BRPI0612993A2 - derivados de benzamida e seu uso relacionado - Google Patents

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BRPI0612993A2
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alkyl
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benzamide
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BRPI0612993-5A
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Jay P Powers
Michael R Degraffenreid
Xiao He
Lisa Julian
Daqing Sun
Yosup Rew
Xuelei Yan
Dustin L Mcminn
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Amgen Inc
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Abstract

Patente de Invenção: DERIVADOS DE BENZAMIDA E SEU USO RELACIONADO. Derivados de benzamida de fórmulas I e II, e sais, solvatos, estereolsômeros e prô-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, são descritos e possuem utilidade terapêutica, particularmente no tratamento de diabetes, obesidade, e condições e distúrbios relacionados: em que R~1~, R~2~, R~3~, R~4~, R~5~, R~6~, R~7~, R~8~, R~9~, R~10~, R~11~ e R~12~ são definidos como aqui fornecido.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE BENZAMIDA E SEU USO RELACIONADO".
Antecedentes da Invenção
Esta invenção é de uma forma geral direcionada aos novoscompostos, composições e ao uso de cada um dos métodos para a modula-ção de hidroxiesteróide desidrogenases, tais como 11p-HSD1, e para o tra-tamento ou prevenção de doenças associadas com a modulação de hidroxi-esteróide desidrogenases, tais como diabetes e obesidade. Os métodoscompreendem a administração, a um paciente com sua necessidade, deuma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de benzamida. Osnovos derivados de benzamida ou seus sais, solvatos, estereoisômeros oupró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis são aqui apresentados.
As hidroxiesteróide desidrogenases (HSDs) regulam a ocupaçãoe ativação dos receptores do hormônio esteróide mediante a conversão doshormônios esteróides em seus metabólitos inativos. Para um exame recente,ver Nobel et aí., Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125.
Existem numerosas classes de HSDs. As 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenases (11 p -HSDs) catalisam a interconversãodos glicocorticóides ativos (tais como cortisol e corticosterona), e suas for-mas inertes (tais como cortisona e 11-desidrocorticosterona). A isoforma 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipi 1 (11p-HSD1) é expressa rio fígado,tecido adiposo, cérebro, pulmão e outro tecido de glicocorticóide e é um alvopotencial para a terapia direcionada a numerosos distúrbios que podem sermelhorados mediante a redução da ação do glicocorticóide, tais como diabe-tes, obesidade e disfunção cognitiva relacionada com a idade. Seckl, et al.,Endocrinology, 2001, 142:1371-1376.
É bem conhecido que os glicocorticóides desempeham um papelcentral no desenvolvimento de diabetes e que os glicocorticóides permitem oefeito do glucagon no fígado. Long et al., J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490;and Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892. Além disso, foi bem com-provado que a 11(3-HSD1 desempenha um papel importante na regulaçãodo efeito de glicocorticóide local e da produção de glicose no fígado.Jamieson et al., J. Endocrinol. 2000, 165:685-692.
Além disso, o mecanismo hipotético de ação das HSDs no tra-tamento de diabetes tem sido sustentado por várias experiências conduzidasem camundongos e ratos. Estes estudos mostraram que os níveis de mRNAe as atividades de duas enzimas chaves na produção de glicose hepática,fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK), e glicose-6-fosfatase (G6Pase)foram reduzidas após a administração de inibidores de HSD. Além disso, osníveis de glicose no sangue e produção de glicose hepática foram mostradosde serem reduzidos em camundongos nocauteados. Os dados adicionaisreunidos usando este modelo nocauteado de murino também confirmam quea inibição de 11 (3-HSD1 não causará hipoglicemia, visto que os níveis basaisde PEPCK e G6Pase são regulados independentemente dos glicocorticói-des. Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1997, 94: 14924-14929.
As HSDs também desempenham um papel na obesidade. A o-besidade é um fator importante na Síndrome X assim como em diabetes tipo2 (não dependente de insulina), e a gordura do omento parece ser de impor-tância central no desenvolvimento tanto destas doenças, quando a obesida-de abdominal foi ligada com a intolerância à glicose, hiperinsulinemia, hiper-trigliceridemia, quanto outros fatores de Síndrome X (por exemplo, pressãosangüínea elevada, níveis diminuídos de HDL e níveis aumentados de VL-DL). Montague et al., Diabetes 2000, 49:883-888, 2000. Também foi relatadoque a inibição das 11 P-HSDs nos pré-adipócitos (células estromais) resultouem uma taxa diminuída de diferenciação em adipócitos. Isto é predito de re-sultar em expansão diminuída (possivelmente redução) do depósito de gor-dura do omental, que pode levar a obesidade central reduzida. Bujalska etal., Lancet 1997, 349:1210-1213.
A inibição da 11(3-HSD1 nos adipócitos maduros é esperado deatenuar a secreção do inibidor do ativador de plasminogênio 1 (PAI-1), que éum fator de risco cardiovascular indepedente, como relatado em Halleux etal., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:4097-4105. Além disso, uma corre-lação foi mostrada de existir entre a atividade de glicocorticóide e certos fato-res de risco cardiovasculares. Isto sugere que uma redução dos efeitos deglicocorticóide seria benéfico no tratamento ou prevenção de certas doençascardiovasculares. Walker et al., Hypertension 1998, 31:891-895; e Fraser etal., Hypertension 1999, 33:1364-1368.
As HSDs também foram implicadas no processo de controle doapetite e portanto são supostas de desempenhar um papel adicional nosdistúrbios relacionados com o peso. É conhecido que a adrenalectomia ate-nua o efeito do jejum para aumentar tanto a entrada de alimento quanto aexpresão Y de neuropeptídeo hipotalâmico. Isto sugere que os glicocorticói-des desempenham um papel na promoção da entrada de alimento e que ainibição de 11(3-HSD1 no cérebro pode aumentar a saciedade, assim resul-tando em uma entrada de alimento diminuída. Woods et al., Science 1998,280:1378-1383.
Um outro possível efeito terapêutico associado com a modula-ção de SDs é aquele que está relacionado com vários alimentos pancreáti-cos. É relatado que a inibição de 11|3-HSD1 nas (3-células pancreáticas demurino resulta em secreção de insulina aumentada. Davani et al., J. Biol.Chem. 2000, 275:34841-34844. Isto segue da descoberta de que os glico-corticóides foram anteriormente observados de serem responsáveis pelaliberação de insulina pacreática reduzida in vivo, Billaudel et al., Horm. Me-tab. Res. 1979, 11:555-560. Assim, é sugerido que a inibição de 11 (3-HSD1deve produzir outros efeitos benéficos no tratamento de diabetes diferentesdos efeitos prognosticados sobre o fígado e redução de gordura.
A 11P-HSD1 também regula a atividade de glicocorticóide nocérebro e assim contribui para a neurotoxicidade. Rajan et al., Neuroscience1996, 16:65-70; e Seckl et al., Neuroendocrinol. 2000, 18:49-99. Estressee/ou glicocorticóides são conhecidos de influenciar a função cognitive (deQuervain et al., Nature 1998, 394:787-790), e os resultados não publicadosindicam melhora significativa na memória em ratos tratados com um inibidorde 11(3-HSD não específico. Estes relatos, além dos efeitos conhecidos deglicocorticóides no cérebro, sugerem que a inibição de HSDs no cérebro po-de ter um efeito terapêutico positivo contra a ansiedade e condições relacio-nadas. Tronche et al., Nature Genetics 1999, 23:99-103. A 11 (B-HSD1 reativa11-DHC para corticosterona nas células do hipocampo e pode potencializara neurotoxicidade da cinase, resultando na diminuição da capacidade deaprendizado relacionado com a idade. Portanto, os inibidores seletivos de11(3-HSD1 são supostos de proteger contra o declínio da função do hipo-campo com a idade. Yau et al., Proc Natl. Acad. Sei. USA 2001, 98:4716-4721. Assim, foi hipotético que a inibição da 11P-HSD1 no cérebro humanoprotegeria contra os efeitos mediados pelo glicocorticóide deletérios sobre afunção neuronal, tais como dano cognitivo, depressão e apetite aumentado.
As HSDs são supostas de desempenhar um papel na imunomo-dulação com base na percepção geral de que os glicocorticóides suprimem osistema imune. É conhecido de existir uma interação dinâmica entre o siste-ma imune e o eixo HPA (hipotalamopituitária-adrenal) (Rook, BaiIIier1S Clin.Endocrinol. Metab. 2000, 13: 576-581), e os glicocorticóides ajudam no equi-líbrio entre as respostas mediadas pelas células e respostas humorais. Aatividade de glicocorticóide aumentada, que pode ser induzida por estresse,é associada com uma resposta humoral e como tal, a inibição de 11(3-HSD1pode resultar na mudança da resposta com respeito a uma reação baseadana célula. Em certos estágios da doença, tal como tuberculose, lepra e pso-ríase, a reação imune é tipicamente baseada em direção a uma respostahumoral quando uma resposta baseada na célula pode ser mais apropriada.A inibição de 11(3-HSD1 está sendo estudada para uso para direcionar umaresposta com base na célula nestes exemplos. Mason, Immunology Today1991, 12:57-60. Segue-se depois, que uma utilidade alternativa da inibiçãode 11(3-HSD1 seria apoiar uma resposta imune temporal em associação coma imunização para garantir que uma reposta baseada na célula seja obtida.
Os relatos recentes sugerem que os níveis de receptores alvosde glicocorticóide e de HSDs são conectados com os riscos do desenvolvi-mento de glaucoma. Stokes et al., Invest. Ophthalmol. 2000, 41:1629-1638.Além disso, uma conexão entre a inibição de 11 (3-HSD1 e uma diminuiçãoda pressão intra-ocular foi relatada. Walker et al., pôster P3-698 at the En-docrine society meeting June 12-15, 1999, San Diego. Foi mostrado que aadministração do inibidor de 11P-HSD1 não específico, carbenoxolona, re-sultou na redução da pressão intra-ocular em 20 % nos pacientes normais.Nos olhos, a 11 (3-HSD1 é expressa exclusivamente nas células basais doepitélio córneo, do epitélio não pigmentado da córnea (o sítio de produçãoaquosa), músculo ciliar, e os músculo do esfíncter e dilatador da íris. Ao con-trário, a isoenzima remota 11|3-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 2 ("11 (3-HSD2") é altamente expressa no epitélio ciliar não pigmentado e endotéliocórneo. Nenhuma HSD foi observada no sistema de malhas trabecular, queé o sítio de drenagem. Portanto, a 11(3-HSD1 é sugerida de ter um papel naprodução aquosa.
Os glicocorticóides também desempenham um papel essencialno desenvolvimento e função esquelética, mas são nocivos a tal esenvolvi-mento e função quando presentes em excesso. A perda óssea induzida porglicocorticóide é parcialmente derivada da supressão da prolieração de os-teoblastos e síntese de colágeno, como relatado em Kim et al., J. Endocrinol.1999, 162:371 379. Foi relatado que os efeitos nocivos dos glicocorticóidessobre a formação do nódulo ósseo podem ser reduzidos mediante adminis-tração de carbenoxolona.que é um inibidor de 11 (3-HSD1 não específico.Bellows et al., Bone 1998, 23:119-125. Relatos adicionais sugerem que a11(3-HSD1 pode ser responsável por fornecer níveis aumentados de glico-corticóide ativo nos osteoclastos, e assim no aumento da reabsorção óssea.Cooper et al., Bone 2000, 27:375-381. Estes dados sugerem que a inibiçãoof 11 (3-HSD1 pode ter efeitos benéficos contra a osteoporose através de umou mais mecanismos que podem atuar em paralelo.
É conhecido que os ácidos biliares inibem a 11P-HSD2 e que talinibição resulta em uma mudança no equilíbrio de cortisol/cortisona a favordo cortisol. Quattropani et al., J. Clin. Invest. Nov. 2001, 108:1299-305. Umaredução na atividade hepática de 11(3-HSD2 é portanto prognosticado deinverter o equilíbrio de cortisol/cortisona a favor da cortisona, que pode for-necer benefício terapêutico em doenças tais como hipertensão.
As várias isozimas das 17-beta-hidroxiesteróide desidrogenases(17(3-HSDs) se ligam aos receptores de androgênio ou receptores de estro-gênio e catalisam a interconversão dos vários hormônios sexuais incluindoestradiol/estrona e testosterona/androestenodiona. Até esta data, seis isozi-mas foram identificadas em seres humanos e são expressas em vários teci-dos humanos incluindo o tecido endométrico, tecido da mama, tecido do có-lon e nos testes. 17-beta-Hidroxeisteróide desidrogenase tipo 2 (17(3-HSD2)é expresso no endométrio humano e sua atividade foi relatada de ser ligadaao câncer cervical. Kitawaki et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 2000, 85:1371-3292-3296. A 17-beta-Hidroxiesteróide desidrogenase tipo 3 (17(3-HSD3) éexpressa nos testes e sua modulação pode ser útil para o tratamento de dis-túrbios relacionados por androgênio.
Os androgênios e estrogênios são ativos em suas configuraçõesde 17p-hidróxi, enquanto seus derivados de 17-ceto não se ligam aos recep-tores de androgênio e estrogênio e são dessa maneira inativos A conversãoentre as formas ativas e inativas (estradiol/estrona e testostero-na/androstenodiona) dos hormônios sexuais é catalisada pelos membros dafamília 17(3-HSD. A 17(3-HSD1 catalisa a formação de estradiol no tecido damama, que é importante para o crescimento dos tumores malignos da mam.Labrie et al., Mol. Cell. Endocrinol. 1991, 78:C113-C118. Um papel similar foisugerido para a 17P-HSD4 no câncer do cólon. English et al., J. Clin. Endo-crinol. Metab. 1999, 84:2080-2085. A 17(3-HSD3 é quase exclusivamenteexpressa nas testas e converte a androestenodiona em testosterona. A defi-ciência desta enzima durante o desenvolvimento fetal leva ao pseudoerma-froditismo masculino. Geissler et al., Nat. Genet. 1994, 7:34-39. Tanto a 17(3-HSD3 quanto as várias isozimas 3a-HSD estão envolvidas nas vias metabó-licas complexas que levam às mudanças entre as formas inativa e ativas.Penning et al., Biochem. J. 2000, 351:67-77. Assim, a modulação de certasHSDs podem ter efeitos potencialmente benéficos no tratamento distúrbiosrelacionados com androgênio e estrogênio.
As 20-alfa-hidroxiesteróide desidrogenases (20a-HSDs) catali-sam a interconversão de progestinas (tais como entre a progesterona e 20a-hidróxi progesterona). Outros substratos para as 20a-HSDs incluem 17a-hidroxipregnonolona ou 17a-hidroxiprogesterona, levando aos 20a-OH este-róides. Várias isoformas de 20a-HSD foram identificadas e as 20a-HSDs sãoexpressas em vários tecidos, incluindo a placenta, ovários, testas e adrenáis.Peltoketo, etal., J. Mol. Endocrinol. 1999, 23:1-11.
As 3-alfa-hidroxiesteróide desidrogenases (3a-HSDs) catalisama interconversão dos androgênios diidrotestosteronas (DHT) e 5a-androstano-3a,17|3-diol e a interconversão dos androgênios DHEA e andro-estenodiona e portanto desempenham um papel importante no metabolismode androgênio. Ge et al., Biology of Reproduction 1999, 60:855-860.
As Publicações Interncionais Nos. WO 2004/089896 e WO2004/065351 apresentam derivados de benzamida se seu uso como modu-ladoresde 11 (3-HSD1.
A despeito da pesquisa anterior feita no campo de inibição deHSD1 permanece uma necessidade para novos compostos que são potentesinibidores das várias famílias de HSDs e eficazes para o tratamento de con-dições mediadas por HSD tais como diabetes, obesidade, glaucoma, osteo-porose, distúrbios cognitivos, distúrbios imunes, depressão, hipertensão eoutra.
Breve Sumário da Invenção
Em resumo, a presente invenção refere-se a novos compostos,suas composições e métodos para a modulação da atividade de hidroxieste-róide desidrogenases (HSDs), tais como 11 (3-hidroxiesteróide desidrogena-ses, 17|3-hidroxiesteróide desidrogenases, 20a-hidroxiesteróide desidroge-nases e 3a-hidroxiesteróide desidrogenases, incluindo todas as isoformasdos mesmos, incluindo, mas não limitado a eles, 11 (3-hidroxiesteróide desi-drogenase tipo 1 (em seguida "11(3-HSD1"), 11 (3-hidroxiesteróide desidroge-nase tipo 2 (em seguida "11(3-HSD2") e 17(3-hidroxiesteróide desidrogenasetipo 3 (em seguida "17|3-HSD3"). Em uma modalidade, os compostos da in-venção inibem a atividade de HSD.
A presente invenção também refere-se aos métodos para o tra-tamento ou prevenção de doenças ou distúrbios associados com a ação dashidroxiesteróide desidrogenases, compreendendo a administração a um pa-ciente com sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum derivado de benzamida ou um sal, solvato, estereoisômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, ou misturas dos mesmos. A invençãoabrange os inibidores tanto seletivos quanto não seletivos de hidroxiesterói-de desidrogenases.
Deve ficar entendido que os inibidores seletivos e não seletivosdas hidroxiesteróide desidrogenases cada um possui benefícios no trata-mento ou prevenção de doenças associadas com, por exemplo, níveis deglicose anormal ou função hipotálmica. A invenção também abrange os ini-bidores seletivos de HSDs. Dois tipos de seletividade são contemplados, osquais com respeito à seletividade para as HSDs como uma classe sobre ou-tros tipos de receptores ou alvos genéticos relacionados com o metabolismode glicose, ou aqueles que são seletivos para várias HSDs ou isoformas es-pecíficas destas comparadas com outras HSDs ou suas isofrmas específicas.
Em uma modalidade, os derivados de benzamida podem atuarcomo inibidores da 11P-HSD seletivos ou não seletivos. Os compostos po-dem inibir a interconversão dos 11-ceto esteróides inativos com seus equiva-lentes de hidróxi ativos. A presente invenção fornece métodos pelos quais aconversão da forma inativa para a ativa pode ser controlada, e aos efeitosterapêuticos úteis que podem ser obtidos como um resultado de tal controle.Mais especificamente, mas não exclusivamente, a invenção está envolvidacom a interconversão entre a cortisona e cortisol em seres humanos.
Em uma outra modalidade, os derivados de benzamida da pre-sente invenção são oralmente ativos.
Os derivados de benzamida são também úteis para a modulaçãode numerosas funções metabólicas incluindo, mas não limitadas a elas, umaou mais de: (i) regulação do metabolismo de carboidrato, (ii) regulação dometabolismo de proteína, (iii) regulação do metabolismo de lipídeo, (iv) regu-lação do crescimento e/ou desenvolvimento normais, (v) influência sobre afunção cognitiva, (vi) resistência ao estrese e atividade de mineralocorticóide.
Os derivados de benzamida podem também ser úteis para a ini-bição da gliconeogênese hepática, e pode também ser eficaz para abrandaros efeitos dos glicocorticóides endógenos no diabetes melito, obesidade (in-cluindo a obesidade entripetal), perda neuronal e/ou o dano cognitivo da ve-lhice. Assim, em uma outra modalidade, a invenção fornece o uso de uminibidor das HSDs nos métodos direcionados para a produção de um oumais efeitos terapêuticos em um paciente para o qual o derivado de benza-mida é administrado, os ditos efeitos terapêuticos selecionados do grupoconsistindo em inibição da gliconeogênese hepática, um aumento na sensi-bilidade de insulina no tecido adiposo e músculo, e a prevenção ou reduçãona perda neuronal/dano cognitivo devido à neurotoxicidade potencializadacom glicocorticóide ou disfunção ou dano neural.
A invenção ainda fornece métodos para o tratamento de umacondição selecionada do grupo consistindo em: resistência à insulina hepáti-ca, resistência à insulina do tecido adiposo, resistência a insulina muscular,perda neuronal ou disfunção devido à neurotoxicidade potencializada porglicocorticóide, e qualquer combinação das condições anteriormente men-cionadas, os métodos compreendendo a administração a um paciente comsua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um deriva-do de benzamida.
Os derivados de benzamida da invenção são compostos tendo aFórmula (II)
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ou sais, solvatos, estereoisômeros ou pró-fármacos dos mesmos.
Em uma modalidade, R7 é um membro selecionado do grupoconsistindo em -OH, halogênio e (CrC6) haloalquila.
R8 e R9 são membros independentemente selecionados do gru-po consistindo em halogênio, (CrC8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C2-C8) al-quinila, (CrC8) alcóxi, (CrC6) haloalquila, (C2-C8) hidroxialquila e (C3-C8)cicloalquila, em que não mais do que dois de R71 R8 e R9 são halogênios.
R10 é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogê-nio, halogênio, (CrC8) alquila e (C3-C8)cicloalquila.
R11 e R12 são cada um membros independentemente seleciona-dos do grupo consistindo em (CrC8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C2-C8) alqui-nila, (CrC6) haloalquila, (C2-C8) hidroxialquila, (C3-C8) cicloalquila, (C3-C8)heterocicloalquila, (C3-C8) cicloalquil (CrC6) alquila, (C3-C8) cicloalquil (CrC6) alcóxi, (C3-C8) heterocicloalquil (CrC6) alquila, arila, heteroaril (CrC6)alquila, aril (CrC6) alquila.
R11 e R121 juntamente com o nitrogênio a qual eles são ligadospodem combinar para formar uma heterocicloalquila do anel de cinco a oitomembros.
Qualquer porção de cicloalquila, porção de heterocicloalquila,porção de arila ou porção de heteroarila é opcionalmente substituída comum a quatro membros selecionados do grupo consistindo em halogênio,-CN, -NO2, (C1-C8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C2-C8) alquinila, (CrC8) alcóxi,(C1-C6) haloalquila, (C2-C8) hidroxialquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloal-quila, (C3-C8) heterocicloalquila, (C3-C8) cicloalquil (CrC6) alquila, (C3-C8)heterocicloalquil (CrC6) alquila, heteroaril (CrC6) alquila, aril (CrC6) alquila,-C(O)R', -C(O)OR', -NRC(O)OR", -OR', -SR', -OC(O)R', -C(O)N(Rf)2,-S(O)R", -SO2R", -SO2N(R1)2, -N(R1)2, -NR'C(0)R', -NR1SO2R", -X-C(O)R,-X-C(O)OR', -X-NRC(O)OR", -X-OR", -X-OC(O)R', -X-C(O)N(R1)2, -X-S(O)R",-X-SO2R', -X-SO2N(R1)2, -X-N(R1)2 e -X-NR1C(O)R1.
X é um grupo de (CrC8) alquileno de cadeia reta ou ramificada.
Cada ocorrência de R é independentemente H ou um membronão-substituído selecionado do grupo consistindo em (CrC8) alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8) alquinila, (CrC4) alcóxi (CrC4) alquila, (CrC6) haloalquila,(C2-C8) hidroxialquila, (C3-C8) cicloalquila, (C3-C8) heterocicloalquila, heteroa-rila, arila, (C3-C8) cicloalquil (CrC6) alquila, (C3-C8) heterocicloalquil (CrC6)alquila, heteroaril (CrC6) alquila, aril (CrC6) alquila, ou dois grupos de R ,quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, podem ser combinados como átomo de nitrogênio a qual eles são ligados para formar um grupo de hete-rociclo ou heteroarila.
Cada ocorrência de R é independentemente um membro não-substituído selecionado do grupo consistindo em (CrC8) alquila, (C2-C8) al-quenila, (C2-C8) alquinila, (CrC4) alcóxi (CrC4) alquila, (CrC6) haloalquila,(C2-C8) hidroxialquila, (C3-C8) cicloalquila, (C3-C8) heterocicloalquila, heteroa-rila, arila, (C3-C8) cicloalquil (CrC6) alquila, (C3-C8) heterocicloalquil (CrC6)alquila, heteroaril (CrC6) alquila ou aril (CrC6) alquila.
Deve ficar entendido que um composto onde R7 é -OH e R8 e R9são ambos CF3 é excluído do escopo da presente invenção.
Deve também ficar entendido que a Fórmula (II) não inclui osseguintes compostos:
4-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-N,N-bis(1 -metiletil)-benzamida.
4-(1 -hidróxi-1 -metilfenil)-N-[1 -[3-[6-[1 -metil-1 -(metilsulfonil)etil]-8-quinolinil]fenil]etil]-N-[(4-metilsulfonil)fenil]-benzamida.
Os derivados de benzamida da invenção são também compos-tos tendo a Fórmula (I),
<formula>formula see original document page 12</formula>
assim como os sais, solvatos, estereoisômeros ou pró-fármacos farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos.
Em uma modalidade, R1 é um membro selecionado do grupoconsistindo em -OH, halogênio e (CrC6) haloalquila;
R2 e R3 são membros independentemente selecionados do gru-po consistindo em halogênio, (CrC8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C2-C8) al-quinila, (CrC8) alcóxi, (CrC6) haloalquila, (C2-C8) hidroxialquila e (C3-C8)cicloalquila, em que não mais do que dois de R11 R2 e R3 são halogênio;
R4 é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogê-nio, halogênio, (CrC8) alquila e (C3-C8) cicloalquila;
R5 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -NO2,(C1-C8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C2-C8) alquinila, (CrC6) haloalquila, (C2-C8) hidroxialquila, (C3-C8) cicloalquila, (C3-C8) heterocicloalquila, (C3-C8) ci-cloalquil (CrC6) alquila, (C3-C8) cicloalquil (CrC6) alcóxi, (C3-C8) heteroci-cloalquil (Ci-C6) alquila, heteroaril (Ci-C6) alquila, arila, aril (CrC6) alquila,-C(O)R', -C(O)OR', -NRC(O)OR", -OR", -OC(O)R', -C(O)N(R1)2, -S(O)R",-SO2R", -SO2N(R1)2, -N(R1)2, -NR1C(O)R', - NR'S02R", -X-C(O)R',-X-C(O)OR', -X-NRC(O)OR", -X-OR", -X-OC(O)R', -X-C(O)N(R1)2, -X-S(O)R",-X-SO2R", -X-SO2N(R1)2, -X-N(R1)2 e -X-NR1C(O)R';
R6 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -NO2,metila, etila, butila reta ou ramificada, pentila reta ou ramificada, hexila retaou ramificada, heptila reta ou ramificada, octila reta ou ramificada, (C2-C8)alquenila, (C2-C8) alquinila, (CrC6) haloalquila, (C2-C8) hidroxialquila, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8) heterocicloalquila, (C3-C8) cicloalquil (CrC6) alquila, (C3-C8) cicloalquil (CrC6) alcóxi, (C3-C8) heterocicloalquil (C1-C6) alquila, arila,heteroaril (CrC6) alquila, aril (CrC6) alquila, -C(O)R', -C(O)OR',-NRC(O)OR", -OR", -OC(O)R', -C(O)N(R1)2, -S(O)R", -SO2R", -SO2N(R1)2,-N(R1)2, -NR1C(O)R', - NR1SO2R", -X-C(O)R', -X-C(O)OR', -X-NRC(O)OR",-X-OR", -X-OC(O)R', -X-C(O)N(R1)2, -X-S(O)R", -X-SO2R", -X-SO2N(Rf)2,-X-N(R1)2 e -X-NR1C(O)R1;
qualquer porção de cicloalquila, porção de heterocicloalquila,arila ou porção de heteroarila é opcionalmente substituída com um a quatromembros selecionados do grupo consistindo em halogênio, -CN1 -NO2, (C1-C8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C2-C8) alquinila, (CrC8) alcóxi, (CrC6) haloal-quila, (C2-C8) hidroxialquila, -C(O)R', -C(O)OR', -NRC(O)OR", -OR1, -SR1,-OC(O)R1, -C(O)N(R1)2, -S(O)R", -SO2R", -SO2N(R1)2, -N(R1)2 e -NR1C(O)R';
X é um grupo de (CrC8) alquileno de cadeia reta ou ramificada;
cada ocorrência de R é independentemente H ou um membronão-substituído selecionado do grupo consistindo em (CrC8) alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8) alquinila, (CrC4) alcóxi (CrC4) alquila, (CrC6) haloalquila,(C2-C8) hidroxialquila, (C3-C8) cicloalquila, (C3-C8) heterocicloalquila, heteroa-rila, arila, (C3-C8) cicloalquil (CrC6) alquila, (C3-C8) heterocicloalquil (CrC6)alquila, heteroaril (CrC6) alquila, aril (C1-C6) alquila, ou dois grupos de R",quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, podem ser combinados como átomo de nitrogênio a qual eles são ligados para formar um grupo de hete-rociclo ou heteroarila; e
cada ocorrência de R é independentemente um membro não-substituído selecionado do grupo consistindo em (CrC8) alquila, (C2-Ca) al-quenila, (C2-C8) alquinila, (CrC4) alcóxi (CrC4) alquila, (C1-C6) haloalquila,(C2-C8) hidroxialquila, (C3-C8) cicloalquila, (C3-C8) heterocicloalquila, heteroa-rila, arila, (C3-C8) cicloalquil (CrC6) alquila, heterociclil (CrC6) alquila, hete-roaril (CrC6) alquila ou aril (CrC6) alquila;com a condição de que:
quando R1 for -OH, então R2 e R3 não são ambos CF3.Em uma modalidade, a invenção fornece composições farma-cêuticas compreendendo um derivado de benzamida e um veículo, veículo,excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece métodos para otratamento de diabetes mellitus dependente de insulina que compreende aadministração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece métodos para otratamento de diabetes melito não dependente de insulina que compreendea administração a um paciente com sua necessidade de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece métodos para otratamento de resistência à insulina que compreende a administração a umpaciente com sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficazde um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece métodos para otratamento de obesidade que compreende a administração a um pacientecom sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umderivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece métodos para amodulação da produção de cortisol que compreende a administração a umpaciente com sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficazde um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).Em uma outra modalidade, a invenção fornece métodos para amodulação da produção de glicose hepática que compreende a administra-ção a um paciente com sua necessidade de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece métodos para amodulação da função hipotalâmica que compreende a administração a umpaciente com sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficazde um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para o trata-mento de uma condição ou distúrbio mediado pela hidroxiesteróide desidro-genase que compreende a administração a um paciente com sua necessi-dade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de ben-zamida da Fórmula (I) ou (II).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece métodos para amodulação de uma hidroxiesteróide desidrogenase, que compreende a ad-ministração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
Em mais uma outra modalidade, a invenção fornece métodospara o tratamento de uma condição ou distúrbio mediado por 11(3-HSD1 quecompreende a administração a um paciente com sua necessidade de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de benzamida da Fór-mula (I) ou (II).
Em ainda uma outra modalidade, a invenção fornece métodospara a modulação da função de 11 (3-HSD1 em uma célula que compreendea administração a um paciente com sua necessidade de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece métodos para amodulação de 11f3-HSD1, que compreende a administração a um pacientecom sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umderivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para o trata-mento de uma condução ou distúrbio mediado por 11|3-HSD2 que compre-ende a administração a um paciente com sua necessidade de uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um derivado de benzamida da Fórmula (I)ou (II).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece métodos para amodulação da função de 11 (3-HSD2 em uma célula que compreende a ad-ministração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece métodos para amodulação de 11 (3-HSD2, que compreende a administração a um pacientecom sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umderivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para o trata-mento de uma condição ou distúrbio mediado por 17P-HSD3 que compreen-de a administração a um paciente com sua necessidade de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece método para amodulação da função de 17(3-HSD3 em uma célula que compreende a ad-ministração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece métodos para amodulação de 17(3-HSD3, que compreende a administração a um pacientecom sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umderivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
Estas e outras modalidades desta invenção serão evidentes a-pós referência à seguinte descrição detalhada. Para esta finalidade, certosdocumentos de patente e outros são aqui citados para mais especificamenteapresentar várias modalidades desta invenção. Cada um dos mesmos do-cumentos é por meio desta incorporado por referência em sua totalidade.
Descrição Detalhada da Invenção
Como aqui usado, os termos possuem os seguintes significados:
O termo "alquila" como aqui usado refere-se a um hidrocarbone-to saturado de cadeia reta ou ramificada tendo o numero indicado de átomosde carbono. Por exemplo, (CrC6) alquila significa incluir, mas não é limitadoa eles metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila,isopentila, neopentila, hexila, isoexila e neoexila. Um grupo de alquila podeser não-substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituin-tes como descritos mais abaixo.
O termo "alquenila" como aqui usado refere-se a um hidrocarbo-neto insaturado de cadeia reta ou ramificada tendo o numero indicado deátomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de um grupode (C2-C8) alquenila incluem, mas não são limitadas a eles, etileno, propile-no, 1-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno,isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, isoexeno, 1-hepteno, 2-hepteno,3-hepteno, isoepteno, 1-octeno, 2-octeno, 3-octeno, 4-octeno e isoocteno.Um grupo de alquenila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituí-do com um ou mais substituintes como descritos mais abaixo.
O termo "alquinila" como aqui usado refere-se a um hidrocarbo-neto insaturado de cadeia reta ou ramificada tendo o número indicado deátomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. Exemplos de um grupode (C2-C8) alquinila incluem, mas não são limitadas a eles, acetileno, propi-na, 1-butina, 2-butina, 1-pentina, 2-pentina, 1-hexina, 2-hexina, 3-hexina, 1-heptina, 2-heptina, 3-heptina, 1-octina, 2-octina, 3-octina e 4-octina. Um gru-po de alquinila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído comum ou mais substituintes como descrito mais abaixo.
O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquila divalente (porexemplo, um grupo alquila ligado a dois outros componentes, tipicamentecomo um grupo de ligação). Exemplos de um (CrC7) alquileno incluem-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-,-Ch2CH2CH2CH2CH2CH2-, e -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, assim como asversões ramificadas dos mesmos. Um grupo de alquileno pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituintes co-mo descrito mais abaixo.
O termo "alcóxi" como aqui usado refere-se a um grupo de -O-alquila tendo o numero indicado de átomos de carbono. Por exemplo, umgrupo de (CrC6) alcóxi inclui -O-metila, -O-etila, -O-propila, -O-isopropiia, -O-butila, -O-sec-butila, -O-terc-butila, -O-pentila, -O-isopentila, -O-neopentila,-O-hexila, -O-isoexila, e -O-neoexila.
O termo "aminoalquila," como aqui usado, refere-se a um grupode alquila (tipicamente de um a seis átomos de carbono) em que um ou maisdos átomos de hidrogênio do grupo de CrC6 alquila são substituídos comuma amina de fórmula -N(Ra)2, em que cada ocorrência de Ra é independen-temente -H ou (CrC6) alquila. Exemplos de grupos de aminoalquila incluem,mas não são limitadas a eles, -CH2NH2, -CH2CH2NH2-, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2CH2NH2,Ch2CH2CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, t-butilaminometila, iso-propilaminometila e similares.
O termo "arila" como aqui usado refere-se a um sistema de anelde hidrocarboneto aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 6 a 14membros. Exemplos de um grupo de arila incluem fenila e naftila. Um grupode arila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituído com um oumais substituintes como descrito mais abaixo.
O termo "cicloalquila" como aqui usado refere-se a um sistemade anel de hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou tricíclico não aromáticosaturado ou não saturado de 3 a 14 membros. Os sistemas de anel de hi-drocarboneto bicíclico ou tricíclico podem ser espiro-fundidos. Incluídos nes-ta classe estão os grupos de cicloalquila que são fundidos a um anel debenzeno. Os grupos de cicloalquila representativos incluem, mas não sãolimitadas a eles, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopen-tenila, ciclopentadienila, cicloexila, cicloexenila, 1,3-cicloexadienila, cicloepti-la, cicloeptenila, 1,3-cicloeptadienila, 1,4-cicloeptadienila, -1,3,5-cicloeptatrienila, ciclooctila, ciclooctenila, 1,3-ciclooctadienila, 1,4-ciclooctadienila, -1,3,5-ciclooctatrienila, espiro[5,4]decano, decaidronaftale-no, octaidronaftaleno, hexaidronaftaleno, octaidroindeno, hexaidroindeno,tetraidroindeno, decaidrobenzociclohepteno, octaidrobenzocicloepteno, he-xaidrobenzocicloepteno, tetraidrobenzocicloepteno, dodecaidroeptaleno, de-caidroeptaleno, octaidroeptaleno, hexaidroeptaleno e tetraidroeptaleno. Umgrupo de cicloalquila pode ser não-substituído ou opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes como descrito mais abaixo.
O termo "halo" como aqui usado refere-se a -F1 -Cl, -Br ou -I.
O termo "haloalquila," como aqui usado, refere-se a um grupoC1-C6 alquila em que um ou mais do átomo de hidrogênio do grupo de C1-C6alquila é substituído com um átomo de halogênio, que pode ser o mesmo oudiferente. Exemplos de grupos de haloalquila incluem,mas não são limitadasa eles, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila, pen-tacloroetila, e 1,1,1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetila.
O termo "heteroarila" como aqui usado refere-se a um anel hete-rociclo aromático de 5 a 14 membros e tendo pelo menos um heteroátomoselecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e contendo pelo menos 1 á-tomo de carbono, incluindo sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos e tricí-clicos. As heteroarilas representativas são triazolila, tetrazolila, oxadiazolila,piridila, furila, benzofuranila, tiofenila, benzotiofenila, quinolinila, pirrolila, in-dolila, oxazolila, benzoxazolila, imidazolila, benzimidazolila, tiazolila, benzoti-azolila, isoxazolila, pirazolila, isotiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila,triazinila, cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila, pirimidila, azepinila, oxepinila,quinoxalinila. Um grupo de heteroarila pode ser não-substituído ou opcio-nalmente substituído com um ou mais substituintes como descrito mais abaixo.
Como aqui usado, o termo "heteroátomo" significa incluir oxigê-nio (O), nitrogênio (N) e enxofre (S).
Como aqui usado, o termo "heterociclo" ou "heterocicloalqui-la"como aqui usado refere-se aos sistemas de anel de 5 a 14 membros quesão saturados, insaturados ou aromáticos, e que contêm de 1 a 4 heteroá-tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, eem que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmenteoxidados, e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaterni-zado, incluído sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos. Os sis-temas de anel bicíclicos ou tricíclicos podem ser espiro-fundidos. Os siste-mas de anel bicíclicos e tricíclicos podem abranger um heterociclo ou hete-roarila fundido a um anel de benzeno. O heterociclo pode ser ligado atravésde qualquer heteroátomo ou átomo de carbono. Os heterociclos incluem he-teroarilas como definidas acima. E exemplos representativos de heterociclosincluem, mas não são limitadas a eles, aziridinila, oxiranila, tiiranila, triazolila,tetrazolila, azirinila, diaziridinila, diazirinila, oxaziridinila, azetidinila, azetidi-nonila, oxetanila, tietanila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirrolila, oxa-zinila, tiazinila, diazinila, dioxanila, triazinila, tetrazinila, imidazolila, tetrazolila,pirrolidinila, isoxazolila, furanila, furazanila, piridinila, oxazolila, benzoxazolila,benzisoxazolila, tiazolila, benztiazolila, tiofenila, pirazolila, triazolila, pirimidi-nila, benzimidazolila, isoindolila, indazolila, benzodiazolila, benzotriazolila,benzoxazolila, benzisoxazolila, purinila, indolila, isoquinolinila, quinolinila equinazolinila. Um grupo de heterociclo pode ser não-substituído ou opcio-nalmente substituído com um ou mais substituintes como descrito mais abai-xo.
O termo "hidroxialquila," como aqui usado, refere-se a um grupode alquila tendo o numero indicado de átomos de carbono em que uma oumais dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila são substituídos com umgrupo -OH. Exemplos de grupos de hidroxialquila incluem, mas não são limi-tadas a eles, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, -Ch2CH2CH2CH2CH2CH2OH, e versões ramificadasdos mesmos.
Os substituintes para os grupos referidos como alquila, heteroal-quila, alquileno, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloal-quenila e heterocicloalquenila podem ser uma variedade de grupos selecio-nado de: -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR1R", -SR', -halo, -SiR1RnR"', -OC(O)R',-C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR1R", -NRnC(O)R', -NRinC(O)NR1R", -NRinSO2NR1R", -NRnCO2R', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -S02NR'R", -NRnSO2R', -CN e -NO2, emum número variando de zero a três, com estes grupos tendo zero, um oudois substituintes sendo exemplares. R', R" e R"' cada um independente-mente refere-se ao hidrogênio, (Ci-C8) alquila não-substituída, hetero (C1-C8) alquila não-substituída, arila não-substituída e arila substituída com um atrês substituintes selecionados de -halo, alquila não-substituída, alcóxi não-substituído, tioalcóxi não-substituído e aril (CrC4) alquila não-substituída.Quando R' e R" forem ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podemser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 5, 6 ou 7membros. Por exemplo, -NR'R" significa incluir 1-pirrolidinila e 4-morfolinila.Um grupo de alquila ou heteroalquila terá de zero a três substituintes, comaqueles grupos tendo dois ou menos substituintes sendo exemplares napresente invenção. Em algumas modalidades, um radical de alquila ou hete-roalquila será não-substituído ou monossubstituído. Um radical de alquila ouheteroalquila pode ser não-substituído. A partir do debate acima de substitu-intes, uma pessoa versada na técnica compreenderá que o termo "alquila"significa incluir grupos tais como trialoalquila (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3).
Os substituintes exemplares para os radicais de alquila e hete-roalquila são selecionados de: -OR', =0, -NR'R", -SR', -halo, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NRnC(O)R', -NRnCO2R', -NRimSO2NR1R", -S(O)R', -SO2R', -S02NR'R", -NRnSO2R', -CN e-NO2, onde R', R" e R'" são como definidos acima. Tipicamente, os substitu-intes são selecionado de: -OR', =O1 -NR'R", -halo, -OC(O)R', -CO2R', -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NRnC(O)R', -NRnCO2R', -NR'"S02NR'R", -SO2R',-S02NR'R", -NRhSO2R' -CN e -NO2.
Similarmente, os substituintes para os grupos de arila e heteroa-rila são variados e selecionados de: -halo, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R',-CN1 -NO2, -CO2R', -C(0)NR'R", -C(O)R', -0C(0)NR'R", -NRnC(O)R', -NRnCO2R', -NR'"C(0)NR'R", -NRimSO2NR1R", -NHC(NH2)=NH,NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2Ri, -S02NR'R", -NRmSO2R',-N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcóxi e perfluoro (CrC4) alquila, em um número va-riando de zero ao número total de valências abertas sobre o sistema de anelaromático; e onde R', R" e R"' são independentemente selecionados de hi-drogênio, (CrC8) alquila não-substituída, hetero (CrC8) alquila não-substituída, arila não-substituída, heteroarila não-substituída, aril (CrC4) al-quila não-substituída e arilóxi (CrC4) alquila não-substituída. Tipicamente,um grupo de arila ou heteroarila terá de zero a três substituintes, com estesgrupos tendo dois ou menos substituintes sendo exemplares na presenteinvenção. Em uma modalidade da invenção, um grupo de arila ou heteroarilaserá não-substituído ou monossubstituído. Em uma outra modalidade, umgrupo de arila ou heteroarila será não-substituído.
Os substituintes exemplares para os grupos de arila e heteroarilasão selecionados de: -halo, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR1R", -NRuC(O)R', -S(O)R', -SO2R',-S02NR'R", -NRmSO2R', -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcóxi e perfluoro (C1-C4)alquila, onde R' e R" são como definidos acima. Tipicamente, os substituin-tes são selecionados de: -halo, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -NRnC(O)R', -SO2R', -SO2NR1R", -NRuSO2R', perfluoroal-cóxi e perfluoro (C1-C4) alquila.
Dois dos substituintes sobre os átomos adjacentes do anel dearila ou heteroarila podem opcionalmente ser substituídos com um substitu-inte da fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, em que T e U são independentemente -NH-, -O-, -CH2- ou uma ligação única, e q é um número inteiro de O a 2. Al-ternativamente, dois dos substituintes sobre os átomos adjacentes do anelde arila ou heteroarila podem opcionalmente ser substituídos com um substi-tuinte da fórmula -A-(CH2)r-B-, em que AeB são independentemente -CH2-,-O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- ou uma ligação única, e r é umnúmero inteiro de 1 a 3. Uma das ligações únicas do novo anel assim forma-do pode opcionalmente ser substituída com uma ligação dupla. Alternativa-mente, dois dos substituintes sobre os átomos adjacentes do anel de arila ouheteroarila podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte dafórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, onde s e t são independentemente números intei-ros de O a 3, e X é -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ou -S(O)2NR'-. O substitu-inte R' em -NR'- e -S(O)2NR'- é selecionado de hidrogênio ou (CrC6) alquilanão-substituída.
Deve ficar entendido que o substituinte -CO2H, como aqui usa-do, pode ser opcionalmente substituído com substituições bioisostéricas taiscomo:<formula>formula see original document page 23</formula>
e similares. Ver, por exemplo, The Practice of Medicinal Chemistry; Wermu-th, C.G., Ed.; Academic Press: New York, 1996; p. 203.
O derivado de benzamida pode também existir em várias formasisoméricas, incluindo isômeros configuracionais, geométricos e conformacio-nais, assim como existindo em várias formas tautoméricas, particularmenteaquelas que diferem no ponto de ligação de um átomo de hidrogênio. Comoaqui usado, o termo "isômero" é planejado para abranger todas as formasisoméricas de um derivado de benzamida, incluindo as formas tautoméricasdo composto.
Certos derivados de benzamida podem ter centros assimétricose portanto existir em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas.Um derivado de benzamida pode estar na forma de um isômero ótico ou umdiastereômero. Conseqüentemente, a invenção abrange derivados de ben-zamida e seu uso como aqui descrito na forma de seus isômeros óticos, di-asteriômeros e misturas dos mesmos, incluindo uma mistura racêmica. Osisômeros óticos dos derivados de benzamida podem ser obtidos por técnicasconhecidas tais como a síntese assimétrica, cromatografia de quiral, tecno-logia de leito móvel simulado ou através da separação química dos estereoi-sômeros através do emprego de agentes de resolução opticamente ativos.
Como aqui usado a não ser que de outra maneira indicada, otermo "estereoisômero" significa um estereoisômero de um composto que ésubstancialmente livre de outros estereoisômeros do mesmo composto. Porexemplo, um composto estereomericamente puro tendo um centro de quiralserá substancialmente livre do enantiômero oposto do composto. Um com-posto estereomericamente puro tendo dois centros de quiral será substanci-almente livre de outros diastereômeros do composto. Um composto estere-omericamente puro típico compreende mais do que cerca de 80 % em pesode um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 20 % em pesode outros estereoisômeros do composto, por exemplo, maior do que cercade 90 % em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cercade 10 % em peso de outros estereoisômeros do composto, o mesmo oumaior do que cerca de 95 % em peso de um estereoisômero do composto emenos do que cerca de 5 % em peso dos outros estereoisômeros do com-posto, ou maior do que cerca de 97 % em peso de um estereoisômero docomposto e menos do que cerca de 3 % em peso dos outros estereoisôme-ros do composto.
Deve ser observado que se existe uma discrepância entre umaestrutura descrita e um nome dado a esta estrutura, a estrutura descrita go-verna. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou uma parte deuma estrutura não for indicada com, por exemplo, linhas em negrito ou trace-jadas, a estrutura ou parte da estrutura deve ser interpretada como abran-gente de todos os seus estereoisômeros.
Um derivado de benzamida pode estar na forma de um sal far-maceuticamente aceitável. Dependendo da sua estrutura, a frase "sal farma-ceuticamente aceitável", como aqui usada, refere-se a um sal de ácido oubase orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável de um derivado debenzamida. Os sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem,por exemplo, sais de metal alcalino, sais alcalino-terrosos, sais de amônio,sais solúveis em água e insolúveis em água, tais como os sais de acetato,ansonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-dissulfonato)1 benzenossulfonato, ben-zonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, brometo, butirato, cálcio,edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, citrato, clavulãriato, diclori-dreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato,glutamato, glicolilarsanilato, hexafIuorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina,bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, Iactobiona-to, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato,metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina amônio,3-hidróxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidróxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poliga-lacturonato, propionato, p-toluenossulfonato, salicilato, estearato, subaceta-to, succinato, sulfato, sulfossaliculato, suramato, tanato, tartarato, teoclato,tosilato, trietiodeto e valerato. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitá-vel pode ter mais do que um átomo carregado em sua estrutura. Neste e-xemplo o sal farmaceuticamente aceitável pode ter múltiplos contra-íons. Emconseqüência, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais á-tomos carregados e/ou um ou mais contra-íons.
Como aqui usado, o termo "forma isolada e purificada" significaque quando isolada (por exemplo, de outros componentes de uma misturade reação química orgânica sintética), o isolado contém pelo menos 30 %,pelo menos 35 %, pelo menos 40 %, pelo menos 45 %, pelo menos 50 %,pelo menos 55 %, pelo menos 60 %, pelo menos 65 %, pelo menos 70 %,pelo menos 75 %, pelo menos 80 %, pelo menos 85 %, pelo menos 90 %,pelo menos 95 % ou pelo menos 98 % de um derivado de benzamida empeso do isolado. Em uma modalidade, o isolado contém pelo menos 95 % deum derivado de benzamida em peso do isolado.
Como aqui usado, o termo "pró-fármaco" significa um derivadode um composto que pode hidrolisar, oxidar, ou de outra maneira reagir sobcondições biológicas (in vitro ou in vivo) para fornecer um composto ativo,particularmente um derivado de benzamida. Exemplos de pró-fármacos in-cluem, mas não são limitadas a eles, derivados e metabólitos de um deriva-do de benzamida que incluem grupos bio-hidrolisáveis tais como amidas bio-hidrolisáveis, ésteres bio-hidrolisáveis, carbamatos bio-hidrolisáveis, carbo-natos bio-hidrolisáveis, ureídos bio-hidrolisáveis, e análogos de fosfato bio-hidrolisáveis (por exemplo, monofosfato, difosfato ou trifosfato). Por exem-plo, os pró-fármacos d compostos com grupos funcionais de carboxila são osésteres alquílicos inferiores do ácido carboxílico. Os ésteres de carboxilatosão convenientemente formados pela esterifiação de qualquer um dos com-ponentes de ácido carboxílico presentes na molécula. Os pró-fármacos po-dem tipicamente ser preparados usando os métodos bem conhecidos, taiscomo aqueles descritos em Burger's Medicinal Chemistry and Drug Disco-very 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) e Design and Applicationof Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
Como aqui usado, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento"refere-sem à erradicação ou melhora de uma doença ou sintomas associa-dos com uma doença. Em certas modalidades, tais termos refere-sem à mi-nimização da extensão ou piora da doença resultante da administração deum ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos a um paciente com um taldoença.
Como aqui usado, os termos "prevenir", "prevenindo" e "preven-ção" refere-sem à prevenção do início, recorrência ou extensão da doençaem um paciente resultante da administração de um agente profilático ou te-rapêutico.
O termo "quantidade eficaz" como aqui usado refere-se a umaquantidade de um derivado de benzamida ou outro ingrediente ativo suficien-te para fornecer um benefício terapêutico ou profilático no tratamento ouprevenção de uma doença ou retardar ou minimizar os sintoma associadoscom uma doença. Além disso, uma quantidade terapeuticamente eficaz comrespeito a um derivado de benzamida significa que a quantidade do agenteterapêutico isoladamente, ou em combinação com outras terapias, forneceum benefício terapêutico no tratamento ou prevenção de uma doença. Usa-do em conexão com um derivado de benzamida, o termo pode abrangeruma quantidade que melhora a terapia global, reduz ou evita os sintomas oucausas da doença, ou intensifica a eficácia terapêutica ou sinergia com umoutro agente terapêutico.
Como aqui usado, "síndrome X" refere-se a uma coleção de a-normalidades incluindo a hiperinsulinemia, obesidade, níveis elevados detriglicerídeos, ácido úrico, fibrinogênio, partículas de LDL densas pequenas einibidor do ativador de plasminogênio 1 (PAI-1), e níveis diminuídos de co-lesterol HDL. A síndrome X ainda significa incluir a síndrome metabólica.
Os termos "modular", "modulação" e similares refere-sem à ca-pacidade de um composto em aumentar ou diminuir a função, ou atividadede, por exemplo, 11(3-HSD1. A "modulação", como aqui usada em suas vá-rias formas, é planejada para abranger a inibição, antagonismo, antagonis-mo parcial, ativação, agonismo e/ou agonismo parcial da atividade associa-da com 11P-HSD1. Os inibidores de 11P-HSD1 são compostos que, por e-xemplo, se ligam para, parcial ou totalmente, bloquear o estímulo, diminuir,prevenir, retardar a ativação, inativar, dessensibilizar, ou infra-regular atransdução de sinal. Os ativadores de 11 (3-HSD1 são compostos que, porexemplo, se ligam para estimular, aumentar, abrir, ativar, facilitar, intensificara ativação, sensibilizar ou supra-regular a transdução de sinal. A capacidadede um composto em modular a 11P-HSD1 pode ser demonstrada em umensaio enzimático ou um ensaio com base na célula. Por exemplo, a inibiçãode 11p-HSD1 pode diminuir os níveis de cortisol em um paciente e/ou au-mentar os níveis de cortisona em um paciente mediante o bloqueio da con-versão de cortisona em cortisol. Alternativamente, a inibição de 11P-HSD2pode aumentar os níveis de cortisol em um paciente e/ou diminuir os níveisde cortisona em um paciente mediante o bloqueio da conversão de cortisolem cortisona.
Um "paciente" inclui um animal (por exemplo, vaca, cavalo, ove-lha, porco, galinha, peru, codorna, gato, cachorro, camundongo, rato, coelhoou porquinho-da-índia), em uma modalidade um mamífero tal como um nãoprimata e um primata (macaco e ser humano), e em uma outra modalidadeum ser humano. Em uma modalidade, um paciente é um ser humano. Nasmodalidades específicas, o paciente é um ser humano, bebê, criança, ado-lescente ou adulto.O termo "HSD" como aqui usado refere-se às enzimas hidroxies-teróide desidrogenase em geral, incluindo, mas não limitados a elas, 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenases (ΙΙβ-HSDs), 17-beta-hidroxiesteróidedesidrogenases (17p-HSDs), 20-alfa-hidroxiesteróide desidrogenases (20a-HSDs), 3-alfa-hidroxiesteróide desidrogenases (3a-HSDs), e todas as iso-formas destas.
O termo Ίΐβ-HSDI" como aqui usado, refere-se à enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1, sua variante ou isoforma. As va-riantes de 11 β-HSDI incluem proteínas substancialmente homólogas à 11 β-HSD1 nativa, isto é, proteínas tendo uma ou mais anulações, inserções ousubstituições de aminoácido de ocorrência natural ou não natural (por exem-plo, derivados, homólogos e fragmentos de Ιΐβ-HSDI). A seqüência de a-minoácido de uma variante de Ιΐβ-HSDI é, por exemplo, pelo menos cercade 80 % idêntica à uma Ιΐβ-HSDI nativa, ou pelo menos cerca de 90 % i-dêntica, ou pelo menos cerca de 95 % idêntica.
O termo "11β-Η302" como aqui usado, refere-se à enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 2, sua variante ou isoforma. As va-riantes de 1^-HSD2 incluem as proteínas substancialmente homólogas à11β-Η802 nativa, isto é, proteínas tendo uma ou mais anulações, inserçõesou substituições de aminoácido de ocorrência natural ou não natural (porexemplo, derivados, homólogos e fragmentos de 11β-Η302). A seqüênciade aminoácido de uma variante de 11β-Η802 é, por exemplo, pelo menoscerca de 80 % idêntica a um 11 β-Η8ϋ2 nativo, ou pelo menos cerca de 90% idêntica, ou pelo menos cerca de 95 % idêntica, (ver Bart et al., J. Med.Chem., 2002, 45:3813-3815).
O termo "17β-Η303" como aqui usado, refere-se à enzima 17-beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 3, sua variante ou isoforma. As va-riantes de 17β-Η803 incluem proteínas substancialmente homólogas à 17β-HSD3 nativa, isto é, proteínas tendo uma ou mais anulações, inserções ousubstituições de ocorrência natural ou não natural (por exemplo, derivados,homólogos e fragmentos de 17β-Η8ϋ3). A seqüência de aminoácido de umavariante de 17β-Ηδ03 é, por exemplo, pelo menos cerca de 80 % idêntica auma 17p-HSD3 nativa, ou pelo menos cerca de 90 % idêntica, ou pelo me-nos cerca de 95 % idêntica.
Como aqui usado, o termo "condição ou distúrbio responsivo aHSD" e termos e frases relacionadas refere-sem a uma condição ou distúr-bio que responde favoravelmente à modulação de uma enzima hidroxieste-róide desidrogenase (HSD). As respostas favoráveis à modulação de HSDincluem alívio ou anulação da doença e/ou seus sintomas concomitantes,inibição da doença, isto é, interrupção ou redução do desenvolvimento dadoença, ou seus sintomas clínicos, e regressão da doença ou seus sintomasclínicos. Uma condição ou doença responsiva à HSD pode ser completa ouparcialmente responsiva à modulação de HSD. Uma condição ou distúrbioresponsiva à HSD pode ser associada com a inapropriada, por exemplo,menos do que ou maior do que a normal, atividade da HSD e pelo menosparcialmente responsiva ou afetada pela modulação de HSD (por exemplo,um inibidor de HSD resulta em alguma melhora no bem estar do pacienteem pelo menos alguns pacientes). A atividade funcional de HSD inapropria-da pode elevar o resultado da expressão de HSD nas células que normal-mente não expressam a HSD, expressão de HSD diminuída ou expressãode HSD aumentada. Uma condição ou distúrbio responsiva à HSD pode in-cluir a condição ou o distúrbio mediado por qualquer HSD ou sua isoforma.
Como aqui usado, o termo "condição ou distúrbio responsivo àΙΐβ-HSDI" e termos e frases relacionados refere-sem à uma condição oudistúrbio que responde favoravelmente à modulação da atividade de 11β-HSD1. As respostas favoráveis à modulação de 11β-HSDI incluem alívio ouanulação da doença e/ou seus sintomas concomitantes, inibição da doença,isto é, interrupção ou redução do desenvolvimento da doença, ou seus sin-tomas clínicos, e regressão da doença ou seus sintomas clínicos. Uma con-dição ou doença responsiva à 11β-HSDI pode ser completa ou parcialmenteresponsiva à modulação de Ιΐβ-HSDI. Uma condição ou distúrbio responsi-va à Ιΐβ-HSDI pode ser associada com a inapropriada, por exemplo, me-nos do que ou maior do que o normal, atividade de Ιΐβ-HSDI e pelo menosparcialmente responsiva ou afetada pela modulação de Ιΐβ-HSDI (por e-xemplo, um inibidor de Ιΐβ-HSDI resulta em alguma melhora no bem estardo paciente em pelo menos alguns pacientes). A atividade funcional de 11 β-HSD1 inapropriada pode aparecer como o resultado da expressão de 11β-HSD1 nas células que normalmente não expressam a 1 "Ιβ-HSDI, expressãode 11 β-HSDI diminuída ou expressão de 11β-HSDI aumentada. Uma con-dição ou distúrbio responsiva à 11β-HSDI pode incluir uma condição ou dis-túrbio mediada por 11 β-HSDI.
Como aqui usado, o termo "condição ou distúrbio responsivo à11 β-Ηδ02" e termos e frases relacionados refere-sem a uma condição oudistúrbio que responde favoravelmente à modulação da atividade de 11β-HSD2. As respostas favoráveis à modulação de 11β-Ηδϋ2 incluem alívio ouanulação da doença e/ou seus sintomas concomitantes, inibição da doença,isto é, interrupção ou redução do desenvolvimento da doença, ou seus sin-tomas clínicos, e regressão da doença ou seus sintomas clínicos. Uma con-dição ou doença responsiva à 11 β-Ηδϋ2 pode ser completa ou parcialmenteresponsiva à modulação de 11β-Ηδ02. Uma condição ou distúrbio responsi-va à 11β-Ηδϋ2 pode ser associada com a inapropriada, por exemplo, me-nos do que ou maior do que o normal, atividade de 11β-Ηδ02 e pelo menosparcialmente responsiva ou afetada pela modulação de 11 β-Ηδ02 (por e-xemplo, um inibidor de 11β-Ηδ02 resulta em alguma melhora no bem estardo paciente em pelo menos alguns pacientes).
Como aqui usado, o termo "condição ou distúrbio responsivo à17β-Η803" e termos e frases relacionados refere-sem a uma condição oudistúrbio que responde favoravelmente à modulação da atividade de 17β-HSD3. As respostas favoráveis à modulação de 17β-Ηδϋ3 incluem alívio ouanulação da doença e/ou seus sintomas concomitantes, inibição da doença,isto é, interrupção ou redução do desenvolvimento da doença, ou seus sin-tomas clínicos, e regressão da doença ou seus sintomas clínicos. Uma con-dição ou doença responsiva à 17β-Ηδϋ3 pode ser completa ou parcialmenteresponsiva à modulação de 17β-Ηδ03. Uma condição ou distúrbio responsi-va à 17β-Ηδ03 pode ser associada com a inapropriada, por exemplo, me-nos do que ou maior do que o normal, atividade de 17β-Ηδ03 e pelo menosparcialmente responsiva ou afetada pela modulação de 17P-HSD3 (por e-xemplo, um inibidor de 17p-HSD3 resulta em alguma melhora no bem estardo paciente em pelo menos alguns pacientes). A atividade funcional de 17β-HSD3 inapropriada pode aparecer como o resultado da expressão de 17β-HSD3 nas células que normalmente não expressam a 17P-HSD3, expressãode 17p-HSD3 diminuída ou expressão de 173-HSD3 aumentada. Uma con-dição ou distúrbio responsiva à 17p-HSD3 pode incluir uma condição ou dis-túrbio mediada por 17p-HSD3.
Como aqui usado, o termo "condição ou distúrbio mediado porHSD" e termos e frases relacionadas refere-sem a uma condição ou distúr-bio caracterizado por atividade inapropriada, por exemplo, menos do que oumaior do que o normal, de uma hidroxiesteróide desidrogenase (HSD). Umacondição ou distúrbio mediado por HSD pode ser completa ou parcialmentecaracterizado por atividade inapropriada de HSD. No entanto, uma condiçãoou distúrbio mediado por HSD é aquele em que a modulação de uma HSDresulta em algum efeito sobre a condição ou doença subjacente (por exem-plo, um inibidor de HSD resulta em alguma melhora no bem estar do pacien-te em pelo menos alguns pacientes).
Como aqui usado, o termo "condição ou distúrbio mediado por11p-HSD1" e termos e frases relacionadas refere-sem a uma condição oudistúrbio caracterizado por atividade de Ιΐβ-HSDI inapropriada, por exem-plo, menos do que ou maior do que o normal. Uma condição ou distúrbiomediado por 11p-HSD1 pode ser completa ou parcialmente caracterizadopor atividade inapropriada de 11p-HSD1. No entanto, uma condição ou dis-túrbio mediado por Ιΐβ-HSDI é aquele em que a modulação de uma 11 β-HSD1 resulta em algum efeito sobre a condição ou doença subjacente (porexemplo, um inibidor de 11β-HSDI resulta em alguma melhora no bem estardo paciente em pelo menos alguns pacientes).
Como aqui usado, o termo "condição ou distúrbio mediado por11 p-HSD2" e termos e frases relacionadas refere-sem a uma condição oudistúrbio caracterizado por atividade de 11p-HSD2 inapropriada, por exem-plo, menos do que ou maior do que o normal. Uma condição ou distúrbiomediado por 11 p-HSD2 pode ser completa ou parcialmente caracterizadopor atividade inapropriada de 11 p-HSD2. No entanto, uma condição ou dis-túrbio mediado por 1ip-HSD2 é aquele em que a modulação de uma 11 β-HSD2 resulta em algum efeito sobre a condição ou doença subjacente (porexemplo, um inibidor de 1 ip-HSD2 resulta em alguma melhora no bem estardo paciente em pelo menos alguns pacientes).
Como aqui usado, o termo "condição ou distúrbio mediado por17p-HSD3" e termos e frases relacionadas refere-sem à uma condição oudistúrbio caracterizado por atividade de 17P-HSD3 inapropriada, por exem-pio, menos do que ou maior do que o normal. Uma condição ou distúrbiomediado por 17p-HSD3 pode ser completa ou parcialmente caracterizadopor atividade inapropriada de 17p-HSD3. No entanto, uma condição ou dis-túrbio mediado por 17p-HSD3 é aquele em que a modulação de uma 17β-HSD3 resulta em algum efeito sobre a condição ou doença subjacente (porexemplo, um inibidor de 17p-HSD3 resulta em alguma melhora no bem estardo paciente em pelo menos alguns pacientes).
As seguintes abreviações são aqui usadas e possuem as defini-ções indicadas: DMEM é Dulbecco's Modified Eagle Médium; Et3N é trietila-mina; EtOAc é acetato de etila; MeOH é metanol; MS é espectrometria demassa; RMN é ressonância magnética nuclear; PBS é salina tamponada porfosfato; SPA é ensaio de proximidade por cintilação; THF é tetraidrofurano; eTMS é trimetilsilila.
Compostos da Invenção
A presente invenção fornece compostos da Fórmula (I) e (II) as-sim como seus sais, solvatos, estereoisômeros ou pró-fármacos farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos, ou suas mistura coletivamente referidosEm uma modalidade, R5 é (Ci-C8) alquila, em particular, (CrC3)alquila. Em algumas modalidades, R5 é selecionado de metila, etila e isopro-pila.
Em uma outra modalidade, R5 é (C3-C8) cicloalquila, em particu-lar, R5 é ciclopropila ou cicloexila.
Em uma outra modalidade, R6 é uma arila, em particular, fenila.
Em algumas modalidades, em que R6 é arila opcionalmente substituída comum a quatro substituintes. Em algumas modalidades, R6 é selecionado defenila substituída por dicloro, 2-cloro-5-ciano-fenila, 2-cloro-fenila e 2-cloro-5-trifluorometil-fenila.
Em uma outra modalidade, R6 é aril (CrC6) alquila, em particu-lar, R6 é benzila.
Em uma outra modalidade, R6 é cicloalquila, em particular, R6 éciclopropila ou cicloexila.
Em uma outra modalidade, R5Ou R6 é selecionado de -CH2-CF3,-CH2-CHF2 e -CH2-CH2F.
Em uma modalidade, R5 e R6 são cada um membros indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em (CrC8) alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8) alquinila, (CrC8) haloalquila, (C2-C8) hidroxialquila, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8) heterocicloalquila, (C3-C8) cicloalquil (CrC6) alquila, (C3-C8) cicloalquil (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) heterocicloalquil (CrC6) alquila, arila,heteroaril (CrC6) alquila, aril (C1-C6) alquila; ou R5 e R6, juntamente com onitrogênio a qual eles são ligados podem combinar para formar um heteroci-cloalquila do anel de cinco a oito membros.
Em uma modalidade, R7 é -OH, R8 é (C1-C3) alquila, e R9 é (C1-C3) haloalquila, e R11 é selecionado do grupo consistindo em (C3-C6) cicloal-quila, em particular ciclopropila, (C1-C3) haloalquila, e (C1-C3) alquila.
Em uma outra modalidade, R12 é aril (C1-C6) alquila, em particu-lar R12 é benzila. Em mais uma outra modalidade, R12 é (C3-C8) alquila, emparticular, cicloexila monossubstituída na posição 4. Em algumas modalida-des, o substituinte da posição 4 na cicloexila é arila ou heteroarila.
Em ainda uma outra modalidade, R11 e R12 juntamente com onitrogênio a qual eles são ligados formam uma heterocicloalquila do anel decinco a oito membros.
Em uma outra modalidade, o componente R7-R9 é:
<formula>formula see original document page 34</formula>
Em uma outra modalidade, o componente R7-R9 é:
<formula>formula see original document page 34</formula>
Os derivados de benzamida podem ter centros assimétricos eportanto existir em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas.Esta invenção refere-se ao uso de todos os isômeros e estereoisômeros óti-cos dos derivados de benzamida, e misturas dos mesmos, e às todas com-posições farmacêuticas e métodos de tratamento que podem empregá-losou contê-los.
Deve ser observado que os racematos, misturas racêmicas eestereoisômeros, particularmente misturas diastereoméricas ou compostos eenantiômeros diastereomericamente puros ou compostos enantiomerica-mente puros dos acima, são todos incluídos.
Exemplos específicos de compostos da Fórmula (I) são forneci-dos abaixo:<formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula>
Os exemplos específicos de compostos da Fórmula (II) são for-necidos abaixo:<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula><formula>formula see original document page 48</formula><formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula><formula>formula see original document page 52</formula><formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula><formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula>
A presente invenção também fornece composições compreen-dendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de benza-mida da Fórmula (I) e um veículo, veículo, diluente ou excipiente farmaceuti-camente aceitável.
A invenção ainda fornece derivados de benzamidas da Fórmula(I) ou (II) que estão na forma isolada e purificada.
A invenção fornece métodos para o tratamento de diabetes quecompreende a administração a um paciente com sua necessidade de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de benzamida da Fór-mula (I) ou (II).
A invenção também fornece métodos para o tratamento de obe-sidade que compreende a administração a um paciente com sua necessida-de de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de benzami-da da Fórmula (I) ou (II).
A invenção ainda fornece métodos para o tratamento de umacondição ou distúrbio mediado por HSD que compreende a administração aum paciente com sua necessidade de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).A invenção ainda fornece métodos para o tratamento de umcondição ou distúrbio mediado por Ιΐβ-HSDI que compreende a adminis-tração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
A invenção ainda fornece métodos para o tratamento de umacondição ou distúrbio mediado por 1ip-HSD2 que compreende a adminis-tração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
A invenção ainda fornece métodos para o tratamento de umacondição ou distúrbio mediado por 17P-HSD3 que compreende a adminis-tração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
A invenção ainda fornece métodos para o tratamento de umacondição ou distúrbios responsivo à HSD que compreende a administração aum paciente com sua necessidade de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
A invenção ainda fornece métodos para o tratamento de umacondição ou distúrbios responsivo à Ιΐβ-HSDI que compreende a adminis-tração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
A invenção ainda fornece métodos para o tratamento de umacondição ou distúrbios responsivo à 1ip-HSD2 que compreende a adminis-tração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
A invenção ainda fornece métodos para o tratamento de umacondição ou distúrbios responsivo à 17P-HSD3 que compreende a adminis-tração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um derivado de benzamida da Fórmula (I) ou (II).
Por exemplo, e em uma outra modalidade, a invenção refere-seà fabricação de um medicamento compreendendo um composto e acordocom qualquer uma das modalidades acima.
Outra modalidade da invenção refere-se a um método de fabri-cação de um medicamento para o tratamento de diabetes, síndrome X, obe-sidade, doença do ovário policístico, um distúrbio de alimentação, craniofa-ringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, hiperlipidemia,dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, níveis baixos de HDL,níveis elevados de HDL, hiperglicemia, resistência à insulina, hiperinsuline-mia, síndrome de Cushing, hipertensão, aterosclerose, restenose vascular,retinopatia, nefropatia, doença neurodegenerativa, neuropatia, enfraqueci-mento muscular, distúrbios cognitivos, demência, depressão, psoríase, glau-coma, osteoporose, uma infecção viral, um distúrbio inflamatório ou um dis-túrbio imune, o método compreendendo a combinação de um composto deacordo com qualquer uma das modalidades acima com um veículo farma-cêutico para formar o medicamento.
Uma outra modalidade da invenção refere-se a um método defabricação de um medicamento para o tratamento de diabetes ou obesidade,o método compreendendo a combinação de um composto de acordo comqualquer uma das modalidades acima com um veículo farmacêutico paraformar o medicamento.
Uma outra modalidade da invenção refere-se a um método defabricação de um medicamento para o tratamento de diabetes melito depen-dente de insulina, o método compreendendo a combinação de um compostode acordo com qualquer uma das modalidades acima com um veículo far-macêutico para formar o medicamento.
Uma outra modalidade da invenção refere-se a um método defabricação de um medicamento para o tratamento de diabetes melito nãodependente de insulina, o método compreendendo a combinação de umcomposto de acordo com qualquer uma das modalidades acima com umveículo farmacêutico para formar o medicamento.
Uma outra modalidade da invenção refere-se a um método defabricação de um medicamento para o tratamento de resistência a insulina, ométodo compreendendo a combinação de um composto de acordo comqualquer uma das modalidades acima com um veículo farmacêutico paraformar o medicamento.Uma outra modalidade da invenção refere-se a um método defabricação de um medicamento para a modulação de produção de cortisol, ométodo compreendendo a combinação de um composto de acordo comqualquer uma das modalidades acima com um veículo farmacêutico paraformar o medicamento.
Uma outra modalidade da invenção refere-se a um método defabricação de um medicamento para a modulação da produção de glicosehepática, o método compreendendo a combinação de um composto de a-cordo com qualquer uma das modalidades acima com um veículo farmacêu-tico para formar o medicamento.
Uma outra modalidade da invenção refere-se a um método defabricação de um medicamento para a modulação da produção de glicosehepática, o método compreendendo a combinação de um composto de a-cordo com qualquer uma das modalidades acima com um veículo farmacêu-tico para formar o medicamento.
Uma outra modalidade da invenção refere-se a um método defabricação de um medicamento para a modulação da função hipotalâmica, ométodo compreendendo a combinação de um composto de acordo comqualquer uma das modalidades acima com um veículo farmacêutico paraformar o medicamento.
Uma outra modalidade da invenção refere-se a um método defabricação de um medicamento for a inibição de uma hidroxiesteróide desi-drogenase, o método compreendendo a combinação de um composto deacordo com qualquer uma das modalidades acima com um veículo farma-cêutico para formar o medicamento.
Uma outra modalidade da invenção refere-se a um método defabricação de um medicamento para a inibição de Ιΐβ-HSDI, 1ip-HSD2 ou17P-HSD3, o método compreendendo a combinação de um composto deacordo com qualquer uma das modalidades acima com um veículo farma-cêutico para formar o medicamento.
Uma outra modalidade da invenção refere-se a um método defabricação de um medicamento para a modulação da função de uma hidro-xiesteróide desidrogenase, o método compreendendo a combinação de umcomposto de acordo com qualquer uma das modalidades acima com umveículo farmacêutico para formar o medicamento.
Uma outra modalidade da invenção refere-se a um método defabricação de um medicamento para a modulação da função de 1 "Ιβ-HSDI,113-HSD2 ou 17P-HSD3, o método compreendendo a combinação de umcomposto de acordo com qualquer uma das modalidades acima com umveículo farmacêutico para formar o medicamento.
Uma outra modalidade da invenção é o uso de um composto deacordo com qualquer uma das modalidades acima em um método de fabri-cação de um medicamento para o tratamento de diabetes, síndrome X, obe-sidade, doença do ovário policístico, um distúrbio de alimentação, craniofa-ringioma, síndrome de Prader-Willi1 síndrome de Frohlich, hiperlipidemia,dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, níveis baixos de HDL,níveis elevados de HDL, hiperglicemia, resistência a insulina, hiperinsuline-mia, síndrome de Cushing, hipertensão, aterosclerose, restenose vascular,retinopatia, nefropatia, doença neurodegenerativa, neuropatia, enfraqueci-mento muscular, distúrbios cognitivos, demência, depressão, psoríase, glau-coma, osteoporose, uma infecção viral, um distúrbio inflamatório ou um dis-túrbio imune.
Uma outra modalidade da invenção é o uso de um composto deacordo com qualquer uma das modalidades acima em um método de fabri-cação de um medicamento para o tratamento de diabetes ou obesidade.
Uma outra modalidade da invenção é o uso de um composto deacordo com qualquer uma das modalidades acima em um método de fabri-cação de um medicamento para a modulação da função de uma hidroxieste-róide desidrogenase.
Uma outra modalidade da invenção é o uso de um composto deacordo com qualquer uma das modalidades acima em um método de fabri-cação de um medicamento para a modulação da função de 11β-HSDI, 11β-HSD2 ou 17β-Η8ϋ3.
Uma outra modalidade da invenção é o uso de um composto deacordo com qualquer uma das modalidades acima em um método de fabri-cação de um medicamento para a inibição de uma hidroxiesteróide desidro-genase.
Uma outra modalidade da invenção é o uso de um composto deacordo com qualquer uma das modalidades acima em um método de fabri-cação de um medicamento para a inibição de Ιΐβ-HSDI, 1ip-HSD2 ou 17β-HSD3.
Preparação dos derivados de benzamida das Fórmulas I e Il
Aqueles versados na técnica reconhecerão que existe uma vari-edade de métodos disponíveis para sintetizar as moléculas representadasnas reivindicações. Em geral, os métodos úteis para a sintetização dos com-postos representados nas reivindicações consistem em três partes, que po-dem ser executadas em qualquer ordem: formação de uma ligação de ami-da, instalação de um grupo de -CR1R2R3, e instalação ou modificação degrupos funcionais anexados ao grupo de -NR5R6 e ao anel de arila substitu-ído por R4. A desconexão retrossintética dos compostos da invenção emfragmentos a-c úteis para a construção dos compostos, é mostrada abaixo:
<formula>formula see original document page 62</formula>
Vários métodos para a preparação dos compostos reivindicadossão ilustrados abaixo (eq. 1-3). Uma equação demonstra um método de for-mar a ligação de amida. No caso da eq. 1, X pode ser selecionado de umgrupo apropriado tal como OH, Cl e F, ou de qualquer grupo capaz de ativarum grupo de carbonila para deslocamento por uma amina (por exemplo,OSu, imidazol, etc.).
<formula>formula see original document page 62</formula>
O acoplamento referido na eq. 1 pode ser assistido pelo uso debases orgânicas ou inorgânicas, agentes de ativação tais como HBTU, etambém por catalisadores, em particular por aqueles catalisadores conheci-dos na técnica que auxiliam na formação de ligações de amida, tais comoDMAP, HOBT, etc. Os pares de acoplamento adequados incluem um ácidocarboxílico e uma amina, um cloreto de acila e uma amina, um fluoreto deacila e uma amina, COOSu e uma amina e assim por diante. Aqueles versa-dos na técnica reconhecerão que existem outras possíveis combinações quetambém resultarão no produto desejado.
A instalação do grupo de -CR1R2R3 pode ocorrer antes ou apósa reação de acoplamento central, e o grupo pode ser ainda modificado emvárias vezes durante a preparação das moléculas reivindicadas. A equação2 demonstra um método, em que o grupo de -CR1R2R3 pode ser instaladona forma de uma cetona antes da reação de acoplamento central, seguidopor outra modificação para obter os compostos da invenção. Seguinte aoacoplamento central, adição de nucleófilo ("Nu") tal como CF3" ou CH3" atra-vés da adição de, por exemplo, CF3TMS, MeLi, MeMgBr ou reagente similarcompleta a instalação do grupo de -CR1R2R3. Isto pode ser seguido por ou-tra modificação dos substituintes para completar a preparação.
<formula>formula see original document page 63</formula>
Alternativamente, o grupo de -CR1R2R3 pode ser instaldo se-guinte ao acoplamento central através da acilação Friedel-Crafts, como mos-trado na eq. 3. Aqueles versados na técnica entenderão que isto pode ounão pode ser vantajoso dependendo do modelo de substituinte. Outra modi-ficação como nas eqs. 1 e 2 fornece os compostos da invenção.A introdução de um componente de trifluorometil carbinol podeser obtida através de uma variedade de métodos, alguns dos quais são e-xemplificados nas eqs. 4-6. Pode-se introduzir o grupo de CF3 mediante aadição a uma cetona utilizando CF3TMS e TBAF, ou a base de amônio qua-ternário de TBAF pode ser substituída com uma base quaternária de quiral,tal como na eq. 4, para preferencialmente produzir um enantiômero em ex-cesso (para um exemplo ver Caron et al. (2003) Synthesis 1693-1698). Umoutro método útil é a adição de quiral de um nucleófilo tal como MeLi ouMeMgBr mediada através de um aditivo de amina ou aminoálcool (eq. 5) auma trifluorometilcetona (para um exemplo ver Thompson et al. (1995) Te-trahedron Lett. 49:8937-8940). Mais um outro método útil é a alquilação Fri-edel-Crafts (eq. 6), que pode ser realizada em uma maneira para fornecer osprodutos opticamente ativos através do uso de catalisadores de quiral taiscomo catalisadores de titânio derivados de binaftol (Ishii et al. (2000) J. Org.Chem. 65:1597-1599), e catalisadores de cobre quiral (Zhuang et al. (2001)J. Org. Chem. 66:1009-1013). A diidroxilação assimétrica de trifluorometilestireno pode ser um método altamente seletivo para sintetizar este tipo decarbinol quiral. A diidroxilação menos ácida é bem estabelecida e geralmen-te muito enantiosseletiva. Como mostrado o diol é transferido para o sulfatocíclico correspondente. O sulfato pode depois ser reduzido, a subseqüentehidrólise fornece o carbinol desejado (eq. 7). Uma pessoa versada na técni-ca compreenderá que uma variedade de métodos é disponível para estatransformação. Para a preparação mais eficiente de qualquer composto par-ticular nas reivindicações, uma pessoa versada na técnica reconhecerá quea regulação de tempo da introdução do grupo -CR1R2R3 pode variar, e podeser a primeira, a última ou a intermediária transformação na preparação deum dado composto.<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma variedade dos métodos descritos acima foi usada para pre-parar os compostos da invenção, alguns dos quais são exemplificados nosexemplos.
Composições Farmacêuticas
As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitáriasisoladas compreendendo um derivado de benzamida, ou um estereoisôme-ro, pró-fármaco, sal, solvato, hidrato ou clatrato farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, são também incluídos pela invenção. As formas de dosagemindividuais da invenção podem ser adequadas para a administração oral,mucosal (incluindo sublingual, bucal, retal, nasal ou vaginal), parenteral (in-cluindo subcutânea, intramuscular, injeção bolo, intra-arterial ou intraveno-sa), transdérmica ou tópica.
As formas de dosagem unitárias isoladas da invenção são ade-quadas para a administração oral, mucosal (por exemplo, nasal, sublingual,vaginal, bucal ou retal), parenteral (por exemplo, subcutânea, intravenosa,injeção bolo, intramuscular ou intra-arterial) ou transdérmica a um paciente.Exemplos de formas de dosagem incluem, mas não são limitadas a eles:comprimidos; caplets; cápsulas, tais como cápsulas de gelatina elástica ma-cia; cachets; trociscos; losangos; dispersões, supositórios; ungüentos; cata-plasmas; pastas; pós; curativos; cremes; emplastros; soluções; remendos;aerossóis (por exemplo, pulverizadores ou inaladores nasais); géis; formasde dosagem líquidas adequadas para a administração oral ou mucosal a umpaciente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosasou não-aquosas, emulsões de óleo em água, ou uma emulsão líquida deágua em óleo), soluções e elixires; formas de dosagem líquidas adequadaspara a administração parenteral a um paciente; e sólidos estéreis (por e-xemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que podem se reconstituídos parafornecer formas líquidas de dosagem adequadas para a administração pa-renteral a um paciente.
A composição, forma e tipo de formas de dosagem da invençãotipicamente variarão dependendo do seu uso. Por exemplo, uma forma dedosagem usada no tratamento agudo de inflamação ou uma doença relacio-nada pode conter grandes quantidades de um ou mais ingredientes ativos doque compreende uma forma de dosagem usada no tratamento crônico damesma doença. Similarmente, uma forma de dosagem parenteral pode con-ter quantidades menores de um ou mais ingredientes ativos do que compre-ende uma forma de dosagem oral usada para tratar a mesma doença o dis-túrbio. Estas e outras vias em que as formas de dosagem específicas incluí-das por esta invenção variarão uma da outra serão facilmente evidentes pa-ra aqueles versados na técnica. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceu-tical Sciences, 18t ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
As composições farmacêuticas típicas e formas de dosagemcompreendem um ou mais veículos, excipientes ou diluentes. Os excipientesadequados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica de farmá-cia, e exemplos não Iimitativos de excipientes adequados são aqui forneci-dos. Se um excipiente particular for adequado para a incorporação em umacomposição farmacêutica ou forma de dosagem, depende de uma variedadede fatores bem conhecidos na técnica incluindo, mas não limitado a ele, omeio em que a forma de dosagem será administrada a um paciente. Por e-xemplo, as formas de dosagem orais tais como comprimidos podem conterexcipientes não adequados para uso em formas de dosagem parenterais. Aconveniência de um excipiente particular pode também depender dos ingre-dientes ativos específicos na forma de dosagem.
Esta invenção ainda abrange as composições farmacêuticas eformas de dosagem anídricas (por exemplo, < 1 % água) compreendendo osingredientes ativos, visto que a água pode facilitar a degradação de algunscompostos. Por exemplo, a adição de água (por exemplo, 5 %) é amplamen-te aceito nas técnicas farmacêuticas como um meio de simular a armazena-gem a longo prazo de modo a determinar as características tais como prazode validade ou a estabilidade das formulações durante um tempo. Ver, porexemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2d. Ed.,Mareei Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. Na verdade, a água e o calor ace-leram a decomposição de alguns compostos. Desta maneira, o efeito da á-gua em uma formulação pode ser da maior importância visto que a umidadeé comumente encontrada durante a fabricação, manipulação, embalagem,armazenagem, expedição e uso das formulações.
As composições farmacêuticas e formas de dosagem anídricasda invenção podem ser preparadas usando anidro ou ingredientes contendobaixo teor de umidade e condições de baixo teor de umidade. As composi-ções farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem Iactose e pelomenos um ingrediente ativo que compreende uma amina primária ou secun-dária podem ser anídricas se o contato substancial com a umidade durante afabricação, embalagem e/ou armazenagem for esperado.
Uma composição farmacêutica anídrica deve ser preparada earmazenada tal que sua natureza anídrica for mantida. Conseqüentemente,as composições anídricas podem ser acondicionadas usando materiais co-nhecidos para impedir a exposição na água tais que elas possam ser incluí-das em kits de formulários adequados. Exemplos de acondicionamento ade-quado incluem, mas não são limitadas a eles, folhas, plásticos, recipientesde dose unitária (por exemplo, frascos), pacotes de ampola e pacotes defaixa.
A invenção ainda abrange as composições farmacêuticas e for-mas de dosagem que compreendem um ou mais compostos que reduzem ataxa pela qual um ingrediente ativo se decomporá. Tais compostos, que sãoreferidos aqui como "estabilizantes", incluem, mas não são limitadas a eles,antioxidantes tais como ácido ascórbico, tamponantes de pH, ou tamponan-tes de sal.
Os derivados de benzamida podem ser administrados a ummamífero (ser humano, camundongo, rato, coelho, cachorro, gato, bovino,porco, macaco, etc.) como um modulador de Ιΐβ-HSDI, um fármaco profilá-tico ou terapêutico de diabetes, um fármaco profilático ou terapêutico decomplicação diabética (retinopatia, nefropatia, neuropatia, infarto cardíaco einfarto cerebral com base em arteriosclerose etc.), um medicamento profiláti-co ou terapêutico de hiperlipemia, um medicamento profilático ou terapêuticode obesidade, doença neurodegenerativa e similares, ou um medicamentoprofilático ou terapêutico de doenças mediadas por 11 β-HSDI.
Os derivados de benzamida podem ser administrados a ummamífero concorrentemente com um agente terapêutico adicional para otratamento de uma doença, tal como diabetes ou obesidade, com o auxílioda profilaxia ou tratamento de uma doença. Como tal, os derivados de ben-zamida da presente invenção podem ser administrados em combinação comoutros agentes terapêuticos para o tratamento ou prevenção de numerosasdoenças, incluindo, mas não limitado a elas, diabetes e obesidade.
Dependendo da doença a ser tratada e da condição do paciente,os compostos da invenção podem ser administrados por vias de administra-ção orais, parenterais (por exemplo, intramuscular, intraperitoneais, intrave-nosas, ICV, injeção ou infusão intracisternal, injeção subcutânea ou implan-te), inalação, nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica (por exemplo, trans-dérmica, local) e podem se formulados, isoladamente ou conjuntamente, emformulações unitárias de dosagem adequadas contendo veículos, adjuvantese veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis apropri-ados para cada via de administração. A invenção também contempla a ad-ministração dos compostos da invenção em uma formulação de depósito,em que o ingrediente ativo é liberado sobre um período de tempo definido.
No caso de uma administração combinada, os derivados debenzamida podem ser administrados simultaneamente com um outro agenteterapêutico que é útil para o tratamento ou prevenção de diabetes, obesida-de ou outra doença ou podem ser administrados em um momento antes ousubseqüente a um outro agente terapêutico. No caso de administração com-binada, uma composição farmacêutica contendo o derivado de benzamida eum agente terapêutico adicional podem ser administrados. Alternativamente,uma composição farmacêutica contendo o derivado de benzamida e umacomposição farmacêutica contendo um agente terapêutico adicional podemser administrados separadamente. As vias de administração das respectivascomposições farmacêuticas podem ser as mesmas ou diferentes.
No caso de uma administração combinada, os derivados debenzamida podem ser administrados em uma dose de 50 mg a 800 mg peradministração, que é dada uma vez a várias vezes ao dia (por exemplo, umavez por semana). Além disso, o composto pode ser administrado em umadose menor. O agente farmacêutico combinado pode ser administrado emuma dose geralmente empregada para a profilaxia ou tratamento de diabe-tes ou obesidade ou em uma dose menor do que esta;
Do mesmo modo que as quantidades e tipos de excipientes, asquantidades e tipos específicos de ingredientes ativos em uma forma de do-sagem podem diferir dependendo de fatores tais como, mas não limitada aela, a via pela qual deve ser administrado aos pacientes. No entanto, as for-mas de dosagem típicas da invenção compreendem um derivado de benza-mida, ou um sal, solvato, clatrato, hidrato, polimorfo ou pró-fármaco farma-ceuticamente aceitável do mesmo. No tratamento ou prevenção de diabetes,obesidade, glaucoma, osteoporose, distúrbios cognitivos, distúrbios imunes,depressão ou outras condições ou distúrbios associados com a modulaçãode uma hidroxiesteróide desidrogenase, um nível de dosagem apropriadogeralmente será de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg per kg de peso corpo-ral do paciente per dia que pode ser administrado em doses únicas ou múlti-plas. Um nível de dosagem exemplar será de cerca de 0,01 a cerca de 25mg/kg per dia ou cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg per dia. Em outras mo-dalidades, um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a cer-ca de 25 mg/kg per dia, cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg per dia, ou cercade 0,1 a cerca de 5 mg/kg per dia. Dentro desta faixa a dosagem pode serde cerca de 0,005 a cerca de 0,05, cerca de 0,05 a cerca de 0,5 ou cerca de0,5 a cerca de 5,0 mg/kg per dia ficando dentro da faixa de cerca de 0,1 mga cerca de 2000 mg per dia, dada como um a dose única de uma vez ao diana manhã, mas tipicamente como doses divididas em todo o dia tomadascom alimento. Em uma modalidade, a dose diária é administrada duas vezesao dia em doses igualmente divididas. Uma faixa de dose diária pode ser decerca de 5 mg a cerca de 500 mg per dia, ou entre cerca de 10 mg e cercade 300 mg per dia. No controle do paciente, a terapia pode ser iniciada emuma dose mais baixa, talvez de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, e aumen-tada se necessário até de cerca de 200 mg a cerca de 2000 mg per dia co-mo uma dose única ou doses divididas, dependendo da resposta global dopaciente.
Para terapia de múltiplos fármacos, a relação de peso do com-posto da invenção para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e de-penderá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficazde cada um será usada. Assim, por exemplo, quando um composto da in-venção for combinado com um NSAID, a relação de peso do composto dainvenção para o NSAID geralmente variará de cerca de 1000:1 a cerca de1:1000, tal como cerca de 200:1 a cerca de 1:200. As combinações de umcomposto da invenção e outros ingredientes ativos geralmente também esta-rá dentro da faixa anteriormente mencionada, mas em cada caso, uma doseeficaz de cada ingrediente ativo será usada.
Será entendido, no entanto, que o nível de dose específico e afreqüência de dosagem para qualquer paciente particular podem ser varia-dos e dependerão de uma variedade de fatores incluindo a atividade docomposto específico empregado, a estabilidade metabólica e duração daação do mesmo composto, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta,modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação medicamen-tosa, a gravidade da condição particular, e o hospedeiro que passa pela te-rapia.
Formas de dosagem oral
As composições farmacêuticas da invenção que são adequadaspara a administração oral podem ser apresentadas como formas de dosa-gem discretas, tais como, mas não são limitadas a elas, comprimidos (porexemplo, comprimidos mastigáveis), caplets e líquidos (por exemplo, xaro-pes flavorizados). Tais formas de dosagem contêm quantidades predetermi-nadas de ingredientes ativos, e podem ser preparadas por métodos de far-mácia bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Ver, de uma formageral, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, E-aston PA (1990).
As formas de dosagem orais típicas da invenção são preparadaspela combinação do(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma mistura íntima compelo menos um excipiente de acordo com as técnicas de combinação farma-cêutica convencionais. Os excipientes podem tomar uma ampla variedadede formas dependendo da forma de preparação desejada para administra-ção. Por exemplo, os excipientes adequados para uso nas formas de dosa-gem líquidas ou aerossóis orais incluem, mas não são limitados a eles, á-gua, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes e agentescolorantes. Exemplos de excipientes adequados para uso nas formas dedosagem orais sólidas (por exemplo, pós, comprimidos, cápsulas e caplets)incluem, mas não são limitados a eles, amidos, açúcares, celulose micro-cristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e a-gentes desintegrantes.
Por causa de sua facilidade de administração, os comprimidos ecápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas,em cujo caso excipientes sólidos são empregados. Se desejável, os com-primidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas pa-drão. Tais formas de dosagem podem ser preparadas por qualquer um dosmétodos de farmácia. Em geral, as composições farmacêuticas e formas dedosagem são preparadas por uniforme e intimamente misturar os ingredien-tes ativos com veículos líquidos, veículos sólidos finamente divididos, ouambos, e depois moldagem do produto na apresentação de desejada se ne-cessário.
Por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compres-são e moldagem. Os comprimidos comprimidos podem ser preparados me-diante a compressão em uma máquina adequada do ingrediente ativo emuma forma de circulação livre tal como pó ou grânulos, opcionalmente mistu-rado com um excipiente. Os comprimidos moldados podem ser produzidosmediante à moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do com-posto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
Exemplos de excipientes que podem ser usados nas formas dedosagem oral da invenção incluem, mas não são limitados a eles, aglutinan-tes, cargas, desintegrantes e lubrificantes. Os aglutinantes adequados parauso nas composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, mas nãosão limitados a eles, amido de milho, amido de batata ou outros amidos, ge-latina, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, alginato de sódio, ácidoalgínico, outros alginatos, tragacanto em pó, goma guar, celulose e seus de-rivados (por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, carboximetil celulosecálcio, sódio carboximetil celulose), polivinil pirrolidona, metil celulose, amidopré-gelatinizado, hidroxipropil metil celulose, (por exemplo, nos. 2208, 2906,2910), celulose microcristalina, e misturas dos mesmos.
Exemplos de cargas adequada para uso nas composições far-macêuticas e formas de dosagem aqui apresentadas incluem, mas não sãolimitados a eles, talco, carbonato de cálcio (por exemplo, grânulos ou pó),celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácidosilícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, e misturas dos mesmos. Oaglutinante ou carga nas composições farmacêuticas da invenção está tipi-camente presente em cerca de 50 a cerca de 99 por cento em peso da com-posição farmacêutica ou forma de dosagem.
As formas adequadas de celulose microcristalina incluem, masnão são limitados a eles, os materiais vendidos como AVICEL-PH-101, AVI-CEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponível da FMC Corpora-tion, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), e misturasdos mesmos. Um aglutinante específico é uma mistura de celulose micro-cristalina e carboximetil celulose de sódio vendido como AVICEL RC-581.Os excipientes ou aditivos anídricos ou de umidade baixa adequados inclu-em AVICEL-PH-103® e Starch 1500 LM.
Os desintegrantes são usados nas composições da invençãopara fornecer comprimidos que se desintegram quando expostos a um am-biente aquoso. Os comprimidos que contêm desintegrante demais podem sedesintegrar na armazenagem, enquanto aqueles que contêm menos podemnão se desintegrar em uma taxa desejada ou sob as condições desejadas.Assim, uma quantidade suficiente de desintegrante que não seja demaisnem de menos para nocivamente alterar a liberação dos ingredientes ativosdeve ser usada para formar as formas de dosagem orais sólidas da inven-ção. A quantidade de desintegrante usada varia com base no tipo de formu-lação, e é facilmente discernível para aqueles de habilidade usual na técni-ca. As composições farmacêuticas típicas compreendem de cerca de 0,5 acerca de 15 por cento em peso de desintegrante, especificamente de cercade 1 a cerca de 5 por cento em peso de desintegrante.
Os desintegrantes que podem ser usados nas composições far-macêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, mas não são Iimita-dos a eles, ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose microcris-talina, croscarmelose sódio, crospovidona, polacrilina potássio, glicolato deamido de sódio, amido de batata ou tapioca, amido pré-gelatinizado, outrosamidos, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas, e misturas dosmesmos.
Os lubrificantes que podem ser usados nas composições farma-cêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, mas não são limitadosa eles, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mine-ral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietileno glicol, outros glicóis, ácido es-teárico, Iauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo,óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo degergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja), estearato de zinco,oleato de etila, Iaureato de etila, agar, e misturas dos mesmos. Os lubrifican-tes adicionais incluem, por exemplo, uma sílica gel silóide (AEROSIL 200,fabricado pela W.R. Grace Co. of Baltimore, MD), um aerossol coagulado desílica sintética (negociado pela Degussa Co. of Plano, TX), CAB-O-SIL (umproduto de dióxido de silício pirogênico vendido pela Cabot Co. of Boston,MA), e misturas dos mesmos. Se não usado de modo algum, os lubrificantessão tipicamente usados em uma quantidade de menos do que cerca de 1por cento em peso das composições farmacêuticas ou formas de dosagemem que eles são incorporados.
Para a administração oral, as composições podem ser forneci-das na forma de comprimidos contendo cerca de 1 a cerca de 1000 miligra-mas do ingrediente ativo. Em outras modalidades, as composições são for-necidas na forma de comprimidos contendo cerca de 1,0, cerca de 5,0, cercade 10,0, cerca de 15,0, cerca de 20,0, cerca de 25,0, cerca de 50,0, cerca de75,0, cerca de 100,0, cerca de 150,0, cerca de 200,0, cerca de 250,0, cercade 300,0, cerca de 400,0, cerca de 500,0, cerca de 600,0, cerca de 750,0,cerca de 800,0, cerca de 900,0, ou cerca de 1000,0 miligramas do ingredien-te ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Oscompostos podem se administrados em um regime de 1 a 4 vezes per dia,tal como, por exemplo, uma ou duas vezes por dia.
Formas de dosagem de liberação retardada
Os ingredientes ativos da invenção podem ser administrados pormeio da liberação controlada ou por dispositivos de liberação que são bemconhecidos por aqueles de habilidade usual na técnica. Exemplos incluem,mas não são limitados a eles, aqueles descritos nas Patentes U.S. n—:3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; e 4.008.719, 5.674.533,5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556, e5.733.566, cada um das quais é aqui incorporada por referência. Tais formasde dosagem podem ser usadas para fornecer liberação lenta ou controladade um ou mais ingredientes ativos usando, por exemplo, hidropropilmetil ce-lulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemasosmóticos, revestimentos de múltiplas camadas, micropartículas, Iiposso-mas, microsferas, ou uma combinação dos mesmos para fornecer o perfil deliberação desejado em proporções variáveis. As formulações de liberaçãocontrolada adequadas conhecidas por aqueles de habilidade usual na técni-ca, incluindo aquelas aqui descritas, podem ser facilmente selecionadas pa-ra uso com os ingredientes ativos da invenção. A invenção assim abrange asformas de dosagem unitária isoladas adequadas para a administração oraltais como, mas não são limitados a eles, comprimidos, cápsulas, cápsulasde gel, e caplets que são adaptadas para a liberação controlada.
Os produtos farmacêuticos de liberação controlada podem me-lhorar a terapia de medicamento sobre aquela alcançada pelas suas contra-partes não controladas. De maneira ideal, o uso de uma preparação de libe-ração controlada idealmente designada no tratamento médico é caracteriza-do por um mínimo de substância medicamentosa sendo empregado paracurar ou controlar a condição em uma quantidade mínima de tempo. As van-tagens das formulações de liberação controlada incluem atividade prolonga-da do medicamento, freqüência de dosagem reduzida, e submissão aumen-tada do paciente. Além disso, as formulações de liberação controlada podemser usadas para afetar o tempo de início da ação ou outras características,tais como os níveis sangüíneos do medicamento, e podem assim afetar aocorrência de efeitos colaterais (por exemplo, adversos).
A maioria das formulações de liberação controlada é designadapara inicialmente liberar uma quantidade de medicamento (ingrediente ativo)que em ponto produz o efeito terapêutico desejado, e gradual e continua-mente a liberação de outras quantidades de medicamento para manter estenível de efeito terapêutico ou profilático sobre um período de tempo prolon-gado. De modo a manter este nível constante de medicamento no corpo, omedicamento deve ser liberado da forma de dosagem em uma taxa quesubstituirá a quantidade de medicamento sendo metabolizado e excretadodo corpo. A liberação controlada de um ingrediente ativo pode ser estimula-da por várias condições incluindo, mas não limitado a elas, pH, temperatura,enzimas, água, ou outras condições fisiológicas ou compostos.
Formas de dosagem parenterais
As formas de dosagem parenterais podem ser administradasaos pacientes por várias vias de administração incluindo, mas não limitadasa elas, subcutânea, intravenosa (incluindo injeção de bolo), intramuscular eintra-arterial. Pela razão de sua administração tipicamente desvia as defesasnaturais do paciente contra os contaminantes, as formas de dosagem paren-terais podem ser estéreis ou capazes de ser esterilizadas antes da adminis-tração a um paciente. Exemplos de formas de dosagem parenterais incluem,mas não são limitados a eles, soluções prontas para injeção, produtos secosprontos para serem dissolvidos ou colocados em suspensão em um veículofarmaceuticamente aceitável para injeção, suspensões prontas para injeção,e emulsões. Por exemplo, composições estéreis Iiofilizadas adequadas parareconstituição em formas de dosagem livres particuladas adequadas paraadministração em seres humanos.
Os veículos adequados que podem ser usados para fornecerformas de dosagem parenterais da invenção são bem conhecidos por aque-Ies versados na técnica. Exemplos incluem, mas não são limitados a eles:
Água para Injeção USP; veículos aquosos tais como, mas não limitados aeles, Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose,Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio, e Injeção de Ringer submetida aLactato; veículos miscíveis em água tais como, mas não limitados a eles,álcool etílico, polietileno glicol e polipropileno glicol; e veículos não aquosostais como, mas não limitados a eles, óleo de milho, óleo de semente de al-godão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etila, miristato de iso-propila, e benzoato de benzila.
Os compostos que aumentam a solubilidade de um ou mais in-gredientes ativos aqui apresentados podem também ser incorporados dentrodas formas de dosagem parenterais da invenção.
As formas de dosagem parenterais são exemplares para os mé-todos de prevenir, tratar ou controlar a doença em um paciente de câncer.Formas de dosagem transdérmica e tópica
As formas de dosagem transdérmicas e tópicas da invenção in-cluem, mas não são limitadas a elas, cremes, loções, ungüentos, géis, solu-ções, emulsões, suspensões, ou outras formas conhecida a uma pessoa dehabilidade na técnica. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Scien-ces, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990); e Introduction to Phar-maceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Asformas de dosagem transdérmicas incluem emplastros do "tipo reservatório"ou "tipo matriz", que podem ser aplicados na pele e usados durante um perí-odo específico de tempo para permitir a penentração de uma quantidadedesejada de ingredientes ativos.
Os excipientes adequados (por exemplo, veículos e diluentes) eoutros materiais que podem ser usados para fornecer formas de dosagemtransdérmicas e tópicas incluídos por esta invenção são bem conhecidos poraqueles versados nas técnicas farmacêuticas, e dependem do tecido particu-lar para o qual uma dada composição farmacêutica ou forma de dosagemserá aplicado. Com este fato em mente, os excipientes típicos incluem, masnão são limitados a eles, água, acetona, etanol, etileno glicol, propileno gli-col, butano-1,3-diol, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, óleo mi-neral, e misturas dos mesmos para formar loções, tinturas, cremes, emul-sões, géis ou ungüentos, que são não-tóxicos e farmaceuticamente aceitá-veis. Cremes hidratantes ou umectantes também podem ser adicionados àscomposições farmacêuticas e formas de dosagem se desejável. Exemplosde tais ingredientes adicionais são bem conhecidos na técnica. Ver, por e-xemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing,Easton PA (1990).
Dependendo do tecido específico a ser tratado, os componentesadicionais podem ser usados antes, em conjunto ou subseqüente ao trata-mento com os ingredientes ativos da invenção. Por exemplo, os intensifica-dores de penetração podem ser usados para auxiliar na liberação dos ingre-dientes ativos ao tecido. Os intensificadores de penetração adequados in-cluem, mas não são limitados a eles: acetona; vários álcoois tais como eta-nol, oleíla e tetraidrofurila; sulfóxidos de alquila tais como sulfóxido de dimeti-la; dimetil acetamida; dimetil formamida; polietileno glicol; pirrolidonas taiscomo polivinilpirrolidona; graus Kollidon (Povidona, Polividona); uréia; e vá-rios ésteres de açúcar solúveis ou insolúveis em água tais como Tween 80(polissorbato 80) e Span 60 (monoestearato de sorbitano).
O pH de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem,ou do tecido para o qual a composição farmacêutica ou forma de dosagem éaplicada, pode também ser ajustado para melhorar a liberação de um oumais ingredientes ativos. Similarmente, a polaridade de um veículo solvente,sua intensidade iônica, ou tonicidade pode ser ajustada para melhorar a libe-ração. Os compostos tais como estearatos podem também ser adicionadosàs composições farmacêuticas ou formas de dosagem para vantajosamentealterar a capacidade hidrófila ou a capacidade Iipofflica de um ou mais ingre-dientes ativos de modo a melhorar a liberação. Sob esse aspecto, os estea-ratos podem servir como um veículo de lipídeo para a formulação, como umagente emulsificante ou tensoativo, e como um agente intensificador da libe-ração ou intensificador da penetração. Diferentes sais, hidratos ou solvatosdos ingredientes ativos podem ser usados para mais adiante ajustar as pro-priedades da composição resultante.
Formas de dosagem mucosal e liberação nos pulmões
As formas de dosagem mucosais da invenção incluem, mas nãosão limitadas a elas, soluções, pulverizações e aerossóis oftálmicos, ou ou-tras formas conhecidas por uma pessoa de habilidade na técnica. Ver, porexemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing,Easton PA (1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed.,Lea & Febiger, Philadelphia (1985). As formas de dosagem adequadas parao tratamento de tecidos da mucosa dentro da cavidade oral podem ser for-muladas como anti-sépticos bucais ou como géis orais. Em uma modalidade,o aerossol compreende um veículo. Em uma outra modalidade, o aerossol élivre de veículo.
Um composto da invenção pode também ser administrado dire-tamente nos pulmões mediante inalação (ver, por exemplo, Tong et al., In-ternational Publication Nq WO 97/39745; Clark et al, International PublicationN- WO 99/47196, que são aqui incorporados por referência). Para adminis-tração por inalação, um derivado de benzamida pode ser convenientementeliberado no pulmão por vários dispositivos diferentes. Por exemplo, um Ina-lador de Dose Medida ("MDI") que utiliza tubos herméticos que contêm umpropulsor de ebulição baixa adequado, por exemplo, diclorodifluorometano,triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gásadequado pode ser usado para liberar um derivado de benzamida direta-mente no pulmão. Os dispositivos de MDI são disponíveis de vários fornece-dores tais como 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest La-boratories, Glaxo-Wellcome, Schering Plough e Vectura.
Alternativamente, um dispositivo de Inalador de Pó Seco (DPI)pode ser usado para administrar um derivado de benzamida no pulmão (Ver,por exemplo, Raleigh et al., Proc. Amer. Assoc. Câncer Research AnnualMeeting, 1999, 40, 397, que é aqui incorporado por referência). Os dispositi-vos de DPI tipicamente utilizam um mecanismo tal como uma explosão degás para criar uma nuvem de pó seco dentro de um recipiente, que podedepois ser inalado pelo paciente. Os dispositivos DPI são também bem co-nhecidos na técnica e podem ser adquiridos de vários vendedores que inclu-em, por exemplo, Fisons, Glaxo-Wellcome, Inhale Therapeutic Systems, MLLaboratories, Qdose e Vectura. Uma variação popular é o sistema DPI demúltiplas doses ("MDDPI"), que leva em consideração a liberação de maisdo que uma dose terapêutica. Os dispositivos de MDDPI são disponíveis decompanhias tais como AstraZeneca, GlaxoWeIIcome, IVAX, Schering Plou-gh, SkyePharma e Vectura. Por exemplo, as cápsulas e os cartuchos de ge-latina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados conten-do uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada tal comolactose ou amido para estes sistemas.
Um outro tipo de dispositivo que pode ser usado para liberar umderivado de benzamida no pulmão é um dispositivo de pulverização de líqui-do fornecido, por exemplo, pela Aradigm Corporation. Os sistemas de pulve-rização de líquido utilizam orifícios de esguicho extremamente pequenospara aerolisar as formulações líquidas de medicamento que podem entãoser diretamente inaladas nos pulmões.
Em uma modalidade, um dispositivo nebulizador é utilizado paraliberar um derivado de benzamida no pulmão. Os nebulizadores criam ae-rossóis a partir das formulações líquidas de medicamento mediante o uso,por exemplo, de energia ultrassônica para formar partículas finas que podemser facilmente inaladas (Ver, por exemplo, Verschoyle et al., British J Cân-cer, 1999, 80, Suppl 2, 96, que é aqui incorporado por referência). Exemplosde nebulizadores incluem dispositivos fornecidos pela Sheffield/SystemicPulmonary Delivery Ltd. (Ver, Armer et al., Patente U.S. n- 5.954.047; vander Linden et al., Patente U.S. n2 5.950.619; van der Linden et al., PatenteU.S. n- 5.970.974, que são aqui incorporados por referência), Aventis andBatelle Pulmonary Therapeutics. Os compostos inalados, liberados por dis-positivos nebulizadores, estão correntemente sob investigação como trata-metnos para câncer aerodigestivos (Engelke et al., Pôster 342 at AmericanAssociation of Câncer Research, San Francisco, Calif., Apr. 1-5, 2000) ecâncer do pulmão (Dahl et al., Pôster 524 at American Association of CâncerResearch, San Francisco, Calif., April 1-5, 2000).
Em uma modalidade, um dispositivo aerossol eletrohidrodinâmi-co ("EHD") é usado para liberar um derivado de benzamida no pulmão. Osdispositivos de aerossol EHD utilizam energia elétrica para aerolisar as solu-ções ou suspensões medicamentosas líquidas (ver, por exemplo, Noakes etal., Patente U.S. n2 4.765.539; Coffee, Patente U.S. n2 4.962.885; Coffee,Publicação Internacional WO N- 94/12285; Coffee, Publicação InternacionalWO N9 94/14543; Coffee, Publicação Internacional WO Ns 95/26234, Coffee,Publicação Internacional WO N2 95/26235, Coffee, Publicação InternacionalWO N9 95/32807, que são aqui incorporados por referência). As proprieda-des eletroquímicas do composto da formulação da invenção podem ser pa-râmetros importantes para otimizar quando se libera este grupo no pulmãocom um dispositivo aerossol EHD e tal otimização for rotineiramente execu-tada por uma pessoa de habilidade na técnica. Os dispositivos de aerossolEHD podem mais eficientemente liberar medicamentos no pulmão do que astecnologias de liberação pulmonar existentes. Outros métodos de liberaçãointrapulmonar de um derivado de benzamida será conhecido do artífice ver-sado e estão dentro do escopo da invenção.
As formulações medicamentosas líquidas adequadas para usocom nebulizadores e dispositivos de pulverização de líquido e dispositivos deaerossol EHD tipicamente incluirão um derivado de benzamida com um veí-culo farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, o veículo farmaceuticamen-te aceitável é um líquido tal como álcool, água, polietileno glicol ou um per-fluorocarbono. Opcionalmente, um outro material pode ser adicionado paraalterar as propriedades de aerossol da solução ou suspensão de um deriva-do de benzamida. Em algumas modalidades, este material é líquido tal comoum álcool, glicol, poliglicol ou um ácido graxo. Outros métodos de formularsoluções ou suspensões medicamentosas líquidas adequadas para uso emdispositivos de aerossol são conhecidos por aqueles de habilidade na técni-ca (ver, por exemplo, Biesalski, Patentes U.S. n— 5.112.598; Biesalski,5.556.611, que são aqui incorporadas por referência). Um composto da in-venção pode também ser formulado em composições retais ou vaginais taiscomo supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases desupositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerí-deos.
Além das formulações descritas anteriormente, um derivado debenzamida pode também ser formulado como uma preparação de depósito.Tais formulações de atuação longa podem ser administradas por implanta-ção (por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente) ou por injeção intra-muscular. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados commateriais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como umaemulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca de íon, ou como deriva-dos moderadamente solúveis, por exemplo, como sal moderadamente solúvel.
Outros sistemas de liberação
Alternativamente, outros sistemas de liberação farmacêutica po-dem ser empregados. Lipossomas e emulsões são exemplos bem conheci-dos de veículos de liberação que podem ser usados para liberar um derivadode benzamida. Certos solventes orgânicos tais como dimetilsulfóxido podemtambém ser empregados, embora geralmente ao preço da maior toxicidade.
Um composto da invenção pode também ser liberado em um sistema de li-beração controlada. Em uma modalidade, uma bomba pode ser usada (Sef-ton, CRC Crit. Ref Biomed Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery,1980, 88, 507; Saudek et al., N. Engl. J Med, 1989, 321, 574). Em uma outramodalidade, materiais poliméricos podem ser usados (ver, Medicai Applicati-ons of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton,Fia. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Per-formance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger andPeppas, J Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61; ver tambémLevy et al., Science 1985, 228, 190; During etal., Ann. Neurol., 1989,25,351;Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71, 105). Em ainda uma outra modalida-de, um sistema de liberação controlada pode ser colocado em proximidadedo alvo dos compostos da invenção, por exemplo, o pulmão, assim reque-rendo apenas uma fração da dose sistêmica (ver, por exemplo, Goodson, inMedicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115 (1984)).
Outro sistema de liberação controlada pode ser usado (ver, por exemplo,Langer, Science, 1990, 249, 1527).
Os excipientes adequados (por exemplo, veículos e diluentes) eoutros materiais que podem ser usados para fornecer formas de dosagemmucosais incluídas por esta invenção são bem conhecidos por aqueles ver-sados nas técnicas farmacêuticas, e dependem do sítio ou do método parti-cular que uma dada composição farmacêutica ou forma de dosagem seráadministrada. Com este fato em mente, os excipientes típicos incluem, masnão são limitados a eles, água, etanol, etileno glicol, propileno glicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, óleo mineral, e mistu-ras dos mesmos, que são não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. E-xemplos de tais ingredientes adicionais são bem conhecidos na técnica. Ver,por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publi-shing, Easton PA (1990).
O pH de uma composição farmacêutica ou forma de dosagem,ou do tecido a qual a composição farmacêutica ou forma de dosagem é apli-cada, pode também ser ajustado para melhorar a liberação de um ou maisingredientes ativos. Similarmente, a polaridade de um veículo solvente, suaintensidade iônica, ou tonicidade pode ser ajustada para melhorar a libera-ção. Os compostos tais como estearatos podem também ser adicionados àscomposições farmacêuticas ou formas de dosagem para vantajosamentealterar a capacidade hidrófila ou a capacidade Iipofílica de um ou mais ingre-dientes ativos de modo a melhorar a liberação. Sob esse aspecto, os estea-ratos podem servir como um veículo de lipídeo para a formulação, como umagente emulsificante ou tensoativo, e como um agente intensificador da libe-ração ou intensificador da penetração. Diferentes sais, hidratos ou solvatosdos ingredientes ativos podem ser usados para mais adiante ajustar as pro-priedades da composição resultante.
Usos Terapêuticos dos Derivados de Benzamida
Em uma modalidade, a invenção fornece métodos de tratamentoou prevenção de uma condição ou distúrbio associado com a modulação dehidroxiesteróide desidrogenases mediante a administração a um pacientetendo uma tal condição ou distúrbio de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto ou composição da invenção. Em um grupo de moda-lidades, condições e distúrbios, incluindo as doenças crônicas de seres hu-manos ou outras espécies, podem ser tratados com moduladores, estimula-dores ou inibidores das hidroxiesteróide desidrogenases, tais como 11 β-HSD1.
Tratamento ou prevenção de diabetes
Diabetes ou condições diabéticas podem ser tratadas ou preve-nidas mediante a administração de uma quantidade terapeuticamente eficazde um derivado de benzamida.
Os tipos de diabetes que podem ser tratados ou prevenidos me-diante a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umderivado de benzamida incluem diabetes melito tipo I (diabetes de início naadolescência, diabetes melito dependente de insulina ou IDDM), diabetesmelito tipo Il (diabetes melito não dependente de insulina ou NIDDM), insuli-nopatias, diabetes associadas com distúrbios pancreáticos, diabetes associ-ado com outros distúrbios (tais como Síndrome de Cushing1 acromegalia,feocromocitoma, glucagonoma, aldoesteronismo primário e somatostatino-ma), síndromes da resistência à insulina tipo A e tipo B, diabetes lipatrófica,e diabetes induzidas por toxinas de β-célula.
Em uma modalidade, o tipo de diabetes sendo tratado é diabetestipo II.
Tratamento ou prevenção da obesidade
A obesidade pode ser tratada e prevenida mediante a adminis-tração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de ben-zamida.
A obesidade pode ter determinantes genéticos, ambientais (porexemplo, menos gasto de energia do que é consumido) e reguladores. Aobesidade inclui exogenosa, hiperinsulinar, hiperplásmica, hipotiróide, hipo-talâmica, sintomática, infantil, corpo exterior, alimentar, hipogonadal, obesi-dade simples e central, adiposidade hipofisário e hiperfagia. Os distúrbiosmetabólicos, tais como hiperlidemia e diabetes, e distúrbios cardiovascula-res, tais como hipertensão e doença da artéria coronária, são comumenteassociados com a obesidade.
Complicações devido a obesidade podem também ser tratadasou prevenidas mediante a administração de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um derivado de benzamida. Tais complicações incluem,mas não são limitadas a elas, apnéia do sono, síndrome de Pickwickian, dis-túrbios ortopédicos das juntas que suportam o peso e que não suportam opeso, e distúrbios da pele resultantes das secreções aumentadas de suor ouda pele.
Tratamento ou prevenção de outras condições
Outras condições que podem ser tratadas ou prevenidas medi-ante a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um de-rivado de benzamida incluem, mas não são limitadas a elas, qualquer condi-ção que é responsiva à modulação, tal como inibição, das hidroxiesteróidedesidrogenases ou suas isoformas específicas, e desse modo se beneficiamda administração de um tal modulador. As condições representativas sobesse aspecto incluem, mas não são limitadas a eles, distúrbios metabólicose fatores de risco cardiovasculares relacionados tais como síndrome X, do-ença do ovário policístico, distúrbios de alimentação (por exemplo, anorexiae bulimia), craniofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich1hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, níveisbaixos de HDL, níveis elevados de HDL, hiperglicemia, resistência a insulina,hiperinsulinemia e síndrome de Cushing; doenças associadas com estes taiscomo hipertensão, aterosclerose, restenose vascular, retinopatia e nefropati-a; distúrbios neurológicos tais como doença neurodegenerativa, neuropatia eenfraquecimento muscular; distúrbios cognitivos tais como distúrbios de a-prendizado relacionados com a idade, demência, neurodegeneração, assimcomo para a melhora da função cognitiva em indivíduos variando da grave-mente piorada (por exemplo, demência associada com Parkinson ou Al-zheimer) à suavemente piorada (por exemplo, diminuição da capacidade dememória associada com a idade, diminuição da capacidade cognitiva induzi-da por medicamento) a indivíduos não piorados (por exemplo, intensificado-res cognitivos para a população geral) (ver, Sandeep, et al., PNAS, eletroni-camente disponível em www.pnas.orq/cai/doi/10.1073/pnas.0306996101):distúrbios relacionados com androgênio e/ou estrogênio tais como câncer dapróstata, câncer do cólon, câncer da mama, hiperplasia prostática benigna,câncer do ovário, câncer uterino e pseudo-hermafrodismo masculino; endo-metriose, demência, depressão, psoríase, glaucoma, osteoporose, infecçõesvirais, distúrbios inflamatórios e distúrbios imunes.
Agentes terapêuticos adicionais
Em uma modalidade, os métodos presentes para o tratamentoou prevenção ainda compreendem a administração de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um outro agente terapêutico útil para o tratamento ouprevenção das doenças ou distúrbios aqui apresentados. Nesta modalidade,o tempo em que o efeito terapêutico do outro agente terapêutico é exercidose sobrepõe com o tempo em que o efeito terapêutico do derivado de ben-zamida é exercido.
Os compostos da invenção podem ser combinados ou usadosem combinação ou outros agentes úteis no tratamento, prevenção, supres-são ou melhora das condições ou distúrbios para os quais os compostos dainvenção são úteis, incluindo diabetes, obesidade, glaucoma, osteoporose,distúrbios cognitivos, distúrbios imunes, depressão e aquelas patologias ob-servadas acima.
Tais outros agentes, ou medicamentos, podem ser administra-dos, por uma via de administração e em uma quantidade comumente usadapara isto, simultânea ou seqüencialmente com um derivado de benzamida.
Em uma modalidade, uma composição farmacêutica contém tais outros me-dicamentos além do composto da invenção quando um derivado de benza-mida for usado contemporaneamente com um ou mais outros medicamen-tos. Conseqüentemente, as composições farmacêuticas da invenção incluemaquelas que também contêm um ou mais de outros ingredientes ativos ouagentes terapêuticos, além de um derivado de benzamida.
Em uma modalidade, para o tratamento ou prevenção de diabe-tes, um derivado de benzamida pode ser administrado com um outro agenteterapêutico, incluindo, mas não limitado a eles, agentes antidiabéticos taiscomo insulina, insulina inalada (Exubera®), miméticos de insulina, secreta-gogos de insulina, sulfoniluréias (por exemplo, gliburida, meglinatida, glime-pirida, gliclazida, glipizida, gliquidona, cloropropresponsivemida, tolbutamida,acetoexamida, glicopiramida, carbutamida, glibonuride, glisoxepid, glibutia-zol, glibuzol, gliexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida etolazamida), biguanidas (por exemplo, metformina (Glucophage®)), inibidoresda α-glicosidase (por exemplo, acarbose, voglibose e miglitol), compostos detiazolidinona (por exemplo, rosiglitazona (Avandia®), troglitazona (Rezulin®),ciglitazona, pioglitazona (Actos®) e englitazona), reguladores da glicoseprandiais (por exemplo, repaglinida e nateglinida) e antagonistas do receptorde glucagon.
Em uma outra modalidade, para o tratamento ou prevenção deobesidade, um derivado de benzamida pode ser administrao com um outroagente terapêutico, incluindo, mas não limitado a eles, agonistas do receptorβ3 adrenérgico, Ieptina ou derivados dos mesmos, antagonistas de neuro-peptídeo Y (por exemplo, NPY5) e mazindol.
Exemplos de outros agentes terapêuticos que podem ser combi-nados com um derivado de benzamida, administrados separadamente ounas mesmas composições farmacêuticas, incluem, mas não são limitados aeles: (i) agentes redutores do colesterol tais como os inibidores da HMG-CoA reductase (por exemplo, lovastatina, sinvastatina (Zocor®), pravastati-na, fluvastatina, atorvastatina (Lipitortg)) e outras estatinas), seqüestrantes doácido biliar (por exemplo, colestiramina e colestipol), vitamina B3 (tambémconhecida como ácido nicotínico ou niacina), vitamina B6 (piridoxina), vitami-na B12 (cianocobalamina), derivados de ácido fíbrico (por exemplo, genfibro-zil, clofibrato, fenofibrato e benzafibrato), probucol, nitroglicerina e inibidoresda absorção de colesterol (por exemplo, beta-sitosterol e inibidores da acil-CoA-colesterol aciltransferase (ACAT) tais como melinamida), inibidores daHMG-CoA sintase, inibidores da esqualeno epoxidase e inibidores da esqua-Ieno sintetase; (ii) agentes antitrombóticos, tais como agentes trombolíticos(por exemplo, estreptocinase, alteplase, anistreplase e reteplase), derivadosde heparina, hirudina e varfarina, bloqueadores β (por exemplo, atenolol),agonistas β adrenérgicos (por exemplo, isoproterenol), antagonistas da an-giotensina II, inibidores de ACE e vasodilatadores (por exemplo, _nitroprussi-de de sódio, cloridrato de nicardipina, nitroglicerina e enaloprilat); (iii) agonis-tas de PPAR, por exemplo, agonistas de PPARy e PPARô; (iv) antagonistasde DP; (v) lubrificantes ou emolientes tais como petrolato e lanolina, agentesceratolíticos, derivados de vitamina D3 (por exemplo, calcipotrieno e calcipo-triol (Dovonex®)), PUVA, antralina (Drithrocreme®), etretinato (Tegison®) eisotretinoina; (vi) terapias de glaucoma tais como agonistas colinérgicos (porexemplo, pilocarpina e carbacol), inibidores da colinesterase (por exemplo,fisostigmina, neostigmina, demacário, iodeto de ecotiofato e isofluorofato),inibidores da anidrase carbônica (por exemplo, acetazolamida, diclorfenami-da, metazolamida, etoxzolamida e dorzolamida), agonistas adrenérgicos nãoseletivos (por exemplo, epinefrina e dipivefrina), agonistas adrenérgicos a2-seletivos (por exemplo, apraclonidina e brimonidina), β-bloqueadores (porexemplo, timolol, betazolol, levobunolol, carteolol e metipranolol), análogosde prostaglandina (por exemplo, latanoprost) e diuréticos osmóticos (por e-xemplo, glicerina, manitol e isosorbide); corticosteróides, tais como beclome-tasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prenisolona, dexame-tasona, fluticasona e hidrocortisona, e análogos de corticosteróide tais comobudesonida; (vii) imunossupressores tais como ciclosporina (ciclosporina A,Sandimmune®, Neoral®), tacrolimus (FK-506, Prograf®), rapamicina (siroli-mus, Rapamune®) e outros imunossupressores tipo FK-506, e micofenolato,por exemplo, micofenolato de mofetila (CelICept®); (viii) agentes anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tais como derivados de ácido propiô-nico (por exemplo, alminoprofen, benoxaprofen, ácido buclóxico, carprofen,fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, cetopro-fen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen, suprofen, ácidotiaprofênico e tioxaprofen), derivados de ácido acético (por exemplo, indome-tacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fen-clózico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac,tolmetina, zidometacina e zomepirac), derivados de ácido fenâmico (por e-xemplo, ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácidoniflúmico e ácido tolfenâmico), derivados de ácido bifenilcarboxílico (por e-xemplo, diflunisal e flufenisal), oxicans (por exemplo, isoxicam, piroxicam,sudoxicam e tenoxican), salicilatos (por exemplo, ácido acetilsalicílico e sul-fassalazina) e as pirazolonas (por exemplo, apazona, bezpiperilon, feprazo-na, mofebutazona, oxifenbutazona e fenilbutazona); (ix) inibidores da cicloo-xigenase-2 (COX-2) tais como celecoxib (Celebrex®) e rofecoxib (Vioxx®);(xi) inibidores da fosfodiesterase tipo IV (PDE-IV); (xii) analgésicos opióidestais como codeína, fentanila, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metado-na, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol,dezocina, nalbufine e pentazocine; (xiii) um agente hepatoprotetor; e (xiv)outros compostos tais como ácido 5-aminosalicílico e pró-fármacos dosmesmos.A relação de peso do composto da invenção para o segundoingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose eficaz de cada in-grediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada um será usada. Assim, porexemplo, quando um derivado de benzamida for combinado com um NSAID,a relação de peso do composto da invenção para o NSAID geralmente varia-rá de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, tal como, por exemplo, cerca de200:1 a cerca de 1:200. As combinações de um derivado de benzamida eoutros ingredientes ativos geralmente também estarão dentro da faixa ante-riormente mencionada, mas em cada caso, uma dose eficaz de cada ingre-diente ativo deve ser usada.
Kits
A invenção abrange kits que podem simplificar a administraçãodos derivados de benzamida ou composição da invenção a um paciente.
Um kit típico da invenção compreende uma dosagem unitária deum derivado de benzamida. Em uma modalidade, a forma de dosagem uni-tária está em um recipiente, que pode ser estéril, contendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um derivado de benzamida e um veículo farma-ceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade, a forma de dosagem uni-tária esta em um recipiente contendo uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um derivado de benzamida como um Iiofilato ou sal farmaceutica-mente aceitável. Neste exemplo, o kit pode ainda compreender um outrorecipiente que contém uma solução útil para a reconstituição do Iiofilato oudissolução do sal. O kit pode também compreender um rótulo ou instruçõesimpressas para uso dos derivados de benzamida.
Em uma outra modalidade, o kit compreende uma forma de do-sagem unitária de uma composição da invenção.
Os kits da invenção podem ainda compreender um ou mais dis-positivos que são úteis para a administração das formas de dosagem unitá-rias dos derivados de benzamida ou uma composição da invenção. Exem-plos de tais dispositivos incluem, mas não são limitados a eles, uma seringa,uma bolsa de gotejamento, um emplastro ou um enema, que opcionalmentecontêm as formas de dosagem unitárias.A presente invenção não deve ser limitada no escopo pelas mo-dalidades específicas divulgadas nos exemplos que são destinados comoilustrações de algumas modalidades da invenção e quaisquer modalidadesque são funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo desta inven-ção. De fato, as várias modificações da invenção além daqueles aqui mos-tradas e descritas se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica esão destinadas a cair dentro do escopo das reivindicações anexas. Para es-ta finalidade, deve ser observado que um o mais átomos de hidrogênio ougrupos de metila podem ser omitidos das estruturas traçadas consistentescom a notação taquigráfica de tais compostos orgânicos, e que uma pessoaversada na técnica de química orgânica facilmente observará a sua presença.
Exemplos
Preparação de ácido 4-(1,1.1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzoato de metila
À uma mistura de 4-acetilbenzoato de metila (5,Og, 28,1 mmols)e CF3SiMe3 (12,5 ml, 84,2 mmols) em THF (150 ml) foi adicionado TBAF (1,0M, 78,6 ml, 78,6 mmols) por gotejamento a 0 °C. A mistura foi agitada duran-te 2,5 h em temperatura ambiente, diluída com Et2O (100 ml). A solução foilavada com aquoso saturado NaHCO3 e salmoura, secada e concentrada. Acromatografia instantânea do resíduo, usando 2:8 EtOAc-Hexano, forneceu4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzoato de metila (6,0 g). 1H RMN(CDCI3) δ 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2 Η), δ 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H),2,70 (br, 1H), 1,80 (s, 3H). MS 249,1 (M + H+).
ácido 4-(1,1,1 -Trif luoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóicoUma mistura de 4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzoatode metila (6,0 g, 24,2 mmols) e KOH (2,72 g, 48,4 mmols) em 1,4-dioxano(100 ml) e H2O (50 ml) foi submetida a refluxo durante 2 h. A mistura de rea-ção foi esfriada para a temperatura ambiente, e 1,4-dioxano evaporado invácuo. O resíduo aquoso foi acidificado com 2N HCI e extraído com CH2CI2.
Os extratos foram lavados com salmoura e secados. A cromatografia instan-tânea do resíduo, usando 3:7 EtOAc-Hexano1 forneceu ácido 4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (4,93 g). 1H RMN (CDCI3) δ 11,0 (br,1H), 7,95 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 1,71 (s,3H). MS 235,0 (M + H+).
Exemplo 1 - Preparação de N-Benzil-N-metil-4-( 1.1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (1)
<formula>formula see original document page 91</formula>
Uma mistura de ácido 4-( 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (30,0 mg, 0,128 mmol), HBTU (73 mg, 0,192 mmol), HOBT (26mg, 0,192 mmol), 4-metilmorfolino (0,03 ml, 0,218 mmol) e N-metil (fe-nil)metanamina (0,14 ml, 1,28 mmol) em DMF (1,5 ml) foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com Et2O (10ml). A solução foi lavada com água e salmoura, secada e concentrada. Acromatografia instantânea do resíduo, usando 3:7 EtOAc-Hexano, forneceua amida N-benzil-N-metil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida(42,4 mg). 1H RMN (CD3OD) δ 7,70 (br, 2 H), 7,51 (br, 2 Η), δ 7,40 - 7,30 (m,4 H), 7,22 (br, 1 H), 4,80 (s, 1,32 H), 4,51 (s, 0,68 H), 3,05 (s, 0,96 H), 2,93(s, 1,94 H), 1,80 (br, 3H). MS 338,0 (M + H+).
Exemplo 2 - Preparação de N-Cicloexil-N-metil-4-(1.1.l-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (2)<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma mistura de ácido 4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (30,0 mg, 0,128 mmol), HBTU (73 mg, 0,192 mmol), HOBT (26mg, 0,192 mmol), 4-metilmorfolino (0,03 ml, 0,218 mmol) e N-metilcicloexanamina (0,17 ml, 1,28 mmol) em DMF (1,5 ml) foi agitada emtemperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com Et2O(10 ml). A solução foi lavada com água e salmoura, secada e concentrada. Acromatografia instantânea do resíduo, usando 3:7 EtOAc-Hexano, forneceua amida N-ciclohexil-N-metil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida(41,1 mg). 1H RMN (CD3OD) δ 7,71 (br, 2 H), 7,38 (br, 2 H), 4,41 (br, 0,45 H),3,45 (br, 0,55 H), 2,98 ( br, 1,65 H), 2,85 ( br, 1,35 H), 1,90-1,40 (m, incluindoum singleto em δ 1,75, 11 Η), 1,20 - 0,76 (m, 2 Η). MS 330,1 (Μ + H+).
Exemplo 3 - Preparação de N-Benzil-N-etil-4-(1,1.1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (3)
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma mistura de ácido 4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (30,0 mg, 0,128 mmol), HBTU (73 mg, 0,192 mmol), HOBT (26mg, 0,192 mmol), 4-metilmorfolino (0,03 ml, 0,218 mmol) e N-benziletanamina (0,18 ml, 1,28 mmol) em DMF (1,5 ml) foi agitada em tem-peratura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com Et2O (10ml). A solução foi lavada com água e salmoura, secada e concentrada. Acromatografia instantânea do resíduo, usando 3:7 EtOAc-Hexano, forneceua amida N-benzil-N-etil-4-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida(26,8 mg). 1H RMN (CD3OD) δ 7,60 (br, 2 Η), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2 Η), δ 7,38- 7,32 (m, 3 Η), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1 H ), 7,20 (br, 1 Η), 4,82 (br, 1,10 Η),4,50 (br, 0,90 Η), 3,51 (br, 0,90 Η), 3,22 (br, 1,10 Η), 2,50 (br, 1H), 1,77 (br,3H), 1,35 - 1,05 (m, 3 H ). MS 352,1 (M + H+).
Exemplo 4 - Preparação de N-(3.4-Diclorofenil)-N-metil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 93</formula>
Uma mistura de ácido 4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (30,0 mg, 0,128 mmol), HBTU (73 mg, 0,192 mmol), HOBT (26mg, 0,192 mmol), 4-metilmorfolino (0,03 ml, 0,218 mmol) e 3,4-dicloro-N-metilbenzenamina (0,20 ml, 1,28 mmol) em DMF (1,5 ml) foi agitada em 110°C durante 18 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambi-ente e diluída com Et2O (10 ml). A solução foi lavada com água e salmoura,secada e concentrada. A cromatografia instantânea do resíduo, usando 3:7EtOAc-Hexano, forneceu a amida N-(3,4-diclorofenil)-N-metil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (6,6 mg). 1H RMN (CD3OD) δ 7,57(d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,38(d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 5,52 (s, 1 H), 3,48 (s, 3H),1,70 (s, 3H). MS 392,0 (M + H+).
Exemplo 5 - Preparação de N,N-Dicicloexil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (5)
<formula>formula see original document page 93</formula>
Uma mistura de ácido 4-( 1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (46,2 mg, 0,197 mmol), HBTU (112 mg, 0,296 mmol), HOBT(40,0 mg, 0,296 mmol), 4-metilmorfolino (0,04 ml, 0,335 mmol) e diciclohexi-Iamina (0,40 ml, 1,97 mmol) em DMF (1,5 ml) foi agitada em temperaturaambiente durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com Et2O (10 ml). Asolução foi lavada com água e salmoura, secada e concentrada. A cromato-grafia instantânea do resíduo, usando 3:7 EtOAc-Hexano, forneceu a amidaN,N-dicicloexil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (45,3 mg). 1HRMN (CDCI3) δ 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,40 - 3,00(m, 2 H), 2,68 (br, 1 H), 1,85 - 1,72 (m, incluindo um singleto em δ 1,78, 7 Η),1,72 - 1,40 (m, 8 Η), 1,35 - 0,95 (m, 8 Η). MS 398,2 (Μ + H+).
Exemplo 6 - Preparação de N.N-Diisopropil-4-(1.1.1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (6)
<formula>formula see original document page 94</formula>
Uma mistura de ácido 4-( 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (46,2 mg, 0,197 mmol), HBTU (112 mg, 0,296 mmol), HOBT(40,0 mg, 0,296 mmol), 4-metilmorfolino (0,04 ml, 0,335 mmol) e diisopropi-lamina (0,28 ml, 1,97 mmol) em DMF (1,5 ml) foi agitada em temperaturaambiente durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com Et2O (10 ml). Asolução foi lavada com água e salmoura, secada e concentrada. A cromato-grafia instantânea do resíduo, usando 3:7 EtOAc-Hexano, forneceu a amidaN,N-diisopropil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (14,1 mg).1H RMN (CD3OD) δ 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,82(br, 1 H), 3,64 (br, 1 H), 1,73 (s, 3 H), 1,52 (br, 6 H), 1,16 (br, 6 H). MS 318,1(M + H+).
Exemplo 7 - Preparação de N-Cicloexil-N-isopropil-4-( 1.1.1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (7)<formula>formula see original document page 95</formula>
Uma mistura de ácido 4-( 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (46,2 mg, 0,197 mmol), HBTU (112 mg, 0,296 mmol), HOBT(40,0 mg, 0,296 mmol), 4-metilmorfolino (0,04 ml, 0,335 mmol) e N-isopropilcicloexanamina (0,32 ml, 1,97 mmol) em DMF (1,5 ml) foi agitadaem temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi diluída comEt2O (10 ml). A solução foi lavada com água e salmoura, secada e concen-trada. A cromatografia instantânea do resíduo, usando 3:7 EtOAc-Hexano,forneceu a amida N-cicloexil-N-isopropil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (52,7 mg). 1H RMN (CDCI3) δ 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,31 (d,J = 8,4 Hz, 2 H), 4,00 - 3,00 (m, 2 H), 2,65 (br, 1 H), 1,90 - 1,72 (m, incluindoum singleto em δ 1,78, 5 Η), 1,78 - 1,40 (m, 7 Η), 1,40 - 0,95 (m, 7 Η). MS358,1 (Μ+ H+).
Exemplo 8 - Preparação de N-lsopropil-N-fenil-4-( 1.1.1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (8)
<formula>formula see original document page 95</formula>
Ao ácido 4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (50,0mg, 0,21 mmol) em THF (3 ml) SOCI2 (0,02 ml, 0,32 mmol) e Piridina (0,03ml, 0,42 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em 80 0Cdurante 2 h e esfriada para a temperatura ambiente. À mistura de reação N-isopropilbenzenamina (0,04 ml, 0,315 mmol) foi adicionada. A mistura resul-tante de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A misturade reação foi diluída com CH2CI2 (10 ml). A solução foi lavada com CuSO4aquoso saturado, água e salmoura, secada e concentrada. A cromatografiainstantânea do resíduo, usando 3:7 EtOAc-Hexano, forneceu a amida N-isopropil-N-fenil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (62,5 mg).1H RMN (CD3OD) δ 7,42 (br, 2 H), 7,31 - 7,18 (m, 5 H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,00 (br, 1 H), 1,61 (s, 3 H), 1,22 (m, 6 H). MS 352,1 (M + H+).
Exemplo 9 - Preparação de N-(2-Clorofenil)-N-isopropil-4-(1.1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (9)
<formula>formula see original document page 96</formula>
2-Cloro-N-isopropilbenzenamina.
Às 2-clorobenzenamina (500 mg, 3,23 mmols) e acetona (1,2 ml,16,1 mmols) em CICH2CH2CI (10 ml) foi adicionado NaB (OAc)3H (2,74 g,12,9 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du-rante 18 h. A mistura de reação foi diluída com solução de NaHCO3 aquososaturado, extraída com CH2CI2, lavada com salmoura, secada e concentra-da. A cromatografia instantânea do resíduo, usando 1:9 MeOH- CH2CI2, for-neceu a amina 2-cloro-N-isopropilbenzenamina (0,40g). 1H RMN (CDCI3) δ7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 7,5,7,5 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 7,5,7,5 Hz, 1 H), 4,35 (br, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 1,30 (br, 6 H).
<formula>formula see original document page 96</formula>
Ao ácido 4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (50,0mg, 0,21 mmol) em THF (3 ml) foram adicionados SOCI2 (0,02 ml, 0,32mmol) e piridina (0,03 ml, 0,42 mmol). A mistura de reação foi agitada em 800C durante 2 h e esfriada para a temperatura ambiente. 2-Cloro-N-isopropilbenzenamina (70 mg, 0,42 mmol) foi adicionada, e a mistura resul-tante de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A misturafoi diluída com CH2CI2 (10 ml). A solução foi lavada com CuSO4 aquoso sa-turado, água e salmoura, secada e concentrada. A cromatografia instantâ-nea do resíduo, usando 3:7 EtOAc-Hexano, forneceu a amida N-(2-clorofenil)-N-isopropil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (69,2mg). 1H RMN (CD3OD) δ 7,50 - 7,20 (m, 8 H), 3,31 (m, 1H), 1,62 (s, 3 H),1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). MS 386,0 (M + H+).
Exemplo 10 - Preparação de N-(2.4-Diclorofenil)-N-isopropil-4-(1.1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (10)
<formula>formula see original document page 97</formula>
2,4-Dicloro-N-isopropilbenzenamina
Às 2,4-diclorobenzenamina (500 mg, 3,09 mmols) e acetona (1,2ml, 16,1 mmols) em CICH2CH2CI (10 ml) foi adicionado NaB (OAc)3H (2,62g, 12,3 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante 18 h. A mistura de reação foi diluída com solução aquosa saturadade NaHCO3, extraída com CH2CI2, lavada com salmoura, secada e concen-trada. A cromatografia instantânea do resíduo, usando 1:9 MeOH- CH2CI2,forneceu a amina 2,4-dicloro-N-isopropilbenzenamina (0,38g). 1H RMN (CD-Cl3) δ 7,27 (s, 1H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,18(br, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 1,28 (br, 6 H). MS 204,1 (M + H+).
Ao ácido 4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (50,0mg, 0,21 mmol) em THF (3 ml) foram adicionados SOCI2 (0,02 ml, 0,32mmol) e piridina (0,03 ml, 0,42 mmol). A mistura de reação foi agitada em80°C durante 2 h e esfriada para a temperatura ambiente. 2,4-Dicloro-N-isopropilbenzenamina (85 mg, 0,42 mmol) foi adicionada, e a mistura resul-tante de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A misturafoi diluída com CH2CI2 (10 ml). A solução foi lavada com CuSO4 aquoso sa-turado, água e salmoura, secada e concentrada. A cromatografia instantâ-nea do resíduo, usando 3:7 EtOAc-Hexano, forneceu a amida N-(2,4-diclorofenil)-N-isopropil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida(68,1 mg). 1H RMN (CDCI3) δ 7,50 - 7,15 (m, incluindo um singleto em δ7,20, 7 Η), 4,18 (br, 0,5 Η), 3,65 (br, 0,5 Η), 2,41 (br, 1H), 1,71 (s, 3 H), 1,40(br, 3 H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). MS 420,1 (M + H+).
Exemplo 11 - Preparação de N-(2-Cloro-5-cianofenil)-N-isopropil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (11)
<formula>formula see original document page 98</formula>
4-Cloro-3-(isoropilamino)benzonitrila.
Às 3-amino-4-clorobenzonitrila (470 mg, 3,09 mmols) e acetona(1,2 ml, 16,1 mmols) em CICH2CH2CI (10 ml) foi adicionado NaB (OAc)3H(2,62 g, 12,3 mmols). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi-ente durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com solução aquosa satu-rada de NaHCO3, extraída com CH2CI2, lavada com salmoura, secada econcentrada. A cromatografia instantânea do resíduo, usando 1:9 MeOH-CH2CI2, forneceu a amina 4-cloro-3-(isopropilamino)benzonitrila (0,35g). 1HRMN (CDCI3) δ 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,88 (s,1H), 4,35 (br, 1 H), 3,67 (m, 1 H), 1,31 (br, 6 H).
<formula>formula see original document page 98</formula>
Ao ácido 4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (50,0mg, 0,21 mmol) em THF (3 ml) foram adicionados SOCI2 (0,02 ml, 0,32mmol) e piridina (0,03 ml, 0,42 mmol). A mistura de reação foi agitada em80°C durante 2 h e esfriada para a temperatura ambiente. 4-Cloro-3-(isopropilamino)benzonitrila (81 mg, 0,42 mmol) foi adicionada, e a misturaresultante de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. Amistura foi diluída com CH2CI2 (10 ml). A solução foi lavada com CuSO4 a-quoso saturado, água e salmoura, secada e concentrada. A cromatografiainstantânea do resíduo, usando 3:7 EtOAc-Hexano1 forneceu a amida N-(2-cloro-5-cianofenil)-N-isopropil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (5,5 mg). 1H RMN (CDCI3) δ 7,99 (s, 1H), 7,75 - 7,15 (m, 6 H),4,55 (s, 1 H), 1,64 (s, 3 H), 1,44 (br, 3 H), 1,24 (d, J = 4,4 Hz, 3 H). MS 411,1(M + H+).
Exemplo 12 - Preparação de N-(2-Cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N-isopropil-4-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (12)
<formula>formula see original document page 99</formula>
2-Cloro-N-isopropil-5-(trifluorometil)benzenamina
Às 2-cloro-5-(trifluorometil)benzenamina (430 mg, 3,09 mmols) eacetona (1,2 ml, 16,1 mmols) em CICH2CH2CI (10 ml) foi adicionado NaB(OAc)3H (2,62 g, 12,3 mmols). A mistura de reação foi agitada em tempera-tura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com solução a-quosa saturada de NaHCO3, extraída com CH2CI2, lavada com salmoura,secada e concentrada. A cromatografia instantânea do resíduo, usando 1:9M e OH-CH2CI2, forneceu a amina 2-cloro-N-isopropil-5-(trifluorometil)benzenamina (0,35g). 1H RMN (CDCI3) δ 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,48 (br, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 1,32(br, 6H).
<formula>formula see original document page 99</formula>
Ao ácido 4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (50,0mg, 0,21 mmol) em THF (3 ml) foram adicionados SOCI2 (0,02 ml, 0,32mmol) e piridina (0,03 ml, 0,42 mmol). A mistura de reação foi agitada em 800C durante 2 h e esfriada para a temperatura ambiente. 2-Cloro-N-isopropil-5-(trifluorometil)benzenamina (100 mg, 0,42 mmol) foi adicionada, e a mistu-ra resultante de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. Amistura foi diluída com CH2CI2 (10 ml). A solução foi lavada com CUSO4 a-quoso saturado, água e salmoura, secada e concentrada. A cromatografiainstantânea do resíduo, usando 3:7 EtOAc-Hexano, forneceu a amida N-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N-isopropil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (43,8 mg). 1H RMN (CD3OD) δ 7,90 - 7,10 (m, 7 H), 3,75 (br,1H), 1,73 (s, 3 H), 1,43 (br, 3 H), 1,16 (br, 3 H). MS 454,1 (M + H+).
Exemplo 13 - Preparação de (S)-N-Cicloexil-N-ciclopropil-4-(1.1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (13)
<formula>formula see original document page 100</formula>
Preparação de ácido (S)-4-(1,1,1-Trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico op-ticamente ativo
0,34 mol, 1,0 equiv.) em 1,0 L de THF foi carregado com 96,6 g TMS-CF3
<formula>formula see original document page 100</formula>
4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzoato de metila.
Um frasco de 3 L contendo 4-acetilbenzoato de metila (60 g,(0,68 mol, 2,0 equiv.) a 0QC. A solução foi deixada se agitar durante 30 minFluoreto de tetrabutilamônio (680 ml, 1 ,OM em THF, 0,68 mol, 2,0 equiv.) foiadicionado por gotejamento através do funil de adição durante um períodode 3 h. Após a adição, a solução foi deixada se agitar durante um adicionalde 30 min. e se aquecer para a temperatura ambiente. A solução foi concen-trada sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com NaHCO3 saturado, ex-traído (4x10 % MeOH/CH2CI2). Os extratos orgânicos foram combinados,secados (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. A cromatografiainstantânea (SiO2, 15 % EtOAc /Hexanos) forneceu 67 g do produto comoóleo laranja (0,27 mol).
4-((S)-1.1.1 -trifluoro-2-(((S)-1 -(naftalen-1 -il)etil)carbamoilóxi)-propan-2-iDbenzoato de metila
<formula>formula see original document page 101</formula>
Um frasco de 500 ml contendo uma parte do produto obtido aci-ma (25 g, 0,1 mol, 1,0 equiv.) em 150 ml de CH2CI2 foi carregado com 19,7 gde DMAP (0,16 mol, 1,6 equiv.) a 0°C. Cloroformiato de 4-nitrofenila (28,5 g,0,14 mol, 1,4 equiv.) foi adicionado em porções. A mistura resultante foi dei-xada se agitar durante 15 min a OcC e 3,0 h em temperatura ambiente. Amistura foi esfriada para 0°C. (S)-1-(1-Naftalenil)etanamina (34,2 g, 0,2 mol,2,0 equiv.) foi adicionada em porções. Após a adição, a solução foi deixadase agitar na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com E-tOAc, lavada com 6x1 M NaOH, 1 N HCI e salmoura. Os extratos orgânicosforam secados e concentrados sob pressão reduzida. Os dois diastereôme-ros foram separados por cromatografia instantânea (SiO2, 15 % éter metil-t-butílico /Hexanos). A primeira parte dos dois sinais curtos foi coletada e con-centrada sob pressão reduzida para dar 14 g do (S,S) diastereômero comoóleo incolor (31,4 mmols).
Ácido (S)-4-(1.1.1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico.
Um frasco de 250 ml contendo o produto obtido acima (13,5 g,30 mmols, 1,0 equiv.) foi carregado com 70 ml de THF, 30 ml de H2O, 30 mlde MeOH e 0,73 g de LiOH (0,3 mol, 10,0 equiv.). A mistura resultante foiagitada em 45 gC durante a noite. A mistura foi extraída com CH2CI2. A ca-mada aquosa foi acidificada com 2 N HCI para pH ~ 4 e extraída (5x10 %M e OH/CH2CI2). Os extratos orgânicos foram secados (MgSO4), concentra-dos sob pressão reduzida para dar 7,5 g do produto como sólido branco(32,0 mmols).
Preparação de N-ciclopropilcicloexilamina
<formula>formula see original document page 102</formula>
À cicloexanona (1,0 ml, 10 mmols) em dicloroetano (30 ml) foiadicionado ciclopropilamina (0,70 ml, 10 mmols), NaBH (OAc)3 (3,18 g, 15mmols) e AcOH (0,57 ml, 10 mmols). A reação foi agitada em temperaturaambiente durante 10 h. A mistura de reação foi despejada em água (60 ml) eacidificada para pH 2 com 5 N HCI seguido pela remoção da parte orgânica.
A parte aquosa foi levada para pH > 12 com 5 N NaOH e extraída comCH2CI2 (3 χ 30 ml). Os extratos orgânicos coletados foram secados comNa2SO4 e os orgânicos voláteis foram removidos in vácuo para proporcionaro intermediário desejado.
(S)-N-Cicloexil-N-ciclopropil-4-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) benzamida (13).
<formula>formula see original document page 102</formula>
Ao ácido 4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (0,10 g,0,43 mmol), HBTU (0,19 g, 0,51 mmol), e HOBt (0,072 g, 0,53 mmol) foi adi-cionado DMF (1 ml) e base de Hünig (0,18 ml, 1,0 mmol). O ácido foi ativadomediante agitação em temperatura ambiente durante 5 min. Ao éster ativadofoi adicionado N-ciclopropilcicloexilamina (0,13 g, 0,86 mmol). A mistura dereação foi agitada durante 1 h, despejada em H2O (7 ml), acidificada com 5N HCI e extraída com CH2CI2 (2 ml). O extratos orgânicos foram lavadoscom 1 N NaOH (4 ml), secados com Na2SO4, e removidos in vácuo. Croma-tografia em sílica-gel (gradiente 20 a 30 % acetato de etila em hexanos) pro-porcionou N-cicloexil-N-ciclopropil-4-(1,1 ,l-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida racêmica. HPLC de quiral (Chiracel AD-H, isocrático 10 % IPAem hexanos) proporcionou a eluição antecipada de R- e a eluição tardia deS-isômeros, 35 mg e 37 mg, respectivamente. S-isômero: 1H RMN (500MHz1 CDCI3) δ 0,40 - 0,50 (m, 2Η), 0,51 - 0,61 (m, 2Η), 1,12 - 1,25 (m, 1 Η),1,33 - 1,45 (m, 2Η), 1,67 - 1,75 (m, 2Η), 1,79 - 1,90 (m, 7Η), 1,91 - 2,00 (m,1Η), 2,53 - 2,6 (m, 1 Η), 2,83 (s, 1Η), 4,03 - 4,15 (bs, 1Η), 7,47 (d, J = 9 Hz,2Η), 7,58 (d, J = 9 Hz, 2Η).
Exemplo 14 - Preparação de (S)-N-Cicloexil-4-(1.1.1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
<formula>formula see original document page 103</formula>
Preparação de N-ciclohexil-2,2,2-trifluoroacetamida
<formula>formula see original document page 103</formula>
À solução esfriada com gelo de cicloexilamina (1,0 ml, 8,8mmols), CH2CI2 (18 ml), e piridina (0,74 ml, 9,2 mmol) foi adicionado por go-tejamento anidrido trifluoroacético. O banho de gelo foi removido, e a reaçãofoi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foidespejada em água (50 ml) e extraída com CH2CI2 (2 X 20 ml). Os extratosorgânicos combinados foram secados com Na2SO4 e o solvente removido invácuo para produzir 1,6 g da acetamida desejada.
Preparação de N-(2,2,2-trifluoroetil)cicloexilamina
<formula>formula see original document page 103</formula>
Diretamente à N-cicloexil-2,2,2-trifluoroacetamida sólida esfriadacom gelo sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado lentamente 1 M BH3 emTHF (23 ml). O banho de gelo foi removido do sistema, e a mistura de rea-ção submetida a refluxo durante a noite. A mistura foi esfriada para 0°C, tra-tada com MeOH (6,7 ml), e devolvida para refluxo durante 5 h. Após esfria-mento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada emágua (100 ml) e acidificada para pH 2 com 5 N HCI. Seguinte a extração comCH2CI2 (3 χ 40 ml), a camada aquosa foi levada para pH 10 com 5 N NaOHe extraída com CH2CI2 (2 χ 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foramsecados com Na2SO4 e o solvente cuidadosamente removido in vácuo paraobter 1,36 g de N-(2,2,2-trifluoroetil) cicloexilamina volátil.
(S)-N-Cicloexil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (14).
<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma solução de ácido (S)-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (0,10 g, 0,43 mmol), piridina (0,069, 0,86 mmol) e THF (1 ml) foiadicionado SOCI2 (0,046 ml, 0,64 mmol). A reação foi agitada em 80 qC du-rante 2 h. Após esfriamento para a temperatura ambiente, metade do cloretoácido foi seqüestrado para reação. A este material foram adicionados 2 e-quiv. de N-(2,2,2-trifluoroetil) cicloexilamina (0,077 mg, 0,43 mmol). A amidaque forma a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Amistura de reação foi despejada em água (5 ml), acidificada com 5 N HCI eextraída com CH2CI2 (2 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com 1 NNaOH (4 ml), secados com Na2SO4, e removidos in vácuo. A cromatografiaem sílica gel (gradiente 20 a 30 % acetato de etila em hexanos) proporcio-nou 21 mg de (S)-N-cicloexil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,10 -1,20 (m, 3H), 1,42- 1,65 (m, 3H), 1,74 - 1,85 (m, 7H), 2,68 (bs, 1H), 3,68 (bs, 1H), 4,02 - 4,19(m, 2 H), 7,44 (d, J = 8 Hz1 2H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H).
Exemplo 15 - Preparação de (S)-N-ciclopropil-N-(4.4-difluorocicloexil)-4-(1,1.1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (15)
<formula>formula see original document page 104</formula>(S)-N-cic!opropil-N-(4,4-difluorociclohexil)-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida (15)
Etapa a. Uma solução de monoetileno acetal de 1,4-cicloexanodiona (2,00 g, 12,8 mmols, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (60 ml) foi trata-da em 0 0C com DAST (2,00 ml, 15,4 mmol, 1,2 equiv.). Após ser agitada a 00C durante 30 min e a 25 0C h durante 12 h, a mistura de reação foi diluída(CH2CI2), lavada (1 χ NaHCO3 aquoso saturado, e 1 χ salmoura), secada(Na2SO4)1 e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia instantâneado resíduo (SiO2, 10 % EtOAc/Hexanos) forneceu 0,89 g do produto comoum sólido laranja (4,96 mmols).
Etapa b. Uma solução de etileno acetal de 4,4-difluorocicloexanona preparada acima na etapa a (250 mg, 1,40 mmol) emTHF (12 ml) foi tratada com 3 N ácido clorídrico aquoso (8 ml). Após ser agi-tada em 25 0C durante 3 dias, o THF foi removido sob a pressão reduzida ea reação foi extraída (4x10 % MeOH/CH2CI2). A camada orgânica combi-nada foi secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer60 mg do produto como um líquido amarelo (0,45 mmol).
Etapa c. Uma solução de 4,4-difluorocicloexanona preparadaacima na etapa b (60 mg, 0,45 mmol, 1,0 equiv.), ciclopropilamina (47 μΙ,0,68 mmol, 1,5 equiv.), e AcOH (77 μΙ, 1,35 mmol, 3,0 equiv.) em Cl-CH2CH2CI (2,5 ml) foi tratada a 0 0C com NaBH (OAc)3 (190 mg, 0,90 mmol,2,0 equiv.). Após ser agitada durante 12 h a 25 °C, a reação foi extinta (1 NNaOH aquoso), extraída (5x10 % MeOH/CH2CI2), secada (Na2SO4) e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi tratado com 1,25 Nsolução metanólica de HCI (1 ml) e concentrado sob pressão reduzida parafornecer 46 mg do produto como um sólido amarelo (0,22 mmol).
Etapa d. Uma solução de cloridrato de N-ciclopropil-4,4-difluorocicloexanamina preparada acima na etapa c (46 mg, 0,22 mmol, 1,0equiv.) e ácido (S)-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (60 mg,0,24 mmol, 1,1 equiv.) em DMF (0,8 ml) foi tratada a 0 0C com EDCI (64 mg,0,33 mmol, 1,5 equiv.), HOAt (45 mg, 0,33 mmol, 1,5 equiv.) e NaHCO3 (56mg, 0,66 mmol, 3,0 equiv.) sucessivamente. Após ser agitada em 25 0C du-rante 12 h, a reação foi diluída (EtOAc) e lavada (1x10 % ácido cítrico a-quoso, 1 χ NaHCO3 saturado, e 1 χ salmoura). A camada orgânica foi seca-da (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia instantâ-nea do resíduo (SiO2, 35 % EtOAc/Hexanos) forneceu 37 mg do produtocomo um sólido branco (0,095 mmol). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 7,59 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,33 - 4,28 (m, 1H), 2,59 - 2,54 (m,2H), 2,28 - 2,05 (m, 4H) 2,02 - 1,80 (m, 4H), 1,79 (s, 3H), 0,60 - 0,52 (m,2H), 0,48 - 0,40 (m, 2H). MS (ESI) 392 [M + H]+.
Exemplo 16 - Preparação de N-ciclopropil-N-f(1r.4r)-4-fluorocicloexin-4-r(S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il1benzamida (16a) e N-ciclopropil-N-í(1s.4s)-4-fluorociclohexin-4-r(S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-illbenzamida (16b)
<formula>formula see original document page 106</formula>
N-ciclopropil-N-[(1 r,4r)-4-fluorocicloexil]-4-[(S)-1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il]benzamida (16a) e N-ciclopropil-N-[(1s,4s)-4-fluorocicloexil]-4-[(S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il]benzamida (16b).
Etapa a. Uma solução de benzoato de (1r,4r)-4-hidroxicicloexila(5,26 g, 23,9 mmols, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (120 ml) foi tratada a -78 0C comuma solução de DAST (2,00 ml, 15,4 mmols, 1,2 equiv.) em CH2CI2 (120 ml).Após ser agitada em -78 0C durante 10 min, 0 0C durante 1 h, e a 25 0C hdurante 2 h, a reação foi diluída (CH2CI2), lavada (1 χ H2O, e 1 χ salmoura),secada (Na2SO4)1 e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia ins-tantânea do resíduo (SiO2, 5 % MTBE/Hexanos) forneceu 1,01 g do produtocomo um sólido branco (4,54 mmols).
Etapa b. Uma solução de benzoato de (1s,4s)-4-fluorocicloexilapreparada acima na etapa a (300 mg, 1,35 mmol) em THF/MeOH (v/v, 1/1,5,4 ml) foi tratada com 1,2 N LiOH aquoso (1,4 ml). Após ser agitada a 25 0Cdurante 5 h, a mistura de reação foi diluída (H2O) e extraída (5x10 % Me-OH/CH2CI2). A camada orgânica combinada foi secada (Na2SO4) e concen-trada sob pressão reduzida para fornecer 150 mg do produto como um sóli-do amarelo (1,26 mmol).
Etapa c. Uma solução de PCC (437 mg, 2,03 mmols, 1,6 equiv.)e peneira molecular, 4 Á (pó, 4,37 g) em CH2CI2 (10 ml) foi tratada a 0 0Ccom uma solução de (1s,4s)-4-fluorocicloexanol preparada acima na etapa b(150 mg, 1,26 mmol). Após ser agitada durante 1 h a 25 °C, a reação foi dilu-ída (Et2O), filtrada (SiO2), lavada (Et2O), e concentrada sob pressão reduzidapara fornecer 103 mg do produto como um líquido amarelo (0,89 mmol).
Etapa d. Uma solução de 4-fluorocicloexanona preparada acimana etapa c (103 mg, 0,89 mmol, 1,0 equiv.), ciclopropilamina (140 μΙ, 2,02mmols, 2,3 equiv.), e AcOH (230 μΙ, 4,02 mmols, 4,5 equiv.) em CICH2CH2CI(7,5 ml) foi tratada a 0 0C com NaBH (OAc)3 (573 mg, 2,70 mmols, 3,0 e-quiv.). Após ser agitada durante 12 h a 25 °C, a reação foi extinta (1 N NaOHaquoso), extraída (5 χ 10 % MeOH/CH2CI2), secada (Na2SO4) e concentradasob pressão reduzida. O resíduo resultante foi tratado com 1,25 N soluçãometanólica HCI (3 ml) e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 170mg do produto como um sólido amarelo (0,88 mmol).
Etapa e. N-ciclopropil-N-[(1 r,4r)-4-fluorocicloexil]-4-[(S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il]benzamida (16a) e N-ciclopropil-N-[(1s,4s)-4-fluorocicloexil]-4-[(S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il] benzamida (16b).
Uma solução de cloridreto de N-ciclopropil-4-fluorocicloexanamina preparada acima na etapa d (170 mg, 0,88 mmol, 1,0equiv.) e ácido (S)-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (226 mg,0,97 mmol, 1,1 equiv.) em DMF (2,9 ml) foi tratada a 0 0C com EDCI (252mg, 1,32 mmol, 1,5 equiv.), HOAt (179 mg, 1,32 mmol, 1,5 equiv.) e NaHCO3(222 mg, 2,63 mmols, 3,0 equiv.) sucessivamente. Após ser agitada a 25 0Cdurante 12 h, a reação foi diluída (EtOAc) e lavada (1x10 % ácido cítricoaquoso, 1 χ NaHCO3 saturado, e 1 χ salmoura). A camada orgânica foi se-cada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia instan-tânea do resíduo (SiO2, 20 % - 35 % EtOAc/Hexanos, eluição gradiente)forneceu 33 mg de 16a como um sólido branco (0,087 mmol, 10 %) e 47 mgde 16b como um sólido branco (0,12 mmol).
16a: Rf = 0,30 (40 % EtOAc/hexanos). 1H RMN (CDCI3, 500MHz) δ 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,60 - 4,45 (m, 1H),4,12-4,05 (m, 1H), 2,77 - 2,74 (m, 1H), 2,59 - 2,54 (m, 1H), 2,23-2,18 (m,2H), 2,00 - 1,90 (m, 4H), 1,79 (s, 3H), 1,68 - 1,61 (m, 2H), 0,58 - 0,53 (m,2H), 0,46 - 0,40 (m, 2H). MS (ESI) 374 [M + H]+.
16b: Rf = 0,25 (40 % EtOAc/hexanos). 1H RMN (CDCI3l 500MHz) δ 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,74 (d, J = 48 Hz,1H), 4,32 - 4,24 (m, 1H), 2,93 - 2,89 (m, 1H) 2,57 - 2,52 (m, 1H), 2,21 -2,10 (m, 4H) 1,85 - 1,78 (m, 1H), 1,73 - 1,56 (m, 3H), 0,58 - 0,53 (m, 2H),0,48 - 0,44 (m, 2H). MS (ESI) 374 [M + H]+.
Exemplo 17 - Preparação de N-ciclopropil-N-rtrans-4-fenilcicloexin-4-í(S)-1.1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-illbenzamida e N-ciclopropil-N-fcis-4-fenilcicloexil1-4-r(S)-1.1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-inbenzamida
<formula>formula see original document page 108</formula>
a). Uma solução de 4-fenilcicloexanona (500 mg, 2,87 mmols)em 1,2-dicloroetano (16 ml) foi tratada a 0 0C com ciclopropilamina (298 μΙ,4,31 mmols, 1,5 equiv.), ácido acético (329 μΙ, 5,74 mmols, 2,0 equiv.), eNaBH (OAc)3 (1,22 g, 5,74 mmol, 2,0 equiv) sucessivamente. Após ser agi-tada em 25 0C durante 12 h, a mistura de reação foi diluída (EtOAc), lavada(1 χ 1 N NaOH aquoso e 2 χ salmoura). Os orgânicos foram secados(Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida fornecendo o produto comoum líquido incolor. O produto foi usado durante a próxima etapa sem maispurificação.
b). Uma solução de N-ciclopropil-4-fenilcicloexanamina prepara-da acima na etapa a (81 mg, 0,38 mmol, 1,1 equiv.) e ácido (S)-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (80 mg, 0,34 mmol, 1,0 equiv.) emDMF (1,7 ml) foi tratada em 0 0C com EDCI (85 mg, 0,44 mmol, 1,3 equiv.),HOAt (60 mg, 0,44 mmol, 1,3 equiv), e NaHCO3 (57 mg, 0,68 mmol, 2,0 e-quiv.) sucessivamente. Após ser agitada em 25 0C durante 12 h, a reação foidiluída (EtOAc), lavada (1x10 % ácido cítrico aquoso, 1 χ NaHCO3 aquososaturado, e 1 χ salmoura). Os orgânicos foram secados (Na2SO4), e concen-trados sob pressão reduzida. A cromatografia instantânea (SiO2, 20 % EtO-Ac/Hexanos) forneceu o produto trans como um sólido branco (Rf = 0,22 em25 % EtOAc/Hexanos): 1H RMN (CDCI3, 500 MHz, trans isômero) δ 7,59 (d,J = 8,1 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 - 7,18 (m, 5H), 4,28 - 4,18 (m,1H), 2,66 - 2,57 (m, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 6H), 1,79 (s, 3H), 1,69 - 1,59 (m,2H), 0,61 - 0,57 (m, 2H), 0,54 - 0,48 (m, 2H); MS (ESI) 432 [M + H]+. Outraeluição usando solvente mais polar (SiO2, 25 % EtOAc/Hexano) proporcio-nou o eis isômero como um sólido branco (Rf = 0,20 em 25 % EtO-Ac/Hexanos).
Exemplo 18 - Preparação de N-rtrans-4-(4-cianofenil)cicloexin-N-ciclopropil-4-f(S)-1.1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-inbenzamida<formula>formula see original document page 110</formula>
a). A uma solução de 4-iodobenzonitrila (15,0 g, 65,5 mmols) emTHF (135 ml) foi adicionado uma solução de iso-PrMgCI em THF (2,0 M,36,0 ml, 72,1 mmols, 1,1 equiv.) a - 20 0C por gotejamento durante 10 min ea reação foi agitada em - 20 0C durante 1 h. Depois uma solução de monoe-tileno acetal 1,4-cicloexanodiona (11,3 g, 72,1 mmols, 1,1 equiv.) em THF(100 ml) foi adicionada por gotejamento em - 20 0C durante 20 min. Apósser agitada a 25 0C durante 1 h, a reação resultante foi diluída (EtOAc) elavada (1 χ NH4CI aquoso saturado e 1 χ salmoura). Os orgânicos foramsecados (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. A purificação doresíduo mediante a recristalização (EtOAc/n-Hexano, v/v = 1/2) proporcionouo produto como um sólido branco.
b). A uma solução de 4-(8-hidróxi-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-benzonitrila preparada acima na etapa a (9,50 g, 36,6 mmoIS) em piridina(73 ml) foi adicionado cloreto de tionila (15,0 ml, 5,6 equiv.) em - 10 0C porgotejamento durante 10 min. Após ser agitada durante 2 h a 0 °C, a reaçãofoi diluída (EtOAc) e lavada (3 χ 1 N HCI gelado e 1 χ salmoura). Os orgâni-cos foram secados (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida para for-necer o produto como um sólido amarelo-claro. O produto foi usado durantea próxima etapa sem mais purificação.c). A uma solução de 4-(1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-il)-benzonitrila bruta preparada acima na etapa b (36,6 mmols) em THF (150ml) foi adicionado 3 N HCI (100 ml). Após ser agitada durante 16 h, a reaçãofoi diluída (EtOAc) e lavada (1 χ salmoura, 1 χ NaHCO3 aquoso saturado, e1 χ salmoura). Os orgânicos foram secados (Na2SO4) e concentrados sobpressão reduzida para fornecer o produto como um sólido amarelo. O produ-to foi usado durante a próxima etapa sem mais purificação.
d). A uma solução da mistura bruta de 4-(4-oxo-cicloex-1-enil)-benzonitrila e 4-(4-oxo-cicloex-1-enil)-benzonitrila preparada acima na etapac (36,6 mmols) em EtOAc (120 ml) foi adicionado 10 % Pd-C (900 mg) e areação foi desgasificada (3 χ vácuo e H2). Após ser agitada 7 horas sob at-mosfera de H2, 10 % Pd-C (500 mg) adicional foi agregado e a reação resul-tante foi agitada durante um adicional de 12 h sob atmosfera de H2. O catali-sador foi removido por filtração através de Celite e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida para fornecer 4-(4-oxo-cicloexil)-benzonitrila como umsólido branco. O produto foi usado para a próxima etapa sem mais purificação.
e). Uma solução de 4-(4-oxo-cicloexil)-benzonitrila bruta prepa-rada acima na etapa d (36,6 mmols) em 1,2-dicloroetano (170 ml) foi tratadaa 0°C com ciclopropilamina (3,80 ml, 54,7 mmols, 1,5 equiv.), ácido acético(4,19 ml, 73,2 mmols, 2,0 equiv.), e NaBH (OAc)3 (15,5 g, 73,2 mmol, 2,0equiv) sucessivamente. Após ser agitada a 25 0C durante 12 h, a mistura dereação foi diluída (EtOAc), lavada (1 χ 1 N NaOH aquoso e 2 χ salmoura),secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia ins-tantânea (SiO2, 20 - 30 % EtOAc/n-Hexano contendo 2,5 % de TEA, eluiçãogradiente) forneceu a eis amina (Rf = 0,50 em 40 % EtOAc/n-Hexano con-tendo 2,5 % TEA). Outra eluição usando solvente mais polar (30 - 50 % E-tOAc/n-Hexano contendo 2,5 % de TEA, eluição gradiente) proporcionou atrans amina como um sólido amarelo-claro (Rf = 0,25 em 40 % EtOAc/n-Hexano contendo 2,5 % TEA).
f). Uma solução de 4-[trans-4-(ciclopropilamino) cicloe-xil]benzonitrila (6,30 g, 26,2 mmols) e ácido (S)-4-( 1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (6,14 g, 26,2 mmols, 1,0 equiv.) em DMF (66 ml)foi tratada em 0 0C com EDCI (6,53 g, 34,1 mmols, 1,3 equiv.), HOAt (4,64 g,34,1 mmols, 1,3 equiv), e NaHCO3 (4,40 g, 52,4 mmols, 2,0 equiv.) sucessi-vamente. Após ser agitada em 25 0C durante 12 h, a reação foi diluída (EtO-Ac), lavada (2 χ 1 N HCI aquoso, 2 χ 1 N NaOH, e 1 χ salmoura), secada(Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo porrecristalização (3 χ 50% EtOAc/n-Hexano) proporcionou o produto amidacomo um sólido branco: 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 7,59 (d, J = 8,1 Hz,2H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz,2H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 2,75 - 2,57 (m, 3H), 2,20 - 1,92 (m, 6H), 1,80 (s,3H), 1,69 - 1,59 (m, 2H), 0,61 - 0,57 (m, 2H), 0,54 - 0,48 (m, 2H); MS (ESI)457 [M + H]+.
Exemplo 19 - Preparação de N-etil-N-rtrans4-(4-fluorofenincicloexilM-ríS)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il1benzamida_e_N-etil-N-rcis-4-(4-fluorofenil)cicloexil1-4-[(S)-1.1.1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il1benzamida
<formula>formula see original document page 112</formula>
a). Usando as etapas a, b, c, e d descritas acima no exemplo B,mas substituindo 1-fluoro-4-iodobenzeno por 4-iodobenzonitrila, 4-(4-fluorofenil)cicloexanona foi preparada. Depois, uma solução de 4-(4-fluorofenil)cicloexanona (70 mg, 0,37 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 ml) foitratada a 0 0C com etilamina (2 M solução em THF, 550 μΙ, 1,10 mmol, 3,0equiv.), ácido acético (64 μΙ, 1,10 mmol, 3,0 equiv.), e NaBH (OAc)3 (235 mg,1,10 mmol, 3,0 equiv) sucessivamente. Após ser agitada a 25 0C durante 12h, a mistura de reação foi diluída (EtOAc), e lavada (1 χ 1 N NaOH aquoso e2 χ salmoura). Os orgânicos foram secados (Na2SO4) e concentrados sobpressão reduzida fornecendo o produto como um líquido amarelo. O produtofoi usado na próxima etapa sem mais purificação.
b). Uma solução de N-etil-4-(4-fluorofenil)cicloexanamina prepa-rada acima na etapa a (78 mg, 0,35 mmol, 1,0 equiv.) e ácido (S)-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (81 mg, 0,35 mmol, 1,0 equiv.) emDMF (0,72 ml) foi tratada a 0 0C com EDCI (87 mg, 0,46 mmol, 1,3 equiv.),HOAt (61 mg, 0,46 mmol, 1,3 equiv), e NaHCO3 (59 mg, 0,70 mmol, 2,0 e-quiv.) sucessivamente. Após ser agitada a 25 0C durante 3 dias, a reação foidiluída (EtOAc), lavada (1x10 % ácido cítrico aquoso, 1 χ NaHCO3 aquososaturado, e 1 χ salmoura). Os orgânicos foram secados (Na2SO4), e concen-trados sob pressão reduzida. Uma mistura de dois isômeros geométricos foiresolvida por HPLC de quiral para fornecer o eis isômero (tR = 14,1 min) e otrans isômero como um sólido incolor (tR = 18,6 min): 1H RMN (CDCI3, 400MHz, trans isômero) δ 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19- 7,00 (m, 2H), 6,98 - 6,90 (m, 2H), 4,48 - 4,30 (m, 1H), 3,70 - 3,40 (m, 2H),3,40 - 3,30 (m, 1H), 2,65 - 2,40 (m, 2H), 2,00 - 1,75 (m, 5H), 1,80 (s, 3H),1,70 - 1,50 (m, 2H), 1,40 - 1,20 (m, 3H); MS (ESI) 438 [Μ + H]+. A taxa defluxo era 18 ml/min em um Chiralpak OD-H 20 mm I.D. χ 250 mm, 5mic co-Iumn (Daicel Chemical Industries LTD), usando álcool isopropílico a 12%/hexanos como um eluente.
Exemplo 20 - Preparação de N-ciclopropil-N-((trans-4-(piridin-4-il)cicloexilM-((S)-1,1.1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida e N-ciclopropil-N-((cis-4-(piridin-4-il)cicloexil)-4-((S)-1.1.1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida<formula>formula see original document page 114</formula>
a). A uma solução de n-butil lítio (2,5 M em hexano, 12,8 ml) eméter seco (35 ml) foram adicionados 30 ml de 4-bromopiridina (5,1 g, 32mmols) em éter (solução etereal foi preparada a partir de cloridreto de 4-bromopiridina e 2 N NaOH aquoso) por gotejamento a -78 °C. Após agitaçãona mesma temperatura, uma solução de monoetileno cetal de cicloexano-1,4-diona (5,0 g, 32 mmols) em THF seco (30 ml) foi adicionada durante umperíodo de 10 min. A agitação continuou durante 1 h a -78 0C e depois amistura de reação foi lentamente aquecida para -20 0C durante 1 h. A mistu-ra de reação foi depois despejada em NH4CI aquoso saturado e as camadasforam separadas. A camada aquosa foi extraída (3 χ CHCI3), e os orgânicoscombinados foram secados e concentrados sob pressão reduzida. O óleoresultante foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, 50 % EtO-Ac/Hexano) para fornecer o produto como um sólido amarelo-claro.
b). Cloreto de tionila (3,5 ml) foi adicionado à uma solução deetileno cetal de 4-hidróxi-4-(4-piridil)cicloexanona (2,0 g, 8,5 mmols, prepa-rada na etapa a) em piridina (16 ml) durante 10 min a -10 °C. Após agitaçãoa 0 0C durante 2 h a mistura de reação foi cuidadosamente diluída (NaHCO3sat.) e extraída com CH2CI2. Os extratos foram combinados, secados e con-centrados in vácuo para fornecer o produto como um líquido incolor.
c). Uma solução de etileno cetal de 4-(4-piridil)cicloex-3-en-1-ona (1,8 g, 8,3 mmols, preparada na etapa b) em acetato de etila (30 ml) eetanol (3 ml) contendo 10 % Pd/C (500 mg) foi hidrogenada sob pressão at-mosférica em temperatura ambiente durante 24 h. Após filtração do catalisa-dor, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produtocomo um líquido incolor.
d). 3 N HCI (3 ml) foi adicionado a uma solução de etileno cetalde 4-(4-piridil)cicloexanona preparada na etapa c (1,6 g, 7,3 mmols) em THF(3 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h e depoisdiluída (NaHCO3 sat.). A solução resultante foi extraída (10 % Me-OH/CH2CI2), secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia instantânea (SiO2,60 % EtOAc/Hexano) para fornecer o produto como umsólido branco.
e). Uma solução de 4-(piridin-4-il)cicloexanona preparada acima(264 mg, 1,5 mmol, 1,0 equiv) em 1,2-dicloroetano (10 ml) foi tratada a 0 0Ccom ciclopropilamina (175 mg, 2,0 equiv), ácido acético (0,09 ml, 1,0 equiv.)e NaBH (OAc)3 (636 mg, 2,0 equiv) sucessivamente. Após ser agitada a 250C durante 12 h, a mistura de reação foi cuidadosamente diluída (NaHC03sat.) e extraída (10 % MeOH/CH2CI2). Os orgânicos combinados foram lava-dos (salmoura), secados (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzidapara fornecer o produto bruto.
f). N-ciclopropil-N-((trans-4-(piridin-4-il)ciclohexil)-4-((S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida e N-ciclopropil-N-((cis-4-(piridin-4-il)cicloexil)-4-((S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida . Uma solu-ção dó material bruto da etapa e e ácido (S)-4-( 1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (351 mg, 1,0 equiv) em DMF (10 ml) foi tratadaem 0 0C com EDCI (372 mg, 1,3 equiv), HOAt (265 mg, 1,3 equiv) e NaHCO3(252 mg, 2,0 equiv) sucessivamente. Após ser agitada em 25 0C durante 12h, a reação foi diluída (EtOAc), lavada (2 N NaOH e salmoura), secada(Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia instantânea (SiO2,100 % EtOAc) para fornecer o produto co-mo uma mistura de eis e trans isômeros. A separação da mistura por HPLCde quiral forneceu produtos tanto trans quanto eis como sólidos brancos: 1HRMN (DMSO1 400 MHz, trans isômero) δ 8,48 (brs, 2 Η), 7,62 (d, J = 7,0 Hz12Η), 7,52 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,32 (brs, 2 Η), 6,67 (s, 1 Η), 4,07 (m, 1H), 2,76- 2,50 (m, 2 H), 2,00 (m, 6 H), 1,73 (s, 3 H), 1,62 (m, 2 H), 0,52 - 0,40 (m, 4Η). A taxa de fluxo era 18 ml/min em um Chiralpak OD-H 20 mm I.D. χ 250mm, 5 mie column (Daicel Chemical Industries LTD), usando álcool isopropí-lico a 20 %/hexano como o eluente.
Exemplo 21 - Preparação de N-etil-N-ftrans-4-(4-cianofenil)cicloexin-4-r(S)-1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il1benzamida
<formula>formula see original document page 116</formula>
a). A uma solução agitada da 4-(4-hidroxifenil)cicloexanona (2 g,10,5 mmols, 1 equiv) em 15 ml de CH2CI2 foi adicionado trietilamina (2 ml,13,6 mmols, 1,3 equiv) e a mistura esfriada para -25 0C sob N2 em um ba-nho de gelo seco. Anidrido de ácido trifluorometilsulfônico (2,12 ml, 12,6mmols, 1,2 equiv) foi adicionado à solução por gotejamento. A mistura foiagitada e deixada aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. Amistura foi depois diluída com solução sat. de NaHCO3, extraída (3 χCH2CI2), lavada (1 χ salmoura), secada por Na2S04, filtrada e concentradasob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea (SiO2,100 % CH2CI2 ) forneceu o produto triflato.
b). Zn(CN)2 (1,17 g, 10 mmols,1 equiv), dppf (166 mg, 0,3 mmol,0,03 equiv) e Pd2 (dba)3 (137 mg, 0,15 mmol, 0,015 equiv) foram combina-dos em um frasco de 25 ml e mantidos sob vácuo elevado durante 10 minu-tos. A mistura foi depois absorvida em 5 ml de DMF e o triflato gerado na emetapa a (5 g, 15,5 mmols, 1,5 equiv) foi adicionado, e a mistura agitada comuma pulverização de nitrogênio durante 5 minutos. A mistura de reação foidepois aquecida para 120 cC durante a noite e depois deixada esfriar para atemperatura ambiente. A mistura foi diluída com NaHCO3 sat., filtrada pararemover os insolúveis, o filtrado diluído (EtOAc), lavado (1 χ sat. NaHCO3, 1χ salmoura), secado (Na2SO4), filtrado e concentrado. A mistura foi purifica-da por cromatografia instantânea para fornecer o produto nitrila.
c). A uma solução agitada da cetonitrila preparada acima (2 g,10 mmols, 1 equiv) em 50 ml 2:2:1 THF:1,2-dicloroetano:MeOH foi adiciona-do cloridreto de etilamina (4,12 g, 50 mmols, 5 equiv) seguido por cianobo-roidreto de sódio (6,36 g, 30 mmols, 3 equiv) e a mistura foi agitada sob ni-trogênio durante 2,5 horas. A mistura foi diluída (10 % ácido cítrico (aq)), acamada aquosa foi reservada e tornou-se básica com 33 % KOH (aq), e de-pois extraída (2 χ EtOAc). Os orgânicos foram secados por MgSO4, filtrados,concentrados e purificados por sílica (7,5 % MeOH em CH2CI2 com 1 %NH40H) para isolar o trans isômero.
d). Ácido (S)-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (761mg, 3,25 mmols, 1 equiv) foi combinado com a espécie de etilamina geradacomo na etapa c (675 mg, 2,96 mmols, 1 equiv) em 10 ml de DMF seco, jun-to de HOAt (600 mg, 4,4 mmols, 1,5 equiv), cloridreto de EDC (852 mg, 2,1mmols, 1,5 equiv) e NaHCO3 (500 mg, 6 mmols, 2 equiv) e a reação agitadadurante a noite sob nitrogênio. A reação foi diluída (10 % HCI (aq)), extraída(2 χ CH2CI2 ), lavada (1 χ 1 N NaOH) secada por MgSO4, filtrada e concen-trada. A mistura foi purificada por HPLC 60 - 70 % acetonitrila-água 18 min.1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, temperatura 75 C) δ 7,67 (dd, J = 8, 8 Hz,4H), 7,39 (dd, J = 8, 15,6 Hz, 4H), 6,35 (s, 1 Hz), 3,9 - 3,4 (ampla M, 1 H),3,35 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 1,19 - 1,60 (ampla m, 6H), 1,74 (s, 3H), 1,5 -1,34 (ampla m, 2H), 1,14 - 0,9 (dd, J = 6,8, 6,8 Hz, 3 H); MS (ESI) 445,5 [M+ H]+.
Exemplo 22 - Preparação de N-etil-N-ítrans-4-(4-carboxiamidafenil)cicloexin-4-[(S)-1.1.1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-inbenzamida<formula>formula see original document page 118</formula>
N-etil-N-[trans-4-(4-cianofenil)cicloexil]-4-[(S)-1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il]benzamida preparada no exemplo acima (50 mg, 0,11mmol, 1 equiv) foi hidrolisada em 1 ml de terc-butanol na presença de KOH(100 mg) a 100 0C durante a noite. A mistura foi deixada esfriar para a tem-peratura ambiente, diluída com água, extraída (3x5 % MeOH em CH2CI2),secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O óleo resultante foi purificado porHPLC (45 a 60 % acetonitrila/água, gradiente de 45 minutos) para produzir oproduto carboxiamida como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz,) δ 7,87 (s, 1H), 7,84 - 7,71 (ampla m, 2H), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 2H),7,38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 - 7,1 (ampla m, 3H), 6,69 (s, 1H), 4,4 - 4,0 (am-pla m, 1H), 3,3 - 3,1 (ampla m, 1H), 2,0-1,5 (ampla m, 10H), 1,4-0,9 (am-pla m, 5 H); MS (ESI) 463,5 [M + H]+.
Exemplo 23 - Preparação de N-ciclopropil-N-(trans-4-(piridin-3-il)cicloexil)-4-((S)-1.1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 118</formula>a). A uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexanos, 88,4 ml, 221,0mmols) em Et2O (250 ml) a -78°C foi adicionada uma solução gelada (-78°C) de 3-bromopiridina (35 g, 221,0 mmols) em Et2O (125 ml) através decânula. Após ser agitada durante 10 min, uma solução de monoetileno cetalde 1,4-cicloexanodiona (34,5 g, 221,0 mmols) em THF (125 ml) foi adiciona-da através de cânula. A mistura de reação foi agitada durante 1 h a -78°C,depois lentamente aquecida para -20°C durante 1 h. A reação foi extintamediante o despejo em NH4CI aquoso saturado, e as camadas foram sepa-radas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (100 ml χ 3) e as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secadas comMgSO4 e concentradas in vácuo. O produto bruto foi triturado com Et2O paraproporcionar etileno cetal de 4-hidróxi-4-(3-piridil)cicloexanona como um só-lido branco.
b). Cloreto de tionila (45 ml, 622,5 mmols) foi lentamente adicio-nado à uma solução de etileno cetal de 4-hidróxi-4-(3-piridil)cicloexanona(preparada como na etapa a, 29,3 g, 124,5 mmols) em piridina (250 ml) a -10 °C. Após agitação em 0 0C durante 2,5 h, a mistura de reação foi despe-jada em gelo e ajustada para pH 8 com 2 N NaOH. A camada aquosa foiextraída com CH2CI2 (100 ml χ 3) e as camadas orgânicas combinadas fo-ram lavadas com salmoura (200 ml), secadas com MgSO4, e concentradasin vácuo para proporcionar etileno cetal de 4-(3-piridil)cicloex-3-en-1-onabruto, que foi usado sem mais purificação.
c). Uma mistura de etileno cetal de 4-(3-piridil)cicloex-3-en-1-onapreparada acima (26 g, 120,0 mmols) em EtOAc (240 ml), contendo 10 %Pd/C (3,9 g), foi hidrogenada sob pressão atmosférica durante 24 h. Nestetempo, um adicional de 1,3 g de 10 % Pd/C foi agregado e a mistura deixadase agitar um adicional 2,5 d sob uma atmosfera de gás de hidrogênio. A mis-tura de reação foi filtrada através de um tampão de celite e concentrada invácuo para proporcionar etileno cetal de 4-(3-piridil)cicloexanona bruto, quefoi usado sem mais purificação.
d). Uma solução de etileno cetal de 4-(3-piridil)cicloexanona pre-parada acima (27 g, 120,0 mmols) em THF (200 ml) e 2 N HCI (100 ml) foiagitada a 23 0C durante 23 h. A reação foi extinta mediante a adição deNaHCO3 aquoso saturado e diluída com EtOAc (200 ml). A camada aquosafoi extraída com CH2CI2 (100 ml χ 4) e as camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura (200 ml), secadas com MgSO4 e concentradasin vácuo. O produto bruto foi filtrado através de um tampão de sílica gel, la-vando com 5 % MeOH em CH2CI2, que proporcionou 4-(3-piridil)cicloexanona.
e). Ciclopropil amina (11,4 ml, 165 mmols) foi adicionada a umasolução de 4-(3-piridil)cicloexanona (19,2 g, 110 mmols) em DCE (360 ml) eácido acético (12,6 ml, 220 mmols). A mistura de reação foi esfriada para0°C e NaBH (OAc)3 (46 g, 220 mmols) foi adicionado em partes. Após seragitada durante 21 h a 23 °C, a reação foi reesfriada para 0°C e extinta com1 M NaOH (200 ml). A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 χ 200 ml)e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml),secadas com MgSO4, filtradas, e concentradas in vácuo. A mistura bruta deeis e trans aminas foi purificada por cromatografia de coluna instantânea (e-luição gradiente, 40 % EtOAc/hexanos (2,5 % TEA)->70 % EtOAc/hexanos(2,5 % TEA)) para fornecer trans-N-ciclopropil-4-(piridine-3-il)cicloexilamina.
f). trans-N-ciclopropil-4-(piridina-3-il)cicloexilamina (7,3 g, 34,0mmols, preparada como descrito acima), ácido (S)-4-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (8,7 g, 37,3 mmols), EDCI (9,1 g, 47,6 mmols),HOAt (6,5g, 47,6 mmols), e NaHCO3 (5,7 g, 68,0 mmols) foram combinadose dissolvidos em DMF (125 ml). Após ser agitada durante 16 h a 23 °C, areação foi extinta com 1 M NaOH (150 ml) e diluída com EtOAc (300 ml). Acamada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml) e 10 % MeOH/CH2CI2 (5 χ100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (400ml) e salmoura (400 ml), secadas com MgSO4, filtradas, e concentradas invácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantâ-nea (eluição gradiente, 3 %->10 % MeOH/CH2CI2) para proporcionar o pro-duto: 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 8,49 (s, 1H), 8,46 (d, J = 3,6 Hz1 1H), 7,61(d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz1 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,24(dd, 1H - superposição com CDCI3), 4,23 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,62 (m,2Η), 2,05 (m, 6Η), 1,80 (s, 3Η), 1,65 (m, 2Η), 0,60 (d, J = 4,8 Hz, 2H). 0,49(m, 2H); MS (ESI) 433,3 [M + H]+; Anal. (C24H27F3N2O2) C, Η, N.
Exemplo 24 - Preparação de N-(trans-4-(6-cianopiridin-3-il)cicloexil)-N-etil-4-((S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 121</formula>
a) A uma solução de etileno cetal de 4-(3-piridil)cicloexanona(3,6 g, 16,5 mmols) em CH2CI2 (65 ml) foi adicionado m-CPBA (4,3 g, 24,8mmols). Após ser agitada durante 2 h a 23 °C, a mistura de reação foi diluídacom CH2CI2 e lavada com 1 M NH4OH (2 χ 50 ml), depois H2O (5 χ 50 ml). Acamada aquosa foi extraída com CH2CI2 (4 χ 50 ml), lavada com salmoura (2χ 20 ml), secada com MgSO4, filtrada, e concentrada in vscuo para propor-cionar o produto N-óxido. O material bruto foi usado na reação subseqüentesem mais purificação.
b) Uma solução do N-óxido preparada acima (2,7 g, 11,5mmols), Et3N (8,0 ml, 57,5 mmols), TMSCN (4,5 ml, 34,4 mmols) e CH3CN(40 ml) foi aquecida para 85 °C. Após ser agitada durante 14 h, a mistura dereação foi esfriada para 23 0C e concentrada in vácuo. Este material foi dilu-ído com EtOAc (100 ml), lavado com NaHCO3 (2 χ 50 ml) e salmoura (100ml), e as camadas aquosas combinadas foram extraídas com 10 % Me-OH/CH2CI2 (5 χ 50 ml), secadas com MgSO4, filtradas, e concentradas invácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantâ-nea (eluição gradiente, 0 %->5 %->10 % MeOH/CH2CI2) para proporcionara1, 4:1 mistura de 6-ciano (desejável) e 2-ciano piridinas.
c) A uma solução de 5-(4-oxocicloexil)picolinonitrila (preparadapela hidrólise cetal do material preparado na etapa b, como na etapa d doexemplo anterior) misturada com -40 % de 3-(4-oxocicloexil)picolinonitrila(395 mg, 1,97 mmol), cloridrato de etilamina (322 mg, 3,95 mmol), DCE (4ml), MeOH (4 ml), e THF (4 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio(837 mg). Após ser agitada durante 15 h em 23 °C, a mistura de reação foiextinta com 1 M NaOH (20 ml), diluída com EtOAc, e lavada com salmoura(20 ml). A camada aquosa foi extraída com 10 % MeOH/CH2CI2, secada comMgSO4, filtrada, e concentrada in vácuo. O material bruto foi purificado porcromatografia de coluna instantânea (eluição gradiente, 40 % EtO-Ac/hexanos (2,5 % TEA)-»100 % EtOAc/hexanos (2,5 % TEA) ->10 % Me-OH/CH2CI2 (2,5 % TEA)) para fornecer uma mistura 2,8:1 de 5-(trans-4-(etilamino)cicloexil)picolinonitrila e 3-(trans-4-(etilamino)cicloexil)picolino-nitrila.
d) Usando as condições da etapa f descrita no exemplo anterior,o seguinte composto foi preparado: N-(trans-4-(6-cianopiridin-3-il)cicloexil)-N-etil-4-((S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida: 1H RMN (MeOD,400 MHz, mistura de rotâmeros) δ 8,66 (m, 0,5H), 8,55 (m, 1H), 7,94 (m, 0,5H), 7,75 (d, J = 7,0 Hz, 5H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 4,31 (m, 0,5 H), 3,67(m, 1H), 3,56 (m, 2H), 2,71 (m, 1,5 H), 1,99 (m, 9,5 H), 1,78 (s, 5H), 1,32 (m,5H), 1,11 (m, 1,5 H); MS (ESI) 446,2 [M + H]+;Anal. (C24H26F3N3O2) C, Η, N;C: calc 64,71; observado, 64,12, H: calc 5,88; observado, 5,89, N: calc 9,43;observado, 9,08.
Exemplo 25 - Preparação de etileno cetal de 4-(3-fluoropiridin-2-il)-4-hidroxicicloexanona e etileno cetal de 4-(3-fluoropiridin-4-il-4-hidroxicicloexanona
<formula>formula see original document page 122</formula>A uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexanos, 8,4 ml, 21,1mmols) em Et2O (30 ml) a -78 0C foi adicionada 3-fluopiridina (2 g, 20,1mmols) em Et2O (7 ml) através de seringa. Após ser agitada durante 30 mina -40°C, a mistura de reação foi esfriada para -78 0C e uma solução de mo-noetileno cetal de 1,4-cicloexanodiona (3,1 g, 20,0 mmols) em Et2OiTHF(7:3, 7 ml) foi adicionada através de seringa. A mistura de reação foi agitadadurante 2 h a -78 °C, depois aquecida para -10 0C durante 1 h. A reação foiextinta mediante o despejo em NH4CI aquoso saturado, as camadas foramseparadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (50 ml χ 3) e as ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), seca-das com MgSO4, e concentradas in vácuo. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna instantânea (eluição gradiente, 3 %->5 %->10 %MeOH/CH2CI2) para fornecer etileno cetal de 4-(3-fluoropiridin-2-il)-4-hidroxicicloexanona (contaminado com -30 % de monoetileno cetal de 1,4-cicloexanodiona) e etileno cetal de 4-(3-fluoropiridin-4-il)-4-hidroxiciclo-hexanona.
Exemplo 26 - Preparação de N-ciclopropil N-(trans-4-(3-fluoropiridin-2-il)-cicloexil)-4-((S)-1.1.1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 123</formula>
Usando as etapas descritas nos exemplos anteriores e partindocom etileno cetal de 4-(3-fluoropiridin-2-il)-4-hidroxicicloexanona, o seguintecomposto foi preparado: N-ciclopropil N-(trans-4-(3-fluoropiridin-2-il)-cicloexil)-4-((S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida: 1H RMN (CD-Cl3, 500 MHz) δ 8,37 (br s, 1H), 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz,2H), 7,35 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (br s, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,64(m, 1H), 2,10 (m, 4H), 2,01 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 0,64 (m, 2H),0,54 (m, 2H); MS (ESI) 451,1 [M + H]+; Anal. (C24H26F4N2O2) C, Η, N; C: calc63,99; observado, 63,42, H: calc 5,82; observado, 5,77, N: calc 6,22; obser-vado, 6,00.Exemplo 27 - Preparação de N-ciclopropil N-(trans-4-(3-fluoropiridin-4-il)-cicloexil)-4-((S)-1.1.1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 124</formula>
Usando as etapas descritas nos exemplos anteriores e partindocom 4-(3-fluoropiridin-4-il)-4-hidroxicicloexanona etileno cetal, o seguintecomposto foi preparado: N-ciclopropil N-(trans-4-(3-fluoropiridin-4-il)-cicloexil)-4-((S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida: 1H RMN (CD-Cl3l 500 MHz) δ 8,45 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz,2H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30 (d, superposição com CDCI3, 1H), 4,29(m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,13 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,83 (s, 3H),1,70 (m, 2H), 0,63 (m, 2H), 0,52 (m, 2H); Anál. (C24H26 F4N2O2) C, Η, N.
Exemplo 28 - Preparação de (S)-N-(4-(2-cianoetil)cicloexil)-N-ciclopropil-4-(1,1.1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida.
<formula>formula see original document page 124</formula>a). A uma solução em 0 -C de fosfonoacetato de trimetila (4,8 ml,34 mmols) em DMPU (12 ml) e THF (30 ml) foi adicionado uma suspensãode NaH (0,74 g, 31 mmols) em THF (45 ml). À mistura resultante foi adicio-nado uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-ona (4,7 g, 30 ml) emTHF (30 ml). Após agitação a O9C durante 5 min a suspensão foi deixadaalcançar a temperatura ambiente e agitada durante 12 h. A solução resultan-te foi despejada em água (900 ml) e extraída com Et2O (2 χ 200 ml). Os or-gânicos combinados foram lavados com salmoura e secados por MgSO4, eos orgânicos foram removidos in vácuo. Cromatografia em sílica-gel (gradi-ente de 5 a 7 % acetato de etila em hexanos) proporcionou o produto.
b). Ao 2-(4-oxocicloexilideno)acetato de metila protegidos porcetal preparado na etapa a (5,4 g, 25 mmols) e 10 % Pd em C (1 mmol) foiadicionado sob uma atmosfera de nitrogênio EtOH (150 ml). O recipiente foievacuado e expurgado com um balão de H2, e os conteúdos foram agitadosdurante a noite sob atmosfera de balão de H2. Seguinte a evacuação e ex-purgo com nitrogênio, os conteúdos foram filtrados através de Celite. O tam-pão foi lavado sucessivamente com EtOH e CH2CI2- Os orgânicos foram re-movidos in vácuo para proporcionar o produto.
c). A uma suspensão de LiAIH4 (1,4 g, 37 mmols) em THF (40ml) foi adicionado uma solução do 2-(4-oxocicloexil)acetato de metila prote-gido por cetal (5,3 g, 25 mmols) preparada na etapa b em THF (40 ml). Areação foi levada a refluxo e agitada durante 17,5 h. À reação foi adicionadoEtOAc (2,25 ml) seguido por água (1,5 ml), 10 % NaOH (1,5 ml), e água (6ml). A suspensão foi secada com MgSO4 e filtrada. Os orgânicos foram re-movidos in vácuo para proporcionar o produto.
d). À solução da 4-(2-hidroxietil)cicloexanona protegida por cetalpreparada na etapa c (4,6 g, 25 mmols) e TEA (7 ml, 50 mmols) em THF (65ml) esfriada para OqC foi adicionado uma solução de cloreto de metanossul-fonila (2,9 ml, 37 mmol) em THF (16 ml). A reação foi aquecida para a tem-peratura ambiente e agitada durante 23 h. A solução foi despejada em NaH-CO3 saturado (80 ml) e Et2O (160 ml). Os orgânicos seqüestrados foram se-cados com MgSO4 e removidos in vácuo para proporcionar o produto.e). Uma suspensão do 2-(4-oxocicloexil)etil metanossulfonatoprotegido por cetal produzido na etapa d (6,6 g, 25 mmols) e NaCN (3,7 g,75 mmols) em DMSO (100 ml) foi aquecida para 120QC e agitada durante 24h. À suspensão esfriada foram adicionados Et2O (200 ml) e água (200 ml).
Os orgânicos foram ainda lavados com água (3 χ 200 ml) e salmoura (200ml), e foram secados por MgSO4. A remoção de solvente in vácuo propor-cionou o produto.
f). A uma solução da 3-(4-oxocicloexil)propanonitrila protegidapor cetal produzida na etapa e (1,1 g, 5,7 mmols) em EtOH (20 ml) foi adi-cionado 20 % H2SO4 (aq) (20 ml). A reação foi agitada durante 8 h. Seguintea neutralização com 5 N NaOH, a solução foi extraída com E2O (3 χ 100 ml).Os orgânicos combinados foram secados por MgSO4 e removidos in vácuopara proporcionar o produto.
g). A uma solução de 3-(4-oxocicloexil)propanonitrila preparadana etapa f (0,81 g, 5,4 mmols) em dicloroetano (16 ml) foi adicionado ciclo-propil amina (0,38 ml, 5,4 mmols) e NaBH (OAc)3 (1,7 g, 8,1 mmols). A rea-ção foi esfriada para O5C e AcOH (0,31 ml, 5,4 mmols) foi adicionado. Após5 min, a reação foi deixada se aquecer para a temperatura ambiente e foiagitada durante 4 h. À suspensão foi adicionada água (15 ml). A acidez a-quosa foi levada para pH 2 com 5 N HCI e os orgânicos foram removidosseguinte a extração. A camada aquosa foi levada para pH 13 com 5 N NaOHe foi extraída com 10 % MeOH em CH2CI2 (3 χ 30 ml). Os orgânicos combi-nados foram secados durante Na2SO4 e removidos in vácuo para proporcio-nar o produto.
h) A uma solução de ácido (S)-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzóico (0,33 g, 1,4 mmol), HBTU (0,64, 1,7 mmol), e HOBt (0,24 g, 1,8mmol) em DMF (3,3 ml) foi adicionado base de Hünig (0,58 ml, 3,4 mmols).
A solução foi agitada durante 5 minutos antes da adição de 3-(4-(ciclopropilamino)cicloexil)propanonitrila preparada na etapa g (0,32 g, 1,7mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h seguidopela extinção com 3-(dimetilamino)-propilamina (0,1 ml). Os conteúdos dareação foram despejados em 1 N HCI (30 ml) e extraídos com CH2CI2 (2 χ10 ml). A camada orgânica foi lavada com 0,5 N NaOH (10 ml), secada comNa2SO4, e concentrada in vácuo. A cromatografia em sílica-gel (60% MTBEem hexanos) separou os eis e trans isômeros com a última eluição de transisômero desejada para fornecer (S)-N-(4-(2-cianoetil)cicloexil)-N-ciclopropil-4-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida. 1H RMN (500 MHz, CDCI3):δ 0,40 - 0,48 (bs, 2H), 0,58 (bd, J = 6 Hz, 2H), 1,05 - 1,20 (m, 2 H), 1,42 -1,56 (m, 1H), 1,60 - 1,64 (m, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,85 - 1,92 (m, 4H), 1,97 -2,00 (m, 2H), 2,41 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,56 - 3,00 (m, 1 H), 2,69 (bs, 1 H), 4,13(bs, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 2H).
Exemplo 29 - Preparação de (S)-N-(4-(3-amino-3-oxopropil)cicloexin-N-ciclopropil-4-(1,1.1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida.
<formula>formula see original document page 127</formula>
À (S)-N-(4-(2-cianoetil)cicloexil)-N-ciclopropil-4-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida preparada acima (0,040 g, 0,098 mmol) e KOH(0,55 g, 0,98 mmol) foi adicionado terc-butanol (3,75 ml). A mistura foi aque-cida para 85 9C e agitada durante 15 h. A solução foi diluída com água (10ml) e extraída com 10 % MeOH em CH2CI2 (2x15 ml). Os orgânicos combi-nados foram secados por Na2SO4 e removidos in vácuo. A cromatografia emsílica-gel (gradiente de 0 a 10 % MeOH em CH2CI2) proporcionou (S)-N-(4-(3-amino-3-oxopropil)cicloexil)-N-ciclopropil-4-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 0,45 (bs, 2H),0,58 (bs, 2H), 1,05 - 1,15 (m, 2 H), 1,27 - 1,48 (m, 2H), 1,51 - 1,59 (m, 2H),1,77 (s, 3H), 1,90 - 2,00 (m, 5H), 2,25 - 2,28 (m, 2H), 2,71 (bs, 1 H), 4,00 (bs,1H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 2H).
Exemplos Biológicos
Procedimentos
Procedimentos Biológicos
Procedimentos Úteis para a Avaliação Biológica dos Derivados de BenzamidaAlém da extensiva literatura apresentando o papel dos HSDsnas várias doenças e distúrbios, são descritos neste relatório ensaios úteispara testar os Derivados de Benzamida da presente invenção.
Ensaios
Ação Inibidora da atividade da Ιΐβ-HSDI (desidrogenase hidro-xiesteróide 1) in vitro
A atividade inibidora da 11p-HSD1 foi examinada por determina-ção quantitativa por um sistema de SPA (Ensaio de proximidade da cintila-ção) da ação supressiva sobre a conversão da cortisona em cortisol com ouso da 11 β-HSDI (daqui por diante 11p-HSD1 recombinante) expressa como uso de um sistema de baculovírus como uma fonte de enzimas. Para areação, um reagente foi adicionado a uma placa de 96 cavidades [Opti-plates®-96 de 96 cavidades (Packard)] para a reação final seguinte, e umvolume de 100 μΙ foi reagido na temperatura ambiente por 90 minutos. A so-lução de reação usada foi de 0,1 μg/ml de 11p-HSD1 recombinante, 500 μΜde NADPH, 16 nM de 3H cortisona (Amersham Biosciences, 1,78 Tbq/mol)em dissolvidos PBS contendo 0,1 % de BSA (Sigma), e o medicamento deteste foi de 1 μΙ de uma solução de composto (dissolvida em DMSO). Após90 minutos, a reação foi interrompida pela adição de PBS [40 μΙ, contendo0,1 % de BSA (Sigma)] contendo 0,08 μg de anticorpo monoclonal de ca-mundongo anticortisol (East Coast Biologics), 365 μg de contas de ligaçãode anticorpos de camundongos SPA PVT (Amersham Biosciences) e 175μΜ de carbenoxolona (Sigma), à solução de reação. Após a conclusão dareação, a placa foi incubada durante a noite na temperatura ambiente e aradioatividade foi medida por Topcount (Packard). Para controle, o valor (0% de inibição) da cavidade contendo 2 μΙ de DMSO, ao invés do medica-mento de teste, foi usado, e, para o controle positivo, o valor (100 % de inibi-ção) da cavidade contendo a carbenoxolona, ao invés do medicamento deteste, na concentração final de 50 μΜ foi usado. A inibição (%) do medica-mento de teste foi calculada por [(valor do controle - valor do medicamentode teste)/(valor do controle - valor do controle positivo)] χ 100 (%). O valor daIC50 foi analisado com o uso do programa de ajuste de curva com base emcomputador.
Este exemplo fornece ensaios que são úteis em avaliar e sele-cionar um composto que modula 11 β-HSDI.
Ensaio Bioquímico de 113-HSD1 por SPA
As 11 β-HSDI recombinante humano, de camundongo e de ratoforam expressas no sistema de expressão de baculovírus, isoladas por puri-ficação de afinidade e usadas como as fontes de enzimas para a conversãoda cortisona em cortisol in vitro. 3H-Cortisona (Amersham Bioscience, 1,78Tbq/mol. 49 Ci/mmol) foi usada como o substrato, e um anticorpo monoclo-nal anticortisol e o sistema de ensaio de proximidade da cintilação (SPA)foram usados para detectar o produto da reação catalisada pela Ιΐβ-HSDI,o 3H-CortisoI. As reações ocorreram na temperatura ambiente por 90 minutosem Opti-plates®-96 de 96 cavidades (Packard) no volume de 100 ml com 2 μΙdos compostos de teste ou controle em DMSO, 0,1 μς/ιτιΙ de proteína de11 β-HSDI, 500 mM de NADPH e 16 nM de cortisona radioativa, em tampãode PBS suplementado com 0,1 % de BSA (Sigma). A reação foi interrompidacom a adição de 40 μΙ de tampão contendo 0,08 μg de anticorpo monoclonalanticortisol (East Coast Biologics), 365 μg de contas de ligação de anticor-pos SPA PVT (Amersham Biosciences) e 175 μΜ de carbenoxolona (Sigma).
As placas foram incubadas na temperatura ambiente durante anoite antes de serem lidas em uma Topcount (Packard). O ponto de 50 % deinibição da atividade da enzima 11 β-HSDI (IC50) foi determinado pelo ajustede curva com base em computador.
Ensaio de 113-HSD1 com base celular, por SPA
Este ensaio com base celular mede a conversão da 3H-Cortisonaem 3H-CortisoI em uma linhagem de células HEK-293 estavelmente sobrex-pressando a 11 β-HSDI recombinante humana. As células HEK-293 foramcultivadas em DMEM/F12 suplementado com 10 % de soro fetal bovino, eplaqueadas em placas de ensaio de 96 cavidades revestidas de poli-D-lisina(Costar 3903), 100.000 células por reservatório em 50 μΙ de meio de ensaio[DMEM/F12 livre de fenol (Invitrogen) + 0,2 % de BSA + 1 % de soluçõesantibióticas-antimicóticas). A solução foi incubada a 37 0C por 24 horas, e areação foi iniciada pela adição de 25 μΙ de compostos contendo meio de en-saio da concentração desejada e 25 μΙ de meio de ensaio contendo 40 nMde 3H-Cortisona a cada reservatório. A mistura de reação foi incubada a 37°C por 90 minutos e a reação foi terminada pela adição de 25 μΙ de meio deensaio contendo 0,2 μς de anticorpo monoclonal anticortisol (East Coast Bio-logics), 500 μς de contas de ligação de anticorpos SPA PVT (Amersham Bi-osciences) e 500 μΜ de carbenoxolona (Sigma).
As placas foram incubadas na temperatura ambiente por pelomenos 2 horas antes de serem lidas na Topcount (Packard). O ponto de 50% de inibição da atividade da enzima Πβ-HSDI (IC50) foi determinado porajuste de curva com base em computador.Ensaio de 11B-HSD1 com base celular, por SPA
Este ensaio com base celular mede a conversão da 3H-Cortisonaem 3H-CortisoI em uma linhagem de células HEK-293 estavelmente sobrex-pressando a 11p-HSD1 recombinante humana. As células HEK-293 foramcultivadas em DMEM/F 12 suplementado com 10 % de soro bovino fetal, eplaqueadas em placas de ensaio de 96 cavidades revestidas de poli-D-lisina(Costar 3903), 100.000 células por cavidade em 50 μΙ de meio de ensaio[DMEM/F12 livre de fenol (Invitrogen) + 0,2 % de BSA + 1 % de soluçõesantibióticas-antimicóticas). A solução foi incubada a 37 0C por 24 horas, e areação foi iniciada pela adição de 25 μΙ de compostos contendo meio de en-saio da concentração desejada e 25 μΙ de meio de ensaio contendo 40 nMde 3H-Cortisona a cada cavidade. A mistura de reação foi incubada a 37 0Cpor 90 minutos e a reação foi terminada pela adição de 25 μΙ de meio de en-saio contendo 0,2 μg de anticorpo monoclonal anticortisol (East Coast Biolo-gics), 500 μg de contas de ligação de anticorpos SPA PVT (Amersham Bios-ciences) e 500 μΜ de carbenoxolona (Sigma).
As placas foram incubadas na temperatura ambiente por pelomenos 2 horas antes de serem lidas no Topcount (Packard). O ponto de 50% de inibição da atividade da enzima Ιΐβ-HSDI (IC50) foi determinado peloajuste de curva com base em computador.Ensaio de Proximidade da Cintilacão
[1, 2(n) - 3H]-cortisona foi comprada da Amersham PharmaciaBiotech. O anticorpo monoclonal de camundongo anticortisol, clone 6D6,7 foiobtido da lmmunotech, e as contas do ensaio de proximidade da cintilação(SPA) revestidas com anticorpos monoclonais anticamundongo foram daAmersham Pharmacia Biotech. NADPH, sal tetrassódico, foi da Calbiochem1e glicose-6-fosfato (G-6-P) foi fornecido pela Sigma. A enzima tipo-1 11-β-hidroxiesteróide humana (H-P-HSD1) foi expressa em Pichia pastoris. O á-cido 18-p-glicirretínico (GA) foi obtido da Sigma. As diluições em série doscompostos foram realizadas em um Tecan Genesis RSP 150. Os compostosa serem testados foram dissolvidos em DMSO (1 mM) e diluídos em 50 mMde Tris-HCI, pH 7,2, contendo 1 mM de EDTA.
A multiplicação das placas foi feita em um WaIIacQuadra. Aquantidade do produto [3H]-cortisol, ligada às contas, foi determinada em umcontador de cintilação líquida de microplacas Top Count, Packard.
O ensaio da enzima 11-P-HSD1 foi realizado em placas de micro-titulação de 96 cavidades (Packard, Optiplate) em um volume total das cavi-dades de 220 μΙ, e continham 30 mM de Tris-HCI, pH 7,2 com 1 mM de ED-TA, uma mistura de substrato triciada de Cortisona/NADPH (175 nM/181μΜ), G-6-P (1 mM) e inibidores em diluições em série (9 a 15 μΜ). As rea-ções foram iniciadas pela adição de H-P-HSD1 humana, ou como homoge-neizados de células de Pichia pastoris ou como microssomos preparados dePichia pastoris (a quantidade final da enzima usada variou entre 0,057 e0,11 mg/ml). Em seguida às misturas, as placas foram agitadas por 30 a 45minutos na temperatura ambiente. As reações foram terminadas com 10 μΙde solução de parada de GA 1 mM. Anticorpo monoclonal de camundongofoi então adicionado (10 μΙ de 4 μΜ) seguido por 100 μΙ de contas de SPA(colocadas em suspensão de acordo com as instruções dos fabricantes).Controles apropriados foram estabelecidos pela omissão da 11 -β-HSD-i parase obter o valor da ligação não específica (NSB).
As placas foram cobertas com película plástica e incubadas emum agitador por 30 minutos, na temperatura ambiente, antes da contagem. Aquantidade de [3H]-cortisol, ligada às contas, foi determinada em um conta-dor de cintilação líquida de microplacas. O cálculo dos valores de K, para osinibidores foi realizado mediante o uso de Base de Atividade. O valor de Kl écalculado da IC5o e o valor Km é calculado com o uso da equação de ChengPrushoff (com a inibição reversível que segue a equação de Michaelis-Menten): Ki = IC50(1+[S]/Km) [Cheng, Y. C.; Prushoff1 W. H. Biochem. Phar-macol. 1973, 22, 3099-3108].
A IC50 é medida experimentalmente em um ensaio em que o de-créscimo da modificação da cortisona em cortisol é dependente do potencialde inibição de cada substância.
Clonagem. Expressão e Purificação da 11B-HSD1
A expressão e a purificação da enzima de murinos é descrita porJ. Zhang et al. Biochemistry, 44, 2005, pp 6948-6957. A expressão e a purifi-cação da enzima humana são semelhantes àquelas da seqüência de murinos.
Ensaio Enzimático:
A IC50 e Ki dos compostos são determinados pelo seguinte método:
1. Preparar um Tampão de Ensaio (pH 7,2, 50 mM de Tris-HCI,1 mM de EDTA) recém-preparado a cada semana.
2. Preparar as seguintes soluções:NADPH (Sigma, 200 μΜ)
3H-Cortisona (Amersham Biosciences, 45 Ci/mmol, 200 nM)Enzima Prep (20 nM para humanos, 10 nM para camundongos)
Anticorpo de Cortisol [East Coast Biologicals, (diluição a 1:50)]
Contas de SPA anticamundongos (Amersham Biosciences, 15 mg/ml)
Ácido 18p-Glicirretínico ("GA") (Aldrich, 1 μΜ)
Solução de Estoque do Composto (10 mM em DMSO), serial-mente diluída em tampão de ensaio. Cada composto é testado em seis con-centrações diferentes, usualmente (10 μΜ a 0,1 nM). Todas as soluções ediluições são feitas em Tampão de Ensaio.3. O ensaio é desenvolvido com o uso de placas de ensaio de 96cavidades, brancas/brancas (Corning) em um volume total de 100 μΙ.
4. Dentro de cada cavidade de uma placa de 96 cavidades é a-dicionado Tampão de Ensaio (30 μΙ), composto (10 μΙ), NADPH (10 μΙ) e 3H-cortisona (10 μl).
5. Iniciar a reação pela adição de 40 ml de enzima prep. pelaadição de 40 μΙ de enzima prep de HSD-1 às cavidades.
6. A placa é coberta com fita e incubada em um agitador orbitalpor 1 hora na temperatura ambiente.
7. Após 1 hora, a fita é removida, e anticorpo anticortisol (10 μΙ),solução de GA (10 μΙ), e preparação de contas de SPA (100 μΙ) são adicio-nados.
8. A placa é incubada (30 minutos) em um agitador orbital natemperatura ambiente.
9. As contagens são lidas em uma leitora TopCount NXT.
10. Uma curva de resposta de dose é primeiro representada gra-ficamente com o uso do programa Graphpad Prism, para gerar os valores daIC50.
Com este valor da IC50 e o valor conhecido de Km para o subs-trato e a enzima de HSD1, uma Ki estimada pode ser calculada com a equa-ção de Chen e Prusoff {Ki = IC50 / [1 + (substrato/Km)]}.
Os compostos da presente invenção apresentam todos atividadeda enzima 11β-HSDI (IC5o) nos ensaios, variando de 1000 nM a < 1 nM.

Claims (53)

1. Composto tendo fórmula (I):<formula>formula see original document page 134</formula>ou um sal, solvato, estereoisômero ou pró-fármaco farmaceuticamente acei-tável do mesmo,em que:R1 é um membro selecionado do grupo consistindo em -OH1 ha-logênio e (Ci-C6) haloalquila;R2 e R3 são membros independentemente selecionados do gru-po consistindo em halogênio, (C1-C8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C2-C8) al-quinila, (CrC8) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C2-C8) hidroxialquila e (C3-C8)cicloalquila, em que não mais do que dois de R1, R2 e R3 são halogênios;R4 é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogê-nio, halogênio, (C1-C8) alquila e (C3-C8) cicloalquila;R é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN, -NO2,(C1-C8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C2-C8) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C2-C8) hidroxialquila, (C3-C8) cicloalquila, (C3-C8) heterocicloalquila, (C3-C8) ci-cloalquil (C1-C6) alquila, (C3-C8) cicloalquil (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) heteroci-cloalquil (C1-C6) alquila, heteroaril (C1-C6) alquila, arila, aril (C1-C6) alquila, -C(O)R1-C (O)OR', -NRC (O)OR", -OR", -OC (O)R', -C (O)N (R1)2, -S (O)R,-SO2R", -SO2N (R1)2, -N (R1)2, -NRO (O)R', - NR'S02R", -X-C (O)R', -X-C(O)OR', -X-NRC (O)OR", -X-OR", -X-OC (O)R', -X-C (O)N (R1)2, -X-S (O)R",-X-SO2R", -X-SO2N (R1)2, -X-N (R1)2 e -X-NRO (O)R';R6 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -CN1-NO2,metila, etila, butila reta ou ramificada, pentila reta ou ramificada, hexila retaou ramificada, heptila reta ou ramificada, octila reta ou ramificada, (C2-C8)alquenila, (C2-C8) alquinila, (C1-C6) haloalquila, (C2-C8) hidroxialquila, (C3-C8)cicloalquila, (C3-C8) heterocicloalquila, (C3-C8) cicloalquil (C1-C6) alquila, (C3-C8) cicloalquil (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) heterocicloalquil (C1-C6) alquila, arila,heteroaril (C1-C6) alquila, aril (C1-C6) alquila, -C (O)R1 -C (O)OR1 -NRC(O)OR", -OR", -OC (O)R', -C (O)N (R')2> -S (O)R", -SO2R", -SO2N (R1)2, -N(R1)2, -NRO (O)R', - NR'S02R", -X-C (O)R', -X-C (O)OR, -X-NRC (O)OR",-X-OR", -X-OC (O)R', -X-C (O)N (R1)2, -X-S (O)R", -X-SO2R", -X-SO2N (R1)2,-X-N (R1)2 e -X-NRO (O)R';qualquer porção de cicloalquila, porção de heterocicloalquila, porção de arilaou porção de heteroarila é opcionalmente substituída com um a quatromembros selecionados do grupo consistindo em halogênio, -CN, -NO2, (C1-C8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C2-C8) alquinila, (C1-C8) alcóxi, (C1-C6) haloal-quila, (C2-C8) hidroxialquila, -C (O)R1 -C (O)OR', -NRC (O)OR", -OR', -SR',-OC (O)R', -C (O)N (R1)2l -S (O)R", -SO2R", -SO2N (R1)2, -N (R1)2, -NR1C(O)R' e -NR'S02R";X é um grupo de (C1-C8) alquileno cadeia reta ou ramificada;cada ocorrência de R é independentemente H ou um membro não-substituído selecionado do grupo consistindo em (C1-C8) alquila, (C2-C8) al-quenila, (C2-C8) alquinila, (C1-C4) alcóxi (C1-C4) alquila, (C1-C6) haloalquila,(C2-C8) hidroxialquila, (C3-C8) cicloalquila, (C3-C8) heterocicloalquila, heteroa-rila, arila, (C3-C8) cicloalquil (C1-C6) alquila, (C3-C8) heterocicloalquil (C1-C6)alquila, heteroaril (C1-C6) alquila, aril (C1-C6) alquila, ou dois grupos de R',quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, podem ser combinados como átomo de nitrogênio a qual eles são ligados para formar um grupo de hete-rociclo ou heteroarila; ecada ocorrência de R é independentemente um membro não-substituídoselecionado do grupo consistindo em (C1-C8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C2-C8) alquinila, (C1-C4) alcóxi (C1-C4) alquila, (C1-C6) haloalquila, (C2-C8) hidro-xialquila, (C3-C8) cicloalquila, (C3-C8) heterocicloalquila, heteroarila, arila,(C3-C8) cicloalquil (Ci-C6) alquila, heterociclil (C1-C6) alquila, heteroaril (C1-C6) alquila ou aril (C1-C6) alquila;com a condição de que, quando R1 for -OH, então R2 e R3 não são ambos CF3.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é (C1-C8) alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R5 é (CrC3) alquila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R5 é metila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R5 é etila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R5 é iso-propila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é (C3-C8) cicloalquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R5 é ci-cloexila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, R6 é arila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R6 éarila opcionalmente substituída com um a quatro substituintes.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R6 éfenila substituída por dicloro.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R6 é 2-cloro-5-ciano-fenila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R6 é 2-cloro-fenila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R6 é 2-cloro-5-trifluorometil-fenila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R6 é aril(CrC6) alquila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R6 ébenzila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 éselecionado de (CrC8) alquila e halo-(CrC8) alquila e R6 é selecionado defenila, fenila substituída e benzila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R5 éselecionado de metila, etila e isopropila e R6 é fenila halossubstituida ou feni-la substituída por CN.
19. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R5 éselecionado de metila, etila e isopropila e R6 é benzila.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 éuma componente de C3-C8 cicloalquila e R6 é um componente de C3-C8 ci-cloalquila substituído ou não-substituído.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R5 éciclopropila ou cicloexila e R6 é cicloexila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que R5 éciclopropila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, em que R6 éuma cicloexila substituída.
24. Composição farmacêutica compreendendo o composto deacordo com a reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
25. Composição farmacêutica compreendendo o composto deacordo com a reivindicação 1, e um agente terapêutico adicional.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25,em que o agente terapêutico adicional é útil para o tratamento de uma con-dição ou distúrbio selecionado do grupo consistindo em diabetes, síndromeX, obesidade, doença do ovário policístico, um distúrbio de alimentação,craniofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, hiperlipi-demia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, níveis baixosde HDL, níveis elevados de HDL1 hiperglicemia, resistência a insulina, hipe-rinsulinemia, síndrome de Cushing, hipertensão, aterosclerose, restenosevascular, retinopatia, nefropatia, doença neurodegenerativa, neuropatia, en-fraquecimento muscular, distúrbios cognitivos, demência, depressão, psoría-se, glaucoma, osteoporose, uma infecção viral, um distúrbio inflamatório eum distúrbio imune.
27. Método para o tratamento de uma condição ou distúrbio se-lecionado do grupo consistindo em diabetes, síndrome X, obesidade, doençado ovário policístico, um distúrbio de alimentação, craniofaringioma, síndro-me de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, hiperlipidemia, dislipidemia, hiper-colesterolemia, hipertrigliceridemia, níveis baixos de HDL, níveis elevados deHDL, hiperglicemia, resistência a insulina, hiperinsulinemia, síndrome de Cu-shing, hipertensão, aterosclerose, restenose vascular, retinopatia, nefropatia,doença neurodegenerativa, neuropatia, enfraquecimento muscular, distúr-bios cognitivos, demência, depressão, psoríase, glaucoma, osteoporose,uma infecção viral, um distúrbio inflamatório e um distúrbio imune, compre-endendo a administração a um paciente com sua necessidade de uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, em que a condi-ção ou distúrbio é diabetes ou obesidade.
29. Método de tratamento de um condição ou distúrbio responsi-vo à modulação de uma hidroxiesteróide desidrogenase, que compreende aadministração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.
30. Método de acordo com a reivindicação 29, em que dita hi-droxiesteróide desidrogenase é selecionada do grupo consistindo em 11 β-HSD1, 11P-HSD2 e 17p-HSD3.
31. Método de modulação da função de uma hidroxiesteróidedesidrogenase em um célula, compreendendo o contato de dita célula comum composto de acordo com a reivindicação 1.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, em que o com-posto inibe a hidroxiesteróide desidrogenase.
33. Método de modulação da função de 11β-HSDI em uma célu-la, compreendendo o contato de dita célula com um composto de acordocom a reivindicação 1.
34. Método de modulação da função de 11P-HSD2 em uma célu-la, compreendendo o contato de dita célula com um composto de acordocom a reivindicação 1.
35. Método de modulação da função de 17P-HSD3 em uma célu-Ia, compreendendo o contato de dita célula com um composto de acordocom a reivindicação 1.
36. Composto selecionado do grupo consistindo em:N-Benzil-N-metil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida,N-Cicloexil-N-metil-4-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida,N-Benzil-N-etil-4-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida,N-(3,4-Diclorofenil)-N-metil-4-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida,N,N-Dicicloexil-4-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida,N,N-Diisopropil-4-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-N)benzamida,N-Cicloexil-N-isopropil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida,N-lsopropil-N-fenil-4-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida,N-(2-Clorofenil)-N-isopropil-4-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida,N-(2,4-Diclorofenil)-N-isopropil-4-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida,N-(2-Cloro-5-cianofenil)-N-isopropil-4-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida,N-(2-Cloro-5-(trifluorometil)fenil)-N-isopropil-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida,N-cicloexil-N-ciclopropil-4-((S)-1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)benzamida,N-cicloexil-4-((S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida,N-ciclopropil-4-((S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-(4,4-difluorocicloexil)benzamida,N-ciclopropil-4-((S)-1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-((1r,4r)-4-fluorocicloexil)benzamida, eN-ciclopropil-4-((S)-1,1,1 -trif luoro-2-hidroxipropan-2-il)-N-((1 s,4s)-4-fluorocicloexil)benzamida,ou um sal, solvato, estereoisômero ou pró-fármaco farmaceuticamente acei-tável dos mesmos.
37. Composto tendo a fórmula (II):<formula>formula see original document page 139</formula>em queR7 é um membro selecionado do grupo consistindo em -OH, ha-logênio e (Ci-C6) haloalquila;R8 e R9 são membros independentemente selecionados do gru-po consistindo em halogênio, (CrC8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C2-C8) al-quinila, (Ci-C8) alcóxi, (CrC6) haloalquila, (C2-C8) hidroxialquila e (C3-C8)cicloalquila, em que não mais do que dois de R7, R8 e R9 são halogênio;R10 é um membro selecionado do grupo consistindo em hidrogê-nio, halogênio, (CrC8) alquila e (C3-C8) cicloalquila;R11 e R12 são cada um membros independentemente seleciona-dos do grupo consistindo em (CrC8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C2-C8) alqui-nila, (CrC6) haloalquila, (C2-C8) hidroxialquila, (C3-C8) cicloalquila, (C3-C8)heterocicloalquila, (C3-C8) cicloalquil (CrC6) alquila, (C3-C8) cicloalquil (C1-C6) alcóxi, (C3-C8) heterocicloalquil (CrC6) alquila, arila, heteroaril (CrC6)alquila, aril (CrC6) alquila; em que R11 e R12, juntamente com o nitrogênio aqual eles são ligados podem combinar para formar uma heterocicloalquila doanel de cinco a quatorze membros;qualquer porção de cicloalquila, porção de heterocicloalquila, porção de arilaou porção de heteroarila é opcionalmente substituída com um a quatromembros selecionados do grupo consistindo em halogênio, -CN, -NO2, (C1-C8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C2-C8) alquinila, (CrC8) alcóxi, (C1-C6) haloal-quila, (C2-C8) hidroxialquila, arila, heteroarila, (C3-C8) cicloalquila, (C3-C8)heterocicloalquila, (C3-C8) cicloalquil (CrC6) alquila, (C3-C8) heterocicloalquil(CrC6) alquila, heteroaril (CrC6) alquila, aril (CrC6) alquila, -C (O)R', -C(O)OR', -NRC (O)OR", -OR', -SR', -OC (O)R', -C (O)N -(R1)2, -S (O)R",-SO2R", -SO2N (R1)2, -N (R1)2l -NRO (O)R', -NR1SO2R", -X-C (O)R', -X-C(O)OR', -X-NRC (O)OR', -X-OR", -X-OC (O)R', -X-C (O)N (R1)2, -X-S (O)R",-X-SO2R", -X-SO2N (R1)2, -X-N (R1)2 e -X-NRO (O)R';X é um grupo de (CrC8) alquileno de cadeia reta ou ramificada;cada ocorrência de R é independentemente H ou um membro não-substituído selecionado do grupo consistindo em (CrC8) alquila, (C2-C8) al-quenila, (C2-C8) alquinila, (C1-C4) alcóxi (C1-C4) alquila, (C1-C6) haloalquila,(C2-C8) hidroxialquila, (C3-C8) cicloalquila, (C3-C8) heterocicloalquila, heteroa-rila, arila, (C3-C8) cicloalquil (CrC6) alquila, (C3-C8) heterocicloalquil (CrC6)alquila, heteroaril (CrC6) alquila, aril (CrC6) alquila, ou dois grupos de R1quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, podem ser combinados como átomo de nitrogênio a qual eles são ligados para formar um grupo hetero-ciclo ou heteroarila; ecada ocorrência de R é independentemente um membro não-substituídoselecionado do grupo consistindo em (CrC8) alquila, (C2-C8) alquenila, (C2-C8) alquinila, (CrC4) alcóxi (CrC4) alquila, (CrC6) haloalquila, (C2-C8) hidro-xialquila, (C3-C8) cicloalquila, (C3-C8) heterocicloalquila, heteroarila, arila,(C3-C8) cicloalquil (CrC6) alquila, (C3-C8) heterocicloalquil (CrC6) alquila,heteroaril (CrC6) alquila ou aril (CrC6) alquila;com a condição de que:(a) quando R7 for -OH, então R8 e R9 não são ambos CF3, e(b) dito composto não é4-(1 -etil-1 -hidroxipropil)-N,N-bis(1 -metiletil)-benzamida, ou-4-(1 -hidróxi-1 -metilfenil)-N-[1 -[3-[6-[1 -metil-1 -(metilsulfonil)etil]-8-quinolinil]fenil]etil]-N-[(4-metilsulfonil)fenil]-benzamida,ou um sal, solvato, estereoisômero ou pró-fármaco farmaceuticamente acei-tável do mesmo.
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, em que R7 é -OH, R8 é (CrC3) alquila, e R9 é (C1-C3) haloalquila, e R11 é selecionado dogrupo consistindo em (C3-C6) cicloalquila, (CrC3) haloalquila e (CrC3) alquila.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, em que R11 éciclopropila.
40. Composto de acordo com a reivindicação 38, em que R12 ébenzila.
41. Composto de acordo com a reivindicação 38, em que R12 écicloexila 4-monossubstituida.
42. Composto de acordo com a reivindicação 37, em que R11 eR12 juntamente com o nitrogênio a qual eles são ligados formam um hetero-cicloalquila do anel de cinco a oito membros.
43. Composto de acordo com a reivindicação 37, em que R7 é -OH, R8 é metila e R9 é trifluorometila.
44. Composto de acordo com a reivindicação 43, em que R7, R8e R9, juntamente com o átomo de carbono a qual eles são ligados, são umgrupo de (S)-trifluorometil carbinol da fórmula:<formula>formula see original document page 142</formula>
45. Composto de acordo com a reivindicação 43, em que R71 R8e R9, juntamente com o átomo de carbono a qual eles são ligados, são umgrupo de (R)-trifluorometil carbinol da fórmula:<formula>formula see original document page 142</formula>
46. Composição farmacêutica compreendendo o composto deacordo com a reivindicação 37, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
47. Composição farmacêutica compreendendo o composto deacordo com a reivindicação 37, e um agente terapêutico adicional.
48. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 47,em que o agente terapêutico adicional é útil para o tratamento de uma con-dição ou distúrbio selecionado do grupo consistindo em diabetes, síndromeX, obesidade, doença do ovário policístico, um distúrbio de alimentação,craniofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, hiperlipi-demia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, níveis baixosde HDL1 níveis elevados de HDL, hiperglicemia, resistência a insulina, hipe-rinsulinemia, síndrome de Cushing, hipertensão, aterosclerose, restenosevascular, retinopatia, nefropatia, doença neurodegenerativa, neuropatia, en-fraquecimento muscular, distúrbios cognitivos, demência, depressão, psoría-se, glaucoma, osteoporose, uma infecção viral, um distúrbio inflamatório eum distúrbio imune.
49. Método para o tratamento de uma condição ou distúrbio se-lecionado do grupo consistindo em diabetes, síndrome X, obesidade, doençado ovário policístico, um distúrbio de alimentação, craniofaringioma, síndro-me de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, hiperlipidemia, dislipidemia, hiper-colesterolemia, hipertrigliceridemia, níveis baixos de HDL, níveis elevados deHDL, hiperglicemia, resistência a insulina, hiperinsulinemia, síndrome de Cu-shing, hipertensão, aterosclerose, restenose vascular, retinopatia, nefropatia,doença neurodegenerativa, neuropatia, enfraquecimento muscular, distúr-bios cognitivos, demência, depressão, psoríase, glaucoma, osteoporose,uma infecção viral, um distúrbio inflamatório e um distúrbio imune, compre-endendo a administração a um paciente com sua necessidade de uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindica-ção 37.
50. Método de acordo com a reivindicação 49, em que a condi-ção ou distúrbio é diabetes ou obesidade.
51. Método de tratamento de um condição ou distúrbio responsi-vo à modulação de uma hidroxiesteróide desidrogenase, que compreende aadministração a um paciente com sua necessidade de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 37.
52. Método de acordo com a reivindicação 51, em que dita hi-droxiesteróide desidrogenase é selecionada do grupo consistindo em 11 β-HSD1, 11 p-HSD2 e 17P-HSD3.
53. Composto selecionado da seguinte tabela:<formula>formula see original document page 144</formula><formula>formula see original document page 145</formula><formula>formula see original document page 146</formula><formula>formula see original document page 147</formula><formula>formula see original document page 148</formula><formula>formula see original document page 149</formula><formula>formula see original document page 150</formula><formula>formula see original document page 151</formula><formula>formula see original document page 152</formula><formula>formula see original document page 153</formula><formula>formula see original document page 154</formula><formula>formula see original document page 155</formula><formula>formula see original document page 156</formula><formula>formula see original document page 157</formula><formula>formula see original document page 158</formula><formula>formula see original document page 159</formula><formula>formula see original document page 160</formula><formula>formula see original document page 161</formula><formula>formula see original document page 162</formula><formula>formula see original document page 163</formula>ou um sal, solvato, estereoisômero ou pró-fármaco farmaceuticamente acei-tável do mesmo.
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