BRPI0613309A2 - composto, composição farmacêutica, método para a fabricação de uma composição farmacêutica, método para evitar, melhorar ou tratar uma doença, distúrbio ou sìndrome mediada por receptor de canabinóide, agonista seletivo de cb2, uso de um composto e processo para preparar um composto - Google Patents
composto, composição farmacêutica, método para a fabricação de uma composição farmacêutica, método para evitar, melhorar ou tratar uma doença, distúrbio ou sìndrome mediada por receptor de canabinóide, agonista seletivo de cb2, uso de um composto e processo para preparar um composto Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0613309A2 BRPI0613309A2 BRPI0613309-6A BRPI0613309A BRPI0613309A2 BR PI0613309 A2 BRPI0613309 A2 BR PI0613309A2 BR PI0613309 A BRPI0613309 A BR PI0613309A BR PI0613309 A2 BRPI0613309 A2 BR PI0613309A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- carboxamide
- tetrahydro
- diene
- methane
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 311
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 149
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title claims abstract description 91
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 57
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 title claims abstract description 13
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 735
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- -1 cyano, formyl Chemical group 0.000 claims description 296
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 281
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 253
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 202
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 109
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 87
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 59
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 56
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 41
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 21
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 21
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 21
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 16
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 16
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 15
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 13
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 13
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 9
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000006508 2,6-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 claims description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 8
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 7
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 6
- DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=NNC2=C1 DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 6
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 6
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 6
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 6
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 claims description 5
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- ABOJAPCLGIZOCK-UHFFFAOYSA-N 2-hex-2-enylnon-2-enoic acid Chemical compound CCCC=CCC(=CCCCCCC)C(=O)O ABOJAPCLGIZOCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003556 cannabinoid 2 receptor agonist Substances 0.000 claims description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 claims description 4
- XCHARIIIZLLEBL-UHFFFAOYSA-N Medicagenic acid 3-O-beta-D-glucoside Chemical compound C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C(O)=O)C)(C)C1=CCC2C3(C)CC(O)C4OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O XCHARIIIZLLEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 4
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims description 4
- XCDWLXCCOABOFP-UHFFFAOYSA-N pentadeca-9,11,13-triene-2,4,6-trione Chemical compound CC=CC=CC=CCCC(=O)CC(=O)CC(C)=O XCDWLXCCOABOFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IRWJJTNKLFHJKY-UHFFFAOYSA-N 2-hex-2-enylnon-2-enamide Chemical compound CCCC=CCC(=CCCCCCC)C(=O)N IRWJJTNKLFHJKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 claims description 3
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 claims description 3
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010235 Food Addiction Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002266 amputation Methods 0.000 claims description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims description 3
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 claims description 3
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 claims description 3
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003698 Heroin Dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 16
- 208000028482 Hypothalamic disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 claims 1
- 208000025282 Hypothalamo-pituitary disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 claims 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 claims 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 229940028332 halog Drugs 0.000 claims 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 abstract description 12
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 abstract description 12
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 101710187022 Cannabinoid receptor 2 Proteins 0.000 abstract description 4
- 102100036214 Cannabinoid receptor 2 Human genes 0.000 abstract description 4
- 239000003520 cannabinoid receptor affecting agent Substances 0.000 abstract description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 584
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 336
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 295
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 249
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 249
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 58
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 32
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 21
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 11
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- KDFDOINBXBEOLZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC=CC=C1 KDFDOINBXBEOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 10
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HCOVEUUIZWEZBK-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diethoxyethyl)formamide Chemical compound CCOC(OCC)CNC=O HCOVEUUIZWEZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 5
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical group Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- PHCYUJRYSFMJMG-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1Br PHCYUJRYSFMJMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VFZYLSYYMHFPSY-UHFFFAOYSA-N (2-fluoroanilino)azanium;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1F VFZYLSYYMHFPSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 4
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 4
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 4
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 4
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- XAYCTBDPZIKHCW-UHFFFAOYSA-N (3-chloropyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=NC=CC=C1Cl XAYCTBDPZIKHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKVGLOFWEJFQKU-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC(F)=C1 SKVGLOFWEJFQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQVZREHUWCCHHX-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(Cl)C=C1 YQVZREHUWCCHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJTQTSNNGCZFJO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-1-methylhydrazine Chemical compound CN(N)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YJTQTSNNGCZFJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADODRSVGNHNKAT-UHFFFAOYSA-N 2-Chlorophenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1Cl ADODRSVGNHNKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTWMSGSDWZDPOM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenylcyclobutan-1-one Chemical compound C1C(=O)C(C)C1C1=CC=CC=C1 UTWMSGSDWZDPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 3
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- WLDWDRZITJEWRJ-UHFFFAOYSA-N adamantan-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC1C(N)C2C3 WLDWDRZITJEWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- MIVUDWFNUOXEJM-UHFFFAOYSA-N amino(diphenyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1N(N)C1=CC=CC=C1 MIVUDWFNUOXEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 3
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical group 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 3
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- SJUKJZSTBBSGHF-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl SJUKJZSTBBSGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1F QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQCUDKMMPTXMAL-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=C(F)C=CC=C1F PQCUDKMMPTXMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOZFSEMFCIPOSZ-SPCKQMHLSA-N (2r,3r,4r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1-[[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methoxyoxan-2-yl]methyl]piperidine-3,4,5-triol;trihydrate Chemical compound O.O.O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1CN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1CN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 FOZFSEMFCIPOSZ-SPCKQMHLSA-N 0.000 description 2
- WIKZRYSGQPZTMM-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WIKZRYSGQPZTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(F)C=C1 FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWPIPTNBOVJYAD-BQKDNTBBSA-N (5s,7r)-3-aminoadamantan-1-ol Chemical compound C([C@H](C1)C2)[C@@H]3CC2(N)CC1(O)C3 DWPIPTNBOVJYAD-BQKDNTBBSA-N 0.000 description 2
- MXYPPOIPBLFGLY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-1-methylhydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(N)C1=CC=CC=C1Cl MXYPPOIPBLFGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCHCXGVQNDVSKB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-1-methylhydrazine Chemical compound CN(N)C1CCCCC1 KCHCXGVQNDVSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VCYQGFYYGDQOIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)propan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC=CC=C1Cl VCYQGFYYGDQOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710150887 Cholecystokinin A Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 108010000775 Hydroxymethylglutaryl-CoA synthase Proteins 0.000 description 2
- 102100028888 Hydroxymethylglutaryl-CoA synthase, cytoplasmic Human genes 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N WIN 55212-2 Chemical compound C([C@@H]1COC=2C=CC=C3C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)=C(N1C3=2)C)N1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- DTHMTBUWTGVEFG-QRPNPIFTSA-N [(1s)-2-methoxy-2-oxo-1-phenylethyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 DTHMTBUWTGVEFG-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane Chemical compound C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 2
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- JOPQZCZKKFHRNT-UHFFFAOYSA-N heptan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(C)N JOPQZCZKKFHRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- DTHMTBUWTGVEFG-DDWIOCJRSA-N methyl (2r)-2-amino-2-phenylacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 DTHMTBUWTGVEFG-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 2
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-amine Chemical compound NN1CCOCC1 MKQLBNJQQZRQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 208000025319 neurotic depression Diseases 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQFLVLHRZFLDDV-VIFPVBQESA-N (1s)-1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CC[C@H](N)C1=CC=CC=C1 AQFLVLHRZFLDDV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RLZUIPTYDYCNQI-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C=C1F RLZUIPTYDYCNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDEJOHXOXKDGOU-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC=C1Br MDEJOHXOXKDGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PENWGQNPFRRVQI-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1F PENWGQNPFRRVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFWYBZWRQWZIM-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1F LRFWYBZWRQWZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]-2-oxiranecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)OCC)CO1 DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JOBIFMUBWMXUJJ-XFMZQWNHSA-L (2r)-2-amino-3-(octylamino)-3-oxopropane-1-thiolate;oxovanadium(2+) Chemical compound [V+2]=O.CCCCCCCCNC(=O)[C@@H](N)C[S-].CCCCCCCCNC(=O)[C@@H](N)C[S-] JOBIFMUBWMXUJJ-XFMZQWNHSA-L 0.000 description 1
- JAKAFSGZUXCHLF-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-[6-(cyclohexylamino)purin-9-yl]-2-(hydroxymethyl)-4-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCCCC3)=C2N=C1 JAKAFSGZUXCHLF-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 1
- VCIPQQCYKMORDY-KBYFLBCBSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]piperidine-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)N[C@@H]1CO[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VCIPQQCYKMORDY-KBYFLBCBSA-N 0.000 description 1
- VHKVKWTWHZUFIA-DGOKBZBKSA-N (2s)-1-phenylpropan-2-amine;(2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanedioic acid Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O VHKVKWTWHZUFIA-DGOKBZBKSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- CKCNKYAHVKNKHQ-UHFFFAOYSA-N (3,5-difluorophenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]NC1=CC(F)=CC(F)=C1 CKCNKYAHVKNKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- XRNVSPDQTPVECU-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Br)C=C1 XRNVSPDQTPVECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N (4s)-5-(4-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)sulfonyl-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C([C@H](C1)C=2C=CC=CC=2)=NN1C(=NC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- UXJYFOOFLZGBEK-UHFFFAOYSA-N (5-chloropyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C=N1 UXJYFOOFLZGBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNHGLKFJISNTR-DYSNNVSPSA-N (6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol;2-[(1r,6r)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1.C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 SSNHGLKFJISNTR-DYSNNVSPSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- IKWAJKKOBDGNLR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-2-phenylhydrazine Chemical compound ClN(Cl)NC1=CC=CC=C1 IKWAJKKOBDGNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBRXFVDZNHKOBY-UHFFFAOYSA-N 1,1-dicyclohexylhydrazine Chemical compound C1CCCCC1N(N)C1CCCCC1 PBRXFVDZNHKOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-4-amine Chemical compound NN1C=NN=C1 FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- SLOWUIURUHZFKF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-1-(2,4-dichlorophenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N(N)C1CCCCC1 SLOWUIURUHZFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBYXIIFIKSBHEY-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-amine Chemical compound C1CC2(C)C(N)C(C)(C)C1C2 CBYXIIFIKSBHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZBOMSOHMOVUES-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1Cl RZBOMSOHMOVUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N 2-[(1r,2r,5r)-5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)cyclohexyl]-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](CCCO)CC[C@@H](O)C1 YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYZQFNOLWJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-1-phenylethyl]pyridine Chemical compound N=1CCNC=1CC(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TYZQFNOLWJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGGNJJJYUVRADP-ACJLOTCBSA-N 2-[4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)C1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 ZGGNJJJYUVRADP-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 1
- RVMBDLSFFNKKLG-SFHVURJKSA-N 2-[4-[2-[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]ethoxy]phenoxy]-n-(2-methoxyethyl)acetamide Chemical compound C1=CC(OCC(=O)NCCOC)=CC=C1OCCNC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1 RVMBDLSFFNKKLG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ACZKTJZXXSHIGF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-chlorophenyl)pentyl]oxirane-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CCCCCC1(C(=O)O)CO1 ACZKTJZXXSHIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNZFFALZMRAPHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)cyclohexyl]-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1C(CCCO)CCC(O)C1 YNZFFALZMRAPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- OQRCDIPTOADXMP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1Cl OQRCDIPTOADXMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- KIZQNNOULOCVDM-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CCO KIZQNNOULOCVDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ISCRIAGJXHTUGT-UHFFFAOYSA-N 2-methyladamantan-2-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(C)(N)C2C3 ISCRIAGJXHTUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical class OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MMDLBADSUSAPKF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1,4-methanonaphthalen-2(1h)-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C2CC(=O)C1C2 MMDLBADSUSAPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl)-1-phthalazine acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- QCSCVXPUXNDOGX-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-en-3-ol Chemical compound C1CC2(C)C(O)=CC1C2(C)C QCSCVXPUXNDOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N)C=C1 WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYAYCOCJAVHQSD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1C(C(O)=O)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 CYAYCOCJAVHQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- TWQYWUXBZHPIIV-UHFFFAOYSA-N 5-pyrimidinecarboxamide, 2-[(2,4-dichlorophenyl)amino]-n-[(tetrahydro-2h-pyran-4-yl)methyl]-4-(trifluoromethyl)- Chemical compound N=1C=C(C(=O)NCC2CCOCC2)C(C(F)(F)F)=NC=1NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl TWQYWUXBZHPIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700012277 ALL-VI protocol Proteins 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000054930 Agouti-Related Human genes 0.000 description 1
- 101710127426 Agouti-related protein Proteins 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- RSUMDJRTAFBISX-UHFFFAOYSA-N CB-13 Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 RSUMDJRTAFBISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGKAYAGSYUSGLX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1CC2)C2(C)C(O)=C1C(C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C1CC2)C2(C)C(O)=C1C(C(O)=O)=O WGKAYAGSYUSGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTPWZYSUQQHRKD-VIUAGAKSSA-N CC(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(N)=O Chemical compound CC(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(N)=O DTPWZYSUQQHRKD-VIUAGAKSSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229940123158 Cannabinoid CB1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- NPOJQCVWMSKXDN-UHFFFAOYSA-N Dacthal Chemical compound COC(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C(C(=O)OC)C(Cl)=C1Cl NPOJQCVWMSKXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000006000 Garlic extract Substances 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122498 Gene expression inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229940121931 Gluconeogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N Glycinol Natural products C1=C(O)C=C2OCC3(O)C4=CC=C(O)C=C4OC3C2=C1 QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 241001199201 Goodia <moth> Species 0.000 description 1
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000928179 Homo sapiens Agouti-related protein Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108010009384 L-Iditol 2-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010000410 MSH receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJNSNSZTGUACNI-IBFUIWIBSA-N N[C@H](CC(O)=O)C(O)=O.CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound N[C@H](CC(O)=O)C(O)=O.CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 OJNSNSZTGUACNI-IBFUIWIBSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010065673 Nephritic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021957 Ocular injury Diseases 0.000 description 1
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 1
- 101800001672 Peptide YY(3-36) Proteins 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 102000019027 Ryanodine Receptor Calcium Release Channel Human genes 0.000 description 1
- 108010012219 Ryanodine Receptor Calcium Release Channel Proteins 0.000 description 1
- 206010039670 Sciatic nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 229910018162 SeO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100026974 Sorbitol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 229940123495 Squalene synthetase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical compound CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 description 1
- BUVGWDNTAWHSKI-UHFFFAOYSA-L acamprosate calcium Chemical compound [Ca+2].CC(=O)NCCCS([O-])(=O)=O.CC(=O)NCCCS([O-])(=O)=O BUVGWDNTAWHSKI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229940062328 actos Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229940047812 adderall Drugs 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940052327 amphetamine aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098194 antabuse Drugs 0.000 description 1
- 230000002221 antabuse Effects 0.000 description 1
- 229940124604 anti-psychotic medication Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229940062310 avandia Drugs 0.000 description 1
- 108010014210 axokine Proteins 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013542 behavioral therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001264 benfluorex Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CJAVTWRYCDNHSM-UHFFFAOYSA-N benzoic acid 2-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-ylamino]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CJAVTWRYCDNHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 102000016959 beta-3 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEPYQCZRVLNDBC-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2C(=O)CC1CC2 VEPYQCZRVLNDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229930006742 bornane Natural products 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950001261 camiglibose Drugs 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229940058898 campral Drugs 0.000 description 1
- 239000003555 cannabinoid 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006376 clomoxir Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000009225 cognitive behavioral therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 229940112502 concerta Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UCRSQPUGEDLYSH-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl(phenyl)methanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1CC1 UCRSQPUGEDLYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940052370 dextroamphetamine saccharate Drugs 0.000 description 1
- 229940119751 dextroamphetamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUGPKNSVKLHXDX-UHFFFAOYSA-N dodeca-6,8,10-trien-4-one Chemical compound CCCC(=O)CC=CC=CC=CC LUGPKNSVKLHXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N dodecyldimethylamine N-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 229950000269 emiglitate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N ethyl 4-[2-[(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229950006213 etomoxir Drugs 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229940015508 gabapentin 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020706 garlic extract Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940003380 geodon Drugs 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000055839 human AGRP Human genes 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N idazoxan Chemical compound N1CCN=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- MDXYQVPFSHFPHS-CVYXXLPWSA-N irp peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)OC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C1=CC=CC=C1 MDXYQVPFSHFPHS-CVYXXLPWSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005977 kidney dysfunction Effects 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000005980 lung dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 201000008265 mesangial proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZFLBZHXQAMUEFS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 ZFLBZHXQAMUEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- AWZSCQRXBBJXJN-UHFFFAOYSA-N methylcyclopropane;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1CC1 AWZSCQRXBBJXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-UHFFFAOYSA-N methylphenidate hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCC[NH2+]1 JUMYIBMBTDDLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 229950001332 midaglizole Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- WNYIBZHOMJZDKN-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCNC(C)=O WNYIBZHOMJZDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950006031 naglivan Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 1
- 239000002660 neuropeptide Y receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPBPLHNLRKRLPJ-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCOCC1 IPBPLHNLRKRLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=N1 NWELCUKYUCBVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940110294 revia Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 229940099204 ritalin Drugs 0.000 description 1
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008790 seltzer Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229940012488 strattera Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940099093 symlin Drugs 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000009966 trimming Methods 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N tuaminoheptane Chemical compound CCCCCC(C)N VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003681 vanadium Chemical class 0.000 description 1
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- 229950005346 zopolrestat Drugs 0.000 description 1
- 229940018503 zyban Drugs 0.000 description 1
- 229940039925 zyprexa Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA A FABRICAçãO DE UMA COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA EVITAR, MELHORAR OU TRATAR UMA DOENçA, DISTúRBIO OU SìNDROME MEDIADA POR RECEPTOR DE CANABINóIDE, AQONISTA SELETIVO DE CB2, USO DE UM COMPOSTO E PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO. A presente invenção relaciona-se com novos moduladores de receptores de canabinóides, em particular moduladores de receptor canabinóide 1 (CEl) ou canabináide 2 (CB2), e usos dos mesmos para tratar doenças, condições e/ou distúrbios modulados por um receptor canabinóide (tal como dor, distúrbios neurodegenerativos, desordens de alimentação, perda ou controle de peso e obesidade).
Description
"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA AFABRICAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARAEVITAR, MELHORAR OU TRATAR UMA DOENÇA, DISTÚRBIO OUSÍNDROME MEDIADA POR RECEPTOR DE CANABINÓIDE, AGONISTASELETIVO DE CB2, USO DE UM COMPOSTO E PROCESSO PARAPREPARAR UM COMPOSTO".
Campo da invenção
A presente invenção relaciona-se com novos moduladores dereceptores de canabinóides, em particular moduladores dereceptor de canabinóide 1 (CBl) ou canabinóide 2 (CB2), eusos dos mesmos para tratar doenças, condições e/oudistúrbios moduladas por um receptor de canabinóide (talcomo dor, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios daalimentação, perda ou controle de peso, e obesidade).
Antecedentes
0 sistema canabinóide endogenoso compreende doisreceptores principais, CBl e CB2, e um número de ligantesincluindo anandamida e virodamina que demonstram a maioratividade no receptor de canabinóide (Jonathan A W &Louis J A, Obes. Man., 5-19, 20f05) . Anandamida, que éproduzida pós-sinapticamente, é o principal ácido graxoenvolvido no sistema. Ele ganha acesso ao espaço extra-celular e ativa os receptores de canabinóides CBllocalizados em terminais de nervos pré-sinápticos. Estaativação provoca a inibição pré-sináptica de ácido γ-aminobutírico ou glutamato através da inibição de canaisde cálcio, enquanto simultaneamente interferindo com aliberação da vesícula e ativando os canais de potássio.
Entretanto, a anandamida é propensa a rápida hidróliseenzimática. Isto representa uma séria desvantagem em seuuso como um fármaco porque, inter alia, as substânciasque são suscetíveis a clivagem hidrolítica podem sofrermudanças no trato gastrointestinal.
Os receptores CBl estão predominantemente localizados nocérebro e em outros neurônios, enquanto os receptores CB2estão localizados predominantemente em células imune. Aestimulação destes receptores é sabida a afetar a açãocentral e periférica sobre o metabolismo de lipídeo eglicose em tecido adiposo e o mais notavelmente, ajuda aregular a admissão de alimento, equilíbrio energético edependência de nicotina bem como a regular medo eansiedade.
Há evidência sugerindo que agonistas ou antagonistas deCBl, respectivamente, aumentam ou diminuem a motivação detrabalhar para ingestão palatável (Gallate JEe McGregorI S, Psychopharmacology [Psicofarmacologia], 142, 302-308, 1999 e Gallate J E, Saharov T, Mallet PEe McGregorI S, 1999, Eur. J. Pharmacol., 370, 233-240, 1999). Oscanabinóides parecem estimular diretamente a alimentaçãopor ações sobre processos do apetite, tornando o estímulode alimentos mais saliente e rapidamente induzindo a sealimentar mesmo em animais saciados (Williams CMeKirkham TC, Physiol. Behav., 76, 241-250, 2002).
Os dados correntes revelam que os canabinóides mediam asupressão de inflamação in vitro e in vivo pelaestimulação de receptores CB2 (Ehrhart J, e outros, J.Neuroinflammation, 2, 29, 2 005) . Os mediadoresinflamatórios tais como óxido nítrico, citocinas, equimiocinas desempenham um papel importante em dano decélulas de neurônio associado com células microgliais. Ascélulas microgliais ativadas têm estado envolvidas em umnúmero de distúrbios neurodegenerativos, incluindo doençade Alzheimer, esclerose múltipla, HIV e demência.
Os compostos capazes de modular a atividade de receptorde canabinóide (CB) podem ser usados no tratamento desíndromes, doenças ou distúrbios mediadas por receptor deCB, que incluem apetite, metabolismo, diabete, obesidade,pressão intra-ocular associada com glaucoma, distúrbiosdo humor, crises, abuso de substância, distúrbios deaprendizado, distúrbios cognitivos, distúrbios damemória, contração de órgão, espasmo muscular, distúrbiosrespiratórios, distúrbios da atividade locomotora,distúrbios de movimento, distúrbios imune, inflamação,distúrbios de crescimento de células, doenças dos olhos,alergias e reações alérgicas, dor, ansiedade, afliçõespsicóticas, estados patológicos do cérebro, distúrbiosgastrointestinais, náusea, vômito, vertigem, problemasurinários e de fertilidade, doenças cardiovasculares,patologias neuroinflamatórias, doenças do sistema nervosocentral, síndromes, doenças e distúrbiosneurodegenerativos, distúrbios dermatológicos, distúrbioassociado com ativação de leucócitos, doenças auto-imunes, patologias nefrológicas, hipersensibilidaderetardada ou imediata, doenças infecciosas parasiticas, evirais e bacterianas.
No presente, vários moduladores de CB foramcaracterizados como agonistas, agonistas inversos ouantagonistas para receptores CBl e/ou CB2. Estesmoduladores incluem naftalen-l-il-(4-pentiloxi-naftalen-1-il)metanona (acreditado a ser SAB-378), 4-(2,4-diclorofenilamino)-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-2-trifluorometil-benzamida (GW-842166X), N-(1-piperidinil)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-2 -carboxamida (SR141716A) , 3- (4-clorofenil-N'-(4-clorofenil)sulfonil-N-metil-4-fenil-4,5-dihidro-lH-pirazol-1-carboxamida (SLV-319) , e (R) -( + )-[2,3-dihidro-5-metil-3-[4-morfonilnilmetil]-pirrolo-[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-il](1-naftil)metanona (WIN 55212-2).
<formula>formula see original document page 48</formula><formula>formula see original document page 5</formula>
Estes moduladores alcançaram vários estágios de testesclínicos para o tratamento de dor, distúrbiosneurodegenerativos, distúrbios psicóticos, síndromes,doenças ou distúrbios neurológicos, distúrbios dealimentação, doença de Alzheimer, dependência de álcool,diabetes, obesidade e/ou parar de fumar.
As patentes U.S. nos. 5.624.941, 6.028.084, e 6.509.367,as publicações PCT nos WO 98/31227, WO 98/41519, WO98/43636 e WO 98/43635, e a publicação européia n° . EP0 658 546 divulgam certos pirazóis substituídos tendoatividade contra os receptores de canabinóides. Aspatentes U.S. -nos 6.355.631 e 6.479.479 e as publicaçõesPCT nos WO 01/64632, 01/64633, e 01/64634 divulgam certosderivados de azetidina, os quais são antagonistascanabinóides.
Outros compostos moduladores de receptores decanabinóides são divulgados nas patentes U.S. nos4.973.587, 5.013.837, 5.081.122, 5.112.820, 5.292.736, e5.532.237, e publicações PCT nos WO 97/29079, WO98/37061, WO 99/02499, WO 00/10967, WO 00/10968, WO01/58869, WO 01/70700, WO 02/076949, WO 03/026647, WO03/026648, WO 03/027069, WO 03/027076, WO 03/027114, WO03/077847, WO 03/088968, WO 04/13120, WO 04/69837, WO04/058145, WO 04/26301, WO 04/058744, WO 04/096763 e WO06/030124.
Existe uma necessidade não atendida para tratamento deabuso de álcool. Os riscos de saúde associados comalcoolismo incluem controle motor e tomada de decisãodeteriorados, câncer, doença do fígado, defeitos denascença, doença do coração, interações fármaco/fármaco,sugerido que o tom canabinóide endogenoso desempenha umpapel crítico no controle da admissão de etanol. 0antagonista receptor CBl SR-141716A se mostrou a bloqueara admissão voluntária de etanol em ratos e camundongos(Veja, Arnonr, M. e outros, "Selective Inhibition ofSucrose and Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist ofCentral Cannabinoid (CB) Receptors" [A inibição seletivada admissão de sucrose e etanol por SR141716, umantagonista de receptores de canabinóides centrais (CB)],Psycopharmacol., 132, 104-106 (1997)). Para um exame,veja, Hungund, B. L. e B. S. Basavaraj appa, "AreAnadamide and Cannabinoid Receptors involved in EthanolTolerance? A Review of the Evidence." [Estão anadamida eos receptors canabinóides envolvidos em tolerância aoetanol? Um exame da evidência], Alcohol & Alcoholism[Álcool e alcoolismo], 35(2) 126-133, 2000.
Os tratamentos correntes para abuso ou dependência deálcool sofrem geralmente de não conformidade ou potencialhepatotoxicidade. Existe uma necessidade não atendida detratamentos mais efetivos de abuso/dependência de álcool.
Também existe uma necessidade de tratamentos terapêuticosmais seguros e mais efetivos para doenças, condições e/oudistúrbios moduladas por receptores de canabinóides (taiscomo dor, obesidade), incluindo aquelas moduladas porreceptores CBl ou CB2.
Sumário da invenção
A presente invenção relaciona-se com moduladores dereceptores de canabinóides da fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>e análogos dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos, ésteres farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos, regioisômeros dos mesmos, estereoisômeros dosmesmos, enantiômeros dos mesmos, diastereômeros dosmesmos, polimorfos dos mesmos, e solvatosfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde:
cada uma das linhas pontilhadas na fórmula (1) representaindependentemente uma ligação dupla opcional;
UeV são independentemente C ou N;
W, X e Y são independentemente C, Ν, O, X ou -C(O) com aressalva que pelo menos dois de U, V, W, X ou Y sejamindependentemente selecionados de N, O, -C(O)- ou S;
R, R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes e sãoindependentemente hidrogênio, nitro, ciano, formila,acetila, halogênio, -OR3, -SR3, oxo, tio, alquilasubstituído ou não substituído, alquenila substituído ounão substituído, alquinila substituído ou nãosubstituído, cicloalquila substituído ou não substituído,cicloalquilalquiIa substituído ou não substituído,cicloalquenila substituído ou não substituído,cicloalquenilalquila substituído ou não substituído,arila substituído ou não substituído, arilalquilasubstituído ou não substituído, heteroarila substituídoou não substituído, heteroarilalquila substituído ou nãosubstituído, grupo heterocíclico substituído ou nãosubstituído, heterociclilalquiIa substituído ou nãosubstituído, -NR3R4, -C (=B) -R3, -C(O)O-R3, -C(O)NR3R4, -S(O)m-NR3R4, ou um grupo protetor ou R1 e R2 podem serunidos entre si para formar um anel cíclico saturado ouinsaturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, oqual pode opcionalmente incluir pelo menos doisheteroátomos selecionados de 0, NR3 ou S;
cada ocorrência de R3 e R4 pode ser igual ou diferente eser independentemente hidrogênio, halo, ciano, -0Ra,SRa, oxo, tio, alquila substituído ou não substituído,alquenila substituído ou não substituído, alquinilasubstituído ou não substituído, cicloalquila substituídoou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenilalquiIa substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, heteroarilalquuilasubstituído ou não substituído, grupo heeterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, -C(=B)-Ra, -C(O)O-Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)m-Ra, -S(O)m-RaRb, -RaRb, ou um grupoprotetor de R3 e R4, quando ligado a um átomo comum, podeser unido para formar um anel cíclico saturado ouinsaturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, oqual pode opcionalmente incluir pelo menos doisheteroáromos selecionados de 0, NR3 ou S;
cada ocorrência de Ra e Rb pode ser igual ou diferente eser independentemente hidrogênio, halogênio, nitro,ciano, formila, acetila, oxo, tio, -C(O)-Rc, -C(O)O-Rc, -C(O)RcRd, -S(O)m-Rc, -S(O)m-RcRd, -RcRd, -ORc, -SRc, umgrupo protetor, alquila substituído ou não substituído,alquenila substituído ou não substituído, alquinilasubstituído ou não substituído, cicloalquila substituídoou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, ou heteroarilalquilasubstituído ou não substituído;
cada ocorrência de Rc e Rd pode ser igual ou diferente eser independentemente hidrogênio, halogênio, nitro,ciano, formila, acetila, oxo, tio, um grupo protetor,alquila substituído ou não substituído, alquenilasubstituído ou não substituído, alquinila substituído ounão substituído, cicloalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, ou heteroarilalquilasubstituído ou não substituído;
cada ocorrência de B ser independentemente O, S ou NR3;ρ e m são independentemente O, 1 ou 2;
A é
<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>
onde:
cada uma das linhas pontilhadas em A representaindependentemente uma ligação dupla opcional;
R5, R6i R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, e R14 sãoindependentemente hidrogênio, nitro, ciano, formila,acetila, halogênio, -OR15, -SR15, oxo, tio, alquilasubstituído ou não substituído, alquenila substituído ounão substituído, alquinila substituído ou nãosubstituído, cicloalquila substituído ou não substituído,cicloalquilalquila substituído ou não substituído,cicloalquenila substituído ou não substituído,cicloalquenilalquila substituído ou não substituído,arila substituído ou não substituído, arilalquilasubstituído ou não substituído, heteroarila substituídoou não substituído, heteroarilalquila substituído ou nãosubstituído, grupo heterocíclico substituído ou nãosubstituído, heterociclilalquila substituído ou nãosubstituído, -NR15R16, -C (=B) -R15, -C(O)O-R15, -C(O)NR15R16,-S(O)m-R15, -S(O)mNR15R16, ou um grupo protetor;
R5 e R6 podem ser unidos entre si para formar um anelmono ou bicíclico saturado ou insaturado de 3 a 11membros opcionalmente substituído, o qual podeopcionalmente incluir pelo menos um heteroátomoselecionado de O, NR3 ou S;
R9 e R10 podem ser unidos entre si para formar um anelmono ou bicíclico saturado ou insaturado de 3 a 11membros opcionalmente substituído, o qual podeopcionalmente incluir pelo menos um heteroátomoselecionado de O, NR3 ou S;R5 e R9 podem ser unidos entre si para formar um anelmono ou biciclico saturado ou insaturado de 3 a 11membros opcionalmente substituído, o qual podeopcionalmente incluir pelo menos um heteroátomoselecionado de ), NR3 ou S;
R7 e R10 podem ser unidos entre si para formar um anelmono ou biciclico saturado ou insaturado de 3 a 11membros opcionalmente substituído, o qual podeopcionalmente incluir pelo menos um heteroátomoselecionado de ), NR3 ou S;
cada ocorrência de R15 e R16 pode ser igual ou diferente eser independentemente hidrogênio, nitro, halo, ciano, -OR3, -SR3, oxo, tio, alquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído,alquinila substituído ou não substituído, cicloalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquilalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilalquilasubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, arilalquila substituído ou não substituído,heteroarila substituído ou não substituído,hetroarilalquila substituído ou não substituído, grupoheterocíclico substituído ou não substituído,heterociclilalquila substituído ou não substituído,C (=B) -R3, -C(O)O-R3, -C(O)NR3R4, -S(O)m-R3, -S(O)m-NR3R4 ouR15 e R16, quando ligados a um átomo comum, podem serunidos entre si para formar um anel cíclico saturado ouinsaturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, oqual pode incluir opcionalmente pelo menos doisheteroáromos selecionados de 0, NR3 ou S sendo que R3 e R4são definidos como acima;η é 1, 2, 3, ou 4; e
a, b, c, d e e são números inteiros selecionadosindependentemente de 0 a 4,com a ressalva que o composto não tenha a fórmula:onde R1 e R2 são como definidos acima.
É preferido um composto de fórmula geral (1) onde UeVsejam C.
É adicionalmente preferido onde YeX são N, e W é C.
É adicionalmente preferido onde B no grupo -C(B)NR1R2 é O.
É adicionalmente preferido onde R é hidrogênio, alquilasubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído.
É adicionalmente preferido onde R é metila, fenila, 2-clorofenila, 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-bromofenila, 4-bromofenila, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 4-metilfenila, 4-metoxifenila, 2- (4-clorofenil)fenila ou 5-cloropiridin-2-ila.
É adicionalmente preferido onde R1 é hidrogênio.
É adicionalmente preferido onde R2 é alquila substituídoou não substituído, cicloalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, grupoheterocíclico substituído ou não substituído, grupoheteroarila substituído ou não substituído,heteroarilalquila substituído ou não substituído, ouNR3R4.
É adicionalmente preferido onde R2 é t-butila, n-pentila,ciclo pentila, cicloheila, adamantan-1-ila, 2-metiladamantan-2-ila, 3-hidroxi adamantan-1-ila, 1,3,3-trimetilbicicio[2.2.1]hepta-2-ila, 1-fenilciclopropila,ciclohexilmetila, fenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila,3-bromofenila, 2-metoxi fenila, 4-ter-butilfenila, 2,4-difluorofenil benzila, 2-clorobenzila, 4-clorobenzila,2,4-diclorobenzila, 2-fluorobenzila, 4-fluorobenzila,2,4-difluorobenzila, 2,6-difluorobenzila, 2-bromobenzila,4-bromobenzila, 4-trifluorometilbenzila, 1-feniletila, 1-metil-1-feniletila, 2-feniletila, 1-(2-clorofenil)etila,2-(4-fluorofenil)etila, 1-fenilpropila, 1-etil-l-fenilpropila, 1-(2-clorofenil)1-metiletila, feniletanoatode metila, 2-hidroxi-l-feniletila, piperidinila,morfolinila, piridinila, 1,2,4-triazol-4-ila, 2-piridiImetila, 3-piridilmetila ou 4-piridilmetila.
É adicionalmente preferido onde R1 e R2 são unidos entresi para formar um anel cíclico saturado ou insaturado de3 a 7 membros opcionalmente substituído, o qual podeopcionalmente incluir pelo menos dois heteroátomosselecionados de O, NR3 ou S.
É adicionalmente preferido onde R1 e R2 juntos com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formampiperidin-l-ila ou morfolinila (p.ex., morfolin-1-ila).
É adicionalmente preferido onde R2 é NR3R4; sendo que cadaocorrência de R3 e R4 pode ser igual ou diferente e serindependentemente hidrogênio, alquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquila substituído ou não substituído,arila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído ou grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído ou R3 e R4 podem serunidos entre si para formar um anel cíclico saturado ouinsaturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, oqual pode incluir opcionalmente pelo menos doisheteroátomos selecionados de 0, NR3 ou S.
É adicionalmente preferido onde R3 é hidrogênio, alquilasubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído ou cicloalquila substituído ou nãosubstituído.
É adicionalmente preferido onde R3 é metila, fenila ouciclohexila.É adicionalmente preferido onde R4 é selecionado de arilasubstituído ou não substituído, heteroarila substituídoou não substituído ou cicloalquila substituído ou nãosubstituído.
É adicionalmente preferido onde R4 é fenila, 2-clorofenila, 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 2-bromofenila, 3-cloropiridin-2-ila, 5-cloropiridin-2-ilaou ciclohexila.
É adicionalmente preferido onde R2 é -NR3R4, sendo que R3e R4 são unidos entre si para formar um anel cíclicosaturado ou insaturado de 3 a 7 membros opcionalmentesubstituído, o qual pode opcionalmente incluir pelo menosdois heteroátomos selecionados de O, NR3 ou S.
É adicionalmente preferido onde R3 e R4 são unidos entresi para formar piperidin-Iila ou morfonil-4-ila.
É adicionalmente preferido onde A é:
<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>
onde:
(g)
R5 a R são independentemente hidrogênio ou metila; eR8 é fenila substituído ou não substituído.
Adicionalmente preferido é onde R8 é 4-clorofenila.
Adicionalmente preferido é onde a=b=c=d=e=l.
Mais preferivelmente, UeV são C, X e Y são N, W é -C (O)NR1R2.
É adicionalmente preferido ρ = 1.
De acordo com uma configuração,trimetil-biciclo[2.2.IOheptano e ρrepresenta fenila não substituído.
De acordo com uma configuração preferida, Y é N, U é C,um de W, V, e X é N e os dois restantes são C, B no grupo-C(B)NR1R2 é O, e A, R, R1, e R2 são como definidos acima.
Uma outra configuração é um modulador de receptor decanabinóide de fórmula IA,<formula>formula see original document page 18</formula>
ou um análogo do mesmo, sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, éster farmaceuticamente aceitável do mesmo,tautômero do mesmo, regioisômero do mesmo, estereoisômerodo mesmo, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo,polimorfo do mesmo, ou solvato farmaceuticamenteaceitável do mesmo,
R, R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes e sãoindependentemente hidrogênio, alquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquila substituído ou não substituído,cicloalquilalquila substituído ou não substituído, arilasubstituído ou não substituído, arilalquila substituídoou não substituído, grupo heterocíclico substituído ounão substituído, grupo heteroarila substituído ou nãosubstituído, ou heteroarilalquila substituído ou nãosubstituído ou R1 e R2 podem ser unidos entre si paraformar um anel cíclico saturado ou insaturado de 3 a 7membros opcionalmente substituído, o qual podeopcionalmente incluir pelo menos dois heteroátomosselecionados de O, NR3 ou S ou NR3R4;
cada ocorrência de R3 e R4 pode ser igual ou diferente eser independentemente hidrogênio, alquila substituído ounão substituído, cicloalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,heteroarila substituído ou não substituído ou grupoheterocíclico substituído ou não substituído ou R3 e R4podem ser unidos entre si para formar um anel cíclicosubstituído ou não substituído de 3 a 7 membrosopcionalmente substituído, o qual pode opcionalmente
ondeincluir pelo menos dois heteroátomos selecionados deNR3 ou S;
ρ é 1; e
A é
<formula>formula see original document page 19</formula>onde:
cada uma das linhas pontilhadas em A representaindependentemente uma ligação dupla opcional, ecada ocorrência de R5i R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12/ R13 eR14 é igual ou diferente e selecionada de hidrogênio,alquila substituído ou não substituído ou arilasubstituído ou não substituído;
com a ressalva que o modulador não tenha a fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
onde R1 e R2 são como definidos acima.
De acordo com uma configuração, quando A é 1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano e ρ é 1, então R nãorepresenta fenila não substituído.
De acordo com uma configuração preferida, R é arilasubstituído ou não substituído.
É adicionalmente preferido onde R é arila substituído comhalogênio, alquila substituído ou não substituído, alcoxisubstituído ou não substituído ou arila substituído ounão substituído.
É adicionalmente preferido onde R é 2-clorofenila, 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-bromofenila, 4-bromofenila, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 4-metilfenila, 4-metoxifenila ou 2-(4-clorofenil)fenila.
É adicionalmente preferido onde R é 2,4-diclorofenila ou2,4-difluorofenila.
Uma outra configuração preferida é um modulador dereceptor de canabinóide de Fórmula 1(a) a 1(g) .<formula>formula see original document page 21</formula><formula>formula see original document page 22</formula>
acima e R na
onde R, R1, R2 e R8 são como definidosfórmula 1(c) é fenila não substituído.
De acordo com uma configuração preferida, R é um grupofenila substituído com pelo menos um átomo de halogênio.
Mais preferivelmente, R é um grupo fenila substituído comum ou dois átomos de halogênio (p.ex., 2,4-difluorofenilaou 2,4-diclorofenila).
Ainda uma outra configuração é um agonista seletivo deCB2 (isto é, um agonista de CB2 que não inibesubstancialmente ou ativa o receptor CBl) tendo afórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
onde R, R1, e R2 são como definidos acima. R épreferivelmente um arila substituído ou não substituído,mais preferivelmente fenila substituído ou nãosubstituído, e ainda mais preferivelmente um fenilasubstituído. Ainda mais desejavelmente, R é um grupofenila substituído com um ou dois átomos de halogênio(p.ex., 2,4-difluorofenila ou 2,4-diclorofenila). Estescompostos são particularmente úteis no tratamento dedistúrbios mediados agonizando o receptor CB2, incluindo,mas não limitados a, doenças oftálmicas, distúrbiosrespiratórios, distúrbios imune (tais como distúrbiosauto-imunes), inflamação, dor (tal como dor neuropática)e síndromes relacionadas com neurodegenerativas.
Conseqüentemente, a presente invenção também incluimétodos para tratar qualquer destes distúrbios em umsujeito necessitando o mesmo administrando uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um ou mais compostos defórmula 1(b).
Compostos representativos da presente invenção listadosabaixo são de natureza ilustrativa e não limitam o escopoda invenção.
101. N(7)-Piperidino-5-(2-bromofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13,11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida,
102. N(7)-Benzil-5-(2-bromofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,
103. N(7)-Morfolino-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno- 7-carboxamida,
104. N(7)-(3-Piridilmetil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,
105. N(7)-(4-Piridilmetil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,
106. N(7)-Ciclohexil-5-(4-clorofenil) -5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno- 7-carboxamida,
107. N(7)-(N-ciclohexil-N-metilamino)-5-(4-clorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,
108. N(7)-Ciclohexilmetil-5-(4-clorofenil) -5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno- 7 -carboxamida,109. N(7)-(Adamantan-1-i1)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8)-6-dieno-7-carboxamida,
110. N(7)-(IS,2endo-1,3,3-Trimetil-biciclo[2.2.1]hepta-2-il)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4' ] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7 -carboxamida,
111. N(7)-(2-Clorobenzil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7-carboxamida,
112. N(7)-(4-Clorobenzil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7 -carboxamida,
113. N(7)-(4-Fluorobenzil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. 0 ' ] tetradeca-4 (8)-6-dieno-7 -carboxamida,
114. N(7)-(2,4-Difluorobenzil)-5-(4-clorofenil) -5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7 -carboxamida,
115. N(7)-(2,6-Difluorobenzil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7 -carboxamida,
116. N(7)-(4-Trifluorometilbenzil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,
117. N(7)- (I-Feniletil))-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno- 7-carboxamida,
118. N(7)- (R-I-Feniletil))-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11.O4,8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7 -carboxamida,
119. N(7)-(1-Metil-1-feniletil))-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7 -carboxamida,
120. N(7)-(2-Piridilmetil)-5-(4-clorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13ill-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno- 7 -carboxamida,121. N(7)-(N'-fenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13ill-O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7 -carboxamida,
122. Hidrocloreto de N(7)-(N'-fenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13-11O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7-carboxamida,
123. N(7)-(2-Clorofenilamino)-5-(4-clorofenil) -5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,
124. Hidrocloreto de N(7)-(2-Clorofenilamino)-5-(4 -clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7 -carboxamida,
125. N(7)-[(4-clorofenil)amino)]-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7 -carboxamida,
126. N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,
127. N(7)-[(2,4-Diclorofenil-N'-metilamino] - 5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,
128. Hidrocloreto de N(7)-[(2,4-Diclorofenil-N'-metilamino]-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7 -carboxamida,
129. N(7)-(2,4-Diclorofenil-N'-ciclohexilamino)-5-(4-clorofenil) -5 , 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida,
130. N(7)-(4-Fluorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7 -carboxamida,
131. Hidrocloreto de N (7)-(4-Fluorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno- 7 -carboxamida,
132. N(7)-(2,4-Difluorofenilamino]-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7 -carboxamida,
133. N(7)-(3-fluorofenilamino)-5-(4-clorofenil) -5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7 -carboxamida,
134. N(7)-(3 -Cloro-2-piridilamino)-5-(4-clorofenil) -5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,
135. N(7)-(5-Cloro-2-piridilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7-carboxamida,
136. N(7)-(2-Feniletil)-5-(4-clorofenil) -5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. 0 ' ] tetradeca-4 (8)-6-dieno-7 -carboxamida,
137. N(7)-(N',N'-Difenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7 -carboxamida,
138. N7-[1-(2-Clorofenil)etil]-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7 -carboxamida,
139. N(7)-Benzil-5-(4'-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4' ] tetradeca-4 (8)-6-dieno-7-carboxamida,
140. N(7)-Piperidino-5-(4'-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) - 6-dieno-7-carboxamida,
141. 7-(4'-Clorofenil)-6,7-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8)-5-dien-5 -il-piperidinometanona,
142. N(7)-Fenil-5-(4'-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) - 6-dieno-7-carboxamida,
143. N(7)-Piperidino-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7 -carboxamida,144. N(7)-(Adamantan-1-il)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.0 ' ] tetradeca-4 (8)-S-dieno- 7 -carboxamida,
145. N(7)-(IS,2endo-1,3,3-Trimetil-biciclo[2.2.1]hepta-2-il)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8)-6-dieno-7 -carboxamida,
146. N(7)-(S-l-feniletil))-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7-carboxamida,
147. N(7)-(R-l-feniletil)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7 -carboxamida,
148. N(7)-(1-Metil-1-feniletil)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13'11.O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7 -carboxamida,
149. N(7)-(2-Clorobenzil)-5-(2,4-difluorofenil) -5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7 -carboxamida,
150. N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(2,4-difluorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7 -carboxamida,
151. N(7)- [1-(2-Clorofenil)etil]-5-(2,4-difluorofenil) -5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,
152. N(7)-[(S)-1-Fenilpropil]-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7-carboxamida,
153. N7- [1-(2-Clorofenil)-1-metiletil] - 5-(2 , 4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7 -carboxamida,
154. Metil(2R)-2- [7-(2,4-difluorofenil)-6,7-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 5-dien-5-ilcarboxamido]-2-feniletanoato,
155. Metil(2S)-2- [7-(2,4-difluorofenil)-6,7-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 5-dien-5 -ilcarboxamido]-2 -feniletanoato,
156. N7-(3-Hidroxiadamantan-1-il)-5-(2,4-difluorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7 -carboxamida,
157. N(7)-(I-Metil-1-feniletil)-5-(4-fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7-carboxamida,
158. N(7)-(Adamantan-1-il)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,
158a. N7-(Adamantan-2-il)-5-(4-fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno- 7-carboxamida,
159. N7-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hepta-2-il)-5-(4-fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,
160. N(7)-Piperidino-5-(4-metilfenil) -5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida,
161. N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7 -carboxamida,
162. N(7)-(2-Clorobenzil)-5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11.O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida,
163. N(7)-Piperidino-5-(4-metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7 -carboxamida,
164. N7-(2-Clorobenzil)-5-(4-metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13ill-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,
165. N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(4-metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,
166. N(7)-Piperidino-5- [ (2-clorofenil)fenil]-5,6-diazatetraciclo [7.3.1. I3^1-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7 -carboxamida,
167. N(7)-[(2,4-Diclorofenil)amino]-5-fenil-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno- 7 -carboxamida,
168. N(7)-Fenil-5-fenil-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno- 7-carboxamida,
169. N(7)-piperidino-5-fenil-5 , 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,
170. N(7)-Benzil-5-fenil-5,6 -diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7 -carboxamida,
171. N(7)-fenil-6,7-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -5-dien-5 -il-piperidinometanona,
172. N(7)-(4-Fluorobenzil)-5-(2,4-diclorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7 -carboxamida,
173. N(7)-Fenilamino-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7 -carboxamida,
174. N (7)- (2-Clorofenilamino)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,
175. N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(2,4-diclorofenil) -5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,
176. N(7)-(2-Bromofenilamino)-5-(2,4-diclorofenil) -5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11.O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida,
177. N(7)-(N',N'-Difenilamino)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7 -carboxamida,
178. N(7)-(2-Feniletil)-5-(2,4-diclorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7 -carboxamida,179. N(7)-Benzil-5 - (2', 4'-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) - 6-dieno- 7-carboxamida,
180. N(7)-piperidino-5-(2',4'-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,
181. N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(2-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7 -carboxamida,
182. N(7)-Benzil-5-(2'-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7 -carboxamida,
183. N(7)-cic1ohexi1-5-(2'-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4' ] tetradeca-4 (8) - 6-dieno-7-carboxamida,
184. N(7)-piperidino-5-(2'-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4' ] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7 -carboxamida,
185. N7-(2-Clorobenzil)-5-(5-cloro-2-piridil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7 -carboxamida,
186. N(7)-Benzil-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4' ] tetradeca-4 (8) - 6-dieno-7 -carboxamida,
187. N(7)-piperidino-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13' .0 ' ] tetradeca-4 (8)-6-dieno-7 -carboxamida,
188. 6, 7-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4' ] tetradeca-4 (8)-5-dien-5-il-piperidinometanona,
189a. N(7)-piperidino-6-metil- 5 , 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno- 7 -carboxamida,
189b. N(7)-piperidino-5-metil-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4' ] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,
190a. N(7)-(1-metil-1-feniletil)-6-pentil-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. Q4'8] tetradeca-4 , 7-dieno-7 -carboxamida,
190b.N(7)-(1-metil-1-feniletil)-5-pentil-5,6-diazatetraciclo [7.3.1. l3'". O4' ] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7 -carboxamida,
191. N(7)-[(IR)-2-Hidroxi-l-feniletil]-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7-carboxamida,
192. N(7)-[(IS)-2-Hidroxi-l-feniletil]-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,
201. N(3)-Piperidino-1-fenil-4,5,6,7 -tetrahidro-IH-4 , 7-metano-indazol-3-carboxamida,
202. N(3)-Ciclohexil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,
203. N(3)-Benzil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,
204 . N(3) -Fenilamino-l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
205. N(3)-Piperidino-I-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
206. N(3)-Ciclohexil-I-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
207. N(3)-Benzil-I-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
208 . N(3) -Fenilamino-I-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
209. N(3)-Piperidino-I- (4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
210. 1-(4-Clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-il piperidino metanona,
211. N(3)-Ciclohexil-I-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
212. N(3)-Ciclopentil-I-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
213. N(3)-[(N-Ciclohexil-N-metil)amino]-1-(4-clorofenil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
N(3)-Fenil-I-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(3-Clorofenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(4-Clorofenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(3-Bromofenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(2-Metoxifenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(4-ter-ButiIfenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Benzil-I-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(2-Clorobenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(4-Clorobenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(2,4-Diclorobenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(2-Bromobenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(4-Bromobenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(4-Fluorobenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(4-Trifluorometilbenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
N(3)-Fenilamino-I-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
N(3)-[(4-Clorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-[(2,4-Diclorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
N(3)-[(3,4-Diclorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,
N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil) -4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
N(3)-[(3-Fluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
N(3)-[(4-Fluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
N(3)- [(2,4-Difluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil) -4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,
N(3)-(N',N'-Difenilamino-I-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Ciclohexil-I-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -Ciclohexilmetil-I-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(N,N-Diciclohexilamino)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
N(3)-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-1-(2,4-diclorofenil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
N(3) -(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hepta-2-il) -1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
N(3)- (Adamantan-Iil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -Fenil-I-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(2,4-Difluorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4.5.6.7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,
N(3)-(2-Fluorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(4-Fluorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(2,4-Difluorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
N(3)-(2,6-Difluorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
N(3)-(2-Clorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(4-Clorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3 ) -(2,4-Diclorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
N(3) -[S-(1-feniletil)]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7tetrahidro-lH-4,7-metano-inda zol-3-carboxami da,N(3)-[R-(1-feniletil)]-1-(2,4-diclorofenil) -4,5,6,7tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(2-feniletil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-[2-(4-fluorofenil)etil]-1-(2,4-diclorofenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
N(3) -Fenilamino-I-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-[(2-Clorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
N(3) - [N-(2-Clorofenil)-N-metilamino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
N(3)-[(4-Clorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
260. N(3 ) -[(2,4-Diclorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil) -4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
261. N(3)- [ (2,4-diclorofenil)-N-metilamino]-1-(2 , 4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
262. N(3)-[(3,4-Diclorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
263. N(3)-[(2-Bromofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil) -4,5,6,7 -tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
264. N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil) -4,5,6,7 -tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
265. N(3)- [ (2,4-Difluorofenil)amino]-1-(2 , 4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,
266. N(3)-[(3-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
267. N(3)- [ (3-cloropiridin-2-il)amino]-1-(2 , 4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-2 5 indazol-3-carboxamida,
268. N(5)-piperidino-3-(2',4'-diclorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida;
269. N(5)-benzil-3 -(2',4'-diclorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.0 ]deca-2(6),4-dieno-5-carboxamida,
270. N(3)-Piperidino-I-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
271. N(3) -Ciclohexil-I-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
272. N(3)-Benzil-I-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,273. N(3 ) -Fenilamino-I-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Η-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
274. N(3)-Piperidino-I-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Η-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
275. N(3)-Ciclohexil-I-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Η-4,7-metano-indazol-3-carboxamida/
276. N(3)-Benzil-I-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
277. N(3)-Fenilamino-I-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
278. N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(4-bromofenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
279. N(3)-Ciclohexil-I-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
280. N(3)-Benzil-I-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
281. N5-(Adamantan-2-il)-3-(4 -fluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5.2.1.O2'6] deca-2 (6) ,4-dieno-5-carboxamida,
282. N5-(1-Metil-1-feniletil)-3-(4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.O2,6] deca-2 (6) ,4-dieno-5-carboxamida,
283. N5-(Adamantan-1-il)-3-(4-fluorofenil)-3,4-di azat ri ciclo[5.2.1.O2'6] deca-2 (6) ,4-dieno-5-carboxamida,
284. N(3)-Fenilamino-I-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
285. N(3)-Fenilamino-I-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
286. N(3)-[(2-Clorofenil)amino]-1-(2,4-difluorofenil) -4,5,6,7 -tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,
287. N(3)- [(2-bromofenil)amino]-1-(2,4-difluorofenil) -4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,288. N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
289. N(3)-Piperidino-I-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
290. N(3)-Ciclohexil-I-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,2 91. N(3)- (Ciclohexilmetil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
292. N(3)-[S-(I-Feniletil)]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
293. N(3)-(R-1-feniletil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
294. N(3)-(1-Metil-1-feniletil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
295. N5-[1-(2-Clorofenil)-1-metiletil]-3-(2,4-dif luorof enil) - 3 , 4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2(6),4-dieno-5-carboxamida,
296. N(3)-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hepta-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
297. N5-(2-Clorobenzil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,
298. N5-(4-Clorobenzil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,
299. N5-(1-Etil-I-fenilpropi1)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 . 1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,
300. N5-[(IS) -1-Fenilpropi1]-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6] deca-2 (6) ,4-dieno-5-carboxamida,
301. Metil(2S)-2-[5-(2,4-difluorofenil)-4,5-diazatriciclo [5.2.1.O.2'6] deca-2 (6) ,3-dien-3-ilcarboxamido]-2-feniletanoato,
302. N5 - [ (IS)-2-Hidroxi-1-feniletil]-3 - (2,4-di f luorof enil) -3 , 4-diazatriciclo [5.2.1.O.2'6] deca-2(6),4-dieno-5-carboxamida,
303. N(3)-(ter-Butil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,,
304. (4R,7S)- ou (4S,7R) -N (3)-(ter-Butil)-1-(2,4 -difluorofeni1)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
305. (4S,7R) ou (4R,7S) -N(3)-(ter-Butil)-1-(2,4 -difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,
306. N5-n-Pentil-3 -(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) ,4-dieno-5-carboxamida,
307. N5-(2,4-Diclorobenzil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,
308. N5-(1-fenilciclopropil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,
309. N5-(2-Adamantil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,
310. N5-(2-Metil-2-adamantil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5.2.1.O2'6] deca-2 (6) ,4-dieno-5-carboxamida,
311. N7-(3-Hidroxiadamantan-1-il)-5-(2,4-difluorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7-carboxamida,
312. 4- [5-(2,4-Difluorofenil)-4,5-diazatriciclo [5.2.1.O2'6] deca-2 (6) ,3-dien-3-ilcarboxamido]morfolino,
313. N(3)-(ter-Pentil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
314. N(3)-Ciclopropanmetil-I-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,
315. N(3)-Ciclobutil-I-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
316. N(3)-(Tetrahidro-2H-4-piranmetil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
317. N(3)-Ciclopropil-I-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
318. N(3)-(4-metilpiperazino)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
319. Metil(2R)-2- [5- (2,4-difluorofenil)-4,5-diazatriciclo[5.2.1.0.2,6]deca-2 (6) ,3-dien-3-ilcarboxamido]-2-feniletanoato,
320. N(3)-[(IR)-2-Hidroxi-1-feniletil]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
321. N(3)-(ter-Butil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
322. N(3)-(Tetrahidro-2-furanilmetil)-1-(2,4-dif luorofenil) -4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,
323. N(3)-(ter-Butil)-1-(4-fluorofenil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-i nda ζ o1-3 -carboxami da,
324. N(3)-(ter-Butil)-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,
325. N(3)-(ter-Butil)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
326. Metil(2S)-2- [5- (2,4-difluorofenil)-4,5-diazatriciclo[5.2.1.0.2,6]deca-2 (6) ,3-dien-3-ilcarboxamido]-2-(4-fluorofenil)etanoato,
327. N(3)-(ter-Butil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
328. N(3)-(4-Hidroxifenil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
329. N(3)-(ter-Butil)-1-(2-etoxi,4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,330. N(3)-(2-furilmetil)-1- (2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
331. N(3)-(2 -1iofenometil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
332. N(3)-[(IS)-2-Hidroxi-1-(4-fluorofenil)etil]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
333. Metil-(2S)-2- [5-(2,4-difluorofenil)-4,5-diazatriciclo [5 . 2 .1. O . 2'6] deca-2 (6) ,3-dien-3-ilcarboxamido]-4-metilpentanoato,
334. N(3)- (Adamantan-Iil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
335a. N(3)-(ter-butil)-1-(4-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
335b. N(3)-(ter-butil)-2-(4 -fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
336a.N(3)-(ter-butil)-1-(4-metilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
336b.N(3)-(ter-butil)-2- (4-metilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
337. N(3)-(2-hidroxietil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
338. N(3)- (Tieniletil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
339. N(3)- (Isopropil)-1- (2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
340. N(3)-[(1S)-2-Metoxi-l-feniletil]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
401. N(3)-Fenil-1-(2,4-diclorofenil)-7,8,8 -trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
402. N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-Diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
403. N(3)-[(2,4-Difluorofenil)amino]-1-(2 , 4-Diclorofenil)-7,8,8 -trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
404. N(3)- [ (3-cloropiridin-2-il)amino]-1- (2 , 4-
Diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
405. N(3)-(Adamantan-1-il)-1 -(2,4-difluorofenil) -7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
406. N(3)-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hepta-2-il) -1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5 , 6, 7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
407. N(3)-(1-Metil-1-feniletil))-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
408. (4R,7S)-N(3)-ter-Butil-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-metano-indazol-3-carboxamida,
409. Metil(2R)-2-[1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamido]-2-feniletanoato,
410. N(3)-[(IR)-2-Hidroxi-1-feniletil]-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,
411. (4S,7R)-N(3)-ter-Butil-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-metano-indazol-3-carboxamida,
412. N(3)-pentil-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-ΙΗ-metano-indazol-3-carboxamida
501. N(12)-Benzil-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2,4,6,9 (13) ,11-pentaeno-12-carboxamida,
502. N(12)-Piperidino-10-(2,4-diclorofenil)-10, 11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2,4,6,9 (13) ,11-pentaeno-12-carboxamida,
503. Hidrocloreto de N(12)-Piperidino-10-(2,4 -diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo[6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2,4,6,9 (13) ,ll-pentaeno-12-carboxamida,504. N(12)-[(N'-Ciclohexil-N'-metil)amino]-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-
diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2,4,6,9 (13) ,11-pentaeno-12-carboxamida,
505. N(12)-{N'-[(2,4-Diclorofenil)-N'-metil]amino}-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida,
506. N(12)- (Adamantan-Iil)-10-(2,4-diclorofenil) -10,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2,4,6,9 (13) ,11-pentaeno-12-carboxamida,
507. N12-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hepta-2-il) -10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2 (7) ,3,5,9 (13) ,11-pentaeno-12-carboxamida,
508. N12-(1-Metil-1-feniletil)-10-(2,4,diclorofenil)-10 ,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O913] pentadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida,
509. N12-(1-Metil-1-feniletil)-10-(2,4-difluorofenil)-10 , 11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7. O9'13] pentadeca-2,4,6,9 (13) ,ll-pentaeno-12-carboxamida,
601. N(12)-Benzil-16-(4-clorofenil)-10-(2,4-diclorofenil)-15,17-dioxo-10,11,16-triazapentaciclo [6.5.5. O2'7. O9'13 . O14'18] octadeca-2,4,6,9 (13) ,11-pentaeno-12-carboxamida,
602. N(12)-Piperidino-16-(4-clorofenil)-10-(2 , 4-diclorofenil)-15,17-dioxo-10,11,16 -triazapentaciclo [6.5.5. O2'7. O9'13 . O14'18] octadeca-2,4,6,9 (13) ,11-pentaeno-12-carboxamida,
701. N12-Benzil-10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6.5.1. O2,7. O9'13] tetradeca-2,4,6,9 (13) ,ll-pentaeno-12-carboxamida,
702. N(12)-ter-Butil-10-(2,4-difluorofenil)-10 ,11-diazatetraciclo [6 . 5 .1. O2'7 . O9'13] tetradeca-2,4,6,9 (13) ,11-pentaeno-12-carboxamida,701. Ν12-(I-Metil-1-feniletil)-10-(2,4-difluorofenil)-10 ,11 - diazatetraciclo [6 . 5 .1. O2'7 . O9'13] tetradeca-2,4,6,9 (13) ,11-pentaeno-12-carboxamida,8 01. N5-(ter-Butil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-
diazatriciclo [5.2.2. O2,6] undeca-2 (6) ,4-dieno-5-carboxamida,
8 02. N(5)-(ter-Pentil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5.2.2.O2'6] undeca-2 (6) ,4-dieno-5-carboxamida.
<table>table see original document page 143</column></row><table>]<table>table see original document page 44</column></row><table>]<table>table see original document page 45</column></row><table>]<table>table see original document page 46</column></row><table>]<table>table see original document page 47</column></row><table>]<table>table see original document page 48</column></row><table>]<table>table see original document page 49</column></row><table>]<table>table see original document page 50</column></row><table>]
Tabela (Ib)
<table>table see original document page 50</column></row><table>]<table>table see original document page 51</column></row><table>]<table>table see original document page 52</column></row><table>]<table>table see original document page 53</column></row><table>]<table>table see original document page 54</column></row><table>]<table>table see original document page 55</column></row><table>]<table>table see original document page 56</column></row><table>]<table>table see original document page 57</column></row><table>]<table>table see original document page 58</column></row><table>]<table>table see original document page 59</column></row><table>]<table>table see original document page 60</column></row><table>]<table>table see original document page 61</column></row><table>]<table>table see original document page 62</column></row><table>]Tabela Ic
<table>table see original document page 63</column></row><table>]<table>table see original document page 64</column></row><table>]<table>table see original document page 65</column></row><table>]Tabela (If)
<table>table see original document page 66</column></row><table>]
Tabela (Ig)
<table>table see original document page 66</column></row><table>]Outra configuração da invenção é uma composiçãofarmacêutica compreendendo pelo menos um composto dapresente invenção e um excipiente farmaceuticamenteaceitável (tal como um portador ou diluentefarmaceuticamente aceitável). Preferivelmente acomposição farmacêutica compreende uma quantidade efetivado(s) composto(s) da presente invenção.
Ainda outra invenção é um método para evitar, melhorar outratar uma doença, distúrbio ou síndrome mediada porreceptor de canabinóide (tal como uma doença, distúrbioou síndrome mediada por interação com o receptor CBl ouCB2) em um sujeito necessitando o mesmo compreendendoadministrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto da presente invenção.
Tais condições incluem, mas não estão limitadas a,distúrbios de apetite, distúrbios de metabolismo,distúrbios de catabolismo, diabetes, obesidade, doençasoftálmicas, distúrbios relacionados com o social,distúrbios de humor, crises, abuso de substância,distúrbios de aprendizado, distúrbios de cognição,distúrbios de memória, contração de órgão, espasmomuscular, distúrbios respiratórios, distúrbios e doenças,distúrbios da atividade locomotora, distúrbios demovimento, distúrbios imune (tais como distúrbios auto-imune), inflamação, crescimento de células, síndromesrelacionadas com dor e neurodegenerativas.
Uma condição preferida é dor, doenças oftálmicas,distúrbios respiratórios, distúrbios imune (tais comodistúrbios auto-imune), inflamação, crescimento decélulas, e síndromes relacionadas com neurodegenerativas.
Ainda outra configuração é um método para evitar,melhorar ou tratar um distúrbio de apetite, distúrbiorelacionado com o social, síndrome, distúrbio ou doençarelacionado com auto-imune ou inflamação, dor ouneurodegenerativo, ou abuso de substância, em um sujeitonecessidanto o mesmo administrando ao sujeito umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto dapresente invenção.
Ainda outra invenção é um método para evitar, melhorar outratar uma doença, distúrbio ou síndrome relacionada como apetite, tal como obesidade, uma condição de sobrepeso,anorexia, bulimia, caquexia, apetite desregulado, umasíndrome, distúrbio, doença ou sintoma relacionado comobesidade (incluindo, mas não limitado a, obesidade comoum resultado de genética, dieta, volume de admissão dealimento, síndrome, distúrbio ou doença metabólica,distúrbio ou doença hipotálmico, idade, distribuição demassa adiposa anormal, distribuição de compartimento deadipose anormal, um distúrbio de alimentação compulsiva,ou um distúrbio motivacional que inclui o desejo deconsumir açúcares, carboidratos, álcoois ou drogas ouqualquer ingrediente com valor hedônico, e/ou atividadereduzida) em um sujeito necessitando o mesmoadministrando ao sujeito uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto da presente invenção.
Ainda outra configuração é um método para evitar,melhorar ou tratar uma doença, distúrbio ou síndromerelacionada com o social, incluindo, mas não limitada a,depressão e seus tipos, depressão bipolar, depressãounipolar, episódios depressivos maiores únicos ourecorrentes com ou sem características psicóticas,características catatônicas, característicasmelancólicas, características atípicas ou início de pós-parto, distúrbio afetiva sazonal, distúrbios dístimicoscom início cedo ou tardio e com ou sem característicasatípicas, depressão neurótica e fobia social, demênciaacompanhando depressão, ansiedade, psicose, distúrbiosafetivos sociais, e/ou distúrbios cognitivos, em umsujeito necessitando o mesmo administrando ao sujeito umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto dapresente invenção.
Ainda outra configuração é um método para evitar,melhorar ou tratar uma doença, distúrbio ou síndromerelacionada com auto-imune ou inflamação, incluindo, masnão limitada a, psoríase, lúpus eritomatoso, doenças dotecido conectivo, síndrome de Sjõgren, espodilartriteanquilosante, artrite reumatóide, artrite reacional,espondilartrite não diferenciada, doença de Behcet,anemias hemolíticas auto-imunes, esclerose múltipla,esclerose lateral amiotrófica, amiloses, rejeição deenxerto ou doenças afetando a linha de células do plasma,doenças alérgicas (tais como hipersensibilidade retardadaou imediata, rinite alérgica, dermatite de contato ouconjutivite alérgica infecciosa parasítica), doençasvirais ou bacteriandas (tais como AIDS e meningite) ,doenças inflamatórias (tais como doenças das juntasincluindo, mas não limitadas a, artrite, artritereumatóide, osteoartrite, espondilite, gota, vasculite,doença de Crohn, doença inflamatória do intestino (IBD) esíndrome do intestino irritável (IBS)) e osteoporose emum sujeito necessitando o mesmo administrando ao sujeitouma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto dapresente invenção.
Ainda outra invenção é um método para evitar, melhorar outratar dor ou uma síndrome, distúrbio ou doençarelacionada com neurodegenerativa, incluindo, mas nãolimitada a, dor mediada por trajetória central eperiférica, dor de ossos e juntas, dor associada com dorde cabeça de enxaqueca, dor de câncer, dor dental,cólicas menstruais, dor de parto, dor crônica do tipoinflamatória, dor associada com alergias, artritereumatóide, dermatite ou imunodeficiência, dorneuropática crônica (incluindo dor associada comneuropatia diabética, ciática, dor lombar não específica,fibromialgia, e neuropatia relacionada com HIV) ,neuralgia pós herpética, neuralgia do trigêmeos, dorresultante de trauma físico, amputação, câncer, toxinasou condições inflamatórias crônicas, doença de Hodgkin,miatenia grave, síndrome nefrótica, escleroderma etiroidite, em um sujeito necessitando o mesmoadministrando ao sujeito uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto da presente invenção.
Ainda outro método é um método para evitar, melhorar outratar uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada como abuso de substância incluindo, mas não limitada a,abuso de drogas e supressão de drogas nos quais, porexemplo, a substância de abuso ou dependência é álcool,anfetaminas, substâncias similares a anfetaminas,cafeína, maconha, cocaína, alucinógenos, inalantes,opióides, nicotina (e/ou produtos de fumo), abuso deheroína, barbitúricos, fenciclidina (ou compostossimilares a fenciclidina), sedativo-hipnóticos,benzodiazepinas, ou combinações de substâncias de abuso,em um sujeito necessitando o mesmo administrando aosujeito uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto da presente invenção.
Ainda outra configuração é um método para reduziransiedade por fumo em um sujeito necessitando o mesmoadministrando ao sujeito uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto da presente invenção.
Ainda outra configuração é um método para tratardependência, vício, supressão de nicotina ou auxiliar aparar ou diminuir o uso de fumo em um sujeitonecessitando o mesmo administrando ao sujeito umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto dapresente invenção.
Ainda outra configuração é um método para preparar umcomposto de fórmula (1), onde Y é N, U é C, um de W, V, eX é N e os dois restantes são C, B é O, e A, R, R1, R2 eρ são como definidos acima. O método inclui a etapa deacoplar uma amina da fórmula HNR1R2 com um composto dafórmula:
<formula>formula see original document page 70</formula>onde L2 é um grupo partindo, para formar o composto defórmula (1).
Ainda outra configuração é um método para preparar umcomposto de fórmula (1), onde WeY são N, U7 V, e X sãoC, B é O, e A, R, R1, R2 e ρ são como definidos acima. 0método inclui as etapas de:
(a) oxidar um composto de fórmula K.
<formula>formula see original document page 71</formula>
para produzir um composto de fórmula B:
B
(b) submeter o composto de fórmula B a aminação redutivapara formar a diamina vicinal de fórmula C:
<formula>formula see original document page 71</formula>
(c) monoacilar a diamina vicinal de fórmula C para formaruma mono N-acil diamina de fórmula D:
<formula>formula see original document page 71</formula>
onde pg é um grupo protetor.
(d) submeter o composto de fórmula D a ciclização paraformar um composto de fórmula E:(e) desidrogenar o composto de fórmula E para formar umcomposto de fórmula F:
<formula>formula see original document page 72</formula>
(f) derivar o composto de forma F para formar o compostoGl, composto G2, ou uma mistura dos mesmos:
<formula>formula see original document page 72</formula>
(g) hidrolizar o composto Gl, composto G2, ou ambos paraformar o composto Hl, composto H2, ou ambos:
<formula>formula see original document page 72</formula>
(h) acoplar uma amina da fórmula HNR1R2 com um compostoHl, composto H2, ou ambos para formar o composto defórmula (1).
Ainda outra configuração é um método para preparar umcomposto de fórmula (1) , onde XeY são N, U, V, e W sãoC, B é 0, e A, R, R1, R2 e ρ são como definidos acima. 0método inclui as etapas de:(a) desprotonar um composto de fórmula K:
seguida pela acilação para produzir um composto defórmula L:
<formula>formula see original document page 73</formula>
(b) reagir o composto de fórmula L com uma hidrazinatendo a fórmula RNHNH2 para formar o composto M, compostoN, ou ambos:
(c) hidrolizar e acoplar o composto M, composto N, ouambos com uma amina da fórmula HNR1R2 para formar ocomposto de fórmula (1).
Ainda outra configuração é um método para preparar umcomposto de fórmula (1) , onde VeY são N, U, W, e X sãoC, B é O, ρ é 0 ou I7 e A, R7 R1 e R2 são como definidosacima. 0 método inclui as etapas de:
(a) converter um composto de fórmula O:para um composto de fórmula P:
<formula>formula see original document page 74</formula>
(b) acoplar o composto P com uma amina da fórmula Q:
(c) desproteger o composto de fórmula R seguida porcondensação para formar um composto de fórmula S:
<formula>formula see original document page 74</formula>
(d) hidrolizar e acoplar o composto de fórmula S com umaamina da fórmula HNR1R2 para formar o composto de fórmula
Descrição resumida dos desenhos
A figura 1 é um gráfico de barras da reversão percentualmédia de hiperalgesia neuropática (± SEM) como medidapelo modelo de Seltzer (protocolo V) 0,5 e 1 hora após adosagem com veículo, 100 mg/kg de gabapentina, ou 0,01,0,1, 0,3, ou 1 mg/kg do composto do Exemplo 2 94.
A figura 2 é um gráfico de barras da reversão percentualmédia de hiperalgia neuropática (± SEM) , como medida porpara formar um composto de fórmula R:
<formula>formula see original document page 74</formula>ferimento de restrição crônica a modelo de nervo ciático(protocolo VI) 0,5 e 1 hora após dosagem com veículo, 100mg/kg de gabapentina, ou 0,1 mg/kg do composto do Exemplo 294.
A figura 3 é um gráfico de barras do percentual médio deanalgesia possível máxima (MPE) (± SEM) como medida pelométodo de Tail-Flick (protocolo VII) 1, 3, 6, 12, e 18horas após a dosagem com veículo, 3 mg/kg (i.p.) WIN55212-2, ou 0,3, 1, ou 3 mg/kg (i.p.) do composto do
Exemploa 294.
Descrição detalhada da invençãoDefinições
0 termo "arila" refere-se a radicais aromáticos tendo 6 a14 átomos de carbono tais como fenila, naftila,tetrahidronaftila, indanila, e bifenila.
0 termo "arilalquila" refere-se a um grupo arila comodefinido acima ligado diretamente a um grupo alquila comodefinido acima p.ex., -CH2C6H5 e -C2H5C6H5.
0 termo "anel heterocíclico" refere-se a um radical deanel de 3 a 15 membros estável o qual consiste de átomosde carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados denitrogênio, fósforo, oxigênio e enxofre. Para ospropósitos desta invenção, o radical de anel pode ser umsistema monocíclico, bicíclico ou tricíclico, o qual podeincluir sistemas de anéis fundidos, em ponte ou espiro, eos átomos de nitrogênio, fósforo, carbono, oxigênio ouenxofre no radical de anel heterocíclico podem seropcionalmente oxidados para vários estados de oxidação.
Em adição, o átomos de nitrogênio pode ser opcionalmentequaternizado; e o radical de anel pode ser parcialmenteou totalmente saturado (isto é, heterocíclico ouheteroarila). Exemplos de tais radicais de anelheterocíclico incluem, mas não estão limitados a:azetidinila, acridinila, benzodioxolila, benzofuranila,carbazolila, cinolinila, dioxolanila, indolizinila,naftiridinila, perhidroazepinila, fenazinila,fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, piridila,pteridinila, purinila, quionazolinila, quinoxalinila,quinolinila, isoquinilinila, tetrazoila, imidazolila,tetrahidroisouinolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila,2-oxoazepinila, azepinila pirrolila, 4-piperidonila,pirrolidinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila,oxazolila, oxazolinila, oxasolidinila, triazolila,indanila, isoxazolila, isoxasolidinila, morfolinila,tiazolila, tiazolinila, tiazolinidinila, isotiazolila,quinuclidinila, isotiazolidinila, indolila, isoindolila,indolinila, isoindolinila, octahidroindolila,octahidroisoindolila, quinolila, isoquinolila,decahidroisoquinolila, benzimidazolila, tiadiazolila,benzopiranila, benzotiazolila, benzooxazolila, furila,tetrahidrofurila, tetrahidropiranila, tienila,benzotienila, tiamorfolinila, sulfóxido detiamorfolinila, tiamorfolinila sulfona, dioxafosfolanila,oxadiazolila, cromanila, e isocromanila. O radical deanel heterocíclico pode ser ligado à estrutura principalem qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resultena criação de uma estrutura estável.
O termo "heteroarila" refere-se a um radical de anelheterocíclico aromático. O radical de anel heteroarilapode ser ligado à estrutura principal em qualquerheteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação deuma estrutura estável.
0 termo "heteroarilalquila" refere-se a um radical deanel heteroarila ligado diretamente a um grupo alquila. 0radical heteroarilalquila pode ser ligado à estruturaprincipal em qualquer átomo de carbono que resulte nacriação de uma estrutura estável.
O termo "heterociclila" refere-se a um radical de anelheterocíclico como definido acima. O radical de anelheterocíclico pode ser ligado à estrutura principal emqualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte nacriação de uma estrutura estável.
O termo "heterociclilalquila" refere-se a um radical deanel heterocíclico ligado diretamente a um grupo alquila.0 radical heterociclilalquila pode ser ligado à estruturaprincipal em qualquer átomo de carbono que resulte nacriação de uma estrutura estável.
0 termo "alquila" refere-se a um radical de cadeia dehidrocarboneto reta ou ramificada consistindo unicamentede átomos de carbono e hidrogênio, não contendoinsaturação, tendo de um a oito átomos de carbono, e oqual está ligado ao resto da molécula por uma ligaçãosimples, p.ex., metila, etila, n-propila, 1-metiletil(isopropila), n-butila, n-pentila, e 1,1-dimetiletil(t-butila).
0 termo "alquenila" refere-se a um grupo dehidrocarboneto alifático contendo uma ligação duplacarbono-carbono e o qual pode ter uma cadeia reta ouramificada tendo 2 a cerca de 10 átomos de carbono,p.ex., etenila, 1-propenila, 2-propienil(alila), iso-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, e 2-butenila.
O termo "alquinil" refere-se a um radical hidrocarbila decadeia reta ou ramificada tendo pelo menos uma ligaçãotripla carbono-carbono e tendo de 2 a cerca de 12 átomosde carbono (com radicais tendo de 2 a cerca de 10 átomosde carbono sendo preferidos), p.ex., etinila, propinila,e butinila.
O termo "alcoxi" denota um grupo alquila ligado via umaligação de oxigênio ao resto da molécula. Exemplosrepresentativos de tais grupos são -OCH3 e -OCH5.
0 termo "cicloalquila" denota um sistema de anel mono oumulticíclico não aromático de 3 a cerca de 12 átomos decarbono, tal como ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, e ciclohexila. Exemplos de gruposcicloalquila multicíclicos incluem, mas não estãolimitados a, grupos perhidronaftila, adamantila enorbonila, grupos cíclicos em ponte ou gruposespirobicílicos, p.ex., espiro(4,4)non-2-ila.
0 termo "cicloalquilalquila" refere-se a um radicalcontendo anel cíclico, tendo de 3 a cerca de 8 átomos decarbono, diretamente ligado a um grupo alquila. 0 grupocicloalquila pode estar ligado à estrutura principal emqualquer átomo de carbono no grupo alquila que resulte nacriação de uma estrutura estável. Exemplos não limitantesde tais grupos incluem ciclopropilmetila,ciclobutiletila, e ciclopentiletila.
0 termo "cicloalquilarila" refere-se a um radicalcontendo anel cíclico, tendo de 3 a cerca de 8 átomos decarbono, ligado diretamente a qualquer grupo arila.
Exemplos não limitantes de tais grupos incluemfenilciclopropila, fenilciclobutila e fenilciclopentila.
0 termo "cicloalquenila" refere-se a um radical contendoanel cíclico tendo de 3 a cerca de 8 átomos de carbonocom pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, talcomo ciclopropenila, ciclobutenila, e ciclopentenila.
A menos que especificado ao contrário, o termo"substituído" como usado aqui se refere à substituiçãocom qualquer um ou qualquer combinação dos seguintessubstituintes: hidroxi, halogênio, carboxila, ciano,nitro, oxo (=0), tio (=S), alquila substituído ou nãosubstituído, alcoxi substituído ou não substituído,alquenila substituído ou não substituído, alquinilasubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, arilalquila substituído ou não substituído,cicloalquila substituído ou não substituído,cicloalquenila substituído ou não substituído, aminosubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, heteroarila substituído ou não substituído,anel heterociclilalquila substituído ou não substituído,heteroarilalquila substituído ou não substituído, anelheterocíclico substituído ou não substituído, guanidinasubstancialmente, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, -C(O)NRxRy, -C(O)ONRxRy, -NRxCONRyRz, -N(Rx)SORy, -(=N-N(Rx)Ry),NRxC(O)ORy, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)RyR2, -SONRxRy, -SO2NRxRy, -ORx, -ORxC(O)NRyRz, -ORxC(O)ORy,OC(O)Rx, -OC(O) NRxRy, -RxNRyC(O)Rz, -RxORy, -RC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz, -RxC(O)Ry, -RxOC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, e -ONO2, sendo que Rx, Ry e Rz são independentementeselecionados de hidrogênio, alquila substituído ou nãosubstituído, alcoxi substituído ou não substituído,alquenila substituído ou não substituído, alquinilasubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, arilalquila substituído ou não substituído,cicloalquila substituído ou não substituído,cicloalquenila substituído ou não substituído, aminosubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, heteroarila substituído ou não substituído,anel heterociclilalquila substituído ou não substituído,heteroarilalquila substituído ou não substituído, ou anelheterocíclico substituído ou não substituído. De acordocom uma configuração, os substituintes nos grupos"substituídos" mencionados anteriormente não podem seradicionalmente substituídos. Por exemplo, quando osubstituinte ou "substituído com alquila" é "substituídocom arila" o substituinte no "substituído com arila" nãopode ser "substituído com alquenila".
O termo "grupo protetor" ou PG refere-se a umsubstituinte que é empregado para bloquear ou protegeruma particular funcionalidade. Outros grupos funcionaisno composto podem permanecer ativos. Por exemplo, um"grupo protetor de amino" é um substituinte ligado a umgrupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidadeamino no composto. Grupos protetores de amino adequadosincluem, mas não estão limitados a, acetila,trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (BOC),benziloxicarbonila (CBz) e 9-fluorenilmetilenoxicarbonilaFmoc). Similarmente, um "grupo protetor de hidróxi" serefere a um substituinte de um grupo hidroxi que bloqueiaou protege a funcionalidade hidroxi. Grupos protetores dehidróxi adequados incluem, mas não estão limitados a,acetila e silila. Um "grupo protetor de carboxi" refere-se a um substituinte do grupo carboxi que bloqueia ouprotege a funcionalidade carboxi. Grupos protetores decarboxi adequados incluem, mas não estão limitados a,CH2CH2SO2Ph, cianoetila, 2-(trimetilsilil)etila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, 2-(ρ-toluenosulfonil)etila,2-(p-nitrofenilsulfenil)etila, 2-(difenilfosfino)-etila,e nitroetila. Para uma descrição geral de gruposprotetores e seu uso, veja T.W. Greene, Protective Groupsin Organic Synthesis [Grupos protetores em sínteseorgânica], John Wiley & Sons, Nova York, 1991.
O termo "receptor de canabinóide" refere-se a qualquer umdos subtipos conhecidos ou desconhecidos até agora daclasse de receptores de canabinóides, incluindo osreceptores CBl e/ou CB2, que podem ser ligados por umcomposto modulador de canabinóide da presente invenção.
0 termo "modulador" adicionalmente se refere ao uso de umcomposto da invenção como um agonista de receptor CB(p.ex., CBl e/ou CB2), agonista parcial, antagonista ouagonista inverso.
0 termo "tratar" ou "tratamento" de um estado, distúrbioou condição inclui:
(1) evitar ou retardar o aparecimento de sintomasclínicos do estado, distúrbio ou condição sedesenvolvendo em um sujeito que pode ser atormentado comou predisposto ao estado, distúrbio ou condição, masainda não experimenta ou exibe sintomas clínicos ousubclínicos do estado, distúrbio ou condição.
(2) inibir o estado, distúrbio ou condição, isto é, deterou reduzir o desenvolvimento de uma doença ou pelo menossintoma clínico ou subclínico da mesma; ou
(3) aliviar a doença, isto é provocar a regressão doestado, distúrbio ou condição ou pelo menos um de seus30 sintomas clínicos ou subclínicos.
O benéfico para um sujeito a ser tratado é ouestatisticamente significativo ou pelo menos perceptívelpara o sujeito ou para o médico.
0 termo "sujeito" inclui mamíferos (especialmentehumanos) e outros animais, tais como animais domésticos(p.ex., animais de estimação incluindo cães e gatos) eanimais não domésticos (tais como animais selvagens).Uma "quantidade terapeuticamente efetiva" significa aquantidade de um composto que, quando administrada a umsujeito para tratar um estado, distúrbio ou condição, ésuficiente para efetuar tal tratamento. A "quantidadeterapeuticamente efetiva" variará dependendo do composto,da doença e sua gravidade e da idade, peso, condiçãofísica e resposta do sujeito a ser tratado.
Sais farmaceuticamente aceitáveis formando parte destainvenção incluem sais derivados de bases inorgânicas(tais como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, e Μη) , sais debases orgânicas (tais como N,N'-diacetiletilenodiamina,glucamina, trietilamina, colina, hidróxido,diclicohexilamina, meformina, benzilamina,trialquilamina, e tiamina), sais de bases quirais (taiscomo alquilfenilamina, glicinol e fenil glicinol), saisde aminoácidos naturais (tais como glicina, alanina,valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina,cistina, cisteína, metionina, prolina, hidróxi prolina,histidina, ornitina, lisina, arginina, e serina), sais deaminoácidos não naturais (tais como D-isômeros ouaminoácidos substituídos), sais de guanidina, sais deguanidina substituídos (onde os substituintes sãoselecionados de nitro, amino, alquila, alquenila, oualquinila), sais de amônio, sais de amônio substituídos,e sais de alumínio. Outros sais farmaceuticamenteaceitáveis incluem sais de adição de ácido (ondeapropriado) tais como sulfatos, nitratos, fosfatos,percloratos, boratos, hidrohaletos, acetatos (tais comotrifluoroacetato), tartratos, maleatos, citratos,fumaratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos,benzoatos, salicilatos, benzenosulfonatos, ascorbatos,glicerofosfatos, e cetoglutaratos. Ainda outros saisfarmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estãolimitados a, sais de amônio quaternário dos compostos dainvenção com haletos de alquila ou sulfatos de alquila(tais como MeI ou (Me)2SO4).
Solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluem hidratos eoutros solventes de cristalização (tais como álcoois). Oscompostos da presente invenção podem formar solvatos comsolventes de peso molecular standard baixo por métodosconhecidos na técnica.
Composições farmacêuticas
A composição farmacêutica da presente invenção compreendepelo menos um composto da presente invenção e umexcipiente farmaceuticamente aceitável (tal como umportador ou diluente farmaceuticamente aceitável).
Preferivelmente, a composição farmacêutica compreende umaquantidade terapeuticamente efetiva do(s) composto(s) dapresente invenção. 0 composto da presente invenção podeser associado com um excipiente farmaceuticamenteaceitável (tal como um portador ou diluente) ou serdiluído por um portador, ou encerrado dentro de umportador o qual pode estar na forma de uma cápsula,sache, papel ou outro recipiente.
Exemplos de portadores adequados incluem, mas não estãolimitados a, água, soluções de sal, álcoois, polietilenoglicois, óleo de rícino polihidroxietoxilado, óleo deamendoim, azeite, gelatina, lactose, terra alba, sucrose,dextrina, carbonato de magnésio, açúcar, ciclodextrina,amilose, estearato de magnésio, talco, gelatina, agar,pectina, acácia, ácido esteárico ou alquil éteresinferiores de celulose, ácido silícico, ácidos graxos,ácido graxo aminas, ácido graxo monoglicerídeos ediglicerídeos, ésteres de ácido graxos de pentaeritritol,polioxietileno, hidrometil' celulose epolivinilpirrolidona.
0 portador ou diluente pode incluir um material deliberação sustentada, como monoestearato de glicerila oudiestearato de glicerila, sozinho ou misturado com umacera.
A composição farmacêutica também pode incluir um ou maisagentes auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, agentesumidificantes, agentes emulsificantes, agentessuspensores, agentes preservantes, sais para influenciara pressão osmótica, tamponadores, agentes adoçantes,agentes aromatizantes, corantes, ou qualquer combinaçãodos anteriores. A composição farmacêutica da invençãopode ser formulada de modo a prover liberação rápida,sustentada, ou retardada do ingrediente ativo após aadministração a um sujeito empregando métodos conhecidosna técnica.
As composições farmacêuticas da presente invenção podemser preparadas por técnicas convencionais, p.ex., comodescritas em Remington: The Science and Practice ofPharmacy [A ciência e a prática da farmácia], 20a Ed.,2003 (Lippincott Williams & Wilkins). Por exemplo, ocomposto ativo pode ser misturado com um portador, oudiluído por um portador, ou encerrado dentro de umportador, o qual pode ser na forma de uma ampola,cápsula, sache, papel, ou outro recipiente. Quando oportador serve como um diluente, ele pode ser um materialsólido, semi-sóiido, ou líquido que atua como um veículo,excipiente, ou meio para o composto ativo. 0 compostoativo pode ser adsorvido sobre um recipiente sólidogranular, por exemplo, em um sache.
As composições farmacêuticas podem estar em formasconvencionais, por exemplo, cápsulas, comprimidos,aerossóis, soluções, suspensões ou produtos paraaplicação tópica.
A rota de administração pode ser qualquer rota queefetivamente transporte o composto ativo da invenção parao sítio apropriado ou desejado de ação. Rotas adequadasde administração incluem, mas não estão limitadas a,oral, nasal, pulmonar, bucal, subdermal, intradermal,transdermal, parentereal, retal, depósito, subcutânea,intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal,oftálmica (tal como com uma solução oftálmica) ou tópica(tal como um ungüento tópico). A rota oral é preferida.
As formulações orais sólidas incluem, mas não estãolimitadas a, comprimidos, cápsulas (macias ou de gelatinadura) , drágeas (contendo o ingrediente ativo em forma depó ou pellet), trouxas e losangos. Comprimidos, drágeas,ou cápsulas tendo talco e/ou um portador de carboidratoou ligante ou o similar são particularmente adequadaspara a aplicação oral. Os portadores preferidos paracomprimidos, drágeas, ou cápsulas incluem lactose, amidode milho, e/ou amido de batata. Um xarope ou elixir podeser usado em casos onde um veículo adocicado pode serempregado.
Um comprimido típico que pode ser preparado por quaisquertécnicas convencionais de preparação de comprimidos podeconter: (1) Núcleo: Composto ativo (como composto livreou sal do mesmo), 250 mg de dióxido de silício coloidal(Aerosil®) , 1,5 mg de celulose microcristalina (Avicel®) ,70 mg de goma de celulose modificada (Ac-Di-Sol®) , e 7,5mg de estearato de magnésio; (2) Revestimento: HPMC,aprox. 9 mg de Mywacett 9-40 T e aprox. 0,9 mg demonoglicerídeo acilado.
As formulações líquidas incluem, mas não estão limitadasa, xaropes, emulsões, gelatina macia e líquidosinjetáveis estéreis, tais como suspensões ou soluçõeslíquidas aquosas ou não aquosas.
Para aplicação parenteral, particularmente adequadas sãoas soluções ou suspensões injetáveis, preferivelmente assoluções aquosas com o composto ativo dissolvido em óleode rícino polihidroxilado.
Métodos de tratamento
A presente invenção provê compostos e formulaçõesfarmacêuticas dos mesmos que são úteis no tratamento,melhoria, e/ou prevenção de doenças, condições e/oudistúrbios modulados por um receptor de canabinóide (CB) ,especialmente aqueles modulados pelo receptor CBl ou CB2incluindo aqueles discutidas abaixo.
A presente invenção adicionalmente provê um método paratratar uma doença, condição e/ou distúrbio modulado porum receptor de canabinóide (CB) , e em particular oreceptor CBl ou CB2, em um sujeito necessitando o mesmoadministrando ao sujeito uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto ou uma composição farmacêutica dapresente invenção.
Doenças, condições, e/ou distúrbios que são modulados porum receptor CB, incluem, mas não estão limitados a,distúrbios de apetite, distúrbios de metabolismo,distúrbios de catabolismo, diabetes, obesidade,distúrbios relacionados com o social, distúrbios dehumor, crises, abuso de substância, distúrbios deaprendizado, distúrbios cognitivos, distúrbios damemória, contração de órgão, espasmo muscular, distúrbiosrespiratórios, distúrbios da atividade locomotora,distúrbios de movimento, distúrbios imune (tais comodistúrbios auto-imune), inflamação, crescimento decélulas, dor (tal como dor neuropática) e síndromes,distúrbios e doenças relacionadas com neurodegenerativas.
As síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com oapetite incluem, mas não estão limitadas a, obesidade,condições de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia,apetite desregulado e similares. As síndromes, distúrbiosou doenças relacionadas com obesidade incluem, mas nãoestão limitadas a, obesidade como um resultado degenética, dieta, volume de admissão de alimentos,síndrome, distúrbio ou doença metabólica, distúrbio oudoença hipotálmica, idade, distribuição anormal de massaadiposa, distribuição anormal de compartimento adiposo,distúrbios de alimentação compulsiva, distúrbiosmotivacionais que incluem o desejo de consumir açúcares,carboidratos, álcoois ou drogas ou qualquer ingredientecom valor hedônico e similares. Os sintomas associadoscom as síndromes, distúrbios, e doenças relacionadas coma obesidade incluem, mas não estão limitados a, atividadereduzida.
As síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas commetabolismo incluem, mas não estão limitadas a, síndromemetabólica, dislipidemia, pressão sangüínea elevada,sensibilidade ou resistência à insulina,hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias,aterosclerose, hipertrigliceridemias, arteriosclerose,outras doenças cardiovasculares, osteoartrite, doençasdermatológicas, distúrbios do sono (perturbações de ritmocircadiano, dissonia, insônia, apnéia do sono enarcolepsia), colelitiase, hepatomegalia, esteatose,níveis anormais de alanina aminotransferase, doença deovário policístico, inflamação, e similares.
As síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas comdiabetes incluem, mas não estão limitadas a, desregulaçãode glicose, resistência à insulina, intolerância àglicose, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensão,obesidade, hiperglicemia e similares.
As síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas comcatabolismo incluem, mas não estão limitadas a,catabolismo em conexão dom disfunção pulmonar edependência ventilatória; disfunção cardíaca, p.ex.,associada com doença valvular, infarto do miocárdio,hipertrofia cardíaca ou falha congestiva do coração.
Doenças oftálmicas incluem, mas não estão limitadas a,glaucoma, pressão intraocular associada com glaucoma,retinite, retinopatias, uveites, ferimento agudo notecido ocular (p.ex., conjutivite).
As síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com osocial ou o humor incluem, mas não estão limitadas a,depressão (incluindo, mas não limitada a, depressãobipolar, depressão unipolar, episódios depressivosmaiores únicos ou recorrentes com ou sem característicaspsicóticas, características catatônicas, característicasmelancólicas, características atípicas ou início pós-parto, distúrbio afetiva sazonal, distúrbios distímicoscom início cedo ou tardio e com ou sem característicasatípicas, depressão neurótica e fobia social, demênciaacompanhando depressão, psicose, distúrbios afetivassociais, distúrbios cognitivas e similares).
As síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas comabuso de substância incluem, mas não estão limitadas a,álcool, anfetaminas (ou substâncias similares aanfetaminas), cafeína, maconha, cocaína, halucinógenos,opióides, nicotina (e/ou produtos de fumo), abuso deheroína, barbitúricos, fenicilidina (ou compostossimilares a feniciclidina), sedativo-hipnóticos,benzodiazepinas, ou combinações de quaisquer dosanteriores. Os compostos e composições farmacêuticastambém podem ser usados para tratar sintomas da supressãoe ansiedade induzida por substância ou distúrbio dohumor.
A presente invenção adicionalmente provê um método paratratar dependência, vício, supressão de nicotina, ouauxiliar em parar ou diminuir o fumo em um sujeitonecessitando o mesmo administrando ao sujeito umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto oucomposição farmacêutica da presente invenção.
As síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com oaprendizado, cognição ou memória que podem ser tratadascom os compostos da presente invenção incluem, mas nãoestão limitadas a, perda ou diminuição da memória como umresultado de idade, doença, efeitos laterais demedicações (eventos adversos) ou similares. A diminuiçãoda memória é um sintoma primário de demência e tambémpode ser um sintoma associado com tais doenças comodoença de Alzheimer, esquizofrenia, doença de Parkinson,doença de Huntington, doença de Pick, doença deCreutzfeld-Jakob, HIV, doença cardiovascular, e traumacraniano bem como declínio cognitivo relacionado com aidade. Geralmente, as demências são doenças que incluemperda de memória e diminuição intelectual adicionalseparada da memória. Os compostos e composiçõesfarmacêuticas da presente invenção também são úteis paratratar deteriorações cognitivas relacionadas com déficitsde atenção, tais com distúrbio de déficit de atenção.
As síndromes, distúrbios ou doenças de espasmosmusculares incluem, mas não estão limitadas a, esclerosemúltipla, paralisia cerebral e similares.
As síndromes, distúrbios ou doenças da atividadelocomotora e do movimento incluem, mas não estãolimitadas a, derrame, doença de Parkinson, esclerosemúltipla, epilepsia e similares.
As sindromes, distúrbios ou doenças relacionadas com orespiratório incluem, mas não estão limitadas a, doençasdo trato respiratório, distúrbio pulmonar obstrutivocrônico, enfisema, asma, bronquite e similares.
A nefrite de disfunção do rim que pode ser tratada com osmoduladores da presente invenção inclui, mas não estálimitada a, glomerulonefrite proliferativa mesangial,síndrome nefrítica, disfunção do fígado (hepatite,cirrose).
As sindromes, distúrbios ou doenças relacionadas comauto-imune ou inflamação incluem, mas não estão limitadasa, psoríase, lúpus eritomatoso, doenças do tecidoconectivo, síndrome de Sjógren, espondilartriteanquilosante, artrite reumatóide, artrite reacional,espondilartrite indiferenciada, doença de Behcet, anemiashemolíticas auto-imune, esclerose múltipla, escleroselateral amiotrópica, amiloses, rejeição de enxerto oudoenças afetando a linha de células do plasma; doençasalérgicas: hipersensibilidade retardada ou imediata,rinite alérgica, dermatite de contato ou conjutivitealérgica infecciosa parasítica, doenças virais oubacterianas (tais como AIDS e meningite), doençasinflamatórias (tais como doenças das juntas incluindo,mas não limitadas a, artrite, artrite reumatóide,osteoartrite, espondilite, gota, vasculite, doença deCrohn, doença inflamatória do intestino (IBD) e síndromedo intestino irritável (IBS)) e osteoporose.
As sindromes, distúrbios ou doenças relacionadas com ocrescimento de células incluem, mas não estão limitadasa, proliferação desregulada de células mamíferas,proliferação de células de câncer de mama, proliferaçãode células de câncer de próstata e similares.
As sindromes, distúrbios ou doenças relacionadas com ador incluem, mas não estão limitadas a, dor mediada portrajetória central e periférica, dor dos ossos e juntas,dor associada com dor de cabeça de enxaqueca, dor decâncer, dor dental, cólicas menstruais, dor do parto, dorcrônica do tipo inflamatória, alergias, artritereumatóide, dermatite, imunodeficiência, dor neuropáticacrônica, (p.ex., dor associada com neuropatia diabética,ciática, dor lombar não específica, fibromialgia,neuropatia relacionada com HIV; neuralgia pós-herpética,neuralgia do trigêmeos, e dor resultante de traumafísico, amputação, câncer, toxinas ou condiçõesinflamatórias crônicas), doença de Hodgkin, miasteniagrave, síndrome nefrótica, escleroderma, tiroidite esimilares.
As síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas comneurodegenerativas incluem, mas não estão limitadas a,doença de Parkinson, esclerose múltipla, epilepsia,isquemia ou ferimento colateral bioquímico secundário acabeça traumática ou ferimento do cérebro, inflamaçãocerebral, ferimento do olho ou derrame e similares.
Os compostos desta invenção também podem ser usados emconjunção com outros agentes farmacêuticos para otratamento das doenças, condições e/ou distúrbiosdescritas aqui. Portanto, os métodos de tratamento queincluem administrar compostos da presente invenção emcombinação com outros agentes farmacêuticos também sãoprovidos. Agentes farmacêuticos adequados que podem serusados em combinação com os compostos da presenteinvenção incluem, mas não estão limitados a, agentesantiobesidade tais como inibidores de secreção deapolipoproteína-B/proteína de transferência detriglicerídeo microssomal (apo-B/MTP), inibidores de 11β-hidroxi esteróide desidrogenase-1 (Ιΐβ-HSD tipo 1),peptídeo YY3-36 ou análogos do mesmo, agonistas de MCR-4,agonistas de colecistocinina A (CCK-A), inibidores derecaptação de monoamina (tais como sibutramina), agentessimpatomiméticos, agonistas de receptores adrenérgicosβ3, agonistas de receptores de dopamina (tais comobromocriptina), análogos de receptores de hormôniosestimuladores de melanócitos, agonistas de recpetor5HT2C/ antagonistas de hormônios concentradores demelanina, leptina (a proteína OB) , análogos de leptina,agonistas de receptores de leptina, antagonistas degalanina, inibidores de lípase (tais comotetrahidrolipstatina, isto é Orlistat), agentesanoréticos (tais como agonista de bombesina),antagonistas de receptores de neuropeptídeos Y, agentestiromiméticos, desidroepiandrosterona ou um análogo damesma, agonistas ou antagonistas de receptores deglucocorticóides, antagonistas de receptores de orexina,agonistas de receptores de peptídeo-1 como glucagon (GLP-1), inibidores de Proteína Tirosina Fosfatase (PTP-IB),inibidores de dipetidil peptidase IV (DPP-IV), fatoresneurotróficos ciliares (tais como Axokine® disponível deRegeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, N.Y. eProcter & Gamble Company, Cincinnati, Ohio), inibidoresde proteínas relacionadas com agouti humana (AGRP),antagonistas de receptores de grelina, antagonistas ouagonistas invertidos de receptor de histamina 3, eagonistas de receptor de neuromedina U. Outros agentesantiobesidade, incluindo os agentes preferidosregistrados aqui abaixo, são bem conhecidos, ou serãoprontamente aparentes à luz da presente divulgação, aalguém de experiência ordinária na técnica.
Especialmente preferidos são agentes antiobesidade taiscomo Orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina,leptina, peptídeo YY3.36 ou um análogo dos mesmos(incluindo o peptídeo YY completo), e pesudoefedrina.
Preferivelmente, os compostos da presente invenção eterapias de combinações são administrados em conjunçãocom exercício e uma dieta sensível.
Os agentes antiobesidade para uso nas combinações,composições farmacêuticas, e métodos da invenção podemser preparados usando métodos conhecidos por alguém deexperiência ordinária na técnica, por exemplo,sibutramina pode ser preparada como descrito na patenteU.S. n°. 4.92 9.62 9; bromocriptina pode ser preparada comodescrito nas patentes nos 3.752.814 e 3.752.888; Orlistatpode ser preparado como descrito nas patentes U.S. nos5.274.143; 5.420.305, 5.540.917, e 5.643,.874; e PYY3-36(incluindo análogos) podem ser preparados como descritona publicação de patente U.S. n° . 2002/0141985 epublicação internacional n°. WO 03/027637. Todas asreferências citadas acima são incorporadas aqui porreferência.
Outros agentes farmacêuticos adequados que podem seradministrado em combinação com os compostos da presenteinvenção incluem agentes projetados para tratar abuso defumo (p.ex., agonistas parciais de receptores denicotina, terapias de substituição de hipocloreto debupropiona (também conhecido como o nome comercialZyban®) e de nicotina), agentes para tratar disfunçãoerétil (p.ex., agentes dopaminérgicos, tais comoapomorfina), agentes ADD/ADHD (p.ex., Ritalin®(hipocloreto de metilfenidato), Strattera® (hipocloretode atomoxetina), Concerta® (hipocloreto de metilfenidato)e Adderall® (aspartato de anfetamina; sulfato deanfetamina; sacarato de dextroanfetamina; e sulfato dedextroanfetamina)), e agentes para tratar alcoolismo,tais como antagonistas de opióides (p.ex., maltrexona(também conhecida sob o nome comercial ReVia®) enalmefeno), disulfiram (também conhecido sob o nomecomercial Antabuse®), e acamprosato (também conhecido sobo nome comercial Campral®)). Em adição, agentes parareduzir sintomas de supressão de álcool também podem serco-administrados, tais como benzodiazepinas, beta-bloqueadores, clonidina, carbamazepina, pregabalina, egabapentina (Neurontin®). O tratamento para alcoolismo épreferivelmente administrado em combinação com terapiacomportamental incluindo tais componentes como terapia dereforço motivacional, terapia comportamental cognitiva, ereferência a grupos de auto-ajuda, incluindo AlcoólicosAnônimos (AA).
Outros agentes farmacêuticos que podem ser úteis incluemagentes anti-hipertensivos; antidepressivos (p.ex.,hipocloreto de fluoxetina (Prozac®)); agentes de melhoriacognitiva (p.ex., hipocloreto de donepezil (Aircept®) eoutros inibidores de acetilcolinesterase); agentesneuroprotetorers (p.ex., memantina); medicaçõesantipsicõticas (p.ex., ziprasidona (Geodon®), risperidona(Risperdal®), e olanzapina (Zyprexa®)); insulina eanálogos de insulina (p.ex., insulina LysPro) ; GLP-I (7-37) (insulinotropina) e GLP-I (7-36)-NH2; sulfoniluréiase análogas das mesmas; cloropropamida, glibenclamida,tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, Glipizida®,glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas;metformina, fenformina, buformina; antagonistas de ct2 eimidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol,idazoxano, fluparoxano; outros secretagogos de insulina:linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona, Actos®(pioglitazona), englitazona, troglitazona, darglitazona,Avandia® (BRL4 9653); inibidores de oxidação de ácidosgraxos: clomoxir, etomoxir; inibidores de α-glucosidase:acarbose, miglitol, emiglitato, voglibose, MDL-25.637,camiglibose, MDL-73.945; β-agonistas: BRL 35135, BRL37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316.243; inibidores defosfodiesterase: L-386.398; agentes de redução delipídeos: benfluorex; fenfluramina; vanadato e complexosde vanádio (p.ex., Naglivan®) e complexos deperoxovanádio; antagonistas de amilina; antagonistas deglucagon; inibidores de gluconeogenese; análogos desomatostatina; agentes antipolíticos: ácido nicotínico,acipimox, WAG 994, pramlinitida (Symlin®), AC 2993,nateglinida, inibidores de aldose reductase (p.ex.,zopolrestat), inibidores de glicogen fosforilase,inibidores de sorbitol desidrogenase, inibidores detrocador sódio-hidrogênio tipo 1 (NHEOl) e/ou inibidoresde biosíntese de colesterol ou inibidores de absorção decolesterol, especialmente um inibidor de HMG-CoAreductase, ou um inibidor de HMG-CoA sintase, ou uminibidor de expressão de gene de HMG-COA reductase ousintase, um sequestrante de ácido de bile, um fibrato, uminibidor de aCAT, um inibidor de esqualeno sintetase, umanti-oxidante ou niacina. Os compostos da presenteinvenção também podem ser administrados em combinação comum composto de ocorrência natural que atue para reduziros níveis de colesterol do plasma. Tais compostos deocorrência natural são comumente chamados nutracêuticos eincluem, por exemplo, extrato de alho, extratos de plantaHoodia, e niacina.
Os compostos da presente invenção (incluindo ascomposições farmacêuticas e processos usados nela) podemser usados sozinhos ou em combinação com outros agentesfarmacêuticos na fabricação de um medicamento para asaplicações terapêuticas descritas aqui.
Método geral de preparação
O composto de fórmula geral (1) pode ser sintetizadopelos esquemas ilustrados abaixo.
Os compostos de fórmula (1) , onde WeY são N; U, V e Xsão C; B é O; ρ é 0 ou 1; e R, R1 e R2 são como descritosna descrição geral, podem ser sintetizados como mostradono esquema 1.<formula>formula see original document page 94</formula>
No esquema acima, o composto de fórmula geral K pode seroxidado (por exemplo, com SeO2 (dióxido de selênio)) paraproporcionar um composto de fórmula geral B, que pode serentão submetido a aminação redutiva (p.ex., sob condiçõesstandard (p.ex., hidrogenação na presença de NH4OAc,Pd/C)) para obter a diamina vicinal de fórmula geral C. 0composto C pode ser monoacilado (p.ex., com um cloreto deácido da fórmula pgOCH2COCl ou um anidrido da fórmula(pgOCH2)CO (onde pg é um grupo protetor de álcool, p.ex.,benzila ou metoximetila (MOM))) para obter uma N-acil-diamina de fórmula geral D. 0 composto de fórmula geral Dpode ser submetido a ciclização intramolecular paraproporcionar o composto E. O composto E pode serdesidrogenado (p.ex., usando um agente oxidante (tal comnitrato cérico de amônio ou 2 , 3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ))) para produzir o composto de fórmulageral F. O composto F é convertido para os compostos Gle/ou G2. Por exemplo, a derivação de composto F poracilação, alquilação ou arilação forneceria os compostosde fórmula geral Gl e/ou G2 que podem ser separados. 0composto de fórmula geral Gl e/ou G2 assim obtido podeser hidrolizado para formar o(s) composto(s) Hl e/ou H2.
Os composto (s) Hl e/ou H2 pode(m) ser acoplado(s) com umaamina (p.ex, HNR1R2) para formar um composto de fórmula(1) . As aminas adequadas incluem, mas não estão limitadasa, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloreto de1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (EDC) ereagente hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfônio.
Em outra configuração, os compostos da fórmula (1) onde Xe Y são N; UeV são C; B é O; ρ é O ou 1; R, R1 e R2 sãocomo descritos na descrição geral, podem ser sintetizadoscomo mostrado no esquema 2.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 95</formula>
No esquema acima, o composto de fórmula geral K pode serdesprotonado, p.ex., usando uma base (tal como LiHMDS ouLDAO, seguido pela acilação, p.ex., usando oxalato dedietila, para obter o composto de fórmula geral L. 0composto de fórmula geral L pode então ser tratado comuma hidrazina substituída (tal como RNHNH2) para obtero(s) composto(s) de fórmula geral M e/ou N. 0(s)composto(s) de fórmula geral M e/ou N assim obtido(s)pode(m) ser hidrolizado(s) e acoplado(s) com uma amina(p.ex., HNR1R2) para formar um composto de fórmula (1) .As aminas adequadas incluem, mas não estão limitadas a,N,N' -diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (EDC) ereagente hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfônio (BOP).
Em ainda outra configuração, os compostos da fórmula (1)onde VeY são nitrogênio; U, W e X são carbono; B éoxigênio; ρ é O ou 1 e R, R1 e R2 são como descritos nadescrição geral, podem ser sintetizados como mostrado noesquema 3.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 96</formula>
No esquema acima, o composto de fórmula geral 0 éconvertido para um composto de fórmula geral Ρ. 0composto P é então acoplado com uma amina da fórmulageral Q, por exemplo, termicamente ou catalisado porreagentes tais como Hg(OAc)2, para formar um composto defórmula geral R. 0 composto R é desprotegido e condensadopara formar um composto de fórmula geral S. A desproteçãoe subseqüente condensação intramolecular do composto R épreferivelmente executada na presença de um ácido (talcomo p.ex., TsOH, MsOH, TfOH ou CF3COOH). 0 composto defórmula geral S pode ser hidrolizado e acoplado com umaamina (p.ex., HNR1R2) para formar um composto de fórmula(1) . As aminas adequadas incluem, mas não estão limitadasa, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloreto de1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (EDC) ereagente hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfônio (BOP).
Deve ser entendido que a presente invenção abrange todosos isômeros de compostos de fórmula (I) e seus derivadosfarmaceuticamente aceitáveis, incluindo todas as formasgeométricas, tautoméricas IOe ópticas, e misturas dosmesmos (p.e., misturas racêmicas). Onde centros quiraisadicionais estão presentes em compostos de fórmula (i), apresente invenção inclui dentro de seu escopo todos ospossíveis diastereoisômeros, incluindo misturas dosmesmos. As diferentes formas isoméricas podem serseparadas ou resolvidas uma a partir da outra por métodosconvencionais, ou qualquer dado isômero pode ser obtidopor métodos sintéticos convencionais ou por síntesesestéreo-específicas ou assimétricas. A invenção emquestão também inclui compostos marcados isotopicamente,os quais são idênticos àqueles citados nas fórmulas I eseguintes, exceto pelo fato que um ou mais átomos sãosubstituídos por um átomo tendo uma massa atômica ounúmero de massa diferente da massa atômica ou número demassa usualmente encontrado na natureza. Exemplos deisótopos que podem ser incorporados dentro dos compostosda invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono,nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, iodo, 20 e clorotal como 3H, 11C, 14C, 18F, 123I e 125I.
Os compostos da presente invenção e saisfarmaceuticamente aceitáveis dos compostos que contêm osisótopos mencionados anteriormente e/ou outros isótoposde outros átomos estão dentro do escopo da presenteinvenção. Os compostos isotopicamente marcados dapresente invenção, por exemplo aqueles nos quais isótoposradioativos tais como 3H, 14C estão incorporados, sãoúteis em ensaios de distribuição de fármaco e/ou tecidode substrato. Titulados, isto é, 3H, e carbono-14, istoé, isótopos 14C são particularmente preferidos por suafacilidade de preparação e detecção. Os isótopos 11C e 8Fsão particularmente úteis em PET (tomografia por emissãode pósitrons) , e isótopos 125I são particularmente úteisem SPECT (tomografia computadorizada por emissão de fótonúnico), todos úteis em formação de imagens do cérebro.Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesadostais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar 30certas vantagens terapêuticas resultantes de maiorestabilidade metabólica, por exemplo meia-vida in vivoaumentada ou requisitos reduzidos de dosagem e, portanto,podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Oscompostos isotopicamente marcados de fórmula I eseguintes desta invenção podem geralmente ser preparadosexecutando os procedimentos divulgados nos Esquemas e/ounos Exemplos abaixo, substituindo um reagenteisotopicamente marcado prontamente disponível por umreagente não isotopicamente marcado.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados em formacristalina ou não cristalina, e, se cristalina, podemopcionalmente ser hidratados ou solvatados. Esta invençãoinclui dentro de seu escopo hidratos ou solvatosestequiométricos bem como como compostos contendoquantidades variáveis de água e/ou solvente.Configurações da presente invenção são ilustradas pelosexemplos seguintes. Deve ser entendido, entretanto, queas configurações da invenção não estão limitadas aosdetalhes específicos destes exemplos, uma vez que outrasvariações das mesmas serão conhecidas, ou aparentes à luzda presente divulgação, a alguém de experiência ordináriana técnica.
Seção experimental
Abreviações e notações: As seguintes abreviações enotações foram usadas no texto seguinte. P.F.: ponto defusão. Reagente BOP : hexafluorofosfato de (Benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfônio. FC: CromatografiaFlash. J: Constantes de acoplamento expressas em unidadesde Hz. THF: tetrahidrofurano. Et3N: trietil amina. BuLi:butil lítio. LiHMDS: lítio hexametil disilazida.
Intermediário 1
Ácido 5-(2-bromofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxíIico
Etapa 1:' Etil 2-oxo-(5-oxotriciclo[4 . 3.1.1. 3'8]undeca-4-il)acetato
Uma solução 1,6 M de n-BuLi em hexano foi adicionada auma solução de hexametildisilazano (1,27 ml, 5,4 mmol) emdietil éter (10,0 ml) a -78°C e agitada naquelatemperatura por 15 min. A esta mistura foi adicionada umasolução de homoadamantanona [900 mg, 5,4 mmol, preparadade acordo com: Black, R. M. e Gill, G. B., J. Chem. Soe.(C), 1970, 671] em dietil éter (27,0 ml) e agitação a -78°C foi continuada por adicionais 45 min. Oxalato dedietila (0,98 ml, 6,5 mmol) foi adicionado e a misturafoi deixada a aquecer lentamente para 2 5°C. Após agitaçãodurante a noite, água (25 ml) foi adicionada à solução eas camadas separadas. A camada aquosa foi lavada duasvezes com dietil éter (20 ml), acidificada com HCl INeextraída em dietil éter (3x20 ml), a camada orgânica foisecada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. Cromatografiaflash (éter de petróleo/acetato de etila 97:3)proporcionou o composto do título como um óleo amarelo(589 mg, 36%). 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 15,75 (s,1H) ; 4,33 (q, J = 7,2, 2H) ; 2,80 (br. t, J = 6, 1H) ;2,75-2,70 (m, 1H) ; 2,13-85 (m, 8H) ; 1,81-1,69 (m, 4 H) ;1,36 (m, t, J = 7,2, 3H) . IV (cm-1 puro) : 3423 (br.), 2982(w) , 2919 (s) , 2851 (m) , 1741 (s) , 1599 (s, br.).
Etapa 2: Etil 5-(2-bromofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13-11O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilato
Uma solução do intermediário 1 (2,0 g, 7,56 mmol),hidrocloreto de 2-bromofenilhidrazina (l,86g, 8,32 mmol)e etanol (3 0 ml) foi ref luxada por 1 h. Apósresfriamento, o precipitador sólido foi coletado porfiltração e secado para proporcionar o produto do títuloem forma pura (2,04 g, 65%). 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300MHz) : 7,67 (dd, J = 7,8, 1,2, 1H) ; 7,42-7,26 (m, 3H) ;4,40 (g, J = 7,2, 2H) ; 3,79 (br. t, J = 5,4, 1H) ; 2,54(br. t, J = 7,2, 1H) ; 2,18 (br. s, 2H) ; 2,14-1,92 (m,4H) ; 1,92-1,60 (m, 6H); 1,39 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 3: Ácido 5-(2-bromofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxílico
Uma solução de Etil 5-(2-bromofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilato em etanol:água (20:1) foi refluxeda com KOH(270 mg, 4,82 mmol) por 2 h. Após remoção do etanol, oresíduo foi dissolvido em água e acidifiçado para pH 4,0com HCl aquoso IN. 0 precipitado foi filtrado e secadopara proporcionar o intermediário 1, (715 mg, 77%) foramobtidos. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,71 (dd, J =7,8, 1,5, 1H); 7,50-7,32 (m, 3H); 3,79 (br. t, J = 5,1,1H) ; 2,56 (br. t, J = 5,0, 1H) ; 2,19 (s, 2H) ; 2,12- 1,90(m, 4H); 1,90-1,66 (m, 6H).
Os intermediários 2 a 11 foram preparados de acordo com oprocesso como descrito nas etapas 2 e 3 do intermediário1, usando Etil 2-oxo-(5-oxotriciclo[4.3.1.1. 3'8]undeca-4-il)acetato, fenil ou piridil hidrazina (não) substituídae álcali.
Intermediário 2
Ácido 5-(4-clorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4,8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxílico
Etapa 1: Etil 5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11, O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilato
Rendimento: 54%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,43,7,30 (AB, J = 10, 4H) ; 4,40 (q, J = 7,5, 2H) ; 3,79 (t, J= 5,1, 1H); 3,0 (t, J= 5,4, 1H); 2,21 (br. s, 2H); 2,06-1,77 (m, 10H); 1,40 (t, J = 7,5, 3H).Etapa 2: Ácido 5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11, O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxílico
Rendimento: 89%. 1H-RMN (δ ppm, DMSO-d6) : 7,59 (d, J =8,7, 2H) ; 7,39 (d, J = 8,7, 2H) ; 3,76 (br. s, 1H) ; 2,97(br. s, 1H); 2,14 (br. s, 2H) ; 1,67-1,98 (m, 10H).
Intermediário 3
Ácido 5-(2,4-Difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13ill-O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxílico
Etapa 1: Etil 5-(2,4-Difluorofenil)-5 , 6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilato
Rendimento: 96%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,50-7,40 (m, 1H) ; 7,02-6,90 (m, 2H) ; 4,38 (q, J = 7,2, 2H) ;3,76 (br. s, 1H) ; 2,66 (br. s, 1H) ; 2,17 (br. s, 2H) ;2,05-1,70 (m, 10H), 1,37 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 2: Ácido 5-(2,4-Difluorofenil)-5 , 6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxílico
Rendimento: 95%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 12,80(br. s, 1H) ; 7,70-7,55 (m, 2H) ; 7,30 (br. t, J = 7,5,1H) ; 3,66 (br. s, 1H) ; 2,63 (br. s, 1H) ; 2,13 (s, 2H) ;2,00-1,71 (m, 10H).
Intermediário 4
Ácido 5-(4-Fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxíIico
Etapa 1: Etil 5-(4-Fluorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11.O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxilato
Rendimento: 55%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300MHz): 7,38-7,31(m, 2H) ; 7,18-7,11 (m, 2H) ; 4,39 (q, J = 7,5, 2H) ; 3,78(br. s, 1H) ; 2,95 (br. s, 1H) ; 2,20 (br. s, 2H) ; 2,06-1,76 (m, 10H); 1,39 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 2: Ácido 5-(4-Fluorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxílico
Rendimento: 81%. 1H-RMN (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12,60(br. s, 1H) ; 7,47-7,35 (m, 4H) ; 3,67 (br. s, 1H) ; 2,91(br. s, 1H); 2,14 (br. s, 2H) ; 1,98-1,71 (m, 10H).
Intermediário 5
Ácido 5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxíIico
Etapa 1: Etil 5-(4-metilfenil)-5 , 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11.O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxilato
Rendimento: 91%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,23 (s,4H) ; 4,39 (q, J = 7,2, 2H) ; 3,79 (br. t, J = 5,7, 1H) ;3,00 (br. s, 1H) ; 2,41 (s, 3H) ; 2,19 (br. s, 2H) ; 2,07-1,95 (m, 2H) ; 1,95-1,73 (m, 8H) ; 1,40 (t, J = 7,2, 3H) .
Etapa 2: Ácido 5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxíIico
Rendimento: 99%. 1H-RMN (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12,60(br. s, 1H) ; 7,34 (d, J = 8,1, 2H) ; 7,26 (d, J = 8,1,2H) ; 3,68 (br. s, 1H) ; 2,94 (br. s, 1H) ; 2,37 (s, 3H) ;2,12 (br. s, 2H); 2,05-1,62 (m, 10H).
Intermediário 6
Ácido 5-(4-Metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11.O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxíIico
Etapa 1: Etil 5-(4-Metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilato
Rendimento: 78%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,29 (d,J = 9,0); 6,96 ( d, J = 9,0, 2H) ; 4,39 (q, J = 7,2, 2H) ;3,79 (br. t, J = 5,0, 1H); 2,96 (br. s, 1H); 2,19 (br. s,1H); 2,08-1,96 (m, 2H); 1,96-1,74 (m, 8H); 1,39 (t, J =7,2, 3H).
Etapa 2: Ácido 5-(4-Metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxíIicoRendimento: 95%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,28 (d,J = 9,0, 2H) ; 6,98 (d, J = 9,0, 2H) ; 3,86 (s, 3H) ; 3,78(t, J = 5,4, 1H) ; 2,99 (br. s, 1H) ; 2,21 (br. s, 2H) ;2,10-1,70 (m, 10H).
Intermediário 7
Ácido 5-fenil-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxilico
Etapa 1: Etil 5-fenil-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11.O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxilato
Rendimento: 63%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,50-7,32(m, 5H) ; 4,40 (q, J = 7,5, 2H) ; 3,80 (t, J = 5,4, 1H) ;3,02 (br. t, J = 4,8, 1H) ; 2,22 (br. s, 2H) ; 2,07-1,95(m, 2H); 1,95-1,76 (m, 8H); 1,40 (t, J = 7,5,3H).
Etapa 2: Ácido 5-fenil-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13ill-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxíIico
Rendimento: 91%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,58-7,42 (m, 3H) ; 7,37 (dd, J = 7,8, 1,2, 2H) ; 3,80 (t, J =5,4, 1H) ; 3,06 (br. s, 1H) ; 2,22 (br. s, 2H) ; 2,10-1,75(m, 10H).
Intermediário 8
Ácido 5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxíIico
Etapa 1: Etil 5-(2,4-diclorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxilato
Rendimento: 71%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,52 (s,1H); 7,34 (s, 2H); 4,39 (q, J = 6,9, 2H); 3,79 (br. t, J= 5,4, 1H) ; 2,55 (br. t, J = 4,6, 1H) ; 2,19 (br. s, 2H) ;2,10-1,60 (m, 10H) ; 1,39 (t, J = 6,9, 3H) .
Etapa 2: Ácido 5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13ill-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxíIico
Rendimento: 95%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,57 (d,J = 1,8, IH) ; 7,38 (dd, J = 8,4, 1,8, 1Η) ; 7,32 (d, J =8,4, 1H) ; 3,78 (br. t, J = 5,4, 1H) ; 2,57 (br. t, J =4,6, 1H) ; 2,20 (br. s, 2H) ; 2,10-2,65 (m, 10H) .
Intermediário 9
Ácido 5 -(2-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilico
Etapa 1: Etil 5-(2-clorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilato
Rendimento: 56%. 1H-RMN^ ppm, CDCl3,,300 MHz) : 7,53-7,48(m, 1H) ; 7,45-7,32 (m, 3H) ; 4,40 (q, J = 7,5, 2H) ; 3,80(t, J = 5,7, 1H) ; 2,57 (br. t, J = 5,4, 1H) ; 2,17 (m,2H); 2,08-1,65 (m, 10H); 1,39 (t, J = 7,5, 3H).
Etapa 2: Ácido 5-(2-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxílico
Rendimento: 96%. 1H-RMN (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12,66(br. s, 1H) ; 7,72 (d, J = 8,1, 1H) ; 7,70-7,51 (m, 3H) ;3,68 (t, J = 5,1, 1H) ; 2,46 (br. s, 1H) ; 2,13 (br. s,2H) ; 2 , 03-1,64 (m, 10H) .
Intermediário 10
Ácido 5-(5-cloropiridil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxílico
Etapa 1: Etil 5-(5-cloropiridil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxilato
Rendimento: 28%. 1H-RMN (δ ppm, DMSO-d6, 300MHz): 8,46-8,44 (d, J = 2,7, 1H); 8,08 (dd, J = 8,7, 2,7, 1H); 7,74(d, J = 8,7, 1H); 4,21 (q, J = 6,9, 2H); 3,13-3,06 (m,2H); 2,12-1,62 (m, 12H); 1,12 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 2: Ácido 5-(5-cloropiridil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxílico
Rendimento: 78%. 1H-RMN (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 13,25(br. s, 1H) , 8,44 (d, J = 2,5, 1H) ; 8,06 (dd, J = 8,0,2,5, IH) ; 7,70 (d, J = 8,1, 1H) ; 3,22 (br. s, 1H) ; 3,05(br. s, 1H); 2,12-1,64 (m, 12H).
Intermediário 11
Ácido 5 , 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxílico
Etapa 1: Etil 5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilato
Rendimento: 97%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3): 4,36 (q, J = 7,2,2H) ; 3,61 (br. t, J = 5,4, 1H) ; 3,10 (br. s, 1H) , 2,16(br. s, 2H); 2,08-1,95 (m, 4H); 1,85-1,70 (m, 6H); 1,38(t, J = 7,2, 2H).
Etapa 2: Ácido 5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxílico
Rendimento: 79%. 1H-RMN (δ ppm, DMS0-d6) : 12,78 (br. s,1H) ; 3,54 (br. s, 1H) ; 2,97 (br. s, 1H) ; 2,09 (br. s,2H) ; 1,97-1,85 (m, 4H) ; 1,77 (br. s, 2H) ; 1,68 (t, J =12,0, 4H).
Intermediário 12a e Intermediário 12b
Etil 6-metil-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxilato (intermediário 12a) e Etil 5-metil-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilato (Intermediário 12b):
Uma solução do ácido 5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13·11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxílico (100 mg, 0,38 mmol) em DMF (2 ml) foi tratadacom NaH (dispersão a 50% em óleo mineral, 20 mg, 0,4mmol) e agitada a temperatura ambiente por 4 5 minutos eentão iodometano (60 mg, 0,02 6 mmol) foi adicionado àmistura. A agitação foi continuada por adicional 1,5 h. Amistura despejada em água, extraída em acetato de etila esecada sobre sulfato de sódio anidro. A evaporação eseparação por cromatografia flash proporcionou oIntermediário 12a e Intermediário 12b.
Intermediário 12a: Rendimento: 36%. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3): 4,37 (q, J = 7,2, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,71 (t, J =5,4, 1H) ; 3,00 (br. t, J = 4,8, 1H) ; 2,18 (br. s, 2H) ;2,10-1,80 (m, 4H); 1,80 (br. t, J = 12,3, 6H); 1,39 (t, J= 7,2, 3H) .13C-RMN (δ ppm, CDCl3): 161,02, 158,50, 132,17,127,49, 60,58, 39,36, 36,29, 35,35, 34,69, 32,41, 28,63,27,15, 14,21.
Intermediário 12b: Rendimento: 36%. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3): 4,34 (q, J = 7,2, 2H); 4,02 (s, 3H); 3,54 (t, J =5,7, 1H) ; 3,03 (t, J = 5,1, 1H) ; 2,14 (br. s, 2H) ; 2,07-1,93 (m, 4H) ; 1,84-1,67 (m, 6H) ; 1,37 (t, J = 7,2, 3H) .13C-RMN (δ ppm, CDCl3): 163,32, 150,32, 136,54, 130,80,60,32, 36,78, 36,14, 34,65, 33,65, 29,57, 28,68, 26,46,14,40.
Intermediário 13a e Intermediário 13b
Ácido 6-Pentil-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 , 7-dieno-7-carboxílico (Intermediário 13a) e Ácido 5-Pentil-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxílico (Intermediário 13b)
Etapa 1: Etil 6-pentil-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4,7-dieno-7-carboxilato (Intermediário 13aa) e Etil 5-pentil-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxilato (Intermediário 13bb):
Os intermediários 13aa e 13bb foram preparados por umprocedimento similar àquele descrito para osintermediários 12a e 12b, usando o intermediário 11 (1,00g, 3,84 mmol) , DMF (3 ml) e 1-bromo-n-pentano ((53 μΐ,4,20 mmol).
Intermediário 13aa: 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 4,39-4,28 (m, 4H) ; 3,53 (t, J = 5,4, 1H) ; 3,04 (t, J = 5,4,1H) ; 2,13 (br. s, 2H) ; 2,04-1,94 (m, 4H) ; 1,84-1,66 (m,8H); 1,37 (t, J = 6,9, 3H); 1,30-1,24 (m, 4H); 0,88 (t, J= 6,9, 3H) .
Intermediário 13bb: 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 4,37(q, J = 6,9, 2H) ; 4,07 (t, J = 7,5, 2H) ; 3,71 (br. s,1H) ; 2,98 (br. s, 1H) ; 2,18 (br. s, 2H) ; 2,02-1,92 (m,4Η); 1,85-1,71 (m, 8Η); 1,38 (t, J = 6,9, 3Η); 1,40-1,24(m, 4Η); 0,89 (t, J= 7,2, 3Η).
Etapa 2: Ácido 6-Pentil-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 , 7-dieno-7 -carboxílico (Intermediário 13a) e Ácido 5-Pentil-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxilico (Intermediário 13b)
O Intermediário 13aa (400 mg, 1,21 mmol) e Intermediário13bb (400 mg, 1,21 mmol), KOH (136 mg, 2,42 mmol), etanol(10 ml) e H2O (0,5 ml) produziram o intermediário 13a(270 mg, 73%). 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 4,39 (t, J= 7,8, 2H); 3,64 (br. s, 1H); 3,07 (br. s, 1H); 2,14 (br.s, 2H) ; 2,04-1,94 (m, 4H) ; 1,79-1,72 (m, 8H) ; 1,35-1,28(m, 4H); 0,89 (t, J = 7,5, 3H) e intermediário 13b (290mg, 79%). 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 4,06 (t, J =7,2, 2H) ; 3,70 (br. s, 1H) ; 2,98 (br. s, 1H) ; 2,18 (br.s, 2H) ; 2,02-1,93 (m, 4H) ; 1,84-1,68 (m, 8H) ; 1,40-1,24(m, 4H); 0,89 (t, J = 7,2, 3H).
Os intermediários 14 a 21 foram preparados de acordo como processo como descrito na etapa 2 e etapa 3 dointermediário 1, usindo Etil 2-oxo-2(3-oxobiciclo[2,2,1]hepta-2-il)acetato, fenil hidrazina(não) substituída e álcali apropriados.
Intermediário 14
Ácido 1-Fenil-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3 -carboxílico
Etapa 1: Etil 2-oxo-2(3-oxobiciclo[2,2,1]hepta-2-il)acetato
O produto do título foi preparado por um procedimentosimilar àquele descrito na etapa 1 do fintermediário 1, apartir de hexametildisilazana (4,2 ml, 20,0 mmol), éter(91 ml), nBuLi (2,3 M em hexano, 1163 ml, 27,3 mmol),norcanfor (2,0 g, 18,2 mmol) e oxalato de dietila (2,96ml, 21,82 mmol) o produto do título foi obtido.
Rendimento: 56%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 1141 (br.s, 1H) ; 4,35 (q, J = 7,2, 2H) ; 3,81 (br. s, 1H) ; 2,81(br. s, 1H) ; 2,05-1,85 (m, 3H) ; 1,80 (br. d, J = 10,5,1H); 1,59 (br. t, J = 7,2, 2 Η); 1,41 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 2: Etil l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxilato
Rendimento: 52%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,73 (d,J = 8,7, 2H) ; 7,47 (t, J = 7,2, 2H) ; 7,33 (t, J = 7,2,1H) ; 4,42 (q, J = 7,2, 2H) ; 3,72 (br. s, 1H) ; 3,68 (br.s, 1H) ; 2,13 (br. d, J = 8,7, 1H) ; 2,05-1,95 (m, 2H) ;1,72 (d, J = 8,7, 1H); 1,42 (t, J = 7,2, 3H); 1,30-1,18(m, 2H).
Etapa 3: Ácido 1-Fenil-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Rendimento: 79%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,73 (d,J = 7,8, 2H) ; 7,50 (t, J = 7,8, 2H) ; 7,36 (t, J = 7,5,1H) ; 3,75 (s, 1H) ; 3,72 (s, 1H) ; 2,17 (br. d, J = 9,0,1H); 2,10-1,93 (m, 2H); 1,74 (d, J = 8,7, 1H); 1,38-1,08(m, 2H).
Intermediário 15
Ácido 1-(2-Clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3 -carboxí1ico
Etapa 1: Etil 1-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7 -metano-indazol-3-carboxilato
Rendimento: 87%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,72-7,60 (m, 2H) ; 7,41-7,33 (m, 2H) ; 4,42 (q, J = 7,2, 2H) ;3,69 (s, 1H) ; 3,40 (s, 1H) ; 2,14 (br. d, J = 9,0, 1H) ;2,05-1,82 (m, 2H) ; 1,72 (d, J = 9,3, 1H) ; 1,30 (t, J =7,2, 3H) ; 1,35-1,12 (m, 2H) .
Etapa 2: Ácido 1-(2-Clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Rendimento: 93%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,59-7,50 (m, 2H); 7,45-7,33 (m, 2H); (dt, J = 8,7, 1,8, 2H) ;3,72 (s, 1H) ; 3,42 (s, 1H) ; 2,17 (br. d, J = 8,7, 1H) ;2,10-1,85 (m, 2H) ; 1,74 (d, J = 8,7, 1H) ; 1,38-1,18 (m,2H).
Intermediário 16
Ácido 1-(4-Clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Etapa 1: Etil 1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4 , 7-metano-indazol-3-carboxilato
Rendimento: 72%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,60 (d,J = 8,7, 2H) ; 7,43 (d, J = 8,7, 2H) ; 4,42 (q, J = 7,2,2H); 3,69 (br. s, 1H); 3,66 (br. s, 1H); 2,14 (br. d, J=8,7, 1H) ; 2,10-1,95 (m, 2H) ; 1,72 (br. d, J = 8,7, 1H) ;1,42 (t, J = 7,2, 3H), 1,30-1,15 (m, 2H).
IV (KBr, cm"1): 2977 (m) , 2871 (m) , 1716 (s) , 1502 (s) ,1373 (s), 1230 (s), 1092 (s), 831 (m).
Etapa 2: Ácido 1-(4-Clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Rendimento: 74,5%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,70(d, J = 6,7, 2H) ; 7,50 (d, J = 6,7, 2H) ; 3,70 (s, 2H) ;2,16 (br. d, J = 8,7, 1H); 2,10-1,94 (m, 2H); 1,74 (br.d, J = 8,7, 1H) ; 1,2 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3460 (vs) ;2943 (m), 2873 (m), 1705 (vs), 1684 (vs), 1500 (vs), 1357(s?) , 1252 (vs) , 1093 (vs) , 835 (s) .
Intermediário 17
Ácido 1-(2,4-Diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4 , 7-metano-indazol-3-carbox£lico
Etapa 1: Etil 1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxilato
Rendimento: 51%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3,300 MHz) : 7,53 (d,J = 2,4, 1H) ; 7,49 (d, J = 8,4, 1H) ; 7,36 (dd, J = 8,4,2,4, 1H) ; 4,41 (q, J = 7,2, 2H) ; 3,69 (br. s, 1H) ; 3,38(br. s, 1H) ; 2,14 (br. d, J = 9,0, 1H) ; 2,07-1,82 (m,2H) ; 1,70 (br. d, J = 9,0, 1H) ; 1,41 (t, J = 7,2, 3H) ;1,29-1,13 (m, 2H).
Etapa 2: Ácido 1-(2,4-Diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Rendimento: 87%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3,300 MHz) : 7,56 (d,J = 2,1, 1H) ; 7,48 (d, J = 8,4, 1H) ; 7,38 (dd, J = 8,4,2,1, 1H) ; 3,71 (br. s, 1H) ; 3,41 (br. s, 1H) ; 2,16 (br.d, J = 8,7, 1H); 2,07-1,82 (m, 2H); 1,72 (br. d, J = 8,7,1H); 1,31-1,14 (m, 2H).
Intermediário 18
Ácido 1-(2-Bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílicoEtapa 1: Etil 1-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4 , 7-metano-indazol-3-carboxilato
Rendimento: 79%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,69(dd, J = 7,8, 1,5, 1H); 7,50 (dd, J = 7,8, 2,1, 1H); 7,44(td, J = 7,8, 1,5, 1H) ; 7,32 (td , J = 7,8, 2,1, 1H) ;4,41 (q, J = 7,2, 2H) ; 3,69 (br. s, 1H) ; 3,39 (br. s,1H); 2,18 (br. d, J = 9,0, 1H); 2,05-1,81 (m, 2H); 1,70(d, J = 8,7, 1H); 1,41 (t, J = 7,2, 3H); 1,30-1,12 (m,2H).
Etapa 2: Ácido 1-(2-Bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Rendimento: 92%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,71(dd, J = 8,4, 1,5, 1H); 7,53-7,40 (m, 2H); 7,34 (td, J =7,8, 2,1, 1H) ; 3,73 (br. s, 1H) ; 3,41 (br. s, 1H) ; 2,19(br. d, J = 8,7, 1H) ; 2,04-1,82 (m, 2H) ; 1,73 (d, J =7,2, 1,5, 1H) ; 1,32-1,15 (m, 2H) .
Intermediário 19
Ácido 1-(4-Bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Etapa 1: Etil 1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4 , 7-metano-indazol-3-carboxilato
Rendimento: 81%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,65-7,50 (m, 4H) ; 4,42 (q, J = 7,2, 2H) ; 3,69 (s, 2H) ; 3,67(s, 2H) ; 2,13 (br. d, J = 8,7, 1H) ; 2,06-1,95 (m, 2H) ;1,74 (d, J = 8,7, 1H); 1,42 (t, J = 7,2, 3H); 1,28-1,15(m, 2H).
Etapa 2: Ácido 1-(4-Bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Rendimento: 83%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,62 (s,4H) ; 3,71 (s, 2H) ; 2,17 (br. d, J = 9,0, 1H) ; 2,06-2,01(m, 2H); 1,75 (d, J = 9,0, 1H); 1,30-1,17 (m, 2H).
Intermediário 20
Ácido 1-(4-Fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Etapa 1: Etil 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxilato
Rendimento: 86%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,69(dd, J = 9,0, 4,8, 2Η); 7,15 (t, J = 9,0, 2Η); 4,42 (q, J=7,2, 2H); 3,67 (br. s, 2H); 3,40 (br. s, 1H); 2,16 (br.d, J = 8,7, 1H); 2,03-1,85 (m, 2H); 1,72 (br. d, J = 9,0,1H) ; 1,43 (t, J = 7,2, 3H) ; 1,32-1,17 (m, 2H) .
Etapa 2: Ácido 1-(4-Fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Rendimento: 60%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,70(dd, J = 8,7, 4,8, 2H) ; 7,18 (t, J = 8,7, 2H) ; 3,70 (s,2H); 2,17 (br. d, J = 8,7, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H); 1,74(d, J = 8,7, 1H); 1,35-1,18 (m, 2H).
Intermediário 21
Ácido 1-(2,4-Difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Etapa 1: Etil 1-(2 , 4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato
Rendimento: 81%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,80-7,68 (m, 1H) ; 7,05-6,95 (m, 2H) ; 4,42 (q, J = 7,2, 2H) ;3,67 (br. s, 1H); 3,47 (br. s, 1H); 2,12-2,08 (br. d, J =8,7, 1H); 2,03-1,90 (m, 2H); 1,72-1,65 (br. d, J = 8,7,1H); 1,41 (t, J = 7,2, 3H); 1,30-1,17 (m, 2H).
Etapa 2: Ácido 1-(2,4-Difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Rendimento: 78%. P.F.: 153-156°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3,300 MHz): 7,80-7,70 (m, 1H); 7,10-6,97 (m, 2H); 3,70 (br.s, 1H) ; 3,50 (br. s, 1H) ; 2,12 (d, J = 7,2, 1H) ; 2,08-1,86 (m, 2H); 1,72 (d, J = 8,7, 1H); 1,35-1,17 (m, 2H).
Resolução óptica de Ácido 1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxílico:
Intermediário 21
Intermediário 21a
Uma pasta de intermediário 21 (racêmico, 15,0 g, 51,72mmol) em acetonitrila (grau LR) (150 ml) foi tratada com(S) -(-)-a-metilbenilamina (3,66 ml, 28,44 mmol), agitadaa TA por 5-10 min e a mistura foi aquecida em refluxo por15 min. Metanol (24 ml) foi adicionado lentamente até queuma solução límpida resultasse e o aquecimento foicontinuado por adicionais 30 min após o que a mistura foideixada a esfriar lentamente para TA. Os cristaisseparados foram coletados por filtração e lavados comacetonitrila/MeOH 9:1 (-15 ml). 0 ácido foi recuperado apartir do sal diastereomérico dissolvendo em CH2Cl2 eextração com HCl aq. 1 Ν. A repetição do mesmoprocedimento várias vezes proporcionou uma mistura (100mg) enriquecida no enantiômero de eluição retardada[Intermediário 21a, Rt = 38,20 min em uma colunaCHIRALCEL AS-H (dimensões: 250 χ 4,6 mm, tamanho departícula: 5μ) usindo uma mistura 90:10:0,1 de n-hexano:isopropanol:ácido trifluoroacético como o eluenteem taxa de fluxo de 1 ml/min]. P.F.: 114-115°C; e.e =92%.
Intermediário 21b
O licor mãe obtido na primeira etapa do processo descritoacima foi evaporado, distribuído entre CH2Cl2 e HCl aq. 1N e as camadas foram separadas. A secagem (Na2SO4) eevaporação da camada orgânica proporcionou uma misturados dois ácidos enantioméricos (9g) enriquecida noenantiômero de eluição rápida (Rt = 34,65 min sob asmesmas condições descritas acima; e.e = 34%). A misturafoi enriquecida neste enantiômero para um e.e de 91%(Intermediário 21b, rendimento = 72 mg) substituindo (S)-(-)-α-metilbenilamina com (R) -( + )-α-metilbenilamina noprocesso descrito acima para o enantiômero de eluiçãoretardada. P.F.: 110-112°C.
Os intermediários 22 e 23 foram preparados de acordo como processo como descrito na etapa 2 e etapa 3 dointermediário 1, usindo Etil 2-(3-hidroxi-4,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hepta-2-en-2-il-2-oxoacetato, fenilhidrazina (não)substituída e álcali apropriados.
Intermediário 22
1-(2,4-Diclorofeni1)- 7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico ácido
Etapa 1: Etil 2 -(3-hidroxi-4,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]hepta-2-en-2-il-2-oxoacetato
Uma solução de DL-canfor (5 g, 33 mmol) em tolueno (25ml) foi adicionada a uma pasta de hidreto de sódio(dispersão a 60%, 1,34 g, 56 mmol) e oxalato de dietila(6,69 g, 49 mmol) em tolueno (30 ml) a 60°C e a misturaagitada na mesma temperatura por 1 hora. A mistura dareação foi temperada em gelo, acidificada com HCl 1 N,extraída com acetato de etila e as camadas orgânicassecadas sobre Na2SO4 e o solvente foi removido sob vácuopara proporcionar o produto do título (7,3 g, 88%) quefoi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.
Rendimento: 88%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 1139(br. s, 1H) ; 4,35 (q, J = 7,2, 2H) ; 3,29 (d, J = 4,2,1H); 2,30-2,04 (m, 1H); 1,70-1,40 (m, 1H); 1,46 (br. d, J= 8,7, 2H) ; 1,38 (t, J = 7,2, 3H) ; 1,01, 0,97, 0,83 (3s,9H).
Etapa 2: Etil 1-(2,4-diclorofenil)- 7,8,8-trimetil-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato
Rendimento: 42%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,53 (s,1H) ; 7,36 (s, 2H) ; 4,40 (q, J = 7,2, 2H) ; 3,16 (d, J =3,6, 1H) ; 2,13 (m, 1H) ; 1,40 (t, J = 7,2, 3H) ; 1,26 (m,2H); 0,88 (s, 6H); 0,83 (s, 3H).
Etapa 3: Ácido 1-(2,4-Diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxílico
Rendimento: 72%. 1H-RMN (δ ppm, DMSO-ds, 300 MHz): 12,80(br. s, 1H) ; 7,95 (d, J = 2,1, 1H) ; 7,67 (d, J = 8,7,1H) ; 7,63 (dd, J = 8,7, 2,1, 1H) ; 3,01 (d, J = 3,6, 1H) ;2,13-2,06 (m, 1H) ; 1,79 (br. t, J = 8,7, 1H) ; 1,32 (br.t, J = 9,3, 1H) ; 1,16-1,00 (m, 1H) ; 0,88 (s, 3H) ; 0,84(s, 3H); 0,77 (s, 3H).
Intermediário 23
Ácido 3 -(2,4-difluorofenil)-1,10,10-trimetil-3,4-diazatriciclo [5.2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxílico
Etapa 1: Etil 3 -(2,4-difluorofenil)-1,10,10-trimetil-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxilato
Rendimento: 42%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,58-7,48 (m, 1H); 7,03-6,80 (m, 2H); 4,40 (q, J = 7,2, 2H) ;3,15 (d, J = 4,2, 1H); 2,20-2,08 (m, 1H); 1,88-1,76 (m,1H) ; 1,40 (t, J = 7,2, 3H) ; 1,40-1,08 (m, 2H) ; 0,99,Ο, 92, Ο, 79 (3s, 9Η).
Etapa 2: Ácido 3 -(2,4-difluorofenil)-1,10,10-trimetil-3 , 4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) ,4-dieno-5-carboxílico
Rendimento: 72%. 1H-RMN (δ ppm, DMS0-d6, 300 MHz): 12,80(br. s, 1H) ; 7,80-7,57 (m, 2H) ; 7,29 (br. t, J = 8,4,1H) ; 3,01 (d, J = 3,6, 1H) ; 2,08-2,02 (m, 1H) ; 1,79 (br.t, J = 9.6, 1H); 1,32 (br. t, J = 9,0, 1H); 1,06 (br. t,J = 9,0 1H); 0,91, 0,88, 0,73 (3s, 9H).
Os intermediários 24 e 25 foram preparados de acordo como processo como descrito nas etapas 2 e etapa 3 dointermediário 1, usindo Etil 2-oxo-2-(10-oxotriciclo [6 . 2 . 2 . O2'7] dodeca-2, 4 , 6-trien-9-il) acetato,fenil hidrazina (não) substituída e álcali apropriados.
Intermediário 24
Ácido 10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6.5.2 . O2'7 . O9,13] pentadeca-2 ,4,6,9 (13) , 11-pentaeno-12- carboxílico
Etapa 1: Etil 2-oxo-2-(10-oxotriciclo [6 . 2 . 2 . O2'7] dodeca-2,4,6-trien-9-il)acetato.
O produto do título foi preparado por um procedimentosimilar àquele descrito para a etapa 1 do intermediário1. A partir de triciclo [6 . 2 . 2 . O2'7] dodeca-2 , 4 , 6-trien-9-ona [prepareda por um dos métodos disponíveis na técnicade síntese orgânica, p.ex., como descrito em Hales et.al. Tetrahedron, 1995, 51, 7777-7790] (2,5 g, 14,53mmol) , hexametildisilazano (4,9 ml, 23,2 mmol), n-BuLi(10 ml, 23,4 mmol) 2,34 M e oxalato de dietila (3,18 ml,21,18 mmol) o produto desejado foi obtido (2,3 g, 63%).
Rendimento: 63%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 12,9 (s,1H); 7,20-7,15 (m, 4H); 4,91 (s, 1H); 4,31 (q, J = 7,2,2H) ; 3,79 (s, 1H) ; 2,00-1,90 (m, 2H) ; 1,73-1,60 (m, 2H) ;1,34 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 2: Etil 10 -(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6.5.2. O2'7 . O9'13] pentadeca-2 , 4 , 6 , 9 (13) ,11-pentaeno-12- carboxilato
Rendimento: 91%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7,58 (d,J = 2,2, IH) ; 7,45 (d, J = 8,5, 1H) ; 7,38 (dd, J = 8,5,2,0, 1H) ; 7,33 (br. d, J = 7,0, 1H) ; 7,16 (br. d, J =7,08, 1H) ; 7,13 (td, J = 7,6, 1,5, 1H) ; 7,08 (td, J =7,5, 1,5, 1H); 4,91 (s, 1H); 4,45 (q, J = 7,2, 2H); 4,29(s, 1H); 1,81-1,72 (m, 4H); 1,43 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 3: Ácido 10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6.5.2. O2'7 . O9,13] pentadeca-2 ,4,6,9 (13) , 11-pentaeno-12- carboxílico
1H-RMNia ppm, CDCl3, 400 MHz) : 7,60 (d, J = 2,1, 1H) ;7,45 (d, J = 8,5, 1H); 7,41 (dd, J = 8,5, 2,1, 1H); 7,35(br. d, J = 6,8, 1H) ; 7,17 (br. d, J = 7,2, 1H) ; 7,14(td, J = 7,5, 1,3, 1H); 7,09 (td, J = 7,5, 1,3, 1H); 4,94(s, 1H); 4,32 (s, 1H); 1,82-1,73 (m, 4H).
Intermediário 25
Ácido 10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2 , 4 , 6 , 9 (13) , 11-pentaeno-12- carboxílico
Etapa 1: Etil 10-(2,4-difluorofenil)-10 , 11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2 ,4,6,9(13),11-pentaeno-12- carboxilato
Rendimento: 71%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300MHz): 7,67-7,57(m, 1H) ; 7,34 (d, J = 6,9, 1H) ; 7,20-7,01 (m, 5H) ; 4,90(s, 1H) ; 4,44 (q, J = 6,9, 2H) ; 4,39 (br. s, 1H) ; 1,79(s, 4H); 1,45 (t, J = 6,9, 3H).
Etapa 2: Ácido 10-(2,4-difluorofenil)-10 ,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2 , 4 , 6 , 9 (13) , 11-pentaeno-12- carboxílico
Rendimento: 86%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,68-7,58 (m, 1H) ; 7,35 (d, J = 7,2, 1H) ; 7,21-7,04 (m, 5H) ;4,94 (s, 1H); 4,41 (br. s, 1H); 1,81 (br. s, 4H)
O intermediário 2 6 foi preparado de acordo com o processocomo descrito na etapas 2 e etapa 3 do intermediário 1,usindo Etil 9endo,13endo-2-[11-(4-clorofenil)-10,12 ,15-trioxo -11 - azatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2-7O9'13] pentadeca-2 , 4 , 6-trien-14-il]-2-oxoacetato fenil hidrazina (não)substituída e álcali apropriados.
Intermediário 26Ácido 13Endo,14endo-16-(4-clorofenil)-15,17-dioxo-10-(2,4-diclorofenil)-10,11,16-triazapentaciclo [6 , 5 , 5 , O2'7 . O9'13 . O14'18] octadeca-2,4,6,9 (13),11- pentaeno-12-carboxílico
Etapa 1: 9-Endo,13-endo-ll-(4-clorofenil)-11-azatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2 , 4 , 6-trieno-10,12,14-triona
Uma solução de 11-oxatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2,4,6-trieno-10,12,14-triona [preparada como descrito porTakeda e outros, Tetrahedron 1970, 26, 1435-1451](1,0 g,4,11 mmol) , 4-cloroanilina (1,2 g, 9,05 mmol) em xilenofoi refluxada por 6 h. Água foi adicionada à mistura dareação e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas foramsecadas sobre Na2SO4 e o solvente evaporado. 0 resíduo,após, FC (AcOEt-éter de petróleo 4:96^·16:84)proporcionou o produto do título (930 mg, 65%).Rendimento: 65%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,40-7,222 (m, 6H); 6,47 (d, J = 8,7, 2H); 4,18 (dd, J = 3,3,1H) ; 4,07-4,02 (m, 1H) ; 3,59 (dd, J = 8,7, 3,3, 1H) ; 3,49(dd, J = 8,4, 3,3, 1H) ; 2,56 (dd, J = 20,4, 2,1, 1H) ;2,43 (dd, J = 20,4, 3,3, 1H).
Etapa 2: Etil 9endo,13endo-2-[1-(4-clorofenil)-10,12 ,15-trioxo -11 - azatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2 , 4,6-trien-14-il]-2-oxoacetato
O produto do título foi preparado por um procedimentosimilar àquele descrito para a etapa 1 do intermediário1. A partir de 9-Endo,13-endo-ll-(4-clorofenil)-11-azatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2 , 4 , 6-trieno-10,12,14-triona (800 mg, 2,28 mmol), hexametildisilazano(0,68 ml, 3,2 mmol), n-BuLi (15% em hexano, 1,31 ml, 3,1mmol) e oxalato de dietila (0,62 ml, 4,6 mmol) o produtodo título (530 mg, 52%) foi obtido em forma pura após FC.Rendimento: 52%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 13,0(br. s, 1H) ; 7,36-7,20 (m, 6H) ; 6,47 (d, J = 7,2, 2H) ;5,54 (br. s, 1H) ; 4,49-4,38 (m, 3H) ; 3,54 (br. s, 2H) ;1,45 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 3: Etil 13endo,14endo-16-4-clorofenil)-15,17-dioxo-10-(2,4-diclorofenil)-10,11,16-triazapentaciclo [6 , 5, 5 , O2'7 . O9'13 . O14'18] octadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxilato.
Rendimento: 66%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,63 (d,J = 2,4, 1H) ; 7,51 (d, J = 8,4, 1H) ; 7,47-7,35 (m, 3H) ;7,30-7,15 (m, 4H) ; 6,44 (d, J = 9,0, 2H) ; 5,44 (d, J =3,0, 1H) ; 4,83 (d, J = 2,7, 1H) ; 4,49 (q, J = 7,2, 2H) ;3.56 (dd, J = 8,7, 3,3, 1H) ; 3,48 (br. d, J= 8,7, 1H) ;1,46 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa 4: Ácido 13Endo,14endo-16-(4-clorofenil)- 15,17-dioxo-10 -(2,4-diclorofenil)-10,11,16-triazapentaciclo [6, 5, 5, O2'7 . O9'13 . O14'18 ] octadeca-2,4,6,9 (13) ,11- pentaeno-12-carboxílico
Rendimento: 76%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,66 (d,J= 2,4, 1H); 7,54-7,40 (m, 3H); 7,28-7,19 (m, 5H); 6,45(d, J = 8,7, 2H) ; 5,50 (d, J = 3,0, 1H) ; 4,87 (d, J =3,0, 1H) ; 3,59 (dd, J = 8,7, 3,0, 1H) ; 3,50 (br. d, J =8,7, 1H).
Intermediário 27
Ácido 10-(2,4-Difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6, 5 ,1, O2'7 . O9'13] tetradeca-2 , 4 , 6 , 9 (13) , 11-pentaeno-12-carboxílico
Etapa 1: Etil 2-oxo-2 - (10-oxotriciclo [6 , 2 ,1, O2'7] undeca-2(7),3,5-trien-9-il)acetato
O produto do título foi preparado por um procedimentosimilar àquele descrito para a etapa 1 do intermediário22, a partir de Benzonorbornanona (2,4 g, 15,18 mmol) ,hitreto de sódio (dispersão a 60%, 619 mg, 25 mmol) eoxalato de dietila (3,09 ml, 22,7 mmol) o produto dotítulo (2,6 g, 52%) foi obtido. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3,300MHz): 10,63 (br. s, 1H); 7,75-7,20 (m, 5H); 4,81 (d, J= 1,5, 1H); 4,35 (q, J = 7,2, 2H); 3,75 (d, J =1,5, 1H);2.57 (dt, J = 9,3, 1,8, 1H); 2,42 (d, J = 8,7, 1,5, 1H);1,43 (t, J = 7,2, 3H) .
Etapa 2: Etil 10-(2,4-difluorofenil)-10 , 11-diazatetraciclo [6 , 5 ,1, 02'7 . O9'13] tetradeca-2 , 4 , 6 , 9 (13) , 11-pentaeno-12-carboxilatoO produto do título foi preparado por um procedimentosimilar àquele descrito para a etapa 3 do intermediário20. A partir de Etil (2Z)-hidroxi(10 -oxotriciclo [6, 2,1, O2'7] undeca-2 , 4 , 6-trien-9-ilidene)acetato (1,0 g, 3,87 mmol), hidrocloreto de 2,4-difluorofenilhidrazina (838 mg, 4,64 mmol) etanol (13,0ml) e ácido acético (15,0 ml) o produto do título (1,21g, 85%) foi obtido. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300MHz): 7,79-7,69 (m, 1H); 7,35-7,26 (m, 2H); 7,05-6,94 (m, 4H), 4,52(br. s, 1H) , 4,41 (q, J = 7,5, 2H) ; 4,32 (br. s, 1H) ;3,00 (br. d, J= 8,1, 1H); 2,85 (dt, J = 8,1, 1,5, 1H);1,41 (t, J = 7,5, 3H).
Etapa 3: Ácido 10-(2,4-Difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 , 5,1, O2'7 . O9'13] tetradeca-2 , 4 , 6 , 9 (13) , 11-pentaeno-12-carboxílico
O produto do título foi preparado por um procedimentosimilar àquele descrito para o intermediário. A partir de
Etil 10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 , 5 ,1, O2'7 . O9'13] tetradeca-2 , 4 , 6 , 9 (13) , 11-pentaeno-12-carboxilato KOH (367 mg, 6,5 mmol), etanol(10,4 ml) e H2O (0,5 ml) o produto do título (810 mg,73%) foi obtido. 1H-RMN (δ ppm, DMS0-d6, 300 MHz): 12,95(m, 1H); 7,78-7,57 (m, 2H); 7,32-7,25 (m, 3H); 6,98-6,89(m, 2H); 4,43 (s, 2H); 2,89 (d, J = 8,1, 1H); 2,71 (d, J=8,1, 1H).
Os intermediários 2 8 a 30 foram preparados de acordo como processo como descrito na etapa 2 e etapa 3 dointermediário 1, usindo Etil 2-hidroxi-2-(3-oxabiciclo[2,2,2]octa-2-iliden)acetato fenil hidrazina(não) substituída e álcali apropriados.
Intermediário 28
Ácido 3 -(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 . 2 . O2'6] undeca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxílico
Etapa 1: Etil 2-hidroxi-2-(3-oxabiciclo[2,2,2]octa-2-iliden)acetato
Uma solução de biciclo [2,2,2]octan-2-ona (2,4 g, 19,35mmol) em tolueno (20 ml) foi adicionada a uma pasta dehidreto de sódio (dispersão a 60%, 603 mg, 25,16 mmol) eoxalato de dietila (3,15 ml, 23,22 mmol) em tolueno (10ml) a 60°C e a mistura agitada à mesma temperatura por 1hora. A mistura da reação foi temperada em gelo,acidificada com HCl 1 N, extraída com acetato de etila eas camadas orgânicas secadas sobre Na2SO4 e o solventefoi removido sob vácuo para proporcionar o Intermediário28 (1,2 g, 27%) que foi usado sem purificação adicionalpara a etapa seguinte. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :13,80 (br. s, 1H) ; 4,36 (q, J = 6,9, 2H) ; 3,57 (br. s,1H) ; 2,52 (br. s, 1H) ; 1, 82 -1, 60 (m, 8H) ; 1,38 (t, J =6,9, 3H).
Etapa 2: Etil-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 . 2 . O2,6] undeca-2 (6) ,4-dieno-5-carboxilato:
Rendimento: 48%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,70-7,60 (m, 1H) ; 7,06-6,94 (m, 2H) ; 4,43 (q, J = 7,2, 2H) ;3,70 (br. s, 1H) ; 3,15 (br. s, 1H) ; 1,78 (d, 7,8, 4H) ;1,45-1,36 (m, 7H).
Etapa 3: Ácido 3 - (2,4-difluorofenil)-3 , 4-diazatriciclo [5.2.2.O2'6] undeca-2 (6) ,4-dieno-5-carboxílico:
Rendimento: .90%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,72-7,60 (m, 1H) ; 7,09-6,98 (m,2H) ; 3,73 (br. s, 1H) ; 3,18 (br. s, 1H) ; 1,80 (d, J =6.6, 4H); 1,40 (d, J = 7,8, 4H).
Intermediário 2 9
Ácido 3-(3,4-diclorofenil)-3,4-diazatriciclo [5.2.1. 02'6]deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxiilco
Etapa 1: Etil 3-(3,4-diclorofenil)-3,4-diazatriciclo [5.2.1. 02'6]deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxilato
Rendimento: 69%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,90 (d,J = 2,1, 1H) ; 7,59 (dd, J = 7,5, 2,1, 1H) ; 7,52 (d, J =8.7, 1H) ; 4,42 (q, J = 7,5, 2H) ; 3,71 (br. S, 1H) ; 3,66(br. s, 1H) ; 2,14 (d, J = 8,7, 1H) ; 2,00 (d, J = 8,4,2H) ; 1,73 (d, J = 9,3, 1H) ; 1,42 (t, J = 7,5, 3H) ; 1,20(d, J = 6,9, 2H).Etapa 2: Ácido 3-(3,4-diclorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxílicoRendimento: 90%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,92-7,87 (m, 1H) ; 7,62-7,52 (m, 2H) ; 3,73 (br. s, 1H) ; 3,71(br. s, 1H) ; 2,16 (d, J = 6,6, 1H) ; 2,03 (d, J = 6,3,2H); 1,76 (d, J = 8,7, 1H); 1,23 (d, J = 6,0, 2H).
Intermediário 30
Ácido 3-(2-etoxi-4 -fluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 .2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxílico
Etapa1: Etil 3-(2-etoxi-4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxilato
1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,53 (q, J = 6,3, 1H) ;6,78-6,66 (m, 2H) ; 4,40 (q, J = 6,9, 2H) ; 4,10-4,00 (m,2H) ; 3,65 (br. s, 1H) ; 3,35 (br. s, 1H) ; 2,08 (d, J =8,1, 1H); 2,00-1,80 (m, 2H); 1,66 (d, J = 9,0, 1H); 1,44-1,32 (m, 6H); 1,24 (d, J = 6,0, 2H).
Etapa 2: Ácido 3 -(2-etoxi-4-fluorofenil)-3,4 -diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxílico
Rendimento: 91%. 1H-RMN (δ ppm, DMS0-ds, 300 MHz): 12,62(br. s, 1H) ; 7,48 (t, J = 7,8, 1H) ; 7,18 (d, J = 8,4,1H); 6,94-6,86 (m, 1H); 4,17 (d, J = 6,6, 2H); 3,49 (br.s, 1H); 3,34 (br. s, 1H); 2,00-1,88 (m, 3H); 1,63 (d, J =7,8, 1H); 1,30 (t, J = 6,6, 1H); 1,09 (t, J = 10,5, 2H).
Os intermediários 31a e 31b ,32a e 32b foram preparadosde acordo com o processo como descrito para osintermediários 12a e 12 b seguido por hidrólise comodescrito para os intermediários 13a e 13b , usando Etil2-oxo-2(3-oxobiciclo[2,2,1]hepta-2-il)acetato, hidrato dehidrazina, 4-brometo de metil benzila e 4-brometo defluoro benzila respectivamente.
Intermediário 31a
Etapa 1: Etil 4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxilato:
Rendimento: 1,30 g, 66%. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3): 4,36 (q,J= 6,9, 2H); 3,58 (br. s, 1H); 3,45 (br. s, 1H), 2,02-1,92 (m, 3H) ; 1,71 (d, J = 9,0, 1H) ; 1,38 (t, J = 6,9,3H); 1,30-1,20 (m, 2H).Etapa2: Etil 1-(4-metilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato: (Intermediário 31aa)e
Etil 2-(4-metilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato (Intermediário 31bb)
Intermediário 31aa: 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,15(s, 4H) ; 5,28 (d, J = 4,8, 2H) ; 4,38 (q, 7,2, 2H) ; 3,54(br. s, 1H) ; 2,97 (br. s, 1H) ; 2,34 (s, 3H) ; 1,98-1,78(m, 3H) ; 1,52 (d, J = 8,7, 1H) ; 1,39 (t, J = 6,9, 3H) ;1,12-0,98 (m, 1H); 0,82-0,68 (m, 1H).
Intermediário 31bb: 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,20-7,05 (m, 4H); 5,72 (d, J = 15,6, 1H); 5,49 (d, 14.7, 1H);4,38-4,25 (m, 2H) ; 3,52 (br. s, 1H) ; 3,41 (br. s, 1H) ;2,29 (s, 3H) ; 2,22 (br. s, 1H) ; 1,99-1,80 (m, 2H) ; 1,66(d, J = 7,2, 1H) ; 1,35 (t, J = 6,9, 3H) ; 1,26-1,19 (m,2H)
Etapa 3a: Ácido 3 -(4-metilbenzil)-3,4 -diazatriciclo [5.2.1. 02'6]deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxílico :
Intermediário 31a (294 mg, 82%) . 1H-RMN (δ ppm, CDCl3,300 MHz): 7,15 (s, 4H); 5,27 (d, J = 3,6, 2H); 3,57 (br.s, 1H) ; 3,03 (br. s, 1H) ; 2,34 (s, 3H) ; 1,96-1,81 (m,2H); 1,74-1,65 (m, 1H); 1,55 (d, J = 9,0, 1H); 1,12-1,02(m, 1H); 0,83-0,74 (m, 1H).
Etapa 3b: Ácido 2- (4-Metilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico:
Intermediário 31b : (68 mg, 85%) . 1H-RMN (δ ppm, CDCl3,300 MHz): 7,10 (d, J = 3,3, 4H); 5,72 (d, 15,0, 1H); 5,49(d, J = 14,4, 1H) ; 3,58 (br. s, 1H) ; 3,42 (br. s, 1H) ;2,29 (s, 3H) ; 1,99-1,88 (m, 3H) ; 1,67 (d, J = 8,7, 1H) ;1,23 (d, J = 10,5, 2H).
Intermediários 32a e 32b
Etapa 1: Etil 1-(4-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxilato (Intermediário 32aa)e
Etil 2-(4-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato (Intermediário 32bb)
Intermediários 32aa: 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,28-7,20 (m, 2Η) ; 7,03 (t, J = 8,7, 2Η) ; 5,29 (d, J =3.3, 2H); 4,38 (q, 6,9, 2H); 3,55 (br. s, 1H); 3,02 (br.s, 1H); 1,98-1,79 (m, 2H); 1,70-1,62 (m, 1H); 1,55 (d, J= 9,0, 1H) ; 1,39 (t, J = 6,9, 3H) ; 1,14-0,98 (m, 1H) ;0,82-0,68 (m, 1H).
Intermediário 32bb: 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,24-7,17 (m, 2H) ; 6,95 (t, J = 8,4, 2H) ; 5,72 (d, J = 15,6,1H); 5,48 (d, 15,0, 1H); 4,29 (q, J = 7,2, 2H); 3,51 (br.s, 1H); 3,40 (br. s, 1H); 1,94 (d, J = 6,0, 3H); 1,66 (d,J= 9,0, 1H) ; 1,35 (t, J = 7,2, 3H) ,1,28-1,18 (m, 2H) .
Etapa 2a: Ácido 1-(4-Fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico:
Intermediário 32a : (294 mg, 72%) . 1H-RMN (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz): 12,42 (br. s, 1H); 7,36-7,25 (m, 2H); 7,20(t, J = 9,0, 2H) ; 5,31 (br. s, 2H) ; 3,39 (br. s, 1H) ;3,32 (br. s, 1H) ; 1,90-1,70 (m, 3H) ; 1,55 (d, J = 8,7,1H); 0,99-0,80 (m, 1H); 0,79-0,62 (m, 1H).
Etapa 2b: Ácido 2-(4-Fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico:
Intermediário 32b: (55 mg, 60%) . 1H-RMN (δ ppm, CDCl3,300 MHz): 7,25-7,17 (m, 2H); 6,96 (t, J = 8,7, 2H); 5,72(d, J = 14,4, 1H); 5,50 (d, 15,3, 1H); 3,59 (br. s, 1H);3,43 (br. S, 1H) ; 1,84 (d, J = 6,9, 3H) ; 1,69 (d, J =8.4, 1H); 1,23 (d, J = 10.2, 2H).
Exemplo 101
N(7)-Piperidino-5-(2-bromofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida.
Uma solução de intermediário 1 (300 mg, 0,78 mmol) em DMF(3 ml), foi tratada com reagente BOP (319 mg, 0,72 mmol)e Et3N (0,10 ml, 0,99 mmol) a temperatura ambiente por 15minutos após cujo período, N-aminopiperidina (80 μΐ, 0,90mmol) foi adicionada à mistura e agitada a temperaturaambiente por 1 h. A mistura foi despejada em água e oprecipitado formado foi coletado por filtração, secado epurificado por cromatografia flash para conseguir ocomposto do título puro (270 mg, 74%). P.F.: 244°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,72 (d, J = 7,6, 1Η) ; 7,65(br. s, 1H) ; 7,50-7,30 (m, 3H; 3,97 (br. s, 1H) ; 2,85(br. s, 4H) ; 2,51 (br. s, 1H) ; 2,16 (br. s, 2H) ; 2, ΙΟ-Ι,50 (m, 14H) ; 1,40 (br. s, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3311(w) , 2913 (s) , 2844 (m) , 2793 (m) , 1687 (s) , 1570 (w) ,1522 (s) , 1489 (m) , 1479 (m) , 1440 (m) , 1352 (m) , 1227(m) , 1214 (m) . MS (m/z) 469.4 ( [M+H]+) .
Exemplo 102
N(7)-Benzil-5-(2-bromofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11.O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário1 (300 mg, 0,78 mmol) , DMF (3 ml), Et3N (0,10 ml, 0,99mmol), reagente BOP (319 mg, 0,72 mmol) e benzilamina (80μl, 0,72 mmol) proporcionaram o composto do título (280mg, 76%). P.F.: 201°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,70 (d, J = 7,5, 1H); 7,44 (dd, J = 7,5, 1,5, 1H); 7,41-7,20 (m, 8H); 4,63 (dd, J = 14,4, 6,0, 1H); 4,50 (dd, J =16,5, 5,4, 1H); 4,00 (br. t, J = 5,1, 1H); 2,52 (br. t, J= 5,1, 1H) ; 2,13 (br. s, 2H) ; 2,13-1,92 (m, 4H) ; 1,92-1,65 (m, 6H) . IV (cm"1, KBr): 3428 (m) , 2908 (s) , 2845(m) , 1672 (s) , 1566 (m) , 1522 (s) , 1498 (s) , 1472 (s) ,1351 (m), 1087 (m), 1024 (m), 1010 (m), 778 (m), 763 (m),726 (m) , 698 (m) . MS (m/z): 476,4 ( [M+H]+) .
Exemplo 103
N(7)-Morfolino-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (40 μΐ, 0,29mmol), reagente BOP (129 mg, 0,29 mmol) e N-aminomorfolina (28 μΐ, 0,2 9 mmol) produziram o compostodo título (97 mg, 78%). P.F.: 220°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3,300 MHz): 7,75 (br. s, 1H); 7,47 (d, J = 8,1, 2H); 7,29(d, J = 8,1, 2H) ; 3,96 (br. s, 1H) ; 3,85 (t, J = 4,5,4Η) ; 2,99 (br. s, 1H) ; 2,95 (t, J = 4,5, 5H) ; 2,20 (br.s, 2H) ; 2,10-1,76 (m, 10H) . IV (KBr, cm"1) : 2915 (s) ,2848 (m) , 1674 (s) , 1532 (m) , 1498 (s) , 1304 (m) , 1267(m) , 1219 (m) , 1112 (s) , 1091 (s) , 895 (m) , 838 (s) . MS(m/z) : 427,3 ( [M+H] +) .
Exemplo 104
N(7)-(3-Piridilmetil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,34mmol) , reagente BOP (128 mg, 0,29 mmol) e 3-aminometilpiridina (30 μΐ, 0,29 mmol) forneceram ocomposto do título (98 mg, 78%). P.F.: 180°C. 1H-RMN (δppm, DMSO-d6, 300 MHz) : 8,76 (t, J = 6,0, 1H) ; 8,52 (br.s, 1H) ; 8,43 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H) ; 7,70 (d, J = 8,1,1H); 7,62 (d, J = 8,4, 2H); 7,46 (d, J = 8,4, 2H); 7,34(dd, J = 8,1, 4,8, 1H); 4,39 (d, J = 6,0, 2H); 3,80 (br.s, 1H) ; 2,95 (br. s, 1H) ; 2,14 (br. s, 2H) , 2,00-1,69 (m,10H) . MS (m/z): 433,2 ( [M+H]+) .
Exemplo 105
N(7)-(4-Piridilmetil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,34mmol), reagente BOP (128 mg, 0,29 mmol) e 4-aminometilpiridina ((30 μΐ, 0,29 mmol) forneceram ocomposto do título (119 mg, 94%). P.F.: 167-168°C. 1H-RMN(δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz) : 8,79 (t, J = 6,3, 1H) ; 8,48(d, J = 4,5, 2H); 7,65 (dd, J = 7,5, 1,5, 2H); 7,48 (dd,J = 7,5,1,5, 2H) ; 7,27 (d, J = 4,5, 2H) ; 4,39 (d, J =5,7, 2H) ; 3,80 (br. s, 1H) ; 2,97 (br. s, 1H) ; 2,14 (br.s, 2H) , 2,00-1,68 (m, 10H) . IV (cm"1, KBr): 3212 (m) ,2913 (S) , 2850 (m) , 1656 (s) , 1529 (m) , 1498 (s), 1419(m) , 1363 (m) , 1232 (m) , 1160 (m) , 1084 (m) , 842 (m) . MS(m/z) : 433, 1 ( [Μ+Η] +).
Exemplo 106
N(7)-Ciclohexil-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (100 mg, 0,29 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (40 μΐ, 0,29mmol), reagente BOP (129 mg, 0,29 mmol) e ciclohexilamina(4 0 μl, 0,2 9 mmol) proporcionaram o composto do título(110 mg, 89%). P.F.: 162°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300MHz): 7,47 (d, J = 8,7, 2H); 7,30 (d, J = 8,7, 2H); 6,85(d, J = 8,7, 1H); 4,01 (br. t, J = 5,5, 1H); 4,00-3,80(m, 1H) ; 2,99 (br. t, J = 5,6, 1H) ; 2,2 0 (br. s, 2H) ;2,08-1,68 (m, 12H) ; 1,48-1,10 (m, 8H) . IV (cm"1, KBr):3336 (m) , 2928 (s) , 2909 (s) , 2846 (m) , 1649 (s) , 1537(s) , 1498 (s) , 1366 (m) , 1231 (m) , 1164 (m) , 1088 (m) ,838 (m) . MS (m/z): 424,1 ( [M+H]+) .
Exemplo 107
N(7)-(N-ciclohexi1-N-metilamino)-5-(4-clorofenil) -5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (250 mg, 0,72 mmol), DMF (3 ml), Et3N (0.22,0 ml, 1,60mmol), reagente BOP (322 mg, 0,72 mmol) e 3-N-ciclohexil-N-metil hidrazina (140 mg, 1,10 mmol) produziram ocomposto do título (215 mg, 65%). P.F.: 219°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,64 (br. s, 1H) ; 7,46 (d, J = 9,0,2H) , 7,31 (d, J = 9,0, 2,1, 2H) , 3,97 (br. s, 1H) ; 2,98(br. s, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,62 (br. s, 1H); 2,19 (br. s,2H) ; 2,05-1,70 (m, 14H) ; 1,40-1,00 (m, 6H) . IV (cm"1,KBr): MS (m/z): 453,20 ( [M+H]+) .
Exemplo 108
N(7)-Ciclohexilmetil-5 -(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (100 mg, 0,29 mmol) , Et3N (40 μπιΐ, 0,29 mmol) , reagenteBOP (12 9 mg, 0,2 9 mmol) e cic lohexanome ti lamina (38 μΐ,0,23 mmol) proporcionaram o composto do título (93 mg,73%). P.F.: 117 0C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,46(d, J = 8,1, 2H) ; 7,29 (d, J = 8,1, 2H) ; 7,03 (br. S,1H) ; 4,01 (br. s, 1H) , 3,22 (t, J = 6,6, 2H) ; 3,00 (br.s, 1H) ; 2,20 (br. s, 2H) ; 2,10-1,50 (m, 15H) ; 1,40-1,10(m, 4H) , 1,10-0,85 (m, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3441 (m) ,2924 (s) , 2849 (m) , 1670 (s) , 1528 (m) , 1499 (s), 1477(m) , 1364 (m) , 1214 (m) , 1232 (m) , 1162 (w) , 1087 (m) ,838 (m) . MS (m/z): 438,2 ( [M+H]+) .
Exemplo 109
N(7)-(Adamantan-1-il)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (120 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (58 μΐ, 0,42mmol), reagente BOP (154 mg, 0,35 mmol) e 1-adamantilamina (52 mg, 0,35 mmol) forneceram o compostodo título (117 mg, 70%). P.F.: 249-252°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz): 7,47 (d, J = 8,7, 2H); 7,29 (d, J = 8,7,2H) ; 6,73 (br. s, 1H) ; 4,00 (br. s, 1H) ; 2,98 (br. s,1H) ; 2,23-1,54 (m, 27H) . IV (cm"1, KBr): 3389 (s) , 2904(s) , 2849 (m) , 1674 (s) , 1561 (w) , 1527 (s) , 1499 (s) ,1479 (m) , 1455 (m) , 1364 (m) , 1356 (m) , 1232 (m) , 1219(m) , 1170 (w) , 1090 (m) , 1014 (w) , 837 (m) . MS (m/z) :476,2 ( [M+H] +).
Exemplo 110
N(7)-(IS,2endo-1,3,3-Trimetil-biciclo[2,2,1]hepta-2-il) -5 -(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7. 3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (120 mg, 0,35 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (58 μΐ, 0,42mmol), reagente BOP (154 mg, 0,35 mmol) e 1,3,3-Trimetil-biciclo[2,2,l]hepta-2-il amina (53 mg, 0,80 mmol)forneceram o composto do título (135 mg, 80%). P.F.:22 9°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,91(s, 1H) ; 7,47(d, J = 8,7, 2H) ; 7,39 (d, J = 8,1, 2H) ; 7,34-7,20 (m,3H) ; 6,99 (t, J = 8,8, 1H) ; 3,86 (br. t, J = 4,8, 1H) ;3,35 (s, 3H) ; 3,00 (br. s, 1H) ; 2,17 (br. s, 2H) ; 2,00-1,70 (m, 10H) . IV (cm"1, KBr): 3396 (s) , 2909 (s) , 2845(m) , 1685 (s) , 1587 (m) , 1563 (m) , 1498 (s) , 1475 (s) ,1464 (s) , 1438 (s) , 1366 (m) , 1223 (m) , 1152 (m) , 1092(s), 1083 (m), 1014 (m), 837 (s). MS (m/z): 478,3( [M+H] +) .
Exemplo 111
N(7)-(2-Clorobenzil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (40 μl, 0,29mmol), reagente BOP (129 mg, 0,29 mmol) e 2-clorobenzilamina (35 μΐ, 0,2 9 mmol) produziram o compostodo título (102 mg, 75%). P.F.: 162-164°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,50-7,18 (m, 9H) ; 4,67 (d, J = 6,3,2H) ; 3,99 (br. t, J = 4,8, 1H) ; 3,00 (br. t, J = 4,8,1H) ; 2,20 (br. s, 2H) ; 2,00-1,70 (m, 10H) . IV (KBr, cm"1J : 3422 (m) , 2916 (s) , 2845 (m) , 1670 (s) , 1564 (m) ,1531 (s) , 1497 (s) , 1478 (s) , 1442 (m) , 1360 (m) , 1249(m) , 1232 (m) , 1163 (m) , 1085 (s) , 1047 (m) , 1012 (m) ,976 (m) , 835 (m) . MS (m/z): 466,0 ( [M+H]+) .
Exemplo 112
N(7)-(4-Clorobenzil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (100 mg, 0,29 mmol) , Et3N (40 μΐ, 0,29 mmol) , reagenteBOP (129 mg, 0,29 mmol) e 4-clorobenzilamina (36 μΐ, 0,29mmol) proporcionaram o composto do título (115 mg, 85%) .P.F.: 198°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,45 (d, J =8,7, 2H) ; 7,40-7,20 (m, 7H) ; 4,54 (d, J = 6,3, 2H) , 4,00(br. s, 1H) ; 3,00 (br. s, 1H) ; 2,21 (br. s, 2H) ; 2,ΙΟ-Ι,95 (m, 2H) ; 1,95-1,70 (m, 8H) . IV (cm"1, KBr): 3317(m) , 2914 (s) , 2847 (m) , 1657 (s) , 1538 (s) , 1498 (s) ,1365 (m) , 1247 (m) , 1087 (m) , 1015 (m) ; 839 (m) . MS(m/z) : 466, 3 ( [M+H] +) .
Exemplo 113
N(7)-(4-Fluorobenzil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11.O4,8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (40 μΐ, 0,29mmol), reagente BOP (129 mg, 0,29 mmol) e 4-fluorobenzilamina (33 μΐ, 0,29 mmol) proporcionaram ocomposto do título (96 mg, 73%). P.F.: 201°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,44 (d, J = 8,4, 2H) ; 7,30-7,25(m, 5H) ; 7,00 (t, J = 8,4, 2H) ; 4,54 (d, J = 6,0, 2H) ,4,01 (br. s, 1H) ; 3,00 (br. s, 1H) ; 2,20 (br. s, 2H) ;2,05-1,95 (m, 2H) ; 1,95-1,80 (m, 8H) . IV (cm'1, KBr):3345 (m) , 2921 (s) , 2900 (m) , 2850 (m) , 1648 (s) , 1542(s) , 1508 (s) , 1364 (m) , 1354 (m) , 1258 (m) , 1233 (m) ,1217 (s) , 1155 (m) , 1087 (m) , 834 (s) . MS (m/z): 450,0( [M+H] +) .
Exemplo 114
N(7)-(2,4-Difluorobenzil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (150 mg, 0,43 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (60 μl, 0,43mmol), reagente BOP (193 mg, 0,43 mmol) e 2,4-difluorobenzilamina (52 μΐ, 0,43 mmol) produziram ocomposto do título (195 mg, 96%). P.F.: 185°C. 1H-RMN (Ôppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,49-7,27 (m, 6H) ; 6,90-6,75 (m,2H) ; 4,57(d, J = 6,3, 2H) , 3,98 (t, J = 5,7, 1H) ; 2,99(br. t, J = 5,4, 1H) , 2,20 (br. s, 2H) , 2,05-1,80 (m,10H) . IV (cm"1, KBr): 3428 (s) , 2920 (m) , 2898 (m) , 1673(S) , 1535 (s) , 1500 (s) , 1430 (s) , 1229 (m) , 1161 (m) ,1064 (m) , 986 (m) , 835 (m) , 960 (m) , 861 (m) . MS (m/z):468, 10 ( [M+H] +) .
Exemplo 115
N(7)-(2,6-Difluorobenzil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (150 mg, 0,43 mmol) , DMF (2,0 ml), Et3N (60 μΐ, 0,43mmol) , reagente BOP (193 mg, 0,43 mmol) e 2,6-difluorobenzilamina (52 μΐ, 0,43 mmol) produziram ocomposto do título (178 mg, 87%). P.F.: 166-167°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,44 (d, J = 8,7, 2H); 7,30-7,20(m, 3H) ; 6,88 (t, J = 7,8, 2H) , 4,68 (d, J = 5,7, 2H) ,4,00 (br. t, J = 5,4, 1H); 2,98 (br. s, 1H), 2,19 (br. s,2H) , 2,05-1,60 (m, 10H) . IV (cm"1, KBr): 3427 (m) , 2930(m) , 2905 (m) , 1681 (s) , 1594 (m) , 1563 (m) , 1530 (s) ,1499 (s) , 1471 (s) , 1364 (m) , 1260 (m) , 1161 (m) , 1087(s) , 994 (s) , 839 (m) . MS (m/z): 468,10 ( [M+H]+).
Exemplo 116
N(7) -(4-Trifluorometilbenzil)-5-(4-clorofenil) -5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (100 mg, 0,29 mmol), Et3N (40 μΐ, 0,29 mmol), reagenteBOP (129 mg, 0,29 mmol) e 4-(trifluorometil)benzilamina(42 Dl, 0,27 mmol) forneceram o composto do título (115mg, 79%). P.F.: 228°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,57 (d, J = 8,6, 2H) ; 7,46-7,39 (m, 4H) ; 7,37 (br. t, J= 5,4, 1H) ; 7,28 (d, J = 8,7, 2H) ; 4,63 (d, J = 6,0, 2H) ,3,99 (br. t, J = 4,2, 1H); 3,00 (br. s, 1H); 2,21 (br. s,2H) ; 2,05-1,96 (m, 2H) ; 1,96-1,84 (m, 8H) . IV (cm"1,KBr): 3350 (m) , 2916 (s) , 2850 (m) , 1647 (s) , 1618 (m) ,1541 (S) , 1498 (s) , 1325 (s) , 1256 (m) , 1232 (m) , 1159(s) , 1124 (s) , 1112 (s) , 1086 (s) , 1065 (s), 1015 (m) ,978 (m) , 850 (m) , 834 (m) .
Exemplo 117
N(7)- (I-Feniletil))-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (150 mg, 0,43 mmol) , DMF (2,0 ml), Et3N (60 μΐ, 0,43mmol), reagente BOP (193 mg, 0,43 mmol) e S-(-)-Feniletilamina (58 μΐ, 0,43 mmol) forneceram o compostodo titulo (130 mg, 67%). P.F.: 85-86°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,50-7,40 (m, 5H) ; 736-7,20 (m, 4H) ;5,27 (quinteto, 7,2, 1H), 4,00 (t, J = 5,6, 1H); 2,98 (t,J = 5,6, 1H) , 2,19 (br. s, 2H), 2,10-1,75 (m, 10H) , 1,57(d, J = 6,9, 3H) . IV (cm"1, KBr): 3410 (m) , 2913 (s) ,2845 (m) , 1667 (s) , 1526 (s) , 1498 (s) , 1478 (s) , 1363(m), 1219 (m), 1160 (m), 1084 (s), 1014 (m), 835 (m), 699(m) . MS (m/z): 446,10 ( [M+H]+) .
Exemplo 118
N(7)- (R-I-Feniletil))-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (46 μΐ, 0,32mmol), reagente BOP (136 mg, 0,32 mmol) e R-I-feniIetilamina (39 mg, 0,32 mmol) forneceram o compostodo título (90 mg, 69%). P.F.: 65-70°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,50-7,18 (m, 10H) ; 5,35-5,18 (m, 1H) ;4,00 (br. s, 1H) ; 2,98 (br. s, 1H) ; 2,19 (br. s, 2H) ;2,10-1,71 (m, 10H) ; 1,57 (d, J = 6,9, 3H) . IV (cm"1,KBr): 3408 (s) , 3062 (w) , 3029 (w) , 2914 (s) , 2845 (s) ,1667 (s) , 1596 (w) , 1585 (w) , 1526 (s) , 1498 (s) , 1478(s) , 1441 (s) , 1406 (m) , 1363 (τη) , 1353 (w) , 1271 (m) ,1232 (S) , 1218 (m) , 1159 (m) , 1083 (s) , 1033 (m) , 1013(m) , 933 (w) , 835 (m). MS (m/z): 446,3 ( [Μ+Η] +) .
Exemplo 119
N(7)-(1-Metil-1-feniletil))-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (100 mg, 0,29 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (46 μΐ, 0,32mmol) , reagente BOP (136 mg, 0,32 mmol) e α,α-dimetilbenzilamina (48 mg, 0,36 mmol) forneceram ocomposto do título (90 mg, 67%). P.F.: 181°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,47 (br. d, J = 8,7, 4H) ; 7,36-7,28 (m, 5H) ; 7,22 (br. t, J = 7,2, 1H) ; 3,92 (br. s,1H) ; 3,35 (s, 3H) ; 2,99 (br. s, 1H) ; 2,18 (br. s, 2H) ;2,00-1,74 (m, 10H) ; 1,79 (s, 6H) . IV (cm"1, KBr): 3407(m) , 3090 (w) , 3060 (w) , 3024 (w) , 2965 (w) , 2898 (s) ,2845 (m) , 1675 (s) , 1563 (w) , 1497 (s) , 1479 (s) , 1438(m) , 1407 (w) , 1379 (w) , 1362 (m) , 1340 (w) , 1254 (w) ,1231 (w) , 1219 (w) , 1194 (w) , 1159 (w) , 1085 (m) , 1031(w) , 1015 (m) , 834 (m) . MS (m/z): 460,1 (25,[M+H]+);342,3 (100).
Exemplo 120
N(7)-(2-Piridilmetil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,34mmol), reagente BOP (128 mg, 0,29 mmol) e 2-aminometilpiridina ((30 μΐ, 0,29 mmol) proporcionaram ocomposto do título (98 mg, 78%). P.F.: 187°C. 1H-RMN (δppm, DMSO-d6, 300 MHz) : 8,66 (t, J = 6,0, 1H) ; 8,49 (br.d, J = 5,1, 1H); 7,76 (td, J = 7,6, 1,8, 1H); 7,64 (d, J= 9,0, 2H) ; 7,51 (d, J = 9,0, 2H) ; 7,31 (d, J = 7,6, 1H) ;7,26 (m, IH) ; 4,50 (d, J = 6,0, 2H) ; 3,82 (br. s, 1H) ;2,98 (br. s, 1H) ; 2,15 (br. s, 2H) , 2,00-1,70 (m, 10H) .IV (cm"1, KBr): 2918 (m) , 2847 (m) , 1781 (s) , 1496 (s) ,1443 (m) , 1366 (m) , 1230 (m) , 1113 (m) , 1089 (m) , 1059(m) , 835 (m) . MS (m/z): 433,2 ( [M+H] +).
Exemplo 121
N(7)-(N'-fenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13^1-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (200 mg, 0,29 mmol) , Et3N (80 μΐ, 0,58 mmol) , reagenteBOP (258 mg, 0,58 mmol) e f enilhidrazina (60 μΐ, 0,58mmol) proporcionaram o composto do título (185 mg, 73%) .P.F.: 103 -105°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,59 (s,1H) ; 7,48 (d, J = 8,7, 2H) ; 7,33 (d, J = 8,7, 2H) ; 7,22(t, J = 7,5, 2H) ; 6,94 (d, J = 8,7, 2H) ; 6,88 (t, J =7,5, 1H) ; 3,89 (br. t, J = 4.7, 1H) ; 3,03 (br. s, J =3,5, 1H) ; 2,20 (br. s, 2H) ; 2,00-1,75 (m, 10H) . IV (cm"1,KBr): 3279 (m) , 2912 (s) , 2845 (m) , 1678 (s) , 1603 (m) ,1497 (s) , 1467 (m) , 1353 (m) , 1232 (m) , 1090 (m) , 1012(m) , 835 (m) . MS (m/z): 433,1 ( [M+H] +) .
Exemplo 12 2
Hidrocloreto de N (7)-(N'-fenilamino)-5-(4-clorofenil) -5 , 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno- 7-carboxamida
Uma solução do Exemplo 121 (100 mg, 0,23 mmol) em éterseco (2,0 ml) foi tratada com uma solução saturadas deHCl em éter (2,0 ml) a TA e agitada a TA por 1 hora e oprecipitado sólido foi filtrado para produzir o compostodo título (90 mg, 73%). P.F.: 135-136°C. 1H-RMN (δ ppm,DMSO-ds, 300 MHz) : 9.95 (s, 1H) ; 7,65 (d, J = 9,0, 2H) ;7,52 (d, J = 9,0, 2H); 7,13 (t, J = 7,8, 2H); 6,74 (d, J=7,5, 2H); 6,69 (t, J = 7,5, 1H); 3,67 (br. S,1H); 3,02(br. s, 1H) ; 2,15 (br. s, 2H) ; 2,00-1,71 (m, 10H) . IV(cm"1, KBr): 3419 (br. s) , 3020 (m) , 1642 (s) , 1498 (m) ,1216 (m) , 1092 (w) , 1014 (w) , 836 (m) . MS (m/z): 433,3( [Μ+Η] +).
Exemplo 12 3
N(7)-(2-Clorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (200 mg, 0,58 mmol) , Et3N (90 μΐ, 0,64 mmol) , reagenteBOP (2 58 mg, 0,58 mmol) e hidrocloreto de 2-clorofenilhidrazina (104 mg, 0,58 mmol) forneceram ocomposto do título (168 mg, 62%). P.F.: 155°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,60 (s, 1H) ; 7,49 (d, J = 8,7,2H); 7,38-7,20 (m, 3H); 7,11 (t, J = 7,2, 1H); 7,04 (dd,J = 7,5, 1,5, 1H) ; 6,82 (t, J = 7,6, 1H) ; 6,56 (br. s,1H) ; 3,90 (br. s, 1H) ; 3,03 (br. s, 1H) ; 2,20 (br. s,2H) ; 2,01-1,70 (m, 10H) . IV (cm"1, KBr): 3376 (m) , 3310(m) , 2909 (m) , 1683 (s) , 1597 (m) , 1563 (w) , 1498 (s) ,1470 (s) , 1423 (w) , 1364 (m) , 1212 (m) , 1088 (m) , 1026(m) , 835 (m) . MS (m/z): 467,9 ( [M+H]+) .
Exemplo 124
Hidrocloreto de N (7)-(2-Clorofenilamino)-5-(4-clorof enil) -5 , 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (250 mg, 0,73 mmol), DMF (3 ml), Et3N (0,12,0 ml, 0,86mmol), reagente BOP (322 mg, 0,73 mmol) e hidrocloreto deN-(2-clorofenil)-N-metilhidrazina (220 mg, 0,80 mmol)forneceram o composto do título (210 mg, 60%). P.F.:22 9°C. 1H-RMN (δ ppm, CDC13, 300 MHz) : 8,91(s, 1H) ; 7,47(d, J = 8,7, 2H); 7,39 (d, J = 8,1, 2H); 7,34-7,20 (m,3H) ; 6,99 (t, J = 8,8, 1H) ; 3,86 (br. t, J = 4,8, 1H) ;3,35 (s, 3H) ; 3,00 (br. s, 1H) ; 2,17 (br. s, 2H) ; 2,00-1,70 (m, 10H) . IV (cm"1, KBr): 3396 (s), 2909 (s) , 2845(m) , 1685 (s) , 1587 (m) , 1563 (m) , 1498 (s) , 1475 (s) ,1464 (s) , 1438 (s) , 1366 (m) , 1223 (m) , 1152 (m) , 1092(s) , 1083 (m) , 1014 (m) , 837 (s) .Exemplo 125
N(7)-[(4-clorofenil)amino)]-5-(4-clorofenil) -5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (100 mg, 0,29 mmol) , Et3N (0,27 ml, 1,94 mmol) ,reagente BOP (12 9 mg, 0,29 mmol) e hidrocloreto de 4-clorofenilhidrazina (52 mg, 0,29 mmol) forneceram ocomposto do título (105 mg, 77%). P.F.: 208-210°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,58 (s, 1H) ; 7,49 (d, J = 8,4,2H); 7,33 (d, J = 8,4, 2H); 7,18 (d, J = 8,7, 2H); 6,88(d, J = 8,7, 2H) ; 6,00 (br. s, 1H) ; 3,87 (br. s, 1H) ;3,03 (br. s, 1H) ; 2,20 (s, 2H) ; 2,00-1,70 (m, 10H) . IV(cm"1, KBr): 3282 (m) , 2912 (s) , 2845 (m) , 1670 (s) , 1596(m) , 1498 (s) , 1470 (s) , 1253 (m) , 1231 (m) , 1091 (s) ,1013 (m) , 834 (m) . MS (m/z): 467,2 ( [M+H]+) .
Exemplo 126
N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (200 mg, 0,58 mmol), Et3N (90 μΐ, 0,65 mmol), reagenteBOP (2 58 mg, 0,58 mmol) e hidrocloreto de 2,4-diclorofenilhidrazina (125 mg, 0,59 mmol) forneceram ocomposto do título (226 mg, 77%). P.F.: 214-215°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,60 (s, 1H); 7,49 (d, J = 8,7,2H); 7,40-7,22 (m, 3H); 7,11 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H); 6,97(d, J = 8,7, 1H) ; 6,49 (br. s, 1H) ; 3,87 (br. t, J =4,61, 1H); 3,03 (br. s, 1H); 2,20 (br. s, 2H); 2,04-1,70(m, 10H) . IV (cm"1, KBr) : 3300 (m) , 2907 (m) , 2845 (m) ,1681 (s) , 1498 (s) , 1471 (s) , 1232 (m) , 1089 (m) , 863(m), 837(m).
Exemplo 127
N(7) -[(2,4-Diclorofenil-N'-metilamino]-5-(4-clorofenil) -5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7 -carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (300 mg, 0,88 mmol), DMF (3,0 ml), Et3N (0,15 ml, 1,05mmol), reagente BOP (387 mg, 0,88 mmol) e N-(2,4-diclorofenil)-N-metilhidrazina (296 mg, 0,97 mmol)proporcionaram o composto do título (220 mg, 49%) . P.F. :192°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 400 MHz) : 8,90 (s, 1H) ; 7,44(dt, J = 8,8, 2,0, 2H) ; 7,29-7,26 (m, 4H) ; 7,17 (dd, J =8,4, 2,4, 1H); 3,80 (br. s, 1H); 3,30 (s, 3H); 2,97 (br.s, 1H) ; 2,15 (s, 2H) ; 1,86-1,75 (m, 10H) . IV (cm'1, KBr):3396 (s), 2909 (s) , 2845 (m) , 1685 (s) , 1587 (m) , 1563(m) , 1498 (s) , 1475 (s) , 1464 (s) , 1438 (s) , 1366 (m) ,1223 (m) , 1152 (m) , 1092 (s) , 1083 (m) , 1014 (m) , 837(s). MS (m/z): 514,9 ( [M+H]+) .
Exemplo 128
Hidrocloreto de N (7)- [ (2,4-Diclorofenil-N'-metilamino]-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida.
Uma solução do Exemplo 127 (100 mg, 0,19 mmol) em éter(2,0 ml) foi tratada com éter, saturatada com HCl (2,0ml) e mantida a TA por 1 hora e o sólido precipitado foifiltrado para produzir o composto do título (102 mg,95%). P.F.: 203°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 400 MHz) : 9.86(s, 1H) ; 7,53 (d, J = 7,2, 2H) ; 7,42-7,36 (m, 3H) ; 7,33(d, J = 1,7, 1H) ; 7,20 (dd, J = 8,8, 1,7, 1H) ; 3,29 (s,3H); 2,99 (br. s, 1H); 2,21 (s, 2H); 1,88 (m, 4H); 1,88-1,80 (m, 6H) . IV (cm"1, KBr): 3386 m) , 3197 (m) , 2916(s) , 2901 (s) , 2845 (m) , 1687 (s) , 1474 (s) , 1439 (s) ,1260 (m) , 1323 (m) , 1241 (m) , 1124 (m) , 1106 (m) , 1089(s), 1012 (m), 938 (m), 845 (m), 829 (m). MS (m/z): 515,0([M-HC1+H] +).
Exemplo 129
N(7)-(2,4-Diclorofenil-N'-ciclohexilamino)-5-(4-clorof enil) -5 , 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamidaO composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (200 mg, 0,58 mmol) , Et3N (0,26 ml, 1,87 mmol) ,reagente BOP (258 mg, 0,58 mmol) e hidrocloreto de N-ciclohexil-N-(2,4-diclorofeni1)hidrazina (427 mg, 1,28mmol) proporcionaram o composto do título (162 mg, 48%).P.F.: 95 - 96°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,72 (s,1H); 7,47 (d, J = 8,4, 2H); 7,42 (d, J = 8,7, 1H); 7,40 -7,20 (m, 3H); 7,17 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H), 3,86 (br. t, J= 5,2, 1H); 3,75 (br. s, 1H); 2,99 (br. s, 1H); 2,17 (s,2H) , 2,00-1,70 (m, 14H) , 1,43-1,10 (m, 6H) . IV (cm"1,KBr): 3400 (m) , 2919 (s) , 2850 (s) , 1683 (s) , 1564 (w) ,1498 (s) , 1474 (s) , 1363 (m) , 1233 (m) , 1218 (m) , 1100(m) , 1062 (m) , 833 (m) , 753 (w) . MS (m/z): 583,1( [M+H] +).
Exemplo 13 0
N(7)-(4-Fluorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (200 mg, 0,58 mmol), Et3N (0,16 ml, 1,15 mmol),reagente BOP (258 mg, 0,58 mmol) e hidrocloreto de 4-fluorofenilhidrazina (95 mg, 0,58 mmol) proporcionaram ocomposto do título (218 mg, 83%). P.F.: 125-127°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,59 (s, 1H) ; 7,48 (d, J = 8,6,2H) ; 7,32 (d, J = 8,6, 2H) ; 7,00-6,80 (m, 4H) ; 3,88 (br.s, 1H); 3,03 (br. s, 1H); 2,20 (br. s, 2H); 2,05-1,70 (m,10H). IV (cm"1, KBr) : 3263 (m) , 2912 (s) , 2847 (m) , 1671(s) , 1508 (s) , 1498 (s) , 1475 (m) , 1234 (m) , 1219 (m) ,1088 (m) , 884 (w) , 831 (m) . MS (m/z): 451,0 ( [M+H]+).
Exemplo 131
Hidrocloreto de N(7)-(4-Fluorofenilamino)-5-(4-clorof enil) - 5 , 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4(8),6-dieno-7-carboxamida.
Uma solução do Exemplo 130 (100 mg, 0.22 mmol) em éter(2,0 ml) foi tratada com uma solução saturada de HCl eméter (2,0 ml) a TA e agitada a TA por 1 hora e oprecipitado sólido foi diltrado e lavado com éter paraproduzir o composto do título (106 mg, 98%). P.F.: 175°C.
1H-RMN (δ ppm, DMS0-d6, 300 MHz) : 9.99 (s, 1H) ; 7,64 (d,J = 8,5, 2H) ; 7,50 (d, J = 8,5, 2H) ; 6,98 (t, J = 8,7,2H); 6,74 (dd, J= 8,7, 4,8, 2H); 3,67 (br. S, 1H); 3,01(br. s, 1H) ; 2,15 (s, 2H) ; 2,00-1,70 (m, 10H) . IV (cm"1,KBr): 3247 (br. m) , 2916 (m) , 2844 (m) , 1694 (s) , 1507(s) , 1498 (s) , 1234 (s) , 1089 (m) , 1014 (m) , 990 (w) , 836(m). MS (m/z): 451,0 ( [M+H]+).
Exemplo 132
N(7)-(2,4-Difluorofenilamino]-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (200 mg, 0,58 mmol) , Et3N (22 μΐ, 1,58 mmol) , reagenteBOP (258 mg, 0,58 mmol) e hidrocloreto de 2,4-difluorofenilhidrazina (105 mg, 0,58 mmol) proporcionaram20 RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,56 (s, 1H) ; 7,49 (d, J =9,0, 2H); 7,32 (d, J = 9,0, 2H); 7,01 (m, 1H); 6,86-6,74(m, 2H) ; 6,24 (br. s, 1H) , 3,87 (br. t, J = 4,6, 1H) ;3,03 (br. s, 1H) ; 2,20 (br. s, 2H) ; 2,02-1,78 (m, 10H).
IV (cm"1, KBr): 3276 (w) , 2912 (m) , 2846 (w) , 1683 (s) ,1499 (s) , 1467 (m) , 1137 (m) , 1114 (m) , 848 (m) , 836 (m).MS (m/z) : 469 . 1 ( [M+H] +).
Exemplo 133
N(7) -(3-fluorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (250 mg, 0,72 mmol), DMF (3 ml), Et3N (0.22,0 ml, 1,60mmol), reagente BOP (322 mg, 0,72 mmol) e 3- hidrocloretode fluorofenilhidrazina (119 μΐ, 0,72 mmol) produziram ocomposto do título (165 mg, 50%). P.F.: 203°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,58 (s, 1Η) ; 7,51 (d, J = 9,0,2H); 7,33 (d, J = 9,0, 2H), 7,16 (q, J = 6,6, 1H); 6,72-6,53 (m, 3H) ; 3,88 (br. s, 1H) ; 3,03 (br. s, 1H) ; 2,21(br. s, 2H) ; 2,05-1,80 (m, 10H) . IV (cm"1, KBr): 3259(m) , 2913 (s) , 1617 (s) , 1601 (m) , 1498 (s) , 1442 (m) ,1269 (m) , 1234 (m) , 1140 (m) , 1089 (s) , 1012 (m) , 832(m) , 760 (m) , 679 (m) . MS (m/z): 451,10 ( [M+H]+) .
Exemplo 134
N(7)-(3-Cloro-2-piridilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13,11. O4,8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (150 mg, 0,44 mmol) , DMF (1,5 ml), Et3N (68 μΐ, 0,48mmol), reagente BOP (203 mg, 0,46 mmol) e 3-cloro-2-hidrazinopiridina (69 mg, 0,48 mmol) forneceram ocomposto do título (170 mg, 83%). P.F.: 200-203°C. 1H-RMN(δ ppm, DMSO-dg, 300 MHz) : 9.85 (s, 1H) ; 8,46 (s, 1H) ;8,0 (dd, J = 4,5, 1,5, 1H); 7,69 (dd, J = 7,5, 1,5, 1H);7,66 (d, J = 8,7, 2H); 7,51 (d, J = 9,0, 2H); 6,75 (dd, J= 7,8, 4,8, 1H); 3,73 (br. s, 1H); 3,02 (br. s, 1H); 2,15(br. s, 2H) ; 2,00-1,70 (m, 10H) . IV (cm'1, KBr): 3382(m) , 2902 (m) , 2846 (m) , 1683 (m) , 1664 (m) ; 1589 (s) ,1498 (S) , 1455 (s) , 1401 (m) , 1229 (m) , 1117 (m) , 1089(m) , 1030 (m) , 833 (m) . MS (m/z): 468,10 ( [M+H]+) .
Exemplo 135
N(7)-(5-Cloro-2-piridilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (150 mg, 0,44 mmol), DMF (1,5 ml), Et3N (68 μΐ, 0,48mmol), reagente BOP (203 mg, 0,46 mmol) e 5-cloro-2-hidrazinopiridina (70 mg, 0,49 mmol) forneceram ocomposto do título (170 mg, 83%). P.F.: 130-135°C. 1H-RMN(δ ppm, DMS0-d6, 300 MHz) : 10,02 (s, 1H) ; 8,62 (s, 1H) ;8,06 (d, J = 2,4, 1H); 7,66 (d, J = 8,5, 2H); 7,60 (dd, J= 8,7, 2,5, IH); 7,51 (d, J = 8,5, 2H); 6,60 (d, J = 8,7,1H) ; 3,69 (br. s, 1H) ; 3,01 (br. s, 1H) ; 2,15 (br. s,2H) ; 2,00-1,70 (m, 10H) . IV (cm"1, KBr): 3285 (m) , 2909(s) , 2847 (m) , 1671 (s) , 1595 (m) , 1498 (s) , 1477 (s) ,1364 (m) , 1255 (m) , 1233 (m) , 1089 (m) , 1012 (m) , 832(m). MS (m/z): 468,10 ( [M+H]+) .
Exemplo 136
N(7)-(2-Feniletil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (100 mg, 0,29 mmol) , Et3N (40 μΐ, 0,29 mmol) , reagenteBOP (12 9 mg, 0,2 9 mmol) e fenotilamina (36 μΐ, 0,2 9 mmol)forneceram o composto do título (105 mg, 81%) . P.F.:148°C. 1H-RMN (Ô ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,46 (d, J = 8,7,2H) ; 7,35-7,18 (m, 7H) ; 7,07 (br. t, J = 7,5, 1H) ; 3,99(br. t, J = 4.7, 1H); 3,63 (q, J = 7,5, 2H); 3,00 (br. t,J = 4.7, 1H) ; 2,90 (t, J = 7,5, 2H) ; 2,20 (br. s, 2H) ;2,05-1,95 (m, 2H) ; 1,94-1,75 (m, 8H) . IV (cm"1, KBr):3398 (m) , 2913 (s) , 2843 (m) , 1673 (s) , 1538 (s) , 1498(s), 1483 (s), 1382 (m), 1231 (m), 1086 (m), 998 (m), 839(m) . MS (m/z): 446,1 ( [M+H]+) .
Exemplo 137
N(7)-(N',N'-Difenilamino)-5-(4-clorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (300 mg, 0,88 mmol), DMF (3 ml), Et3N (0,27 ml, 1,94mmol), reagente BOP (387 mg, 0,88 mmol) e hidrocloreto deN, N-difenilhidrazina (192 mg, 0,87 mmol) proporcionaram ocomposto do título (370 mg, 83%). P.F.: 214°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 9,04 (s, 1H) ; 7,47 (d, J = 8,4,2H); 7,33 (d, J = 8,4, 2H); 7,28-7,20 (m, 8H); 7,00 (t, J= 8,4, 2H); 3,94 (br. s, 1H); 3,03 (br. s, 1H); 2,20 (s,2H) ; 2,05-1,80 (m, 10H) . IV (cm"1, KBr): 3384 (m) , 2912(m) , 2900 (m) , 1702 (s) , 1591 (τη), 1497 (s) , 1466 (τη) ,1277 (w) , 1235 (w) , 1092 (m) , 1012 (w) . MS (m/z): 509.4( [Μ+ΗΓ).
Exemplo 138
Ν(7)-[1-(2-Clorofenil)etil]-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário2 (100 mg, 0,29 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,34mmol), reagente BOP (141 mg, 0,31 mmol) e (±)-l-(2-clorofeniDetilamina (48 μΐ, 0,2 9 mmol) forneceram ocomposto do título (104 mg, 77%). P.F.: 198°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz): 7,48-7,18 (m, 8H); 5,27 (quinteto,J = 7,2, 1H) ; 3,99 (br. s, 1H) ; 2,98 (br. s, 1H) ; 2,18(br. s, 2H) ; 2,06-1,74 (m, 10H) ; 1,56 (d, J = 7,2, 3H).
IV (cm'1, KBr): 3400 (m) , 2915 (s) , 2880 (s) , 1666 (s) ,1498 (s) , 1528 (s) , 1480 (s) , 1362 (m) , 1229 (m) , 1085(m) , 1012 (w), 834 (m) , 696 (m).
Exemplo 13 9
N(7)-Benzil-5 -(4'-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 101 usando ointermediário 2 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1 ml),trietilamina (0,04 ml, 0,2 9 mmol), reagente BOP (12 8 mg,0,29 mmol) e benzilamina (0,031ml, 0,291 mmol) paraproporcionar o composto do título (72 mg, 57%). P.F.:164-166 0C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3): 7,45 (d, J = 8,4, 2H) ;7,39-7,21 (m, 7H) ; 4,58 (d, J = 6,0, 2H) ; 4,02 (t, J =5,4, 1H) ; 3,00 (br. t, J = 4.7, 1H) ; 2,20 (br. d, 2H) ;2,04-1,77 (m, 10H) . IV (cm"1, KBr): 3471 (m) , 3403 (m) ,2919 (s) , 2884 (m) , 1672 (s) , 1534 (m) , 1499 (s).
Exemplo 14 0
N(7)-Piperidino-5-(4'-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 101 usando ointermediário 2 (100 mg, 0,291 mmol), trietilamina (0,04ml, 0,29 mmol), reagente BOP (128 mg, 0,29 mmol) e 1-aminopiperidina (0,031ml, 0,2 91 mmol) para proporcionar ocomposto do titulo (85 mg, 68%). P.F.: 185-188°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3): 7,67 (br. s, 1H) ; 7,46 (d, J = 8,7, 2H) ;7,29 (d, J = 8,7, 2H) ; 3,99 (br. t, J = 5,4, 1H) ; 2,99(br. t, 1H) ; 2,85 (br. s, 4H) ; 2,19 (br. s, 2H) ; 2,06-1,69 (m, 14H) ; 1,44-1,38 (m, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3436(m) , 3320 (m) ; 2921 (s) , 2853 (m) , 1694 (m) , 1668 (s) ,1499 (m).
Exemplo 141
7- (4'-Clorofenil)-6,7-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -5-dien-5-il-piperidinometanona
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 101 usando ointermediário 2 (100 mg, 0,291 mmol), trietilamina (0,04ml, 0,29 mmol), reagente BOP (128 mg, 0,29 mmol) epiperidina (0,02 8ml, 0,2 91 mmol) para proporcionar ocomposto do título (85 mg, 71%). P.F.: 151-153°C. 1H-RMN(Ô ppm, CDCl3): 7,43 (d, J = 9,0); 7,31 (d, J = 9,0);3,70 (br. s, 2H) ; 3,55 (t, J = 5,1, 2H) ; 3,00-3,10 (m,2H); 2,21 (br. s, 2H); 2,05-1,78 (m, 10H); 1,75-1,50 (m,18H). IV (cm"1, KBr) : 2913 (m) , 1634 (s) , 1498 (m) .
Exemplo 142
N(7)-Fenil-5-(4'-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 101 usando ointermediário 2 (100 mg, 0,291 mmol), trietilamina (0,04ml, 0,29 mmol), reagente BOP (128 mg, 0,29 mmol) eanilina (0,02 6ml, 0,2 9 mmol) para proporcionar o compostodo título (95 mg, 77%). P.F.: 188-190°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3): 8,78 (br. s, 1H); 7,67 (d, J = 8,4, 2H); 7,50 (d,J = 8,7, 2H) ; 7,30-7,37 (m, 4H) ; 7,12 (t, J = 8,4, 1H) ;4,05 (t, J = 5,4, 1H) ; 3,02 (t, J = 4,8, 1H) ; 2,22 (br.s, 2H) ; 2,10-1,75 (m, 10H) . IV (cm"1, KBr): 3365 (m) ,2915 (m) , 2844 (m) , 1682 (s) , 1532 (s) , 1498 (s).
Exemplo 143
N(7)-Piperidino-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário3 (100 mg, 0,30 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (42 μΐ, 0,31mmol) , reagente BOP (135 mg, 0,31 mmol) e N-aminopiperidina (33 μΐ, 0,31 mmol) proporcionaram ocomposto do título (96 mg, 73%). P.F.: 215°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,61 (br. s, 1H) ; 7,49-7,40 (m,1H) ; 7,05-6,95 (m, 2H) ; 3,96 (br. s, 1H) ; 2,86 (br. s,4H) ; 2,65 (br. s, 1H) ; 2,18 (br. s, 2H) , 2,04-1,90 (m,2H) ; 1,85-1,62 (m, 12H) ; 1,42 (br. s, 2H) . IV (cm"1,KBr): MS (m/z): 427,20 ( [M+H]+)
Exemplo 144
N(7)-(Adamant an-1-i1)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário3 (150 mg, 0,44 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (72 μΐ, 0,52mmol), reagente BOP (192 mg, 0,44 mmol) e 1-adamantilamina (65 mg, 0,44 mmol) forneceram o compostodo título (156 mg, 75%). P.F.: 221-224°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,50-7,38 (m, 1H) ; 7,06-6,93 (m, 2H) ;6,68 (br. s, 1H) ; 3,97 (br. s, 1H) ; 3,35 (br. s, 3H) ;2,22-1,54 (m, 27H) . IV (cm"1, KBr): 3394 (m) , 2915 (s) ,2850 (S) , 1669 (s) , 1611 (m) , 1566 (m) , 1520 (s) , 1483(m) , 1440 (m) , 1359 (m) , 1353 (m) , 1273 (m) , 1225 (m) ,1220 (τη) , 1140 (m) , 1092 (m) , 1082 (m) , 966 (m) , 850 (m).MS (m/z) : 478,2 ( [M+H]+).Exemplo 14 5
N(7)-(IS,2endo-1,3,3-Trimetil-biciclo[2,2,1]hepta-2-il)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-
diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário3 (150 mg, 0,44 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (72 μl, 0,52mmol) , reagente BOP (192 mg, 0,44 mmol) e 2-amino-1,3 , 3 -Trimetil-biciclo[2,2,1]heptano (66 mg, 0,44 mmol)forneceram o composto do título (176 mg, 84%). P.F.: 235-23 8°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,51-7,42 (m, 1H) ;7,07-6,95 (m, 3H) ; 3,98 (br. s, 1H) ; 3,72 (d, J = 6,0,1H) ; 2,67 (br. s, 1H) ; 2,18 (br. s, 2H) ; 2,06-1,54 (m,13H) ; 1,54-1,28 (m, 2H) ; 1,28-1,14 (m, 2H) ; 1,16, 1,10,0,85 (3s, 9H) . IV (cm"1, KBr): 3419 (s) , 2927 (s), 2905(S) , 2870 (m) , 1669 (s) , 1567 (m) , 1515 (s) , 1480 (m) ,1442 (m) , 1366 (m) , 1275 (m) , 1226 (m) , 1226 (τη), 1097(m) , 1080 (m) , 967 (m) , 858 (m) , 845 (m) . MS (m/z): 480,320 ( [M+H] +) .
Exemplol4 6
N(7)-(S-l-feniletil))-5- (2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
2 5 0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário3 (150 mg, 0,46 mmol), DMF (1,5 ml), Et3N (75 μΐ, 0,51mmol), reagente BOP (214 mg, 0,53 mmol) e S-I-feniIetilamina (65 μΐ, 0,50 mmol) forneceram o composto30 do título (120 mg, 58%). P.F.: 123-128°C. 7,50-7,13 (m,7H) ; 7,06-6,94 (m, 2H) ; 5,27 (quintetoo, J = 7,2, 1H) ;3,97 (br. s, 1H) ; 2,65 (br. s, 1H) ; 2,17 (br. s, 2H) ;2,06-1,74 (m, 10H) ; 1,56 (d, J = 7,2, 3H) . IV (cm"1,KBr): 3404 (m) , 2911 (s) , 2846 (m) , 1668 (s) , 1519 (s) ,35 1480 (m) , 1439 (m) , 1367 (w) , 1352 (w) , 1275 (m) , 1227(m) , 1145 (m) , 1081 (m) , 966 (w) , 854 (m) . MS (m/z) :448, 2 ( [M+H] +) .Exemplo 147
N(7)-(R-l-feniletil)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário3 (150 mg, 0,46 mmol) , DMF (1,5 ml), Et3N (75 μΐ, 0,51mmol) , reagente BOP (214 mg, 0,53 mmol) e R-I-feniletilamina (65 μΐ, 0,50 mmol) forneceram o compostodo título (125 mg, 61%). P.F.: 123-128°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,50-7,12 (m, 7H) ; 7,06-6,94 (m, 2H) ;5,27 (quinteto, J = 7,5, 1H); 3,97 (br. s, 1H); 2,65 (br.s, 1H) ; 2,17 (br. s, 2H) ; 2,07-1,70 (m, 10H) ; 1,56 (d, J= 7,5, 3H) . IV (cm"1, KBr): 3404 (m) , 2911 (s) , 2846 (m) ,1669 (s) , 1519 (s) , 1480 (m) , 1439 (m) , 1367 (w) , 1352(w) , 1275 (m) , 1227 (m) , 1145 (m) , 1081 (w) , 966 (m) , 853(m) . MS (m/z): 448,2 ( [M+H]+).
Exemplo 148
N(7)-(1-Metil-1-feniIetil)-5-(2,4-difluorofenil) -5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11.O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário3 (150 mg, 0,46 mmol), DMF (1,5 ml), Et3N (75 μΐ, 0,51mmol), reagente BOP (214 mg, 0,53 mmol) e α,α-dimetilbenzilamina (68 mg, 0,51 mmol) forneceram ocomposto do título (70 mg, 33%). P.F.: 150-152°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,60-7,41 (m, 3H); 7,33 (t, J =7,2, 2H) ; 7,22 (t, J = 7,2, 1H) ; 7,05-6,95 (m, 2H) ; 3,89(br. s, 1H) ; 2,65 (br. s, 1H) ; 2,16 (br. s, 2H) ; 2,00-1,54 (m, 10H) ; 1,78 (s, 6H) . IV (cm"1, KBr): 3419 (m) ,2906 (m) , 1678 (s) , 1519 (s) , 1276 (m) , 1261 (m) , 1134(m) , 968 (m) , 848 (m) . MS (m/z): 462,2 (100, [M+H]+) ,344,1 (90).
Exemplo 149
N(7)-(2-Clorobenzil)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13ill-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário3 (100 mg, 0,29 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (48 μl, 0,34mmol), reagente BOP (128 mg, 0,29 mmol) e 2-clorobenzilamina (55 μl, 0,46 mmol) proporcionaram ocomposto do título (152 mg, 71%). P.F.: 136°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,51-7,39 (m, 3H) ; 7,35 (dd, J =7,5, 2,4, 1H); 7,24-7,18 (m, 2H); 7,05-6,95 (m, 2H); 4,67(d, J = 6,0, 2H) ; 3,98 (t, J = 5,4, 1H) ; 2,67 (br. s,1H) ; 2,19 (br. s, 2H) , 2,10-1,95 (m, 2H) ; 1,95-1,65 (m,10H) . IV (cm"1, KBr): 3329 (m) , 2918 (s) , 2849 (m) , 1648(s) , 1537 (m) , 1515 (m) , 1442 (m) , 1220 (m) , 1083 (m) ,1051 (m) , 750 (m) . MS (m/z): 468,0 ( [M+H]+) .
Exemplo 150
N(7)-(2,4- Diclorofenilamino)-5-(2,4-difluorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário3 (150 mg, 0,46 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (63 μΐ, 0,46mmol), reagente BOP (203 mg, 0,46 mmol) e 2,4-hidrocloreto de diclorofenilhidrazina (98 mg, 0,46 mmol)forneceram o composto do título (107 mg, 47%). P.F.:162°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,70 (br. s, 1H) ;7,48 (m, 1H) ; 7,30 (d, J = 1,2, 1H) ; 7,16-6,96 (m, H) ;3,87 (br. s, 1H) ; 2,71 (br. s, 1H) ; 2,19 (br. s, 2H) ,2,05-1,70 (m, 10H) . IV (cm"1, KBr): 3394 (br. s, s) , 2916(s) , 1683 (s) , 1519 (m) , 1274 (m) , 1216 (m) , 1145 (s) ,1118 (s) , 1099 (m) , 967 (m) , 850 (m) , 817 (m) . MS (m/z) :503, 0 ( [M+H] +).
Exemplo 151
N(7)-[1-(2-Clorofenil)etil]-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário3 (100 mg, 0,29 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,34mmol) , reagente BOP (141 mg, 0,31 mmol) e (±)-1-(2-clorofeniDetilamina (48 μ 1, 0,29 mmol) forneceram ocomposto do título (60 mg, 41%). P.F.: 143-146°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,46-7,14 (m, 5H); 7,04-6,94 (m,2H); 5,26 (quinteto, J = 7,2, 1H); 3,97 (br. s, 1H); 2,65(br. s, 1H) ; 2,17 (br. s, 2H) ; 2,04-1,70 (m, 10H) ; 1,56(d, J = 7,2, 3H) . IV (cm"1, KBr): 3419 (m) , 2915 (s) ,2847 (m) , 1666 (s) , 1612 (m) , 1519 (sO, 1481 (m) , 1442(m) , 1368 (w), 1353 (w) , 1273 (m) , 1219 (m), 1144 (m) , 1082(m) , 967 (m) , 852 (m) .
Exemplo 152
N(7)-[(S)-1-Fenilpropil]-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário3 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,34mmol), reagente BOP (141 mg, 0,31 mmol) e (s)-1-fenilpropilamina (41 μΐ, 0,29 mmol) forneceram o compostodo título (84 mg, 63%). P.F.: 127-129°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,50-7,10 (m, 1H) ; 7,34-7,15 (m, 6H) ;7,05-6,90 (m, 2H) ; 4,99 (q, J = 7,5, 1H) ; 3,96 (t. J =6,2, 1H) ; 2,64 (br. s, 1H) ; 2,16 (br. s, 2H) ; 2,04-1,70(m, 12H) ; 0,94 (t, J = 7,2, 3H) . IV (cm"1, KBr): 3410(m) , 3325 (m) , 2916 (s) , 2848 (m) , 1666 (s) , 1612 (m) ,1519 (S) , 1481 (m) , 1442 (m) , 1367 (w) , 1353 (w) , 1273(m) , 1226 (m) , 1217 (m), 1144 (m) , 1083 (m),1030 (w) , 966(w) , 966 (m) , 852 (w) , 756 (s) , 700 (m) . MS (m/z): 462,1( [M+H] +) .
Exemplo 153
N7-[1-(2-Clorofenil)-1-metiletil]-5-(2,4-difluorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7 , 3 , l3'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7 -carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário3 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (45 μΐ, 0,31mmol), reagente BOP (141 mg, 0,31 mmol) e 2-(2-clorofenil)-prop-2-ilamina (73 mg, 0,43 mmol) forneceramo composto do título (95 mg, 66%). P.F.: 145-147°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,57 (dd, J = 7,5, 1,2, 1H);7,52-7,39 (m, 2H); 7,32 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H); 7,26-7,20(m, 1H); 7,16 (td, J = 7,8, 1,5, 1H), 7,08-6,94 (m, 2H) ;3,82 (br. t. J = 6,2, 1H); 2,64 (br. s, 1H); 2,14 (br. s,2H) ; 1,95-1,74 (m, 10H) ; 1,88 (s, 6H) . IV (cm"1, KBr):3419 (m) , 2919 (m) , 2892 (m) , 2841 (m) , 1674 (s) , 1515(S) , 1441 (m) , 1384 (w) , 1362 (w) , 1274 (m) , 1249 (m) ,1226 (m) , 1139 (m) , 1083 (m) , 1039 (m) , 967 (m) , 843 (m) ,727 (m). MS (m/z): 496,2 ( [M+H]+).
Exemplo 154
Metil(2R)-2-[7-(2,4-difluorofenil)-6,7-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13,11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,5-dien-5-ilcarboxamido]-2-feniletanoato
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário3 (200 mg, 0,58 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (193 μΐ, 1,39mmol), reagente BOP (282 mg, 0,64 mmol) e metil ésterhidrocloreto de (R) -( + )-2-fenilglicina (117 mg, 0,58mmol) forneceram o composto do título (140 mg, 57%) .P.F.: 13 8-141°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,78 (d,J = 7,2, 1H); 7,49-7,30 (m, 6H); 7,10-6,90 (m, 2H); 5,72(d, J = 7,5, 1H) ; 3,91 (t. J = 6,1, 1H) ; 3,74 (s, 3H) ;2,66 (br. s, 1H) ; 2,16 (br. s, 2H) ; 2,00-1,70 (m, 10H) .IV (cm*1, KBr): 3411 (m) , 2915 (s) , 2848 (m) , 1744 (s) ,1671 (s) , 1613 (m) , 1570 (m) , 1519 (m) , 1478 (m) , 1478(m) , 1441 (m) , 1352 (w) , 1367 (w) , 1352 (w) , 1322 (m) ,1273 (m) ,12 0 9 (m) , 1081 (m) , 967 (w) , 851 (w) , 754 (m) ,698 (m) . MS (m/z): 492,1 ( [M+H]+) .
Exemplo 155
Metil (2S)-2- [7-(2,4-difluorofenil)-6,7-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 5-dien-5-ilcarboxamido]-2-feniletanoato
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário3 (500 mg, 1,45 mmol) , DMF (4,0 ml), Et3N (480 μΐ, 3,48mmol) , reagente BOP (706 mg, 1,59 mmol) e metil ésterhidrocloreto de (S) -( + )-2-fenilglicina (293 mg, 1,45mmol) forneceram o composto do título (525 mg, 73%).P.F.: 132 -13 5°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,78 (d,J = 6,9, 1H); 7,52-7,25 (m, 6H); 7,05-6,90 (m, 2H); 5,71(d, J = 7,2, 1H) ; 3,90 (t. J = 6,2, 1H) ; 3,74 (s, 3H) ;2,66 (br. s, 1H) ; 2,16 (br. s, 2H) ; 2,04-1,70 (m, 10H) .IV (cm"1, KBr): 3432 (m) , 3413 (m) , 2919 (s) , 2849 (m) ,1755 (s) , 1740 (s) , 1672 (s) , 1614 (m) , 1570 (m) , 1522(s) , 1479 (m) , 1439 (m) , 1223 (m) , 1308 (m) , 1326 (m) ,1274 (m) , 1259 (m) , 1207 (m) , 1161 (m) , 1143 (m) , 1082(m) , 1029 (w) , 967 (m) , 845 (m) , 697, MS (m/z): 492,1( [M+H] +) .
Exemplo 156
N7-(3-Hidroxiadamantan-1-il)-5-(2,4-difluorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário3 (200 mg, 0,58 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (88 μΐ, 0,63mmol), reagente BOP (282 mg, 0,63 mmol) e 3-amino-l-adamantanol (97 mg, 0,58 mmol) forneceram o composto dotítulo (143 mg, 51%). P.F.: 240-243°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,48-7,38 (m, 1H) ; 7,05-6,94 (m, 2H) ;6,74 (br. s, 1H) ; 3,94 (br. s, 1H) ; 2,64 (br. s, 1H) ,2,28 (br. s, 2H) ; 2,17 (br. s, 2H) ; 2,11 (br. s, 2H) ;2,04-1,56 (m, 21H) . IV (cm"1, KBr): 3385 (m) , 2911 (s) ,2849 (m) , 1657 (s) , 1610 (w) , 1560 (w) , 1520 (m) , 1482(m) , 1441 (w) , 1441 (w) , 1362 (w) , 1352 (w) , 1273 (w) ,1253 (w) , 1227 (m) , 1150 (m) , 1132 (m) , 1101 (w) , 1084(w) , 1048 (w) , 1025 (w) , 966 (m) , 872 (m) . MS (m/z) :494, 0 ( [M+H] +).
Exemplo 157
N(7)-(1-Metil-1-feniletil)-5-(4 -fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamidaO composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário4 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,5 ml), Et3N (50 μΐ, 0,36mmol) , reagente BOP (148 mg, 0,33 mmol) e α,α-dimetilbenzilamina (49 mg, 0,36 mmol) forneceram ocomposto do titulo (92 mg, 68%). P.F.: 180-182°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,47 (d, J = 7,8, 2H); 7,38-7,14(m, 8H); 3,91 (br. s, 1H); 2,95 (br. s, 1H); 2,17 (br. s,2H) ; 1,97-1,76 (m, 16H) . IV (cm'1, KBr): 3412 (m) , 3064(w) , 2981 (w) , 2916 (s) , 2846 (m) , 1672 (s) , 1565 (w) ,1512 (s) , 1482 (m) , 1439 (m) , 1382 (w) , 1363 (w) , 1257(m) , 1215 (s) , 1155 (m) , 1084 (m) , 844 (m) . MS (m/z):443,9 (100%), 444,9 ( [M+H]+) .
Exemplo 158
N(7)-(Adamantan-1-il)-5-(4-fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário4 (150 mg, 0,46 mmol), DMF (1,5 ml), Et3N (76 μΐ, 0,55mmol), reagente BOP (223 mg, 0,50 mmol) e 1-adamantilamina (69 mg, 0,4 6 mmol) forneceram o compostodo título (150 mg, 71%). P.F.: 214-216°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,36-7,26 (m, 2H) ; 7,20-7,12 (m, 2H) ;6,73 (br. s, 1H) ; 3,99 (br. s, 1H) ; 2,94 (br. s, 1H) ,2,19-1,55 (m, 27H) . IV (cm"1, KBr): 3392 (m) , 2905 (s) ,2847 (m) , 1671 (s) , 1560 (w) , 1529 (m) , 1512 (s) , 1481(m) , 1454 (w) , 1441 (w) , 1357 (m) , 1219 (m) , 1092 (m) ,841 (m) . MS (m/z): 460,3 ( [M+H]+) .
Exemplo 158a
N7-(Adamantan-2-il)-5- (4-fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário4 (100 mg, 0,36 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (124 μl, 0,88mmol), reagente BOP (170 mg, 0,38 mmol) e hidrocloreto de2-adamantilamina (103 mg, 0,55 mmol) forneceram ocomposto do título (120 mg, 80%). P.F.: 196-198°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,69-7,63 (m, 2H); 7,17 (t, J =8,1, 2H) ; 4,23 (d, J = 8,4, 1H) ; 3,75 (br. s, 1H) ; 3,65(br. s, 1H), 2,14-1,87 (m, 14H), 1,78-1,54 (m, 4H), 1,26-1,21 (m, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3414 (s) , 2979 (w) , 2901(s) , 2851 (S) , 1663 (s), 1542 (s) , 1517 (s) , 1488 (s) ,1454 (m) , 1445 (m) , 1347 (w) , 1255 (w) , 1224 (m) , 1213(s) , 1159 (m) , 1126 (m) , 1091 (m) , 953 (w) , 833 (m) . MS(m/z) : 406,2 ( [M+H] +) .
Exemplo 159
N7-(1,3,3-Trimetilbiciclo [2,2,1]hepta-2-il)-5-(4-fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário4 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,5 ml), Et3N (103 μl, 0,73mmol), reagente BOP (142 mg, 0,32 mmol) e 1S, 2endo-amino-1,3,3-trimetil-biciclo [2,2,1]heptano (86 mg, 0,46mmol) forneceram o composto do título (101 mg, 71%) .P.F.: 13 9 -141°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,38-7,31(m, 2H); 7,21-7,04 (m, 3H); 4,00 (br. s, 1H); 3,73 (d, J= 9.6, 1H); 2,98 (br. s, 1H), 2,19 (br. s, 1H), 2,05-1,66(m, 14H) , 1,51-1,39 (m, 2H) , 1,25-1,08 (m, 1H) , 1,21,1,01, 0,85 (3s, 9H) . IV (cm"1, KBr): 3418 (s) , 2927 (s) ,2904 (s) , 2870 (m) , 1670 (s) , 1607 (w) , 1560 (m) , 1510(s) , 1525 (s) , 1479 (m) , 1440 (m) , 1375 (w) , 1355 (w) ,1365 (w) , 1220 (m) , 1159 (m) , 1151 (m) , 1089 (m) , 1029(m) , 838 (m) . MS (m/z): 462,3 ( [M+H]+) .
Exemplo 160
N(7)-Piperidino-5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário5 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (46 μΐ, 0,33mmol) , reagente BOP (137 mg, 0,31 mmol) e 1-aminopiperidina (35 μΐ, 0,33 mmol) produziram o compostodo titulo (70 mg, 56%). P.F.: 228-232°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz): 7,70 (br. s, 1H); 7,28 (d, J = 9,0, 2H);7,23 (d, J = 9,0, 2H); 3,99 (br. t, J = 4,83, 1H); 2,99(br. s, 1H); 2,85 (br. s, 4H); 2,42 (s, 3H); 2,18 (br. s,2H); 2,04-1,95 (m, 2H); 1,95-1,65 (m, 12H); 1,41 (br. s,2H) . IV (cm"1, KBr): 3306 (m) , 2949 (s) , 2937 (s), 2911(s) , 2849 (s) , 2790 (m) , 1690 (s) , 1563 (w) , 1518 (s) ,1488 (m) , 1462 (m) , 1349 (m) , 1216 (m) , 1127 (m) , 1108(m) , 987 (m) , 830 (m) . MS (m/z): 405,20 ( [M+H]+) .
Exemplo 161
N(7) -(2 , 4-Diclorofenilamino)-5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário5 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (46 μΐ, 0,33mmol), reagente BOP (137 mg, 0,31 mmol) e hidrocloreto de2 , 4-diclorofenilhidrazina (70 mg, 0,32 mmol)proporcionaram o composto do título (110 mg, 73%). P.F.:208-215°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 9.42 (br. s,1H) ; 7,38-7,20 (m, 7H) ; 7,14-7,00 (m, 1H) ; 3,96 (br. s,1H) ; 3,04 (br. s, 1H) ; 2,45 (s, 3H) ; 2,40-1,80 (m, 12H) .IV (cm"1, KBr): 3314 (m) , 3247 (m) , 2914 (s) , 2846 (m) ,1674 (s) , 1661 (s) , 1515 (s) , 1477 (s) , 1478 (s), 1390(m) , 1363 (m) , 1254 (m) , 1235 (m) , 1216 (m) , 1089 (m) ,1079 (m) , 862 (m) , 825 (s) . MS (m/z): 481,10 ( [M+H]+) .
Exemplo 162
N(7) -(2-Clorobenzil)-5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário5 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (46 μl, 0,33mmol), reagente BOP (137 mg, 0,31 mmol) e 2-clorobenzilamina (40 μΐ, 0,36 mmol) forneceram o compostodo título (80 mg, 58%). P.F.: 127-130°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz): 7,70 (br. s, 1H); 7,48 (br. d, J = 6,9,1H); 7,38-7,16 (m, 7H); 4,68 (d, J = 6,0, 2H); 4,02 (br.t, J = 4,6, 1H) ; 3,00 (br. s, 1H) ; 2,42 (s, 3H) ; 2,20(br. s, 2H) ; 2,10-1,70 (m, 10H) . IV (cm"1, KBr): 3410(m) , 2915 (s) , 2904 (s) , 2842 (m) , 1663 (s) , 1526 (s) ,1517 (S) , 1478 (S) , 1465 (s) , 1439 (s) , 1365 (m) , 1352(m) , 1232 (m) , 1215 (m) , 1085 (m) , 829 (m) , 756 (m) . MS(m/z) : 446, 10 ( [M+H] +) .
Exemplo 163
N(7)-Piperidino-5-(4-metoxifenil)-5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário6 (100 mg, 0,27 mmol) , DMF (2,0 ml), Et3N (44 μΐ, 0,32mmol) , reagente BOP (129 mg, 0,32 mmol) e 1-aminopiperidina (2 9 μΐ, 0,2 9 mmol) proporcionaram ocomposto do título (65 mg, 58%). P.F.: 156°C (se funde).1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,22 (d, J = 6,9, 3H) ;6,98 (d, J = 6,9, 2H) ; 3,86 (br. s, 3H) ; 3,74 (br. s,1H) ; 3,01 (br. s, 1H) , 2,38-1,70 (m, 20H) . IV (cm"1,KBr): 3284 (m) , 2917 (s) , 2849 (s) , 1655 (s) , 1609 (m) ,1519 (S) , 1471 (s) , 1440 (s) , 1353 (m) , 1298 (m) , 1256(s) , 1231 (s) , 1147 (m) , 1071 (m) , 1010 (m) , 891 (m) , 814(S) . MS (m/z): 421,20 ( [M+H]+) .
Exemplo 164
N7-(2-Clorobenzil)-5-(4-metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário6 (100 mg, 0,27 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (44 μΐ, 0,32mmol), reagente BOP (129 mg, 0,32 mmol) e 2-clorobenzilamina (32 μΐ, 0,27 mmol) produziram o compostodo título (85 mg, 69%). P.F.: 178°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3,300 MHz): 7,50-7,45 (m, 2H); 7,37-7,10 (m, 5H); 6,98 (br.d, J = 7,5, 2H); 4,67 (br. s, 2H); 4,00 (br. s, 1H); 3,86(br. s, 3H) ; 2,96 (br. s, 1H) ; 2,19 (br. s, 2H) , 2,ΙΟ-Ι,40 (m, 10H) . IV (cm"1, KBr): 3395 (s) , 2904 (m) , 2848(m) , 1667 (s) , 1531 (s) , 1515 (s) , 1444 (s) , 1353 (s) ,1242 (S) , 1230 (s) , 1222 (s) , 1231 (s) , 1162 (m) , 985(m) , 839 (m) . MS (m/z): 462,10 ( [M+H]+) .
Exemplo 165
N (7)- (2,4- Diclorofenilamino)-5-(4-metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário6 (100 mg, 0,36 tnmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (44 μΐ, 0,32mmol), reagente BOP (125 mg, 0,28 mmol) e hidrocloreto de2, 4-diclorofenilhidrazina (57 mg, 0,27 mmol) forneceram ocomposto do título (78 mg, 56%). P.F.: 199°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,75 (br. s, 1H) ; 7,36-7,27 (m,3H) ; 7,10 (dd, J = 9,0, 1,8, 1H) ; 7,06-6,94 (d, J = 9,0,1H) ; 6,97 (br. S,1H); 6,50 (br. s, 1H) ; 3,87 (br. s, 4H) ;3,00 (br. s, 1H) ; 2,19 (br. s, 2H) , 2,02-1,80 (m, 10H) .IV (cm"1, KBr): 3359 (s) , 3020 (w) , 2912 (s) , 2844 (m) ,1678 (S) , 1517 (s) , 1473 (s) , 1247 (s), 1229 (s), 1075(m) , 1020 (m) , 837 (s) . MS (m/z): 497,10 ( [M+H]+) .
Exemplo 166
N(7)-Piperidino-5-[(2-clorofenil)fenil]-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
Uma solução do Exemplo 101 (170 mg, 0,36 mmol) em dioxano(4,0 ml) foi tratada com ácido 4-clorofenil borônico (62mg, 0,33 mmol), Pd(PF3)2Cl2 (6 mg, 0,009 mml) e carbonatode sódio (115 mg, 1,08 mmol) e ref luxada por 7 h. 0solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em AcOEt elavado com água. A camada orgânica foi secada sobreNa2SO4, filtrada e o solvente foi removido. O resíduo foisubmetido a FC para proporcionar cerca de 70% (comoanalisado por HPLC) de produto puro que foiadicionalmente purificado por TLC preparativa paraproporcionar o composto do título (70 mg, 39%). Pureza daHPLC: 99.8%. P.F.: 206°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz):7,59-7,38 (m, 4H) ; 7,27 (d, J = 8,4, 2H) ; 6,99 (d, J =8,4, 2H) ; 3,84 (br. s, 1H) ; 3,35 (s, 3H) ; 2,89 (br. s,4H) ; 2,35 (br. s, 1H) ; 2,00-1,70 (m, 18H) . MS (m/z):501,2 ( [M+H] +) .
Exemplo 167
N(7)- [(2,4-Diclorofeni1)amino]-5-fenil-5 , 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101 usando ointermediário 7 (100 mg, 0,33 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N(50 μl, 0,36 mmol), reagente BOP (151 mg, 0,34 mmol) ehidrocloreto de 2,4-diclorofenilhidrazina (77 mg, 0,36mmol) para proporcionar o composto do título (110 mg,71%). P.F.: 166-170°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :8,60 (s, 1H); 7,56-7,42 (m, 3H); 7,39 (dd, J = 7,5, 2,1,2H) ; 7,29 (d, J = 2,2, 2H) ; 7,12 (dd, J = 9,0, 2,2, 1H) ;6,80 (d, J = 9,0, 1H) ; 6,55 (br. s, 1H) ; 3,90 (t, J =6,0, 1H), 3,15 (br. s, 1H); 2,20 (s, 2H); 2,04 -1,74 (m,10H) . IV (cm-1, KBr): 3371 (s) , 3307 (m) , 2910 (s) , 2848(m) , 1683 (s) , 1596 (m) , 1564 (m) , 1501 (m) , 1463 (s) ,1450 (s) , 1393 (m) , 1361 (m) , 1231 (m) , 1214 (m) , 1075(m) , 1018 (m) , 872 (m) . MS (m/z): 467,1 ( [M+H]+) .
Exemplo 168
N(7)-Fenil-5 -fenil- 5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 101 usando ointermediário 7 (100 mg, 0,32 mmol), DMF (2 ml),trietilamina (0,05 ml, 0,35 mmol), reagente BOP (151 mg,0,34-mmol) e anilina (33 Dl, 0,35 mmol) para proporcionaro composto do título (70 mg, 56%). P.F.: 178-181°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3): 8,82 (br.s, 1H) ; 7,67 (d, J = 7,8,2H); 7,56-7,29 (m, 7H); 7,09 (t, J = 7,5); 4,06 (br. t, J= 5, IH) ; 3,07 (br.t, J = 4,3, 1H) ; 2,22 (br. s, 2H) ;2,09-1,98 (m, 2H) ; 1,98-1,76 (m, 8H) . IV (cm"1, KBr):3449 (br., m) , 3384 (m) , 2922 (m) , 2904 (m) , 2844 (m) ,1689 (s) , 1601 (m) , 1591 (m) , 1528 (s) , 1502 (s) .
Exemplo 169
N(7)-piperidino-5-fenil-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 101 usando ointermediário 7 (155 mg, 0,5 mmol) , DMF (2 ml),trietilamina (77 μΐ, 0,55 mmol), reagente BOP (235 mg,0,53 mmol) e 1-aminopiperidina (60 μΐ, 0,55 mmol) paraproporcionar o composto do título (12 0 mg, 61%) . 1H-RMN(δ ppm, CDCl3): 7,69 (br. s, 1H); 7,53-7,32 (m, 5H); 4,00(br. t, J = 5,5, 1H) ; 3,02 (br. t, J = 4,6, 1H) ; 2,84(br. t, J = 4,8, 4H) ; 2,19 (br. s, 2H) ; 2,05-1,68 (m,14H) ; 1,44-1,36 (m, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3345 (m) ,3306 (m) , 2941 (s) , 2920 (s) , 2906 (s) , 1687 (s), 1525(m), 1500 (m).
Exemplo 170
N(7)-Benzil-5-fenil-5 , 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 101 usando ointermediário 7 (100 mg, 0,32 mmol), DMF (2 ml),trietilamina (0,05 ml, 0,35 mmol), reagente BOP (151 mg,0,34 mmol) e benzilamina (39 μΐ, 0,35 mmol) paraproporcionar o composto do título (70 mg, 55%). P.F.:7 -13 9°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3): 7,51-7,21 (m, 11 H) ;4,58 (d, J = 5,7, 2H) ; 4,03 (br. t, JK = 5, 1H) ; 3,03(br.t, J = 4,3, 1H); 2,20 (br. s, 2H); 2,08-1,98 (m, 2H) ;1,98-1,76 (m, 8H) . IV (cm"1, KBr): 3405 (m) , 3361 (m) ,2916 (s) , 2900 (s) , 2844 (m) , 1659 (s) , 1541 (s) , 1504(m) .
Exemplo 171N (7) -fenil-6, 7-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4(8)-5-dien-5-il-piperidino metanona
O composto do titulo foi sintetizado de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 101 usando ointermediário 7 (100 mg, 0,32 mmol), DMF (2 ml),trietilamina (0,05 ml, 0,35 mmol), reagente BOP (151 mg,0,34 mmol) e piperidina (3 6 μΐ, 0,35 mmol) paraproporcionar o composto do título (50 mg, 50%). P.F.:123 -12 5°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3): 7,49-7,35 (m, 5 H) ;3,71(br. s, 2H); 3,57 (t, J = 5,4, 2H); 3,11 (br. s, 1H);3,05 (br. s, 1H) ; 2,21 (br. s, 2H) ; 2,04-1,74 (m, 10H) ;1,70-1,51 (m, 8H) . IV (cm'1, KBr): 2916 (s) , 2845 (m) ,1630 (s), 1597 (m), 1500 (m).
Exemplo 172
N(7)-(4-Fluorobenzil)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário8 (100 mg, 0,28 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (41 μΐ, 0,29mmol), reagente BOP (123 mg, 0,28 mmol) e 4-f luorobenzilamina (37 mg, 33 μΐ, 0,29 mmol)proporcionaram o composto do título (95 mg, 74%). P.F.:68 - 70°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,54 (d, J = 2,4,1H); 7,38-7,15 (m, 5H); 7,00 (t, J = 8,4, 2H); 4,53 (dd,J= 14,1, 5,7, 2H)); 3,98 (br. s, 1H), 2,53 (br. s, 1H);2,18 (br. s, 2H) ; 2,00-1,61 (m, 10H) . IV (cm-1, KBr):3415 (m) , 3307 (m) , 2913 (s) , 2846 (m) , 1667 (s) , 1537(S) , 1509 (s) , 1498 (s) , 1441 (m) , 1352 (m) , 1220 (s) ,1156 (m), 1088 (m), 1071 (m), 824 (s). MS (m/z):484, 1 ( [M+H] +) .
Exemplo 173
N(7)-Fenilamino-5-(2,4-diclorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário8 (100 mg, 0,28 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (41 μΐ, 0,29mmol) , reagente BOP (123 mg, 0,29 mmol) e fenilhidrazina(2 9 μl, 0,2 9 mmol) proporcionaram o composto do título(80 mg, 65%). P.F.: 162-163°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300MHz): 8,53 (s, 1H); 7,59 (d, J = 2,4, 1H); 7,42 (dd, J =8,4, 2,1, 1H) ; 7,35 (d, J = 8,4, 1H) ; 7,22 (t, J = 8,4,2H) ; 6,95 (d, J = 8,4, 2H) ; 6,89 (t, J = 7,2, 1H) ; 3,87(br. s, 1H) , 2,57 (br. s, 1H) ; 2,18 (br. s, 2H) ; 2,00-1,67 (m, 10H) . IV (cm"1, KBr): 3292 (m) , 2911 (s) , 2845(m) , 1670 (s) , 1603 (m) , 1566 (m) , 1525 (m) , 1496 (s) ,1477 (m) , 1441 (m) , 1351 (m) , 1232 (m) , 1219 (m) , 1133(m) , 1121 (m) , 1104 (m) , 1086 (m) , 887 (m) 825 (m) . MS(m/z) 467,8 ( [M+H]+) .
Exemplo 174
N(7) -(2-Clorofenilamino)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário8 (100 mg, 0,27 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (94 μΐ, 0,66mmol), reagente BOP (129 mg, 0,29 mmol) e hidrocloreto de2-clorofenilhidrazina (52 mg, 0,2 9 mmol) proporcionaram ocomposto do título (88 mg, 66%). P.F.: IlO0C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,54 (s, 1H) ; 7,59 (d, J = 2,1,1H) ; 7,42 (dd, J = 8,4, 2,4, 1H) ; 7,34 (d, J = 8,4, 1H) ;7,28 (dd, J= 8,1, 1,6, 1H); 7,15 (td, J = 8,1, 1,6, 1H);7,04 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H) ; 6,82 (td, J = 8,1, 1,5, 1H) ;6,55 (br. s, 1H); 3,87 (br. t, J = 5,1, 1H); 2,58 (br. t,J = 5,1, 1H) ; 2,18 (br. s, 2H) ; 2,05-1,63 (m, 8H) ; 1,35-1,20 (m, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3217 (m) , 2916 (s) , 2847(m) , 1678 (s) , 1668 (s) , 1595 (m) , 1498 (s) , 1475 (s) ,1441 (s) , 1361 (m) , 1232 (m) , 1218 (m) , 1133 (m) , 1106(m) , 1084 (m) , 1063 (m) , 937 (w) , 826 (m) . MS (m/z) 501,0( [M+H] +) .
Exemplo 175
N(7) -(2,4-Diclorofenilamino)-5-(2,4-diclorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1. I^11-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário8 (100 mg, 0,27 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (82 μΐ, 0,59mmol), reagente BOP (123 mg, 0,28 mmol) e hidrocloreto de2,4-diclorofenilhidrazina (62 mg, 0,29 mmol)proporcionaram o composto do título (95 mg, 67%). P.F.:153 - 156°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,52 (br. s,1H); 7,59 (d, J = 1,8, 1H); 7,42 (dd, J = 8,1, 1,8, 1H);7,36-7,24 (m, 2H); 7,12 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H); 6,97 (d,J = 8,7, 1H) ; 6,48 (br. s, 1H) ; 3,85 (br. s, 1H) ; 2,57(br. s, 1H) ; 2,18 (br. s, 2H) ; 2,00-1,60 (m, 10H) . IV(cm"1, KBr): 3307 (m) , 2920 (s) , 2905 (s) ; 2848 (m) , 1682(s) , 1495 (s) , 1469 (s) , 1388 (m) , 1353 (m) , 890 (m) , 864(m) . MS (m/z): 535,1 ( [M+H]+) .
Exemplo 176
N(7) -(2-Bromofenilamino)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário8 (100 mg, 0,27 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (82 μΐ, 0,59mmol), reagente BOP (123 mg, 0,28 mmol) e hidrocloreto de2-bromofenilhidrazina (62 mg, 0,29 mmol) produziram ocomposto do título (70 mg, 48%). P.F.: 196-199°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,56 (br. s, 1H) ; 7,59 (d, J =1,8, 1H) ; 7,45 (br. t, J = 8,1, 2H) ; 7,41 (d, J = 8,1,1H); 7,19 (t, J = 7,8, 1H); 7,02 (d, J = 7,8, 1H); 6,75(t, J = 7,8, 1H) ; 6,52 (br. s, 1H) ; 3,87 (br. s, 1H) ;2,57 (br. s, 1H) ; 2,18 (br. s, 2H) ; 2,00-1,60 (m, 8H) ;1,30-1,26 (m, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3216 (m) , 2915 (s) ,2847 (m) , 1685 (s), 1595 (m) , 1566 (m) , 1497 (s) ,1441 (m), 1387 (m) , 1352 (m) , 1263 (m) , 1232 (m) , 1218(m) , 1129 (m) , 1105 (m) , 1085 (m) , 1062 (m) , 1019 (m) ,936 (w) , 889 (w) , 866 (w) , 825 (m) . MS (m/z): 545,1( [M+H] +) .
Exemplo 177Ν(7)-(N',Ν'-Difenilamino)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13ill-O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário8 (100 mg, 0,27 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (74 μΐ, 0,53mmol), reagente BOP (123 mg, 0,28 mmol) e hidrocloreto deN,N-difenilhidrazina (141 mg, 0,64 mmol) proporcionaram ocomposto do titulo (85 mg, 59%). P.F.: 176-180°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,96 (s, 1H); 7,57 (d, J = 2,1,1H); 7,40 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H); 7,35-7,21 (m, 9H); 7,01(br. t, J = 8,4, 2H) ; 3,91 (br. s, 1H), 2,57 (br. s, 1H);2,18 (br. s, 2H) ; 2,00 -1,73 (m, 10H) . IV (cm"1, KBr):3392 (m) , 2915 (m) , 2881 (m) , 2845 (m) , 1686 (s) , 1590(m) , 1493 (s) , 1462 (m) , 1386 (m) , 1354 (m) , 1340 (m) ,1311 (m) , 1292 (m) , 1273 (m) , 1204 (m) , 1150 (m) , 1102(m) , 1088 (m) , 1076 (w) , 1028 (w) , 866 (w) , 822 (w) . MS(m/z) : 543, 3 ( [M+H] +) .
Exemplo 178
N(7)-(2-Feniletil)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário8 (100 mg, 0,28 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (41 μΐ, 0,29mmol), reagente BOP (123 mg, 0,29 mmol) e fenotilamina(37 μΐ, 0,29 mmol) proporcionaram o composto do título(90 mg, 71%). P.F.: 63-66°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300MHz) : 7,56 (d, J = 2,1, 1H) ; 7,38 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H) ;7,40-7,18 (m, 6H) ; 7,02 (t, J = 7,2, 1H) ; 3,97 (br. s,1H) ; 3,61 (q, J = 7,2, 2H) ; 2,90 (t, J = 8,1, 2H) ; 2,54(br. s, 1H) ; 2,18 (br. s, 2H) ; 2,00-1,65 (m, 10H) . IV(cm"1, KBr): 3413 (m) , 2912 (s) , 2845 (m) , 1667 (s) , 1535(s) , 1497 (s) , 1478 (s) , 1352 (m) , 1233 (m) , 1219 (m) ,1162 (m) , 1103 (m) , 1088 (m) , 996 (m) , 866 (w) , 699 (m) .
MS (m/z) : 480, 1 ( [M+H] +) .
Exemplo 179N(7)-Benzil-5 -(2',4'-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13ill-O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
Uma solução do intermediário 8 (100 mg, 0,27 mmol) em DMF(2 ml) foi tratada com reagente BOP (123 mg, 0,2 8 mmol) etrietilamina (41 μΐ, 0,29 mmol) a temperatura ambientepor 15 minutos após cujo período, benzilamina (32 μΐ,0,2 9 mmol) foi adicionada à mistura e agitada atemperatura ambiente por 1 h. A mistura foi despejada emágua e o precipitado formado foi coletado por filtração,secado e purificado por cromatografia flash paraconseguir o composto do título puro (90 mg, 73%) . P.F. :65 - 66°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3): 7,54 (d, J = 2,4, 1H) ;7,40-7,18 (m, 8H) ; 4,62 (dd, J = 14.7, 6,0, 1H) ; 4,52(dd, J = 14.7, 6,0, 1H); 4,0 (t, J = 5,4, 1H); 2,53 (br.s, 1H) ; 2,18 (br. s, 2H) ; 1,05-2,10 (m, 10H) . IV (cm"1,KBr): 3413 (m) , 2914 (s), 2846 (m) , 1664 (s) , 1534 (s) .
Exemplo 180
N(7)-piperidino-5-(2',4'-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. 04'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 101 usando ointermediário 8 (160 mg, 0,42 mmol), DMF (2 ml),trietilamina (0,06 ml, 0,41 mmol), reagente BOP (187 mg,0,42 mmol) e 1-aminopiperidina (0,05 ml, 0,46 mmol) paraproporcionar o composto do título (106 mg, 52%) . P.F. :101-104°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3): 7,58 (br. s, 1H) ; 7,56(d, J = 2,1, 1H); 7,38 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H); 7,31 (d, J= 8,7, 1H) ; 3,96 (br. t, J = 5,4, 1H) ; 2,84 (br. s, 4H) ;2,53 (br. s, 1H) ; 2,17 (br. s, 2H) ; 1,05-2,10 (m, 14H) ;1,72-1,9 (m, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3413 (m) , 2914 (s) ,2846 (m), 1664 (s), 1534 (s).
Exemplo 181
N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(2-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamidaO composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário9 (100 mg, 0,29 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (45 μΐ, 0,32mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e hidrocloreto de2,4-diclorofenilhidrazina (69 mg, 0,32 mmol)proporcionaram o composto do título (95 mg, 65%). P.F.:233 -240°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,60 (s, 1H) ;
7,57 (dd, J = 7,6, 1 ,6, 2H); 7,48 (td, J = 8,8, 2,4, IH) ;7,47-7,37 (m, 2H) ; 7,29 (d, J = 2,4, 1H) ; 7,11 (dd, J =8,8, 2,4, IH) 6, 98 (d, J = 8,8, 1H) ; 3,87 (br. t, J =5,6, 1H); 2, 60 (br. t, J = 5,6, 1H) ; 2,2 0 (br. s, 2H) ;2,10-1,60 (m, 10H) . IV (cm"1, KBr) : 3386 (m) , 3343 (m) ,2907 (m) , 2870 (m) , 2847 (m) , 1694 (s) , 1497 (m) , 1469(m) , 1349 (m) , 1277 (m) , 1259 (m) , 1232 (m) , 1216 (m) ,1087 (m) , 1058 (m) , 1014 (m) , 859 (m) . MS (m/z): 501,1 ( [M+H] +) .
Exemplo 182
N(7)-Benzil-5-(2-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13ill-O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 101 usando ointermediário 9 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (2 ml),trietilamina (46 μΐ, 0,32 mmol), reagente BOP (136 mg,0,32 mmol) e benzilamina (36 μΐ, 0,32 mmol) paraproporcionar o composto do título (83 mg, 65%). P.F.:159-161°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3): 7,52 (d, J = 7,5, 1H) ;7,47-7,24 (m, 8 H) ; 4,62 (dd, J = 15,0, 6,0, 1H) ; 4,51(dd, J = 15,0, 6,0, 1H) ; 4,01 (br. s, 1H) ; 2,55 (br.s,1H) ; 2,18 (br. s, 2H) ; 210-1,54 (m, 10H) . IV (cm"1, KBr):3412 (m) , 3427 (m), 2909 (s) , 2845 (m) , 1672 (s) , 1567(m) , 1524 (s) , 1498 (s) , 1474 (s) ; 1455 (s) .
Exemplo 183
N(7)-ciclohexil-5-(2-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 101 usando ointermediário 9 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (2 ml),trietilamina (45 μΐ, 0,32 mmol), reagente BOP (136 mg,0,32 mmol) e ciclohexilamina (37 μΐ, 0,32 mmòl) paraproporcionar o composto do título (95 mg, 77%). P.F.:218-220°C. 1H-RMN (δρρτη, CDCl3): 7,55-7,52 (m, 1H) ; 7,42-7,35 (m, 3 H); 6,80 (br. d, J = 8,1, 1H); 4,00 (br. t, J= 5,4, 1H); 3,97-3,83 (m, 1H); 2,54 (br.s, 1H); 2,17 (br.s, 2H); 1,99 (br.s, 6H); 1,92-1,52 (m, 8H); 1,55-1,05 (m,6H). IV (cm"1, KBr): 3409 (m) , 2921 (s), 2904 (s), 2849 (m),1667 (s) , 1567(m), 1527 (s) , 1494(s) , 1479 (s) .
Exemplo 184
N(7)-piperidino-5-(2'-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 101 usando ointermediário 9 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (2 ml),trietilamina (45 μ 1, 0,32 mmol), reagente BOP (136 mg,0,32 mmol) e 1-aminopiperidina (35 μΐ, 0,32 mmol) paraproporcionar o composto do título (90 mg, 72%) . P.F. :251-254°C. 1H-RMN (ôppm, CDCl3): 7,62 (br. s, 1H) ; 7,54 (d, J = 8,7, 1H) ; 7,53-7,35 (m, 3H) ; 3,98 (br. s, 1H) ;2,84 (t, J = 4,8, 4H) ; 2,54 (br. s, 1H) , 2,17 (br. s,2H) ; 1,98 (t, J = 12,6, 4H) ; 1,93-1,50 (m, 10H) ; 1,44-1,34 (m, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3314 (m) , 2905 (s) , 2844(m) , 2804 (m) , 1686 (s) , 1567 (m) , 1525 (s) , 1492 (s) ,1480 (s).
Exemplo 185
N7-(2-Clorobenzil)-5-(5-cloro-2-piridil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário10 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (40 μΐ, 0,29mmol), reagente BOP (128 mg, 0,29 mmol) e 2-cloro-benilamina (31 mg, 0,2 9 mmol) forneceram o composto dotítulo (64 mg, 49%). Ρ.F.: 187-189°C. 1H-RMN (δ ppm,DMSO-d6, 300 MHz) : 8,81 (t, J = 6,3, 1H) , 8,60 (d, J =2,6, 1H); 8,19 (dd, J = 8,6, 2,6, 1H); 7,96 (d, 8,6, 1H);7,46-7,42 (m, 1H); 7,38-7,27 (m, 3H); 4,48 (d, J = 6,0,2H); 4,04 (s, 1H); 3,78 (m, 1H); 2,14 (br. s, 2H); 1,95-1,68 (m, 10H).
Exemplo 186
N (7) -Benzil-5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 101 usando ointermediário 11 (100 mg, 0,43 mmol), DMF (1 ml),trietilamina (0,06 ml, 0,43 mmol), reagente BOP (190 mg,0,43 mmol) e benzilamina (0,05 ml, 0,43 mmol) paraproporcionar o composto do título (96 mg, 69%). P.F.:218-219°C. 1H-RMN (δ ppm, DMSO-d6) : 12,70 (br. s, 1H) ;8,44 (br. s, 1H) ; 7,30 (m, 5H) ; 4,36 (br. s, 2H) ; 3,71(br. s, 1H); 2,97 (br.s, 1H); 2,10 (br. s, 2H); 1,91 (br.s, 4H); 1,77 (br.s, 2H); 1,65 (t, J = 13,2, 10H). IV (cm"\ KBr):3434 (s), 2924 (s), 2854 (m), 1634 (m).
Exemplo 187
N(7)-Piperidino-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
Uma solução de intermediário 11 (160 mg, 0,68 mmol) emDMF (3 ml) foi tratada a temperatura ambiente com EPCI(198 mg, 1,02 mmol), HOBt (93 mg, 0,68 mmol),trietilamina (0,19 ml, 1,36 mmol), DMAP (8 mg) e 1-aminopiperidina (0,081ml, 0,68 mmol) por 16 h. A diluiçãoda mistura com água, extração em acetato de etila,secagem sobre Na2SO4, evaporação e purificação porcromatografia flash proporcionaram o composto do título(134 mg, 63%). P.F.: 295-297°C. 1H-RMN (δ ppm, DMS0-d6) :12,61 (br. s, 1H) ; 8,61 (br. s, 1H) ; 3,65 (br. s, 1H) ;3,00 (br.s, 1H) ; 2,10 (br. s, 2H) ; 1,99-1,51 (m, 14H) ;1,33 (br.s, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3314 (m) , 3199(s), 3155(m) ; 3085 (m) , 3003 (m) , 2907 (s) , 2843 (s) , 2805(m),1653 (s), 1590 (m), 1543 (m), 1509 (m).
Exemplo 188
6, 7-Diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -5-dien-5-il-piperidinometanona:
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 101 usando ointermediário 11 (100 mg, 0,43 mmol), DMF (1 ml),trietilamina (0,06 ml, 0,43 mmol), reagente BOP (190 mg,0,43 mmol) e piperidina (43D1, 0,43 mmol) paraproporcionar o composto do título (84 mg, 66%) . P.F. :263-264°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3): 3,57 (br. s, 4H) ; 3,05(br. s, 1H); 2,92 (br.s, 1H); 2,17 (br. s, 2H); 2,10-1,50(m, 16H) . IV (cm"1, KBr): 3436 (m) , 3198 (s) , 3155 (m) ;2924 (s) , 2905 (s) , 2888 (s) , 1607 (s) , 1598 (s) , 1583(s) .
Exemplo 189a
N(7)-Piperidino-6-metil-5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
Uma solução 0,2 7 M de KOH em etanol-água 4:3 (3,5 ml) foiadicionada a uma solução de intermediário 12a (123 mg,0,45 mmol) e refluxeda por 3 h. Após a concentração damistura para aproximadamente metade de de seu volumeinicial, ela foi acidifiçada com HCl aq. INeoprecipitatado sólido foi filtrado, secado e dissolvido emDMF (3ml) . A solução foi tratada com DMAP (5mg) , EPCI(100 mg, 0,5 mmol), HOBt (47 mg, 0,35 mmol), 1-aminopiperidina (3 9 mg, 0,35 mmol) e trietilamina (0,08ml, 0,56 mmol) a temperatura ambiente por 15h. A diluiçãoda mistura com água, extração em acetato de etila,secagem sobre Na2SO4 e purificação por cromatografiaflash proporcionaram o composto do título (48 mg, 33%).P.F.: 188, 9°C. 1H-RMN (δ ppm, DMSO-d6) : 6,27 (br. s, 1H) ;3,88 (s, 3H) ; 3,06-2,92 (m, 2H) ; 2,87 (t, J = 5,4, 4H) ;2,15 (br. s, 2H) ; 2,10-1,91 (m, 4H) ; 1,90-1,70 (IOH);1,55-1,40 (m, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3440 (br., m) ; 3227(m) , 2918 (s), 2844 (s) , 1636 (s) , 1557 (m) , 1532 (m) .Exemplo 18 9b
N(7)-Piperidino-5-metil-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 189a usando ointermediário 12b (173 mg, 0,63 mmol) , etanol (2 ml),solução 0,27 M de KOH em etanol-água 4:3 (3,5 ml), DMF(3 ml) , DMAP (8 mg), EPCI (167 mg, 0,87 mmol), HOBt (78mg, 0,58 mmol), 1-aminopiperidina (58 mg, 0,35 mmol) etrietilamina (0,13 ml, 0,93 mmol) para proporcionar ocomposto do título em forma pura (148mg, 72%). P.F.:218, 7°C. 1H-RMN (δ ppm, DMS0-ds) : 7,56 (br. s, 1H) ; 3,89(t, J = 5,4, 1H) ; 3,74 (s, 3H) ; 2,97 (t, J = 5,1, 1H) ;2,85 (t, J = 5,1, 4H); 2,162,00-1,88 (m, 4H); 1,90-1,66(10H) ; 1,47-1,36 (m, 2H).
Exemplo 190a
N(7)-(I-Metil-1-feniletil)-6-pentil-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.I3^1-O4'8] tetradeca-4 , 7-dieno-7-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 189a.
Intermediário 13a (100 mg, 0,33 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N(52 μΐ, 0,36 mmol), reagente BOP (160 mg, 0,36 mmol) eα,α-dimetilbenzilamina (53 mg, 0,39 mmol) forneceram ocomposto do título (100 mg, 72%). P.F.: 66-69°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,46-7,40 (m, 2H); 7,58 (t, J =7,2, 2H) ; 7,30-7,20 (m, 2H) ; 5,83 (br. s, 1H) ; 4,14 (t, J= 7,8, 2H); 3,11 (br. t, J = 5,2 , 1H); 3,03 (br. t, J=5,2 , 1H); 2,15 (br. s, 1H); 2,08-1,94 (m, 4H); 1,79 (s,6H); 1,80-1,70 (m, 6H); 1,32-1,20 (m, 4H); 0,87 (t, J =7,5, 3H).
Exemplo 190b
N(7)-(I-Metil-1-feniletil)-5-pentil-5,6-diazatetraciclo [7. 3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 189b.Intermediário 13b (100 mg, 0,33 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N(52 μl, 0,36 mmol), reagente BOP (160 mg, 0,36 mmol) ea, a-dimetilbenzilamina (53 mg, 0,39 mmol) forneceram ocomposto do título (95 mg, 68%). P.F.: 99-102°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,50-7,44 (m, 2H); 7,32 (t, J =7,2, 2H); 7,24-7,16 (m, 2H); 3,97 (t, J = 7,5, 2H); 3,82(br. s, 1H) ; 2,94 (br. s, 1H) ; 2,13 (br. s, 2H) ; 2,00-1,84 (m, 4H); 1,78 (s, 6H); 1,80-1,68 (m, 6H); 1,40-1,24(m, 4H); 0,91 (t, J = 7,2, 3H).
Exemplo 191
N(7)-[(IR)-2-Hidroxi-l-feniletil]-5-(2,4-difluorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7 -carboxamida
A uma solução do Exemplo 154 (290 mg, 0662 mmol) em TF (3ml) foi adicionado LiBH4 (32 mg, 1,52 mmol) e a misturafoi refluxeda durante a noite. Após a evaporação dosolvente, o resíduo oleoso foi diluído com água eacidificado com HCl INe extraído com acetato de etila eas camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura e secadas sobre Na2SO4. FC (3: 7 AcOEt/éter depetroleum) proporcionou o composto do título (150 mg,61%). P.F.: 161-162°C. 1H-RMN (δ ppm, DMS0-d6, 300 MHz) :8,24 (d, J = 7,5, 1H) ; 7,76-7,58 (m, 2H) ; 7,38-7,20 (m,6H) ; 5,02-4,92 (m, 2H) , 3,77 (br. s, 1H) ; 3,70-3,64 (m,2H) ; 2,62 (br. s, 1H) ; 2,12 (br. s, 2H) ; 1,98-1,68 (m,10H) . IV (cm"1, KBr): 3403 (m) , 3007 (w) , 2916 (s) , 2848(m) , 1656 (s) , 1612 (w) , 1519 (s) , 1483 (m) , 1443 (m) ,1368 (m) , 1353 (m) , 1273 (m) , 1225 (m) 1144 (m) , 1082(m) , 966 (m) , 851 (m) . MS (m/z): 452, 17 (M+H+) .
Exemplo 192
N(7) -[(IS)-2-Hidroxi-l-feniletil]-5-(2,4-difluorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 191. 0 produto doExemplo 155 (400 mg, 0,81 mmol), TF (5 ml) e LiBH4 (35mg, 1,62 mmol) forneceram o composto do título (130 mg,34%). P.F.: 158 - 159°C. 1H-RMN (δ ppm, DMS0-d6, 300 MHz) :8,24 (d, J = 8,1, 1H) ; 7,71 (q, 8,4, 1H) ; 7,61 (t, J =8,4, 1H) ; 7,38-7,20 (m, 6H) ; 5,00-4,94 (m, 2H) , 3,78 (br.s, 1H); 3,72-3,64 (m, 2H); 2,62 (br. s, 1H); 2,11 (br. s,2H) ; 2,00-1,65 (m, 10H) . MS (m/z): 452, 17 (M+H+).
Exemplo 201
N(3)-Piperidino-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4 , 7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário14 (100 mg, 0,39 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (66 μΐ, 0,47mmol), reagente BOP (191 mg, 0,43 mmol) e 1-aminopiperidina (42 μΐ, 0,3 9 mmol) proporcionaram ocomposto do título (45 mg, 34%). P.F.: 144°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz): 7,68 (d, J = 7,8, 2H); 7,68 (br. s,1H) ; 7,48 (t, J = 7,8, 1H) ; 7,32 (t, J= 7, 8, 1H) ; 3,75(br. s, 1H) ; 3,70 (br. s, 1H) ; 2,91 (br. s, 4H) ; 2,11(br. d, J = 8,1, 1H) ; 1,98 (br. d, J = 9,3, 2H) ; 1,80-1,50 (m, 5H) ; 1,45 (br. s, 2H) ; 1,24 (br. d, J = 8,1,2H) . IV (KBr, cm"1): 3302 (m) , 2987 (m) , 2940 (s) , 2856(m) , 2790 (m) , 1686 (s) , 1597 (m) , 1537 (s) , 1513 (s) ,1489 (s) , 1444 (m) , 1339 (m) , 1270 (m) , 1225 (m) , 1140(m) , 1127 (m) , 1075 (w) , 1036 (w) , 918 (m) , 893 (m) , 832(w). MS (m/z): 337, 1 ( [M+H]+).
Exemplo 2 02
N(3) -Ciclohexil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário14 (100 mg, 0,39 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (66 μΐ, 0,48mmol), reagente BOP (191 mg, 0,43 mmol) e ciclohexilamina(45 μΐ, 0,39 mmol) produziram o composto do título (99mg, 75%). P.F.: 107°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,68 (d, J = 8,1, 2H); 7,48 (t, J = 8,1, 2H); 7,33 (t, J= 7,8, 1H) ; 6,80 (br. d, J = 8,4, 1H) ; 3,97-3,95 (m, 1H) ;3,75 (br. s,IH); 3,69 (br. s, 1H); 2,12 (br. d, J = 8,7,IH); 2,11-1,90 (m, 4Η); 1,79-1,65 (m, 4Η) ; 1,48-1,15 (m,7Η) . IV (KBr, cm~1):3327 (m) , 2936 (m) , 2856 (m) , 1655(s) , 1595 (m) , 1549 (s) , 1508 (s) , 1490 (s), 1462 (s) ,1448 (m) , 1352 (s) , 1272 (m) , 1249 (m) , 1226 (m) , 1164(m) , 1140 (m) , 1121 (m) . MS (m/z): 336, 1 ( [M+H]+) .
Exemplo 2 03
N(3)-Benzil-1-fenil-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida
O composto do titulo foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário14 (100 mg, 0,39 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (66 μΐ, 0,48mmol) , reagente BOP (191 mg, 0,43 mmol) e benzil amina(45 μl, 0,39 mmol) proporcionaram o composto do título(87 mg, 65%). P.F.: 115°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,66 (d, J = 7,5, 2H); 7,47 (t, J = 7,8, 2H); 7,40-7,26(m, 7H) ; 4,64 (d, J = 5,4, 2H) , 3,78 (br. S, 1H) ; 3,71(br. s, 1H); 2,15 (br. d, J = 8,4, 1H); 2,00 (br. d, J =8,7, 2H) ; 1,73 (br. d, J = 8,4, 1H) ; 1,30-1,14 (m, 2H) .IV (KBr, cm"1): 3376 (m) , 2995 (m) , 2966 (m) , 2948 (m) ,2863 (m) , 1652 (s) , 1595 (s) , 1552 (s) , 1354 (s) , 1277(m) , 1256 (m) , 1235 (s) , 1157 (m) , 1122 (m) , 1070 (m) ,988 (m) . MS (m/z): 344 , 1 ( [M+H]+) .
Exemplo 204
N(3)-Fenilamino-I-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário14 (100 mg, 0,39 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (66 μΐ, 0,48mmol), reagente BOP (191 mg, 0,43 mmol) e fenilhidrazina(38 μl, 0,39 mmol) proporcionaram o composto do título(111 mg, 82%). P.F.: 189°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300MHz): 8,59 (br. S, 1H); 7,71 (d, J = 8,1, 2H); 7,50 (t, J= 8,1, 2H) ; 7,35 (t, J = 8,1, 1H) ; 7,24 (t, J = 7,8, 2H) ;6,96 (d, J = 7,8, 2H) ; 6,90 (t, J = 7,8, 1H) ; 3,73 (br.s, 2H) ; 2,14 (br. d, J = 8,7, 1H) ; 1,90-2,10 (m, 2H) ;1,73 (d, J = 8,4, 1H) ; 1,31-1,14 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1J :3413 (m) , 3393 (m) , 3273 (s) , 2970 (m) , 2955 (m) , 2868(w) , 1682 (s) , 1599 (m) f 1541 (m) , 1506 (s) ,1476 (S) , 1458 (s) , 1349 (m) , 1273 (m) , 1226(m) , 1132 (m) , 1085 (m) , 1066 (m) , 895 (m).345, 1 ( [M+H] +).
Exemplo 205
N(3)-Piperidino-I-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário15 (100 mg, 0,35 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (58 μΐ, 0,42mmol), reagente BOP (169 mg, 0,38 mmol) e 1aminopiperidina (38 μΐ, 0,3 5 mmol) proporcionaram ocomposto do título (100 mg, 78%). P.F.: 232°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,60-7,47 (m, 3H) ; 7,42-7,35 (m,2H) ; 3,76 (br. s, 1H) ; 3,37 (br. s, 1H) ; 2,80 (br. s,4H); 2,13 (br. d, J = 9,3, 1H); 2,11-1,86 (m, 2H); 1,75-1,62 (m, 5H) ; 1,42-1,18 (m, 4H) . IV (KBr, cm"1):3314 (w) ,2999 (w) , 2938 (s) , 2867 (w) , 2781 (m) , 1682 (s) , 1540(s) , 1511 (s) , 1484 (s) , 1450 (m) , 1342 (m) , 1276 (w) ,1257 (w) , 1227 (m) , 1123 (m) , 1083 (m) , 1035 (m) , 987(m) , 893 (w) . MS (m/z): 371, 1 ( [M+H]+).
Exemplo 206
N(3)-Ciclohexil-I-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário15 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (58 μΐ, 0,42mmol), reagente BOP (169 mg, 0,38 mmol) e ciclohexilamina (40 μΐ, 0,39 mmol) produziram o composto do título(92 mg, 72%). P.F.: 171°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,50-7,45 (m, 2H) ; 7,45-7,35 (m, 2H) ; 6,73 (br. d, J =7,2, 1H); 3,95-3,82 (m, 1H); 3,77 (br. s, 1H); 3,37 (br.S, IH) ; 2,13 (br. d, J = 9,3, 1H) ; 2,11-1,86 (m, 4H) ;1,70-1,66 (m, 4H) ; 1,42-1,18 (m, 7H) . IV (KBr, cm'1):3407 (m) , 3393 (m) , 2996 (m) , 2934 (s) , 2850 (s) , 1662(s) , 1549 (s) , 1513 (s) , 1506 (s) , 1483 (s) , 1447 (s) ,1342 (s), 1223 (s), 1125 (s), 1085 (m), 965 (m), 950 (m).MS (m/z) : 370,1 ( [M+H] +).
Exemplo 207
N(3) -Benzil-I-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4 , 7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário15 (100 mg, 0,35 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (58 μΐ, 0,42mmol) , reagente BOP (169 mg, 0,38 mmol) e benzil amina(37 μΐ, 0,34 mmol) produziram o composto do título (60mg, 46%). 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,55-7,15 (m,10H) ; 4,60 (br. s, 2H) ; 3,79 (br. s, 1H) ; 3,38 (br.S, 1H) ; 2,16 (br. d, J = 7,8, 1H) ; 1,99-1,88 (m, 2H) ; 1,70(d, J = 8,7, 1H) ; 1,31-1,20 (m, 2H) . IV (Puro, cm"1):3414 (m) , 2994 (m) , 2968 (m) , 2949 (m) , 1664 (s) , 1550(s) , 1513 (s) , 1485 (s) , 1455 (s) , 1347 (m) , 1275 (m) ,1251 (m) , 1235 (m) , 1161 (m) , 1141 (m) , 1121 (m) . MS(m/z) : 378, 1 ( [M+H] +) .
Exemplo 208
N(3 ) -Fenilamino-I-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário15 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (58 μΐ, 0,42mmol), reagente BOP (169 mg, 0,38 mmol) e fenil hidrazina(34 μl, 0,34 mmol) proporcionaram o composto do título(105 mg, 80%). P.F.: 205°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300MHz) : 8,51 (s, 1H) ; 7,60-7,51 (m, 2H) ; 7,52-7,40 (m, 2H) ;7,23 (t, J = 7,8, 2H); 6,95 (d, J = 7,8, 2H); 6,90 (t, J= 7,5, 1H) ; 3,74 (br. s, 1H) ; 3,41 (br. s, 1H) ; 2,15 (br.d, J = 8,7, 1H); 2,00-1,85 (m, 2H); 1,70 (br. d, J = 8,7,1H) ; 1,32-1,20 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3283 (s) , 2993(m) , 2958 (m) , 1675 (s) , 1591 (m) , 1603 (m) , 1542 (m) ,1513 (s) ,1497 (s) ,1439 (m) , 1348 (m) , 1281 (m) , 1238 (m) ,1137 (m) , 1123 (m) , 1082 (m),1062 (m) , 889 (m) . MS (m/z):379, 0 ( [M+H] +) .
Exemplo 2 09
N(3 ) -Piperidino-I-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,35 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,35mmol), reagente BOP (152 mg, 0,35 mmol) e 1-aminopiperidina (37 μΐ, 0,35 mmol) produziram o composto dotítulo (68 mg, 53%). P.F.: 78-81°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3,300 MHz) : 7,63 (d, J = 8,7, 2H) ; 7,44 (d, J = 8,7, 2H) ;3,75 (s, 1H) ; 3,67 (s, 1H) ; 2,91 (br. s, 4H) ; 2,11 (br.d, J=8, 7, 1H) ; 2,00 (br. d, J=9.6, 2H) ; 1,80-1,65 (m,5H) ; 1,45 (m, 2H) ; 1,20 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1) : 3408(m) , 2931 (m) , 2871 (m) , 2779 (m) , 1692 (s) , 1540 (m) ,1506 (s) , 1489 (s) , 1347 (m) , 1268 (m) , 1227 (m) , 1085(m) . MS (m/z): 371,2 ( [M+H]+).
Exemplo 210
1-(4-Clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-il piperidino metanona
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,39mmol), reagente BOP (160 mg, 0,36 mmol) e piperidina (38μΐ, 0,38 mmol) forneceram o composto do título (80 mg,65%). P.F.: 96 - 98°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,63(d, J = 8,7, 2H); 7,41 (d, J = 8,7, 2H); 3,92-3,75 (m,4H) , 3,69 (br. s, 1H) , 3,57 (s, 1H) , 2,13 (d, J = 6,9,1H) , 1,97 (d, J = 9,0, 2H) , 1,80-1,60 (m, 7H) , 1,24 (d, J= 8,7, 2H) . IV (cm"1, KBr): 2932 (s), 2861 (m) , 1613 (s) ,1503 (s) , 1467 (m) , 1422 (m) , 1371 (m) , 1352 (m) , 1271(m) , 1246 (m) , 1156 (w) , 1132 (m) , 1088 (m) , 825 (m) . MS(m/z) : 356, 0 ( [M+H] +).Exemplo 211
N(3) -Ciclohexil-I- (4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (IOOmg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,35mmol), reagente BOP (152mg, 0,35 mmol) e ciclohexilamina(39 μΐ, 0,35 mmol) para proporcionar o composto do título(98mg, 77%). P.F.: 155-158°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300MHz): 7,64 (d, J = 8,7, 2H); 7,43 (d, J = 8,7, 2H); 6,76(br. d, J = 8,7, 1H) ; 4,02-3,87 (m, 1H) ; 3,75 (s,lH);3,67 (s, IH) ; 2,12 (br. d, J = 8,1, 1H) ; 2,10-1,90 (m,4H) ; 1,80-1,57 (m, 4H) ; 1,48-1,18 (m, 7H) IV (KBr, cm"1):3411 (m) , 2926 (s) , 2848 (m) , 1666 (s) , 1598 (w) , 1545(s),1505 (s), 1486 (s), 1349 (m), 1248 (w),1223 (m), 1159(m) , 1122 (m) , 1086 (m) , 829 (m) , 506 (m) . MS (m/z): 370,3( [M+H] +).
Exemplo 212
N(3)-Ciclopentil-I-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4.7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,39mmol), reagente BOP (160 mg, 0,36 mmol) eciclopentilamina (38 μΐ, 0,38 mmol) produziram o compostodo título (95 mg, 77%). P.F.: 176-178°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,63 (d, J = 8,7, 2H) ; 7,43 (d, J = 8,7,2H) ; 6,81 (d, J = 7,5, 1H) ; 4,38 (sexteto, J= 7,5, 1H) ;3,76 (s, 1H) , 3,66 (s, 1H) , 2,20-1,90 (d, J = 8,7, 5H) ;1.8-1,40 (m, 7H) ; 1,28-1,20 (m, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3288(m) , 2964 (s) , 2868 (m) , 1643 (s) , 1552 (s) , 1505 (s) ,1489 (s) , 1442 (m) , 1406 (m) , 1364 (m) , 1347 (m) , 1275(m) , 1252 (m) , 1243 (m) , 1158 (m) , 1129 (m) , 1089 (m) ,1008 (m) , 836 (m) . MS (m/z): 356,0 ( [M+H]+).
Exemplo 213
N(3)-[(N-Ciclohexil-N-metil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (300 mg, 1,039 mmol), DMF (3 ml), Et3N (173 μΐ, 1,25mmol), reagente BOP (459mg, l,039mmol) e N-metil-N-ciclohexilhidrazina (132 mg, 1,04 mmol) produziram ocomposto do título (285mg, 69%). P.F.: 62°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,63 (d, J = 8,7, 2H) ; 7,62 (br. s,IH) ; 7,44 (d, J = 9,0, 2H) ; 3,77 (s, 1H) ; 3,67 (s, 1H) ;2,73 (br. s, 3H); 2,13 (br. d, J = 8,7, 1H) ; 2,10-1,90(m, 4H) ; 1,72 (br. d, J = 8,7, 1H) ; 1,80-1,15 (m, 11H) .IV (KBr, cm"1) 3258 (m) , 2930 (s) , 2854 (s) , 1678 (s) ,1596 (m) , 1544 (s) , 1501 (s) , 1447 (s) , 1350 (s) , 1274(m) , 1233 (m) , 1159 (m) , 1121 (m) , 1090 (s) , 1051 (m) ,1006 (m) , 915 (m) , 866 (m) , 831 (s) . MS (m/z): 399,1( [M+H] +).
Exemplo 214
N(3)-Fenil-I-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (lOOmg, 0,35 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,35mmol), reagente BOP (152 mg, 0,35 mmol) e anilina (31 μΐ,0,35 mmol) proporcionaram o composto do título (80 mg,64%). P.F.: 13 7 -14 0°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :8,70 (s, IH) ; 7,69 (t, J = 9.9, 4H) ; 7,48 (d, J = 9,0,2H) ; 7,36 (t, J = 7,9, 2H) ; 7,12 (t, J = 7,4, 1H) ; 3,80(s, 1H) ; 3,71 (s,lH); 2,17 (br. d, J = 9,0, 1H) ; 2,ΙΟ-Ι,95 (m, 2H) ; 1,76 (br. d, J = 9,0, 1H) ; 1,38-1,19 (m,2H). IV (KBr, cm"1) : 3283 (m) , 2933 (w) , 2865 (w) , 1663(s) , 1597 (S) , 1542 (s), 1500 (s) , 1433 (m) , 1350 (m) ,1240 (m) , 1089 (m) , 833 (m) , 759 (m) , 507 (w) .MS (m/z) :364 , 3 ( [M+H] +).
Exemplo 215
N(3) -(3-Clorofenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,38mmol), reagente BOP (162 mg, 0,37 mmol) e 3-cloroanilina(49 mg, 0,38 mmol) forneceram o composto do título (110mg, 78%). P.F.: 158-161°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :8,71 (br. S, 1H) ; 7,87 (t, J = 1,8, 1H) ; 7,67 (d, J =8,7, 2H) ; 7,54 (br. d, J = 8,1, 1H) ; 7,48 (d, J = 8,7,2H) ; 7,28 (t, J = 8,1, 1H) ; 7,09 (br. d, J = 8,1, 1H) ;3,80 (br. s, 1H); 3,71 (br. s, 1H); 2,17 (br. d, J = 9,0,1H); 2,12-1,97 (m, 2H); 1,76 (d, J = 8,7, 1H); 1,32-1,20(m, 2H). IV (cm'1, KBr): 3295 (s) , 3187 (w) , 3059 (w) ,2987 (m) , 2960 (m) , 2984 (m) , 2866 (m) , 1677 (s) , 1593(s) , 1551 (m) , 1497 (s) , 1484 (s) , 1410 (m) , 1400 (m) ,1355 (m) , 1308 (m) , 1297 (w) , 1234 (m) , 1220 (m) , 1157(w) , 1141 (m) , 1091 (m) , 1077 (w) , 1048 (w) , 1008 (m) ,997 (m) 875 (m) , 825 (m) . MS (m/z): 398,2 ( [M+H] +).
Exemplo 216
N(3 ) -(4-Clorofenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,35 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,39mmol), reagente BOP (160 mg, 0,36 mmol) e 4-cloroanilina(49 mg, 0,39 mmol) produziram o composto do título (80mg, 58%). P.F.: 182-184°C. 1H-RMN (ôppm, CDCl3, 300 MHz) :8,69 (s, 1H) ; 7,67 (d, J = 8,7, 4H) ; 7,47 (d, J = 8,7,2H) ; 7,32 (d, J = 8,7, 2H) ; 3,80 (s, 1H) , 3,71 (s, 1H) ,2,16 (d, J = 8,7, 1H); 2,03 (d, J = 7,2, 2H); 1,76 (d, J= 8,7, 1H) ; 1,26 (d, J = 7,5, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3306(m) , 2989 (w) , 2971 (w) , 2945 (m) , 2868 (w) , 1673 (s) ,1660 (s) , 1594 (s) , 1545 (s) , 1498 (s) , 1407 (s) , 1397(m) , 1310 (m) , 1284 (m) , 1240 (m) , 1089 (s) , 1008 (m) ,828 (s). MS (m/z): 398,0 ( [M+H]+).
Exemplo 217
N(3)-(3-Bromofenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,39mmol), reagente BOP (160 mg, 0,36 mmol) e 3-bromoanilina(42 μΐ, 0,38 mmol) forneceram o composto do título (90mg, 59%). P.F.: 176-178°C. 1H-RMN (ôppm, CDCl3, 300 MHz) :8,69 (s, 1H) ; 8,00 (d, J = 2,1, 1H) ; 7,66 (d, J = 7,5,2H) ; 7,61 (br. d, J = 7,5, 1H) ; 7,47 (d, J = 7,5, 2H) ;7,25-7,17 (m, 2H); 3,80 (s, 1H), 3,71 (s, 1H), 2,16 (d, J= 8,7, IH); 2,03 (d, J = 7,8, 2H); 1,76 (d, J =1,26 (d, J = 7,2, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3292(w) , 2865 (w) , 1675 (s) , 1587 (s) , 1497 (s) ,1409 (m) , 1397 (m) , 1355 (m) , 1306 (m) , 1233(m), 1091 (m), 874 (w), 825.
Exemplo 218
N(3)-(2-Metoxifenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazo1-3 -carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,35 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,35mmol), reagente BOP (153 mg, 0,35 mmol) e o-anisidina (39μΐ, 0,35 mmol) proporcionaram o composto do título (100mg, 74%). P.F.: 149-151°C. 1H-RMN (ôppm, CDCl3, 300 MHz) :9,32 (br. s, 1H); 8,54 (dd, J = 8,1, 2,1, 1H); 7,69 (d, J= 9,0, 2H) ; 7,47 (d, J = 9,0, 2H) ; 7,10-7,02 (m, 2H) ;6,92 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H) ; 3,94 (s, 3H) ; 3,81 (br. s,1H) ; 3,71 (br. s, 1H) ; 2,17 (d, J = 7,8, 1H) ; 2,02 (br.d, J = 8,4, 2H) ; 1,76 (d, J = 8,7, 1H) ; 1,40-1,18 (m,2H). IV (KBr, cm"1): 3380 (m) , 2873 (w) , 1684 (s) , 1601(m) , 1541 (s) , 1499 (s) , 1479 (s) , 1461 (s) , 1349 (m) ,1247 (m) , 1219 (m) , 1118 (m) , 1089 (m) , 1044 (m) , 1027(m) , 838 (m) . MS (m/z): 394,2 ( [M+H] +).
Exemplo 219
N(3)-(4 -ter-Butilfenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,39mmol), reagente BOP (160 mg, 0,36 mmol) e 4-ter-butilanilina (62 μΐ, 0,3.8 mmol) produziram o composto dotítulo (100 mg, 69%). P.F.: 76-78°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3,300 MHz): 8,65 (s,lH); 7,67 (d, J = 8,7, 2H); 7,63 (d, J= 8,7, 2H) ; 7,47 (d, J = 8,7, 2H) ; 7,37 (d, J = 9,0, 2H) ;3,81 (s, 1H) , 3,70 (s, 1H) , 2,16 (d, J = 9,0, 1H) ; 2,02(d, J = 8,4, 2H) ; 1,75 (d, J = 9,0, 1H) ; 1,33 (s, 9H) ;1,40-1,20 (m, 2H). IV (cm'1, KBr): 2962 (m) , 2868 (m),1685 (s) , 1589 (m) , 1537 (s) , 1519 (s) , 1492 (s) , 1407(m) , 1349 (πι), 1243 (m) , 1219 (m) , 1134 (w) , 1121 (w) ,1091 (S) , 1047 (w) , 1009 (w) , 830 (s) . MS (m/z): 420,1( [Μ+Η] +).
Exemplo 220
Ν(3)-Benzil-I-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Η-4,7 -metano-indazol-3-ca rboxami da
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (lOOmg, 0,35 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,35mmol) , reagente BOP (152mg, 0,35 mmol) e benzilamina (37μΐ, 0,35 mmol) proporcionaram o composto do título (67mg,51%). P.F.: 112 - 115°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,61 (d, J = 9,0, 2H); 7,45-7,20 (m, 8H); 4,63 (br. d, J= 5,7, 2H) ; 3,78 (s, 1H) ; 3,68 (s,lH); 2,14 (br. d, J =8,5, 1H) ; 2,05-1,90 (m, 2H) ; 1,73 (br. d, J = 8,5, 1H) ;1,35-1,17 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3318 (m) , 2995 (m) ,2930 (m) , 1652 (s) , 1548 (s) , 1501 (s) , 1352 (m) , 1275(m) , 1239 (m) , 1120 (m) , 1089 (m) , 830 (m) , 701 (w) , 508(w). MS (m/z): 378,3 ( [M+H]+).
Exemplo 221
N(3) -(2-Clorobenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,35mmol), reagente BOP (152 mg, 0,35 mmol) e 2-clorobenzilamina (41 μΐ, 0,35 mmol) proporcionaram ocomposto do título (91 mg, 64%). P.F.: 119-122°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,63 (d, J = 9,0, 2H); 7,43 (d,J = 9,0, 2H); 7,51-7,20 (m, 5H); 4.72 (d, J = 6,3, 2H);3,76 (SfIH) ; 3,67 (s, 1H) ; 2,12 (br d, J = 8,6, 1H) ;2,10-1,90 (m, 2H) ; 1,73 (br. d, J = 8,6, 1H) ; 1,35-1,19(m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3319 (m) , 2955 (m) , 2868 (m) ,1651 (s) , 1595 (m) , 1547 (m) , 1490 (s) , 1442 (m) , 1352(m) , 1277 (m) , 1237 (m) , 1160 (m) , 1123 (m) , 1091 (m) ,1007 (m) , 993 (m) , 835 (m) . MS (m/z): 412,0 ( [M+H]+) .Exemplo 222
N(3) -(4-Clorobenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,35 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,35mmol) , reagente BOP (152 mg, 0,35 mmol) e 4-clorobenzilamina (42 μΐ, 0,3 5 mmol) produziram o compostodo titulo (104 mg, 73%). P.F.: 157-160°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz): 7,61 (d, J = 8,7, 2H); 7,42 (d, J = 8,7,2H) ; 7,31 (s, 4H) ; 7,23 (br. s, 1H) ; 4,59 (d, J = 5,6 ,2H) ; 3,77 (s, 1H) ; 3,68 (s,lH); 2,14 (br. d, J = 8,6,1H) ; 2,10-1,90 (m, 2H) ; 1,73 (br. d, J = 8,6,1H); 1,35-1,18 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1) : 3324 (m) , 2979 (m) , 2951(m) , 2875 (m) , 1649 (s) , 1560 (s) , 1513 (s) , 1444 (m) ,1406 (m) , 1354 (m) , 1244 (m) , 1160 (m) , 1144 (m) , 1092(s) , 1007 (m) , 980 (m) , 946 (m) , 835 (s) , 626 (m) , 509(w) . MS (m/z): 412,0 ( [M+H]+) .
Exemplo 223
N(3)-(2,4-Diclorobenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,35mmol), reagente BOP (152 mg, 0,35 mmol) e 2,4-diclorobenzilamina (46μ1, 0,35 mmol) proporcionaram ocomposto do título (104 mg, 67%). P.F.: 108-111°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,62 (d, J = 8,7, 2H); 7,50-7,30(m, 4H) ; 7,34 (br. s, 1H) ; 4.70 (d, J = 6,3, 2H) ; 3,75(s, 1H) ; 3,68 (s, 1H) ; 2,13 (br. d, J = 9,0, 1H) ; 2,ΙΟ-Ι,90 (m, 2H); 1,73 (br d, J = 9,0, 1H); 1,40-1,18 (m, 2H)IV (KBr, cm"1) : 3294 (m) , 2988 (w) , 2949 (w) , 1652 (s) ,1554 (m) , 1502 (s) , 1491 (s) , 1356 (m) , 1252 (m) , 1092(m) , 831 (s) . MS (m/z): 447,9 ( [M+H]+) .
Exemplo 224
N(3 ) -(2-Bromobenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3 -carboxamidaO composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (0,10 ml, 0,69mmol), reagente BOP (0,153 g, 0,35 mmol) e hidrocloretode 2-bromobenzilamina (77 mg, 0,3 5 mmol) paraproporcionar o composto do título (105 mg, 67%). P.F.:141 - 142°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,60-7,50 (m,3H) ; 7,50-7,22 (m, 5H) ; 7,14 (td, J = 7,8, 1,5, 1H) ; 4.70(d, J = 6,3, 2H) ; 3,80 (s, 1H) ; 3,70 (s, 1H) ; 2,14 (br.d, J = 8,7, 1H); 2,10-1,80 (m, 2H); 1,70 (br. d, J = 8,7,1H) ; 1,35-1,15 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1) : 3322 (m) , 2954(w) , 2867 (w) , 1651 (s) , 1548 (m) , 1503 (s) , 1350 (m) ,1277 (w) , 1236 (w) , 1091 (s) , 835 (m) . MS (m/z): 458,1( [M+H] +) .
Exemplo 225
N(3)-(4-Bromobenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (0,096 ml,0,69 mmol), reagente BOP (0,153 g, 0,35 mmol) ehidrocloreto de 4-bromobenzilamina (77 mg.0,35 mmol)forneceram o composto do título (118 mg, 64%). P.F.: 181-183°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,60 (d, J = 6,9 ,2H) ; 7,50-7,40 (m, 4H) ; 7,30-7,20 (m, 2H) ; 4,60 (br. d, J= 5,1, 2H); 3,80 (s, 1H); 3,70 (s, 1H); 2,14 (br. d, J =9,0, 1H) ; 2,07-1,92 (m, 2H) ; 1,70 (br. d, J = 9,0, 1H) ;1,30-1,15 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3325 (m) , 2979 (m) ,2950 (m) , 1648 (s) , 1558 (m) , 1505 (s) , 1489 (s) , 1353(m) , 1253 (m) , 1092 (m) , 835 (s) .MS (m/z): 458,0( [M+H] +) .
Exemplo 226
N(3)-(4-Fluorobenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,35mmol), reagente BOP (152 mg, 0,35 mmol) e 4-fluorobenzilamina (3 9 μΐ, 0,3 5 mmol) produziram ocomposto do título (95 mg, 69%). P.F.: 104-107°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,61 (d, J = 9,0, 2H) ; 7,42 (d,J= 9,0, 2H); 7,35 (dd, J = 8,6, 5,7, 2H); 7,21 (br. s,1H) ; 7,02 (t, J = 8,6, 2H) ; 4,59 (d, J = 6,0, 2H) ; 3,77(s, 1H) ; 3,68 (s,lH); 2,13 (br. d, J = 8,7, 1H) ; 2,ΙΟ-Ι,90 (m, 2H) ; 1,73 (br. d, J = 9,0, 1H) ; 1,40-1,18 (m,2H). IV (KBr, cm"1) : 3314 (m) , 2968 (m) , 2940 (m) , 2872(w) , 1647 (s) , 1554 (m) , 1509 (s) , 1357 (m) , 1218 (m) ,1091 (S) , 832 (S) , 626 (w) , 564 (w) . MS (m/z) :396, 1 ( [M+H] +).
Exemplo 22 7
N(3)-(4-Trifluorometilbenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,35 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,35mmol), reagente BOP (152 mg, 0,35 mmol) e 4-trifluorometilbenzilamina (49 μΐ, 0,35 mmol) parafornecer o composto do título (104 mg, 68%). P.F.: 165-168°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,67-7,57 (m, 4H) ;7,48 (d, J = 8,7, 2H); 7,43 (d, J = 8,7, 2H);7,30 (br. t,J = 6,0, 1H) ; 4,68 (d, J = 5,7, 2H) ; 3,77 (s, 1H) ; 3,69(s, 1H) ; 2,13 (br. d, J = 8,4, 1H) ; 2,10-1,90 (m, 2H) ;1,73 (br. d, J = 7,2, 1H) ; 1,30-1,18 (m, 2H) . IV (KBr,cm"1): 3323 (m) , 2969 (m) , 2953 (m) , 2874 (w) , 1648 (s) ,1557 (m) , 1504 (s) , 1439 (m) , 1406 (m) , 1417 (m) , 1325(s) , 1282 (m) , 1245 (m) , 1161 (s) , 1122 (s) , 1110 (s) ,1092 (s) , 1064 (s) , 847 (m) , 832 (m) , 625 (w) , 509 (w) .MS (m/z) : 446, 0 ( [M+H] +).
Exemplo 228
N(3) -Fenilamino-I-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,35mmol), reagente BOP (152 mg, 0,35 mmol) e fenilhidrazina(34 μΐ, 0,35 mmol) proporcionaram o composto do título(92 mg, 70%). P.F.: 138-141°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300MHz) : 8,55 (s, 1H) ; 7,67 (d, J = 8,5, 2H) ; 7,46 (d, J =8,5, 2H) ; 7,24 (t, J = 7,5, 2H) ; 6,95 (d, J = 8,4, 2H) ;6,90 (t, J = 7,5); 3,71 (br. s, 2H) ; 2,13 (br. d, J =8,1 , 1H) ; 2,10-1,95 (m, 2H) ; 1,73 (br. d, J = 8,7, 1H) ;1,40-1,18 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3258 (m) , 2951 (m) ,1660 (s) , 1603 (s) , 1500 (s) , 1358 (m) , 1306 (m) , 1277(m) , 1127 (m) , 1092 (s) , 892 (w) , 828 (m) , 749 (m) , 691(m) , 510 (m) . MS (m/z): 379,0 ( [M+H]+).
Exemplo 229
N(3)-[(4-Clorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do titulo foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,35mmol), reagente BOP (152 mg, 0,35 mmol) e hidrocloreto de4-clorofenilhidrazina (61 mg, 0,35 mmol) paraproporcionar o composto do título (98 mg, 69%). P.F.:2 02 -2 05°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,60 (s, 1H) ;7,66 (d, J = 9,0, 2H); 7,47 (d, J = 9,0, 2H); 7,18 (d, J= 8,6, 2H) ; 6,87 (d, J = 8,6, 2H) ; 3,71 (s, 2H) ; 2,13(br. d, J = 8,7, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H); 1,73 (br. d, J =9,0, 1H) ; 1,38-1,18 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3256 (m) ,2995 (m) , 2950 (m) , 2870 (m) , 1661 (s) , 1595 (m) , 1500(s) , 1357 (m) , 1278 (m) , 1236 (m) , 1128 (m) , 1092 (s) ,894 (w) , 826 (m) , 658 (w) , 610 (w) , 503 (w) . MS (m/z):413,0 ( [M+H] +).
Exemplo 23 0
N(3)-[(2,4-Diclorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (57 μΐ, 0,42mmol), reagente BOP (152 mg, 0,35 mmol) e hidrocloreto de2,4-diclorofenilhidrazina (73 mg, 0,35 mmol) forneceram ocomposto do título (53 mg, 34%). P.F. = 180-182°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,54 (d, J = 3,0, 1H) ; 7,66 (d,J = 8,7, 2H) ; 7,47 (d, J = 8,7, 2H) ; 7,31 (d, J = 2,1,1H); 7,11 (dd, J = 8,7, 2,1, 1H); 6,96 (d, J = 8,7, 1H);6,51 (d, J = 3,0, 1H); 3,71 (br. s, 2H); 2,13 (br. d, J =7,8, 1H) ; 2,0 (m, 2H) ; 1,74 (br. d, J = 9,0, 1H) ; 1,232-1,25 (m, 2H) . IV (KBr, cm'1): 3301 (m) , 2993 (m) , 2873(m) , 1674 (s), 1595 (w) , 1542 (m) , 1499 (s) , 1352 (m) ,1304 (m), 1232 (m), 1021 (m), 1049 (m), 814 (m).
Exemplo 231
N(3 ) -[(3,4-Diclorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (200 mg, 0,69 mmol) , DMF (2,0 ml), Et3N (0,193 ml,1,38 mmol), reagente BOP (306 mg, 0,69 mmol) ehidrocloreto de 3,4-diclorofenilhidrazina (148 mg, 0,69mmol) proporcionaram o composto do título (222 mg,64,5%). P.F.: 235-237°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :8,50 (s, 1H) ; 7,67 (d, J = 9,0, 2H) ; 7,48 (d, J = 9,0,2H) ; 7,28 (d, J = 8,4, 1H) ; 7,05 (d, J = 2,4, 1H) ; 6,79(dd, J = 8,4, 2,4, 1H) ; 6,19 (br. s, 1H) ; 3,70 (s, 2H) ;2,14 (br. d, J = 8,5, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H); 1,7 (br. d,J = 8,5, 1H) ; 1,30-1,18 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3250(m) , 2995 (w) , 2968 (w) , 2946 (w) , 2869 (m) , 1667 (s) ,1650 (s) , 1598 (m) , 1500 (s) , 1475 (s) , 1353 (m) , 1277(m) , 1092 (m) , 828 (m) , 610 (w) . MS (m/z): 449,0( [M+H] +).
Exemplo 232
N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (200 mg, 0,69 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (0,193 ml,1,38 mmol), reagente BOP (306 mg, 0,69 mmol) ehidrocloreto de 2-fluorofenilhidrazina (113 mg, 0,69mmol) proporcionaram o composto do título (240 mg, 87%) .Ρ.F.: 91°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,50 (s, 1H) ;7,65 (d, J = 7,2, 2H) ; 7,46 (d, J = 7,2, 2H) ; 6,95-7,10(m, 3H) ; 6,80-6,90 (m, 1H) ; 6,40 (br. s, 1H) ; 3,70 (br.s, 2H) ; 2,14 (br. d, J = 9,0, 1H) ; 2,05-1,90 (m, 2H) ;1,70 (br. d, J = 9,0, 1H) ; 1,30-1,17 (m, 2H) . IV (KBr,cm'1) : 3292 (m) , 2925 (m) , 2870 (m) , 1676 (s) , 1502 (s) ,1351 (m) , 1276 (m) , 1194 (m) , 1091 (s) , 831 (s) . MS(m/z) : 397, 0 ( [M+H] +).
Exemplo 233
N(3) -[(3-Fluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do titulo foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (200 mg, 0,69 mmol) , DMF (2,0 ml), Et3N (0,193 ml,1,38 mmol), reagente BOP (306 mg, 0,69 mmol) ehidrocloreto de 3-fluorofenilhidrazina (113 mg, 0,69mmol) produziram o composto do título (158 mg, 58%) .P.F.: 199°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,50 (s, 1H) ,7,70 (d, J = 9,0, 2H); 7,50 (d, J = 9,0, 2H); 7,30-7,10(m, 1H) ; 6,70-6,50 (m, 3H) ; 6,20 (br. s, 1H) ; 3,70 (s,2H) ; 2,14 (br. d, J = 9,0, 1H) ; 2,10-1,90 (m, 2H) ; 1,73(br. d, J = 9,0, 1H) ; 1,35-1,18 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1):3257 (m) , 2952 (w) , 2872 (w) , 1663 (s) , 1619 (m) , 1597(m) , 1501 (s) , 1358 (m) , 1266 (m), 1092 (m) , 827 (m) . MS(m/z) : 397, 1 ( [M+H] +).
Exemplo 234
N(3) -[(4-Fluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (200 mg, 0,69 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (0,193 ml,1,38 mmol), reagente BOP (306 mg, 0,69 mmol) ehidrocloreto de 4-fluorofenilhidrazina (113 mg, 0,69mmol) forneceram o composto do título (179 mg, 65%) .P.F.: 212°C. 1H-RMN (δ ppm , CDCl3, 300 MHz) : 8,50 (s,1H) ; 7,70 (d, J = 9,0, 2H) ; 7,50 (d, J = 9,0, 2H) ; 7,00-6,80 (m, 4H) ; 3,70 (s, 2H) ; 2,14 (br. d, J = 9,0, 1H) ;2,07-1,90 (m, 2Η) ; 1,73 (br. d, J = 9,0, 1H); 1,35-1,18(m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3268 (m) , 2986 (w) , 2950 (w) ,1663 (m) , 1502 (s) , 1359 (m) , 1214 (w) , 1092 (m) , 827(m), 504 (w) . MS (m/z): 397,0 ( [M+H]+).
Exemplo 235
N(3)-[(2,4-Difluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (200 mg, 0,69 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (0,19 ml, 1,38mmol), reagente BOP (306 mg, 0,69 mmol) e hidrocloreto de2,4-difluorofenilhidrazina (113 mg, 0,69 mmol) paraproporcionar o composto do título (160 mg, 56%). P.F.:118 -12 O0C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,50 (br. s,1H); 7,70 (d, J = 8,7, 2H); 7,50 (d, J = 8,7, 2H); 7,10-6,70 (m, 3H) ; 6,25 (br. s, 1H) ; 3,70 (s, 2H) ; 2,14 (br.d, J = 8,7, 1H) ; 2, 08-1,95 (m, 2H) ; 1,70 (br. d, J =8,7, 1H) ; 1,35-1,20 (m, 2H) . IV (KBr, cm'1): 3422 (m) ,3286 (m) , 2925 (m) , 2871 (w) , 1666 (m) , 1501 (s) , 1093(m) , 961 (m) , 831 (m) . MS (m/z): 417,1 ( [M+H]+).
Exemplo 236
N(3)-(N',N'-Difenilamino-I-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (200 mg, 0,69 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (0,19 ml, 1,38mmol), reagente BOP (306 mg, 0,69 mmol) e hidrocloreto deN,N-difenilhidrazina (113mg, 0,69 mmol) proporcionaram ocomposto do título (250 mg, 79.4%). P.F.: 193-195°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,98 (s, 1H) ; 7,66 (d, J =9,0, 2H); 7,45 (d, J = 9,0, 2H); 7,40-7,20 (m, 8H); 7,00(m, 2H); 3,74 (br. s, 1H); 3,71 (br. s, 1H); 2,14 (br. d,J = 8,7, 1H) ; 2,05-1,95 (m, 2H) ; 1,70 (br. d, J = 8,7,1H) ; 1,30-1,18 (m, 2H) . IV (KBr, cm'1): 3232 (w) , 2924(m) , 1664 (m) , 1590 (m) , 1497 (s) , 1357 (m) , 1223 (m) ,1092 (m) , 828 (w) . MS (m/z): 455,0 ( [M+H] +).
Exemplo 237N(3)-Ciclohexil-I-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Η-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (43 μΐ, 0,31mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e ciclohexilamina(33 μΐ, 0,31 mmol) proporcionaram o composto do título(104 mg, 83%). P.F.: 157-160°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300MHz) : 7,55 (s, 1H) ; 7,46 (d, J = 8,0, 1H) ; 7,37 (d, J =8,0, 1H); 6,70 (br. d, J = 8,1, 1H); 4,05 - 3,85 (m, 1H) ;3,75 (br. s, 1H) ; 3,36 (br. s, 1H) ; 2,13 (d, J = 8,1,1H); 2,00-1,85 (m, 4H); 1,70-1,58 (m, 4H); 1,46-1,15 (m,7H) . IV (KBr, cm"1): 3398 (m) , 2923 (m) , 2850 (m) , 1658(s) , 1543 (s) , 1520 (s), 1485 (m) , 1343 (m) , 1249 (m) ,1122 (m) , 1105 (m) , 836 (m).
Exemplo 23 8
N(3)-Ciclohexilmetil-I-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (51 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) eciclohexanometilamina (40 μΐ, 0,31 mmol) forneceram ocomposto do título (90 mg, 69%). P.F.: 111-113°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,56 (br. s, 1H) ; 7,45 (d, J =8,7, 1H) ; 7,39 (br. d, J = 8,7, 1H) ; 6,88 (br. t, J =6,3, 1H): 3,77 (br. s, 1H); 3,36 (br. s, 1H) ; 3,32-3,18(m, 2H) ; 2,13 (br. d, J = 8,6, 1H) ; 2,00-1,50 (m, 9H) ;1,25-1,11 (m, 5H) ; 1,00-0,80 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1):3291 (m) , 2922 (s) , 2948 (m) , 1643 (s) , 1553 (m) , 1501(s) , 1486 (s) , 1445 (m) , 1351 (m) , 1274 (m) , 1241 (m) ,1107 (m) , 1074 (m) , 869 (m) , 831 (m) , 800 (m) , 623 (m).MS (m/z) : 418, 1 ( [M+H] +).
Exemplo 239
N(3)-(N,N-Diciclohexilamino)-1-(2,4-diclorofenil) -4,5,6,7 -tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (51 μΐ, 0,37mmol) , reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e N, N-diciclohexilhidrazina (121 mg, 0,31 mmol) proporcionaramo composto do titulo (70 mg, 45%). P.F.: 127-130°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,56 (d, J = 2,1, 1H) ; 7,48(d, J = 8,7, 1H); 7,35 (dd, J = 8,7, 2,1, 1H); 7,33 (br.s, 1H) ; 3,78 (s, 1H) ; 3,37 (s, 1H) ; 2,84 (br. s, 2H) ;2,12 (br. d, J = 8,4, 1H); 1,97-1,80 (m, 6H); 1,80-1,58(m, 6H) ; 1,40-1,00 (m, 13H) . IV (KBr, cm"1): 3328 (m) ,2932 (s) , 2854 (s) , 1693 (s) , 1537 (m) , 1501 (m) , 1482(m), 1345 (m), 1229 (m), 1102 (m), 1079 (m), 867 (m), 837(m) . MS (m/z): 501,50 ( [M+H]+) .
Exemplo 240
N(3)-(4H-1,2,4 -triazol-4 -il)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (42 μΐ, 0,31mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e 4-amino-1,2,4 -triazol (26 mg, 0,31 mmol) proporcionaram o composto dotítulo (38 mg, 32%). P.F.: 231-233°C. 1H-RMN (δ ppm,DMS0-d6, 300 MHz): 1195 (s, 1H); 8,72 (s, 2H); 8,0 (d, J= 2,1, 1H) ; 7,71 (d, J = 8,4, 1H) ; 7,67 (dd, J = 8,4,2,1, 1H); 3,58 (br. s, 1H); 3,41 (s, 1H); 2,05 (br. d, J= 8,7, 1H) ; 1,98-1,90 (m, 2H) ; 1,71 (d, J = 8,7, 1H) ;1,24-1,08 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3125 (w) , 3090 (m) ,2997 (m) , 2876 (m) , 1699 (s) , 1506 (s) , 1350 (m) , 1129(m), 1065 (s), 923 (w), 826 (w). MS (m/z): 389,3( [M+H] +) .
Exemplo 241
N(3)-(1,3,3-Trimetil biciclo[2,2,1]hepta-2-il)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (51 μΐ, 0,37mmol) , reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e (IS)-2endo-amino-1,3,3-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano [preparado comodescrito por Suchocki e outros em J. Med. Chem.1991,34,1003-1010 (46 mg, 0,34 mmol)] proporcionaram ocomposto do título (76 mg, 54%). P.F.: 156-159°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,56 (d, J = 2,1, 1H) ; 7,47 (d,J = 8,4, 1H) ; 7,38 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H) ; 6,91 (br. d, J=8,4, 1H); 3,76 (br. s, 2H); 3,38 (br. s, 1H); 2,12 (br.d, J = 7,5, 1H) ; 2,00-1,84 (m, 2H) ; 1,80-1,58 (m, 4H) ;1,02 (m, 12H) ; 0,85 (s, 3H) . IV (KBr, cm"1): 3420 (m) ,2954 (s) , 2869 (m) , 1677 (s) , 1538 (s) , 1483 (s) , 1386(m) , 1229 (m) , 1161 (m) , 1113 (m) , 1078 (s) , 823 (w) , 798(w) . MS (m/z): 458,10 ( [M+H]+).
Exemplo 242
N(3) - (Adamantan-Iil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (0,51 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e 1-adamantilamina (46 mg, 0,31 mmol) forneceram o compostodo título (108 mg, 76%). P.F.: 201-204°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz): 7,55 (d, J = 1,8, 1H); 7,45 (d, J = 8,4,2H) ; 7,37 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H) ; 6,60 (br. S, 1H) ; 3,75(br. s, 1H) ; 3,35 (br. s, 1H) ; 2,13 (br. S, 10H) ; 2,02-1,80 (m, 2H) ; 1,70 (br. s, 7H) ; 1,40-1,13 (m, 2H) . IV(cm"1, KBr): 3400 (s) , 2907 (s) , 2851 (m) , 1667 (s) , 1542(s) , 1516 (S) , 1483 (s) , 1452 (m) , 1359 (m) , 1289 (w) ,1230 (m) , 1105 (m) , 862 (w) , 832 (m) . MS (m/z): 456,3( [M+H] +).
Exemplo 243
N(3)-Fenil-I-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (42 μΐ, 0,30mmol), reagente BOP (121 mg, 0,31 mmol) e anilina (28 μΐ,0,31 mmol) proporcionaram o composto do título (90 mg,71%). P.F.: 66-68°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,63(br. s, 1H) ; 7,68 (d, J = 8,1, 2H) ; 7,59 (d, J = 2,1,1H) ; 7,49 (d, J = 8,4, 1H) ; 7,41 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H) ;7,34 (t, J = 8,1, 2H) ; 7,11 (t, J = 7,5, 1H) ; 3,81 (br.s, 1H) ; 3,39 (br. s, 1H) ; 2,16 (br. d, J = 9,0, 1H) ;2,05-1,86 (m, 2H) ; 1,73 (d, J = 8,7, 1H) ; 1,35-1,15 (m,2H) . IV (KBr, cm"1) : 3382 (m) , 2948 (m) , 2869 (m) , 1681(s) , 1596 (s) , 1542 (s) , 1500 (s) , 1434 (s) , 1380 (m) ,1347 (m) , 1321 (m) , 1282 (m) , 1237 (m) , 1218 (τη), 1159(m) , 1096 (m) , 1077 (m) , 810 (m) . MS (m/z): 398,1( [M+H] +) .
Exemplo 244
N(3)-(2,4-Difluorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (57 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e 2,4-difluoroanilina (31 μΐ, 0,31 mmol) produziram o compostodo título (62 mg, 46%). P.F.: 152-155°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 8,79 (br. s, 1H) ; 8,50-8,40 (m, 1H) ;7,59 (d, J = 2,1, 1H); 7,48 (d, J = 8,4, 1H); 7,41 (dd, J= 8,4, 2,1, 1H) ; 6,95-6,82 (m, 2H) ; 3,79 (br. s, 1H) ;3,40 (br. s, 1H) ; 2,17 (br. d, J = 8,7, 1H) ; 2,10-1,90(m, 2H) ; 1,73 (d, J = 8,7, 1H) ; 1,35-1,15 (m, 2H) . IV(KBr, cm"1): 3389 (s) , 2993 (m) , 2874 (m) , 1685 (s) , 1543(s) , 1505 (s) , 1428 (m) , 1345 (m) , 1123 (m) , 1102 (m) ,1085 (m) , 961 (w) , 852 (w) , 619 (w) . MS (m/z): 434,0( [M+H] +) .
Exemplo 245
N(3)-(2-Fluorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (51 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e 2-fluorobenzilamina (35 μΐ, 0,31 mmol) proporcionaram ocomposto do título (55 mg, 41%). P.F.: 54°C (se funde).1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,55 (br. s, 1H) ; 7,50-7,30 (m, 3H); 7,28-7,20 (m, 2H); 7,15-7,00 (m, 2H); 4,65(br. d, J = 5,1, 2H) ; 3,77 (br. s, 1H) ; 3,37 (br. s, 1H) ;2,12 (br. d, J = 7,5, 1H) ; 1,99-1,84 (m, 2H) ; 1,69 (br.d, J = 8,4, 1H) ; 1,28-1,15 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3419(m) , 2950 (m) , 2874 (m) , 1668 (s) , 1548 (s) , 1487 (s) ,1455 (s) , 1346 (m) , 1275 (m) , 1229 (s) , 1107 (s), 832(m) . MS (m/z): 430,10 ( [M+H]+) .
Exemplo 246
N(3)-(4-Fluorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (43 μΐ, 0,31mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e 4-fluorobenzilamina (35 μΐ, 0,31 mmol) proporcionaram ocomposto do título (90 mg, 68%). P.F.: 106-108°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,55 (d, J = 2,1, 1H) ; 7,41 (d,J = 8,4, 1H) ; 7,39-7,25 (m, 3H) ; 7,15 (br. t, J = 6,6,1H); 7,00 (t, J = 8,7, 2H); 4,54 (dd, J = 17,0, 6,6, 1H);4,59 (dd, J = 17,0, 6,6, 1H); 3,77 (br. s, 1H); 3,36 (br.s, 1H) ; 2,12 (br. d, J = 9,0, 1H) ; 2,10-1,82 (m, 2H) ;1,70 (br. d, J = 9,0, 1H) ; 1,32-1,10 (m, 2H) . IV (KBr,cm"1): 3277 (m) , 2951 (m) , 2979 (m) , 2871 (m) , 1648 (s) ,1551 (m), 1510 (s) , 1350 (m) , 1273 (m) , 1223 (s) , 1108(m) , 1076 (w) , 833 (m) . MS (m/z): 432 , 1 ( [M+H]+) .
Exemplo 247
N(3)-(2,4-Difluorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (51 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e 2,4-difluorobenzilamina (36 μΐ, 0,31 mmol) proporcionaram ocomposto do título (93 mg, 67%). P.F.: 73-76°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,55 (d, J = 1,8, 1H) ; 7,40 (m,3H) ; 7,20 (br. s, 1H) ; 6,90-6,75 (m, 2H) ; 4,50-4.70 (m,2H); 3,77 (br. s, 1H); 3,36 (br. s, 1H); 2,12 (br. d, J =8,7, 1H); 2,02-1,86 (m, 2H); 1,69 (d, J = 8,7, 1H); 1,14(br. d, J = 9,0, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3421 (w) , 3283 (m) ,2996 (m) , 2926 (w) , 1648 (s) , 1552 (m) , 1505 (s) , 1487(s) , 1455 (s) , 1280 (m) , 1138 (m) , 1117 (m) , 1098 (m) ,832 (m) , 964 (w) , 851 (w) , 832 (w) . MS (m/z): 448,10( [M+H] +).
Exemplo 248
N(3)-(2,6-Difluorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (0,51 μΐ, 0,37mmol) , reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e 2,6-difluorobenzilamina (36 mg, 0,31 mmol) forneceram ocomposto do título (74 mg, 53%). P.F.: 130-133°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,50-7,33 (m, 2H); 7,29-7,06 (m,2H); 6,94-6,82 (m, 2H); 4.78-4,61 (m, 2H); 3,78 (br. s,1H) ; 3,35 (br. s, 1H) ; 2,10 (br. d, J = 8,7, 1H) ; 2,04-1,81 (m, 2H) ; 1,68 (d, J = 8,7, 1H) ; 1,38-1,10 (m, 2H) .IV (cm"1, KBr): 3305 (m) , 2988 (w) , 2971 (w) , 2945 (w) ,2868 (w) , 1672 (s) , 1660 (s) , 1593 (s) , 1545 (s) , 1498(s) , 1406 (m) , 1397 (m) , 1355 (m) , 1310 (w) , 1240 (m) ,1218 (w) , 1120 (w) , 1189 (s) , 1048 (w) , 1008 (w) , 829(s) . MS (m/z): 448,1 ( [M+H] +) .
Exemplo 249
N(3) -(2-Clorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (43 μΐ, 0,31mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e 2-clorobenzilamina (37 μΐ, 0,31 mmol) proporcionaram ocomposto do título (102 mg, 74%). P.F.: 117-120°C. 1H-RMN(Ô ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,55 (d, J = 2,4, 1H); 7,50-7,30(m, 4H); 7,30-7,16 (m, 3H); 4,67 (dd, J = 17, 6,3, IH) ;4.72 (dd, J = 17,0, 6,3, 1H); 3,77 (br. s, IH) ; 3,36 (br.s, 1H) ; 2,12 (br. d, J = 8,6, 1H) ; 2,00 -1,86 (m, 2H) ;1,68 (br. d, J = 8,6, 1H); 1,31-1,13 (m, 2H) . IV (KBr,cm"1) : 3309 (m) , 2998 (m) , 2968 (m) , 2951 (m) , 2925 (m) ,2869 (m) , 1640 (s) , 1564 (s) , 1504 (s) , 1487 (s) , 1442(m) , 1346 (m) , 1281 (m) , 1241 (m) , 1110 (m) , 1056 (m) ,870 (m) , 832 (m) . MS (m/z): 448,1 ( [Μ+Η]+) .
Exemplo 250
N(3)-(4-Clorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Η-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (43 μΐ, 0,31mmol), reagente BOP (136mg, 0,31 mmol) e 4-clorobenzilamina (3 7 μΐ, 0,31 mmol) proporcionaram ocomposto do titulo (108 mg, 78%). P.F.: 139-142°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,56 (d, J = 2,2, 1H) ; 7,42 (d,8,4, 1H); 7,3 6 (dd, J = 8,4, 2,2, 1H); 7,2 9 (s, 4H); 7,16(br. t, J = 5,1, 1H) ; 4,65-4,47 (m, 2H) ; 3,77 (br. s,1H) ; 3,36 (br. s, 1H) ; 2,12 (br. d, J = 8,6, 1H) ; 2,Ο-Ι,85 (m, 2H) ; 1,70 (br. d, J = 8,6, 1H) ; 1,32-1,15 (m,2H) . IV (KBr, cm"1) : 3290 (m) , 2934 (m) , 2869 (m) , 1652(s) , 1553 (s) , 1489 (s) , 1436 (m) , 1351 (m) , 1276 (m) ,1249 (m) , 1142 (m) , 1076 (m) , 851 (m) , 799 (m) , 707 (m) ,654 (m), 623 (m) . MS (m/z): 448,2 ( [M+H]+) .
Exemplo 251
N(3)-(2,4-Diclorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (43 μΐ, 0,31mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e 2,4-diclorobenzilamina (41 μΐ, 0,31 mmol) proporcionaram ocomposto do título (118 mg, 79%). P.F.: 57-59°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,56 (s, 1H); 7,45-7,37 (m, 4H);7,27-7,20 (m, 3H) ; 4,60 (br. d, J = 4,8, 2H) ; 3,76 (s,IH) ; 3,37 (s, 1Η) ; 2,12 (br. d, J = 8,4, 1H) ; 2,05-1,86(m, 2H) ; 1,71-1,65 (br. d, J = 8,4, 1H) ; 1,26-1,13 (m,2H) . IV (KBr, cm"1) : 3337 (m) , 2948 (m) , 2870 (m) , 1737(m) , 1666 (s) , 1545 (s) , 1483 (s) , 1381 (m) , 1347 (m) ,1236 (s), 1104 (s), 1078 (m), 1046 (m), 865 (m), 832 (s).MS (m/z) : 482,3 ( [M+H] +).
Exemplo 2 52
N(3)-[S-(1-feniletil)]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (51 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e S-(-)-l-feniIetilamina (39 μΐ, 0,31 mmol) proporcionaram ocomposto do título (74 mg, 66%). P.F.: 91-94°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,56 (d, J = 2,1, 1H) ; 7,47-7,20(m, 7H) ; 7,08 (d, J =7,5, 1H) ; 5,38-5,22 (m, 1H) ; 3,75(br. s, 1H); 3,35 (br. s, 1H); 2,11 (br. t, J = 8,7, 1H);2,00-1,80 (m, 2H) ; 1,69 (br. s, 1H) , 1,58 (d, J = 6,9,3H) ; 1,40-1,08 (m, 1H) . MS (m/z): 426,10 ( [M+H]+).
Exemplo 2 53
N(3)-[R-(1-feniletil)]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (51 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (13 6 mg, 0,31 mmol) e R-(+)-1-fenotilamina (33 μΐ, 0,31 mmol) proporcionaram o compostodo título (66 mg, 50%). P.F.: 89-92°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,55 (d, J = 2,1, 1H) ; 7,50-7,20 (m,7H) ; 7,08 (d, J = 7,8, 1H) ; 5,30 (m, 1H) ; 3,75 (br. s,1H) ; 3,35 (br. S, 1H) ; 2,10 (t, J = 9,0, 1H) ; 2,00-1,80(m, 2H) ; 169 (br. s, 1H) ; 1,58 (d, J = 6,9, 3H) ; 1,40-1,10 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3411 (m) , 3247 (m) , 2972(m) , 2952 (m) , 2870 (m) , 1638 (s) , 1545 (m) , 1502 (s) ,1483 (s) , 1448 (m) , 1378 (m) , 1359 (m) , 1239 (m) , 1262(m) , 1138 (m) , 1101 (m) , 1076 (m) , 815 (w) , 699 (m) . MS(m/z) : 426, O ( [M+H] +) .
Exemplo 254
N(3)-(2-feniletil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (43 μΐ, 0,31mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e fenotilamina(38 μl, 0,31 mmol) proporcionaram o composto do título(70 mg, 53%) como um sólido ceroso. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3,300 MHz) : 7,55 (d, J = 1,8, 1H) ; 7,43 (d, J = 8,4, 1H) ;7,36 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H); 7,35-7,19 (m, 5H); 6,91 (br.s, 1H); 3,75 (br. s, 1H); 3,70-3,60 (m, 2H); 3,36 (br. s,1H) ; 2,90 (t, J = 7,2, 2H) ; 2,12 (br. d, J = 8,6, 1H) ;2,01-1,84 (m, 2H) ; 1,69 (br. d, J = 8,6, 1H) ; 1,31-1,13(m, 2H) .
Exemplo 255
N(3)-[2-(4-fluorofenil)etil]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6, 7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (43 μΐ, 0,31mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e 4-fluorofenotilamina (40 μΐ, 0,31 mmol) produziram ocomposto do título (100 mg, 73%) como uma pasta vítrea.1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,56 (d, J = 2,1, 1H) ;7,41 (d, J = 8,4, 1H); 7,37 (d, J = 8,4, 2,1, 1H); 7,19(dd, J = 8,4, 5,4, 2H); 6,98 (t, J = 8,7, 2H); 6,90 (br.t, J = 4,6, 1H) ; 3,75 (br. s, 1H) ; 3,71-3,57 (m, 2H) ;3,36 (br. s, 1H); 2,90 (t, J = 7,5, 2H); 2,12 (br. d, J =8,7, 1H) ; 2, 02-1, 86 (m, 2H) ; 1,69 (br. d, J = 8,7, 1H) ;1,31-1,13 (m, 2H).
Exemplo 256
N(3)-Fenilamino-I-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (51 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e hidrocloreto defenilhidrazina (30 μΐ, 0,31 mmol) proporcionaram ocomposto do título (84 mg, 66%). P.F.: 182-185°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,48 (br. s, 1H) ; 7,58 (d, J =1,8, 1H); 7,48 (d, J = 8,5, 1H); 7,40 (dd, J = 8,5, 1,8,1H) ; 7,26-7,20 (m, 3H) ; 7,00-6, 82 (m, 3H) ; 3,73 (br. s,1H) ; 3,40 (br. S, 1H) ; 2,13 (br. d, J = 8,1, 1H) ; 1,97-1,90 (m, 2H) ; 1,71 (br. d, J = 9,0, 1H) ; 1,30-1,15 (m,2H) . IV (KBr, cm"1): 3251 (s) , 2996 (m) , 2947 (m) , 2870(m) , 1663 (s) , 1604 (m) , 1542 (m) , 1498 (s) , 1483 (s) ,1352 (m) , 1279 (m) , 1230 (m) , 1231 (m) , 1111 (m) , 1083(m) , 1060 (m) , 937 (m) , 899 (m) , 889 (m) , 867 (m) . MS(m/z) : 413 , 0 ( [M+H] +) .
Exemplo 257
N(3)-[(2-Clorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (107 μΐ, 0,77mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e hidrocloreto de2-clorofenilhidrazina (55 mg, 0,31 mmol) proporcionaram ocomposto do título (78 mg, 57%) . P.F. : 180-183°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,49 (br. s, 1H) ; 7,59 (d, J =2,4, 1H); 7,48 (d, J = 8,4, 1H); 7,41 (dd, J = 8,4, 2,4,1H); 7,29 (d, J = 8,0, 1H); 7,14 (t, J = 7,8, 1H); 7,03(d, J = 8,1, 1H) ; 6,83 (t, J = 8,0, 1H) ; 6,55 (br. s,1H); 3,73 (br. s, 1H); 3,40 (br. s, 1H); 2,13 (br. d, J =9,0, 1H) ; 2,01-1,87 (m, 2H) ; 1,70 (br. d, J = 9,0, 1H) ;1,30-1,16 (m, 2H) . IV (KBr, cm-1): 3255 (br., m) , 2959(w) , 2874 (w) , 1667 (s) , 1508 (s) , 1346 (m) , 1279 (m) ,1110 (m) , 1079 (m) , 1066 (m) , 862 (w) . MS (m/z): 448,9( [M+H] +) .
Exemplo 258
N(3)-[N-(2-Clorofenil)-N-metilamino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamidaO composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (0,51 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e hidrocloreto deN-(2-clorofenil)-N-metilhidrazina (59 mg, 0,31 mmol)forneceram o composto do título (104 mg, 70%). P.F.: 121-124°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,82 (br. s, 1H) ;7,56 (d, J = 2,1, 2H); 7,45 (d, J = 8,4, 1H); 7,42 (dd, J= 8,1, 1,5, 1H) ; 7,38 ( dd, J = 8,4, 2,1, 1H) ; 7,31 (dd,J = 8,1, 1,5, 1H); 7,24 (td, J = 8,1, 1,5, 1H); 6,99 (td,J = 8,1, 1,5 1H) ; 3,70 (br. s, 1H) ; 3,37 (br. s, 4H) ;2,09 (br. d, J = 8,4, 1H); 2,00-1,82 (m, 2H); 1,67 (br.d, J = 8,7, 1H) ; 1,30-1,10 (m, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3404(s) , 3253 (m) , 2951 (w) , 2868 (w) , 1654 (s) , 1587 (w) ,1545 (w) , 1500 (s) , 1484 (s) , 1475 (s) , 1443 (m) , 1348(w) , 1276 (m) , 1236 (m) , 1122 (m) , 1107 (m) , 1052 (m) ,832 (s) . MS (m/z): 461,0 ( [M+H]+).
Exemplo 2 59
N(3)-[(4-Clorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (200 mg, 0,62 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (189 μΐ, 1,36mmol), reagente BOP (273 mg, 0,62 mmol) e hidrocloreto de4-clorofenilhidrazina (110 mg, 0,62 mmol) proporcionaramo composto do título (195 mg, 70%). P.F.: 141-144°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,47 (s, 1H) ; 7,59 (d, J =1,8, 1H); 7,48 (d, J = 8,3, 1H); 7,40 (dd, J = 8,3, 1,8,1H) ; 7,18 (d, J = 8,7, 2H) ; 6,87 (d, J = 8,7, 2H) ; 6,17(br. s, 1H); 3,72 (s, 1H) ; 3,40 (s, 1H); 2,15 (br. d, J =8,7, 1H) ; 1,99-1,88 (m, 2H) ; 1,70 (br. d, J = 8,7, 1H) ;1,26-1,19 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3271 (s) , 2991 (m) ,1667 (m) , 1596 (m) , 1505 (m) , 1491 (m) , 1348 (m) , 1276(m) , 1230 (m) , 1080 (m) , 1065 (m) , 889 (m) , 824 (s) . MS(m/z) : 447, 0 ( [M+H] +).
Exemplo 2 60
N(3 ) -[(2,4-Diclorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (200 mg, 0,62 mmol) , DMF (2,0 ml), Et3N (189 μΐ, 1,36mmol), reagente BOP (273 mg, 0,62 mmol) e hidrocloreto de2,4-diclorofenilhidrazina (132 mg, 0,62 mmol) paraproporcionar o composto do título (205 mg, 69%) . P.F.:187 - 190°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,47 (d, J =3,0, 1H) ; 7,59 (d, J = 2,1, 1H) ; 7,47 (d, J = 8,6, 1H) ;7,40 (dd, J = 8,6, 2,1, 1H); 7,30 (d, J = 2,4, 1H); 7,11(dd, J = 8,7, 1H) ; 6,95 (d, J = 9,0, 1H) ; 6,49 (d, J =3,0, 1H) ; 3,71 (s, 1H) ; 3,39 (s, 1H) ; 2,12 (br. d, J =9,3, 1H) ; 1,97-1,90 (m, 2H) ; 1,70 (br. d, J = 9,3, 1H) ;1,25-1,15 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3348 (m) , 3191 (m) ,2984 (m) , 2968 (m) , 2873 (w) , 1661 (s) , 1588 (m) , 1557(m) , 1495 (s) , 1343 (m) , 1279 (m) , 1108 (m) , 1078 (m) ,1068 (m), 861 (m).
Exemplo 261
N(3)-[(2,4-diclorofenil)-N-metilamino]-1- (2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (0,51 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e N-(2,4-diclorofenil)-N-metilhidrazina (59 mg, 0,31 mmol)forneceram o composto do título (97 mg, 63%) . P.F.: 135-13 8°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,81 (br. s, 1H) ;7,57 (d, J = 1,8, 1H); 7,42 (d, J = 8,3, 1H); 7,40 (dd, J= 8,3, 1,8, 1H); 7,35 (d, J = 8,3, 1H); 7,31 (d, J = 2,4,1H) ; 7,21 (dd, J = 8,3, 2,4, 1H) ; 3,69 (br. s, 1H) ; 3,35(br. s, 4H) ; 2,09 (br. d, J = 9,0, 1H) ; 2,00-1,80 (m,2H) ; 1,67 (br. d, J = 9,0, 1H) ; 1,35-1,20 (m, 2H) . IV(cm-1, KBr) : 3348 (s) , 3081 (w) , 2963 (m) , 2871 (w) , 1683(s) , 1586 (w) , 1565 (w) , 1533 (m) , 1505 (s) , 1482 (s) ,1470 (s) , 1438 (m) , 1345 (m) , 1122 (m) , 1105 (m) , 1085(m) , 1464 (s) , 1049 (m) , 814 (m) . MS (m/z): 495,0( [Μ+Η] +).
Exemplo 262
N(3)-[(3 , 4-Diclorofenil)amino]-1-(2, 4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (200 mg, 0,619 mmol) , DMF (2,0 ml), Et3N (189 μΐ,1,361 mmol), reagente BOP (273 mg, 0,619 mmol) ehidrocloreto de 3,4-diclorofenilhidrazina (132 mg, 0,619mmol) forneceram o composto do título (205 mg, 69%) .P.F.: 176- 179°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,48 (s,1H) ; 7,59 (d, J = 2,1, 1H) ; 7,48 (d, J = 8,4, 1H) ; 7,40(dd, J = 8,4, 2,1, 1H); 7,26 (d, J = 8,7, 1H); 7,03 (d, J= 2,7, 1H) ; 6,77 (dd, J = 8,7, 2,7, 1H) ; 6,22 (br. s,1H); 3,72 (br. s, 1H); 3,40 (br. s, 1H); 2,13 (br. d, J =9,0, 1H) ; 2,03-1,88 (m, 2H) ; 1,70 (br d, J = 9,0, 1H) ;1,30-1,16 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3314 (m) , 2951 (m) ,2870 (m) , 1678 (s) , 1602 (m) , 1511 (s) , 1475 (s) , 1384(m) , 1339 (m) , 1253 (m) , 1225 (m) , 1126 (s) , 1062 (s) ,863 (m) , 819 (s) . MS (m/z): 481,0 ( [M+H]+).
Exemplo 2 63
N(3)-[(2-Bromofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (103 μΐ, 0,74mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e hidrocloreto de2-bromofenilhidrazina (69 mg, 0,31 mmol) produziram ocomposto do título (115 mg, 76%). P.F.: 159°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz): 8,50 (d, J = 3,3, 1H); 7,59 (d, J =2,4,IH); 7,50-7,39 (m, 3 H); 7,20 (t, J = 7,7, 1H); 7,01(d, J = 6,9, 1H) ; 6,77 (t, J = 7,5, 1H) ; 6,52 (d, J =3,3, 1H) ; 3,73 (s, 1H) ; 3,40 (s, 1H) ; 2,14 (br. d, J =8,7, 1H) ; 2,02-1,91 (m, 2H) ; 1,70 (br d, J = 8,7, 1H) ;1, 30-1,19 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3256 (m) , 2925 (m) ,2859 (m) , 1666 (s) , 1505 (s) , 1344 (m) , 1278 (m) , 1232(m) , 1110 (m) , 1079 (m) , 1064 (m) , 742 (m) . MS (m/z) :491, O ( [Μ+Η] +) .
Exemplo 264
N(3) -[(2-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (200 mg, 0,62 mmol) , DMF (2,0 ml), Et3N (0.2,0 ml,1,49 mmol), reagente BOP (273 mg, 0,62 mmol) ehidrocloreto de 2-fluorofenilhidrazina (100 mg, 0,62mmol) proporcionaram o composto do título (96 mg, 72%) .P.F.: 131 - 134°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,51 (br.s, 1H) ; 7,59 (d, J = 2,1, 1H) ; 7,48 (d, J = 8,6, 1H) ;7,40 (dd, J = 8,6, 2,1, 1H); 7,10-6,95 (m, 3H); 6,90-6,80(m, 1H); 3,73 (br. s, 1H); 3,40 (br. s, 1H); 2,14 (br. d,J = 9,0, 1H) ; 2,02-1,85 (m, 2H) ; 1,70 (d, J = 9,0, 1H) ;1,30-1,15 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3256 (br. s) , 2989(m) , 2959 (m) , 2873 (w) , 1666 (s) , 1618 (m) , 1508 (s) ,1456 (m) , 1345 (m) , 1279 (m) , 1243 (m) , 1194 (m) , 1099(s) , 1063 (m) , 863 (m) .
Exemplo 265
N(3)-[(2,4-Difluorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (150 mg, 0,46 mmol), DMF (2,0 ml), Et3N (154 μΐ, 1,11mmol), reagente BOP (205 mg, 0,46 mmol) e hidrocloreto de2,4-difluorofenilhidrazina (83 mg, 0,46 mmol) forneceramo composto do título (143 mg, 69%). P.F.: 157-160°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,50 (br. s, 1H) ; 7,59 (d, J= 1,8, 1H) ; 7,47 (d, J = 8,4, 1H) ; 7,39 (dd, J = 8,4,1,8, 1H); 7,00 (dt, J = 9,0, 5,4, 1H); 6,82 (td, J = 8,4,2,7, 1H) ; 6,72 (br. t, J = 8,1, 1H) ; 3,72 (br. s, 1H) ;3,40 (br. s, 1H) ; 2,13 (br. d, J = 8,4, 1H) ; 2,05-1,85(m, 2H) ; 1,70 (d, J = 8,4, 1H) ; 1,30-1,15 (m, 2H) . IV(KBr, cm"1) : 3358 (m) , 3198 (m) , 3061 (m) , 2989 (m) , 2874(m) , 1664 (s) , 1565 (m) , 1520 (s) , 1468 (m) , 1382 (m) ,1320 (m) , 1281 (m) , 1262 (m) , 1207 (m) , 1123 (m) , 1108(m) , 1077 (m) , 959 (m) , 798 (m) . MS (m/z): 449,0( [Μ+Η] +).
Exemplo 266
N(3)-[(3-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Η-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (103 μΐ, 0,74mmol), reagente BOP (136 mg, 0,31 mmol) e hidrocloreto de3-fluorofenilhidrazina (50 mg, 0,31 mmol) produziram ocomposto do titulo (98 mg, 74%) . P.F.: 190°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,46 (s, 1H) ; 7,59 (d, J = 2,4,1H) ; 7,49 (d, J = 8,4, 1H) ; 7,40 (dd, J = 8,7, 2,4, 1H) ;7,21-7,13 (m, 1H) ; 6,77-6,47 (m, 3H) ; 6,20 (br. s, 1H) ;3,73 (s, 1H) ; 3,40 (s, 1H) ; 2,14 (br. d, J = 8,6, 1H) ;2,02-1,88 (m, 2H) ; 1,70 (br. d, J = 8,6, 1H) ; 1,31-1,16(m, 2H) . IV (KBr, cm"1) : 3411 (s) , 3277 (s) , 2986 (m) ,2940 (m) , 2870 (m) , 1670 (s) , 1615 (s) , 1544 (s) , 1504(s) , 1469 (s) , 1444 (s) , 1475 (s) , 1341 (m) , 1273 (m) ,1237 (m) , 1105 (m) , 1081 (m) , 835 (m) . MS (m/z): 431,1( [M+H] +).
Exemplo 2 67
N(3) -[(3-cloropiridin-2-il)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (51 μΐ, 0,32mmol), reagente BOP (129 mg, 0,32 mmol) e 3-cloro-2-hidrazinopiridina (44 mg, 0,31 mmol) para proporcionar ocomposto do título (50 mg, 36%) . P.F. : 95°C (se funde) .1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 9.40 (br. s, 1H) ; 8,10(br. d, J = 4,8, 1H); 7,60 (br. d, J = 7,8, 2H); 7,58-7,50 (m, 1H) ; 7,39 (br. d, J = 8,1, 2H) ; 6,78 (dt, J =7,5, 2,4, 1H) ; 3,72 (br. s, 1H) ; 3,41 (br. s, 1H) ; 2,15(t, J = 8,7, 1H) , 2,00-1,85 (m, 2H) ; 1,69 (br. d, J =8,7, 1H) ; 1,20-1,10 (m, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3368 (br.m) , 2954 (m) , 2870 (m) , 1677 (s), 1591 (s) , 1537 (m) ,1498 (s) , 1470 (s) , 1406 (m) , 1252 (m) , 1227 (m) , 1125(s) , 1080 (m) , 1033 (m) , 866 (w) , 832 (m) . MS (m/z) :448, 0 ( [Μ+Η] +).
Exemplo 2 68
N(5)-piperidino-3-(2',4'-diclorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2,6] deca-2 (6) ,4- dieno-5-carboxamida
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 101 usando ointermediário 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1 ml),trietilamina (0,04 ml, 0,31 mmol), reagente BOP (136 mg,0,31 mmol) e 1-aminopiperidina (0,033 ml, 0,31 mmol) paraproporcionar o composto do título (62 mg, 50%). 1H-RMN (δppm, CDCl3): 7,56 (d, J = 2,1, 1H) ; 7,45 (d, J = 8,4,1H); 7,37 (dd, J= 8,4, 2,1, 1H); 3,76 (br. s, 1H); 3,36(br. s, 1H) ; 2,91 (br. s, 4H) ; 2,12 (br. d, J = 10.2,1H); 2,04-1,82 (m, 2H); 1,81-1,56 (m, 5H); 1,50-1,38 (m,2H); 1,34-1,10 (m, 2H).
Exemplo 269
N(5)-benzil-3-(2',4'-diclorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2,6] deca-2 (6) ,4- dieno-5-carboxamida
O composto do título foi sintetizado de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 101 usando ointermediário 17 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1 ml),trietilamina (0,04 ml, 0,31 mmol), reagente BOP (13 6 mg,0,31 mmol) e benzilamina (0,03 3ml, 0,31 mmol) paraproporcionar o composto do título (94 mg, 74%). 1H-RMN (δppm, CDCl3): 7,55 (d, J = 2,1, 1H) ; 7,42 (d, J = 8,4,1H) ; 7,37-7,23 (m, 6H) ; 7,15 (br. S, 1H) ; 4,63 (dd, J =110, 5,0, 1H); 4,57 (dd, J = 110, 5,0, 1H); 3,78 (br. s,1H) ; 3,36 (br. s, 1H) ; 2,13 (br. d, J = 8,4, 1H) ; 2,04-1,82 (m, 2H) ; 1,70 (br. d, J = 8,4, 1H) ; 1,35-1,11 (m,2H).
Exemplo 270
N(3)-Piperidino-I-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário18 (100 mg, 0,30 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (50 μΐ, 0,36mmol) , reagente BOP (146 mg, 0,33 mmol) e 1-aminopiperidina (32 μΐ, 0,3 0 mmol) proporcionaram ocomposto do título (52 mg, 42%). P.F.: 236°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,73 (d, J = 8,4, 1H) ; 7,58 (br. s,1H); 7,39-7,46 (m, 2H); 7,36-7,30 (m, 1H); 3,77 (br. s,1H); 3,35 (br. s, 1H); 2,85 (br. s, 4H); 2,15 (br. d, J =7,8, 1H); 2,00-1,71 (m, 6H); 1,44-1,16 (m, 5H). IV (KBr,cm"1): 3308 (m) , 3000 (m) , 2940 (s) , 2864 (m) , 2793 (m) ,1685 (s) , 1540 (s) , 1511 (s) , 1484 (s) , 1449 (m) , 1340(w) , 1229 (m) , 1133 (m) , 1123 (m) , 1036 (m) , 986 (m) , 904(m) , 832 (w) . MS (m/z): 415,1 ( [M+H]+) .
Exemplo 271
N(3 ) -Ciclohexil-I-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4, 7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário18 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (50 μΐ, 0,36mmol), reagente BOP (146 mg, 0,33 mmol) e ciclohexilamina(39 μΐ, 0,34 mmol) proporcionaram o composto do título(100 mg, 80%). P.F.: 178°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300MHz): 7,26 (d, J = 8,1, 1H); 7,51-7,40 (m, 2H); 7,33 (br.t, J = 8,1, 1H); 6,73 (br. d, J = 8,4, 1H); 3,85-4,05 (m,1H); 3,77 (br. s, 1H); 3,35 (br. s, 1H); 2,15 (br. d, J =7,2, 1H); 2,00-1,85 (m, 4H); 1,80-1,65 (m, 4H); 1,50-1,14(m, 7H) . IV (KBr, cm"1) : 3413 (m) , 2938 (s) , 2854 (m) ,1662 (s) , 1541 (s) , 1512 (s) , 1480 (s) , 1450 (s) , 1341(m) , 1299 (m) , 1222 (m) , 1159 (m) , 1125 (m) . MS (m/z) :414, 0 ( [M+H] +) .
Exemplo 272
N(3)-Benzil-I-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário18 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (50 μΐ, 0,36mmol), reagente BOP (146 mg, 0,33 mmol) e benzilamina (32μΐ, 0,3 0 mmol) proporcionaram o composto do título (60mg, 47%). Ρ.F.: IlO0C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,70 (d, J = 8,4, 1H) ; 7,45-7,16 (m, 9H) ; 4,61 (m, 2H) ;3,79 (br. s, 1H); 3,56 (br. s, 1H); 2,16 (br. d, J = 8,7,1H); 2,05-1,80 (m, 2H); 1,70 (br. d, J = 8,7, 1H); 1,35-1,15 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3419 (w) , 3020 (s) , 2401(w) , 1661 (w) , 1549 (w) , 1516 (w) , 1484 (w) , 1427 (w) ,1343 (w) , 1216 (s) . MS (m/z): 422,0 ( [M+H]+) .
Exemplo 273
N(3)-Fenilamino-I-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4, 7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário18 (100 mg, 0,30 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (50 μΐ, 0,36mmol), reagente BOP (146 mg, 0,33 mmol) e fenilhidrazina(30 μΐ, 0,3 0 mmol) proporcionaram o composto do título(101 mg, 80%). P.F.: 219°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300MHz): 8,51 (br. s, 1H); 7,50 (d, J = 7,8, 1H); 7,60-7,41(m, 2H) ; 7,36 (br. t, J = 8,4, 1H) ; 7,34 (t, J = 7,8,2H) ; 6,95 (d, J = 7,8, 2H) ; 6,89 (t, J = 7,5, 1H) ; 3,73(br. s, 1H) ; 3,39 (br. s, 1H) ; 2,16 (br. d, J = 7,2, 1H) ;2,00-1,85 (m, 2H) ; 7,70 (d, J = 8,7, 1H) ; 1,28-1,20 (m,2H) . IV (KBr, cm"1): 3283 (m) , 2992 (m) , 2959 (m) , 2863(w) , 1675 (s) , 1603 (m) , 1542 (m) , 1511 (s) , 1497 (s) ,1438 (m) , 1348 (m) , 1281 (m) , 1240 (m) , 1136 (m) , 1123(m) , 1084 (m) , 1029 (m) , 888 (m) . MS (m/z): 423,0( [M+H] +) .
Exemplo 274
N(3) -Piperidino-I-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário19 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (50 μΐ, 0,36mmol) , reagente BOP (14 6 mg, 0,33 mmol) e 1-aminopiperidina (3 3 μΐ, 0,3 0 mmol) forneceram o compostodo título (124 mg, 99%). P.F.: 173°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz): 7,60 (br. s, 4H); 3,70 (br. s, 1H); 3,65(br. s, 1H) ; 2,90 (br. s, 4H) ; 2,20 (br. d, J = 7,14,1H) ; 2, 00 (br. d, J = 8,6, 2H) ; 1,90 -1,60 (m, 6H) ; 1,30-1,20 (m, 3H) . IV (KBr, cm"1) : 3408 (w) , 3308 (w) , 2929(S) , 2859 (m) , 2780 (m) , 1692 (S) , 1591 (m) , 1541 (s) ,1503 (S) , 1489 (s) , 1440 (m) , 1401 (m) , 1348 (s) , 1268(m) , 1226 (s) , 1154 (m) , 1122 (s) , 1064 (m) , 1006 (m) ,827 (S) . MS (m/z): 415,1 ( [M+H]+) .
Exemplo 2 75
N(3)-Ciclohexil-I-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do titulo foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário19 (100 mg, 0,30 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (50 μΐ, 0,36mmol), reagente BOP (146 mg, 0,33 mmol) e ciclohexilamina(34 μΐ, 0,30 mmol) proporcionaram o composto do título(91 mg, 73%). P.F.: 164°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,58 (s, 4H) ; 6,75 (br. d, J = 8,1, 1H) ; 3,93 (m, 1H) ;3,75 (br. s, 1H); 3,67 (br. s, 1H); 2,12 (br. d, J = 8,4,1H); 2,10-1,90 (m, 4H); 1,80-1,70 (m, 3H); 1,60-1,20 (m,8H) . IV (KBr, cm"1) : 3410 (m) , 2922 (m) , 2848 (m) , 1667(s) , 1591 (w) , 1546 (s) , 1504 (s) , 1486 (s) , 1450 (m) ,1349 (m) , 1224 (m) , 1160 (m) , 1122 (m) , 1065 (m) , 1006(m) , 827 (m) . MS (m/z): 414,1 ( [M+H]+) .
Exemplo 276
N(3)-Benzil-I-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário19 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (50 μΐ, 0,36mmol), reagente BOP (146 mg, 0,33 mmol) e benzil amina(33 μΐ, 0,30 mmol) produziram o composto do título (107mg, 85%). P.F.: 89°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,56(br. S, 4H) ; 7,40-7,22 (m, 6H) ; 4,64 (d, J = 5,4, 2H) ;3,80 (br. s, 1H); 3,68 (br. s, 1H); 2,14 (br. d, J = 8,1,1H) ; 2,00 (br. d, J = 5,7, 2H) ; 1,74 (d, J = 8,4, 1H) ;1,26-1,20 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3321 (m) , 2937 (m) ,2868 (m) , 1649 (s) , 1590 (m) , 1551 (s) , 1499 (s) , 1455(m) , 1347 (s) , 1275 (m) , 1241 (m) , 1121 (m) , 1070 (m) ,1005 (m) , 975 (m) , 825 (m) . MS (m/z): 422,1 ([M+H]").Exemplo 2 77
N(3) -Fenilamino-I-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário19 (100 mg, 0,30 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (50 μΐ, 0,36mmol) , reagente BOP (146 mg, 0,33 mmol) e fenilhidrazina(29 μΐ, 0,3 0 mmol) forneceram o composto do título (90mg, 71%). P. F. : 138°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :8,54 (br. S, 1H) ; 7,61 (s, 4H) ; 7,24 (t, J = 7,8, 2H) ;6,95 (d, J = 8,4, 2H); 6,90 (t, J = 7,2, 1H); 3,72 (br. ,2H) ; 2,13 (br. d, J = 8,0, 1H) ; 1,99 (br. d, J = 7,8,2H) ; 1,73 (br. d, J = 8,0, 1H) ; 1,40-1,15 (m, 2H) . IV(KBr, cm"1) : 3262 (m) , 2948 (m) , 2869 (m) , 1666 (s) , 1603(s) , 1591 (s) , 1545 (m) , 1497 (s) , 1401 (m) , 1357 (m) ,1279 (m) , 1252 (m) , 1227 (m) , 1124 (m) , 1083 (m) , 1070(m) , 1005 (m) , 894 (m) . MS (m/z): 422,9 ( [M+H]+) .
Exemplo 278
N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário19 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (63 μΐ, 0,45mmol), reagente BOP (146 mg, 0,33 mmol) e hidrocloreto de2-fluorofenilhidrazina (48 mg, 0,30 mmol) forneceram ocomposto do título (50 mg, 38%). P.F.: 123°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,57 (br. s, 1H) ; 7,61 (s, 4H) ;7,10-6,70 (m, 3H); 7,00-6,80 (m, 1H); 3,71 (s, 2H); 2,17(br. d, J = 8,4, 1H) ; 2,10-1,90 (m, 2H) ; 1,73 (d, J =8,7, 1H) ; 1,35-1,15 (m, 2H) . MS (m/z): 441,1 ( [M+H]+) .
Exemplo 279
N(3 ) -Ciclohexil-I-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4, 7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário20 (100 mg, 0,37 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (61 μΐ, 0,44mmol), reagente BOP (178 mg, 0,40 mmol) e ciclohexilamina(42 μΐ, 0,37 mmol) proporcionaram o composto do título(72 mg, 56%). P.F.: 127°C. 1H-RMN (Ô ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,64-7,62 (m, 2H); 7,17 (t, J = 8,4, 2H); 6,75 (br. d, J= 7,7, 1H) ; 4, 05-3,80 (m, 1H) ; 3,75 (br. s, 1H) ; 3,64(br. s, 1H) ; 2,20-1,90 (br. s, 5H) ; 1,74-1,66 (m, 5H) ;1,44-1,10 (m, 6H) . IV (KBr, cm"1): 3352 (m) , 3310 (w) ,2934 (m) , 2834 (m) , 1656 (s) , 1642 (s) , 1517 (s) , 1499(s) , 1451 (m) , 1350 (m) , 1276 (w) , 1252 (w) , 1223 (s) ,1163 (m) , 1123 (m) , 842 (m) . MS (m/z): 354,1 ( [M+H]+) .
Exemplo 280
N(3) -Benzil-I-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário20 (100 mg, 0,37 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (61 μΐ, 0,44mmol), reagente BOP (178 mg, 0,40 mmol) e benzilamina (39μΐ, 0,36 mmol) proporcionaram o composto do título (43mg, 33%). P.F.: 104°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,62 (br. s, 2H) ; 7,38-7,00 (m, 8H) ; 4,63 (br. d, J =5,1, 2H) ; 3,78 (br. s, 1H) ; 3,66 (br. s, 1H) ; 2,12 (br.d, J = 8,4, 1H) ; 1,90-2,10 (m, 2H) ; 1,73 (d, J = 8,4,1H) ; 1,40-1,10 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3411 (m) , 3009(w) , 2869 (w) , 1670 (s) , 1543 (s) , 1500 (s) , 1492 (s) ,1454 (m) , 1416 (m) , 1349 (s) , 1276 (m) , 1226 (s) , 1212(s) , 1164 (m) , 1124 (m) , 954 (w) ; 835 (s) . MS (m/z) :362, 1 ( [M+H] +) .
Exemplo 281
N5-(Adamantan-2-il)-3-(4 -fluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5,2.1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário20 (100 mg, 0,36 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (124μ1, 0,88mmol), reagente BOP (170 mg, 0,38 mmol) e hidrocloreto de2-adamantilamina (103 mg, 0,55 mmol) forneceram ocomposto do título (120 mg, 80%). P.F.: 196-198°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,69-7,63 (m, 2H); 7,17 (t, J =8,1, 2Η) ; 4,23 (d, J = 8,4, 1H) ; 3,75 (br. S, 1H) ; 3,65(br. s, 1H), 2,14-1,87 (m, 14H), 1,78-1,54 (m, 4H), 1,26-1,21 (m, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3414 (s) , 2979 (w) , 2901(s) , 2851 (s) , 1663 (s) , 1542 (s) , 1517 (s) , 1488 (s) ,1454 (m) , 1445 (m) , 1347 (w) , 1255 (w) , 1224 (m) , 1213(s) , 1159 (m) , 1126 (m) , 1091 (m) , 953 (w) , 833 (m) . MS(m/z) : 406,2 ( [M+H] +).
Exemplo 282
N5-(1-Metil-1-feniletil)-3-(4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5, 2.1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário20 (100 mg, 0,36 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (41 μΐ, 0,40mmol) , reagente BOP (170 mg, 0,38 mmol) e α,α-dimetilbenzilamina (75 mg, 0,55 mmol) forneceram ocomposto do título (77 mg, 54%). P.F.: 119-122°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,68-7,62 (m, 2H); 7,51-7,46 (m,2H); 7,37-7,30 (m, 2H); 7,27-7,13 (m, 3H); 3,70 (br. s,1H); 3,63 (br. s, 1H); 2,08 (d, J= 9,0, 1H), 1,95 (d, J= 7,8, 2H); 1,84 (s, 6H); 1,68 (d, J = 8,4, 1H), 1,23 (d,J = 12,0, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3358 (m) , 2972 (m) , 2927(m) , 2870 (m) , 1664 (s) , 1605 (w) , 1542 (m) , 1515 (s) ,1489 (m) , 1383 (w) , 1357 (m) , 1276 (m) 1219 (m) , 1136(m), 1117 (m), 1093 (m), 1031 (w), 1088 (w), 949 (w), 858(w) , 839 (m) . MS (m/z): 390,0 (M+H+) .
Exemplo 283
N5-(Adamant an-1-i1)-3-(4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário20 (100 mg, 0,36 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (41 μΐ, 0,40mmol), reagente BOP (170 g, 0,38 mmol) e 1-adamantilamina(83 mg, 0,54 mmol) forneceram o composto do título (127mg, 85%). P.F.: 189-191°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,66-7,60 (m, 2H) ; 7,19-7,12 (m, 2H) ; 6,66 (br. s, 1H) ;3,74 (br. s, 1H) ; 3,63 (br. s, 1H) ; 2,15-2,10 (m, 9H) ;1,97 (d, J = 8,7, 2H) ; 1,75-1,68 (m, 8H) ; 1,30-1,20 (m,2Η) . IV (cm"1, KBr) : 3361 (m) , 2986 (m) , 2909(m) , 1658 (S) , 1517 (s) , 1550 (s) , 1493 (s) ,1412 (m) , 1308 (w) , 1289 (w) , 1278 (w) , 1256(S) , 868 (m) . MS (m/z): 406,1 ( [Μ+Η]+) .
Exemplo 284
N(3 ) -Fenilamino-I-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4, 7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário20 (100 mg, 0,37 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (61 μΐ, 0,44mmol), reagente BOP (178 mg, 0,40 mmol) e fenilhidrazina(36 μΐ, 0,3 7 mmol) proporcionaram o composto do título(72 mg, 54%). P.F.: 163°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :8,55 (s, 1H); 7,69 (dd, J = 9,3, 5,2, 2H); 7,27-7,16 (m,4H) ; 6,95 (d, J = 7,5, 2H) ; 6,90 (t, J = 7,2, 1H) ; 3,73(br. s, 1H) ; 3,69 (br. s, 1H) ; 2,15 (br. d, J = 9,0, 1H) ;2,06-1,99 (m, 2H); 1,73 (d, J = 8,7, 1H); 1,25 (br. d, J= 7,2, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3376 (m) , 2991 (m) , 2952 (m) ,2871 (m) , 1674 (s) , 1604 (s) , 1517 (s) , 1497 (s) ; 1441(m) , 1350 (m) , 1279 (m) , 1223 (s) , 1154 (m) , 1127 (m),1093 (m), 1083 (m), 1066 (m), 1041 (w), 889 (m), 841 (m).MS (m/z) : 363 , 1 ( [M+H] +) .
Exemplo 285
N(3 ) -Fenilamino-I-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,36 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (44 μΐ, 0,32mmol), reagente BOP (125 mg, 0,28 mmol) e fenilhidrazina(34 μΐ, 0,34 mmol) proporcionaram o composto do título(87 mg, 44%). P.F.: 161°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :8,50 (br. S, 1H) ; 7,70 (m, 1H) ; 7,24 (t, J = 7,8, 2H) ;7,09-6,99 (m, 2H); 6,99-6,86 (m, 3H); 3,72 (br. s, 1H);3,48 (br. s, 1H); 2,09 (br. d, J = 8,4, 1H), 1,97 (br. d,J = 9,3, 2H); 1,69 (br. d, J = 8,7, 1H); 1,27 (br. d, J =9,3, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3274 (s) , 2991 (m) , 2957 (m) ,1672 (s) , 1605 (s), 1525 (s) , 1497 (s), 1441 (m) , 1352(s), 2849 1445 (m) , (s), 1219(m) , 1273 (s) , 1230 (τη) , 1146 (m) , 1126 (m) , 1085 (m) ,966 (m) , 889 (m) , 851 (m) . MS (m/z): 381,0 ( [Μ+Η]+) .
Exemplo 286
N(3)-[(2-Clorofenil)amino]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (114 μΐ, 0,83mmol), reagente BOP (152 mg, 0,34 mmol) e hidrocloreto de2-clorofenilhidrazina (61 mg, 0,34 mmol) proporcionaram ocomposto do título (108 mg, 76%). P.F.: 126-129°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,55 (br. s, 1H) ; 7,75-7,65 (m,1H); 7,29 (d, J = 7,2, 1H); 7,14 (t, J = 8,1, 1H); 7,04(br. t, J = 8,1, 3H); 6,83 (t, J = 6,9, 1H); 3,71 (br. s,1H) ; 3,49 (br. s, 1H) ; 2,09 (d, J = 9,0, 1H) ; 1,97 (d, J= 9,0, 2H); 1,70 (d, J = 9,0, 1H); 1,26 (br. d, J = 8,4,2H) . IV (KBr, cm"1): 3247 (br. m) , 2956 (m) , 2873 (m) ,1670 (s) , 1595 (m) , 1524 (s) , 1494 (s), 1439 (m) , 1349(m) , 1270 (s) , 1254 (m) , 1141(m) , 1048 (m) , 1034 (m) , 964(m) , 887 (w) , 848 (m) , 750 (s) . MS (m/z): 415,10( [M+H] +).
Exemplo 287
N(3)-[(2-bromofenil)amino]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (114 μΐ, 0,83mmol), reagente BOP (152 mg, 0,34 mmol) e hidrocloreto de2-bromofenilhidrazina (76 mg, 0,34 mmol) proporcionaram ocomposto do título (125 mg, 79%). P.F.: 134-137°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 8,57 (br. s, 1H); 7,74-7,65 (m,1H) ; 7,46 (d, J = 7,8, 1H) ; 7,19 (t, J = 7,8, 1H) ; 7,10-6,90 (m, 3H) ; 6,77 (t, J = 8,1, 1H) ; 3,72 (br. s, 1H) ;3,49 (br. s, 1H); 2,12 (br. d, J = 8,7, 1H); 1,97 (br. d,J= 9,0, 2H); 1,70 (br. d, J = 8,7, 1H); 1,27 (br. d, J =9,0, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3327 (s) , 3295 (m) , 2969 (m) ,2869 (m) , 1656 (s) , 1609 (m) , 1594 (m) , 1524 (s) , 1481(s) , 1449 (m) , 1353 (m) , 1271 (s) , 129 (m) , 1093 (s) ,1071 (m) , 1046 (m) , 1021 (m) , 846 (s).
Exemplo 288
N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (114· μΐ, 0,83mmol), reagente BOP (152 mg, 0,34 mmol) e hidrocloreto de2-fluorofenilhidrazina (55 mg, 0,34 mmol) proporcionaramo composto do título (94 mg, 69%). P.F.: 172-175°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,54 (br. s, 1H) ; 7,71 (dt,J = 8,4, 2,4, 1H); 7,10-6,96 (m, 5H); 6,90-6,80 (m, 1H) ;3,72 (br. s, 1H); 3,49 (br. s, 1H); 2,11 (br. d, J = 7,2,1H) ; 1,97 (d, J = 9,3, 2H) ; 1,71 (d, J = 9,0, 1H) ; 1,30-1,25 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3339 (s) , 2989 (m) , 2871(m) , 1685 (s) , 1614 (m) , 1523 (s) , 1498 (s) , 1439 (s) ,1271 (m) , 1233 (m) , 1192 (m) , 1143 (m) , 1061 (m) , 1027(m) , 966 (m) , 862 (m) . MS (m/z): 399.10 ( [M+H]+).
Exemplo 289
N(3)-Piperidino-I-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (58 μΐ, 0,42mmol) , reagente BOP (166 mg, 0,38 mmol) e 1-aminopiperidina (3 7 μΐ, 0,34 mmol) proporcionaram ocomposto do título (42 mg, 33%). P.F.: 143°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,72-7,61 (m, 1H) ; 7,58 (br. s,1H) ; 7,02 (t, J = 8,4, 2H) ; 3,75 (br. s, 1H) ; 3,44 (br.s, 1H) , 2,88 (br. s, 4H) ; 2,09 (br. d, J = 8,7, 1H) ;2,10-1,90 (m, 2H); 1,78-1,65 (m, 5H); 1,50-1,34 (m, 2H) ;1,34-1,08 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3263 (m) , 2994 (m) ,2942 (m) , 2872 (m) , 2853 (m) , 1658 (s) , 1611 (m) , 1521(s) , 1444 (m) ; 1353 (m) , 1269 (s) , 1233 (m) , 1143 (m) ,1121 (m) , 1089 (m) , 965 (m) , 907 (m) . MS (m/z): 373,2( [M+H] +).Exemplo 290
N(3)-Ciclohexil-I-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (57 μΐ, 0,42mmol), reagente BOP (166 mg, 0,38 mmol) e ciclohexilamina(3 9 μΐ, 0,34 mmol) proporcionaram o composto do título(41 mg, 32%). P.F.: 119°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,70-7,60 (m, 1H); 7,01 (t, J = 7,8, 2H); 6,72 (br. d, J= 8,1, 1H) ; 4,03-3,85 (m, 1H) ; 3,75 (br. s, 1H) , 3,44(br. s, 1H); 2,10-1,95 (m, 5H); 1,80-1,42 (m, 5H); 1,40-1,15 (m, 6H) . IV (KBr, cm"1): 3294 (m) , 2995 (m) , 2933(s) , 2853 (m) , 1641 (s) , 1610 (m) , 1548 (s) , 1520 (s) ,1499 (s) , 1451 (m) , 1352 (m) , 1269 (m) , 1251 (m) , 1239(m) , 1160 (m) , 1142 (m), 1122 (m), 1090 (m) , 964 (m) , 851(m) . MS (m/z): 372,1 ( [M+H]+) .
Exemplo 291
N(3)- (Ciclohexilmetil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (57 μΐ, 0,41mmol), reagente BOP (152 mg, 0,34 mmol) e 2-ciclohexilmetil amina (44 μΐ, 0,34 mmol) proporcionaram ocomposto do título (87 mg, 65%). P.F.: 94-97°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,67 (m, 1H) ; 7,01 (t, J = 8,1,2H) ; 6,91 (br. s, 1H) ; 3,75 (br. s, 1H) ; 3,44 (br. s,1H) ; 3,26 (t, J = 6,6, 2H) ; 2,08 (br. d, J = 8,7, 1H) ;2,05-1,85 (m, 2H); 1,83-1,50 (m, 6H); 1,26-1,18 (m, 6H);1,05-0,85 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3379 (m) , 2926 (s) ,2848 (m) , 1655 (s) , 1556 (m) , 1519 (s) , 1499 (m) , 1450(m) , 1271 (m) , 1241 (m) , 1142 (m) , 1088 (m) , 962 (w) , 852(w) . MS (m/z): 386,20 ( [M+H]+) .
Exemplo 292
N(3)-[S-(I-Feniletil)]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamidaO composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (57 μΐ, 0,41mmol) , reagente BOP (152 mg, 0,34 mmol) e S-(-)-l-fenotilamina (44 μΐ, 0,34 mmol) proporcionaram o compostodo título (85 mg, 63%). P.F.: 54-57°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,66 (dt, J = 9,0, 5,7, 1H) ; 7,40-7,20(m, 5H) ; 7,11 (br. d, J = 7,5, 1H) ; 7,00 (t, J = 8,7,2H) ; 5,35-5,28 (m, 1H) ; 3,74 (br. s, 1H) ; 3,44 (br. s,1H) ; 2,07 (br. t, J = 8,6, 1H) ; 1,94 (br. s, 2H) ; 1,70-1,55 (m, 4H) ; 1,33-1,25 (m, 2H) . IV (KBr, cm"1): 3412(m) , 3310 (w) , 2971 (m) , 2872 (m) , 1664 (s) , 1611 (m) ,1523 (s) , 1493 (s) , 1447 (s) , 1359 (m) , 1271 (s) , 1232(m) , 1180 (m) , 1144 (s) , 1121 (m) , 1091 (m) , 965 (m) , 850(m) . MS (m/z): 394,0 ( [M+H]+).
Exemplo 293
N(3)-(R-1-feniletil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,38mmol), reagente BOP (152 mg, 0,36 mmol) e R-I-feniletilamina (44 μΐ, 0,37 mmol) forneceram o compostodo título (75 mg, 56%). P.F.: 40-45°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,72-7,60 (m, 1H) ; 7,46-7,19 (m, 5H)7,15-6,90 (m, 3H) ; 5,31 (br. s, 1H) ; 3,74 (br. s, 1H)3,43 (br. s, 1H) ; 2,07 (br. s, 1H) ; 1,95 (br. s, 2H)1,72-1,51 (m, 4H) ; 1,44-1,17 (m, 2H) . IV (cm"1, KBr)3412 (s) , 3062 (m) , 3029 (m) , 2970 (s) , 29230 (s) , 2872(m) , 1663 (s) , 1610 (s) , 1523 (s) , 1493 (s) , 1447 (s) ,1358 (m) , 1326 (m) , 1270 (s) , 1252 (s) , 1232 (s) , 1210(m) , 1160 (s) , 1143 (s) , 1121 (s) , 1191 (s) , 965 (m) 850(m) , 831 (m). MS (m/z):394,2 (87, [M+H]+); 290,2 (100).Exemplo 2 94
N(3) -(1-Metil-l-feniletil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,38mmol) , reagente BOP (152 mg, 0,36 mmol) e α,α-dimetilbenzilamina (56 mg, 0,41 mmol) forneceram ocomposto do título (80 mg, 58%). P.F.: 105°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,69 (dt, J = 9.6, 6,0, 1H) ; 7,49(d, J = 7,8, 2H) ; 7,34 (t, J = 7,8, 2H) ; 7,28-7,18 (m,2H) ; 7,06-6,96 (m, 2H) ; 3,70 (br. S, 1H) ; 3,43 (br. s,1H) ; 2,06 (br. d, J = 8,7, 1H) ; 2,00-1,86 (m, 2H) ; 1,66(br. d, J = 8,4, 1H) ; 1,35-1,17 (m, 2H) . IV (cm'1, KBr):3334 (s) , 2965 (s) , 2929 (s) , 2873 (m) , 1656 (s) , 1609(s), 1522 (s) , 1495 (s) , 1449 (s) , 1385 (m) , 1362 (m) ,1326 (w) , 1308 (m) , 1271 (s) , 1252 (s) , 1237 (s) , 1194(m) , 1156 (w) , 1143 (m) , 1121 (m) , 1106 (m) , 1091 (m) ,965 (m) 848 (m) , 831 (m) . MS (m/z): 408,1 (40,[M+H]+);290,3 (100).
Exemplo 295
N5-[1-(2-Clorofenil)-1-metiletil]-3-(2,4-difluorofenil) -3 , 4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2,6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (152 mg, 0,37 mmol) e 2-(2-clorofenil)-prop-2-ilamina (87 mg, 0,51 mmol) forneceramo composto do título (87 mg, 57%). P.F.: 176-179°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,75-7,60 (m, 1H); 7,58 (d,J = 7,8, 1H); 7,41-7,12 (m, 4H); 7,06-6,95 (m, 2H); 3,64(S, 1H) ; 3,42 (s, 1H) ; 2,04 (d, J = 8,4, 1H) ; 1,95-1,85(m, 8H), 1,62 (d, J = 9,3, 1H), 1,23 (d, J = 9,0, 2H). IV(cm"1, KBr) : 3413 (m) , 2975 (m) , 2871 (m) , 1675 (s) , 1613(w) , 1522 (s) , 1491 (m) , 1447 (m) , 1383 (w) , 1362 (w) ,1270 (s) , 1244 (m) , 1144 (m) , 1091 (w) , 1037 (w) , 965(w) , 853 (w) , 755 (w) . MS (m/z): 442,1 ( [M+H]+) .
Exemplo 296
N(3)-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2,2,l]hepta-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (120 mg, 0,41 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (137 μΐ, 0,99mmol), reagente BOP (182 mg, 0,41 mmol) e hidrocloreto deIS , 2endo-1,3,3 -trimetil-biciclo[2,2,1]hepta-2-ilamina(77 mg, 0,41 mmol) forneceram o composto do título (86mg, 49%). P.F.: 114-117°C. 1H-RMN (δ ppm, DMS0-d6, 300MHz): 7,86-7,76 (m, 1H), 7,60 (br. t, J =·9,3, 1H); 7,29(br. t, J = 8,1, 1H); 7,00 (d, J = 9.6, 1H); 3,63 (d, J =9,3, 1H) ; 3,52 (br. s, 1H) ; 3,46 (br. s, 1H) ; 2,05-1,85(m, 3H); 1,75-1,55 (m, 4H); 1,50-1,35 (m, 2H); 1,25-0,95(m, 10H) ; 0,77 (d, J = 5,1, 3H) . IV (cm"1, KBr): 3390(m) , 2952 (s) , 2873 (m) , 1658 (s) , 1607 (w) , 1520 (s) ,1496 (s) , 1451 (m) , 1475 (m) , 1368 (w) , 1329 (m) , 1252(m) , 1232 (m) , 1158 (m) , 1148 (m) , 964 (m) , 822 (w) . MS(m/z) : 426, 3 ( [M+H] +).
Exemplo 297
N5-(2-Clorobenzil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2' 6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (57 μΐ, 0,41mmol), reagente BOP (167 mg, 0,37 mmol) e 2-clorobenzilamina (41 μΐ, 0,34 mmol) forneceram o compostodo título (100 mg, 68%). P.F.: 102-105°C. 1H-RMN (δ ppm,DMSO-d6, 300 MHz) : 8,67-8,73 (m, 1H) , 7,89-7,77 (m, 1H) ;7,66-7,57 (m, 1H) ; 7,44 (d, J = 7,2, 1H) ; 7,34-7,30 (m,4H) ; 4,49 (br. s, 2H) ; 3,55 (br. s, 1H) ; 3,47 (br. s,1H); 2,00-1,92 (m, 3H); 1,66 (d, J = 8,7, 1H); 1,17-1,05(m, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3337 (m) , 2965 (m) , 2868 (w) ,1657 (m) , 1645 (s) , 1623 (m) , 1526 (s) , 1271 (m) , 1243(w) , 1234 (w) , 1160 (m) , 846 (m) , 738 (w).
Exemplo 298
N5-(4-Clorobenzil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida
composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (50 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (159 mg, 0,36 mmol) e 4-cloro-benzilamina (63 μΐ, 0,51 mmol) forneceram o composto dotítulo (96 mg, 67%). P.F.: 121-125°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,67-7,57 (m, 1H) ; 7,30-7,25 (m, 4H) ;7,20-7,15 (m, 1H); 7,05-6,95 (m, 2H); 4,57 (d, J = 4,8,2H) ; 3,76 (br. s, 1H) ; 3,45 (br. s, 1H) , 2,09 (d, J =9,0, 1H); 2,00-1,93 (m, 2H); 1,69 (d, J = 9,0, 1H); 1,28-1,24 (m, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3310 (m) , 2964 (m) , 2939(m) , 2874 (m) , 1644 (s) , 1607 (w) , 1557 (s) , 1520 (s) ,1491 (s) , 1454 (m) , 1407 (w) , 1358 (m) , 1326 (w) , 1272(m) , 1254 (m) , 1232 (m) , 1160 (m) , 1142 (m) , 1088 (m) ,1013 (m) , 962 (m) , 853 (m) . MS (m/z): 412,25 (100%),414 , 2 ( [M+H] +).
Exemplo 299
N5-(1-Etil-1-fenilpropil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2' 6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamidaO composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (152 mg, 0,34 mmol) e α,α-dietilbenzilamina (72 mg, 0,44 mmol) forneceram ocomposto do título (85 mg, 86%). P.F.: 45-48°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,76-7,66 (m, 1H) , 7,42-7,10 (m,6H) ; 7,07-6,96 (m, 2H) ; 3,70 (br. s, 1H) ; 3,45 (br. s,1H) ; 2,23 (q, J = 7,2, 4H) ; 2,06 (d, J = 9,0, 1H) ; 1,93(d, J = 8,4, 2H) ; 1,66 (d, J = 8,7, 1H) ; 1,26 (d, J =5,4, 2H) ; 0,78 (t, J = 7,2, 6H) . IV (cm"1, KBr): 3407(m) , 3059 (m) , 2968 (s) , 2975 (s) , 2935 (s) , 1681 (s) ,1610 (m) , 1583 (s) , 1524 (s) , 1491 (m) , 1447 (m) , 1377(w) , 1327 (w) , 1270 (m) , 1234 (m) , 1144 (m) , 1091 (m) ,965 (m) , 850 (m) , 756 (m) , 698 (m) . MS (m/z) :436, 0 [M+H] + .
Exemplo 300
N5-[(IS) -I-Fenilpropi1]-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.02,6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamidaO composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,37mmol) , reagente BOP (152 mg, 0,34 mmol) e (s)-(a)-etilbenzil amina (51 mg, 0,37 mmol) forneceram o compostodo título (70 mg, 50%). P.F.: 100-103°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,71-7,62 (m, 1H) , 7,39-7,25 (m, 5H) ;7,23-6,96 (m, 3H) ; 5,05 (quinteto, J = 7,8, 1H) ; 3,72(br. s, 1H) ; 3,43 (br. s, 1H) ; 2,10-1,85 (m, 5H) ; 1,66(d, J = 9,0, 1H); 1,27-1,19 (m, 2H) ; 1,00-0,92 (m, 3H).IV (cm"1, KBr): 3282 (m) , 2968 (m) , 2874 (m) , 1641 (s) ,1614 (m) , 1522 (s) , 1494 (s) , 1454 (m) , 1359 (m) , 1269(m) , 1231 (m) 1159 (m) , 1140 (m) , 1120 (m) , 1094 (m) , 963(m), 847 (m), 701 (m). MS (m/z): 290 (100%), 408,2(M+H+) .
Exemplo 301
Metil(2S)-2-[5-(2,4-difluorofenil)-4,5-diazatriciclo [5.2.1.O.2'6] deca-2 (6) , 3-dien-3-ilcarboxamido]-2-feniletanoato
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (510 mg, 1,76 mmol), DMF (4,0 ml), Et3N (580 μΐ, 4,20mmol), reagente BOP (777 mg, 1,76 mmol) e metil ésterhidrocloreto de (S) - ( + )-2-fenilglicina (354 mg, 1,76mmol) forneceram o composto do título (420 mg, 55%) .P.P.: 72 - 75°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,47 (d, J= 7,5, 1H) , 7,86-7,81 (m, 1H) ; 7,61 (t, J = 8,4, 1H) ;7,45-7,29 (m, 6H) ; 5,65 (d, J = 6,9, 1H) ; 3,66 (s, 3H) ;3,52 (br. s, 1H); 3,47 (br. s, 1H);1,94 (br. s, 3H); 1,67(br. s, 1H) ; 1,25-1,05 (m, 2H) ; IV (cm"1, KBr): 3412 (m) ,2953 (m) , 2872 (m) , 1745 (s) , 1674 (s) , 1610 (m) , 1524(s) , 1488 (s) , 1452 (m) , 1358 (m) , 1328 (w) , 1295 (w)1270 (s) , 1211 (m) , 1160 (m) , 1144 (m) , 1121 (m) , 1092(m) , 965 (m) , 850 (w) , 698 (m) . MS (m/z): 438,2 (M+H+).
Exemplo 302
N5-[(IS)-2-Hidroxi-1-feniletil]-3-(2,4-difluorofenil)-3 , 4-diazatriciclo [5.2.1.O.2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 191. A uma soluçãodo Exemplo 301 (290 mg, 0662 mmol) em TF (3 ml) foiadicionado LiBH4 (32 mg, 1,52 mmol) e a mistura foirefluxada a durante a noite. Após a evaporação dosolvente, o resíduo oleoso foi diluído com água eacidificado com HCl INe extraído com acetato de etila eas camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura e secadas sobre Na2SO4. FC (3: 7 AcOEt/éter depetróleo) proporcionou o composto do título (170 mg,63%). P.F.: 91°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,71-7,61 (m, 1H) ; 7,46-7,29 (m, 6H) ; 7,00 (t, J = 8,4, 2H) ;5,23 (br. q, J = 5,1, 1H), 3,98 (br. s, 2H); 3,73 (br. s,1H) ; 3,44 (br. s, 1H) ; 2,92 (br. s, 1H) ; 2,14-1,93 (m,3H) ; 1,69 (d, J = 8,7, IH)/ 1,32-1,24 (m, 2H) . MS (m/z):410, 1 (M+H+).
Exemplo 303
N(3)-(ter-Butil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7 - metano-indazol-3-carboxamida[N5-(ter-butil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo[5.2.1.O26]deca-2 (6),4-dieno-5-carboxamida]
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (57 μΐ, 0,40mmol), reagente BOP (165 mg, 0,37 mmol) e 2-amino-2-metilpropano (3 6 μΐ, 0,34 mmol) forneceram o composto dotítulo (31 mg, 26%). P.F.: 109-111°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,71-7,62 (m, 1H) , 7,04-6,97 (m, 2H) ;6,74 (br. s, 1H) ; 3,75 (br. s, 1H) ; 3,43 (br. s, 1H) ;2,10-2,04 (m, 1H); 2,01-1,90 (m, 2H); 1,67 (d, J = 8,4,1H) ; 1,46 (s, 9H) ; 1,33-1,19 (m, 2H) . IV (cm"1, KBr):3323 (m) , 2968 (m) , 1652 (s) , 1609 (s) , 1547 (s) , 1522(s) , 1495 (w) , 1448 (m) , 1391 (w) , 1360 (m) , 1272 (m)1258 (w), 1145 (w), 1109 (m), 965 (m), 849 (m). MS (m/z):346,0 (M+H+).
Exemplo 304 e Exemplo 305(4R,7S) e (4S,7R) N(3)-(ter-Butil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-4,7 - metano-indazol-3-carboxamidaPreparação I: O composto do título foi sintetizado por umprocedimento similar àquele descrito para o Exemplo 101.Intermediário 21a (enantiômero de eluição retardada, 100mg, 0,34 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (57 μΐ, 0,41 mmol) ,reagente BOP (167 mg, 0,3 7 mmol) e 2-amino-2-metilpropano(36 μΐ, 0,34 mmol) forneceram o composto do título (91mg, 76%). HPLC: Rt (coluna CHIRALCEL 0D-H, dimensões: 250χ 4,6 mm, tamanho de partícula: 5μ, eluente: isopropanola 0.2% em n-hexano, taxa de fluxo: 1 ml/min) = 26,59min.; e.e = 92,3%. P.F.: 89-92°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3,300 MHz): 7,72-7,60 (m, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H) ; 6,74 (br.s, 1H); 3,75 (br. s, 1H); 3,43 (br. s, 1H); 2,07 (d, J=8,1, 1H); 2,01-1,90 (m, 2H); 1,67 (d, J = 8,7, 1H); 1,46(S, 9H); 1,33-1,19 (m, 2H).
Preparação II: 0 composto do título foi sintetizado porum procedimento similar àquele descrito para o Exemplo101. Intermediário 21b (enantiômero de eluição rápida, 70mg, 0,24 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (38 μΐ, 0,2 8 mmol),reagente BOP (118 mg, 0,26 mmol) e 2-amino-2-metilpropano(25 μΐ, 0,24 mmol) forneceram o composto do título (63mg, 75%). HPLC: Rt (coluna CHIRALCEL OD-H, dimensões: 250χ 4,6 mm, tamanho de partícula: 5μ, eluente: isopropanola 0.2% em n-hexano, taxa de fluxo: 1 ml/min) = 24.73min.; e.e.: 90%. P.F.: 89-90°C. 0 Exemplo 305 eracriptoquiral a 25°C em clorofórmio (C=0,5). 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,72-7,62 (m, 1H) , 7,00 (t, J =10,8, 2H); 6,74 (br. s, 1H); 3,75 (br. s, 1H); 3,43 (br.s, 1H); 2,07 (d, J = 8,4, 1H); 2,01-1,89 (m, 2H); 1,67(d, J = 8,1, 1H); 1,46 (s, 9H); 1,33-1,19 (m, 2H).
Exemplo 306
N5-n-Pentil-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2' 6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (152 mg, 0,34 mmol) e n-pentilamina(32 mg, 0,3 7 mmol) forneceram o composto do título (50mg, 40%). P. F. : 75-78°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,70-7,61 (m, 1H) , 7,01 (t, J = 8,4, 2H) , 6,83 (br. s,1H) ; 3,75 (br. s, 1H) ; 3,43-3,36 (m, 3H) ; 2,08 (d, J =8.7, 1H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,68 (d, J = 8,7, 1H), 1,62-1,56 (m, 2H) ; 1,38-1, 24 (m, 6H) ; 0,94 (t, J = 7,2, 3H) .IV (cm"1, KBr): 3338 (m) , 2960 (m) , 2932 (m) , 2872 (m) ,2857 (m) , 1648 (s) , 1607 (w) , 1552 (s) , 1453 (s) , 1519(m) , 1356 (m) , 1251 (m) , 1235 (m) 1159 (m) , 1142 (m) ,1112 (w) , 1144 (m) , 1087 (m) , 1013 (m) , 853 (m) , 624 (m) .MS (rn/z): 360,1 (M+H+) .
Exemplo 307
N5-(2,4-Diclorobenzil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21(100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (152 mg, 0,34 mmol) e 2,4-diclorobezilamina (66 mg, 0,34 mmol) forneceram ocomposto do título (110 mg, 71%). P.F.: 105-108°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,69-7,60 (m, 1H), 7,44 (d, J =7.8, 1H) ; 7,39 (d, J = 1,8, 2H) ; 7,29-7,19 (m, 2H) ; 7,00(t, J = 8,1, 2H) , 4,65 (d, J = 6,3, 2H) ; 3,74 (br. s,1H) ; 3,45 (br. s, 1H) , 2,08 (d, J = 8,4, 1H) ; 1,98-1,93(m, 2H); 1,68 (d, J = 8,4, 1H); 1,56 (d, J = 8,4, 2H). IV(cm"1, KBr) : 3394 (m) , 2973 (m) , 2933 (m) , 2871 (m) , 1660(s) , 1607 (w) , 1551 (w) , 1587 (m) , 1519 (s) , 1493 (m) ,1350 (m) , 1326 (w) , 1270 (m) 1231 (m) , 1162 (m) , 1142(m) , 1125 (m) , 1091 (m) , 1050 (m) , 985 (w) , 961 (m) , 856(m) , 824 (m) . MS (m/z): 448,1 (M+H+) .
Exemplo 308
N5-(1-fenilciclopropi1)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2' 6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,37mmol) , reagente BOP (152 mg, 0,34 mmol) e α,α-ciclopropilbenzilamina (59 mg, 0,44 mmol) forneceram ocomposto do título (55 mg, 40%). P.F.: 90°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,72-7,61 (m, 1H) , 7,51 (br. s,1H) ; 7,35-7,14 (m, 5H) ; 7,06-6,96 (m, 2H) ; 3,73 (br. s,1H) ; 3,44 (br. s, 1H) ; 2,06 (d, J = 8,7, 1H) ; 2,00-1,92(m, 2H) ; 1,67 (d, J = 8,7, 1H) ; 1,43-1,23 (m, 6H) . IV(cm-1, KBr) : 3407 (w) , 3296 (m) , 3088 (w) , 3056 (w) , 2953(m) , 1660 (s) , 1607 (m) , 1522 (s) , 1491 (m) , 1453 (m) ,1355 (m) , 1322 (w) , 1270 (m) , 1230 (m) , 1158 (m) , 1142(m) , 1089 (m) , 965 (m) , 851 (w) . MS (m/z): 406,1 [M+H]+.
Exemplo 309
N5-(2-Adamantil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2,6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 μ 1, 0,37mmol), reagente BOP (152 mg, 0,34 mmol) e hidrocloreto de2-adamantanamina (71 mg, 0,37 mmol) forneceram o compostodo título (123 mg, 84%). P.F.: 159-161°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,74-7,64 (m, 1H) , 7,21 (d, J = 7,8,1H) , 7,05-6,95 (m, 2H) ; 4,23 (d, J = 8,4, 1H) ; 3,73 (br.s, IH)/ 3,44 (br. s, 1H) ; 2,10-1,79 (m, 13H) ; 1,77-1,55(m, 7H) . IV (cm"1, KBr) : 3414 (m) , 2909 (s) , 2855 (m) ,1659 (s) , 1614 (w) , 1603 (w) , 1545 (s) , 1530 (s) , 1494(m) , 1470 (w) , 1448 (w) , 1346 (w) 1290 (s) , 1272 (m) ,1226 (m), 1154 (m), 1122 (m), 967 (m), 869 (m). MS (m/z):424, 3 (M+H+).
Exemplo 310
N5-(2-Metil-2-adamantil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2,6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (152 mg, 0,34 mmol) e 2-metil-2-adamantilamina (73 mg, 0,44 mmol) forneceram o compostodo título (110 mg, 73%). P.F.: 60°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3,300 MHz): 7,71-7,63 (m, 1Η), 7,02-6,95 (m, 2Η); 6,82 (br.s, 1H) ; 3,74 (br. s, 1H) ; 3,44 (br. s, 1H) ; 2,3 0 (br. s,2H); 2,04-1,79 (m, 9H); 1,73-1,62 (m, 10H); 1,25 (s, 3H).IV (cm"1, KBr): 3406 (m) , 2920 (s) , 2861 (s) , 1672 (s) ,1610 (m) , 1543 (s) , 1524 (s) , 1493 (s) , 1446 (s) , 1377(w) , 1368 (w) , 1353 (m) , 1270 (s) , 1256 (m) , 1227 (m) ,•1161 (m) , 1144 (m) , 1105 (m) , 965 (m),849 (m) , 815 (w) ,578(m). MS (m/z): 438,1.
Exemplo 311
N7-(3-Hidroxiadamantan-1-il)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (200 mg, 0,68 mmol) , DMF (2,0 ml), Et3N (110 μΐ, 0,82mmol) , reagente BOP (335 mg, 0,75 mmol) e 3-amino-l-adamantanol (115 mg, 0,68 mmol) forneceram o composto dotitulo (185 mg, 55%). P.F.: 180-182°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,70-7,61 (m, 1H) ; 7,04-6,96 (m, 2H) ;6,69 (br. s, 1H) ; 3,72 (br. s, 1H) ; 3,43 (br. s, 1H) ,2,30 (br. s, 2H) ; 2,13 (br. s, 2H) ; 2,10-1,94 (m, 7H) ;1,73-1,51 (m, 8H) ; 1,33-1,19 (m, 2H) . IV (cm'1, KBr):3418 (s) , 3369 (s) , 2913 (s) , 2885 (s) , 1651 (s) , 1610(m) , 1548 (s) , 1519 (s) , 1495 (s) , 1455 (m) , 1421 (w) ,1359 (m) , 1341 (w) , 1314 (m) , 1270 (s) , 1233 (s) , 1145(m) , 1115 (m) , 1102 (m) , 1049 (w) , 1032 (w) , 965 (m) , 846(m) . MS (m/z): 440,1 ( [M+H]+).
Exemplo 312
4- [5- (2,4-Difluorofenil) -4,5-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2,6] deca-2 (6) , 3-dien-3-ilcarboxamido]morfolina
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (53 μΐϊΐΐ, 0,37mmol), reagente BOP (159 mg, 0,36 mmol) e 4-morfolinamina(115 mg, 0,68 mmol) forneceram o composto do título (100mg, 78%). P.F.: 106-110°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7.70-7,61 (m, 2Η); 7,06-6,98 (m, 2Η); 3,85 (t, J = 4,5,4Η) ; 3,74 (br. s, 1H) ; 3,44 (br. s, 1H) ; 2,96 (t, J =4,5, 4H) ; 2,08 (d, J = 8,7, 1H) ; 1,97-1,94 (m, 2H) ; 1,69(d, J = 9,0, 1H) ; 1,27-1,23 (m, 2H) . IV (cm"1, KBr): 3435(m) , 3262 (m) , 3085 (w) , 2954 (m) , 2925 (m) , 2870 (m) ,1670 (s) , 1614 (m) , 1523 (s) , 1498 (m) , 1450 (m) , 1387(w) , 1357 (m) , 1326 (w) , 1269 (s) , 1232 (s) , 1145 (m) ,1108 (m) , 1093 (m) , 1002 (m) , 966 (m) , 847 (m) . MS (m/z) :375, 2 ( [M+H] +) .
Exemplo 313
N(3)-(ter-Pentil)-1- (2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (53 μΐ, 0,37mmol) , reagente BOP (159 mg, 0,36 mmol) e ter-amil amina(60 μΐ, 0,52 mmol) forneceram o composto do título (109mg, 88%) . P.F. : 78-80°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7.71-7,61 (m, 1H) ; 7,04-7,02 (m, 2H) ; 6,66 (br. s, 1H) ;3,74 (br. s, 1H) ; 3,43 (br. s, 1H) , 2,07 (d, J = 8,4,1H) ; 1,98-1,78 (m, 4H) ; 1,67 (d, J = 9,0, 1H) ; 1,41 (s,6H); 1,26-1,20 (m, 2H); 0,91 (t, J = 7,2, 3H). MS (m/z):360,2 ( [M+H] +) .
Exemplo 314
N(3)-Ciclopropanmetil-I- (2,4-difluorofenil)-4,5, 6, 7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (116 μΐ, 0,83mmol), reagente BOP (159 mg, 0,36 mmol) e hidrocloreto deamino metil ciclopropano (55 mg, 0,51 mmol) forneceram ocomposto do título (101 mg, 85%). P.F.: 113-115°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,72-7,62 (m, 1H) ; 7,06-6,92 (m,3H) ; 3,75 (br. s, 1H) ; 3,44 (br. s, 1H) , 3,28 (t, J =5,7, 2H); 2,08 (d,7,8, 1H); 1,96 (br. s, 2H); 1,68 (d, J= 9,3, 1H) ; 1,26 (br. s, 2H) ; 1,06-1, 02 (m, 1H) ; 0,52 (d,J = 7,5, 2H) ; 0,26 (d, J = 4,2, 2H) . MS (m/z): 344,1( [Μ+Η] +).
Exemplo 315
N(3)-Ciclobutil-I-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7 -tetrahidro-1Η-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (116 μΐ, 0,83mmol), reagente BOP (160 mg, 0,36 mmol) e hidrocloreto deciclobutil amina (115 mg, 0,68 mmol) forneceram ocomposto do título (92 mg, 77%). P.F.: 123-125°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,70-7,62 (m, 1H); 7,06-6,96 (m,3H); 4,56 (quinteto, J = 7,5, 1H); 3,74 (br. s, 1H); 3,43(br. s, 1H) , 2,46-2,36 (m, 2H) ; 2,07 (d, J = 7,8, 1H) ,2,04-1,95 (m, 5H); 1,78-1,60 (m, 2H); 1,25 (br. s, 2H).
MS (m/z): 344,2 ( [M+H]+).
Exemplo 316
N(3)-(Tetrahidro-2H-4-piranmetil)-1-(2,4-difluorofenil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (160 mg, 0,36 mmol) e tetrahidro-2H-4-piranilmetilamina (60 mg, 0,51 mmol) forneceram ocomposto do título (103 mg, 77%). P.F.: 107-109°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,70-7,60 (m, 1H); 7,05-6,96 (m,3H); 4,10-3,94 (m, 2H); 3,75 (br. s, 1H); 3,46-3,29 (m,5H), 2,12-2,02 (m, 1H); 2,00-1,62 (m, 5H); 1,44-1,20 (m,5H) . MS (m/z): 386,0 ( [M+H]+).
Exemplo 317
N(3)-Ciclopropil-I-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (160 mg, 0,36 mmol) eciclopropilamina (36 μΐ, 0,51 mmol) forneceram o compostodo título (103 mg, 86%). P.F.: 59-61°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,70-7,62 (m, 1Η) ; 7,00 (t, J = 9.9,2Η) ; 6,90 (br. s, 1H) ; 3,75 (br. s, 1H) ; 3,43 (br. s,1H), 2,88-2,84 (m, 1H); 2,07 (d, J = 8,7, 1H); 2,02-1,90(m, 2H); 1,68 (d, J = 8,7, 1H); 1,32-1,15 (m, 2H); 0,82(d, J = 5,1, 2H) ; 0,62 (br. s, 2H) . MS (m/z): 328,0( [M+H] +) .
Exemplo 318
N(3) -(4-metilpiperazino)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (51 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (165 mg, 0,37 mmol) e N-amino-N-metilpiperazina (61 μΐ, 0,51 mmol) forneceram o composto dotítulo (97 mg, 72%). P.F.: 154-156°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,70-7,62 (m, 1H) ; 7,58 (br. s, 1H) ;7,08-6,96 (m, 2H) ; 3,74 (br. S, 1H) ; 3,44 (br. s, 1H) ;3,03 (br. s, 4H) ; 2,76 (br. s, 4H) ; 2,41 (s, 3H) ; 2,08(d, J = 9,3, 1H) ; 2,00-1,94 (m, 2H) ; 1,68 (d, J = 8,1,1H); 1,30-1,24 (m, 2H).
Exemplo 319
Metil (2R) -2- [5- (2,4-difluorofenil) -4,5-diazatriciclo [5.2.1.O.2'6] deca-2 (6) , 3-dien-3-ilcarboxamido]-2 -feniletanoato:
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (300 mg, 1,03 mmol), DMF (3,0 ml), Et3N (343 μΐ, 2,48mmol), reagente BOP (502 mg, 1,13 mmol) e hidrocloreto deR-(-) -2-fenilglicinmetíléster (208 mg, 1,03 mmol)forneceram o composto do título (334 mg, 74%). P.F.: 61-63°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,78-7,64 (m, 2H) ;7,45 (d, J = 7,8, 2H); 7,40-7,31 (m, 3H); 7,04-6,95 (m,2H) ; 5,76 (dd, J = 2,1, 7,2, 1H) ; 3,76 (2s, 3H) ; 3,71(br. S, 1H) ; 3,44 (br. S, 1H) ; 2,11-2,01 (m, 1H) ; 1,99-1,90 (m, 2H) ; 1,66 (d, J = 8,7, 1H) ; 1,30-1,21 (m, 2H) .IV (cm"1, KBr) : 3411 (m) , 3065 (w) , 2953 (m) , 2872 (w) ,1744 (s) , 1672 (s) , 1610 (m) , 1541 (s) , 1523 (s) , 1489(S) , 1454 (m) , 1358 (m) , 1328 (w) , 1295 (w) , 1271 (s) ,1213 (m) , 1160 (m) , 1145 (m) , 1122 (m) , 1093 (w) , 966(m) , 851 (m) . MS (m/z): 480 , 24 ( [Μ+Η] +).
Exemplo 320
N(3) -[(IR)-2-Hidroxi-l-feniletil]-1-(2,4-difluorofenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 191. Exemplo 319(235 mg, 0,54 mmol), TF (4 ml) e LiBH4 (24 mg, 1,09 mmol)forneceram o composto do título (153 mg, 69%). P.F.: 68-70°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,25 (d, J = 9,0,1H); 7,87-7,82 (m, 1H); 7,63-7,58 (m, 1H); 7,36-7,22 (m,6H) ; 5,05-4,94 (m, 2H) , 3,73-3,67 (m, 2H) ; 3,50 (br. s,1H) ; 3,45 (br. s, 1H) ; 2,05-1,84 (m, 3H) ; 1,70-1,62 (m,1H) ; 1,24-1,20 (m, 2H) . MS (m/z): 452, 17 (M+H+).
Exemplo 321
N(3 ) -(ter-Butí1)-1- (4-clorohenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário16 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (52 μΐ, 0,38mmol), reagente BOP (157 mg, 0,35 mmol) e 2-amino-2-metilpropano (53 μΐ, 0,51 mmol) forneceram o composto dotítulo (56 mg, 47%). P.F.: 170-173°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz): 7,62 (d, J = 8,7, 2H); 7,43 (d, J = 8,7,2H) ; 6,78 (br. s, 1H) ; 3,75 (br. s, 1H) ; 3,65 (br. s,1H); 2,08-1,99 (m, 1H); 2,02-1,94 (m, 2H); 1,70 (d, J =8,4, 1H); 1,47 (s, 9H); 1,28-0,99 (m, 2H).
Exemplo 322
N(3) -(Tetrahidro-2-furanilmetil)-1-(2,4-difluorofenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (160 mg, 0,36 mmol) e tetrahidro-2-furanilmetilamina (54 μΐ, 0,51 mmol) forneceram ocomposto do título (82 mg, 64%). P.F.: 91-93°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,74-7,62 (m, 1Η) ; 7,15 (br. s,1H); 7,08-6,94 (m, 2H); 4,12-4,00 (m, 1H); 3,94-3,86 (m,1H); 3,80-3,68 (m, 3H); 3,50-3,30 (m, 2H), 2,10-1,85 (m,6H); 1,72-1,58 (m, 1H); 1,25 (br. s, 3H). MS (m/z): 374,2( [M+H] +) .
Exemplo 323
N(3 ) -(ter-Butil)-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário20 (100 mg, 0,36 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,40mmol), reagente BOP (170 g, 0,38 mmol) e t-butilamina (57μΐ, 0,55 mmol) forneceram o composto do título (102 mg,85%). P.F.: 131-133°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,66-7,60 (m, 2H) ; 7,20-7,12 (m, 2H) ; 6,78 (br. s, 1H) ;3,76 (br. s, 1H) ; 3,63 (br. s, 1H) ; 2,15-2,10 (m, 1H) ;2,00-1,92 (m, 2H) ; 1,74-1,68 (m, 1H); 1,47 (s, 9H); 1,30-1,16 (m, 2H) . MS (m/z): 328,15 ( [M+H]+) .
Exemplo 324
N(3 ) -(ter-Butil)-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário19 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (45 μΐ, 0,33mmol), reagente BOP (139 mg, 0,31 mmol) e 2-amino-2-metilpropano (47 μΐ, 0,45 mmol) forneceram o composto dotítulo (87 mg, 75%). P.F.: 157-159°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,57 (s, 4H) ; 6,78 (br. s, 1H) ; 3,75(br. s, 1H) ; 3,65 (br. s, 1H) ; 2,18-2,07 (m, 1H) ; 2,02-1,92 (m, 2H); 1,70 (d, J = 9,0, 1H); 1,47 (s, 9H); 1,28-0, 99 (m, 2H).
Exemplo 325
N(3 ) -(ter-Butil)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário29 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (47 μΐ, 0,34mmol) , reagente BOP (143 mg, 0,32 mmol) e 2-amino-2-metilpropano (48 μΐ, 0,46 mmol) forneceram o composto dotítulo (77 mg, 66%) . 205-207°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300MHz): 7,83 (a, 1H); 7,52 (s, 2H) ; 6,77 (br. s, 1H); 3,75(br. s, 1H) ; 3,67 (br. s, 1H) ; 2,11 (d, J = 8,7, 1H) ;1,99 (d, 6,3, 2H) ; 1,71 (d, J = 8,7, 1H) ; 1,48 (s, 9H) ;1,28-1,16 (m, 2H).
Exemplo 326
Metil (2S)-2- [5- (2,4-difluorofenil)-4,5-diazatriciclo [5 . 2 .1. 0 . 2'6] deca-2 (6) , 3-dien-3-ilcarboxamido]-2-(4-fluorofenil)etanoato
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (400 mg, 1,37 mmol), DMF (4,0 ml), Et3N (450 μΐ, 3,31mmol), reagente BOP (670 mg, 1,51 mmol) e metil ésterhídrocloreto de (S) -(-)-2-(4-flurofenil)glicina (302 mg,1,37 mmol) forneceram o composto do título (543 mg, 86%) .P.F.: 51 - 52°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,78-7,68(m, 2H); 7,44-7,41 (m, 2H); 7,06-6,95 (m, 4H); 5,63 (d, J= 6,9, 1H) ; 3,77, 3,76 (2s, 3H) ; 3,70 (brs, 1H) ; 3,44(br. s, 1H) ; 2,10-2,02 (m, 1H) ; 2,00-1,90 (m, 2H); 1,67(d, J = 7,8, 1H) ; 1,30-1,19 (m, 2H) .
Exemplo 327
N(3) -(ter-Butil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário17 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (48 μΐ, 0,34mmol), reagente BOP (144 mg, 0,32 mmol) e 2-amino-2-metilpropano (4 8 μΐ, 0,4 6 mmol) forneceram o composto dotítulo (90 mg, 77%) . 129-131°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300MHz) : 7,55 (d, J = 2,4, 1H) ; 7,45 (d, J = 8,4, 1H) ; 7,37(dd, J = 8,4, 2,1, 1H) ; 6,71 (br. s, 1H) ; 3,76 (br. s,1H) ; 3,34 (br. s, 1H) ; 2,11 (d, J = 9,0, 1H) ; 2,02-1,82(m, 2H) ; 1,68 (d, J = 8,7, 1H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,33-1,12(m, 2H).
Exemplo 328N(3)-(4-Hidroxifenil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (51 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (160 mg, 0,36 mmol) e 4-amino-fenol(56 mg, 0,51 mmol) forneceram o composto do título (112mg, 85%). P.F.: 189-191°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :8,56 (br. s, 1H) ; 7,75-7,64 (m, 1H) ; 7,52 (d, J = 9,3,2H); 7,08-6,99 (m, 2H); 6,82 (d, J = 8,7, 2H); 5,30 (br.s, 1H); 3,79 (br. s, 1H); 3,47 (br. s, 1H); 2,11 (d, J =8,7, 1H) ; 2,00-1,94 (m, 2H) ; 1,71 (d, J = 8,7, 1H) ; 1,32-1,22 (m, 2H).
Exemplo 329
N(3)-(ter-Butil)-1-(2-etoxi,4 -fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário30 (100 mg, 0,31 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (50 μΐ, 0,34mmol), reagente BOP (146 mg, 0,33 mmol) e 2-amino-2-metilpropano (4 0 μΐ, 0,3 7 mmol) forneceram o composto dotítulo (96 mg, 82%). P.F.: 117-120°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,54-7,44 (m, 1H) , 6,82-6,69 (m, 3H) ;4,12-4,00 (m, 2H) ; 3,73 (br. s, 1H) ; 3,31 (br. s, 1H) ;2,.06 (d, J = 8,1, 1H) ; 1,98-1,82 (m, 2H) ; 1,65 (d, J =8,4, 1H); 1,45 (s, 9H); 1,38 (t, J = 6,9, 3H); 1,28-1,20(m, 2H).
Exemplo 330
N(3) -(2-furilmetil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (57 μΐ, 0,41mmol), reagente BOP (167 mg, 0,37 mmol) e furfurilamina(38 μΐ, 0,41 mmol) forneceram o composto do título (98mg, 77%) . P.F. : 99-100°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,71-7,61 (m, 1H) ; 7,36 (br. s, 1H) ; 7,19-7,11 (m, 1H) ;7,00 (t, J = 8,4, 2Η); 6,30 (d, J = 7,5, 2H); 4,60 (d, J= 5,1, 2H); 3,76 (br. s, 1H); 3,44 (br. s, 1H); 2,08 (d,J = 7,5, 1H) ; 2,02-1,90 (m, 2H) , 1,68 (d, J = 8,1, 1H) ;1,32-1,22 (m, 2H).
Exemplo 331
N(3)-(2 -tiofenometil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (57 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (167 mg, 0,37 mmol) e 2-tiofenometilamina (42 μΐ, 0,41 mmol) forneceram o composto dotítulo (106 mg, 80%). P.F.: 103-105°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,70-7,58 (m, 1H) ; 7,24-7,12 (m, 2H) ;7,05-6,94 (m, 4H) ; 4.78 (d, J = 4,5, 2H) ; 3,77 (br. s,1H) ; 3,44 (br. s, 1H) ; 2,08 (d, J = 6,3, 1H) ; 2,02-1,89(m, 2H), 1,69 (d, J = 9,0, 1H); 1,34-1,20 (m, 2H).Exemplo 332
N(3)-[(IS)-2-Hidroxi-I-(4-fluorofenil)etil]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 191. Exemplo 326(400 mg, 0,87 mmol), TF (6 ml) e LiBH4 (38 mg, 1,75 mmol)forneceram o composto do título (288 mg, 76%) . P.F.: 116-119°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,65 (q, J = 8,4,1H) ; 7,49-7,41 (m, 1H) ; 7,40-7,32 (m, 2H) ; 7,08-6,96 (m,4H); 5,24-5,18 (m, 1H) , 3,96 (d, J = 5,1, 2H); 3,72 (br.s, 1H) ; 3,44 (br. s, 1H) ; 2,12-2,02 (m, 2H) ; 1,99-1,92(m, 2H); 1,68 (d, J = 8,7, 1H); 1,28-1,20 (m, 2H).
Exemplo 333
Metil-(2S)-2-[5-(2,4-difluorofenil)-4,5-diazatriciclo [5.2.1.O.2,6] deca-2 (6) , 3-dien-3-ilcarboxamido]-4-metilpentanoato:
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (104 μΐ, 0,74mmol) , reagente BOP (159 mg, 0,37 mmol) e metil ésterhidrocloreto de L-Ieucina (75 mg, 0,50 mmol) forneceram ocomposto do título (87 mg, 60%) como um sólido ceroso.1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,78-7,65 (m, 1H); 7,21-7,10 (m, 1H); 7,12-6,95 (m, 2H); 4,90-4.75 (m, 1H); 3,75(s, 4H) ; 3,45 (br. s, 1H) ; 2,12-2,02 (m, 1H) ; 2,00-1,90(m, 2H); 1,80-1,60 (m, 6H); 1,34-1,18 (m, 2H), 1,02-0,90(m, 4H).
Exemplo 334
N(3)- (Adamantan-Iil)-1-(2,4-difluorofenil) -4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário21 (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (50 μΐ, 0,37mmol), reagente BOP (159 mg, 0,36 mmol) e 1-adamantilamina (78 mg, 0,51 mmol) forneceram o composto do título(88 mg, 60%). P.F.: 146-148°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300MHz): 7,72-7,60 (m, 1H); 7,04-6,94 (m, 2H); 6,61 (br. s,1H) ; 3,73 (br. s, 1H) ; 3,42 (br. s, 1H) ; 2,20-2,03 (m,10H) ; 1,98-1,92 (m, 2H) ; 1,80-1,52 (m, 4H) ; 1,44-1,19 (m,5H) .
Exemplo 335a
N(3)-(ter-butil)-1-(4-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário32a (100 mg, 0,34 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (55 μΐ, 0,39mmol), reagente BOP (162 mg, 0,36 mmol) e 2-amino-2-metilpropano (44 μΐ, 0,41 mmol) forneceram o composto dotítulo (85 mg, 71%) como um óleo. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3,300 MHz): 7,24-7,14 (m, 2H); 7,04 (t, J = 8,4, 2H); 6,67(br. s, 1H); 5,18 (s, 2H); 3,64 (br. s, 1H); 3,03 (br. s,1H) ; 1,98-1,65 (m, 3H) , 1,55 (d, J = 8,7, 1H) ; 1,45 (s,9H) ; 1,18-1,08 (m, 1H) ; 0,86-0,74 (m, 1H) .
Exemplo 335b
N(3)-(ter-butil)-2-(4-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamidaO composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário32b (50 mg, 0,17 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (30 μΐ, 0,19mmol) , reagente BOP (80 mg, 0,18 mmol) e 2-amino-2-metilpropano (20 μΐ, 0,19 mmol) forneceram o composto dotítulo (40 mg, 67%). P.F.: 130-134°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,30-7,20 (m, 2H) ; 6,94 (t, J = 8,7,2H); 5,80 (d, J = 14.7, 1H); 5,72 (br. s, 1H); 5,43 (d, J= 14,4, 1H) ; 3,40 (br. s, 1H) ; 3,29 (br. s, 1H) , 1,98-1,88 (m, 3H) ; 1,68 (d, J = 8,4, 1H) ; 1,42 (s, 9H) ; 1,21(d, J = 9.6, 2H).
Exemplo 33 6a
N(3)-(ter-butil)-1-(4-metilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário31a (100 mg, 0,35 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (55 μΐ, 0,39mmol), reagente BOP (164 mg, 0,37 mmol) e 2-amino-2-metilpropano (56 μΐ, 0,53 mmol) forneceram o composto dotítulo (71 mg, 65%). 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,16(d, J = 8,1, 2H) ; 7,10 (d, J = 8,1, 2H) ; 6,69 (br. s,1H) ; 5,17 (s, 2H) ; 3,63 (br. s, 1H) ; 2,99 (br. s, 1H) ;2,34 (s, 3H), 1,94-1,78 (m, 2H); 1,72-1,64 (m, 1H); 1,53(d, J = 8,7, 1H); 1,45 (s, 9H); 1,18-1,08 (m, 1H); 0,90-0,78 (m, 1H).
Exemplo 33 6b
N(3)-(ter-butil)-2-(4-metilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário32b (68 mg, 0,24 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (38 μΐ, 0,26mmol), reagente BOP (111 mg, 0.25 mmol) e 2-amino-2-metilpropano (38 μΐ, 0,41 mmol) forneceram o composto dotítulo (44 mg, 54%). P.F.: 142-144°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz): 7,18 (d, J = 7,8, 2H); 7,07 (d, J = 7,8,2H); 5,80 (d, J = 14.7, 1H); 5,71 (br. S, 1H); 5,41 (d, J= 14.7, 1H); 3,3 9 (br. s, 1H); 3,2 8 (br. s, 1H); 2,2 8 (s,3Η); 1,98-1,89 (m, 3Η); 1,70-1,62 (m, 1Η); 1,42 (s, 9Η),1,20 (d, J =9,0, 2Η).
Exemplo 4 01
N(3)-Fenil-I-(2,4-diclorofenil)-7,8,8 -trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário22 (100 mg, 0,27 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (43 μΐ, 0,30mmol), reagente BOP (127 mg, 0,29 mmol) e anilina (28 μΐ,0,30 mmol) forneceram o composto do título (85 mg, 71%) .P. F. : 112 - 115°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,64 (br.s, 1H) ; 7,67 (d, J = 7,8, 2H) ; 7,59 (br. s, 1H) ; 7,47-7,25 (m, 4H) ; 7,09 (t, J = 7,5, 1H) ; 3,29 (d, J = 3,6,1H); 2,22-2,08 (m, 1H); 1,83 (br. t, J = 9,3, 1H); 1,43-1,20 (m, 2H) ; 0,93 (s, 6H) ; 0,85 (s, 3H) . IV (cm"1, KBr):3274 (s) , 3251 (s) , 2955 (m) , 2928 (s) , 2869 (m) , 1663(S) , 1517 (s) , 1546 (s) , 1533 (m) , 1596 (s) , 1502 (s) ,1474 (m) , 1436 (s) , 1388 (m) , 1345 (m) , 1323 (s) , 1252(m) , 1220 (m) , 1229 (m) , 1129 (m) , 1117 (m) , 1102 (m) ,1077 (m) , 1062 (s) , 1014 (m) , 1001 (m) . MS (m/z): 440,3( [M+H] +).
Exemplo 402
N(3) -[(2-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-Diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário22 (100 mg, 0,27 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (43 μΐ, 0,30mmol), reagente BOP (127 mg, 0,29 mmol) e 2-fluorofenilhidrazina (49 mg, 0,30 mmol) para proporcionar o compostodo título (85 mg, 83%). P.F.: 72-80°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz): 8,54 (br. s, 1H); 7,60 (br. s, 1H); 7,42(d, J = 8,4, 1H) ; 7,38 (d, J = 8,7, 1H) ; 7,14-6,95 (m,3H); 6,87-6,78 (m, 1H); 3,21 (d, J = 3,3, 1H); 2,20-2,06(m, 1H) ; 1,82 (br. t, J = 9,0, 1H) ; 1,41-1,18 (m, 2H) ;0,93 (s, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,82 (s, 3H) . IV (cm"1, KBr):3413 (m) , 2912 (s) , 2845 (m) , 1667 (s) , 1535 (s) , 1497(s) , 1478 (s) , 1352 (m) , 1233 (m) , 1219 (τη), 1162 (m) ,1103 (m) , 1088 (τη), 996 (τη), 866 (w) . MS (τη/ζ): 473,10( [Μ+Η] +).Exemplo 4 03
N(3)-[(2,4-Difluorofenil)amino]-1-(2,4-Diclorofenil)-7,8,8 -trimetil-4,5,6,7 -tetrahidro-1Η-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário22 (100 mg, 0,27 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (43 μΐ, 0,31mmol), reagente BOP (127 mg, 0,29 mmol) e hidrocloreto de3,5- dif luorofenilhidrazina (55 mg, 0,31 mmol)proporcionaram o composto do título (90 mg, 67%) . P.F. :145- 148°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,78 (br. s,1H) ; 7,60 (d, J = 1,8, 1H) ; 7,45-7,35 (m, 2H) ; 7,10-6,98(m, 1H); 6,86-6,70 (m, 2H); 3,22 (d, J = 3,6, 1H); 2,20-2,05 (m, 1H); 1,88-1,80 (m, 1H); 1,40-1,20 (m, 2H); 0,93,0,88, 0,82 (3s, 9H) . IV (cm"1, KBr): 3339 (m) , 3269 (m) ,2979 (m) , 2961 (m) , 1678 (s) , 1508 (s) , 1472 (m) , 1211(m) , 1132 (m) , 1102 (m) , 959 (m) , 844 (m) . MS (m/z) :491, 10 ( [M+H] +).
Exemplo 404
N(3)-[(3-cloropiridin-2-il)amino]-1-(2,4-Diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3 -c arboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário22 (100 mg, 0,27 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (43 μΐ, 0,31mmol), reagente BOP (127 mg, 0,29 mmol) e 3-cloro-2-hidrazinopiridina (45 mg, 0,31 mmol) para proporcionar ocomposto do título (75 mg, 56%). P.F.: 142-145°C. 1H-RMN(δ ppm, DMSO-dô, 300 MHz) : 9,88 (br. s, 1H) ; 8,42 (br. s,1H) ; 8,00 (d, J = 9.6, 2H) ; 7,30-7,55 (τη, 3H) ; 6,75 (br.s, 1H); 3,05 (br. s, 1H); 2,09 (br. s, 1H); 1,80 (br. s,1H) ; 1,40-1,05 (m, 2H) ; 0,88, 0,86, 0,80 (3s, 9H) . IV(cm"1, KBr): 3339 (m) , 3269 (m) , 2961 (m) , 2979 (m) , 1678(s) , 1508 (s) , 1472 (τη) , 1437 (m) , 1312 (m) , 1211 (m) ,1132 (m) , 1102 (m) , 959 (m) , 844 (m) . MS (m/z): 490,00( [Μ+Η] +) .
Exemplo 405
N(3)-(Adamantan-1-i1)-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário23 (120 mg, 0,36 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (60 μΐ, 0,43mmol), reagente BOP (159 mg, 0,36 mmol) e 1-adamantilamina (54 mg, 0,3 6 mmol) forneceram o compostodo título (120 mg, 71%). P.F.: 162-165°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,50-7,40 (m, 1H) ; 7,03-6,93 (m, 2H) ;6,59 (s, 1H) ; 3,21 (d, J = 3,6, 1H) ; 2,13-2,07 (m, 9H) ;1,84-1,63 (m, 7H); 1,37-1,24 (m, 3H); 0,97 (s, 3H); 0,90(s, 3H) ; 0,77 (s, 3H) . IV (cm"1, KBr): 3299 (m) , 2958(m) , 2910 (s) , 1652 (s) , 1614 (m) , 1605 (m) , 1548 (s) ,1524 (s) , 1499 (s) , 1454 (m) , 1358 (m) , 1324 (w) , 1269(m) , 1224 (s) , 1202 (m) , 1143 (m) , 1121 (w) , 1017 (w) ,981 (w) , 945 (w) , 847 (m) . MS (m/z): 466,2 ( [M+H]+) .
Exemplo 406
N(3)-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2,2,1]hepta-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário23 (120 mg, 0,36 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (120 μΐ, 0,86mmol), reagente BOP (159 mg, 0,36 mmol) e hidrocloreto deIS,2endo-1,3,3 -trimetil-biciclo[2,2,1]hepta-2-ilamina (68mg, 0,3 6 mmol) forneceram o composto do título (95 mg,57%). P.F.: 171-173°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,56-7,45 (m, 1H), 7,05-6,90 (m, 2H); 6,89 (d, J = 9,0,1H); 3,76 (d, J = 9,0, 1H); 3,22 (t, J = 3,9, 1H); 2,19-2,06 (m, 1H) ; 1,86-1,62 (m, 4H) ; 1,54-0,74 (m, 24H) . IV(cm"1, KBr): 3419 (m) , 2954 (s) , 2871 (s) , 1672 (s) , 1612(m) , 1542 (s), 1521 (s) , 1493 (s) , 1388 (m) , 1328 (w) ,1318 (w) , 1220 (m) , 1176 (w) , 1117 (s) , 1087 (m) , 1018(m) , 962 (m), 859 (m) , 791 (w) . MS (m/z): 468,3 ( [Μ+Η]+).
Exemplo 407
N(3)-(I-Metil-1-feniletil))-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário23 (120 mg, 0,36 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (60 μΐ, 0,43mmol) , reagente BOP (159 mg, 0,36 mmol) e 2-fenilprop-2-ilamina (48 mg, 0,36 mmol) forneceram o composto dotítulo (107 mg, 66%). P.F.: 114-117°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,82-7,73 (m, 1H) ; 7,66-7,54 (m, 2H) ;7,39 (d, J = 7,8, 2H); 7,35-7,26 (m, 3H); 7,22-7,15 (m,1H) ; 2,95 (br. d, J = 2,7, 1H) ; 2,12-2,05 (m, 1H) ; 1,85-1,74 (m, 1H) ; 1,65 (d, J = 9.6, 2H) ; 1,30-0,95 (m, 1H) ;0,90 (s, 3H) ; 0,85 (s, 3H) ; 0,71 (s, 3H) . IV (cm"1, KBr):3390 (m) , 2973 (m) , 2931 (m) , 2871 (m) , 1605 (w) , 1583(w) , 1542 (s) , 1526 (s), 1494 (s) , 1446 (m) , 1392 (w) ,1378 (w) , 1360 (w) , 1319 (w) , 1268 (m) , 1108 (m) , 928(m) , 870 (m) , 766 (m) . MS (m/z): 450,0 ( [M+H]+).
Exemplo 408
N(3)-ter-Butil-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8 -trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-metano-indazol-3-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário23 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (46 μΐ, 0,33mmol), reagente BOP (139 mg, 0,31 mmol) e ter-Butilamina(32 mg, 0,45 mmol) forneceram o composto do título (90mg, 77%). P.F.: 150-154°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,53-7,43 (m, 1H) ; 7,03-6,95 (m, 2H) ; 6,71 (br. s, 1H) ;3,22 (d, J = 3,9, 1H); 2,13-2,06 (m, 1H); 1,84-1,76 (m,1H) ; 1,45 (S, 9H) ; 1,32-1,24 (m, 2H) ; 0,97, 0,90, 0,78(3s, 9H) . IV (cm"1, KBr): 3402 (s) , 3070 (w) , 2966 (s) ,2873 (m) , 1671 (s) , 1613 (m) , 1549 (m) , 1500 (s) , 1472(w) , 1448 (m) , 1390 (m) , 1364 (m) , 1322 (m) , 1268 (s) ,1219 (m) , 1139 (s) , 1116 (m) , 1090 (m) , 1018 (m) , 961(m) , 861 (m) , 846 (m) . MS (m/z): 388,2 ( [M+H]+) .Exemplo 409
Metil (2R)-2- [1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamido]-2-feniletanoato:
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário23 (300 mg, 0,90 mmol) , DMF (4,0 ml), Et3N (284 μΐ, 0,33mmol) , reagente BOP (418 mg, 0,94 mmol) e metil ésterhidrocloreto de (R) -(-)-2-fenilglicina (272 mg, 1,35mmol) forneceram o composto do título (290 mg, 67%) .P.F.: 107-10 9°C. 1H-RMN (δ ppm, DMSO-d6, 300 MHz) : 8,42-8,36 (m, 1H); 7,78-7,72 (m, 1H); 7,63-7,56 (m, 1H); 7,44-7,28 (m, 6H) ; 5,64 (d, J = 7,5, 1H) ; 3,65, 3,64 (2s, 3H) ;3,03 (br. s, 1H) ; 2,12-2,02 (m, 1H) ; 1,84-1,76 (m, 1H) ;1,26-1,20 (m, 1H) ; 1,12-1,00 (m, 1H) ; 0,91, 0,88 (2s,6H) ; 0,74, 0,70 (2s, 3H) . MS (m/z): 480,24 ( [M+H] +) .
Exemplo 410
N(3)-[(IR)-2-Hidroxi-1-feniletil]-1-(2,4-difluorofenil) -7,8, 8-trimetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 192. Exemplo 409(170 mg, 034 mmol), TF (3 ml) e LiBH4 (15 mg, 0,68 mmol)forneceram o composto do título (120 mg, 75%). P.F.: 68-70°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,52-7,42 (m, 1H) ;7,40-7,30 (m, 6H); 7,04-6,94 (m, 2H); 5,26-5,16 (m, 1H),4,04-3,94 (m, 2H) ; 3,20 (d, J = 3,6, 1H) ; 3,02 (br. s,1H); 2,13-2,06 (m, 1H); 1,84-1,76 (m, 1H); 1,34-1,20 (m,2H); 0,98, 0,91 (2s, 6H); 0,79, 0,76 (2s, 3H). MS (m/z):452 , 17 (M+H+) .
Exemplo 411
(4S,7R)-N(3)-ter-Butil-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-ΙΗ-metano-indazol-3 -carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário23 (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (45 μΐ, 0,33mmol), reagente BOP (139 mg, 0,31 mmol) e 2-amino-2-metilpropano (4 7 μΐ, 0,4 5 mmol) forneceram o composto dotitulo (65 mg, 56%). P.F.: 173-175°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,54-7,44 (m, 1H) ; 7,04-6,94 (m, 2H) ;6,73 (br. s, 1H) ; 3,22 (d, J = 3,6, 1H) ; 2,13-2,06 (m,1H); 1,85-1,76 (m, 1H); 1,45 (s, 9H); 1,33-1,24 (m, 2H) ;0,97, 0,90, 0,78 (3s, 9H).
Exemplo 501
N(12)-Benzil-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7' O9'13] pentadeca-2 , 4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário24 (90 mg, 0,23 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (36 μΐ, 0,26mmol), reagente BOP (103 mg, 0,23 mmol) e benzilamina (25μΐ, 0,23 mmol) produziram o composto do título (40 mg,33%). P . F. : 164 - 166°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,60 (s, 1H) ; 7,40-7,22 (m, 8H) ; 7,20 - 7,00 (m, 4 H) ;5,06 (s, IHO; 4,60 (d, J = 6,3, 2H); 4,28 (s, 1H) ; 2,00-1,70 (m, 4H) . MS (m/z): 474,0 ( [M+H]+).
Exemplo 502
N (12)-Piperidino-10 -(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6.5.2. O2-7O9'13] pentadeca-2 ,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário24 (90 mg, 0,23 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (36 μΐ, 0,26mmol), reagente BOP (105 mg, 0,24 mmol) e 1-aminopiperidina (26 μΐ, 0,23 mmol) produziram o compostodo título (40 mg, 37%). P.F.: 164-166°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz): 7,61 (s, 1H); 7,44-7,32 (m, 3H); 7,16 -7,05 (m, 4 H) ; 5,02 (s, 1H) ; 4,27 (s, 1H) ; 2,83 (br. s,4H) ; 2,20-1,70 (m, 8H) ; 1,41 (br. s, 2H) . IV (cm'1, KBr):2934 (s) , 2854 (m) , 1648 (s), 1551 (m) , 1509 (s) , 1488(S) , 1441 (s) , 1381 (m) , 1355 (m) , 1342 (m) , 1146 (m) ,1097 (m) , 1070 (m) , 898 (m) , 818 (w) . MS (m/z): 467,0( [M+H] +) .Exemplo 503
Hidrocloreto de N(12)-Piperidino -10-(2,4-diclorofenil) -10, 11-diazatetraciclo[6 .5.2. O2-7O9'13] pentadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12- carboxamida
Uma solução do Exemplo 502 (250 mg, 0,53 mmol) em éter (5ml) foi tratada com éter saturatado com HCl (10 ml) emantida a TA por 1 hora e o sólido precipitatado foiconcentratado para produzir o composto do título (200 mg,74%). P.F.: IOO-IlO0C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,61 (s, 1H); 7,58 (br. s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,33 (d, J= 7,5, 1H) ; 7,15-7,00 (m, 3H) ; 5,03 (br. s, 1H) ; 4,27(br. s, 1H) ; 2,86 (br. s, 4H) ; 1,80-1,70 (m, 8H) ; 1,43(br. s, 2H).
Exemplo 504
N(12)-[(N'-Ciclohexil-N'-metil)amino]-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6.5.2 . O2'7. 09'13]pentadeca-2,4, 6, 9 (13) ,11-pentaeno-12-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário24 (100 mg, 0,26 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (40 μΐ, 0,29mmol), reagente BOP (121 mg, 0,27 mmol) e N-ciclohexil-N-metil hidrazina (37 mg, 0,29 mmol) para proporcionar ocomposto do título (70 mg, 55%). P.F.: 127-132°C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,62 (s, 1H) ; 7,52 (br. s, 1H) ;7,42-7,20 (m, 3H); 7,20-7,00 (m, 3H); 5,05 (s, 1H); 4,28(s, 1H) ; 2,69 (s, 3H) ; 2,82-2,55 (m, 1H) ; 1,96 (br. s,2H) ; 1,88-1,70 (m, 6H) ; 1,40-1,00 (m, 6H) . IV (cm"1,KBr) : 3422 (s) , 2930 (s) , 2854 (s) , 1667 (s) , 1508 (s) ,1474 (s) , 1381 (m) , 1354 (m) , 1280 (m) , 1248 (w) , 1134(m) , 1118 (m) , 1083 (m) , 1012 (m) , 815 (m) . MS (m/z) :495, 1 ( [M+H] +) .
Exemplo 505
N(12)-{N'-[(2,4-Diclorofenil)-N'-metil]amino}-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2 , 4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamidaO composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário24 (100 mg, 0,26 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (40 μΐ, 0,29mmol), reagente BOP (120 mg, 0,27 mmol) e N-(2,4-diclorofenil)-N-metilhidrazina (88 mg, 0,46 mmol) paraproporcionar o composto do título (80 mg, 55%). P.F.:220-223°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 8,82 (s, 1H) ;7,61 (d, J = 1,2, 1H); 7,42-7,24 (m, 6 H); 7,15- 7,05 (m,3H); 4,94 (s, 1H); 4,28 (s, 1H); 3,33 (s, 3H); 1,79-1,69(m, 4H) . IV (cm"1,' KBr): 3376 (s) , 3005 (w) , 2964 (m) ,2867 (m) , 1682 (s) , 1546 (m) , 1500 s) , 1471 (s) , 1352(m), 1271 (m), 1241 (m), 1116 (m), 1100 (m), 811 (m), 759(m) . MS (m/z) 556,9 ( [M+H]+).
Exemplo 506
N(12)- (Adamantan-Iil)-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7O9'13] pentadeca-2 , 4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário24 (100 mg, 0,26 mmol), DMF (1 ml), Et3N (40 μΐ, 0,28mmol), reagente BOP (121 mg, 0,27 mmol) e 1-adamantilamina (43 mg, 0,28 mmol) forneceram o compostodo título (80 mg, 59%). P.F.: 120-124°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,60 (s, 1H) ; 7,46-7,31 (m, 3H) ; 7,20-6,99 (m, 3H); 6,59 (br. S 3H); 5,04(br. s, 1H); 4,26 (br.s, 1H) ; 2,12 (br. s, 9H) ; 1,90-1,54 (m, 10H) . IV (cm"1,KBr): 3396 (m) , 2906 (s) , 2849 (s) , 1670 (s) , 1548 (s) ,1537 (S) , 1508 (S) , 1483 (s) , 1457 (m) , 1356 (m) , 1279(w) , 1167 (m) , 1072 (m) , 818 (m) . MS (m/z): 540.2(100, [M+Na]+) , 518,2 (25,[M+H]+).
Exemplo 507
N12-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2,2,1]hepta-2-il)-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7' O9'13] pentadeca-2 (7) ,3,5,9 (13) ,11-pentaeno-12-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário24 (100 mg, 0,26 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (40 μΐ, 0,28mmol) , reagente BOP (120 mg, 0,27 mmol) e 1S, 2endo-amino-1,3,3 -trimetil-biciclo[2,2,1]heptano (43 mg, 0,28mmol) forneceram o composto do título (95 mg, 70%). P.F.:82-85°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,60 (br., s,1H) , 7,43-7,07 (m, 6H) ; 6,92 (d, J = 7,8, 1H) ; 5,04 (br.s, 1H); 4,29 (br. s, 1H); 3,77 (br. s, 1H); 1,92-1,58 (m,8H); 1,42-0,76 (m, 12H).
Exemplo 508
N12-(1-Metil-1-feniletil)-10-(2,4,diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O913] pentadeca-2 , 4 , 6 , 9 (13) , 11-pentaeno-12-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário24 (100 mg, 0,26 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (41 μΐ, 0,28mmol), reagente BOP (120 mg, 0,27 mmol) e α,α-dimetilbenzilamina (56 mg, 0,41 mmol) forneceram ocomposto do título (70 mg, 53%). P.F.: 190°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,61 (br. s, 1H) ; 7,45-7,05 (m,12H) ; 4,98 (br. s, 1H) ; 4,26 (br. s, 1H) ; 1,80 (s, 3H) ;1,77 (s, 3H) ; 1,75-1,58 (m, 4H) .
Exemplo 509
N12-(1-Metil-I-feniletil)-10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6.5.2. O2'7 . O913] pentadeca-2 , 4 , 6 , 9 (13),11-pentaeno-12-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário25 (100 mg, 0,28 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (44 μΐ, 0,31mmol), reagente BOP (131 mg, 0,29 mmol) e α,α-dimetilbenzilamina (58 mg, 0,42 mmol) forneceram ocomposto do título (78 mg, 58%). P.F.: 175-178 0C. 1H-RMN(δ ppm, CDCl3, 300 MHz): 7,64-7,54 (m, 1H); 7,43 (d, J =7,5, 2H); 7,35-7,02 (m, 10H); 4,98 (br. s, 1H); 4,35 (br.s, 1H) ; 1,81, 1,77 (2s, 6H) ; 1,80-1,68 (m, 4H) . IV (cm"1,KBr): 3403 (s) , 3077 (m) , 2961 (m) , 2973 (m) , 1665 (s) ,1609 (m) , 1526 (s) , 1493 (s) , 1471 (m) , 1446 (m) , 1383(w) , 1361 (w) , 1328 (w) , 1269 (m) , 1256 (m) , 1160 (m) ,1146 (m) , 1095 (m) , 846 (m) , 758 (m) , 699 (m) . MS (m/z):470,2 ( [Μ+Η] +).
Exemplo 601
N(12)-Benzil-16-(4-clorofenil)-10-(2,4-diclorofenil)-15,17-dioxo-10,11,16-triazapentaciclo [6, 5 , 5 , O2'7'09'13'014'18] octadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário26 (100 mg, 0,29 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (49 μΐ, 0,35mmol) , reagente BOP (130 mg, 0,29 mmol) e α,α-dimetilbenzilamina (47 mg, 0,35 mmol) forneceram ocomposto do titulo (90 mg, 67%). P.F.: 84-87°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,92-7,79 (m, 2H) , 7,71-7,61 (m,1H) ; 7,41-7,15 (m, 8H) ; 6,98-6,90 (m, 2H) ; 4,43 (br. s,1H) ; 4,36 ( s, 1H) ; 2,88 (d, J = 7,8, 1H) ; 2,70 (d, J =7,5, 1H) ; 1,66,1,64 (2s, 6H) ; IV (cm'1, KBr): 3404 (m) ,2974 (w) , 2933 (w) , 2867 (w) , 1679 (s) , 1608 (w) , 1522(s) , 1507 (m) , 1447 (m) , 1382 (w) , 1362 (w) , 1347 (w) ,1270 (m) , 1257 (m) , 1209 (m) , 1133 (m) , 1029 (w) , 1006(w) , 965 (m) , 847 (m) , 786 (w) , 761(m) . MS (m/z):456, 2 [M+H] +) ; 338, 1 (100).
Exemplo 602
N(12)-Piperidino-16-(4-clorofenil)-10-(2,4-diclorofenil)-15, 17-dioxo-10,11,16-triazapentaciclo [6 , 5 , 5 , 02'7'09'13'014'18] octadeca-2,4,6,9(13) ,11-pentaeno-12 -carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário26 (100 mg, 0,18 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (30 μΐ, 0,20mmol), reagente BOP (85 mg, 0,19 mmol) e 1-aminopiperidina (22 μΐ, 0.20 mmol) proporcionaram ocomposto do título (35 mg, 31%). P.F.: 150°C. 1H-RMN (δppm, CDCl3, 300 MHz) : 7,66 (s, 1H) ; 7,60 (br. s, 1H) ;7,46-7,40 (m, 3H); 7,26 - 7,17 (m, 5H); 6,44 (d, J = 8,4,2H) ; 5,58 (d, J = 3,3, 1H) ; 4,81 (d, J = 3,3, 1H) ; 3,58(dd, J =8,4, 3,3, 1H); 3,46 (dd, J = 8,1, 3,3, 1H); 2,89-1,20 (m, 10Η) . IV (cm"1, KBr): MS (m/z): 646,2 ( [M+H]+).
Exemplo 701
N12-Benzil-10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 , 5 ,1, O2-7O9'13] tetradeca-2 , 4 , 6 , 9 (13),11-pentaeno-12-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário27 (100 mg, 0,29 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (49 μΐ, 0,35mmol) , reagente BOP (130 mg, 0,29 mmol) e benzil amina(32 μΐ, 0,29 mmol) forneceram o composto do título (90mg, 71%). P.F.: 65-67°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :8,70 (br. s, 1H) ; 7,85-7,75 (m, 1H) ; 7,65 (t, J = 9,0,1H); 7,23-7,30 (m, 8H); 6,95 (br. d, J = 2,9, 2H); 4,39-4,47 (m, 4H) ; 2,89 (d, J = 7,5, 1H) ; 2,73 (d, J = 7,5,1H) . IV (cm"1, KBr) : 3404 (m) , 3063 (w) , 2974 (w) , 2933(w) , 2867 (w) , 1679 (s) , 1608 (w) , 1522 (s) , 1507 (s) ,1447 (m) , 1382 (w) , 1362 (w) , 1347 (w) , 1270 (m) , 1257(m) , 1209 (m) , 1133 (m) , 965 (m) , 847 (w) , 761 (m) . MS(m/z) : 428,2 [M+H]+.
Exemplo 702
N(12)-ter-Butil-10 -(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 , 5 ,1, O2' 7O9'13] tetradeca-2 , 4 , 6, 9 (13) ,11-pentaeno-12 -carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário27 (100 mg, 0,29 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (49 μΐ, 0,35mmol), reagente BOP (143 mg, 0,32 mmol) e 2-amino-2-metilpropano (31 μΐ, 0,2 9 mmol) forneceram o composto dotítulo (91 mg, 78%). P.F.: 59°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300MHz) : 7,72-7,62 (m, 1H) ; 7,41 (d, J = 5,7, 1H) ; 7,32-7,26(m, 1H) ; 7,07-6,92 (m, 4H) ; 6,65 (br. s, 1H) ; 4,62 (br.s, 1H) ; 4,29 (br. s, 1H) ; 2,96 (d, J = 7,5, 1H) ; 2,82 (d,J = 7, 5, 1H) ; 1,43 (s, 9H).
Exemplo 801
N5-(ter-Butil)-3- (2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 . 2 . O2,6] undeca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário28 (100 mg, 0,32 mmol) , DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,35mmol), reagente BOP (159 mg, 0,36 mmol) e 2-amino-2-metilpropano (34 μΐ, 0,32 mmol) forneceram o composto dotitulo (96 mg, 81%). P.F.: 105-108°C. 1H-RMN (δ ppm,CDCl3, 300 MHz) : 7,62-7,54 (m, 1H) ; 7,08-6,99 (m, 2H) ;6,82 (br. s, 1H) ; 3,83 (br. s, 1H) ; 3,11 (br. s, 1H) ;1,75 (d, J = 6,6, 4H); 1,52-1,26 (m, 4H); 1,47 (s, 9H).
Exemplo 802
N(5) -(ter-Pentil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 . 2 . O2'6] undeca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida
O composto do título foi sintetizado por um procedimentosimilar àquele descrito para o Exemplo 101. Intermediário28 (100 mg, 0,32 mmol), DMF (1,0 ml), Et3N (54 μΐ, 0,39mmol), reagente BOP (159 mg, 0,36 mmol) e ter-amil amina(38 μΐ, 0,32 mmol) forneceram o composto do título (81mg, 66%). P.F.: 102-105°C. 1H-RMN (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) :7,66-7,54 (m, 1H) ; 7,10-6,96 (m, 2H) ; 6,74 (br. s, 1H) ;3,82 (br. s, 1H) ; 3,13 (br. s, 1H) ; 1,89-1,70 (m, 6H) ;1,42 (s, 6H) ; 1,48-1,43 (m, 2H) ; 1,30-1,20 (m, 2H) ; 0,92(t, J = 7,2, 3H) . MS (m/z): 374,1 ( [M+H]+) .
Protocolos
I. Protocolo in vitro para ligação de receptor CBl derato usando membrana do cérebro
Neste ensaio, [3H]SR141716A (5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-N- (1-piperidil)pirazol-3 -carboxamida) foi usada para ligar o receptor CBl presenteem uma preparação de membrana de cérebro de rato que podeser deslocado por ligantes não marcados tendo afinidadecom o receptor CBl.
O ensaio foi executado de acordo com o método modificadode Thomas e outros, 1998 (JPET 285: 285-292). A misturada reação total (250 ml) continha tamponador Tris-BSA(Tris 50 mM, pH 7,4 com BSA a 1,5%) ou SR141716A nãomarcado (1 mM) ou amostras de teste (1 mM) , [3H] SR141716A(2 nM) e 100 mg de membrana de cérebro de rato. A ligaçãonão específica foi definida por 1 mM de SR141716A. Amistura do ensaio foi incubada a 37 0C por 1 hora. Areação foi então interrompida por filtração rápida sobvácuo usando placa de micro filtro Whatman GF/B-96. Umcoquetel de cintilação foi adicionado e contagensradioativas foram medidas usando um contator decintilação Topcount beta.
As diluições standard e de amostra de teste foramproduzidas em um tamponador de ensaio contendo ou etanolou DMSO em uma concentração final de 1%.
0 deslocamento porcentual (%) por um ligante de teste foicalculado comparando os valores limite específicos. Osresultados do ensaio são mostrados na Tabela II abaixo.
Neste ensaio, [3H]-CP-55.940 ((-)-3 -[2-hidroxil-4 -(1,1-dimetilheptil)-fenil]-4- [3-hidroxipropil]cilohexan-l-ol)foi usado como o rádioligante para ligar receptores CBlhumanos expressos na membrana a partir de células CHO (alinha de células nCBl-CHO foi gerada no própriolaboratório) que pode ser deslocado por ligantes nãomarcados tendo afinidade com o receptor CBl.
0 ensaio foi executado de acordo com o método modificadode Ross e outros, 1999 (Br. J. Pharmacol. 128, 735-743).
A reação foi preparada em um volume total de 200 μΐ emplacas filtro Millipore GFB (Glass Fibre-B [Fibra deVidro B]) pré-revestidas com PEI (Poli(etilenoimina) )(0,2%). Matérias-primas de 1 mM de compostos de testeforam preparadas em DMSO e testadas em uma concentraçãofinal de 300 mM. A ligação não específica foi determinadapor CP-55.940 0,5 μΜ. A mistura da reação total continhatamponador Tris-BSA (Tris 50 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM,pH 7,4 com BSA a 0,1%), CP-55.940 não marcado (0,5 μΜ) ouamostras de teste, [3H]-CP-55.940 k(0,75 nM) e 50 μg depreparação de receptor CBl humano. A mistura do ensaio(com ou sem o composto de teste) foi incubada a 370C por1 hora. A reação foi interrompida por filtração rápidasob vácuo e a radioatividade sobre os filtros foi medidapor contagem de cintilação líquida. Os resultados doensaio são mostrados na Tabela II abaixo.III. Protocolo in vitro para ligação de receptor CB2 derato usando membrana do baço
Neste ensaio, [3H]CP55.940 foi usado para ligar oreceptor CB2 presente em uma preparação de membrana dobaço de rato que pode ser deslocado por ligantes nãomarcados tendo afinidade com o receptor CB2.O ensaio foi executado de acordo com o método modificadode Rinaldi-Carmona e outros, 1998 (JPET 284: 644-650). Amistura da reação total (250 ml) continha tamponadorTris-BSA (Tris 50 mM, pH 7,4 com BSA a 1,5%) ou SR144528não marcado (N-[(IS)-endo-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano-2-il]-5-(4-cloro-3-metilfenil)-1-(4-metil-benzil)-pirazol-3-carboxamida]) (1 mM) ouamostras de teste (300 nM) , [3H]CP55.940 (1 nM) e 100 mgde membrana de cérebro de rato. A ligação não especificafoi definida por 1 mM de SR144528. A mistura do ensaiofoi incubada a 37 0C por 1 hora. A reação foi entãointerrompida por filtração rápida sob vácuo usando umaplaca de micro filtro Whatman GF/B-96. Um coquetel decintilação foi adicionado e contagens radioativas forammedidas usando um contador de cintilação Topcount beta.
As diluições standard e da amostra de teste foramproduzidas em um tamponador de ensaio contendo ou etanolou DMSO em uma concentração final de 1%.0 deslocamento percentual (%) por um ligante de teste foicalculado comparando os valores limites específicos. Osresultados do ensaio são mostrados na Tabela II abaixo.
IV. Protocolo para ensaio in vitro usando membranas dehCB2-CHO:
Neste ensaio, [3H]-CP-55.940 foi usado como oradioligante para ligar receptor CB2 humano expresso nasmembranas de células CHO (a linha de células hCB2-CH0 foigerada no próprio laboratório) que pode ser deslocado porligantes não marcados tendo afinidade com o receptor CB2.
O ensaio foi executado de acordo com o método modificadode Ross e outros, 1999 (Br. J. Pharmacol. 128, 735-743).A reação foi preparada em um volume total de 2 00 μΐ emplacas de filtro Millipore GFB pré-revestidas com PEI(0,2%). Matérias-primas de 1 mM de compostos de testeforam preparadas em DMSO e testadas em uma concentraçãofinal de 300 nM. A ligação não específica foi determinadapor CP-55.940 a 0,5 μΜ. A mistura da reação totalcontinha tamponador Tris-BSA (Tris 50 mM, MgCl2 5 mM,EDTA 1 mM, pH 7,4 com BSA a 0,1%), CP-55.940 não marcado(0,5 μΜ) ou amostras de teste. [3H]-CP-55.940 (0,75 nM) e25-50 μg de preparação de receptor CB2 humano. A misturado ensaio (com ou sem o composto de teste) foi incubada a30°C por 1 hora. A reação foi interrompida por filtraçãorápida sob vácuo e a radioatividade nos filtros foimedida por contagem de cintilação líquida.
0 deslocamento percentual (%) por um ligante de teste foicalculado comparando os valores limite específicos. Osresultados do ensaio são mostrados na Tabela II abaixo.
V. Modelo de hiperalgesia neuropática - Ligação do nervociático parcial (modelo de Seltzer)
Este protocolo foi executado com o composto do Exemplo2 94 em 0,01, 0,1, 0,3, e 1 mg/kg (I.P.), e gabapentina a100 mg/kg (I.P.) para avaliar a capacidade do composto do
Exemplo 2 94 em reduzir hiperalgesia neuropática. 0 métodode Seltzer também é geralmente descrito em Seltzer eoutros, Pain [Dor] 1990, 43: 205-18.
1. Os ratos foram anestesiados usando cetamina/xilazina(40/5 mg/kg/ml, i.p.). Após a indução de anestesia, acoxa esquerda foi raspada e limpa.
2. 0 nervo ciátio esquerdo foi exposto no nível médio dacoxa através de uma pequena incisão.
3.0 nervo foi destacado do tecido muscular aderente.
4. Metade da espessura do nervo foi firmemente ligadalogo após a bifurcação do nervo ciático comum usandosuturas de seda 7.0.
5. 0 ferimento foi fechado com suturas do músculo e dapele e povidona foi aplicada.
6. Os animais foram deixados a se recuperar por 12 a 15dias pós-ligação.7. Hiperalgesia mecânica foi examinada no modelo de dorneuropática de rato, usando a técnica de pressão da pata(Analgesímetro de Ugo Basile, Cat. N0 37215, Comerio,Itália).
8. Os limites de remoção da pata foram registrados paraas patas posteriores tanto ipsilateral quantocontralateral antes (pré-dose) e 0,5 e 1 hora apósadministração do fármaco ou veículo (pós-dose).
9. 0 corte foi definido em pressão de 150 g e o pontofinal foi tomado como remoção da pata ou vocalização.
Análise dos dados:
Os valores da latência limite de remoção (natural, pré-dose e pós-dose) são representados com média ± SEM. VejaWalker KM, Urban LA, Medhurst SJ, Patel S, Panesar M, FoxAJ e McIntyre P., "The VRl antagonist capsazepinereverses mechanical hyperalgesia in models ofinflammatory and neuropathic pain" [A capsazepinaantagonista VRl inverte a hiperalgesia mecânica emmodelos de dor inflamatória e neuropática], J. Pharmacol.Expt. Ther. 304: 56-62, 2003. A inversão porcentual dehiperalgesia mecânica neuropática foi calculada a partirdos valores de latência limite de remoção de acordo com aseguinte fórmula:
Inversão % = [(pós-dose Ipsilateral - pré-doseIpsilateral) / (pré-dose Contralateral - pré-doseIpsilateral)] χ 100%
Análises estatísticas dos dados foram executadas sobre osvalores de inversão porcentual por ANOVA de sentido únicoseguida por teste de Tukey post hoc usando softwareGraphPad Prism.
Os resultados são mostrados na figura 1. 1 mg/kg decomposto do Exemplo 294 inverteu significativamentehiperalgesia neuropática neste modelo.
VI. Injúria por constrição crônica (CCI) para Modelo doNervo Ciátio (Modelo CCI)
Este protocolo foi executado com o composto do Exemplo294 a 0,1 mg/kg (p.o.) e gabapentina a 100 mg/kg (i.p.)para avaliar a capacidade do composto do Exemplo 294 emreduzir hiperalgesia neuropática. Este método também égeralmente descrito em Miletic G e Miletic V, "Long-termchanges in sciatic-evoked A-fiber dorsal horn fieldpotentials accompany loose ligation of the sciatic nervein rats" [Mudanças de longo prazo em potenciais de campoda ponta dorsal de fibra A provocadas pelo ciáticoacompanham a ligação frouxa do nervo ciático em ratos",Pain [Dor] 84: 353-359, 2000.
1. Os ratos foram anestesiados usando cetamina/xilazina(40/5 mg/kg/ml, i.p.). Após a indução de anestesia, acoxa esquerda foi raspada e limpa.
2. O nervo ciátio esquerdo foi exposto no nível médio dacoxa através de uma pequena incisão.3.0 nervo foi destacado do tecido muscular aderente.
4. Quatro ligaduras frouxas de tripa crômica Ethicon 4-0(Johnson & Johnson) em espaço de 1 mm foram colocadas aoredor do nervo após a bifurcação do nervo ciático comum.
5. O ferimento foi fechado com suturas do músculo e dapele e povidona foi aplicada.
6. Os animais foram usados para experimento após 7 diasda ligação.
7. Hiperalgesia mecânica foi examinada no modelo de dorneuropática de rato, usando a técnica de pressão da pata(Analgesímetro de Ugo Basile, Cat. N0 37215, Comerio,Itália).
8. Os limites de remoção da pata foram registrados paraas patas posteriores tanto ipsilateral quantocontralateral antes (pré-dose) e 0,5 e 1 hora apósadministração do fármaco ou veículo (pós-dose).
9. 0 corte foi definido em pressão de 150 g e o pontofinal foi tomado como remoção da pata ou vocalização.
A análise dos dados foi executada como descrito noprotocolo V. Os resultados são mostrados na figura 2.
VII. Teste de analgesia Tail-Flick em camundongos
A latência Tail-Flick (basal) foi medida em camundongosnaturais a 55°C tratados com veículo, WIN 55212-2 (umagonista de receptor CBl) (3 mg/kg i.p.), ou Exemplo 294(0,3, 1, ou 3 mg/kg i.p.) usando um banho de água(Julabo, Alemanha). Veja Murielle J., Arnone M, FinanceO., Soubrie P., e Le'Fur G., "SR147778 (5-(4-Bromofenil) -1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-N-(1-peperidinil)-lH-pirazol-3-carboxamida), A New Potent and Selective Antagonist ofthe CBl Cannabinoid Receptor: Biochemical andPharmacological Characterization"[ SR147778 (5-(4-Bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etil-N-(1-peperidinil)-lH-pirazol-3-carboxamida), Um novo potente eseletivo antagonista do receptor canabinóide CBl:Caracterização bioquímica e farmacológica", J. Pharmaeol.exp. Ther., 310: 905-914, 2004. Aos camundongos foramdadas injeções intraperitoneais (i.p.) de veículo,fármaco standard ou de teste. A analgesia foi avaliadamedindo a latência (reação) Tail-Fliek em 1, 3, 6, 12, e18 horas pós-dosagem. A latência da remoção foi definidaem 10 segundos e o ponto final foi tomado como a respostaTail-Flick da cauda.
Análise dos dados
Os valores da latência Tail-Flick (basal e reação) foramrepresentados como média ± SEM. A analgesia máxima (%MPE) foi calculada de acordo com a seguinte fórmula:
Efeito analgésico máximo possível % = [(latência dareação - latência basal) / (latência de Remoçãolatência basal)] χ 100
Análises dos dados foram executadas sobre os valores MPEpercentuais por um ANOVA de sentido único seguido porteste de Tukey post hoc. Os resultados são mostrados nafigura 3.
VIII. Protocolo para ensaio de ligação de GTPyS (ensaiofuncional de CBl em mambrana cerebelar de rato)Neste ensaio de ligação de GTPyS, as ligações total,basal e não específica foram determinadas. Veja GriffinG., Atkinson P.J., Showalter V.M., Martin B.R. e AboodM.E., "Evaluation of cannabinoid receptor agonists andantagonists using the Guanosine-5'-0-(3- (35S) tio) -triphosfhate binding assay in rat cerebellar membranes"[Avaliação de agonistas e antagonistas de receptores decanabinóides usando o ensaio de ligação de Guanosina-5'-O-(3-(35S) tio)-trifosfato em membranas cerebelares deratos], J. Pharmacol Exp Ther 285: 553-560, 1998. Trêspoços para ligação total, três poços para ligação basal,e três poços para ligação não específica em concentraçãode 0,2 nM de radioligante foram usados. A ligação basalfoi definida por GDP 50 μΜ (difosfato de guanosina) e aligação não específica foi definida por GTPyS não marcado10 μΜ. 10 μg de membrana de cerebelo de ratos, 50 μΜ deGDP, WIN-55212-2 ou composto de teste (1 μΜ ou 300 nM) ,GTPyS não marcado 10 μΜ, e 0,2 nM de [35SJGRPyS foramadicionados em uma placa de 96 poços e o volume final damistura da reação foi produzido com tamponador GTPyS(Tris 50 TtiM2 anidro 3 mM, EGTA 0,2 mM e NaCl pH 7,4) para2 00 μΐ. As placas foram incubadas a 30°C por 1 hora.Então a reação foi interrompida por filtração usando umaplaca de microfiltro Whatman GF/B-96. Três lavagens foramdadas usando Tris-HCl. A radioatividade ligada à membranado cérebro ficou retida nos discos do filtro ao qualfluido de cintilação foi adicionado (Microscint OS).Então as placas foram lidas quanto às contagens deradioatividade usando um Contador de Cintilação LíquidaBeta (Packard Instruments, IL, EUA).
A membrana de cérebro cerebelar foi preparada como segue:
1. Sacrifício do rato e retirada de todo o cérebro eseparação do cerebelo tão rápido quanto possível e mantê-lo em gelo.
2. Tomar o peso do cerebelo e homogenizar em 3 0 ml detamponador homogenizante (Tris-HCl 50 mM contendo EDTA 1mM e sucrose a 5%, pH 7,5) usando homogenizador emcondição fria.
3. Centrifugar o cerebelo homogenizado a 18.000 rpm(38000 g) por 15 min a 4°C.
4. Re-suspender o pellet em 5 ml de Tris-HCL 50 mMcontendo EDTA 1 mM e mantê-lo no gelo por 3 0 min.
5. Passar a membrana através de seringa de insulina paragarantir a suspensão uniforme.
6. Centrifugar a membrana a 18.000 rpm a 4°C por 20 min.
7. Reconstituir o pellet em 3 ml de tamponador GTPyS eestimar a proteína por ensaio de BCA e armazenar amembrana em alíquotas de 1000 μg de proteína.
Ensaio de seleção de atividade de agonista e antagonistade CBl
Os compostos de teste foram selecionados em umaconcentração final de 1 μΜ ou 300 nM na ausência epresença de 1 μΜ de WIN 55.212-2 da mesma maneira comodescrita no ensaio de ligação de GTPyS.
Um agonista estimulará a ligação de GTPyS sobre o basal.
Um antagonista inibirá o WIN-55212-2 (agonista de CBl) einduzirá a estimulação de ligação de GTPyS sem alterarsignificativamente a ligação basal.
Um agonista inverso diminuirá a ligação de GTPyS basale/ou produzirá mais que 100% de inibição da estimulaçãoinduzida pelo agonista (WIN-55212-2).
Um agonista parcial produz somente a estimulação parcialsobre basal e também inibe parcialmente a estimualção deagonista (WIN-55212-2) de ligação de GTPyS.
Análise dos dados
A estimulação porcentual de ligação de GTPyS para cadacomposto de teste em concentração de 1 μΜ ou 300 nM naausência e presença de WIN 55-221-2 1 μΜ foi calculadacomparando-a com valores limite específicos basais(ligação basal - ligação não específica).
Os resultados são mostrados na Tabela III abaixo.
IX. Ensaio para determinar atividade de agonista eantagonista para receptores CBl e CB2
1. Antagonismo de receptores CB1/CB2 expresso em célulasCHO
Células h-CBl/CHO ou h-CB2/CH0 foram desenvolvidas emmeio F12 DMEM da HAM (Sigma) com 10% de FBS (Hyclone) ,solução de penicilina-estreptomicina a 1% e 400 μg/ml deG418 (Sigma). 5000 células foram alimentadas por poço emuma placa de 96 poços e incubadas por 24 horas a 37°C emCO2 a 5%. No dia do ensaio, as células foram lavadas comtamponador Krebs aquecido contendo BSA (FAF) livre deácidos graxos a 0,1% (Sigma) e re-suspensas no mesmotamponador contendo IBMX 1 raM. O antagonista de teste oucomposto de referência (Am 251 (1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-iodofenil)-4-metil-N- (1-piperidil)pirazol-3-carboxamida) para CBl e SR 144528 para CB2) diluído emFAFBSA + IBMX + tamponador Krebs foi adicionado àscélulas e incubadas por 10 minutos a temperaturaambiente. CP 55.940 (concentração final de 30 nM parateste de CBl e 10 nM do mesmo para teste de CB2) foiadicionado às células seguido por forskolin (concentraçõafinal de 10 μΜ) e incubadas por 3 0 minutos a temperaturaambiente. No final da incubação, as células foram lisadasusando reagente de lisis do kit de etimativa cAMP e cAMPfoi quantificado pelo método de químioluminescênciadescrito nas instruções do fabricante (DiscoveRX) . Osvalores de EC50 foram calculados a partir de curvas derespostas às doses por análise de regressão não linearusando software PRISM.
2. Agonismo de receptores CB1/CB2 expresso em células CHOCélulas hCBl/CHO ou h-CB2/CH0 foram desenvolvidas em meioF12 DMEM da HAM (Sigma) com 10 % de FBS (Hyclone) ,solução de penicilina-estreptomicina a 1% e 400 μg/ml deG418 (Sigma). 5000 células foram alimentadas por poço emuma placa de 96 poços e incubadas por 24 horas a 370C em5% de CO2. No dia da avaliação, as células foram lavadascom Tamponador Krebs aquecido contendo BSA (FAF) livre deácidos graxos a 0,1% (Sigma) e re-suspensas no mesmotamponador contendo IBMX 1 mM. 0 composto de teste ou CP55.940 como composto de referência (concentração final de30 nM para teste de CBl e 10 nM do mesmo para teste deCB2) diluído em FFB + IBMX + tamponador Krebs foiadicionado às células seguido por adição de forskolin(concentração final de 10 μΜ) e incubado por 3 0 minutos atemperatura ambiente. No final da incubação, as célulasforam lisadas usando reagente de lisis do kit deestimativa cAMP e cAMP foi quantifido pelo método dequímioluminescência descrito nas instruções do fabricante(DiscoverRZ). Os valores de EC50 foram calculados apartir das curvas de respostas às doses por análise deregressão não linear usando software PRISM.
Os resultados são mostrados na Tabela IV abaixo.
Tabela II
<table>table see original document page 251</column></row><table><table>table see original document page 252</column></row><table><table>table see original document page 253</column></row><table><table>table see original document page 254</column></row><table><table>table see original document page 255</column></row><table><table>table see original document page 256</column></row><table>Tabela III
<table>table see original document page 257</column></row><table><table>table see original document page 258</column></row><table><table>table see original document page 259</column></row><table><table>table see original document page 260</column></row><table>
NT= não testado
Embora a invenção aqui tenha sido descrita com referênciaa configurações particulares, deve ser entendido queestas configurações são meramente ilustrativas dosprincípios e aplicações da presente invenção. Deveportanto ser entendido que numerosas modificações podemser feitas para as configurações ilustrativas e queoutros arranjos podem ser previstos sem se desviar doespírito e escopo da presente invenção comoreinvindicados nas reivindicações anexas.
Todas as publicações, patentes e pedidos de patentecitados neste pedido de patente estão aqui incorporadospor referência na mesma extensão como se cada individualpublicação, patente, ou pedido de patente estivesseespecificamente e individualmente indicado a estarincorporado aqui por referência.
Claims (51)
1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula:<formula>formula see original document page 261</formula>um análogo do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo,um tautômero do mesmo, um regioisômero do mesmo, umestereoisômero do mesmo, um enantiômero do mesmo, umdiastereômero do mesmo, um polimorfo do mesmo, ou umsolvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo quecada uma das linhas pontilhadas na fórmula (1) representaindependentemente uma ligação dupla opcional;U e V são independentemente C ou N;W, X e Y são independentemente C, Ν, O, X ou -C(O) com aressalva que pelo menos dois de U, V, W, X ou Y sejamindependentemente selecionados de N, 0, -C(O)- ou S;R, R1 e R2 poderem ser iguais ou diferentes e serindependentemente hidrogênio, nitro, ciano, formila,acetila, halogênio, -OR3, -SR3, oxo, tio, alquilasubstituído ou não substituído, alquenila substituído ounão substituído, alquinila substituído ou nãosubstituído, cicloalquila substituído ou não substituído,cicloalquilalquila substituído ou não substituído,cicloalquenila substituído ou não substituído,cicloalquenilalquila substituído ou não substituído,arila substituído ou não substituído, arilalquilasubstituído ou não substituído, heteroarila substituídoou não substituído, heteroarilalquila substituído ou nãosubstituído, grupo heterocíclico substituído ou nãosubstituído, heterociclilalquiIa substituído ou nãosubstituído, -NR3R4, -C (=B) -R3, -C(O)O-R3, -C(O)NR3R4, -S(O)m-NR3R4, ou um grupo protetor ou R1 e R2 podem serunidos entre si para formar um anel cíclico saturado ouinsaturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, oqual pode opcionalmente incluir pelo menos doisheteroátomos selecionados de O, NR3 ou S;cada ocorrência de R3 e R4 pode ser igual ou diferente esão independentemente hidrogênio, halo, ciano, -ORa,SRa, oxo, tio, alquila substituído ou não substituído,alquenila substituído ou não substituído, alquinilasubstituído ou não substituído, cicloalquila substituídoou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, cicIoalquenilalquiIa substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, heteroarilalquuilasubstituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, -C(=B)-Ra, -C(O)O-Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)m-Ra, -S(O)m-NRaRb, -NRaRb, ou um grupoprotetor de R3 e R4, quando ligado a um átomo comum, podeser unido para formar um anel cíclico saturado ouinsaturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, oqual pode opcionalmente incluir pelo menos doisheteroáromos selecionados de 0, NR3 ou S;cada ocorrência de Ra e Rb pode ser igual ou diferente esão independentemente hidrogênio, halogênio, nitro,ciano, formila, acetila, oxo, tio, -C(O)-Rc, -C(O)O-Rc, -C(O)NRcRd, -S(O)m-Rc, -S(O)m-NRcRd, -NRcRd, -ORc, -SRc, umgrupo protetor, alquila substituído ou não substituído,alquenila substituído ou não substituído, alquinilasubstituído ou não substituído, cicloalquila substituídoou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenilalquiIa substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, ou heteroarilalquilasubstituído ou não substituído;cada ocorrência de Rc e Rd pode ser igual ou diferente esão independentemente hidrogênio, halogênio, nitro,ciano, formila, acetila, oxo, tio, um grupo protetor,alquila substituído ou não substituído, alquenilasubstituído ou não substituído, alquinila substituído ounão substituído, cicloalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenilalquiIa substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, ou heteroarilalquilasubstituído ou não substituído;cada ocorrência de B ser independentemente O, S ou NR3;ρ e m serem independentemente O, 1 ou 2;A ser <formula>formula see original document page 263</formula><formula>formula see original document page 264</formula>onde :cada uma das linhas pontilhadas em A representaindependentemente uma ligação dupla opcional;R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13'independentemente hidrogênio, nitro, ciano,formila,acetila, halogênio, -0R"°, -SRx3, oxo, tio, alquilasubstituído ou não substituído, alquenila substituído ounão substituído, alquinila substituído ou nãosubstituído, cicloalquila substituído ou não substituído,cicloalquilalquila substituído ou não substituído,cicloalquenila substituído ou não substituído,cicloalquenilalquiIa substituído ou não substituído,arila substituído ou não substituído, arilalquilasubstituído ou não substituído, heteroarila substituídoou não substituído, heteroarilalquila substituído ou nãosubstituído, grupo heterocíclico substituído ou nãosubstituído, heterociclilalquiIa substituído ou nãosubstituído, -NR15R16, -C (=B) -R15, -C(O)O-R15, -C(O)NR15R16,-S(O)m-R15, -S(O)rnNR15R16, ou um grupo protetor;R5 e R6 podem ser unidos entre si para formar um anelmono ou bicíclico saturado ou insaturado de 3 a 11membros opcionalmente substituído, o qual podeopcionalmente incluir pelo menos um heteroátomoselecionado de O, NR3 ou S;R9 e R10 podem ser unidos entre si para formar um anelmono ou bicíclico saturado ou insaturado de 3 a 11membros opcionalmente substituído, o qual podeopcionalmente incluir pelo menos um heteroátomoselecionado de O, NR3 ou S;cada ocorrência de R15 e R16 pode ser igual ou diferente esão independentemente hidrogênio, nitro, halo, ciano, -OR3, -SR3, oxo, tio, alquila substituído ou nãosubstituído, alquenila substituído ou não substituído,alquinila substituído ou não substituído, cicloalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquilalquilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilasubstituído ou não substituído, cicloalquenilalquilasubstituído ou não substituído, arila substituído ou nãosubstituído, arilalquila substituído ou não substituído,heteroarila substituído ou não substituído,heteroarilalquila substituído ou não substituído, grupoheterocíclico substituído ou não substituído,heterociclilalquiIa substituído ou não substituído,C (=B) -R3, -C(O)O-R3, -C(O)NR3R4, -S(O)m-R3, -S(O)m-NR3R4 ouR15 e R16, quando ligados a um átomo comum, podem serunidos entre si para formar um anel cíclico saturado ouinsaturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, oqual pode incluir opcionalmente pelo menos doisheteroátomos selecionados de O, NR3 ou S sendo que R3 e R4são definidos como acima;n é 1, 2, 3, ou 4; ea, b, c, d e e são números inteiros selecionadosindependentemente de O a 4,com a ressalva que o composto não tenha a fórmula: <formula>formula see original document page 266</formula> onde R1 e R2 são como definidos acima.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de U e V serem C.
3. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de W ser Ce Y e X serem N.
4. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de Rser hidrogênio, alquila substituído ou não substituído,arila substituído ou não substituído ou heteroarilasubstituído ou não substituído.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de R ser metila, fenila, 2-clorofenila, 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-bromofenila, 4-bromofenila, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 4-metilfenila, 4-metoxifenila, 2-(4-clorofenil)-fenila ou 5-cloropiridin-2-ila.
6. Composto, de acordo com as reivindicações 1-4 ou 5,caracterizado pelo fato de R1 ser hidrogênio.
7. Composto, de acordo com as reivindicações 1-5 ou 6,caracterizado pelo fato de R2 ser alquila substituído ounão substituído, cicloalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, grupoheterocíclico substituído ou não substituído, grupoheteroarila substituído ou não substituído,heteroarilalquila substituído ou não substituído, ouNR3R4.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de R2 ser t-butila, n-pentila,ciclo pentila, ciclohexila, adamantan-l-ila, 2-metiladamantan-2-ila, 3-hidroxi adamantan-l-ila, 1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hepta-2-ila, 1-fenilciclopropila,ciclohexilmetila, fenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila,-3-bromofenila, 2-metoxi fenila, 4-ter-butilfenila, 2,4-difluorofenil benzila, 2-clorobenzila, 4-clorobenzila,-2,4-diclorobenzila, 2-fluorobenzila, 4-fluorobenzila,-2,4-difluorobenzila, 2,6-difluorobenzila, 2-bromobenzila,-4-bromobenzila, 4-trifluorometilbenzila, 1-feniletila, 1-metil-1-feniletila, 2-feniletila, 1-(2-clorofenil)etila,-2-(4-fluorofenil)etila, 1-fenilpropila, 1-etil-l-fenilpropiIa, 1-(2-clorofenil)1-metiletila, feniletanoatode metila, 2-hidroxi-l-feniletila, piperidinila,morfolinila, piridinila, 1,2,4-triazol-4-ila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila ou 4-piridilmetila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de R2 ser NR3R4; onde R3 éhidrogênio, alquila substituído ou não substituído, arilasubstituído ou não substituído ou cicloalquilasubstituído ou não substituído e R4 é arila substituídoou não substituído, ou heteroarila substituído ou nãosubstituído ou cicloalquila substituído ou nãosubstituído.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de R3 ser metila, fenila,ciclohexila e R4 ser fenila, 2-clorofenila, 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 2-bromofenila, 3-cloropiridin-2-ila, 5-cloropiridin-2-ila ou ciclohexila,ou R3 e R4 serem unidos entre si para formar piperidin-1-ila ou morfolin-4-ila.
11. Composto, de acordo com as reivindicações 1-4 ou 5,caracterizado pelo fato de R1 e R2 serem unidos entre sipara formar um anel cíclico saturado ou insaturado de 3 a- 7 membros opcionalmente substituído o qual pode incluiropcionalmente pelo menos dois heteroátomos selecionadosde O, NR3 ou S.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de R1 e R2 serem unidos entre sipara formar piperidin-1-ila ou morfolin-l-ila.
13. Composto, de acordo com as reivindicações 1-11 ou 12,caracterizado pelo fato de A ser<formula>formula see original document page 268</formula>
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de cada ocorrência de R5, R6, R7,R8, R9, R10, R11, R12, R13, e R14 ser independentementehidrogênio, alquila substituído ou não substituído ouarila substituído ou não substituído; a, b, c, e d serem1 e cada uma das linhas pontilhadas em A representar umaligação dupla opcional.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de cada um de R5, R6, R7, R8, R9,<formula>formula see original document page 268</formula>e R14 representar independentementehidrogênio ou metila.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de R8 representar 4-cloro-fenila.
17. Composto, de acordo com as reivindicações 1-13 ou 14,caracterizado pelo fato de B ser oxigênio.
18. Composto, caracterizado pelo fato de ter Fórmula IA<formula>formula see original document page 269</formula> um análogo do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável domesmo, éster farmaceuticamente aceitável do mesmo,tautômero do mesmo, regioisômero do mesmo, estereoisômerodo mesmo, enantiômero do mesmo, diastereômero do mesmo,polimorfo do mesmo, ou solvato farmaceuticamenteaceitável do mesmo, sendo que R, R1 e R2 podem ser iguaisou diferentes e ser independentemente hidrogênio, alquilasubstituído ou não substituído, cicloalquila substituídoou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, grupoheterocíclico substituído ou não substituído, grupoheteroarila substituído ou não substituído ouheteroarilalquila substituído ou não substituído ou R1 eR2 poderem ser unidos entre si para formar um anelcíclico saturado ou insaturado de 3 a 7 membrosopcionalmente substituído, o qual pode incluiropcionalmente pelo menos dois heteroátomos selecionadosde O, NR3 ou S ou NR3R4;cada ocorrência de R3 e R4 pode ser igual ou diferente eser independentemente hidrogênio, alquila substituído ounão substituído, cicloalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,heteroarila substituído ou não substituído ou grupoheterocíclico substituído ou não substituído ou R3 e R4podem ser unidos entre si para formar um anel cíclicosaturado ou insaturado de 3 a 7 membros opcionalmentesubstituído, o qual pode incluir opcionalmente pelo menosdois heteroátomos selecionados de 0, NR3 ou S;ρ ser 1; eA ser<formula>formula see original document page 270</formula>ondecada uma das linhas pontilhadas em A representaindependentemente uma ligação dupla opcional, e cadaocorrência de R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 ou R14 éigual ou diferente e selecionada de hidrogênio, alquilasubstituído ou não substituído ou arila substituído ounão substituído;com a ressalva que o composto não tenha a fórmula:<formula>formula see original document page 270</formula>onde R1 e R2 são como definidos acima.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de o composto de Fórmula 1 (A)ser:<formula>formula see original document page 271</formula>
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o composto ser selecionado de:N(7)-Piperidino-5-(2-bromofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13ill-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-Benzil-5-(2-bromofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-Morfolino-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7. 3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(3-Piridilmetil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(4-Piridilmetil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-Ciclohexil-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7) -(N-ciclohexil-N-metilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-Ciclohexilmetil-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7. 3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(Adamantan-1-il)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N(7) -(1S,2endo-l,3,3-Trimetil-biciclo[2.2.1]hepta-2-il)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4' ] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(2-Clorobenzil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(4-Clorobenzil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(4-Fluorobenzil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(2,4-Difluorobenzil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(2,6-Difluorobenzil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7) -(4-Trifluorometilbenzil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11.O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida,N(7)- (I-Feniletil))-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)- (R-I-Feniletil))-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(1-Metil-1-feniletil))-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(2-Piridilmetil)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(N'-fenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.I3'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,hidrocloreto de N (7)-(N'-fenilamino)-5-(4-clorofenil) --5 , 6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7 -carboxamida,N(7)-(2-Clorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida,hidrocloreto de N(7)-(2-Clorofenilamino)-5-(4-clorof enil) -5 , 6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca--4(8),6-dieno-7-carboxamida,N(7)-[(4-clorofenil)amino)]-5-(4-clorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11.O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(4-clorofenil) -5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13ill-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7) -[(2 , 4-Diclorofenil-N'-metilamino]-5-(4-clorofenil) --5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7-carboxamida,hidrocloreto de N (7)- [ (2,4-Diclorofenil-N'-metilamino]-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7. 3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(2,4-Diclorofenil-N'-ciclohexilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(4-Fluorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,hidrocloreto de N (7)-(4-Fluorofenilamino)-5-(4-clorof enil) - 5 , 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca--4(8),6-dieno-7-carboxamida,N(7) -(2,4-Difluorofenilamino]-5-(4-clorofenil) -5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida,N (7)- (3- fluorofenilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(3-Cloro -2-piridilamino)-5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13ill-O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(5-Cloro -2-piridilamino)-5-(4-clorofenil) -5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(2-Feniletil) -5-(4-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(N',N'-Difenilamino)-5-(4-clorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13ill-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-[1-(2-Clorofenil)etil]-5-(4-clorofenil) -5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida,N(7)-Benzil-5 -(4'-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13ill-O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N(7)-Piperidino-5-(4'-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04' ]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida,7-(4'-Clorofenil)-6,7-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -5-dien-5-il-piperidinometanona,N(7)-Fenil-5-(4'-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N(7)-Piperidino-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(Adamantan-1-i1)-5-(2,4-difluorofenil) -5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. Q4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N(7) -(IS,2endo-1,3,3-Trimetil-bicicIo[2.2.1]hepta-2-il)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(S-l-feniletil))-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(R-l-feniletil)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13ill-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(1-Metil-I-feniletil)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7) -(2-Clorobenzil)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)- (2,4- Diclorofenilamino)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-[1-(2-Clorofenil)etil]-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-[(S) -I-Fenilpropyl]-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N7-[1-(2-Clorofenil)-1-metiletil]-5-(2,4-difluorofenil)-- 5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-- 7-carboxamida,Metil(2R)-2-[7-(2,4-difluorofenil)-6,7-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 5-dien-5-ilcarboxamido]-2-feniletanoato,Metil(2S)-2-[7-(2,4-difluorofenil)-6,7-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 5-dien-5-ilcarboxamido]-2-feniletanoato,N7-(3-Hidroxiadamantan-1-il)-5-(2,4-difluorofenil) -5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(1-Metil-1-feniletil)-5-(4-fluorofenil) -5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(Adamantan-1-i1)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N7-(Adamantan-2-il)-5-(4-fluorofenil) -5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13ill-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N7-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hepta-2-il)-5-(4-fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-Piperidino-5-(4-metilfenil) -5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(2-Clorobenzil)-5-(4-metilfenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida,N(7)-Piperidino-5-(4-metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo [7. 3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida,N7-(2-Clorobenzil)-5-(4-metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)- (2,4- Diclorofenilamino)-5-(4-metoxifenil)-5, 6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-Piperidino-5-[(2-clorofenil)fenil]-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-[(2,4-Diclorofenil)amino]-5-fenil-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N (7)-Fenil-5-fenil-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'" . O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N(7)-piperidino-5-fenil-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13ill-O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N(7)-Benzil-5-fenil-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida;-7-fenil-6,7-diazatetraciclo[7.3.1.1 ' .0 ' ]tetradeca--4(8)-5-dien-5-il-piperidinometanona;N(7)-(4-Fluorobenzil)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-Fenilamino-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(2-Clorofenilamino)-5-(2,4-diclorofenil)-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(2,4-Diclorofenilamino)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(2-Bromofenilamino)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(N',N'-Difenilamino)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-(2-Feniletil)-5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-Benzil-5-(2',4'-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N(7)-piperidino-5-(2',4'-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7) -(2,4-Diclorofenilamino)-5-(2-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7)-Benzil-5-(2'-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N(7)-ciclohexil-5-(2'-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7. 3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N(7)-piperidino-5-(2'-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N7-(2-Clorobenzil)-5-(5-cloro-2-piridil)-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4 8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxamida,N(7) -Benzil-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.1 ' .0 ' ]tetradeca-4(8)-6-dieno-7-carboxamida,N(7)-piperidino-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'". O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,-6, 7-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -5-dien--5 -il-piperidinometanona;N(7)-piperidino-6-metil-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N(7)-piperidino-5-metil-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N(7) -(1-metil-1-feniletil)-6-pentyl-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 , 7-dieno-7-carboxamida,N(7)-(1-metil-1-feniletil)-5-pentyl-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxamida,N(7)-[(IR)-2-Hidroxi-l-feniletil]-5-(2,4-difluorofenil)--5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno- 7 -carboxamida,N(7)- [ (IS)-2-Hidroxi-1-feniletil]-5-(2,4-difluorofenil) --5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.13lll-O4'8] tetradeca-4 (8),6-dieno-7-carboxamida,e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o composto ser selecionado de:N(3) - Piperidino-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Ciclohexil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,N(3)-Benzil-1-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Fenilamino-I-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Piperidino-I- (2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH--4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Ciclohexil -1- (2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH--4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -Benzil-I-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4 , 7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -Fenilamino-I- (2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH--4-,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Piperidino-I- (4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH--4,7-metano-indazol-3-carboxamida,-1-(4-Clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-il piperidino metanona,N(3) - Ciclohexil-I- (4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH--4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3 ) -Ciclopentil-I-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH--4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-[(N-Ciclohexil-N-metil)amino]-1-(4-clorofenil)--4,5,6, 7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -Fenil-I-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,N(3) -(3-Clorofenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Η-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(4-Clorofenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(3-Bromofenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(2-Metoxifenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(4-ter-Butilfenil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Benzil-I-(4-clorofenil)-4,5,6,7 -tetrahidro-1H-4,7-me t ano-i nda ζo1-3 -c arboxami da,N(3)-(2-Clorobenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro--1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(4-Clorobenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro--1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(2,4-Diclorobenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(2-Bromobenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro--1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(4-Bromobenzil)-1- (4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro--1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(4-Fluorobenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(4-Trifluorometilbenzil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Fenilamino-I-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH--4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,N(3) -[(4-Clorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,N(3)-[(2 , 4-Diclorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) - [(3 , 4-Diclorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-[(3-Fluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-[(4-Fluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-[(2,4-Difluorofenil)amino]-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(N',N'-Difenilamino)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Ciclohexil-I-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro--1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Ciclohexilmetil-I-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(N,N-Diciclohexilamino)-1-(2,4-diclorofenil)--4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(4H-1,2,4 -triazol-4 -il)-1-(2,4-diclorofenil)--4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(1,3,3-Trimetil biciclo[2.2.1]hepta-2-il)-1-(2 , 4 -diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,N(3)- (Adamantan-Iil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Fenil-I-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH--4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(2,4-Difluorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(2-Fluorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(4-Fluorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(2,4-Difluorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(2,6-Difluorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(2-Clorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(4-Clorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(2,4-Diclorobenzil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-[S-(1-feniletil)]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Η-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-[R-(1-feniletil)]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3 ) -(2 -feniletil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,N(3)-[2-(4-fluorofenil)etil]-1-(2,4-diclorofenil)--4,5,6, 7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -Fenilamino-I-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro--IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -[(2-Clorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -[N-(2-Clorofenil)-N-metilamino]-1-(2 , 4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,N(3) -[(4-Clorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-[(2,4-Diclorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)--4,5,6, 7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -[(2,4-diclorofenil)-N-metilamino]-1-(2,4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,N(3 ) - [(3,4-Diclorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)--4,5,6, 7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -[(2-Bromofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -[(2,4-Difluorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)--4,5,6, 7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -[(3-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3 ) -[(3-cloropiridin-2-il)amino]-1-(2,4-diclorofenil)--4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(5) -piperidino-3-(2',4'-diclorofenil)-3,4-diazatriciclo [5.2.1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,N(5)-benzil- 3 -(2',4'-diclorofenil)-3,4-diazatriciclo [5.2.1. O2'6] deca-2 (6) ,4-dieno-5-carboxamida,N(3)-Piperidino-I-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH--4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,N(3)-Ciclohexil-I-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH--4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Benzil-I-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4 , 7 -metano-indazol-3 -carboxamida,N(3)-Fenilamino-I-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH--4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Piperidino-I-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH--4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -Ciclohexil-I-(4-bromofenil)-4,5,6,1-tetrahidro-IH--4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Benzil-I-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4 , 7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3 ) -Fenilamino-I-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH--4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -[(2-Fluorofenil)amino]-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Ciclohexil-I-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH--4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Benzil-I-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7 -metano-indazol-3-carboxamida,N5-(Adamantan-2-il)-3-(4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5. 2.1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,N5-(I-Metil-1-feniletil)-3-(4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,N5-(Adamantan-1-i1)-3-(4-fluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,N(3) -Fenilamino-I-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH--4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3 ) -Fenilamino-I-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro--1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -[(2-Clorofenil)amino]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3 ) -[(2-bromofenil)amino]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-[(2-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-difluorofenil) --4,5,6, 7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -Piperidino-I- (2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro--1H-4, 7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3 ) -Ciclohexil-I- (2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro--1H-4, 7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)- (Ciclohexilmetil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-[S-(I-Feniletil)]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(R-l-feniletil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(1-Metil-1-feniletil)-1-(2,4-difluorofenil) -4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N5-[1-(2-Clorofenil)-1-metiletil]-3-(2,4-difluorofenil) --3 , 4-diazatriciclo [5 .2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,N(3)-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hepta-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol--3-carboxamida,N5-(2-Clorobenzil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5.2.1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,N5-(4-Clorobenzil)-3- (2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5.2.1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,N5-(1-Etil-I-fenilpropi1)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5.2.1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,N5-[(IS)-1-Fenilpropil]-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5.2.1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,Metil (2S)-2- [5-(2,4-difluorofenil)-4,5-diazatriciclo [5 .2 .1. O2'6] deca-2 (6) ,3-dien-3-ilcarboxamido]-2-feniletanoato,N5-[(IS)-2-Hidroxi-1-feniletil]-3-(2,4-difluorofenil) --3, 4-diazatriciclo [5 .2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,N(3)-(ter-Butil)-1- (2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,(4R,7S)-N(3)-(ter-Butil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Η-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,(4S,7R)-N(3)-(ter-Butil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N5-n-Pentil-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,N5-(2,4-Diclorobenzil)-3- (2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5.2.1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,N5-(1-fenilciclopropi1)-3- (2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,N5-(2-Adamantil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazat ri ciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,N5-(2-Metil-2-adamantil)-3- (2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5 .2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxamida,N7-(3-Hidroxiadamantan-1-il)-5-(2,4-difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11.O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxamida,-4- [5- (2,4-Difluorofenil)-4,5-diazatriciclo[5.2.1.02,6] deca-2 (6) ,3-dien-3-ilcarboxamido]morfolina,N(3)-(ter-Pentil)-1-(2,4-difluorofenil) -4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Ciclopropanmetil-I-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Ciclobutil-I-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro--1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(Tetrahidro-2H-4-piranmetil)-1-(2,4-difluorofenil)--4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-Ciclopropil-I-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(4-metilpiperazino)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,Metil(2R)-2-[5-(2,4-difluorofenil)-4,5-diazatriciclo [5 . 2 .1. 0 .2'6] deca-2 (6) ,3-dien-3-ilcarboxamido]-2-feniletanoato,N(3 ) -[(IR)-2-Hidroxi-1-feniIetil]-1-(2,4-difluorofenil)--4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)-(ter-Butil)-1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-- 4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -(Tetrahidro-2-furanilmetil)-1-(2,4-difluorofenil)--4,5,6, 7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -(ter-Butil)-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4 , 7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -(ter-Butil)-1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH--4, 7-metano-indazol-3-carboxamida,N (3 ) -(ter-Butil)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4, 7-metano-indazol-3-carboxamida,Metil(2S)-2- [5-(2,4-difluorofenil)-4,5-diazatriciclo [5.2.1.O.2'6] deca-2 (6) ,3-dien-3-ilcarboxamido]-2-(4-fluorofenil)etanoato,N(3) -(ter-Butil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -(4-Hidroxifenil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4, 7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -(ter-Butil)-1-(2-etoxi,4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro- IH-4 , 7 -metano - indazol - 3 - carboxamida,N(3 ) -(2 -furilmetil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -(2 -tiofenometil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4 , 7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -[(IS)-2-Hidroxi-I-(4-fluorofenil)etil]-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol--3-carboxamida,Metil-(2S)-2- [5-(2,4-difluorofenil)-4,5-diazatriciclo [5.2.1.O.2,6] deca-2 (6) ,3-dien-3-ilcarboxamido]-4-metilpentanoato,N(3) - (Adamantan-Iil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4 , 7-metano-indazol-3-carboxamida,N (3) -(ter-butil)-1-(4-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro--1H-4 , 7-metano-indazol-3-carboxamida,N (3 ) -(ter-butil)-2-(4-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro--1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -(ter-butil)-1-(4-metilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -(2-hidroxietil)-1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro- 1Η-4, 7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)- (Tieniletil)-1- (2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3)- (Isopropil)-1- (2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -[(IS)-2-Metoxi-1-feniletil]-1-(2,4-difluorofenil) --4,5,6, 7-tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -(ter-butil)-2- (4-metilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH--4, 7-metano-indazol-3-carboxamida,e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o composto ser selecionado de:N(3) -Fenil-I-(2,4-diclorofenil)-7,8,8 -trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -[(2-Fluorofenil)amino]-1-(2,4-Diclorofenil) -7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3 -carboxamida,N(3) -[(2 , 4-Difluorofenil)amino]-1-(2,4-Diclorofenil) --7,8, 8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol--3-carboxamida,N(3) -[(3-cloropiridin-2-il)amino]-1-(2,4-Diclorofenil) --7,8, 8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol--3 -carboxamida,N(3)-(Adamantan-1-il)-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil -4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-4 , 7-metano-indazol-3-carboxamida,N(3) -(1,3,3-Trimetilbicyclo [2.2.l]hept-2-il)-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-IH-4 , 7-metano-indazol-3 -carboxamida,N(3) -(1-Metil-1-feniletil))-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimet il -4 , 5,6, 7-tetrahidro-1H-4 , 7-metano-indazol-3-carboxamida,(4R,7S)-N(3)-ter-Butil-1- (2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-metano-indazol-3-carboxamida,Metil(2R)-2 - [1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil--4,5,6, 7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxamido] -- 2-feniletanoato,N(3)-[(IR)-2-Hidroxi-1-feniletil]-1-(2,4-difluorofenil)-- 7,8,8 -trimetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-- 3 -carboxamida,N(3)-pentil-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-ΙΗ-metano-indazol-3 -carboxamida,(4S,7R)-N(3)-ter-Butil-1-(2,4-difluorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-metano-indazol-3-carboxamida,e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o composto ser selecionado de:N(12)-Benzil-IO-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2 , 4 , 6, 9 (13) , 11-pentaeno-12-carboxamida,N(12)-Piperidino-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2 , 4,6,9(13) ,11-pentaeno-12 -carboxamida,hidrocloreto de N(12)-Piperidino-10-(2,4-diclorofenil)--10, ll-diazatetraciclo^ . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca--2,4,6,9(13),ll-pentaeno-12- carboxamida,N(12)-[(N'-Ciclohexil-N'-metil)amino]-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6.5.2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2 , 4 , 6 , 9 (13) , 11-pentaeno-12-carboxamida,N(12)-{N'-[(2,4-Diclorofenil)-N'-metil]amino}-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2 , 4,6,9(13),ll-pentaeno-12 -carboxamida,N(12)- (Adamantan-Iil)-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2 , 4,6,9(13),ll-pentaeno-12 -carboxamida,N12-(1,3,3-Trimetilbiciclo[2.2.1]hepta-2-il)-10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca--2(7) , 3,5,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida,N12-(I-Metil-1-feniletil)-10-(2,4,diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7. O9"13] pentadeca-2 , 4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida,N12-(1-Metil-1-feniletil)-10-(2,4-difluorofenil) -10,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2 ,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida,e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o composto ser selecionado de:N(12)-Benzil-16 -(4-clorofenil)-10-(2,4-diclorofenil)--15,17-dioxo-10,11,16-triazapentaciclo [6 . 5 . 5 . O2'7 . O9'13 . O14'18] octadeca--2,4,6,9 (13) ,11-pentaeno-12-carboxamida ouN(12) -Piperidino-16-(4-clorofenil)-10-(2,4-diclorofenil)--15,17-dioxo-10,11,16-triazapentaciclo [6 . 5 . 5 . O2'7 . O9'13 . O14'18] octadeca--2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida,e sais farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o composto ser selecionado de:N12-Benzil-10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 . 5 .1. O2'7. O9'13] tetradeca-2 , 4,6,9( 13),11-pentaeno-12-carboxamida,N12-(I-Metil-1-feniletil)-10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 . 5 .1. O2'7 . O9'13] tetradeca-2 , 4,6,9 (13),11-pentaeno-12-carboxamida,N(12)-tert-Butil-10-(2,4-difluorofenil)-10, 11-diazatetraciclo [6 . 5 .1. O2'7 . O9'13 ] tetradeca-2 , 4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxamida,e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o composto ser selecionado de:N5-(tert-Butil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5.2.2. O2'6] undeca-2 (6) ,4-dieno-5-carboxamida,N(5) -(tert-Pentil)-3-(2,4-difluorofenil)-3,4-diazatriciclo [5.2.2. O2'6] undeca-2 (6) ,4-dieno-5-carboxamida,e sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o composto ser selecionado de:Ácido 5-(2-bromofenil)-5, 6-diazatetraciclo[7.3.1.13,11.04'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxílico,Ácido 5- (4-clorofenil) -5,6-diazatetraciclo [7,3,1.13'", O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxílico,Ácido 5-(2,4-Difluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilico,Ácido 5 -(4-Fluorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxílico,Ácido 5-(4-metilfenil) -5,6-aiazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxílico,Ácido 5-(4-Metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo [7. 3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxílico,Ácido 5-fenil-5,6-diazatetraciclo [7,3,1.13'11, O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxílico,Ácido 5-(2,4-diclorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7,3,1.13'", O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxílico,Ácido 5 -(2-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7,3,1.13'", O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxílico,Ácido 5-(5-cloropiridil)-5, 6-diazatetraciclo [7,3,1.13'", O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxílico,Ácido 5 , 6-diazatetraciclo [7,3,1.1 ' ,0 ' ]tetradeca--4 (8) , 6-dieno-7-carboxílico,Ácido 6-Pentil-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'" . Q4'8] tetradeca-4 , 7-dieno-7-carboxílico,Ácido 5-Pentil-5, 6-diazatetraciclo [7.3.1.1 3, 11 . O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxílico,Ácido I-Fenil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxílico,Ácido 1-(2-Clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico,Ácido 1-(4-Clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxílico,Ácido 1-(2,4-Diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4 , 7-metano-indazol-3-carboxílico,Ácido 1-(2-Bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxílico,Ácido 1-(4-Bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico,Ácido 1-(4-Fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxílico,Ácido 1-(2,4-Difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxílico,Ácido (R ou S) 1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-- 1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico,Ácido (S ou R) 1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-- 1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico,Ácido 1-(2,4-Diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxílico,Ácido 3-(2,4-difluorofenil)-1,10,10-trimetil-3,4-diazatriciclo [5 .2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxílico,Ácido 10-(2,4-diclorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2 , 4,6,9(13),11-pentaeno-12- carboxílico,Ácido 10-(2,4-difluorofenil)-10,11-diazatetraciclo [6.5.2. O2'7 . O9'13] pentadeca-2 , 4 , 6, 9 (13) , 11-pentaeno-12- carboxílico,Ácido 13Endo,14endo-16-(4-clorofenil)-15,17-dioxo-10-(2,4-diclorofenil)-10,11,16-triazapentaciclo [6.5.5. O2'7. O9'13 . O14'18] octadeca--2,4,6,9(13),11- pentaeno-12-carboxílico,Ácido 10-(2,4-Difluorofenil)-10,11diazatetraciclo [6 . 5 .1. O2'7 . O9'13] tetradeca-2 , 4 , 6, 9 (13) ,11-pentaeno-12-carboxílico,Ácido 3-(2,4-difluorofenil)-3,4diazatriciclo [5.2.2. O2'6] undeca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxílico,Ácido 3-(3,4-diclorofenil)-3,4diazatriciclo [5.2.1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxílico,Ácido 3 -(2-etoxi-4 -fluorofenil)-3,4diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxílico.Ácido 2-(4-Metilbenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-4,7-metanoindazol-3-carboxílico,Ácido 3- (4- metilbenzil) -3 , 4-diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2(6),4-dieno-5-carboxílico,Ácido 2-(4-Fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-4 , 7metano-indazol-3-carboxílico,Ácido 1-(4-Fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4 , 7metano-indazol-3-carboxílico,e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 1caracterizado pelo fato de o composto ser selecionado deEtil 5-(2-bromofenil)-5, 6diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilato,Etil 5-(4-clorofenil)-5,6diazatetraciclo [7 , 3 ,1.13'11, O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilato, 1Etil 5 -(2,4-Difluorofenil)-5,6diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilato,Etil 5 -(4 -Fluorofenil)-5,6diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilato,Etil 5- (4-metilfenil) -5,6diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilato,Etil 5-(4-Metoxifenil)-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'". θ"'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilato,Etil 5-fenil-5, 6-diazatetraciclo[7,3,1.13'",O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxilato,Etil 5-(2,4-diclorofenil) - 5 , 6 -diazatetraciclo [7,3,1.I3'", O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilato,Etil 5- (2-clorofenil)-5,6-diazatetraciclo [7, 3 ,1.13'11, O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilato,Etil 5-(5-cloropiridil)-5,6-diazatetraciclo [7,3,1.13'11, O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilato,Etil 5,6-diazatetraciclo[7,3,1.1 ' ,0 ' ]tetradeca-4(8) , 6-dieno-7-carboxilato,Etil 6-metil-5,6-diazatetraciclo [7,3,1.13'11, O4'8] tetradeca-4 (8) ,6-dieno-7-carboxilato,Etil 5-metil-5,6-diazatetraciclo [7,3,1.13'11, O4'8] tetradeca-4 (8) , 6-dieno-7-carboxilato,Etil 6-pentil-5,6-diazatetraciclo [7 . 3 .1.13'11. O4'8] tetradeca-4 , 7-dieno-7-carboxilato,Etil 5-pentil-5,6-diazatetraciclo [7.3.1.13'11. O4'8] tetradeca-4 (8) -6-dieno-7-carboxilato,Etil l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxilato,Etil 1-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxilato,Etil 1-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metano-indazol-3-carboxilato,Etil 1-(2,4-diclorofeni1)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4 , 7-metano-indazol-3-carboxilato,Etil 1-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Η-4,7-metanoindazol-3 -carboxilato,Etil 1-(4-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Η-4,7-metanoindazol-3-carboxilato,Etil 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metanoindazol-3-carboxilato,Etil 1-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4 , 7metano-indazol-3-carboxilato,Etil 1- (2,4-diclorofenil)-7,8,8-trimetil-4 ,5,6,7tetrahidro-IH-4,7-metano-indazol-3-carboxilato,Etil 3- (2,4-difluorofenil)-1,10,10-trimetil-3 , 4diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxilato,Etil 10-(2,4-diclorofenil)-10,11diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2 , 4,6,9(13),11-pentaeno-12- carboxilato,Etil 10-(2,4-difluorofenil)-10,11diazatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2 , 4 , 6, 9 (13) ,11-pentaeno-12- carboxilato,Etil 13endo,14endo-16-(4-clorofenil)-15,17-dioxo-10-(2,4diclorofenil)-10,11,16-triazapentaciclo [6 . 5 . 5 . O2'7 . O9'13 . O14'18] octadeca-2,4,6,9(13),11-pentaeno-12-carboxilato,Etil 10-(2,4-difluorofenil) -10,11diazatetraciclo [6 . 5 .1. O2'7 . O9'13] tetradeca-2 , 4,6,9( 13),11-pentaeno-12-carboxilato,Etil-3-(2,4-difluorofenil) -3,4-diazatriciclo [5 . 2 . 2 . O2'6] undeca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxilato,Etil 3-(3 , 4-diclorofenil)-3,4diazatriciclo [5.2.1. O2,6]deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxilato,Etil 3-(2-etoxi-4-fluorofenil)-3,4diazatriciclo [5 . 2 .1. O2'6] deca-2 (6) , 4-dieno-5-carboxilato,Etil 4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3carboxilato,Etil 2 -(4-metilbenzi1)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-4,7-metanoindazol-3-carboxilato,Etil 1-(4-metilbenzi1)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-4,7-metanoindazol-3-carboxilato,Etil 2-(4-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato,Etil 1-(4-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-4,7-metano-indazol-3-carboxilato,e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de o composto ser selecionado de:Etil 2-oxo-(5-oxotriciclo [4.3.1.1.3'8]undeca-4-il)acetato,Etil 2-oxo-2(3-oxobiciclo [2.2.1]hepta-2-il) acetato,Etil 2 -(3-hidroxi-4,7,7 -trimetil biciclo[2.2.1]hepta-2-en-2-il-2-oxoacetato,Etil 2 - oxo - 2 - (10-oxotriciclo [6.2 .2 . O2'7] dodeca-2 , 4 , 6-trien-9-il)acetato,Etil 9endo,13endo-2- [11-(4-clorofenil)-10,12,15-trioxo-11 - azatetraciclo [6.5.2. O2'7 . O9'13] pentadeca-2 , 4 , 6-trien-14-il]-2-oxoacetato,Etil 2 - oxo - 2 - (10 - oxotriciclo [6.2.1.O2'7] undeca-2 (7) ,3,5-trien-9-il)acetato,Etil 2-hidroxi-2 -(3-oxabiciclo[2.2.2]octa-2-iliden)acetato,-9-Endo,13-endo-11-(4-clorofenil)-11-azatetraciclo [6 . 5 . 2 . O2'7 . O9'13] pentadeca-2 , 4 ,6-triene--10,12,14-triona,e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
30. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1-29, seja como uma base livre ou em umaforma de sal farmaceuticamente aceitável e um excipientefarmaceuticamente aceitável.
31. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 30, caracterizada pelo fato de o excipientefarmaceuticamente aceitável ser um portador ou diluente.
32. Método para a fabricação de uma composiçãofarmacêutica, caracterizado pelo fato de compreendermisturar um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1-2 9 seja como uma base livre ou uma formade sal farmaceuticamente aceitável e um excipientefarmaceuticamente aceitável.
33. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de serusado para preparar um medicamento para evitar, melhorarou tratar uma doença, desordem ou síndrome mediada peloreceptor de canabinóide.
34. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 33,caracterizado pelo fato de a doença, desordem ou síndromemediada por receptor canabinóide ser selecionada dedesordens de apetite, desordens do metabolismo, desordensdo catabolismo, diabetes, obesidade, doenças oftálmicas,desordens relacionadas com o social, desordens do humor,crises, abuso de substância, desordens de aprendizado,desordens cognitivas, desordens da memória, contração deórgão, espamo muscular, desordens respiratórias,desordens e doenças, desordens da atividade locomotora,desordens de movimento, desordens imune (tais comodesordens auto-imune), inflamação, crescimento decélulas, síndromes relacionadas com dor ouneurodegenerativas.
35. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de a doença, desordem ou síndromemediada por receptor canabinóide ser selecionada dedesordens de apetite, desordens relacionadas com osocial, síndromes, desordens e doenças e abuso desubstância relacionada com auto-imune ou inflamação, dore neurodegenerativas.
36. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de a doença, desordem ou síndromerelacionada com apetite incluir obesidade, condições desobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apetitedesregulado, síndromes, desordens, doenças ou sintomasrelacionados com obesidade incluindo obesidade como umresultado de genética; dieta; volume de admissão dealimentos; síndrome, desordem ou doença metabólica;desordem ou doença hipotalâmica; idade, distribuiçãoanormal de massa adiposa; distribuição anormal decompartimento adiposo; desordens de ingestão compulsiva;desordens motivacionais as quais incluem o desejo deconsumir açúcares; carboidratos; álcoois ou fármacos ouqualquer ingrediente com atividade reduzida, valorhedônico.
37. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de a doença, desordem ou síndromerelacionada com o social ser depressão e incluirdepressão bipolar, depressão unipolar, episódiosdepressivos maiores únicos ou recorrentes com ou semcaracterísticas psicóticas, características catatônicas,características melancólicas, características atípicas oudesordem afetiva sazonal, de início de pós-parto,desordens distimicas com início cedo ou tardio e com ousem características atípicas, depressão neurótica e fobiasocial, demência acompanhando depressão, ansiedade,psicose, desordens afetivas sociais, desordenscognitivas.
38. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de a doença, desordem ou síndromeauto-imune ou relacionada com inflamação incluirpsoríase, lúpus eritomatoso, doenças do tecido conectivo,síndrome de Sjõgren, espondilartrite anquilosante,artrite reumatóide, artrite reacional, espondilartritenão diferenciada, doença de Behcet, anemia hemolíticaauto-imune, esclerose múltipla, esclerose lateralamiotrópica, amiloses, rejeição de enxerto ou doençasafetando a linha de células do plasma; doenças alérgicas;hipersensibilidade retardada ou imediata, rinitealérgica, dermatite de contato ou conjuntivite alérgica,doenças infecciosas parasíticas, virais ou bacterianas(tais como AIDS e meningite), doenças inflamatórias (taiscomo doenças das juntas incluindo, mas não limitadas a,artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite,gota, vasculite, doença de Crohn, doença inflamatória dointestino (IBD) e síndrome do intestino irritável (IBS))e osteoporose.
39. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de as síndromes, desordens edoenças relacionadas com dor e neurodegenerativasincluírem a dor mediada por trajetória central eperiférica, dor de ossos e juntas, dor associada com dorde cabeça de enxaqueca, dor de câncer, cólicasmenstruais, dor do parto, dor crônica do tipoinflamatória, alergias, artrite reumatóide, dermatite,imunodeficiência, dor neuropática crônica, incluindo dorassociada com neuropatia diabética; ciático; dor lombarnão específica; fibromialgia; neuropatia relacionada comHIV; neuralgia pós-herpética; neuralgia do trigêmeos; dorresultante de trauma físico, dor dental, amputação,câncer, toxinas ou condições inflamatórias crônicas,doença de Hodgkin, miastenia grave, síndrome nefrótica,escleroderma e tiroidite.
40. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de as síndromes, desordens oudoenças relacionadas com abuso de substância incluíremabuso de drogas e supressão de drogas nas quais asubstância de abuso ou dependência inclui álcool,anfetaminas, substâncias similares a anfetaminas,cafeína, maconha, cocaína, halucinógenos, inalantes,opióides, nicotina, abuso de heroína, barbitúricos,fenciclidina ou seus derivados, sedativo-hipnóticos,benzodiazepinas, combinações de substâncias de abuso.
41. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de as doenças oftálmicasincluírem glaucoma, pressão intraocular associada comglaucoma, retinite, retinopatias, uveítes, ferimentoagudo no tecido ocular.
42. Agonista seletivo de CB2, caracterizado pelo fato deter a fórmula:<formula>formula see original document page 299</formula> sendo que R, R1 e R2 poderem ser iguais ou diferentes eser independentemente hidrogênio, nitro, ciano, formila,acetila, halogênio, -OR3, -SR3, oxo, tio, alquilasubstituído ou não substituído, alquenila substituído ounão substituído, alquinila substituído ou nãosubstituído, cicloalquila substituído ou não substituído,cicloalquilalquila substituído ou não substituído,cicloalquenila substituído ou não substituído,cicloalquenilalquila substituído ou não substituído,arila substituído ou não substituído, arilalquilasubstituído ou não substituído, heteroarila substituídoou não substituído, heteroarilalquila substituído ou nãosubstituído, grupo heterocíclico substituído ou nãosubstituído, heterociclilalquiIa substituído ou nãosubstituído, -NR3R4, -C(=B)-R3, -C(O)O-R3, -C(O)NR3R4, -S(O)m-NR3R4, ou um grupo protetor ou R1 e R2 podem serunidos entre si para formar um anel cíclico saturado ouinsaturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, oqual pode opcionalmente incluir pelo menos doisheteroátomos selecionados de 0, NR3 ou S;cada ocorrência de R3 e R4 pode ser igual ou diferente esão independentemente hidrogênio, halo, ciano, -0Ra,SRa, oxo, tio, alquila substituído ou não substituído,alquenila substituído ou não substituído, alquinilasubstituído ou não substituído, cicloalquila substituídoou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, heteroarilalquuilasubstituído ou não substituído, grupo heeterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, -C(=B)-Ra, -C(O)O-Ra, -C(O)NRaRb, -S(O)m-Ra, -S(O)m-NRaRb, -NRaRb, ou um grupoprotetor de R3 e R4, quando ligado a um átomo comum, podeser unido para formar um anel cíclico saturado ouinsaturado de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, oqual pode opcionalmente incluir pelo menos doisheteroátomos selecionados de 0, NR3 ou S;cada ocorrência de Ra e Rb pode ser igual ou diferente esão independentemente hidrogênio, halogênio, nitro,ciano, formila, acetila, oxo, tio, -C(O)-Rc, -C(O)O-Rc, -C(O)NRcRd, -S(O)m-Rc, -S(O)m-NRcRd, -NRcRd, -0RC, -SRc, umgrupo protetor, alquila substituído ou não substituído,alquenila substituído ou não substituído, alquinilasubstituído ou não substituído, cicloalquila substituídoou não substituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, ou heteroarilalquilasubstituído ou não substituído;cada ocorrência de Rc e Rd pode ser igual ou diferente esão independentemente hidrogênio, halogênio, nitro,ciano, formila, acetila, oxo, tio, um grupo protetor,alquila substituído ou não substituído, alquenilasubstituído ou não substituído, alquinila substituído ounão substituído, cicloalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquilalquila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenila substituído ou nãosubstituído, cicloalquenilalquila substituído ou nãosubstituído, arila substituído ou não substituído,arilalquila substituído ou não substituído, heteroarilasubstituído ou não substituído, grupo heterocíclicosubstituído ou não substituído, heterociclilalquilasubstituído ou não substituído, ou heteroarilalquilasubstituído ou não substituído;cada ocorrência de B ser independentemente O, S ou NR ;m ser independentemente O, 1 ou 2.
43. Agonista seletivo de CB2, de acordo com areivindicação 42, caracterizado pelo fato de R ser umarila substituído ou não substituído.
44. Agonista seletivo de CB2, caracterizado pelo fato deR ser um grupo fenila substituído com um ou dois átomosde halogênio.
45. Uso de um composto, conforme definido em qualquer umadas reivindicações 42 a 44, caracterizado pelo fato deser usado para preparar um medicamento para tratar umadoença oftálmica, desordem respiratória, desordem auto-imune, inflamação, síndrome relacionada com dor ouneurodegenerativa.
46. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de serutilizado em uma quantidade efetiva, conforme definido emqualquer uma das reivindicações 42-44.
47. Uso, de acordo com a reivindicação 46, caracterizadopelo fato de a dor ser dor neuropática.
48. Processo para preparar um composto, como definido nareivindicação 1, onde Y é N, U é C, um de W, V, e X é N eos dois restantes são C, e B é 0, caracterizado pelo fatode compreender a etapa de acoplar uma amina da fórmulaHNR1R2 com um composto da fórmula:<formula>formula see original document page 301</formula>onde L2 é um grupo partindo, para formar o composto defórmula (1).
49. Processo para preparar um composto, como definido nareivindicação 1, onde WeY são N, U, V, e X são C, e B éO, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:(a) oxidar um composto de fórmula K:<formula>formula see original document page 302</formula> para produzir um composto de fórmula B: <formula>formula see original document page 302</formula> (b) submeter o composto de fórmula B a aminação redutivapara formar a diamina vicinal de fórmula C: <formula>formula see original document page 302</formula> (c) monoacilar a diamina vicinal de fórmula C para formaruma mono N-acil diamina de fórmula D: <formula>formula see original document page 302</formula> onde pg é um grupo protetor;(d) submeter o composto de fórmula D a ciclização paraformar um composto de fórmula E: <formula>formula see original document page 302</formula> (e) desidrogenar o composto de fórmula E para formar umcomposto de fórmula F:<formula>formula see original document page 303</formula>(f) derivar o composto de fórmula F para formarcomposto Gl, composto G2, ou uma mistura dos mesmos:<formula>formula see original document page 303</formula>(g) hidrolizar o composto Gl, composto G2, ou ambos paraformar o composto Hl, composto H2, ou ambos:<formula>formula see original document page 303</formula>(h) acoplar uma amina da fórmula HNR1R2 com o compostoHl, composto H2, ou ambos para formar o composto defórmula (1).
50. Processo para a preparação de compostos, de fórmulaIA:<formula>formula see original document page 303</formula>onde A, R, R1 e R2 são iguais aos definidos nareivindicação 1,caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:a) desprotonar um composto de fórmula K:<formula>formula see original document page 304</formula> seguido por acilação para produzir um composto de fórmula L: <formula>formula see original document page 304</formula> (b) reagir o composto de fórmula L com uma hidrazinatendo a fórmula RNHNH2 para formar o composto M, compostoN, ou ambos: <formula>formula see original document page 304</formula> (c) hidrolizar e acoplar o composto M, composto N, ouambos com uma amina da fórmula HNR1R2 para formar ocomposto de fórmula (1).
51. Processo para preparar um composto, de fórmula 1,onde VeY são N, U, W, e X são C, B é O, e ρ é 0 ou 1,caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:(a) converter um composto de fórmula O: <formula>formula see original document page 304</formula> para um composto de fórmula P: <formula>formula see original document page 304</formula>(b) acoplar o composto P com uma amina da fórmual Q<formula>formula see original document page 305</formula>para formar um composto de fórmula R:<formula>formula see original document page 305</formula>(c) desprotonar o composto de fórmula R seguido porcondensação para formar um composto de fórmula S:<formula>formula see original document page 305</formula>; e(d) hidrolizar e acoplar o composto de fórmula S com umaamina da fórmula HNR1R2 para formar o composto de fórmula(1).
Applications Claiming Priority (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN659/MUM/2005 | 2005-06-02 | ||
| IN659MU2005 | 2005-06-02 | ||
| US69643305P | 2005-07-01 | 2005-07-01 | |
| US60/696,433 | 2005-07-01 | ||
| IN1370/MUM/2005 | 2005-10-31 | ||
| IN1370MU2005 | 2005-10-31 | ||
| IN344MU2006 | 2006-03-09 | ||
| IN344/MUM/2006 | 2006-03-09 | ||
| US74407106P | 2006-03-31 | 2006-03-31 | |
| US60/744,071 | 2006-03-31 | ||
| IN689/MUM/2006 | 2006-05-03 | ||
| IN689MU2006 | 2006-05-03 | ||
| PCT/IB2006/001437 WO2006129178A1 (en) | 2005-06-02 | 2006-06-01 | Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0613309A2 true BRPI0613309A2 (pt) | 2010-12-28 |
Family
ID=43365865
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0613309-6A BRPI0613309A2 (pt) | 2005-06-02 | 2006-06-01 | composto, composição farmacêutica, método para a fabricação de uma composição farmacêutica, método para evitar, melhorar ou tratar uma doença, distúrbio ou sìndrome mediada por receptor de canabinóide, agonista seletivo de cb2, uso de um composto e processo para preparar um composto |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | ATE503745T1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0613309A2 (pt) |
| DE (1) | DE602006021026D1 (pt) |
| DK (1) | DK1902034T3 (pt) |
-
2006
- 2006-06-01 BR BRPI0613309-6A patent/BRPI0613309A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-01 DK DK06755930.2T patent/DK1902034T3/da active
- 2006-06-01 DE DE602006021026T patent/DE602006021026D1/de active Active
- 2006-06-01 AT AT06755930T patent/ATE503745T1/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE503745T1 (de) | 2011-04-15 |
| DE602006021026D1 (de) | 2011-05-12 |
| DK1902034T3 (da) | 2011-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8420689B2 (en) | Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation | |
| DE69131813T2 (de) | Amido-3-Pyrazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen | |
| RU2194699C2 (ru) | 1-фенил-бензимидазольные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения расстройства или заболевания, чувствительного к модуляции гамка-рецепторного комплекса центральной нервной системы | |
| JP4495686B2 (ja) | γ−セクレターゼ阻害剤としてのスルファミド | |
| EP3557998B1 (en) | Compouns, compositions and methods of use | |
| US5134142A (en) | Pyrazole derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| DE69308395T2 (de) | Pyrazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE69230803T2 (de) | 5-(hetero- oder carbocyclylamino)-indol derivate, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht1 agonisten | |
| DE3444572C2 (de) | Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung | |
| DE69719544T2 (de) | Pyrazolderivate | |
| AU4690600A (en) | Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders | |
| CH664152A5 (fr) | Derives de tetrahydrocarbazolones. | |
| JP2008525404A (ja) | 治療剤 | |
| JP2010509201A (ja) | 新規なカンナビノイド受容体リガンド、およびこれらを含む薬剤組成物、およびこれらの調製方法 | |
| KR20080108540A (ko) | 아미노메틸피리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도 | |
| JPH05194359A (ja) | 新規尿素誘導体、その製法と治療用途 | |
| US7923465B2 (en) | Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation | |
| CN101282963A (zh) | 用作治疗药的吡唑衍生物 | |
| DE69501791T2 (de) | Indol-derivate als 5-ht1-like agonisten | |
| ES2362369T3 (es) | Nuevos ligandos de receptores de canabinoides, composiciones farmacéuticas que los contienen, y procedimientos para su preparación. | |
| BRPI0613309A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, método para a fabricação de uma composição farmacêutica, método para evitar, melhorar ou tratar uma doença, distúrbio ou sìndrome mediada por receptor de canabinóide, agonista seletivo de cb2, uso de um composto e processo para preparar um composto | |
| DE69503186T2 (de) | Tetrahydrobenz CD indole mit Serotonin-hemmende Aktivität | |
| CN102112466A (zh) | 具有cb1-拮抗活性的(5r)-1，5-二芳基-4，5-二氢-1h-吡唑-3-甲脒衍生物 | |
| US20040097548A1 (en) | 5-Phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis | |
| HK1118806B (en) | Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 7A ANUI DADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2213 DE 04/06/2013. |