BRPI0613129A2

BRPI0613129A2 - sais de metal de 2'-(1h-tetrazol-5-yl)-1,1'-bifenil-4-carboxaldeìdo

Info

Publication number: BRPI0613129A2
Application number: BRPI0613129-8A
Authority: BR
Inventors: Gottfried Sedelmeier; Dominique Grimler
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-07-11
Filing date: 2006-07-10
Publication date: 2010-12-21
Also published as: CN101208313A; DE602006021187D1; PT1912956E; US20080234490A1; CA2614718A1; TW200745065A; ES2363439T3; NZ564548A; TNSN08005A1; IL188190A0; RU2008104526A; PE20070248A1; ZA200711023B; RU2435761C2; MA29633B1; ATE504577T1; US7728024B2; GT200600303A; AR054823A1; JP2009500434A

Abstract

SAIS DE METAL DE 2'-(1H-TETRAZOL-5-YL)-1,1'-BIFENIL-4-CARBOXALDEìDO. A presente invenção refere-se a um método ou processo para a fabricação de agentes redutors da pressão sangüínea, tal como valsartan, a novos intermediários bem como às etapas de processo na referida síntese. O método ou processo se inicia via os novos sais intermediários de fórmula (IA), ou um tautómetro dos mesmos, em que [Kat]^n +^ é um cáticon e n é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAIS DE ME-TAL DE 2'-(1 H-TETRAZOL-5-YL)-1,1 '-BIFENIL-4-CARBOXALDEÍDO".

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um método ou processo para afabricação de agentes redutores da pressão sangüínea, tal como valsartan,novos intermediários bem como etapas de processo na referida síntese.ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A enzima conversora da angiotensina (ACE) catalisa a hidrólisedo decapeptídeo Angiotensina I ao octapeptídeo Angiontensina II. Este últi-mo contribui para uma série de mecanismos fisiológicos que conduzem àelevação da pressão sangüínea. Muitos desses mecanismos são iniciadospela ligação da Angiotensina Il com o receptor da Angiotensina AT1.

É conhecida uma série de inibidores da ligação da AngiotensinaII a este receptor - por exemplo, valsartan, losartan, irbestan, candersartancilexetil, tasosartan, telmisartan, eprosartan, zolasartan e saprisartan. Atra-vés do bloqueio da ligação e assim da ativação do receptor AT-i, esses com-postos ativos são capazes de reduzir a pressão sangüínea. Esses e outroscompostos comparáveis são, portanto, comumente referidos como antago-nistas do receptor da Angiotensina Il ou mais recentemente como bloquea-dores do receptor da angiotensina (ARBs).

Com exceção do telmisartan, eprosartan e saprisartan, os com-postos mencionados compartilham uma característica estrutural comum naforma de um farmacóforo com a seguinte fórmula parcial A,

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onde a linha ondulada indica o local de ligação ao resto da mo-lécula (que podem estar também presentes na forma tautomérica, quer emequilíbrio ou totalmente, com o hidrogênio no anel de tetrazolila na posição 1ao invés de na posição 2 daquele anel; o mesmo também é verdadeiro paraqualquer composto mencionado abaixo onde tal tautomerismo seja possívele não será, portanto, especificamente mencionado em qualquer caso).

O pedido PCT WO 05/014602 A1 descreve um processo de fa-bricação de intermediários úteis na síntese desta porção comum e dos com-postos farmaceuticamente ativos finais, tais como os ARBs mencionadosacima, por exemplo, valsartan. Lá, é descrita a síntese de um aldeído defórmula I,

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que é posteriormente reagido com várias substâncias farmaceu-ticamente ativas tais como os ARBs, por exemplo, valsartan, diretamente ouvia uma ou mais das etapas de reação e intermediários adicionais.

Em uma reação descrita em WO 2005/014602, o produto brutode fórmula I que pode ser obtido após oxidação do precursor de hidroximeti-Ia ao aldeído de fórmula I é usado em uma aminação redutora subseqüente,por exemplo, com L-valina.

Quando o aldeído de fórmula I for produzido e usado na etapade reação subseqüente, este, no caso de produção em escala industrial,compreende uma grande quantidade de água, isto é, até agora tem sidoconsiderado como conveniente usar o referido aldeído na forma "úmida".

Um problema a ser resolvido pela presente invenção é o de des-cobrir um processo e/ou intermediários ainda mais aperfeiçoados que propi-ciem um processo aperfeiçoado de fabricação de ARBs, especialmente val-sartan, que é especialmente útil para os processos de fabricação em umaescala industrial.

DESCRIÇÃO GERAL DA INVENÇÃO

Foi descoberto surpreendentemente agora que o processo con-duzido mais vantajosamente pelo uso de sais do aldeído de fórmula I quepermite muito mais convenientemente o uso do aldeído na forma seca. Istopermite uma melhor produção em larga escala industrial e mesmo melhormanuseio neste processo de fabricação. O uso de sais do composto de fór-mula I torna possível a fabricação de produtos farmacêuticos compreenden-do um farmacóforo de fórmula A mostrado acima através de um processo deacordo com a invenção que compreende a fabricação de um intermediáriode fórmula I como ânion com um cátion e assim na forma de um sal, especi-almente de fórmula IA mostrado abaixo.

Tais sais são muito estáveis, podem ser secos muito convenien-temente e seu uso na forma seca na etapa subseqüente propicia um proces-so muito bem definido, conduzindo a quantidades muito baixas de impurezastais como materiais de partida nos intermediários subseqüentes e facilitandoassim o uso desses intermediários subseqüentes na síntese dos produtosfinais.

Os sais de um aldeído de fórmula I podem ser secos, manusea-dos, estocados, transportados, processados e/ou reagidos em grandesquantidades. Eles propiciam reações subseqüentes, por exemplo, através deaminação redutora conforme descrito acima e abaixo, um melhor rendimentoe/ou qualidade do produto consecutivo que pode ser obtido, facilitando assimprojeto de processo econômico e ecologicamente aperfeiçoado (pois sãorequeridos menos subprodutos e, portanto, menos desperdício e energia(por exemplo, para elaboração)). Assim eles contribuem para um processoseguro e vantajoso.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A invenção refere-se a um processo ou método para a fabrica-ção de um sal de um aldeído de fórmula IA,

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ou um tautômero do mesmo, em que [Kat]n+ é um cátion e η é 1,2, 3, 4, 5 ou 6, preferencialmente 1, 2 ou 3, compreendendo a formação eisolamento do referido sal de uma solução compreendendo um composto defórmula I conforme mostrado acima e um material fornecedor de cátions.[Kat]n+ é preferencialmente um cátion selecionado de pelo me-nos um de cátions de metais álcali, tais como lítio, sódio, potássio, rubídio oucésio (n = 1), cátions de metais alcalinos-terrosos, tais como magnésio, cál-cio, estrôncio ou bário (n = 2), cátions de alumínio, cátions de índio e cátionsde gálio, um cátion de outros metais da tabela periódica dos elementos, taiscomo molibdênio, tungstênio, manganês, ferro, cobalto, níquel, cobre, zinco,e cátions de amônio não substituído ou substituído, por exemplo, o íon amô-nio, cátions de amônio substituído, tais como os cátions de amônio mono, di,tri ou preferencialmente tetrassubstituído onde os substituintes são preferen-cialmente porções orgânicas ligadas via um átomo de carbono e pode, porexemplo, ser selecionados de alquila, tal como Ci-C2o-alquila, arila, tal comoarila bi ou tricíclica com 6 a 20 átomos no anel, aril-alquila, em que arila ealquila são preferencialmente conforme recém- definidas, cicloalquila, talcomo C3-Ci2-cicloalquila, cicloalquila-alquila, em que cicloalquila e alquilasão preferencialmente conforme recém definidas, heterociclila em que a he-terociclila é um anel mono, bi ou tricíclico insaturado, parcialmente saturadoou totalmente saturado tendo 3 a 20 átomos no anel e pelo menos um, pre-ferencialmente até três, átomos do anel são heteroátomos independente-mente selecionados de nitrogênio ou preferencialmente de oxigênio ou enxo-fre, heterociclila-alquila em que heterociclila e alquila são preferencialmenteconforme recém-definidas, ou o nitrogênio do amônio pode ser parte de umanel, por exemplo, como parte de um heterociclo, por exemplo, uma anelmono, bi ou tricíclico insaturado, parcialmente saturado ou totalmente satu-rado tendo 3 a 20 átomos no anel em que pelo menos um, preferencialmenteaté três, átomos do anel são heteroátomos independentemente selecionadosde nitrogênio, oxigênio ou enxofre, com a condição de que esteja presentepelo menos um nitrogênio do anel.

Um material fornecedor de cátions pode ser qualquer tipo de sal ou uma resina trocadora de cátions; preferido como um sal é um sal básicode um metal (especialmente um formando um cátion [Katf + conforme descri-to como preferido acima) ou cátion de amônio não substituído ou substituído(especialmente conforme descrito para um cátion [Kat]n+ conforme preferidoacima), especialmente um sal de adição de ácido de um ácido orgânico ouinorgânico fraco, por exemplo, de um ácido carbônico, um fosfato ou especi-almente um carbonato, ou mais preferencialmente um sal de hidróxido ou dealcoolato. Como ânion em um sal de alcoolato, são preferidos o ânion de umálcool aromático, alicíclico, aromático-alifático, alicíclico-alifático ou preferen-cialmente um álcool alifático, cada um dos quais pode ter até 20, mais prefe-rencialmente até 7 átomos de carbono, por exemplo, o ânion de um álcoolalquílico com até 20, preferencialmente até sete átomos de carbono, maispreferencialmente, por exemplo, o ânion de metanol ou etanol. Um materialfornecedor de cátions pode ser também um metal que seja capaz de reagircom o próton de tetrazolila, tais como lítio, sódio ou potássio, ou um hidretode metal tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de cálcio ou hi-dreto de alumínio.

Uma solução compreendendo um composto de fórmula I con-forme mostrado acima e um material fornecedor de cátions compreende pelomenos um solvente, mais preferencialmente um solvente orgânico.

A formação do sal de fórmula IA ocorre preferencialmente dis-solvendo-se um composto de fórmula I e um material formador de cátionsem um ou mais solventes ou diluentes que os dissolvem, pode ocorrer atemperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, em uma faixa detemperatura de cerca de -100QC a cerca de 190°C, preferencialmente deaproximadamente -80 0C a aproximadamente 150°C, por exemplo, de -80 a -60°C, a temperatura ambiente, a de -20 a 40°C ou na temperatura de reflu-xo, sob vácuo, por exemplo, por concentração da solução por remoção desolvente, ou e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob atmosfera deargônio ou nitrogênio.

Durante a dissolução, em adição a uma dissociação de cátion eânion, um material formador de cátions pode mudar parcial ou completamen-te - por exemplo, em uma solução aquosa, a adição de um alcoolato de umcátion pode resultar na formação do álcool e dos ânions de hidroxila. Prefe-rencialmente, o solvente é escolhido de tal modo que não ocorra reação.

Os solventes podem ser selecionados incluindo aqueles especi-ficamente mencionados (por exemplo, nos Exemplos) ou, por exemplo, á-gua, ou preferencialmente solventes orgânicos, por exemplo, ésteres, taiscomo alcanoatos inferiores de alquila inferior, éteres tais como, éteres alifáti-cos, por exemplo, dietil éter, ou éteres cíclicos, por exemplo, tetraidrofuranoou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tais como tolueno ou xile-no, nitrilas, tal como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo,clorobenzeno, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano ou clorofórmio, amidasde ácidos, tais como dimetilformamida ou dimetil acetamida, hidrocarbonetoscíclicos, lineares ou ramificados, tais como cicloexano, hexano ou isopenta-no, ou preferencialmente álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, ou misturas de dois ou mais de tais solventes. Tais solventes oumisturas de solvente podem ser também usados na elaboração.

A reação e a formação do sal podem ocorrer diretamente na so-lução, resultando, por exemplo, na precipitação de um sal de fórmula IA,e/ou pode ocorrer durante a separação, por exemplo, durante a evaporaçãoou similar, ou de ambos (por exemplo, durante a concentração a um volumemenor).

A separação de um sal da fórmula pode ser realizada sob condi-ções de reação que são de per se conhecidas e pode seguir as etapas eprocedimentos costumeiros, por exemplo, selecionados do grupo compreen-dendo, mas não limitado a, distribuição (por exemplo, extração), neutraliza-ção, cristalização, recristalização, digestão, cromatografia, evaporação, se-cagem, filtração, lavagem, centrifugação e similares. As de máxima prefe-rência são a evaporação parcial ou completa de um ou mais solventes pre-sentes, a adição de solventes menos polares a uma mistura com solventesmais polares (por exemplo, a adição de um éter, tal como dietil éter ou terc-butilmetil éter a um álcool, tal como metanol ou etanol), e/ou cristalização(com ou sem adição de cristais semente).

É possível também combinar duas ou mais etapas, por exemplo,a fim de obter um sal de fórmula IA mais puro. Por exemplo, uma primeiraetapa de separação pode ser seguida por recristalização de um solventeapropriado, por exemplo, um álcool, tal como isopropanol.A invenção refere-se também a um sal de fórmula IA conformeapresentado acima como tal, ou um tautômero do mesmo.

O sal de um composto de fórmula I é, na fórmula IA, representa-do principalmente para exibir a sua estequiometria e não pretendido repre-sentar a estrutura em detalhe. Assim, a fórmula IA não exclui a possibilidadede que diferentes formas tautoméricas de um composto da fórmula estejampresentes (quer em equilíbrio ou sozinhas), tal como uma forma com a fórmula IA*:

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Um sal de fórmula IA pode incluir adicionalmente quantidadestraços de impurezas costumeiras, em adição certas quantidades de um sol-vente (preferencialmente outro que não água) (ligado como solvato e/ou emoutra forma), do composto livre de fórmula I e/ou do material fornecedor decátions podem estar presentes, por exemplo, até 20%, preferencialmente até5%. Mais preferencialmente, o sal de fórmula IA é isolado na forma substan-cialmente pura.

A invenção refere-se também ao uso de um sal de fórmula IA noprocesso de fabricação de um produto farmacêutico, especialmente umARB1 mais especialmente valsartan, bem como um processo ou método cor-respondente.

As correspondentes etapas de reações podem ser derivadas dadescrição geral ou dos exemplos em WO 2005/014602 que, neste aspecto,especialmente com relação à fabricação de valsartan (quer nos exemplos ouna descrição geral) é incorporada por referência junto a este relatório.

Por exemplo, na produção de valsartan, ou um sal do mesmo,

a) um sal de fórmula IA pode ser reagido com o derivado de va-lina de fórmula IV

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ou um sal do mesmo, em que Rz1 é hidrogênio ou um grupo pro-tetor de carbóxi, sob condições de aminação redutora;

b) seguido de acilação de um composto resultante de fórmula

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em que Rzi é conforme definido para um composto de fórmula

IV, ou um sal do mesmo, com um composto de fórmula Vl te(s)

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em que Rzi é um grupo de ativação;

e remoção de qualquer/quaisquer grupo(s) protetor(es) presen-por meio do que é obtido um composto de fórmula Vll

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(valsartan = ácido (S)-3-metil-2-{pentanoil[2'-1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-amino}-butírico e/ou um tautômero do mesmo, ou um saldo mesmo (por exemplo, uma sal de metal alcalino-terroso, tal como um salde magnésio ou cálcio, vide US 2005/0101652 que é incorporado por refe-rência neste relatório especialmente com relação a formação de sal e os saisde valsartan);

e se desejado, converter um composto de fórmula Vll livre emum sal do mesmo ou um sal no composto livre ou em um diferente sal domesmo.

A aminação redutora sob a) é realizada na presença de um a-gente redutor. Um agente redutor adequado é, por exemplo, um boroidretoou hidrogênio ou um doador de hidrogênio ambos na presença de um catali-sador de hidrogenação, ou uma selenida ou silano adequado.

A aminação redutora ocorre em duas etapas via a aldimina cor-respondente (Schiff Base) e sua subseqüente redução, e é possível formarprimeiro a aldimina, isolá-la e reduzi-la então a um composto de fórmula V,ou um sal do mesmo, ou realizar ambas a formação e a redução da aldiminasem separação da aldimina.

As condições e materiais adequados, por exemplo, agentes re-dutores, tais como aqueles mencionados acima, as condições de reaçãocorrespondentes, tais como solvente e temperaturas apropriadas, bem comogrupos protetores Rzi adequados são preferencialmente conforme descritosem WO 05/014602 que, neste aspecto, é incorporado por referência junto aeste relatório.

A acilação sob b) ocorre preferencialmente na presença de umabase adequada.

As condições e materiais adequados, por exemplo, bases ade-quadas, condições de reação adequadas, tais como solventes e temperatu-ras apropriadas, bem como grupos ativadores Rz2 adequados são preferen-cialmente conforme descritos em WO 05/014602 que, especialmente sobeste aspecto, é incorporado por referência junto a este relatório.

A remoção de um(ns) grupo(s) protetor(es) pode ocorrer sobcondições conhecidas na técnica. Por exemplo, a remoção pode ocorrerconforme descrito em J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Che-mistry", Pleem um Press, London and New York 1973, em T. W. Greene andP. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wi-ley, New York 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J.Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, em "Methodender organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4thedition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakub-ke and Η. Jeschkeit, "Aminosàuren, Peptide1 Proteine" (Amino acids, Pep-tides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharideund Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and De-rivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica dos gru-pos protetores é que eles podem ser prontamente removidos (isto é, sem aocorrência de reação secundárias indesejadas), por exemplo, por solvólise,redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exem-plo, por clivagem enzimática). Diferentes grupos protetores podem ser sele-cionados de tal modo que eles possam ser seletivamente removidos em dife-rentes etapas enquanto outros grupos protetores permanecem intactos. Asalternativas correspondentes podem ser prontamente selecionadas pelapessoa versada na técnica daquelas dadas nos trabalhos de referência pa-drão mencionados acima ou na descrição ou especialmente conforme des-crito em WO 05/014602, que é incorporado junto a este relatório, especial-mente com relação à remoção dos grupos protetores (especialmente Rz-i),por referência.

Um grupo ativador Rz2 pode, por exemplo, ser um grupo ativa-dor que seja usado no campo da química de peptídeos, tais como halo, porexemplo, cloro, flúor ou bromo, C1-C7-Slquiltio, por exemplo, metiltio, etiltioou terc-butil-tio; piridiltio tal como 2-piridiltio; imidazolila tal como 1-imidazolila; benztiazolil-óxi, tal como benztiazolil-2-óxi; benzotriazolil-óxi talcomo benzotriazolil-1-óxi; C2-C8-alcanoilóxi, tal como butiroilóxi ou pivaloiló-xi; ou 2,5-dioxo-pirrolidinil-1-óxi; a ativação pode ocorrer também in situ u-sando reagentes de ativação costumeiros na presença de um ácido corres-pondendo ao composto de fórmula VI.

Em uma modalidade preferida, uma reação de acordo com ainvenção, quer levando a um sal de fórmula IA ou a um produto farmacêuti-co, compreende em adição uma etapa de reação que leva a um compostode fórmula I que pode então ser isolado na forma bruta e/ou diretamente re-agido de acordo com a invenção formando e isolando um sal de fórmula IA.

Por exemplo, um composto de fórmula I pode ser obtido oxidan-do-se um composto de hidroximetila de fórmula II,

ou um sal do mesmo a um composto de fórmula I que pode en-tão, no mesmo vaso de reação ou após separação do material bruto, serreagido de acordo com a presente invenção a um sal de fórmula IA. A oxida-ção ocorre na presença de um agente oxidante adequado, por exemplo, umhipoclorito de metal álcali (tais como lítio, sódio ou potássio), um "TEMPO"ou um análogo ou um agente oxidante selecionado do grupo consistindo emHNO2, HNO3, ou anidridos dos mesmos, e peroxidissulfatos, em solventesapropriados e em temperaturas apropriadas, por exemplo, conforme descritoem WO 05/014602. Um sal de um composto de fórmula Il pode ser um saldo ânion correspondente com um cátion de metal [Kat]n+ conforme descritopara um sal de fórmula IA. Tal sal de um composto de fórmula Il forma tam-bém uma modalidade da presente invenção. Ele pode ser fabricado de modoanálogo a um sal de um composto de fórmula IA através de métodos taiscomo aqueles descritos acima ou abaixo.

Um composto de fórmula Il pode ser preferencialmente obtidoreagindo-se uma cianida de fórmula III,

com uma azida de fórmula (Ri)(R2)-M-N3 em que Ri e R2 repre-sentam, independentemente um do outro, um resíduo orgânico, especial-mente CrC8-alquila, tais como metila, etila, n-propila, i-propila, isobutila,terc-butila ou n-octila; C3-C7-alquenila, tal como alila ou crotila; C3-C7-cicloalquila, tal como cicloexila; fenil-CrC4-alquila, tal como benzila ou 2-fenetila; fenil-C2-C5-alquenila, tal como cinamila; C3-C8-cicloalquil-Ci-C8-alquila, tal como ciclopropilmetila ou ciclohexilmetila; ou fenil-C2-C5--alquenila; e M é boro ou alumínio. Esta cicloadição [2+3] produz um compos-to de fórmula II, ou um sal do mesmo que pode ser também formado de umcomposto livre através de métodos análogos àqueles descritos para a for-mação de um sal de fórmula IA.

Os significados preferidos para R1, R2 e M, bem como as condi-ções de reação preferidas, tais como razões molares, solventes e temperatu-ras de reação, podem ser derivadas de WO 05/014602, que, preferencial-mente neste aspecto, é incorporado por referência junto a este relatório.

Preferencialmente, a formação do anel de tetrazol para obter umcomposto de fórmula II, ou um sal do mesmo, e a oxidação a um compostode fórmula I ocorrem em seqüência em um vaso.

Todas as etapas de reação, exceto aquelas para a fabricação deum sal de fórmula IA, bem como as condições de reação preferidas paraessas etapas de reação, podem ser também derivadas da descrição geral oudos exemplos em WO 2005/014602 que, preferencialmente neste aspecto, éincorporado por referência junto a este relatório.

Onde for usado o termo "inferior" para a descrição das porções,por exemplo, "alquila inferior", este é pretendido significar que a porção cor-respondente tem preferencialmente até sete, mais preferencialmente atéquatro átomos de carbono. Alquila, tal como alquila inferior, CrC6-alquila ouCrC7-alquila pode ser linear ou ramificada uma ou mais vezes.

A invenção refere-se preferencialmente às modalidades defini-das pelas reivindicações anexas abaixo que são, portanto, incorporadas napresente descrição aqui por referência. Nas reivindicações, expressões ouetapas de reação mais gerais podem sem ser substituídas, individualmente,em grupos de dois ou mais ou todas em cada reivindicação, pelas expres-sões ou etapas de reação mais específicas (por exemplo, preferidas) descri-tas na descrição ou sub-reivindicações, produzindo assim modalidade maispreferida das respectivas modalidades da invenção.

Os exemplos a seguir, embora por si próprios forneçam modali-dades preferidas dos sais e métodos ou processos de fabricação de acordocom a invenção, servem para ilustrar a invenção sem limitar o escopo damesma.

EXEMPLO 1: SAL DE POTÁSSIO DE 2'-(1 H-TETRAZOL-5-IÜ-1.1'-BIFENIL-4-CARBOXALDEÍDO E SUA FABRICAÇÃO

2,50 g de 2'-(1H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-carboxaldeído (daquipor diante "bifenil tetrazol aldeído") são dissolvidas em 25 ml de metanol àtemperatura ambiente. 1,12 g de hidróxido de potássio são adicionadas àsolução em um período de 30 minutos (min) à temperatura ambiente sobagitação. Após 30 min de agitação a 20-22 °C, a solução é evaporada e osólido esbraquiçado é seco sob vácuo a 40 0C para dar o sal do título.

RMN: 1H (d6-DMSO) de acordo com a estrutura. Ponto de fu-são: acima de 235 0C

EXEMPLO 2: sAL DE SÓDIO DE 2'-(1h-TETRAZOL-5-lü-1.1'-BIFENIL-4-CARBOXALDEÍDO E SUA FABRICAÇÃO

10g (40 mmols) de "bifenil tetrazol aldeído" são dissolvidas em50 ml de metanol à temperatura ambiente. 1,6 g (40 mmols) de hidróxido desódio são adicionadas à solução em um período de 30 min à temperaturaambiente e sob agitação. Após 30 min de agitação a 20-22 °C, a solução éevaporada e o sólido é seco sob vácuo a 40 °C. Este sólido branco é entãoobtido de um cristalizado de isopropanol. A suspensão é resfriada a 0 0C edeixada repousar nesta temperatura por 24 h. Após a filtração, a torta dofiltro é lavada com isopropanol frio sob vácuo a 40°C para dar o composto dotítulo.

RMN: 1H (d6-DMSO) de acordo com a estrutura. Ponto de fu-são: degradação até 165°C

EXEMPLO 3: SAL DE SÓDIO DE 2'-(1H-TETRAZOL-5-ILV1.1'-BIFENIL-4-CARBOXALDEÍDO E SUA FABRICAÇÃO A PARTIR DE METILATO DESÓDIO A 30% EM METANOL

20 g (80 mmols) de "bifenil tetrazol aldeído" são dissolvidas em25 ml de metanol à temperatura ambiente. 14,4 g de metilato de sódio (80mmols) são adicionadas à solução em um período de 30 min à temperaturaambiente. Após 10 min de agitação a 20-22 °C, a solução é aquecida a45°C. 160 ml de terc-butil metiléter (TBME) são adicionados em um períodode 30 minutos a solução de sal de tetrazoil-bifenil-aldeído. A solução é dei-xada resfriar à temperatura ambiente. Após 12 horas de agitação a 20-22°C,a suspensão é diluída com 50 ml de TBME, resfriada a O0C e deixada agitarnesta temperatura por 4 h. Após filtração, a torta do filtro é lavada com TB-ME frio e seca sob vácuo a 40°C para dar o sal do título.

As propriedades do sal correspondem àquela dada no Exemplo 2.

EXEMPLO 4: SAL DE ~LÍTIO DE 2'-(1 H-TETRAZOL-5-IÜ-1,1'-BIFENIL-4-CARBOXALDEÍDO E SUA FABRICAÇÃO

5,0 g (20 mmols) de "bifenil tetrazol aldeído" são dissolvidas em25 ml de metanol à temperatura ambiente. 0,48 g (20 mmols) de hidróxidode lítio é adicionada a solução em 5 min à temperatura ambiente. Após 30min de agitação a 20-22 °C, a solução é evaporada e o sólido é seco sobvácuo a 40 0C. Este sólido branco é recristalizado de isopropanol. A suspen-são é resfriada a 0°C e deixada repousar nesta temperatura por 24 h. Apósfiltração, a torta do filtro é lavada com isopropanol frio e seca sob vácuo a40°C para dar o sal do título.

EXEMPLO 5: SAL DE SÓDIO DE 2'-(1 H-TETRAZOL-5-ID-1.1'-BIFENIL-4-CARBOXALDEÍDO E SUA FABRICAÇÃO EM METANOL COM METILATODE SÓDIO (MÉDIA ESCALA)

75 g (300 mmols) de "bifenil tetrazol aldeído" são dissolvidas em75 ml de metanol à temperatura ambiente. 54,02 g de metilato de sódio a30% (300 mmols) são adicionados à solução sob agitação em um período de30 minutos e à temperatura ambiente. Após 10 min de agitação a 20-22 °C,a solução é aquecida a 45°C. 500 ml de TBME são adicionados em um perí-odo de 30 min à solução de sal de tetrazolil-bifenil-aldeído. A solução é en-tão deixada resfriar a temperatura ambiente. Após 12 horas de agitação a20-22°C a suspensão é filtrada. Após filtração, a torta do filtro é lavada comTBME frio sob vácuo a 40°C para dar 86,15 g de pó esbranquiçado.

Para alguns dos sais mencionados acima são realizadas medi-ções por DSM para mostrar a alta estabilidade dos sais de fórmula IA.

Claims

1. Processo ou método de fabricação de um sal de um aldeídode fórmula IA <formula>formula see original document page 16</formula> -2, 3, 4, 5 ou 6, compreendendo a formação e separação do referido sal deuma solução compreendendo um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 16</formula> na fórmula IA [Kat]n+ é um cátion selecionado do grupo consistindo em pelomenos um dos cátions de metais alcalinos com η = 1, cátions de metais ahcalinos-terrosos com η = 2, cátions de alumínio com η = 3, cátions de molib-dênio, tungstênio, manganês, ferro, cobalto, níquel, cobre, zinco, e amônionão substituído ou substituído, por exemplo, íon de amônio ou cátions deamônio substituído, especialmente cátions de amônio mono, di, tri e prefe-rencialmente tetrassubstituído, onde os substituintes são preferencialmenteporções orgânicas ligadas via um átomo de carbono e podem, por exemplo,ser selecionados do grupo consistindo em alquila, tal como CrC2o-alQuila,arila, tais como arila mono, bi e tricíclica com 6 a 20 átomos de carbono, aril-alquila, em que arila e alquila são preferencialmente conforme recém-definidas, cicloalquila, tal como C3-Ci2-cicloalquila, cicloalquil-alquila, em que <formula>formula see original document page 16</formula> ou um tautômero do mesmo, em que [Kat]n+ é um cátion e η é 1,

2. cicloalquila e alquila são preferencialmente conforme recém-definidas, hete-rociclila em que a heterociclila é um anel mono, bi ou tricíclico insaturado,parcialmente saturado ou totalmente saturado tendo 3 a 20 átomos no anel epelo menos um, preferencialmente até três, átomos do anel são heteroáto-mos independentemente selecionados de nitrogênio ou preferencialmente deoxigênio ou enxofre, heterociclil-alquila em que heterociclila e alquila sãopreferencialmente conforme recém- definidas, ou o nitrogênio do amôniopode ser parte de um anel, por exemplo, como parte de um heterociclo, porexemplo, uma anel mono, bi ou tricíclico insaturado, parcialmente saturadoou totalmente saturado tendo 3 a 20 átomos no anel em que pelo menos um,preferencialmente até três, átomos do anel são heteroátomos independen-temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, com a condição deque esteja presente pelo menos um nitrogênio do anel.

3. Processo ou método de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 ou 2, no qual o material fornecedor de cátions é um sal, um me-tal, um hidreto de metal ou uma resina trocadora de cátions.

4. Processo ou método de acordo com a reivindicação 3, no qualo sal é um sal básico de um metal ou um cátion de amônio não substituídoou substituído, preferencialmente com um metal ou cátion como definido pa-ra [Kat]n+ na fórmula IA na reivindicação 2, especialmente um sal de adiçãode ácido de um ácido orgânico ou inorgânico fraco, por exemplo, de um áci-do carbônico, um fosfato ou especialmente um carbonato, ou mais preferen-cialmente um sal de hidróxido ou de alcoolato, onde como um sal de alcoola-to, é preferido o ânion de um álcool aromático, alicíclico, aromático-alifático,alicíclico-alifático ou preferencialmente um álcool alifático, cada um dosquais pode ter até 20, mais preferencialmente até 7 átomos de carbono, porexemplo, o ânion de um álcool alquílico com até 20, preferencialmente atésete átomos de carbono, mais preferencialmente, por exemplo, o ânion demetanol ou etanol.

5. Processo ou método de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 ou 4, no qual a formação de um sal de fórmula IA ocorre dissol-vendo-se um composto de fórmula I,<formula>formula see original document page 18</formula> e um material formador de cátions, especialmente o materialformador de cátions como definido em qualquer uma das reivindicações 3 ou-4, em um ou mais solventes ou diluentes e seguida da separação de um salde fórmula IA, especialmente por distribuição, neutralização, cristalização,- 5 recristalização, digestão, cromatografia, evaporação, secagem, filtração, la-vagem, centrifugação ou uma combinação de dois ou mais desses métodos.

6. Sal de fórmula IA, <formula>formula see original document page 18</formula> ou um tautômero do mesmo, em que [Kat]n+ é um cátion e η é 1,-2, 3, 4, 5 ou 6.

7. Sal de fórmula IA de acordo com a reivindicação 6, no qual[Kat]n+ é um cátion de metal álcali, tais como lítio, sódio, potássio, rubídio oucésio (n = 1), um cátion de metal alcalino-terroso, tais como magnésio, cál-cio, estrôncio ou bário (n = 2), alumínio, índio ou gálio; cátion de zinco amô-nio não substituído ou substituído, especialmente como definido na reivindi-cação 2.

8. Sal de fórmula IA de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 6 ou 7, selecionados do grupo consistindo em sais com os seguintesnomes:sal de potássio de 2'-(1H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-carboxaldeído,sal de sódio de 2'-(1H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-carboxaldeído esal de lítio de 2'-(1H-tetrazol-5-il)-1,1'-bifenil-4-carboxaldeído.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-5, compreendendo adicionalmente a fabricação de um composto de fórmulaI como definido na reivindicação 5 pela oxidação de um composto de hidro-ximetila de fórmula Ii<formula>formula see original document page 19</formula>ou sal do mesmo a um composto de fórmula I que pode então,no mesmo vaso de reação ou após separação do material bruto, ser reagidode acordo com a presente invenção a um sal de fórmula IA.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, compreendendoadicionalmente a formação de um composto de fórmula Il como definido nareivindicação 9 pela reação de um cianeto de fórmula III,<formula>formula see original document page 19</formula>com uma azida de fórmula (R1)(R2)-M-N3 em que Ri e R2 repre-sentam, independentemente um do outro, um resíduo orgânico, especial-mente CrC8-alquila, tais como metila, etila, n-propila, i-propila, isobutila,terc-butila ou n-octila; C3-C7-alquenila, tal como alila ou crotila; C3-C7-cicloalquila, tal como cicloexila; fenil-CrC4-alquila, tal como benzila ou 2-fenetila; fenil-C2-C5-alquenila, tal como cinamila; C3-C8-cicloalquil-Ci-C8-alquila, tal como ciclopropilmetila ou cicloexilmetila; ou fenil-C2-C5-alquenila;e M é boro ou alumínio.

11. Processo ou método para a fabricação de um produto farma-cêutico, compreendendo o uso de um sal de fórmula IA como definido emqualquer uma das reivindicações 1 ou 2 a (especialmente)8,

12. Processo ou método de acordo com a reivindicação 11, noqual o produto farmacêutico é um bloqueador do receptor da angiotensina,preferencialmente valsartan.

13. Processo ou método de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 11 ou 12, compreendendo o uso de um sal de fórmula IA obtidode acordo com um método ou processo como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, mais preferencialmente obtido como definido na reivin-dicação 9, na máxima preferência como definido na reivindicação 10.

14. Processo ou método de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 11 a 13, para a produção de valsartane de fórmula VII. <formula>formula see original document page 20</formula> ou um sal do mesmo, compreendendoa) a reação de um sal de fórmula IA com um derivado de valinade fórmula IV, <formula>formula see original document page 20</formula> ou um sal do mesmo, em que Rzi, é hidrogênio ou um grupoprotetor de carbóxi, sob condições de aminação redutora;b) a acilação de um composto resultante de fórmula (V), <formula>formula see original document page 20</formula> em que Rzi é conforme definido para um composto de fórmulaIV, ou um sal do mesmo, com um composto de fórmula Vl <formula>formula see original document page 20</formula> em que Rz2 é um grupo ativador;e remoção de qualquer/quaisquer grupo(s) protetor(es) presente).