BRPI0613096A2 - compostos 2,4-diamino pirimidinas, bem como sua aplicação e preparações farmacêuticas compreendendo as mesmas - Google Patents

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Andreas Schoop
Ralph Brueckner
Charlotte Reither
Oliver Kraemer
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Ulrich Reiser
Flavio Solca
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Lars Herfurth
Heinz Stadtmueller
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Ulrich Guertler
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Abstract

COMPOSTOS DE 2,4-DIAMINO PIRIMIDINAS, BEM COMO SUA APLICAçãO E PREPARAçõES FARMACêUTICAS COMPREENDENDO AS MESMAS. A presente invenção engloba compostos da fórmula geral (1) na qual R^1^até R^2^são tal como definidos na reivindicação 1, os quais são adequados para o tratamento de doenças que sejam caracterizadas por proliferação de células excessiva ou anormal, assim como a sua aplicação para a preparação de um medicamento com as propriedades anteriormente mencionadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção "COMPOSTOS DE2,4-DIAMINO PIRIMIDINAS, BEM COMO SUA APLICAÇÃO E PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO AS MESMAS".
A presente invenção refere-se a novas 2,4-diamino-pirimidinasda fórmula geral (1)
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual os radicais R1 até R3 têm os significados mencionados nas reivindi-cações e no relatório descritivo, a seus isômeros, a processos para a prepa-ração destas pirimidinas, assim como a sua aplicação como medicamento.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Células de tumor privam-se parcialmente ou totalmente da regula-ção e controle pelo organismo e destacam-se por um controle descontrolado.Isso se baseia, por um lado, na perda de proteínas de controle, tais como, porexemplo, Rb, p16, p21 e p53, como também na ativação dos assim chamadosaceleradores do ciclocelular, as quinases dependentes de ciclina (CDK's).
Estudos em organismos modelo, tais como Schizosaccharomy-ces pombe, Drosophila melanogaster ou Xenopus, assim como investiga-ções em células humanas, mostraram que a transição da fase G2 com rela-ção à mitose é regulada pela CDK1 / ciclina B quinase (Nurse , 1990). Essaquinase, que também é designada como "fator de promoção de mitose"(MPF), fosforila e regula uma variedade de proteínas, tais como, por exem-plo, lâminas nucleares, proteínas motoras semelhantes à cinesina, conden-sinas e proteínas da matriz de Golgi, que desempenham um importante pa-pel quando da degradação do envoltório nuclear, na separação dos centros-somas, na construção do aparelho de fuso mitótico, na condensação decromossomas e na degradação do aparelho de Golgi (Nigg, 2001). O tratamento de células de tumor humanas com inibidores contra CDK1 / ciclina B,tais como, por exemplo, butirolactona, conduz a um confinamento na faseG2/M e subseqüente apoptose (Nishio et al., 1996).
Além das quinases dependentes de ciclina, as assim chamadasserina / treonina a quinases semelhantes a Polo (PLK-1, PLK-2, PLK-3 ePLK-4), além disso, desempenham um importante papel na regulação dociclocelular eucariótico. Especialmente para PLK-1, foi mostrado um papelcentral na regulação da fase de mitose. PLK-1 é responsável pelo amadure-cimento dos centrossomas, pela ativação da fosfatase Cdc25C, assim comopela ativação do complexo de promoção de anáfase (Glover et al., 1998;Qian et al., 2001). A injeção de anticorpos de PLK-1 conduz a um confina-mento em G2 em células não transformadas, enquanto que células de tumorsão confinadas na fase de mitose (Lane und Nigg, 1996).
Além disso, um confinamento na fase G2/M pode ser provocadotambém por inibição de determinadas proteínas motoras, as assim chama-das cinesinas, tais como, por exemplo, Eg5 (Mayer et al., 1999), ou por a-gentes estabilizantes ou desestabilizantes de microtúbulos (por exemplo,colchicina, taxol, etoposid, vinblastina, vincristina) (Schiff e Horwitz, 1980).
As quinases Ser/Thr da família da Aurora regulam diferentesprocessos da divisão celular. A ela pertencem condensação de cromosso-mas, dinâmica de fusos, metabolismo de microtúbulo-cinetocor, orientaçãode cromossomas, disposição da placa de metáfase e citocinese (Meraldi etal., 2004; Carmena e Earnshaw1 2003; Andrews et al., 2003). Três membrosda família são descritos em mamíferos a Aurora A, B e C. Quinases de Auro-ra do tipo AeB existem também em Caenorhabditis elegans e Drosophilamelanogaster, ao passo que leveduras contêm meramente um único genede Aurora, que é conhecido pelos nomes (PI)LI (em S cerevisiae), ou ARK1(em S.pombe). A todas as proteínas de Aurora é comum uma estruturacompleta similar, que engloba um terminal N variável, um domínio de quina-se intermediário bem conservado e uma parte terminal C curta. Apesar desua similaridade de seqüências, as quinases da família da Aurora exibemdiferente localização subcelular, que está ligada com funções especializa-das.
Assim, Aurora A, na interfase, deve ser encontrada em centros-somas e, durante a mitose, tanto em centrossomas, como também em mi-crotúbulos de fuso nas proximidades dos polos.
De maneira correspondente a e confirmado por experimentos deinterferência em ARN a Aurora A é essencial para a entrada na mitose, umavez que o amadurecimento e a separação de centrossoma não mais podeocorrer quando da perda de Aurora A. Há diferentes ativadores para AuroraA, tais como, por exemplo, TPX2, Ajuba ou inibidor de de fosfatase de prote-ína a 2. TPX2 parece ser responsável pela ativação temporal e espacial cor-reta de Aurora A em microtúbulos de fuso próximos ao polo (Hirota et al.,2003; Bayliss et al., 2003; Eyers e Maller1 2004; Kufer et al., 2002; Satinoveret al., 2004).
Aurora B associa-se, no início da profase, com cromossomasque se condensam, localiza-se, na metafase, em centrômeros, relocaliza-se,depois disso, na zona intermediária do fuso central e concentra-se, no ins-tante da citocinese, finalmente nos assim chamados corpos intermediáriosou de Flemming, uma faixa estreitamente limitada entre as células filhas re-sultantes. Essas modificações espaciais características durante o decorrerda mitose justificam designar a Aurora B como a assim chamada proteína de"passageiro cromossomial". São conhecidas pelo menos três outras proteí-nas de "passageiro cromossomial", que formam um complexo com Aurora B.Essas são INCENP (proteína de centrômero interna), survivina e borealina(Andrews et al., 2003; Carmena e Earnshaw, 2003; Meraldi et al., 2004). Umimportante ponto de contato entre Aurora B e esse complexo é promovidopelo terminal C de INCENP, o assim chamado "IN-box". O "IN-box" é a regi-ão mais fortemente conservada de INCENP. Ele se liga e ativa Aurora B e éfosfolirado por esta quinase (Adams et al., 2000; Bishop e Schumacher,2002; Kaitna et al., 2000; Bolton et al., 2002; Honda et al., 2003).
Aurora C é, dentro da família da Aurora, o membro menos carac-terizado. Aurora C se liga igualmente a INCENP e comporta-se como proteí-na de "passageiro cromossomial", sendo que, contudo, o quadro de expres-são máxima são medidos de acordo com aqueles de Aurora B. Provavel-mente, Aurora C pode assumir algumas funções de Aurora B, já que, porexemplo, o fenótipo polinuclear Aurora C a células esvaziadas pode sernormalizado por expressão de Aurora C (Sasai et al., 2004; Li et al., 2004).
Aurora B fosforila Histon H3 em SerIO e Ser28. Embora essafosforilação coincida com o instante da condensação dos cromossomas, oefeito desse acontecimento apenas é relevante em uma fase posterior dociclocelular. Isso indica que a histona H3 com fosforilação de SerIO e simul-tânea metilação tripla de Lys9, é enriquecida em heterocromatina próxima acentrômero, em cromossomas mitóticos. Hitona H3 modificada dessa manei-ra impede a ligação de proteína de heterocromatina 1 (HP1) e permite o a-proveitamento do complexo de proteína de "passageiro cromossomial" emregiões de cinetocoro de centrômero (Hirota T. et al. Manuscrito em Prepa-ração).
Uma função de Aurora B, que é evidente por inibição de AuroraB, reside na reunião de diferentes proteínas de cinetocoro durante a metafa-se (Ditchfield et al., 2003; Hauf et al., 2003; Murata-Hori e Wang, 2002; Vig-neron et al., 2004). Aurora B desempenha, aqui, um papel central em umavia de sinalização, rastreia e corrige o amarrar das extremidades do cineto-coro sintético (defeituoso, uma vez que parte de somente um polo de fuso)de microtúbulos (Andrews et al., 2003; Carmena e Earnshaw, 2003; Meraldiet al., 2004). Se este estado de amarração de extremidades não for corrigi-do, chega-se a erros na segregação de cromossomos. A fosforilação promo-vida por Aurora B da despolimerase de microtúbulos MCAK é levada à Iiga-ção com esse mecanismo de correção (Gorbsky, 2004).
Aurora B também fosforila proteínas, que são importantes para aformação do sulco de divisão e citocinese, tais como, por exemplo, Mg-cRacGAP, a cadeia reguladora leve de miosina II, vimentina, desmina,GFAP (proteína ácida fibrilar glial), assim como as cinesinas MKLP1 e M-KLP2, das quais MKLP2, presumivelmente, é responsável em executar atransferência do complexo de proteína de "passageiro cromossomial" doscinetocoros para os corpos intermediários (Gruneberg et al., 2004).Devido às diferentes tarefas de Aurora B no ciclocelular, foi sur-preendente o reconhecimento de que a inibição de Aurora B em células detumor provoca não um confinamento mitótico, mas, uma continuação do ci-clocelular sem citocinese (Hauf et al., 2003). Devido à agregação de amarra-ções de extremidades de microtúbulos-cinetocoro sintélicas e, por conse-guinte, segregações defeituosas de cromossomas, chega-se a poliploidiasmassivas, que, finalmente, desembocam em apoptose. Também a inibiçãosimultânea de Aurora A não pode influenciar esse fenótipo (Keen und Taylor,2004).
Inicialmente, havia principalmente indicações para a atividadeoncogênica de Aurora A (por exemplo, transformação de fibroblastos de ca-mundongos depois de super-expressão), ao passo que, para Aurora B, indi-cações deste tipo ocorreram somente de maneira indireta (Zhou et al., 1998;Bischoff et al., 1998; Katayama et al., 1999). Isso se modificou com o resul-tado de que a super-expressão de Aurora B em células de hâmster embrio-nárias e sua aplicação em experimentos de xenoenxertos eleva diretamentea incidência, tamanho e invasividade de tumores. Tumores correspondentesexibem instabilidade de cromossomas e elevada fosforilação de SerIO dehistona H3 (Ota et al., 2002). Esses resultados alicerçam a importância deAurora B durante a gênese de tumores.
Em geral, pirimidinas são conhecidas como inibidores de quina-ses. Assim, são descritas, por exemplo, pirimidinas substituídas com um ra-dical não aromático na posição 4, como componentes ativos com ação anti-câncer, nos pedidos de patente internacionais de números WO 02/096888 eWO 03/032997.
A presente invenção tem por base a tarefa de apresentar novassubstâncias ativas, que podem ser empregadas para a prevenção e/ou otratamento de doenças, que são caracterizadas por proliferação celular ex-cessiva ou anormal.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De maneira surpreendente, constatou-se agora que compostosda fórmula geral (1), na qual os radicais R1, R2 e R3 têm os significadosmencionados a seguir, atuam como inibidores de quinases de ciclocelularespecífica. Por conseguinte, os compostos de acordo com a invenção po-dem ser utilizados, por exemplo, para o tratamento de doenças, que estejamligadas com a atividade de quinases de ciclocelular específicas e que sejamcaracterizadas por proliferação celular excessiva ou anormal.
A presente invenção se refere a compostos da fórmula geral (1)
<formula>formula see original document page 7</formula>
na qual
R1 significa um radical, substituído com R5 e, eventualmente,com um ou mais R4, escolhido a partir do grupo consistindo em C3-iocicloalquila e heterocicloalquila de 3-8 membros;
R2 significa um radical, eventualmente substituído com um oumais R4, escolhido a partir do grupo consistindo em C|.6alquila, C3-iocicloalquila, heterocicloalquila de 3-8 membros, Ce-isarila e heteroarila de5-12 membros;
R3 significa um radical escolhido a partir do grupo consistindo emhidrogênio, halogênio, -CN1 -NO2, Ci-4alquila, C-i-4haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-16Cicloalquilalquila e C7-Iearilalquila;
R4 significa um radical escolhido a partir do grupo consistindo emRa, Rb e Ra, substituído com um ou mais Rc e/ou Rb iguais ou diferentes;
R5 significa um radical adequado escolhido a partir do grupoconsistindo em -C(O)Rc, -C(O)NRcRc1 -S(O)2R0, -N(Rf)S(O)2Rc1 -N(Rf)C(O)Rc1-N(Rf)C(O)ORc1 e -N(Rf)C(O)NRcRc;
cada Ra1 independentemente um do outro, é escolhido a partirdo grupo consistindo em C-i-ealquila, C3-10Cicloalquila, C^iecicloalquilalquila,C6-10arila, C7-16arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquilade 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros;
cada Rb é um radical adequado e, em cada caso, independen-temente um do outro, escolhido a partir do grupo consistindo em =0, -ORc1C1-3haloalquilóxi, -OCF3, =S, -SRc, =NRc, =NORc1 -NRcRc, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO2, -S(O)Rc, -S(O)2R0, -S(O)2ORc1 -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -CN(Rf)NRcRc, -CN(OH)Rc, -CN(OH)NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)NRcRc1 -OCN(Rf)NRcRc, -N(Rf)C(O)Rc, -N(Rf)C(S)Rc, -N(Rf)S(O)2Rc, -N(Rf)C(O)ORc, -N(Rf)C(O)NRcRc, -[N(Rf)C(0)]2Rc, -N[C(0)]2Rc, -N[C(0)]20Rc, -[N(Rf)C(0)]20Rc e -N(Rf)CN(Rf)NRcRc;
cada Rc, independentemente um do outro, é hidrogênio ou umradical eventualmente substituído com um ou mais Rd e/ou Re iguais ou dife-rentes, escolhido a partir do grupo consistindo em Ci-6alquila, C3.iocicloalquila, C4-nCicloalquilalquila, C6-Ioarila, C7-i6arilalquila, heteroalquilade 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquilade 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18membros,
cada Rd, independentemente um do outro, é hidrogênio ou radi-cal eventualmente substituído com um ou mais Re e/ou Rf iguais ou diferen-tes, escolhido a partir do grupo consistindo em Ci-6alquila, C3.8cicloalquila,C4-nCicloalqu[lalquila, C6-ioarila, Cy-iearilalquila, heteroalquila de 2-6 mem-bros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros;
cada Re é um radical adequado e, em cada caso, independen-temente um do outro, escolhido a partir do grupo consistindo em =0, -ORf,C1-3haloalquilóxi, -OCF3, =S, -SRf, =NRf, =NORf, -NRfRf1 halogênio, -CF3, -CN, -NC1 -OCN, -SCN, -NO2, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2ORf1 -S(O)NRfRf, -S(O)2NRfRf, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf1 -OS(O)2ORf1 -OS(O)2NRfRf, -C(O)Rf1 -C(O)ORf1 -C(O)NRfRf1 -CN(R9)NRfRf1 -CN(OH)Rf1 -C(NOH)NRfRf1 -OC(O)Rf, -OC(O)ORf1 -OC(O)NRfRf1 -OCN(R9)NRfRf1 -N(R9)C(O)Rf1 -N(R9)C(S)Rf1 -N(R9)S(O)2Rf1 -N(Rd)C(O)ORf1 -N(R9)C(O)NRfRf1 e -N(R9)CN(Rf)NRfRf;
cada Rf1 independentemente um do outro, é hidrogênio ou umradical eventualmente substituído com um ou mais R9 igual ou diferente, es-colhido a partir do grupo consistindo em Ci-6alquila, C3-8Cicloalquila, C4-ncicloalquilalquila, C6-ioarila, Cy-iearilalquila, heteroalquila de 2-6 membros ,heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 mem-bros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila 6-18 membros;
cada R9, independentemente um do outro, hidrogênio, é C1-6alquila, C3.8cicloalquila, C4-nCicloalquilalquila, C6-ioarila, Cy-iearilalquila, he-teroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterociclo-alquila 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros, eventualmente em forma de seus tautômeros, seus racema-dos, seus enanciômeros, seus diastereômeros e suas misturas, assim como,eventualmente, seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatí-veis.
Um aspecto da invenção são compostos da fórmula geral (1), naqual R3 significa um radical escolhido a partir do grupo consistindo em halo-gênio e Ci-4haloalquila.
Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral(1), na qual R3 significa -CF3.
Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral(1), na qual R2 significa C6--Ioarila ou heteroarila de 5-12 membros, eventual-mente substituída com um ou mais R4.
Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral(1), na qual R2 significa fenila, eventualmente substituída com um ou maisR4.
Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 9</formula>
na qualη é igual a O ou 1, e
m é igual a 1 - 5, e
y é igual 0 até 6, e os radicais restantes são tal como anterior-mente definidos.
Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral(1 A), na qual R3 significa um radical escolhido a partir do grupo consistindoem halogênio e C-i-4haloalquila.
Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral(1 A), na qual R3 significa CF3.
Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral(1A), na qual R2 significa C6--Ioarila ou heteroarila de 5-12 membros, eventu-almente substituída com um ou mais R4.
Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmula geral(1 A), na qual significa R2 fenila, eventualmente substituída com um ou maisR4.
Um outro aspecto da invenção são compostos, ou seus saisfarmaceuticamente ativos, da fórmula geral (1) ou (1A), para a aplicaçãocomo medicamento.
Um outro aspecto da invenção são compostos, ou seus saisfarmaceuticamente ativos, da fórmula geral (1) ou (1A), para a preparaçãode um medicamento com ação anti-proliferativa.
Um outro aspecto da invenção são preparações farmacêuticas,contendo, como substância ativa, um ou mais compostos da fórmula geral(1) ou (1A) ou seus sais fisiologicamente compatíveis em combinação comauxiliares e/ou veículos usuais.
Um outro aspecto da invenção é a aplicação de compostos dafórmula geral (1) ou (1A) para a preparação de um medicamento para o tra-tamento e/ou prevenção de câncer, infecções, doenças inflamatórias ou au-to-imunes.
Um outro aspecto da invenção são preparações farmacêuticasenglobando um composto da fórmula geral (1) ou (1A) e pelo menos umaoutra substância ativa diferente citostática ou citotóxica, de fórmula (1), e-ventualmente em forma de seus tautômeros, seus racemados, seus enanci-ômeros, seus diastereômeros e suas misturas, assim como eventualmenteseus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis.
DEFINIÇÕES
Conforme aqui utilizadas, as seguintes definições se referem,caso não seja descrito de maneira diferente.
Sob substituintes de alquila devem ser entendidos radicais dehidrocarboneto (radicais alquila) alifáticos, em cada caso, saturados, insatu-rados, não ramificados ou ramificados, e englobam tanto radicais alquila sa-turados, como também radicais alquenila e alquinila insaturados. Substituin-tes de alquenila são radicais alquila em cada caso insaturados, não ramifi-cados ou ramificados, que apresentem pelo menos uma ligação dupla. Sobsubstituintes de alquinila, devem ser entendidos radicais alquila em cadacaso insaturados, não ramificados ou ramificados, que apresentem pelo me-nos uma ligação tripla.
Heteroalquila representa cadeias de hidrocarbonetos alifáticasnão ramificadas ou ramificadas, que contêm 1 até 3 heteroátomos, sendoque cada um dos átomos de hidrogênio e heteroátomos disponíveis, na ca-deia de heteroalquila, eventualmente, em cada caso, independentemente umdo outro, pode estar substituído e os heteroátomos são escolhidos, indepen-dentemente um dos outros, a partir do grupo consistindo em O, Ν, P, PO,PO2, S, SO e SO2 (por exemplo, dimetilaminometila, dimetilaminoetila, dime-tilaminopropila, dietilaminometila, dietilaminoetila, dietilaminopropila, 2-disopropilaminoetila, bis-2-metóxi-etilamino, [2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-metila, 3-[2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-propila, hidroximetila, 2-hidroxi-etila, 3-hidroxipropila, metóxi, etóxi, propóxi, metoximetila, 2-metoxietila).
Halogenalquila refere-se a radicais alquila, nos quais um ou maisátomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio. Halogenal-quila engloba tanto radicais alquila saturados, como também radicais alque-nila e alquinila insaturados, tais como, por exemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3i-CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3,-CF=CF2, -CCI=CH2, -CBr=CH2, -CJ=CH2, -CsC-CF3, -CHFCH2CH3 e -CHFCH2CF3. Halogênio se refere a átomos de flúoro, cloro, bromo e/ou iodo.
Sob cicloalquila, deve-se entender um anel mono- ou policíclico,sendo que o sistema de anel pode ser um anel saturado, mas, também, umanel insaturado não aromático, ou um composto espiro, os quais, eventual-mente, podem conter também ligações duplas, tais como, por exemplo, ci-clopropila, ciclopropenila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopenteni-la, cicloexila, cicloexenila, cicloeptanila, cicloeptenila, norbornila, norborneni-la, indanila, adamantila, espiro-heptanil e espiro [4.2] heptanila.
Cicloalquilalquila engloba um grupo alquila não cíclico, no qualum átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono é substituído por umgrupo cicloalquila.
Arila se refere a anéis monocíclicos ou bicíclicos com 6 - 12 á-tomos de carbono, tais como, por exemplo, fenila e naftila.
Arilalquila engloba um grupo alquila não cíclico, no qual um áto-mo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono é substituído por um grupoarila.
Sob heteroarila, devem ser entendidos anéis mono- ou policícli-cos, os quais, no lugar de um ou mais átomos de carbono, contêm um oumais heteroátomos iguais ou diferentes, tais como, por exemplo, átomos denitrogênio, enxofre ou oxigênio. Por exemplo, sejam mencionados furila, tie-nila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila,triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridila, pirimidila, piridazinila,pirazinila e triazinila. Exemplos para radicais heteroarila bicíclicos são indoli-la, isoindolila, benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzotiazolila, ben-zisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolila, indazolila, isoquinolinila, quino-linila, quinoxalinila, cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila e benzotriazinila, indo-lizinila, oxazolopiridinila, imidazopiridinila, naftiridinila, indolinila, isocromani-la, cromanila, tetraidroisoquinolinila, isoindolinila, isobenzotetra-hidrofuranila,isobenzotetraidrotienila, isobenzotienila, benzoxazolila, piridopiridinila, ben-zotetraidrofuranila, benzotetra-hidrotienila, purinila, benzodioxolila, triazinila,fenoxazinila, fenotiazinila, pteridinila, benzotiazolila, imidazopiridinila, imida-zotiazolila, di-hidrobenzisoxazinila, benzisoxazinila, benzoxazinila, di-hidrobenzisotiazinila, benzopiranila, benzotiopiranila, cumarinila, isocumarini-Ia1 cromonila, cromanonila, piridinil-A/-óx/cfo de tetraidroquinolinila, diidroqui-nolinila, diidroquinolinonila, di-idroisoquinolinonila, diidrocumarinila, diidroiso-cumarinila, isoindolinonila, benzodioxanila, benzoxazolinonila, pirrolil-Λ/-óxido, pirimidinil-/V-óx/Gfo, piridazinil-A/-óx/'c/o, pirazinil-A/-óx/'cfo, quinolinil-Λ/-óxido, indolil-N-óxido, \ndo\\n\\-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-Λ/-óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-/V-óx/'do, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-A/-óxido, oxazolil-N-óxido, \\azo\\\-N-óxido, indolizinil-N-óxido, indazolil-N-óxido,benzotiazolil-N-óxido, benzimidazolil-N-óxido, p\no\\\-N-óxido, oxadiazolil-Ν-óxido, t\aó\azo\\\-N-óxido, triazolil-N-óxido, \e\razo\W-N-óxido, benzotiopiranil-S-óxido e benzotiopiranil-S,S-dióxido.
Heteroarilalquila engloba um grupo alquila não cíclicos, no qualum átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono é substituído por umgrupo heteroarila.
Heterocicloalquila se refere a anéis ou compostos espiro mono-cíclicos, policíclicos ou policíclicos ligados em ponte, não-aromáticos, satu-rados ou não-saturados, englobando de 3 -12 átomos de carbono, os quais,no lugar de um ou mais átomos de carbono, portam heteroátomos, tais comonitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos para tais radicais de heterocililasão tetraidrofuranila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pira-zolidinila, pirazolinila, piperidinila, piperazinila, indolinila, isoindolinila, morfo-linila, tiomorfolinila, homomorfolinila, homopiperidinila, homopiperazinila, ho-motiomorfolinila, tiomorfolinil-S-óxido, tiomorfolinil-S,S-dióxido, tetraidropira-nila, tetraidrotienila, homotiomorfolinil-S,S-dióxido, oxazolidinonila, diidropira-zolila, diidropirrolila, diidropirazinila, diidropiridinila, diidropirimidinila, diidrofu-rila, diidropiranila, tetraidrotienil-S-óxido, tetra-idrotienil-S,S-dióxido, homoti-omorfolinil-S-óxido, 2-oxa-5-azabiciclo [2,2,1] heptano, 8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1] octano, 3,8-diaza-biciclo [3,2,1] octano, 2,5-diaza-biciclo [2,2,1] hep-tano, 3,8-diaza-biciclo [3,2,1] octano, 3,9-diaza-biciclo [4,2,1] nonano e 2,6-diaza-biciclo [3,2,2] nonano.
Heterocicloalquilalquila refere-se a um grupo alquila não cíclico,no qual um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono é substituídopor um grupo heterocicloalquila.
LISTA DE ABREVIAÇÕES
<table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table>
Os exemplos subseqüentes ilustram a presente invenção sem,contudo, limitá-la em seu escopo.
GENERALIDADES
Todas as reações são realizadas a tanto quanto não descrito deoutra maneira a em equipamentos obteníveis comercialmente, de acordocom processos usuais em laboratórios químicos.
Os solventes utilizados são comprados em qualidade pro analysie empregados sem qualquer purificação adicional. Todos os reagentes sãoigualmente utilizados diretamente na síntese sem purificação adicional.
Substâncias de partida sensíveis ao ar e/ou à umidade são man-tidas sob argônio e as reações e as manipulações correspondentes com asúltimas são realizadas sob gás de proteção (nitrogênio ou argônio).
CROMATOG RAFIA
Para a cromatografia sob pressão intermediária (MPLC, fasenormal) preparativa, é empregada sílica-gel da firma Millipore (designação:Granula Silica Si-60A 35-70 μιη) ou C-18 sílica-gel de RP (fase de RP) dafirma Macherey Nagel (designação: Polygoprep 100-50 C18).
A cromatografia de camada fina ocorreu sobre placas prontas deplacas prontas de DC de sílica-gel 60 sobre vidro (com indicador de fluores-cência F-254) da firma Merck.Para a cromatografia sob pressão elevada (HPLC) preparativasão empregadas colunas da firma Waters (designação: XTerra Prep. MSC18, 5 μΜ, 30*100 mm ou XTerra Prep. MS C18, 5 μηι, 50*100 mm OBD ouSymmetrie C18, 5 pm, 19*100mm), a HPLC analítica (controles de reação) érealizada com colunas da firma Agilent (designação: Zorbax SB-C8, 5 pm,21,2*50mm).
Para a cromatografia sob pressão elevada (HPLC) quiral sãoutilizadas colunas da firma Daicel Chemical Industries, LTD. (designação:Chiralpak AD-H ou Chiralpak AS ou Chiracel OD-RH ou Chiracel OD-H ouChiracel OJ-H em diversos tamanhos e material de 5 μm).
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR (RMN)
Os espectros de ressonância nuclear são tirados em sulfóxidode dimetila a d6 como solvente. Se forem utilizados outros solventes, essessão destacados explicitamente nos Exemplos ou nos métodos. O desloca-mento químico é indicado relativamente ao padrão de tetrametilsilano (δ=0,00 ppm). As medições ocorreram em um Avance 400 (Espectrômetro deRMN de 400MHz) ou em um Avance 500 (Espectrômetro de RMN de500MHz) da firma Bruker Biospin GmbH.
ESPECTROSCOPIA DE MASSA a HPLC / ESPECTROMETRIA DE UV
Os tempos de retenção / MS-ESI+ para a caracterização dos E-xemplos são originados com auxílio de um equipamento de HPLC-MS (cro-matografia líquida de elevado desempenho com detector de massa) da firmaAgilent.
O equipamento é construído de maneira tal que, a seguir à cro-matografia, (coluna: XTerra MS C18, 2,5 pm, 2,1*30mm, firma Waters ouSynergi POLAR-RP 80A; 4pm, firma Phenomenex) estão ligados em sérieum detector Diodenarry (G1315B da firma Agilent) e um detector de massa(1100 LS-MSD SL; G1946D; firma Agilent).
Esse equipamento é impelido com um fluxo de 1,1 mL/min. Parauma etapa de separação, percola-se um gradiente dentro de 3,1 min (gradi-ente inicial: água à 95% e acetonitrila à 5%; gradiente final: água à 5% e a-cetonitrila à 95%; a ambos os solventes adiciona-se sob misturação, em ca-da caso, ácido fórmico à 0,1 %).
PONTOS DE FUSÃO
Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho da fir-ma Büchi do tipo B-540 e não são corrigidos.
Tanto quanto a preparação dos compostos de partida não sejadescrita, eles são comercialmente obteníveis ou passíveis de preparaçãoanalogamente a compostos conhecidos ou a processos aqui descritos.
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DE ACORDO COM A INVENÇÃO
A preparação dos compostos de acordo com a invenção podeocorrer de acordo com os processos de síntese descritos a seguir, sendoque os substituintes das fórmulas gerais têm os significados anteriormentemencionados. Esses processos devem ser entendidos como esclarecimentoda invenção, sem limitar a mesma, em seu objeto e na sua abrangência doscompostos reivindicados, a estes Exemplos.ESQUEMA A
<formula>formula see original document page 18</formula>
Opcionalmente, depois da formação da diaminopirimidina, épossível aindã uma transformação de um ou mais grupos funcionais.ESQUEMA C
<formula>formula see original document page 19</formula>
Opcionalmente, depois da formação da diaminopirimidina, épossível ainda uma transformação de um ou mais grupos funcionais (GF).Isso é descrito nos Exemplos, tanto quanto seja relevante.ESQUEMA D
<formula>formula see original document page 20</formula>PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE PARTIDA
Caso não seja descrito de maneira diferente, todos os materiaisde partida são comprados em fornecedores comerciais e empregados dire-tamente nas sínteses. As substâncias descritas na literatura são preparadasde acordo com os processos de síntese publicados.
A-1) 2.4-DICLORO-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDINA
<formula>formula see original document page 21</formula>
48 g (267 mmols) de 5-trifluorometil-uracila são suspensos sobexclusão de umidade em 210 mL de oxicloreto de fósforo (POCI3). A essasuspensão, são lentamente gotejados 47,7 g (320 mmols, 1,2 eq) de dietila-nilina de maneira tal que, a temperatura permanece entre 25°C e 30°C. De-pois do final da adição, agita-se ainda 5 a 10 min em banho de água e a ba-telada é aquecida 5 a 6 h sob exclusão de umidade, à 80 a 90°C. O POCI3em excesso, é destruído por agitação em cerca de 1.200 g em água geladasulfúrica e a fase aquosa é imediatamente extraída 3 χ com, em cada caso,500 mL de éter ou f-butil-metil-éter. Os extratos etéricos purificados são la-vados 2 χ com, em cada caso, 300 mL água gelada sulfúrica (cerca de 0,1M), assim como com solução de cloreto de sódio fria e imediatamente seca-da sobre sulfato de sódio. Remove-se por filtração o agente de secagem eremove-se o solvente no vácuo. O resíduo é destilado no vácuo 1 Kpa (10mbar) por meio de uma coluna curta (20 cm) (temperatura de topo: 65 a70°C), sendo que se obtêm 35,3 g (0,163 mol, 61%) de um líquido incolor,que é preenchido com argônio e armazenado.
DC: Rf = 0,83 (cHex:EE = 3:1)
A-2) 2-Cloro-4-metilsulfanil-5-trifluorometil-pirimidina eA-3) 4-Cloro-2-metilsulfanil-5-trifluorometil-pirimidina
<formula>formula see original document page 21</formula>5 g (23 mmols) de 2,4-dicloro-5-trifluorometil-pirimidina são dis-solvidos em 40 mL de THF, a solução é temperada para -25°C e são adicio-nados 1,8 g (25,3 mmols, 1,1 eq) de tiometilato de sódio. Agita-se 1 h à -25°C, e, então, sem resfriamento durante uma noite à temperatura ambiente.
A seguir, dilui-se com diclorometano e lava-se 3 χ com HC1 a 1 Ν. A faseorgânica é secada sobre sulfato de magnésio e concentrada em pequenovolume no vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna(sílica-gel, cicloexano / diclorometano; de 90/10 para 80/20% em cerca de 20min). São isolados 1,56 g (6,8 mmols, 30%) do produto bruto A-3 e 1,46 g(6,4 mmols, 28%) do produto bruto A-2 como óleos incolores. Além disso,podem ser isolados 0,24 g (4%) da 2,4-bis-metilsulfanil-5-trifluorometil-pirimidina como sólido incolor.
PRODUTO A-3 PRODUTO A-2
Rf (cHex:CH2CI2 1:1) 0,48 0,40
A elucidação da estrutura ocorre por meio de derivatisação quí-mica e subseqüente espectroscopia de RMN. Para tal, A-2 e A-3 são primei-ramente desalogenados separadamente em THF à 100°C, 500 Kpa (5 bar)de H2, Pd/C e Pd(OH)2, cada um 1:1. Com base nas diferentes propriedadesde simetria dos produtos resultantes, é possível uma inqüívoca identificaçãodos regioisômeros.
4-AMINO-/V-METIL-/V-FENIL-BENZENOSSULFONAMIDA (EDUTO NO EXEMPLO 1)
São gotejados 9,5 mL (85,7 mmols, 98%) de /V-metil-anilina dis-solvidos em 100 mL de diclorometano e agitados, à 0°C, 20 g (85,7 mmols,95%) de cloreto de 4-nitrobenzenossulfonila, dissolvidos em 150 mL de di-clormetano, e agitados adicionalmente ainda 1,5 h. A fase orgânica é lavadacom solução de carbonato de sódio aquosa, saturada, e secada sobre sulfa-to de sódio. A seguir, filtra-se sobre sílica-gel e, depois de remoção de todosos componentes voláteis no vácuo, são obtidos 24,6 g da A/-metil-4-nitro-/V/-fenil-benzenossulfonamida bruta.
14,6 g (49,9 mmols) da amida de ácido nitro-sulfâonico são dis-solvidos em 100 mL de THF / MeOH 1/1. Depois de adição de Pd/C (10%),agita-se sob 500 Kpa (5 bar) de pressão de H2, 16 h, à 50°C. Depois de adi-ção de peneira molecular para a aglutinação de água, adição adicional dePd/C e agitação renovada sob condições de hidrogenação 500 Kpa (5 bar depressão de H2, 60°C) durante 16 h, são obtidos 13,1 g (48,9 mmols, 100%)de A-4a bruta como sólido bege. Esse produto bruto é empregado na sínte-se, sem purificação adicional.
De maneira análoga, são preparados 4-amino-/\/-fenil-benzenossulfonamida e 4-amino-A/,A/-dimetil-benzenossulfonamida (edutosnos Exemplos 2 e 3). Os métodos descritos representam um processo utili-zável de maneira genérica para a preparação de amidas de ácido amino-benzenossulfônico substituídas ou não substituídas a partir dos cloretos deácido nitrobenzenossulfônico correspondentes.
PRESCRIÇÃO GERAL PARA A SÍNTESE DE COMPOSTOS DO T(PI)O B-2
Uma 2,4-dicloropirimidina correspondentemente R3-substituída2,4-Dicloropirimidina B-1 (comprável ou preparado por cloração da uracilacorrespondente, tal como descrito, por exemplo, para A-1) é dissolvida emTHF (ou dioxano, DMA, NMP, acetona) (cerca de 2 a 5 mL por mmols), sãoadicionados 1 - 1,6 eq de Base de Hünig (ou trietilamina, carbonato de cál-cio ou uma outra base adequada) e a mistura de reação é temperada (-78°Cno caso de pirimidinas muito reativas, TA ou temperatura elevada no casode pirimidinas pouco reativas). A seguir, são adicionados cerca de 0,75 - 1eq da amina, dissolvida no solvente correspondente (vide acima), e a mistu-ra de reação é agitada durante um determinado período de tempo, na tem-peratura correspondente, ou descongelada ou aquecida, dependendo dareatividade da pirimidina utilizada. Depois de determinada a reação (contro-les de reação por meio de HPLC ou DC), mistura-se a mistura de reaçãocom sílica-gel, e todos os componentes voláteis são removidos no vácuo. Apurificação por cromatografia em coluna fornece os produtos de substituiçãodesejados. Em função do radical R3 da pirimidina, resultam dois regioisôme-ros possíveis em diferentes proporções. Via de regram, eles são cromatogra-ficamente separáveis.
B-2A) AMlDA DE ÁCIDO (±W1S*.2R*)-2-(2-CLORO-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-4-ILAMlNO)-CICLOPENTANO-CÁRBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 24</formula>
500 mg (2,3 mmols) de A-1 e 636 mg (4,6 mmoles, 2 eq) de car-bonato de potássio são suspensos em 11 mL de acetona, resfriados para -70C°, depois disso, adiciona-se amida de ácido cis-(±)-(1S,2R)-2-amino-ciclopentano-carboxílico. Deixa-se a mistura de reação descongelar, duranteuma noite, para a temperatura ambiente, e agita-se ainda 24 horas à tempe-ratura ambiente. A seguir, mistura-se com 40 mL de sílica-gel e todos oscomponentes voláteis são removidos no vácuo. Ambos os produtos regioi-soméricos são separados por cromatografia em coluna, sendo que o regioi-sômero desejado é o produto que elui em primeiro lugar (sílica-gel, cHex/EE40/60). São isolados 218 mg (0,71 mmols, 31%) de B-2a, assim como 297mg (0,96 mmols, 42%) do produto regioisomérico Β-2'a.
RL(B-2a) = 0,51 (sílica-gel, EE ), [Rf (B-2a') = 0,34]MS-ESI+: 309 (M+H)+
A elucidação e ordenamento da estrutura de ambos os regioi-sômeros ocorre por meio de desalogenação separada sob condições reduto-ras e subseqüentes espectroscopia de 1H-RMN dos produtos (analogamentea A-2 e A-3).<formula>formula see original document page 25</formula>
Os Exemplos seguintes de compostos do tipo B-2 são sintetiza-dos de maneira análoga.
<formula>formula see original document page 25</formula>
<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>
Os compostos B-2a até B-2f podem ser reagidos com anilina, demaneira catalisada com ácido, para formar compostos do tipo B-4.PRESCRIÇÃO GERAL PARA A SÍNTESE DE COMPOSTOS DO T(PI)O B-4O eduto B-2 é dissolvido em 1-butanol (ou dioxano, DMA, NMP)(cerca de 0,5 a 4 mL por mmol), adicionado em 0,1 - 1 eq de HCI dissolvidoem dioxano, assim como 1 eq da anilina e a mistura de reação é aquecidasob refluxo. Depois do término da reação, a mistura de reação é misturadacom sílica-gel e todos os componentes voláteis são removidos no vácuo. Aseguir, purifica-se por cromatografia em coluna. Freqüentemente, os produ-tos também se precipitam depois do término da reação a partir da soluçãode reação e podem ser diretamente filtrados sob sucção e lavados com 1-butanol.
<formula>formula see original document page 26</formula>
<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table>
(4-AMINO-2-CLORO-FENILH4-METIL-P(PI)ERAZIN-1-IL)-METANONA (E-DUTO NO EXEMPLO 70)
<formula>formula see original document page 27</formula>
1 mL (8,84 mmols, 1,3 eq) de /V-Metil-piperazina é dissolvido em40 mL de diclorometano e esta solução é misturada com 1,5 mL (8,84mmols, 1,3 eq) de Base de Hünig. A seguir, são adicionados sob gotejamen-to 1 a 5 g (6,82 mois, 1 eq) de cloreto de 4-nitro-2-clorbenzoíla, dissolvidoem 10 mL diclorometano, lentamente, sob resfriamento. Depois de 2 h, sobagitação, são adicionados sob gotejamento, lentamente, 9 mL de soluçãoaquosa saturada de de hidrogenocarbonato de sódio, a fase orgânica é se-parada e o solvento é removido no vácuo. O produto é purificado por croma-tografia em coluna (sílica-gel, DCM/MeOH/NH3 9/1/01) e são obtidos 1,83 g(6,45 mmols, 95%) da amida de ácido nitrobenzenossulfônico. A última édissolvida em 2 L de THF, 300 mg de Níquel de Raney são adicionaos e agi-tados 16 h à 300 Kpa (3 bar) de pressão de H2 e a TA. Depois de de remo-ção por filtração do Níquel de Raney e remoção dos componentes voláteisno vácuo, são obtidos 1,2 g (4,73 mmols, 73%) de (4-amino-2-cloro-fenil)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona.
Rf = 0,38 (sílica-gel, DCM:MeOH:NH3 = 9:1:0,1)
MS-ESI+: 254 (M+H)+
O método é adequado, de maneira análoga, para a síntese deamidas de ácido aminobenzóico substituídos e não substituídos, tal comoeles são utilizados, por exemplo, na síntese dos Exemplos 71 a 75. EssesExemplos são preparados analogamente ao Exemplo 70. No caso da sínte-se dos Exemplos 106, 107 e 144 são utilizados amidas de ácido m-aminobenzóico, que são utilizadas de acordo com o mesmo processo.
ISOPROPILAMIDA DE ÁCIDO CIS-(±)-2-AMINO-CICLOPENTANO-CARBOXÍLICO
55 mg (0,43 mmols) de ácido cis-(±)-2-amino-ciclopentano-carboxílico são suspensos em 900 μL (25 eq) de isopropilamina e, a estasuspensão, são adicionados 205 mg (0,064 mmols, 1,5 eq) de TBTU e 550μL de DMF. Agita-se 16 h e a mistura de reação é absorvida emDCM:MeOH:NH3 9:1:0,1 e misturada com 7 mL de sílica-gel. Depois da re-moção de todos os componentes voláteis no vácuo é realizada a cromato-grafia (sílica-gel DCM:MeOH:NH3 9:1:0,1). São obtidos 63 mg (0,37 mmols,86%) de sólido incolor.
R, = 0,33 (sílica-gel, DCM:MeOH:NH3 85:15:1,5)B-2G) ISOPROPILAMIDA DE ÁCIDO (±)-(1S*.2R*)-2-(2-CLORO-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-4-ILAMINO)-CICLOPENTANO-CARBOXÍLICO<formula>formula see original document page 29</formula>
2 g (9,2 mmols) A-1 e 1,8 mL (11,2 mmols, 1,2 eq) de Base deHünig são dissolvidos em 60 mL de THF, resfriados para -78C°, depois dis-so, adiciona-se lentamente por gotejamento isopropilamida de ácido cis-(±)-2-amino-ciclopentano-carboxílico, dissolvido em 60 mL de THF, à -78°C.
Deixa-se a mistura de reação derreter durante uma noite para TA. A seguir,mistura-se com 40 mL de sílica-gel e remove-se todos os componentes volá-teis no vácuo. Os produtos regioisméricos são separados por cromatografiaem coluna, sendo que o regioisômero desejado é o produto que se elui emprimeiro lugar (sílica-gel, cHex/EE de 85/15 para 80/20 dentro de 30 min).
São isolados 590 mg (1,68 mmols, 24%) de B-2g assim como 690 mg (1,97mmols, 28%) do produto regioisomérico B-2g'.
Rf (B-2g) = 0,21 (sílica-gel, cHex:EE 3:1), [Rf (B-2g') = 0,10]
MS-ESI+: 351 (M+H)+
UVmáx = 246 nm
3-FLUORO-4-(4-METIL-f1,41 DIAZEPAN-1 -ID-FENILAMINA
<formula>formula see original document page 29</formula>
2 g (12,6 mmols) de 3,4-difluoronitrobenzeno são dissolvidos em1,6 mL de etanol, são adicionados 2,4 mL de (15,1 mmols, 1,2 eq) de Basede Hünig e, a seguir, são adicionados por gotejamento, sob resfriamento emgel, 1,44 g (12,6 mmols, 1 eq) de hexaidro-1-metil-1H-1,4-diazepina. Depoisde agitação de cerca de 12 h, a TA, a reação é terminada. Depois disso,mistura-se com metanol e 50 mL de sílica-gel, removem-se os componentesvoláteis no vácuo e purifica-se por cromatografia em coluna (DCM/MeOH97/3 para 85/15 em 35 min). São obtidos 3 g (11,9 mmols, 94%) do nitro-composto.Rf = 0,39 (sílica-gel, DCM:MeOH:NH3 9:1:0,1)
MS-ESI+: 253 (M+H)+
O nitro-composto é dissolvido em 600 mL de THF e mistura comcerca de 300 mg de Níquel de Raney. Hidrogena-se 3 h em uma pressão deH2 de 300 Kpa (3 bar). O Níquel de Raney é removido por filtração e a solu-ção é liberada, no vácuo, de todos os componentes voláteis. São obtidos2,15 g (9,6 mmols, 81%) de 3-fluoro-4-(4-metil-[1,4] diazepan-1-il)-fenilamina.
Rf = 0,48 (sílica-gel, DCM:MeOH:NH3 4:1:0,1)
MS-ESI+: 224 (M+H)+
De maneira análoga, são preparadas as anilinas, que são utili-zadas como edutos nos Exemplos 142-143.
ÉSTER DE BENZILA DO ÁCIDO 4-AMINO-BENZÓICO
10,01 g de ácido 4-nitrobenzóico são suspendos em 500 mL deacetonitrila, e, a seguir, misturados com 15,03 g (108,7 mmols, 1,2 eq) decarbonato de potássio. Sob agitação, são adicionados por gotejamento15,40 g (171,0 mmols, 1 eq) de brometo de benzila e a mistura de reação,então, é aquecida durante 5 h, sob agitação, para 60°C. Mistura-se com 750mL de água destilada, extrai-se 4 χ com 250 mL cada de EE, e, depois depurificação da fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio. Depois de re-moção de todos os componentes voláteis no vácuo, o produto bruto é sus-penso sucessivamente 2 χ em tolueno e removem-se todos os componentesvoláteis no vácuo (remoção do brometo de benzila em excesso). São obtidos20,60 g (80,1 mmols) de éster de benzila de ácido 4-nitro-benzóico comosólido incolor, o qual é empregado na próxima etapa sem purificação adicional.
20,6 g do éster de benzila de ácido 4-nitrobenzóico são dissolvi-dos em 350 mL de dioxane esta solução é misturada com 6,9 g (49,9 mmols,0,61 eq) de Níquel de Raney. Sob agitação, hidrogena-se à 500 Kpa (5 bar)de pressão de H2 durante 16 h. O catalisador é removido por filtração, remo-vem-se todos os componentes voláteis no vácuo. São obtidos 17,0 g (74,8mmols, 93%) de 4-éster de benzila de ácido aminobenzóico em forma de umsólido incolor.
C-1A) ÉSTER DE BENZILA DE ÁCIDO 4-(4-CLORO-5-TRIFLUORO-METIL-PIRIMIDIN-2-ILAMINO)-BENZÓICO
<formula>formula see original document page 31</formula>
10 g (44 mmols) de éster de benzila de ácido 4-aminobenzóicosão dissolvidos em 200 ml_ de DMA gelôst, são adicionados 8 mL de Basede Hünig (0,97 eq) e são adicionados por gotejamento, até formar soluçãoclara, 10,4 g (48,21 mmols) de 2,4-dicloro-5-trifluorometil-pirimidina, dissolvi-dos em 50 mL de DMA1 a TA. A solução de reação é agitada à 60°C, duranteuma noite, então, misturada com 300 mL de diclorometano e agitada comágua destilada (3 χ 300 mL). A fase orgânica é secada sobre sulfato de só-dio e o solvente é removido no vácuo. O produto bruto é misturado com 100mL de MeOH, digerido e deixado repousar durante 2 h. A seguir, agita-se 10min, remove-se o precipitado por filtração e lava-se posteriormente com me-tanol (o filtrado metanólico contém o regioisômero não desejado da substitu-ição nucleofílica). A seguir, o produto bruto é novamente suspenso em me-tanol, remove-se por filtração, lava-se posteriormente com pouco metanol eseca-se no armário de secagem à vácuo à 60°C. São obtidos 8,5 g (20,7mmols, 43%) de C-1 a em forma de um sólido amarelo claro.
Rf = 0,71 (sílica-gel, cHex:EE 1:2)
MS-ESI+: 408 (M+H)+
C-2A) í4-(4-CLORO-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-2-ILAMINO)-FENIL1-(4-METIL-P(PDERAZIN-1-IL)-METANONA
<formula>formula see original document page 31</formula>2,74 g (6,71 mmols) de C-1a são dissolvidos em 120 mL de dio-xano, são adicionados 300 mg de hidróxido de paládio (20% p/p Pd, 2,14mmols, 0,32 eq) e agita-se 16 h à 300 Kpa (3 bar) de pressão de H2 e a TA.
A mistura de reação é filtrada sobre Celite, remove-se o solvente no vácuo esão obtidos 1,87 g (5,89 mmols, 88%) de ácido 4-(4-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-benzóico como sólido incolor, que é empregado sem pu-rificação adicional. 1,1 g (3,46 mmols) do ácido benzóico são misturadoscom 20 mL de tolueno e 301 pL (4,16 mmols, 1,2 eq) de cloreto de tionila eaquecidos 1,5 h sob refluxo. Todos os componentes voláteis são removidosno vácuo e o cloreto de ácido benzóico bruto é ulteriormente reagido direta-mente.
536 mg (1,6 mmol) desse são dissolvidos em 4 mL de THF emisturados com 410 pL (1,5 eq) de Base de Hünig. Depois de adição de 179pL (1 eq) de /V-metilpiperazina, a solução é agitada 16 h, a TA. A mistura dereação é vertida em cerca de 40 mL de água destilada, agitada 30 min e afase aquosa é extraída 3 χ cada uma com 50 mL de acetato de etila. Depoisda secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtração e remoçãodos componentes voláteis no vácuo, são obtidos 645 mg (1,5 mmol, 94%) deC-2a como sólido.
Rf = 0,69 (sílica-gel, CH2CI2:MeOH:NH3 5:1:0,1)
MS-ESI+: 400 (M+H)+
C-2B) 4-(4-CLORO-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-2-ILAMINO)-/V-METIL-A/-(1-METIL-P(PI)ERIDlN-4-IL)-BENZAMIDA
<formula>formula see original document page 32</formula>
Rf = 0,30 (sílica-gel, CH2CI2:MeOH:NH3 5:1:0,1)
MS-ESI+: 428 (M+H)+
C-2b é preparado analogamente C-2a, sob utilização de metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina.
ÉSTER DE BENZILA DO ÁCIDO (±H(1S*,2R*)-2-AMINO-CICLOHEXIL)-CARBÂMICO
<formula>formula see original document page 33</formula>
2 mL (16,2 mmols) de cis-1,2-diaminociclo-hexano e 2,42 g (19,4mmols, 1,2 eq) de 9-boro-biciclo [3.3.1] nonano (9-BBN) são dissolvidos em8 mL de THF/NMP 1/1 e agitados à RT, ao longo de 45 min. À solução le-vemente turva, são adicionados 2,4 mL (16,2 mmols, 1 eq) de cloroformatode benzila (cloreto de Cbz). Depois de cerca de 1 h, a mistura de reação émisturada com água destilada e agita-se ao longo de alguns minutos. A se-guir, a solução aquosa é misturada com acetato de etila e a fase aquosa élavada 3 χ cada uma com cerca de 50 mL de acetato de etila. O produto en-contra-se à totalidade na fase aquosa e as impurezas na fase orgânica. Afase aquosa é ajustada de maneira alcalina com NaHC03 (pH 8), misturadacom diclorometano, extraída 3 χ cada uma com 10 mL de diclormetano, asfases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de magnésio e o solven-te é removido no vácuo. São obtidos 2,29 g (9,22 mmols, 57%) de éster debenzila de ácido (±)-((1S*,2R*)-2-amino-ciclo-hexil)-carbâmico como líquidooleoso incolor.
Rf = 0,45 (sílica-gel, CH2CI2:MeOH:NH3 9:1:0,1)
MS-ESI+: 249 (M+H)+
C-3A) ÉSTER DE BENZILA DO ÁCIDO (±H(1S*,2R*)-2-(2-r4-(4-METIL-P(PnERAziN-I-CARBoNlL)-FENlLAMlNoi-S-TRIFLUoRoMETIL-PIRIMIDIN-4-ILAMINO)-CICLOHEXIL)-CARBÁMICO
<formula>formula see original document page 33</formula>
800 mg (2 mmols) de C-2a são dissolvidos com 1 mL de NMP,são adicionados 569 mg (2,4 mmols, 1,2 eq) de éster de benzila de ácido(±)-((1S*,2R*)-2-amino-ciclo-hexil)-carbâmico e, a seguir, 521 μΙ_ (3 mmols,1,5 eq) de Base de Hünig. Depois de 48 h à 70°C, a reação é terminada.Depois da remoção do solvente no vácuo, o produto bruto é purificado porcromatografia em coluna (DCM/MeOH/NH3 de 19/1/0,1 para 9/1/0,1) e sãoobtidos 826 mg (1,35 mmol, 68%) do produro em forma de uma resina incolor.
MS-ESI+: 612 (M+H)+
C-3B)(±M4-[4-((1 R*.2S*)-2-AMINO-CICLO-HEXILAMINO)-5-TRIFLU0R0METIL-PIRIMIDIN-2-ILAMIN01-FENIU-(4-METIL-P(PnERAZIN-1-IL-METANONA
<formula>formula see original document page 34</formula>
112 mg (0,18 mmol) de C-3a são dissolvidos em DMF (10 mL) emisturados com água destilada (1 mL). Então, são adicionados mais 9 mL deDMF, a solução é transferida para uma aparelhagem de hidrogenação e mis-turada com Pd/C (200 mg, 5% Pd). A solução de reação é agitada 12 h àuma pressão de H2 de 400 Kpa (4 bar). A mistura de reação é absorvida emdiclorometand e misturada com 10 mL de gel de RP e todos os componentesvoláteis são removidos no vácuo. A purificação ocorre por meio de cromato-grafia em coluna (fase de RP, acetonitrila / água de 5/95 para 95/5 em 20min). Depois da reunião das frações de produto e liofilização, são obtidos 27mg (0,06 mmols, 30%) do produto desejado como sólido incolor.
MS-ESI+: 478 (M+H)+
C-3C) ÁCIDO (±H1 S*.2R*)-2-(2-f4-(4-METIL-P(PI)ERAZIN-1 -CARBONIL)-FENILAMIN01-5-TRIFLU0RQMETIL-PIRIMIDIN-4-ILAMIN0I-CICL0-HEPTANO-CARBOXÍLICO<formula>formula see original document page 35</formula>
440 mg (1,1 mmol) de C-2a são dissolvidos em 500 μΙ_ de NMPe misturados com 565 μΙ_ de Base de Hünig (3,3 mmol, 3 eq), assim como256 mg de ácido cis-2-aminocicloheptano-carboxílico (racêmico). A misturade reação é colocada em um banho de óleo termostatizado aquecido para100°C e aquecida à esta temperatura durante 8 h, sob agitação. A misturade reação é absorvida em metano depois do término da reação, é misturadacom 20 ml_ de gel de RP e todos os componentes voláteis são removidos novácuo. A purificação ocorre sob fase reversa (fase móvel: acetonitrila / água(15/85 para 35/65 em 15 min), depois de reunição das fases de produto eliofilização, são obtidos 160 mg (0,31 mmol, 28%) do produto desejado comosólido incolor.
MS-ESI+: 521 (M+H)+
C-3D) ÁCIDO (±H1 S*.2R*)-2-(2-[4-(4-METIL-P(PI)ERAZIN-1 -CARBONIL)-FENILAMINQ1-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-4-ILAMINO)-CICLOPENTANO-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 35</formula>
563 mg (1,13 mmol) de C-2a são dissolvidos em 5 mL de 1-butanol e, a isto, são adicionados 163 mg de ácido cis-2-amino-1-ciclopentano-carboxílico (racêmico). Depois da adição de 540 μΙ_ de Base deHünig, aquece-se 60 min à 110°C (microondas, CEM, 100 W). A mistura dereação é concentrada para um pequeno volume no vácuo, agitada com cer-ca de 100 mL de água e agitada 3 χ com cada uma 50 mL de acetato de eti-la. As fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de magnésio e osolvente é removido no vácuo. São obtidos 530 mg (1,08 mmol, 96%) de C-3d.
MS-ESI+: 493 (M+H)+
A preparação de C-3e ocorre analogamente sob utilização deDMA como solvente e C-2b como material de partida.
<formula>formula see original document page 36</formula>
MS-ESI+: 521 (M+H)+
C-3F)ÁCIDO(1 S.3R)-3-(2-(4-fMETIL-(1 -METIL-P(PI)ERIDIN-4-lü-CARBAMOIL1-FENILAMINO)-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-4-ILAMINO)-CICLOPENTANO-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 36</formula>
200 mg de C-2b são dissolvidos em 750 μι. de DMA e são adi-cionados 160 μL (0,93 mmol, 2 eq) de Base de Hünig. Então, são adiciona-dos 72 mg (0,56 mmol, 1,2 eq) de ácido (1S,3R)-3-aminociclopentano-carboxílico e a mistura de reação é aquecida ao longo de 40 min para120°C. A mistura de reação é misturada com gel de RP, os componentesvoláteis são removidos no vácuo e o produto é purificado por cromatografiaem coluna por meio de uma fase de RP e isolado (de água 85% de água(+0,2% de HCOOH) e 15% de acetonitrila (+0,2% de HCOOH) para 76% deágua e 24% de acetonitrila em 20 min). As frações de produto corresponden-tes são reunidas, liberadas do solvente por meio de liofilização e são obtidos150 mg (0,29 mmol, 62%) de C-3f como filme incolor.AMIDA DE AClDO (t)-TRANS-2-AMIN0CICL0PENTAN0-CARB0XÍLIC0
<formula>formula see original document page 37</formula>
O produto é preparado de acordo com a literatura (Csomos etal., 2002).
D-2A) ÉSTER DE BENZILA DE ÁCIDO 4-í4-((1 R.2S)-2-CARBÓXI-CICLOPENTILAMINO)-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-2-ILAMINQ1BENZÓICO
<formula>formula see original document page 37</formula>
2,05 g (5 mmols) de C-1a e 1 g de cloridrato de (1S,2R)-(+)-2-amino-1-ciciopentano-carboxílico (6 mmols, 1,2 eq) são previamente coloca-dos em 18 mL de etanol. São adicionados 7,3 mL (42,5 mmols, 3,4 eq) deBase de Hünig e agita-se 4 h à 70°C. A mistura de reação é agitada em 275mL de água, separada por filtração dos insolúveis, o filtrado é ajustado parapH 2 com solução aquosa saturada de KHSO4, agitada 5 min e o precipitadoresultante é filtrado sob sucção. O produto bruto é lavado com água, secadono vácuo e são obtidos 2,37 g (4,74 mmols, 94%) de D-2a em forma de umsólido levemente tingido de bege.
MS-ESI+: 501 (M+H)+
A síntese é realizada de maneira análoga com derivado de ácido(1R,2S)-(-)-2-amino-1-ciclopentano-carboxílico ou de ácido (1 R*,2S*)-(±)-2-amino-1-ciclopentano-carboxílico. Os produtos correspondentes portam adesignação de D-2b (quiral, enanciômero relativo D-2a) e D-2c (racêmico).
PREPARAÇÃO DE CLORIDRATO DE ÁCIDO (1S.2F0-2-AMINOCICLOPENTANO-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 37</formula>A 23 mL (0,273 mol, 1 eq) de ciclopenteno são adicionados, à -75°C sob argônio, são adicionados gota a gota 22,64 mL (0,26 mol, 0,95 eq)de CSI. Durante a adição, a temperatura de reação é mantida sempre abaixode -65°C. Deixa-se a mistura de reação, dentro de 2 h, chegar a TA e agita-se adicionalmente durante uma noite. O processamento redutivo ocorre porgotejamento do solução de reação em uma solução de 600 mL de gelo / á-gua com 60 g de sulfito de sódio e 180 g de NaHCO3. A fase aquosa é extra-ída 4 χ cada uma com 200 mL de diclorometano, as fases orgânicas são re-unidas, secadas sobre sulfato de magnésio e todos os componentes voláteissão removidos no vácuo. São obtidos 25,75g (85%) de cristais levementeamarelados.
Esses são dissolvidos em 400 mL de diisopropil éter, 1,6 mL deágua e são adicionados 20 g de Lipolase ligada a resina (resina acrílica deLipase a partir de Candida antartica, Sigma-AIdrich) e agita-se 11 dias a60°C. A suspensão de reação é filtrada sobre Celite, com é lavada posteri-ormente com diisopropil éter e o filtrado é concentrado para um pequenovolume até a secura. O óleo amarelado obtido dessa maneira é abosrvidoem 200 mL de diclorometano e lavado com cerca de 150 mL solução satura-da de NaHCO3. A fase aquosa é agitada 3 χ de novo com diclorometano, asfases orgânicas são reunidas e secadas sobre sulfato de magnésio. Depoisda remoção de todos os componentes voláteis no vácuo, são obtidos 8,93 gda Iactama quiral em forma de um óleo amarelado.
Dissolve-se esse último produto em 10mL de água e adiciona-se, sob resfriamento com banho de gelo e agitação, 10 mL de HCI (aquoso)a 37%. Depois de 10 minutos de agitação a 0°C, deixa-se a solução de rea-ção repousar durante uma noite a TA. Os cristais que se precipitam nessecaso são removidos por filtração, lavados com pouca acetonitrila e secadosem alto vácuo. O licor-mãe é concentrado para um pequeno volume atéquase a secagem, os cristais que se precipitam nesse caso são removidospor filtração, são lavados com acetonitrila e igualmente secados em alto vá-cuo. São obtidos 11,74 g (70,9 mmols, 31% com relação à Iactama racêmi-ca) de cristais incolores do cloridrato do ácido (1S,2R)-2-aminociclopentano-carboxílico.
(O ácido enanciomérico é precipitado na etapa da resolução ci-nética e está contido no precipitado, o qual foi separado por meio de filtraçãoatravés de Celite).
A seqüência de síntese está descrita na literatura (Forro e Fue-loep, 2003).
D-3A) ÉSTER DE BENZILA DE ÁCIDO 4-f4-((1R,2S)-2-ISOPROPILCARBAMOIL-CICLOPENTILAMINO)-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-2-ILAMINOI-BENZÓICO
<formula>formula see original document page 39</formula>
2,59 g (4,9 mmols) de D-2a, 2,21 g (6,9 mmols, 1,4 eq) de TBTUe 4,21 mL (24,6 mmols, 5 eq) de Base de Hünig são dissolvidos em 75 mLde DMF e agita-se 20 min a TA. Além disso, são adicionados 0,63 mL (7,38mmols, 1,5 eq) de isopropilamina e agita-se durante uma noite a TA. Filtra-se sob sucção sobre oxido de alumínio básico, lava-se posteriormente comDMF e o licor mãe é agitado em 400 mL de água, agita-se outros 30 min e oprecipitado é removido por filtração sob sucção. O produto bruto é lavadocom água e seca-se no vácuo. Para a purificação, agita-se, 30 min à 5°C,com 50 mL de acetonitrila, separa-se por filtração sob sucção, lava-se poste-riormente com acetonitrila um pouco fria e o resíduo é secado no vácuo. Sãoobtidos 2,13 g (3,9 mmols, 80%) de D-3a em forma de um sólido bege-amarelado.
Rf = 0,53 (sílica-gel, cHx:EE 1:1)
MS-ESI+: 542 (M+H)+
D-4A) ÁCIDO 4-[4-((1 R.2S)-2-ISOPROPILCARBAMOIL-CICLOPENTILAMINO)-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-2-ILAMINQl-BENZÓICO
<formula>formula see original document page 40</formula>
2,13 g (3,9 mmols) de D-3a são dissolvidos em 150 mL de THFe são adicionados 250 mg de catalisador de hidróxido de paládio / C (20%em peso de Pd sobre carvão). Hidrogena-se 16 h em uma pressão de H2 de600 Kpa (6 bar), sob a agitação a TA. Depois disso, são adicionados 30 mLde metanol, o catalisador é removido por filtração através de sílica-gel, lava-do posteriormente com metanol e o filtrado é concentrado por um pequenovolume. O resíduo é cozido com 45 mL de etanol, resfriado lentamente para5°C, agitado adicionalmente 1 h e, a seguir, filtrado sob sucção e lavadoposteriormente com etanol frio. São obtidos 2,46 g (3,2 mmols, 82%) do áci-do D-4a.
Rf = 0,46 (sílica-gel, CH2CI2:MeOH:AcOH 5:1:0,1)
MS-ESI+: 452 (M+H)+
A síntese do compostos enanciomérico, assim como do racema-do, ocorre de maneira análoga.
<formula>formula see original document page 40</formula>
D-5c) Éster de t-butila de ácido (í)-(4-r4-((1R*.2S*)-2-isopropilcarbamoil-ciclopentilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilaminol-fenil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 41</formula>
450 mg (1 mmol) de D-4c são dissolvidos em 1,8 mL toluenoseco e misturados sucessivamente com 222 μΙ_ (1,3 mmol, 1,3 eq) de Basede Hünig e 940 μΙ_ de f-butanol. A seguir, são adicionados 258 μΙ_ de difenil-fosforilazida e são aquecidos 16 h para 80°C. A mistura de reação é mistu-rada com 20 mL de acetato de etila, lavada 2 χ cada uma com 20 mL de so-lução de 0,5 M de NaOH e a fase aquosa é contralavada 2 χ cada uma com20 ml de acetato de etila. As fases orgânicas reunidas são lavadas com so-lução aquosa saturada de cloreto de sódio, os componentes insolúveis sãoremovidos por filtração, o filtrado é secado sobre cloreto de magnésio e osolvente é removido no vácuo. São obtidos 461 mg (0,88 mmoles, 89%) deD-5c em forma de um sólido amarelado.
MS-ESI+: 523 (M+H)+
D-6C) ISOPROPILAMIDA DE ÁCIDO (±H1S*,2R*)-2-f2-(4-AMINO-FENILAMINO)-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-4-ILAMINQ1-CICLOPENTANO-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 41</formula>
461 mg (0,88 mmol) de D-5c são dissolvidos em 5 mL diclorome-tano, são adicionados 2 mL de ácido trifluoroacético e agita-se 1 h a TA. Amistura de reação é agitada em 50 mL de água e a fase aquosa é lavadacom 50 mL de acetato de etila. A fase orgânica é extraída ainda 2 χ com 30mL de ácido clorídrico a 10%, as fases aquosas são reunidas, lavadas a pH10 com solução de hidróxido de sódio a 10% e extraídas 3 χ cada uma com50 mL de acetato de etila. As fases orgânicas reunidas são secadas sobresulfato de magnésio, os componentes voláteis são removidos no vácuo esão obtidos 243 mg (0,58 mmol, 65%) de D-6c como sólido incolor.
Rf = 0,08 (sílica-gel, cHex:EE 1:1)
MS-ESI+: 423 (M+H)+
e-1) 2-mETILSULFANIL-1 ft-PIRIMIDIN-4-ONA
<formula>formula see original document page 42</formula>
20g (153 mmols) de 2-tiouracila são suspensos em 250 mL demetanol e, a seguir, são adicionados 8,7 g (152,9 mmols, 1 eq) de metanola-to de sódio. A solução é agitada 5 min a TA, e, depois disso, são adiciona-dos por gotejamento 12,4 mL (198,8 mmols, 1,3 eq) de iodeto de metila. Amistura de reação é agitada dutante uma noite, depois disso, é vertida sobreágua e extraída 3 χ cada uma com cerca de 150 mL de clorofórmio. As fasesorgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de magnésio, o solvente éremovido sob vácuo e são obtidos 16 g (121,5 mmols, 74%) de E-1 em for-ma de um sólido incolor.
E-2) Ácido 4-(6-Oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-ilamino)-benzóico
<formula>formula see original document page 42</formula>
4,1 g (28,8 mmols) de E-1 são dissolvidos em 10 mL de diglima(dietilenoglicol dimetil éter) e esta solução é misturada com 4,79 g (34,6mmols, 1.2 eq) 4-aminobenzóico. A mistura de reação é aquecida 16 h sobrefluxo. Depois de resfriamento para TA, o precipitado é removido por filtra-ção sob sucção, lavado posteriormente com pouca diglima, então, com dietiléter e secado no vácuo. São obtidos 5,27 g (22,8 mmols, 79%) de E-2 comosólido incolor.
MS-ESI+: 232 (M+H)+
E-3A) ÁCIDO 4-(5-IODO-6-OXO-1,6-DI-HIDRO-PIRIMIDIN-2-ILAMINO)-BENZÓICO
<formula>formula see original document page 43</formula>
9 g (38,9 mmols) de E-2 são previamente colocados em 100 mLde água, são adicionados 2,18 g de NaOH (54,5 mmols, 1,4 eq). A solução émisturada com 11,9 g (46,7 moles, 1,2 eq) de iodo e agitada 3 h a 65°C. De-pois de resfriamento para 50°C, adiciona-se tiossulfato de sódio pentahidra-tado a fim de se remover o iodo em excesso, então, agita-se posteriormente1 h e, com isso, resfria-se para a temperatura ambiente. O precipitado cas-tanho é filtrado sob sucção, lavado com água e secado no vácuo. São obti-dos 13,7 g (38,4 mmols, 82%) de E-3a.
MS-ESI+: 358 (M+H)+
E-3B) ÁCIDO 4-(5-BROMO-6-OXO-1,6-DI-HIDRO-PIRIMIDIN-2-ILAMINO)-BENZÓICO
<formula>formula see original document page 43</formula>
9 g (38,9 mmols) de E-2 são previamente colocados em 10 mLde ácido acético e a isso adiciona-se por gotejamento uma solução de 2,1mL (40,9 mmols, 1,05 eq) de bromo em 50 mL de ácido acético e agita-secerca de 1 h a TA. A mistura de reação é agitada em 800 mL de água, oprecipitado é removido por filtração sob sucção e o resíduo castanho resul-tante é lavado com água e secado no vácuo. São obtidos 11,5 g (37,1mmols, 95%) de E-3b como sólido incolor.
Rf = 0,27 (sílica-gel, EE:MeOH 7:3)
MS-ESI+: 309/311 (M+H)+ (1 χ Br)
e-4A) CLORETO DE 4-(4-CLORO-5-IODO-PIRIMIDIN-2-ILAMINO)-BENZOÍLA E e-5A) áCIDO 4-(4-CLORO-5-IODO-PlRIMIDIN-2-ILAMINO)-BENZÓICO
<formula>formula see original document page 44</formula>
6,5 g (18,2 mmols) de E-3a são suspensos em 80 mL oxicloretode fósforo e aquecidos 3 h, sob agitação, sob refluxo. A mistura de reação éadicionada por gotejamento em 800 mL de água / gelo sob forte agitação,agita-se outros 30 min e o cloreto de ácido bruto E-4a é removido por filtra-ção. Esse é secado no vácuo e ulteriormente empregado sem purificação.
Para a preparação do ácido, o cloreto de ácido bruto é dissolvidoem 200 mL de THF e são adicionados 200 mL de solução aquosa de NaH-Ca03 a 20%. A mistura de reação é agitada 16 h a TA. THF é removido novácuo, a fase aquosa é ajustada para pH 2 com HCI concentrado, agitadaposteriormente 10 min, o resíduo que se origina é removido por filtração sobsucção e lavado posteriormente com água. Depois de secagem no vácuo,são obtidos 6,3 g (16,7 mmols, 92%) de E-5a como sólido incolor.Rf = 0,24 (sílica-gel, acetato de etila)
MS-ESI+: 427 (M+H)+
E-4B) CLORETO DE 4-(4-CLORO-5-BROMO-PIRIMIDIN-2-ILAMINO)-BENZOILA E
E-5B) ÁCIDO 4-(4-CLORO-5-BROMO-PIRIMIDIN-2-ILAMINO)-BENZÓICO<formula>formula see original document page 45</formula>
A preparação ocorre a partir de E-3b analogamente aos deriva-dos de E-4a e E-5a.
E-6B)r4-(5-BROMO-4-CLORO-PIRIMIDIN-2-ILAMINO)-FENIL1-(4-METIL-P(PI)ERAZIN-1 -IL)-METANONA
<formula>formula see original document page 45</formula>
559 mg (1,6 mmols) de E-4b são dissolvidos em 5 mL de THF emisturados com 414 μL (2,4 mmols, 1,5 eq) de Base de Hünig. Para essasolução são adicionados por gotejamento 181 μΙ_ (1,6 mmols, 1 eq) de N-metilpiperazina e agita-se 90 min a TA. Depois disso, são adicionados 100mL de água e extrai-se 3 χ cada uma com 50 mL de acetato de etila. As fa-ses orgânicas reunidas são secadas jsobre sulfato de magnésio e o solventeé removido no vácuo. São obtidos 566 mg (1,4 mmols, 86%) de E-6b emforma de uma resina incolor.
MS-ESI+: 410/412 (M+H)+ (1 χ Br)
E-7B) ÁCIDO (±)-(1S*.2R*)-2-(5-BROMO-2-r4-(4-METIL-P(PI)ERAZIN-1-CARBONIL)-FENILAMINO)-PIRIMIDIN-4-ILAMINO)-CICLOPENTANO-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 45</formula>459 mg (1,1 mmol) de E-6b são dissolvidos em 5 mL de 1-butanol e misturados com 536 μΙ_ (3,1 mmol, 2,8 eq) de Base de Hünig. Àsolução, são adicionados 162 mg de ácido cis-2-aminociclopentano-carboxílico (racêmico) e a mistura de reação é agitada 100 min a 110°C(CEM microondas, 100 W). A mistura de reação é concentrada para um pe-queno volume, agitada em cerca de 200 mL de água e extraída 3 χ cadauma com 50 mL de acetato de etila. As fases orgânicas reunidas são seca-das sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido no vácuo. São obti-dos 321 mg (0,64 mmol, 57%) de E-7b em forma de uma resina incolor.
MS-ESI+: 503/505 (M+H)+ (1 χ Br)
E-8B)ÁCIDO(t)-4-[5-BROMO-4-((1 R*.2S*)-2-CARBAMOIL-CICLOPENTILAMINO)-PIRIMIDIN-2-ILAMINO]-BENZÓICO
<formula>formula see original document page 46</formula>
1 g (3,04 mmols) de E-5b são dissolvidos em 3,9 mL de DMA emisturados com 1,3 μί (7,6 mmols, 1,5 eq) de Base de Hünig. À solução sãoadicionados ^390 mg (3,04 mmols, 1 eq) de amida de ácido cis-2-aminociclopentano-carboxílico (racêmico) e a mistura de reação é agitada 60min a 120°C. A mistura de reação é concentrada para um pequeno volume,o resíduo é absorvido em 5 mL de 1-butanol e o precipitado é removido porfiltração sob sucção. Depois de lavagem com 5 mL de 1 -butanol frio e seca-gem no vácuo, são obtidos 935 mg (2,2 mmols, 73%) de E-8b em forma deum sólido bege.
MS-ESI+: 420/422 (M+H)+ (1 χ Br)
O derivado de iodo E-8a é preparado de maneira análoga a par-tir de E-5a. No entanto, a temperatura de reação importa, nesse caso em 80°C.
E-9B)ÁCIDO(±)-4-f4-((1 R*.2S*)-2-CARBAMOIL-CICLOPENTILAMINO)-5-CIANO-PIRIMIDIN-2-ILAMINOI-BENZÓICO<formula>formula see original document page 47</formula>
935 mg (2,23 mmols) de E-8b são dissolvido em 8 ml_ de DMF,e, sob argônio, são adicionados 403 mg (4,45 mmols, 2 eq) de cianeto decobre (I). A solução amarela é misturada com 80 mg (0,067 mmol, 3% emmol) de tetraquis-trifenilfosfina-paládio e aquece-se 24 h para 145°C, sendoque cerca de 50% do eduto são convertidos. No entanto, é adicionada amesma quantidade de catalisador, aquece-se outras 5 h e a reação é, então,processada. A mistura de reação é filtrada através de fritas preenchidas comsílica-gel (solvente: DMF), o filtrado é concentrado para um pequeno volumede até cerca de 5 mL e vertido em cerca de 400 mL de água destilada. Oprecipitado nesse caso resultante é removido por filtração, lavado com 100mL de água e dissolvido em metanol. Gel de RP é adicionado e o solvente éremovido no vácuo. Por meio de uma fase reversa, purifica-se cromotografi-camente (de 5% de acetonitrila (+0,2% de HCOOH) e 95% de água (+0,2%de HCOOH) para 50% de acetonitrila (+0,2% de HCOOH) e 50% de água(+0,2% de HCOOH)). São isolados 160 mg (0,44 mmol, 20%) de E-9b comosólido de cor bege.
Rf = 0,30 (sílica-gel, CH2CI2:MeOH:AcOH 5:1:0,1)
MS-ESI+: 367 (M+H)+
EXEMPLO 1
(±)-(1S*.2R*)-2-(2-[4-(METIL-FENIL-SULFAM0IL)-FENILAMIN0]-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-4-ILAMINO)-CICLOPENTANO-CARBONAMIDA (ESQUEMA DE SÍNTESE A)
150 mg (0,6 mmols) de N-2, 519 mg (1,98 mmol, 3 eq) de 4-amino-N-metil-N-fenil-benzenossulfonamida e 130 μl (0,76 mmol, 1,15 eq)de N-etildi-isopropilamina são dissolvidos em 3 mL de N,N-dimetilacetamidae a solução é agitada 10 min, à 180°C (aquecimento por meio de microon-das). A solução é agitada em 30 mL de água, ajustada para pH 3 com HCI(aquoso) 0,1 N, extraída 3 χ cada uma com 10 mL de acetato de etila, seca-da sobre sulfato de magnésio e removem-se os componentes voláteis novácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (ciclohexano /acetato de etila 2/1). São obtidos 92 mg (0,2 mmol) de N-metil-4-(4-metilsulfanil-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-/V-fenil-benzenossulfonamidacomo sólido marrom-claro.
85 mg (0,19 mmol) desse intermediário são dissolvidos em 7,5mL diclormetano, adicionam-se a ele 64 mg (0,285 mmol, 1,5 eq, 77%) deácido m-cloro-perbenzóico e agita-se 3 h a TA. A fase orgânica é lavada 3 χcom 20 mL de solução aquosa saturada de NaHCaO5 e, com isto, remove=se o ácido 3-cloro-benzóico. Depois de secagem da fase orgânica sobre sul-fato de magnésio, são obtidos 83 mg (0,18 mmol, 95%) de 4-(4-metanossulfinil-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-/\/-metil-/\/-fenil-benzenossulfonamida (A-4a), a qual é utilizada sem purificação adicional napróxima etapa.
83 mg (0,18 mmol) de A-4a, 26 mg de cis-2-amino-1-ciclopentano-carboxamida (0,2 mmol, 1,1 eq, racêmica) e 35 pL (0,2 mmol,1,1 eq) de Base de Hünig são dissolvidos em 2 mL de DMA e agita-se 1 h à60°C. A mistura de reação é agitada em 10 mL de HCI (aquoso) 0.1 N, agita-se posteriormente 30 min, o precipitado resultante é removido por filtraçãosob sucção, lavado com água e secado. A seguir, ocorre uma purificação porcromatografia em coluna (cHex/EE 60/40 para 50/50 dentro de 20 min). Sãoobtidos 43 mg (0,08 mmol, 45%) do composto 1, como sólido incolor.
De maneira análoga, são preparados os Exemplos 2 e 3.
EXEMPLO 4
(±)-N-(( 1 S*.2R*)-2-(2-í4-(4-METIL-P(PI)ERAZIN-1 -CARBONIL)-FENILAMIN01-5-TRIFLUQR0METIL-PIRIMIDIN-4-ILAMIN0)-CICL0-HEXID-ACETAMIDA (ESQUEMA DE SÍNTESE C)
38 mg (0,08 mmol) de C-3b são dissolvidos 50 pL de DMA, sãoadicionados 25 pL (0,16 mol, 2 eq) de Base de Hünig e agita-se alguns mi-nutos a TA. 5 pL de cloreto de acetila (1 eq) são dissolvidos em pouca DMAe adiciona-se por gotejamento à mistura de reação. Depois de cerca de 10min, a mistura de reação é absorvida em diclorometano, misturada com 10mL de gel de RP e todos os componentes voláteis são removidos no vácuo.Purifica-se cromatograficamente através de uma fase de RP (AcCN / água5/95 para 95/5% em 20 min). Depois de reunião das frações de produto eliofilização, são obtidos 18 mg (0,034 mmol, 42%) do composto 4, como sóli-do incolor.
De maneira análoga, são preparados os Exemplos 5 a 12.
EXEMPLO 13
(±)-1 -METIL-3-((1S*.2R*)-2-(2-[4-(4-METIL-P(PI)ERAZIN-1 -CARBONIÜ-FENILAMIN0]-5-TRIFLUOR0METIL-PIRIMIDIN-4-ILAMIN0)-ÇICL0HEXIL)-URÉIA (ESQUEMA DE SÍNTESE C)
50 mg (0,105 mmol) de C-3b são dissolvidos em 50 μΙ_ de DMFe misturados com 55 pL (0,315 mmol, 3 eq) de Base de Hünig. A essa solu-ção, são adicionados, a TA, 6 pL de isocianato de metila (1 eq). Depois decerca de 10 min, a mistura de reação é absorvida em diclorometano, mistu-rada com 10 mL de gel de RP e são removidos todos os componentes volá-teis no vácuo. Purifica-se de maneira cromatograficamente por meio de umafase de RP (AcCN / água 5/95 para 95/5% em 20 min). Depois de reuniãodas frações de produto e liofilização, são obtidos 24 mg (0,045 mmol, 43%)do composto 13, como sólido incolor.
De maneira análoga, são preparados os Exemplos 14 a 17.
EXEMPLO 18
ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO ((±)-(1S*,2R*)-2-(2-f4-(4-METIL-P(PI)ERAZIN-1-CARBONIL)-FENILAMINQ1-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-4-ILAMINO)-CICLO-HEXIL)-CARBÁMICO (ESQUEMA DE SÍN-TESE C)
30 mg (0,063 mmol) de C-3b são dissolvidos em 50 pL de DMFe misturados com 22 pL (0,126 mmol, 2 eq) de Base de Hünig. A essa solu-ção, são adicionados, a TA, 6 pL de éster de metila de ácido cloro-fórmico(1,2 eq). Depois de cerca de 10 min, a mistura de reação é absorvida emdiclorometano, misturada com 10 mL de gel de RP e todos os componentesvoláteis são removidos no vácuo. Purifica-se de maneira cromatográfica so-bre uma fase de RP (AcCN / água 5/95 para 95/5% em 20 min). Depois dereunião das frações de produto e liofilização, são obtidos 13 mg (0,025mmol, 39%) do composto 13, como sólido incolor.
De maneira análoga, são preparados os Exemplos 19 e 20.
EXEMPLOS 21
[4-(4-CICLOPENTILAMINO-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-2-ILAMINO)-FENIL]-(4-METIL-P(PI)ERAZIN-1-IL)-METANONA (ESQUEMA DE SÍNTESE
88 mg (0,22 mmol) de C-2a são dissolvidos em 290 μL de DMA,são adicionados 26 μL (0,26 mmol, 1,2 eq) de ciclopentüamina, assim como75 μL (0,44 mmol, 2 eq) de Base de Hünig e a mistura de reação é aquecidapara 120°C. Depois de cerca de 90 min, a mistura de reação é vertida emcerca de 10 mL de água destilada e o precipitado resultante é removido porfiltração. A suspensão é extraída 3 χ cada uma com 20 mL de acetato deetila, as fases orgânicas reunidas são secadas por meio de solução aquosasaturada de NaCI e sulfato de magnésio, misturadas com 100 pL de HCI di-oxânico e todos os componentes voláteis são removidos no vácuo. São obti-dos 106 mg (0,219 mmol, 99%) do composto 21, em forma do cloridrato.
De maneira análoga, são preparados os Exemplos 22 a 26.
EXEMPLO 27
DIMETILAMIDA DE ÁCIDO (±)-(1S*,2R*)-2-(2-[4-(4-METIL-P(PI)ERAZIN-1-CARB0NIL)-FENILAMIN01-5-TRIFLUQR0METIL-PIRIMIDIN-4-ILAMIN0)-CICLOHEPTANOCARBOXÍLICO (ESQUEMA DE SÍNTESE C)
35 mg (0,067 mmol) de C-3d são dissolvidos em 250 pL deDMF, são adicionados 30 pL (0,175 mmol, 2,6 eq) de Base de Hünig e, aseguir, 35 mg (0,11 mmol, 1,6 eq) de TBTU. A mistura de reação é agitada10 min, a TA, e, então, misturada com 118 pL de dimetilamina (solução 2 Mem THF, 0,235 mmol, 3,5 eq). Agita-se 4 h, à 35°C, depois disso, a misturade reação é absorvida em acetonitrila e misturada com 6 mL de gel de RP etodos os componentes voláteis são removidos no vácuo. A purificação ocor-re por cromatografia em coluna sobre fase de RP (acetonitrila / água 12/88para 40/60 em 12 min). As frações de produto reunidas são Iiofilizadas e sãoobtidos 19 mg (0,035 mmol, 52%) do composto 27.
De maneira análoga, são preparados os Exemplos 28 a 30.
EXEMPLO 31
(±)-4-[4-((1 R*.2S*)-2-ISOPROPILCARBAMOIL-CICLOPENTILAMINO)-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-2-ILAMINO]-/V-[2-(1-METIL-PIRROLIDIN-2-IL)-ETIL]-BENZAMIDA (ESQUEMA DE SÍNTESE D)
São dissolvidos 80 mg (0,18 mmol) de D-4c em 2,4 mL de DMF,são adicionados 179 pL (1,03 moles, 1,5 eq) de Base de Hünig e a solução émisturada com 83 mg (0,25 mmol, 1,4 eq) de TBTU. A solução é agitada 40min, a TA, depois disso, são adicionados 38,5 pL (0,27 mmol, 1,5 eq) de 2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina e agita-se 2 dias. Depois disso, adiciona-sesílica-gel à mistura de reação e os componentes voláteis são removidos novácuo. A purificação ocorreu por cromatografia em coluna por meio de umacromatografia de fases normais (DCM/MeOH/NH3(aq) 5/1/0,1). São obtidos70 mg (0,125 mmol, 70%) do composto 31.
De maneira análoga, são preparados os Exemplos 32 a 58.
EXEMPLO 59
ISOPROPILAMIDA DE ÁCIDO (±)-(1S*.2R*)-2-(2-14-(4-METIL-P(PI)ERAZIN-1-CARB0NIL)-FENILAMIN01-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-4-ILAMIN0)-CICLOPENTANO-CARBOXÍLICO (ESQUEMA DE SÍNTESE C)
São dissolvidos 88 mg (0,18 mmol) de C-3d em 2 mL de DMF,são adicionados 153 pL (0,90 mmol, 5 eq) de Base de Hünig e a solução émisturada com 81 mg (0,25 mmol, 1,4 eq) de TBTU. A solução é agitada 20min, a TA, depois disso, são adicionados 12 pL (0,27 mmol, 1,5 eq) de iso-propilamina e agita-se 16 h. Depois disso, filtra-se através de oxido de alu-mínio básico e lava-se posteriormente com 20 mL de metanol. Ao filtrado,adiciona-se gel de RP e os componentes voláteis são removidos no vácuo.O produto bruto imobilizado sobre o gel de RP é purificado através de umafase reversa (de 95% de água (+0,2% de HCOOH) e 5% de acetonitrila(+0,2% de HCOOH) para 55% de água e 45% de acetonitrila em 20 min). Asfrações de produto correspondentes são misturadas com 1 eq de ácido cio-rídrico concentrado e liberadas do solvente por meio de liofilização. Restam14 mg (0,025 mmol, 14%) do cloridrato do composto 59, como filme incolor.
De maneira análoga, são preparados os Exemplos 60 a 69.
Os Exemplos 68 e 69 são quirais, eles são preparados de ma-neira correspondente a partir de C-2a, utilização dos enanciômeros do ácidocis-2-aminociclopentano-carboxílico e formação subseqüente da isopropila-mida. Alternativamente, podem ser obtidos 68 e 69 também por HPLC quiralpreparativa, a partir de 59.
EXEMPLO 70
ISOPROPILAMIDA DE ÁCIDO (±H1S*,2R*)-2-(2-[3-CLORO-4-(4-METIL-P(PnERAZIN-1-CARBONIL)-FENILAMINO]-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-4-ILAMINO)-CICLOPENTANO-CARBOXÍLICO (ESQUEMA DESÍNTESE B)
30 mg (85,5 mmols) de B-2a são dissolvidos em 100 yL de NMPe misturados com 35 mg (0,14 mmol, 1,6 eq) de (4-amino-2-cloro-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. A essa mistura de reação, são adicionados107 μl de HCI 4 M em dioxano (0,43 mmol, 5 eq) e agitados 12 h, a 5°C. Amistura de reação é absorvida em DCM/MeOH/NH3 9/1/0,1 e misturada com6 mL de gel de RP, os componentes voláteis são removidos no vácuo e puri-fica-se cromatograficamente através de uma fase de RP (de 5% de acetoni-trila em 95% de acetonitrila em 10 min). As frações de produto correspon-dentes são liberadas do solvente por meio de liofilização. Restam 35 mg(0,06 mmol, 72%) do composto 70.
De maneira análoga, são preparados os Exemplos 71 a 75.
EXEMPLOS 76 a 105 (PRESCRIÇÕES DE TRABALHO GERAIS)
1 eq do composto B-4 (para os Exemplos 98 - 101, o compostoE-8b, e para os Exemplos 102 - 105, o composto E-8a) é dissolvido emDMF (cerca de 1 - 10 mL por mmol), são adicionados 4 a 6 eq de Base deHünig e, a seguir, 1,3 - 1,5 eq de TBTU. A mistura de reação é agitada 10 -30 min, a TA, e, a seguir, são adicionados 1 - 1,5 eq da amina ou anilina.Depois do final da reação, a mistura de reação é misturada com sílica-gel,todos os componentes voláteis são removidos no vácuo e o produto é purifi-cado e isolado por uma cromatografia em coluna (fase normal ou de RP).
EXEMPLO 106
(±)-(3-[4-((1 R*.2S*)-2-CARBAMOIL-CICLOPENTILAMINO)-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-2-ILAMINO]-N-FENILBENZAMIDA (ES-QUEMA DE SÍNTESE A)
700 mg (3,06 mmols) de A-3 são dissolvidos em 6 mL de DMA.São adicionados 800 μΐ_ (4,6 mmols, 1,5 eq) de Base de Hünig, e são adi-cionados por gotejamento 440 mg de cis-2-amino-1-ciclopentano-carboxamida, dissolvida em 24 mL de DMA. A mistura de reação é agitada,a TA. Depois de 1 h, dilui-se com 400 mL diclorometano e extrai-se 2 χ cadauma com 200 mL de solução de cloreto de amônio semi-saturada, depoisdisso, secada sobre sulfato de magnésio e o solvente é removido no vácuo.Restam 1,1 g de amida de ácido (±)-(1S*,2R*)-2-(2-metilsulfanil-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino)-ciclopentano-carboxílico bruta como sólidobege. Essa é reagida ulteriormente, sem purificação.
Para tal, dissolve-se o sólido em 60 mL de THF, são adiciona-dos, em porções, 1,31 g (5,5 mmols, 77% 2 eq) de mCPBA e agita-se 1 h, aTA. A fase orgânica é lavada 3 χ com 20 mL de solução aquosa saturada dehidrogeno-carbonato de sódio e, com isso, remove-se o ácido 3-ClorobenzoiCqi Depois de secagem da fase orgânica sobre sulfato de mag-nésio são obtidos 1,15 g de amida de ácido (±)-(1S*,2R*)-2-(2-metanossulfinil-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino)-ciclopentano-carboxílicobruta, a qual é empregada sem purificação adicional na próxima etapa.
150 mg (0,45 mmols) de amida de ácido (±)-(1S*,2R*)-2-(2-metanossulfinil-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino)-ciclopentano-carboxílicosão dissolvidos 500 pL de NMP, são adicionados 148 mg (0,68 mmols, 1,5eq) de m-aminobenzanilida. A essa solução, são adicionados 34 pL de ácidoclorídrico (solução 4 M em dioxano, 0,3 eq) e agita-se 16 h, à 50°C. A mistu-ra de reação é agitada em 30 mL de água, ajustada para pH 3 com 10 mL deHCI 0,1 N e extraída 3 χ cada uma com 15 mL de acetato de etila. As fasesorgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de magnésio, todos os com-ponentes voláteis são removidos no vácuo e o produto bruto é agitado emciclohexano / acetato de etila 60/40, o precipitado é removido por filtraçãosob sucção e lavado com 2-propanol. São obtidos 15 mg (0,03 mmols, 7%)do composto 106, como sólido incolor.
De maneira análoga, são preparados os Exemplos 107-109. A-qui, ocorreu a purificação por cromatografia em coluna (acetato de etila / ci-clo-hexano, sílica-gel).
EXEMPLOS 110
CICLOPROPILAMIDA DE ÁCIDO (±)-((1S,2R)-2-(5-BROMO-2-f4-(4-METIL-P(PI)ERAZIN-1 -CARBONIL)-FENILAMINO]-PIRIMIDIN-4-ILAMINO)-CICLOPENTANO-CARBOXÍLICO (ESQUEMA DE SÍNTESE E)
39 mg (0,077 mmol) de E-7b são dissolvidos 500 pL de DMF,são adicionados 66 pL (0,39 mmol, 5 eq) de Base de Hünig e 35 mg (0,11mmol, 1,4 eq) de TBTU. A solução é agitada 20 min, a TA, e, então, são adi-cionados 8 pL (0,116 mmol, 1,5 eq) de ciclopropilamina e agita-se duranteuma noite, a TA. Filtra-se através de oxido de alumínio básico, lava-se pos-teriormente com cerca de 20 ml_ de metanol e o filtrado é misturado com 8mL de gel de RP. Depois de remoção dos componentes voláteis no vácuo,purifica-se através de uma fase reversa (de 95% de água (+0,2% de HCO-OH) e 5% de acetonitrila (+0,2% de HCOOH) para 5% de água e 95% deacetonitrila em 20 min). As frações de produto correspondentes são libera-das por meio de liofilização do solvente. É obtido o composto 110 como filmeincolor, 12 mg (0,021 mmols, 27%).
MS-ESI+: 542/544 (M+H)+(1 Br)
De maneira análoga, são preparados os Exemplos 111 a 120.EXEMPLO 121
N-METIL-/V-(1-METIL-P(PI)ERIDIN-4-IL)-4-(4-í(±)-(1 R*.2S*)-2-(PIRROLIDIN-1 -CARBONIL)-CICLOPENTILAMINO]-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-2-ILAMINO}-BENZAMIDA (ESQUEMA DE SÍNTESE C)
80 mg (0,15 mmol) de C-3e são dissolvidos em 1,4 mL de DMF,são adicionados 132 pL (0,77 mmol, 5 eq) de Base de Hünig e 69 mg (0,22mmol, 1,4 eq) de TBTU. A mistura de reação é agitada 30 min, a TA, então,são adicionados 119 pL (0,144 mmol, 9,4 eq) de pirrolidina e agita-se 16 h, aTA. Filtra-se através de oxido de alumínio básico, lava-se posteriormentecom cerca de 20 mL de metanol e o filtrado é misturado com sílica-gel. De-pois de remoção dos componentes voláteis no vácuo, purifica-se por croma-tografia em coluna. (DCM/MeOH/NH3 9/1/0,1). Depois de coleta das fraçõesde produto, mistura com 100 μL de HCI (solução 4 M em dioxano) e remo-ção do solvente no vácuo, é obtido o cloridrato do composto 121, como filmeincolor, 29 mg (0,048 mmol, 31%).
MS-ESI+: 574 (M+H)+
De maneira análoga, foram preparados os Exemplos 122 a 128.
EXEMPLO 129
4-[4-((1R.3S)-3-CARBAMOIL-CICLOPENTILAMINO)-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-2-ILAMINQ1-N-METIL-N-(1-METIL-P(PI)ERIDIN-4-IL)-BENZAMIDA (ESQUEMA DE SÍNTESE C)
75 mg (0,14 mmol) de C-3f são dissolvidos em 1 mL de DMF,são adicionados 123 pL (0,7 mmol, 5 eq) de Base de Hünig e a mistura dereação é agitada ao longo de 30 min. Então, são adicionados 14 pL (0,22mmol, 1,5 eq) de solução aquosa de amoníaco (28%)e agita-se, a TA, aolongo de 5 h. A solução é misturada com gel de RP, todos os componentesvoláteis são removidos no vácuo e purifica-se por cromatografia em coluna(de 10% de acetonitrila (+0,2% de HCOOH) e 90% de água (+0,2% deHCOOH) para 24% de acetonitrila e 76% de água em 12 min). As frações deproduto são misturadas com 100 pL de HCI dioxânico e todos os componen-tes voláteis são removidos por meio de liofilização. São obtidos 35 mg (0,063moles, 44%) do composto 129 em forma do cloridrato.
De maneira análoga, é preparado o Exemplo 130.
EXEMPLO 131
ISOPROPILAMIDA DE ÁCIDO (í)-(1S*.2R*)-2-f2-(4-ACETILAMINO-FENILAMINO)-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-4-ILAMINO]-CICLOPENTANO-CARBOXÍLICO (ESQUEMA DE SÍNTESE D)
22 mg de D-6c são dissolvidos em 1 mL de THF, misturado com14 [íL (0,075 mmol, 1,5 eq) de Base de Hünig e, a seguir, são adicionados 3pL de cloreto de acetila, dissolvido em 500 pL de THF. Depois de cerca de90 min, a solução de reação é diluída com 10 mL de metanol e são adicio-nados 8 mL de gel RP. Ocorre uma purificação por cromatografia em colunaatravés de uma fase reversa (de 78% de água (+0,2% de HCOOH) e 22%de acetonitrila (+0,2% de HCOOH) para 51% de água e 49% de acetonitrilaem 15 min). As frações de produto correspondentes são reunidas e o solven-te é removido por meio de liofilização. São obtidos, 14 mg (0,028 mmol,54%) do composto 131.
De maneira análoga, são preparados os Exemplos 132 a 133.
EXEMPLO 134
AMIDA DE ÁCIDO (±H1S*.2R*)-2-(5-CIANO-2-f4-(4-METIL-P(PI)ERAZIN-1-CARBONIÜ-FENILAMINQl-PIRIMIDIN-4-ILAMINO)-CICLOPENTANO-CARBOXÍLICO (ESQUEMA DE SÍNTESE E)
40 mg (0,11 mmol) de E-9b são dissolvidos em 1,5 mL de DMF1são adicionados 110 pL (0,63 mmol, 5,8 eq) de Base de Hünig e a misturade reação é agitada ao longo de 40 min. A seguir, são adicionados 18 pL(0,16 mmol, 1,5 eq) de /V-metilpiperazina, e agita-se, a TA, ao longo de 48 h.A solução é misturada com sílica-gel, todos os componentes voláteis sãoremovidos no vácuo purifica-se por cromatografia em coluna (DCM/MeOH9/1). São obtidos 33 mg (0,07 mol, 67%) do composto 134.
De maneira análoga, são preparados os Exemplos 135 a 136.
EXEMPLO 137
AMIDA DE ÁCIDO (±H1S*.2R*)-2-(5-CICLOPROPILETINIL-2-r4-(4-METIL-P(PI)ERAZIN-1-CARBONIL)-FENILAMINQ1-PIRIMIDIN-4-ILAMINO)-CICLOPENTANO-CARBOXÍLICO (ESQUEMA DE SÍNTESE E)
50 mg (0,09 mmol) de 105 são dissolvidos em 220 pL DMF e, aseguir, são adicionados 15 mg de diclorobis (trifenilfosfina) paládio (0,021mmol, 23 mol%), assim como 10 mg (0,03 mmol, 0,58 eq) de iodeto de cobre(I). A solução é misturada com 320 pL de Base de Hünig e, depois disso,com 18 mg (0,27 mmol, 3 eq) etinil-ciclopropano. A mistura de reação é fil-trada, sobre sílica-gel, com uma mistura de DCM/MeOH/NH3 4/1/0,1 e, aseguir, adiciona-se 6 mL de RP. Depois de remoção dos componentes volá-teis, ocorre a purificação por cromatografia em coluna através de uma fasede RP-Fase (de 95% de água (+0,2% de HCOOH) e 5% de acetonitrila(+0,2% de HCOOH) para 50% de água e 50% de acetonitrila em 20 min). Asfrações de produto correspondentes são reunidas e o solvente é removidopor meio de liofilização. São obtidos 32 mg (0,065 mmol, 71%) do composto 137.
De maneira análoga, são preparados os Exemplos 138 - 139,sendo que, no Exemplo 138, a reação é realizada, à 40°C, sob uma atmosfe-ra de propino em um frasco de nitrogênio.
EXEMPLO 140
(±M-f4-((1 R*.2S*)-2-CARBAMOIL-CICLOPENTILAMINO)-5-CICLOPROPIL-PIRIMIDIN-2-ILAMIN01-A/-(1-METIL-P(PI)ERIDIN-4-IL)-BENZAMIDA (ES-QUEMA DE SÍNTESE E)
100 mg (0,15 mmol) de 104 são suspensos em 1,4 mL de dioxa-no e são adicionados 13 mg (0,15 mmol, 1 eq) de ácido ciclopropil-borônico.A solução é desgaseificada no vácuo, e, sob argônio, são adicionados 3,5mg (0,004 mmol, 3% em mol) de aduto de dicloro [1,1 '-bis(difenilfosfino)-ferroceno] paládio (II) a diclorometano (PdCI2dppf DCM), assim como 2 mLde solução de carbonato de sódio (2 M em água). A mistura de duas fases éaquecida 5 min para 130°C (CEM microondas, 100 W). A fase orgânica éseparada, dilyída com metanol e misturada com 6 mL de gel de RP. Depoisde remoção dos componentes voláteis, ocorre a purificação por cromatogra-fia em coluna através de uma fase reversa (de 97% de água (+0,2% deHCOOH) e 3% de acetonitrila (+0,2% de HCOOH) para 70% de água e 30%de acetonitrila em 12 minutos). As frações de produto correspondentes sãoreunidas e o solvente é removido por meio de liofilização. São obtidos 2 mg(0,003 mmol, 2%) do composto 140.
EXEMPLO 141
ISOPROPILAMIDA DE ÁCIDO (±)-(1S*,2R*)-2-f2-(4-í1.41 DIAZEPAN-1-IL-3-FLÚORO-FENILAMINO)-5-TRIFLUOROMETIL-PIRIMIDIN-4-ILAMINQ1-CICLOPENTANOCARBOXÍLICO (ESQUEMA DE SÍNTESE B)
23 mg (0,066 mmol) de B-2a são dissolvidos em 100 μί NMP,são adicionados 17 mg (0,079 mmol, 1,2 eq) de 3-fluor-4-(4-metil-[1,4] dia-zepan-1-il)-fenilamina e, a seguir, 46 μL de HCI (0,18 mmol, 2,8 eq, solução4 M em dioxano). A mistura de reação é aquecida, durante 12 h, a 90°C,misturada com 6 mL de gel de RP e os componentes voláteis são removidosno vácuo. Ocorre uma purificação cromatográfica através de uma fase re-versa (de 95% de água (+0,2% de HCOOH) e 5% de acetonitrila (+0,2% deHCOOH) para 55% de água e 45% de acetonitrila em 25 min). As frações deproduto correspondentes são reunidas e o solvente é removido por meio deliofilização. São obtidos 3 mg (0,005 mmol, 8%) do composto 141.
De maneira análoga, são preparados os Exemplos 142 a 144.
EXEMPLO 145
AMIDA DE ÁCIDO (±H1 R*,2R*)-2-(2-f4-(4-METIL-P(PI)ERAZIN-1-CARB0NIÜ-FENILAMIN01-5-TRIFLU0R0METIL-PIRIMIDIN-4-ILAMINO)-CICLOPENTANO-CARBOXÍLICO (ESQUEMA DE SÍNTESE C)
100 mg (0,25 mmol) de C-2a são dissolvidos em 1 mL de 1-butanol e esta solução é misturada com 35 mg (0,275 mmol, 1,1 eq) de ami-da de ácido trans-2-aminociclopentano-carboxílico racêmica, assim comocom 60 yjL (0,35 mmol, 1,4 eq) de Base de Hünig. À 110°C (100 W, Micro-ondas CEM), agita-se 30 min, até a conversão completa. Adicionam-se àmistura de reação cerca de 20 mL de metanol, mistura-se com gel de RP(cerca de 8 mL) e removem-se todos os componentes voláteis no vácuo.Purifica-se através de uma coluna de RP (de 95% de água (+0,2% de HCO-OH) e 5% de acetonitrila (+0,2% de HCOOH) para 55% de água e 45% deacetonitrila em 20 min). As frações de produto correspondentes são mistura-das com ácido clorídrico concentrado e liberadas do solvente por liofilização.São obtidos 77 mg (0,146 mmol, 58%) do composto 145, como sólido incolor.
De maneira análoga, são preparados os Exemplos 146 a 147,sendo que a preparação do Exemplo 148, ocorre de maneira análoga aoExemplo 129 (substituição nucleofílica com o β-aminoácido partindo de C-2ae subseqüente acoplamento de amida com amoníaco).
Exemplos 1 - 148<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table>
Os Exemplos subseqüentes descrevem a ação biológica doscompostos de acordo com a invenção, sem limitar a invenção a estes Exem-plos.
Como pôde ser mostrado por tingimento de DNA com FACS ouanálises de Cellomics Array Scan a ele subseqüentes, a inibição de prolife-ração provocada pelos compostos de acordo com a invenção é promovidasobretudo por erro na agregação de cromossomas. Devido ao acúmulo deagregações com erros chega-se a uma poliploidia massiva, que pode de-sembocar finalmente em uma inibição de proliferação ou, até mesmo, à a-poptose. Com base em suas propriedades biológicas, os compostos da fór-mula geral (1), seus isômeros e seus sais fisiologicamente compatíveis, as-sim como polimorfos, são adequados para o tratamento de doenças, quesejam caracterizadas pela proliferação de células excessiva ou anormal.
EXEMPLO DE ENSAIO COM QUINASE DE AURORA-B
Foi desenvolvido um ensaio de inibição de enzima radioativo,que utiliza proteína de tipo selvagem de Aurora B, humana, de N-terminaldotado com um epitopo de histidina(6) (His-), recombinante, expressa porBaculovírus, a qual é obtida e purificada a partir de células de insetos infec-tadas (SF21).
EXPRESSÃO DE PURIFICAÇÃO
Para isso, são incubadas, por exemplo, 300 x10 6 células SF21em meio para células de insetos SF-900II (Invitrogen) com uma quantidadepassante de solução de Baculovírus, durante 1 hora, à 27°C (agitador comfrasco de Fernbach, 50 rpm). Depois disso, são adicionados 250 mL de meioSF-900 Il e agita-se durante 3 dias (100 rpm, 27°C). Três horas antes dacoleta, adiciona-se à cultura ácido okadaínico (C44H68O13, Calbiochem n9495604) (concentração final de 0,1 μΜ) a fim de se estabilizar os sítios defosforilação sobre Aurora B recombinante. As células são peletizadas porcentrifugação (1.000 rpm, 5 min, 4°C), descarta-se o sobrenadante e o péle-te é congelado em nitrogênio líquido. O pélete é descongelado (37°C, 5 min)e ressuspenso em tampão de lise. Para 200 mL de volume de cultura de par-tida, são utilizados 40 mL de tampão de Iise (Tris/CI 25 mM, MgCfe 10 mM,NaCI 300 mM, imidazol 20 mM, pH 8,0, 2-mercaptoetanol 0,07% e inibidorde protease Complete de Roche Diagnostics). Depois de ciclos de congela-mento / descongelamento seguidos (nitrogênio líquido para 37°C), o Iisado émantido sobre gelo durante 30 minutos, depois disso, incubado (2 h, 4°C)com esférulas lavadas com Ni-NTA (Ni-NTA Superflow Beads, 4 mL por 200mL de cultura de partida) e enchido em uma coluna Econo-Pac (Biorad#732-1010). Cinco lavagens, em cada caso com 10 volumes de coluna detampão de lavagem (Tris/CI 25 mM, MgCI2 10 mM, NaCI 1000 mM, imidazol20 mM, pH 8,0, 2-mercaptoetanol 0,07% e inibidor de protease Complete deRoche Diagnostics) procedem à eluição em 8 mL (por 200 mL de cultura departida) de tampão de eluição (Tris/CI 25 mM pH 8,0, NaCI 300 mM, MgCI210 mM, Brij-35 0,03%, glicerol 10%, 2-mercaptoetanol 0,07%, imidazol 400mM). As frações de eluato reunidas são dessalinizadas por meio de umacoluna Sephadex G25 e transferidas para tampão de congelamento (Tris/CI50 mM pH 8,0, NaCI 150 mM, EDTA 0,1 mM, Brij-35 0,03%, glicerol 10%,DTT 1 mM).
ENSAIO COM QUINASE
Substâncias de teste são previamente colocadas em uma placade polipropileno (96 cavidades, Greiner nQ655 201), a fim de se cobrir umafaixa de concentrações de 10 μΜ a 0,0001 μΜ. A concentração final de DM-SO no ensaio é de 5%. A 10 pL de substância de teste previamente coloca-dos em DMSO 25% são pipetados 30 pL de mistura de proteínas (Tris/CI 50mM pH 7,5, MgCI2 25 mM, NaCI 25 mM, ATP 167 μΜ, 200 ng de His-AuroraB em tampão de congelamento) e incubados 15 min, a TA. Depois disso,são adicionados 10 pL de mistura de peptídeos (Tris/CI 100 mM pH 7,5,MgCI2 50 mM, NaCI 50 mM, NaF 5 μΜ, DTT 5 μΜ, 1 μΟϊ de gama-P33-ATP[Amersham], peptídeo de substrato 50 μΜ [biotina-EPLERRLSLVPDS ouseus multímeros, ou biotina-EPLERRLSLVPKM ou seus multímeros, ou bio-tina-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]). A reação é incubada 75min (temperatura ambiente) e interrompida por adição de 180 μΙ_ de ácidotricloroacético à 6,4%, e incubada durante 20 minutos sobre gelo. Uma placade filtração de telas múltiplas (Millipore, MA(PI) NOBIO), equilibra-se primei-ramente com 100 μΙ_ etanol à 70% e, depois disso, 180 μΙ_ de ácido tricloro-acético e os líquidos são removidos com um aparelho de sucção adequado.
Depois disso, a reação de quinase interrompida é aplicada. Depois de 5 eta-pas de lavagem, em cada caso com 180 μΙ_ de ácido tricloroacético à 1%,seca-se a parte inferior da placa (10-20 min, à 55°C) e são adicionados 25μL de coquetel de cintilação (Microscint, Packard ne 6013611). Gama-fosfatoincorporado é quantificado com auxílio de um contador de cintilações líqui-das Wallac 1450 Microbeta. Amostras sem substância de teste ou sem pep-tídeo de substrato servem como controles. Valores de IC50 são determinadospor meio do programa de computador Graph Pad Prism.
A ação anti-proliferativa dos compostos de acordo com a inven-ção é determinada no teste de prolifração em células de tumor humanas cul-tivadas e/ou em uma análise de ciclocelular, por exemplo, em células de tu-mor NCI-H460. Os compostos exibem, em ambos os métodos de teste, umaeficácio boa até muito boa, isto é, por exemplo, um valor EC5O no teste deproliferação com NCI-H460 menor do que 5 pmol/L, via de regra, menor doque 1 pmol/L.
MEDIÇÃO DA INIBIÇÃO DA PROLIFERAÇÃO EM CÉLULAS DE TUMORHUMANAS CULTIVADAS
Para a medição da proliferação em células de tumor humanascultivadas, são cultivadas células da linhagem de células de tumor de pul-mões NCI-H460 (obtidas de American Type Culture Collection (ATCC)) emmeio RPMI 1640 (Gibco) e em soro de bezerro fetal à 10% (Gibco) e inocu-Iadas na fase de Iog de crescimento. A seguir, as células NCI-H460 são in-troduzidas nas placas de fundo plano de 96 cavidades (FaIcon) com umadensidade de 1.000 células por cavidade em meio RPMI 1640 e incubadasdurante uma noite em uma incubadora (à 37°C e CO2 à 5%). As substânciasativas são adicionadas em diferentes concentrações (dissolvidas em DMSO;concentração final de DMSO: 0,1%) às células. Depois de incubação de 72horas, são adicionados, à cada cavidade, 20 μΙ_ de reagente de Azul de A-lamar (AccuMed International), e as células são incubadas durante outras 5-7 h. Depois de incubação, determina-se a conversão de cor do reagente deAzul de Alamar em um espectrofotômetro de fluorescência Wallac Microbeta.Valores de EC5O são calculados por meio de algoritmos Standard LevenburgMarquard (GraphPadPrizm).
Análise de ciclocelular são realizadas, por exemplo, por meio deanálises com FACS (Classificador de Células Ativadas por Fluorescência) oupor meio de Cellomics Array Scan (Análise CeIICycIe).
ANÁLISES COM FACS
Iodeto de propídio (PI) liga-se estequiometricamente a DNA decadeia dupla, e é, por conseguinte, adequado para se determinar a fração decélulas na fase G1, S e G2/M do ciclocelular, com base no teor de DNA celu-lar. Células na fase GO e G1 têm um teor em DNA diplóide (2N), enquantoque células na fase G2 ou na mitose, têm um teor em DNA de 4N DNA.
Para um tingimento com (PI), são semeadas, por exemplo, 1,75χ 106 células NCI-H460 sobre um frasco de cultura de células de 75 cm2, sãoadicionados, depois de 24 h, ou DMSO à 0,1% como controles, ou a subs-tância em diferentes concentrações (em DMSO à 0,1%). As células são in-cubadas durante 42 h com a substância ou com DMSO. A seguir, as célulassão liberadas com tripsina e centrifugadas. O pélete de células é lavado comsolução de cloreto de sódio tamponada (PBS) e as células são fixadas, aseguir, com etanol à 80%, à -20°C, durante pelo menos 2 h. Depois de umaetapa de lavagem adicional com PBS, as células são permeabilizadas comTriton-XIOO (Sigma; 0,25% em PBS) durante 5 minutos, sobre gelo, e, a se-guir, incubadas com uma solução de iodeto de propídio (Sigma; 10 pg/mL) eARNase (Serva; 1 mg/mL) na proporção 9:1 durante pelo menos 20 min, noescuro.A medição de DNA ocorre em um analisador Becton DickinsonFACS, com um laser de argônio (500 mW, emissão 488 nm), o levantamentode dados e a avaliação de dados ocorrem com o programa DNA Cell Quest(BD).
CELLOMICS ARRA Y SCAN
Células NCI-H460 são semeadas em placas de fundo plano de96 cavidades (Falcon), em meio RPMI 1640 (Gibco) com soro bovino fetal à10% (Gibco), em uma densidade de 2.000 células por cavidade e incubadasdurante uma noite, em uma incubadora (à 37°C e CO2 à 5%). As substân-cias ativas são adicionadas às células em diferentes concentrações (dissol-vidas em DMSO; concentração final de DMSO: 0,1%). Depois de 42 h deincubação, o meio é removido por sucção, as células são fixadas 10 minutoscom solução de formaldeído à 4% e Triton X-100 (1:200 em PBS), à tempe-ratura ambiente e permeabilizadas imediatamente, e, a seguir, lavadas duasvezes com uma solução à 0,3% de BSA (Calbiochem). A seguir, ocorre otingimento do DNA por adição de 50 pL/cavidade de 4',6-diamidino-2-fenilindol (DAPI; Molecular Probes) em uma concentração final de 300 nM,durante 1 h, à temperatura ambiente, no escuro. Depois disso, lava-se duasvezes de maneira cuidadosa com PBS, as placas são coldas com folhas deadesivo negras e analisadas no Cellomics ArrayScan por meio do programaCellCycle BioAppIication e visualizadas e avaliadas via Spotfire.
As substâncias da presente invenção são inibidores de quinasede Aurora. Com base em suas propriedades biológicas, os novos compostosda fórmula geral (1), seus isômeros e seus sais fisiologicamente compatí-veis, são adequados para o tratamento de doenças, que sejam caracteriza-das por proliferação de células excessiva ou anormal.
A tais doenças pertencem, por exemplo: infecções virais (porexemplo, HIV e Sarcoma de Kaposi), doenças inflamatórias e auto-imunes(por exemplo, colite, artrite, Doença de Alzheimer, glomerulonefrite e cicatri-zação de ferimentos), infecções bacterianas, fúngicas e/ou parasitárias, Ieu-cemias, Iinfoma e tumores sólidos (por exemplo, carcinomas e sarcomas),doenças de pele (por exemplo, psoríase), doenças que se baseiem em hi-perplasia, que sejam caracterizadas por um aumento no número de células(por exemplo, fibroblastos, hepatócitos, células ósseas ou de medula óssea,cartilagem ou células musculares lisas ou células epiteliais (por exemplo,hiperplasia endometrial)); doenças ósseas e doenças cardiovasculares (porexemplo, restenose e hipertrofia).
Por exemplo, podem ser tratadas as seguintes doenças de cân-cer com os compostos de acordo com a invenção, sem se estar a elas limi-tado: tumores do cérebro, tais como, por exemplo, neurinoma acústico, as-trocitomas, astrocitomas pilocíticos, astrocitoma fibrilar, astrocitoma proto-plasmático, astrocitoma gemistocitário, astrocitoma anaplástico e glioblasto-mas, Iinfomas cerebrais, metástases cerebrais, tumor de hipófise, tais comoprolactinoma, tumor produtor de HGH (hormônio de crescimento humano) etumor produtor de ACTH (hormônio adrenocorticotrópico), crânio-faringeomas, meduloblastomas, meningeomas e oligodendrogliomas; tumo-res de nervos (neoplasmas), tais como, por exemplos, tumores do sistemanervoso vegetativo, neuroblastoma simpático, ganglioneuroma, paragangli-oma (feocromocitoma, cromafinoma) e tumor glomus-caroticum, tumores nosistema nervoso periférico, tais como neuroma de amputação, neurofibroma,neurinoma (neurilemoma, schwannoma) e schwannoma maligno, assim co-mo tumores no sistema nervoso central, como tumores do cérebro e da me-dula espinhal; tumores do intestino, tais como, por exemplo, carcinoma doreto, carcinoma de cólon, carcinoma anal, tumores do intestino delgado etumores do duodeno; tumores de pálpebra, tais como, basalioma ou carci-noma de células basais; câncer de pâncreas ou carcinoma de pâncreas;câncer de bexiga ou carcinoma de bexiga; câncer de pulmão (carcinomabronquial), tais como, por exemplo, carcinomas bronquiais de células pe-quenas (carcinomas de células de Hafer) e carcinomas bronquiais de célulasnão pequenas, tais como carcinomas do epitélio escamoso queratinizado,adenocarcinomas e carcinomas bronquiais de células grandes; câncer deseio, tais como, por exemplo, carcinoma de mama, tais como carcinoma infil-trante dúcteis, carcinoma colóide, carcinoma invasivo lobular, carcinoma tu-bular, carcinoma adenocístico e carcinoma papilar; Linfomas não Hodgkin(NHL), tais como, por exemplo, Linfoma de Burkitt, Linfomas não Hodgkin debaixa malignidade (NHL) e Mucosis fungoides; câncer de útero ou carcinomade endométrio ou carcinoma de corpus; síndrome de CUP (câncer de primá-rio desconhecido); câncer ovário ou carcinoma ovariano, tais como câncermucinoso, endometrial ou seroso; câncer de vesícula biliar; câncer de duetobiliar, tal como Tumor de Klatskin; câncer de testículos, tais como, por e-xemplo, seminomas e não seminomas; Iinfoma (linfossarcoma), tal como,por exemplo, Iinfoma maligno, Morbus Hodgkin, Linfomas não Hodgkin (N-HL), tais como leucemia linfática crônica, leucemia de células capilares, imu-nocitoma, plasmocitoma (mieloma múltiplo), imunoblastoma, Linfoma deBurkitt, Mycosis fungoides de zonas T1 Iinfoblastoma anaplástico de célulasgrandes e linfoblastoma; câncer de laringe, tal como, por exemplo, tumoresde corda vocal, tumores de laringe supraglóticos, glóticos e subglóticos; cân-cer ósseo, tal como, por exemplo, osteocondroma, condroma, condroblas-toma, fibroma condromixóide, osteoma, osteoma osteóide, osteoblastoma,granuloma eosinófilo, tumor de células gigantes, condrossarcoma, ósteo-sarcoma, Sarcoma de Ewing, retículo-sarcoma, plasmocitoma, tumor de cé-lulas gigantes, displasia febrosa, cistos ósseos juvenis e cistos ósseos aneu-rismáticos; tumores da cabeça a pescoço, tais como, por exemplo, tumoresdos lábios, lípgüa, assoalho da boca, cavidade bucal, gengivas, palatos,glândulas salivares, faringe, cavidades nasais, cavidades para-nasais, larin-ge e ouvido médio; câncer de fígado, tal como, por exemplo, o carcinoma decélula hepática ou carcinoma hepato-celular (HCC); leucemias, tais como,por exemplo, leucemias agudas, tais como leucemia linfática / linfoblásticaaguda (ALL), leucemia mielóide aguda (AML); leucemias crônicas, tais comoleucemia linfática crônica (CLL), leucemia mielóide crônica (CML); câncer deestômago ou carcinoma de estômago, tal como, por exemplo, adenocarci-noma papilar, tubular ou mucinoso, carcinoma de Células de Células de Sie-gelring, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células pequenas e carci-noma indiferenciado; melanomas, tais como, por exemplo, melanoma que seespalha superficialmente, nodoso, lenitgo-maligno e acral-lentiginoso; câncerde rim, tal como, por exemplo, carcinoma de células renais ou hipernefromaou Tumor de Grawitz; câncer do esôfago ou carcinoma de esôfago; câncerde pênis; câncer de próstata; câncer de faringe ou carcinomas de faringe,tais como, por exemplo, carcinomas de nasofaringe, carcinomas de orofaringe
e carcinomas de hipofaringe; retinoblastoma, tal como, por exemplo, câncerde vagina ou carcinoma vaginal; carcinomas de epitélio escamoso queratini-zado, adenocarcinomas, carcinomas in situ, melanomas e sarcomas malig-nos; carcinomas de glândula tireóide, tal como, por exemplo, carcinoma deglândula tireóide papilar, folicular e medular, assim como, carcinomas ana-plásticos; espinalioma, carcinoma de células espinhosas e carcinoma de epi-télio escamoso queratinizado da pele; timomas, câncer de uretra e câncer devulva.
Os novos compostos podem ser utilizados para a prevenção,tratamento de curto e longo prazos das doenças previamente mencionadas,eventualmente também em combinação com radioterapia ou com outroscompostos do "estado da técnica", tais como, por exemplo, substâncias ci-tostáticas ou citotóxicas, inibidores da proliferação de células, substânciasanti-angiogênicas, esteróides ou anticorpos.
Os compostos da fórmula geral (1) podem ser empregadas iso-ladamente ou em combinação com outras substâncias ativas de acordo coma invenção, eventualmente também em combinação com outras substânciasfarmacologicamente ativas.
Agentes quimioterápicos, que podem ser administrados com oscompostos de acordo com a invenção, englobam, sem a eles estar limitado,hormônios, análogos de hormônios e anti-hormônios (por exemplo, tamoxi-fen, toremifen, raloxifen, fulvestrant, acetato de megestrol, flutamida, niluta-mida, bicalutamida, aminoglutetimida, acetato de ciproteron, finasterida, ace-tato de buserelina, fludrocortisona, fluoximesterona, medroxiprogesterona,octreotida), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, Iiaro-zol, vorozol, exemestano, atamestano), agonistas e antagonistas de LHRH(por exemplo, acetato de goserelina, luprolida), inibidores de fatores de cres-cimento (fatores de crescimento, tais como, por exemplo, "fator de cresci-mento derivado de plaquetas" e "fator de crescimento de hepatócitos", inibi-dores são, por exemplo, anticorpos de "fator de crescimento", anticorpos de"receptor de fator de crescimento" e inibidores de tirosinaquinase, tais como,por exemplo, gefitinib, imatinib, Iapatinib e trastuzumab); antimetabólitos (porexemplo, antifolatos, tais como metotrexat, raltitrexed, análogos de pirimidi-na, tais como 5-fluorouracila, capecitabina e gemcitabina, análogos de puri-na e de adenosina, tais como mercaptopurina, tioguanina, cladribina e pen-tostatina, citarabina, fludarabina); antibióticos antitumor (por exemplo, antra-ciclinas, tais como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina,mitormicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozocina); deri-vados de platina (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina); agentesde alquilação (por exemplo, estramustina, mecloretamina, melfalan, cloram-bucil, busulfan, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitro-souréias, tais como, por exemplo, carmustina e lomustina, tiotepa); agentesantimitóticos (por exemplo, alcalóides de vinca, tais como, por exemplo, vin-blastina, vindesina, vinorrelbina e vincristina; e taxanos, tais como paclitaxel,docetaxel); inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas,tais como, por exemplo, etoposida e etopofós, teniposida, amsacrina, topo-tecan, irinotecan, mitoxantrona) e diferentes quimioterápicos, tais como ami-fostina, anagrelida, clodronato, filgrastina, alfa-interferona, leucovorina, ritu-ximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotan, pamidronato e porfimer.
Formas de utilização adequada são, por exemplo, comprimidos,cápsulas, supositórios, soluções a especialmente soluções para injeção(s.c., i.v., i.m.),e infusão a sucos, emulsões ou pós dispersáveis. Nesse ca-so, a fração do(s) compostos (s) farmaceuticamente eficaz(es) deve se situ-ar, em cada caso, na faixa de 0,1 a 90% em peso, de preferência, de 0,5 a50% em peso da composição total, isto é, em quantidades que sejam sufici-entes para se alcançar a faixa de dosagens indicadas abaixo. As dosesmencionadas, caso necessário, podem ser dadas muitas vezes ao dia.
Comprimidos correspondentes podem ser obtidos, por exemplo,por mistura do ou das substâncias ativas com auxiliares conhecidos, por e-xemplo, agentes diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato decálcio ou lactose, agentes explosivos, tais como amido de milho ou ácidoalgínico, aglutinantes, tais como amido ou gelatinas, agentes lubrificantes,tais como estearato de magnésio ou talco, e/ou agentes para se conseguir oefeito de liberação controlada, tais como carboximetilcelulose, acetato ftalatode celulose ou acetato de polivinila. Os comprimidos podem consistir tam-bém em mais do que uma camada.
De maneira correspondente, podem ser preparadas drágeas porrevestimento de núcleos preparados de maneira análoga aos comprimidos,com agentes usualmente utilizados no revestimento de drágeas, por exem-pio, colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar.Para se conseguir um efeito de liberação controlada ou para se evitar in-compatibilidades, o núcleo pode consistir em mais do que uma camada. Domesmo modo, o envoltório da drágea pode consistir em mais do que umacamada para se conseguir um efeito de liberação controlada, sendo que po-dem ser utilizados os auxiliares mencionados acima no caso dos comprimi-dos.
Sucos das substâncias ativas ou combinações de substânciasativas de acordo com a invenção podem conter adicionalmente ainda umagente adoçante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar, assimcomo um agente aperfeiçoador do sabor, por exemplo, aromatizantes, taiscomo vanilina ou extrato de laranja. Eles podem conter, além disso, agentesauxiliares de suspensão ou agentes espessantes, tais como carboximetilce-lulose de sódio, agentes reticulantes, por exemplo, produtos de consensaçãode álcoois graxos com óxido de etileno, ou materiais de proteção, tais comop-hidroxibenzoatos.
Soluções para injeção e infusão são preparadas de maneira u-sual, por exemplo, sob adição de agentes isotônicos, agentes conservantes,tais como p-hidróxi-benzoatos ou estabilizadores, tais como sais de metaisalcalinos do ácido etilenodiaminotetraacético, eventualmente sob utilizaçãode agentes emulsificantes e/ou agentes dispersantes, sendo que, por exem-plo, no caso da utilização de água como agente de diluição, eventualmente,podem ser utilizados solventes orgânicos como promotores de dissolução ousolventes auxiliares, e acondicionadas em frascos de injeção ou ampolas oufrascos de infusão.
As cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou com-binações de substâncias ativas podem ser preparadas, por exemplo, mistu-rando-se as substâncias ativas com veículos inertes, tais como Iactose ousorbitol, e encapsulando-se em cápsulas de gelatina.
Supositórios adequados podem ser preparados, por exemplo,por mistura com veículos previstos para isto, tais como gorduras neutras oupolietileno glicol ou seus derivados.
Como auxiliares, sejam mencionados, por exemplo, água, sol-ventes orgânicos farmaceuticamente compatíveis, tais como parafinas (porexemplo, frações de petróleo), óleos de origem vegetal (por exemplo, óleode amendoim ou de gergelim), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo,etanol ou glicerina), cargas, tais como, por exemplo, farinhas de minériosnaturais (por exemplo, caulins, argilas, talco, giz), farinhas de minérios sinté-ticos (por exemplo, ácido silício altamente disperso e silicatos), açúcares(por exemplo, açúcar bruto, Iactose e açúcar de uva), agentes emulsificantes(por exemplo, lignina, licores de sulfito, metilcelulose, amido e polivinilpirroli-dona) e agentes deslizantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco,ácido esteáricp e Iaurilsulfato de sódio).
A aplicação ocorre de maneira usual, de preferência, de maneiraoral ou transdérmica, especialmente, de preferência, de maneira oral. Nocaso da utilização oral, os comprimidos podem conter, obviamente, além dasmencionadas cargas, também aditivos, tais como, por exemplo, citrato desódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico em conjunto com diferentesagregados, tais como amidos, de preferência amido de batata, gelatinas esimilares. Além disso, podem ser utilizados em conjunto agentes deslizantes,tais estearato de magnésio, Iaurilsulfato de sódio e talco, para a formação decomprimidos. No caso de suspensões aquosa, as substâncias ativas, alémdos auxiliares mencionados acima, podem ser misturadas com diferentesaperfeiçoadores de sabor ou corantes.
Para o caso da aplicação parenteral, podem ser empregadassoluções das substâncias ativas, sob utilização de veículos líquidos adequados.
A dosagem para a aplicação intravenosa, se situa em 1 a 1.000mg por hora, de preferência, entre 5 a 500 mg por hora.
Entretanto, pode ser eventualmente necessário se desviar dasquantidades mencionadas, e, de fato, em função do peso do corpo ou dotipo da via de aplicação, do comportamento individual em face do medica-mento, do tipo de sua formulação e do instante de tempo ou intervalo emrelação ao qual a administração ocorre. Assim, pode ser suficiente, em al-guns casos, se obter bons resultados com menos do que a quantidade mí-nima previamente mencionada, enquanto que, em outros casos, os limitesacima mencionados têm que ser ultrapassados. No caso da aplicação dequantidades maiores, podem ser aconselhável dividir esta em mais do queuma porção individual durante o dia.
Os Exemplos de Formulação seguintes ilustram a presente in-venção, sem, contudo, limitá-la em sua abrangência.
EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA
A) Comprimidos por Comprimido
Substância ativa de acordo com a fórmula (1) 100 mg
Lactose 140 mg
Amido de milho 240 mg
Polivinilpirrolidona 15 mg
Estearato de magnésio 5 mg
500 mg
A substância ativa finamente moída, Iactose e uma parte do a-mido de milho são misturados um com os outros. A mistura é peneirada, de-pois disso, umidece-se com uma solução de polivinilpirrolidona em água,amassa-se, granula-se à úmido e seca-se. O granulado, o restante do amidode milho e o estearato de magnésio são peneirados e misturados uns comos outros. A mistura é comprimida para formar comprimidos de forma e ta-manho adequados.<table>table see original document page 95</column></row><table>
A substância ativa finamente moída, uma parte do amido de mi-lho, lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são misturados umcom os outros, a mistura é peneirada e processada com o restante do amidode milho e água para formar um granulado, o qual é secado e peneirado.Para tal, adiciona-se o carboximetilamido de sódio e o estearato de magné-sio, mistura-se e comprime-se a mistura para formar comprimidos de tama-nho adequado.
C) Solução de ampola
Substância ativa de acordo
com a fórmula (1) 50 mg
Cloreto de sódio 50 mg
Água para injeção 5 ml
A substância ativa é dissolvida em água, em pH próprio ou, e-ventualmente, em pH 5,5 a 6,5 e misturada com cloreto de sódio como agen-te isotônico. A solução obtida, é filtrada de maneira livre de pirógeno e o fil-trado é acondicionado em ampolas, sob condições assépticas, as quais são,a seguir, esterilizadas e vedadas por fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mge 50 mg de substância ativa.
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Claims (15)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam afórmula geral (1)<formula>formula see original document page 100</formula>na qualR1 significa um grupo, substituído por R5 e, eventualmente, porum ou mais R41 selecionado a partir do grupo consistindo em C3-10-cicloalquilae heterocicloalquila de 3 a 8 membros;R2 significa um grupo, eventualmente substituído com um oumais R41 selecionado a partir do grupo consistindo em C|.6aiquiia, C3-10 cicio-alquila, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, C6-Isarila e heteroarila de 5 a 12 membros;R3 significa um grupo selecionado a partir do grupo consistindoem hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, Ci.4alquila, Ci.4haloalquila, C3.10 ciclo-alquila, C4-i6Cicloalquilalquila e C7-i6arilalquila;R4 significa um grupo selecionado a partir do grupo consistindoem Ra, Rb e Ra substituído com um ou mais Rc e/ou Rb iguais ou diferentes;R5 significa um grupo adequado selecionado a partir do grupoconsistindo em -C(O)Rc, -C(O)NRcRc, -S(O)2Rc, -N(Rf)S(O)2Rc, -N(Rf)C(O)Rc1-N(Rf)C(O)ORc, e -N(Rf)C(O)NRcRc;cada Ra, independentemente um do outro, é selecionado a partirdo grupo consistindo em Ci.6alquila, C3.i0cicloalquila, C4-i6Cicloalquilalquila,C6-ioarila, C7-i6arilalquila, heteroalquila de 2 a 6 membros, heterocicloalquilade 3 a 8 membros, heterocicloalquilalquila de 4 a 14 membros, heteroarila de 5 a 12 membros e heteroarilalquila de 6 a 18 membros;cada Rb é um grupo adequado e, em cada caso, independente-mente um do outro, selecionado a partir do grupo consistindo em =O1 -ORc1C1-3haloaiquilóxi, -OCF3, =S, -SRc, =NRc1 =NORc, -NRcRc, halogênio, -CF3l-CN1 -NC1 -OCN1 -SCN1 -NO2l -S(O)Rc1 -S(O)2Rc1 -S(O)2ORc1 -S(O)NRcRc1-S(O)2NRcRc1 -OS(O)Rc1 -OS(O)2Rc1 -OS(O)2ORc1 -OS(O)2NRcRc1 -C(O)Rc1-C(O)ORc1 -C(O)NRcRc1 -CN(Rf)NRcRc1 -CN(OH)Rc1 -CN(OH)NRcRc1-OC(O)Rc1 -OC(O)ORc1 -OC(O)NRcRc1 -OCN(Rf)NRcRc1 -N(Rf)C(O)Rc1-N(Rf)C(S)Rc1 -N(Rf)S(O)2Rc1 -N(Rf)C(O)ORc1 -N(Rf)C(O)NRcRc1-[N(Rf)C(O)J2Rc1 -N[C(0)]2Rc, -N[C(0)]20Rc, -[N(Rf)C(0)]20Rc e-N(Rf)CN(Rf)NRcRc;cada Rc1 independentemente um do outro, é hidrogênio ou umgrupo eventualmente substituído com um ou mais Rd e/ou Re iguais ou dife-rentes, selecionado a partir do grupo consistindo em Ci.6alquila, C3.-locicloalquila, C4-iidcloalquilalquila, C6-ioarila, C7-i6arilalquila, heteroalquilade 2 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquilal-quila de 4 a 14 membros, heteroarila de 5 a 12 membros e heteroarilalquilade 6 a 18 membros,cada Rd1 independentemente um do outro, é hidrogênio ou grupoeventualmente substituído com um ou mais Re e/ou Rf iguais ou diferentes,selecionado a partir do grupo consistindo em Ci-6alquila, C3.8cicloalquila,C4-11Cicloalquilalquila, C6--Ioarila1 C7-i6arilalquila, heteroalquila de 2 a 6 mem-bros, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquilalquila de 4 a 14membros, heteroarila de 5 a 12 membros e heteroarilalquila de 6 a 18 mem-bros;cada Re é um grupo adequado e, em cada caso, independente-mente um do outro, selecionado a partir do grupo consistindo em =0, -ORf,C^haloalquilóxi, -OCF3, =S, -SRf, =NRf, =NORf, -NRfRf, halogênio, -CF3l-CN1 -NC1 -OCN1 -SCN1 -NO2l -S(O)Rf1 -S(O)2Rf1 -S(O)2ORf1 -S(O)NRfRf1-S(O)2NRfRf1 -OS(O)Rf1 -OS(O)2Rf1 -OS(O)2ORf1 -OS(O)2NRfRf1 -C(O)Rf1-C(O)ORf1 -C(O)NRfRf1 -CN(R9)NRfRf1 -CN(OH)Rf1 -C(NOH)NRfRf1 -OC(O)Rf1-OC(O)ORf1 -OC(O)NRfRf1 -OCN(R9)NRfRf1 -N(R9)C(O)Rf1 -N(R9)C(S)Rf1-N(R9)S(O)2Rf1 -N(Rd)C(O)ORf1 -N(R9)C(O)NRfRf1 e -N(R9)CN(Rf)NRfRf;cada Rf1 independentemente um do outro, é hidrogênio ou umgrupo eventualmente substituído com um ou mais R9 igual ou diferente, se-lecionado a partir do grupo consistindo em Ci_6alquila, C3.8cicloalquila,C4-nCicloalquilalquila, C6--Ioarila1 C7-Iearilalquila, heteroalquila de 2 a 6 mem-bros , heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquilalquila de 4 a 14membros, heteroarila de 5 a 12 membros e heteroarilalquila 6 a 18 mem-bros;cada R9, independentemente um do outro, é hidrogênio, Ci.6 al-quila, C3-8cicloalquila, C4-nCicloalquilalquila, C6-ioarila, C7-i6arilalquila, hete-roalquila de 2 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heteroci-cloalquila 4 a 14 membros, heteroarila de 5 a 12 membros e heteroarilalquilade 6 a 18 membros, eventualmente em forma de seus tautômeros, seus ra-cemados, seus enanciômeros, seus diastereômeros e misturas dos mesmos,assim como, eventualmente, seus sais de adição de ácido farmacologica-mente compatíveis.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizadospelo fato de que R3 significa um grupo selecionado a partir do grupo consis-tindo em halogênio e C-|.4haloalquila.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizadospelo fato de que R3 significa -CF3.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizados pelo fato de que R2 significa C6--Ioarila ou heteroarila de 5a 12 membros, eventualmente substituídas com um ou mais R4.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 4, caracterizadospelo fato de que R2 significa fenila, eventualmente substituída com um oumais R4.
6. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam afórmula geral (1 A),<formula>formula see original document page 102</formula>na qualη é igual a O ou 1, em é igual a 1 a 5, ey é igual 0 até 6, e os grupos restantes são tal como anterior-mente definidos.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 6, caracterizadospelo fato de que R3 significa um grupo selecionado a partir do grupo consis-tindo em halogênio e C-Mhaloalquila.
8. Compostos de acordo com a reivindicação 7, caracterizadospelo fato de que R3 significa -CF3.
9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 6a 8, caracterizados pelo fato de que R2 significa C6-ioarila ou heteroarila de 5a 12 membros, eventualmente substituídas com um ou mais R4.
10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizados pelo fato de que R2 significa fenila, eventualmentesubstituída com um ou mais R4.
11. Compostos, ou seus sais farmaceuticamente ativos, de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fatode que são para uso como composições farmacêuticas.
12. Compostos, ou seus sais farmaceuticamente ativos, de a-cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fatode que são para a preparação de uma composição farmacêutica com ativi-dade antiproliferativa.
13. Preparações farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de quecontém, como substância ativa, um ou mais compostos de fórmula geral (1)ou (1A) como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou seussais fisiologicamente aceitáveis, eventualmente em combinação com agen-tes auxiliares e/ou veículos usuais.
14. Aplicação dos compostos de fórmula geral (1) ou (1A) comodefinidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelofato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para otratamento e/ou prevenção de câncer, infecções, doenças inflamatórias eautoimunes.
15. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto de fórmula geral (1) ou (1A) como definido emqualquer uma das reivindicações 1 até 10, e pelo menos uma outra substân-cia ativa citostática ou citotóxica, diferente da fórmula (1) ou (1A), eventual-mente em forma de seus tautômeros, seus racemados, seus enanciômeros,seus diastereômeros e misturas dos mesmos, assim como, eventualmente,seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis.
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