BRPI0613139A2

BRPI0613139A2 - formulação farmacêutica do inibidor de tubulina indibulina para administração oral com aperfeiçoadas propriedades fármaco-cinéticas, e processo para sua fabricação

Info

Publication number: BRPI0613139A2
Application number: BRPI0613139-5A
Authority: BR
Inventors: Berthold Roessler; Gerhard Raab; Thomass Reissmann
Original assignee: Baxter Int; Baxter Healthcare Sa
Priority date: 2005-06-14
Filing date: 2006-06-07
Publication date: 2010-12-21
Also published as: HK1120739A1; WO2006133835A2; KR20080045110A; ES2319929T3; AU2006257428A1; IL188164A; EP1922061B8; CN101277681A; DE602006004365D1; CN101277681B; MX2007016081A; NO20076509L; EP1922061B1; NZ564927A; WO2006133835A3; WO2006133835A8; CA2612288A1; DK1922061T3; IL188164A0; ZA200711169B

Abstract

FORMULAçãO FARMACêUTICA DO INIBIDOR DE TUBULINA INDIBULINA PARA ADMINISTRAçãO ORAL COM APERFEIçOADAS PROPRIEDADES FáRMACO-CINéTICAS, E PROCESSO PARA SUA FABRICAçãO. A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica para administração oral do pobremente solúvel e por isso dificilmente biodisponíveil inibidor de tubulina indibulina e um processo para sua fabricação. Em particular, é provida uma formulação farmacêutica de indibulina para administração oral compreendendo um granulado contendo indibulina micronizada tendo um tamanho de partícula de menos que 20 <109>m para pelo menos 99% em volume das partículas, pelo menos um tensoativo hidrofílico, e um ou mais excipientes de encapsulação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÃO FARMACÊUTICA DO INIBIDOR DE TUBULINA INDIBULINA PARAADMINISTRAÇÃO ORAL COM APERFEIÇOADAS PROPRIEDADESFÁRMACO-CINÉTICAS, E PROCESSO PARA SUA FABRICAÇÃO".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a uma específica formulação far-macêutica para administração oral do inibidor de tubulina pobremente solú-vel e por isso dificilmente biodisponível, indibulina, e um processo para suafabricação.

Antecedentes da Invenção

Durante mitose, um DNA de célula é replicado e então divididoem duas novas células. O processo de separação de cromossomos recen-temente replicados nas duas células se formando envolve fibras de hasteconstruídas com microtúbulos, os quais são eles próprios formados por Ion-gas cadeias de menores subunidades de proteína chamadas tubulinas. Mi-crotúbulos de haste se ligam a cromossomos replicados e puxam uma cópiapara cada lado da célula em divisão. Sem estes microtúbulos, divisão decélula não é possível.

Por isso microtúbulos estão entre os alvos sub-celulares maisimportantes de quimioterapêuticos anti-câncer porque eles estão presentesem todas as células e são necessários para funções de manutenção de célu-la e interfase, mitótica (por exemplo, transporte intracelular, desenvolvimentoe manutenção de forma de célula, motilidade de célula, e possivelmente dis-tribuição de moléculas sobre membranas de célula). Compostos que intera-gem com tubulina podem interferir com o ciclo de célula através de precipita-ção e seqüestro de tubulina, pelo que interrompendo muitas importantesfunções biológicas que dependem da classe microtubular de organelas sub-celulares. Por isso, tais compostos podem potencialmente inibir a prolifera-ção de linhas de células de tumor de vários órgãos. Ver, por exemplo, Ba-cher et al. (2001) Pure Appl. Chem. 73:9 1459-1464 e Rowinsky & Doneho-wer (1991) Pharmac. Ther. 52:35-84.

Da mesma maneira, entidades químicas de molécula pequena,sintéticas, novas, que se ligam a tubulina, mas são nem um substrato debombas de transmembrana nem interferem com a função de microtúbulosaxonais, podem aumentar fortemente o índice terapêutico no tratamento demalignidades.

Uma série de moléculas sintéticas que se ligam a tubulina estãoatualmente sendo avaliadas no estágio pré-clínico ou clínico inicial. Entreelas está o composto sintético, amida de ácido N-(piridina-4-il)-[1 -(4-clorobenzil) indol-3-il] glioxílico, chamada indibulina (INN) tendo a fórmulaC22H16CIN3O2 e a seguinte estrutura:

<formula>formula see original document page 3</formula>

Indibulina é um inibidor de tubulina de molécula pequena sintéti-co com significante atividade antitumor in vitro e in vivo. Ele desestabilizamicrotúbulos em células de tumor assim como em um sistema livre de célu-la. O sítio de ligação de indibulina não parece se sobrepor com os sítios deligação de tubulina dos agentes desestabilizantes de microtúbulos bem ca-racterizados vincristina ou colchicina. Além disso, a molécula bloqueia seleti-vamente progressão de ciclo em metáfase.

In vitro, indibulina exerce significante atividade antitumor contrauma variedade de malignidades (por exemplo, próstata, cérebro, mama,pâncreas e cólon). Indibulina mostra alta eficácia antineoplástica in vivo emanimais. Baseado em seu mecanismo de ação ela é esperada alvejar todosos tipos de tumores sólidos. Ela é também esperada exibir ações antiasmáti-cas, antialérgicas, imuno-supressoras e imuno-moduladoras. Nenhum sin-toma neurológico foi verificado em experimentos animais. Em experimentospré-clínicos em roedores foi muito bem tolerado em doses altamente efeti-vas. Uma outra vantagem para ainda desenvolvimento é, em contraste aoutros compostos inibidores de tubulina, sua fácil síntese.

Indibulina é obtida por síntese química como um pulverizadocristalino branco. A solubilidade em solventes hidrofílicos é pobre, por exem-plo, ela é praticamente insolúvel em água, metanol, etanol ou 2-propanol.

Devido a estas propriedades, a biodisponibilidade de indibulina pura é muitobaixa. Isto também é válido para formas de dosagem farmacêutica comunsde indibulina, por exemplo, pulverizado, grânulos, tabletes ou cápsulas.

Em vários solventes orgânicos, por exemplo, dimetil formamida,sulfóxido de dimetila, e N-metil pirrolidona ela mostra uma solubilidade sufi-ciente. Mas estes solventes orgânicos não podem ser usados para aplicaçãoem seres humanos, devido sua toxidez.

Ácidos orgânicos altamente concentrados (grosseiramente >50% peso / volume), por exemplo, ácido acético ou ácido lático são solven-tes relativamente bons para indibulina.

Para o aperfeiçoamento de biodisponibilidade de fármacos po-bremente solúveis várias tecnologias são conhecidas e provadas.

(i) Micronização do ingrediente ativo e formulação para formasde dosagem oral, por exemplo, suspensões, cápsulas ou comprimidos [lit.:R. Voigt, Lehrbuch der Pharm. Tech.; Hagers Handbuch Band 2, Kap. 12.2;Bauer, Frómming, Führer, Pharmazeutische Technologie]. Entretanto, estestipos de formulação conduzem no caso de indibulina a uma biodisponibilida-de relativamente baixa e insuficiente e por isso a baixos níveis em plasma enenhuma eficácia.

(ii) Dissolução ou suspensão em solventes orgânicos e tensoati-vos. [lit.: R. Voigt, Lehrbuch der Pharm. Tech; Hagers Handbuch Band 2,Kap. 12.2; Bauer, Frõmming, Führer, Pharmazeutische Technologie]. O usode tensoativos conduz a uma aumentada biodisponibilidade de indibulina emtestes animais, mas em todos os casos a formulação não foi aceitável parauso humano, devido à alta quantidade de excipientes necessária.

(iii) Preparação de suspensões coloidais, suspensões de nano-ou micropartículas. Por exemplo, através do uso de altas forças de cisalha-mento a substância é triturada para tamanho de nano-partículas ou a subs-tância é dissolvida e a seguir precipitada de uma mistura solvente. Para es-tabilização freqüentemente tensoativos e/ou sais são adicionados. Adicio-nalmente, a viscosidade da suspensão pode ser modificada para diminuirsedimentação, [ver também patente US 4 826 689]. Entretanto, a fabricaçãoe processamento deste tipo de formulação farmacêutica é de complexidadeextremamente alta.

(iv) Preparação de uma solução de beber para indibulina. Paraindibulina é adicionalmente verificado que uma solução super-saturada emácido lático pode ser preparada e oralmente administrada [ver também DE2004 031538.8]. Esta solução é para ser preparada recentemente antes deadministração, devido a razões de estabilidade. Uma tal solução mostra umaboa biodisponibilidade de indibulina, mas devido à concentração relativa-mente alta de ácido lático (5 a 10% peso / volume) a quantidade que podeser administrada é limitada por sabor e efeitos colaterais. Uma vez que aconcentração da solução pronta para uso é aproximadamente 1 mg/mL emácido lático 10%, o volume aplicável é limitado grosseiramente a 60 a 80 mL.

Por isso, existe uma forte necessidade de uma nova formulaçãofarmacêutica de indibulina que exiba aperfeiçoada biodisponibilidade de in-dibulina sem mostrar as desvantagens dadas na técnica anterior menciona-da acima. Assim, é um objeto da presente invenção prover uma nova formu-lação farmacêutica exibindo aperfeiçoada biodisponibilidade da substânciaindibulina pura. É ainda um objeto da presente invenção prover um respecti-vo processo para a fabricação de uma tal formulação farmacêutica.

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêuticade indibulina para administração oral compreendendo um granulado conten-do indibulina micronizada tendo um tamanho de partícula de menos que 20μm para pelo menos 99% em volume das partículas, pelo menos um tensoa-tivo hidrofílico, e um ou mais excipientes adicionais de encapsulação. Ainda,a presente invenção refere-se a um comprimido preparado através do usoda dita formulação farmacêutica e uma cápsula enchida com a dita formula-ção farmacêutica, respectivamente.A formulação farmacêutica de indibulina de acordo com a pre-sente invenção é baseada em micronização de indibulina combinada comum procedimento de granulação usando um tensoativo hidrofílico (por e-xemplo, polissorbato, polixâmero, cremofor) e excipientes de encapsulação(por exemplo, celulose, amido, dióxido de silício altamente disperso, etc.).Isto conduz a uma suficiente biodisponibilidade e por isso efetivos níveis emplasma, o que é um significante aperfeiçoamento em formulação do farmacoindibulina pobremente solúvel. Comparado com uma cápsula ou comprimidocomum fabricado de indibulina micronizada a biodisponibilidade como ganhapela formulação farmacêutica de indibulina de acordo com a presente inven-ção é significantemente maior. Ela está no mesmo nível como encontradopara solução de beber de ácido lático, mas evitando as desvantagens da-quela formulação com um limite de dosagem.

Adicionalmente, um processo para fabricação da dita formulaçãofarmacêutica, compreendendo as etapas de micronização de indibulina paraum tamanho de partícula de menos que 20 μιτι para mais que 99% em vo-lume das partículas e misturando homogeneamente a indibulina micronizadacom pelo menos um tensoativo hidrofílico e adicionais excipientes de encap-sulação, é provido de acordo com a presente invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

Um aspecto da presente invenção refere-se a uma formulaçãofarmacêutica de indibulina para administração oral compreendendo um gra-nulado contendo indibulina micronizada tendo um tamanho de partícula demenos que 20 μm para pelo menos 99% de volume das partículas, pelo me-nos um tensoativo hidrofílico, e um ou mais excipientes de encapsulação.Preferivelmente, a indibulina micronizada tem um tamanho de partícula demenos que 10 μm para pelo menos 90% em volume das partículas. Maispreferivelmente, a indibulina micronizada tem um tamanho de partícula demenos que 10 μm para pelo menos 99% em volume das partículas. Mesmomais preferido, a indibulina micronizada tem um tamanho de partícula médiona faixa de 2 a 4 μm.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, a formula-ção farmacêutica compreende indibulina em uma quantidade de cerca de 10a cerca de 50 % em peso, o pelo menos um tensoativo hidrofílico em umaquantidade de cerca de 1 a cerca de 10% em peso, e um ou mais excipien-tes de encapsulação em uma quantidade de cerca de 40 a cerca de 80% empeso, os três constituintes sempre somando 100% em peso da dita formula-ção farmacêutica.

O tensoativo hidrofílico não é submetido a qualquer particularlimitação tanto quanto ele seja capaz de atuar como um tensoativo óleo-em-água. Preferivelmente, o um ou mais tensoativos hidrofílicos são seleciona-dos do grupo consistindo em polissorbatos, poloxâmeros, cremofor e polial-quileno glicóis. Qualquer tipo de polissorbato pode ser empregado, mas par-ticularmente o polissorbato é selecionado de polissorbato 20, polissorbato40, polissorbato 60 ou polissorbato 80, mais preferido de polissorbato 80.Ainda, qualquer tipo de poloxâmeros pode ser empregado. Poloxâmeros sãopolímeros de bloco semelhantes a tensoativo tendo uma metade polipropile-no glicol central que em ambas extremidades terminais está ligada a umaporção macrogol. Poloxâmeros típicos apropriados para a presente invençãosão poloxâmeros 188 e 407, particularmente poloxâmero 188. Cremoforssão emulsificantes não-iônicos obtidos fazendo oxido de etileno reagir comóleo de mamona particularmente em uma razão molar de cerca de 35 molpara 1 mol. Outros nomes comuns são glicerol trirricinoleato de polioxi etile-no ou polioxila 35 óleo de mamona. Um cremofor típico é, por exemplo,Cremophor EL fornecido por BASF AG, Alemanha.

Como excipientes de encapsulação aqueles que são comuns natécnica podem ser usados apropriadamente na presente invenção. Em parti-cular aqueles excipientes de encapsulação podem compreender celulosecomo celulose microcristalina ou um seu derivado, gelatina, amido, particu-larmente amido de milho, e dióxido de silício altamente disperso (aerosil).Tipicamente, os excipientes de encapsulação compreendem uma mistura decelulose micro-cristalina, gelatina, amido de milho e aerosil. Por exemplo,amido de milho, e micro-cristalino pode servir como uma massa de enchi-mento e degradantes. Dióxido de silício altamente disperso (aerosil) atua porsua vez para tornar a massa escoável. Gelatina usualmente serve como umadesivo para obtenção de grânulos homogêneos.

Em uma modalidade preferida da presente invenção os grânulosconstituindo a dita formulação farmacêutica são cobertos por uma fase ex-terna composta por uma mistura compreendendo amido, particularmenteamido de milho, dióxido de silício altamente disperso, e estearato de magné-sio. Uma tal fase externa permite a encapsulação de grânulos.

Ainda um aspecto da presente invenção refere-se a um compri-mido preparado através de uso de formulação farmacêutica de acordo com apresente invenção. Um outro aspecto da presente invenção refere-se a umacápsula enchida com a dita formulação farmacêutica. Assim, a formulaçãofarmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser apropriadamenteusada como uma massa de enchimento de cápsula. Uma tal cápsula particu-larmente pode ser uma cápsula de gelatina dura de tamanho 1 ou 2 (Ph. Eur.).

Em uma tal cápsula de acordo com a presente invenção a quan-tidade de indibulina como ingrediente farmaceuticamente ativo está preferi-velmente na faixa de cerca de 20 a cerca de 100 mg, mais preferivelmentecerca de 30 a cerca de 70 mg, mesmo mais preferivelmente cerca de 50 mgpor cápsula.

Ainda um aspecto da presente invenção refere-se a um proces-so para fabricação da dita formulação farmacêutica, compreendendo as eta-pas de micronização de indibulina para um tamanho de partícula de menosque 20 μιτι para mais que 99% em volume das partículas e misturando ho-mogeneamente a indibulina micronizada com pelo menos um tensoativo hi-drofílico e um ou mais excipientes de encapsulação. Preferivelmente, a indi-bulina é micronizada através de moagem em um moinho de jato.

Em uma modalidade preferida da presente invenção a indibulinamicronizada é homogeneamente misturada com amido de milho, celulosemicrocristalina e aerosil para obter uma mistura pulverizada, enquanto simul-taneamente gelatina e polissorbato são dissolvidos em água purificada, esubseqüentemente a mistura pulverizada é umedecida com a solução degelatina - polissorbato para obter um granulado homogêneo peneirando a-través de uma peneira de 0,8 mm.

O processo de acordo com a presente invenção ainda podecompreender a etapa de encapsulação de grânulos através de mistura comuma mistura de formação de fase externa que por sua vez é obtida atravésde mistura de amido de milho, aerosil e estearato de magnésio.

Além disso, o processo de acordo com a presente invenção ain-da pode compreender a etapa de enchimento de formulação farmacêuticaem cápsulas de gelatina dura de tamanho 1 ou 2 (Ph. Eur.) ou, alternativa-mente, a formulação farmacêutica é subseqüentemente processada paraformação de comprimido.

As figuras mostram:

A Figura 1 mostra o resultado de um estudo de biodisponibilida-de em seres humanos através de tratamento com uma formulação de acordocom a presente invenção primeiro sob condições de jejum e para segundotratamento sob condições alimentadas a seguir (cf. Exemplo 6 abaixo).

A Figura 2 mostra dados do dito estudo de biodisponibilidade apartir de um paciente que foi primeiro tratado alimentado e a seguir tratadosob condições de jejum (cf. Exemplo 6 abaixo).

A Figura 3 mostra o nível em plasma de 5 pacientes tratadoscom a formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção comoobtida no Exemplo 1 abaixo ou uma solução de beber (Exemplo 4) paracomparação (cf. Exemplo 7 abaixo).

Exemplos

A invenção é descrita em mais detalhes nos exemplos que seseguem, mas sem ser limitada aos mesmos.

Exemplo 1: Formulação de cápsula com uma resistência de 50 mg de Indi-bulina

De modo a aumentar a superfície específica da substância dofármaco indibulina, a mesma é moída via um moinho de jato. O resultantetamanho de partícula deve ser menos que 10 μηι para mais que 90% (volu-me) das partículas com um tamanho médio de cerca de 2 a 4 μιη.A indibulina micronizada é homogeneamente misturada com a-mido de milho, celulose microcristalina e Aerosil. Em paralelo, gelatina e po-Iissorbato são dissolvidos em água purificada. A mistura pulverizada é entãoumedecida com a solução de gelatina - polissorbato de modo a obter umgranulado homogêneo peneirando através de uma peneira de 0,8 mm.

Para permitir encapsulação os grânulos são misturados comuma fase externa da massa de cápsula que é obtida através de mistura deamido de milho, Aerosil e estearato de Mg.

A massa de enchimento de cápsula completada é então enchidaem cápsulas de gelatina dura de tamanho 2 (Ph. Eur.).

Composição por unidade (cápsula).

Granulado

Indibulina 50,0 mg

Amido de milho 40,0 mg

Aerosil 3,0 mg

Gelatina 2,5 mg

Polissorbato 80 5,0 mg

Celulose microcristalina 45,0 mg

Água purificada (USP, EP) q.s.

Fase Externa

Amidodemilho 10,0 mg

Aerosil 2,5 mg

Estearato de Mg 2,0 mg

Cápsulas de gelatina dura de tamanho 21

Exemplo 2: Formulação de cápsula com uma resistência de 100 mg de indi-bulina

A fabricação de cápsulas de indibulina de resistência de 100 mgsegue a descrição do exemplo, mas tendo uma composição levemente dife-rente por unidade.

Composição por unidade (cápsula)

Granulado

indibulina 100,0 mgamido de milho 80,0 mg

aerosil 6,0 mg

gelatina 5,0 mg

polissorbato 80 10,0 mg

celulose microcristalina 90,0 mg

água purificada (USP, EP) q.s.

Fase Externa

amido de milho 20,0 mg

aerosil 5,0 mg

estearato de Mg 4,0 mg

cápsulas de gelatina dura de tamanho 11

Exemplo 3: Formulação de cápsula com uma resistência de 50 mg de indibu-Iina usando um poloxâmero

Composição por unidade (cápsula)

Granulado

indibulina 50,0 mg

amido de milho 40,0 mg

aerosil 3,0 mg

gelatina 2,5 mg

poloxâmero 188 5,0 mg

celulose microcristalina 45,0 mg

água purificada (USP, EP) q.s.

Fase externa

amido de milho 10,0 mg

Aerosil 2,5 mg

Estearato de Mg 2,0 mg

Cápsulas de gelatina dura de tamanho 21

Exemplo 4: Solução de beber de indibulina em ácido lático 10% (1 mg/mL)

Para preparação da solução de beber, uma certa quantidade docomposto ativo puro é dissolvida em ácido lático 90% (Ph. Eur.). A seguir asolução obtida é diluída com uma solução aquosa de glicose e aroma demaracujá para o volume e concentração aplicáveis. A solução final é super -saturada e por isso somente estável por 2 horas. Por isso, a solução de be-ber tem de ser preparada diretamente antes de administração.

A formulação aplicável contém 60 ml_ de uma solução de beberde indibulina com uma concentração de 1 mg/ml_. Glicose e aroma de mara-cujá são usados para modificar o sabor para tornar o engolir mais fácil.

Composição da solução:

Indibulina 60,0 mg

Ácido lático 90% 7269,2 mg

Glicose Ph. Eur. 5532,5

Aroma de maracujá 96,9 mg

Água pura 50503,7 mg

Exemplo 5: Estudos de biodisponibilidade em animal

Estudos fármaco-cinéticos foram realizados em macacos Cyno-molgus, comparando a biodisponibilidade de indibulina a partir de três formu-lação diferentes para administração oral e para referência a partir de soluçãoadministrada intravenosamente de indibulina em solutol®/propano diol:

1. formulação de acordo com a presente invenção como obtidano Exemplo 1 (50 mg)

2. cápsula padrão de indibulina micronizada (50 mg)

3. solução de beber de indibulina em ácido lático 10%, como es-crito no Exemplo 4

4. solução administrada intravenosamente de indibulina em solu-tol / propano diol.

Os resultados mostram significante biodisponibilidade aperfeiço-ada para a formulação de acordo com a presente invenção comparada comuma formulação de cápsula comum. Em comparação com a solução de be-ber contendo ácido lático, a biodisponibilidade a partir da formulação de a-cordo com a invenção como obtida no Exemplo 1 é menor, mas isto é com-pensado pela melhor tolerabilidade e a maior dosagem possível como e-xemplificado pelo dito Exemplo 1; cf. Tabela 1 abaixo (AUC = área sob acurva).Tabela 1:

<table>table see original document page 13</column></row><table>

"Amostras de plasma de animais administrados intravenosamente foram so-mente retiradas até 4 horas e, assim, somente AUC0-4 pode ser calculada.

Exemplo 6: Estudos de biodisponibilidade em seres humanos

A formulação do Exemplo 1 foi testada em estudos de Fase I emseres humanos. Pacientes foram tratados com as cápsulas de indibulina sobcondições alimentadas e jejuadas para avaliar a influência de administraçãoantes ou após uma refeição.

Para obter os níveis em plasma relevantes parece ser melhoradministrar as cápsulas sob condições alimentadas. A Fig. 1 mostra primeirotratamento sob condição alimentada e segundo tratamento sob condiçõesjejuadas a seguir. Boa biodisponibilidade pode ser observada no primeirotratamento enquanto após o segundo tratamento nenhum nível em plasmafoi encontrado.

A figura 2 mostra dados de um paciente que foi primeiro tratadojejuado e a seguir tratado sob condições alimentadas. Novamente, se paci-ente foi jejuado, nenhum nível de indibulina em plasma pode ser encontrado,mas sob condições alimentadas significantes níveis em plasma foram obser-vados.

Exemplo 7: Comparação da biodisponibilidade de Exemplo 1 (formulação decápsula de acordo com a presente invenção) e Exemplo 4 (solução de be-ber) em estudos de Fase I em humanos.

A figura 3 mostra os níveis em plasma de indibulina de três paci-entes (pacientes 104, 105 e 107) tratados com 40 mg via solução de beberde ácido lático versus dois pacientes (pacientes 116 e 117) tratados com 50mg via a formulação de cápsula de acordo com a presente invenção.

Os níveis em plasma de ambas formulações estiveram dentro damesma faixa levando em conta o desvio padrão, por isso nenhuma signifi-cante diferença pode ser encontrada. A biodisponibilidade pode ser estabe-lecida ser similar para ambas formulações.

Claims

1. Formulação farmacêutica de indibulina para administraçãooral compreendendo um granulado contendo indibulina micronizada tendoum tamanho de partícula de menos que 20 μιη para pelo menos 99% emvolume das partículas, pelo menos um tensoativo hidrofílico, e um ou maisexcipientes de encapsulação.

2. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que a indibulina micronizada tem um tamanho de partícula de menos que 10 μm para pelo menos 90% em volume da partículas.

3. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que a indibulina micronizada tem um tamanho de partícula de menos que 10 μm para pelo menos 99% em volume da partículas.

4. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que a indibulina micronizada tem um tamanho de partícula médio na fai-xa de 2 a 4 μm.

5. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,compreendendo indibulina em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 50% em peso, pelo menos um tensoativo hidrofílico em uma quantidade decerca de 1 a cerca de 10% em peso, e os adicionais excipientes de encapsu-lação em uma quantidade de cerca de 40 a cerca de 80% em peso.

6. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o tensoativo hidrofílico é selecionado do grupo consistindo em polis-sorbatos, poloxâmeros, cremoforos e polialquileno glicóis.

7. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 6,em que o polissorbato é selecionado de polissorbato 20, polissorbato 40,polissorbato 60 ou polissorbato 80, em particular polissorbato 80.

8. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o excipiente de encapsulação compreende pelo menos um selecio-nado do grupo consistindo em celulose e um seu derivado, gelatina, amido,particularmente amido de milho, e dióxido de silício altamente disperso as-sim como uma mistura dos mesmos.

9. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que os grânulos constituindo a dita formulação farmacêutica são cober-tos por uma fase externa composta por uma mistura compreendendo amido,particularmente amido de milho, dióxido de silício altamente disperso e este-arato de magnésio.

10. Comprimido preparado através do uso da formulação farma-cêutica como definida na reivindicação 1.

11. Cápsula enchida com a formulação farmacêutica como defi-nida na reivindicação 1.

12. Cápsula de acordo com a reivindicação 11, que é uma cáp-sula de gelatina dura de tamanho 1 ou 2.

13. Cápsula de acordo com a reivindicação 12, em que a quanti-dade de indibulina como ingrediente farmaceuticamente ativo está na ifaixade cerca de 20 a cerca de 100 mg, preferivelmente cerca de 30 a cerca de-70 mg, mais preferivelmente cerca de 50 mg por cápsula.

14. Processo para fabricação de formulação farmacêutica deacordo com a reivindicação 1, compreendendo as etapas de micronizaçãode indibulina para um tamanho de partícula de menos que 20 μηι para maisque 99% em volume das partículas e misturando homogeneamente a indibu-lina micronizada com pelo menos um tensoativo hidrofílico e um ou mais ex-cipientes de encapsulação.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que a indi-bulina é micronizada através de moagem com um moinho de jato.

16. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que a indi-bulina micronizada é misturada homogeneamente com um amido, celulosemicrocristalina e aerosil para obter uma mistura pulverizada, enquanto simul-taneamente gelatina e polissorbato são dissolividos em água purificada, esubseqüentemente a mistura pulverizada é umedecida com a solução degelatina - polissorbato para obtenção de grânulos homogêneos por penei-ramento através de uma peneira de 0,8 mm.

17. Processo de acordo com a reivindicação 14, ainda compre-endendo a etapa de encapsulação de grânulos através de mistura com umamistura formando uma fase externa que por sua vez é obtida através de mis-tura de amido de milho, aerosil e estearato de magnésio.

18. Processo de acordo com a reivindicação 14, ainda compre-endendo a etapa de enchimento de formulação farmacêutica em cápsulas degelatina dura de tamanho 1 ou 2.

19. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que a for-mulação farmacêutica é processada para formação de comprimido.