BRPI0613277A2 - método para a preparação de dihidroquinazolinas - Google Patents
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Abstract
MéTODO PARA A PREPARAçãO DE DIHIDROQUINAZOLINAS. O presente invento se refere a um método para a preparação de dihidroquinazolinas de fórmula (I) que são usadas para a produção de medicamentos.
Description
Método para a preparação de dihidroquinazolinas.
Refere-se o presente invento a um método para apreparação de dihidroquinazolinas, que são usadas para a preparação de medicamentos.
Os compostos preparados de acordo com o método dopresente invento são adequados para uso como agentes antivirais, em particular contracitomegalovírus, como descrito nos pedidos de patente internacional WO 04/072048 eWO 04/096778.
A síntese das dihidroquinazolinas descrita neles ocorrepartindo de uma anilina 2-halo-substituída (A), que é convertida por meio de umacoplamento de Heck a um derivado ácido 2-aminocinâmico (B). Por reação comtrifenilfosfina em tetracloreto de carbono, é preparada uma fosfina-imida (C)1 que ésubseqüentemente reagida com um isocianato com liberação de óxido de trifenilfosfinapara produzir uma carbodiimida (D). Pela reação da carbodiimida (D) com uma amina, éformado o diidroquinazolina-metil-éster (E)1 que é separado nos enantiômeros porcromatografia numa fase quiral. Subseqüentemente, a hidrolise ao ácidodiidroquinazolina (F1) ocorre sob condições padrão. Os seguintes esquemas 1 e 2ilustram a síntese.
Esquema 1:
<formula>formula see original document page 2</formula>Esquema 2:
<formula>formula see original document page 3</formula>
As etapas de reação descritas acima envolvem riscossignificativos quando executadas numa escala industrial, e são formados subprodutosbem como quantidades estequiométricas de lixo orgânico. Usando a fosfina-imida (C) e acarbodiimida (D), são formados intermediários tendo funcionalidades altamente reativasdurante a seqüência de reação, o que leva a subprodutos de extensão considerável. Ossubprodutos só podem ser separados por uma purificação cromatográfica muitotrabalhosa ou por um processo de extração trabalhoso.
Além disso, durante a reação do composto de fórmula (C)para produzir o composto de fórmula (D), é formado oxido de trifenilfosfina emquantidades estequiométricas, que é separado do produto desejado por cromatografianum processo trabalhoso. A cromatografia é particularmente desvantajosa na síntese decompostos em escala industrial, uma vez que consome bastante tempo, é trabalhosa econsome grandes quantidades de solvente.
A separação dos enantiômeros do composto de fórmula (E)ocorre num processo trabalhoso de cromatografia em fase quiral, com o enantiômero (R)indesejado sendo formado como subproduto.
É o objetivo do presente invento prover um métodoindustrialmente aplicável para a preparação de uma dihidroquinazolina de fórmula (I), emparticular de ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético, em que as desvantagens das etapasdo processo acima conhecido do estado da técnica são evitadas e em que nenhumenantiômero-R indesejado é formado como subproduto.
Este objetivo é alcançado de acordo com o presente inventocomo segue. Os esquemas 3 e 4 seguintes ilustram as etapas individuais de reação.
Esquema 3:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Esquema 4:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Surpreendentemente, foi descoberto que compostos defórmula (I) podem ser preparados pelo método do presente invento, i.e., pela reação deanilina 2-halo-substituída com um isocianato e uma subseqüente reação de Heck comacrilato de alquila, preferencialmente acrilato de metila, e que poderiam ser assimevitados, respectivamente, uma fosfina-imida e uma carbodiimida como intermediáriosreativos e a formação de quantidades estequiométricas de oxido de trifenilfosfina.
Em adição, foi surpreendentemente descoberto que oscompostos dos estágios intermediários forma cristais e podem ser purificados porcristalização sem cromatografia ou extração, pelo que a aplicação industrial destesestágios de processo é tornada possível.
Em adição, foi surpreendentemente descoberto que o blocode construção metil-{8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acetato pode ser sintetizado eficientemente por meio de umaorto-paladização. Aqui, N-(2-fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]uréia é reagidacom acrilato de metila e um agente oxidante na presença de um ácido para produzir metil(2E)-3-{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}acrilato. Ofechamento do anel da tetrahidroquinazolina ocorre então sob condições básicas dereação.
Em adição, foi surpreendentemente descoberto que os {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetatos de alquila, preferencialmente o metil {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazoliiljacetato, podem ser separados nos enantiômeros pela cristalização com ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico.
Em adição, foi surpreendentemente descoberto que oenantiômero R dos {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetatos de alquila, preferencialmente dometil {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)píperazin-1-il]-3-[2-mdihidroquinazolin-4-il}acetato, pode ser racemizado sob condições básicas no estágio doácido após a hidrólise do éster alquila ou metila e pode ser separado após esterificaçãorenovada por cristalização com ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)-oxi]succínico, peloque o rendimento total do enantiômero S é aumentado.
Em detalhes, o método do presente invento para apreparação de um composto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
Ar representa arila, em que a arila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, peloque os substituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo queconsiste de alquila, alcóxi, formila, carbóxi, alquilacarbonila, alcoxicarbonila,trifluorometila, halogênio, ciano, hidróxi, amino, alquilamino, aminocarbonila e nitro, emque a alquila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, pelo que os substituintessão escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo que consiste dehalogênio, amino, alquilamino, hidroxi e arila, ou dois dos substituintes da arila,juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um 1,3-dioxolano, um anel ciclopentano ou um anel ciclohexano e um terceiro substituinteopcionalmente presente é escolhido independentemente dentre o grupo mencionado,R1 representa hidrogênio, amino, alquil, alcóxi, alquilamino, alquiltio, ciano, halogênio,nitro ou trifluorometil,
R2 representa hidrogênio, alquil, alcóxi, alquiltio, ciano, halogênio, nitro ou trifluorometil,R3 representa amino, alquil, alcóxi, alquilamino, alquiltio, ciano, halogênio, nitro,trifluorometil, alquilsulfonil ou alquilaminosulfonil, ou
um dos radicais R1, R2 e R3 representa hidrogênio, alquil, alcóxi, ciano, halogênio, nitro outrifluorometil e os outros dois, juntamente com os átomos de carbono aos quais estãoligados, formam um 1,3-dioxolano, um anel ciclopentano ou um anel ciclohexano,
R4 representa hidrogênio ou alquil,
R5 representa hidrogênio ou alquil, ou
os radicais R4 e R5 no anel piperazina são ligados a átomos de carbono diretamenteopostos um ao outro e formam uma ponte metileno que é opcionalmente substituída com1 ou 2 grupos metila,
R6 representa hidrogênio, alquil, alcóxi, alquiltio, formila, carbóxi, aminocarbonil,alquilcarbonil, alcoxicarbonil, trifluorometil, halogênio, ciano, hidróxi ou nitro,
R7 representa hidrogênio, alquil, alcóxi, alquiltio, formil, carbóxi, alquilcarbonil,trifluorometil, halogênio, ciano, hidróxi ou nitro, e
R8 representa hidrogênio, alquil, alcóxi, alquiltio, formil, carbóxi, alquilcarbonil,trifluorometil, halogênio, ciano, hidróxi ou nitro,compreende a hidrólise do éster de um composto de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que Ar, R11 R21 R31 R41 R51 R6, R7 e R8 têm o significado indicado acima, e R9representa alquila C1-C4, usando uma base ou um ácido.
O composto de fórmula (II) pode ser preparado pela reaçãodo produto de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R11 R2, R31 R6, R7 e R8 têm o significado indicado acima e R9 representa alquilaC1-C4, na presença de uma base, com um composto de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que Ar, R4 e R5 têm o significado indicado acima.
O composto de fórmula (III) pode ser preparado pela reaçãode um composto de fórmula (V)
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R11 R21 R3, R61 R7 e R8 têm o significado indicado acima e R9 representa alquilaC1-C4, com oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo napresença de uma base.
O composto de fórmula (V) pode ser preparado pela reaçãode um composto de fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R11 R2, R3, R61 R7 e R8 têm o significado indicado acima, com um composto defórmula (IX)
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R9 representa uma alquila C1-C4, na presença de um catalisador de paládio e deuma base.
Os compostos de fórmulas (IV), (VI) e (IX) são conhecidospelos técnicos da área e podem ser preparados por métodos usuais conhecidos a partirda literatura.
Num método alternativo, um composto de fórmula (V) podeser preparado reagindo um composto de fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R11 R21 R31 R61 R7 e R8 têm o significado indicado acima, no primeiro estágio comum composto de fórmula (IX) em ácido acético e na presença de um catalisador depaládio, um agente oxidante e um ácido para produzir um composto de fórmula (VIII)<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R11 R21 R31 R61 R7 e R8 têm o significado indicado acima e R9 representa alquilaCrC4, e no segundo estágio com uma base para produzir um composto de fórmula (V).
Os compostos de fórmula (VII) são conhecidos dos técnicosda área e podem ser preparados pelos métodos usuais conhecidos da literatura.
De acordo com uma forma preferida de realização dopresente invento, no método de síntese o radical R9 dos compostos de fórmulas (II), (III),(V), (VIII) e (IX) representa metila.
Em adição, o presente invento compreende compostos defórmula (III)
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R11 R2, R3, R6, R7 e R8 têm o significado indicado acima e R9 representa alquila
Os compostos de fórmula (III) em que R9 representa metilaEm adição, o presente invento compreende compostos de
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R11 R21 R31 R6, R7 e R8 têm o significado indicado acima e R9 representa alquilaC1-C4.Os compostos de fórmula (V) em que R9 representa metilasão preferidos.
De acordo com uma forma de realização particularmentepreferida do presente invento, o composto de fórmula (I) é o seguinte composto:
ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético
De acordo com uma forma de realização particularmentepreferida do presente invento, o composto de fórmula (II) é o seguinte composto:metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5(triflourometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato
<formula>formula see original document page 10</formula>
De acordo com uma forma de realização particularmentepreferida do presente invento, o composto de fórmula (III) é o seguinte composto:
metil-2-cloro-8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il-acetato
<formula>formula see original document page 10</formula>De acordo com uma forma de realização particularmentepreferida do presente invento, o composto de fórmula (IV) é o seguinte composto1 -(3-metoxifenil)piperazina
<formula>formula see original document page 11</formula>
De acordo com uma forma de realização particularmentepreferida do presente invento, o composto de fórmula (V) é o seguinte compostometil-{8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acetato
<formula>formula see original document page 11</formula>
De acordo com uma forma de realização particularmentepreferida do presente invento, o composto de fórmula (VI) é o seguinte compostoN-(2-bromo-6-fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 11</formula>
De acordo com uma forma de realização particularmentepreferida do presente invento, o composto de fórmula (VII) é o seguinte compostoN-(2-fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>
De acordo com uma forma de realização particularmentepreferida do presente invento, o composto de fórmula (VIII) é o seguinte compostometil-(2E)-3-{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-feniljacrilato
<formula>formula see original document page 12</formula>
De acordo com uma forma de realização particularmentepreferida do presente invento, o composto de fórmula (IX) é o seguinte compostoacrilato de metila
<formula>formula see original document page 12</formula>
A hidrólise do éster de um composto de fórmula (II) para umcomposto de fórmula (I) ocorre pela reação do composto de fórmula (II) com uma basenum solvente inerte, numa faixa de temperatura de 18°C até a temperatura de refluxo dosolvente, preferencialmente de 18 a 50°C, particularmente preferencialmente de 20 a30°C, sob pressão atmosférica, dentro de por exemplo 0,5 a 10 horas, preferencialmentede 1 a 5 horas.
As bases são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinostais como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio, ou carbonatos demetais alcalinos, tais como carbonato de césio, carbonato de sódio ou carbonato depotássio, ou alcóxidos tais como metóxido de sódio ou metóxido de potássio, ou etóxidode sódio ou etóxido de potássio com a base estando opcionalmente presente numasolução aquosa.
Os solventes inertes são, por exemplo, éteres tais como 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetrahidrofurano, glicol-dimetil-éter ou dietilenoglicol-dimetil-éter,álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou t-butanol, ouágua ou misturas de solventes.
O hidróxido de sódio em água e dioxano é preferido.
A hidrólise do éster de um composto de fórmula (II) para umcomposto de fórmula (I) ocorre pela reação do composto de fórmula (II) com um ácidonum solvente na presença de água, numa faixa de temperatura de 18°C até atemperatura de refluxo do solvente, preferencialmente de 18 a 50°C, particularmentepreferencialmente de 20 a 30°C, sob pressão atmosférica, dentro de por exemplo 0,5 a48 horas, preferencialmente de 5 a 24 horas.
Os ácidos em um solvente são, por exemplo ácidohidroclórico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico em dioxano ou em tetrahidrofurano.
O ácido hidroclórico em dioxano é preferido.
A síntese de um composto de fórmula (II) a partir de umcomposto de fórmula (III) e de um composto de fórmula (IV) na presença de uma baseocorre num solvente inerte, numa faixa de temperatura de 40°C até a temperatura derefluxo do solvente, preferencialmente sob refluxo do solvente, sob pressão atmosférica,dentro de, por exemplo, 5 a 48 horas, preferencialmente dentro de 10 a 24 horas.
As bases são, por exemplo, amidas tais como amida desódio, bis(trimetilsilil)amida de lítio ou diisopropilamida de lítio, ou bases amina tais como1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1-(3-metoxifenil)piperazina ou trietilamina, ououtras bases tais como t-butóxido de potássio ou hidreto de sódio.
Os solventes inertes são, por exemplo, clorobenzeno ououtros tais como 1,2-dimetoxietano, dioxano, glicol-dimetil-éter ou dietilenoglicol-dimetil-éter.
O DBU em dioxano é preferido.
A reação de um composto de fórmula (V) para produzir umcomposto de fórmula (III) ocorre pela reação de um composto de fórmula (V) comoxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo, com o oxicloreto defósforo sendo preferido, na presença de uma base em um solvente inerte, numa faixa detemperatura de 40°C até a temperatura de refluxo do solvente, preferencialmente sobrefluxo do solvente, sob pressão atmosférica, dentro de, por exemplo, 5 a 48 horas,preferencialmente dentro de 10 a 24 horas.
As bases são, por exemplo, aminas tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina ou trietilamina, ou amidas tais como amidade sódio, bis(trimetilsilil)amida de lítio ou diisopropilamida de lítio, ou outras bases taiscomo t-butóxido de sódio.
Os solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos taiscomo benzeno, xileno, tolueno ou clorobenzeno.
O DBU em clorobenzeno é preferido.
A reação de um composto de fórmula (VI) para produzir umcomposto de fórmula (V) ocorre pela reação de um composto de fórmula (VI) com umcomposto de fórmula (IX) na presença de um catalisador de paládio e de uma base emum solvente inerte, numa faixa de temperatura de 40°C até a temperatura de refluxo dosolvente, preferencialmente sob refluxo do solvente, sob pressão atmosférica, dentro de,por exemplo, 5 a 48 horas, preferencialmente dentro de 10 a 24 horas.
Os catalisadores de paládio são, por exemplo, cloreto debis(trifenilfosfina)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), cloreto de bis(tris(o-tolil)fosfino)paládio (II) ou um catalisador de paládio preparado a partir debis(acetonitrila)dicloropaládio ou acetato de paládio (II) e um ligante, por exemplo tris(o-tolil)fosfina, trifenilfosfina ou difenil-fosfinoferroceno.
As bases são, por exemplo, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU)1 trietilamina ou diisopropiletilamina.
Os solvente inertes são, por exemplo, éteres tais como 1,2-dimetoxietano, dioxano, glicol-dimetil-éter ou dietilenoglicol-dimetil-éter, hidrocarbonetostais como benzeno, xileno ou tolueno, ou outros solventes tais como isobutironitrila,acetonitrila, nitrobenzeno, dimetil-formamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou N-metilpirrolidona.
É preferido um catalisador de paládio preparado a partir debis(acetonitrila)dicloropaládio e tris(o-tolil)fosfina e trietilamina em isobutironitrila.
A reação de um composto de fórmula (VII) para produzir umcomposto de fórmula (VIII) ocorre pela reação de um composto de fórmula (VII) com umcomposto de fórmula (IX) em ácido acético na presença de um catalisador de paládio, umagente oxidante e um ácido, numa faixa de temperatura de 0 a 50°C, preferencialmente àtemperatura ambiente, sob pressão atmosférica, dentro de, por exemplo, 5 a 48 horas,preferencialmente dentro de 10 a 24 horas.
Os catalisadores de paládio são, por exemplo, os sais depaládio tais como cloreto de paládio (II), acetilacetonato de paládio (II), acetato de paládio(II) ou tetracloropaladato de sódio; é preferido o acetato de paládio (II).
Os agentes oxidantes são, por exemplo, p-benzoquinona ouperóxidos tais como, por exemplo, peróxido de hidrogênio, t-butil-hidroperóxido ouperborato de sódio, ou um complexo piridina-trióxido de enxofre, dióxido de manganês,2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ), peroxodisulfato de sódio ou oleum (ácidosulfúrico fumegante); p-benzoquinona, peroxodisulfato de sódio ou oleum (ácido sulfúricofumegante) são preferidos e oleum é particularmente preferido.
Os ácidos são, por exemplo, ácido metanosulfônico, ácidotrifluorometanosulfônico ou ácidos benzenosulfônicos substituídos, tais como, porexemplo,
Os ácidos são, por exemplo, ácido metanosulfônico, ácidotrifluorometanosulfônico ou ácidos benzenosulfônicos substituídos, tais como, porexemplo, ácido 4-metilbenzenosulfônico, ácido 4-clorobenzenosulfônico, ou ácido 4-nitrobenzenosulfônico, ou ácido sulfúrico concentrado na forma de oleum; o ácidotrifluorometanosulfônico ou o ácido sulfúrico na forma de oleum são preferidos, o oleum éparticularmente preferido.
A reação de um composto de fórmula (VIII) para produzir umcomposto de fórmula (V) ocorre pela reação de um composto de fórmula (VIII) com umabase em um solvente inerte, numa faixa de temperatura de 40°C até a temperatura derefluxo do solvente, preferencialmente sob refluxo do solvente, sob pressão atmosférica,dentro de, por exemplo, 1 a 48 horas, preferencialmente dentro de 2 a 14 horas.
As bases são, por exemplo, carbonatos de metais alcalinostais como carbonato de césio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), trietilamina ou diisopropiletilamina; o carbonato depotássio ou o DBU são preferidos.
Os solventes inertes são, por exemplo, éteres tais como 1,2-dimetoxietano, dioxano, glicol-dimetil-éter ou dietilenoglicol-dimetil-éter, ouhidrocarbonetos tais como benzeno, xileno ou tolueno, ou cetonas tais como acetona oumetil-isobutil-cetona (MIBK), ou outros solventes tais como isobutironitrila, acetonitrila,clorobenzeno, nitrobenzeno, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona ou tetrahidrotiofeno-1,1-dióxido (sulfolana); a acetona é preferida.
Em adição, o presente invento compreende um método paraa separação dos enantiômeros de (CrC4)-alquil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato e o isolamento de(C1-C4)-alquil-(S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometiOfenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato, caracterizado pelo fato que o éster racêmico écristalizado com ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico. A cristalização ocorrenuma faixa de temperatura de O a 25°C em acetato de etila. O sal do enantiômero Sprecipita primeiro da solução.
Um método para a separação dos enantiômeros de metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato e o isolamento de metil-(S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato, caracterizado pelo fato do éster racêmico ser cristalizado com ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succinico é preferido. A cristalização ocorre numa faixa detemperatura de 0 a 25°C em acetato de etila. O sal do enantiômero S se precipitaprimeiro da solução.
Em adição, o presente invento compreende os sais de (Ci-C4)-alquil-(S)48-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)-oxi]succínico.
Em adição, o presente invento compreende o sal de metil-(S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil^dihidroquinazolin-4-il}acetato ácido (2S,3S)-2,3 bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico.
Em adição, o presente invento compreende um método paraa racemização de (CrC4)-alquila (R)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato, caracterizado pelo fatoque:
- no primeiro estágio o éster alquila é hidrolisado ao ácido,
- no segundo estágio, o ácido é racemizado usando metóxido de sódio ou etóxido desódio e
- no terceiro estágio o ácido é novamente convertido no éster alquila.
É preferido um método para a racemização de metil-(R)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato, caracterizado pelo fato que:
- no primeiro estágio o éster metila é hidrolisado ao ácido,
- no segundo estágio, o ácido é racemizado usando metóxido de sódio ou etóxido desódio e
- no terceiro estágio o ácido é novamente convertido no éster metila.
A hidrólise no primeiro estágio usando um ácido ou umabase ocorre sob as mesmas condições de reação da hidrólise do éster de um compostode fórmula (II) para produzir um composto de fórmula (I).
A racemização no segundo estágio ocorre pelo aquecimentodo ácido com metóxido de sódio ou etóxido de sódio, com preferencialmente pelo menos2 equivalentes de base sendo usados e com metóxido ou etóxido de sódio opcionalmentesendo empregado numa solução alcoólica, em um solvente sob refluxo, sob pressãoatmosférica, por, por exemplo, de 36 a 72 horas, preferencialmente de 50 a 70 horas.
Os solventes são, por exemplo, éteres tais como 1,2-dimetoxietano, dioxano, glicol-dimetil-éter ou dietilenoglicol-dimetil-éter, hidrocarbonetostais como benzeno, xileno ou tolueno, ou outros solventes tais como isobutironitrila,acetonitrila ou dimetilsulfóxido; acetonitrila é preferida.
A esterificação no terceiro estágio ocorre, por exemplo, pelareação do ácido com ácido sulfúrico em metanol ou em um outro álcool sob refluxo, sobpressão atmosférica, por, por exemplo, de 12 a 48 horas, preferencialmente por de 20 a30 horas.
Em adição, o presente invento compreende um método paraa racemização de (C,-C4)-alquil-(R)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato, caracterizado pelo fatoque:
- o éster alquila é reagido com uma base em um solvente inerte.
É preferido um método para a racemização de metil-(R)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-díhidroquinazolin-4-il}acetato, caracterizado pelo fato que:
- o éster metila é reagido com uma base em um solvente inerte.
A reação ocorre numa faixa de temperatura de 40°C até atemperatura de refluxo do solvente, preferencialmente sob refluxo do solvente, sobpressão atmosférica, dentro de, por exemplo, 5 a 48 horas, preferencialmente dentro de12 a 24 horas.
As bases são, por exemplo, bases orgânicas nitrogenadastais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou tetrametilguanidina; DBU épreferida.
Os solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos taiscomo benzeno, xileno ou tolueno, ou outros solventes tais como isobutironitrila; aisobutironitrila é preferida.
Os compostos descritos no contexto do método do presenteinvento também podem estar presentes na forma de seus sais, solvatos ou solvatos dossais.
Os compostos descritos no contexto do método do presenteinvento, dependendo de sua estrutura, podem existir em formas estereoisoméricas(enantiômeros, diastereômeros). O método do presente invento portanto compreendetambém a preparação e uso dos enantiômeros ou diastereômeros e de suas respectivasmisturas. Os constituintes estereoisomericamente uniformes podem ser isolados de taismisturas de enantiômeros e/ou diastereômeros de forma conhecida pelos técnicos daárea.
Os compostos descritos no contexto do método do presenteinvento também podem, dependendo de sua estrutura, estar presentes na forma de seutautômero.
Os sais preferidos no contexto do presente invento são ossais fisiologicamente aceitáveis dos compostos empregados e preparados no método dopresente invento.Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostosempregados e preparados no método do presente invento compreendem os sais deadição de ácido de ácidos minerais, ácidos carboxílico e ácido sulfônico, p.ex., sais deácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácidometanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido toluenosulfônico, ácido benzenosulfônico,ácido naftalenodisulfônico, ácido acético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido tartárico,ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido malêico e ácido benzóico.
Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostosempregados e preparados no método do presente invento também compreendem os saisdas bases usuais, tais como, por meio de exemplo e preferencialmente, os sais de metaisalcalinos (p.ex., sais de sódio e sais de potássio), sais de metais alcalino-terrosos (p.ex.,sais de cálcio e sais de magnésio) e sais de amônio, derivados de amônia ou de aminasorgânicas tendo de 1 a 16 átomos de carbono, tais como, por meio de exemplo epreferencialmente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina,monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol,procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, arginina, lisina,etilenodiamina e metilpiperidina.
Os solvatos no contexto do presente invento se referemàquelas formas dos compostos empregados e preparados no método do presente inventoque, no estado sólido ou líquido, formam um complexo por coordenação com asmoléculas do solvente. Os hidratos são uma forma especial de solvatos, em que acoordenação ocorre com a água.
No contexto do presente invento, racêmico significa que oscompostos não estão presentes numa forma enantiomericamente pura, i.e., oscompostos estão presentes como misturas dos enantiômeros (R) e (S). A razão deenantiômero (S) para o enantiômero (R) é variável. Uma mistura de enantiômero (S) paraenantiômero (R) de 1:1 é preferida.
No contexto do presente invento, os substituintes tem oseguinte significado, a menos que especificado de outra forma:
Alquila per se e "ale" e "alquil" em alcóxi, alquilamino,alquiltio, alquilearbonil, alquilsulfonil, alcoxicarbonil e alquilaminosulfonil representa umradical alquila linear ou ramificado geralmente tendo de 1 a 6 ("Ci-C6 alquila"),preferencialmente de 1 a 4, particularmente preferencialmente de 1 a 3 átomos decarbono, por meio de exemplo e preferencialmente, metila, etila, n-propila, isopropila, t-butila, n-pentila e n-hexila.
Alcóxi, por meio de exemplo e preferencialmente, representametóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, t-butóxi, n-pentóxi e n-hexóxi.
Alquilamino representa um radical alquilamino tendo um oudois substituintes alquila (escolhidos independentemente um do outro) por meio deexemplo e preferencialmente metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, t-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino,N-etil-N-n-pentilamino e N-n-hexil-N-metilamino. C1-Cralquilamino, por exemplo,representa um radical monoalquilamino tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou um radicaldialquilamino tendo de 1 a 3 átomos de carbono por cada substituinte alquila.
Alquiltio, por meio de exemplo e preferencialmente,representa metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, t-butiltio, n-pentiltio e n-hexiltio.
Alquilcarbonil, por meio de exemplo e preferencialmente,representa metilcarbonil, etilcarbonil, n-propilcarbonil, isopropilcarbonil, t-butilcarbonil, n-pentilcarbonil e n-hexilcarbonil.
Alquilsulfonil, por meio de exemplo e preferencialmente,representa metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, isopropilsulfonil, t-butilsulfonil, n-pentilsulfonil e n-hexilsulfonil.
Alcoxicarbonil, por meio de exemplo e preferencialmente,representa metoxicarbonil, etoxicarbonil, n-propoxicarbonil, isopropoxicarbonil, t-butoxicarbonil, n-pentoxicarbonil e n-hexoxicarbonil.
Alquilaminosulfonil representa um radical alquilaminosulfoniltendo um ou dois substituintes alquila (escolhidos independentemente um do outro) pormeio de exemplo e preferencialmente metil-aminosulfonil, etilaminosulfonil, n-propilaminosulfonil, isopropilaminosulfonil, t-butilaminosulfonil, n-pentilaminosulfonil, n-hexilaminosulfonil, N,N-dimetilaminosulfonil, Ν,Ν-dietilaminosulfonil, N-etil-N-metilaminosulfonil, N-metil-N-n-propilaminosulfonil, N-isopropil-N-n-propilaminosulfonil, N-t-butil-N-metilaminosulfonil, N-etil-N-n-pentilaminosulfonil e N-n-hexil-N-metilaminosulfonil.Ci-C3-alquilaminosulfonil, por exemplo, rerpesenta um radical monoalquilaminosulfoniltendo de 1 a 3 átomos de carbono ou um radical dialquilaminosulfonil tendo de 1 a 3átomos de carbono cada um por substituinte alquila. C1-C3-Alquilaminosulfonil, porexemplo, representa um radical monoalquilaminosulfonil tendo de 1 a 3 átomos decarbono ou um radical dialquilaminosulfonil tendo de 1 a 3 átomos de carbono cada umpor substituinte alquila.
Aril representa um radical aromático mono- ou bicíclico,carbocíclico usualmente tendo de 6 a 10 átomos de carbono; por meio de exemplo epreferencialmente fenil e naftil.
Halogênio representa flúor, cloro, bromo e iodo. O presenteinvento é descrito abaixo por meio de exemplos preferidos não Iimitativos e exemploscomparativos. Se não por indicado de outra forma, todos os dados quantitativos sereferem a percentagens em peso.Formas de realização de exemplo,
índice de abreviação:
ACN acetonitrila
API-ES-pos. ioriização a pressão atmosférica, electrospray, positiva (em MS)API-ES-neg. ioriização a pressão atmosférica, electrospray, negativa (em MS) ca.
Cl, NH3conc.DBUDMAPDMSOESTDh
HPLCMIBKmin.MSRMNRT
VDO
Métodos Gerais HPLC:
Método 1 (HPLC): Instrumento: HP 1050 com detecção demúltiplos comprimentos de onda; coluna: Phenomenex-Prodigy ODS (3) 100A, 150 mm χ3 mm, 3 Mm; eluente A: (1.0 g de KH2PO4 + 1.0 mL de H3PO4) / L de água, eluente B:acetonitrila; gradiente: 0 min 10% B1 25 min 80% B, 35 min 80% B; fluxo: 0.5 mL/min;temp.: 45°C; detecção UV: 210 nm.
Método 2 (HPLC): Instrumento: HP 1050 com detecção decomprimentos de onda variável; coluna: Chiral AD-H, 250 mm χ 4.6 mm, 5 pm; eluente A:n-heptano + 0.2% dietilamina, eluente B: isopropanol + 0.2% dietilamina; gradiente: 0 min12.5% B, 30 min 12.5% B; fluxo: 1 mL/min; temp.: 25°C; detecção UV: 250 nm.
Para o enantiômero S, são relatados valores de e.e.positivos, para o enantiômero R, são relatados valores de e.e. negativos.
Método 3 (HPLC): Instrumento: HP 1050 com detecçãovariável de comprimentos de onda; coluna: Chiral AD-H, 250 mm χ 4.6 mm, 5 Mm; eluenteA: n-heptano + 0.2% dietilamina, eluente B: isopropanol + 0.2% dietilamina; gradiente: 0min 25% B, 15 min 25% B; fluxo: 1 mL/min; temp.: 30°C; detecção UV: 250 nm.
Para o enantiômero S, são relatados valores de e.e.positivos, para o enantiômero R, são relatados valores de e.e. negativos.cerca
ionização química (com amônia)concentrado
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
4-(dimetilamino)piridina
dimetilsulfóxido
padronização externa
hora(s)
cromatografia líquida de alta pressão
metil-isobutil-cetona
minutos
espectroscopia de massa
espectroscopia de ressonância magnética nucleartempo de retenção (em HPLC)forno de secagem em vácuoMétodo 4 (HPLC): Instrumento: HP 1100 com detecção decomprimentos de onda variável; coluna: Phenomenex-Prodigy C8, 150 mm χ 3 mm, 5 pm;eluenteA: (1.36 g de KH2PO4 + 1.15 g de 85% H3PO4) /Lde água, eluente B: acetonitrila;gradiente: 0 min 10% B1 20 min 80% B, 30 min 80% B; fluxo: 0.5 mL/min; temp.: 40°C;detecção UV: 210 nm.
Os rendimentos relatados não estão corrigidos em termosde conteúdo.
Esquema 5:
Síntese de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético
<formula>formula see original document page 12</formula>
Exemplo 1
N-(2-Bromo-6-fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 12</formula>
Isocianato de 2-metoxi-5-trifluorometilfenila (274,3 g) foidissolvido em acetonitrila (1 L), e então 2-bromo-6-fluoroaniline (200 g) foi adicionado elavado com acetonitrila (50 mL). A solução límpida resultante foi agitada sob refluxo (ca.85°C) por 38 h, então foi concentrada em vácuo a 40°C até um magma viscoso. O sólidofoi coletado por filtração com sucção, lavado com acetonitrila (260 mL, resfriada a 0-5°C)e secado de um dia para o outro a 45°C no VDO usando nitrogênio de arrasto. Um totalde 424.3 g de N-(2-bromo-6-fluorofeníl)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometÍI)fenil]uréia foi assimobtido como um sólido, correspondendo a 99.2% da teoria.
RMN 1H (300 MHz1 d6-DMSO): δ = 8.93 (s, 1H), 8.84 (s, 1H),8.52 (d, 3J = 2,3, 2H), 7.55 (d, 2J = 7.7, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.22 (d, 2J = 8.5, 1H), 4.00(s, 3H) ppm;
MS (API-ES-pos.): m/z = 409 [(M+H)+, 100%];
HPLC (método 1): Rt = 22.4 e 30.6 min.
Exemplo 2
N-(2-Bromo-6-fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]uréia (síntese alternativa)
Isocianato de 2-metoxi-5-trifluorometilfenila (1.19 kg) foifundido em cerca de 35°C e dissolvido em acetonitrila (4.2 L), então 2-bromo-6-fluoroaniline (870 g) foi adicionada e lavada com acetonitrila (380 mL). A solução límpidaresultante foi agitada a 74-88°C por 45 h, então concentrada em vácuo (200 mbar) a50°C até resultar num magma viscoso (quantidade de destilado 4.4 L). Este foi diluído atemperatura ambiente com diisopropil-éter (1.5 L), o sólido foi coletado por filtração porsucção, lavado com diisopropil-éter (1.15 L) e secado até peso constante (24 h) a 45°Cno VDO usando nitrogênio de arrasto. Um total de 1.63 kg de N-(2-bromo-6-fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]uréia foi assim obtido como um sólido, correspondendoa 87.5% da teoria.
HPLC (método 1): RT = 22.6 e 30.8 min.
Exemplo 3
Metil-{8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il]acetato
<formula>formula see original document page 22</formula>
N-(2-Bromo-6-fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-uréia (300 g) foi suspensa em isobutironitrila (1.2 L) sob uma atmosfera de nitrogênio,então trietilamina (210 mL), bis(acetonitrila)dicloropaládio (7.5 g), tris-(o-tolil)fosfina (18.0g) e acrilato de metila (210 mL) foram adicionados nesta ordem. A suspensão resultantefoi agitada sob refluxo (ca. 102°C) por 16 h e então resfríada até a temperatura ambiente.Água (1.2 L) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, osólido foi então coletado por filtração com sucção e lavado com água/metanol (1:1, 300mL) e acetonitrila (100 mL). O resíduo foi secado de um dia para o outro a 45°C no VDOusando nitrogênio de arrasto. Um total de 208 g de metil-{8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acetato foi assim obtido comoum sólido, correspondendo a 68.5% da teoria.
RMN 1H (300 MHz1 d6-DMSO): δ = 9.73 (s, 1H), 7.72 (d, 2J =7.3, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (d, 2J = 9.3, 1H), 7.15 (dd, 2J = 9.6, 2J = 8.6, 1H), 7.01 (d, 2J =7.3, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 5.16 (t, 2J = 5.9, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.81 (dd, 2J =15.4,2J = 5.8, 1H) , 2.62 (dd, 2J = 15.4,2J = 6.3, 1H) ppm;
MS (API-ES-pos.): m/z = 413 [(M+H)+, 100%], 825[(2M+H)+, 14%];
HPLC (método 1): Rt = 19.3 min; Pd (ICP): 16 000 ppm.
Exemplo 4
Metil-{8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-iljacetato (síntese alternativa)
N-(2-Bromo-6-fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-uréia (2.5 kg) foi suspenso em isobutironitrila (9 L) sob uma atmosfera de nitrogênio,então trietilamina (1.31 kg), bis(acetonitrila)dicloropaládio (64.9 g), tris(o-tolil)fosfina (149g) e metil acrilato (1.59 kg) foram adicionados nesta ordem. A suspensão resultante foiagitada a 90-100°C por 22 h, então resfriada à temperatura ambiente. Água (9 L) foiadicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, o sólido foi entãocoletado por filtração com sucção e lavado com água/metanol (1:1, 2.5 L) e acetonitrila(850 mL). O resíduo foi secado de um dia para o outro a 45°C no VDO até pesoconstante (21 h) usando nitrogênio de arrasto. Um total de 1.90 kg de metil {8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acetato foi assimobtido como um sólido, correspondendo a 74.9% da teoria.
HPLC (método 1): RT = 19.4 min.
Exemplo 5
Metil-{2-cloro-8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato /cloração
<formula>formula see original document page 23</formula>
Uma solução de 2.84 kg de metil-{8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acetato em 14.8 L declorobenzeno foi aquecida até refluxo e o solvente foi destilado até que a água não seseparasse mais. A mistura foi resfriada até 120°C. 3.17 kg de oxicloreto de fósforo foramadicionados no decurso de 10 min, e subseqüentemente 2.10 kg de DBU foramadicionados dentro de mais 10 min. A mistura foi aquecida em refluxo por 9 horas.
Para o desenvolvimento, a mistura foi resfriada até 40°C,agitada de um dia para o outro e o conteúdo do vaso foi adicionado em 11.4 L de águaque foi previamente ajustada para 40°C. Durante a adição, uma temperatura interna de40-45°C deveria ser mantida. A mistura foi deixada a resfriar até a temperatura ambiente,11.4 L de diclorometano foram adicionados, a mistura foi filtrada através de uma placa defiltro Seitz e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 11.4 L de água,11.4 L de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e novamentecom 11.4 L de água. Afase orgânica foi concentrada em vácuo num evaporador rotatórioe o resíduo que sobrou (2.90 kg) foi empregado no próximo estágio sem tratamentoadicional.
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ = 7.93-7.82 (m, 2H), 7.38(d, 2J = 8.9, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 1H), 5.45 e 5.29 (m e t, 2J = 5.4, 1H), 3.91 e3.84 (2s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.0-2.6 (m, 2H) ppm;
MS (Cl, NH3): m/z = 431 [(M+H)+, 100%];
HPLC (método 1): Rt = 23.5 min; valor típico de Pd (ICP):170 ppm.
Exemplo 6
Metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenidihidroquinazolin-4-il}acetato / aminação
Metil-{2-cloro-8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato (52.5 g) foi dissolvido em 1,4-dioxano (100 ml_), 3-metoxifenilpiperazina (25.8 g) e DBU (20.4 g) foram então adicionados a temperaturaambiente, pelo que a temperatura aumentou. A mistura foi agitada em refluxo por 22 h,então resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (500 mL) e água(200 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 0.2N ácidohidroclórico (três vezes 100 mL) e água (200 mL), secada sobre sulfato de sódio econcentrada em um evaporador rotatório. Um total de 62.5 g de metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato foi assim obtido como uma espuma solidificada, que foi reagida como produtobruto sem purificação adicional.
HPLC (método 1): Rt = 16.6 min.
Exemplo 7
Metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenidihidroquinazolin-4-il}acetato / cloração + aminação de uma vez
Metil-{8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acetato (50.0 g) foi provido em clorobenzeno (300 mL),então clorobenzeno foi parcialmente destilado (50 mL). A mistura foi resfriada até 120°C,DBU (36.9 g) foi adicionado, então oxicloreto de fósforo (33.4 mL) foi adicionado a 120-128°C no decurso de 10 min. A mistura foi agitada em refluxo (ca. 130°C) por 9 h.subseqüentemente, a mistura foi resfriada até 40°C, lentamente a 40-45°C água (200 mL)foi adicionada, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída comdiclorometano (200 mL), extraída com agitação e as fases foram então separadas. Afaseorgânica foi lavada com água (200 mL), uma solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio (200 mL) e novamente água (200 mL), secada sobre sulfatode sódio, concentrada em um evaporador rotatório e então secada a 50°C sob alto vácuo.
O resíduo (48.1 g) foi dissolvido em clorobenzeno (20 mL), a solução foi então diluídacom 1,4-dioxano (80 mL) e 3-metoxifenilpiperazina (23.6 g) e DBU (18.7 g) foramadicionados a temperatura ambiente, pelo que a temperatura aumentou. A mistura foiagitada em refluxo por 22 h, então resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetatode etila (500 mL) e água (200 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavadacom 0.2N ácido hidroclórico (três vezes 100 mL) e água (200 mL), secada sobre sulfatode sódio e concentrada em um evaporador rotatório. Um total de 55.6 g de metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroqu4-il}acetato foi assim obtido como uma espuma solidificada, que foi reagida como oproduto bruto sem purificação adicional.
HPLC (método 1): Rt = 16.2 min.
Exemplo 8
ácido (±)-{8-Fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético / hidrólise do racemato
<formula>formula see original document page 25</formula>Metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato (64 g) foi dissolvido em 1,4-dioxano (450 mL) e uma solução 1N de hidróxido de sódio (325 mL) e agitada atemperatura ambiente por 2 h, então um pouco do solvente (400 mL) foi destilado a 30°Cem vácuo, subseqüentemente, tolueno (300 mL) foi adicionado e as fases foramseparadas. A fase aquosa foi lavada com tolueno (duas vezes 150 mL), então as fasesorgânicas combinadas foram extraídas novamente com a solução 1N de hidróxido desódio (50 mL). O pH das fases aquosas combinadas foi ajustado para 7.5 usando 2Nácido hidroclórico (ca. 150 mL), então MIBK (150 mL) foi adicionado. As fases foramseparadas, a fase aquosa foi extraída novamente com MIBK (150 mL), então as fasesMIBK combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas a 45°C. Um totalde 64 g de ácido (±)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético foi assim obtido em rendimentoquantitativo como um sólido amorfo.
HPLC (método 1): Rt = 14.9 min.
Esquema 6:
Separação dos enantiômeros de metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trífluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato
<formula>formula see original document page 26</formula>
Exemplo 9
ácido (2S,3S)-2,3-Bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - metil- {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]0,4-dihidroquinazoliiljacetato (1:1-sal) / cristalização
<formula>formula see original document page 26</formula>
Metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato (62.5 g, produto bruto) foidissolvido em acetato de etila (495 mL) e filtrado. Ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico (42.0 g) foi adicionado ao filtrado, a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 30 min, então semeada com ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]-succínico - metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1 -il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato (1:1 sal) (165 mg) e agitada atemperatura ambiente por 3 dias, subseqüentemente resfriada até 0-3°C e agitada pormais 3 h. A suspensão foi coletada por filtração com sucção e lavada com acetato de etilafrio (0-10°C, 35 mL). Os cristais foram secados a 40°C por 18 h no VDO usandonitrogênio de arrasto. Um total de 37.1 g do sal foi assim obtido como um sólido,correspondendo a 30.4% da teoria sobre os três estágios (cloração, aminação ecristalização) com base no racemato, ou 60.8% com base no enantiômero S resultante.
RMN 1H (300 MHz1 d6-DMSO): δ = 7.90 (d, 2J = 7.8, 4H),7.56 (d, 2J = 8.3, 1H), 7.40 (d, 2J = 7.8, 4H), 7.28-7.05 (m, 4H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.45 (d,2J = 8.3, 1H), 6.39-6.36 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.03 (q, 2J = 7.1, 2H), 3.83(brs, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.47-3.36 (m, 8H e água, 2H), 2.98-2.81 (m, 5H),2.58-2.52 (m, 1H), 2.41 (s, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.18 (t, 2J = 7.2, 3H) ppm;
HPLC (método 1): Rt = 16.6 e 18.5 min.
Exemplo 10
ácido (2S,3S)-2,3-Bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - metil {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-iljacetato (1:1 sal) / recristalização
Ácido (2S,3S)-2,3-Bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato (1:1 sal) (36.8 g) foram suspensos em acetato de etila (370mL) e dissolvidos por aquecimento em refluxo (77°C). A mistura foi lentamente resfriada àtemperatura ambiente. A cristalização espontânea ocorreu no decurso do resfriamento. Asuspensão foi agitada a RT por 16 h, subseqüentemente resfriada até 0-5°C e agitada pormais 3 h. A suspensão foi coletada por filtração com sucção e lavada com acetato de etilafrio (0-10°C, duas vezes 15 mL). Os cristais foram secados a 45°C por 18 h no VDOusando nitrogênio de arrasto. Um total de 33.6 g do sal foi assim obtido como um sólido,correspondendo a 91.3% da teoria.
HPLC (método 1): Rt = 16.9 e 18.8 min.;
HPLC (método 3): 99.9% e.e.
Exemplo 11
ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético<formula>formula see original document page 28</formula>
Ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fendihidroquinazolin-4-il}acetato (1:1 sal) (10.1 g, contendo 14 ppm de Pd) foram suspensosem acetato de etila (100 mL) e agitados com uma solução aquosa saturada debicarbonato de sódio (100 mL) até ambas as fases se tornarem límpidas. As fases foramseparadas e a fase orgânica foi concentrada em um evaporador rotatório. O resíduo foidissolvido em 1,4-dioxano (100 mL) e uma solução 1N de hidróxido de sódio (31.2 mL) eagitada a temperatura ambiente por 3 h. subseqüentemente, o pH foi ajustado para 7.5usando 1N ácido hidroclórico (ca. 17 mL), MIBK (80 mL) foi adicionado, e o pH foi entãoreajustado para 7.0 usando 1N ácido hidroclórico (ca. 2 mL). As fases foram separadas, ea fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi dissolvidoem etanol (40 mL) e concentrado, então novamente dissolvido em etanol (40 mL) econcentrado e secado a 50°C sob alto vácuo. A espuma solidificada foi secada a 45°Cpor 18 h no VDO usando nitrogênio de arrasto. Um total de 5.05 g de ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazoliiljacético foi assim obtido como um sólido amorfo, correspondendo a 85.0% da teoria.
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ = 7.53 (d, 2J = 8.4, 1H),7.41 (brs, 1H), 7.22 (d, 2J = 8.5, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.45 (dd, 2J = 8.2,3J = 1.8, 1H), 6.39-6.34 (m, 2H), 4.87 (t, 2J = 7.3, 1H), 3.79 (brs, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50-3.38 (m, 4H), 2.96-2.75 (m, 5H), 2.45-2.40 (m, 1H) ppm;
MS (API-ES-neg.): m/z = 571 [(M-H), 100%];
HPLC (método 1): Rt = 15.1 min;
HPLC (método 2): 99.8% e.e.; Pd (ICP): <1 ppm.
Exemplo 12
ácido (2R,3R)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato (1:1 sal) / cristalização do isômero R a partir do líquido-mãe<formula>formula see original document page 29</formula>
O líquido-mãe da cristalização de ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato (1:1 sal) em uma escala de 279 g foiagitado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1.5 L), as fasesforam separadas e a fase orgânica foi agitada com uma solução aquosa semi-saturadade bicarbonato de sódio (1.5 L). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi secadasobre sulfato de sódio e concentrada em um evaporador rotatório. O resíduo (188.4 g) foidissolvido em acetato de etila (1.57 L), então o ácido (2R,3R)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico (121.7 g) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por 10 min. subseqüentemente, a mistura foi semeada com ácido (2R,3R)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato (1:1 sal) (0.38 g) e agitadaa temperatura ambiente por 18 h, subseqüentemente resfriada até 0-3°C e agitada pormais 3 h. A suspensão foi coletada por filtração com sucção e lavada com acetato de etilafrio (0-10°C, 500 mL). Os cristais foram secados a 40°C por 18 h no VDO usandonitrogênio de arrasto. Um total de 160 g do sal foi assim obtido como um sólido.
HPLC (método 1): Rt = 16.6 e 18.5 min.;
HPLC (método 3): -99.0% e.e.
Exemplo 13
ácido (R)-{8-Fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético / preparação do isômero R
<formula>formula see original document page 29</formula>
Ácido (2R,3R)-2,3-Bis[(4-metilbenzoíl)oxi]succínico - metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato (1:1 sal) (170 g) foram suspensos em acetato de etila (850mL) e agitados com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (850 ml_) atéque ambas as fases se tornassem límpidas (ca. 5 min.). As fases foram separadas, e osolvente da fase orgânica foi substituído sob pressão atmosférica com 1,4-dioxano atéuma temperatura final de 99°C (em porções um total de 2.55 L de solvente foi destilado e2.55 L de 1,4-dioxano foram empregados). A mistura foi resfriada à temperatura ambientee agitada a temperatura ambiente por 18 h com uma solução 1N de hidróxido de sódio(525 mL). subseqüentemente, o pH foi ajustado para 7.5 usando ácido hidroclóricoconcentrado (ca. 35 mL), MIBK (850 mL) foi adicionado, e o pH foi então reajustado para7.0 usando ácido hidroclórico concentrado (ca. 10 mL). As fases foram separadas, e afase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi dissolvidoem etanol (350 mL) e concentrado, então novamente dissolvido em etanol (350 mL) econcentrado a 50°C. Um total de 91.6 g de ácido (R)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético foi assim obtido como um sólido amorfo, correspondendo a 91.6% da teoria.
HPLC (método 1): Rt= 14.8 min.
Exemplo 14
Ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético / racemização do enantiômero R
Ácido (R)-{8-Fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético (50 g) foi dissolvido emacetonitrila (500 mL) e metóxido de sódio (30% em metanol, 32.4 mL) foi adicionado e amistura foi então agitada em refluxo por 60 h. Após resfriamento até a temperaturaambiente, a mistura foi concentrada à metade em vácuo, então ajustada para pH 7.5usando ácido hidroclórico (20%, ca. 20 mL), MIBK (200 mL) foi adicionado e a mistura foireajustada para pH 7 usando ácido hidroclórico (20%). As fases foram separadas, e afase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada em um evaporadorrotatório para produzir uma espuma dura. O resíduo foi dissolvido em etanol (150 mL) econcentrado, então novamente dissolvido em etanol (150 mL) e concentrado. Um total de54.2 g de ácido (±)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético foi assim obtido como um sólidoamorfo em rendimento quantitativo.
HPLC (método 1): Rt = 14.9 min.;HPLC (método 4): 80.8% em peso.
Exemplo 15
Metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-dihidroquinazolin-4-il}acetato / esterificação do racemato
Ácido (±)-{8-Fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético (54 g) foi dissolvido emmetanol (540 g), então sulfúrico ácido concentrado (7.85 mL) foi adicionado. A mistura foiagitada em refluxo por 26 h, então resfriada e concentrada em vácuo até cerca de umterço do volume original. Água (150 mL) e diclorometano (150 mL) foram adicionados,então as fases foram separadas. A fase orgânica foi extraída com uma solução saturadade hidrogenocarbonato de sódio (duas vezes 140 mL), secada sobre sulfato de sódio econcentrada para produzir um resíduo espumoso. Este foi dissolvido duas vezes emsucessão em etanol (150 mL cada uma) e concentrado, e subseqüentemente secado por18 h em vácuo usando nitrogênio de arrasto. Um total de 41.6 g de metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluoromiljacetato foi assim obtido como um sólido amorfo, correspondendo a 75.2% da teoria.
HPLC (método 1): Rt = 16.8 min.;
HPLC (método 4): 85.3% em peso;
HPLC (método 3): -8.5% e.e.
Exemplo 16
Ácido (2S,3S)-2,3-Bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazoliiljacetato (1:1 sal) / cristalização do racemato esterificado
Metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato (41.0 g) foi suspenso em acetatode etila (287 mL), então ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico (27.5 g) foiadicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, então semeada comácido (2S,3S)-2,3-bís[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato (1:1 sal) (0.08 g). A suspensão foi agitada a RT por 16 h, subseqüentementeresfriada até 0-5°C e agitada por mais 3 h, o sólido foi então coletado por filtração comsucção e lavado com acetato de etila frio (0-10°C, quatro vezes 16 mL). Os cristais foramsecados a 45°C por 18 h no VDO usando nitrogênio de arrasto. Um total de 25.4 g do salfoi assim obtido como um sólido, correspondendo to 37.4% da teoria.
HPLC (método 1): Rt = 16.9 e 18.8 min.;
HPLC (método 4): 99.5% em peso;
HPLC (método 3): 99.3% e.e.
Exemplo 17
Ácido (S)-{8-Fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético / hidrólise do cristalizado
Ácido (2S,3S)-2,3-Bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato (1:1 sal) (25.1 g) foram suspensos em acetato de etila (250mL) e agitados com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (250 mL) atéque ambas as fases se tornassem límpidas. As fases foram separadas e a fase orgânicafoi concentrada em um evaporador rotatório. O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (250ml_) e uma solução 1N de hidróxido de sódio (77.4 ml_) e agitada a temperatura ambientepor 18 h. subseqüentemente, o pH foi ajustado para 7.5 usando 1N ácido hidroclórico (ca.
50 mL), MIBK (240 mL) foi adicionado, e o pH foi então reajustado para 7.0 usando 1Nácido hidroclórico (ca. 15 mL). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi secadasobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi dissolvido em etanol (90 mL) econcentrado, então novamente dissolvido em etanol (90 mL) e concentrado. A espumasolidificada foi secada a 45°C por 18 h no VDO usando nitrogênio de arrasto. Um total de12 g de ácido (S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético foi assim obtido como um sólidoamorfo, correspondendo a 81.2% da teoria.
HPLC (método 1): Rt = 15.1 min;
HPLC (método 2): 97.5% e.e.; Pd (ICP): <20 ppm.
Método alternativo para a racemização:
Exemplo 18
Ácido (±)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético / hidrólise do isômero R concentrado a partir do líquido-mãeapós a cristalização
O líquido-mãe de uma cristalização de ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1 -il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato (1:1 sal) numa escala de207 g foi agitado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (500 mL),as fases foram separadas e a fase orgânica foi agitada com uma solução aquosa semi-saturada de bicarbonato de sódio (500 mL). As fases foram separadas, e a fase orgânicafoi secada sobre sulfato de sódio e concentrada em um evaporador rotatório. O resíduofoi dissolvido em etanol (500 mL) e concentrado em um evaporador rotatório paraproduzir uma espuma dura. Esta foi dissolvida em 1,4-dioxano (1,6 L) e uma solução 1Nde hidróxido de sódio (1.04 L) e agitada a temperatura ambiente por 18 h, então tolueno(1.5 L) foi adicionado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi ajustada de pH 14para pH 8 usando ácido hidroclórico (20%, ca. 155 mL), então MIBK (1.25 L) foiadicionado e a mistura foi reajustada para pH 7 usando ácido hidroclórico (20% ca. 25mL). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio econcentrada em um evaporador rotatório para produzir uma espuma dura. Esta foisecada a 45°C por 18 h no VDO usando nitrogênio de arrasto. Um total de 150 g de ácido{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético foi assim obtido como uma mistura (R/S) como um sólidoamorfo.HPLC (método 2): -14.6% e.e.
Exemplo 19
Ácido (±)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético / racemização
Ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético (150 g, mistura R/S com -14.6%e.e.) foi dissolvido em acetonitrila (1.5 L) e metóxido de sódio (30% em metanol, 97.2 mL)foi adicionado e a mistura foi então agitada em refluxo por 77 h. Após resfriamento até atemperatura ambiente, a mistura foi concentrada a meio volume em vácuo, e entãoajustada de pH 13 a pH 7.5 usando ácido hidroclórico (20%, ca. 80 mL), MIBK (0.6 L) foiadicionado e a mistura foi reajustada para pH 7 usando ácido hidroclórico (20%, ca. 3mL). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio econcentrada em um evaporador rotatório para produzir uma espuma dura. O resíduo foidissolvido em etanol (500 mL) e concentrado, então novamente dissolvido em etanol (500mL) e concentrado, então secado por 18 h a 45°C no VDO usando nitrogênio de arrasto.
Um total de 148 g de ácido (±)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético foi obtido como um sólido amorfo,correspondendo a 98.7% da teoria.
HPLC (método 2): 1.5% e.e.
Exemplo 20
Metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-mdihidroquinazolin-4-il}acetato (esterificação)
Ácido (±)-{8-Fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1 -il]-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acético (148 g) foi dissolvido emmetanol (1480 g), então sulfúrico ácido concentrado (21.5 mL) foi adicionado. A misturafoi agitada em refluxo por 6 h, então resfriada e concentrada em vácuo até cerca de umterço do volume original. Água (400 mL) e diclorometano (400 mL) foram adicionados,então as fases foram separadas. A fase orgânica foi extraída com uma solução saturadade hidrogenocarbonato de sódio (duas vezes 375 mL, diluída com 300 mL de água),secada sobre sulfato de sódio e concentrada para produzir um resíduo espumoso. Estefoi dissolvido duas vezes em sucessão em etanol (400 mL cada uma) e concentrado, esubseqüentemente secado em vácuo por 18 h usando nitrogênio de arrasto. Um total de124 g de metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato foi assim obtido como um sólido amorfo,correspondendo a 81.9% da teoria.
HPLC (método 1): Rt = 16.9 min.;
Exemplo 21
Ácido (2S,3S)-2,3-Bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - metil-{8-fiuoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il} acetato (1:1 sal) / cristalização do racemato esterificado
Ácido (2S,3S)-2,3-Bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenidihidroquinazolin-4-il}acetato (1:1 sal) (123 g, -14.4% e.e.) foram suspensos em acetatode etila (861 mL) e filtrados, então ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico(82.5 g) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, entãosemeada com ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato (1:1 sal) (0.24 g). A suspensão foi agitada a RT por 4 dias, subseqüentementeconcentrada até cerca de 600 mL e novamente semeada com ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico - metil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato (1:1 sal) (0.24 g). A suspensão foiagitada a RT por 1 semana, resfriada até 0-5°C e agitada por mais 3 h, o sólido foi entãocoletado por filtração com sucção e lavado com acetato de etila frio (0-10°C, 4 χ 40 mL).
Os cristais foram secados a 45°C por 18 h no VDO usando nitrogênio de arrasto. Um totalde 11.8 g do sal foi assim obtido como um sólido, correspondendo a 5.8% da teoria.
Esquema 7:
<formula>formula see original document page 34</formula>
Exemplo 22
N-(2-Fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]uréia
<formula>formula see original document page 34</formula>
Isocianato de 2-metoxi-5-trifluorometilfenil (1057.8 g) foidissolvido em acetonitrila (4240 mL), então 2-fluoroaniline (540.8 g) foi adicionado elavado com acetonitrila (50 mL). A solução límpida resultante foi agitada em refluxo (ca.82°C) por 4 h, então semeada a cerca de 78°C e agitada por cerca de 15 min. Asuspensão foi resfriada até O0C, e o produto foi coletado por filtração com sucção elavado com acetonitrila (950 mL, resfriado até 0-5°C). O produto foi secado de um diapara o outro a 45°C em um forno de secagem em vácuo usando nitrogênio de arrasto.Um total de 1380.8 g de N-(2-fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]uréia foi assimobtido como um sólido, correspondendo a 86.4% da teoria.
RMN 1H (500 MHz1 d6-DMSO): δ = 9.36 (s, 1H), 9.04 (s, 1H),8.55 (d, 1.7Hz, 1H), 8.17 (t, 8.2Hz, 1H), 7.33 (d, 8.5Hz, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.14 (t,7.6Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 3.97 (s, 3H) ppm;
MS (API-ES-pos.): m/z = 329 [(M+H)+, 100%];
HPLC: Rt = 48.7 min.
Instrumento: HP 1100 com detecção de múltiploscomprimentos de onda; coluna: Phenomenex-Prodigy ODS (3) 100A, 150 mm χ 3 mm, 3Mm; eluente A: (1.36 g de KH2PO4 + 0.7 mL de H3PO4) / L de água, eluente B: acetonitrila;gradiente: 0 min 20% B, 40 min 45% B, 50 min 80% B, 65 min 80% B; fluxo: 0.5 mL/min;temp.: 55°C; detecção UV: 210 nm.
Exemplo 23
(2E)-3-{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)amino]fenil}acride metila
N-(2-Fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]uréia(0.225 kg) foi dissolvida em acético ácido (6.75 L) e acetato de paládio (30.3 g) foiadicionado. Oleum 65% (247.5 g) foi então adicionado e acrilato de metila (90 g) foisubseqüentemente adicionado. A solução foi agitada à temperatura ambiente de um diapara o outro, subseqüentemente, acético ácido (3740 g) foi destilado a cerca de 30°C ecerca de 30 mbar. Água (2.25 L) foi adicionada à suspensão e a mistura foi agitada porcerca de 1 hora. O produto foi coletado por filtração com sucção, lavado duas vezes comágua (0.5 L) e secado a 50°C de um dia para o outro no forno de secagem em vácuousando nitrogênio de arrasto. Um total de 210.3 g de (2E)-3-{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}acrilato de metila foi assim obtido como umsólido, correspondendo a 72.2% da teoria.
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ = 9.16 (s, 1H), 8.84 (s, 1H),8.45 (d, 1.7Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.22 (d, 8.6Hz, 1H), 6.70 (d, 16Hz, 1H),3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 3H) ppm;MS (API-ES-pos.): m/z = 429.9 [(M+NH4)+]; 412.9 [(M+H)+]HPLC : Rt = 46.4 min.
Instrumento: HP 1100 com detecção de múltiploscomprimentos de onda; coluna: Phenomenex-Prodigy ODS (3) 100A, 150 mm χ 3 mm, 3prrt; eluente A: (1.36 g KH2P04 + 0.7 mL H3P04) / L de água, eluente B: acetonitrila;gradiente: 0 min 20% B, 40 min 45% B, 50 min 80% B, 65 min 80% B; fluxo: 0.5 mL/min;temp.: 55°C; detecção UV: 210 nm.
Exemplo 24
Metil-{8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-i IJacetato
(2E)-3-{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)amino]fenil}acrilato de metila (50 g) foi suspenso em acetona (1.2 L) e 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3.7 g) foi adicionado. A suspensão foi aquecida emrefluxo (cerca de 56°C) e agitada por 4 h. A solução límpida resultante foi filtrada a quenteatravés de um kieselguhr (5 g). O kieselguhr foi lavado com acetona morna (100 mL).
subseqüentemente, a acetona (550 g) foi destilada. A suspensão resultante foi resfriadaaté 0°C no decurso de 3 h e agitada. O produto foi coletado por filtração com sucção,lavado duas vezes com acetona fria (50 mL) e secado a 45°C de um dia para o outro noforno de secagem em vácuo usando nitrogênio de arrasto. Um total de 44.5 g de metil-{8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acetato foiassim obtido como um sólido, correspondendo a 89% da teoria.
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ = 9.73 (s, 1H), 7.72 (d, 2J =7.3, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (d, 2J = 9.3, 1H), 7.15 (dd, 2J = 9.6, 2J = 8.6, 1H), 7.01 (d, 2J =7.3, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 5.16 (t, 2J = 5.9, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.81 (dd, 2J =15.4,2J = 5.8, 1 Η) , 2.62 (dd, 2J = 15.4, 2J = 6.3, 1H) ppm;
MS (API-ES-pos.): m/z = 413 [(M+H)+, 100%], 825[(2M+H)+, 14%];
HPLC : Rt = 37.1 min.
Instrumento: HP 1100 com detecção de múltiploscomprimentos de onda; coluna: Phenomenex-Prodigy ODS (3) 100A, 150 mm χ 3 mm, 3μm; eluente Α: (1.36 g de ΚΗ2Ρ04 + 0.7 mL de H3P04) / L de água, eluente B:acetonitrila; gradiente: 0 min 20% B1 40 min 45% B1 50 min 80% B, 65 min 80% B; fluxo:0.5 mL/min; temp.: 55°C; detecção UV: 210 nm.
Claims (13)
1. "Método para a preparação de um composto", ocomposto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 38</formula>em que:Ar representa arila, em que a arila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, peloque os substituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupoque consiste de alquila, alcóxi, formila, carbóxi, alquilacarbonila, alcoxicarbonila,trifluorometila, halogênio, ciano, hidróxi, amino, alquilamino, aminocarbonila e nitro,em que a alquila pode ser substituída com de 1 a 3 substituintes, pelo que ossubstituintes são escolhidos independentemente um do outro dentre o grupo queconsiste de halogênio, amino, alquilamino, hidroxi e arila, ou dois dos substituintes daarila, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um 1,3-dioxolano, um anel ciclopentano ou um anel ciclohexano e um terceirosubstituinte opcionalmente presente é escolhido independentemente dentre o grupomencionado,R1 representa hidrogênio, amino, alquil, alcóxi, alquilamino, alquiltio, ciano, halogênio,nitro ou trifluorometil,R2 representa hidrogênio, alquil, alcóxi, alquiltio, ciano, halogênio, nitro ou trifluorometil,R3 representa amino, alquil, alcóxi, alquilamino, alquiltio, ciano, halogênio, nitro,trifluorometil, alquilsulfonil ou alquilaminosulfonil, ouum dos radicais R11 R2 e R3 representa hidrogênio, alquil, alcóxi, ciano, halogênio,nitro ou trifluorometil e os outros dois, juntamente com os átomos de carbono aosquais estão ligados, formam um 1,3-dioxolano, um anel ciclopentano ou um anelciclohexano,R4 representa hidrogênio ou alquil,R5 representa hidrogênio ou alquil, ouos radicais R4 e R5 no anel piperazina são ligados a átomos de carbono diretamenteopostos um ao outro e formam uma ponte metileno que é opcionalmente substituídacom 1 ou 2 grupos metila,R6 representa hidrogênio, alquil, alcóxi, alquiltio, formila, carbóxi, aminocarbonil,alquilcarbonil, alcoxicarbonil, trifluorometil, halogênio, ciano, hidróxi ou nitro,R7 representa hidrogênio, alquil, alcóxi, alquiltio, formil, carbóxi, alquilcarbonil,trifluorometil, halogênio, ciano, hidróxi ou nitro, eR8 representa hidrogênio, alquil, alcóxi, alquiltio, formil, carbóxi, alquilcarbonil,trifluorometil, halogênio, ciano, hidróxi ou nitro,pela hidrólise do éster de um composto de fórmula (II)em que Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm o significado indicado acima, eR9 representa alquila Ci-C4,usando uma base ou um ácido, caracterizado pelo fato docomposto de fórmula (II) ser preparado pela reação de um composto de fórmula (III) <formula>formula see original document page 39</formula> em que Ar, R4 e R5 têm o significado indicado acima.
2. "Método", de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato que o composto de fórmula (III), como definido na reivindicação-1, é preparado pela reação de um composto de fórmula (V) <formula>formula see original document page 39</formula> em que R1, R2, R31 R61 R7 e R8 têm o significado indicado acima eR9 representa alquila Ci-C4,na presença de uma base, com um composto de fórmula (IV)<formula>formula see original document page 40</formula> em que R1, R21 R31 R61 R7 e R8 têm o significado indicado na reivindicação 1 eR9 representa alquila C1-C4,com oxicloreto de fósforo, tricloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo na presença deuma base.
3. "Método", de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato que o composto de fórmula (V), como definido na reivindicação-2, é preparado pela reação de um composto de fórmula (VI) <formula>formula see original document page 40</formula> em que R11 R2, R31 R61 R7 e R8 têm o significado indicado na reivindicação 2, com umcomposto de fórmula (IX) <formula>formula see original document page 40</formula> em queR9 representa uma alquila C1-C4,na presença de um catalisador de paládio e de uma base.
4. "Método", de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato que o composto de fórmula (V), como definido na reivindicação-2, é preparado pela reação de um composto de fórmula (VII)em que R11 R21 R31 R61 R7 e R8 têm o significado indicado na reivindicação 2, no primeiroestágio com um composto de fórmula (IX) em ácido acético e na presença de umcatalisador de paládio, um agente oxidante e um ácido para produzir um composto defórmula (VIII) <formula>formula see original document page 41</formula> R9 representa alquila C1-C4,e no segundo estágio com uma base para produzir o composto de fórmula (V).
5. "Método", de acordo com as reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato que o composto de fórmula (I) éácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acéticodihidroquinazolin-4-il}acetatoo composto de fórmula (III) émetil-2-cloro-8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}-acetato<formula>formula see original document page 42</formula>o composto de fórmula (IV) é- 1 -(3-metoxifenil)piperazina<formula>formula see original document page 42</formula>composto de fórmula (V) émetil-{8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazoliil]acetato<formula>formula see original document page 42</formula>composto de fórmula (VI) éN-(2-fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]uréia<formula>formula see original document page 42</formula>composto de fórmula (VII) éN-(2-bromo-6-fluorofenil)-N'-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]uréia<formula>formula see original document page 43</formula> ο composto de fórmula (VIII) émetil-(2E)-3^3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-amino}-carbonil)-amino]-feniljacrilato <formula>formula see original document page 43</formula> o composto de fórmula (IX) éacrilato de metila <formula>formula see original document page 43</formula>
6. "Método para a separação dos enantiômeros de (C1-C4)-alquil-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenidihidroquinazolin-4-il}acetato e isolamento de (CrC4)-alquil-(S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazoliiljacetato, caracterizado pelo fato que o éster racêmico é cristalizado com ácido (2S,3S)--2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico.
7. "Sal de metil-(S)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenii)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifiuorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato ácido (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succínico.
8. "Método para a racemização de (CrC4)-alquil-(R)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato, caracterizado pelo fato que- no primeiro estágio o éster alquila é hidrolisado ao ácido,- no segundo estágio, o ácido é racemizado usando metóxido de sódio ou etóxido desódio e- no terceiro estágio o ácido é novamente convertido no éster alquila.
9. "Método para a racemização de (Ci-C4)-alquil-(R)-{8-fluoro-2-[4-(3-metoxífenil)piperazin-1-il]-3-[2-mdihidroquinazolin-4-il}acetato, caracterizado pelo fato que- o éster alquila é reagido com uma base num solvente inerte.
10. "Composto", caracterizado pelo fato de ter fórmula (III) <formula>formula see original document page 44</formula> R9 representa alquila C1-C4.
11. "Composto", de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato que o composto é metil-2-cloro-8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-il}acetato.
12. "Composto", caracterizado pelo fato de ter fórmula (V) <formula>formula see original document page 44</formula> R9 representa alquila C1-C4.
13. "Composto", de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato que o composto é metil-{8-fluoro-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-4-il}acetato.
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| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 02/06/2006, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |
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| B25D | Requested change of name of applicant approved |
Owner name: AICURIS ANTI-INFECTIVE CURES AG (DE) |
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| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: AIC246 GMBH AND CO. KG (DE) |
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| B25D | Requested change of name of applicant approved |
Owner name: AIC246 AG AND CO. KG (DE) |