de Forma 1 por semeamento

Cristais de Composto I na Forma 2 preparados como no Exem-plo 1A acima (12,0 g) foram transformados em pasta em etanol (60 mL) emum frasco de fundo redondo de três gargalos de 250 mL equipado com umtermopar, montagem de agitador mecânico suspensa e um borbulhador es-tático de N2. Cristais de Forma 1 (10 mg) foram adicionados ao frasco e agi-tados por 1 hora, e o frasco foi então agitado por 2 horas na temperaturaambiente. A pasta resultante foi mostrada por microscopia de luz polarizadae RMN como sendo cristais finos de Composto I em Forma 1.

A pasta foi filtrada e lavada 3 vezes com etanol/água 60/40 (15mL por vez), e a massa úmida resultante foi seca por 10 dias a 50°C com umpurgador de N2. O peso de sólido cristalino esbranquiçado era de 10,92 g(91% de recuperação, 98,3% de pureza ajustado contra uma amostra pa-drão, com uma potência química designada de 100%).

Exemplo 5: Preparação Alternativa de Forma 1 por semeamento

A. Preparação de Forma 1. Cristais de Composto I em Forma 2(3,00 kg) foram adicionados a etanol desnaturado com isopropanol (15,0 L) ea mistura foi aquecida para 78°C até a dissolução. A solução foi resfriadapara 40°C e a cristalização foi semeada com Forma I (3 g). A suspensão foiresfriada a 20°C em 1 h e agitada a 20°C por 1 h. Água demineralizada (10,0L) foi adicionada em 1 h e a suspensão foi agitada por 2 h. O produto foicentrifugado e lavado com uma mistura de água demineralizada (2,6 L) eetanol desnaturado com isopropanol (3,9 L). A massa úmida foi seca a TinVó-Iucro= 50°C por 16 h. Rendimento de Forma 1: « 87% (2,63 kg).

B. Recristalização de Forma 1. Cristais de Forma 1 preparadoscomo descrito acima (2,62 kg) foram adicionados a etanol desnaturado comisopropanol (11,8 L) e a mistura foi aquecida a 78°C até a dissolução. A so-lução foi filtrada em um filtro de cartucho e o filtro foi rinsado com etanoldesnaturado com isopropanol (1,3 L). A solução foi resfriada para 40°C e acristalização foi semeada com cristais de Forma I (2 g). A suspensão foi res-friada para 20°C em 1 h e agitada a 20°C por 1 h. Água demineralizada (8,7L) foi adicionada por 1 hora e a suspensão foi agitada por 17 h. O produto foicentrifugado e lavado com uma mistura de água demineralizada (2,3 L) eetanol desnaturado com isopropanol (3,4 L). A massa úmida foi seca a Tinvó-Iucro= 50°C por 24 h. Rendimento » 95% (2,48 kg).

Exemplo 6: Estudo de Estabilidade

Três amostras de Composto I foram empacotadas separada-mente em sacolas de polietileno duplas em uma pequena caixa de papelão,que foram armazenadas em uma câmara de estabilidade sob condições ace-leradas (40°C/75% de Umidade Residual). A amostra 1 era 10 g de Forma 1cristalina; A amostra 2 era 2 g de produto amorfo preparado como descritono Exemplo 1B acima; e a amostra 3 era 2 g de Forma 2 cristalina feita co-mo descrito no Exemplo 1A acima.

O perfil de impureza, conteúdo de umidade e forma cristalinaforam medidos nas amostras e depois mais uma vez aproximadamente 3meses depois para a Amostra 1, e 2 meses depois para as Amostras 2 e 3.

O perfil de impureza foi medido por HPLC. A pureza geral daAmostra 1 não mudou após 3 meses, embora o perfil de impureza tenha sidolevemente modificado. A pureza geral da Amostra 2 decaiu levemente (96,7ao invés de 97,3%). Para a Amostra 3, esse fenômeno foi mais marcante, jáque a pureza decaiu significantemente de 93,2 para 90,7%.

A análise de Karl Fischer foi usada para medir conteúdo úmido.

A Amostra 1 mostrou pouca captação de água, enquanto a Amostra 2 mos-trou aumento significante (5% de água, de um produto inicialmente anidro).

A Amostra 3 mostrou um comportamento intermediário.

De acordo com termogramas de calorimetria de escaneamentodiferencial tomados, a Amostra 1 não mostrou mudanças em forma cristalinapelo período de teste de 3 meses.

Esses experimentos mostram que o Composto I em Forma 1 émais estável sob condições aceleradas que o Composto I em outras formas.

Claims (16)

1. Hemidrato de ácido (3p,5p,7a,12a)-7,12-dihidróxi-3-{2-[{4-[17p-hidróxi-3-oxo-17a-prop-1 -inilestra-4,9-dien-11 β-il]fenil}(metil)amino]etóxi}colan-24-óico em uma forma cristalina que é carac-terizada por um modelo de difração de raio X com picos maiores em 20 = 6,58±0,2, 8,54±0,2, 12,28±0,2, e em 19,68±0,2.

2. Material cristalino como definido na reivindicação 1, caracteri-zado por um modelo de difração de raio X com picos significantes adicionaisem 10,34+0,2, 15,10±0,2, e em 15,46±0,2.

3. Material cristalino de acordo com a reivindicação 2, caracteri-zado por um modelo de difração de raio X contendo picos maiores substan-cialmente como se segue:<table>table see original document page 13</column></row><table>

4. Material cristalino de acordo com qualquer uma das reivindi-cações de 1 a 3, que tem um traço de calorimetria de escaneamento dife-rencial que exibe duas endotermas, uma com um máximo em 71±6°C e umacom um máximo em 204±6°C.

5. Material cristalino de acordo com qualquer uma das reivindi-cações de 1 a 4, com um nível de pureza em que pelo menos 90%, especi-almente 95%, mais preferivelmente substancialmente tudo, de ácido(3β,5β,7α, 12α)-7,12-dihidróxi-3-{2-[{4-[17p-hidróxi-3-oxo-17a-prop-1 -inilestra-4,9-dien-1 ip-il]fenil}(metil)amino]etóxi}colan-24-óico presente, este-ja na forma cristalina requerida.

6. Método para a preparação de um material cristalino como de-finido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, que inclui a dissoluçãode (3β,5β,7α, 12α)-7,12-dihidróxi-3-{2-[{4-[17β-Ι^Γ0χί-3-οχο-17a-prop-1 -inilestra-4,9-dien-1 ^-il]fenil}(metil)amino]etóxi}colan-24-óico em um solventeincluindo nitrometano, evaporação do solvente, e colheita dos cristais resul-tantes.

7. Método para a preparação de um material cristalino como de-finido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, que inclui o preparo deuma solução de (3β,5β,7α,12α)-7,12-dihidróxi-3-{2-[{4-[17β-hidróxi-3-oxo--17a-prop-1-inilestra-4,9-dien-1 ^-il]fenil}(metil)amino]etóxi}colan-24-óico emum solvente apropriado, semeamento da solução resultante com um materialcristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, e en-tão adição de um outro solvente para efetivar a recristalização, as condiçõessendo tal que o material cristalino requerido é obtido seguindo o semeamento.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que o solvente éum álcool ou uma cetona ou uma mistura de um ou mais álcoois e/ou ceto-nas, e em que o material cristalino requerido é recristalizado pela adição deágua.

9. Composição farmacêutica incluindo um material cristalino co-mo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, junto com um ve-ículo farmaceuticamente aceitável.

10. Material cristalino de acordo com qualquer uma das reivindi-cações de 1 a 5 ou composição como definida na reivindicação 9 para usoem um método de terapia.

11. Material de cristalização ou composição de acordo com areivindicação 10, para uso no tratamento de diabete, hiperglicemia, hiperin-sulinemia, desobstrução de glicose inadequada, obesidade, Síndrome X,hiperlipidemia, hipertensão diabética, ou níveis de glicocorticóide hepáticaelevados.

12. Material cristalino ou uma composição de acordo com a rei-vindicação 11, para uso no tratamento de diabete, obesidade ou Síndrome X.

13. Uso de um material cristalino como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 5 ou composição como definida na reivindicação 9 na fabricação de um medicamento para tratamento de uma condição as-sociada com um excesso de resposta a glicocorticóide hepática em um ma-mífero.

14. Uso de acordo com a reivindicação 13, em que a condição édiabete, hiperglicemia, hiperinsulinemia, desobstrução de glicose inadequa-da, obesidade, Síndrome X, hiperlipidemia, hipertensão diabética, ou níveisde glicocorticóide hepática elevados.

15. Método de antagonizar seletivamente os efeitos dos recepto-res de glicocorticóide em um mamífero que inclui administração de umaquantidade terapeuticamente eficiente de um material cristalino definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 5 ou de uma composição como de-finida na reivindicação 9, ao mamífero.

16. Método de tratar um mamífero para diabete, hiperglicemia,hiperinsulinemia, desobstrução de glicose inadequada, obesidade, SíndromeX, hiperlipidemia, hipertensão diabética, ou níveis de glicocorticóide hepáticaelevados que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamenteeficiente de um material cristalino como definido em qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 5 ou de uma composição como definida na reivindicação 9, ao mamífero.