ES2336603T3 - Compuestos de pirido(2,3-d)pirimidina-2,4-diamina como inhibidores de ptp1b. - Google Patents
Compuestos de pirido(2,3-d)pirimidina-2,4-diamina como inhibidores de ptp1b. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde X es un grupo X-1 de la fórmula **(Ver fórmula)** o X es un grupo X-2 de la fórmula: **(Ver fórmula)** o X es un grupo X-3 de la fórmula **(Ver fórmula)** R1 y R2 se eligen independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, metoxi alquilo inferior e hidroxi alquilo inferior, excepto que R1 y R2 pueden no ser ambos hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilo, carboxilo, o junto con R5 forma un anillo carbocíclico de 5-7 miembros; R5 cuando no está fusionado en un anillo con R4 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituido, hidroxilo, carboxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, ciano, nitro, alcanoilo inferior, arilo, aroilo, ariloxilo, ariltio, perfluoro alquilo inferior, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, sulfonilamino, cicloalquilo, cicloalcoxilo, heterociclilo, heterocicliloxilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilo, o junto con R6 forma un segundo anillo aromático de 5 o 6 miembros fusionado; R6 cuando no está fusionado en un anillo con R5 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituido, hidroxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, ciano, nitro, alcanoilo inferior, arilo, aroilo, ariloxilo, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, sulfonilamino, ciclo-alquilo, heterociclilo, heterocicliloxilo o heterociclilcarbonilo; R7 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxi alquilo inferior, alcoxi alcoxilo inferior, hidroxi alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialcoxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, perfluoro alquilo inferior, alcanoilo inferior, aroilo o alcanoilamino inferior; R8 y R9 se eligen cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituido, hidroxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, ciano, nitro, alcanoilo inferior, arilo, aroilo, ariloxilo, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, sulfonilamino, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicliloxilo y heterociclilcarbonilo; P es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros conteniendo de 1 a 2 heteroátomos elegidos del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno; R10 y R11 se eligen cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoro alquilo inferior, halógeno, aril alquilo inferior, arilo y aril alcoxilo inferior; Q es un anillo de cicloalquilo de 3 -6 miembros; y R12 es hidrógeno o arilo; o las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde el término "alquilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo de alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada conteniendo un máximo de seis átomos de carbono; en donde el término "alcoxilo inferior" significa un grupo de alquilo inferior (como se ha definido antes) enlazado a través de un átomo de oxígeno; en donde el término "alquiltio inferior" significa un grupo de alquilo inferior enlazado a través de un átomo de azufre divalente; y en donde el término "alcanoilo inferior" significa un grupo de alquilo inferior enlazado al resto de la molécula vía un grupo carbonilo.
Description
Compuestos de
pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
como inhibidores de PTP1B.
El presente invento comprende derivados de
pirido-pirimidindiamina de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es un grupo
X-1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o X es un grupo X-2
de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o X es un grupo X-3
de la
fórmula
R^{1} y R^{2} se eligen cada uno
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
inferior, metoxi alquilo inferior e hidroxi alquilo inferior,
excepto que R^{1} y R^{2} pueden no ser ambos hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior o
fenilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior,
alquilsulfonilo inferior, fenilo, carboxilo, o junto con R^{5}
forma un anillo carbocíclico de 5-7 miembros;
R^{5} cuando no está fusionado en un anillo
con R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior
substituido, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituido,
hidroxilo, carboxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo
inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, ciano, nitro,
alcanoilo inferior, arilo, aroilo, ariloxilo, ariltio, alquilamino
inferior, alcanoilamino inferior, sulfonilamino, cicloalquilo,
cicloalcoxilo, heterociclilo, heterocicliloxilo,
heterociclilcarbonilo, heteroarilo, o junto con R^{6} forma un
anillo aromático de 5 o 6 miembros;
R^{6} cuando no está fusionado en un anillo
con R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior
substituido, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituido,
hidroxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior,
alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, ciano, nitro, alcanoilo
inferior, arilo, aroilo, ariloxilo, alquilamino inferior,
alcanoilamino inferior, sulfonilamino, cicloalquilo, heterociclilo,
heterocicliloxilo o heterociclilcarbonilo;
R^{7} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo
inferior, alcoxi alquilo inferior, alcoxi alcoxilo inferior,
hidroxi alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialcoxilo, halógeno,
alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, perfluoro alquilo inferior, alcanoilo inferior, aroilo o
alcanoilamino inferior;
R^{8} y R^{9} se eligen cada uno
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
inferior, alquilo inferior substituido, alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior substituido, hidroxilo, halógeno, alquiltio inferior,
alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo,
ciano, nitro, alcanoilo inferior, arilo, aroilo, ariloxilo,
ariltio, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior,
sulfonilamino, cicloalquilo, cicloalcoxilo, heteroarilo,
heterociclilo, heterocicliloxilo y heterociclilcarbonilo;
P es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros
conteniendo de 1 a 2 heteroátomos elegidos del grupo constituido
por oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{10} y R^{11} se eligen cada uno
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
inferior, alcoxilo inferior, perfluoro alquilo inferior, halógeno,
aril alquilo inferior, arilo y aril alcoxilo inferior;
Q es un anillo cicloalquilo de
3-6 miembros; y
R^{12} es hidrógeno o arilo;
y las sales o ésteres farmacéuticamente
aceptables de los precedentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del presente invento son potentes
inhibidores de PTP1B. Así pues, el invento abarca también
composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento o
prevención de enfermedades mediadas por PTP-1B,
incluyendo diabetes, obesidad y enfermedades relacionadas con
diabetes.
Las proteínas tirosina fosfatasas (PTPasas) son
enzimas clave en procesos que regulan el crecimiento y
diferenciación celular. La inhibición de estas enzimas puede jugar
un papel en la modulación de vías de señalización múltiple en donde
la fosforilación desfosforilación de tirosina juega un papel. La
PTP1B es una proteína tirosina fosfatasa particular que se utiliza
con frecuencia como un miembro prototípico de esta clase de enzimas.
Kennedi et al., 1999, Science 283: 1544-1548
mostró que la proteína tirosina fosfatasa PTP-1B es
un regulador negativo de la vía se señalización de insulina,
sugiriendo que inhibidores de esta enzima pueden ser beneficiosos en
el tratamiento de
diabetes.
diabetes.
Los inhibidores de PTPasa son reconocidos como
agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de diabetes.
Véase, por ejemplo Moeller et al.,
3(5):527-40, Current Opinion in Drug
Discoveri and Development, 2000; o Zhang,
Zhong-Iin, 5:416-23, Current
Opinion in Chemical Biologi, 2001. La utilidad de los inhibidores
de PTPasa como agentes terapéuticos ha sido un tópico de discusión
en varios artículos de revista, incluyendo, por ejemplo, Expert
Opin Investig Drugs 12(2):223-33, Feb.
2003.
Los inhibidores de PTP-1B tienen
utilidad en controlar o tratar diabetes del Tipo 1 y Tipo 2, en
mejorar la tolerancia de glucosa, y en mejorar la sensibilidad a
insulina en pacientes que la precisan.
La WO 98/46605, WO 02/064594 y WO 01/55147 citan
derivados de pirido(2,3-d)pirimidina
útiles para el tratamiento de diabetes. La WO 03/001887 cita
compuestos con actividad antibacteriana. El artículo de Troschütz
et al. en Archiv der Farmazie 1994, 327,
221-224 cita compuestos con actividad
antitumoral.
Como se utiliza en esta descripción, el término
"alquilo inferior", solo o en combinación (por ejemplo, como
parte de "alcanoilo inferior", que sigue), significa un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada conteniendo un máximo de seis
átomos de carbono, tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
butilo secundario, isobutilo, butilo terciario,
n-pentilo y n-hexilo.
"Alquilo inferior sustituido" significa
alquilo inferior como se define sustituido por uno o mas grupos
elegidos independientemente entre cicloalquilo, nitro, ariloxilo,
arilo, heteroarilo, hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo inferior, alquiltio inferior,
alquil sulfinilo inferior, alquil sulfonilo inferior, y amino
sustituido, por ejemplo dimetilamino. Sustituyentes preferidos son
hidroxilo, halógeno, nitro, alcoxilo inferior, fenoxilo, fenilo y
alquiltio inferior. Ejemplos de grupos de alquilo inferior
sustituido incluyen 2-hidroxietilo,
2-metoxipropilo, 3-oxobutilo,
cianometilo, triluorometilo, 2-nitropropilo,
bencilo, incluyendo p-cloro-bencilo
y p-metoxi-bencilo, y
2-fenil etilo. El término "hidroxi alquilo
inferior" significa un grupo de alquilo inferior que está mono-
o di-sustituido con hidroxilo.
El término "cicloalquilo" significa un
anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros sustituido. Sustituyentes
útiles de conformidad con el presente invento son hidroxilo,
halógeno, ciano, alcoxilo inferior, alcanoilo inferior, alquilo
inferior, alquilo inferior sustituido, aroilo, alquiltio inferior,
alquil sulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, arilo,
heteroarilo y amino sustituido. Los sustituyentes preferidos son
hidroxilo, halógeno, alcoxilo inferior, alquilo inferior, fenilo y
bencilo.
El término "heterociclilo" significa un
anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros no sustituido o sustituido en
donde uno o dos de los átomos de carbono se ha sustituido por
heteroátomos elegidos, independientemente, entre O, S y N.
"Heterociclil carbonilo" significa un grupo heterociclilo que
está enlazado al resto de la molécula vía un grupo carbonilo. Los
grupos heterociclilo preferidos son pirrolidinilo, piperidinilo,
piperacinilo y morfolinilo. Sustituyentes útiles de conformidad
con el presente invento son hidroxilo, halógeno, ciano, alcoxilo
inferior, alcanoilo inferior, alquilo inferior, alquilo inferior
sustituido, alcoxilo inferior sustituido, aroilo, alquiltio
inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior,
cicloalquilo, arilo, heteroarilo y amino sustituido.
Los sustituyentes preferidos útiles de
conformidad con el presente invento son hidroxilo, halógeno,
alcoxilo inferior, alquilo inferior y bencilo.
El término "alcoxilo inferior" significa un
grupo de alquilo inferior (como se ha definido antes) enlazado a
través de un átomo de oxígeno. Ejemplos de grupos de alcoxilo
inferior no sustituido son metoxilo, etoxilo,
n-propoxilo, isopropoxilo,
n-butoxilo y ter-butoxilo.
"Alcoxilo inferior sustituido" significa un grupo de alcoxilo
inferior sustituido como se describe para alquilo inferior.
"Alcoxi alcoxilo inferior" significa un grupo de alcoxilo
inferior sustituido con un alcoxilo de C_{1-3}.
"Hidroxialcoxilo" significa un grupo de alcoxilo inferior que
está mono- o disustituido con hidroxilo.
El término "alquiltio inferior" significa
un grupo de alquilo inferior enlazado a través de un átomo de azufre
divalente, por ejemplo, un metil mercapto o un grupo isopropil
mercapto. El término "alquilsulfinilo inferior" significa un
grupo de alquilo inferior como se ha definido antes enlazado al
resto de la molécula a través del átomo de azufre en el grupo
sulfinilo. El término "alquilsulfonilo inferior" significa un
grupo de alquilo inferior como se ha definido antes enlazado al
resto de la molécula a través del átomo de azufre en el grupo
sulfonilo.
El término "arilo" significa un grupo
aromático monocíclico, tal como fenilo, que está no sustituido o
sustituido por uno a tres grupos sustituyentes convencionales
elegidos de preferencia entre alquilo inferior, alcoxilo inferior,
hidroxi alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialcoxilo, halógeno,
alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, ciano, nitro, perfluoro alquilo inferior, alcanoilo,
fenilo, aroilo, aril alquinilo, heteroarilo, alquilo inferior
alcanoilamino inferior. Ejemplos de grupos arilo que pueden
utilizarse de conformidad con este invento son fenilo no
sustituido, m- u o-nitrofenilo,
p-tolilo, m- o p-metoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo, p-clorofenilo,
p-cianofenilo, m-metiltiofenilo,
2-metil-5-nitrofenilo,
2,6-diclorofenilo y
m-perfluorofenilo.
El término "ariloxilo" significa un grupo
arilo, como se ha definido antes que está unido vía un átomo de
oxígeno. "Ariltio" es arilo enlazado vía un átomo de
azufre.
El término "heteroarilo" significa un
anillo heteroaromático monocíclico de 5 o 6 miembros no sustituido o
sustituido que contiene uno a tres heteroátomos que son
independientemente N, S u O. Ejemplos son piridilo, tienilo,
pirimidinilo, oxazolilo y furilo. Sustituyentes como se ha
definido antes para "arilo" se incluyen en la definición de
heteroarilo.
El término "perfluoro alquilo inferior"
significa un grupo de alquilo inferior en donde todos los hidrógenos
del grupo de alquilo inferior están sustituidos por flúor. Grupos
de perfluoro alquilo inferior preferidos son trifluorometilo y
pentafluoroetilo.
El término "alcanoilo inferior" significa
grupos de alquilo inferior enlazados al resto de la molécula vía un
grupo carbonilo y abarca en el sentido de la definición precedente
grupos tales como acetilo y propionilo. El término "perfluoro
alcanoilo inferior" significa un grupo de perfluoro alquilo
inferior que está enlazado al resto de la molécula vía un grupo
carbonilo. "Alcanoilamino inferior" significa un grupo de
alcanoilo inferior enlazado al resto de la molécula vía un grupo
amino.
El término "aminosulfonilo" significa un
grupo amino enlazado al resto de la molécula a través del átomo de
azufre de un grupo sulfonilo en donde el amino puede estar además
opcionalmente mono- o di-sustituido con metilo o
etilo.
El término "sulfonilamino" significa un
grupo sulfonilo enlazado al resto de la molécula a través del átomo
de nitrógeno de un grupo amino en donde el grupo sulfonilo puede
estar además opcionalmente sustituido con metilo o etilo.
El término "aroilo" significa un grupo
arilo o heteroarilo como se ha definido unido al resto de la
molécula vía un grupo carbonilo. Ejemplos de grupos aroilo son
benzoilo y 3-cianobenzoilo.
El término "aril alcoxilo inferior"
significa un grupo alcoxilo inferior en donde un átomo de hidrógeno
se sustituye por un grupo arilo. Se prefiere benciloxilo.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales de adición de ácido convencionales
o sales de adición de base que conservan la efectividad y
propiedades biológicas de los compuestos de fórmulas I,
I-A y I-B, y se forman a partir de
ácidos atóxicos orgánicos o inorgánicos apropiados, o bases
orgánicas o inorgánicas. Ejemplos de sales de adición de ácido
incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y las derivadas
de ácidos orgánicos tales como ácido
p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido
metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido
málico, ácido láctico y ácido fumárico. Ejemplos de sales de
adición de base incluyen las derivadas de amonio, potasio, sodio e
hidróxidos de amonio cuaternarios, tales como, por ejemplo,
hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un
compuesto farmacéutico (o sea, fármaco) para formar una sal es una
técnica bien conocida por los químicos farmacéuticos para obtener
estabilidad física y química mejorada, higroscopicidad, fluidez y
solubilidad de los compuestos. Véase, por ejemplo, H. Ansel et
al., Farmaceutical Dosage Forms and Drug Deliveri Sistems (6ª
Ed. 195) en páginas 196 y 1456-1457.
Asimismo, el término "ésteres
farmacéuticamente aceptables" se refiere a la práctica bien
conocida en los artes farmacéuticos de preparación del éster
atóxico de una molécula de ácido orgánica farmacéuticamente activa,
tal como, por ejemplo, en el presente invento, en donde R^{4} o
R^{5} son carboxi, que se hidroliza fácilmente in vivo
para proporcionar de este modo el principio de ácido pariente
activo. Se entiende, por consiguiente, que las reivindicaciones
expuestas mas adelante de compuestos dentro de la fórmula I incluyen
dentro del alcance equivalente una sal o éster farmacéuticamente
aceptable correspondiente.
Con mayor detalle, el presente invento se
refiere a compuestos de la fórmula (I):
en donde X es un grupo
X-1 de la
fórmula
o X es un grupo X-2
de la
fórmula:
o X es un grupo X-3
de la
fórmula
R^{1} y R^{2} se eligen independientemente
del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, metoxi
alquilo inferior e hidroxi alquilo inferior, excepto que R^{1} y
R^{2} pueden no ser ambos hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior o
fenilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior,
alquilsulfonilo inferior, fenilo, carboxilo, o junto con R^{5}
forma un anillo carbocíclico de 5-7 miembros;
R^{5} cuando no está fusionado en un anillo
con R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior
substituido, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituido,
hidroxilo, carboxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo
inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, ciano, nitro,
alcanoilo inferior, arilo, aroilo, ariloxilo, ariltio, perfluoro
alquilo inferior, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior,
sulfonilamino, cicloalquilo, cicloalcoxilo, heterociclilo,
heterocicliloxilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilo, o junto con
R^{6} forma un segundo anillo aromático de 5 o 6 miembros
fusionado;
R^{6} cuando no está fusionado en un anillo
con R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior
substituido, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituido,
hidroxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior,
alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, ciano, nitro, alcanoilo
inferior, arilo, aroilo, ariloxilo, alquilamino inferior,
alcanoilamino inferior, sulfonilamino, cicloalquilo, heterociclilo,
heterocicliloxilo o heterociclilcarbonilo;
R^{7} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo
inferior, alcoxi alquilo inferior, alcoxi alcoxilo inferior,
hidroxi alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialcoxilo, halógeno,
alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, perfluoro alquilo inferior, alcanoilo inferior, aroilo o
alcanoilamino inferior;
R^{8} y R^{9} se eligen cada uno
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
inferior, alquilo inferior substituido, alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior substituido, hidroxilo, halógeno, alquiltio inferior,
alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo,
ciano, nitro, alcanoilo inferior, arilo, aroilo, ariloxilo,
alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, sulfonilamino,
cicloalquilo, heterociclilo, heterocicliloxilo y
heterociclilcarbonilo;
P es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros
conteniendo de 1 a 2 heteroátomos elegidos del grupo constituido
por oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{10} y R^{11} se eligen cada uno
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
inferior, alcoxilo inferior, perfluoro alquilo inferior, halógeno,
aril alquilo inferior, arilo y aril alcoxilo inferior;
Q es un anillo de cicloalquilo de
3-6 miembros; y
R^{12} es hidrógeno o arilo;
o las sales o ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos son los de la fórmula
(Ia):
en donde R^{3} es hidrógeno y
R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior,
fenilo o carboxilo, y R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9} son como se ha definido antes. De preferencia,
R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente
hidrógeno, halógeno, alquilo inferior alcoxilo inferior, hidroxilo,
hidroxi alquilo inferior, alquiltio inferior, alquil sulfinilo
inferior, alquil sulfonilo inferior o perfluoro alquilo inferior.
Mas preferentemente, R^{7} es hidrógeno o flúor. Se prefiere
también que uno de R^{6} y R^{8} sea hidrógeno o flúor. De
preferencia, uno de R^{6} y R^{8} es hidrógeno o flúor y el
otro es halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo,
hidroxi alquilo inferior, alquiltio inferior, alquil sulfinilo
inferior, alquil sulfonilo inferior o perfluoro alquilo inferior.
Mas preferentemente, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
hidrógeno.
Otros compuestos preferidos como se ha definido
antes son aquellos en donde R^{5} y R^{6} se eligen cada uno,
independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno,
alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxi alcoxilo inferior,
nitro, hidroxilo, hidroxi alcoxilo inferior, hidroxi alquilo
inferior, alquiltio inferior, alquilamino inferior, alquil
sulfonilo inferior, alquil sulfinilo inferior, perfluoro alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalcoxilo, arilo heteroarilo,
ariloxilo, alquiltio y heterociclilo. De preferencia R^{5} y
R^{6} se elige cada uno independientemente del grupo constituido
por cloro, flúor, trifluorometilo, alquilo C1-4,
alquiltio C1-3, alquilsulfonilo
C1-3, alcoxilo C1-3, fenoxilo,
fenoxilo mono sustituido con flúor, cloro u oxígeno y alcoxilo
C1-3 sustituido con hidroxilo, metoxilo o
etoxilo.
Se prefiere que R^{1} o R^{2} sea hidrógeno.
Preferentemente, el R^{1} o R^{2} que está sustituido se
sustituye con alquilo C1-4 o hidroxi alquilo
C1-3.
Los compuestos preferidos son aquellos en donde
R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente
hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo,
hidroxi alquilo inferior, alquiltio inferior, alquil sulfonilo
inferior, alquil sulfonilo inferior o perfluoro alquilo inferior.
Preferentemente, R^{7} es hidrógeno o flúor. Preferentemente, uno
de R^{6} y R^{8} es hidrógeno o flúor. Mas preferentemente, uno
de R^{6} y R^{8} es hidrógeno o flúor y el otro es halógeno,
alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, hidroxi alquilo
inferior, alquiltio inferior, alquil sulfinilo inferior, alquil
sulfonilo inferior o perfluoro alquilo inferior. Mas
preferentemente, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
Los compuestos preferidos como se ha definido
antes son aquellos en donde el R^{1} o R_{2} que está sustituido
se sustituye con C1-4 alquilo o hidroxi alquilo
C1-3. Preferentemente, R^{5} y R^{9} se eligen
cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxi alcoxilo
inferior, nitro, hidroxilo, hidroxi alcoxilo inferior, hidroxi
alquilo inferior, alquiltio inferior, alquilamino inferior, alquil
sulfonilo inferior, alquil sulfinilo inferior, perfluoro alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalcoxilo, arilo, heteroarilo,
ariloxilo, ariltio y heterociclilo. Preferentemente, el R^{1} o
R^{2} que está sustituido se sustituye con C1-4
alquilo o hidroxi alquilo C1-3.
Además se prefiere que R^{5} y R^{9} se
elijan cada uno independientemente del grupo constituido por cloro,
flúor, trifluorometilo, alquilo C1-4, alquiltio
C1-3, alquilosulfonilo C1-3,
alcoxilo C1-3, fenoxilo, fenoxilo
mono-sustituido con flúor, cloro u oxígeno y
alcoxilo C1-3 sustituido con hidroxilo, metoxilo o
etoxilo. Preferentemente, el R1 o R2 que está sustituido se
sustituye con alquilo C1-4 o hidroxi alquilo
C1-3.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) como se
ha definido antes son aquellos en donde R^{4} y R^{5} forman un
anillo carbocíclico de 5-7 miembros.
Preferentemente, R^{1} o R^{2} es hidrógeno. Preferentemente,
R^{7} es hidrógeno o flúor. Preferentemente, uno de R^{6} y
R^{8} es hidrógeno. Preferentemente, uno de R^{6} y R^{8} es
hidrógeno o flúor y el otro es halógeno, alquilo inferior, alcoxilo
inferior, hidroxilo, hidroxi alquilo inferior, alquiltio inferior,
alquil sulfonilo inferior, alquil sulfonilo inferior o perfluoro
alquilo inferior. Mas preferentemente, R^{6}, R^{7} y R^{8}
son hidrógeno. En estos compuestos se prefiere que el R^{1} o
R^{2} que está sustituido se sustituya con C1-4
alquilo o hidroxi alquilo C1-3. Preferentemente, R5
y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo
inferior, alcoxilo inferior, alcoxi alcoxilo inferior, nitro,
hidroxilo, hidroxi alcoxilo inferior, hidroxi alquilo inferior,
alquiltio inferior, alquil sulfonilo inferior, alquil sulfinilo
inferior, y perfluoro alquilo inferior. Preferentemente, el R^{1}
o R^{2} que está sustituido se sustituye con alquilo
C1-4 o hidroxi alquilo C1-3.
Otra modalidad preferida del presente invento se
refiere a compuestos de la fórmula (Ib):
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, P, R^{10} y R^{11} son como se ha definido antes. De
preferencia, R^{1} o R^{2} es hidrógeno. De preferencia,
R^{3} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior,
alquilosulfonilo inferior, fenilo o carboxilo. De preferencia,
R^{10} y R^{11} son cada uno independientemente alquilo
inferior, alcoxilo inferior, perfluoro alquilo inferior o halógeno.
Mas preferentemente, el R^{1} o R^{2} que está sustituido se
sustituye con alquilo C1-4 o hidroxi alquilo
C1-3. Mas preferentemente, el R1 o R2 que está
sustituido se sustituye con alquilo C1-4 o hidroxi
alquilo
C1-3.
Otra modalidad preferida del presente invento se
refiere a compuestos de la fórmula (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, Q y R^{12} son como se ha definido antes. De preferencia,
R^{1} o R^{2} es hidrógeno. De preferencia, R^{3} es
hidrógeno y R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, fenilo o carboxilo. De preferencia, R^{12} es fenilo no
sustituido o sustituido. Se prefiere que R^{12} sea fenilo
mono-sustituido. De preferencia el R^{1} o R^{2}
que está sustituido se sustituye con alquilo C1-4 o
hidroxi alquilo
C1-3.
Compuestos preferidos son los elegidos del grupo
constituido por
N4-metil-7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,6-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-cloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-ter-butil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
2-cloro-6-fluorofenil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-ciclohexil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2-metoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-(2-nitro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
6,N4-dimetil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-tiofen-2-il-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-6,7-difenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,6-dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,6-dimetil-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-bromo-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-benciloxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-p-toliloxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
N4-metil-6-propil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-(2,4-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
N8-metil-5,6-dihidro-benzo[h]pirimido[4,5-b]quinolin-8,10-diamina,
N4-metil-7-naftalen-1-il-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-yodo-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-fluoro-6-isopropoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-Fluoro-6-propoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-Metil-7-fenil-6-propil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
6-etil-N4-metil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
6-metansulfonil-N4-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-(2,3,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,6-bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,5-dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-(2,3,6-tricloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-metil-fenol,
sal del ácido trifluoroacético de
N9-metil-6,7-dihidro-5H-10,12,13-triaza-benzo[3,4]ciclo-hepta[1,2-b]naftalen-9,11-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
6-lsopropil-N4-metil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenol,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2,5-Dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2,4-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2,3-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-6-fenetil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-ciclopentiloxi-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
ácido trifluoroacético de
2-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenoxi]-etanol,
ácido trifluoroacético de
3-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenoxi]-propan-1-ol,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-cloro-6-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
2-amino-4-metilamino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico,
N4-metil-7-(1-fenil-ciclopropil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-(1-fenil-ciclopentil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-(1-fenil-ciclohexil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzoato
de potasio,
7-(2,4-dietil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-etil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-etil-6-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-etil-7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2,6-dicloro-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-bromo-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-etil-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-etil-7-(2,3,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
2-[2-amino-7-(2,6-dicloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,
N4-metil-7-(2-piperidin-1-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,4-dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-Metil-7-[2-(4-metil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-etoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-Metoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-dimetilamino-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-Metil-7-(2-metilamino-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-
sal del ácido trifluoroacético de
d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-Metil-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-metilsulfanil-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
2-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenoxi]-etanol,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(2-metoxi-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-Metil-7-[2-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-isopropoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-propoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(2-dietilamino-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-fluoro-6-pirrolidin-1-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-fluoro-6-piperidin-1-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenol,
7-(2-fluoro-6-morfolino-4-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-fluoro-6-fenilsulfanil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-fluoro-6-fenoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-fluoro-6-imidazol-1-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-bencil-piperacin-1-il)-6-fluoro-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-Fluoro-6-metilamino-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-dimetilamino-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-fluoro-6-(4-metil-piperacin-1-il)-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético del éster etílico
del ácido de
1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenil]-piperidin-2-carboxílico,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-fluoro-6-tiomorfolin-4-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(3-aminometil-piperidin-1-il)-6-fluoro-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-fluoro-6-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-ciclohexiloxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido-[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-pirrolidin-3-ol,
sal del ácido trifluoroacético de
1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperidin-4-ol,
sal del ácido trifluoroacético de
2-[2-amino-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,
sal del ácido trifluoroacético de
{1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-pirrolidin-2-il}-metanol,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
1-[2-(2-amino-4-metil-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperidin-3-ol,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-ciclohexil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-etil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
{4-[2-(2-amino-4-
metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperacin-1-il}-furan-2-il-metanona,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-{4-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-piperacin-1-il}-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-[2-(4-fenil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-bencil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-4-fenil-piperidin-4-ol,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-bencil-piperidin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-ciclopentil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
2-{4-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperacin-1-il}-N-isopropil-acetamida,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-isopropil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(2-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(3-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(3-cloro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-cloro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-p-toliloxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(difenil-4-iloxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
2-[2-amino-7-(2-pirrolidin-1-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,
sal del ácido trifluoroacético de
4-[2-amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-propan-1-ol,
2-[2-amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-propil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
4-[2-amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-butan-1-ol,
2-[2-amino-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,
2-[2-amino-7-(2-bromo-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,
trifluoroacetato de
5,N-4-dimetil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
y
trifluoroacetato de
N-4-metil-5,7-difenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
y sus sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos particularmente preferidos son
los elegidos del grupo constituido por
N4-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,6-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
2-cloro-6-fluorofenil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,6-bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-cloro-6-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
2-amino-4-metilamino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico,
7-(2,4-dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-etoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-isopropoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-ciclohexiloxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(2-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(3-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-cloro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
y
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-p-toliloxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
y sus sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere que los grupos de alquilo inferior,
metoxi alquilo inferior e hidroxi alquilo inferior de R^{1} y
R^{2} tengan hasta 4 átomos de carbono, siendo mas preferidos
alquilo C1-4 e hidroxi alquilo C1-3;
y es mas preferible que uno de R^{1} o R^{2} sea hidrógeno.
R^{3} y R^{4} son de preferencia hidrógeno.
Los sustituyentes preferidos para R^{5} y R^{9} son hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxi alcoxilo
inferior, nitro, hidroxilo, hidroxi alcoxilo inferior, hidroxi
alquilo inferior, alquiltio inferior, alquilamino inferior, alquil
sulfonilo inferior, alquil sulfinilo inferior, perfluoro alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalcoxilo, arilo, heteroarilo, ariloxi,
ariltio y heterociclilo. Son todavía mas preferidos cloro, flúor,
trifluorometilo, alquilo C1-4, alquiltio
C1-3, alquilsulfonilo C1-3, alcoxilo
C1-3, alcoxilo C1-3 sustituido con
un grupo elegido entre hidroxilo, metoxilo y etoxilo, fenoxilo y
fenoxilo mono-substituido con flúor, cloro u
oxígeno. Los sustituyentes preferidos para R^{6} y R^{8} son
hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxi
alcoxilo inferior, nitro, hidroxilo, hidroxilo alcoxilo inferior,
hidroxi alquilo inferior, alquiltio inferior, alquilamino inferior,
alquil sulfonilo inferior, y perfluoro alquilo inferior. Son además
preferidos hidrógeno, cloro, flúor, trifluorometilo, alquilo
C1-4, alquiltio C1-3, alquil
sulfonilo C1-3, alcoxilo C1-3,
alcoxilo C1-3 substituido con un grupo elegido
entre hidroxilo, metoxilo y etoxilo. Hidrógeno es el mas preferido.
R^{7} es de preferencia hidrógeno, alquilo inferior y perfluoro
alquilo inferior. Hidrógeno es el mas preferido.
Los compuestos de fórmula (I) son
individualmente preferidos, sus sales farmacéuticamente aceptables
son individualmente preferidas, y sus ésteres farmacéuticamente
aceptables son individualmente preferidos, siendo los compuestos de
fórmula (I) particularmente preferidos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o
mas átomos de C asimétricos y pueden por tanto existir como una
mezcla enantiomérica, mezcla de estereoisómeros o como compuestos
ópticamente puros.
Se apreciará que los compuestos de fórmula
general (I) en este invento pueden derivatizarse a grupos
funcionales para proporcionar derivados que son aptos de
reconversión al compuesto pariente in vivo.
Otra modalidad preferida del presente invento se
refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos como
se ha definido antes, que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (II)
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\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto
HN(R^{1},R^{2}), en donde R^{1},R^{2},R^{3},R^{4}
y X son como se ha definido
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra modalidad del presente invento se refiere a
compuestos como se ha definido antes cuando se fabrican con un
procedimiento como se ha definido antes.
Las condiciones de reacción para el
procedimiento son conocidas en el arte o a partir de la descripción,
esquemas y ejemplos que se dan a continuación.
El invento se refiere también a composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) como se ha
definido antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
Otra modalidad del presente invento se refiere a
compuestos como se ha definido antes para uso como sustancias
activas terapéuticas, particularmente para uso como sustancias
activas terapéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades que se modulan mediante inhibidores de
PTP-1B, particularmente enfermedades que están
asociadas con alta concentración de glucosa en sangre,
particularmente diabetes del tipo 1, diabetes del tipo 2,
enfermedades relacionadas con diabetes, tolerancia a la glucosa
disminuida, sensibilidad a la insulina disminuida u obesidad.
El invento abarca también un método para el
tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que se
modulan mediante inhibidores de PTP-1B,
particularmente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de
enfermedades que están asociadas con alta concentración de glucosa
en sangre, particularmente diabetes tipo 1, diabetes tipo 2,
enfermedades relacionadas con diabetes, tolerancia a la glucosa
disminuida, sensibilidad a la insulina disminuida u obesidad, cuyo
método comprende administrar un compuesto de fórmula (I) como se ha
definido antes a un ser humano o animal.
El invento se refiere además al uso de
compuestos de fórmula (I) como se ha definido antes para el
tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que se
modulan mediante inhibidores de PTP-1B,
particularmente enfermedades que están asociadas con alta
concentración de glucosa en sangre, especialmente diabetes del tipo
1, diabetes del tipo 2, enfermedades relacionadas con diabetes,
tolerancia a la glucosa disminuida, sensibilidad a la insulina
disminuida u obesidad.
El invento se refiere también al uso de
compuestos de fórmula (I) como se ha definido antes para la
preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o
profiláctico de enfermedades que se modulan mediante inhibidores de
PTP-1B, particularmente enfermedades que están
asociadas con alta concentración de glucosa en sangre, especialmente
diabetes del tipo 1, diabetes del tipo 2, enfermedades relacionadas
con diabetes, tolerancia a la glucosa disminuida, sensibilidad a la
insulina disminuida u obesidad.
De las enfermedades antes citadas la diabetes es
la indicación médica preferida, particularmente diabetes tipo
II.
Formas de uso preferidas son administración
intravenosa, intramuscular, oral o inhalación. Las dosis con las
que se administran los compuestos del invento en cantidad efectiva
dependen de la naturaleza del ingrediente activo específico, la
edad y exigencias del paciente y el modo de administración. Las
dosis pueden determinarse con cualquier medio convencional, por
ejemplo mediante pruebas clínicas de limitación de dosis. En
general se prefieren dosis de alrededor de 0,1 a 20 mg/kg de peso
corporal por día, siendo particularmente preferidas dosis de
0,5-10 mg/kg por día.
El invento comprende además composiciones
farmacéuticas que contienen una cantidad farmacéuticamente efectiva
de un compuesto del invento y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Estas composiciones pueden formularse con cualquier
medio convencional. Los comprimidos o granulados pueden contener
una serie de aglutinantes, rellenos, vehículos o diluentes. Las
composiciones líquidas pueden ser, por ejemplo en forma de una
solución miscible en agua estéril. Las cápsulas pueden contener un
relleno o espesante en adición al ingrediente activo. Además pueden
estar también presentes aditivos mejoradores del sabor, así como
sustancias usualmente utilizadas como conservantes, estabilizantes,
agentes conservadores de la humedad y emulgentes, así como sales
para variar la presión osmótica, tampones y otros aditivos. Los
materiales de vehículo y diluyentes previamente citados pueden
comprender cualquier sustancia orgánica o inorgánica
farmacéuticamente aceptable convencional, por ejemplo, agua,
gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, goma
arábiga y polialquilenglicoles.
Las formas de dosificación unitaria oral, tales
como comprimidos y cápsulas, contienen, de preferencia, de 1 mg a
250 mg de un compuesto de este invento. Los compuestos del invento
pueden prepararse con medios convencionales.
De conformidad con este invento los compuestos
del invento así como sus sales farmacéuticamente aceptables son
útiles en el control o prevención de enfermedades asociadas con alta
concentración de glucosa en sangre. Un indicador preferido asociado
con el presente invento es el asociado con diabetes.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y se ajustará, evidentemente, a las exigencias individuales de cada
caso particular. En el caso de administración oral la dosis para
adultos puede variar de alrededor de 1 mg a alrededor de 1000 mg
por día de un compuesto de fórmula I, o de la cantidad
correspondiente de una sal respectiva farmacéuticamente aceptable.
La dosis diaria puede administrarse como una sola dosis o en dosis
divididas, y en adición el límite superior puede también excederse
cuando se encuentre indicado.
Los métodos para la preparación de los
compuestos de este invento se describen en los esquemas
siguientes:
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Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 1 describe un método general para la
síntesis de análogos de
pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
IV que comportan el grupo R1 en N4 y fenilo sustituido (grupo A) en
C-7. El desplazamiento de alquilamina de
6-cloro-2,4-diaminopirimidina
para dar
2,4-diamino-6-alquilaminopirimidina
I se llevó a cabo utilizando procedimientos similares descritos por
Elion, G.B. et al., J. Am. Chem. Soc. 1953, 75,4311.
Luego se formiló
2,4-diamino-6-alquilaminopirimidina
I para dar
2,4-diamino-6-alquilaminopirimidina-5-carbaldehido
II de conformidad con los procedimientos descritos por Delia, T.J.
et al, Heterocicles 1983, 20, 1805. La
condensación de Friedlander de
2,4-diamino-6-alquilaminopirimidina-5-carbaldehido
II y acetofenona sustituida III se llevó a cabo en forma similar
como se describe por Evens, G. et al., J. Org. Chem.
1975, 40, 1438 y Perandones, F. et al., J.
Heterociclic Chem. 1998, 35, 413 para dar el producto
deseado IV.
Las acetofenonas sustituidas III utilizadas en
las reacciones de condensación de Friedlander (Esquema 1) se
encuentran en el comercio o pueden prepararse utilizando métodos
sintéticos convencionales: (a) a partir de ácidos benzoicos
sustituidos, véase, por ejemplo Jorgenson, M.J. Org. React.
1970, 18, 1; (b) a partir de benzaldehidos
sustituidos, véase, por ejemplo, Tanouchi, T. et al., J.
Med. Chem. 1981, 24, 1149; (c) a partir de
fenoltriflatos (preparados a su vez a partir de fenoles
sustituidos), véase, por ejemplo, Garrido, F. et al.,
Tet. Lett. 2001, 42, 265; (d) a partir de aril
yoduros sustituidos, véase, por ejemplo Cacchi, S. et al.,
Org. Letters. 2003, 5, 289.
Los procedimientos que siguen utilizados en la
síntesis de
N4-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
(IV, R^{1} = CH_{3}, A = 2,4,6-trimetil)
ejemplifican las condiciones de reacción típicas descritas en el
Esquema 1:
Compuesto I: A
6-cloro-2,4-diaminopirimidina
(5,0 g, 0,0347 mol) se adicionaron 25 ml de solución de MeNH_{2}
acuosa al 25% (0,182 mol, preparado a partir de solución de
MeNH_{2} acuosa al 40%) en un tubo sellado. Se calentó la
reacción a 150ºC durante 4 horas y media. El análisis de TLC (1/9/90
v/v/v NH_{4}OH/MeOH/CH_{2}Cl_{2} conc.) indicó la
desaparición completa del material de partida. Luego se enfrió la
reacción hasta temperatura ambiente y se concentró para dar un
aceite crudo. El crudo se absorbió sobre gel de sílice utilizando
metanol como disolvente. El material crudo sobre gel de sílice se
purificó utilizando cromatografía de gel de
sílice(NH_{4}OH/MeOH/CH_{2}Cl_{2} conc.) para dar 3,98
g de un material impuro. La recristalización del material impuro de
45 ml de etanol caliente dio 1,57 g (11,3 mmol, rendimiento del
33%) de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina
I en forma de un sólido blanco apagado. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 5,9 (s amplio, 1H),
5,5 (s amplio, 2H), 5,3 s amplio, 2H), 4,76 (s, 1H), 2,60 (s
amplio, 3H). Compuesto II: A un matraz de fondo redondo, tres
cuellos y 250 ml, equipado con un agitador magnético, entrada de
argón y termómetro se adicionó N,N-dimetilformamida (20 ml,
anhidro). Se enfrió el matraz en un baño de hielo seco/etilenglicol
y se adicionó lentamente oxicloruro de fósforo (1,97 ml, 21,14
mmol), a un ratio que se mantuviese la temperatura interna por
debajo de 0ºC. Luego se adicionó cuidadosamente
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina
I (2,20 g, 15,8 mmol) como una suspensión de
N,N-dimetilformamida (20 ml, anhidra)(Exotérmica). La
reacción se transfirió a un baño de aceite de 40ºC y se agitó
durante 1,5 horas. Se enfrió la reacción con hielo (\sim70 g) y
se adicionaron pellas de hidróxido sódico (4 g) para volver la
solución ligeramente básica (pH \sim 8). Luego se calentó la
mezcla en un baño de aceite de 90ºC hasta que dejó de generarse de
la mezcla gas de metilamina. Se adicionaron pellas de hidróxido
sódico según fuese necesario para mantener el pH de la mezcla
\sim8. Luego se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y
se concentró para dar un sólido crudo. El crudo se absorbió sobre
gel de sílice utilizando metanol como disolvente. La cromatografía
de gel de sílice (Isco 120 g, NH_{4}OH/MeOH/CH_{2}Cl_{2}
conc.) dio 1,23 g (7,36 mmol, rendimiento del 47%) de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidin-5-carbaldehido
II como un sólido pardo claro ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 9,68 (s, 1H), 9,1)
(s amplio, 1H), 6,85 (s amplio, 2H), 6,5 (s amplio, 2H), 2,80 (s
amplio, 3H). Compuesto IV: Una mezcla de
2,4-diamino-6-metilamino-pirimidin-5-carbaldehido
II (100 mg, 0,60 mmol),
2',4',6'-trimetilacetofenona (III, A =
2,4,5-trimetil, 200 mg, 1,23 mol), pella de
hidróxido potásico (100 mg, 1,79 mmol) y etanol (4 ml) en un tubo
sellado se calentó en un baño de aceite de 100ºC durante 18 horas.
Se enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente, se
concentró en vacío y purificó mediante cromatografía de gel de
sílice (Isco 120 g, NH_{4}OH/MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar 81
mg (rendimiento del 46% de
N4-metil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
(IV, R1 = CH_{3}, A = 2,4,6-trimetil) en forma de
un sólido amarillo claro; LR-MS para
C_{17}H_{19}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 294. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,3 (d, 1H), 8,09
(s amplio, 1H), 6,87-6,95 (m, 3H), 6,38 (s amplio,
2H), 2,97 (s amplio, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
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Esquema
2
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El Esquema 2 muestra los casos especiales de
reacción de condensación de Friedlander cuando se utilizan como
substratos acetofenonas altamente deficientes en electrones V
conteniendo el grupo 2'-fluoro (B puede ser, pero
sin limitación, F, Cl o CF_{3}). En estos casos especiales, el
análogo VII en donde el 2'-F fue desplazado por el
disolvente alcohólico puede ser aislado mientras que el producto VI
esperado podría o no ser aislado. Ejemplos de alcohol utilizado en
el desplazamiento de fluoruro incluyen, pero sin limitación,
metanol, etanol, 2-propanol,
1-propanol, ciclopentanol, etilenglicol y
1,3-propandiol. Reacciones de sustitución
nuclofílicas aromáticas con ión de fluoruro que actúan como el
grupo partiente se han revisado previamente por Vlasov, V.M. J.
Fluorina Chem. 1993, 61, 193.
Los procedimientos que siguen utilizados en la
síntesis de
7-(2-fluoro-6-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido]2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
(VII, R1 = CH_{3}, B = F, D = CH_{2}CH_{3}) ejemplifican las
condiciones típicas utilizadas en la condensación de Friedlander
descrita en el Esquema 2:
Se calentó en un baño de aceite de 100ºC durante
18 horas, una mezcla de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
II (100 mg; 0,60 mmol),
2',6'-difluoro-acetofenona (V, 200
mg, 1,23 mmol), pella de hidróxido potásico (100 mg, 1,79 mmol) y
etanol (4 ml) en un tubo sellado. Se enfrió la reacción hasta
temperatura ambiente, se concentró en vacío y purificó mediante
cromatografía de gel de sílice (Isco 120 g,
NH4OH/MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar 81 mg (rendimiento del 46%)
de
7-(2-fluoro-6-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
(VII, R1 = CH3, B = F, D = CH_{2}CH_{3}) en forma de un sólido
pardo claro; LRMS para C_{16}H_{16}FN_{5}O (M+H)+ a m/z =
314. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
8,37 (d, 1 H), 8,20 (s amplio, 1 H), 7,40 (q, 1 H), 7,07 (d, 1 H),
6,97 (d, 1 H), 6,90 (t, 1 H), 6.47 (s amplio, 2H), 4,05 (q, 2H),
2,97 (d, 3H), 1,18 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
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El Esquema 3 describe una síntesis general
alternativa de análogos IV de
pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
que comportan el grupo R1 en N-4 y fenilo sustituido
(grupo A) en C-7. La condensación de acetofenona
sustituida III con dimetilformamida dimetil acetal se llevó a cabo
en forma similar a la descrita en Tseng, S-S. et
al., J. Heterociclic Chem. 1987, 24, 837 y
Moiroud, J. et al., Heterocicles 1996, 43, 221 para
dar dimetilamino-propenona VIII. La condensación de
dimetilamino-propenona VIII con
2,4,6-triaminopirimidina se llevó a cabo con ligeras
modificaciones como se describe en Troschutz, R. et al., Arch.
Farm. 1994, 327, 221 para dar
pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
IX. El tratamiento de
pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
IX con hidruro sódico y ioduro de alquilo en dimetilformamida dio el
producto IV deseado.
Los procedimientos siguientes utilizados en la
síntesis de
N4-metil-7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
(IV, R1 = CH_{3}, A = 2-CH_{3}) ejemplifican
las condiciones típicas descritas en el Esquema 3.
Compuesto VIII: Se calentó en reflujo durante 48
horas una mezcla de 2'-metilacetofenona (III, A =
2-CH_{3}, 5 g, 37,3 mmol) y
N,N-dimetilformamida dimetil acetal (10 ml, 75,3 mmol). La
mezcla reaccional se enfrió hasta temperatura ambiente y se
concentró en vacío para dar un aceite pardo oscuro. Cromatografía de
gel de sílice (Isco 120 g, acetato de etilo/hexanos dio 4,66 g
(rendimiento del 66%) de
1-(o-tolil)-3-dimetilamino-propenona
(VIII, A = 2-CH_{3}) en forma de un aceite pardo
claro. LRMS para C_{12}H_{15}NO (M+H)+ a m/z = 190.
Compuesto IX: Se calentó en reflujo, durante 19
horas, una mezcla de
1-(o-tolil)-3-dimetilamino-propenona
(2,7 g, 14,3 mmol) y 2,4,6-triaminopirimidina
(VIII, A = CH_{3}, 1,61 g, 12,9 mmol) en ácido acético glacial
(25 ml). La concentración dio un crudo que se tomó en metanol
caliente y se absorbió sobre gel de sílice. La cromatografía de gel
de sílice (Isco 120 g, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico
dio un material ligeramente impuro que se recristalizó en etanol
acuoso caliente para dar
7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
(IX, A = CH_{3}, 368 mg, 11%) en forma de un sólido pardo claro;
LRMS para C_{14}H_{13}N_{5} (M+H)+ a m/z = 252.
Compuesto IV: A
7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
(IX, A = CH_{3}, 400 mg, 1.59 mmole) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) en un baño de hielo se adicionó
cuidadosamente hidruro sódico (60% en aceite mineral, 58 mg, 1,45
mmol). A la mezcla enfriada se adicionó yodometano (79 \mul, 1,27
mmole) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas.
La concentración dio un crudo que se tomó en metanol caliente y se
absorbió sobre gel de sílice. La cromatografía del gel de sílice
(Isco 120 g, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico) dio 20
mg (rendimiento del 5%) de
N4-metil-7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
(IV, R1 = CH_{3}, A = 2-CH_{3}) en forma de un
sólido pardo claro; EI-HRMS m/e calculado para
C_{15}H_{15}N_{5} (M)^{+} 265,1327, hallado
265,1322. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) 8,37
(d, 1 H), 8,11 (s amplio, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,3 (m, 3H), 7,16
(d, 1 H), 6,42 (s amplio, 2H), 2,97 (d, 3H), 2,37 (s, 3H).
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Esquema
4
El Esquema 4 describe una síntesis general
alternativa de análogos IV de
pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
que comportan el grupo R1 en N-4 y fenilo
sustituido (grupo A) en C-7. La condensación de
acetofenona sustituida III con dimetilformamida dimetil acetal se
llevó a cabo en forma similar a la descrita en Tseng,
S-S. et al., J. Heterociclic Chem.
1987, 24, 837 y Moiroud, J. et al.,
Heterocicles 1996, 43, 221 para dar
dimetilamino-propenona VIII. La condensación de
dimetilamino-propenona VIII con
2,4-diamino-6-hidroxipirimidina
se llevó a cabo con ligeras modificaciones como se describe en
Troschutz, R. et al., Arch. Farm. 1994, 327,
221 para dar
2-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol
X. Se informó previamente que el
2-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol
X estaba formado a partir de la condensación de
4-diamino-6-hidroxipirimidina
con 3-cetoaldehidos por Robins, R.K. et al., J.
Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3449. La protección de
2-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol
X como el N-2 pivaloil
pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol
XI se llevó a cabo en forma similar a la descrita por Tailor, E.C.
et al. Heterocicles 1993, 36, 1883 y Tailor,
E.C. et al. Sin. Commun. 1988, 18, 1187. La
conversión de N-2-pivaloil
pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol
XI a su análogo XII 4-cloro se obtuvo utilizando un
procedimiento similar al descrito por Ife, R.J. et al. J. Med.
Chem. 1995, 38, 2763.
El tratamiento de
2-N-pivaloil-4-cloro-pirido[2,3-d]pirimidina
XII con alquilamina dio el análogo IV
pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
deseado.
Los procedimientos siguientes utilizados en la
síntesis de
7-(2-fluoro-6-trifluorometilfenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]
pirimidina-2,4-diamina (IV, R1 =
CH_{3}, A = 2-F, 6-CF_{3})
ejemplifican las condiciones típicas descritas en el Esquema 4.
Compuesto VIII: Se calentó en reflujo, durante
16 horas, una mezcla de
2'-fluoro-6'-(trifluorometil)acetofenona
(25,3 g, 0,123 mol) and
N,N-dimetil-formamida dimetil acetal (200 ml,
1,51 mol). Se enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura
ambiente y se concentró en vacío para dar 31,2 g (rendimiento del
97%) de
1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-3-dimetil-amino-propenona
VIII en forma de un aceite pardo. Este compuesto se utilizó en la
etapa siguiente como un aceite crudo sin ulterior purificación.
Compuesto X: Se calentó en reflujo durante 2
días una mezcla de
1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-3-dimetilamino-propenona
VIII cruda (31.2 g, 119 mmol) y
2,4-diamino-6-hidroxipirimidina
(13,6 g, 108 mmol) en ácido acético glacial (350 ml). La suspensión
se enfrió hasta 25ºC, filtró, lavó con ácido acético glacial y se
secó en vacío para dar
2-amino-7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol
X (20,1 g, 57%) en forma de un sólido amarillo;
LR-MS para C_{14}H_{8}F_{4}N_{4}O
(M+H)^{+} a m/z = 325.
Compuesto XI: Se calentó hasta reflujo, durante
2 días, una mezcla de
2-amino-7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol
X (20,0 g, 61.7 mmol) y anhídrido trimetilacético (33,0 ml, 161
mmol) en piridina (200 ml). Después de enfriamiento hasta
temperatura ambiente, se concentró en vacío la mezcla reaccional y
la recristalización del sólido crudo en acetato de etilo caliente
dio
N-[7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-4-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida
XI (13,0 g, rendimiento del 52%) en forma de un sólido amarillo;
LR-MS para C_{19}H_{16}F_{4}N_{4}O_{2}
(M+H)+ a m/z = 409.
Compuesto IV: A una mezcla de oxicloruro de
fósforo (70 ml, 753 mmol) y
N-[7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-4-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida
XI (7,10 g, 17,4 mmol) enfriada en un baño se adicionó lentamente
N,N-diisopropiletilamina (13,0 ml, 74,6 mmol). La reacción
se calentó luego hasta 35ºC durante 18 h. Después de enfriamiento
hasta temperatura ambiente se separó por destilación en vacío el
exceso de oxicloruro de fósforo para dar
N-[4-cloro-7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida
XII en forma de un aceite pardo. Al crudo XII anterior se adicionó
2-propanol enfriado (300 ml) y se saturó la
solución con gas de metilamina mientras se mantenía la temperatura
interna a <20ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h. Se concentró la mezcla en vacío, se recogió
en metanol caliente y absorbió sobre gel de sílice. Cromatografía
del gel de sílice (Gel de sílice Merck 60, malla
230-400, cloruro de metileno/metanol/hidróxido
amónico) dio 2,32 g (rendimiento del 40%) de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
IV en forma de un sólido amarillo. LR-MS para
C_{15}H_{11}F_{4}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 338.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) 8,40 (d, 1H),
8,30 (s amplio, 1 H), 7,7 (m, 3H), 7,11 (d, 1 H), 6.60 (s amplio,
2H), 2.97 (d, 3H).
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Esquema
5
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El Esquema 5 describe un escenario especial en
donde análogos VI de
pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
conteniendo fenilo C-7 altamente deficiente en
electrones con o-,o'-disustitución y grupo
o-fluoro (B puede ser, pero sin limitación, F, Cl o
CF_{3}) se trataron con una serie de nucleófilos bajo condiciones
duras para dar loa análogos XIII de
pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
correspondientes mediante el desplazamiento del grupo
o-fluoro. Reacciones de sustitución nucleofílicas
aromáticas con ión de fluoruro actuando como el grupo partiente se
han revisado por Vlasov, V.M. J. Fluorina Chem. 1993,
61, 193. Ejemplos de nucleófilos utilizados en la reacción
de desplazamiento de fluoruro incluyen, pero sin limitación, aminas,
alcoholes, fenoles, metantiolato, bencentiol y
1H-imidazol. Ejemplos de aminas utilizadas incluyen,
pero sin limitación, morfolina, dimetilamina, metilamina,
tiomorfolina, pirrolidina, 2-metilpirrolidina,
2,5-dimetilpirrolidina,
3-hidroxipirrolidina, t-prolinol,
(2-metoximetil)pirrolidina, piperidina, éster
etílico del ácido
piperidin-2-carboxílico,
4-hidroxipiperidina,
3-hidroxipiperidina,
3-metilamino-piperidina,
4-hidroxi-4-fenilpiperidina,
4-bencilpiperidina,
N-metilpiperacina,
1-ciclohexilpiperacina,
1-etilpiperacina,
1-bencilpiperacina,
1-fenilpiperacina,
1-(2-furoil)piperacina,
1-ciclopentilpiperacina y
1-isopropilpiperacina. Ejemplos de alcoholes
utilizados incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol,
2-propanol, 1-propanol,
ciclopentanol, ciclohexanol, etilenglicol,
1,3-propandiol,
2-dimetilaminoetanol,
2-dietilaminoetanol, 2-metoxietanol,
1-(2-hidroxietil)pirrolidina y
1-(2-hidroxietil)morfolina. Ejemplos de
fenoles utilizados incluyen, pero sin limitación, fenol,
p-cresol, 4-clorofenol,
3-clorofenol, 4-fluorofenol,
3-fluorofenol, 2-fluorofenol y
4-fenilfenol.
Los procedimientos que siguen utilizados en la
síntesis de
N4-metil-7-(2-piperidin-1-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
(XIII, B = CF_{3}, Nu = piperidina) ejemplifican las condiciones
típicas descritas en el Esquema 5.
Una mezcla de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
(VI, B = CF_{3}, 30 mg, 0,089 mmole), piperidina (39 mg, 0,46
mmole) y carbonato potásico (60 mg, 0,43 mmole) en
N,N-dimetilforma-
mida (4 ml) o 1-metil-2-pirrolidinona (4 ml) en un tubo sellado se calentó en un baño de aceite a 190ºC durante la noche. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se concentró la reacción en vacío y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gel de sílice Merck 60, 230-400 mallas, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico) para dar 23 mg (rendimiento del 41%) de N4-metil-7-(2-piperidin-1-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina (XIII, B = CF_{3}, Nu = piperidina) en forma de un sólido pardo claro; LRMS para C_{20}H_{21}F_{3}N_{6} (M+H)^{+} a m/z = 403. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,28 (d, 1 H), 8,09 (s amplio, 1 H), 7,56 (t, 1 H), 7,44 (m, 2H), 6,97 (d, 1 H), 6,40 (s amplio, 2H), 2,97 (d, 3H), 2,6-2,9 (m, 4H), 1,0-1,4 (m, 6H).
mida (4 ml) o 1-metil-2-pirrolidinona (4 ml) en un tubo sellado se calentó en un baño de aceite a 190ºC durante la noche. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se concentró la reacción en vacío y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gel de sílice Merck 60, 230-400 mallas, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico) para dar 23 mg (rendimiento del 41%) de N4-metil-7-(2-piperidin-1-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina (XIII, B = CF_{3}, Nu = piperidina) en forma de un sólido pardo claro; LRMS para C_{20}H_{21}F_{3}N_{6} (M+H)^{+} a m/z = 403. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,28 (d, 1 H), 8,09 (s amplio, 1 H), 7,56 (t, 1 H), 7,44 (m, 2H), 6,97 (d, 1 H), 6,40 (s amplio, 2H), 2,97 (d, 3H), 2,6-2,9 (m, 4H), 1,0-1,4 (m, 6H).
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Etapa 1: Se calentó hasta reflujo durante 48
horas una mezcla de 2'-metilacetofenona (5 g, 37,3
mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (10 ml, 75,3
mmol). Se enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente y
se concentró en vacío para dar un aceite pardo oscuro. La
cromatografía de gel de sílice (gel de sílice Isco 120 g, acetato
de etilo/hexanos) dio 4,66 g (rendimiento del 66%) de
1-(o-tolil)-3-dimetilamino-propenona
en forma de un aceite pardo claro. LRMS para C_{12}H_{15}NO
(M+H)+ a m/z = 190.
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Etapa 2: Una mezcla de
1-(o-tolil)-3-dimetilamino-propenona
(2,7 g, 14,3 mmol) y 2,4,6-triaminopirimidina (1,61
g, 12,9 mmol) en ácido acético glacial (25 ml) se calentó hasta
reflujo durante 19 h. La concentración dio un crudo que se recogió
en metanol caliente y absorbió sobre gel de sílice. La cromatografía
de gel de sílice (gel de sílice Isco 120 g, cloruro de
metileno/metanol/hidróxido amónico) dio un material ligeramente
impuro que se recristalizó en etanol acuoso caliente, para dar
7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
(368 mg, 11%) en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{14}H_{13}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 252.
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Etapa 3: A
7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
(400 mg, 1.59 mmole) in N,N-dimetilformamida (5 ml) e un
baño de hielo se adicionó cuidadosamente hidruro sódico (60% en
aceite mineral, 58 mg, 1,45 mmole). A la mezcla enfriada se
adicionó yodometano (79 \mul, 1,27 mmol) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 6 h. La concentración dio un crudo que
se recogió en metanol caliente y se absorbió en gel de sílice. La
cromatografía de gel de sílice (gel de sílice Isco 120 g, cloruro de
metileno/metanol/hidróxido amónico) dio 20 mg (rendimiento del 5%)
de
N4-metil-7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; EI-HRMS m/e
calculado para C_{15}H_{15}N_{5} (M)^{+} 265,1327,
hallado 265,1322.
De modo análogo se obtuvo;
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A partir de
2'-trifluorometilacetofenona:
N4-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-di-amina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{15}H_{12}F_{3}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 320.
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A partir de
2',6'-diclorometilacetofenona:
7-(2,6-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-di-amina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{14}H_{11}F_{2}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 320.
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A partir de 2'-cloroacetofenona:
7-(2-cloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-di-amina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{14}H_{12}F_{2}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 286.
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A partir de
2'6'-difluoroacetofenona:
7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-di-amina
en forma de un sólido blanco apagado; LRMS para
C_{14}H_{12}F_{2}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 288.
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A partir de pinacolona:
7-ter-butil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{12}H_{17}N_{5} (M+H)+ a m/z = 232.
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A partir de
2'-cloro-6'-fluoroacetofenona:
2-cloro-6-fluorofenil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido amarillo claro; LR-MS para
C_{14}H_{11}ClFN_{5} (M+H)+ a m/z = 304
\vskip1.000000\baselineskip
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A partir de
2'-fluoro-6'-trifluorometilacetofenona:
7-(2-Fluoro-6-trifluorometilfenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido amarillo claro; LR-MS para
C_{15}H_{11}F_{4}N_{5} (M+H)+ a m/z = 338.
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A partir de
1-ciclohexil-etanona:
7-ciclohexil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido amarillo; LR-MS para
C_{14}H_{19}N_{5} (M+H)+ a m/z = 258.
\vskip1.000000\baselineskip
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A partir de
2'-metoxiacetofenona:
7-(2-metoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{15}H_{15}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 282.
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A partir de 2'-nitroacetofenona:
N4-metil-7-(2-nitro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{14}H_{12}N_{6}O_{2} (M+H)^{+} a m/z = 297.
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A partir de
2'-(trifluorometil)propiofenona:
6,N4-dimetil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-
diamina en forma de un sólido pardo claro; LRMS para C_{16}H_{14}N_{3}O_{5} (M+H)^{+} a m/z = 334.
diamina en forma de un sólido pardo claro; LRMS para C_{16}H_{14}N_{3}O_{5} (M+H)^{+} a m/z = 334.
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A partir de 2-acetiltiofeno:
N4-metil-7-tiofen-2-il-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{12}H_{11}N_{5}S (M+H)^{+} a m/z = 258.
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A partir de deoxibenzoina:
N4-metil-6,7-difenil-pirido
[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{20}H_{17}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 328.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2',6'-dimetilacetofenona en la etapa 1 y yodometano
en la etapa 3:
7-(2,6-dimetil-fenil)-N4-metil-
pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido amarillo; EI-HRMS m/e
calculado para C_{16}H_{17}N_{5} (M^{+}) 279,1484, hallado
279,1474.
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A partir de
2',6'-dimetilacetofenona en la etapa 1 y yodometano
en la etapa 3:
7-(2,6-dimetil-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido amarillo; EI-HRMS m/e
calculado para C_{17}H_{19}N_{5}
(M-H)^{+} 292,1562, hallado 292,1563.
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Etapa 1: Una mezcla de
2'-fluoro-6'-trifluorometil)-aceto-fenona
(25,3 g, 0,123 mol) y N,N-dimetilformamida dimetil
acetal (200 ml, 1,51 mol) se calentó en reflujo durante 16 h. La
mezcla reaccional se enfrió hasta temperatura ambiente y se
concentró en vacío para dar 31.2 g (rendimiento del 97%) de
1-(2-fluoro-6-trifluorometil)fenil-3-dimetilamino-propenona
en forma de un aceite pardo. Este compuesto se utilizó en la etapa
siguiente como un crudo sin ulterior purificación.
Etapa 2: Una mezcla de
1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-3-dimetilamino-propenona
cruda (31,2 g, 119 mmol) y
2,4-diamino-6-hidroxipirimidina
(13,6 g, 108 mmol) en ácido acético glacial (350 ml) se calentó en
reflujo durante 2 días. La suspensión se enfrió hasta 25ºC, filtró,
lavó con ácido acético glacial y se secó en vacío para dar
2-amino-7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol
(20,1 g, 57%) en forma de un sólido amarillo; LR-MS
para C_{14}H_{8}F_{4}N_{4}O (M+H)^{+} a m/z =
325.
Etapa 3: Una mezcla de
2-amino-7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol
(20.0 g, 61.7
mmol) y anhídrido trimetilacético (33.0 ml, 161 mmol) en piridina (200 ml) se calentó hasta reflujo durante 2 días. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se concentró la mezcla reaccional en vacío y la recristalización del crudo en acetato de etilo caliente dio N-[7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-4-hidroxipirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida (13,0 g, rendimiento del 52%) en forma de un sólido amarillo; LR-MS para C_{19}H_{16}F_{4}N_{4}O_{2} (M+H)^{+} a m/z = 409.
mmol) y anhídrido trimetilacético (33.0 ml, 161 mmol) en piridina (200 ml) se calentó hasta reflujo durante 2 días. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se concentró la mezcla reaccional en vacío y la recristalización del crudo en acetato de etilo caliente dio N-[7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-4-hidroxipirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida (13,0 g, rendimiento del 52%) en forma de un sólido amarillo; LR-MS para C_{19}H_{16}F_{4}N_{4}O_{2} (M+H)^{+} a m/z = 409.
Etapa 4: A una mezcla de oxicloruro de fósforo
(70 ml, 753 mmol) y
N-[7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-4-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida
(7,10 g, 17,4 mmol) enfriada en un baño de hielo se adicionó
lentamente N,N-diisopropiletilamina (13,0 ml, 74.6 mmol).
Luego se calentó la reacción hasta 35ºC durante 18 h. Después de
enfriamiento hasta temperatura ambiente se separó por destilación
en vacío el exceso de oxicloruro de fósforo para dar
N-[4-cloro-7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida
en forma de un aceite pardo. Al aceite pardo crudo anterior se
adicionó 2-propanol enfriado (300 ml) y se saturó
la solución con gas de metilamina mientras se mantenía la
temperatura interna a <20ºC. Se agitó la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 18 h. Se concentró la mezcla en vacío,
se tomó en metanol caliente y absorbió sobre gel de sílice. La
cromatografía de gel de sílice (gel de sílice Merck 60,
230-400 mallas, cloruro de
metileno/metanol/hidróxido amónico) dio 2,32 g (rendimiento del 40%)
de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido amarillo claro. LR-MS para
C_{15}H_{11}F_{4}N_{5} (M+H)+ a
m/z = 338.
m/z = 338.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando la misma secuencia de cuatro etapas
como se ha mostrado antes pero a partir de
2'-cloro-6'-fluoroacetofenona
se obtuvo
7-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido amarillo claro; LR-MS para
C_{14}H_{11}ClFN_{5} (M+H)+ a m/z = 304.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1: A
6-cloro-2,4-diaminopirimidina
(5.0 g, 0,0347 mol) se adicionó 25 ml de solución de MeNH_{2}
acuosa al 25% (0,182 mol, preparado a partir de solución acuosa de
MeNH_{2} al 40%) en un tubo sellado. La reacción se calentó a
150ºC durante 4,5 horas. El análisis de TLC (1/9/90 v/v/v
NH_{4}OH/MeOH/CH_{2}C_{l2} conc.) indicó completa
desaparición del material de partida. Luego se enfrió la reacción
hasta temperatura ambiente y se concentró para dar un aceite crudo.
El curdo se absorbió en gel de sílice utilizando metanol como
disolvente. El material crudo sobre gel de sílice se purificó
utilizando cromatografía de gel de sílice (gel de sílice,
NH_{4}OH/MeOH/CH_{2}C_{l2} conc.) para dar 3,98 g de un
material impuro. La recristalización del material impuro a partir
de 45 ml de etanol caliente dio 1,57 g (11,3 mmol, rendimiento del
33%) de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina
en forma de un sólido blanco apagado. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 5,9 (s amplio, 1 H), 5,5 (s amplio, 2H), 5,3 (s amplio, 2H), 4,76 (s, 1 H), 2,60 (s amplio, 3H).
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 5,9 (s amplio, 1 H), 5,5 (s amplio, 2H), 5,3 (s amplio, 2H), 4,76 (s, 1 H), 2,60 (s amplio, 3H).
Etapa 2: A un matraz de fondo redondo, tres
cuellos y 250 ml, equipado con agitador magnético, admisión de
argón y termómetro se adicionó N,N-dimetilformamida (20 ml,
anhidro). Se enfrió el matraz en un baño de hielo
seco/etilenglicol y se adiciono lentamente oxicloruro de fósforo
(1,97 ml, 21,14 mmol) a un ratio que se mantuviese la temperatura
interna inferior a 0ºC. Luego se adicionó cuidadosamente
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina
I (2,20 g, 15,8 mmol) como una suspensión en
N,N-dimetilformamida (20 ml, anhídro) (exotérmica). Se
transfirió la reacción a un baño de aceite de 40ºC y se agitó
durante 1 hora y media. Se enfrió la reacción con hielo (\sim70
g) y se adicionaron pellas de hidróxido sódico (4 g) para volver la
solución ligeramente básica (pH \sim 8). Luego se calentó la
mezcla en un baño de aceite de 90º hasta que dejó de generarse gas
de metilamina de la mezcla. Se adicionaron pellas de hidróxido
sódico según lo necesario para mantener el pH de la mezcla \sim8.
Luego se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se
concentró para dar un sólido crudo. El crudo se absorbió sobre gel
de sílice utilizando metanol como disolvente. La cromatografía de
gel de sílice (gel de sílice Isco 120 g,
NH_{4}OH/MeOH/CH_{2}Cl_{2}) dio 1,23 g (rendimiento del 47%)
de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
II en forma de un sólido pardo claro. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 9,68 (s, 1 H), 9,1
(s amplio, 1 H), 6,85 (s amplio, 2H), 6,5 (s amplio, 2H), 2,80 (s
amplio, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
(100 mg, 0,60 mmol), 2',4',6'-trimetil- acetofenona
(200 mg, 1,23 mmol), pella de hidróxido potásico (100 mg, 1.79 mmol)
y etanol (4 ml) en un tubo sellado se calentó en un baño de aceite
de 100ºC durante 18 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura
ambiente, se concentró en vacío y purificó mediante cromatografía
de gel de sílice (Isco 120 g, NH_{4}OH/MeOH/CH_{2}Cl_{2})
para dar 81 mg (rendimiento del 46%) de
N4-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido amarillo claro; LR-MS para
C_{17}H_{19}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 294. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,3 (d, 1 H), 8,09
(s amplio, 1 H), 6,87-6,95 (m, 3H), 6,38 (s amplio,
2H), 2,97 (s amplio, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
De modo análogo se obtuvo:
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2'-bromoacetofenona:
7-(2-bromo-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido amarillo claro; LRMS para
C_{14}H_{12}BrN_{5} (M+H)^{+} a m/z = 330.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2'-benciloxiacetofenona:
7-(2-benciloxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{21}H_{19}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 358.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2'-etoxiacetofenona: sal de ácido trifluoroacético
de
7-(2-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{18}H_{17}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 296.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2'-toliloxiacetofenona: sal de ácido
trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-p-toliloxi-fenil)-pirido-[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{21}H_{19}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 358.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y
1-(2-triflurometil-fenil)-pentan-1-ona:
N4-metil-6-propil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{18}H_{18}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 362.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',4'-dimetilacetofenona:
N4-metil-7-(2,4-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{18}H_{17}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 280.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y
2',6'-dicloro-4'-(trifluorometil)acetofenona:
7-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{15}H_{10}Cl_{2}F_{3}N_{5} (M+H)^{+} a m/z =
388.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y \alpha-tetralona:
N8-metil-5,6-dihidro-benzo[h]-pirimido[4,5-b]quinolina-8,10-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{16}H_{15}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 278.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 1'-acetonaftona:
N4-metil-7-naftalen-1-il-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{18}H_{15}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 302.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2'-yodoacetofenona: sal de ácido trifluoroacético
de
7-(2-yodo-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{14}H_{12}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 378.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',6'-difluoroacetofenona utilizando metanol como
disolvente: sal de ácido trifluoroacético de
7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{15}H_{14}FN_{5}O (M+H)+ a m/z = 300.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',6'-difluoroacetofenona utilizando etanol como
disolvente: sal de ácido trifluoroacético de
7-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{16}H_{16}FN_{5}O (M+H)+ a m/z = 314.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',6'-difluoroacetofenona utilizando
2-propanol como disolvente: sal de ácido
trifluoroacético de
7-(2-fluoro-6-isopropoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{17}H_{18}FN_{5}O (M+H)+ a m/z = 328.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',6'-difluoroacetofenona utilizando
1-propanol como disolvente: sal de ácido
trifluoroacético de
7-(2-fluoro-6-propoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{17}H_{18}FN_{5}O (M+H)+ a m/z = 328.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',3',5',6'-tetrametilacetofenona: sal de ácido
trifluoroacético de
N4-metil-7-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LR-MS para
C_{18}H_{21}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 308.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y valerofenona: sal de ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-fenil-6-propil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{17}H_{19}
N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 294.
N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 294.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y butirofenona: sal de ácido trifluoroacético de
6-etil-N4-metil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{16}H_{17}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 280.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y
2-metansulfonil-1-(2-trifluorometil-fenil)-etanona:
sal de ácido trifluoroacético de
6-metansulfonil-N4-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido-[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{16}H_{14}F_{3}N_{5}O_{2}S (M+H)^{+} a m/z =
398.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',3',6'-trimetilacetofenona:
N4-metil-7-(2,3,6-trimetil-fenil)-pirido-[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{17}H_{19}F_{3}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 294.
(M+H)^{+} a m/z = 294.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y
2',6'-dicloro-3'-fluoroacetofenona:
7-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{14}H_{10}Cl_{2}FN_{5} (M+H)^{+} a m/z = 338.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',4'-(trifluorometil)acetofenona:
7-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{16}H_{11}F_{6}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 388.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y
2',6'-bis(trifluorometil)acetofenona:
7-(2,6-bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{16}H_{11}F_{6}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 388.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',5'-dimetilacetofenona:
7-(2,5-dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{18}H_{17}F_{6}N_{8} (M+H)^{+} a m/z = 280.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',3',6'-tricloroacetofenona:
N4-metil-7-(2,3,6-tricloro-fenil)-pirido-[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{14}H_{10}Cl_{3}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 354.
(M+H)^{+} a m/z = 354.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y
2'-hidroxi-5'-metilacetofenona:
2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3]pirimidin-7-il)-4-metil-fenol
en forma de un sólido pardo claro; LR-MS para
C_{15}H_{15}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 282.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 1-benzosuberona: sal de ácido trifluoroacético de
N9-metil-6,7-dihidro-5H-10,12,13-triaza-benzo-[3,4]ciclohepta[1,2-b]naftalen-9,11-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{17}H_{17}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 292
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
e isovalerofenona: sal de ácido trifluoroacético de
6-isopropil-N4-metil-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-damina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{17}H_{19}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 294.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2-hidroxiacetofenona: sal de ácido
trifluoroacético de
2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il-fenol
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{14}H_{13}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 268.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',5'-dicloroacetofenona: sal de ácido
trifluoroacético de
7-(2,5-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido-[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{14}H_{11}Cl_{2}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 320.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',4'-dicloroacetofenona: sal de ácido
trifluoroacético de
7-(2,4-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido-[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{14}H_{11}Cl_{2}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 320.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',3'-dicloroacetofenona: sal de ácido
trifluoroacético de
7-(2,3-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido-[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{14}H_{11}Cl_{2}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 320.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 4-butirildifenilo: sal de ácido trifluoroacético
N4-metil-6-fenetil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{22}H_{21}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 356.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',6'-difluoroacetofenona utilizando
ciclo-pentanol como disolvente: sal de ácido
trifluoroacético de
7-(2-ciclopentiloxi-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido-[2,3-d]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{18}H_{20}FN_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 354.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',6'-difluoroacetofenona utilizando etilenglicol
como disolvente: ácido trifluoroacético de
2-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido-[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenoxi-etanol
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{16}H_{18}FN_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 330.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',6'-difluoroacetofenona utilizando
1,3-propandiol como disolvente: ácido
trifluoroacético de
3-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido-[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenoxi-propan-1-ol
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{17}H_{18}FN_{5}O_{2} (M+H)^{+} a m/z = 344.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido,
2'-cloro-6'-fluoroacetofenona
utilizando etanol como disolvente: sal de ácido trifluoroacético de
7-(2-cloro-6-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{16}H_{16}ClN_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 344.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2-(trifluorometil)benzoilacetato de metilo: sal de ácido
trifluoroacético de ácido
2-amino-4-metilamino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{16}H_{12}F_{3}N_{5}O_{2} (M+H)^{+} a m/z =
364.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 1-(1-fenilciclopropil)-etanona:
N4-metil-7-(1-fenil-ciclopropil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{17}H_{17}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 292.
(M+H)^{+} a m/z = 292.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 1-(1-fenilciclopropil)-etanona:
N4-metil-7-(1-fenil-ciclopentil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{19}H_{21}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 320.
(M+H)^{+} a m/z = 320.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 1-(1-fenilciclohexil)-etanona:
N4-metil-7-(1-fenil-ciclohexil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{20}H_{23}N_{5}
(M+H)^{+} a m/z = 334.
(M+H)^{+} a m/z = 334.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y ácido 2-acetilbenzoico:
2-(2-amino-4-metil-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzoato
potásico en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{15}H_{13}N_{5}O_{2} (M+H)+ a m/z = 296.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',4'-dietilacetofenona:
7-(2,4-dietil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido naranja; LR-MS para
C_{18}H_{21}N_{5} (M+H)+ a m/z = 308.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento e la etapa 2
utilizado en la preparación de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidin-5-carbaldehido
(Ejemplo 19), sustituyendo el uso de metilamina con etilamina en la
etapa 1, se obtuvo
2,4-diamino-6-etilaminopirimidin-5-carbaldehido.
Una mezcla de
2,4-diamino-6-etilaminopirimidina-5-carbaldehido
(40 mg, 0,22 mmol), 2'-(trifluorometil)-acetofenona
(75 mg, 0,40 mmol), pella de hidróxido potásico (100 mg, 1,79 mmol)
y etanol (4 ml) en un tubo sellado se calentó en un baño de aceite
de 100ºC durante 18 h. Se enfrió la reacción hasta temperatura
ambiente, concentró en vacío y purificó mediante HPLC de fase
inversa para dar 24 mg (rendimiento del 24%) de sal de ácido
trifluoroacético de
N4-etil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{16}H_{14}F_{3}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 334.
De modo análogo se obtuvo:
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-etilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2'(trifluorometil)propiofenona:
N4-etil-6-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{17}H_{16}F_{3}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 348.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-etilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2'-metilacetofenona: sal de ácido trifluoroacético
de
N4-etil-6-metil-7-o-tolil-pirido-[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{16}H_{17}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 280.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-etilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',6'-dicloroacetofenona: sal de ácido
trifluoroacético de
7-(2,6-dicloro-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{15}H_{13}Cl_{2}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 334.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-etilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2'-bromoacetofenona: sal de ácido trifluoroacético
de
7-(2-bromo-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{15}H_{14}BrN_{5} (M+H)^{+} a m/z = 344.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-etilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2'fluoro-6'-(trifluorometil)acetofenona:
sal de ácido trifluoroacético de
N4-etil-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{16}H_{13}F_{4}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 352.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-etilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2'cloro-6'fluoroacetofenona: sal de ácido
trifluoroacético de
7-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{15}H_{13}ClFN_{5} (M+H)^{+} a m/z = 318.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2,4-diamino-6-etilaminopirimidina-5-carbaldehido
y 2',3',6'-trimetilacetofenona: sal de ácido
trifluoroacético de
N4-etil-7-(2,3,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{18}H_{21}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 308.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento de la etapa 2
empleado en la preparación de
2,4-diamino-6-metilaminopirimidin-5-carbaldehido
(Ejemplo 19), sustituyendo el uso de metilamina con etanolamina en
la etapa 1, se obtuvo
2,4-diamino-6-(2-hidroxi-etilaminopirimidina-5-carbaldehido.
A partir de
2,4-diamino-6-(2-hidroxietilamino)-pirimidin-5-carbaldehido
y 2',6'-dicloroacetofenona:
2-[2-amino-7-(2,6-dicloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol
en forma de un sólido naranja; LR-MS para
C_{15}H_{13}Cl_{2}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 350.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
(30 mg, 0,089 mmol), piperidina (39 mg, 0,46 mmol) y carbonato
potásico (60 mg, 0,43 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) o
1-metil-2-pirrolidinona
(4 ml) en un tubo sellado se calentó en un baño de aceite de 190ºC
durante la noche. Después de enfriamiento hasta temperatura
ambiente se concentró la reacción en vacío y purificó mediante HPLC
de fase inversa para dar 23 mg (rendimiento del 41%) de
N4-metil-7-(2-piperidin-1-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{20}H_{21}F_{3}N_{6} (M+H)^{+} a m/z = 403.
De modo análogo, se obtuvo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y morfolina: sal de ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{19}H_{19}F_{3}N_{6}O (M+H)^{+} a m/z = 405.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y pirrolidina:
7-(2,4-dimetil-fenil)-N4-metil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{19}H_{19}F_{3}N_{6} (M+H)^{+} a m/z = 389.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y N-metilpiperacina: sal de ácido trifluoroacético
de
N4-metil-7-[2-(4-metil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{20}H_{22}F_{3}N_{7} (M+H)^{+} a m/z = 418.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y etóxido sódico: sal de ácido trifluoroacético de
7-(2-etoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{17}H_{16}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 364.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y metóxido sódico: sal de ácido trifluoroacético de
7-(2-metoxi-6-trifluoro-metil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{16}H_{14}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 350.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y dimetilamina:
7-(2-dimetilamino-6-trifluorometil-fenil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{17}H_{17}F_{3}N_{6}O (M+H)^{+} a m/z = 363.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y metilamina:
N4-metil-7-(2-metilamino-6-trifluorometil-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{18}H_{15}F_{3}N_{6}O (M+H)^{+} a m/z = 349.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
2-dimetilamino-etanol e hidruro
sódico: sal de ácido trifluoroacético de
7-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{19}H_{21}F_{3}N_{6}O (M+H)^{+} a m/z = 407.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
fenol e hidruro sódico: sal de ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil]-
pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{21}H_{16}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 412.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
metantiolato sódico: sal de ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-metilsulfanil-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{16}H_{14}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 366.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
etilenglicol e hidruro sódico: sal de ácido trifluoroacético de
2-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluoro-metil-fenoxi]-etanol
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{17}H_{16}F_{3}N_{5}O_{2} (M+H)^{+} a m/z =
380.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
2-metoxietanol e hidruro sódico: sal de ácido
trifluoroacético de
7-[2-[2-metoxi-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{18}H_{18}F_{3}N_{5}O_{2} (M+H)^{+} a m/z =
394.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
1-(2-hidroxi-etil)
pirrolidina e hidruro sódico: sal de ácido trifluoroacético de N4-metil-7-[2(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina en forma de un sólido pardo claro; LRMS para C_{21}H_{23}F_{3}N_{6}O (M+H)^{+}
a m/z = 433.
pirrolidina e hidruro sódico: sal de ácido trifluoroacético de N4-metil-7-[2(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina en forma de un sólido pardo claro; LRMS para C_{21}H_{23}F_{3}N_{6}O (M+H)^{+}
a m/z = 433.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
2-propanol e hidruro sódico: sal de ácido
trifluoroacético de
7-(2-isopropoxi-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{18}H_{18}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 378.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
1-propanol e hidruro sódico: sal de ácido
trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-propoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{18}H_{18}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 378.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
2-dietilamino-etanol e hidruro
sódico: sal de ácido trifluoroacético de
7-[2-(2-dietilamino-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{21}H_{25}F_{3}N_{6}O (M+H)^{+} a m/z = 435.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
N-(2-hidroxi-etil)
morfolina e hidruro sódico: sal de ácido trifluoroacético de N4-metil-7-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina en forma de un sólido pardo claro; LRMS para C_{21}H_{23}F_{3}N_{6}O_{2} (M+H)^{+}
a m/z = 449.
morfolina e hidruro sódico: sal de ácido trifluoroacético de N4-metil-7-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina en forma de un sólido pardo claro; LRMS para C_{21}H_{23}F_{3}N_{6}O_{2} (M+H)^{+}
a m/z = 449.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y pirrolidina:
7-(2-fluoro-6-pirrolin-1-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido amarillo oscuro;
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{18}H_{19}FN_{6} 339,1730, hallado 339,1728.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y piperidina:
7-(2-fluoro-6-piperidin-1-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido amarillo; EI-HRMS m/e
calculado para C_{19}H_{21}FN_{6} 352,1812, hallado
352,1813.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido como un subproducto de
7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
fenol e hidruro sódico:
2-(2-amino-4-metilamino-pirido
[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenol
en forma de un sólido amarillo; EI-HRMS m/e
calculado para C_{14}H_{12}FN_{5}O (M^{+}) 285,1029, hallado
285,1026.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido-[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y morfolina:
7-(2-fluoro-6-morfolino-4-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido amarillo; LRMS para C_{18}H_{19}FN_{6}O
(M+H)^{+} a m/z = 355.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y bencentiol: sal de ácido trifluoroacético de
7-(2-fluoro-6-fenilsulfanil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo; (ES)^{+}-HRMS
m/e calculado para C_{20}H_{16}FN_{5}S (M+H)^{+}
378,1183, hallado 378,1181.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y fenol: sal de ácido trifluoroacético de
7-(2-fluoro-6-fenoxi-fenil)-N4-metil-pirido-[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo;
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{16}FN_{5}O (M+H)^{+} 362,1412, hallado 362,1410.
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para C_{20}H_{16}FN_{5}O (M+H)^{+} 362,1412, hallado 362,1410.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y 1H-imidazol:
7-(2-fluoro-6-imidazol-1-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido amarillo claro;
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{17}H_{14}FN_{7} (M+H)^{+} 336,1368, hallado
366,1370.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y 1-bencil-piperacina: sal de ácido
trifluoroacético de
7-[2-4-bencil-piperacin-1-il)-6-fluoro-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo; (ES)^{+}-HRMS
m/e calculado para C_{25}H_{26}FN_{7} (M+H)^{+}
444,2307, hallado 444,2305.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y metilamina: sal de ácido trifluoroacético de
7-(2-fluoro-6-metilamino-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo; (ES)^{+}-HRMS
m/e calculado para C_{15}H_{19}FN_{6} (M+H)^{+}
299,1415, hallado 299,1417.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y dimetilamina: sal de ácido trifluoroacético de
7-(2-dimetilamino-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo; (ES)^{+}-HRMS
m/e calculado para C_{19}H_{17}FN_{6} (M+H)^{+}
313,1572, hallado 313,1570.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y 1-metil-piperacina: sal de ácido
trifluoroacético de
7-[2-fluoro-6-(4-metil-piperacin-1-il)-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo; (ES)^{+}-HRMS
m/e calculado para C_{19}H_{22}FN_{7} (M+H)^{+}
368,1994, hallado 368,1992.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y éster etílico de ácido
piperidin-2-carboxílico: sal de
ácido trifluoroacético de éster etílico del ácido
1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenil]-piperidin-2-carboxílico
en forma de un sólido amarillo;
(ES)^{+}-HRMS m/e calculado para
C_{22}H_{25}FN_{6}O_{2} (M+H)^{+} 425,2098,
hallado 425.2096.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y tiomorfolina: sal de ácido trifluoroacético de
7-[2-fluoro-6-tiomorfolin-4-il-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo; (ES)^{+}-HRMS
m/e calculado para C_{18}H_{19}FN_{6}S (M+H)^{+}
371,1449, hallado 371,1451.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y
C-piperidin-3-il-metilamina:
sal de ácido trifluoroacético de
7-[2-(3-aminometil-piperidin-1-il)-6-fluoro-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo; (ES)^{+}-HRMS
m/e calculado para C_{20}H_{24}FN_{7} (M+H)^{+}
382,2150, hallado
382,2152.
382,2152.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y 2-metoximetil-pirrolidina: sal de
ácido trifluoroacético de
7-[2-fluoro-6-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo; (ES)^{+}-HRMS
m/e calculado para C_{20}H_{23}FN_{6}O (M+H)^{+}
383,1990, hallado 383,1993.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
4-fluorofenol e hidruro sódico: sal de ácido
trifluoroacético de
7-[2-(4-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{21}H_{15}F_{4}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 430.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
ciclohexanol e hidruro sódico: sal de ácido trifluoroacético de
7-[2-ciclohexiloxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{21}H_{22}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 418.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y 2-metilpirrolidina (racémica):
N4-metil-7-[2-(2-metill-pirrolidin-1-il)-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{20}H_{21}F_{3}N_{6} (M+H)^{+} a m/z = 403.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y 2,5-dimetilpirrolidina (mezcla de cis- y
trans-): sal de ácido trifluoroacético de
7-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{21}H_{23}F_{3}N_{6} (M+H)^{+} a m/z = 417.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y 3-hidroxipirrolidina racémica: sal de ácido
trifluoroacético de
1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluoro-metil-fenil]-pirrolidin-3-ol
en forma de un sólido pardo Claro; LRMS para
C_{19}H_{19}F_{3}N_{6}O (M+H)^{+} a m/z = 405.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
y 4-hidroxipiperidina: sal de ácido
trifluoroacético de
1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-pirrolidin-4-ol
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{20}H_{21}F_{3}N_{6}O (M+H)^{+} a m/z = 419.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2-[2-amino-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,
fenol e hidruro sódico: sal de ácido trifluoroacético de
2-[2-amino-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{22}H_{18}F_{3}N_{5}O_{2} (M+H)^{+} a m/z =
442.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
y (L)-prolinol: sal de ácido trifluoroacético de
{1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]pirrolidin-2-il}-metanol
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{29}H_{21}F_{3}N_{6}O (M+H)^{+} a m/z = 419.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
y
(S)-2-(metoxi-metil)pirrolidina:
sal de ácido trifluoroacético de
7-[2-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{21}H_{23}F_{3}N_{6}O (M+H)^{+} a m/z = 433.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
y 3-hidroxipiperidina racémica: sal de ácido
trifluoroacético de
{1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]piperidin-3-ol}-metanol
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{20}H_{21}F_{3}N_{6}O (M+H)^{+} a m/z = 419.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
y 1-ciclohexil-piperacina: sal de
ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-ciclohexil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{25}H_{30}F_{3}N_{7} (M+H)^{+} a m/z = 486.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
y 1-etil-piperacina: sal de ácido
trifluoroacético de
7-[2-(4-etil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{21}H_{24}F_{3}N_{7} (M+H)^{+} a m/z = 432.
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
y 1-(2-fluroil)piperacina: sal de ácido
trifluoroacético de
{4-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]piperacin-1-il}-furan-2-il-metanona
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{24}H_{22}F_{3}N_{7}O_{2} (M+H)^{+}
\hbox{a m/z = 498.}
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
y 1-(4,4'-difluoro-
benzhidril)piperacina: sal de ácido trifluoroacético de 7-(2-{4-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]piperacin-1-il}-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina en forma de un sólido pardo claro; LRMS para C_{32}H_{28}F_{5}N_{7}
(M+H)^{+} a m/z = 606.
benzhidril)piperacina: sal de ácido trifluoroacético de 7-(2-{4-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]piperacin-1-il}-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina en forma de un sólido pardo claro; LRMS para C_{32}H_{28}F_{5}N_{7}
(M+H)^{+} a m/z = 606.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
y 1-fenilpiperacina: sal de ácido trifluoroacético
de
N4-metil-7-(2-(4-fenil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{25}H_{24}F_{3}N_{7} (M+H)^{+} a m/z = 480.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
y 1-bencilpiperacina: sal de ácido trifluoroacético
de
7-[2-(4-bencil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{26}H_{26}F_{3}N_{7} (M+H)^{+} a m/z = 494.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
y
4-hidroxi-4-fenilpiperidina:
sal de ácido trifluoroacético de
1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-4-fenil-piperidin-4-ol
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{26}H_{25}F_{3}N_{6}O (M+H)^{+} a m/z = 495.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
y 4-bencilpiperidina: sal de ácido trifluoroacético
de
7-[2-(4-bencil-piperidin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{27}H_{27}F_{3}N_{6} (M+H)^{+} a m/z = 493.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
y 1-ciclopentil-piperazina: sal de
ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{24}H_{28}F_{3}N_{7} (M+H)^{+} a m/z = 472.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
y
N-isopropil-1-piperacinacetamida:
sal de ácido trifluoroacético de
2-{4-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperacin-1-il}-N-isopropil-acetamida
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{24}H_{29}F_{3}N_{8}O (M+H)^{+} a m/z = 503.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
y 1-isopropil-piperazina: sal de
ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-isopropil-piperazin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{22}H_{26}F_{3}N_{7} (M+H)^{+} a m/z = 446.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
2-fluorofenol e hidruro sódico: sal de ácido
trifluoroacético de
7-[2-(2-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{21}H_{15}F_{4}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 430.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
3-fluorofenol e hidruro sódico: sal de ácido
trifluoroacético de
7-[2-(3-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{21}H_{15}F_{4}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 430.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
3-clorofenol e hidruro sódico: sal de ácido
trifluoroacético de
7-[2-(3-cloro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{21}H_{15}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 446.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
4-clorofenol e hidruro sódico: sal de ácido
trifluoroacético de
7-[2-(4-cloro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{21}H_{15}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 446.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
p-cresol e hidruro sódico: sal de ácido
trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-p-toliloxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{22}H_{18}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 426.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
4-fenilfenol e hidruro sódico: sal de ácido
trifluoroacético de
7-[2-difenil-4-iloxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido-[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{27}H_{20}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 488.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
2-[2-Amino-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol
y pirrolidina: sal de ácido trifluoroacético de
2-[2-amino-7-(2-pirrolidin-1-il-6-trifluorometilfenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{20}H_{21}FN_{6}O (M+H)+ a m/z = 419.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando las etapas 1-3 de la
secuencia de cuatro etapas del ejemplo 17 pero a partir de
2'-(trifluorometil)acetofenona se obtuvo
N-[7-(2-(trifluoro-metil)fenil)-4-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida
en forma de un sólido pardo claro. LRMS para
C_{19}H_{17}F_{3}N_{4}O_{2} (M+H)^{+} a m/z =
391.
A una mezcla de oxicloruro de fósforo (26 ml,
280 mmol) y
N-[7-(2-(trifluorometil)fenil)-4-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida
(2,5 g, 6,4 mmol) enfriada en un baño de hielo se adicionó
lentamente N,N-diisopropiletilamina (5,2 ml, 29,9 mmol).
Luego se calentó la reacción en un baño de aceite de 35ºC durante 24
h. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente se separó
por destilación oxicloruro de fósforo en vacío para dar
N-[4-cloro-7-(6-trifluorometil)fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida
en forma de un aceite pardo. A una porción de la
N-[4-cloro-7-(6-(trifluorometil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida
cruda preparada antes (750 mg, 1,84 mmol) en un tubo sellado se
adicionó 2-propanol (60 ml),
N,N-diisopropiletilamina (1,50 ml, 8,63 mmol) y
3-amino-1-propanol
(270 mg, 3,60 mmol) a 0ºC. Se agitó la reacción a temperatura
ambiente durante tres días. Se concentró la reacción en vacío y
purificó mediante HPLC de fase inversa para dar 139 mg (rendimiento
del 16%) de sal de ácido trifluoroacético de
4-[2-amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]
pirimidin-4-ilamino]-propan-1-ol en forma de un sólido blanco; LRMS para C_{17}H_{16}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 364.
pirimidin-4-ilamino]-propan-1-ol en forma de un sólido blanco; LRMS para C_{17}H_{16}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 364.
De modo análogo se obtuvieron también los
compuestos siguientes:
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A partir de
N-[4-cloro-7-(6-(trifluorometil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida
y etanolamina:
2-[2-amino-7-(2-trifluorometilfenil)-pirido-[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol
en forma de un sólido pardo claro LR-MS para
C_{16}H_{14}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 350.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
N-[4-cloro-7-(6-(trifluorometil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida
y n-propilamina: sal de ácido trifluoroacético de
N4-propil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido blanco; LRMS para
C_{17}H_{16}F_{3}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 348.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
N-[4-cloro-7-(6-(trifluorometil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida
y
4-amino-1-butanol:
sal de ácido trifluoroacético de
4-[2-amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]butan-1-ol
en forma de un sólido blanco; LRMS para
C_{18}H_{18}F_{3}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 378.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
N-[7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-4-cloro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida
y etanolamina:
2-[2-amino-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-pirido-[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol
en forma de un sólido pardo claro LRMS para
C_{16}H_{13}F_{4}N_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 368.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De modo análogo, sustituyendo
2'-bromoacetofenona por
2'-trifluorometil)acetofenona en los
procedimientos anteriores se obtuvo
N-[7-(2-bromofenil)-4-hidroxi-pirido-[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida
en forma de un sólido pardo claro. LR-MS para
C_{18}H_{17}BrN_{4}O_{2} (M+H)^{+} a m/z = 401. A
partir de la
N-[7-(2-bromofenil)-4-cloro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida
resultante y etanolamina:
2-[2-amino-7-(2-bromo-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol
en forma de un sólido pardo claro; LRMS para
C_{15}H_{14}BrN_{5}O (M+H)^{+} a m/z = 360.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-metil-pirimidina-2,4,6-triamina
(40 mg, 0,29 mmol) y
1-fenil-but-2-en-1-ona
(53 mg, 0,36 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(2 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla reaccional
se llevó hasta sequedad por soplado y el crudo se purificó mediante
HPLC de fase inversa para dar 10 mg (rendimiento del 9%) de
trifluoroacetato de
5,N*4*-dimetil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LR-MS para
C_{15}H_{15}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 266.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-metil-pirimidina-2,4,6-triamina
(40 mg, 0,29 mmol),
1,3-difenil-propenona (75 mg, 0,36
mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(2 ml) se calentó en reflujo durante la noche. La reacción se llevó
hasta sequedad por soplado y se purificó el crudo mediante HPLC de
fase inversa para dar 15 mg (rendimiento del 12%) de
trifluoroacetato
N*4*-metil-5,7-difenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina
en forma de un sólido pardo claro; LR-MS para
C_{20}H_{17}N_{5} (M+H)^{+} a m/z = 328.
\vskip1.000000\baselineskip
Se clonó PTP1B humano (1-321) de
una librería de cDNA humano utilizando técnicas de biología
molecular. La secuencia de cDNA fue idéntica a la secuencia de
PTP1B humana publicada (número de acceso M33689). La proteína se
expresó y purificó de E. coli como se describe por Barford D.
et al. J. Mol Biol (1994) 239, 726-730.
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La medición de PTPasa se llevó a cabo utilizando
uno de los dos métodos:
El primer método para la medición de la
actividad inhibidora de PTP1B utilizó como substrato un péptido
fosforilado de tirosina basado en la secuencia de aminoácido del
sitio de autofosforilación de tirosina receptor de insulina 1146
(TRDl(pY)E). Las condiciones de reacción fueron como
sigue:
Se incubó PTP1B (0,5-2 nM) con
compuesto durante 15 minutos en tampón conteniendo 37,5 mM de tampón
Bis-Tris de pH 6,2, 140 mM de NaCl, BSA al 0,05% y
2 mM de DTT. La reacción se inició con la adición de 50 \muM de
substrato. Después de 20 minutos a temperatura ambiente
(22-25ºC), se detuvo la reacción con KOH y la
cantidad de fosfato libre se midió utilizando Malachite Green como
se ha descrito previamente (Harder et al. 1994 Biochem J.
298; 395).
El segundo método se utilizó para la medición de
la actividad inhibidora de PTPasa general a través de un panel de
PTPasas se utilizó el substrato
(6,8-difluoro-4-metilumbeliferil
fosfato (DiFMUP; de Molecular Probes) en el Km para cada enzima.
Las condiciones de tampón fueron idénticas a las del ensayo de
Malachite Green. La reacción se detuvo con KOH. En este caso el
producto defosforilado se vuelve fluorescente y se lee la
fluorescencia (Excitación:360 mM/Emisión: 460 nM).
Para experimentos cinéticos se utilizaron las
mismas condiciones de tampón excepto que la reacción se inició
utilizando enzima y la reacción se detuvo después de 10 minutos.
Los valores IC50 (en \muM) para la actividad
inhibidora de PTP1B de los compuestos en la presente solicitud
están en la gama de alrededor de 0,14 \muM a alrededor de 80
\muM. La tabla que sigue expone los resultados IC50 para varios
de los compuestos antes ejemplificados:
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\vskip1.000000\baselineskip
El día antes del ensayo se cambió el medio SKMC
a DMEM de alto contenido de glucosa, 25 mM de Hepes, pH 7,0 y FBS
tratado con carbón/dextrano durante 19 horas.
En la mañana del ensayo se privó de nutrientes
a las células durante un máximo de 2 horas en baja glucosa (5,5 mM
de glucosa) DMEM, 25 mM de Hepes, pH 7,0 y BSA al 0,5%. Se separó
el medio de privación y se sustituyó con medio de prueba (150 mM de
NaCl, 25 mM de Hepes, pH 7,0) conteniendo DMSO al 1%, o compuesto de
prueba diluido en DMSO o insulina porcina hasta una concentración
final de 1, 0,1, 0,05, 0,01 y 0,01 \muM. Cada punto de ensayo se
llevó a cabo por triplicado. Las células se incubaron durante 45
minutos a 37ºC. Se adicionó 10 \muM de citocalasina B (CB) a
pocillos apropiados para detener el transporte de glucosa activo (o
sea, GLUT 1 & 4). En este punto se adicionó
2-deoxi-D(U-^{15}C)glucosa
(Amersham, Code CFB195, 200 uCi/ml) a todos los pocillos hasta una
concentración final de 0,8 \muCi/ml. Se incubaron las células
durante 45 minutos adicionales a 37ºC en un incubador. Las células
se lavaron luego muy suavemente por tres veces en PBS (TA). Las
células se lisaron luego con la adición de solución de NaOH al 0,05%
durante 20 minutos a TA. El lisado se transfirió a un vial de
centelleo conteniendo 5 ml de fluido de centelleo y se contó en un
contador de centelleo Beckman LS6500. Análisis de los resultados:
Las cuentas obtenidas con CB (valores de transporte de glucosa
pasivo) se sustrajeron de cada valor obtenido con PI (o compuestos)
con el fin de evaluar solo el transporte de glucosa activo. Se
calcularon las veces de aumento dividiendo valores en la presencia
de PI (o compuestos) por el valor obtenido en presencia de DMSO
(control). Los compuestos se consideraron activos cuando
aumentaron la absorción de glucosa en por lo menos el 25% de la
respuesta de insulina porcina a 0,05 \muM.
Inhibición in vivo de PTP1B: El efecto
anti-diabético de compuestos puede confirmarse en
modelos in vivo de roedores bien establecidos de diabetes
tipo 2 y obesidad como se expone en los procedimientos
siguientes:
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Modelo de ratón Obeso Inducido por Dieta
(DIO): Una mayoría de ratones macho C57BL/6J alimentados con una
dieta constituida por 35,5% de grasa durante 3 meses desarrollan
obesidad, hiperinsulinemia e hiperglicemia. Los ratones DIO son
probablemente un modelo mejor para diabetes tipo-2
humana que lo son mutaciones genéticas con múltiples anormalidades
neuroendrocrinas. Además, los ratones DIO probablemente desarrollan
diabetes tipo-2 en una forma similar a la mayoría
de casos de diabetes tipo-2 en humanos, por ejemplo
solo aquellos individuos predispuestos que se vuelven obesos
después de acceso a una dieta diabetogénica.
B6.C-m Lep^{db}/++/J:
Ratones homocigotos para la mutación espontánea de diabetes
(Lepr^{db}) se vuelven identificablemente obesos en
alrededor de 3 a 4 semanas de edad. Elevaciones de insulina en
plasma empiezan en 10 a 14 días y de azúcar en sangre en 4 a 8
semanas. Los ratones mutantes homocigotos son polifágicos,
polidípsicos y poliúricos. El curso de la enfermedad está
marcadamente influenciada por el origen genético. Se observa una
serie de características en el fondo C57BLKS, incluyendo una
elevación incontrolada de azúcar en sangre, severo agotamiento de
las células beta productoras de insulina de las isletas
pancreáticas, y muerte a los 10 meses de edad. La insulina exógena
no puede controlar los niveles de glucosa en sangre y aumenta la
actividad de enzima gluconeogénica. Se aprecia neuropatía
periférica y enfermedad miocardial en homocigotos C57BLKS
Lepr^{db}.
B6.V-Lep^{ob}/J::
Ratones homocigotos para la mutación espontánea obesa,
(Lep^{ob} comúnmente referido como ob u
ob/ob), son primero reconocibles en alrededor de 4 semanas de
edad. Los ratones mutantes homocigotos aumenta en peso rápidamente
y pueden alcanzar tres veces el peso normal de los controles de
tipo salvaje. Además de la obesidad los ratones mutantes exhiben
hiperfagia, un síndrome como la diabetes de hiperglicemia,
intolerancia a la glucosa, insulina en plasma elevada,
subfertilidad, lenta curación de heridas y un aumento en la
producción de hormonas tanto de glándulas pituitarias como
adrenales. Son también hipometabólicos e hipotérmicos. La obesidad
se caracteriza por un aumento en el número y tamaño de adipocitos.
Si bien la hiperfagia contribuye a la obesidad, los homocigotos
ganan exceso de peso y depósito de grasa en exceso aún cuando se
limitan a una dieta suficiente para mantenimiento de peso normal en
ratones delgados. La hiperinsulinemia no se desarrolla hasta
después del aumento de peso corporal y es probablemente el resultado
de este. Los homocigotos tienen un umbral anormalmente bajo para
la estimulación de secreción de insulina de isletas pancreáticas
aún en animales preobesos muy jóvenes. Los homocigotos hembra
exhiben pesos uterinos y de ovarios disminuidos, producción de
hormonas de ovarios disminuidas e hipercitolipidemia en granulosa
folicular y capas de tejido epitelial endometrial (Garris et
al., 2004).
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Modelo de ratón DIO: Los ratones
utilizados en estos estudios tienen por lo menos 18 semanas de edad
y se mantienen en una dieta alta en grasas (BioServ F3282) durante
por lo menos 12 semanas. Los ratones se pesan el día antes del
estudio y se clasifican en grupos de tratamiento. Debido a la
variabilidad en pesos corporales, se excluyen los ratones DIO que
tienen pesos corporales mas extremos (o sea los mas altos y los mas
bajos.
B6.C-m Lep^{db}/++/J:
Los ratones utilizados en estos estudios tienen por lo menos 9
semanas de edad y se mantienen con Purina Lab Diet 5008 a partir de
6 semanas de edad. Dos a tres días antes del estudio se determinan
los niveles de glucosa en sangre de los ratones después de un ayuno
de dos horas. Los ratones se clasifican en grupos de tratamiento.
Debido a la variabilidad en niveles de glucosa en sangre, se
excluyen los ratonen que tienen los niveles de glucosa en sangre
mas extremos (o sea mas altos o mas bajos), con el fin de obtener
un nivel de glucosa en sangre medio entre 160-190
mg/dl.
B6.V-Lep^{ob}/J: Los
ratones utilizados en estos estudios tienen por lo menos 7 semanas
de edad y se mantienen con Purina Lab Diet 5001. Dos a tres días
antes del estudio se determinan los niveles de glucosa en sangre
de los ratones después de un ayuno de dos horas. Los ratones se
clasifican en grupos de tratamiento. Debido a la variabilidad en
niveles de glucosa en sangre, se excluyen los ratonen que tienen los
niveles de glucosa en sangre mas extremos (o sea mas altos o mas
bajos). En algunos casos los ratones se clasifican a base de pesos
corporales, excluyéndose los ratones ob/ob que tienen los pesos
corporales mas extremos (o sea mas altos o mas bajos).
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Prueba de tolerancia oral de glucosa
(OGTT): Los ratones se disponen en jaulas individuales y se
someten a ayunas durante 15 horas. Después de 15 horas los ratones
se tratan oralmente mediante sonda gástrica con vehículo o
compuesto utilizando un volumen de dosis de 5 ml/kg. Se administra
una prueba de tolerancia oral a la glucosa (1-2
g/kg) cuatro horas después del tratamiento. Se recoge sangre de la
vena de cola en un tubo microhematocrito heparinizado de 20 \mul
inmediatamente antes de la dosificación con vehículo o compuesto,
inmediatamente antes de la OGTT y 0,5, 1, 1,5, 2 y en ocasiones
hasta 4 horas después de OGTT. La sangre se transfiere
inmediatamente a un tubo micrófugo. La glucosa en sangre se mide con
el Select Glucose Analyzer YSI 2700. En algunos casos se someten a
ayunas los ratones durante solo 2 horas antes de la dosificación
con vehículo o compuesto y el OGTT se administra 4 horas post
dosis.
Estudio de Eficacia aguda: Se disponen
ratones en jaulas individuales y se someten a ayuno durante 2 horas.
Después de 2 horas se tratan los ratones oralmente mediante sonda
gástrica con vehículo o compuesto utilizando un volumen de dosis de
5 ml/kg. Se recoge sangre de la vena de cola en un tubo
microhematocríto heparinizado de 20 \mul inmediatamente antes de
la dosificación con vehículo o compuesto y 2, 4, 6 y 8 horas después
del tratamiento. Se transfiere la sangre inmediatamente a un tubo
micrófugo. Se mide la glucosa en sangre con el Select Glucose
Analyzer YSI 2700.
Se generan ratones que tienen diabetes tipo 2
manteniéndolos a una alta dieta de grasa durante 4-6
meses (Diabetes vol. 37 sept. 1988). Ratones macho C57BL/6J (edad
3-4 semanas) se someten a una alta dieta de grasa
durante 4-6 meses. En este tiempo estos son
hiperglicémicos e hiperinsulinémicos y pesan 40-50
g. Ratones DIO (n = 10) se pesan y someten a ayuno durante un
periodo de dos horas antes de tratamiento oral. Inmediatamente
antes de la dosificación se toma una lectura de glucosa en sangre de
pre-dosis mediante corte de una porción de la cola
y recogiendo sangre de la vena de cola. Los ratones se tratan con
una dosis simple de compuesto (agudo) o una vez al día durante 5
días (sub-crónico). Para los estudios agudos se
mide la glucosa generalmente a 2h, 4h, 6h, 8h post tratamiento.
Los compuestos se consideran activos si el AUC (Area under the
curve) = (área bajo la curva) demostrada de los compuestos muestra
un descenso de glucosa estadísticamente significante (p \leq
0,05), (>15%) comparado con los animales tratados con
vehículo.
Para estudios sub-crónicos (5
días) los ratones reciben una dosis al día mediante sonda gástrica
como se ha descrito antes. El quinto día se mide la glucosa antes
de la dosificación (tiempo 0) y 2 horas después de la dosificación.
Se mide la insulina y los triglicéridos a 2 horas post dosis. Los
compuestos se consideran activos si el AUC (Area under the curve) =
(área bajo la curva) demostrada de los compuestos muestra un
descenso de glucosa, insulina y triglicéridos estadísticamente
significante (p \leq 0,05), comparado con los animales tratados
con vehículo.
Pueden prepararse en forma convencional
comprimidos recubiertos con film conteniendo los ingredientes
siguientes:
El ingrediente activo se tamiza y mezcla con
celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón de
glicolato sódico y estearato de magnesio y se comprime para dar
núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos se lacan con
una solución/suspensión acuosa del recubrimiento de film antes
citado.
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En forma convencional pueden prepararse cápsulas
conteniendo los ingredientes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se tamizan y mezclan y envasan
en cápsulas de tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Soluciones de inyección pueden tener la
composición siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla
de polietilenglicol 400 y agua para inyección (parte). Se ajusta
el pH hasta 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen hasta 1,0
ml con la adición de la cantidad residual de agua. Se filtra la
solución, y se envasa en viales utilizando un llenador apropiado y
se esteriliza.
\vskip1.000000\baselineskip
En forma convencional pueden prepararse cápsulas
de gelatina blanda conteniendo los ingredientes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el ingrediente activo en una fusión
caliente de los otros ingredientes y se envasa la mezcla en
cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Las cápsulas de
gelatina blanda llenadas se tratan de conformidad con los
procedimientos usuales.
\vskip1.000000\baselineskip
En forma convencional pueden prepararse saquitos
conteniendo los ingredientes siguientes:
Se mezcla el ingrediente activo con lactosa,
celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica y se
granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla
el granulado con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes
y se envasa en saquitos.
Claims (49)
1. Compuestos de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es un grupo
X-1 de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o X es un grupo X-2
de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
o X es un grupo X-3
de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} y R^{2} se eligen independientemente
del grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, metoxi
alquilo inferior e hidroxi alquilo inferior, excepto que R^{1} y
R^{2} pueden no ser ambos hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno, alquilo inferior o
fenilo;
R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior,
alquilsulfonilo inferior, fenilo, carboxilo, o junto con R^{5}
forma un anillo carbocíclico de 5-7 miembros;
R^{5} cuando no está fusionado en un anillo
con R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior
substituido, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituido,
hidroxilo, carboxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo
inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, ciano, nitro,
alcanoilo inferior, arilo, aroilo, ariloxilo, ariltio, perfluoro
alquilo inferior, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior,
sulfonilamino, cicloalquilo, cicloalcoxilo, heterociclilo,
heterocicliloxilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilo, o junto con
R^{6} forma un segundo anillo aromático de 5 o 6 miembros
fusionado;
R^{6} cuando no está fusionado en un anillo
con R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior
substituido, alcoxilo inferior, alcoxilo inferior substituido,
hidroxilo, halógeno, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior,
alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, ciano, nitro, alcanoilo
inferior, arilo, aroilo, ariloxilo, alquilamino inferior,
alcanoilamino inferior, sulfonilamino,
ciclo-alquilo, heterociclilo, heterocicliloxilo o
heterociclilcarbonilo;
R^{7} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo
inferior, alcoxi alquilo inferior, alcoxi alcoxilo inferior,
hidroxi alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialcoxilo, halógeno,
alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, perfluoro alquilo inferior, alcanoilo inferior, aroilo o
alcanoilamino inferior;
R^{8} y R^{9} se eligen cada uno
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
inferior, alquilo inferior substituido, alcoxilo inferior, alcoxilo
inferior substituido, hidroxilo, halógeno, alquiltio inferior,
alquilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo,
ciano, nitro, alcanoilo inferior, arilo, aroilo, ariloxilo,
alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, sulfonilamino,
cicloalquilo, heterociclilo, heterocicliloxilo y
heterociclilcarbonilo;
P es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros
conteniendo de 1 a 2 heteroátomos elegidos del grupo constituido
por oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{10} y R^{11} se eligen cada uno
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo
inferior, alcoxilo inferior, perfluoro alquilo inferior, halógeno,
aril alquilo inferior, arilo y aril alcoxilo inferior;
Q es un anillo de cicloalquilo de 3 -6 miembros;
y
R^{12} es hidrógeno o arilo;
o las sales o ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
en donde el término "alquilo inferior",
solo o en combinación, significa un grupo de alquilo de cadena
lineal o de cadena ramificada conteniendo un máximo de seis átomos
de carbono;
en donde el término "alcoxilo inferior"
significa un grupo de alquilo inferior (como se ha definido antes)
enlazado a través de un átomo de oxígeno;
en donde el término "alquiltio inferior"
significa un grupo de alquilo inferior enlazado a través de un átomo
de azufre divalente; y
en donde el término "alcanoilo inferior"
significa un grupo de alquilo inferior enlazado al resto de la
molécula vía un grupo carbonilo.
2. Compuestos de la reivindicación 1 de la
fórmula (Ia)
en donde R^{3} es hidrógeno y
R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior, alquilsulfonilo inferior,
fenilo o carboxilo, y R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9} son como se ha definido en la reivindicación
1.
3. Compuestos de la reivindicación 2, en donde
R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno, independientemente,
hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo,
hidroxi alquilo inferior, alquiltio inferior, alquil sulfinilo
inferior, alquil sulfonilo inferior o perfluoro alquilo
inferior.
4. Compuestos de la reivindicación 3, en donde
R^{7} es hidrógeno o fluoro.
5. Compuestos de la reivindicación 4, en donde
uno de R^{6} y R^{8} es hidrógeno o fluoro.
6. Compuestos de la reivindicación 4, en donde
uno de R^{6} y R^{8} es hidrógeno o fluoro y el otro es
halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, hidroxi
alquilo inferior, alquiltio inferior, alquil sulfinilo inferior,
alquil sulfonilo inferior o perfluoro alquilo inferior.
7. Compuestos de la reivindicación 5, en donde
R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
8. Compuestos de cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 7 en donde R^{5} y R^{9} se elige cada uno,
independientemente, del grupo constituido por hidrógeno, halógeno,
alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxi alcoxilo inferior,
nitro, hidroxilo, hidroxi alcoxilo inferior, hidroxi alquilo
inferior, alquiltio inferior, alquilamino inferior, alquil
sulfonilo inferior, alquil sulfinilo inferior, perfluoro alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalcoxilo, arilo, heteroarilo,
ariloxilo, ariltio y heterociclilo.
9. Compuestos de cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7 en donde R^{5} y R^{9} se elige cada uno,
independientemente, del grupo constituido por cloro, fluoro,
trifluorometilo, alquilo C1-4, alquiltio
C1-3, alquilsulfonilo C1-3,
alcoxilo C1-3, fenoxilo, fenoxilo
mono-sustituido con fluoro, cloro u oxígeno, y
alcoxilo C1-3 sustituido con hidroxilo, metoxilo o
etoxilo.
10. Compuestos de la reivindicación 2, en
donde R^{1} o R^{2} es hidrógeno.
11. Compuestos de la reivindicación 10, en
donde R^{1} o R^{2} que está sustituido se sustituye con alquilo
C1-4 o hidroxi alquilo C1-3.
12. Compuestos de la reivindicación 10, en
donde R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente
hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo,
hidroxi alquilo inferior, alquiltio inferior, alquil sulfinilo
inferior, alquil sulfonilo inferior o perfluoro alquilo
inferior.
13. Compuestos de la reivindicación 10, en
donde R^{7} es hidrógeno o fluoro.
14. Compuestos de la reivindicación 13, en
donde uno de R^{6} y R^{8} es hidrógeno o fluoro.
15. Compuestos de la reivindicación 13, en
donde uno de R^{6} y R^{8} es hidrógeno o fluoro y el otro es
halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, hidroxi
alquilo inferior, alquiltio inferior, alquil sulfinilo inferior,
alquil sulfonilo inferior o perfluoro alquilo inferior.
16. Compuestos de la reivindicación 14, en
donde R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
17. Compuestos de la reivindicación 16, en
donde el R^{1} o R^{2} que está sustituido se sustituye con
alquilo C1-4 o hidroxi alquilo
C1-3.
18. Compuestos de cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 15, en donde R^{5} y R^{9} se eligen cada
uno, independientemente, del grupo constituido por hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior,
alcoxi-alcoxilo inferior, nitro, hidroxilo, hidroxi
alcoxilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alquiltio inferior,
alquilamino inferior, alquil sulfonilo inferior, alquil sulfinilo
inferior, perfluoro alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalcoxilo,
arilo, heteroarilo, ariloxilo, ariltio y heterociclilo.
19. Compuestos de la reivindicación 18, en
donde el R^{1} o R^{2} que está sustituido se sustituye con
alquilo C1-4 o hidroxi alquilo
C1-3.
20. Compuestos de la reivindicación 16, en
donde R^{5} y R^{9} se elige cada uno, independientemente, del
grupo constituido por cloro, fluoro, trifluorometilo, alquilo
C1-4, alquiltio C1-3,
alquilsulfonilo C1-3, alcoxilo
C1-3, fenoxi, fenoxilo
mono-sustituido con fluoro, cloro u oxígeno, y
alcoxilo C1-3 sustituido con hidroxilo, metoxilo o
etoxilo.
21. Compuestos de la reivindicación 20, en
donde el R^{1} o R^{2} que está sustituido se sustituye con
alquilo C1-4 o hidroxi alquilo
C1-3.
22. Compuestos de la reivindicación 1, en
donde R^{4} y R^{5} forman un anillo carbocíclico de
5-7 miembros.
23. Compuestos de la reivindicación 22, en
donde R^{1} o R^{2} es hidrógeno.
24. Compuestos de la reivindicación 23, en
donde R^{7} es hidrógeno o fluoro.
25. Compuestos de la reivindicación 24, en
donde uno de R^{6} y R^{7} es hidrógeno.
26. Compuestos de la reivindicación 24, en
donde uno de R^{6} y R^{8} es hidrógeno o fluoro y el otro es
halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, hidroxi
alquilo inferior, alquiltio inferior, alquil sulfinilo inferior,
alquil sulfonilo inferior o perfluoro alquilo inferior.
27. Compuestos de la reivindicación 25, en
donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
28. Compuestos de la reivindicación 27, en
donde el R^{1} o R^{2} que está sustituido se sustituye con
alquilo C1-4 o hidroxi alquilo
C1-3.
29. Compuestos de la reivindicación 23, en
donde R^{5} y R^{9} son cada uno, independientemente, hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxi alcoxilo
inferior, nitro, hidroxilo, hidroxi alcoxilo inferior, hidroxi
alquilo inferior, alquiltio inferior, alquil sulfinilo inferior,
alquil sulfonilo inferior, y perfluoro alquilo inferior.
30. Compuestos de la reivindicación 23 o 25,
en donde el R^{1} o R^{2} que está sustituido se sustituye con
alquilo C1-4 o hidroxi alquilo
C1-3.
31. Compuestos de la reivindicación 1 de la
fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, P, R^{10} y R^{11} son como se ha definido en la
reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Compuestos de la reivindicación 31, en
donde R^{1} o R^{2} es hidrógeno.
33. Compuestos de la reivindicación 32, en
donde R^{3} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior,
alquil-sulfonilo inferior, fenilo o carboxilo.
34. Compuestos de la reivindicación 32 o 33,
en donde el R^{10} o R^{11} son cada uno independientemente,
alquilo inferior, alcoxilo inferior, perfluoro alquilo inferior o
halógeno.
35. Compuestos de la reivindicación 34, en
donde el R^{1} o R^{2} que está sustituido se sustituye con
alquilo C1-4 o hidroxi alquilo
C1-3.
36. Compuestos de la reivindicación 34, en
donde el R^{1} o R^{2} que está sustituido se sustituye con
alquilo C1-4 o hidroxi alquilo
C1-3.
37. Compuestos de la reivindicación 1 de la
fórmula (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, Q y R^{12} son como se define en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
38. Compuestos de la reivindicación 37, en
donde R^{1} o R^{2} es hidrógeno.
39. Compuestos de la reivindicación 38, en
donde R^{3} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior,
alquilsulfonilo inferior, fenilo o carboxilo.
40. Compuestos de la reivindicación 38, en
donde R^{12} es fenilo no sustituido o sustituido.
41. Compuestos de la reivindicación 38, en
donde R^{12} es fenilo mono-sustituido.
42. Compuestos de la reivindicación 38 o 40,
en donde el R^{1} o R^{2} que está sustituido se sustituye con
alquilo C1-4 o hidroxi alquilo
C1-3.
43. Compuestos de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 42, elegidos del grupo constituido por
N4-metil-7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,6-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-cloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-ter-butil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
2-cloro-6-fluorofenil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-ciclohexil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2-metoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-(2-nitro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
6,N4-dimetil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-tiofen-2-il-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-6,7-difenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,6-dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,6-dimetil-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-bromo-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-benciloxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-p-toliloxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
N4-metil-6-propil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-(2,4-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
N8-metil-5,6-dihidro-benzo[h]pirimido[4,5-b]quinolin-8,10-diamina,
N4-metil-7-naftalen-1-il-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-yodo-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-fluoro-6-isopropoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-Fluoro-6-propoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-Metil-7-fenil-6-propil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
6-etil-N4-metil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
6-metansulfonil-N4-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-(2,3,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,4-bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,6-bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,5-dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-(2,3,6-tricloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-metil-fenol,
sal del ácido trifluoroacético de
N9-metil-6,7-dihidro-5H-10,12,13-triaza-benzo[3,4]ciclo-hepta[1,2-b]naftalen-9,11-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
6-lsopropil-N4-metil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenol,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2,5-Dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2,4-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2,3-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-6-fenetil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-ciclopentiloxi-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
ácido trifluoroacético de
2-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenoxi]-etanol,
ácido trifluoroacético de
3-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenoxi]-propan-1-ol,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-cloro-6-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
2-amino-4-metilamino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico,
N4-metil-7-(1-fenil-ciclopropil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-(1-fenil-ciclopentil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-(1-fenil-ciclohexil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzoato
de potasio,
7-(2,4-dietil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-etil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-etil-6-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-etil-7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2,6-dicloro-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-bromo-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-etil-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-etil-7-(2,3,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
2-[2-amino-7-(2,6-dicloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,
N4-metil-7-(2-piperidin-1-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,4-dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-Metil-7-[2-(4-metil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-etoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-Metoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-dimetilamino-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-Metil-7-(2-metilamino-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-
sal del ácido trifluoroacético de
d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-Metil-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-metilsulfanil-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
2-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenoxi]-etanol,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(2-metoxi-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-Metil-7-[2-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-isopropoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-propoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(2-dietilamino-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-fluoro-6-pirrolidin-1-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-fluoro-6-piperidin-1-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenol,
7-(2-fluoro-6-morfolino-4-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-fluoro-6-fenilsulfanil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-fluoro-6-fenoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-fluoro-6-imidazol-1-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-bencil-piperacin-1-il)-6-fluoro-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-Fluoro-6-metilamino-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-dimetilamino-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-fluoro-6-(4-metil-piperacin-1-il)-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético del éster etílico
del ácido de
1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenil]-piperidin-2-carboxílico,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-fluoro-6-tiomorfolin-4-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(3-aminometil-piperidin-1-il)-6-fluoro-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-fluoro-6-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-ciclohexiloxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
N4-metil-7-[2-(2-metil-pirrolidin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido-[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-pirrolidin-3-ol,
sal del ácido trifluoroacético de
1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperidin-4-ol,
sal del ácido trifluoroacético de
2-[2-amino-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,
sal del ácido trifluoroacético de
{1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-pirrolidin-2-il}-metanol,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
1-[2-(2-amino-4-metil-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperidin-3-ol,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-ciclohexil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-etil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
{4-[2-(2-amino-4-
metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperacin-1-il}-furan-2-il-metanona,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-{4-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-piperacin-1-il}-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-[2-(4-fenil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-bencil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-4-fenil-piperidin-4-ol,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-bencil-piperidin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-ciclopentil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
2-{4-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperacin-1-il}-N-isopropil-acetamida,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-isopropil-piperacin-1-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(2-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(3-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(3-cloro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-cloro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-p-toliloxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(difenil-4-iloxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
2-[2-amino-7-(2-pirrolidin-1-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,
sal del ácido trifluoroacético de
4-[2-amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-propan-1-ol,
2-[2-amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-propil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
4-[2-amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-butan-1-ol,
2-[2-amino-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,
2-[2-amino-7-(2-bromo-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,
trifluoroacetato de
5,N-4-dimetil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
y
trifluoroacetato de
N-4-metil-5,7-difenil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
y sus sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
44. Compuestos de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 43, elegidos del grupo constituido por
N4-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,6-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
2-cloro-6-fluorofenil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,6-dicloro-3-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
7-(2,6-bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-cloro-6-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
2-amino-4-metilamino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico,
7-(2,4-dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-etoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-isopropoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-(2-ciclohexiloxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(2-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(3-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
sal del ácido trifluoroacético de
7-[2-(4-cloro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
y
sal del ácido trifluoroacético de
N4-metil-7-(2-p-toliloxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina,
y sus sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
45. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 44 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
con un compuesto
HN(R^{1},R^{2}), en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y X son como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a
44.
46. Composiciones farmacéuticas que comprenden
un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1 a 44 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.
47. Compuestos de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 44 para uso como sustancias activas
terapéuticas.
48. Compuestos de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 44 útiles para el tratamiento
terapéutico y/o profiláctico de diabetes.
49. El uso de compuestos de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de
diabetes.
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