JPH08311032A - α，β−不飽和ケトン誘導体 - Google Patents

α，β−不飽和ケトン誘導体

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JPH08311032A
JPH08311032A JP7142394A JP14239495A JPH08311032A JP H08311032 A JPH08311032 A JP H08311032A JP 7142394 A JP7142394 A JP 7142394A JP 14239495 A JP14239495 A JP 14239495A JP H08311032 A JPH08311032 A JP H08311032A
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substituent
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methyl
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JP7142394A
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Masayuki Tanaka
政行 田中
Makoto Okita
真 沖田
Mitsuaki Miyamoto
光明 宮本
Toshihiko Kaneko
俊彦 金子
Tetsuya Kawahara
哲也 川原
Hiroshi Akamatsu
啓史 赤松
Kenichi Chiba
健一 千葉
Hiroshi Ohaishi
浩 尾葉石
Hideki Sakurai
英樹 桜井
Shinya Abe
信也 阿部
Seiichi Kobayashi
精一 小林
Teiji Yamanaka
鼎司 山中
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Eisai Co Ltd
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Eisai Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 医薬として有用なα，β−不飽和ケトン誘導
体を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） ｛式中、環部Ａは下記式 ［式中、環Ｂは置換基を有していてもよい芳香環を表
す。Ｒ2 は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で
置換されていてもよい低級アルキル基など、Ｒ3 は、水
素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
キル基、ヘテロ原子を含んでいてもよいシクロアルキル
基などを示す］で示される基から選択される基。Ｒ1 は
下記式 （式中Ｒ4 、Ｒ5 は同一または互いに異なる水素原子、
ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基な
ど、Ｒ6 は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていて
もよい低級アルキル基、ヘテロ原子を含んでいてもよい
シクロアルキル基などを示す）で表される基を示す。｝
で表されるα，β−不飽和ケトン誘導体またはそれらの
薬理学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な構造を有する
α，β−不飽和ケトン誘導体、α，β−不飽和ケトン誘
導体を含有する医薬及びα，β−不飽和ケトン誘導体を
製造するために有用な中間体に関する。
【０００２】
【発明の背景及び従来の技術】インターロイキン１（以
下ＩＬ−１と称する）は、マクロファージ、単球、好中
球などから産生される生理活性蛋白質であり、生体の恒
常性の維持に関与する一方、その産生が亢進すると免疫
応答の異常や炎症反応などを誘発し、生体に対して悪影
響を及ぼす。ＩＬ−１は、各種炎症性サイトカインやリ
ンホカインさらにコラゲナーゼやプロスタグランジンＥ
2 等の産生を誘導し、炎症及び免疫系の中心的な因子で
あると考えられている。また、臨床においても慢性関節
リウマチに代表される自己免疫疾患や炎症性疾患等との
関係が明確になりつつある。
【０００３】最近の報告によれば、慢性関節炎ことに慢
性関節リウマチ患者の滑液中にＩＬ−１が検出されるこ
と、更にリウマチ患者血漿中のＩＬ−１値は健常人血漿
中のそれに比較して有意に高く、ＩＬ−１値が症状の増
悪、寛解に応じて増減すること、更に、滑膜組織からの
Ｌ−１産生は滑膜組織の炎症の程度や関節の骨破壊度な
どと相関することなどが判明している。そこで、本発明
者等は主としてＩＬ−１の産生を抑制することにより、
慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患及び炎症性疾患等
の疾病を治療・予防しようと試みた。
【０００４】
【本発明が解決しようとする問題点】慢性関節リウマチ
は原因不明の慢性炎症性疾患であり、薬物的な治療とし
ては、非ステロイド性抗炎症剤やステロイド剤などが用
いられている。インドメタシンに代表される非ステロイ
ド性抗炎症剤は、鎮痛作用は有するものの病態進展に対
してはなんら改善を示さず、また、ＩＬ−１の産生を抑
制しない。一方、ステロイド剤はその薬理作用のひとつ
としてＩＬ−１に代表される炎症性サイトカインの産生
を抑制し、強力な抗炎症効果を示すが、副作用の面で有
用性が十分とは言えない。それ故、ＩＬ−１産生抑制作
用を発揮し、ＩＬ−１で媒介される症状を予防及び治療
する薬剤の開発が望まれていた。本発明者等は、ＩＬ−
１の産生抑制作用を有する化合物について鋭意検討を行
った結果、以下に示すα，β−不飽和ケトン誘導体が優
れた作用を有することを見いだし本発明を完成するに至
った。特開平２−２５６６６５号公報にキノリン誘導体
としてロイコトリエンＤ4 に拮抗的な作用を有する化合
物群が開示されているが、ＩＬ−１産生抑制剤として報
告されている例はなく、また、本願発明にかかる化合物
は上記公報に開示された化合物とは異なる構造を有する
ものである。更に、ＷＯ９３／０７１２４号公報には、
ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する含窒素複素環化
合物が開示されているが、当該公報に開示された含窒素
複素環化合物がＩＬ−１産生抑制作用有するという記載
若しくはこれを示唆する記載はなく、また当該公報開示
の化合物群は、本願化合物群とは構造を異にするもので
ある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下一般式
（Ｉ）に示すα，β−不飽和ケトン誘導体またはその薬
理学的に許容できる塩である。
【化７】 ｛式中環部Ａは、式
【化８】 ［式中環Ｂは置換基を有していてもよい芳香環を表す。
Ｒ2 は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換
されていてもよい低級アルキル基、ヘテロ原子を含んで
いてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
ル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、
式−Ｘ−Ｒ14（式中Ｘは、式−Ｏ−で示される基または
式＞Ｓ＝（Ｏ）n （式中ｎは、０または１−２の整数を
意味する。）で示される基を意味する。Ｒ14は、水素原
子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基、アルコキシアルキル基、置換基を有していてもよい
アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基また
は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基
を意味する。）で表される基、アルコキシアルキル基、
アルコキシアルコキシアルキル基またはモノもしくはジ
置換されていてもよいアミノアルキル基を意味する。Ｒ
3 は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル基、ヘテロ原子を含んでいてもよいシクロ
アルキル基、アルコキシアルキル基、置換基を有してい
てもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロ
アリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキ
ル基、置換基を有していてもよいアリールオキシアルキ
ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキ
ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ
アルキル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル
基またはアシル基を意味する。更に、Ｒ2 及びＲ3 は一
緒になって、Ｒ2 及び式Ｒ3 Ｏ−で示される基が結合し
ている炭素原子並びにＲ3 が結合している酸素原子と共
に環を形成していてもよい。この環は、Ｒ3 が結合して
いる酸素原子のほかに窒素原子、酸素原子または硫黄原
子を包含していてもよいし、置換基を有していてもよ
い。］で示される基から選択される基を意味する。Ｒ1
は、式
【化９】 （式中Ｒ4 、Ｒ5 は同一または互いに異なる水素原子、
ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、
ヘテロ原子を含んでいてもよいシクロアルキル基、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ア
ルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル
基、置換基を有していてもよいアリ−ル基、置換基を有
していてもよいヘテロアリ−ル基、置換基を有していて
もよいアリ−ルアルキル基又は置換基を有していてもよ
いヘテロアリ−ルアルキル基を意味する。また、Ｒ4 、
Ｒ5 はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、
他に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいても
よい環を形成してもよい。更にこの環は、置換基を有し
ていてもよい。Ｒ6 は、水素原子、ハロゲン原子で置換
されていてもよい低級アルキル基、ヘテロ原子を含んで
いてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよ
いアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
ル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、
式−ＯＲ11（式中Ｒ11は、水素原子、ハロゲン原子で置
換されていてもよい低級アルキル基、ヘテロ原子を含ん
でいてもよいシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル
基、シアノアルキル基、アルコキシアルキル基、モノま
たはジ置換されていてもよいカルバモイルアルキル基、
置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有して
いてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよ
いアリールアルキル基または置換基を有していてもよい
ヘテロアリールアルキル基を意味する。）で表される基
または式−ＮＲ12Ｒ13（式中Ｒ12、Ｒ13は同一または互
いに異なる水素原子、ハロゲン原子で置換されていても
よい低級アルキル基、ヘテロ原子を含んでいてもよいシ
クロアルキル基、アルキルがハロゲン原子で置換されて
いてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していて
もよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロア
リール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル
基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル
基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニル
基、アシル基またはモノもしくはジ置換されていてもよ
いカルバモイル基を意味する。また、Ｒ12、Ｒ13はこれ
らが結合している窒素原子と一緒になって、他に窒素原
子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでいてもよい環を
形成してもよい。更にこの環は、置換基を有していても
よい。）で表される基を意味する。｝
【０００６】一般式（Ｉ）のＢの定義における置換基を
有してもよい芳香環において、芳香環とは、酸素原子、
硫黄原子又は窒素原子を含んでいてもよい５〜６員環を
意味する。例を挙げれば、以下のものを挙げることがで
きる。
【０００７】
【化１０】
【０００８】この場合、ｅ）がもっとも好ましい。
【０００９】上記Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10とは、同一
または互いに異なる水素原子、水酸基、ハロゲン原子、
ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロ
ゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヘテロ
原子を含んでいてもよいシクロアルキル基、ヘテロ原子
を含んでいてもよいシクロアルキルアルキル基、アルコ
キシアルコキシ基、シアノ基、メルカプト基、アルキル
がハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルチオ
基、アルキルがハロゲン原子で置換されていてもよいア
ルキルスルフィニル基、アルキルがハロゲン原子で置換
されていてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有し
ていてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよ
いアリールスルフィニル基、置換基を有していてもよい
アリールスルホニル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールチオ基、置換基を有していてもよいヘテロア
リールスルフィニル基、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールスルホニル基、置換基を有してもよいアリー
ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置
換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有して
いてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有しても
よいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいヘ
テロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいア
リールアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいヘ
テロアリールアルキルオキシ基、ニトロ基、ニトロソ
基、ピペリジニル基、アルコキシアルキル基、アルコキ
シアルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アシ
ル基、モノ若しくはジ置換されていてもよいアミノアル
キル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護さ
れていてもよいカルボキシアルキル基、保護されていて
もよいカルボキシアルケニル基などを挙げることができ
る。さらに、Ｒ7 Ｒ8 Ｒ9 及びＲ10のうち、隣り合う炭
素原子に結合している任意の２つが、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって環を形成しているものも本
願発明に包含される。
【００１０】一般式（Ｉ）の定義において、Ｒ2 、Ｒ
7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10の定義におけるハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を
意味する。
【００１１】Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14におけるハ
ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基にお
いて低級アルキル基とは、炭素数１〜８の直鎖若しくは
分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチ
ル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル
基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル
基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ
−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペン
チル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチ
ル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブ
チル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチル
ブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチ
ル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプ
ロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エ
チル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチル
プロピル基、ヘプチル基、オクチル基などを意味する。
また、この場合の「ハロゲン原子で置換されていてもよ
い」とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子
に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の
ハロゲン原子が１個または２個以上結合しているものを
意味し、例を挙げれば、トリフルオロメチル基、１、１
−ジクロロエチル基、２、２−ジクロロエチル基、１、
２−ジクロロエチル基などを挙げることができる。
【００１２】Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13におけるヘテロ原
子を含んでいてもよいシクロアルキル基とは、炭素数３
〜８の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等を意味
する。このうち好ましくは炭素数３〜６のものを挙げる
ことができる。
【００１３】Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10におけるヘテロ
原子を含んでいてもよいシクロアルキルアルキル基と
は、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に上記シ
クロアルキル基が結合したものを意味する。例えば、シ
クロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロ
ペンチルエチル基、シクロヘキシルプロピル基、シクロ
ヘプチルメチル基、シクロオクチルエチル基等を意味す
る。
【００１４】Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10に
おけるハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコ
キシ基において低級アルコキシ基とは、炭素数１〜８の
直鎖若しくは分枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ
基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペン
チルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブト
キシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロ
ポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシ
ルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチ
ルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチル
ペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，
２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ
基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブ
トキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブ
トキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメ
チルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ
基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル
−２−メチルプロポキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチ
ルオキシ基などを意味する。また、「ハロゲン原子で置
換されていてもよい」とは、上記低級アルコキシ基のい
ずれかの炭素原子に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
またはヨウ素原子等のハロゲン原子が１個または２個以
上結合しているものを意味し、例を挙げれば、トリフル
オロメトキシ基、１、１−ジクロロエトキシ基、２、２
−ジクロロエトキシ基、１、２−ジクロロエトキシ基な
どを挙げることができる。
【００１５】Ｒ11の定義にみられるシアノアルキル基と
は、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子にシアノ
基が結合しているものを意味する。Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10及びＲ11の定義にみられるヒドロキシアルキル基と
は上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に水酸基が
結合しているものを意味する。Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14の定義にみら
れるアルコキシアルキル基とは、上記低級アルキル基の
いずれかの炭素原子に先に定義した低級アルコキシ基が
結合しているものを意味する。Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ
10の定義にみられるアルコキシアルコキシ基とは、上記
低級アルコキシ基のいずれかの炭素原子に上記低級アル
コキシ基が結合したものを意味する。Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の定義にみられるアルコ
キシアルコキシアルキル基とは、上記アルコキシアルキ
ル基におけるアルコキシのいずれかの炭素原子に上記低
級アルコキシ基が結合したものを意味する。
【００１６】Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12及び
Ｒ13の定義の中にみられるアシル基とは、例えば、アセ
チル、プロピオニル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル、ラウロイル、ステアロイルなど、脂肪族飽和モノ
カルボン酸から誘導される基、アクロイル、プロピオロ
イル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイ
ル、オレオイルなど、脂肪族不飽和カルボン酸から誘導
される基、ベンゾイル、ナフトイル、トルオイル、ヒド
ロアトロポイル、シンナモイルなど、炭素環式カルボン
酸から誘導される基、フロイル、テノイル、ニコチノイ
ル、イソニコチノイルなど、複素環式カルボン酸から誘
導される基、グリコロイル、ラクトイル、グリセロイ
ル、トロポイル、ベンジロイル、サリチロイル、アニソ
イル、バニロイル、ベラトロイル、ピペロニロイル、ガ
ロイルなど、ヒドロキシカルボン酸やアルコキシカルボ
ン酸から誘導される基などを挙げることができるが、好
ましくは、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル
基、ベンゾイル基、トルオイル基、グリコロイル基、サ
リチロイル基、ニコチノイル基などを挙げることができ
る。
【００１７】Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の定義に
みられる保護されていてもよいカルボキシアルキル基に
おいて、カルボキシアルキルとは上記低級アルキル基の
いずれかの炭素原子にカルボキシル基が結合しているも
のを意味する。またこの場合のカルボキシル基の保護と
は、低級アルキル基、アリールアルキル基などがエステ
ル結合している場合や、アミドが形成されている場合を
意味する。要するに生体内で何らかの手段ではずれてカ
ルボキシル基となりうるものはすべてカルボキシル基の
保護に包含される。Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の定義に
みられる保護されていてもよいカルボキシアルケニル基
とは、アルケニル基のいずれかの炭素原子にカルボキシ
ル基が結合しているものを意味する。この場合のアルケ
ニルとは、炭素数２−８で二重結合が１以上有するアル
ケニル基を意味する。
【００１８】Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14における置換
基を有してもよいアリール基においてアリール基とは、
フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基又はアン
トラセニル基などを意味し、好ましくはフェニル基を挙
げることができる。
【００１９】Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8
、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14における置換
基を有してもよいヘテロアリール基において、ヘテロア
リール基とは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を好ま
しくは１〜４個含んでいる５〜６員環又は縮合環を意味
し、例えばピリジル基、チエニル基、フリル基、ベンゾ
イミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基又はキノリルイソ
キノリル基などを挙げることができ、好ましくはピリジ
ル基を挙げることができる。
【００２０】Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8
、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14における置換
基を有してもよいアリールアルキル基においてアリール
とは上記アリール基と同様の意味を有し、アルキルとは
上記低級アルキル基と同様の意味を有する。
【００２１】Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14における置換
基を有してもよいヘテロアリールアルキル基において、
ヘテロアリールとは、上記ヘテロアリール基と同様の意
味を有し、アルキルとは上記低級アルキル基と同様の意
味を有する。Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の定義にみられ
る置換基を有していていてもよいアリールオキシ基にお
いて、アリールオキシのアリールとは、上記アリール基
と同様の意味を有する。Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の定
義にみられる置換基を有していてもよいヘテロアリール
オキシ基において、ヘテロアリールオキシのヘテロアリ
ールとは、上記ヘテロアリールと同様の意味を有する。
Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の定義にみられる置換基を有
していてもよいアリールアルキルオキシ基において、ア
リールアルキルとは上記と同様の意味を有する。Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の定義にみられる置換基を有してい
てもよいヘテロアリールアルキルオキシ基において、ヘ
テロアリールアルキルとは、上記と同様の意味を有す
る。
【００２２】Ｒ3 の定義にみられる置換基を有していて
もよいアリールオキシアルキル基においてアリールとは
上記アリールと同様の意味を有する。またこの場合のア
ルキルとは上記低級アルキルと同様の意味を有する。す
なわちアリールオキシアルキルとは、アリールオキシが
上記低級アルキルのいずれかの炭素原子に結合している
ものを意味する。Ｒ3 の定義にみられる置換基を有して
いてもよいヘテロアリールオキシアルキル基において、
ヘテロアリールとは、上記ヘテロアリールと同様の意味
を有する。またこの場合のアルキルとは上記低級アルキ
ルと同様の意味を有する。すなわちヘテロアリールオキ
シアルキルとは、ヘテロアリールオキシが、上記低級ア
ルキルのいずれかの炭素原子に結合しているものを意味
する。
【００２３】「Ｒ4 、Ｒ5 はこれらが結合している炭素
原子と一緒になって、他に窒素原子、酸素原子または硫
黄原子を含んでいてもよい環を形成してもよい。更にこ
の環は、置換基を有していてもよい。」とは、Ｒ4 及び
Ｒ5 が、結合している炭素原子と一緒になって窒素原
子、酸素原子または硫黄原子を１個または２個以上含ん
でいるかまたはいない５〜６員環を意味し、好ましくは
シクロヘキサン環、ピペリジン環、ピロリジン環、飽和
されたピラン環を挙げることができる。
【００２４】「Ｒ12、Ｒ13はこれらが結合している窒素
原子と一緒になって、他に窒素原子、酸素原子若しくは
硫黄原子を含んでいてもよい環を形成してもよい。更に
この環は、置換基を有していてもよい。」とは、Ｒ12と
Ｒ13が一緒になってこれらが結合している窒素原子とと
もに、他に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１個ま
たは２個以上含んでいる５〜６員環を形成していること
を意味し、具体的には、モルホリン環、チオモルホリン
環、ピペラジン環、ピロリジン環等を挙げることができ
る。
【００２５】更に、「Ｒ2 及びＲ3 は一緒になって、Ｒ
2 及び式Ｒ3 Ｏ−で示される基が結合している炭素原子
並びにＲ3 が結合している酸素原子と共に環を形成して
いてもよい。この環は、Ｒ3 が結合している酸素原子の
ほかに窒素原子、酸素原子または硫黄原子を包含してい
てもよいし、置換基を有していてもよい。」とは、Ｒ2
とＲ3 が一緒になって、Ｒ2 が結合している炭素原子、
Ｒ3 が結合している酸素原子及びこの酸素原子が結合し
ている炭素原子を構成原子として包含する環を形成して
もよいということである。また更に形成された環は、Ｒ
3 が結合している酸素原子の他に酸素原子、硫黄原子ま
たは窒素原子を１個または２個以上含んでいてもよい
し、含んでいなくてもよい。具体例としては、以下のも
のを挙げることができる。
【００２６】
【化１１】
【００２７】Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12及びＲ13の
定義にみられるアルキルがハロゲン原子で置換されてい
てもよいアルキルスルホニル基において、アルキルとは
上記低級アルキル基と同様の意味を有する。また「アル
キルがハロゲン原子で置換されていてもよい」とは、ア
ルキルのいずれかの炭素原子に、先に定義したハロゲン
原子が結合していてもよいことを意味する。例えば、ト
リフルオロメチルスルホニル基、ジブロモエチルスルホ
ニル基などを挙げることができる。Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及
びＲ10の定義にみられるアルキルがハロゲン原子で置換
されていてもよいアルキルスルフィニル基において、ア
ルキルとは、上記低級アルキル基と同様の意味を有す
る。また「アルキルがハロゲン原子で置換されていても
よい」とは、アルキルのいずれかの炭素原子に、先に定
義したハロゲン原子が結合していてもよいことを意味す
る。例えばトリフルオロメチルスルフィニル基、ジブロ
モエチルスルフィニル基などを挙げることができる。Ｒ
7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の定義にみられるアルキルチオ
基において、アルキルとは、上記低級アルキル基と同様
の意味を有する。また「アルキルがハロゲン原子で置換
されていてもよい」とは、アルキルのいずれかの炭素原
子に先に定義したハロゲン原子が結合していてもよいこ
とを意味する。例えば、トリフルオロメチルチオ基、ジ
ブロモエチルチオ基などを挙げることができる。Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ12及びＲ13にみられる置換基を有
していてもよいアリールスルホニル基においてアリール
とは上記アリール基と同様の意味を有し、好ましくはフ
ェニルを挙げることができる。Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10、Ｒ12及びＲ13にみられる置換基を有していてもよ
いヘテロアリールスルホニル基においてヘテロアリール
とは上記ヘテロアリール基と同様の意味を有する。Ｒ
7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の定義にみられる置換基を有し
ていてもよいアリールスルフィニル基において、アリー
ルとは上記アリール基と同様の意味を有する。Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 及びＲ10の定義にみられる置換基を有していて
もよいヘテロアリールスルフィニル基において、ヘテロ
アリールとは上記ヘテロアリールと同様の意味を有す
る。更にＲ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10の定義にみられる置換
基を有していてもよいアリールチオ基及び置換基を有し
ていてもよいヘテロアリールチオ基において、アリール
及びヘテロアリールとは、上記アリール基及びヘテロア
リール基の定義と同様の意味を有する。
【００２８】Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10及びＲ14の定義に
みられるモノ若しくはジ置換されていてもよいアミノア
ルキル基において、アミノアルキルとは、上記低級アル
キルのいずれかの炭素原子にアミノ基が結合しているも
のを意味する。更に、「モノ若しくはジ置換されていて
もよい」とは、該アミノアルキルのアミノ基に置換基が
１個または２個結合されていてもされていなくてもよい
ことを意味する。Ｒ12及びＲ13の定義にみられるモノ若
しくはジ置換されていてもよいカルバモイル基とは、カ
ルバモイルを構成する窒素原子に、１個または２個の置
換基が結合していても結合していなくてもよいことを意
味する。Ｒ11の定義にみられるモノ若しくはジ置換され
ていてもよいカルバモイルアルキル基において、カルバ
モイルアルキルとは、上記低級アルキルのいずれかの炭
素原子にカルバモイルが結合しているものを意味する。
【００２９】更に上記の定義において、「置換基を有し
ていてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよ
いヘテロアリール基」、「置換基を有していてもよいア
リールオキシ基」、「置換基を有していてもよいヘテロ
アリールオキシ基」、「置換基を有していてもよいアリ
ールアルキル基」、「置換基を有していてもよいヘテロ
アリールアルキル基」、「置換基を有していてもよいア
リールオキシアルキル基」、「置換基を有していてもよ
いヘテロアリールオキシアルキル基」、「置換基を有し
ていてもよいアリールアルキルオキシ基」、「置換基を
有していてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基」、
「モノ若しくはジ置換されていてもよいカルバモイル
基」、「モノ若しくはジ置換されていてもよいカルバモ
イルアルキル基」、「モノ若しくはジ置換されていても
よいアミノアルキル基」における「置換基」とは、水酸
基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても
よいアルキルチオ基、ハロゲン原子で置換されていても
よいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよい
アリールチオ基、置換基を有していてもよいアリールス
ルホニル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
チオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールスル
ホニル基、アシル基、ニトロ基、モノ若しくはジ置換さ
れていてもよいアミノ基、モノ若しくはジ置換されてい
てもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボ
キシル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル
基、保護されていてもよいカルボキシアルケニル基など
を意味する。この場合、保護基とはアルキル基、アリー
ルアルキル基等を意味する。特に「モノ若しくはジ置換
されていてもよいカルバモイル基」、「モノ若しくはジ
置換されていてもよいカルバモイルアルキル基」及び
「モノ若しくはジ置換されていてもよいアミノアルキル
基」において、ジ置換されている場合は、これら置換基
が結合している窒素原子と一緒になって環を形成してい
るものも、本発明に包含される。この環は、置換基を有
していてもよいし、他に酸素原子や硫黄原子、窒素原子
を有することももちろんさしつかえない。
【００３０】また、本発明において薬理学的に許容でき
る塩とは、慣用の無毒性塩であり、具体的には、ナトリ
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、トリメチルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン塩などの有機塩基塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、りん酸塩などの無機酸塩、ギ酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩などの有機酸塩、アルギニン塩、オルニチ
ン塩などのアミノ酸との塩などを挙げることができる。
本発明化合物群における上述の環部Ａは、具体的な一例
として次の構造等を挙げることができる。
【００３１】
【化１２】 このうち、好ましいものとしては、（ｊ），（ｍ），
（ｐ），（ｔ）であり、特に好ましくは（ｊ），（ｍ）
である。
【００３２】更に、一般式(I) において、環部Ａが式
（ａ）及び式（ｂ）で表されるものであり、かつ、Ｒ3
が水素原子である時は、以下に示すように互いに互変異
性体の関係にある。本発明は、一般式（Ｉａ）及び一般
式（Ｉｂ）で表される化合物の平衡混合物として共存し
ているものも包含することは言うまでもない。
【００３３】
【化１３】
【００３４】上記一般式（Ｉ）で示されるα，β−不飽
和ケトン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を得
るのには、一般式（II）で示される化合物を有用な中間
体として用いることができる。
【００３５】
【化１４】
【００３６】該中間体を更に具体的に述べるのであれ
ば、以下のようになる。
【００３７】
【化１５】
【００３８】（式中環Ｂ、Ｒ2 及びＲ3 の定義は、一般
式（Ｉ）における定義と同様である。） 本発明化合物群は、通常用いられる方法により、容易に
製造することができる。以下に本発明化合物群の製造方
法の一例を掲げる。
【００３９】製造方法Ａ 一般式(I) で表される化合物のうち、下記構造式で示さ
れる一般式（６）
【００４０】
【化１６】
【００４１】で表される化合物は以下の方法で製造する
ことができる。
【００４２】
【化１７】
【００４３】（一連の式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ7 、
Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は前記の意味を有する。Ｒa ，Ｒb
は、低級アルキル基を意味し、Ｚはハロゲン原子を意味
する。） 即ち、一般式（１）で表されるアルデヒド化合物に一般
式（２）、（３）又は（４）で表されるホスホラン、リ
ン酸エステルもしくはホスホニウム塩を常法によりウィ
ッティヒ反応させるか、又は一般式（５）で表されるメ
チルケトン化合物を常法によりアルドール反応させるこ
とにより、目的化合物（６）を得る方法である。
【００４４】アルデヒド化合物（１）とホスホラン
（２）との反応では反応溶媒として、ジクロロメタン、
ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど
が挙げられる。反応温度は０℃から溶媒の沸点まで適宜
選択される。アルデヒド化合物（１）とリン酸エステル
（３）又はホスホニウム塩（４）との反応は、塩基の存
在下で行うことが好ましい結果を与える。塩基としては
水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミ
ド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔ−ブトキシド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリ
チウムなどが挙げられる。
【００４５】溶媒としては、ベンゼン等の炭化水素系有
機溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエ
ーテル系有機溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドなどを好例としてあげることができる。反応
温度は約−７８℃〜溶媒の沸点位であるが、好ましくは
約−２０℃〜室温位である。また、アルデヒド化合物
（１）とメチルケトン化合物（５）とのアルドール反応
においては、塩基として水酸化リチウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウ
ムｔ−ブトキシドなどを挙げることができる。反応溶媒
としてはメタノール、エタノールなどのアルコール類、
テトラヒドロフラン、水及びこれらの混合溶媒などが挙
げられる。反応温度は約−２０℃〜溶媒の沸点位である
が好ましくはだいたい室温〜６０℃位である。
【００４６】製造方法Ｂ 一般式（６）においてＲ3 が水素原子である目的物質、
即ちキノリン環の４位が水酸基である化合物（７）は、
次の方法によっても製造することができる。
【００４７】
【化１８】
【００４８】（一連の式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、
Ｒ9 及びＲ10は前記の意味を有し、Ｒ15は水酸基の保護
基を意味する。） 即ち、一般式（９）で表される水酸基が適当な保護基で
保護されている化合物を出発物質とし、これを常法によ
り脱保護して目的物質（７）を得る方法である。保護基
としては、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル
基、メトキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル
基、フラン−２−イル基、ピラン−２−イル基、ｔ−ブ
チルジメチルシリル基などを挙げることができるが、最
も好ましい基としてはメトキシメチル基を挙げることが
できる。本反応の溶媒としては、水あるいは水と混和し
うる溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル系有機溶媒、メタノール、エタノールなどの
アルコール系有機溶媒、アセトン、アセトニトリルなど
が挙げられる。また、水と混和しない溶媒、例えば酢酸
エチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエンなどの芳
香族炭化水素類も用いることができる。
【００４９】脱保護剤としての酸としては、塩酸、硫
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｄ−
１０−カンファースルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
などが挙げられる。また、保護基がｔ−ブチルジメチル
シリル基の場合には、脱保護剤としてフッ化テトラブチ
ルアンモニウムを挙げることができる。反応温度は約−
４０℃〜溶媒の沸点位であるが、好ましくはおよそ室温
〜溶媒の沸点位である。
【００５０】製造方法Ｃ 一般式（６）においてＲ3 が水素原子、アシル基、置換
基を有していてもよいヘテロアリール基及び置換基を有
していてもよいアリール基以外の目的物質は次の方法に
よっても製造することができる。
【００５１】
【化１９】
【００５２】（一連の式においてＲ1 、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 及びＲ10は前記の意味を有し、Ｒ16は前記Ｒ3
から水素原子、アシル、置換基を有していてもよいヘテ
ロアリール及び置換基を有していてもよいアリールを除
いた基を意味し、Hal はハロゲン原子を意味する。）
【００５３】即ち、Ｒ3 が水素原子である一般式（６）
で表される化合物を、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウムなど
の水素化アルカリ金属を塩基としてＲ16-Halを作用さ
せ、式（１０）で表される目的化合物（１０）を得る方
法である。反応溶媒としては、アセトン、メチルエチル
ケトンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。反応温度
はおよそ−４０℃〜溶媒の沸点位であるが、好ましくは
だいたい室温〜溶媒の沸点位である。
【００５４】製造方法Ｄ 一般式（６）においてＲ3 がアシル基である目的物質、
即ちキノリン環の４位がアシルオキシ基である化合物
（１１）は、次のような方法で製造することもできる。
【００５５】
【化２０】
【００５６】（一連の式においてＲ1 、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ
8 、Ｒ9 及びＲ10は前記の意味を有し、Ｒ17はアシル基
を意味する。） 即ち、Ｒ3 が水素原子である一般式（７）で表される化
合物を常法により、例えば所望のカルボン酸又は酸ハロ
ゲン化物、酸無水物などの反応性酸誘導体などのアシル
化剤とピリジンやトリエチルアミンなどの脱酸剤を約０
℃〜溶媒の沸点位温度で反応させ、式（１１）で表され
る目的物質を得る方法である。反応溶媒としては、ジク
ロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどが
好例として挙げることができる。
【００５７】製造方法Ｅ 一般式（６）で示される化合物においてＲ3 が水素原子
であり、Ｒ2 がアルキルスルフィニル基である化合物
（１４）または（１５）は、例えば次のような方法で製
造することもできる。
【００５８】
【化２１】
【００５９】（一連の式において、Ｒ1 、Ｒ7 、Ｒ8 、
Ｒ9 、Ｒ10は前記の意味を有し、Ｒ18はアルキル基を意
味する。）
【００６０】即ち、一般式（１２）で表される３位がア
ルキルチオ基であるキノリン誘導体を、例えば過酸化水
素、ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤を用いて酸化す
ると、一般式（１３）で表される３−アルキルスルフィ
ニルキノリン誘導体を得る方法である。反応溶媒として
は、水、ジクロロメタン、クロロホルムなどから適宜選
択される。反応温度は−２０℃〜溶媒の沸点であるが、
好ましくはだいたい０℃〜室温ぐらいである。得られた
３−アルキルスルフィニルキノリン誘導体（１３）を、
製造方法Ｂの化合物（９）を処理するのと同様に処理す
ることにより、目的化合物である一般式（１４）または
一般式（１５）で表される化合物を得ることができる。
【００６１】製造方法Ｆ 一般式（６）において、Ｒ3 が水素原子であり、Ｒ2 が
アルキルスルフォニル基である化合物（１７）または化
合物（１８）は、例えば次のような方法で製造すること
もできる。
【００６２】
【化２２】
【００６３】（一連の式においてＲ1 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ
9 、Ｒ10、Ｒ15及びＲ18は前記の意味を有する。） 即ち、一般式（１６）で表される３位がアルキルチオ基
であるキノリン誘導体を、例えば過剰の過酸化水素、ｍ
−クロロ過安息香酸などの酸化剤を用いて酸化すると、
一般式（１７）で表される３−アルキルスルフォニルキ
ノリン誘導体を得る方法である。
【００６４】反応溶媒としては、水、ジクロロメタン、
クロロホルムなどから適宜選択される。反応温度は、だ
いたい−２０℃〜溶媒の沸点位であるが、好ましくはお
よそ０℃〜室温位である。得られた３−アルキルスルフ
ォニルキノリン誘導体（１６）を、製造方法Ｂの化合物
（９）を処理するのと同様に処理することにより、一般
式（１７）及び一般式（１８）で表される目的化合物を
得ることができる。製造方法Ｇ （一連の式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，Ｒ9 ，Ｒ10，
Ｒa ，Ｒb ，Ｚ及びＸは前記の意味を有する。）
【００６５】
【化２３】
【００６６】即ち、一般式（）で表されるアルデヒド化
合物に、製造方法Ａと同様の方法で一般式（）、（）又
は（）で表されるホスホラン、リン酸エステルあるいは
ホスホニウム塩を常法によりウィッティッヒ反応させる
か、又は一般式（）で表されるメチルケトン化合物を常
法によりアルドール反応させることにより、目的化合物
（）を得ることができる。一般式（６）で表される化合
物を製造する際の出発物質である上述の一般式（１）で
表される化合物は、医薬として優れた作用を有する本発
明のキノリン誘導体を製造する際の重要な中間体として
有用であるこの中間体（１）は、一般に用いられる方法
によって、容易に得ることができる。次にその製造方法
の一例を示す。なお、一連の式において４位が水酸基で
ある場合には、４−キノロン誘導体と互変異性体の関係
にあることは、上述したとおりである。
【００６７】出発物質の製造方法１ 上記の製造方法Ａにおいて、出発物質として用いられる
一般式（１）で表される化合物のうち、Ｒ3 が水素原
子、アシル基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
ル基及び置換基を有していてもよいアリール基以外の場
合には、例えば次の方法によって製造される。
【００６８】
【化２４】
【００６９】（一連の式において、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、
Ｒ9 、Ｒ10及びHal は前記の意味を有し、Ｒ19は低級ア
ルキル基を意味し、Ｒ20は前記Ｒ3 から水素原子、アシ
ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基及び
置換基を有していてもよいアリール基を除いた基を意味
する。）
【００７０】初めの工程は４−ヒドロキシキノリン−２
−カルボン酸エステル誘導体（１９）又は（２０）を、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金
属炭酸塩、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属塩を塩
基としてハロゲン化合物Ｒ18−Hal と反応させて４−ア
ルコキシキノリン−２−カルボン酸エステル誘導体（２
１）を得る工程である。この際、ハロゲン原子として
は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ
る。溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトンなど
のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドなどが挙げられる。反応温度はおよそ−４
０℃から溶媒の沸点ぐらいであるが、好ましくはだいた
い室温から溶媒の沸点位である。次の工程では前工程で
得られた４−アルコキシキノリン−２−カルボン酸エス
テル誘導体（２１）を常法により、例えば水素化ジイソ
ブチルアルミニウムを用いて還元し、２−ヒドロキシメ
チルキノリン誘導体（２２）を得ることができる。溶媒
としては、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、トルエンなどが挙げられる。反応温度は
およそ−７８℃から３０℃位であるが、好ましくはおよ
そ−７８℃から０℃位である。
【００７１】続く工程で、前工程で得られた２−ヒドロ
キシメチルキノリン誘導体（２２）を酸化することによ
り、目的とする一般式（２３）で表されるキノリン−２
−カルボキシアルデヒド誘導体を得ることができる。酸
化剤としては、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド
などが挙げられる。反応溶媒としては、一例としてメタ
ノール、エタノールなどのアルコール類、アセトン、エ
ーテルアセトニトリル、ベンゼン、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、酢酸エチルなどが挙げられる。反応温度
は、およそ０℃〜溶媒の沸点位まで適宜選択される。
尚、化合物（２１）を還元する際、化合物（２２）と化
合物（２３）の混合物又は化合物（２３）のみが得られ
る場合もある。
【００７２】出発物質の製造方法２ 上記の製造方法Ａにおいて、出発物質として用いられる
一般式（１）で表される化合物は、Ｒ3 が水素原子であ
る場合には、例えば次の方法によって製造することがで
きる。
【００７３】
【化２５】
【００７４】（一連の式中、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10、Ｒ19は前記の意味を有する。） 即ち、４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸エステ
ル誘導体（２４）又は（２５）を、出発物質の製造方法
１の化合物（１９）又は（２０）から化合物（２４）を
得るのと同様に処理することにより、一般式（２８）又
は（２９）で表されるアルデヒド誘導体を得る方法であ
る。化合物（２４）及び（２５）を還元する際、化合物
（２６）もしくは（２７）と化合物（２８）もしくは
（２９）の混合物又は化合物（２８）又は（２９）のみ
が得られる場合もある。
【００７５】出発物質の製造方法３ 上記の製造方法Ａにおいて、出発物質として用いられる
一般式（１）で表される化合物は、Ｒ3 がアシル基であ
る場合には、例えば次の方法によって製造することもで
きる。
【００７６】
【化２６】
【００７７】（一連の式中、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10は前記の意味を有し、Ｒ21はアルキル基、置換基を
有していてもよいアリール基又は置換基を有していても
よいヘテロアリール基を意味する。） 最初の工程は４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン誘導
体（３０）又は（３１）を常法により、例えばピリジン
やトリエチルアミンなどの脱酸剤存在下で、酸無水物、
所望のカルボン酸又は酸ハロゲン化物などの反応性酸誘
導体と０℃から溶媒の沸点までの温度で反応させて４−
アシルオキシ−２−メチルキノリン誘導体（３２）を得
る工程である。溶媒としては無溶媒、ジクロロメタン、
クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドテトラヒ
ドロフランなどを挙げることができる。前工程で得られ
た４−アシルオキシ−２−メチルキノリン誘導体（３
２）を常法により、例えば二酸化セレンを用いて酸化す
ることにより目的とする一般式（３３）で表される４−
アシルオキシキノリン−２−カルボキシアルデヒド誘導
体を得ることができる。この際溶媒としてはジオキサ
ン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。反応温度は
およそ８０℃から溶媒の沸点位である。
【００７８】出発物質の製造方法４ 上記の製造方法Ａにおいて、出発物質として用いられる
一般式（１）で表される化合物は、Ｒ3 が水素原子、ア
シル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基及
び置換基を有していてもよいアリール基以外の場合には
例えば次の方法によって製造できる。
【００７９】
【化２７】
【００８０】（一連の式中、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10、Ｒ20は前記の意味を有し、Hal はハロゲン原子を
意味する。） 即ち、４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシアルデ
ヒド誘導体（２８）又は（２９）を出発物質の製造方法
１の化合物（２１）の製造と同様の方法でハロゲン化合
物Ｒ20−Hal と反応させて、目的とする４−アルコキシ
キノリン−２−カルボキシアルデヒド誘導体（２３）を
得る方法である。
【００８１】出発物質の製造方法５ 出発物質の製造方法４において、出発物質として用いら
れる４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシアルデヒ
ド誘導体（２８）又は（２９）は、次の方法によっても
製造することができる。
【００８２】
【化２８】
【００８３】（一連の式においてＲ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ
9 、Ｒ10、Ｒ15は前記の意味を有する。） 即ち、一般式（３４）で表される、４位が適当な保護基
Ｒ15で保護されている化合物を、製造方法Ｂの化合物
（７）又は（８）の製造と同様に処理して脱保護するこ
とにより、目的とするアルデヒド誘導体（２８）又は
（２９）を得る方法である。
【００８４】出発物質の製造方法６ 出発物質の製造方法１において、出発物質として用いら
れる４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸エステル
誘導体（１９）又は（２０）は、例えば次の方法によっ
て製造できる。
【００８５】
【化２９】
【００８６】（一連の式において、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ19は前記の意味を有する。） 最初の工程は、一般式（３４）で表されるアニリン誘導
体と一般式（３５）で表されるオキザロ酢酸ジエステル
誘導体を脱水縮合することにより、縮合体（３６）を得
る工程である。溶媒としては無溶媒又はシクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、エタノー
ル、プロパノールなどのアルコール類が挙げられる。酸
としては、塩酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などが挙げられる。また、反応温度はだいたい室温から
溶媒の沸点位であるが、好ましくはおよそ８０℃〜溶媒
の沸点位である。次の工程は前工程で得られた縮合体
（３６）を無溶媒又はジフェニルエーテルなどの高沸点
溶媒を用いて高温、好ましくは２００℃〜溶媒の沸点で
加熱することにより分子内環化させ、目的とする４−ヒ
ドロキシキノリン−２−カルボン酸エステル誘導体（１
９）又は（２０）を得る工程である。
【００８７】出発物質の製造方法７ 出発物質の製造方法３において、出発物質として用いら
れる４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン誘導体（３
１）又は（３２）は、例えば次の方法によって製造する
ことができる。
【００８８】
【化３０】
【００８９】（一連の式において、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、
Ｒ9 、Ｒ10は前記の意味を有し、Ｒ22は低級アルキル基
を意味する。） 即ち、一般式（３４）で表されるアニリン誘導体と、一
般式（３７）で表されるアセト酢酸エステル誘導体を出
発物質の製造方法６と同様の方法で脱水縮合、次いで分
子内環化させることにより、目的とする４−ヒドロキシ
−２−メチルキノリン誘導体（３０）又は（３１）を得
る方法である。
【００９０】出発物質の製造方法８ 出発物質の製造方法１において、出発物質として用いら
れる化合物（１９）又は（２０）のうち、Ｒ2 がハロゲ
ン原子である場合には、例えば次のような方法で製造す
ることもできる。
【００９１】
【化３１】
【００９２】（一連の式において、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10、Ｒ19は前記の意味を有し、Hal はハロゲン原子を
意味する。） 即ち、３位が水素原子である４−ヒドロキシキノリン−
２−カルボン酸エステル誘導体（３９）又は（４０）
を、塩素原子、塩化スルフリル、臭素原子、一塩化ヨウ
素などのハロゲン化剤と反応させると、目的とする４−
ヒドロキシ−３−ハロゲノキノリン２−カルボン酸エス
テル誘導体（４１）又は（４２）を得ることができる。
溶媒としては、酢酸が挙げられる。反応温度はだいたい
室温から溶媒の沸点位まで適宜選択される。
【００９３】出発物質の製造方法９ 出発物質の製造方法１において、出発物質として用いら
れる化合物（１９）又は（２０）のうちＲ8 がハロゲン
原子である場合には、例えば次のような方法で製造する
こともできる。
【００９４】
【化３２】
【００９５】（一連の式においてＲ2 、Ｒ7 、Ｒ9 、Ｒ
10、Ｒ19は前記の意味を有し、Halはハロゲンを意味す
る。） 即ち、６位が水素原子である４−ヒドロキシキノリン−
２−カルボン酸エステル誘導体（４３）又は（４４）
を、出発物質の製造方法８と同様に処理すると、目的と
する６−ハロゲノ−４−ヒドロキシキノリン−２−カル
ボン酸エステル誘導体（４５）又は（４６）を得る方法
である。
【００９６】出発物質の製造方法１０ 出発物質の製造方法１において、出発物質として用いら
れる化合物（１９）又は（２０）のうち、Ｒ7 、Ｒ10が
低級アルコキシ基又はアルコキシアルコキシ基、Ｒ8 が
水素原子であり、Ｒ9 がアミノアルキル基である場合に
ついて、その具体的製造方法の一例を述べれば以下の通
りである。
【００９７】
【化３３】
【００９８】（一連の式においてＲ2 及びＲ19は前記の
意味を有し、Ｒ23及びＲ24は同一又は互いに異なって低
級アルキル基、アルコキシアルキル基を意味する。また
Ｒ25及びＲ26は同一又は互いに異なって水素原子、低級
アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有していても
よいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリ
ール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル
基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル
基及びＲ25、Ｒ26が結合している窒素原子と一緒になっ
て他に酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を含む環を意味
する。） 最初の工程は一般式（４７）又は（４８）で表されるキ
ノリン−２−カルボン酸エステル誘導体をクロロメチル
メチルエーテルを用いて出発物質の製造方法１の化合物
（２１）の製造と同様に処理すると、４−メトキシメト
キシキノリン−２−カルボン酸エステル誘導体（４９）
を得ることができる。次の工程は、前工程で得られたエ
ステル誘導体（４９）を常法により、例えばフッ化テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムなど用いてシリル基をはず
して、７−ヒドロキシアルキルキノリン−２−カルボン
酸エステル誘導体（５０）を得る工程である。溶媒とし
てはテトラヒドロフランを挙げることができる。反応温
度は約−２０℃から溶媒の沸点位であるが、好ましくは
約０℃から室温位である。続いて、得られた７−ヒドロ
キシアルキルキノリン−２−カルボン酸エステル誘導体
（５０）を常法により、例えばトリエチルアミンなどの
脱酸剤の存在下、塩化メタンスルホニルを作用させた
後、アミンと反応させると、目的とする７−アミノアル
キルキノリン−２−カルボン酸エステル誘導体（５１）
又は（５２）を得ることができる。この際、溶媒として
はテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
などを挙げることができる。反応温度はおよそ０℃から
溶媒の沸点位まで適宜選択される。
【００９９】出発物質の製造方法１１ 出発物質の製造方法１の化合物（２１）において、Ｒ
7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10のいずれかが、ヒドロキシアルキ
ル基、アルコキシアルキル基又はアルコキシアルコキシ
アルキル基であり、他は水素原子である場合について、
その具体的製造方法の一例を述べれば以下の通りであ
る。
【０１００】
【化３４】
【０１０１】（一連の式においてＲ2 、Ｒ19及びＲ20は
前記の意味を有し、Ｒ27、Ｒ28は同一又は独立して水
素、低級アルキルを意味し、Ｒ29はアルキル基、アルコ
キシアルキルを意味し、Hal はハロゲンを意味し、ｎは
０又は１〜４の整数を意味する。） 最初の工程は、一般式（５３）で表されるキノリン−２
−カルボン酸エステル誘導体を出発物質の製造方法１０
の化合物（５０）と同様に処理してシリル基をはずす
と、ヒドロキシアルキルキノリン誘導体（５４）を得る
工程である。次の工程は、得られたヒドロキシキノリン
誘導体（５４）を水素化ナトリウム、水素化カリウムな
どのアルカリ金属塩を塩基としてハロゲン化合物と反応
させると、アルコキシアルキルキノリン誘導体（５５）
を得る工程である。溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどが挙げられる。反応温度はおよそ０℃から
溶媒の沸点位まで適宜選択される。
【０１０２】出発物質の製造方法１２ 出発物質の製造方法１において、一般式（２２）で表さ
れる化合物のうち、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10のいずれか
が、アルコキシカルボニルビニル基であり、他は水素原
子である場合について具体的製造方法の一例を述べれば
以下の通りである。
【０１０３】
【化３５】
【０１０４】（一連の式において、Ｒ2 及びＲ20は前記
の意味を有し、Ｘはハロゲンを意味し、Ｒ30は低級アル
キル基を意味する。） 最初の工程は、一般式（５６）で表される２−ヒドロキ
シメチルキノリン誘導体を常法によりシリルエーテル誘
導体（５７）を得る工程である。例えばイミダゾールを
塩基とし、ｔ−ブチルクロロジメチルシランと反応させ
ると、シリルエーテル誘導体（５７）を得ることができ
る。前工程で得られた得られたシリルエーテル誘導体
（５７）を常法により、例えばアクリル酸エステル、ｎ
−ブチルアミン、酢酸パラジウム及びトリ−０−トリル
フォスフィンと一緒に窒素雰囲気下で加熱攪拌すること
により、ハロゲンがアルコキシカルボニルビニルで置換
された化合物（５８）を得ることができる。続いて前工
程で得られたシリルエーテル体（５８）を出発物質の製
造方法１０の化合物（５０）と同様に処理することによ
り、目的とする２−ヒドロキシメチルキノリン誘導体
（６６）を得ることができる。
【０１０５】出発物質の製造方法１３ 出発物質の製造方法１において、一般式（２２）で表さ
れる化合物のうち、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10のいずれか
が、アルコキシカルボニルエチル基であり他は水素原子
である場合について具体的製造方法の一例を述べれば以
下の通りである。
【０１０６】
【化３６】
【０１０７】（一連の式において、Ｒ2 、Ｒ20及びＲ30
は前記の意味を有する。） 最初の工程で、一般式（５８）で表されるアルコキシカ
ルボニルビニルキノリン誘導体を常法により、例えばパ
ラジウム炭素を用いて接触水素添加すると、アルコキシ
カルボニルエチルキノリン誘導体（６０）を得ることが
できる。反応溶媒としてはメタノール、エタノールなど
のアルコール類、酢酸エチル、テトラヒドロフランなど
が挙げられる。反応温度は０℃から室温である。前工程
で得られたアルコキシカルボニルエチルキノリン誘導体
（６０）を出発物質の製造方法１０の化合物（５０）と
同様に処理すると、目的とする２−ヒドロキシキノリン
誘導体（６１）を得ることができる。
【０１０８】出発物質の製造方法１４ 出発物質の製造方法１の化合物（２１）においてＲ18が
置換されていてもよいアリール基である場合について、
その具体的製造方法の一例を述べれば以下の通りであ
る。
【０１０９】
【化３７】
【０１１０】（一連の式において、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、
Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ19は前記の意味を有し、Ｒ31は置換され
ていてもよいアリール基を意味する。） 最初の工程は、一般式（２４）又は（２５）で表される
４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸エステル誘導
体を常法により、例えば過剰のオキシ塩化リン中、無溶
媒で加熱還流することにより、４−クロロキノリン−２
−カルボン酸エステル誘導体（６２）を得る工程であ
る。続く工程は、前工程で得られた４−クロロキノリン
−２−カルボン酸エステル誘導体（６２）と置換されて
いてもよいフェノール化合物とを無溶媒で、１５０℃〜
２００℃で加熱することにより、目的とするキノリン−
２−カルボン酸エチルエステル誘導体（６３）を得る工
程である。
【０１１１】出発物質の製造方法１５ 出発物質の製造方法３において、出発物質として用いら
れる４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン誘導体（３
０）又は（３１）のうち、Ｒ2 がアルコキシメチル又は
アルコキシアルコキシメチルである場合には、例えば次
のような方法で製造することもできる。
【０１１２】
【化３８】
【０１１３】（一連の式において、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10は前記の意味を有し、Ｒ32はアルキル又はアコキシ
アルキルを意味し、Hal はハロゲンを意味する。） 最初の工程は、３−ヒドロキシメチルキノリン誘導体
（６４）を、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
アルカリ金属塩を塩基としてハロゲン化合物を反応させ
ると３−アルコキシメチルキノリン誘導体（６５）を得
る工程である。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどが挙げられる。反応温度はだいたい０℃から
溶媒の沸点ぐらいまで適宜選択される。続く工程は、前
工程で得られた３−アルコキシメチルキノリン誘導体
（６５）を酸性条件下で脱メトキシメチル化すると、目
的とする４−ヒドロキシ−３−アルコキシメチルキノリ
ン誘導体（６６）又は（６７）を得る工程である。溶媒
としては、水あるいは水と混和しうる溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトン、
アセトニトリルなどが挙げられる。また、水と混和しな
い溶媒、例えば酢酸エチルなども用いることができる。
酸としては塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、Ｄ−１０−カンファースルホン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。反応温度はお
よそ−４０℃から溶媒の沸点位であるが好ましくは室温
から溶媒の沸点である。
【０１１４】出発物質の製造方法１６ 出発物質の製造方法３において出発物質として用いられ
る４−ヒドロキシ−２−メチルキノリン誘導体（３０）
又は（３１）のうち、Ｒ2 がアシルアミノメチル又はス
ルホニルアミノメチルの場合には、例えば次のような方
法で製造することもできる。
【０１１５】
【化３９】
【０１１６】（一連の式において、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10は前記の意味を有し、Ｒ33は水素、アルキル、置換
されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ルを意味し、Ｒ34及びＲ35はアルキル、置換されていて
もよいアリール、ヘテロアリールを意味する。） 最初の工程は、３−ヒドロキシメチルキノリン誘導体
（６４）の水酸基を、常法によりコリジンなどの塩基の
存在下、塩化リチウムと塩化メタンスルホニルを作用さ
せて塩素に変換した後、アミンと反応させると３−アミ
ノメチルキノリン誘導体（６８）を得る工程である。こ
の際、溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを挙
げることができる。反応温度は−４０℃から溶媒の沸点
であるが、好ましくは０℃から５０℃である。続く工程
は前工程で得られた３−アミノメチルキノリン誘導体
（６８）と酸無水物や酸ハロゲン化物などの反応性酸誘
導体又はスルホン酸ハロゲン化物をトリエチルアミンや
Ｎ−メチルモルホリンなどの脱酸剤の存在下で反応させ
ると３−アシルアミノメチルキノリン誘導体（６９）又
は３−スルホニルアミノメチルキノリン誘導体（７０）
を得ることができる。溶媒としては、無溶媒、ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどを挙げることができる。反応温度は−４０℃
から溶媒の沸点であるが好ましくは０℃から５０℃であ
る。次の工程は、前工程で得られた３−アシルアミノメ
チルキノリン誘導体（６９）又は３−スルホニルアミノ
メチルキノリン誘導体（７０）を、出発物質の製造方法
１５の化合物（６６）又は（６７）の製造と同様に処理
すると、目的とする４−ヒドロキシ−３−アシルアミノ
メチルキノリン誘導体（７１）もしくは（７３）又は４
−ヒドロキシ−３−スルホニルアミノメチルキノリン誘
導体（７２）又は（７４）を得ることができる工程であ
る。
【０１１７】出発物質の製造方法１７ 出発物質の製造方法１５において、出発物質として用い
られる３−ヒドロキシメチルキノリン誘導体（６４）
は、例えば次のような方法で製造することができる。
【０１１８】
【化４０】
【０１１９】（一連の式において、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10は前記の意味を有し、Ｒ36は低級アルキル基を意味
する。） 最初の工程は、一般式（３４）で表されるアニリン誘導
体と一般式（７５）で表されるマロン酸ジエステル誘導
体を脱水縮合することにより縮合体（７６）を得る工程
である。この際溶媒としては無溶媒又はシクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンなどが挙げられる。酸としては
塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ
る。反応温度は室温から溶媒の沸点まで適宜選択され
る。前工程で得られた縮合体（７６）を出発物質の製造
方法７の（３０）又は（３１）の製造と同様に処理する
とキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体（８３）又
は（７８）を得ることができる。次の工程では、得られ
たキノリン−３−カルボン酸エステル誘導体（７７）又
は（７８）をクロロメチルメチルエーテルを用いて、製
造方法１の化合物（２１）と同様に処理すると、４−メ
トキシメトキシキノリン−３−カルボン酸エステル誘導
体（７９）を得ることができる。最後に、前工程で得ら
れたエステル誘導体（７９）を常法により、例えばテト
ラヒドロフラン又はジエチルエーテルを溶媒として水素
化リチウムアルミニウムなどの還元剤と反応させると、
目的とする３−ヒドロキシメチルキノリン誘導体（６
４）を得ることができる。
【０１２０】出発物質の製造方法１８ 出発物質の製造方法６において、出発物質として用いら
れる化合物（３４）のうち、２，５位で低級アルコキシ
又はアルコキシアルコキシであり、Ｒ9 が低級アルキル
基又はアルコキシアルキル基である場合について、具体
的に製造方法の一例を述べれば以下の通りである。
【０１２１】
【化４１】
【０１２２】（一連の式において、Ｒ37及びＲ39は同一
又は相異なる低級アルキル、アルコキシアルキルを意味
し、Ｒ38は水素原子、低級アルキル基、アルコキシアル
キル基を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味する。） 最初の工程は、一般式（８０）で表される化合物を、例
えば硝酸などのニトロ化試薬と反応させ、ニトロベンゼ
ン誘導体（８１）を得る工程である。溶媒としては、
水、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジクロロメタン、
硝酸及びこれらの混合溶媒などを挙げることができる。
反応温度はおよそ−５０℃〜５０℃位であるが、好まし
くはおよそ−２０℃〜室温位である。次の工程では、前
工程で得られたニトロベンゼン誘導体（８１）のカルボ
ニル基を常法に従って、例えばトリエチルアミンなどの
塩基の存在下、クロルギ酸エチルエステルと反応させた
後、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、カ
ルボニルが還元されたニトロベンゼン誘導体（８２）を
得ることができる。溶媒としてはクロルギ酸エチルエス
テルと反応させる際にはテトラヒドロフランをあげるこ
とができ、また水素化ホウ素ナトリウムで還元する時に
は水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン及
びこれらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温
度はおよそ−２０℃〜室温位である。次の工程は前工程
で得られたニトロベンゼン誘導体（８２）を常法に従っ
て、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム
などのアルカリ金属塩を塩基としてハロゲン化合物Ｒ39
−Hal を作用させると、ジアルコキシニトロベンゼン誘
導体（８３）を得る工程である。この際、ハロゲンとし
ては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ
る。溶媒としては好例としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどが挙げられる。反応温度はおよそ０℃から溶媒
の沸点位であるが、好ましくはだいたい室温から溶媒の
沸点位である。続く工程では、得られたジアルコキシニ
トロベンゼン誘導体（８３）のニトロ基を常法により、
例えばパラジウム炭素などの触媒を用いて接触水素添加
するか、又は塩化第二スズなどを用いて還元することに
より、目的とするアニリン誘導体（８４）を得ることが
できる。反応溶媒としてはメタノール、エタノールなど
のアルコール類、酢酸エチル、テトラヒドロフランなど
が挙げられる。反応温度は、０℃〜室温である。
【０１２３】出発物質の製造方法１９ 出発物質の製造方法６において、出発物質として用いら
れる化合物（３４）のうち、Ｒ9 、Ｒ10が低級アルキル
基、Ｒ8 が水素原子であり、Ｒ7 が低級アルコキシ基又
はアルコキシアルコキシ基である場合について、具体的
に製造方法の一例を述べれば以下の通りである。
【０１２４】
【化４２】
【０１２５】（一連の式において、Ｒ40、Ｒ41は同一又
は独立して低級アルキル基を意味し、Ｒ42は低級アルキ
ル、アルコキシアルキルを意味し、Ｘはハロゲンを意味
する。） 即ち、一般式（８５）で表されるニトロフェノール誘導
体を出発物質の製造方法１８の化合物（８３）及び（８
４）の製造と同様に処理すると、目的とするアニリン誘
導体（８７）を得る方法である。
【０１２６】出発物質の製造方法２０ 出発物質の製造方法６において、出発物質として用いら
れる化合物（３４）のうち、Ｒ9 、Ｒ10が低級アルキル
基、Ｒ8 が水素原子であり、Ｒ7 がフッ素原子である場
合について、具体的に製造方法の一例を述べれば以下の
通りである。
【０１２７】
【化４３】
【０１２８】（一連の式において、Ｒ43、Ｒ44は同一又
は独立して低級アルキル基を意味する。） 最初の工程は、一般式（８８）で表されるニトロアニリ
ン誘導体を常法により、例えば濃塩酸中亜硝酸ナトリウ
ムで処理してジアゾニウム塩とした後、これをホウフッ
化水素酸で処理して、ジアゾニウムのホウフッ化水素酸
塩（８９）を得る工程である。得られたジアゾニウムの
ホウフッ化水素酸塩（８９）を熱分解するとフルオロニ
トロベンゼン誘導体（９０）を得ることができる。溶媒
としては無溶媒又はキシレンなどの高沸点溶媒を挙げる
ことができる。次に、前工程で得られたフルオロニトロ
ベンゼン誘導体（９０）を、製造方法１８の化合物（８
４）と同様に処理すると、目的とするフルオロアニリン
誘導体（９１）を得ることができる。
【０１２９】出発物質の製造方法２１ 出発物質の製造方法６において、出発物質として用いら
れる化合物（３４）のうち、Ｒ9 がアミドである場合に
ついて、Ｒ7 、Ｒ10が低級アルコキシ基又はアルコキシ
アルコキシ基であり、Ｒ8 が水素原子である場合を例と
して、その具体的製造方法を述べれば以下の通りであ
る。
【０１３０】
【化４４】
【０１３１】（一連の式において、Ｒ45、Ｒ46は同一又
は独立して低級アルキル、アルコキシアルキルを意味
し、Ｘはハロゲンを意味する。またＲ47及びＲ48は同一
又は独立して水素、低級アルキル、置換されていてもよ
いアリール、ヘテロアリ−ル及びＲ47、Ｒ48が結合して
いる窒素原子と一緒になって酸素原子、硫黄原子、窒素
原子を含む環を意味する。） 最初の工程は一般式（９２）で表されるベンツアルデヒ
ド誘導体を、出発物質の製造方法１８の化合物（８１）
及び化合物（８３）と同様の方法で順次処理して、ジア
ルコキシニトロベンツアルデヒド誘導体（９４）を得る
工程である。次に、得られたジアルコキシニトロベンツ
アルデヒド誘導体（９４）を常法により、例えば次亜塩
素酸ナトリウム、クロム酸、過マンガン酸塩などを用い
て酸化すると、ニトロ安息香酸誘導体（９５）を得るこ
とができる。反応溶媒としては水、ジメチルスルホキシ
ドなどが用いられ、温度は０℃〜５０℃である。続い
て、前工程で得られ他安息香酸誘導体（９５）を常法に
より、例えば塩化チオニルを用いて酸ハロゲン化物へ導
いた後にアミンと反応させるか、又は、混合酸無水物法
でアミンと反応させるか、又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドやＮ−エチル−Ｎ’−３−ジメチル
アミノプロピルカルボジイミドなどの縮合剤を用いてア
ミンと反応させると、ニトロ安息香酸アミド誘導体（９
６）を得ることができる。この際、反応溶媒としては、
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
反応温度は−２０℃から溶媒の沸点であるが好ましくは
０℃から室温である。次の工程は、前工程で得られたニ
トロ安息香酸アミド誘導体（９６）のニトロ基を、出発
物質の製造方法１８の化合物（８４）と同様に処理し
て、目的とするアニリン誘導体（９７）を得る工程であ
る。
【０１３２】出発物質の製造方法２２ 出発物質の製造方法６において、出発物質として用いら
れる化合物（３４）のうち、Ｒ9 がアミドアルキル基で
ある場合について、Ｒ7 、Ｒ10が低級アルコキシ基又は
アルコキシアルコキシ基であり、Ｒ8 が水素原子である
場合を例として、その具体的製造方法の一例を述べれば
以下の通りである。
【０１３３】
【化４５】
【０１３４】（一連の式においてＲ45、Ｒ46、Ｒ47及び
Ｒ48は前記の意味を有する。） 即ち、一般式（９４）で表されるニトロベンツアルデヒ
ドとリン酸エステル誘導体（９８）とを水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム
ｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で反応させることに
よりアミド化合物（９９）を得る工程である。反応溶媒
としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジエチルホル
ムアミド、ジメトキシエタンが挙げられ、反応温度は−
２０℃〜室温である。次の工程は、前工程で得られたア
ミド誘導体（９９）を、出発物質の製造方法１３の化合
物（６０）と同様に処理すると、目的とするアニリン誘
導体（１００）を得る工程である。
【０１３５】出発物質の製造方法２３ 出発物質の製造方法１０において用いられている化合物
（４７）又は（４８）を出発物質の製造方法６に従って
製造する際の出発物質となるアニリン誘導体（１０７）
は、例えば次の方法によって製造することができる。
【０１３６】
【化４６】
【０１３７】（一連の式において、Ｒ45、Ｒ46は前記の
意味を有し、Ｒ49は低級アルキル基を意味し、Ｘはハロ
ゲンを意味する。） 最初の工程は一般式（１０１）で表されるニトロベンツ
アルデヒド誘導体を常法によりホスホラン（１０２）、
リン酸エステル（１０３）ホスホニウム塩（１０４）と
ウィティッヒ反応させると不飽和エステル誘導体（１０
５）を得る工程である。溶媒としてはジクロロメタン、
クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメト
キシエタン、テトラヒドロフラン、エタノールなどを挙
げることができる。反応温度はおよそ−４０℃〜溶媒の
沸点位であるが、好ましくはおよそ０℃〜５０℃位であ
る。次の工程は前工程で得られた不飽和エステル誘導体
（１０５）を、常法により例えば水素化ジイソブチルア
ルミニウムなどの還元剤を用いて還元することにより、
アルコール誘導体（１０６）を得る工程である。溶媒と
してはジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランなどが挙げられる。反応温度は−７８℃から溶
媒の沸点まで適宜選択される。続く工程は前工程で得ら
れたアルコール誘導体（１０６）を、常法により、例え
ばイミダゾールやトリエチルアミンなどを塩基とし、ｔ
−ブチルクロロジメチルシランなどと反応させてとシリ
ルエーテル誘導体（１０７）を得る工程である。次に、
前工程で得られたアルコール誘導体（１０７）を、常法
によりパラジウム炭素を用いて接触還元することにより
目的とするアニリン誘導体（１０８）を得ることができ
る。
【０１３８】出発物質の製造方法２４ 出発物質の製造方法６において、出発物質として用いら
れる化合物（３４）のうち、Ｒ9 がアルコキシアルキル
基又はアルコキシアルコキシアルキル基である場合につ
いてＲ7 、Ｒ10がアルコキシ基又はアルコキシアルコキ
シ基であり、Ｒ8 が水素原子である場合を例としてその
具体的製造方法を述べれば以下の通りである。
【０１３９】
【化４７】
【０１４０】（式中Ｒ45、Ｒ46及びＲ49は同一又は独立
して低級アルキル又はアルコキシアルキルを意味し、Ｘ
はハロゲンを意味する。） 最初の工程は、一般式（９４）で表されるニトロベンツ
アルデヒド誘導体を常法により、例えば水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソ
ブチルアルミニウムなどの還元剤と反応させるとニトロ
ベンジルアルコール誘導体（１０９）を得る工程であ
る。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンな
どが挙げられる。反応温度は−７８℃から溶媒の沸点ま
で適宜選択される。次に、前工程で得られたニトロベン
ジルアルコール誘導体（１０９）を出発物質の製造方法
１５の化合物（６５）の製造と同様の方法でハロゲン化
アルキル又はアルコキシハロゲン化アルキルと反応させ
るとニトロベンゼン誘導体（１１０）を得ることができ
る。次に、前工程で得られたニトロベンゼン誘導体（１
１０）を出発物質の製造方法１８の化合物（８４）の製
造と同様に処理すると、目的とするアニリン誘導体（１
１１）を得ることができる。出発物質の製造方法２５ 製造方法Ｇにおいて、出発物質として用いられる一般式
（１１３）で表される化合物は、例えば次のような方法
によって製造される。
【０１４１】
【化４８】
【０１４２】（一連の式において、Ｒ2 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，
Ｒ9 ，Ｒ10及びＸは前記の意味を有する。） 即ち、一般式（１１２）で表される化合物の２位メチル
基を、出発物質の製造方法３と同様に二酸化セレンを用
いてホルミル基へと酸化するか、または J. Chem. Res.
(S), 5, 159 (1980), Indian J. Chem., 25B, 384-389
(1986) 等に記載されている方法でホルミル基へと変換
することにより、目的化合物（１１３）を得ることがで
きる。出発物質の製造方法２６ 出発物質の製造方法２５において、出発物質として用い
られる２位メチル化合物は、例えば次の方法によって製
造できる。
【０１４３】
【化４９】
【０１４４】（一連の式において、Ｒ2 ，Ｒ7 ，Ｒ8 ，
Ｒ9 ，Ｒ10及びＸは前記の意味を有する。） 即ち、一般式（１１４）で表される化合物を常法によ
り、例えば、トリエチルアミンや酢酸ナトリウムにの存
在下、無水酢酸中で加熱することにより、目的とする２
位メチル化合物（１１５）を容易に得ることができる。出発物質の製造方法２７ 出発物質の製造方法２６において、出発物質として用い
られるケトン化合物（１１４）のうち、Ｒ2 ，Ｒ9 ，Ｒ
10が低級アルキル基、Ｒ8 が水素原子、Ｒ7 が低級アル
コキシ基又はアルコキシアルコキシ基であり、Ｘが酸素
原子である場合について、具体的に製造方法の一例を述
べれば以下の通りである。
【０１４５】
【化５０】
【０１４６】（一連の式において、Ｒ50，Ｒ53は低級ア
ルキル基を意味し、Ｒ51は水素原子又は低級アルキル基
を意味し、Ｒ52は低級アルキル基又はアルコキシアルキ
ル基を意味し、Hal はハロゲン原子を意味する。） 即ち、一般式（１１６）で表される化合物を常法に従っ
て、炭酸カリウムを塩基としてハロゲン化合物Ｒ−Hal
を作用させると、４位の水酸基がアルキル化された化合
物（１１７）を得ることができる。この際、ハロゲン原
子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙
げられる。溶媒としては、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなどが挙げられる。反応温度は０℃から溶
媒の沸点であるが、好ましくは室温である。得られるモ
ノアルコキシベンゼン誘導体（１１７）のカルボニル基
を常法により、例えば亜鉛−アマルガム又はヒドラジン
を用いて還元することにより、２，３−ジアルキルフェ
ノール誘導体（１１８）を得ることができる。得られる
２，３−ジアルキルフェノール誘導体（１１８）を、水
素化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
などの塩基の存在下、クロロメチルメチルエーテルで処
理することにより、メトキシメトキシベンゼン誘導体
（１１９）を得ることができる。 得られるメトキシメ
トキシベンゼン誘導体（１１９）と強塩基、例えばｎ−
ブチルリチウムとを反応させた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを作用させることにより、ベンツアルデヒド
誘導体（１２０）を得ることができる。この際、溶媒と
しては、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル
類を用い、−78℃から30℃、好ましくは−30℃から室温
で反応を行うことができる。得られるベンツアルデヒド
誘導体（１２０）と有機金属化合物とを反応させた後、
得られるアルコール体を常法に従って酸化することによ
り、ケトン誘導体（１２１）を得ることができる。有機
金属化合物としては、例えばアルキルリチウム、グリニ
ャール試薬などが挙げられる。溶媒としてはエーテル、
テトラヒドロフランなどが挙げられる。反応温度は−78
℃から50℃であるが、好ましくは−78℃から室温であ
る。得られるアルコール誘導体を酸化する際の酸化剤と
しては、二酸化マンガン、過マンガン酸塩、クロム酸
塩、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。反応溶媒
としてはメタノール、エタノールなどのアルコール類、
アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチ
ル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙
げられる。反応温度は氷冷下から溶媒の沸点まで適宜選
択される。得られるケトン誘導体（１２１）のメトキシ
メチル基を常法に従って脱保護することにより、目的と
するケトン化合物（１２２）を得ることができる。反応
溶媒としては水あるいは水と混和しうる溶媒、例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタ
ノール、エタノールなどのアルコール類、アセトンなど
が挙げられる。脱保護剤としての酸としては、塩酸、硫
酸、メタンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、Ｄ−
10−カンファースルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸な
どが挙げられる。反応温度は−40℃から溶媒の沸点であ
るが、好ましくは室温から溶媒の沸点である。
【０１４７】次に本発明の効果を詳細に述べるために、
本発明化合物の代表化合物についての薬理実験例を以下
に示す。薬理実験例 ヒト末梢血単球からのインターロイキン−１（ＩＬ−
１）産生に対する抑制作用 健常成人男子からクエン酸存在下で静脈血を採取し、こ
の血液からＦｉｃｏｌｌ／Ｐａｑｕｅ比重遠心法により
単核球細胞を得た。細胞をＨＢＳＳ（Ｍｇ2+，Ｃａ2+ｆ
ｒｅｅ）で３回洗浄した後、１０％の非働化自己血清を
含むＲＰＭＩ−１６４０培養液に４×１０6 個／ｍｌに
なるように浮遊させた。この浮遊液を培養用４８穴プレ
ートに０．５ｍｌずつ入れて、３７℃、５％ＣＯ2 ／９
５％ａｉｒで２時間培養した。ＨＢＳＳで２回培養プレ
ートを洗浄し、非付着細胞を除去した後の接着細胞を単
球として実験に用いた。被験化合物はジメチルスルホキ
シドに溶解し、ジメチルスルホキシドの最終濃度が０．
１％になるように１０％又は１％の非働化自己血清を含
むＲＰＭＩ−１６４０培養液（０．５ｍｌ）に加え、単
球の培養プレートに添加した。ついで、リポポリサッカ
ライドを最終濃度が１０ｎｇ／ｍｌになるように添加
し、３７℃、５％ＣＯ2 ／９５％ａｉｒで１８時間培養
した。培養終了後、培養上清はミリポアフィルターを通
過させて細胞外ＩＬ−１の測定試料とした。また、接着
細胞に新たに培養液（０．５ｍｌ）を加え、超音波によ
り細胞を破砕した後ミリポアフィルターを通過させて細
胞内ＩＬ−１の測定試料とした。細胞内と細胞外のＩＬ
−１α及びＩＬ−１β量はそれぞれ市販の酵素免疫測定
（ＥＬＩＳＡ）キット（Ｃａｙｍａｎ社）で定量し、被
験化合物の効力は、５０％ＩＬ−１産生抑制濃度（ＩＣ
50，μＭ）で表示した。結果を表１及び表２に示す。表
中の化合物番号は、後述する実施例番号に対応した。
【０１４８】
【表１】
【０１４９】
【表２】
【０１５０】
【０１５１】
【実施例】次に、本発明の理解をより容易にするために
実施例を掲げる。なお、実施例に先立って、本発明化合
物群の製造のための中間体を合成例として掲げた。合成例１ ４−アセチル−１−メチルスルホニル−４−フェニルピ
ペラジン
【０１５２】
【化４８】
【０１５３】４−アセチル−４−フェニルピペラジン塩
酸塩 2.5ｇ（10.4mmol）のジクロロメタン（50ml）溶液
に、氷冷下でトリエチルアミン 4.3ml（31mmol）と塩化
メタンスルホニル 1.2ml（15.5mmol）を加えた。室温で
12時間攪拌した後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した
後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
して得られる残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結
晶化させ、標記化合物を淡褐色結晶として得た。
【０１５４】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.93(s,3H),2.1
0-2.20(m,2H),2.50-2.57(m,2H),2.75(s,3H),2.96-3.04
(m,2H),3.56-3.63(m,2H),7.25-7.34(m,3H),7.36-7.42
(m,2H)
【０１５５】合成例２ ３−アセチルアミノ−３−メチル−２−ブタノン
【０１５６】
【化４９】
【０１５７】(a) ３−アセチルアミノ−３−メチル−１
−ブチンの合成 １，１−ジメチルプロパルギルアミン 8.3ｇ（0.1mol）
のジクロロメタン（100ml ）溶液に、氷冷下でトリエチ
ルアミン15.3ml（0.11mol)と塩化アセチル 7.8ml（0.11
mol)を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液に水を
加えた。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下で溶媒を留去し、析出する結晶を濾取する
と、標記化合物10.6ｇ（収率85％）が無色結晶として得
られた。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.62(s,6H),1.94(s,
3H),2.32(s,1H),5.62(br.s,1H)
【０１５８】(b) ３−アセチルアミノ−３−メチル−２
−ブタノンの合成
【０１５９】
【化５０】
【０１６０】３−アセチルアミノ−３−メチル−１−ブ
チン 3.3ｇ（26.4mmol）をステーシーらの方法（Org, S
ynth, 〓, 13 (1963) ）に従って酸化銀と硫酸を用いて
処理して、標記化合物 1.4ｇ（収率37％）を無色結晶と
して得た。
【０１６１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.49(s,6H),1.9
8(s,3H),2.19(s,3H),6.36(br.s,1H)
【０１６２】合成例３−６ １，１−ジメチルプロパルギルアミンと適当な酸塩化
物、反応性酸誘導体又は塩化スルホニル化合物とを反応
させた後、参考例２の(b) と同様に、酸化銀と硫酸を用
いて処理して表記載の化合物を得た。
【０１６３】
【表１】
【０１６４】合成例７ Ｎ−（１，１−ジメチル−２−オキソプロピル）−３−
アミノピリジン
【０１６５】
【化５１】
【０１６６】(a) ３−メチル−３−（３−ピリジルアミ
ノ）−１−ブチンの合成
【０１６７】
【化５２】
【０１６８】３−クロロ−３−メチル−１−ブチン 2.5
ｇ（24mmol）と３−アミノピリジン2.8ｇ（29mmol）を
ヘニオン（Hennion)らの方法（J. Am. Chem. Soc., 82,
4908-4912 (1960) ）に従って処理して、標記化合物1.
42ｇ（収率37％）を淡黄色結晶として得た。
【０１６９】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.62(s,6H),2.4
1(s,1H),3.73(br.s,1H),7.12(m,1H),7.34(m,1H),8.05
(m,1H),8.23(d,J=2.4Hz,1H)
【０１７０】(b) Ｎ−（１，１−ジメチル−２−オキソ
プロピル）−３−アミノピリジンの合成
【０１７１】
【化５３】
【０１７２】３−メチル−３−（３−ピリジルアミノ）
−１−ブチン1.41ｇ（９mmol）を参考例２の(b) と同様
に、酸化銀と硫酸を用いて処理すると、標記化合物が1.
34ｇ（収率85％）を赤色結晶として得られた。
【０１７３】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.47(s,6H),2.2
3(s,3H),4.21(br.s,1H),6.68(m,1H),7.05(m,1H),7.97
(m,1H)
【０１７４】合成例８ ４−アセチルテトラヒドロピラン−４−オール
【０１７５】
【化５４】
【０１７６】(a) ４−エチニルテトラヒドロピラン−４
−オールの合成
【０１７７】
【化５５】
【０１７８】リチウムアセチリド−エチレンジアミンコ
ンプレックス13.8ｇ（150mmol)のテトラヒドロフラン
（50ml）溶液に、室温でテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−
４−オン 5.0ｇ（50mmol）を加え、同温度で１時間攪拌
した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製することにより、標記化合物1.05ｇ（収率17
％）が無色油状物として得られた。
【０１７９】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.78-1.86(m,2
H),1.92-1.98(m,2H),2.35(s,1H),2.56(s,1H),3.63-3.71
(m,2H),3.88-3.94(m,2H)
【０１８０】(b) ４−アセチルテトラヒドロピラン−４
−オール
【０１８１】
【化５６】
【０１８２】４−エチニルテトラヒドロピラン−４−オ
ール1.05ｇ（8.3mmol)を参考例２の(b) と同様に処理す
ると、標記化合物 493mg（収率41％）が無色油状物とし
て得られた。
【０１８３】
【化５７】
【０１８４】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.34-1.40(m,2
H),2.08-2.16(m,2H),2.29(s,3H),3.80-3.95(m,4H)合成例９ ４−アセチル−４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン
【０１８５】
【化５８】
【０１８６】１−メチル−４−ピペリドンを参考例２と
同様に処理すると、標記化合物が無色油状物として得ら
れた。
【０１８７】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.44-1.51(m,2
H),2.05-2.15(m,2H),2.28(s,3H),2.31-2.41(m,2H),2.34
(s,3H),2.76-2.82(s,2H),3.80(br.s,1H)
【０１８８】合成例１０ ３−（２−メトキシエトキシ）−３−メチル−２−ブタ
ノン
【０１８９】
【化５９】
【０１９０】(a) ３−（２−メトキシエトキシ）−３−
メチル−１−ブチンの合成
【０１９１】
【化６０】
【０１９２】２−メチル−３−ブチン−２−オール 5.0
ｇ（59.5mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（120m
l)溶液に、氷冷下で60％水素化ナトリウム 2.6ｇ（65mm
ol)と２−ブロモエチル エチルエーテル 6.7ml（71mmo
l) を加えた。同温度で２時間攪拌した後反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％
酢酸エチル／へキサン）で精製して、標記化合物 3.2ｇ
（収率38％）を淡褐色油状物として得た。
【０１９３】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.49(s,6H),2.4
1(s,1H),3.39(s,3H),3.56(m,2H),3.72(m,2H)
【０１９４】(b) ３−（２−メトキシエトキシ）−３−
メチル−２−ブタノンの合成
【０１９５】
【化６１】
【０１９６】３−（２−メトキシエトキシ）−３−メチ
ル−１−ブチンを参考例２の(b) と同様に処理して、標
記化合物を淡褐色油状物として得た。
【０１９７】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.32(s,6H),2.2
4(s,3H),3.40(s,3H),3.45(m,2H),3.55(m,2H)
【０１９８】合成例１１ ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチル−２−ブ
タノン
【０１９９】
【化６２】
【０２００】２−メチル−３−ブチン−２−オールを、
２−ブロモエチルエチルエーテルの代わりにテトラヒド
ロ−２−（２−ヨードエトキシ）−２Ｈ−ピランを用い
て参考例10と同様に処理すると、標記化合物が無色油状
物として得られた。
【０２０１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.35(s,6H),2.2
3(s,3H),3.45(s,2H),3.76(m,2H)
【０２０２】合成例１２ ３−（２−シアノエトキシ）−３−メチル−２−ブタノ
ン
【０２０３】
【化６３】
【０２０４】(a) ３−（２−シアノエトキシ）−３−メ
チル−１−ブチンの合成
【０２０５】
【化６４】
【０２０６】２−メチル−３−ブチン−２−オール 5.0
ｇ（59.5mmol）、アクリロニトリル4.3ml(65mmol) 及び
トライトンＢ 0.1mlの混合物を室温で30分間攪拌した。
反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（15％酢酸エチル／へキサン）で精製することにより、
標記化合物 7.7ｇ（収率92％）が無色油状物として得ら
れた。
【０２０７】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.49(s,6H),2.4
7(s,1H),2.61(t,J=6.4Hz,2H),3.79(t,J=6.4Hz,2H)
【０２０８】合成例１３ ３−（２−カルバモイルエトキシ）−３−メチル−２−
ブタノン
【０２０９】
【化６５】
【０２１０】３−（２−シアノエトキシ）−３−メチル
−２−ブタノン 1.0ｇ（6.4mmol)を濃塩酸４ml中40℃で
24時間攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて中和し
た後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製する
ことにより、標記化合物0.47ｇ（収率42％）が無色油状
物として得られた。
【０２１１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.35(s,6H),2.1
9(s,3H),2.50(m,2H),3.59(m,2H)
【０２１２】(b) ３−（２−シアノエトキシ）−３−メ
チル−２−ブタノンの合成
【０２１３】
【化６６】
【０２１４】３−（２−シアノエトキシ）−３−メチル
−１−ブチンを参考例２の(b) と同様に処理して、標記
化合物を無色油状物として得た。
【０２１５】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.34(s,6H),2.2
5(s,3H),2.64(t,J=6.4Hz,2H),3.57(t,J=6.4Hz,2H)
【０２１６】合成例１４ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ブ
タノン
【０２１７】
【化６７】
【０２１８】(a) ２−（４−メトキシメトキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステルの合成
【０２１９】
【化６８】
【０２２０】４−メトキシメトキシフェニル酢酸メチル
エステル23.7ｇ（113mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（200ml)溶液に、室温で55％水素化ナトリウム 5.5
ｇ（124mmol)とヨウ化メチル 8.5ml（135mmol)を加え
た。同温度で１時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによ
り、標記化合物17.3ｇ（収率68％）が無色油状物として
得られた。
【０２２１】(b) ２−（４−メトキシメトキシフェニ
ル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルの合成
【０２２２】
【化６９】
【０２２３】ジイソプロピルアミン 8.6ｇ（85mmol）の
テトラヒドロフラン（150ml)溶液に、氷冷下でｎ−ブチ
ルリチウム（2.5 Ｍヘキサン溶液；34ml，85mmol）を加
える。同温度で15分間攪拌した後、この溶液を−70℃に
冷却し、２−（４−メトキシメトキシフェニル）プロピ
オン酸メチルエステル17.3ｇ（77mmol）のテトラヒドロ
フラン溶液をゆっくり加えた。同温度で１時間攪拌した
後、ヘキサメチルリン酸トリアミド32ml（178mmol)とヨ
ウ化メチル 9.5ml(154mmol）を加え、更に１時間攪拌し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製することにより、標記化合物17.0ｇ
（収率92％）が無色油状物として得られた。
【０２２４】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.56(s,6H),3.4
8(s,3H),3.65(s,3H),5.16(s,2H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),
7.26(d,J=8.4Hz,1H)
【０２２５】(c) １−（４−メトキシメトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル メチルスルフィニルメチル
ケトンの合成
【０２２６】
【化７０】
【０２２７】２−（４−メトキシメトキシフェニル）−
２−メチルプロピオン酸メチルエステル 5.0ｇ（21mmo
l）をコーリーらの方法（J. Am. Chem. Soc., 87, 1345
-1353(1965) ）に従って処理すると、標記化合物 5.6ｇ
（収率93％）が淡黄色結晶として得られた。
【０２２８】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.50(s,3H),1.5
2(s,3H),2.61(s,3H),3.49(s,3H),3.53(d,J=15.2Hz,1H),
3.84(d,J=15.2Hz,1H),5.18(s,2H),7.05(d,J=8.0Hz,2H),
7.17(d,J=8.0Hz,2H)
【０２２９】(d) ３−（４−メトキシメトキシフェニ
ル）−３−メチル−２−ブタノンの合成
【０２３０】
【化７１】
【０２３１】１−（４−メトキシメトキシフェニル）−
１−メチルエチル メチルスルフィニルメチル ケトン
5.6ｇ（20mmol）をコーリーらの方法（J. Am. Chem. S
oc.,87, 1345-1353 (1965））に従ってアルミニウムア
マルガムを用いて処理すると標記化合物3.74ｇ（収率86
％）が淡黄色油状物として得られた。
【０２３２】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.46(s,6H),1.9
1(s,3H),3.80(s,3H),6.88(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=8.0
Hz,2H)
【０２３３】(e) ３−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−２−ブタノンの合成
【０２３４】
【化７２】
【０２３５】３−（４−メトキシメトキシフェニル）−
３−メチル−２−ブタノン3.74ｇ（17mmol）のアセトン
（50ml）溶液に、６Ｎ塩酸５mlを加え50℃で30分間攪拌
した。反応液に水を加え、硫酸エチルで抽出した。有機
層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去すると、標記化合物 3.0ｇ（収率 100％）が黄
色油状物として得られた。
【０２３６】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.45(s,6H),1.9
2(s,3H),4.99(s,1H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4
Hz,2H)
【０２３７】合成例１５ ３−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ブタ
ノン
【０２３８】
【化７３】
【０２３９】３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メ
チル−２−ブタノン 1.5ｇ（8.4mmol)のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（30ml）溶液に、氷冷下で60％水素化ナ
トリウム 0.4ｇ（9.3mmol)とヨウ化メチル0.62ml（10mm
ol）を加えた。同温度で30分間攪拌した後、反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５
％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標記
化合物1.33ｇ（収率82％）が淡黄色油状物として得られ
た。
【０２４０】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.46(s,6H),1.9
1(s,3H),3.80(s,3H),6.88(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=8.0
Hz,2H)
【０２４１】合成例１６ ４−（１，１−ジメチル−２−オキソプロピル）フェノ
キシ酢酸エチルエステル
【０２４２】
【化７４】
【０２４３】３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メ
チル−２−ブタノン 1.4ｇ（7.9mmol)をヨウ化メチルの
代わりにブロモ酢酸エチル0.95ml（87mmol）を用いて参
考例15と同様に処理すると、標記化合物1.52ｇ（収率73
％）が淡黄色油状物として得られた。
【０２４４】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.30(t,J=7.2H
z,3H),1.45(s,6H),1.91(s,3H),4.28(q,J=7.2Hz,3H),4.6
2(s,2H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H)
【０２４５】合成例１７ ３−メチル−３−（３−ピリジル）−２−ブタノン
【０２４６】
【化７５】
【０２４７】(a) ２−メチル−２−（３−ピリジル）プ
ロピオン酸エチルエステルの合成
【０２４８】
【化７６】
【０２４９】３−ピリジル酢酸エチルエステル4.94ｇ
（30mmol）をデニーらの方法（J. Med. Chem., 37, 371
-380 (1994) ）に従って処理すると、標記化合物1.35ｇ
（収率23％）が黄色油状物として得られた。
【０２５０】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.19(t,J=7.0H
z,3H),1.62(s,6H),4.14(q,J=7.0Hz,2H),7.26(m,1H),7.6
6(m,1H),8.53(m,1H),8.62(br.s,1H)
【０２５１】(b) ３−メチル−３−（３−ピリジル）−
２−ブタノンの合成
【０２５２】
【化７７】
【０２５３】２−メチル−２−（３−ピリジル）プロピ
オン酸エチルエステル1.35ｇ（７mmol）を参考例14の
(c) 、 (d)と同様に処理して、標記化合物0.54ｇ（収率
47％）を黄色油状物として得た。
【０２５４】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.53(s,6H),1.9
7(s,3H),7.29(m,1H),7.58(m,1H),8.54(dd,J=1.6Hz,4.4H
z,1H),8.58(d,J=2.8Hz,1H)
【０２５５】合成例１８ ３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−
ブタノン
【０２５６】
【化７８】
【０２５７】４−ブロモアニソール 6.0ｇ（32mmol）の
テトラヒドロフラン（60ml) 溶液に、−70℃でｎ−ブチ
ルリチウム（ 1.6Ｍヘキサン溶液；17ml，27mmol）を加
えた。同温度で１時間攪拌した後、３，３−ジメトキシ
−２−ブタノン 3.0ml（22mmol）を加え、更に30分間攪
拌した。室温まで昇温させた後６Ｎ塩酸を加えて酸性と
し、同温度で30分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（10％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、
標記化合物 3.7ｇ（収率84％）を黄色油状物として得
た。
【０２５８】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.76(s,3H),2.0
7(s,3H),3.81(s,3H),4.52(s,3H),6.90(d,J=8.8Hz,2H),
7.35(d,J=8.8Hz,2H)
【０２５９】合成例１９ ３−ヒドロキシ−３−（３−ピリジル）−２−ブタノン
【０２６０】
【化７９】
【０２６１】４−ブロモアニソールの代わりに３−ブロ
モピリジンを用いて参考例18と同様に処理すると、標記
化合物が黄色油状物として得られた。
【０２６２】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.82(s,3H),2.1
4(s,3H),4.65(s,1H),7.33(m,1H),7.78(m,1H),8.58(dd,J
=1.6Hz,4.8Hz,1H),8.76(d,J=1.6Hz,1H)
【０２６３】合成例２０ ３−ヒドロキシ−３−（２−ピリジル）−２−ブタノン
【０２６４】
【化８０】
【０２６５】４−ブロモアニソールの代わりに２−ブロ
モピリジンを用いて参考例18と同様に処理して、標記化
合物を黄色油状物として得た。
【０２６６】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.71(s,3H),2.2
1(s,3H),5.88(s,1H),7.26(m,1H),7.51(m,1H),7.73(m,1
H),8.56(m,1H)
【０２６７】合成例２１ ３−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−ブタノン
【０２６８】
【化８１】
【０２６９】３，３−ジメトキシ−２−ブタノン 5.0ｇ
（38mmol）のテトラヒドロフラン（50ml) 溶液に、氷冷
下で塩化ベンジルマグネシウム（２Ｍテトラヒドロフラ
ン溶液；29ml, 57mmol）を加えた。同温度で１時間攪拌
した後６Ｎ塩酸を加えて酸性とし、室温で30分間攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製して、標記化合物 5.9ｇ（収率88％）を淡黄
色油状物として得た。
【０２７０】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.42(s,3H),2.2
4(s,3H),3.00(m,2H),3.58(s,1H),7.20-7.36(m,5H)
【０２７１】合成例２２ (E) −４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
プロピル）ケイ皮酸エチルエステル
【０２７２】
【化８２】
【０２７３】(a) ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−
２−オキソプロピル）ベンツアルデヒドの合成
【０２７４】
【化８３】
【０２７５】４−ブロモアニソールの代わりに、４−ブ
ロモベンツアルデヒドジメチルアセタールを用いて参考
例18と同様に処理して、標記化合物を黄色油状物として
得た。
【０２７６】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.82(s,3H),2.1
1(s,3H),4.56(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.90(d,J=8.4
Hz,1H),10.03(s,1H)
【０２７７】(b) (E) −４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チル−２−オキソプロピル）ケイ皮酸エチルエステルの
合成
【０２７８】
【化８４】
【０２７９】４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−
オキソプロピル）ベンツアルデヒド0.5ｇ（2.6mmol)の
ジクロロメタン（10ml）溶液に、カルボエトキシメチレ
ントリフェニルホスホラン1.09ｇ（3.1mmol)を加え、室
温で１時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサン）で精製
して、標記化合物0.65ｇ（収率96％）を無色油状物とし
て得た。
【０２８０】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.34(t,J=7.2H
z,3H),1.79(s,3H),2.11(s,3H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),4.5
5(s,1H),6.45(d,J=16.0Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.5
4(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=16.0Hz,1H)
【０２８１】合成例２３ ３−（４−ジエチルカルバモイルフェニル）−３−ヒド
ロキシ−２−ブタノン
【０２８２】
【化８５】
【０２８３】(a) ４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−
２−オキソプロピル）安息香酸の合成
【０２８４】
【化８６】
【０２８５】４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２−
オキソプロピル）ベンツアルデヒドを実施例４の(a) と
同様に処理して、粗標記化合物を得た。これは更に精製
することなく次の反応に使用した。
【０２８６】(b) ３−（４−ジエチルカルバモイルフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−２−ブタノンの合成
【０２８７】
【化８７】
【０２８８】粗４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−２
−オキソプロピル）安息香酸1.97ｇ（9.5mmol)のテトラ
ヒドロフラン（30ml) 溶液に氷冷下でトリエチルアミン
1.3ml（9.5mmol)とクロロ炭酸エチル 0.9ml（9.5mmol)
を加えた。同温度で30分間攪拌した後、不溶物を濾去
し、これにジエチルアミン 1.0ml（9.5mmol)を加え、室
温で２時間攪拌した。反応液に水を加え硫酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（50％酢酸
エチル／ヘキサン）で精製して標記化合物 0.3ｇを淡黄
色結晶として得た。
【０２８９】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.05-1.30(m,6
H),1.80(s,3H),2.08(s,3H),3.20-3.26(m,2H),3.52-3.58
(m,2H),4.62(s,1H),7.40(m,2H),7.48(m,2H)
【０２９０】合成例２４ ３−（４−クロロフェノキシ）−３−メチル−２−ブタ
ノン
【０２９１】
【化８８】
【０２９２】２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチ
ルプロピオン酸をワードらの方法（J. Heterocyclic ch
em., 27, 1709-1712 (1990) ）に従って処理して、標記
化合物を褐色油状物として得た。
【０２９３】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.46(s,6H),2.2
5(s,3H),6.70(m,2H),7.19(m,2H)
【０２９４】合成例２５ ３−メチル−３−モルフォリノ−２−ブタノン
【０２９５】
【化８９】
【０２９６】(a) ２，３−エポキシ−３−メチル−２−
フェニルスルフィニルブタノンの合成
【０２９７】
【化９０】
【０２９８】１−クロロエチル フェニル スルフォキ
シド 5.5ｇ（29.2mmol）とアセトン4.3ml（58.4mmol）
を山川らの方法（Bull. Chem. Soc. Jpn., 58, 1983-19
90 (1985) ）に従って処理して、標記化合物 5.7ｇ（収
率93％）を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.31(s,3H),1.43(s,3H),1.82
(s,3H),7.48-7.56(m,3H),7.62-7.68(m,2H)合成例２６−２８ ２，３−エポキシ−３−メチル−２−フェニルスルフィ
ニルブタノンと適当なアミン化合物を、参考例25の(b)
と同様に処理して表記載の化合物を得た。
【０２９９】(b) ３−メチル−３−モルフォリノ−２−
ブタノンの合成 ２，３−エポキシ−３−メチル−２−フェニルスルフィ
ニルブタノン 0.6ｇ（2.9mmol）とモルフォリン 0.5ｇ
（5.8mmol)を山川らの方法（Bull. Chem. Soc.Jpn., 5
9, 457-463 (1986) ）に従って処理して、標記化合物
0.3ｇ（収率61％）を淡黄色油状物として得た。
【０３００】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.12(s,6H),2.2
3(s,3H),2.42-2.46(m,2H),3.70-3.74(m,2H)実施例１ 1,4 −ジヒドロ−7 −エチル−2 −（4 −ヒドロキシ−
4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−オキ
ソ−3,5,8 −トリメトキシキノリン
【０３０１】
【化９１】
【０３０２】(a) 2'−ヒドロキシ−5'−メトキシ−3'−
ニトロアセトフェノンの合成
【０３０３】
【化９２】
【０３０４】2'−ヒドロキシ−5'−メトキシアセトフェ
ノン（50g, 0.3mol ）のジクロロメタン（500ml ）溶液
に、氷冷下で濃硝酸（70％；22.8ml, 0.36mol ）をゆっ
くり滴下した。同温度で 2時間攪拌した後水を加え、ジ
クロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた結晶を
ジイソプロピルエーテルで洗浄して、標記化合物（48.5
g, 76%）が黄褐色結晶として得られた。
【０３０５】融点；111 〜 113℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.71(s,3H),3.86(s,3H),7.64
(d,J=3.3Hz,1H),7.76(d,J=3.3Hz,1H),12.28(s,1H)
【０３０６】(b) 2 −エチル−4 −メトキシ−6 −ニト
ロフェノールの合成
【０３０７】
【化９３】
【０３０８】2'−ヒドロキシ−5'−メトキシ−3'−ニト
ロアセトフェノン（106.2g, 0.5mol）とトリエチルアミ
ン（55.7g, 0.76mol）のテトラヒドロフラン（1.5l）溶
液に、氷冷下でクロルギ酸エチルエステル（52.6ml, 0.
55mol ）を滴下した。同温度で15分間攪拌した後、不溶
物をろ去し、少量のテトラヒドロフランで洗浄した。ろ
液を水素化ホウ素ナトリウム（75.7g, 2.0mol ）の水
（1.2l）溶液に、氷冷下で 1.5時間かけて滴下した。室
温まで昇温させながら 1時間攪拌した後、再び反応液を
氷水で冷却し、6N−塩酸（300ml ）を加えた。酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られる結晶を
ジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒で洗浄す
ると標記化合物（63.3g, 64%）が橙色結晶として得られ
た。更に、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（5 ％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、
標記化合物（26.7g, 27%）が黄橙色結晶として得られ
た。
【０３０９】融点；62〜63℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.24(t,J=7.5Hz,3H),2.73(q,
J=7.5Hz,2H),3.81(s,3H),7.11(d,J=3.1Hz,1H),7.35(d,J
=3.1Hz,1H),10.77(s,1H)
【０３１０】(c) 2,5 −ジメトキシ−3 −エチルニトロ
ベンゼンの合成
【０３１１】
【化９４】
【０３１２】2 −エチル−4 −メトキシ−6 −ニトロフ
ェノール（10g, 50.7mmol ）の N,N−ジメチルホルムア
ミド（100ml ）溶液に、氷冷下で60％水素化ナトリウム
（2.43g, 60.8mmol ）を加えた。同温度で 5分間攪拌し
た後、ヨウ化メチル（6.3ml,101mmol）を加え、50℃で1
5時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（5 ％酢酸エチル／ヘキサン）
で精製することにより、標記化合物（10.7g, 100% ）が
黄色油状物として得られた。
【０３１３】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.24(t,J=7.5H
z,3H),2.71(q,J=7.5Hz,2H),3.81(s,3H),3.85(s,3H),7.0
0(d,J=3.3Hz,1H),7.16(d,J=3.3Hz,1H)
【０３１４】(d) 2,5 −ジメトキシ−3 −エチルアニリ
ンの合成
【０３１５】
【化９５】
【０３１６】2,5 −ジメトキシ−3 −エチルニトロベン
ゼン（5.5g, 26mmol）の酢酸エチル（100ml ）溶液に、
10％パラジウム炭素（50％含水品；0.5g）を加え、水素
雰囲気下、常温常圧で12時間攪拌した。反応液をセライ
トでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、標記化合物（5.
2g）が無色油状物として得られた。この油状物は、更に
精製することなく次の反応に使用した。
【０３１７】(e) 1,4 −ジヒドロ−7 −エチル− 4−オ
キソ−3,5,8 −トリメトキシ− 2−キノリンカルボン酸
エチルエステルの合成
【０３１８】
【化９６】
【０３１９】2,5 −ジメトキシ−3 −エチルアニリン
（5.2g）とオキザロメトキシ酢酸ジエチルエステル（7.
5g, 34.4mmol）のシクロヘキサン（60ml）溶液をディー
ンスターク装置を使って 5時間加熱還流した。反応液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（15％酢酸エチル
／ヘキサン〜20％酢酸エチル／ヘキサン）で直接精製す
ることにより、 (E)−及び(Z) − 2−（2,5 −ジメトキ
シ− 3−エチル− 1−フェニル）アミノ− 3−メトキシ
ブテン二酸ジエチルエステルの２種混合物（8.6g, 79%
）を褐色油状物として得た。このブテン二酸誘導体の
混合物（8.6g, 22.5mmol）のジフェニルエーテル（18m
l）溶液を 250℃で 3時間加熱した。室温まで冷却した
のち、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（25％酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル）で直接精製
して、標記化合物（3.5g, 46% ）が褐色結晶として得ら
れた。
【０３２０】融点；125 〜 126℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.29(t,J=7.5Hz,3H),1.46(t,
J=7.1Hz,3H),2.76(q,J=7.5Hz,2H),3.85(s,3H),3.95(s,3
H),3.98(s,3H),4.50(q,J=7,1Hz,2H),6.42(s,1H),8.91(b
r.s,1H)
【０３２１】(f) 7 −エチル− 4−メトキシメトキシ−
3,5,8 −トリメトキシ− 2−キノリンカルボン酸エチル
エステルの合成
【０３２２】
【化９７】
【０３２３】1,4 −ジヒドロ− 7−エチル− 4−オキソ
−3,5,8 −トリメトキシ− 2−キノリンカルボン酸エチ
ルエステル（3.5g, 10.4mmol）と炭酸カリウム（3.6g,
26mmol）の N,N−ジメチルホルムアミド（30ml）懸濁液
に、氷冷下でクロロメチルメチルエーテル（1.6ml, 21m
mol ）を加え、同温度で 1時間攪拌した。反応液に炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（25％酢酸エチル／ヘキ
サン）で精製することにより、標記化合物（3.8g, 96%
）が黄色油状物として得られた。
【０３２４】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.28(t,J=7.5H
z,3H),1.44(t,J=7.1Hz,3H),2.83(q,J=7.5Hz,2H),3.66
(s,3H),3.97(s,3H),4.00(s,3H),4.05(s,3H),4.48(q,J=
7.1Hz,2H),5.27(s,2H),6.74(s,1H)
【０３２５】(g) 7 −エチル− 4−メトキシメトキシ−
3,5,8 −トリメトキシ− 2−キノリンカルボキシアルデ
ヒドの合成
【０３２６】
【化９８】
【０３２７】7 −エチル− 4−メトキシメトキシ−3,5,
8 −トリメトキシ− 2−キノリンカルボン酸エチルエス
テル（3.8g, 10mmol）のジクロロメタン（50ml）溶液
に、窒素雰囲気下、−78℃で水素化ジイソブチルアルミ
ニウム（0.93M ヘキサン溶液；21.5ml, 20mmol）を加
え、同温度で10分間攪拌した。反応液に50％含水メタノ
ール（4ml ）をゆっくり滴下し、更にジクロロメタンと
セライトを加えて室温まで昇温した。得られる懸濁液を
ろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより黄色油状物が
得られた。この油状物のジクロロメタン（50ml）溶液
に、二酸化マンガン（5.0g）を加え、室温で30分間攪拌
した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮後
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（2.43
g, 72%）が黄色結晶として得られた。
【０３２８】融点；84〜86℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.30(t,J=7.5Hz,3H),2.85(q,
J=7.5Hz,2H),3.67(s,3H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),4.08
(s,3H),5.29(s,2H),6.81(s,1H),10.29(s,1H)
【０３２９】(h) 1,4 −ジヒドロ− 7−エチル− 2−
（4 −ヒドロキシ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペン
テニル）− 4−オキソ−3,5,8 −トリメトキシキノリン
の合成
【０３３０】
【化９９】
【０３３１】7 −エチル− 4−メトキシメトキシ−3,5,
8 −トリメトキシ− 2−キノリンカルボキシアルデヒド
（1.68g, 5mmol）と− 3−ヒドロキシ− 3−メチル− 2
−ブタノン（1.0g, 9.8mmol ）のメタノール（25ml）溶
液に、水酸化リチウム 1水和物（0.21g, 5mmol）を加
え、50〜60℃で 1時間加熱した。反応液を室温まで冷却
した後、酢酸エチルと水を加え、有機層を飽和食塩水で
洗浄した。この酢酸エチル溶液に1N塩酸（6ml ）を加
え、室温で10分間攪拌する。反応液に1N水酸化ナトリウ
ム水溶液（6ml ）を加え、更に少量の飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン〜75
％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、黄色油状物が
得られた。これをジイソプロピルエーテルから結晶化さ
せることにより標記化合物（1.34g, 71%）が黄色結晶と
して得られた。
【０３３２】融点； 120〜 122℃1 H-NMR(400MHz,CD3OD)δ；1.29(t,J=7.5Hz,3H),1.52(s,
6H),2.45(s,3H),2.82(q,J=7.5Hz,2H),4.07(s,3H),4.12
(s,3H),6.63(s,1H),7.87(d,J=15.1Hz,1H),8.24(d,J=15.
1Hz,1H)
【０３３３】実施例２ 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル−2 −（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 5−
メトキシ−3 −（2 −メトキシエトキシ）− 4−オキソ
キノリン
【０３３４】
【化１００】
【０３３５】(a) 3,4 −ジメチル−5 −ニトロアニソー
ルの合成
【０３３６】
【化１０１】
【０３３７】3,4 −ジメチル−5 −ニトロフェノール
（23g, 138mmol）の N,N−ジメチルホルムアミド（500m
l ）溶液に、室温で炭酸カリウム（24g, 184mmol）とヨ
ウ化メチル（25g, 176mmol）を加えた。同温度で 2時間
攪拌した後、水（500ml ）を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（5 ％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（23.8g,
96%）が黄色結晶として得られた。
【０３３８】融点；48〜50℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.29(s,3H),2.33(s,3H),3.81
(s,3H),6.94(d,J=2.8Hz,1H),7.13(d,J=2.8Hz,1H)
【０３３９】(b) 7,8 −ジメチル−5 −メトキシ− 3−
（ 2−メトキシエトキシ）− 4−メトキシメトキシ− 2
−キノリンカルボキシアルデヒドの合成
【０３４０】
【化１０２】
【０３４１】3,4 −ジメチル−5 −ニトロアニリールを
オキザロメトキシ酢酸ジエチルエステル（実施例１のe
）の代わりにオキザロメトキシエトキシ酢酸ジエチル
エステルを用いて実施例１の (d)−(g) と同様に処理し
て、標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０３４２】融点；66〜67℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.49(s,3H),2.70(s,3H),3.41
(s,3H),3.65(s,3H),3.78(m,2H),3.98(s,3H),4.28(m,2
H),5.32(s,2H),6.82(s,1H),10.36(s,1H)
【０３４３】(c) 7,8 −ジメチル− 2−（ 4−ヒドロキ
シ− 4−メチル−3 −オキソ− 1−ペンテニル）− 5−
メトキシ− 3−（ 2−メトキシエトキシ）− 4−メトキ
シメトキシキノリンの合成
【０３４４】
【化１０３】
【０３４５】7,8 −ジメチル− 5−メトキシ− 3−（ 2
−メトキシエトキシ）− 4−メトキシメトキシ− 2−キ
ノリンカルボキシアルデヒド（200mg, 0.57mmol ）と 3
−ヒドロキシ− 3−メチル− 2−ブタノン（70mg, 0.69
mmol）のメタノール（5ml ）−テトラヒドロフラン（5m
l ）溶液に、水酸化リチウム 1水和物（48mg, 1.14mmo
l）を加え、50〜60℃で30分間加熱した。反応液を室温
まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘ
キサン）で精製することにより、標記化合物（190mg, 7
7%）が黄色結晶として得られた。
【０３４６】融点；93〜95℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.53(s,6H),2.47(s,3H),2.67
(s,3H),3.45(s,3H),3.63(s,3H),3.72(m,2H),3.96(s,3
H),4.12(s,1H),4.28(m,2H),5.26(s,2H),6.72(s,1H),7.8
6(d,J=15.4Hz,1H),8.39(d,J=15.4Hz,1H)
【０３４７】(d) 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2
−（ 4−ヒドロキシ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペ
ンテニル）− 5−メトキシ− 3−（2 −メトキシエトキ
シ）−4 −オキソキノリンの合成
【０３４８】
【化１０４】
【０３４９】7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキシ−
4−メチル−3 −オキソ− 1−ペンテニル）− 5−メト
キシ− 3−（2 −メトキシエトキシ）− 4−メトキシメ
トキシキノリン（480mg, 1.1mmol）の酢酸エチル（15m
l）溶液に1N塩酸（1ml ）を加え室温で30分間攪拌し
た。1N水酸化ナトリウム水溶液（1ml ）と水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去する。得られた残渣
をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒で洗浄
すると、標記化合物（380mg, 88%）が黄色結晶として得
られた。
【０３５０】融点；97〜98℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.53(s,6H),2.45(s,3H),2.64
(s,3H),3.48(s,3H),3.76(m,2H),4.05(s,3H),4.14(s,1
H),4.27(m,2H),7.85(d,J=15.4Hz,1H),8.38(d,J=15.4Hz,
1H),9.83(s,1H)
【０３５１】実施例３ 1,4 −ジヒドロ− 5−フルオロ− 2−（4 −ヒドロキシ
−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−オ
キソ−3,7,8 −トリメチルキノリン
【０３５２】
【化１０５】
【０３５３】(a) 2,3 −ジメチル−5 −フルオロニトロ
ベンゼンの合成
【０３５４】
【化１０６】
【０３５５】3,4 −ジメチル−5 −ニトロアニリン（16
7g, 1.0mol）濃塩酸（1l）に加え、70〜80℃で30分間攪
拌した。この溶液を氷冷し、亜硝酸ナトリウム（76g,
1.1mol ）水溶液を 7℃以下で加えた。同温度で30分間
攪拌した後、冷却した42％ホウフッ化水素酸水溶液（23
0g, 1.1mol）を10℃以下で加え、更に20分間攪拌した。
不溶物をろ別し、水、メタノール及びエーテルで順次洗
浄後、風乾した。この不溶物をキシレン（1l）に懸濁
し、窒素を通しながら20分間加熱還流した。反応液を冷
却後、ジクロロメタンを加え、飽和食塩水で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶
媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサン）で精製するこ
とにより、標記化合物（62g, 37%）が淡黄色油状物とし
て得られた。
【０３５６】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.34(s,3H),2.3
7(s,3H),7.12(dd,J=3.6Hz,8.0Hz,1H),7.34(dd,J=3.6Hz,
8.0Hz,1H)
【０３５７】(b) 1,4 −ジヒドロ−5 −フルオロ−2 −
（ 4−ヒドロキシ− 4−メチル−3 −オキソ− 1−ペン
テニル）− 4−オキソ−3,7,8 −トリメチルキノリンの
合成
【０３５８】
【化１０７】
【０３５９】2,3 −ジメチル−5 −フルオロニトロベン
ゼンをオキザロメトキシ酢酸ジエチルエステル（実施例
１の(e) ）の代わりにオキザロプロピオン酸ジエチルエ
ステルを用いて、実施例１の (d)−(h) と同様に処理す
ると、標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０３６０】融点；＞ 250℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.29(s,6H),2.06(s,3H),2.
34(s,3H),2.36(s,3H),5.56(s,1H),6.86(d,J=13.2Hz,1
H),7.49(d,J=16.0Hz,1H),7.68(d,J=16.0Hz,1H),9.79(b
r.s,1H)
【０３６１】実施例４ 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ− 2−（4 −ヒドロ
キシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 3
−メチル−7 −メチルカルバモイル−4 −オキソキノリ
ン
【０３６２】
【化１０８】
【０３６３】(a) 2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロ安息香
酸の合成
【０３６４】
【化１０９】
【０３６５】2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロベンツアル
デヒド（2.0g, 9.5mmol ）の t−ブチルアルコール（20
ml）溶液に、室温で 2−メチル− 2−ブテン（5ml, 47m
mol）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（4.4g, 28mmo
l）の水溶液（30ml）及び亜塩素酸ナトリウム（2.6g, 2
8mmol）水溶液（20ml）を加えた。同温度で 4時間攪拌
した後、反応液に酢酸エチルを加え、希水酸化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。水層を希塩酸で酸性にし、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去すると、標記化合物（1.83g, 8
5%）が淡黄色結晶として得られた。
【０３６６】1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；3.80(s,3H),
3.81(s,3H),7.49(d,J=3.6Hz,1H),7.64(d,J=3.6Hz,1H)
【０３６７】(b) 2,5 −ジメトキシ− 3−メチルカルバ
モイルニトロベンゼンの合成
【０３６８】
【化１１０】
【０３６９】2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロ安息香酸
（1.83g, 8mmol）のジクロロメタン（20ml）溶液に、室
温で N−エチル−N'− 3−ジメチルアミノプロピルカル
ボジイミド塩酸塩（1.84g, 9.6mmol）、 1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（1.42g,10.5mmol）及びメチルアミ
ン（40％メタノール溶液；0.9ml ）を加えた。同温度で
3日間攪拌した後、反応液を水で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 1％
メタノール／ジクロロメタン）で精製することにより、
標記化合物（0.6g, 31% ）が無色結晶として得られた。
【０３７０】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；3.05(d,J=8.0H
z,3H),3.87(s,3H),3.90(s,3H),7.25(d,J=3.6Hz,1H),7.5
0(br.s,1H),7.80(d,J=3.6Hz,1H)
【０３７１】(c) 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ−
2−（ 4−ヒドロキシ− 4−メチル−3−オキソ− 1−
ペンテニル）− 3−メチル− 7−メチルカルバモイル−
4−オキソキノリンの合成
【０３７２】
【化１１１】
【０３７３】2,5 −ジメトキシ− 3−メチルカルバモイ
ルニトロベンゼンを、オキザロメトキシ酢酸ジエチルエ
ステル（実施例１の (e)）の代わりにオキザロプロピオ
ン酸ジエチルエステルを用いて、実施例１の (d)−(h)
と同様に処理すると、標記化合物が黄色結晶として得ら
れた。
【０３７４】融点；93〜94℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.52(s,6H),3.80(d,J=4.8Hz,
3H),4.03(s,3H),4.14(s,3H),4.22(s,3H),7.56(s,1H),7.
84(d,J=16.0Hz,1H),8.29(d,J=16.0Hz,1H),8.34(br.s,1
H),9.88(s,1H)
【０３７５】実施例５ 1,4 −ジヒドロ− 2−（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−
3−オキソ− 1−ペンテニル）−7 −（ 2−メトキシエ
トキシ）メチル− 3−メチル−4 −オキソキノリン
【０３７６】
【化１１２】
【０３７７】(a) 2,5 −ジメトキシ− 3−（ 2−メトキ
シエトキシ）メチルニトロベンゼンの合成
【０３７８】
【化１１３】
【０３７９】2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロベンツアル
デヒド（6.0g, 28.4ml）のメタノール（60ml）溶液に、
氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（750mg, 19.8mmol ）
を加えた。同温度で 5分間攪拌した後水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られる残渣を
N,N−ジメチルホルムアミド（50ml）に溶解し、氷冷下
で60％水素化ナトリウム（1.36g, 34mmol ）を加えた。
同温度で 5分間攪拌した後 2−ブロモエチルメチルエー
テル（3.3ml, 34mmol ）を加え、室温で更に 1時間攪拌
した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製することにより、標記化合物（4.0g, 52% ）が黄色
油状物として得られた。
【０３８０】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；3.41(s,3H),3.6
1(m,2H),3.70(m,2H),3.84(s,3H),3.87(s,3H),4.65(s,2
H),7.28(d,J=3.3Hz,1H),7.30(d,J=3.3Hz,1H)
【０３８１】(b) 1,4 −ジヒドロ− 2−（ 4−ヒドロキ
シ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 7−
（2 −メトキシエトキシ）メチル− 3−メチル− 4−オ
キソキノリン
【０３８２】
【化１１４】
【０３８３】2,5 −ジメトキシ− 3−メトキシエトキシ
メチルニトロベンゼンを実施例３の(b) と同様に処理す
ると、標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０３８４】融点； 109〜 110℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.52(s,6H),2.45(s,3H),3.41
(s,3H),3.61(m,2H),3.70(m,2H),4.05(s,1H),4.08(s,3
H),4.13(s,3H),4.81(s,2H),6.95(s,1H),7.86(d,J=15.2H
z,1H),8.23(d,J=15.2Hz,1H),10.06(s,1H)
【０３８５】実施例６−119 適当な置換アニリン誘導体とオキザロ酢酸ジエチルエス
テル誘導体とを、実施例１の (e)−(h) と同様に順次処
理すると、表１記載の化合物が得られた。核磁気共鳴ス
ペクトルデータにおいて、異性体が観測される場合に
は、その比率と異性体のデータも記載した。
【０３８６】実施例120 1,4 −ジヒドロ−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−
3−オキソ− 1−ペンテニル）− 8−メトキシメチル−
3−メチル− 4−オキソキノリン
【０３８７】
【化１１５】
【０３８８】(a) 8 −（1,1 −ジメチルエチル）ジメチ
ルシリルオキシメチル− 4−メトキシメトキシ− 3−メ
チル− 2−キノリンカルボン酸エチルエステルの合成
【０３８９】
【化１１６】
【０３９０】2 −〔（1,1 −ジメチルエチル）ジメチル
シリルオキシメチル〕アニリンをオキザロプロピオン酸
ジエチルエステルを用いて実施例１の (e)及び(f) と同
様に処理すると、標記化合物が無色油状物として得られ
た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；0.16(s,6H),1.00(s,9H),1.46
(t,J=7.1Hz,3H),2.52(s,3H),3.67(s,3H),4.50(q,J=7.1H
z,3H),5.22(s,2H),5.42(s,2H),7.59(m,1H),7.87(m,1H),
7.94(m,1H) (b) 8 −ヒドロキシメチル− 4−メトキシメトキシ− 3
−メチル− 2−キノリンカルボン酸エチルエステルの合
成
【０３９１】
【化１１７】
【０３９２】8 −（1,1 −ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシメチル− 4−メトキシメトキシ− 3−メチル
− 2−キノリンカルボン酸エチルエステル（15g, 35.7m
mol）のテトラヒドロフラン（180ml ）溶液に、室温で
フッ化テトラ− n−ブチルアンモニウム（1.0Mテトラヒ
ドロフラン溶液；39ml, 39mmol）を加え、同温度で15分
間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去して得られる結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄
すると標記化合物（10.3g, 94%）が無色結晶として得ら
れた。 融点；84〜86℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.46(t,J=7.1Hz,3H),2.59(s,
3H),3.67(s,3H),4.48(q,J=7.1Hz,2H),5.16(s,2H),5.24
(s,2H),7.56@7.51(m,2H),8.01(m,1H) (c) 4 −メトキシメトキシ− 8−メトキシメチル− 3−
メチル− 2−キノリンカルボン酸エチルエステルの合成
【０３９３】
【化１１８】
【０３９４】8 −ヒドロキシメチル− 4−メトキシメト
キシ− 3−メチル− 2−キノリンカルボン酸エチルエス
テル（1.0g, 3.28mmol）の N,N−ジメチルホルムアミド
（10ml）溶液に、氷冷下で60％水素化ナトリウム（0.16
g, 4mmol）を加えた。同温度で 5分間攪拌した後、ヨウ
化メチル（0.24ml, 3.86mmol）を加え、室温まで昇温さ
せながら更に 1時間攪拌した。反応後に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去し
て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（10％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、
標記化合物（0.44g, 42%）が無色油状物として得られ
た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.46(t,J=7.1Hz,3H),2.53(s,
3H),3.57(s,3H),3,67(s,3H),4.48(q,J=7.1Hz,2H),5.18
(s,2H),5.22(s,2H),7.59(m,1H),7.80(m,1H),7.99(m,1H) (d) 1,4 −ジヒドロ− 2−（ 4−ヒドロキシ− 4−メチ
ル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 8−メトキシメチ
ル− 3−メチル− 4−オキソキノリンの合成
【０３９５】
【化１１９】
【０３９６】4 −メトキシメトキシ− 8−メトキシメチ
ル−3 −メチル− 2−キノリンカルボン酸エチルエステ
ルを実施例１の (g)及び(h) と同様に処理すると、標記
化合物が黄色結晶として得られた。 融点； 168− 169℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.51(s,6H),2.27(s,3H),3.49
(s,3H),3.96(s,1H),4.81(s,2H),7.07(d,J=15.9Hz,1H),
7.24(m,1H),7.38(m,1H),7.96(d,J=15.9Hz,1H),8.29(m,1
H),10.00(br.s,1H)
【０３９７】実施例121 1,4 −ジヒドロ−3,8 −ジメチル−2 −（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 7−
メトキシメチル− 4−オキソキノリン
【０３９８】
【化１２０】
【０３９９】3 −（1,1 −ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシメチル− 2−メチルアニリンを実施例120 と
同様に処理すると標記化合物が黄色結晶として得られ
た。 融点； 179〜 180℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.33(s,6H),2.13(s,3H),2.
47(s,3H),3.17(s,3H),4.54(s,2H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),
7.40(d,J=16.3Hz,1H),7.80(d,J=16.3Hz,1H),7.94(d,J=
8.3Hz,1H),10.00(br.s,1H)
【０４００】実施例122 1,4 −ジヒドロ−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−
3−オキソ− 1−ペンテニル）− 7−（1 −メトキシエ
チル）− 3−メチル− 4−オキソキノリン
【０４０１】
【化１２１】
【０４０２】2,5 −ジメトキシ− 3−〔１−（1,1 −ジ
メチルエチル）ジメチルシリルオキシエチル〕アニリン
を実施例120 と同様に処理すると標記化合物が黄色結晶
として得られた。
【０４０３】融点； 155〜 156℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.47(d,J=6.4Hz,3H),1.52(s,
6H),2.45(s,3H),3.27(s,3H),4.06(s,1H),4.09(s,3H),4.
14(s,3H),5.00(q,J=6.4Hz,1H),6.85(s,1H),7.87(d,J=1
4.9Hz,1H),8.23(d,J=14.9Hz,1H),10.07(s,1H)
【０４０４】実施例123 1,4 −ジヒドロ−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−
3−オキソ− 1−ペンテニル）− 8−ヒドロキシメチル
− 3−メチル− 4−オキソキノリン
【０４０５】
【化１２２】
【０４０６】(a) 8 −（1,1 −ジメチルエチル）ジメチ
ルシリルオキシメチル− 4−メトキシメトキシ− 3−メ
チル− 2−キノリンカルボキシアルデヒドの合成
【０４０７】
【化１２３】
【０４０８】2 −〔（1,1 −ジメチルエチル）ジメチル
シリルオキシメチル〕アニリンをオキザロプロピオン酸
ジエチルエステルを用いて、実施例１の (e)−(g) と同
様に処理すると、標記化合物が無色結晶として得られ
た。 融点；67〜68℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；0.19(s,6H),1.01(s,9H),2.72
(s,3H),3.68(s,3H),5.49(s,2H),7.68(m,1H),7.92(m,1
H),7.99(m,1H),10.27(s,1H)
【０４０９】(b) 1,4 −ジヒドロ− 2−（ 4−ヒドロキ
シ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 8−
ヒドロキシメチル− 3−メチル− 4−オキソキノリンの
合成
【０４１０】
【化１２４】
【０４１１】8 −（1,1 −ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシメチル− 4−メトキシメトキシ− 3−メチル
− 2−キノリンカルボキシアルデヒドを実施例１の (h)
及び実施例120 のb)と同様に順次処理すると、標記化合
物が黄色結晶として得られた。
【０４１２】融点； 192〜 193℃（分解）1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.29(S,6H),2.15(s,3H),4.
96(s,2H),5.61(br.s,1H),7.24(m,1H),7.51(d,J=16.1Hz,
1H),7.56(m,1H),7.76(d,J=16.1Hz,1H),8.01(m,1H),10.6
0(br.s,1H)
【０４１３】実施例124 1,4 −ジヒドロ−3,8 −ジメチル−2 −（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 7−
ヒドロキシメチル− 4−オキソキノリン
【０４１４】
【化１２５】
【０４１５】3 −（1,1 −ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシメチル− 2−メチルアニリンを実施例123 と
同様に処理すると、標記化合物が黄色結晶として得られ
た。
【０４１６】融点； 109〜 110℃（分解）1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.30(s,6H),2.13(s,3H),2.
44(s,3H),4.62(s,2H),7.37(d,J=8.3Hz,1H),7.53(d,J=1
6.1Hz,1H),7.73(d,J=16.1Hz,1H),7.94(d,J=8.3Hz,1H),
9.99(br.s,1H)
【０４１７】実施例125 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ− 7−（1 −ヒドロ
キシエチル）− 2−（4 −ヒドロキシ− 4−メチル− 3
−オキソ− 1−ペンテニル）− 3−メチル− 4−オキソ
キノリン
【０４１８】
【化１２６】
【０４１９】2,5 −ジメトキシ− 3−〔1 −（1,1 −ジ
メチルエチル）ジメチルシリルオキシエチル〕アニリン
を実施例123 と同様に処理すると、標記化合物が黄色結
晶として得られた。
【０４２０】融点； 150〜 151℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.52(s,6H),1.53(d,J=4.0Hz,
3H),2.44(s,3H),2.66(m,1H),4.04(s,3H),4.07(s,1H),4.
14(s,3H),5.43(m,1H),6.84(s,1H),7.87(d,J=14.9Hz,1
H),8.21(d,J=14.9Hz,1H),10.01(s,1H)
【０４２１】実施例126 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ−2 −（4 −ヒドロ
キシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 3
−メチル− 7−（3 −モルホリノ− 1−プロピル）− 4
−オキソキノリン塩酸塩
【０４２２】
【化１２７】
【０４２３】(a) 3 −（2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロ
フェニル）− 2−プロペン酸エチルエステルの合成
【０４２４】
【化１２８】
【０４２５】2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロベンツアル
デヒド（18.7g, 88.6mmol ）のシクロロメタン（150ml
）溶液にカルボエトキシメチレントリフェニルフォス
フォラン（33.9g, 97.3mmol ）を加え、室温で12時間攪
拌した。減圧下溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製することにより、標記化合物の E体及び Z体の混合
物（23.6g, 95%）が黄色結晶として得られた。
【０４２６】1H-NMR(400MHz,CDCl3) （E 体）δ；1.36(t,J=7.2Hz,3H),3.86(s,3H),3.89(s,3
H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),6.51(d,J=16.4Hz,1H),7.29(d,J
=3.2Hz,1H),7.36(d,J=3.2Hz,1H),7.89(d,J=16.4Hz,1H) （Z 体）δ；1.22(t,J=7.2Hz,3H),3.83(s,3H),3.84(s,3
H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),6.15(d,J=12.4Hz,1H),7.09(d,J
=12.4Hz,1H),7.32(d,J=3.2Hz,1H),7.34(d,J=3.2Hz,1H) ダンラク１ (b) 1,4 −ジメトキシ− 2−〔3 −（1,1 −ジメチルエ
チル）ジメチルシリルオキシ− 1−プロペニル）− 6−
ニトロベンゼンの合成
【０４２７】
【化１２９】
【０４２８】3 −（2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロフェ
ニル）− 2−プロペン酸エチルエステル（7.0g, 24.9mm
ol）のテトラヒドロフラン（120ml ）溶液に、氷冷窒素
雰囲気下、水素化ジイソブチルアルミニウム（1.5Mトル
エン溶液；37.1ml, 55.7mmol）を加えた。同温度で 5分
間攪拌した後、反応液に50％含水メタノール（ 6ml）を
加えた。更に酢酸エチルで希釈後、セライトを加え、室
温で 2時間攪拌した。懸濁液をろ過し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去すると黄色結晶
（5.9g）が得られた。得られた結晶（2.9g）、イミダゾ
ール（1.0g, 14.7mmol）及び t−ブチルジメチルクロル
シラン（2.0g, 13.3mmol）の N,N−ジメチルホルムアミ
ド（50ml）溶液を、室温で 3時間攪拌した。水を加え酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物の E
体及びZ 体の混合物（4.2g,97% ）が黄色油状物として
得られた。
【０４２９】1H-NMR(400MHz,CDCl3) （E 体）δ；0.12(s,6H),0.95(s,9H),3.83(s,3H),3.84
(s,3H),4.39(m,2H),6.36(m,1H),6.87(m,1H),7.19(m,1
H),7.21(m,2H) （Z 体）δ；0.05(s,6H),0.88(s,9H),3.81(s,3H),3.83
(s,3H),4.11(m,2H),6.01(m,1H),6.58(m,1H),6.97(m,1
H),7.21(m,1H)
【０４３０】(c) 5,8 −ジメトキシ− 7−〔3 −（1,1
−ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシ− 1−プロピ
ル〕− 4−メトキシメトキシ− 3−メチルキノリン− 2
−カルボン酸エチルエステルの合成
【０４３１】
【化１３０】
【０４３２】1,4 −ジメトキシ− 2−〔3 −（1,1 −ジ
メチルエチル）ジメチルシリルオキシ− 1−プロペニ
ル〕− 6−ニトロベンゼンを、オキザロプロピオン酸ジ
エチルエステルを用いて、実施例１の (d)−(f) と同様
に処理すると、標記化合物が黄色油状物として得られ
た。
【０４３３】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；0.07(s,6H),0.9
2(s,9H),1.44(t,J=7.1Hz,3H),1.88(m,2H),2.54(s,3H),
2.85(m,2H),3.64(s,3H),3.69(m,2H),3.94(s,3H),4.05
(s,3H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),5.13(s,2H),6.75(s,1H) (d) 5,8 −ジメトキシ− 7−（ 3−ヒドロキシ− 1−プ
ロピル）− 4−メトキシメトキシ− 3−メチル− 2−キ
ノリンカルボン酸エチルエステルの合成
【０４３４】
【化１３１】
【０４３５】5,8 −ジメトキシ− 7−〔3 −（1,1 −ジ
メチルエチル）ジメチルシリルオキシ− 1−プロピル〕
− 4−メトキシメトキシ− 3−メチルキノリン− 2−カ
ルボン酸エチルエステルを実施例120 の (b)と同様に処
理すると、標記化合物が淡黄色結晶として得られた。
【０４３６】融点；80−83℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.44(t,J=7.1Hz,3H),1.91(m,
2H),2.20(m,1H),2.55(s,3H),2.91(t,J=7.3Hz,2H),3.58
(m,2H),3.64(s,3H),3.94(s,3H),4.09(s,3H),4.47(q,J=
7.1Hz,2H),5.13(s,2H),6.71(s,1H)
【０４３７】(e) 4 −ベンジルオキシメトキシ−5,8 −
ジメトキシ− 3−メチル− 7−（3 −モルホリノ− 1−
プロピル）− 2−キノリンカルボン酸エチルエステル
【０４３８】
【化１３２】
【０４３９】5,8 −ジメトキシ− 7−（3 −ヒドロキシ
− 1−プロピル）− 4−メトキシメトキシ− 3−メチル
− 2−キノリンカルボン酸エチルエステル（2.0g, 5.06
mmol）とトリエチルアミン（0.91ml, 6.53mmol）のジク
ロロメタン（25ml）溶液に、氷冷下で塩化メタンスルホ
ニル（0.46ml, 5.94mmol）を滴下した。同温度で 1時間
攪拌後、酢酸エチルを加え水洗した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られ
る残渣をテトラヒドロフラン（25ml）に溶解し、モルホ
リン（1.3ml, 14.9mmol ）と触媒量のヨウ化テトラエチ
ルアンモニウムを加え、 5.5時間加熱還流した。不溶物
をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を N,N
−ジメチルホルムアミド（10ml）に溶解し、氷冷下で炭
酸カリウム（1.7g, 12.3mmol）とベンジルクロロメチル
メチルエーテル（1.6g, 10.2mmol）を加えた。氷冷から
水冷で 3日間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜 0.5％アンモ
ニア／酢酸エチル）で精製することにより、標記化合物
（0.9g, 33% ）が黄色油状物として得られた。
【０４４０】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.44(t,J=7.1H
z,2H),1.87(m,2H),2.41-2.48(m,6H),2.83(m,2H),3.73
(m,4H),3.92(s,3H),4.07(s,3H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),4.
90(s,2H),5.27(s,2H),6.74(s,1H),7.31-7.36(m,5H)
【０４４１】(f) 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ−
2−（4 −ヒドロキシ− 4−メチル−3−オキソ− 1−
ペンテニル）− 3−メチル− 7−（ 3−モルホリノ− 1
−プロピル）− 4−オキソキノリン塩酸塩の合成
【０４４２】
【化１３３】
【０４４３】4 −ベンジルオキシメトキシ−5,8 −ジメ
トキシ− 3−メチル− 7−（ 3−モルホリノ− 1−プロ
ピル）− 2−キノリンカルボン酸エチルエステルを実施
例１の (g)及び(h) と同様に処理すると、1,4 −ジヒド
ロ−5,8 −ジメトキシ− 2−（ 4−ヒドロキシ− 4−メ
チル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 3−メチル−7
−（ 3−モルホリノ− 1−プロピル）− 4−オキソキノ
リンが得られた。これを塩酸含有エタノールを用いて処
理すると、標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０４４４】融点； 126〜 127℃（分解）1 H-NMR(400MHz,D2O-d6) δ；1.30(s,6H),2.01(m,2H),2.
03(s,3H),2.76(m,2H),2.99-3.10(m,4H),3.35(m,2H),3.6
2(m,2H),3.72(s,3H),3.84(s,3H),3.93(m,2H),6.73(s,1
H),7.27(d,J=16.0Hz,1H),7.66(d,J=16.0Hz,1H)
【０４４５】実施例127 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ− 2−（4 −ヒドロ
キシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 7
−（ 3−メトキシ− 1−プロピル）− 3−メチル− 4−
オキソキノリン
【０４４６】
【化１３４】
【０４４７】5,8 −ジメトキシ− 7−（3 −ヒドロキシ
− 1−プロピル）− 4−メトキシメトキシ− 3−メチル
− 2−キノリンカルボン酸エチルエステル（実施例126
のd）を実施例120 の (c)及び(d) と同様に処理する
と、標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０４４８】融点； 142〜 143℃1 H-NMR(400MHz,CD3OD)δ；1.41(s,6H),1.95(m,2H),2.20
(s,3H),2,85(m,2H),3.36(s,3H),3.46(m,2H),3.86(s,3
H),3.88(s,3H),6.63(s,1H),7.51((d,J=16.1Hz,1H),7.84
(d,J=16.1Hz,1H)
【０４４９】実施例128 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ− 2−（4 −ヒドロ
キシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 7
−（ 3−ヒドロキシ− 1−プロピル）− 3−メチル− 4
−オキソキノリン
【０４５０】
【化１３５】
【０４５１】5,8 −ジメトキシ− 7−〔3 −（1,1 −ジ
メチルエチル）ジメチルシリルオキシ− 1−プロピル〕
− 4−メトキシメトキシ− 3−メチルキノリン− 2−カ
ルボン酸エチルエステル（実施例126 の c）を実施例１
のg)及び実施例 のb)と同様に処理すると標記化合物が
黄色結晶として得られた。
【０４５２】融点； 143〜 144℃1 H-NMR(400MHz,CD3OD)δ；1.42(s,6H),1.91(m,2H),2.20
(s,3H),2,85(m,2H),3.64(m,2H),3.87(s,3H),3.88(s,3
H),6.64(s,1H),7.52(d,J=16.1Hz,1H),7.84(d,J=16.1Hz,
1H)
【０４５３】実施例129 1,4 −ジヒドロ−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−
3−オキソ− 1−ペンテニル）− 8−（ 4−メチルフェ
ニル）スルホニルアミノメチル− 4−オキソキノリン
【０４５４】
【化１３６】
【０４５５】(a) 2 −（アセチルオキシ）メチル− 8−
（1,1 −ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシメチル
− 4−メトキシメトキシキノリン
【０４５６】
【化１３７】
【０４５７】8 −（1,1 −ジメチルエチル）ジメチルシ
リルオキシメチル− 4−メトキシメトキシ− 3−メチル
− 2−キノリンカルボン酸エチルエステル（実施例120
のa）を実施例１の (g)と同様に、水素化ジイソブチル
アルミニウムで処理して得られた 8−（1,1 −ジメチ
ル）ジメチルシリルオキシメチル− 2−ヒドロキシメチ
ル− 4−メトキシメトキシ− 3−メチルキノリン（13.8
g, 36.6mmol ）と無水酢酸（6.3ml, 66.8mmol ）及びピ
リジン（8.9ml, 110mmol）のテトラヒドロフラン（190m
l ）溶液に、触媒量の 4−ジメチルアミノピリジンを加
え、室温で 3日間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（14.7
g, 96%）が無色油状物として得られた。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；0.17(s,6H),1.01(s,9H),2.22
(s,3H),2.41(s,3H),3.68(s,3H),5.21(s,2H),5.39(s,2
H),5.41(s,2H),7.54(m,1H),7.84(m,1H),7.90(m,1H)
【０４５８】(b) 2 −（アセチルオキシ）メチル− 8−
ヒドロキシメチル− 4−メトキシメトキシ− 3−メチル
キノリンの合成
【０４５９】
【化１３８】
【０４６０】2 −アセチルオキシメチル− 8−（1,1 −
ジメチルエチル）ジメチルシリルオキシメチル− 4−メ
トキシメトキシキノリンを実施例120 の (b)と同様に処
理すると、標記化合物が無色結晶として得られた。
【０４６１】融点；72〜74℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.25(s,3H),2.43(s,3H),3.68
(s,3H),5.13(d,J=6.6Hz,2H),5.22(s,2H),5.26(t,J=6.6H
z,1H),5.40(s,2H),7.45@7.52(m,2H),7.96(m,1H)
【０４６２】(c) （2 −アセチルオキシメチル− 4−メ
トキシメトキシ− 3−メチル− 8−キノリルメチル）
〔（ 4−メチルフェニル）スルホニル〕カルバミン酸 t
−ブチルエステルの合成
【０４６３】
【化１３９】
【０４６４】2 −アセチルオキシメチル− 8−ヒドロキ
シメチル− 4−メトキシメトキシキノリン（0.5g, 1.64
mmol）、トリフェニルホスフィン（1.3g, 5mmol ）及び
〔（4 −メチルフェニル）スルホニル〕カルバミン酸 t
−ブチルエステル（667mg, 2.46mmol ）のテトラヒドロ
フラン（25ml）溶液に、室温で窒素雰囲気下ジエチルア
ゾジカルボキシレート（0.65ml, 4.1mmol ）を加え、30
分間攪拌する。減圧下で溶媒を留去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（25％酢酸エチル／ヘキサン）で
精製することにより、〔（ 4−メチルフェニル）スロホ
ニル〕カルバミン酸t −ブチルエステルを含む標記化合
物（0.95g ）が無色油状物として得られた。更に精製す
ることなく、次の工程に使用した。
【０４６５】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.29(s,9H),2.1
9(s,3H),2.44(s,3H),2.45(s,3H),3.69(s,3H),5.21(s,2
H),5.40(s,2H),5.77(s,2H),7.31(m,2H),7.52(m,1H),7.6
1(m,1H),7.84(m,2H),7.94(m,1H)
【０４６６】(d) （2 −ホルミル− 4−メトキシメトキ
シ− 3−メチル− 8−キノリルメチル）〔（ 4−メチル
フェニル）スルホニル〕カルバミン酸 t−ブチルエステ
ルの合成
【０４６７】
【化１４０】
【０４６８】（2 −アセチルオキシメチル− 4−メトキ
シメトキシ− 3−メチル− 8−キノリルメチル）〔（4
−メチルフェニル）スルホニル〕カルバミン酸 t−ブチ
ルエステルの粗精製物（1.9g）を水（20ml）、メタノー
ル（20ml）及びテトラヒドロフラン（20ml）の混合溶媒
に溶解し、これに水酸化リチウム 1水和物（210mg, 5mm
ol）を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去
した。得られた残渣をジクロロメタン（100ml ）に溶解
し、二酸化マンガン（10g ）を加え、室温で12時間攪拌
した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（25％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物
（0.9g, 54% ）が無色油状物として得られた。
【０４６９】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.31(s,9H),2.4
6(s,3H),2.73(s,3H),3.69(s,3H),5.23(s,2H),5.85(s,2
H),7.31(m,2H),7.67(m,1H),7.75(m,1H),7.83(m,2H),8.0
4(m,1H),10.29(s,1H)
【０４７０】(e) 1,4 −ジヒドロ− 2−（ 4−ヒドロキ
シ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 8−
（4 −メチルフェニル）スルホニルアミノメチル− 4−
オキソキノリンの合成
【０４７１】
【化１４１】
【０４７２】（2 −ホルミル− 4−メトキシメトキシ−
3−メチル− 8−キノリルメチル）〔（4 −メチルフェ
ニル）スロホニル〕カルバミン酸 t−ブチルエステル
（0.9g, 1.75mmol）と3 −ヒドロキシ− 3−メチル− 2
−ブタノン（0.27g, 2.64mmol）のメタノール（10ml）
溶液に、水酸化リチウム１水和物（74mg, 1.76mmol）を
加え、50℃で 3時間加熱攪拌した。反応液に水を加え酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、無色の
結晶性残渣（0.6g）が得られた。これをジクロロメタン
（20ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸を加えて、室温で
4日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して
得られる残渣を酢酸エチルで洗浄すると、標記化合物
（0.14g, 20%）が黄色結晶として得られた。
【０４７３】融点； 241− 242℃（分解）1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.34(s,6H),2.14(s,3H),2.
36(s,3H),4.40(m,2H),5.45(s,1H),7.21(m,1H),7.35(m,2
H),7.52(m,1H),7.63(d,J=16.1Hz,1H),7.69(m,2H),7.72
(d,J=16.1Hz,1H),8.02(m,1H),8.28(m,1H)
【０４７４】実施例130 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−
オキソ− 3−（メチルスルフィニル）キノリン
【０４７５】
【化１４２】
【０４７６】(a) 7,8 −ジメチル− 4−メトキシメトキ
シ− 3−メチルチオ− 2−キノリンカルボキシアルデヒ
ドの合成
【０４７７】
【化１４３】
【０４７８】2,3 −ジメチルアニリンとオキザロメチル
チオ酢酸ジエチルエステルを実施例１の (e)−(g) と同
様に処理すると、標記化合物が黄色結晶として得られ
た。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.46(s,3H),2.53(s,3H),2.80
(s,3H),3.66(s,3H),5.47(s,2H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.
99(d,J=8.4Hz,1H),10.50(s,1H)
【０４７９】(b) 7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキ
シ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル） 4−メ
トキシメトキシ− 3−（メチルチオ）キノリンの合成
【０４８０】
【化１４４】
【０４８１】7,8 −ジメチル−4 −メトキシメトキシ−
3−メチルチオ− 2−キノリンカルボキシアルデヒド
（5.0g, 16.8mmol）と 3−ヒドロキシ− 3−メチル− 2
−ブタノン（2.05g, 20.1mmol ）をテトラヒドロフラン
（30ml）−メタノール（10ml）混合溶媒に溶解し、これ
に水酸化リチウム 1水和物（2.1g, 50.4mmol）を加え、
50℃で30分間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、
水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を
留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（15％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すること
により、標記化合物（3.8g, 59% ）が黄色結晶として得
られた。
【０４８２】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.55(s,6H),2.3
8(s,3H),2.51(s,3H),2.78(s,3H),3.67(s,3H),4.09(s,1
H),5.45(s,2H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d,J=15.0Hz,1
H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),8.80(d,J=15.0Hz,1H) (c) 7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキシ− 4−メチ
ル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）−4 −メトキシメト
キシ− 3−（メチルスルフィニル）キノリンの合成
【０４８３】
【化１４５】
【０４８４】7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキシ−
4−メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−メト
キシメトキシ− 3−（メチルチオ）キノリン（0.9g, 2.
4mmol ）のジクロロメタン溶液に、氷冷下でメタクロロ
過安息香酸（純度55％；0.74g, 2.4mmol）を加えた。同
温度で 1時間攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液と
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に20分間攪拌し
た。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去する
と、標記化合物（0.94g, 100% ）が黄色油状物として得
られた。
【０４８５】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.55(s,3H),1.5
6(s,3H),2.54(s,3H),2.79(s,3H),3.09(s,3H),3.73(s,3
H),5.32(m,2H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1
H),7.91(d,J=15.0Hz,1H),8.99(d,J=15.0Hz,1H)
【０４８６】(d) 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2
−（4 −ヒドロキシ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペ
ンテニル）−4 −オキソ− 3−（メチルスルフィニル）
キノリンの合成
【０４８７】
【化１４６】
【０４８８】7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキシ−
4−メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−メト
キシメトキシ− 3−（メチルスルフィニル）キノリン
（500mg, 12.6mmol ）をテトラヒドロフラン（30ml）と
水（ 3ml）の混合溶媒に溶解し、これにメタンスルホン
酸（30mg）を加え、室温で20分間攪拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、析出する結晶を濾取して、標記化合物（270m
g, 64%）が黄色結晶として得られた。
【０４８９】融点； 189− 190℃（分解）1 H-NMR(400MHz,CD3OD)δ；1.42(s,6H),2.48(s,3H),2,54
(s,3H),3.21(s,3H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=16.0
Hz,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),8.25(d,J=16.0Hz,1H)
【０４９０】実施例131 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−
オキソ− 3−（メチルスルフォニル）キノリン
【０４９１】
【化１４７】
【０４９２】(a) 7,8 −ジメチル− 2−（ 4−ヒドロキ
シ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−
メトキシメトキシ− 3−（メチルスルフォニル）キノリ
ンの合成
【０４９３】
【化１４８】
【０４９４】7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキシ−
4−メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−メト
キシメトキシ− 3−（メチルチオ）キノリン（1.0g, 2.
6mmol ）のジクロロメタン（30ml）溶液に、氷冷下でメ
タクロロ過安息香酸（純度50％；2.0g, 5.8mmol ）を加
えた。同温度で 4時間攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム
水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に30分間
攪拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（70％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、
標記化合物（0.3g, 28% ）が黄色結晶として得られた。
【０４９５】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.54(s,6H),2.5
5(s,3H),2,79(s,3H),3.38(s,3H),3.78(s,3H),5.35(s,2
H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.73(d,J=15.0Hz,1H),8.09(d,J
=8.8Hz,1H),8.99(d,J=15.0Hz,1H)
【０４９６】(b) 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2
−（4 −ヒドロキシ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペ
ンテニル）−4 −オキソ− 3−（メチルスルフォニル）
キノリンの合成
【０４９７】
【化１４９】
【０４９８】7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキシ−
4−メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−メト
キシメトキシ− 3−（メチルスルフォニル）キノリン
（0.3g, 0.72mmol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液
に1N塩酸（0.3ml ）を加え、室温で10分間攪拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し、析出する結晶を濾取すると、標記化
合物（205mg, 77%）が黄色結晶として得られた。
【０４９９】融点； 230− 231℃（分解）1 H-NMR(400MHz,CD3OD)δ；1.42(s,6H),2.49(s,3H),2.54
(s,3H),3.37(s,3H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=16.0
Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),8.31(d,J=16.0Hz,1H)
【０５００】実施例132 3 −クロロ−1,4 −ジヒドロ− 8−エチル− 2−（4 −
ヒドロキシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニ
ル）− 4−オキソキノリン
【０５０１】
【化１５０】
【０５０２】(a) 3 −クロロ−1,4 −ジヒドロ− 8−エ
チル− 4−オキソ− 2−キノリンカルボン酸エチルエス
テルの合成
【０５０３】
【化１５１】
【０５０４】1,4 −ジヒドロ− 8−エチル−4 −オキソ
− 2−キノリンカルボン酸エチルエステル（2.45g, 10m
mol ）の酢酸（20ml）溶液に、塩化スルフリル（0.8ml,
10mmol ）と触媒量のヨウ素（25mg）を加え、80℃で20
分間攪拌した。更に20分間加熱還流した後水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（15％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（1.06g,
38%）が無色結晶として得られた。
【０５０５】融点； 143− 144℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.42(t,J=7.5Hz,3H),1.52(t,
J=7.1Hz,3H),2.92(q,J=7.5Hz,2H),4.59(q,J=7.1Hz,2H),
7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),8.27(d,J=8.0
Hz,1H),9.31(br.s,1H)
【０５０６】(b) 3 −クロロ−1,4 −ジヒドロ−8 −エ
チル− 2−（4 −ヒドロキシ− 4−メチル− 3−オキソ
− 1−ペンテニル）−4 −オキソキノリンの合成
【０５０７】
【化１５２】
【０５０８】3 −クロロ−1,4 −ジヒドロ− 8−エチル
− 4−オキソ− 2−キノリンカルボン酸エチルエステル
を実施例１のf)−h)と同様に処理すると、標記化合物が
黄色結晶として得られた。
【０５０９】融点； 169− 170℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.43(t,J=7.6Hz,3H),1.52(s,
6H),2.84(q,J=7.6Hz,2H),3.57(br.s,1H),7.33(m,1H),7.
34(d,J=16.4Hz,1H),7.51(d,J=7.2Hz,1H),8.01(d,J=16.4
Hz,1H),8.19(br.s,1H),8.23(d,J=8.0Hz,1H)
【０５１０】実施例133 3 −クロロ−1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2−
（4 −ヒドロキシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペン
テニル）− 4−オキソキノリン
【０５１１】
【化１５３】
【０５１２】1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル−4 −オ
キソ− 2−キノリンカルボン酸エチルエステルを実施例
132 と同様に処理すると、標記化合物が黄色結晶として
得られた。
【０５１３】融点； 207− 208℃1 H-NMR(400MHz,CD3OD)δ；1.43(s,6H),2,49(s,3H),2.56
(s,3H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=16.0Hz,1H),7.96
(d,J=16.0Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H)
【０５１４】実施例134 6 −クロロ−1,4 −ジヒドロ−3,7 −ジメチル− 2−
（4 −ヒドロキシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペン
テニル）− 8−メトキシ− 4−オキソキノリン
【０５１５】
【化１５４】
【０５１６】(a) 3 −クロロ−1,4 −ジヒドロ− 3,7−
ジメチル− 8−メトキシ− 4−オキソ− 2−キノリンカ
ルボン酸エチルエステルの合成
【０５１７】
【化１５５】
【０５１８】2 −メトキシ− 3−メチルアニリンとオキ
ザロプロピオン酸ジエチルエステルを、実施例１の (e)
と同様に処理して得られる 1,4−ジヒドロ−3,7 −ジメ
チル− 8−メトキシ−4 −オキソ− 2−キノリンカルボ
ン酸エチルエステルを実施例132 (a) と同様に処理し
て、標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０５１９】融点； 148− 149℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.49(t,J=7.1Hz,3H),2.45(s,
3H),2.47(s,3H),3.91(s,3H),4.53(q,J=7.1Hz,3H),8.10
(s,1H),9.28(br.s,1H)
【０５２０】(b) 6 −クロロ−1,4 −ジヒドロ− 3,7−
ジメチル− 2−（4 −ヒドロキシ− 4−メチル− 3−オ
キソ− 1−ペンテニル）− 8−メトキシ− 4−オキソキ
ノリンの合成
【０５２１】
【化１５６】
【０５２２】3 −クロロ−1,4 −ジヒドロ− 3,7−ジメ
チル− 8−メトキシ− 4−オキソ−2−キノリンカルボ
ン酸エチルエステルを実施例１の (f)−(h) と同様に処
理すると、標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０５２３】融点； 200− 201℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.29(s,6H),2.12(s,3H),2.
38(s,3H),3.83(s,3H),5.53(s,1H),7.51(d,J=16.0Hz,1
H),7.69(d,J=16.0Hz,1H),7.82(s,1H),10.86(br.s,1H)
【０５２４】実施例135 6 −クロロ−1,4 −ジヒドロ−3,8 −ジメチル− 2−
（4 −ヒドロキシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペン
テニル）− 7−メトキシ− 4−オキソキノリン
【０５２５】
【化１５７】
【０５２６】3 −メトキシ− 2−メチルアニリンとオキ
ザロプロピオン酸ジエチルエステルを、実施例１の (e)
と同様に処理して得られた 1,4−ジヒドロ−3,8 −ジメ
チル− 7−メトキシ−4 −オキソ− 2−キノリンカルボ
ン酸エチルエステルを実施例134 と同様に処理すると、
標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０５２７】融点； 205− 206℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.30(s,6H),2.11(s,3H),2.
48(s,3H),3.80(s,3H),5.56(s,1H),7.51(d,J=16.1Hz,1
H),7.70(d,J=16.1Hz,1H),7.96(s,1H),10.21(br.s,1H)
【０５２８】実施例136 6 −クロロ−1,4 −ジヒドロ− 2−（4 −ヒドロキシ−
4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 5−メト
キシ− 4−オキソ−3,7,8 −トリメチルキノリン
【０５２９】
【化１５８】
【０５３０】2,3 −ジメチル− 5−メトキシアニリンと
オキザロプロピオン酸ジエチルエステルを、実施例１の
(e)と同様に処理して得られた 1,4−ジヒドロ− 5−メ
トキシ− 4−オキソ−3,7,8 −トリメチルキノリン− 2
−カルボン酸エチルエステルを実施例134 と同様に処理
すると、標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０５３１】融点； 153− 154℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.53(s,6H),2.46(s,3H),2.54
(s,3H),2.77(s,3H),4.06(s,3H),7.84(d,J=15.0Hz,1H),
8.22(d,J=15.0Hz,1H),10.16(s,1H)
【０５３２】実施例137 6 −クロロ−1,4 −ジヒドロ− 2−（4 −ヒドロキシ−
4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 8−メト
キシ−3,5,7 −トリメチルキノリン
【０５３３】
【化１５９】
【０５３４】3,5 −ジメチル− 2−メトキシアニリンと
オキザロプロピオン酸ジエチルエステルを、実施例１の
(e)と同様に処理して得られる 1,4−ジヒドロ− 8−メ
トキシ− 4−オキソ−3,5,7 −トリメチルキノリンカル
ボン酸エチルエステルを実施例134 と同様に処理する
と、標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０５３５】融点； 180− 181℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.29(s,6H),2.08(s,3H),2.
39(s,3H),2.90(s,3H),3.78(s,3H),5.53(s,1H),7.49(d,J
=16.0Hz,1H),7.69(d,J=16.0Hz,1H),10.41(s,1H)
【０５３６】実施例138 6 −クロロ−1,4 −ジヒドロ− 2−（4 −ヒドロキシ−
4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 4−オキ
ソ−3,7,8 −トリメチルキノリン
【０５３７】
【化１６０】
【０５３８】2,3 −ジメチルアニリンとオキザロプロピ
オン酸ジエチルエステルを、実施例１の (e)と同様に処
理して得られた 1,4−ジヒドロ− 4−オキソ−3,7,8 −
トリメチルキノリンカルボン酸エチルエステルを実施例
134 と同様に処理すると、標記化合物が黄色結晶として
得られた。
【０５３９】融点； 181− 182℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.53(s,6H),2.14(s,3H),2.31
(s,3H),2.43(s,3H),7.23(d,J=16.0Hz,1H),7.82(d,J=16.
0Hz,1H),8.11(s,1H)
【０５４０】実施例139 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ− 2−（4 −ヒドロ
キシ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 3
−メチル− 4−オキソ− 7−（3 −オキソ−3−ピペリ
ジノ− 1−プロピル）キノリン
【０５４１】
【化１６１】
【０５４２】(a) 2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロケイ皮
酸ピペリジンアミドの合成
【０５４３】
【化１６２】
【０５４４】水素化ナトリウム（60％；1.04g, 26.1mmo
l ）の N,N−ジメチルホルムアミド懸濁液（50ml）に、
氷冷下で N−（ジエトキシホスホリル）アセチルピペリ
ジン（6.9g, 26.1mmol）を加えた。室温で20分間攪拌し
た後、再び氷冷し、2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロベン
ツアルデヒド（5.0g, 23.7mmol）を加えた。室温で30分
間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（50％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すること
により、標記化合物（6.1g, 80% ）が黄色結晶として得
られた。
【０５４５】融点； 129− 130℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.58@1.74(m,6H),3.58(m,2
H),3.68(m,2H),3.86(s,3H),3.88(s,3H),7.03(d,J=15.6H
z,1H),7.26(d,J=3.1Hz,1H),7.30(d,J=3.1Hz,1H),7.76(J
=15.6Hz,1H)
【０５４６】(b) 3 −（ 3−アミノ−2,5 −ジメトキシ
− 1−フェニル）プロピオン酸ピペリジンアミドの合成
【０５４７】
【化１６３】
【０５４８】2,5 −ジメトキシ− 3−ニトロケイ皮酸ピ
ペリジンアミド（6.1g, 18.9mmol）の酢酸エチル（70m
l）−メタノール（70ml）溶液に、10％パラジウム炭素
（50％含水品；0.6g）を加え、水素雰囲気下、常温常圧
で12時間攪拌する。反応液をセライトでろ過し、ろ液を
減圧下で濃縮すると、標記化合物（5.52g, 100% ）が黄
色油状物として得られた。
【０５４９】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.52(m,4H),1.6
3(m,2H),2.60(m,2H),2.90(m,2H),3.38(m,2H),3.57(m,2
H),3.72(s,6H),3.80(br.s,2H),6.14(d,J=2.9Hz,1H),6.1
9(d,J=2.9Hz,1H)
【０５５０】(c) 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ−
2,3 −ジメチル− 4−オキソ− 7−（3 −オキソ− 3−
ピペリジノ− 1−プロピル）キノリンの合成
【０５５１】
【化１６４】
【０５５２】1 −（3 −アミノ−2,5 −ジメトキシ− 1
−フェニル）プロピオン酸ピペリジンアミド（5.5g, 1
8.8mmol）を 2−メチルアセト酢酸エチルエステル（3.4
g, 23.8mmol）と触媒量の p−トルエンスルホン酸を用
いて実施例１の (e)と同様に処理すると、標記化合物
（2.6g 37%）が無色結晶として得られた。
【０５５３】融点； 202− 204℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.50(m,4H),1.55(m,2H),1.
85(s,3H),2.36(s,3H),2.62(m,2H),2.87(m,2H),3.40(m,4
H),3.70(s,3H),3.72(s,3H),6.53(s,1H),10.24(s,1H)
【０５５４】(d) 4 −アセチルオキシ−5,8 −ジメトキ
シ−2,3 −ジメチル−7 −（3 −オキソ−3 −ピペリジ
ノ− 1−プロピル）キノリンの合成
【０５５５】
【化１６５】
【０５５６】1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ−2,3
−ジメチル− 4−オキソ− 7−（3−オキソ− 3−ピペ
リジノ− 1−プロピル）キノリン（2.6g, 7.0mmol ）の
ジクロロメタン（30ml）溶液に、氷冷下、トリエチルア
ミン（1.93ml, 14mmol）と無水酢酸（1.3ml, 14mmol ）
を加えた。室温で12時間攪拌した後水を加え、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（2.4
g,84%）が無色結晶として得られた。
【０５５７】融点； 122− 123℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.42@1.64(m,6H),2.24(s,3
H),2.41(s,3H),2.66(m,2H),2.71(s,3H),3.06(m,2H),3.4
0(m,2H),3.57(m,2H),3.88(s,3H),4.03(s,3H),6.68(s,1
H)
【０５５８】(e) 4 −アセチルオキシ−5,8 −ジメトキ
シ−3 −メチル−7 −（3 −オキソ−3 −ピペリジノ−
1−プロピル）− 2−キノリンカルボキシアルデヒドの
合成
【０５５９】
【化１６６】
【０５６０】4 −アセチルオキシ−5,8 −ジメトキシ−
2,3 −ジメチル− 7−（3 −オキソ− 3−ピペリジノ−
1−プロピル）キノリン（2.4g, 5.8mmol ）のキシレン
（40ml）溶液に、二酸化セレン（910mg, 8.2mmol）を加
え、 3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、不溶物
をセライトでろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製することにより、標記化合物（1.25
g, 50%）が黄色結晶として得られた。
【０５６１】融点； 135− 136℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.44@1.64(m,6H),2.43(s,3
H),2.58(s,3H),2.68(m,2H),3.12(m,2H),3.39(m,2H),3.5
6(m,2H),3.92(s,3H),4.12(s,3H),6.90(s,1H),10.30(s,1
H)
【０５６２】(f) 1,4 −ジヒドロ−5,8 −ジメトキシ−
2−（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3−オキソ− 1−
ペンテニル）− 3−メチル− 4−オキソ− 7−（3 −オ
キソ−3 −ピペリジノ− 1−プロピル）キノリンの合成
【０５６３】
【化１６７】
【０５６４】4 −アセチルオキシ−5,8 −ジメトキシ−
3 −メチル− 7−（3 −オキソ− 3−ピペリジノ− 1−
プロピル）− 2−キノリンカルボキシアルデヒド（480m
g, 1.12mmol ）と3 −ヒドロキシ− 3−メチル− 2−ブ
タノン（137mg, 1.34mmol ）をテトラヒドロフラン（15
ml）とメタノール（15ml）の混合溶媒に溶解し、これに
水酸化リチウム 1水和物（141mg, 3.36mmol ）を加え、
50℃で 1時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、
1N塩酸（3.3ml ）と水を加え酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、標記
化合物（250mg, 47%）が黄色結晶として得られた。
【０５６５】融点； 131− 132℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.48@1.65(m,6H),1.52(s,6
H),2.44(s,3H),2.64(m,2H),3.08(m,2H),3.41(m,2H),3.5
7(m,2H),4.05(s,1H),4.06(s,3H),4.13(s,1H),6.71(s,1
H),7.85(d,J=14.8Hz,1H),8.23(d,J=14.8Hz,1H),10.02
(s,1H)
【０５６６】実施例140 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 3−
メトキシメチル− 4−オキソキノリン
【０５６７】
【化１６８】
【０５６８】(a) 4-メトキシメトキシ−2,7,8 −トリメ
チル− 3−キノリンカルボン酸エチルエステルの合成
【０５６９】
【化１６９】
【０５７０】2,3 −ジメチルアニリン（20g, 165mmol）
とアセチルマロン酸ジエチルエステル（33.3g, 165mmo
l）の混合物を室温で12日間攪拌した。反応液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ 2％酢酸エチル／ヘキ
サン）で精製した後、実施例１の (e)と同様にジフェニ
ルエーテル中での加熱処理、次いで実施例１の (f)と同
様に処理することにより、標記化合物（31g, 62%）が無
色油状物として得られた。
【０５７１】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.43(t,J=7.0H
z,3H),2.49(s,3H),2.73(s,6H),3.59(s,3H),4.46(q,J=7.
0Hz,2H),5.24(s,2H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.89(d,J=8.4
Hz,1H)
【０５７２】(b) 3 −ヒドロキシメチル−4 −メトキシ
メトキシ−2,7,8 −トリメチルキノリンの合成
【０５７３】
【化１７０】
【０５７４】4 −メトキシメトキシ−2,7,8 −トリメチ
ル− 3−キノリンカルボン酸エチルエステル（1.0g, 3.
3mmol ）の無水テトラヒドロフラン（20ml）溶液に、氷
冷下で水素化アルミニウムリチウム（310mg, 8.2mmol）
を加えた。同温度で50分間攪拌した後、反応液を氷水に
注ぎ入れた。不溶物をろ去後、酢酸エチルで抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下溶媒を留去すると標記化合物（0.8g, 93
% ）が無色結晶として得られた。1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ；2.49(s,3H),2.75(s,3H),2.87(s,3H),3.70(s,3H),4.
81(d,J=6.8Hz,1H),5.17(s,2H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.6
6(d,J=8.4Hz,1H)
【０５７５】(c) 4 −メトキシメトキシ− 3−メトキシ
メチル−2,7,8 −トリメチルキノリンの合成
【０５７６】
【化１７１】
【０５７７】3 −ヒドロキシメチル− 4−メトキシメト
キシ−2,7,8 −トリメチルキノリン（0.8g, 3.1mmol ）
の N,N−ジメチルホルムアミド（20ml）溶液に、氷冷下
で水素化ナトリウム（60％；0.14g, 3.4mmol）を加え
た。室温で20分間攪拌した後、再び氷冷し、ヨウ化メチ
ル（0.19ml, 3.1mmol ）を加えた。室温で 3時間攪拌し
た後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去すると、標記化合物（0.8g, 94%
）が黄色結晶として得られた。
【０５７８】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.48(s,3H),2.7
3(s,3H),2.80(s,3H),3.44(s,3H),3.65(s,3H),4.65(s,2
H),5.23(s,2H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1
H)
【０５７９】(d) 1,4 −ジヒドロ− 3−メトキシメチル
− 4−オキソ−2,7,8 −トリメチルキノリンの合成
【０５８０】
【化１７２】
【０５８１】4 −メトキシメトキシ− 3−メトキシメチ
ル−2,7,8 −トリメチルキノリン（0.6g, 2.18mg）のエ
タノール（10ml）溶液に、1N塩酸（1 ml）を加え、室温
で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去すると標記化合物（0.5g, 100%）
が無色結晶として得られた。
【０５８２】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.38(s,3H),2.4
4(s,3H),2.55(s,3H),3.39(s,3H),4.58(s,2H),7.14(d,J=
8.0Hz,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H)
【０５８３】(e) 4 −ベンゾイルオキシ− 3−メトキシ
メチル−2,7,8 −トリメチルキノリンの合成
【０５８４】
【化１７３】
【０５８５】1,4 −ジヒドロ− 3−メトキシメチル− 4
−オキソ−2,7,8 −トリメチルキノリン（0.2g, 0.87mm
ol）を塩化ベンゾイルを用いて実施例139 の (d)と同様
に処理すると標記化合物（0.3g, 100%）が無色結晶とし
て得られた。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.48(s,3H),2.77(s,3H),2.86
(s,3H),3.31(s,3H),4.59(s,2H),7.47-7.76(m,5H),8.14-
8.19(m,1H),8.30-8.35(m,1H)
【０５８６】(f) 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2
−（4 −ヒドロキシ− 4−メチル− 3−オキソ− 1−ペ
ンテニル）−3 −メトキシメチル− 4−オキソキノリン
の合成
【０５８７】
【化１７４】
【０５８８】4 −ベンゾイルオキシ− 3−メトキシメチ
ル−2,7,8 −トリメチルキノリンを実施例139 の (e)と
(f) と同様に処理すると、標記化合物が黄色結晶として
得られた。
【０５８９】融点； 147− 148℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.30(s,6H),2.38(s,3H),2.
44(s,3H),3.27(s,3H),4.38(s,2H),5.55(S,1H),7.17(d,J
=8.0Hz,1H),7.67(d,J=16.0Hz,1H),7.74(d,J=16.0Hz,1
H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),10.21(br.s,1H)
【０５９０】実施例141 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 3−
メトキシエトキシメチル− 4−オキソキノリン
【０５９１】
【化１７５】
【０５９２】実施例140 の (c)において、ヨウ化メチル
の代わりに 2−ブロモエチルメチルエーテルを用いて処
理した後、実施例140(d)−(f) と同様に処理すると、標
記化合物が黄色結晶として得られた。
【０５９３】融点； 140− 141℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.30(s,6H),2.38(s,3H),2.
44(s,3H),3.21(s,3H),3.46(m,2H),3.56(m,2H),4.46(s,2
H),5.49(s,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=16.0Hz,1
H),7.76(d,J=16.0Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),10.21(s,
1H)
【０５９４】実施例142 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 3−
（N −メチル− t−ブチルカルボニルアミノメチル）−
4−オキソキノリン
【０５９５】
【化１７６】
【０５９６】(a) 4 −メトキシメトキシ− 3−（N −メ
チル− t−ブチルカルボニルアミノメチル）−2,7,8 −
トリメチルキノリンの合成
【０５９７】
【化１７７】
【０５９８】3 −ヒドロキシメチル− 4−メトキシメト
キシ−2,7,8 −トリメチルキノリン（1.56g, 6mmol）、
2,4,6 −コリジン（1.6ml, 12mmol ）及び塩化リチウム
（0.28g, 6.6mmol）の N,N−ジメチルホルムアミド（50
ml）溶液に、氷冷下で塩化メタンスルホニル（0.51ml,
6.6mmol ）を加え、同温度で40分間攪拌した。この反応
液にメチルアミン（40％メタノール溶液；30ml）を加
え、室温で30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ入れ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去する
と、粗 4−メトキシメトキシ− 3−（N −メチルアミノ
メチル）−2,7,8 −トリメチルキノリンが褐色油状物と
して得られた。この油状物、トリエチルアミン（2.5ml,
18mmol ）及び触媒量の 4−ジメチルアミノピリジン
（5mg ）のジクロロメタン（30ml）に塩化ピバロイル
（1.1g, 9mmol ）を加え、室温で12時間攪拌した。反応
液を水に注ぎ入れ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサン）で精製す
ることにより、標記化合物（0.7g, 33% ）が無色結晶と
して得られた。1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.33(s,9H),2.49(s,3H),2.63
(s,3H),2.74(s,3H),2.85(s,3H),3.65(s,3H),5.01(s,2
H),5.19(s,2H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1
H) (b) 1,4 −ジヒドロ− 7,8−ジメチル− 2−（4 −ヒド
ロキシ− 4−メチル− 3−オキソ−1 −ペンテニル）−
3−（N −メチル− t−ブチルカルボニルアミノメチ
ル）− 4−オキソキノリンの合成
【０５９９】
【化１７８】
【０６００】4 −メトキシメトキシ− 3−（N −メチル
− t−ブチルカルボニルアミノメチル）−2,7,8 −トリ
メチルキノリンを実施例140 の (d)−(f) と同様に処理
すると、標記化合物が淡黄色結晶として得られた。
【０６０１】融点； 160− 161℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.14(s,9H),1.28(s,6H),2.
39(s,3H),2.46(s,3H),2.88(s,3H),4.60(s,2H),5.48(br.
s,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.51(d,J=16.0Hz,1H),7.67
(d,J=16.0Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),9.97(s,1H)
【０６０２】実施例143 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 3−
（N −メチルベンゾイルアミノメチル）− 4−オキソキ
ノリン
【０６０３】
【化１７９】
【０６０４】実施例142 において、塩化ピバロイル（段
階 a）の代わりに塩化ベンゾイルを用いて処理すると、
標記化合物が黄色結晶として得られた。
【０６０５】融点； 172− 173℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.30(s,6H),2.41(s,3H),2.
50(s,3H),2.71(br.s,1H),4.77(br.s,2H),5.56(br.s,1
H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.65(m,6H),7.85-7.95(m,
2H),10.11(s,1H)
【０６０６】実施例144 1,4 −ジヒドロ−7,8 −ジメチル− 2−（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル− 3−オキソ− 1−ペンテニル）− 3−
（N −メチルベンゼンスルホニルアミノメチル）− 4−
オキソキノリン
【０６０７】
【化１８０】
【０６０８】実施例142 において、塩化ピバロイル（段
階 a）の代わりに塩化ベンゼンスルホニル用いて処理す
ると、標記化合物が黄色結晶として得られた。 融点； 169− 170℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.55(s,6H),2.42(s,3H),2.47
(s,3H),2.61(s,3H),3.69(s,1H),4.36(s,2H),7.20(d,J=
8.4Hz,1H),7.31(d,J=16.0Hz,1H),7.54-7.67(m,3H),7.84
-7.88(m,2H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),8.09(br.s,1H),8.27
(d,J=16.0Hz,1H)
【０６０９】実施例 145−220 適当な置換アニリン誘導体とオキザロ酢酸ジエチルエス
テル誘導体とを実施例１の(e)-(g) と同様に処理して得
られるキノリン− 2−カルボキシアルデヒド誘導体と適
当なメチルケトン体とを実施例１の(h) と同様に処理す
ると、表２記載の化合物が得られた。核磁気共鳴スペク
トルデータにおいて、異性体が観測される場合にはその
比率と異性体のデータも記載した。
【０６１０】実施例 221 1,4 −ジヒドロ− 7−エチル− 4−オキソ− 2−（3 −
オキソ−1 −ブテニル）−3,5,8 −トリメトキシキノリ
ン
【０６１１】
【化１８１】
【０６１２】(a) 7 −エチル−4 −メトキシメトキシ−
2 −（3 −オキソ−1 −ブテニル）−3,5,8 −トリメト
キシキノリンの合成
【０６１３】
【化１８２】
【０６１４】実施例１の(g) で得られた7 −エチル−4
−メトキシメトキシ−3,5,8 −トリメトキシ−2 −キノ
リンカルボキシアルデヒド（600mg, 1.8mmol）のジクロ
ロメタン（20ml）溶液に1 −トリフェニルフォスフォラ
ニリデン−2 −プロパノン（1.36g, 4.3mmol）を加え、
1 時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（15％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製することにより標記化合物（670mg, 100％）
が黄色結晶として得られた。
【０６１５】融点；72〜73℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.28(t,J=7.6Hz,3H),2.46
(s,3H),2.82(q,J=7.6Hz,2H),3.66(s,3H),3.96(s,3H),3.
97(s,3H),4.07(s,3H),5.25(s,2H),6.69(s,1H),7.52(d,J
=16.0Hz,1H),7.96(d,J=16.0Hz,1H)
【０６１６】(b) 1,4 −ジヒドロ− 7−エチル− 4−オ
キソ− 2−（3 −オキソ−1 −ブテニル）−3,5,8 −ト
リメトキシキノリンの合成
【０６１７】
【化１８３】
【０６１８】7 −エチル−4 −メトキシメトキシ−2 −
（3 −オキソ−1 −ブテニル）−3,5,8 −トリメトキシ
キノリン（670mg, 1.8mmol）の酢酸エチル（30ml）溶液
に1N塩酸（0.5ml ）を加え、室温で15分間攪拌した。1N
水酸化ナトリウム水溶液（0.5ml ）と水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジ
イソプロピルエーテルで結晶化させることにより、標記
化合物（450mg, 76%）が黄色結晶として得られた。
【０６１９】融点；113 〜114 ℃1 H-NMR(400MHz, CD3OD) δ；1.31(t,J=7.6Hz,3H),2.45
(s,3H),2.81(q,J=7.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.90(s,6H),6.
64(s,1H),7.19(d,J=16.4Hz,1H),7.78(d,J=16.4Hz,1H)
【０６２０】実施例 222−236 適当な置換アニリン誘導体とオキザロ酢酸ジエチルエス
テル誘導体とを実施例１の(e)-(g) と同様に処理して得
られたキノリン− 2−カルボキシアルデヒド誘導体を実
施例221 と同様に処理すると、表３記載の化合物が得ら
れた。
【０６２１】実施例 237 4 −アセチルオキシ− 7−エチル− 2−（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3,5,
8 −トリメトキシキノリン
【０６２２】
【化１８４】
【０６２３】実施例１で得られた1,4 −ジヒドロ−7 −
エチル− 2−（4 −ヒドロキシ−4−メチル−3 −オキ
ソ−1 −ペンテニル）−4 −オキソ−3,5,8 −トリメト
キシキノリン（6.0g, 16mmol）のジクロロメタン（80m
l）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（1.94g, 19.2mm
ol ）と無水酢酸（1.66ml, 17.6mmol）を加えた。同温
度で10分間攪拌した後、室温で7 日間攪拌した。減圧下
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（15％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、ヘキサン
とジイソプロピルエーテルの混合溶媒（１対１）で結晶
化させると標記化合物（5.68g, 85%）が黄色結晶として
得られた。
【０６２４】融点；103 〜104 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.28(t,J=7.6Hz,3H),1.52
(s,6H),2.45(s,3H),2.82(q,J=7.6Hz,2H),3.92(s,3H),3.
94(s,3H),4.03(s,1H),4.10(s,1H),6.70(s,1H),7.90(d,J
=15.2Hz,1H),8.24(d,J=15.2Hz,1H)
【０６２５】実施例 238−242 実施例23、59、3 、2 及び166 の化合物を実施例237 と
同様に処理すると、表4 記載の化合物が得られた。
【０６２６】実施例 243 4 −ベンジルオキシ− 2−（4 −ヒドロキシ−4 −メチ
ル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −メチルキノリ
ン
【０６２７】
【化１８５】
【０６２８】(a) 1,4 −ジヒドロ−3 −メチル−オキソ
− 2−キノリンカルボキシアルデヒドの合成
【０６２９】
【化１８６】
【０６３０】アニリンとオキザロプロピオン酸ジエチル
エステルを実施例１の(e)-(g) と同様に処理することに
より得られた4 −メトキシメトキシ−3 −メチル−2 −
キノリンカルボキシアルデヒド（10.7g, 46mmol ）の酢
酸エチル（150ml ）溶液に1N塩酸（10ml）を加え、室温
で1 時間攪拌した。析出する結晶を濾取し、水洗後乾燥
すると、標記化合物（7.7g，89％）が淡黄色結晶として
得られた。
【０６３１】融点；183 〜185 ℃（分解）1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；2.38(s,3H),7.29(m,1H),
7.65(m,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),1
0.36(s,1H),11.52(br.s,1H) (b) 4 −ベンジルオキシ−3 −メチル− 2−キノリンカ
ルボキシアルデヒドの合成
【０６３２】
【化１８７】
【０６３３】1,4 −ジヒドロ−3 −メチル−4 −オキソ
− 2−キノリンカルボキシアルデヒド（1.0g, 5.3mmol
）のN,N −ジメチルホルムアミド（20ml）溶液に炭酸
カリウム（1.1g, 8.0mmol ）と臭化ベンジル（0.95ml,
8.0mmol ）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水
を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5 ％酢酸
エチル／ヘキサン）で精製することにより標記化合物
（900mg, 61%）が無色結晶として得られた。
【０６３４】融点；110 〜111 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；2.71(s,3H),5.09(s,2H),7.
38@7.47(m,3H),7.48@7.54(m,2H),7.64(m,1H),7.76(m,1
H),8.10(m,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),10.32(s,1H)
【０６３５】(c) 4 −ベンジルオキシ−2 −（4 −ヒド
ロキシ−4 −メチル−3 −オキソ−1−ペンテニル）−3
−メチルキノリンの合成
【０６３６】
【化１８８】
【０６３７】4 −ベンジルオキシ−3 −メチル−2 −キ
ノリンカルボキシアルデヒド（300mg, 1.08mmol ）と3
−ヒドロキシ−3 −メチル−2 −ブタノン（133mg, 1.3
mmol）をメタノール（20ml）とテトラヒドロフラン（10
ml）に溶解し、これに水酸化リチウム1 水和物（136mg,
3.24mmol ）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標記化合
物（110mg, 28%）が淡黄色結晶として得られた。
【０６３８】融点；92〜93℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.55(s,6H),2.51(s,3H),4.
03(s,1H),5.08(s,2H),7.38@7.56(m,6H),7.69(m,1H),7.8
4(d,J=14.8Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),8.10(d,J=8.4H
z,1H),8.22(d,J=14.8Hz,1H)
【０６３９】実施例 244 4 −ベンジルオキシ−6 −クロロ−2 −（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −
メチルキノリン
【０６４０】
【化１８９】
【０６４１】(a) 4 −ベンジルオキシ−6 −クロロ−3
−メチル−2 −キノリンカルボキシアルデヒドの合成
【０６４２】
【化１９０】
【０６４３】4 −クロロアニリンとオキザロプロピオン
酸ジエチルエステルを実施例１の(e)-(g) 及び実施例24
3 の(a),(b) と同様に順次処理することにより標記化合
物が無色結晶として得られた。 融点；123 〜124 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；2.70(s,3H),5.08(s,2H),7.
38@7.50(m,5H),7.67(dd,J=2.4Hz,9.0Hz,1H),8.02(d,J=
2.4Hz,1H),8.13(d,J=9.0Hz,1H),10.28(s,1H) (b) 4 −ベンジルオキシ−6 −クロロ−2 −（4 −ヒド
ロキシ−4 −メチル−3−オキソ−1 −ペンテニル）−3
−メチルキノリンの合成
【０６４４】
【化１９１】
【０６４５】4 −ベンジルオキシ−6 −クロロ−3 −メ
チル−2 −キノリンカルボキシアルデヒドを実施例243
の(c) と同様に処理すると標記化合物が淡黄色結晶とし
て得られた。 融点；106 〜107 ℃実施例 245−249 4 −ベンジルオキシ−6 −クロロ−3 −メチル−2 −キ
ノリンカルボキシアルデヒドと適当なメチルケトン誘導
体とを、実施例の(c) と同様に処理すると表５記載の化
合物が得られた。実施例 250 2 −（4,4 −ジメトキシ−3 −オキソ−1 −ペンテニ
ル）−8 −エチル−3 −メチル−4 −（3 −フェニル−
1 −プロポキシ）キノリン
【０６４６】
【化１９２】
【０６４７】1,4 −ジヒドロ−8 −エチル−3 −メチル
−2 −キノリンカルボキシアルデヒドを3 −フェニル−
1 −ブロモプロパンと3,3 −ジメトキシ−2 −ブタノン
を用いて実施例243 の(b),(c) と同様に処理すると標記
化合物が黄色結晶として得られた。 融点；91〜92℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.42(t,J=7.5Hz,3H),1.53
(s,3H),2.21@2.31(m,2H),2.53(s,3H),2.94(t,J=7.8Hz,2
H),3.33(q,J=7.5Hz,2H),3.35(s,6H),4.02(t,J=6.5Hz,2
H),7.20@7.29(m,3H),7.30@7.35(m,2H),7.43(dd,J=7.0H
z,8.2Hz,1H),7.48@7.52(m,1H),7.85(dd,J=1.4Hz,8.2Hz,
1H),8.00(d,J=15.2Hz,1H),8.19(d,J=15.2Hz,1H)
【０６４８】実施例 251 6 −クロロ−4 −メトキシ−3 −メチル−2 −（3 −オ
キソ−1 −ブテニル）キノリン
【０６４９】
【化１９３】
【０６５０】6 −クロロ−1,4 −ジヒドロ−3 −メチル
−4 −オキソ−2 −（3 −オキソ−1 −ブテニル）キノ
リン（実施例222 ）をヨウ化メチルを用いて実施例243
の(b) と同様に処理すると標記化合物が無色結晶として
得られた。
【０６５１】融点；147 〜148 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；2.46(s,3H),2.53(s,3H),3.
97(s,3H),7.47(d,J=15.4Hz,1H),7.60(dd,J=2.4Hz,9.1H
z,1H),7.90(d,J=15.4Hz,1H),7.98(d,J=9.1Hz,1H),8.00
(d,J=2.4Hz,1H)
【０６５２】実施例 252 4 −ベンジルオキシ−6 −クロロ−3 −メチル−2 −
（3 −オキソ−1 −ブテニル）キノリン
【０６５３】
【化１９４】
【０６５４】実施例２２２で得られた6 −クロロ−1,4
−ジヒドロ−3 −メチル−4 −オキソ−2 −（3 −オキ
ソ−1 −ブテニル）キノリンを実施例243 の(b) と同様
に処理すると、標記化合物が無色結晶として得られた。
【０６５５】融点；126 〜127 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；2.46(s,3H),2.47(s,3H),5.
07(s,2H),7.39@7.47(m,6H),7.60(dd,J=2.4Hz,9.0Hz,1
H),7.88(d,J=15.4Hz,1H),7.96(d,J=2.4Hz,1H),8.00(d,J
=9.0Hz,1H)
【０６５６】実施例 253 4 −ベンジルオキシ−8 −エチル−2 −（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −
メチルキノリン
【０６５７】
【化１９５】
【０６５８】実施例２０で得られた1,4 −ジヒドロ−8
−エチル−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3 −オ
キソ−1 −ペンテニル）−3 −メチル−4 −オキソキノ
リンを実施例243 の(b) と同様に処理すると、標記化合
物が無色結晶として得られた。
【０６５９】融点；87〜88℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.43(t,J=7.6Hz,3H),1.55
(s,6H),2.51(s,3H),3.33(q,J=7.6Hz,2H),4.07(s,1H),5.
05(s,2H),7.38@7.55(m,7H),7.91(d,J=14.8Hz,1H),7.92
(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H),8.23(d,J=14.8Hz,1H)
【０６６０】実施例 254 6 −クロロ−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3 −
オキソ−1 −ペンテニル）−3 −メチル−4 −（4 −メ
チルフェノキシ）キノリン
【０６６１】
【化１９６】
【０６６２】(a) 6 −クロロ−3 −メチル−4 −（4 −
メチルフェノキシ）−2 −キノリンカルボン酸エチルエ
ステルの合成
【０６６３】
【化１９７】
【０６６４】4,5 −ジクロロ−3 −メチル−2 −キノリ
ンカルボン酸エチルエステル（600mg, 2.1mmol）と4 −
メチルフェノール（1.14g, 10.5mmol ）を180 ℃で2 時
間加熱攪拌した。冷却後、反応液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサン）で精製
することにより標記化合物と4 −メチルフェノールの混
合物が（520mg ）得られた。これは更に精製することな
く次の反応に使用した。 (b) 6 −クロロ−3 −メチル−4 −（4 −メチルフェノ
キシ）−2 −キノリンカルボキシアルデヒドの合成
【０６６５】
【化１９８】
【０６６６】粗6 −クロロ−3 −メチル−4 −（4 −メ
チルフェノキシ）−2 −キノリンカルボン酸エチルエス
テル（520mg ）を実施例１の(g) と同様に処理すると、
標記化合物（270mg ）が無色結晶として得られた。 融点；129 〜130 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；2.31(s,3H),2.55(s,3H),6.
67(d,J=8.4Hz,2H),7.09((d,J=8.4Hz,2H),7.70(dd,J=2.0
Hz,8.8Hz,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1
H),10.32(s,1H)
【０６６７】(c) 6 −クロロ−2 −（4 −ヒドロキシ−
4 −メチル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −メチ
ル−4 −（4 −メチルフェノキシ）キノリンの合成
【０６６８】
【化１９９】
【０６６９】6 −クロロ−3 −メチル−4 −（4 −メチ
ルフェノキシ）−2 −キノリンカルボキシアルデヒド
（270mg, 0.87mmol ）を実施例243 の(c) と同様に処理
すると、標記化合物（88mg, 26％) が無色結晶として得
られた。
【０６７０】融点；164 〜165 ℃（分解）1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.56(s,6H),2.31(s,3H),2.
40(s,3H),3.97(s,1H),6.67(d,J=8.8Hz,2H),7.08(d,J=8.
8Hz,2H),7.60(dd,J=1.6Hz,8.4Hz,1H),7.84(d,J=1.6Hz,1
H),7.87(d,J=15.2Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),8.20(d,J
=15.2Hz,1H)
【０６７１】実施例 255 4 −（1 −カルボキシエチルフェノキシ）−6 −クロロ
−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3 −オキソ−1
−ペンテニル）−3 −メチルキノリン
【０６７２】
【化２００】
【０６７３】4,5 −ジクロロ−3 −メチル−2 −キノリ
ンカルボキシアルデヒドと2 −（4−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオン酸メチルエステルを用いて実施例254 の
(a)及び(c) と同様に処理すると標記化合物が淡黄色結
晶として得られた。
【０６７４】融点；169 〜171 ℃（分解）1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；1.29(s,6H),1.31(d,J=7.
5Hz,3H),2.34(s,3H),3.62(q,J=7.5Hz,1H),5.63(br.s,1
H),6.83(d,J=8.0Hz,2H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),7.73(d,J=
1.6Hz,1H),7.77(dd,J=1.6Hz,9.0Hz,1H),7.92(d,J=15.2H
z,1H),8.10(d,J=15.2Hz,1H),8.14(d,J=9.0Hz,1H),12.22
(br.s,1H)
【０６７５】実施例 256 4 −（4 −カルボキシベンジルオキシ）−2 −（4 −ヒ
ドロキシ−4 −メチル−3 −オキソ−1 −プロペニル）
−3 −メチルキノリン
【０６７６】
【化２０１】
【０６７７】(a) 4 −（4 −メトキシカルボニルベンジ
ルオキシ）−3 −メチル−2 −キノリンカルボキシアル
デヒドの合成
【０６７８】
【化２０２】
【０６７９】1,4 −ジヒドロ−3 −メチル−4 −オキソ
−2 −キノリンカルボキシアルデヒド（実施例24のa ）
を、臭化4 −メトキシカルボニルベンジルを用いて実施
例243 の(b) と同様に処理すると標記化合物が無色結晶
として得られた。
【０６８０】融点；115 〜116 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；2.71(s,3H),3.96(s,3H),5.
14(s,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.65(m,1H),7.77(m,1H),
8.06(m,1H),8.12(d,J=8.4Hz,2H),8.22(m,1H)
【０６８１】(b) 4 −（4 −カルボキシベンジルオキ
シ）−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3 −オキソ
−1 −プロペニル）−3 −メチルキノリンの合成
【０６８２】
【化２０３】
【０６８３】4 −（4 −メトキシカルボニルベンジルオ
キシ）−3 −メチル−2 −キノリンカルボキシアルデヒ
ドを実施例243 の(c) と同様に処理すると、標記化合物
が淡黄色結晶として得られた。
【０６８４】融点；154 〜155 ℃（分解）1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；1.29(s,6H),2.48(s,3H),
5.18(s,2H),5.62(s,2H),7.59(m,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2
H),7.74(m,1H),7.93(d,J=15.2Hz,1H),7.97@8.07(m,4H),
8.07(d,J=15.2Hz,1H),13.03(br.s,1H)
【０６８５】実施例 257−261 1,4 −ジヒドロ−3 −メチル−4 −オキソ−2 −キノリ
ンカルボキシアルデヒド、1,4 −ジヒドロ−8 −メトキ
シ−3 −メチル−4 −オキソ−2 −キノリンカルボキシ
アルデヒドまたは 6−クロロ−1,4 −ジヒドロ−3 −メ
チル−4 −オキソ−2 −キノリンカルボキシアルデヒド
をカルボン酸エステルを有する適当なハロゲン化合物を
用いて、実施例243 の(b),(c) と同様に処理すると、表
６記載の化合物が得られた。
【０６８６】実施例 262 4 −（5 −カルボキシ−1 −ペンチルオキシ）−7 −エ
チル−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3 −オキソ
−1 −ペンテニル）−3,5,8 −トリメトキシキノリン
【０６８７】
【化２０４】
【０６８８】7 −エチル−4 −メトキシメトキシ−3,5,
8 −トリメトキシ−2 −キノリンカルボキシアルデヒド
（実施例１のg ）を実施例243 の(a) と同様に処理した
後、6 −ブロモヘキサン酸エチルエステルを用いて実施
例243 の(b),(c) と同様に処理すると、標記化合物が黄
かっ色油状物として得られた。
【０６８９】1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.29(t,J=7.6
Hz,3H),1.53(s,6H),1.60@1.67(m,2H),1.73@1.83(m,2H),
1.87@1.96(m,2H),2.43(t,J=7.4Hz,2H),2.83(q,J=7.6Hz,
2H),3.96(s,3H),3.97(s,3H),4.10(s,3H),4.12(t,J=6.9H
z,2H),6.88(s,1H),7.90(d,J=15.4Hz,1H),8.28(d,J=15.4
Hz,1H)
【０６９０】実施例 263 4 −（5 −カルボキシ−1 −ペンチルオキシ）−6 −ク
ロロ−3 −メチル−2−（3 −オキソ−1 −ブテニル）
キノリン
【０６９１】
【化２０５】
【０６９２】(a) 4 −（5 −カルボキシ−1 −ペンチル
オキシ）−6 −クロロ−3 −メチル−2 −（3 −オキソ
−1 −ブテニル）キノリンメトキシメチルエステルの合
成
【０６９３】
【化２０６】
【０６９４】実施例２２２で得られた6 −クロロ−1,4
−ジヒドロ−3 −メチル−4 −オキソ−2 −（3 −オキ
ソ−1 −ブテニル）キノリンを6 −ブロモヘキサン酸メ
トキシメチルエステルを用いて実施例243 の(b) と同様
に処理すると標記化合物が淡黄色結晶として得られた。
【０６９５】1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.61@1.71(m,
2H),1.76@1.86(m,2H),1.93@2.02(m,2H),2.45(s,3H),2.4
6(t,J=7.2Hz,2H),2.52(s,3H),3.48(s,3H),4.00(m,2H),
5.24(s,2H),7.47(d,J=15.6Hz,1H),7.60(dd,J=2.4Hz,8.8
Hz,1H),7.89(d,J=15.6Hz,1H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.98
(d,J=8.8Hz,1H)
【０６９６】(b) 4 −（5 −カルボキシ−1 −ペンチル
オキシ）−6 −クロロ−3 −メチル−2 −（3 −オキソ
−1 −ブテニル）キノリンの合成
【０６９７】
【化２０７】
【０６９８】4−（5 −カルボキシ−1 −ペンチルオキ
シ）−6 −クロロ−3 −メチル−2−（3 −オキソ−1
−ブテニル）キノリン（650mg, 1.55mmol ）を酢酸（12
ml）−水（8ml ）の混合溶媒に溶解し、これを60℃で30
分間加熱した。反応液を室温まで冷却した後水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
た。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（20％酢酸エチル／ヘキサン〜3 ％メタノール／ジク
ロロメタン）で精製した後エタノールから再結晶すると
標記化合物（156mg, 27%) が黄色結晶として得られた。
【０６９９】融点；128 〜129 ℃1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；1.48@1.64(m,4H),1.80@
1.91(m,2H),2.26(t,J=7.0Hz,2H),2.43(s,3H),2.48(s,3
H),3.99(t,J=6.2Hz,2H),7.23(d,J=15.6Hz,1H),7.71(d,J
=9.0Hz,1H),7.86(d,J=15.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.99(d,J
=9.0Hz,1H),12.02(br.s,1H)
【０７００】実施例 264 4 −〔3 −（4 −カルボメトキシフェニル）−1 −プロ
ポキシ〕−6 −クロロ−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メ
チル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −メチルキノ
リン
【０７０１】
【化２０８】
【０７０２】実施例２２で得られた6 −クロロ−1,4 −
ジヒドロ−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3 −オ
キソ−1 −ペンテニル）−3 −メチルキノリンを3 −
（4 −カルボメトキシフェニル）−1 −ブロモプロパン
を用いて実施例243 の(b) と同様に処理すると標記化合
物が淡黄色結晶として得られた。
【０７０３】融点；95〜96℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.54(s,6H),2.25@2.34(m,2
H),2.52(s,3H),3.02(t,J=7.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.96
(s,1H),4.02(t,J=6.3Hz,2H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.61
(dd,J=2.4Hz,9.0Hz,1H),7.81(d,J=14.8Hz,1H),7.95(d,J
=2.4Hz,1H),8.00@8.04(m,1H),8.02(d,J=8.1Hz,2H),8.18
(d,J=15.0Hz,1H)
【０７０４】実施例 265 4 −〔3 −（4 −カルボキシフェニル）−1 −プロポキ
シ〕−6 −クロロ−2−（4 −ヒドロキシ−4 −メチル
−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −メチルキノリン
【０７０５】
【化２０９】
【０７０６】実施例２６４で得られた4 −〔3 −（4 −
カルボメトキシフェニル）−1 −プロポキシ〕−6 −ク
ロロ−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3 −オキソ
−1−ペンテニル）−3 −メチルキノリン（726mg, 1.51
mmol ）を水（5ml ）−メタノール（6ml ）−テトラヒ
ドロフラン（6ml ）混合溶媒に溶解し、これに水酸化リ
チウム／水和物（190mg, 4.53mmol ）を加え、60℃で30
分間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、水及び1N
塩酸（4.5ml ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（5 ％メタノール／ジクロロ
メタン）で精製すると、標記化合物（200mg, 28%）が淡
黄色結晶として得られた。
【０７０７】融点；156 〜158 ℃（分解）1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；1.27(s,6H),2.15@2.26
(m,2H),2.48(s,3H),2.93(t,J=7.7Hz,2H),4.03(t,J=6.2H
z,2H),5.60(s,1H),7.42(d,J=7.9Hz,2H),7.71(dd,J=2.3H
z,9.0Hz,1H),7.81@7.97(m,4H),8.03(d,J=9.0Hz,1H),8.0
4(d,J=14.8Hz,1H)
【０７０８】実施例 266 (E) −3 −〔2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3 −
オキソ−1 −ペンテニル）−3 −メチル−4 −（3 −フ
ェニル−1 −プロピルオキシ）−8 −キノリル〕−2 −
プロペン酸
【０７０９】
【化２１０】
【０７１０】(a) 8 −ブロモ−3 −メチル−4 −（3 −
フェニル−1 −プロピルオキシ）−2−キノリンカルボ
ン酸エチルエステルの合成
【０７１１】
【化２１１】
【０７１２】2 −ブロモアニリンとオキザロプロピオン
酸ジエチルエステルを実施例１の(e) と同様に処理した
後、1 −ブロモ−3 −フェニルプロパンを用いて実施例
１の(f) と同様に処理すると標記化合物が無色結晶とし
て得られた。1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.48(t,J=7.1Hz,3H),2.26
(m,2H),2.52(s,3H),2.93(m,2H),4.07(m,2H),4.52(q,J=
7.1Hz,2H),7.21@7.28(m,3H),7.31@7.35(m,2H),7.40(m,1
H),8.01@8.03(m,2H)
【０７１３】(b) 8 −ブロモ−（1,1 −ジメチルエチル
ジメチルシリルオキシメチル）−3 −メチル−4 −（3
−フェニル−1 −プロピルオキシ）キノリンの合成
【０７１４】
【化２１２】
【０７１５】8 −ブロモ−3 −メチル−4 −（3 −フェ
ニル−1 −プロピルオキシ）−2 −キノリンカルボン酸
エチルエステルを実施例126 の(b) と同様に処理する
と、標記化合物が無色油状物として得られた。
【０７１６】1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；0.10(s,6H),
0.89(s,9H),2.25(m,2H),2.49(s,3H),2.93(m,2H),4.03
(m,2H),5.02(s,2H),7.20@7.35(m,6H),7.95(dd,J=1.3Hz,
7.5Hz,1H),7.98(dd,J=1.3Hz,8.2Hz,1H)
【０７１７】(c) (E) −3 −〔2 −（1,1 −ジメチルエ
チルジメチルシリルオキシメチル）−3 −メチル−4 −
（3 −フェニル−1 −プロピルオキシ）−8 −キノリ
ル〕−2−プロペン酸エチルエステルの合成
【０７１８】
【化２１３】
【０７１９】8 −ブロモ−（1,1 −ジメチルエチルジメ
チルシリルオキシメチル）−3 −メチル−4 −（3 −フ
ェニル−1 −プロピルオキシ）キノリン（11.6g, 23mmo
l ）、アクリル酸エチルエステル（3ml, 27.7mmol ）及
びｎ−ブチルアミン（6.6ml,27.7mmol ）の混合物に酢
酸パラジウム（103mg, 0.46mmol ）とトリ−0 −トリル
フォスフィン（280mg, 0.92mmol ）を加え、窒素雰囲気
下、100 ℃で7 時間加熱攪拌した。酢酸エチルで希釈
し、水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下溶媒留去して得られる結晶を5 ％酢酸
エチル／ヘキサンで洗浄することにより標記化合物（1
1.8g, 98%）が無色結晶として得られた。
【０７２０】融点；97〜98℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；0.10(s,6H),0.90(s,9H),1.
37(t,J=7.1Hz,3H),2.26(m,2H),2.48(s,3H),2.94(m,2H),
4.04(m,2H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),5.01(s,2H),6.83(d,J=
16.3Hz,1H),7.21@7.35(m,5H),749(m,1H),7.91(m,1H),8.
06(m,1H),8.94(d,J=16.3Hz,1H)
【０７２１】(d) (E) −3 −〔2 −ホルミル−3 −メチ
ル−4 −（3 −フェニル−1 −プロピルオキシ）−8 −
キノリル〕−2 −プロペン酸エチルエステルの合成
【０７２２】
【化２１４】
【０７２３】(E) −3 −〔2 −（1,1 −ジメチルエチル
ジメチルシリルオキシメチル）−3−メチル−4 −（3
−フェニル−1 −プロピルオキシ）−8 −キノリル〕−
2 −プロペン酸エチルエステルを実施例120 の(b) と同
様に処理した後、実施例１の(g) と同様に二酸化マンガ
ンで処理すると標記化合物が無色結晶として得られた。
【０７２４】融点；117 〜118 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.38(t,J=7.1Hz,3H),2.38
(m,2H),2.70(s,3H),2.94(m,2H),4.06(m,2H),4.33(q,J=
7.1Hz,2H),6.88(d,J=16.3Hz,1H),7.21@7.35(m,5H),7.65
(m,1H),8.01(m,1H),8.12(m,1H),8.95(d,J=16.3Hz,1H),1
0.35(s,1H)
【０７２５】(e) (E) −3 −〔2 −（4 −ヒドロキシ−
4 −メチル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −メチ
ル−4 −（3 −フェニル−1 −プロピルオキシ）−8 −
キノリル〕−2 −プロペン酸の合成
【０７２６】
【化２１５】
【０７２７】(E) −3 −〔2 −ホルミル−3 −メチル−
4 −（3 −フェニル−1 −プロピルオキシ）−8 −キノ
リル〕−2 −プロペン酸エチルエステルを実施例243 の
(c)と同様に処理すると、標記化合物が淡黄色結晶とし
て得られた。
【０７２８】融点；179 〜180 ℃1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；1.30(s,6H),2.18(m,2H),
2.48(s,3H),2.85(m,2H),4.04(m,2H),5.58(s,1H),6.89
(d,J=16.1Hz,1H),7.16@7.32(m,5H),7.62(m,1H),7.95(d,
J=15.4Hz,1H),8.01(d,J=15.4Hz,1H),8.08(m,1H),8.20
(m,1H),8.78(d,J=16.1Hz,1H),12.43(br.s,1H)
【０７２９】実施例 267 8 −（3 −カルボキシ−1 −プロピル）−2 −（4 −ヒ
ドロキシ−4 −メチル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）
−3 −メチル−4 −（3 −フェニル−1 −プロピルオキ
シ）キノリン
【０７３０】
【化２１６】
【０７３１】(E) −3 −〔2 −（1,1 −ジメチルエチル
ジメチルシリルオキシメチル）−3−メチル−4 −（3
−フェニル−1 −プロピルオキシ）−8 −キノリル〕−
2 −プロペン酸エチルエステル（実施例267 のc)を実施
例１の(d) と同様の処理により水素添加した後、実施例
267 の(d),(e) と同様に処理することにより、標記化合
物が淡褐色結晶として得られた。
【０７３２】融点；161 〜162 ℃1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；1.29(s,6H),2.16(m,2H),
2.48(s,3H),2.73(m,2H),2.85(m,2H),3.43(m,2H),4.01
(m,2H),5.49(br.s,1H),7.16@7.32(m,5H),7.48(m,1H),7.
57(m,1H),7.87(m,1H),7.94(d,J=15.3Hz,1H),8.02(d,J=1
5.3Hz,1H),12.09(br.s,1H)
【０７３３】実施例 268 4 −ベンジルオキシ−2 −（4 −ヒドロキシ−4 −メチ
ル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −メチル−6 −
キノリンカルボン酸
【０７３４】
【化２１７】
【０７３５】(a) 1,4 −ジヒドロ−3 −メチル−4 −オ
キソ−2,6 −キノリンジカルボン酸ジエチルエステルの
合成
【０７３６】
【化２１８】
【０７３７】4 −アミノ安息香酸エチルエステル（50.7
g, 307mmol）をオキザロプロピオン酸ジエチルエステル
（68.3g, 338mmol）を用いて実施例１の(e) と同様に処
理すると標記化合物（59.6g, 64%）が淡黄色結晶として
得られた。
【０７３８】融点；＞250 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.42(t,J=7.2Hz,3H),1.49
(t,J=7.2Hz,3H),2.49(s,3H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),4.52
(q,J=7.2Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),8.25(dd,J=2.0Hz,
8.8Hz,1H),9.03(d,J=2.0Hz,1H),9.20(br.s,1H)
【０７３９】(b) 4 −ベンジルオキシ−3 −メチル−2,
6 −キノリンジカルボン酸ジエチルエステルの合成
【０７４０】
【化２１９】
【０７４１】1,4 −ジヒドロ−3 −メチル−4 −オキソ
−2,6 −キノリンジカルボン酸ジエチルエステル（15.0
g, 49.5mmol ）のN,N −ジメチルホルムアミド（150ml
）溶液に、氷冷下で炭酸カリウム（10.2g, 74mmol ）
と臭化ベンジル（8.8ml, 74mmol ）を加えた。同温度で
30分間攪拌した後、更に室温で12時間攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（15
％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標記
化合物（16.2g, 83%）が無色結晶として得られた。
【０７４２】融点；95〜96℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.44(t,J=7.2Hz,3H),1.48
(t,J=7.2Hz,3H),2.53(s,3H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),4.54
(q,J=7.2Hz,2H),5.14(s,2H),7.38@7.47(m,3H),7.49@7.5
5(m,2H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),8.28(dd,J=1.8Hz,8.8Hz,1
H),8.81(d,J=1.8Hz,1H)
【０７４３】(c) 4 −ベンジルオキシ−6 −エトキシカ
ルボニル−3 −メチル−2 −キノリンカルボキシアルデ
ヒドの合成
【０７４４】
【化２２０】
【０７４５】4 −ベンジルオキシ−3 −メチル−2,6 −
キノリンジカルボン酸ジエチルエステル（16.2g, 41mmo
l ）を実施例１の(g) と同様に処理すると、標記化合物
（1.0g, 7%）が無色結晶として得られた。 融点；134 〜135 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.45(t,J=7.2Hz,3H),2.71
(s,3H),4.45(q,J=7.2Hz,2H),5.13(s,2H),7.38@7.47(m,3
H),7.49@7.54(m,2H),8.24(d,J=8.8Hz,1H),8.33(dd,J=2.
0Hz,8.8Hz,1H),8.83(d,J=2.0Hz,1H),10.32(s,1H)
【０７４６】同時に4 −ベンジルオキシ−6 −ヒドロキ
シメチル−3 −メチル−2 −キノリンカルボキシアルデ
ヒド（2.8g, 22％）も無色結晶として得られた。 融点；126 〜128 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.90(t,J=6.0Hz,1H),2.68
(s,3H),4.88(d,J=6.0Hz,2H),5.09(s,2H),7.38@7.52(m,5
H),7.74(dd,J=2.0Hz,8.8Hz,1H),8.01(s,1H),8.19(d,J=
8.8Hz,1H),10.31(s,1H)
【０７４７】(d) 4 −ベンジルオキシ−2 −（4 −ヒド
ロキシ−4 −メチル−3 −オキソ−1−ペンテニル）−3
−メチル−6 −キノリンカルボン酸の合成
【０７４８】
【化２２１】
【０７４９】4 −ベンジルオキシ−6 −エトキシカルボ
ニル−3 −メチル−2 −キノリンカルボキシアルデヒド
（850mg, 2.4mmol）を実施例243 の(c) と同様に処理す
ると、標記化合物（430mg, 44%）が淡黄色結晶として得
られた。 融点；186 〜187 ℃1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；1.29(s,6H),2.49(s,3H),
5.14(s,2H),5.64(s,1H),7.36@7.46(m,3H),7.49@7.54(m,
2H),7.92(d,J=15.2Hz,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.10(d,
J=15.2Hz,1H),8.15(dd,J=1.6Hz,8.8Hz,1H),8.61(d,J=1.
6Hz,1H),13.25(br.s,1H)
【０７５０】実施例 269 (E) −3 −〔4 −ベンジルオキシ−2 −（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −
メチル−6 −キノリル〕−2 −メチルプロペン酸
【０７５１】
【化２２２】
【０７５２】(a) 4 −ベンジルオキシ−2 −（4 −ヒド
ロキシ−4 −メチル−3 −オキソ−1−ペンテニル）−6
−ヒドロキシメチルキノリンの合成
【０７５３】
【化２２３】
【０７５４】4 −ベンジルオキシ−6 −ヒドロキシメチ
ル−3 −メチル−2 −キノリンカルボキシアルデヒド
（1.24g, 4mmol）を実施例243 の(c) と同様に処理する
と、標記化合物（760mg, 48%）が、黄色結晶として得ら
れた。
【０７５５】融点；120 〜121 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.55(s,6H),1.88(m,1H),2.
51(s,3H),4.03(s,1H),4.86(d,J=5.6Hz,2H),5.08(s,2H),
7.38@7.50(m,5H),7.67(dd,J=2.0Hz,8.8Hz,1H),7.83(d,J
=14.8Hz,1H),7.94(br.s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.21
(d,J=14.8Hz,1H)
【０７５６】(b) 4 −ベンジルオキシ−2 −（4 −ヒド
ロキシ−4 −メチル−3 −オキソ−1−ペンテニル）−3
−メチル−6 −キノリンカルボキシアルデヒドの合成
【０７５７】
【化２２４】
【０７５８】4 −ベンジルオキシ−2 −（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−6 −
ヒドロキシメチルキノリン（760mg, 1.94mmol ）のジク
ロロメタン（10ml）溶液に二酸化マンガン（3.5g）を加
え、室温で2 時間攪拌した。反応液をセライトでろ過
し、ろ液を減圧下濃縮後、シルカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すること
により標記化合物（370mg, 49%）が、黄色結晶として得
られた。
【０７５９】融点；142 〜144 ℃1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ；1.56(s,6H),2.56(s,3H),3.
94(s,1H),5.15(s,2H),7.40@7.50(m,5H),7.90(d,J=14.8H
z,1H),8.12@8.19(m,2H),8.21(d,J=14.8Hz,1H),8.41(s,1
H),10.08(s,1H)
【０７６０】(c) (E) −3 −〔4 −ベンジルオキシ−2
−（4 −ヒドロキシ−4 −メチル−3−オキソ−1 −ペ
ンテニル）−3 −メチル−6 −キノリル〕−2 −メチル
プロペン酸の合成
【０７６１】
【化２２５】
【０７６２】4 −ベンジルオキシ−2 −（4 −ヒドロキ
シ−4 −メチル−3 −オキソ−1 −ペンテニル）−3 −
メチル−6 −キノリンカルボキシアルデヒド（500mg,
1.28mmol ）のジクロロメタン（10ml）溶液に、カルボ
エトキシエチリデントリフェニルホスホラン（560mg,
1.55mmol ）を加え、室温で3 時間攪拌した。減圧下溶
媒を留去し、残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（20％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより
標記化合物のエチルエステル体（590mg ）が得られた。
これをテトラヒドロフラン（50ml) と水（25ml）に溶解
し、氷冷下で水酸化リチウム／水和物（156mg, 3.7mmo
l）を加えた。室温で24時間攪拌した後、氷冷下で水と1
N塩酸（3.7ml ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒留去して得られる残渣をシルカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（3 ％メタノール／ジクロロメタン）で精製す
ることにより、標記化合物（420mg, 74%）が黄色結晶と
して得られた。
【０７６３】融点；167 〜168 ℃（分解）1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ；1.29(s,6H),2.03(d,J=1.
2Hz,3H),2.48(s,3H),5.14(s,2H),5.62(s,1H),7.36@7.46
(m,3H),7.50@7.55(m,2H),7.73(s,1H),7.80(dd,J=2.0Hz,
8.8Hz,1H),7.92(d,J=15.2Hz,1H),8.02@8.12(m,3H),12.6
5(br.s,1H)実施例２７０ ２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−３−オキソ−１−
ペンテニル）−５−メトキシ−４−オキソ−３，７，８
−トリメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
【０７６４】
【化２２６】
【０７６５】(a) ２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベ
ンツアルデヒドの合成
【０７６６】
【化２２７】
【０７６７】３，５−ジヒドロキシトルエン45ｇ（363m
mol)及びオルトギ酸トリエチル 430ml（2.9mol) のベン
ゼン（400ml)溶液に、氷冷下で塩化アルミニウム71ｇ
（544mmol)をゆっくり加えた。室温で30分間攪拌した
後、希塩酸（100ml)を注意しながらゆっくり加え、更に
20分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出する結
晶を濾取してジクロロメタンで洗浄すると標記化合物28
ｇ（収率51％）が淡黄色結晶として得られる。濾液をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／
ヘキサン）で精製することにより、更に標記化合物 6.7
ｇ（収率12％）が得られた。
【０７６８】1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；2.45(s,3H),
6.12(s,1H),6.20(s,1H),10.05(s,1H),10.69(s,1H),12.0
5(s,1H)
【０７６９】(b) ２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−
メチルベンツアルデヒドの合成
【０７７０】
【化２２８】
【０７７１】２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンツ
アルデヒド34.7ｇ（228mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（200ml)溶液に、氷冷下で炭酸カリウム41ｇ（30
0mmol)とヨウ化メチル15.6ml（251mmol)を加えた。室温
で12時間攪拌した後、反応液を水に注ぎ入れ、希塩酸で
酸性とした後酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製
すると標記化合物19.2ｇ（収率51％）が無色結晶として
得られた。
【０７７２】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.54(s,3H),3.8
2(s,3H),6.25(s,2H),10.10(s,1H),12.48(s,1H)
【０７７３】(c) ２，３−ジメチル−５−メトキシフェ
ノールの合成
【０７７４】
【化２２９】
【０７７５】亜鉛47ｇ（0.72mol)と塩化第二水銀 3.7ｇ
（13.8mmol）を水（56ml）−濃塩酸（2.3ml)中で５分間
攪拌する。水層を除去した後、新たに水 110mlと濃塩酸
142mlを加え、これに２−ヒドロキシ−４−メトキシ−
６−メチルベンツアルデヒド19.1ｇ（115mmol)のエタノ
ール（100ml)溶液を加えた。40分間還流した後水を加え
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去すると、標記化合物17.2ｇ（収率98％）が淡黄色結晶
として得られた。
【０７７６】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.09(s,3H),2.2
5(s,3H),3.75(s,3H),4.45(br.s,1H),6.25(d,J=2.4Hz,1
H),6.35(d,J=2.4Hz,1H)
【０７７７】(d) ３，４−ジメチル−５−メトキシメト
キシアニソール
【０７７８】
【化２３０】
【０７７９】２，３−ジメチル−５−メトキシフェノー
ル18ｇ（118mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30
0ml)溶液に、氷冷下で60％水素化ナトリウム 5.2ｇ（13
0mmol)とヨウ化メチル 8.8ml（142mmol)を加えた。室温
で１時間攪拌した後、反応液を水に注ぎ入れ酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると標記化合物20.8ｇ
（収率90％）が淡黄色油状物として得られた。
【０７８０】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.10(s,3H),2.2
5(s,3H),3.49(s,3H),3.77(s,3H),5.17(s,2H),6.42(br.
s,1H),6.55(br.s,1H)
【０７８１】(e) ３，４−ジメチル−６−メトキシ−２
−メトキシメトキシベンツアルデヒドの合成
【０７８２】
【化２３１】
【０７８３】３，４−ジメチル−５−メトキシメトキシ
アニソール20.8ｇ（106mmol)の無水エーテル（200ml)溶
液に、氷冷窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（ 2.5Ｍ
ヘキサン溶液；63.6ml, 159mmol)をゆっくり加えた。室
温で２時間攪拌した後、反応液を−50℃に冷却し、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド23ml（318mmol)を加えた。室
温まで昇温させた後反応液を水に注ぎ入れ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去すると粗標記化合物25.4ｇ
が黄色油状物として得られた。これは更に精製すること
なく次の反応に使用した。
【０７８４】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.17(s,3H),2.3
2(s,3H),3.59(s,3H),3.88(s,3H),5.04(s,2H),6.60(s,1
H),10.41(s,1H)
【０７８５】(f) ３′，４′−ジメチル−６′−メトキ
シ−２′−メトキシメトキシプロピオフェノンの合成
【０７８６】
【化２３２】
【０７８７】３，４−ジメチル−６−メトキシ−２−メ
トキシメトキシベンツアルデヒド25.4ｇ（113mmol)のテ
トラヒドロフラン（200ml)溶液に、窒素雰囲気下−50℃
で塩化マグネシウム（２Ｍテトラヒドロフラン溶液；73
ml, 147mmol)をゆっくりを加えた。同温度で２時間攪拌
した後、室温まで昇温した。反応液を水に注ぎ入れ酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して
得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（200ml)
溶液にジクロム酸ピリジニウム51ｇ（136mmol)を加え、
室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、標記化合物20.7
ｇ（収率73％）が黄色油状物として得られた。
【０７８８】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.14(t,J=7.2H
z,3H),2.13(s,3H),2.28(s,3H),2.80(q,J=7.2Hz,3H),3.5
0(s,3H),3.77(s,3H),4.89(s,2H),6.55(s,1H)
【０７８９】(g) ３′，４′−ジメチル−２′−ヒドロ
キシ−６′−メトキシプロピオフェノンの合成
【０７９０】
【化２３３】
【０７９１】３′，４′−ジメチル−６′−メトキシ−
２′−メトキシメトキシプロピオフェノン20.7ｇ（82mm
ol）のアセトン（200ml)溶液に、濃塩酸５mlを加え、室
温で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記化
合物16.6ｇ（収率97％）を淡褐色結晶として得た。
【０７９２】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.16(t,J=7.2H
z,3H),2.09(s,3H),2.28(s,3H),3.07(q,J=7.2Hz,3H),3.8
6(s,3H),6.21(s,1H),13.81(s,1H)
【０７９３】(h) ５−メトキシ−４−オキソ−２，３，
７，８−テトラメチル−４Ｈ−１−ベンゾピランの合成
【０７９４】
【化２３４】
【０７９５】３′，４′−ジメチル−２′−ヒドロキシ
−６′−メトキシプロピオフェノン16.6ｇ（80mmol）、
酢酸ナトリウム 5.9ｇ（72mmol）及び無水酢酸15ml（14
4mmol)の混合物を 180℃で５時間加熱攪拌した。室温ま
で冷却した後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製すると、標記化合物13.8ｇ（収率74％）が淡
褐色結晶として得られた。
【０７９６】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；1.99(s,3H),2.2
5(s,3H),2.37(s,6H),3.93(s,3H),6.58(s,1H)
【０７９７】(i) ５−メトキシ−４−オキソ−３，７，
８−トリメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボ
キシアルデヒドの合成
【０７９８】
【化２３５】
【０７９９】５−メトキシ−４−オキソ−２，３，７，
８−テトラメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン13.8ｇ（5
9.5mmol）をジオキサン（92ml）−水（５ml）を溶媒と
して、実施例の（）と同様に二酸化セレンを用いて処理
した。標記化合物 9.0ｇ（収率62％）が黄褐色結晶とし
て得られた。
【０８００】1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ；2.34(s,3H),2.3
9(s,3H),2.41(s,3H),3.96(s,3H),6.65(s,1H),10.20(s,1
H)
【０８０１】(j) ２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−
３−オキソ−１−ペンテニル）−５−メトキシ−４−オ
キソ−３，７，８−トリメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ンの合成
【０８０２】
【化２３６】
【０８０３】５−メトキシ−４−オキソ−３，７，８−
トリメチル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシ
アルデヒドを実施例と同様に処理して、標記化合物を黄
色結晶として得た。
【０８０４】融点；＞220 ℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ；1.29(s,6H),2.06(s,3H),2.
31(s,3H),2.38(s,3H),3.81(s,3H),5.70(br.s,1H),6.83
(s,1H),7.57(d,J=15.6Hz,1H),7.74(d,J=15.6Hz,1H)
【０８０５】実施例２７１−２７９ 適当な２′−ヒドロキシプロピオフェノン誘導体を実施
例 270の(h) 及び(i)と同様に処理して得られる４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアルデ
ヒド誘導体と３−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブタノ
ン又は合成例記載のメチルケトン誘導体とを実施例 270
の(j) と同様に処理して表記載の化合物を得た。
【０８０６】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【表４７】
【表４８】
【表４９】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
【表５３】
【化２３７】
【化２３８】
【化２３９】
【化２４０】
【表５４】
【表５５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＤ 31/505 ＡＢＥ 31/505 ＡＢＥ Ｃ０７Ｄ 215/36 Ｃ０７Ｄ 215/36 215/48 215/48 311/58 311/58 335/06 335/06 471/04 １１３ 471/04 １１３ １１４ １１４Ａ １１８ １１８Ａ 491/052 9271−4Ｃ 491/052 495/04 １１１ 495/04 １１１ (72)発明者 赤松 啓史 茨城県つくば市天久保２−23−５メゾン学 園201号 (72)発明者 千葉 健一 茨城県土浦市大町５−20 401号 (72)発明者 尾葉石 浩 茨城県つくば市天久保２−23−５メゾン学 園307号 (72)発明者 桜井 英樹 茨城県つくば市二の宮４−８−３つくば二 の宮団地３−205 (72)発明者 阿部 信也 茨城県牛久市女化町1083−44 (72)発明者 小林 精一 茨城県土浦市中高津２−10−26 (72)発明者 山中 鼎司 茨城県つくば市下広岡725−25

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中環部Ａは、式 【化２】 ［式中環Ｂは置換基を有していてもよい芳香環を表す。
    Ｒ2 は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換
    されていてもよい低級アルキル基、ヘテロ原子を含んで
    いてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよ
    いアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
    ル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
    置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、
    式−Ｘ−Ｒ14（式中Ｘは、式−Ｏ−で示される基または
    式＞Ｓ＝（Ｏ）n （式中ｎは、０または１−２の整数を
    意味する。）で示される基を意味する。Ｒ14は、水素原
    子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
    基、アルコキシアルキル基、置換基を有していてもよい
    アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
    基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基また
    は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基
    を意味する。）で表される基、アルコキシアルキル基、
    アルコキシアルコキシアルキル基またはモノもしくはジ
    置換されていてもよいアミノアルキル基を意味する。Ｒ
    3 は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい
    低級アルキル基、ヘテロ原子を含んでいてもよいシクロ
    アルキル基、アルコキシアルキル基、置換基を有してい
    てもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロ
    アリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキ
    ル基、置換基を有していてもよいアリールオキシアルキ
    ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキ
    ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ
    アルキル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル
    基またはアシル基を意味する。更に、Ｒ2 及びＲ3 は一
    緒になって、Ｒ2 及び式Ｒ3 Ｏ−で示される基が結合し
    ている炭素原子並びにＲ3 が結合している酸素原子と共
    に環を形成していてもよい。この環は、Ｒ3 が結合して
    いる酸素原子のほかに窒素原子、酸素原子または硫黄原
    子を包含していてもよいし、置換基を有していてもよ
    い。］で示される基から選択される基を意味する。Ｒ1
    は、式 【化３】 （式中Ｒ4 、Ｒ5 は同一または互いに異なる水素原子、
    ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、
    ヘテロ原子を含んでいてもよいシクロアルキル基、ハロ
    ゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ア
    ルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル
    基、置換基を有していてもよいアリ−ル基、置換基を有
    していてもよいヘテロアリ−ル基、置換基を有していて
    もよいアリ−ルアルキル基又は置換基を有していてもよ
    いヘテロアリ−ルアルキル基を意味する。また、Ｒ4 、
    Ｒ5 はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、
    他に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいても
    よい環を形成してもよい。更にこの環は、置換基を有し
    ていてもよい。Ｒ6 は、水素原子、ハロゲン原子で置換
    されていてもよい低級アルキル基、ヘテロ原子を含んで
    いてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよ
    いアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
    ル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
    置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、
    式−ＯＲ11（式中Ｒ11は、水素原子、ハロゲン原子で置
    換されていてもよい低級アルキル基、ヘテロ原子を含ん
    でいてもよいシクロアルキル基、ヒドロキシアルキル
    基、シアノアルキル基、アルコキシアルキル基、モノま
    たはジ置換されていてもよいカルバモイルアルキル基、
    置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有して
    いてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよ
    いアリールアルキル基または置換基を有していてもよい
    ヘテロアリールアルキル基を意味する。）で表される基
    または式−ＮＲ12Ｒ13（式中Ｒ12、Ｒ13は同一または互
    いに異なる水素原子、ハロゲン原子で置換されていても
    よい低級アルキル基、ヘテロ原子を含んでいてもよいシ
    クロアルキル基、アルキルがハロゲン原子で置換されて
    いてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していて
    もよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロア
    リール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル
    基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル
    基、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、
    置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニル
    基、アシル基またはモノもしくはジ置換されていてもよ
    いカルバモイル基を意味する。また、Ｒ12、Ｒ13はこれ
    らが結合している窒素原子と一緒になって、他に窒素原
    子、酸素原子若しくは硫黄原子を含んでいてもよい環を
    形成してもよい。更にこの環は、置換基を有していても
    よい。）で表される基を意味する。｝で表されるα，β
    −不飽和ケトン誘導体またはそれらの薬理学的に許容さ
    れる塩。
  2. 【請求項２】一般式(II) 【化４】 ｛式中環部Ａは、式 【化５】 ［式中環Ｂは置換基を有していてもよい芳香環を表す。
    Ｒ2 は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換
    されていてもよい低級アルキル基、ヘテロ原子を含んで
    いてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよ
    いアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
    ル基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
    置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、
    式−Ｘ−Ｒ14（式中Ｘは、式−Ｏ−で示される基または
    式＞Ｓ＝（Ｏ）n （式中ｎは、０または１−２の整数を
    意味する。）で示される基を意味する。Ｒ14は、水素原
    子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
    基、アルコキシアルキル基、置換基を有していてもよい
    アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
    基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基また
    は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基
    を意味する。）で表される基、アルコキシアルキル基、
    アルコキシアルコキシアルキル基またはモノもしくはジ
    置換されていてもよいアミノアルキル基を意味する。Ｒ
    3 は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい
    低級アルキル基、ヘテロ原子を含んでいてもよいシクロ
    アルキル基、アルコキシアルキル基、置換基を有してい
    てもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロ
    アリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキ
    ル基、置換基を有していてもよいアリールオキシアルキ
    ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキ
    ル基、置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ
    アルキル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル
    基またはアシル基を意味する。更に、Ｒ2 及びＲ3 は一
    緒になって、Ｒ2 及び式Ｒ3 Ｏ−で示される基が結合し
    ている炭素原子並びにＲ3 が結合している酸素原子と共
    に環を形成していてもよい。この環は、Ｒ3 が結合して
    いる酸素原子のほかに窒素原子、酸素原子または硫黄原
    子を包含していてもよいし、置換基を有していてもよ
    い。］で示される基から選択される基を意味する。｝で
    表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される
    塩。
  3. 【請求項３】環Ｂが 【化６】 （上記式中Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は、同一または互
    いに異なる水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ハロゲン
    原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子
    で置換されてもよい低級アルコキシ基、ヘテロ原子を含
    んでいてもよいシクロアルキル基、ヘテロ原子を含んで
    いてもよいシクロアルキルアルキル基、アルコキシアル
    コキシ基、シアノ基、メルカプト基、アルキルがハロゲ
    ン原子で置換されていてもよいアルキルチオ基、アルキ
    ルがハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスル
    フィニル基、アルキルがハロゲン原子で置換されていて
    もよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよ
    いアリールチオ基、置換基を有していてもよいアリール
    スルフィニル基、置換基を有していてもよいアリールス
    ルホニル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
    チオ基、置換基を有していてもよいヘテロアリールスル
    フィニル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
    スルホニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換
    基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有し
    てもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよい
    ヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリー
    ルアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
    ルアルキル基、置換基を有していてもよいアリールアル
    キルオキシ基、置換基を有していてもよいヘテロアリー
    ルアルキルオキシ基、ニトロ基、ニトロソ基、ピペリジ
    ニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ
    アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アシル基、モノ若
    しくはジ置換されていてもよいアミノアルキル基、保護
    されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよ
    いカルボキシアルキル基、保護されていてもよいカルボ
    キシアルケニル基などを挙げることができる。さらに、
    Ｒ7 Ｒ8 Ｒ9及びＲ10のうち、隣り合う炭素原子に結合
    している任意の２つが、それらが結合している炭素原子
    と一緒になって環を形成していてもよい。）から選択さ
    れる、請求項１または２記載の化合物またはそれらの薬
    理学的に許容される塩。
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