BRPI0613604A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de ptp-1b, e utilização dos compostos - Google Patents

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BRPI0613604A2 BRPI0613604-4A BRPI0613604A BRPI0613604A2 BR PI0613604 A2 BRPI0613604 A2 BR PI0613604A2 BR PI0613604 A BRPI0613604 A BR PI0613604A BR PI0613604 A2 BRPI0613604 A2 BR PI0613604A2
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Adrian Wai-Hing Cheung
Kyungjin Kim
Shiming Li
Kshitij Chhabilbhai Thakkar
Weiya Yun
Steven Joseph Berthel
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Hoffmann La Roche
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Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS COMPREENDEM, METODO PARA O TRATAMENTO TERAPêUTICO E/OU PROFILATICO DE ENFERMIDA DES QUE SAO MODULADAS POR INIBIDORES DE PTP-1B, E UTILIZAçAO DOS COMPOSTOS A presente invençâo relaciona-se com compostos da fórmula em que R^1^ , R^2^ , R^3^ , R^4^ e X são tais como descritos na descrição e nas reivindicações. Os compostos são inibidores de PTP1B. Conseqtlentemente, os compostos podem ser usados para o tratamento ou prevenção de enfermidades mediadas por PTP-1B, incluindo diabetes, obesidade e enfermidades relacionadas com diabetes.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕESFARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODO PARA OTRATAMENTO TERAPÊUTICO E/OU PROFILÁTICO DE ENFERMIDADESQUE SÃO MODULADAS POR INIBIDORES DE PTP-IB, E UTILIZAÇÃO DOS COMPOSTOS
A presente invenção relaciona-se com com-postos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que X é um grupo X-I da fórmula:
<formula>formula see original document page 2</formula>
ou X é um grupo X-2 da fórmula:
<formula>formula see original document page 2</formula>
OU X é um grupo X-3 da fórmula:
<formula>formula see original document page 2</formula>R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de hidrogênio, alquilainferior, metoxila alquila inferior e hidroxila alqui-la inferior, exceto que R1 e R2 não podem ser os doishidrogênios;
R3 é hidrogênio, alquila inferior ou fenil;
R4 é hidrogênio, alquila inferior, alquilsulfonil infe-rior, fenil, carboxila, ou em conjunto com R5 forma umanel carboxilico de 5-7 elementos;
R5 quando não em um anel com R4 é hidrogênio, alquilainferior, alquila inferior substituído, alcoxila infe-rior, alcoxila inferior substituído, hidroxila, carbo-xila, halogênio, alquiltio inferior, alquilsulfinilinferior, alquilsulfonil inferior, aminosulfonil, cia-no, nitro, alcanoil inferior, aril, aroil, ariloxi,ariltio, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior,sulfonilamino, cicloalquila, cicloalcoxila, heteroci-clil, heterocicliloxil, heterociclilcarbonil, heteroa-ril, ou em conjunto com R6 forma a anel aromático de 5ou 6 elementos;
R6 quando não em um anel com R5 é hidrogênio, alquilainferior, alquila inferior substituído, alcoxila infe-rior, alcoxila inferior substituído, hidroxila, halogê-nio, alquiltio inferior, alquilsulfinil inferior, al-quilsulfonil inferior, aminosulfonil, ciano, nitro, al-canoil inferior, aril, aroil, ariloxil, alquilamino lo-wer, alcanoilamino inferior, sulfonilamino, cicloal-quila, heterociclil, heterocicliloxi ou heterociclil-carbonil;
R7 é hidrogênio, alquila inferior, alcoxila inferior,alcoxila alquila inferior, alcoxila inferior alcoxila,hidroxila alquila inferior, hidroxila, hidroxialcoxi-la, halogênio, alquiltio inferior, alquilsulfinil infe-rior, alquilsulfonil inferior, perfluoro alquila infe-rior, alcanoila inferior, aroil ou acanoilamino inferior;
R8 e R9 são, cada um, selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila in-ferior, alquila inferior substituído, alcoxila inferi-or, alcoxila inferior substituído, hidroxila, halogê-nio, alquiltio inferior, alquilsulfinil inferior, al-quilsulfonil inferior, aminossulfonil, ciano, nitro,alcanoil inferior, aril, aroil, ariloxil, ariltio, al-quilamino inferior, alcanoilamino inferior, sulfonila-mino, cicloalquil, cicloalcoxilal, heteroaril, hetero-ciclil, heterocicliloxil e heterociclilcarbonil;
P é um anel heteroaromático de 5 ou 6 elementos quecontém de 1 a 2 hétero átomos selecionados a partir dogrupo que consiste de oxigênio, enxofre e nitrogênio;
R10 e R11 são, cada um, selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de hidrogênio, alquilainferior, alcoxila inferior, perfluoro alquila inferi-or, halogênio, aril alquila inferior, aril e aril al-coxila inferior;
Q é um anel de cicloalquila de 3-6 elementos; eR12 é hidrogênio ou aril;
e os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveisdos precedentes.
Os compostos da presente invenção são po-tentes inibidores de PTPlB. Conseqüentemente, a in-venção também abrange composições farmacêuticas e me-todos de tratamento ou prevenção de enfermidades medi-adas por PTP-1B, incluindo diabetes, obesidade, e en-fermidades relacionadas com diabetes.
As fosfatases de tirosina de proteínas(PTPases) são enzimas chave em processos que regulam ocrescimento e diferenciação de células. A inibiçãodestas enzimas pode desempenhar uma função na modulaçãode diversos caminhos de sinalização em que a fosforila-ção desfosforilação de tirosina desempenha uma função.A PTPlB é uma fosfatase de tirosina de proteína parti-cular que é freqüentemente usada como um elemento pro-totípico particular dessa classe de enzimas. Kennedyet al., 1999, Science 283: 1544-1548 mostraram que afosfatase de tirosina de proteínas PTP-IB é um regula-dor negative do caminho de sinalização de insulina, su-gerindo que os inibidores desta enzima podem ser be-ne'ficos no tratamento de diabetes.Os inibidores de PTPase são reconhecidoscomo agents terapêuticos potenciais para o tratamentode diabetes. Vide, por exemplo, Moeller et al.,3(5):527-40, Current Opinion in Drug Discovery e Devel-opment, 2000; ou Zhang, Zhong-Yin, 5:416-23, CurrentOpinion in Chemical Biology, 2001. A utilidade dos i-nibidores de PTPase como agentes terapêuticos tem sidoum tópico de discussão em diversos artigos de revistas,incluindo, por exemplo, Expert Opin Investig Drugs12 (2) :223-33, Feb. 2003.
Os inibidores de PTP-IB têm utilidade nocontrole ou no tratamento de diabetes do Tipo 1 e Tipo2, no melhoramento da tolerância a glicose, e no aper-feiçoamento de sensibilidade a insulina em pacientescom necessidade da mesma.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "alquila inferior", individualmente ou em com-binação (por exemplo, como parte de "alcanoil inferi-or", adiante), significa um grupo de alquila de cadeianormal ou cadeia ramificada que contém um máximo deseis átomos de carbono, tais como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec.butil, isobutil,tert.butil, n-pentil, n-hexil e assemelhados.
"Alquila inferior substituído" significaalquila inferior tal como definido substituído por umou mais grupos selecionados independentemente a partirde cicloalquila, nitro, ariloxila, arila, heteroarila,hidroxila, halogênio, ciano, alcoxila inferior, alcoxi-lacarbonil inferior, alcanoil inferior, alquiltio infe-rior, sulfinil alquila inferior, sulfonil alquila infe-rior, e amino substituído, por exemplo, dimetilamino.Substituintes Preferidos são hidroxila, halogênio, ni-tro, alcoxila inferior, fenoxi, fenil e alquiltio infe-rior. Exemplos de grupos de alquila inferior substitu-ído incluem 2-hidroxietil, 2-metoxipropil, 3-oxobutil,cianometil, trifluorometil, 2-nitropropil, benzil, in-cluindo p-cloro-benzil e p-metoxi-benzil, e 2-fenil e-til. 0 termo "hidroxila alquila inferior" significa umgrupo de alquila inferior que é mono- ou di-substituídocom hidroxila.
O termo "cicloalquila" significa um anelcarboxílico de 3- a 6-elementos substituído ou não-substituído. Substituintes de utilidade de acordo coma presente invenção são hidroxila, halogênio, ciano,alcoxila inferior, alcanoil inferior, alquila inferior,alquila inferior substituído, aroil, alquiltio inferi-or, sulfinil alquila inferior, sulfonil alquila inferi-or, arila, heteroarila e amino substituído. Substitu-intes preferidos são hidroxila, halogênio, alcoxila in-ferior, alquila inferior, fenil e benzil.
O termo "heterociclil" significa an un-substituted ou substituted anel carbocíclico de 5- a 6-elementos em que um ou dois dos átomos de carbono foramsubstituídos por heteroátomos selecionados independen-temente a partir de 0, SeN. "Carbonil heterocíclico"significa um grupo de heterociclil que é vinculado aorestante da molécula por meio de um grupo de carbonil.Grupos de heterociclil preferidos são pirrolidinil, pi-peridinil, piperazinil e morfolinil. Substituintes deutilidade de acordo com a presente invenção são hidro-xila, halogênio, ciano, alcoxila inferior, alcanoil in-ferior, alquila inferior, alquila inferior substituído,alcoxila inferior substituído, aroil, alquiltio inferi-or, alquilsulfinil inferior, alquilsulfonil inferior,cicloalquila, arila, heteroarila e amino substituído.Os substituintes preferidos de utilidade de acordo coma presente invenção são hidroxila, halogênio, alcoxilainferior, alquila inferior e benzil.
O termo "alcoxila inferior" significa umgrupo de alquila inferior (tal como definido anterior-mente) vinculados por meio de um átomo de oxigênio.Exemplos de grupos de alcoxila inferior não-substituídosão metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,tert-butoxi e assemelhados. "Alcoxila inferior substi-tuído" significa um grupo de alcoxila inferior substi-tuído tal como descrito para alquila inferior. "Alco-xila inferior alcoxila" significa um grupo de alcoxilainferior substituído com um Ci_3 alcoxila. "Hidroxial-coxila" significa um grupo de alcoxila inferior que émono- ou bi-substituído com hidroxila.
O termo "alquiltio inferior" significa umgrupo de alquila inferior ligado através de um átomo deenxofre bivalente, por exemplo, um grupo de mercaptometil ou um grupo de mercapto isopropil. 0 termo "al-quilsulfinil inferior" significa um grupo de alquilainferior tal como definido anteriormente ligado ao res-tante da molécula por meio do átomo de enxofre no grupode sulfinil. O termo "alquilsulfonil inferior" signi-fica um grupo de alquila inferior tal como definido an-teriormente ligado ao restante da molécula por meio doátomo de enxofre no grupo de sulfonil.
O termo "aril" significa um grupo aromáti-co monociclico, tal como fenil, que é não-substituidoou substituído por de um a três grupos substituintesconvencionais preferencialmente selecionados a partirde alquila inferior, alcoxila inferior, hidroxila al-quila inferior, hidroxila, hidroxialcoxila, halogênio,alquiltio inferior, alquilsulfinil inferior, alquilsul-fonil inferior, ciano, nitro, perfluoro alquila inferi-or, alcanoil, fenil, aroil, aril alquinil, heteroaril,alquinil inferior e alcanoilamino inferior. Exemplosde grupos de aril que podem ser usados de acordo comesta invenção são fenil não-substituido, m- ou o- ni-trofenil, p-tolil, m- ou p-metoxifenil, 3,4-dimetoxifenil, p-clorofenil, p-cianofenil, m-metiltiofenil, 2-metil-5-nitrofenil, 2,6-diclorophenyl,m-perfluorofenil, e assemelhados.
O termo "ariloxila" significa um grupo dearil, tal como definido anteriormente o qual é ligadopor meio de um átomo de oxigênio. "Ariltio" é aril li-gado por meio de um átomo de enxofre.O termo "heteroaril" significa um anel he-teroaromático monociclico de 5- ou 6-elementos não-substituido ou substituído que contém de um a três he-teroátomos que são independentemente N, S ou O. Exem-pios são piridil, tienil, pirimidinil, oxazolil, e fu-ril. Substituintes tais como aqueles definidos anteri-ormente para "aril" estão incluídos na definição de he-teroaril.
O termo "perfluoro alquila inferior" sig-nifica um grupo de alquila inferior em que todos os hi-drogênios do grupo de alquila inferior são substituídospor flúor. Grupos de perfluoro alquila inferior prefe-ridos são trifluorometil e pentafluoroetil.
O termo "alcanoil inferior" significa gru-pos de alquila inferior ligados ao restante da moléculapor intermédio de um grupo de carbonil e abrange nosentido da definição precedente grupos tais como ace-til, propionil e assemelhados. O termo "perfluoro al-canoil inferior" significa um grupo de perfluoro alqui-Ia inferior que é liegado ao restante da molécula porintermédio de um grupo de carbonil. A expressão "alca-noilamino inferior" significa um grupo de alcanoil in-ferior ligado ao restante da molécula por intermédio deum grupo de amino.
O termo "aminossulfonil" significa um gru-po de amino ligado ao restante da molécula através doátomo de enxofre de um grupo de sulfonil em que o aminopode ser opcionalmente ainda mono- ou bi-substituidocom metil ou etil.
O termo "sulfonilamino" significa um grupode sulfonil ligado restante da molécula através do ato-mo de nitrogênio de um grupo de amino em que o grupo desulfonil pode ser ainda opcionalmente substituído commetil ou etil.
O termo "aroil" significa um grupo de arilou heteroaril tal como definido ligado ao restante damolécula por intermédio de um grupo de carbonil. Exem-plos de grupos de aroil compreendem benzoil, 3-cianobenzoil, e assemelhados.
O termo "aril alcoxila inferior" significaum grupo de alcoxila inferior em que um átomo de hidro-gênio é substituído por um grupo de aril. Dá-se prefe-rência a benziloxil.
O termo "sais farmaceuticamente aceitá-veis" refere-se aos sais de adição ácida ou sais de a-dição básica convencionais que retêm a eficiência epropriedades biológicas dos compostos das fórmulas I,I-A e I-B, e são formados a partir de ácidos orgânicosou inorgânicos não-tóxicos adequados, ou bases orgâni-cas ou inorgânicas. Sais de adição ácida de amostraincluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos taiscomo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hidroió-dico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfóricoe ácido nítrico, e aqueles derivados de ácidos orgâni-cos, tais como ácido p-toluenossulfônico, ácido salicí-lico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido suc-cinico, ácido citrico, ácido málico, ácido láctico, A-Cido fumárico e assemelhados. Sais de adição básica deamostra incluem aqueles de amônio, potássio, sódio ehidróxidos de amônio quaternário, tais como, por exem-plo, hidróxido de tetrametilamônio. A modificação quí-mica de um composto farmacêutico (isto é, droga) em umsal é uma técnica amplamente conhecida dos químicosfarmacêuticos para se obterem estabilidade física equímica aperfeiçoadas, higroscopicidade, fluidez, e so-lubilidade dos compostos. Vide, por exemplo, H. Anselet al., Pharmaceutical Dosage Forms e Drug DeliverySystems (6th Ed. 1995) at pp. 196 e 1456-1457.
De uma maneira assemelhada, o termo "éste-res farmaceuticamente aceitáveis" refere-se à práticaamplamente conhecida na técnica farmacêutica para apreparação do éster não-tóxico de uma molécula de ácidoorgânico farmaceuticamente ativo, tal como, por exem-plo, na presente invenção em que R4 ou R5 compreendemcarboxila, que se hidrolisa facilmente in vivo paraproporcionar o princípio de ácido de origem ativo.
Compreende-se, conseqüentemente, que as reivindicaçõesapresentadas mais adiante neste contexto para compostosdentro da Fórmula I incluem dentro do seu escopo equi-valente um sal ou éster farmaceuticamente aceitávelcorrespondente.
Com maiores detalhes, a presente invençãorelaciona-se com compostos da fórmula (!):<formula>formula see original document page 13</formula>
em que X é um grupo X-I da fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>
ou X é um grupo X-2 da fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>
ou X é um grupo X-3 da fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>
R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de hidrogênio, alquilainferior, metoxila alquila inferior e hidroxila alqui-la inferior, exceto que R1 e R2 não podem ser os doishidrogênio;
R3 é hidrogênio, alquila inferior ou fenil;R4 é hidrogênio, alquila inferior, alquilsulfonil infe-rior, fenil, carboxila, ou em conjunto com R5 forma umanel carboxilico de 5-7 elementos;
R5 quando não em um anel com R4 é hidrogênio, alquilainferior, alquila inferior substituído, alcoxila infe-rior, alcoxila inferior substituído, hidroxila, carbo-xila, halogênio, alquiltio inferior, alquilsulfinilinferior, alquilsulfonil inferior, aminosulfonil, cia-no, nitro, alcanoil inferior, aril, aroil, ariloxi,ariltio, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior,sulfonilamino, cicloalquila, cicloalcoxila, heteroci-clil, heterocicliloxil, heterociclilcarbonil, heteroa-ril, ou em conjunto com R6 forma a anel aromático de 5ou 6 elementos;
R6 quando não em um anel com R5 é hidrogênio, alquilainferior, alquila inferior substituído, alcoxila infe-rior, alcoxila inferior substituído, hidroxila, halogê-nio, alquiltio inferior, alquilsulfinil inferior, al-quilsulfonil inferior, aminossulfonil, ciano, nitro,alcanoil inferior, aril, aroil, ariloxil, alquilaminolower, alcanoilamino inferior, sulfonilamino, cicloal-quila, heterociclil, heterocicliloxi ou heterociclil-carbonil;
R7 é hidrogênio, alquila inferior, alcoxila inferior,alcoxila alquila inferior, alcoxila inferior alcoxila,hidroxila alquila inferior, hidroxila, hidroxialcoxi-la, halogênio, alquiltio inferior, alquilsulfinil infe-rior, alquilsulfonil inferior, perfluoro alquila infe-rior, alcanoila inferior, aroil ou acanoilamino inferior;
R8 e R9 são, cada um, selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila in-ferior, alquila inferior substituído, alcoxila inferi-or, alcoxila inferior substituído, hidroxila, halogê-nio, alquiltio inferior, alquilsulfinil inferior, al-quilsulfonil inferior, aminossulfonil, ciano, nitro,alcanoil inferior, aril, aroil, ariloxil, ariltio, al-quilamino inferior, alcanoilamino inferior, sulfonila-mino, cicloalquil, cicloalcoxilal, heteroaril, hetero-ciclil, heterocicliloxil e heterociclilcarbonil;
P é um anel heteroaromático de 5 ou 6 elementos quecontém de 1 a 2 hétero átomos selecionados a partir dogrupo que consiste de oxigênio, enxofre e nitrogênio;
R10 e R11 são, cada um, selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de hidrogênio, alquilainferior, alcoxila inferior, perfluoro alquila inferi-or, halogênio, aril alquila inferior, aril e aril al-coxila inferior;
Q é um anel de cicloalquila de 3-6 elementos; e
R12 é hidrogênio ou aril;e os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveisdos precedentes.
Compostos preferidos são aqueles da fórmu-la (Ia) :
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio, alquila infe-rior, alquilsulfonil inferior, fenil ou carboxila, eR1, R2, R5, R6, R7, R8 e R9 são tais como definidos ante-riormente. Preferencialmente, R6, R7 e R8 são, cada umindependentemente, hidrogênio, halogênio, alquila infe-rior, alcoxila inferior, hidroxila, hidroxila inferioralquila, alquiltio inferior, sulfinil alquila inferior,sulfonil alquila inferior ou perfluoro alquila inferi-or. Com maior preferência, R7 é hidrogênio ou flúor.
Prefere-se igualmente que um de R6 e R8 seja hidrogênioou flúor. Preferencialmente, um de R6 e R8 é hidrogê-nio ou flúor e o outro é halogênio, alquila inferior,alcoxila inferior, hidroxila, hidroxila alquila inferi-or, alquiltio inferior, sulfinil alquila inferior, sul-fonil alquila inferior ou perfluoro alquila inferior.Com maior preferência, R6, R7 e R8 são hidrogênio.
Outros compostos preferidos, tais como de-finidos anteriormente, compreendem aqueles em que R5 eR9 são, cada um deles, selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio,alquila inferior, alcoxila inferior, alcoxila inferioralcoxila, nitro, hidroxila, hidroxila alcoxila inferi-or, hidroxila alquila inferior, alquiltio inferior, Io-wer alquilamino, sulfonil alquila inferior, sulfinilalquila inferior, perfluoro alquila inferior, cicloal-quila, cicloalcoxila, arila, heteroarila, ariloxila,ariltio e heterociclil. Preferencialmente, R5 e R9 sãocada um deles selecionados independentemente a partirdo grupo que consiste de cloro, flúor, trifluorometil,Cl-4 alquila, Cl-3 alquiltio, Cl-3 alquilsulfonil, Cl-3alcoxila, fenoxila, fenoxila mono-substituido com flú-or, cloro ou oxigênio, e Cl-3 alcoxila substituído comhidroxila, metoxila ou etoxila.
Prefere-se que R1 ou R2 seja hidrogênio.Preferencialmente, o R1 ou R2 substituído é substituídocom Cl-4 alquila ou hidroxila Cl-3 alquila.
Compostos preferidos são aqueles em queR6, R7 e R8 são cada um deles independentemente hidrogê-nio, halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior,hidroxila, hidroxila alquila inferior, alquiltio infe-rior, sulfinyl alquila inferior, sulfonil alquila infe-rior ou perfluoro alquila inferior. Preferencialmente,R7 é hidrogênio ou flúor. Preferencialmente, um de R6e R8 é hidrogênio ou flúor. Com maior preferência, umde R6 e R8 é hidrogênio ou flúor e o outro é halogênio,alquila inferior, alcoxila inferior, hidroxila, hidro-xila alquila inferior, alquiltio inferior, sulfinil al-quila inferior, sulfonil alquila inferior ou perfluoroalquila inferior. Com maior preferência, R6, R7 e R8são hidrogênio.
Compostos preferidos tais como definidosanteriormente são aqueles em que o R1 ou R2 que é subs-tituído é substituído com Cl-4 alquila ou hidroxila Cl-3 alquila. Preferencialmente, R5 e R9 são, cada um de-les, selecionados independentemente a partir do grupoconsisting of hydrogen, halogen, lower alkyl, loweralcoxila, alcoxila lower alcoxila, nitro, hydroxy, hy-droxy lower alcoxila, hydroxy lower alkyl, lower al-quiltio, lower alkylamino, lower alkyl sulfonyl, loweralkyl sulfinyl, perfluoro lower alkyl, cycloalkyl, cy-cloalcoxila, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylthio e he-terocyclyl. Preferencialmente, the R1 ou R2 que ésubstituído é substituído com Cl-4 alquila ou hidroxilaCl-3 alquila.
Furthermore, prefere-se que R5 e R9 areeach selecionados independentemente from the grupo con-sisting of cloro, flúor, trifluoromethyl, Cl-4 alkyl,Cl-3 alquiltio, Cl-3 alquilsulfonil, Cl-3 alcoxila,phenoxy, phenoxy mono-substituted with flúor, cloro ouoxygen, e Cl-3 alcoxila substituted with hydroxy, me-thoxy ou ethoxy. Preferencialmente, the R1 ou R2 que ésubstituído é substituído with Cl-4 alkyl ou hydroxyCl-3 alkyl.Preferred compostos of formula (I) taiscomo definidos anteriormente are those, wherein R4 e R5form a 5-7 membered carbocyclic ring. Preferencialmen-te, R1 ou R2 is hydrogen. Preferencialmente, R7 is hy-drogen ou flúor. Preferencialmente, um de R6 e R8 ishydrogen. Preferencialmente, um de R6 e R8 is hydrogenou flúor e the other is halogen, lower alkyl, lower al-coxila, hydroxy, hydroxy lower alkyl, lower alquiltio,lower alkyl sulfinyl, lower alkyl sulfonyl ou perfluorolower alkyl. Com maior preferência, R6, R7 e R8 are hy-drogen. In such compostos, prefere-se que the R ou Rque é substituído é substituído with Cl-4 alkyl ou hy-droxy Cl-3 alkyl. Preferencialmente, R5 e R9 are eachindependently hydrogen, halogen, lower alkyl, lower al-coxila, alcoxila lower alcoxila, nitro, hydroxy, hy-droxy lower alcoxila, hydroxy lower alkyl, lower al-quiltio, lower alkyl sulfinyl, lower alkyl sulfonyl, eperfluoro lower alkyl. Preferencialmente, the R1 ou R2que é substituído é substituído com Cl-4 alquila ou hi-droxila Cl-3 alquila.
Another preferred embodiment of the pre-sente invenção está relacionada com compostos da fórmula (Ib):<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1, R2, R3, R4, Ρ, R10 e R11 are tais como defini-dos anteriormente. Preferencialmente, R1 ou R2 é hi-drogênio. Preferencialmente, R3 é hidrogênio e R4 éhidrogênio, alquila inferior, alquilsulfonil inferior,fenil ou carboxila. Preferencialmente, R10 e R11 sãocada um deles independentemente alquila inferior, alco-xila inferior, perfluoro alquila inferior ou halogênio.
Com maior preferência, o R1 ou R2 que é substituído a-presenta-se substituído com Cl-4 alquila ou hidroxilaCl-3 alquila. Com maior preferência, o R1 ou R2 que ésubstituído apresenta-se substituído com Cl-4 alquilaou hidroxila Cl-3 alquila.
Uma outra concretização preferida da pre-sente invenção está relacionada com compostos da fórmu-la (Ic) :
<formula>formula see original document page 20</formula>em que R1, R2, R3, R4, Q e R12 são tais como definidosanteriormente. Preferencialmente, R1 ou R2 é hidrogê-nio. Preferencialmente, R3 é hidrogênio e R4 é hidro-gênio, alquila inferior, alquilsulfonil inferior, fenilou carboxila. Preferencialmente, R12 é fenil não-substituido ou substituído. Prefere-se que R12 seja fe-nil mono-substituído. Preferencialmente, o R1 ou R2que é substituído é substituído com Cl-4 alquila ou hi-droxila Cl-3 alquila.
Compostos preferidos são aqueles selecio-nados a partir do grupo que consiste de:
N4-Meti1-7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
N4-Metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2, 6-Dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2-Cloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2, 6-Difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-tert-Butil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina,
2-cloro-6-fluorofenil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina,7-Cicloexil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2-Metóxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
N4-Metil-7-(2-nitro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
6,N4-Dimeti1-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina,
N4-Metil-7-tiofen-2-il-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina,
N4-Metil-6,7-difenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2,6-Dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2,6-di metil-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2, 3-d]piri-midina-2,4-diamina,
N4-Metil-7-(2,4,β-tri metil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2-Bromo-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,7-(2-Benziloxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina,
Sal de ácido 7-(2-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido N4-metil-7-(2-p-toliloxi-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
N4-Metil-6-propil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina,
N4-Metil-7-(2,4-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
Sal de ácido 7-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacé-tico,
N8-Metil-5,6-dihidro-benzo[h]pirimido[4,5-b]quinoline-8,10-diamina,
N4-Metil-7-naftalen-l-il-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina,
Sal de ácido 7-(2-iodo-fenil)-N4-metil-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina triflüoroacético,
Sal de ácido 7-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina triflüoroacético,
Sal de ácido 7-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina triflüoroacético,
Sal de ácido 7-(2-fluoro-6-isopropoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina triflüoroacético,Sal de ácido 7-(2-fluoro-6-propoxi-fenil)-N4-metil pi-rido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido N4-metil-7-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido N4-metil-7-fenil-6-propil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 6-etil-N4-metil-7-fenil-pirido[2,3-d] pi-rimidina-2, 4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 6-metanossulfonil-N4-metil-7-(2-trifluoro-metil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina tri-fluoroacético,
N4-Metil-7-(2,3,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2,6-Bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2,5-Di metil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidi-na-2, 4-diamina,
N4-Metil-7-(2,3,6-tricloro-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina,
2-(2-Amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-metil-fenol,Sal de ácido N9-metil-6,7-diidro-5H-10,12,13-triaza-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-b]naftaleno-9,11-diamina tri-fluoroacético,
Sal de ácido 6-isopropil-N4-metil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pi-rimidin-7-il)-fenol trifluoroacético,
Sal de ácido 7-(2,5-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 7-(2,4-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 7-(2,3-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido N4-metil-6-fenetil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 7-(2-ciclopentiloxi-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacé-tico,
Ácido 2-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenoxi]-etanol trifluoroacético,
Ácido 3-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenoxi]-propan-l-ol trifluoroacético,
Sal de ácido 7-(2-cloro-6-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido trifluoroacético de ácido 2-amino-4-metilamino -7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidina-6-carboxílico,
N4-Meti1-7-(1-fenil-ciclopropil)-pirido[2, 3-d]pirimi-dina-2,4-diamina,
N4-Meti1-7-(1-fenil-ciclopentil)-pirido[2,3-d]pirimi-dina-2,4-diamina,
N4-Metil-7-(1-fenil-cicloexil)-pirido[2,3-d]pirimi-dina-2,4-diamina,
Potássio 2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzoato,
7- (2, 4-Dietil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina,
Sal de ácido N4-etil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
N4-Etil-6-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
Sal de ácido N4-etil-7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidi-na-2, 4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 7-(2,6-dicloro-fenil)-N4-etil-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 7-(2-bromo-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido N4-etil-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoro-acético,Sal de ácido 7-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido N4-etil-7-(2,3,6-trimetil-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
2-[2-Amino-7-(2,β-dicloro-fenil)-pirido[2,3-d]piri mi-di n-4-ilamino]-etanol,
N4-Metil-7-(2-piperidin-l-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
Sal de ácido N4-metil-7-(2-morfolin-4-il-6-trifluoro-metil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina tri-fluoroacético,
7-(2, 4-Dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidi-na-2, 4-diamina,
Sal de ácido N4-metil-7-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 7-(2-etoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacé-tico,
Sal de ácido 7-(2-metóxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoro-acético,
7-(2-Dimetilamino-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
Sal de ácido N4-metil-7-(2-metilamino-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina trifluoro-acético,
Sal de ácido 7-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-6-trifluoro-metil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido N4-metil-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina trifluoro-acético,
Sal de ácido N4-metil-7-(2-metilsulfanil-6-trifluoro-metil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina tri-fluoroacético,
Sal de ácido 2-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometilfenoxi]-etanol tri-fluoroacético,
Sal de ácido 7-[2-(2-metóxi-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,
Sal de ácido N4-metil-7-[2-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 7-(2-isopropoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina trifluoro-acético,
Sal de ácido N4-metil-7-(2-propoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroa-cético,Sal de ácido 7-[2-(2-Dietilamino-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido N4-Metil-7-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
7-(2-fluoro-6-pirrolidin-l-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2-Fluoro-6-piperidin-l-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenol,
7-(2-Fluoro-6-morpholino-4-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
Sal de ácido 7-(2-fluoro-6-fenilsulfanil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacé-tico,
Ácido 7-(2-fluoro-6-fenoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
7-(2-Fluoro-6-i midazol-l-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
Sal de ácido 7-[2-(4-benzil-piperazin-l-il)-6-fluoro-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,
Sal de ácido 7-(2-fluoro-6-metilamino-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 7-(2-dimetilami ηο-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroa-cético,
Sal de ácido 7-[2-fluoro-6-(4-metil-piperazin-l -il)-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoro-acético,
Sal de ácido trifluoroacético de etil éster de ácido 1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenil]-piperidina-2-carboxílico,
Sal de ácido 7-(2-fluoro-6-tiomorfolin-4-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacé-tico,
Sal de ácido 7-[2-(3-aminometil-piperidin-l-il)-6-fluoro-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 7-[2-fluoro-6-(2-metóximetil-pirrolidin-l-il)-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,
Sal de ácido 7-[2-(4-fluoro-fenoxi)-6-trifluorome-til-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 7-(2-cicloexiloxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,N4-Metil-7-[2-(2-metil-pirrolidin-l-il) -6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
Sal de ácido 7-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimi-dina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]piri-midin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-pirrolidin-3-ol trifluoroacético,
Sal de ácido 1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]piri-midin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperidin-4-ol trifluoroacético,
Sal de ácido 2-[2-amino-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil) -pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol tri-fluoroacético,
Sal de ácido {1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometilfenil]-pirrolidin-2-il}-metanol trifluoroacético,
Sal de ácido 7-[2-(2-metóximetil-pirrolidin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimi-dina-2, 4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d] piri-midin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperidin-3-ol trifluoroacético,Sal de ácido 7-[2-(4-cicloexil-piperazin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimi-dina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 7-[2-(4-etil-piperazin-l-il)-6-trifluoro-metil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,A-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido {4-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2, 3-d]piri midin-7-il)-3-trifluorometilfenil]-piperazin-1-il}-furan-2-il-metanona trifluoroacético,
Sal de ácido 7-(2-{4-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-pipe-razin-l-il}-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido N4-metil-7-[2-(4-fenil-piperazin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2, A-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 7-[2-(4-benzil-piperazin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-4-fenil-piperidin-4-ol trifluoroacético,
Sal de ácido 7-[2-(4-benzil-piperidin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-[2-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 2-{4-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometilfenil]-piperazin-l-il}-N-isopropil-acetamida trifluoroacé-tico,
Sal de ácido 7-[2-(4-isopropil-piperazin-l-il)-6-trifluo-rometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 7-[2-(2-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diaminatrifluoroacético,
Sal de ácido 7-[2-(3-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,
Sal de ácido 7-[2-(3-cloro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,
Sal de ácido 7-[2-(4-cloro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diaminatrifluoroacético,
Sal de ácido N4-metil-7-(2-p-toliloxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoro-acético,Sal de ácido 7-[2-(bifenil-4-iloxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,
Sal de ácido 2-[2-amino-7-(2-pirrolidin-l -il-6-trifluoro-metil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol trifluoroacético,
Sal de ácido 4-[2-amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-propan-l-ol trifluo-roacético,
2-[2-Amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,
Sal de ácido N4-propil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido [2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido 4-[2-amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-butan-l-ol trifluo-roacético,
2-[2-Amino-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,
2-[2-Amino-7-(2-bromo-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,
5, N-4-Dimetil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacetato, e
N-4-Meti1-5,7-difenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina trifluoroacetato,
e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.Compostos particularmente preferidos sãoaqueles selecionados a partir do grupo que consiste de:
N4-Metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2,6-Dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]piri-midina-2,4-diamina, 2-cloro-6-fluorofenil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2-Cloro-6-flúoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
7-(2, 6-Bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,
Sal de ácido 7-(2-cloro-6-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,
Sal de ácido trifluoroacético de ácido 2-amino-4-metilamino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidina-6-carboxilico,
7-(2,4-Di metil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimi-dina-2,4-diamina,
Sal de ácido 7-(2-etoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroa-cético,Sal de ácido N4-metil-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroa-cético,
Sal de ácido 7-(2-isopropoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina trifluoro-acético,
Sal de ácido 7-[2-(4-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,
Sal de ácido 7-(2-cicloexiloxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,
Sal de ácido 7-[2-(2-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,
Sal de ácido 7-[2-(3-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,
Sal de ácido 7-[2-(4-cloro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético, e
Sal de ácido N4-metil-7-(2-p-toliloxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroa-cético,
e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.Prefere-se que os grupos de alquila infe-rior, metoxi alquila inferior, e hidroxila alquila in-ferior de R1 e R2 tenham até 4 átomos de carbono, comCl-4 alquila e hidroxila Cl-3 alquila sendo os maispreferidos; e é ainda mais preferível que um de R1 ouR2 seja hidrogênio.
R3 e R4 são preferentemente hidrogênio.Substituintes preferidos para R5 e R9 são hidrogênio,halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, alcoxi-la inferior alcoxila, nitro, hidroxila, hidroxila infe-rior alcoxila, hidroxila alquila inferior, alquiltioinferior, alquilamino inferior, alquila inferior sulfo-nil, alquila inferior sulfinil, perfluoro alquila infe-rior, cicloalquila, cicloalcoxila, aril, heteroaril,ariloxila, ariltio e heterociclil. Cloro, flúor, tri-fluorometil, Cl-4 alquila, Cl-3 alquiltio, Cl-3 alquil-sulfonil, Cl-3 alcoxila, Cl-3 alcoxila substituído comum grupo selecionado a partir de hidroxila, metoxila eetoxila, fenoxila e fenoxila mono-substituído com flú-or, cloro ou oxigênio são ainda mais preferidos. Subs-tituintes preferidos para R6 e R8 são hidrogênio,halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, alcoxi-la inferior alcoxila, nitro, hidroxila, hidroxila infe-rior alcoxila, hidroxila alquila inferior, alquiltioinferior, alquilamino inferior, alquila inferior sulfo-nil, e perfluoro alquila inferior. hidrogênio, cloro,flúor, trifluorometil Cl-4 alquila, Cl-3 alquiltio, Cl-3 alquilsulfonil-3 alcoxila, Cl-3 alcoxila substituídocom um grupo selecionado a partir de hidroxila, metoxi-Ia e etoxila são ainda mais preferidos. Hidrogênio é omais preferido. R7 é preferentemente hidrogênio, al-quila inferior e perfluoro alquila inferior. Hidrogê-nio é o de maior preferência.
Os compostos da fórmula (I) são individu-almente preferidos, os seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis são individualmente preferidos e os seus és-teres farmaceuticamente aceitáveis são individualmentepreferidos, com os compostos da fórmula (I) sendo par-ticularmente preferidos.
Os compostos da fórmula (I) podem ser do-tados de um ou mais átomos de carbono assimétricos epodem, portanto, existir como uma mistura enantioméri-ca, mistura de estereoisômeros ou como compostos opti-camente puros.
Será apreciado que os compostos da fórmulageral (I) na presente invenção podem ser derivados nosgrupos funcionais para proporcionarem derivados que sãocapazes de conversão de volta ao composto de origem in vivo.
Outra concretização preferida de acordocom a presente invenção está relacionada com um proces-so para a preparação de compostos tais como definidosanteriormente, que compreende fazer reagir um compostoda fórmula (II)<formula>formula see original document page 39</formula>
com um composto HNiR1iR2), em que R1, R2, R3, R4 e X sãotais como definidos anteriormente.
Outra concretização da presente invençãoestá relacionada com compostos tais como definidosanteriormente, quando manufaturados por um processo talcomo definido anteriormente.
As condições de reação para o processo sãoconhecidas na técnica, ou a partir da descrição, esque-mas e exemplos apresentados adiante.
A invenção está também relacionada comcomposições farmacêuticas que compreendem um compostodaf fórmula (I) como definida anteriormente e umcarreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Outra concretização da presente invençãorelaciona-se com compostos como definidos anteriormentepara o uso como substâncias ativas terapêuticas,particularmente para o uso como substâncias ativasterapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia deenfermidades que são moduladas por inibidores de PTP-1B, com particularidade enfermidades que estãoassociadas com alta concentração de glicose no sangue,particularmente diabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2,enfermidades relacionadas com diabetes, tolerância aglicose prejudicada, sensibilidade a insulinaprejudicada ou obesidade.
A invenção também abrange um método para otratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidadesque são moduladas por inibidores de PTP-1B, com parti-cularidade para o tratamento terapêutico e/ou profilá-tico de enfermidades que estão associadas com altaconcentração de glicose no sangue, particularmentediabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2, enfermidadesrelacionadas com diabetes, tolerância a glicoseprejudicada, sensibilidade a insulina prejudicada ouobesidade, método esse que compreende administrar umcomposto da fórmula (I) tal como definido anteriormentea um ser humano ou animal.
A invenção refere-se além disso ao uso decompostos da fórmula (I) tais como definidosanteriormente para o tratamento terapêutico e/ouprofilático de enfermidades que são moduladas porinibidores de PTP-1B, com particularidade enfermidadesque estão associadas com alta concentração de glicoseno sangue, particularmente diabetes do tipo 1, diabetesdo tipo 2, enfermidades relacionadas com diabetes,tolerância a glicose prejudicada, sensibilidade ainsulina prejudicada ou obesidade.
A invenção também se relaciona com o usode compostos da formula (I) tais como definidosanteriormente para a preparação de medicamentos para otratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidadesque são moduladas por inibidores de PTP-1B, com parti-cularidade enfermidades que estão associadas com altaconcentração de glicose no sangue, particularmentediabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2, enfermidadesrelacionadas com diabetes, tolerância a glicose preju-dicada, sensibilidade a insulina prejudicada ou obesi-dade.
Das enfermidades mencionadas anteriormen-te, a diabetes é a indicação médica preferida, com par-ticularidade diabetes do tipo II.
Formas preferidas de utilização compreen-dem as administrações intravenosa, intramuscular, oralou por inalação. As dosagens em que os compostos dainvenção são administrados em quantidade efetivadependem da natureza do ingrediente ativo especifico,da idade e dos requisitos do paciente e da modalidadede administração. As disagens podem ser determinadaspor qualquer meio convencional, por exemplo,tentativasclinicas de limitação de dose. De uma manoira geral,dosagens de cerca de 0,1 a 20 mg/kg de peso corpóreopor dia são preferidas, com dosagens de 0,5-10 mg/kgpor dia sendo particularmente preferidas.
A invenção também compreende composiçõesfarmacêuticas que contêm uma quantidade farmaceuti-camente efetiva de um composto da invenção e um carrea-dor farmaceuticamente aceitável. Essas composições po-dem ser formuladas por quaisquer meios convencionais.Comprimidos ou granulados podem conter uma série de a-glutinantes, enchimentos, carreadores ou diluentes. Ascomposições líquidas podem estar, por exemplo, na formade uma solução capaz de ser misturada na água, estéril.As cápsulas podem conter um enchimento ou agente de es-pessamento adicionalmente ao ingrediente ativo. Alémdisso, aditivos para melhorarem o aroma, bem como subs-tâncias usualmente utilizadas, tais como, agentes pre-servativos, de estabilização, retenção de umidade e e-mulsionamento, bem como sais para variação das pressãoosmótica, amortecedores e outros aditivos também pode-rão estar presentes. Os materiais carreadores e dilu-entes mencionados anteriormente poderão compreenderquaisquer substâncias orgânicas ou inorgânicas farma-ceuticamente aceitáveis convencionais, por exemplo, ge-latina, lactose, amido, estearato de magnésio, talco,goma arábica, polialquileno glicóis e assemelhados.
As formas de dosagem unitária oral, taiscomo comprimidos e cápsulas, contêm preferentemente de1 mg a 250 mg de um composto desta invenção. Os com-postos da invenção podem ser preparados por meios con-vencionais.
De acordo com esta invenção, as composi-ções neste contexto bem como os seus sais farmaceutica-mente aceitáveis são de utilidade no controle ou pre-venção de enfermidades associadas com alta concentraçãode glicose no sangue. Uma indicação preferida associa-da com a presente invenção é aquela associada com dia-betes.A dosagem poderá variar dentro de limitesamplos e terá, naturalmente, de ser ajustada aos requi-sitos individuais em cada caso particular. No caso deadministração oral, a dosagem para adultos poderá vari-ar desde cerca de 1 mg até cerca de 1000 mg por dia deum composto da fórmula I, ou da quantidade correspon-dente de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A dosagem diária poderá ser administrada como dose úni-ca ou dividida em doses, e adicionalmente, o limite su-perior também poderá ser excedido quando for considera-do que isto é indicado.
Os métodos para se prepararem os compostosdesta invenção encontram-se descritos nos esquemas se-guintes :
ESQUEMA 1
O ESQUEMA 1 descreve um método geral paraa síntese de análogos de pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina IV carreando um grupo Rl em N-4 e fenil substi-tuido (grupo A) em C-Ί. Deslocamento por alquilaminade 6-cloro-2,4-diaminopirimidina para proporcionar 2,4-diamino-6-alquilaminopirimidina I foi realizado utili-zando-se procedimentos similares àqueles descritos porElion, G.B. et al., J. Am. Chem. Soe. 1953, 75, 4311.Promoveu-se então a formilação de 2,4-diamino-6-alquilaminopirimidina I para proporcionar 2,4-diamino-6-alquilaminopirimidina-5-carbaldeido II de acordo comos procedimentos descritos por Delia, T.J. et al., He-terocycles 1983, 20, 1805. Condensação de Friedlanderde 2,4-diamino-6-alquilaminopirimidina-5-carbaldeído IIe acetofenona substituída III foi realizada de uma ma-noira semelhante àquela descrita por Evens, G. et al.,J. Org. Chem. 1975, 40, 1438 and Perandonos, F. et al.,J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 413 para proporcionar oproduto desejado IV.
Acetofenonas III substituídas usadas nasreações de condensação de Friedlander (ESQUEMA 1) sãoou disponíveis comercialmente ou poderão ser preparadasutilizando-se métodos sintéticos convencionais: (a) apartir de ácidos benzóicos substituídos, vide por exem-plo, Jorgenson, M.J. Org. React. 1970, 18, 1; (b) apartir de benzaldeídos substituídos, vide por exemplo,Tanouchi, T. et al., J. Med. Chem. 1981, 24, 1149; (c)a partir de fenoltriflatos substituídos (por sua vezpreparados a partir de fenóis substituídos), vide e.g.Garrido, F. et al., Tet. Lett. 2001, 42, 265; (d) apartir de aril iodetos substituídos, vide por exemplo,Cacchi, S. et al., Org. Letters. 2003, 5, 289.
Os procedimentos seguintes usados na sín-tese de N4-Metil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina (IV, Rl = CH3, A = 2,4,6-trimetil) exemplificam as condições de reação típicasdescritas no ESQUEMA 1:
Composto I: A 6-cloro-2,4-diaminopirimi-dina (5,0 g, 0,0347 mol) adicionaram-se 25 ml de solu-ção de MeNH2 aquoso 25% (0,182 mol, preparado a partirde solução de MeNH2 aquoso 40%) em um tubo vedado. Areação foi aquecida a 150°C durante 4,5 horas. Análisede TLC (1/9/90 v/v/v conc.NH4OH/MeOH/CH2Cl2) indicou ρcomplete desaparecimento do material de partida. A re-ação foi então refrigerada para a temperatura ambientee concentrada para proporcionar um óleo bruto. 0 brutofoi absorvido em sílica gel utilizando-se metanol comosolvente. O material bruto em sílica gel foi purifica-do utilizando-se cromatografia de sílica gel(conc.NH4OH/MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 3,98 g de ummaterial impuro. Recristalização do material impuro 1a partir de 45 ml de etanol quente deu 1,57 g (11,3mmol, rendimento 33%) de 2,4-diamino-6-metilaminopirimidina I na forma de um sólido não-branco. 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ 5,9 (amplo s, 1H) ,5,5 (amplo s, 2H) , 5,3 (amplo s, 2H) , 4,76 (s, 1H) ,2, 60 (amplo s, 3H) .Composto II: A um balão de vidro de fundoRedondo, três gargalos, 250 ml, equipado com um agita-dor magnético, entrada de argônio e termômetro foi adi-cionado N,N-dimetilformamida (20 ml, anidrico). 0 ba-lão de vidro foi refrigerado em um banho de gelo seco/etileno glicol e oxicloreto de fósforo (1,97 ml, 21,14mmol) foi adicionado lentamente sob uma velocidade deforma a manter a temperatura interna abaixo de 0°C.2,4-diamino-6-metilaminopirimidina I (2,20 g, 15,8mmol) foi então cuidadosamente adicionado como uma pas-ta fluida em N,N-dimetilformamida (20 ml, anidrico) (E-xotérmico!). A reação foi transferida para um banho deóleo 40°C e submetida a agitação durante 1,5 horas. Areação foi temperada com ice (-70 g) e adicionaram-sepelotas de hidróxido de sódio (4 g) para tornarem a so-lução levemente básica (pH ~ 8) . A mistura foi entãoaquecida em um banho de óleo a 90°C até gás de metila-mina não mais ser desprendido a partir da mistura. A-dicionaram-se pelotas de hidróxido de sódio conformenocessário para manter o pH da mistura ~8. A reaçãofoi então refrigerada para a temperatura ambiente econcentrada para proporcionar um sólido bruto. 0 brutofoi então absorvido em silica gel utilizando-se metanolcomo solvente. Cromatografia de silica gel (Isco 120g, conc. NH4OH/MeOH/CH2Cl2) proporcionou 1,23 g (7,36mmol, rendimento 47%) de 2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldeído II na forma de umsólido castanho claro. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,68(s, 1Η) , 9,1 (amplo s, 1H) , 6,85 (amplo s, 2H) , 6,5(amplo s, 2H), 2,80 (amplo s, 3H).
Composto IV: Uma mistura de 2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldeido II (100 mg, 0,60mmol), 2 ' , 4 ' , 6'-trimetilacetofenona (III, A = 2,4,6-trimetil, 200 mg, 1,23 mmol) , pelota de hidróxido depotássio (100 mg, 1,79 mmol) e etanol (4 ml) em um tubovedado foi aquecida em um banho de óleo a IOO0C duran-te 18 h. A reação foi refrigerada para a temperaturaambiente, concentrada in vácuo e purificada por croma-tografia de sílica gel (Isco 120 g, NH4OH/MeOH/CH2Cl2)para proporcionar 81 mg (rendimento 46%) de N4-metil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina (IV, Rl = CH3, A = 2,4,6-trimetil) na forma deum sólido amarelo claro; LR-MS para Ci7H19N5 (M+H)+ a m/z= 294. 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ 8,3 (d, 1H) , 8,09(amplo s, 1H) , 6, 87-6.95 (m, 3H) , 6,38 (amplo s, 2H) ,2,97 (amplo s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
ESQUEMA 2<formula>formula see original document page 48</formula>
O ESQUEMA 2 mostra os casos especiais dereação por condensação de Friedlander quando são usadascomo substratos acetofenonas V altamente deficientes emelétrons que contém de o grupo 2'-fluoro (B poderiaser, mas não limitado a, F, Cl ou CF3) . Nestes casosespeciais, o análogo VII em que o 2'-F foi deslocadopelo solvente alcoólico poderia ser isolado enquanto oproduto VI esperado poderia ser ou não isolado. Exem-plos de álcool usado no deslocamento de flúor incluem,sendo que não se fica limitado aos mesmos, metanol, e-tanol, 2-propanol, 1-propanol, ciclopentanol, etilenoglicol e 1,3-propanodiol. Reações de substituição nu-cleofilica aromática com ion de fluoreto que funcionacomo o grupo retirante foram revistas anteriormente porVlasov, V.M. J. Flúor Chem. 1993, 61, 193.
Os procedimentos expostos em seguida usa-dos na sintese de 7-(2-fluoro-6-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina (VII, Rl = CH3, B =F, D = CH2CH3) exemplificam as condições típicas usadasna condensação de Friedlander descrita no ESQUEMA. 2:
Uma mistura de 2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldeido II (100 mg, 0,60mmol), 2',6'-difluoroacetofenona (V, 200 mg, 1,23mmol), pelota de hidróxido de potássio (100 mg, 1,79mmol) e etanol (4 ml) em um tubo vedado foi aquecida emum banho de óleo IOO0C durante 18 h. A reação foi re-frigerada para a temperatura ambiente, concentrada invácuo e purificada por cromatografia de sílica gel (Is-co 120 g, NH4OH/MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 81 mg(rendimento 46%) de 7-(2-fluoro-6-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina (VII, Rl =CH3, B = F, D = CH2CH3) na forma de um sólido castanhoclaro; LRMS para Ci6H16FN5O (M+H)+ a m/z = 314. 1H NMR(DMS0-d6, 300 MHz) δ 8,37 (d, 1H) , 8,20 (amplo s, 1H) ,7,40 (q, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,90 (t, 1H) ,6,47 (amplo s, 2H) , 4,05 (q, 2H) , 2,97 (d, 3H) , 1,18(t, 3H).
ESQUEMA. 3<formula>formula see original document page 50</formula>
O ESQUEMA 3 descreve uma síntese geral al-ternativa de análogos de pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina IV carreando o grupo Rl em N-4 e fenil(grupo A)substituído em C-7. Condensação de acetofenona substi-tuída III com dimetil acetal de dimetilformamida foirealizada de uma manoira similar tal como descrita emTseng, S-S. et al., J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 837e Moyroud, J. et al., Heterocycles 1996, 43, 221 paraproporcionar dimetilamino-propenona VIII. Condensaçãode dimetilamino-propenona VIII com 2,4,6-triaminopirimidina foi realizada com leves modificaçõestais como descritas em Troschutz, R. et al., Arch.Pharm. 1994, 327, 221 para proporcionar pirido[2,3-d] pirimidina-2,4-diamina IX. O tratamento de piri-do [2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina IX com hidreto de sódioe iodeto de alquila em dimetilformamida proporcionou oproduto desejado IV.Os procedimentos seguintes usados na sín-tese de N4-metil-7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina (IV, Rl = CH3, A = 2-CH3) exemplificam as con-dições típicas descritas no ESQUEMA 3.
Composto VIII: Uma mistura de 2'-metilacetofenona (III, A = 2-CH3, 5 g, 37,3 mmol) e di-metil acetal de N,N-dimetilformamida (10 ml, 75,3 mmol)foi aquecida sob refluxo durante 48 h. A mistura dereação foi refrigerada para a temperatura ambiente econcentrada in vácuo para proporcionar um sólido casta-nho escuro. Cromatografia de sílica gel (Isco 120 g,etil acetato/hexanos) proporcionou 4,66 g (rendimentode 66%) de 1-(o-tolil)-3-dimetilamino-propenona (VIII,A = 2-CH3) na forma de um óleo castanho claro. LRMSpara Ci2Hi5NO (M+H)+ sob m/z = 190
Composto IX: Uma mistura de 1-(o-tolil)-3-dimetilamino-propenona (2,7 g, 14,3 mmol) e 2,4,6-triaminopirimidina (VIII, A = CH3, 1,61 g, 12,9 mmol)em ácido acético glacial (25 ml) foi aquecida sob re-fluxo durante 19 h. Concentração proporcionou um brutoque foi recolhido em metanol quente e absorvido em sí-lica gel. Cromatografia de sílica gel (Isco 120 g,cloreto de metileno /metanol/hidróxido de amônio) pro-porcionou um material levemente impuro, o qual foi re-cristalizado a partir de etanol aquoso quente para pro-porcionar 7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina(IX, A = CH3, 368 mg, 11%) na forma de um sólido casta-nho claro; LRMS para Ci4Hi3N5 (M+H)+ sob m/z = 252.Composto IV: A 7-o-tolil-pirido[2,3-d] pirimidina-2,4-diamina (IX, A = CH3, 400 mg, 1,59mmo1) em N,N-dimetilformamida (5 ml) em um banho de ge-lo foi adicionado cuidadosamente hidreto de sódio (60%em óleo mineral, 58 mg, 1,45 mmol) . À mistura geladafoi adicionado iodometano (79 μΐ, 1,27 mmol) e a mistu-ra foi submetida a agitação sob temperatura ambientedurante 6 h. A concentração proporcionou um bruto quefoi coletado em metanol quente e absorvido em silicagel. Cromatografia de silica gel (Isco 120 g, cloretode metileno/metanol/hidróxido de amônio) proporcionoumg (rendimento de 5%) de N4-metil-7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina (IV, Rl = CH3, A =2-CH3) na forma de um sólido castanho claro; EI-HRMSm/e calculado para Ci5H15N5 (M)+ 265, 1327, encontrado265, 1322. 1H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ 8,37 (d, 1H) ,8,11 (amplo s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,3 (m, 3H) , 7,16 (d,1H), 6,42 (amplo s, 2H), 2,97 (d, 3H) , 2,37 (s, 3H) .
ESQUEMA 4O ESQUEMA 4 descreve uma síntese geral al-ternativa de análogos de pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina IV carreadores do grupo Rl em N-4 e fenil (gru-po A) substituído em C-7. A condensação de acetofenonasubstituído III com dimetil acetal de dimetilformamidafoi realizada de uma maneira assemelhada àquela descri-ta em Tseng, S-S. et al., J. Heterocyclic Chem. 1987,24, 837 e Moyroud, J. et al., Heterocycles 1996, 43,221 para proporcionar dimetilamino-propenona VIII. Acondensação de dimetilamino-propenona VIII com 2,4-diamino-6-hidroxipirimidina foi realizada com ligeirasmodificações como descrito em Troschutz, R. et al., Ar-ch. Pharm. 1994, 327, 221 para proporcionar 2-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol Χ. Foi anteriormente re-portado 2-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol X como sen-do formado a partir da condensação de 4-diamino-6-hidroxipirimidina com 3-cetoaldíidos por Robins, R.K.et al., J. Am. Chem. Soe. 1958, 80, 3449. A proteçãode 2-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol X como o N-2 pi-valoil pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol XI foi realizada deuma maneira assemelhada àquela descrita por Taylor,E. C. et al. Heterocycles 1993, 36, 1883 e Taylor, E.C.et al. Syn. Commun. 1988, 18, 1187. A conversão de N-2-pivaloil pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol XI para o seuanálogo 4-cloro XII foi conseguida utilizando-se umprocedimento semelhante àquele descrito por Ife, R.J.et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 27 63. O tratamento de2-N-pivaloil-4-cloro-pirido[2,3-d]pirimidina XII comalquilamina proporcionou o análogo pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina desejado IV.
Os procedimentos seguintes usados na sín-tese de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina (IV, Rl = CH3, A =2-F, 6-CF3) exemplificam as condições típicas descritasno ESQUEMA. 4.
Composto VIII: Uma mistura de 2'-fluoro-6'-(trifluorometil)acetofenona (25,3 g, 0,123 mol) eΝ,Ν-dimetilformamide dimetil acetal (200 ml, 1,51 mol)foi aquecida sob refluxo durante 16 h. A mistura dereação foi refrigerada para a temperatura ambiente econcentrada in vácuo para proporcionar 31,2 g (rendi-mento de 97%) de 1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-
3-dimetilamino-propenona VIII na forma de um óleo cas-tanho. Este composto foi usado na etapa seguinte comoum óleo bruto sem qualquer outra purificação.
Composto X: Uma mistura de 1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-3-dimetilamino-propenona VIIIbruto (31,2 g, 119 mmol) e 2,4-diamino-6-hidroxipirimidina (13,6 g, 108 mmol) em ácido acéticoglacial (350 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 di-as. A pasta fluida foi refrigerada para 25°C, filtra-da, lavada com ácido acético glacial e secada in vácuopara proporcionar 2-amino-7-(2-fluoro-6-(trifluorome-til ) fenil ) -pirido [2 , 3-d] pyrimidin-4-ol X (20,1 g, 57%)na forma de um sólido amarelo; LR-MS para Ci4H8F4N4O(M+H)+ sob m/z = 325.
Composto XI: Uma mistura de 2-amino-7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol X (20,0 g, 61,7 mmol) e anidrido trimetilacético(33,0 ml, 161 mmol) em piridina (200 ml) foi aquecidapara refluxo durante 2 dias. Depois de refrigeraçãopara a temperatura ambiente, a mistura de reação foiconcentrada in vácuo e recristalização do sólido brutoa partir de etil acetato quente proporcionou N-[7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-4-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida XI (13,0 g,rendimento de 52%) na forma de um sólido amarelo; LR-MSpara Ci9Hi6F4N4O2 (M+H)+ sob m/z = 409.Composto IV: A uma mistura de oxicloretofosforoso (70 ml, 753 mmol) e N-[7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-4-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida XI (7,10 g,17,4 mmol) refrigerada para em um banho de gelo foi a-dicionado lentamente N,N-diisopropiletilamina (13,0 ml,74,6 mmol). A reação foi então aquecida para 35°C du-rante 18 h. Depois de refrigeração para a temperaturaambiente, o excesso de oxicloreto fosforoso foi removi-do por destilação in vácuo para proporcionar N-[4-cloro-7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida XII na formade um óleo castanho. Ao bruto XII anterior foi adicio-nado 2-propanol gelado (300 ml) e a solução foi satura-da com gás de metilamina enquanto se mantinha a tempe-ratura interna <20°C. A mistura resultante foi subme-tida a agitação sob temperatura ambiente durante 18 h.A mistura foi concentrada in vácuo, recolhida em meta-nol quente e absorvida em silica gel. Cromatografia desilica gel (Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, clore-to de metileno/metanol/hidróxido de amônio) proporcio-nou 2,32 g (rendimento de 40%) de 7-(2-fluoro-6-c- trifluorometil-fenil) -N4-metil-pirido [2,3-d]pirimidina-2,4-diamina IV na forma de um sólido amarelo claro.LR-MS para C15HnF4N5 (M+H)+ sob m/z = 338. 1H NMR (DM-SO-d6, 300 MHz) δ 8,40 (d, 1H) , 8,30 (amplo s, 1H) , 7,7(m, 3H) , 7,11 (d, 1H), 6,60 (amplo s, 2H) , 2,97 (d,3H) .ESQUEMA 5
<formula>formula see original document page 57</formula>
O ESQUEMA 5 descreve um cenário especialem que análogos de pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminaVI que contêm C-7 fenil altamente deficiente em elé-trons com o-,o1-bi-substituição e grupo o-fluoro (B po-derá ser, sendo que não se fica limitado aos mesmos, F,Cl ou CF3) , foi tratado com um número de nucleófilossob condições rigorosas para proporcionar os correspon-dentes análogos de pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminaXIII através do deslocamento do grupo o-fluoro. Rea-ções de substituição nucleofilica aromática com ion defluoreto atuando como o grupo retirante foram anterior-mente revistas por Vlasov, V.M. J. Flúor Chem. 1993,61, 193. Exemplos de nucleófilos usados na reação dedeslocamento de fluoreto incluem, sendo que não se ficalimitado aos mesmos, aminas, alcoóis, fenóis, metanoti-olato, benzenotiolato e ΙΗ-imidazol. Exemplos de ami-nas usadas incluem, sendo que não se fica limitado aosmesmos, morfolina, dimetilamina, metilamina, tiomorfo-lina, pirrolidina, 2-metilpirrolidina, 2,5-dimetilpirrolidina, 3-hidroxipirrolidina, L-prolinol,(2-metoximetil)pirrolidina, piperidina, etil éster deácido piperidina-2-carboxílico, 4-hidroxipiperidina, 3-hidroxipiperidina, 3-metilamino-piperidina, 4-hidroxi-4-fenilpiperidina, 4-benzilpiperidina, N-metilpiperazina, 1-cicloexilpiperazina, 1-etilpiperazina, 1-benzilpiperazina, 1-fenilpiperazina,1-(2-furoil)piperazina, 1-ciclopentilpiperazina e 1-isopropilpiperazina. Exemplos de alcoóis usados inclu-em, sendo que não se fica limitado aos mesmos, metanol,etanol, 2-propanol, 1-propanol, ciclopentanol, cicloe-xanol, etileno glicol, 1,3-propanodiol, 2-dimetil-aminoetanol, 2-dietilaminoetanol, 2-metoxietanol, l-(2-hidroxietil)pirrolidino e 1-(2-hidroxietil)morfolino.Exemplos de fenóis usados incluem, sendo que não se fi-ca limitado aos mesmos, fenol, p-cresol, 4-clorofenol,3-clorofenol, 4-fluorofenol, 3-fluorofenol, 2-fluorofenol e 4-fenilfenol.
Os procedimentos seguintes usados na sín-tese de N4-metil-7-(2-piperidin-l-il-6-trifluorome-til-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina (XIII, B =CF3, Nu = piperidino) exemplificam as condições típicasdescritas no ESQUEMA 5.
Uma mistura de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina (VI, B = CF3, 30 mg, 0, 089 mmol), piperidi-no (39 mg, 0,46 mmol) e carbonato de potássio (60 mg,0,43 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (4 ml) ou l-metil-2-pirrolidinono (4 ml) em um tubo vedado foi aquecida emum banho de óleo a 190°C durante a noite. Depois derefrigeração para a temperatura ambiente, a reação foiconcentrada in vácuo e purificada por cromatografia desilica gel (Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, clore-to de metiIeno/metanol/hidróxido de amônio) para pro-porcionar 23 mg (rendimento de 41%) de N4-Metil-7-(2-piperidin-l-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina (XIII, B = CF3, Nu = piperidi-no) na forma de um sólido castanho claro; LRMS paraC20H2IF3N6 (M+H)+ sob m/z = 403. 1H NMR (DMS0-d6/ 300MHz) δ 8,28 (d, 1H), 8,09 (amplo s, 1H), 7,56 (t, 1H) ,7,44 (m, 2H), 6,97 (d, 1H) , 6,40 (amplo s, 2H) , 2,97(d, 3H) , 2,6-2,9 (m, 4H) , 1,0-1,4 (m, 6H) .
EXEMPLOS
<formula>formula see original document page 59</formula>
Etapa 1: Uma mistura de 2'-metilacetofenona (5 g, 37,3inmol) e NrN-dimetilformamida dimetil acetal (10 ml,75,3 mmol) foi aquecida para refluxoo durante 48 h. Amistura de reação foi refrigerada para a temperaturaambiente e concentrada in vácuo para proporcionar a ó-leo castanho escuro. Cromatografia de sílica gel (IscoSilica gel 120 g, etil acetato/hexanos) proporcionou4,66 g (rendimento de 66%) de 1-(o-tolil)-3-dimetilamino-propenona na forma de um óleo castanhoclaro. LRMS para Ci2Hi5NO (M+H)+ a m/z = 190.
<formula>formula see original document page 60</formula>
Etapa 2: Uma mistura de 1-(o-tolil)-3-dimetilamino-propenona (2,7 g, 14,3 mmol) e 2,4,6-triaminopirimidina(1,61 g, 12,9 mmol) em ácido acético glacial (25 ml)foi aquecida para refluxoo durante 19 h. Concentraçãoproporcionou um bruto . que foi recolhido em metanolquente e absorvido em silica gel. Cromatografia de sí-lica gel (Isco silica gel 120 g, cloreto de metile-no/metanol/hidróxido de amônio) proporcionou um materi-al levemente impuro, o qual foi recristalizado a partirde etanol aquoso quente para proporcionar 7-o-Tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina (368 mg, 11%) naforma de um sólido castanho claro; LRMS para Ci4Hi3N5(M+H)+ a m/z = 252.<formula>formula see original document page 61</formula>
Etapa 3: A 7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina (400 mg, 1,59 iranol) em NfN-dimetilformamida (5ml) em um banho de gelo foi cuidadosamente adicionadohidreto de sódio (60% em óleo mineral, 58 mg, 1,45mmol) . À mistura gelada foi adicionado iodometano (79μl, 1,27 mmol) e a mistura foi submetida a agitação sobtemperatura ambiente durante 6 h. Concentração propor-cionou um bruto que foi recolhido em metanol quente eabsorvido em silica gel. Cromatografia de silica gel(Isco silica gel 120 g, cloreto de metile-no/metanol/hidróxido de amônio) proporcionou 20 mg(rendimento de 5%) de N4-metil-7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, na forma de um sólido casta-nho claro; EI-HRMS m/e calculado para Ci5Hi5N5 (M) +265,1327, encontrado 265,1322.
De uma maneira análoga, obteve-se:
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 61</formula>A partir de 2'-trifluorometilacetofenona:N4-Metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]piri-midina-2,4-diamina, na forma de um sólido castanho cla-ro; LRMS para Ci5Hi2F3N5 (M+H)+ a m/z = 320.
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 62</formula>
A partir de 2',6'-dicloroacetofenona: 7-(2,6-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um sólido castanho; LRMS paraC14H11Cl2N5 (M+H)+ a m/z = 320.
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 62</formula>
A partir de 2'-cloroacetofenona: 7-(2-cloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, na forma de um sólido castanho claro; LRMS PA-ra Ci4Hi2ClN5 (M+H)+ a m/z = 286.
Exemplo 5<formula>formula see original document page 63</formula>
A partir de 26'-difluoroacetofenona : 7-(2,6-Difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, na forma de um sólido não-branco; LR-MSpara Ci4HnF2N5 (M+H)+ a m/z = 288.
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 63</formula>
A partir de pinacolona: 7-tert-Butil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, na forma deum sólido castanho claro; LRMS para Ci2Hi7N5 (M+H)+ a m/z= 232.
Exemplo 7
<formula>formula see original document page 63</formula>
A partir de 2'-cloro-6'-fluoroacetofenona2-cloro-6-fluorofenil-N4-meti1-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, na forma de um sólido amarelo claro; LR-MSpara Ci4HiiCIFN5 (M+H)+ a m/z = 304.
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 64</formula>
A partir de 2'-fluoro-6'-trifluorometilacetofenona: 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, na forma de um sólido amarelo claro; LR-MSpara Ci5HuF4N5 (M+H)+ a m/z = 338.
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 64</formula>
A partir de 1-cicloexil-etanona: 7-Cicloexil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,na forma de um sólido amarelo claro; LR-MS para Ci4Hi9N5(M+H)+ a m/z = 258.
Exemplo 10<formula>formula see original document page 65</formula>
A partir de 2'-etoxiacetofenona: 7-(2-metoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, na forma de um sólido castanho claro; LRMS pa-ra Ci5H15N5O (M+H)+ a m/z = 282.
Exemplo 11
<formula>formula see original document page 65</formula>
A partir de 2'-nitroacetofenona: N4-metil-7-(2-nitro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,na forma de um sólido castanho claro; LRMS paraC14H12N6O2 (M+H)+ a m/z = 297.
Exemplo 12
<formula>formula see original document page 65</formula>
A partir de 2' -(trifluorometil) propiofe-nona: 6, N4-dimetil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, na forma de um sólidocastanho claro; LRMS para Ci6Hi4F3N5 (M+H)+ a m/z = 334.
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 66</formula>
A partir de 2-acetiltiofeno: N4-Metil-7-tiofen-2-il-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, naforma de um sólido castanho claro; LRMS para Ci2HuN5S(M+H)+ a m/z = 258.
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 66</formula>
A partir de deoxibenzoin: N4-metil-6,7-difenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, na formade um sólido castanho claro; LRMS para C2OHi7N5 (M+H)+ am/z = 328.
Exemplo 15<formula>formula see original document page 67</formula>
A partir de 2' , 6' -dimetilacetofenona naetapa 1 e iodometano na etapa 3: 7-(2,6-Dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na formade um sólido amarelo; EI-HRMS m/e calculado paraC16H17N5 (M+) 279, 1484, encontrado 279, 1474.
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 67</formula>
A partir de 2', 6'-dimetilacetofenona naetapa 1 e iodoetano na etapa 3: 7-(2,6-dimetil-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, na formade um sólido amarelo; EI-HRMS m/e calculado paraC17H19N5 (M-H)+ 292, 1562, encontrado 292, 1563.
<formula>formula see original document page 67</formula><formula>formula see original document page 68</formula>
Etapa 1: Uma mistura de 2'-fluoro-6(trifluoro-metil)acetofenona (25,3 g, 0,123 mol) e dimetil acetalde N,N-dimetilformamida (200 ml, 1,51 mol) foi aquecidapara refluxo durante 16 h. A mistura de reação foi re-frigerada para a temperatura ambiente e concentrada invácuo para proporcionar 31,2 g (rendimento de 97%) de1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-3-dimetilamino-propenona na forma de um óleo castanho. Este compostofoi usado na etapa seguinte na forma de um bruto semqualquer outra purificação.
Etapa 2: Uma mistura de 1-(2-fluoro-6-(trifluoro-metil) fenil)-3-dimetilamino-propenona bruto (31,2 g,119 mmol) e 2,4-diamino-6-hidroxipirimidina (13,6 g,108 mmol) em ácido acético glacial (350 ml) foi aqueci-do para refluxo durante 2 dias. A pasta fluida foi re-frigerada para 25°C, filtrada, lavada com ácido acéticoglacial e secada in vácuo para proporcionar 2-amino-7-(2-fluoro-β-(trifluorometil)fenil)-pirido[2,3-d] pirimidin-4-ol (20,1 g, 57%) na forma de um sólidoamarelo; LR-MS para Ci4H8F4N4O (M+H)+ a m/z = 325.
<formula>formula see original document page 69</formula>
Etapa 3: Uma mistura de 2-amino-7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol(20,0 g, 61,7 mmol) e trimetilacético anhydride (33.0ml, 161 mmol) in pyridine (200 ml) was heated refluxoofor 2 days. Depois de refrigeração para a temperaturaambiente, a mistura de reação foi concentrada in vácuoe recristalização do bruto a partir de etil acetatoquente proporcionou N-[7-(2-fluoro-6-(trifluorome-til) fenil)-4-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida (13,0 g, rendimento de 52%) naforma de um sólido amarelo; LR-MS para Ci9Hi6F4N4O2(M+H)+ a m/z = 409.
<formula>formula see original document page 69</formula>
Etapa 4: A uma mistura de oxicloreto fosforoso (70 ml,753 mmol) e de N-[7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-4-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida (7,10 g, 17,4 mmol) refrigerada em um ba-nho de gelo foi adicionado lentamente NfN-diisopropiletilamina (13,0 ml, 74,6 mmol). A reaçãofoi então aquecido para 35°C durante 18 h. Depois derefrigeração para a temperatura ambiente, o excesso deoxicloreto fosforoso foi removido por destilação in vá-cuo para proporcionar N-[4-cloro-7-(2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida na forma de um óleo castanho.
Ao óleo castanho bruto retro foi adicionado 2-propanolgelado (300 ml) e a solução foi saturada com gás de me-tilamina enquanto se mantinha a temperatura interna<20°C. A mistura resultante foi submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foiconcentrada in vácuo, recolhida em metanol quente e ab-sorvida em silica gel. Cromatografia de silica gel(Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, cloreto de meti-Ieno/metanol/hidróxido de amônio) proporcionou 2,32 g(rendimento de 40%) de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, naforma de um sólido amarelo claro. LR-MS para Ci5HuF4N5(M+H)+ a m/z = 338.
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 70</formula>Utilizando-se a mesma seqüência de quatroetapas como ilustrada anteriormente, mas partindo-se de2'-cloro-61-fluoroacetofenona proporcionou-se 7-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um sólido amarelo claro; LR-MSpara Ci4HnClFN5 (M+H)+ a m/z = 304.
Preparação de 2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldeido
<formula>formula see original document page 71</formula>
Etapa 1: A 6-cloro-2,4-diaminopirimidina (5,0 g,0,0347 mol) foram adicionados 25 ml de solução de MeNH2aquoso 25% (0,182 mol, preparado a partir de solução deMeNH2 aquoso 40%) em um tubo vedado. A reação foi a-quecido para 150°C durante 4,5 horas. TLC (1/9/90v/v/v conc.NH4OH/MeOH/CH2Cl2) análise indicou completodesaparecimento do material de partida. A reação foientão refrigerada para a temperatura ambiente e concen-trada para proporcionar um óleo bruto. 0 óleo brutofoi absorvido em silica gel utilizando-se metanol comosolvente. 0 material bruto em silica gel foi purifica-do utilizando-se cromatografia de silica gel (silicagel, conc.NH4OH/MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 3,98 g deum material impuro. Recristalização do material impuroa partir de 45 ml de etanol quente proporcionou 1,57 g(11,3 Itimolf rendimento de 33%) de 2,4-diamino-6-metilaminopirimidina na forma de um sólido não-branco.1H NHR (DMS0-d6, 300 MHz) δ 5,9 (amplo s, 1H) , 5,5 (am-plo s, 2H), 5,3 (amplo s, 2H), 4,76 (s, 1H), 2,60 (am-plo s, 3H).
<formula>formula see original document page 72</formula>
Etapa 2: A um balão de vidro de fundo redondo com trêsgargalos de 250 ml equipado com um agitador magnético,entrada de argônio e termômetro foi adicionado N,N-dimeti 1 formamida (20 ml, anidrico) . 0 balão de vidrofoi refrigerado em um banho de gelo seco/etileno glicole fósforo oxicloreto (1,97 ml, 21,14 mmol) foi adicio-nado lentamente a uma velocidade de maneira a manter atemperatura interna abaixo de 0°C. Adicionou-se entãocuidadosamente 2,4-diamino-6-metilaminopirimidina I(2,20 g, 15,8 mmol) na forma de uma pasta fluida emW,W-dimetilforamida (20 ml, anidrico) (Exotérmico!). Areação foi transferida to a 40°C banho de óleo e stir-red for 1.5 hours. A reação foi temperada com gelo(-70 g) e pelotas de hidróxido de sódio (4 g) foram a-dicionadas para tornarem a solução levemente básica (pH~ 8) . A mistura foi então aquecida em um banho de óleoa 90°C até que gás de melamina não mais foi desprendidoa partir da mistura. Pelotas de hidróxido de sódio fo-ram adicionadas conforme necessário para manter o pH damistura ~8. A reação foi então refrigerada para a tem-peratura ambiente e concentrada para proporcionar umsólido bruto. O bruto foi absorvido em silica gel uti-lizando-se metanol como solvente. Cromatografia de si-lica gel (Isco silica gel 120 g, NH4OH/MeOH/CH2Cl2) pro-porcionou 1,23 g (rendimento de 47%) de 2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldeído II na forma de umsólido castanho claro. 1H NMR (DMS0-d6/ 300 MHz) δ 9,68(s, 1H) , 9,1 (amplo s, 1H) , 6,85 (amplo s, 2H) , 6,5(amplo s, 2H), 2,80 (amplo s, 3H).
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma mistura de 2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldeido (100 mg, 0,60 mmol),2 ' , 4',6'-trimetilacetofenona (200 mg, 1,23 mmol), pelo-tas de hidróxido de potássio (100 mg, 1,79 mmol) e eta-nol (4 ml) em um tubo vedado foi aquecido em um banhode óleo a IOO0C durante 18 h. A reação foi refrigeradaparaa temperatura ambiente, concentrada in vácuo e pu-rificada por cromatografia de silica gel (Isco 120 g,NH4OH/MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 81 mg (rendimentode 46%) de N4-metil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um sólido a-marelo claro; LR-MS para Ci7Hi9N5 (M+H)+ a m/z = 294. 1HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,3 (d, 1H) , 8,09 (amplo s,1H), 6,87-6,95 (m, 3H), 6,38 (amplo s, 2H), 2,97 (amplos, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
De uma maneira análoga, obtiveram-se:
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 74</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeído e 21-bromoacetofenona: 7-(2-bromo-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina na forma de um sólido amarelo claro; LRMS paraC14H12BrN5 (M+H)+ a m/z = 330.
Exemplo 21<formula>formula see original document page 75</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeído e 2'-benziloxiacetofenona: 7-(2-benziloxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um sólido castanho claro; LRMS paraC21H19N5O (M+H)+ a m/z = 358.
Exemplo 22
<formula>formula see original document page 75</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeido e de 21-etoxiacetofenona: sal deácido 7-(2-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidi-na-2, 4-diamina trifluoroacético, na forma de um sólidocastanho claro; LRMS para Ci6Hi7N5O (M+H)+ a m/z = 296.
Exemplo 23
<formula>formula see original document page 75</formula>A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeído e de 2-toliloxiacetofenona: salde ácido N4-metil-7-(2-p-toliloxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético, na forma deum um sólido castanho claro; LRMS para C2iHi9N50 (M+H)+ am/z = 358.
Exemplo 24
<formula>formula see original document page 76</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilamino-pirimidina-5-carbaldeido e 1-(2-trifluorometil-fenil)-pentan-l-ona: N4-metil-6-propil-7-(2-trifluorometil-fenil) -pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma deum um sólido castanho claro; LRMS para Ci8Hi8F3N5 (M+H) +a m/z = 362.
Exemplo 25
<formula>formula see original document page 76</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopiri-midina-5-carbaldeído e 2', 4'-dimetilacetofenona: N4-metil-7-(2,4-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um um sólido castanho claro;LRMS para Ci6Hi7N5 (M+H)+ a m/z = 280.
Exemplo 26
<formula>formula see original document page 77</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopiri-midina-5-carbaldeído e 26·-dicloro-4(trifluorome-til)acetofenona: sal de ácido 7-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina trifluoroacético, na forma de um um sólidocastanho claro; LRMS para Ci5HioCI2F3N5 (M+H)+ a m/z =388.
Exemplo 27
<formula>formula see original document page 77</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopiri-pirimidina-5-carbaldeido e α-tetralone: N8-metil-5,6-diidro-benzo[h]pirimido[4,5-b]quinolina-8,10-diamina naforma de um um sólido castanho claro; LRMS para Ci6Hi5N5(M+H)+ a m/z = 278.Exemplo 28
<formula>formula see original document page 78</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopiri-midina-5-carbaldeído e 1'-acetonaftona: N4-Metil-7-naftalen-l-il-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina naforma de um um sólido castanho claro; LRMS para Ci8Hi5N5(M+H)+ a m/z = 302.
Exemplo 29
<formula>formula see original document page 78</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilamino-pirimidina-5-carbaldeído e 21-iodoacetofenona: sal deácido 7-(2-iodo-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma de um sólidocastanho claro; LRMS para Ci4Hi2IN5 (M+H)+ at m/z = 378.
Exemplo 30A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeído e 261-difluoroacetofenona uti-lizando-se metanol como solvente: sal de ácido 7-(2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma de um um sólidocastanho claro; LRMS para Ci5Hi4FN5O (M+H)+ a m/z = 300.
Exemplo 31
<formula>formula see original document page 79</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeido e 26'-difluoroacetofenona uti-lizando-se etanol como solvente: sal de ácido 7-(2-Etoxi-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma de um um sólidocastanho claro; LRMS para Ci6Hi6FN5O (M+H)+ a m/z = 314.
Exemplo 32
<formula>formula see original document page 79</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeído e 21,6'-difluoroacetofenona uti-lizando-se 2-propanol como solvente: sal de ácido 7-(2-Fluoro-6-isopropoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma deum sólido castanho claro; LRMS para C17H18FN5O (M+H)+ am/z = 328.
Exemplo 33
<formula>formula see original document page 80</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeído e de 2',6'-difluoroacetofenonautilizando-se 1-propanol como solvente: sal de ácido 7-(2-Fluoro-6-propoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma deum sólido castanho claro; LRMS para C17H18FN5O (M+H)+ am/z = 328.
Exemplo 33
<formula>formula see original document page 80</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeído e de 2',3',5',6'-tetrametilace-tofenona: sal de ácido N4-metil-7-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido [2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroa-cético na forma de um sólido castanho claro; LR-MS paraCi8H2IN5 (M+H)+ a m/z = 308.
Exemplo 35
<formula>formula see original document page 81</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopiri-midina-5-carbaldeído e valerofenona: sal de ácido N4-metil-7-fenil-6-propil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina trifluoroacético na forma de um sólido castanhoclaro; LRMS para Ci7Hi9N5 (M+H)+ a m/z = 294.
Exemplo 36
<formula>formula see original document page 81</formula>
Δ partir de 2,4-diamino-6-metilaminopiri-midina-5-carbaldeido e butirofenona: sal de ácido 6-Etil-N4-metil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina trifluoroacético na forma de um sólido castanhoclaro; LRMS para Ci6Hi7N5 (M+H)+ a m/z = 280.
Exemplo 37<formula>formula see original document page 82</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeído e de 2-metanossulfonil-l-(2-trifluorometil-fenil)etanona: sal de ácido 6-metanossulfonil-N4-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético naforma de um sólido castanho claro; LRMS paraC16H14F3N5O2S (M+H)+ a m/z = 398.
Exemplo 38
<formula>formula see original document page 82</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopiri-midina-5-carbaldeido e de 2',3',6'-trimetilacetofenona:N4-metil-7-(2,3,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um sólido castanhoclaro; LRMS para Ci7Hi9N5 (M+H)+ a m/z = 294.
Exemplo 39<formula>formula see original document page 83</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopiri-midina-5-carbaldeído e 26'-dicloro-3'-fluoroace-tofenona: 7-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-N4-metil-piri-do[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um um sóli-do castanho claro; LRMS para Ci4HioCI2FN5 (M+H)+ a m/z =338.
Exemplo 40
<formula>formula see original document page 83</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopiri-midina-5-carbaldeído e 214'-bis(trifluorometil) aceto-fenona: 7-(2, 4-Bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-piri-do[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um sólidocastanho claro; LRMS para Ci6HuF6N5 (M+H)+ a m/z = 388.
Exemplo 41<formula>formula see original document page 84</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeído e de 2',6'-bis(trifluorometil)acetofenona: 7-(2,6-bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, na forma de um só-lido castanho claro; LRMS para Ci6HnF6N5 (M+H)+ a m/z = 388.
Exemplo 42
<formula>formula see original document page 84</formula>
A partir de .2,4-diamino-6-metilaminopiri-midina-5-carbaldeído e de 2',5'-dimetilacetofenona: 7-(2,5-dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um um sólido castanho claroLRMS para C16Hi7N5 (M+H)+ a m/z = 280.
Exemplo 43<formula>formula see original document page 85</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilamino-pirimidina-5-carbaldeído e 2',3',6'-tricloroacetofe-nona: N4-Metil-7-(2,3,6-tricloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um sólido castanhoclaro; LRMS para Ci4HioCI3N5 (M+H)+ a m/z = 354.
Exemplo 44
<formula>formula see original document page 85</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilamino-pirimidina-5-carbaldeído e de 2'-hidroxi-5'-metilaceto-fenona: 2-(2-Amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-metil-fenol na forma de um um sólido castanhoclaro; LR-MS para Ci5Hi5N5O (M+H)+ a m/z = 282.
Exemplo 45<formula>formula see original document page 86</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeído e 1-benzossuberona: sal de ácidoN9-metil-6,7-diidro-5H-10,12,13-triaza-benzo[3,4]cicloepta[1,2-b]naftaleno-9,11-diamina tri-fluoroacético na forma de um sólido castanho claro; L-RMS para Ci7Hi7N5 (M+H)+ a m/z = 292.
Exemplo 46
<formula>formula see original document page 86</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeído e isovalerofenona: sal de ácido6-Isopropil-N4-metil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina trifluoroacético na forma de um sólido cas-tanho claro; LRMS para Ci7Hi9N5 (M+H)+ a m/z = 294.
Exemplo 47
<formula>formula see original document page 86</formula>A partir de 2,4-diamino-6-metilamino-pirimidina-5-carbaldeído e de 2'-hidroxiacetofenona:sal de ácido 2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]piri-midin-7-il)-fenol trifluoroacético na forma de um sóli-do castanho claro; LRMS para Ci4Hi3N5O (M+H)+ a m/z = 268.
Exemplo 48
<formula>formula see original document page 87</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeído e de 2',5'-dicloroacetofenona:sal de ácido 7-(2,5-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma deum sólido castanho claro; LRMS para Ci4HiiCI2N5 (M+H)+ am/z = 320.
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopiri-midina-5-carbaldeído e de 21,4'-dicloroacetofenona: 7-sal de ácido (2,4-Dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma deum sólido castanho claro; LRMS para Ci4HiiCI2N5 (M+H)+ am/z = 320.
Exemplo 50
<formula>formula see original document page 88</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeído e de 2',3'-dicloroacetofenona:sal de ácido 7-(2,3-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma deum sólido castanho claro; LRMS para Ci4HiiCI2N5 (M+H)+ am/z = 320.
Exemplo 51
<formula>formula see original document page 88</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldeido e de 4-butirilbifenil: sal de ácido N4-metil-6-fenotil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacé-tico na forma de um sólido castanho claro; LRMS paraC22H2iN5 (M+H)+ a m/z = 356.
Exemplo 52<formula>formula see original document page 89</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopiri-midina-5-carbaldeído e de 21,6'-difluoroacetofenona u-tilizando-se ciclopentanol como solvente: sal de ácido7-(2-CiclopentiIoxi-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na formade um sólido castanho claro; LRMS para Ci9H20FN5O (M+H) +a m/z = 354.
Exemplo 53
<formula>formula see original document page 89</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeído e de 26'-difluoroacetofenonautilizando-se etileno glicol como solvente: ácido 2-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenoxi]-etanol trifluoroacético na forma de umsólido castanho claro; LRMS para Ci6H16FN5O2 (M+H)+ a m/z= 330.
Exemplo 54<formula>formula see original document page 90</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeído e de 2',6'-difluoroacetofenonautilizando-se 1,3-propanediol como solvente: ácido 3-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenoxi]-propan-l-ol trifluoroacético na formade um sólido castanho claro; LRMS para Ci7H18FN5O2 (M+H) +a m/z = 344.
Exemplo 55
<formula>formula see original document page 90</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldeido, 2'-cloro-6'-fluoroacetofenona usinDe uma maneira geral etanol comosolvente: sal de ácido 7-(2-cloro-6-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacé-tico na forma de um sólido castanho claro; LRMS paraCi6Hi6ClN5O (M+H)+ a m/z = 330.
Exemplo 56<formula>formula see original document page 91</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopiri-midina-5-carbaldeído e de metil 2-(trifluorometil) ben-zoilacetato: sal de ácido 2-amino-4-metilamino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico de ácido trifluoroacético na forma de umsólido castanho claro; LRMS para Ci6Hi2F3N5O2 (M+H)+ am/z = 364.
Exemplo 57
<formula>formula see original document page 91</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeído e de 1-(1-fenil-cyclopropil)-etanona: N4-metil-7-(1-fenil-ciclopropil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um sólido castanhoclaro; LRMS para C17Hi7N5 (M+H)+ a m/z = 292.
Exemplo 58<formula>formula see original document page 92</formula>
A partir de 2, 4-diamino-6-metilaminopiri-midina-5-carbaldeído e de 1-(1-fenil-ciclopentil)-etanona: N4-metil-7-(1-fenil-ciclopentil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um sólido castanhoclaro; LRMS para Ci9H2IN5 (M+H)+ a m/z = 320.
Exemplo 59
<formula>formula see original document page 92</formula>
A partir de 2, 4-diamino-6-metilaminopiri-midina-5-carbaldeído e de 1-(1-fenil-cicloexil)-etanona: N4-metil-7-(1-fenil-cicloexil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um sólido castanhoclaro; LRMS para C20H23N5 (M+H)+ a m/z = 334.
Exemplo 60
<formula>formula see original document page 92</formula>A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaIdeido e de ácido 2-acetilbenzóico: 2-(2-Amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzoato de potássio na forma de umum sólido castanho claro; LRHS para Ci5Hi3N5O2 (M+H)+ am/z = 296.
Exemplo 61
<formula>formula see original document page 93</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-metilaminopi-rimidina-5-carbaldeido e de 2',4'-dietilacetofenona: 7-(2, 4-Dietil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um sólido de cor laranja; LR-MSpara Ci8H2IN5 (M+H)+ a m/z = 308.
Exemplo 62
<formula>formula see original document page 93</formula>
Pela utilização do procedimento da etapa 2usado na preparação de 2,4-diamino-6-metilaminopirimi-dina-5-carbaldeído (Exemplo 19), substituindo-se o usode metilamina com etilamina na etapa 1, proporcionou-se-2, 4-diamino-6-etilaminopirimidina-5-carbaldeido.etilaminopirimidina-5-carbaldeído (40 mg, 0,22 mmol),2'-(trifluorometil)acetofenona (75 mg, 0,40 mmol), pe-lotas de hidróxido de potássio (100 mg, 1,79 mmol) eetanol (4 ml) em um tubo vedado foi aquecida em um ba-nho de óleo a 100°C durante 18 h. A reação foi refri-gerada para a temperatura ambiente, concentrada in vá-cuo e purificada por HPLC de fase inversa para propor-cionar 24 mg (rendimento de 24%) de sal de ácido N4-Etil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma de um sólidocastanho claro; LRMS para C16Hi4F3N5 (M+H)+ a m/z = 334.
De uma maneira análoga, obtiveram-se:A partir de 2,4-diamino-6-etilaminopirimi-dina-5-carbaldeído e de 2'-(trifluorometil) propiofeno-na: N4-Etil-6-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um sólidocastanho claro; LRMS para Ci7Hi6F3N5 (M+H)+ a m/z = 348.
Exemplo 64
<formula>formula see original document page 95</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-etilaminopirimi-dina-5-carbaldeído e de 2'-metilacetofenona: sal de á-cido N4-Etil-7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma de um sólido castanhoclaro; LRMS para Ci6Hi7N5 (M+H)+ a m/z = 280.
Exemplo 65
<formula>formula see original document page 95</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-etilaminopi-rimidina-5-carbaldeído e de 21,6'-dicloroacetofenona:sal de ácido 7-(2,6-dicloro-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma deum sólido castanho claro; LRMS para Ci5Hi3Cl2N5 (MtH)+ am/z = 334.
Exemplo 66
<formula>formula see original document page 96</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-etilaminopiri-midina-5-carbaldeído e de 2'-bromoacetofenona: sal deácido 7-(2-bromo-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma de um sólidocastanho claro; LRMS para Ci5Hi4BrN5 (M+H)+ a m/z = 344.
Exemplo 67
<formula>formula see original document page 96</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-etilaminopi-rimidina-5-carbaldeído e 2'-fluoro-6'-(trifluorome-til)acetofenona: sal de ácido N4-etil-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina trifluoroacético na forma de um sólido castanhoclaro; LRMS para Ci6Hi3F4N5 (M+H)+ a m/z = 352.
Exemplo 68<formula>formula see original document page 97</formula>
A partir de 2,4-diamino-6-etilaminopirimidina-5-carbaldeído e de 2'-cloro-6'fluoroacetofenona: sal de ácido 7-(2-Cloro-6-fluorofenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina trifluoroacético na forma de um sólido castanho claro; LRMS para Ci5Hi3ClFN5 (M+H)+ a m/z = 318.
A partir de 2,4-diamino-6-etilaminopirimidina-5-carbaldeído e de 2',3',6'trimetilacetofenona: sal de ácido N4-etil-7-(2,3,6trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético, na forma de um sólido castanho claroLRMS para Ci8H2iN5 (M+H)+ a m/z = 308.
Exemplo 70<formula>formula see original document page 98</formula>
Utilizando-se o procedimento de 2 etapasusado na preparação de 2,4-diamino-6-metilaminopirimidina-5-carbaldeído (Exemplo 19) , subs-tituindo=se o uso de metilamina com etanolamina na eta-pa 1, proporcionou-se 2,4-diamino-6-(2-hidroxi-etilaminopirimidina-5-carbaldeído. A partir de 2,4-diamino-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidina-5-carbaldeido e de 2',6'-dicloroacetofenona: 2-[2-Amino-7-(2, 6-dicloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-ethanol na forma de um sólido de cor laranja;LR-MS para Ci5Hi3Cl2N5O (M+H)+ a m/z = 350.
Exemplo 71
<formula>formula see original document page 98</formula><formula>formula see original document page 99</formula>
A uma mistura de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina (30 mg, 0,089 mmol), piperidina (39 mg,0,46 mmol) e carbonato de potássio (60 mg, 0,43 mmol)em Λ7, N-dimetilf ormamida (4 ml) ou l-metil-2-pirrolidinona (4 ml) em um tubo vedado foi aquecida emum banho de óleo a 190°C durante a noite. Depois deser resfriada para a temperatura ambiente, a reação foiconcentrada in vácuo e purificada por HPLC de fase in-versa para proporcionar 23 mg (rendimento de 41%) deN4-Metil-7-(2-piperidin-l-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um só-lido de cor castanho claro; LRMS para C2OH2IF3N6 (M+H)+ am/z = 403.
De uma maneira análoga, obtiveram-se:
Exemplo 72
<formula>formula see original document page 99</formula>A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede morfolina: sal de ácido N4-Metil-7-(2-morfolin-4-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,A-diamina trifluoroacético, na forma de um sólido casta-nho claro; LRMS para Ci9Hi9F3N6O (M+H)+ a m/z = 405.
Exemplo 73
<formula>formula see original document page 100</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina epirrolidina: 7-(2,4-dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um sólido castanhoclaro; LRMS para Ci9Hi9F3N6 (MtH)+ a m/z = 389.
Exemplo 74
<formula>formula see original document page 100</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina ede N-metilpiperazina: sal de ácido N4-Metil-7-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético naforma de um sólido castanho claro; LRMS para C20H22F3N7(M+H)+ a m/z = 418.
Exemplo 75
<formula>formula see original document page 101</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede etóxido de sódio: sal de ácido 7-(2-etoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma de um sólido cas-tanho claro; LRMS para Ci7Hi6F3N5O (M+H)+ a m/z = 364.
Exemplo 76
<formula>formula see original document page 101</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -N4-metil-pirido [2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede metóxido de sódio: sal de ácido 7-(2-metoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina trifluoroacético na forma de um sólido cas-tanho claro; LRMS para Ci6Hi4F3N5O (M+H)+ a m/z = 350.
Exemplo 77
<formula>formula see original document page 102</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede dimetilamina: 7-(2-Dimetilamino-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina naforma de um sólido castanho claro; LRMS para Ci7Hi7F3N6(M+H)+ a m/z = 363.
Exemplo 78
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina ede metilamina: sal de ácido N4-Metil-7-(2-metilamino-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina trifluoroacético na forma de um sólido castanhoclaro; LRMS para C16Hi5F3N6 (M+H)+ a m/z = 349.
Exemplo 79
<formula>formula see original document page 103</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, 2-dimetilaminoethanol e de hidreto de sódio: sal de ácido7-[2-(2-Dimetilamino-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacé-tico na forma de um sólido castanho claro; LRMS paraCi9H2IF3N6O (M+H)+ a m/z = 407.
Exemplo 80
<formula>formula see original document page 103</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,fenol e de hidreto de sódio: sal de ácido N4-Metil-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimi-dina-2,4-diamina trifluoroacético na forma de um sólidocastanho claro; LRMS para C2IHi6F3N5O (M+H)+ a m/z = 412.
Exemplo 81
<formula>formula see original document page 104</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,metanetiolato de sódio: sal de ácido N4-metil-7-(2-metilsulfanil-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma deum sólido castanho claro; LRMS para Ci6Hi4F3N5S (M+H)+ am/z = 366.
Exemplo 82
<formula>formula see original document page 104</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,etileno glicol e hidreto de sódio: sal de ácido 2-[2-(2-Amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenoxi]-etanol trifluoroacético na formade um sólido castanho claro; LRMS para Ci7H16F3N5O2(M+H)+ a m/z = 380.
Exemplo 83
<formula>formula see original document page 105</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, 2-metoxietanol e de hidreto de sódio: sal de ácido 7-[2-(2-Metoxi-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético naforma de um sólido castanho claro; LRMS para Ci8Hi8F3N5O2(M+H)+ a m/z = 394.
Exemplo 84
<formula>formula see original document page 105</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina e de hidreto de sódio: salde ácido N4-Metil-7-[2-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético, na forma de um sólido casta-nho claro; LRMS para C2IH23F3N6O (M+H)+ a m/z = 433.
Exemplo 85
<formula>formula see original document page 106</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, 2-propanol e de hidreto de sódio: sal de ácido 7-(2-isopropoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma deum sólido castanho claro; LRMS para Ci8H18F3N5O (M+H)+ am/z = 378.
Exemplo 86
<formula>formula see original document page 106</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, 1-propanol e de hidreto de sódio: sal de ácido N4-Metil-7-(2-propoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma deum sólido castanho claro; LRMS para Ci8Hi8F3N5O (M+H)+ am/z = 378.
Exemplo 87
<formula>formula see original document page 107</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, 2-dietilaminoethanol e de hidreto de sódio: sal de ácido7-[2-(2-Dietilamino-etoxi)-β-trifluorometil-fenil]-N4-10 metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacé-tico na forma de um sólido castanho claro; LRMS paraC2IH25F3N6O (M+H)+ a m/z = 435.
Exemplo 88
<formula>formula see original document page 107</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, N-(2-hidroxietil)morfolina e de hidreto de sódio: sal deácido N4-Metil-7-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma de um um sólido cas-tanho claro; LRMS para C2IH23F3N6O2 (M+H)+ a m/z = 449.
Exemplo 89
<formula>formula see original document page 108</formula>
A partir de 7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, e de pirro-lidina: 7-(2-fluoro-6-pirrolidin-l-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um só-lido amarelo escuro; (ES)+-HRMS m/e calculado paraCi8Hi9FN6 (M+H)+ 339, 1730, encontrado 339, 1728.
Exemplo 90
<formula>formula see original document page 108</formula>
A partir de 7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina e de piperi-dina: 7-(2-Fluoro-6-piperidin-l-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um umsólido amarelo; EI-HRMS m/e calculado para Ci9H2iFN6 (M+)352,1812, encontrado 352,1813.Exemplo 91
<formula>formula see original document page 109</formula>
Obtido como um subproduto a partir de 7-(2, 6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, fenol e hidreto de sódio: 2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenolna forma de um sólido amarelo; EI-HRMS m/e calculadopara Ci4Hi2FN5O (M+) 285, 1029, encontrado 285, 1026.
Exemplo 92
<formula>formula see original document page 109</formula>
A partir de 7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina e morfolino:7-(2-fluoro-6-morfolino-4-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um sólido a-marelo; LRMS para Ci8Hi9FN6O (M+H)+ a m/z = 355.
Exemplo 93<formula>formula see original document page 110</formula>
A partir de 7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina e de benzene-tiol: sal de ácido 7-(2-fluoro-6-fenilsulfanyl-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoro-acético na forma de um sólido castanho; (ES)+-HRMS m/ecalculado para C20Hi6FN5S (M+H)+ 378, 1183, encontrado378,1181.
Exemplo 94
<formula>formula see original document page 110</formula>
A partir de 7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina e de fenol:sal de ácido 7-(2-fluoro-6-fenoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético naforma de um sólido castanho; (ES)+-HRMS m/e calculadopara C20Hi6FN5O (M+H)+ 362, 1412, encontrado 362, 1410.
Exemplo 95<formula>formula see original document page 111</formula>
A partir de 7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina e de IH-imidazol: 7-(2-fluoro-6-imidazol-l-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um só-lido amarelo claro; (ES)+-HRMS m/e calculado forCi7Hi4FN7 (M+H)+ 336, 1368, encontrado 336, 1370.
Exemplo 96
<formula>formula see original document page 111</formula>
A partir de 7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina e I-Benzil-piperazina: sal de ácido 7-[2-(4-Benzil-piperazin-l-il)-6-fluoro-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma de um sólido cas-tanho; (ES)+-HRMS m/e calculado para C25H26FN7 (M+H) +444,2307, encontrado 444,2305.
Exemplo 97<formula>formula see original document page 112</formula>
A partir de 7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina e metilamina:sal de ácido 7-(2-fluoro-6-metilamino-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético naforma de um sólido castanho; (ES)+-HRMS m/e calculadopara Ci5Hi5FN6 (M+H)+ 299, 1415, encontrado 299, 1417.
Exemplo 98
A partir de 7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina e de dimeti-lamina: sal de ácido 7-(2-dimetilamino-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoro-acético na forma de um sólido castanho; (ES)+-HRMS m/eca lculado para Ci6H17FN6 (M+H)+ 313, 1572, encontrado313,1570.
Exemplo 99<formula>formula see original document page 113</formula>
A partir de 7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina e de 1-metil-piperazina: sal de ácido 7-[2-fluoro-6-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma de um sólidocastanho; (ES)+-HRMS m/e calculado para Ci9H22FN7 (M+H)+368,1994, encontrado 368,1992.
Exemplo 100
<formula>formula see original document page 113</formula>
A partir de 7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina e de etil és-ter de ácido piperidina-2-carboxílico: sal de ácidotrifluoroacético de etil éster de ácido 1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenil]-piperidina-2-carboxilico, na forma de um sólidoamarelo; (ES)+-HRMS m/e calculado para C22H25FN6O2 (M+H) +425,2098, encontrado 425,2096.Exemplo 101
<formula>formula see original document page 114</formula>
A partir de 7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina e de Tiomor-folina: sal de ácido 7-(2-fluoro-6-tiomorfolin-4-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifIuoroacético na forma de um sólido castanho; (ES)+-HRMS m/e calculado para C18Hi9FN6S (M+H)+ 371, 1449, en-contrado 371,1451.
Exemplo 102
<formula>formula see original document page 114</formula>
A partir de 7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina e de C-Piperidin-3-il-metilamina: sal de ácido 7-[2-(3-aminometil-piperidin-l-il)-6-fluoro-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético naforma de um sólido castanho; (ES)+-HRMS m/e calculadopara C20H24FN7 (M+H)+ 382,2150, encontrado 382,2152.
Exemplo 103<formula>formula see original document page 115</formula>
A partir de 7-(2,6-difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina e de 2-metoximetil-pirrolidina: sal de ácido 7-[2-Fluoro-6-(2-metoximetil-pirrolidin-l-il)-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético naforma de um sólido castanho; (ES)+-HRMS m/e calculadopara C20H23FN6O (M+H)+ 383, 1990, encontrado 383, 1993.
Exemplo 104
<formula>formula see original document page 115</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, 4-fluorofenol e de hidreto de sódio: sal de ácido 7-[2-(4-fluoro-fenoxi)-β-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético naforma de um sólido castanho claro; LRMS para C2IHi5F4N5O(M+H)+ a m/z = 430.
Exemplo 105<formula>formula see original document page 116</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,cicloexanol e de hidreto de sódio: sal de ácido 7-(2-cicloexiIoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético naforma de um sólido castanho claro; LRMS para C2IH22F3N5O(M+H)+ a m/z = 418.
Exemplo 106
<formula>formula see original document page 116</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina e2-metilpirrolidina (racêmico): N4-metil-7-[2-(2-metil-pirrolidin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina na forma de um sólido castanhoclaro; LRMS para C20H2IF3N6 (M+H)+ a m/z = 403.
Exemplo 107<formula>formula see original document page 117</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede 2,5-dimetilpirrolidina (mistura de eis- e trans-):sal de ácido 7-[2-(2,5-Dimetil-pirrolidin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma de um sólido cas-tanho claro; LRMS para C2IH23F3N6 (M+H)+ a m/z = 417.fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede 3-hidroxipirrolidina racêmica: sal de ácido l-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-pirrolidin-3-ol trifluoroacéticona forma de um um sólido castanho claro; LRMS paraCi9Hi9F3N6O (M+H)+ a m/z = 405.
Exemplo 108
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-Exemplo 109
<formula>formula see original document page 118</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede 4-hidroxipiperidina: sal de ácido 1-[2-(2-Amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperidin-4-ol trifluoroacéticona forma de um sólido castanho claro; LRMS paraC20H2IF3N6O (M+H)+ a m/z = 419.
Exemplo 110
<formula>formula see original document page 118</formula>
A partir de 2-[2-amino-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol, fenol e hidreto de sódio: sal de ácido2-[2-amino-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol trifluoroacé-tico na forma de um sólido castanho claro; LRMS paraC22Hi8F3N5O2 (M+H)+ a m/z = 442.
Exemplo 111
<formula>formula see original document page 119</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede (L)-prolinol: sal de ácido {1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorome-til-fenil]-pirrolidin-2-il}-metanol trifluoroacético naforma de um sólido castanho claro; LRMS para C20H2IF3N6O(M+H)+ a m/z = 419.
Exemplo 112
<formula>formula see original document page 119</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede (S)-2-(metoximetil)pirrolidina: sal de ácido 7-[2-(2-Metoximetil-pirrolidin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diaminatrifluoroacético, na forma de um sólido castanho claro;LRMS para C2IH23F3N6O (M+H)+ a m/z = 433.
Exemplo 113
<formula>formula see original document page 120</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede 3-hidroxipiperidina racêmica: sal de ácido 1— [2 — (2 —Amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il) -3-trifluorometil-fenil]-piperidin-3-ol trifluoroacéticona forma de um sólido castanho claro; LRMS paraC20H21F3N6O (M+H)+ a m/z = 419.
Exemplo 114
<formula>formula see original document page 120</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede 1-cicloexilpiperazina: sal de ácido 7- [2-(4-cicloexil-piperazin-l-il)-β-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacé-tico na forma de um sólido castanho claro; LRMS paraC25H30F3N7 (M+H)+ a m/z = 486.
Exemplo 115
<formula>formula see original document page 121</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede 1-etilpiperazina: sal de ácido 7-[2-(4-etil-piperazin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,na forma de um sólido castanho claro; LRMS paraC2iH24F3N7 (M+H)+ a m/z = 432.
Exemplo 116
<formula>formula see original document page 121</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede 1-(2-furoil)piperazina: sal de ácido {4-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il) -3-trifluorometil-fenil]-piperazin-l-il}-furan-2-il-metanona trifluoroacético na forma de um sólido casta-nho claro; LRMS para C24H22F3N7O2 (M+H)+ a m/z = 498.
Exemplo 117
<formula>formula see original document page 122</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede 1-(4,4'-difluorobenzidril)piperazina: sal de ácido7-(2-{4-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-piperazin-l-il}-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina trifluoroacético na forma de um sólido cas-tanho claro; LRMS para C32H28F5N7 (M+H)+ a m/z = 606.
Exemplo 118<formula>formula see original document page 123</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede 1-fenilpiperazina: sal de ácido N4-metil-7-[2-(4-fenil-piperazin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético naforma de um sólido castanho claro; LRMS para C25H24F3N7(M+H)+ a m/z = 480.
Exemplo 119
<formula>formula see original document page 123</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede 1-benzilpiperazina: sal de ácido 7-[2-(4-benzil-piperazin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético naforma de um sólido castanho claro; LRMS para C26H26F3N7(M+H)+ atm/z = 494.
Exemplo 120
<formula>formula see original document page 124</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede 4-hidroxi-4-fenilpiperidina: sal de ácido l-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-4-fenil-piperidin-4-ol trifluoro-acético na forma de um sólido castanho claro; LRMS paraC26H25F3N6O (M+H)+ a m/z = 4 95.
Exemplo 121
<formula>formula see original document page 124</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido [2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede 4-benzilpiperidina: sal de ácido 7-[2-(4-Benzil-piperidin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético naforma de um sólido castanho claro; LRMS para C27H27F3N6(M+H)+ a m/z = 493.
Exemplo 122
<formula>formula see original document page 125</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-
fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede 1-ciclopentilpiperazina: sal de ácido 7-[2-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacé-tico na forma de um sólido castanho claro; LRMS paraC24H28F3N7 (M+H)+ a m/z = 472.
Exemplo 123
<formula>formula see original document page 125</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil) -N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede N-isopropil-l-piperazineacetamida: sal de ácido 2-{ 4-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperazin-l-il}-N-isopropil-acetamida trifluoroacético na forma de um só-lido castanho claro; LRMS para C24H29F3N8O (M+H)+ a m/z = 503.
Exemplo 124
<formula>formula see original document page 126</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina ede 1-isopropilpiperazina: sal de ácido 7-[2-(4-isopropil-piperazin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacé-tico na forma de um sólido castanho claro; LRMS paraC22H26FsN7 (M+H)+ a m/z = 446.
Exemplo 125
<formula>formula see original document page 126</formula>A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, 2-fluorofenol e de hidreto de sódio: sal de ácido 7-[2-(2-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético naforma de um sólido castanho claro; LRMS para C2IHi5F4N5O(M+H)+ a m/z = 430.
Exemplo 126
<formula>formula see original document page 127</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, 3-fluorofenol ede hidreto de sódio: sal de ácido 7-[2-(3-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético naforma de um sólido castanho claro; LRMS para C2IHi5F4N5O(M+H)+ a m/z = 430.
Exemplo 127
<formula>formula see original document page 127</formula>A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, 3-clorofenol e de hidreto de sódio: sal de ácido 7—[2—(3—Cloro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético naforma de um sólido castanho claro; LRMS paraC2IHi5ClF3N5O (M+H)+ a m/z = 446.
Exemplo 128
<formula>formula see original document page 128</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil )-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, 4-clorofenol e de hidreto de sódio: sal de ácido 7-[2-(4-Cloro-fenoxi)-β-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético naforma de um sólido castanho claro; LRMS paraC2IHi5ClF3N5O (M+H)+ a m/z = 446.
Exemplo 129
<formula>formula see original document page 128</formula>A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, p-cresol e de hidreto de sódio: sal de ácido N4-Metil-7-(2-p-toliloxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma deum sólido castanho claro; LRMS para C22Hi8F3N5O (M+H)+ am/z = 426.
Exemplo 130
<formula>formula see original document page 129</formula>
A partir de 7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina, 4-f enilfenol e de hidreto de sódio: sal de ácido 7-[2-(Bifenil-4-iloxi)-β-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético naforma de um sólido castanho claro; LRMS para C27H20F3N5O(M+H)+ a m/z = 488.
Exemplo 131
<formula>formula see original document page 129</formula><formula>formula see original document page 130</formula>
A partir de 2-[2-Amino-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol e de pirrolidina: sal de ácido 2- [2-amino-7-(2-pirrolidin-l-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol trifluoroacé-tico na forma de um sólido castanho claro; LRMS paraC20H2IFN6O (M+H)+ a m/z = 419.
Exemplo 132
<formula>formula see original document page 130</formula>
Utilizando-se as etapas 1-3 da seqüênciade quatro etapas do Exemplo 17, mas partindo-se de 2'-(trifluorometil)acetofenona proporcionou-se N-[7-(2-(trifluorometil)fenil)-4-hidroxi-pirido[2, 3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida na forma deum sólido castanho claro. LR-MS para Ci9H17F3N4O2 (M+H) +a m/z = 391.<formula>formula see original document page 131</formula>
A uma mistura de oxicloreto fosforoso (26ml, 280 mmol) e N-[7-(2-(trifluorometil)fenil)-4-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida (2,5 g, 6,4 mmol) refrigerada em um banhogelado foi adicionado lentamente N,N-diisopropiIetilamina (5,2 ml, 29,9 mmol). A reação foientão aquecida em um banho de óleo a 35°C durante 24 h.
Depois de refrigeração para a temperatura ambiente, ooxicloreto fosforoso foi removido por destilação in vá-cuo para proporcionar N-[4-cloro-7-(6-(trifluorometil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida na forma de um um óleo casta-nho. A uma parte do bruto N-[4-cloro-7-(6-(trifluo-rometil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida preparado anteriormente (750 mg,1,84 mmol) em um tubo vedado foi adicionado 2-propanol(60 ml), N,i\7-diisopropiIetilamina (1,50 ml, 8,63 mmol)e 3-amino-l-propanol (270 mg, 3,60 mmol) a 0°C. A rea-ção foi submetida a agitação sob temperatura ambientedurante três dias. A reação foi concentrada in vácuo epurificada por HPLC de fase inversa para proporcionar139 mg (rendimento de 16%) de sal de ácido 4-[2-amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-propan-l-ol trifluoroacético na forma de umsólido branco; LRMS para Ci7Hi6F3N5O (M+H)+ a m/z = 364.
De uma maneira análoga, também se obtiveram os seguin-tes compostos:
Exemplo 133
<formula>formula see original document page 132</formula>
A partir de N-[4-cloro-7-(6-(trifluoro-metil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida e de etanolamina: 2-[2-amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol na forma de um sólido castanho claro;LR-MS para Ci6H14F3N5O (M+H)+ a m/z = 350.
Exemplo 134
<formula>formula see original document page 132</formula>
A partir de N-[4-cloro-7-(6-(trifluoro-metil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2, 2-dimetil-propionamida e de n-propilamina: sal de ácido N4-Propil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético na forma deum sólido branco; LRMS para Ci7Hi6F3N5 (M+H)+ a m/z = 348.
Exemplo 135
<formula>formula see original document page 133</formula>
A partir de N-[4-cloro-7-(6-(trifluorometil)fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida e 4-amino-l-butanol: sal deácido 4-[2-amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-butan-l-ol trifluoroacético naforma de um sólido branco; LRMS para Ci8Hi8F3N5O (M+H)+ am/z = 378.
Exemplo 136
<formula>formula see original document page 133</formula>
A partir de N-[7-(2-fluoro-6-(trifluoro-metil)fenil)-4-cloro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2, 2-dimetil-propionamida e de etanolamina: 2-[2-Amino-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol na forma de um sólido castanho claro;LRMS para Ci6Hi3F4N5O (M+H)+ a m/z = 368.
Exemplo 137
<formula>formula see original document page 134</formula>
De uma maneira análoga, substituindo-se2'-(trifluorometil)acetofenona por 2'-bromoacetofenonanos procedimentos retro, proporcionou-se N-[7-(2-bromofenil)-4-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida na forma de um sólido castanhoclaro. LR-MS para Ci8Hi7BrN4O2 (M+H)+ a m/z = 401. Apartir do N-[7-(2-bromofenil)-4-cloro-pirido[2, 3-d]pirimidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida resultante ede etanolamina: 2-[2-Amino-7-(2-bromo-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol na forma de umsólido castanho claro; LRMS para Ci5Hi4BrN5O (M+H)+ a m/z = 360.
Exemplo 138
<formula>formula see original document page 134</formula><formula>formula see original document page 135</formula>
Uma mistura de N-metil-pirimidina-2,4, 6-triamina (40 mg, 0,29 mmol) e de l-Fenil-but-2-en-l-ona(53 mg, 0,36 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (2 ml)foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura dereação foi soprada para secagem e o bruto foi purifica-do por HPLC fase inversa para proporcionar 10 mg (ren-dimento de 9%) de 5, N*4*-Dimetil-7-fenil-pirido[2,3-d] pirimidina-2,4-diamina trifluoroacetate na forma deum sólido castanho claro; LR-MS para Ci5H15N5 (M+H)+ am/z = 266.
Exemplo 139
<formula>formula see original document page 135</formula>Uma mistura de N-metil-pirimidina-2,4,6-triamina (40 mg, 0,29 mmol), 1,3-difenil-propenona (75mg, 0,36 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona(2 ml) foi a-quecida sob refluxo durante a noite. A reação foi so-prada para secagem e o bruto foi purificado por HPLC defase inversa (rendimento de %) de N*4*-metil-5,7-difenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroa-cetatona forma de um sólido castanho claro;, LR-MS paraC20Hi7N5 (M+H)+ a m/z = 328.
Exemplo 140
Inibição de PTPlB in vitro
Enzimas
PTPlB humano (1-321) foi clonado a partirde uma biblioteca de cDNA humano utilizando-se técnicasde biologia molecular convencional. A seqüência de cD-NA foi idêntica à seqüência de PTPlB humano publicada(Número de Acesso M33689). A proteína foi expressada epurificada a partir de E. coli tal como descrito porBarford D. et.al J. Mol Biol (1994) 239, 726-730.
Ensaios de PTPase
A medição da atividade de PTPase foi rea-lizada utilizando-se um de dois métodos:
0 primeiro método para a medição de ativi-dade inibitória de PTPlB de um peptídeo fosforilado detirosina baseado na seqüência de aminoácidos de localde autofosforilação de tirosina receptor de insulina1146 (TRDI(pY)E) foi usado como substrato. As condi-ções de reação foram as seguintes:
PTPlB (0.5-2nM ) foi incubado com compostodurante 15 minutos em amortecedor que continha 37,5 mMamortecedor Bis-Tris de pH 6.2, 14OmMNaCl, 0,05% BSA e2mM DTT. A reação foi iniciada pela adição de 50μΜsubstrato. Depois de 20 minutos sob temperatura ambi-ente (22-25°C) , a reação foi sustada com KOH e a quan-tidade de fosfato livre medida utilizando-se MalachiteGreen tal como descrito anteriormente (Harder et al.1994 Biochem J. 298; 395).
O segundo método foi usado para a mediçãoda atividade inibidor de PTPase geral através de umpainel de PTPases do substrato (fosfato de 6,8-difluoro-4-metilumbeliferil (DiFMUP; a partir de Mole-cular Probes) foi usado no Km para cada enzima. Ascondições de amortecedor foram idênticas àquelas do en-saio de Malachite Green. A reação foi sustada com KOH.
Neste caso, o produto desfosforilado tronou-se fluores-cente e a fluorescência medida (Excita-ção:360mM/Emissão: 460nM).
Para experiências cinéticas, utilizaram-seas mesmas condições de amortecedor, com exceção de quea reação foi iniciada utilizando-se enzima e a reaçãofoi parada depois de 10 minutos.
Os valores de IC50 (em μΜ) para a ativida-de inibidora de PTPlB dos compostos na presente aplica-ção estão na faixa de 0,14 μΜ até cerca de 80 μΜ. ATabela seguinte relaciona os resultados de IC50 paravários dos compostos exemplificados anteriormente:
<table>table see original document page 138</column></row><table>Exemplo 141
Ensaio de Apreensão de Glicose
No dia anterior ao ensaio o meio de SKMCfoi mudado para DMEM de alto teor de glicose, 25mM He-pes, pH 7,0 e 2% Charcoal/dextran tratado por FBS du-rante 19 horas.
Na manhã do ensaio as células foram subme-tidas à mingua durante um máximo de 2 horas em baixoteor de glicose (5,5mM glicose) DMEM, 25 mM Hepes, pH7,0 e 0,5% BSA. 0 meio de provocação de mingua foi re-movido e substituído por meio de teste (15OmMNaCl, 25mMHepes, pH 7,0) contendo ou 1% DMSO, ou composto de tes-te diluído em DMSO ou Insulina Porcina para concentra-ções finais de 1, 0,1, 0,05, 0,01 e Ο,ΟΙμΜ. Cada pontode ensaio foi realizado em triplicata. As células fo-ram incubadas durante 45 minutos sob 37°C. 10μΜ Cyto-chalasin B (CB) foi adicionado a cavidades apropriadaspara sustar o transporte de glicose ativa (isto é, GLUT1 & 4 ). Neste ponto 2-Deoxy-D (U-14C) glicose (Amer-sham, Code CFB195, 200uCi/ml) foi adicionado a todas ascavidades para uma concentração final de 0,8 μCi/ml.
As células foram incubadas durante 45 minutos adicio-nais a 370C em uma incubadeira. As células foram entãolavadas muito suavemente por três vezes em PBS (tempe-ratura ambiente). As células foram então lisadas com aadição de solução de NaOH 0,05% durante 20 minutos sobtemperatura ambiente. O lisado foi transferido para umfrasco de cintilação que continha 5 ml de fluido decintilação e contado em um contador de cintilação Beck-man LS6500. Analise dos resultados: As contagens obti-das com CB (valores de transporte de glicose passiva)foram subtraídos de cada valor obtido com PI (ou com-postos) a fim de avaliar somente transporte de glicoseativa. Aumento duplicado foi calculado pela divisãodos valores na presença de PI (ou compostos) pelo valorobtido na presença de DMSO (control). Os compostos fo-ram considerados como sendo ativos quando eles aumenta-ram a apreensão de glicose pelo menos 25% da InsulinaPorcina em resposta sob 0,05 μΜ.
Inibição in vivo de PTP1B: O efeito anti-diabético dos compostos pode ser confirmado em modelosin vivo de roedores perfeitamente estabelecidos em mo-delos de diabetes de tipo 2 e obesidade, tal como esta-belecido nos procedimentos seguintes:
Exemplo 142
Modelos de Camandongo:
Modelo de Camandongo de Obesidade Induzida, por Dieta(DIO): Uma maioria de camundongos machos C57BL/6J ali-mentados com uma dieta que consistia de 35,5% de gordu-ra durante 3 meses desenvolveram obesidade, hiperinsu-linemia e hiperglicemia. Os camundongos DIO são prova-velmente o melhor modelo para diabetes do tipo 2 humanaque são mutações genéticas com múltiplas anormalidadesneuroendócrinas. Além disso, os camundongos DIO prova-velmente desenvolvem diabetes do tipo 2 de uma maneirasemelhante à maior parte dos casos de diabetes do tipo2 em seres humanos, por exemplo, somente aqueles indi-víduos predispostos que se tornam obesos depois de a-cesso a uma dieta diabetogênica.
B6.C-m Lepdb/++/J: Camundongos homozigé-ticos para a mutação espontânea de diabetes (Leprdb)tornaram-se identificadamente obesos em torno de 3 a 4semanas de idade. Elevações de insulina de plasma co-meçaram em 10 a 14 dias e o açúcar no sangue em 4 a 8semanas. Camundongos mutantes homozigéticos são poli-fágicos, polidípsicos, e poliúricos. 0 curso da enfer-midade é acentuadamente influenciada por antecedentesgenéticos. Um número de características são observadasnos antecedentes dos C57BLKS, incluindo uma elevaçãodescontrolada do açúcar no sangue, sério esgotamentodas beta-células produtoras de insulina das ilhotaspancreáticas, e o óbito com 10 meses de idade. A insu-lina exógena deixa de controlar os níveis de glucose nosangue e a atividade enzimática gliconeogênica aumenta.
Neuropatia periférica e enfermidade do miocárdio sãoconstatadas nos C57BLKS Leprdb homozigotos.
B6. V-LepcbZJ: Camundongos homozigéticospara a mutação espontânea obesa, (Lepob comumente cha-mados de ob ou ob/ob), são primeiramente identificadoscom cerca de 4 semanas de idade. Camundongos mutanteshomozigéticos aumentam rapidamente no peso e podem al-cançar três vezes o peso de controles do tipo arisco.
Adicionalmente à obesidade, os camundongos mutantes e-xibem hiperfagia, uma syndrome de hiperglicemia seme-lhante a diabetes, intolerância a glicose, insulina deplasma elevada, subfertilidade, capacidade de cura deferimentos prejudicada, e um aumento na produção dehormônios a partir das glândulas pituitária e supra-renal. Eles são também hipometabólicos e hipotérmicos.
A obesidade é caracterizada por um aumento no número ena dimensão dos adipócitos. Muito embora a hiperfagiacontribua para a obesidade, os homozigotos ganham ex-cesso de peso e depósito de excesso de gordura mesmoquando restringidos a uma dieta suficiente para manu-tenção de peso normal em camundongos magros. A hipe-rinsulinemia não se desenvolve depois do aumento de pe-so corpóreo e é provavelmente o resultado do mesmo. Ho-mozigotos têm um limite anormalmente baixo para o esti-mulo de secreção de insulina de ilhotas pancreáticasmesmo em animais pré-obesos muito jovens. Os homozigo-tos fêmea exibem pesos uterino e ovariano diminuídos,produção de hormônios ovarianos reduzida e hipercitoli-pidemia nas camadas de tecido do epitélio endometrial egranulosa folicular (Garris et al., 2004).
Critérios de Camandongo:
DIO Mouse Model: Os camundongos usados n-restes estudos eram de pelo menos 18 semanas de idade emantidos sob uma alta dieta de gordura (BioServ F3282)durante pelo menos 12 semanas. Os camundongos forampesados no dia anterior ao estudo e classificados emgrupos de tratamento. Por causa da grande variedade depesos corpóreos, os camundongos DIO que tinham pesoscorpóreos extremos (isto é, mais altos ou mais baixos)foram excluídos.
B6.C-m Lepdb/++/J: Os camundongos usadosnestes estudos tinham pelo menos 9 semanas de idade emaintidos em Purina Lab Diet 5008 a partir de 6 semanasde idade. Dois a três dias antes do estudo os níveisde glucose do sangue dos camundongos foram determina-dos, em seguida a um jejum de duas horas. Os camundon-gos foram classificados em grupos de tratamento. Porcausa da variedade nos níveis de glucose no sangue, oscamundongos que tinham níveis de glucose extremos (istoé, mais altos ou mais baixos) foram excluídos. Procu-rou-se conseguir um nível de glucose no sangue médioentre 160-190mg/dl.
B6 .V-Lepob/J: Os camundongos usados nes-tes estudos tinham pelo menos 7 semanas de idade e ma-intidos em Purina Lab Diet 5001. Dois a três dias an-tes do estudo os níveis de glucose do sangue dos camun-dongos foram determinados, em seguida a um jejum de du-as horas. Os camundongos foram classificados em gruposde tratamento. Por causa da variedade nos níveis deglucose no sangue, os camundongos que tinham níveis deglucose extremos (isto é, mais altos ou mais baixos)foram excluídos. Em alguns casos os camundongos foramclassificados com base nos pesos corpóreos, onde os ca-mundongos ob/ob que tinham os pesos corpóreos extremos(isto é, mais altos ou mais baixos) foram excluidos.
Parâmetros Experimentais:
Teste de Tolerância a Glicose Oral (OGTT) : Os camun-dongos foram colocados em gaiolas individuais e subme-tidos a jejum durante 15 horas. Depois de 15 horas oscamundongos foram tratados oralmente por gavage com ve-iculo ou composto utilizando-se um volume de dose de5ml/kg. Uma provocação de glicose oral (l-2g/kg) foiadministrada quarto horas após o tratamento. 0 sanguefoi coletado da veia da cauda em um tubo de microemató-critos heparinizados de 20ul immediatamente antes dadosagem com veiculo ou composto, imediatamente antes doOGTT e 0,5, 1, 1,5, 2 e por vezes até 4 horas depois doOGTT. 0 sangue foi transferido imediatamente para umtubo de microfuge. A glucose do sangue foi medida como YSI 2700 Select Glicose Analyzer. Em alguns casos oscamundongos foram submetidos a jejum somente 2 horasantes da dosagem com o veiculo ou composto e o OGTT foiadministrado 4 horas após dose.
Estudo de Eficácia Intensa: Camundongos foram coloca-dos em gaiolas individuais e submetidos a jejum durante2 horas. Depois de 2 horas os camundongos foram trata-dos oralmente por gavage com veiculo ou composto utili-zando-se um volume de dose de 5ml/kg. 0 sangue foi co-letado da veia da cauda em um tubo microematócrito he-parinizado de 20 μΐ imediatamente antes da dosagem comveículo ou composto e 2, 4, 6 e 8 horas em seguida aotratamento. O sangue foi imediatamente transferido pa-ra um tubo microfuge. A glicose do sangue foi medidacom o YSI 2700 Select Glicose Analyzer.
Camundongos que têm diabetes do tipo 2 fo-ram gerados ao se manter os mesmos sob uma dieta de al-to teor de gordura durante 4-6 meses (Diabetes vol. 37Sept 1988). Camundongos macho C57BL/6J (idade 3-4semanas) foram submetidos a dieta de alto teor de gor-dura durante 4-6 meses. Durante este tempo eles foramhiperglicêmicos e hiperinsulinêmicos e pesavam 40-50 g.Camundongos DIO (n=10) foram pesados e submetidos a je-jum durante um período de duas horas antes do tratamen-to oral. Imediatamente antes da dosagem tirou-se umaleitura de glicose do sangue pre-dose mediante corte deuma parte da cauda e coletando-se o sangue da veia dacauda. Os camundongos foram tratados seja com uma úni-ca dose do composto (intensa) ou uma vez ao dia durante5 dias (sub-crônica). Para os estudos intensos, a gli-cose foi generalmente medida 2h, 4h, 6h, 8h pós-tratamento. Os compostos foram considerados ativos seos compostos demonstraram AUC (Área sob a curva) com umabaixamento de glucose estatisticamente significantivo(p < 0,05) (>15%) em comparação com os animais tratadoscom veículo.
Para estudos subcrônicos (5 dias) os ca-mundongos foram dosados uma vez ao dia por gavage talcomo descrito anteriormente. No quinto dia, a glicosefoi medida antes da dosagem (tempo 0) e 2 horas depoisda dosagem. Insulina e triglicérides foram medidos 2horas após dose. Os compostos foram considerados ati-vos quando esses compostos demonstraram AUC (Área sob acurva) mostraram uma diminuição estatisticamente signi-ficativa (p < 0.05) de glicose, insulina e triglicéri-des, em comparação com os animais que foram tratadoscom veiculo.
Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten-do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu-faturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 146</column></row><table>O ingrediente ativo é peneirado e mistura-do com celulose microcristalina e a mistura é granuladacom uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0granulado é misturado com glicolato de amido de sódio eestearato de magnésio e comprimido para se proporciona-rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Osnúcleos são laqueados com uma solução / suspensão dorevestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos-tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneiraconvencional:
<table>table see original document page 147</column></row><table>
Os componentes são peneirados e mistura-dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composi-ção exposta em seguida:<table>table see original document page 148</column></row><table>
0 ingrediente ativo é dissolvido em umamistura de Polyethylene Glycol 400 e água para injeção(parte). 0 pH é ajustado para 5,0 por meio de ácidoacético. 0 volume é ajustado para 1,0 ml mediante adi-ção da quantidade residual de água. A solução é fil-trada, preenchida em frascos utilizando uma coberturaapropriada e esterilizada.
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm osingredientes seguintes podem ser manufaturadas de umamaneira convencional:
<table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em umfundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va-zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri-ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata-das de acordo com os procedimentos usuais.
Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientespodem ser manufaturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 149</column></row><table>
O ingrediente ativo é misturado com lacto-se, celulose microcristalina e carboximetil celulose desódio e então granulado com uma mistura de polivinil-pirrolidon em água. 0 granulado é misturado com estea-rato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazadoem sachês.

Claims (54)

1. - Compostos, caracterizados pelo fato decompreenderem a fórmula (I) :<formula>formula see original document page 150</formula>em que X é um grupo X-I da fórmula:<formula>formula see original document page 150</formula>ou X é um grupo X-2 da fórmula:<formula>formula see original document page 150</formula>ou X é um grupo X-3 da fórmula:<formula>formula see original document page 150</formula>R1 e R2 são, cada um, selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de hidrogênio, alquilainferior, metoxila alquila inferior e hidroxila alqui-la inferior, exceto que R1 e R2 não podem ser os doishidrogênio;R3 é hidrogênio, alquila inferior ou fenil;R4 é hidrogênio, alquila inferior, alquilsulfonil infe-rior, fenil, carboxila, ou em conjunto com R5 forma umanel carboxilico de 5-7 elementos;R5 quando não em um anel com R4 é hidrogênio, alquilainferior, alquila inferior substituído, alcoxila infe-rior, alcoxila inferior substituído, hidroxila, carbo-xila, halogênio, alquiltio inferior, alquilsulfinilinferior, alquilsulfonil inferior, aminosulfonil, cia-no, nitro, alcanoil inferior, aril, aroil, ariloxi,ariltio, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior,sulfonilamino, cicloalquila, cicloalcoxila, heteroci-clil, heterocicliloxil, heterociclilcarbonil, heteroa-ril, ou em conjunto com R6 forma a anel aromático de 5ou 6 elementos;R6 quando não em um anel com R5 é hidrogênio, alquilainferior, alquila inferior substituído, alcoxila infe-rior, alcoxila inferior substituído, hidroxila, halo-gênio, alquiltio inferior, alquilsulfinil inferior, al-quilsulfonil inferior, aminosulfonil, ciano, nitro, al-canoil inferior, aril, aroil, ariloxil, alquilamino Io-wer, alcanoilamino inferior, sulfonilamino, cicloal-quila, heterociclil, heterocicliloxi ou heterociclil-carbonil;R7 é hidrogênio, alquila inferior, alcoxila inferior,alcoxila alquila inferior, alcoxila inferior alcoxila,hidroxila alquila inferior, hidroxila, hidroxialcoxi-la, halogênio, alquiltio inferior, alquilsulfinil infe-rior, alquilsulfonil inferior, perfluoro alquila infe-rior, alcanoila inferior, aroil ou acanoilamino inferior;R8 e R9 são, cada um, selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila in-ferior, alquila inferior substituído, alcoxila inferi-or, alcoxila inferior substituído, hidroxila, halogê-nio, alquiltio inferior, alquilsulfinil inferior, al-quilsulfonil inferior, aminossulfonil, ciano, nitro,alcanoil inferior, aril, aroil, ariloxil, ariltio, al-quilamino inferior, alcanoilamino inferior, sulfonila-mino, cicloalquil, cicloalcoxil, heteroaril, heteroci-clil, heterocicliloxil e heterociclilcarbonil;P é um anel heteroaromático de 5 ou 6 elementos quecontém de 1 a 2 hétero átomos selecionados a partir dogrupo que consiste de oxigênio, enxofre e nitrogênio;R10 e R11 são, cada um, selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de hidrogênio, alquilainferior, alcoxila inferior, perfluoro alquila inferi-or, halogênio, aril alquila inferior, aril e aril al-coxila inferior;Q é um anel de cicloalquila de 3-6 elementos; eR12 é hidrogênio ou aril;e os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitá-veis.
2. - Compostos, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizados pelo fato de compreenderem afórmula (Ia):<formula>formula see original document page 153</formula>em que R3 é hidrogênio e R4 é hidrogênio, alquila in-ferior, alquilsulfonil inferior, fenil ou carboxila, eR1, R2, R5, R6, R7, R8 e R9 são tais como definidos nareivindicação 1.
3. - Compostos, de acordo com a reivindica-ção 2, caracterizados pelo fato de R6, R7 e R8 são, ca-da um deles, independentemente hidrogênio, halogênio,alquila inferior, alcoxila inferior, hidroxila, hidro-xila alquila inferior, alquiltio inferior, sulfinilalquila inferior, sulfonil alquila inferior ou perflu-oro alquila inferior.
4. - Compostos, de acordo com a reivindica-ção 3, caracterizados pelo fato de que R7 é hidrogênioou flúor.
5. - Compostos, de acordo com a reivindica-ção 4, caracterizados pelo fato de que um de R6 e R8 éhidrogênio ou flúor.
6. - Compostos, de acordo com a reivindica-ção 4, caracterizados pelo fato de que um de R6 e R8 éhidrogênio ou flúor e o outro é halogênio, alquila in-ferior, alcoxila inferior, hidroxila, hidroxila alqui-la inferior, alquiltio inferior, sulfinil alquila in-ferior, sulfonil alquila inferior ou perfluoro alquilainferior.
7. - Compostos, de acordo com a reivindica-ção 5, caracterizados pelo fato de que R6, R7 e R8 sãohidrogênio.
8. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 2 a 7, caracterizados pelo fato deque R5 e R9 são, cada um deles, selecionados indepen-dentemente a partir do grupo que consiste de hidrogê-nio, halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior,alcoxila inferior alcoxila, nitro, hidroxila, alcoxilainferior hidroxila, alquila inferior hidroxila, alquil-tio inferior, alquilamino inferior, sulfonil alquilainferior, sulfinil alquila inferior, perfluoro alquilainferior, cicloalquila, cicloalcoxila, aril, heteroa-ril, ariloxila, ariltio e heterociclil.
9. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 5 a 7, caracterizados pelo fato deque R5 e R9 são, cada um deles, selecionados indepen-dentemente a partir do grupo que consiste de cloro,flúor, trifluorometil, Cl-4 alquila, Cl-3 alquiltio,Cl-3 alquilsulfonil, Cl-3 alcoxila, fenoxila, fenoxilamono-substituído com flúor, cloro ou oxigênio, e Cl-3alcoxila substituído com hidroxila, metoxila ou etoxila.
10. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 2, caracterizados pelo fato de que R1 ou R2 é hi-drogênio .
11. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 10, caracterizado pelo fato de R1 ou R2 substituídoé substituído com Cl-4 alquila ou hidroxi Cl-3 alquila.
12. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 10, caracterizados pelo fato de que R6, R7 e R8são, cada um deles, independentemente hidrogênio, ha-logênio, alquila inferior, alcoxila inferior, hidroxi-la, hidroxila alquila inferior, alquiltio inferior,sulfinil alquila inferior, sulfonil alquila inferiorou perfluoro alquila inferior.
13. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 10, caracterizados pelo fato de que R7 é hidrogê-nio ou flúor.
14. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 13, caracterizados pelo fato de que um de R6 e R8é hidrogênio ou flúor.
15. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 13, caracterizados pelo fato de que um de R6 e R8é hidrogênio ou flúor e o outro é halogênio, alquilainferior, alcoxila inferior, hidroxila, hidroxila al-quila inferior, alquiltio inferior, sulfinil alquilainferior, sulfonil alquila inferior ou perfluoro al-quila inferior.
16. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 14, caracterizados pelo fato de que R6, R7 e R8são hidrogênio.
17. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 16, caracterizados pelo fato de que R1 ou R2 queé substituído, é substituído com Cl-4 alquila ou hi-droxila Cl-3 alquila.
18. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 10 a 15, caracterizados pelo fatode que R5 e R9 são, cada um, selecionados independente-mente a partir do grupo que consiste de hidrogênio,halogênio, alquila inferior, alcoxila inferior, alco-xila inferior alcoxila, nitro, hidroxila, hidroxilaalcoxila inferior, hidroxila alquila inferior, alquil-tio inferior, alquilamino inferior, sulfonil alquilainferior, sulfinil alquila inferior, perfluoro alquilainferior, cicloalquila, cicloalcoxila, aril, heteroa-ril, ariloxila, ariltio e heterociclil.
19. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 18, caracterizados pelo fato de que R1 ou R2 queé substituído, é substituído com Cl-4 alquila ou hi-droxila Cl-3 alquila.
20. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 16, caracterizados pelo fato de que R5 e R9 são,cada um deles, selecionados independentemente a partirdo grupo que consiste de cloro, flúor, trifluorometil,Cl-4 alquila, Cl-3 alquiltio, Cl-3 alquilsulfonil, Cl-- 3 alcoxila, fenoxila, fenoxila mono-substituido comflúor, cloro ou oxigênio, e Cl-3 alcoxila substituídocom hidroxila, metoxila ou etoxila.
21. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 20, caracterizados pelo fato de que R1 ou R2 queé substituído, é substituído com Cl-4 alquila ou hi-droxila Cl-3 alquila.
22. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 1, caracterizados pelo fato de que R4 e R5 formamum anel carboxílico de 5-7 elementos.
23. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 22, caracterizados pelo fato de que R1 ou R2 éhidrogênio.
24. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 23, caracterizados pelo fato de que R7 é hidrogê-nio ou flúor.
25. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 24, caracterizados pelo fato de que um de R6 e R8é hidrogênio.
26. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 24, caracterizados pelo fato de que um de R6 e R8é hidrogênio ou flúor e o outrr é halogênio, alquilainferior, alcoxila inferior, hidroxila, hidroxila al-quila inferior, alquiltio inferior, sulfinil alquilainferior, sulfonil alquila inferior ou perfluoro al-quila inferior.
27. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 25, caracterizados pelo fato de que R6, R7 e R8são hidrogênio.
28. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 27, caracterizados pelo fato de que o R1 ou R2que é substituído, é substituído com Cl-4 alquila ouhidroxila Cl-3 alquila.
29. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 23, caracterizados pelo fato de que R5 e R9 são,cada um deles, independentemente hidrogênio, halogê-nio, alquila inferior, alcoxila inferior, alcoxila in-ferior alcoxila, nitro, hidroxila, hidroxila alcoxilainferior, hidroxila alquila inferior, alquiltio infe-rior, sulfinil alquila inferior, sulfonil alquila in-ferior e perfluoro alquila inferior.
30. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 23 ou 25, caracterizados pelo fato de que o R1 ouR2 que é substituído, é substituído com Cl-4 alquila ouhidroxila Cl-3 alquila.
31. - Compostos de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizados pelo fato de compreenderem afórmula (Ib):<formula>formula see original document page 159</formula>em que R1, R2, R3, R4, Ρ, R10 e R11 são tais como defini-dos na reivindicação 1.
32. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 31, caracterizados pelo fato de que R1 ou R2 éhidrogênio.
33. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 32, caracterizados pelo fato de que wherein R3 éhidrogênio e R4 é hidrogênio, alquila inferior, alquil-sulfonil inferior, fenil ou carboxil.
34. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 32 ou 33, caracterizados pelo fato de que R10 eR11 são, cada um deles, independentemente alquila infe-rior, alcoxila inferior, perfluoro alquila inferior ouhalogênio.
35. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 34, caracterizados pelo fato de que R1 ou R2 queé substituído, é substituído com Cl-4 alquila ou hi-droxila Cl-3 alquila.
36. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 34, caracterizados pelo fato de que R1 ou R2 queé substituído, é substituído com Cl-4 alquila ou hi-droxila Cl-3 alquila.
37. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 1, caracterizados pelo fato de compreenderem afórmula formula (Ic):<formula>formula see original document page 160</formula>em que R1, R2, R3, R4, Q e R12 são tais como definidos nareivindicação 1.
38. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 37, caracterizados pelo fato de que R1 ou R2 éhidrogênio.
39. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 38, caracterizados pelo fato de que R3 é hidrogê-nio e R4 é hidrogênio, alquila inferior, alquilsulfonilinferior, fenil ou carboxil.
40. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 38, caracterizados pelo fato de que R12 é fenilsubstituído ou não-substituido.
41. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 38, caracterizados pelo fato de que R12 é fenilmono-substituído.
42. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 38 ou 40, caracterizados pelo fato de que R1 ouR2 que é substituído, é substituído com Cl-4 alquila ouhidroxila Cl-3 alquila.
43. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 42, caracterizados pelo fato deserem selecionados a partir do grupo que consiste de:N4-Metil-7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,N4-Metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-(2, 6-Dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina--2, 4-diamina,-7-(2-Cloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-(2,6-Difluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina,-7-tert-Butil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-2-cloro-6-fluorofenil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-Cicloexil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina,-7-(2-Metóxi-fenil)-N4-metil-pirido [2,3-d]pirimidina--2,4-diamina,N4-Metil-7-(2-nitro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina,-6, N4-Dimetil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina,N4-Metil-7-tiofen-2-il-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina,N4-Metil-6,7-difenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-(2,6-Dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-(2,6-di metil-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]piri-midina-2, 4-diamina,N4-Metil-7-(2,4,6-tri metil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-(2-Bromo-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina--2,4-diamina,-7-(2-Benziloxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina--2,4-diamina,Sal de ácido 7-(2-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido N4-metil-7-(2-p-toliloxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,N4-Metil-6-propil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina,N4-Metil-7-(2,4-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,Sal de ácido 7-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacé-tico,N8-Metil-5,6-dihidro-benzo[h]pirimido[4,5-b]quinoline--8,10-diamina,N4-Metil-7-naftalen-l-il-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,Sal de ácido 7-(2-iodo-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)-N4-metil-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-(2-fluoro-6-isopropoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-(2-fluoro-6-propoxi-fenil)-N4-metil pi-rido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido N4-metil-7-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido N4-metil-7-fenil-6-propil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 6-etil-N4-metil-7-fenil-pirido[2,3-d] pi-rimidina-2, 4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 6-metanossulfonil-N4-metil-7-(2-trifluoro-metil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina tri-fluoroacético,N4-Metil-7-(2,3,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-(2,6-Bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-(2,5-Di metil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidi-na-2, 4-diamina,N4-Metil-7- (2,3,6-tricloro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-2-(2-Amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)--4-metil-fenol,Sal de ácido N9-metil-6,7-diidro-5H-10,12,13-triaza-benzo[3,4]ciclohepta[1,2-b]naftaleno-9,11-diamina tri-fluoroacético,Sal de ácido 6-isopropil-N4-metil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pi-rimidin-7-il)-fenol trifluoroacético,Sal de ácido 7-(2,5-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-(2,4-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-(2,3-dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido N4-metil-6-fenetil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-(2-ciclopentilòxi-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacé-tico,Ácido 2-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenoxi]-etanol trifluoroacético,Ácido 3-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenoxi]-propan-l-ol trifluoroacético,Sal de ácido 7-(2-cloro-6-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido trifluoroacético de ácido 2-amino-4-metilamino -7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxilico,N4-Metil-7-(1-fenil-ciclopropil)-pirido[2,3-d]pirimi-dina-2,4-diamina,N4-Meti1-7-(1-fenil-ciclopentil)-pirido[2,3-d]pirimi-dina-2 ,4-diamina,N4-Metil-7-(1-fenil-cicloexil)-pirido[2,3-d]pirimi-dina-2, 4-diamina,Potássio 2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzoato,-7-(2,4-Dietil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina--2, 4-diamina,Sal de ácido N4-etil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,N4-Etil-6-metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,Sal de ácido N4-etil-7-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidi-na-2 ,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-(2,6-dicloro-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-(2-bromo-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido N4-etil-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoro-acético,Sal de ácido 7-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-N4-etil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido N4-etil-7-(2,3,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,-2-[2-Amino-7-(2,6-dicloro-fenil)-pirido[2,3-d]piri mi-di n-4-ilamino]-etanol,N4-Metil-7-(2-piperidin-l-il-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,Sal de ácido N4-metil-7-(2-morfolin-4-il-6-trifluoro-metil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina tri-fluoroacético,-7-(2, 4-Dimetil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidi-na-2,4-diamina,Sal de ácido N4-metil-7-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-(2-etoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacé-tico,Sal de ácido 7-(2-metóxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoro-acético,-7-(2-Dimetilamino-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,Sal de ácido N4-metil-7-(2-metilamino-6-trifluorometil-fenil )-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoro-acético,Sal de ácido 7-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-6-trifluoro-metil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido N4-metil-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoro-acético,Sal de ácido N4-metil-7-(2-metilsulfanil-6-trifluoro-metil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina tri-fluoroacético,Sal de ácido 2-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometilfenoxi]-etanol tri-fluoroacético,Sal de ácido 7-[2-(2-metóxi-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,Sal de ácido N4-metil-7-[2-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-(2-isopropoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoro-acético,Sal de ácido N4-metil-7-(2-propoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroa-cético,Sal de ácido 7-[2-(2-Dietilamino-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido N4-Metil-7-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,-7-(2-fluoro-6-pirrolidin-l-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-(2-Fluoro-6-piperidin-l-il-fenil)-N4-metil-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina,-2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenol,-7-(2-Fluoro-6-morpholino-4-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,Sal de ácido 7-(2-fluoro-6-fenilsulfanil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacé-tico acid salt,Ácido 7-(2-fluoro-6-fenoxi-feni1)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,-7-(2-Fluoro-6-i midazol-l-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,Sal de ácido 7-[2-(4-benzil-piperazin-l-il)-6-fluoro-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,Sal de ácido 7-(2-fluoro-6-metilamino-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-(2-dimetilami no-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroa-cético,Sal de ácido 7-[2-fluoro-6-(4-metil-piperazin-l -il)-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifIuoro-acético,Sal de ácido trifluoroacético de etil éster de ácido 1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il) -3-fluoro-fenil]-piperidina-2-carboxílico,Sal de ácido 7-(2-fluoro-6-tiomorfolin-4-il-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacé-tico,Sal de ácido 7-[2-(3-aminometil-piperidin-l-il)-6-fluoro-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-[2-fluoro-6-(2-metóximetil-pirrolidin-l-il)-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,Sal de ácido 7-[2-(4-fluoro-fenoxi)-6-trifluorome-til-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-(2-cicloexiloxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,N4-Metil-7-[2-(2-metil-pirrolidin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,Sal de ácido 7-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimi-dina-2, 4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d] piri-midin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-pirrolidin--3-ol trifluoroacético,Sal de ácido 1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d] piri-midin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperidin-4-ol trifluoroacético,Sal de ácido 2-[2-amino-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol tri-fluoroacético,Sal de ácido {1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometilfenil]-pirrolidin-2-il}-metanol trifluoroacético,Sal de ácido 7-[2-(2-metóximetil-pirrolidin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimi-dina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2, 3-d]piri-midin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-piperidin-3ol trifluoroacético,Sal de ácido 7-[2-(4-cicloexil-piperazin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimi-dina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-[2-(4-etil-piperazin-l-il)-6-trifluoro-metil-fenil] -N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido {4-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2, 3-d]piri midin-7-il)-3-trifluorometilfenil]-piperazin-1-il}-furan-2-il-metanona trifluoroacético,Sal de ácido 7-(2-{4-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-piperazin-l-il}-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido N4-metil-7-[2-(4-fenil-piperazin-l-il)-6-trifluorometi1-fenil]-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-[2-(4-benzil-piperazin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 1-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometil-fenil]-4-fenil-piperidin-4-ol trifluoroacético,Sal de ácido 7-[2-(4-benzil-piperidin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-[2-(4-ciclopentil-piperazin-l-il)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 2-{4-[2-(2-amino-4-metilamino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-trifluorometilfenil]-piperazin-l-il}-N-isopropil-acetamida trifluoroacé-tico,Sal de ácido 7-[2-(4-isopropil-piperazin-l-il)-6-trifluo-rometil-fenil]-N4-metil-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-[2-(2-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil ] -N4-metil-pirido [2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,Sal de ácido 7-[2-(3-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,Sal de ácido 7-[2-(3-cloro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diaminatrifluoroacético,Sal de ácido 7-[2-(4-cloro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,Sal de ácido N4-metil-7-(2-p-toliloxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoro-acético,Sal de ácido 7-[2-(bifenil-4-iloxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,Sal de ácido 2-[2-amino-7-(2-pirrolidin-l -il-6-trifluoro-metil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol trifluoroacético,Sal de ácido 4-[2-amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-propan-l-ol trifluo-roacético,-2-[2-Amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,Sal de ácido N4-propil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido [2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 4-[2-amino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-butan-l-ol trifluo-roacético,-2-[2-Amino-7-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,-2-[2-Amino-7-(2-bromo-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-etanol,-5,N-4-Dimetil-7-fenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacetato, eN-4-Metil-5,7-difenil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina trifluoroacetato,e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
44. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 43, caracterizados pelo fato deserem selecionados a partir do grupo que consiste de:N4-Metil-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-(2, 6-Dicloro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]piri-midina-2,4-diamina, 2-cloro-6-fluorofenil-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-(2-Cloro-6-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-(2,6-Dicloro-3-fluoro-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,-7-(2,6-Bis-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina,Sal de ácido 7-(2-cloro-6-etoxi-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido trifluoroacético de ácido 2-amino-4-metilamino-7-(2-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,-7-(2,4-Di metil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimi-dina-2,4-diamina,Sal de ácido 7-(2-etoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroa-cético,Sal de ácido N4-metil-7-(2-fenoxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroa-cético,Sal de ácido 7-(2-isopropoxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diamina trifluoro-acético,Sal de ácido 7-[2-(4-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil] -N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,Sal de ácido 7-(2-cicloexiloxi-6-trifluorometil-fenil)-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroacético,Sal de ácido 7-[2-(2-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diaminatrifluoroacético,Sal de ácido 7-[2-(3-fluoro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diaminatrifluoroacético,Sal de ácido 7-[2-(4-cloro-fenoxi)-6-trifluorometil-fenil]-N4-metil-pirido[2,3-d]pirimidina-2, 4-diaminatrifluoroacético, eSal de ácido N4-metil-7-(2-p-toliloxi-6-trifluorometil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina trifluoroa-cético,e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
45. Processo para a preparação de compos-tos conforme descrito em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 44, caracterizado pelo fato de compreender fa-zer reagir um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 176</formula>com um composto HN(R1iR2)i em que R1, R2, R3, R4 e Xsão tais como definidos em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 44.
46. - Compostos, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 44, caracterizados pelo<formula>formula see original document page 176</formula>fato de serem manufaturados por um processo de a-cordo com a reivindicação 45.
47. - Composições farmacêuticas, carac-terizadas pelo fato de compreenderem um compostoconforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 44 e um carreador ou adjuvante farmaceuticamen-te aceitável.
48. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 44, caracterizados pelo fato dese destinarem ao uso como substâncias ativas terapêuticas.
49. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 44, caracterizados pelo fato dese destinarem ao uso como substâncias ativas terapêuti-cas para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidadesque são moduladas por inibidores de PTP-IB.
50. - Método para o tratamento e/ou pro-filaxia de enfermidades que são moduladas por ini-bidores de PTP-1B, com particularidade para o tra-tamento terapêutico e/ou profilático de enfermida-des que estão associadas com alta concentração deglicose no sangue, particularmente diabetes do tipo 2, enfermidades relacionadas com diabetes, tolerân-cia a glicose prejudicada, sensibilidade a insulinaprejudicada ou obesidade, caracterizado pelo fato deque o método compreende administrar um compostoconforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 44 a um ser humano ou animal.
51. - Utilização de compostos, conformedescrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 44, ca-racterizada pelo fato de se destinarem ao tratamentoterapêutico e/ou profilático de enfermidades que sãomoduladas por inibidores de PTP-IB.
52. - Utilização de compostos, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracteri-zada pelo fato de se destinar ao tratamento terapêuticoe/ou profilático de diabetes.
53. - Utilização de compostos, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracteri-zada pelo fato de se destinar à preparação de medica-mentos para o tratamento terapêutico e/ou profiláticode enfermidades que são moduladas por inibidores dePTP-IB.
54. - Utilização de compostos, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracteri-zada pelo fato de se destinar à preparação de medica-mentos para o tratamento terapêutico e/ou profiláticode diabetes.
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10319612A1 (de) 2003-05-02 2004-11-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydrochinazoline
DE10320780A1 (de) * 2003-05-09 2005-01-20 Bayer Healthcare Ag Heterocyclyl-substituierte Dihydrochinazoline
US7920906B2 (en) 2005-03-10 2011-04-05 Dexcom, Inc. System and methods for processing analyte sensor data for sensor calibration
DE10352499A1 (de) * 2003-11-11 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydrochinazoline II
US9247900B2 (en) 2004-07-13 2016-02-02 Dexcom, Inc. Analyte sensor
DE102004022672A1 (de) * 2004-05-07 2005-11-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Azachinazoline
US8989833B2 (en) 2004-07-13 2015-03-24 Dexcom, Inc. Transcutaneous analyte sensor
US20070045902A1 (en) 2004-07-13 2007-03-01 Brauker James H Analyte sensor
WO2006028970A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Cengent Therapeutics, Inc. Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases
US9149266B2 (en) * 2005-05-20 2015-10-06 Neotract, Inc. Deforming anchor device
DE102005027517A1 (de) 2005-06-15 2006-12-21 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von Dihydrochinazolinen
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
EP2139332A4 (en) * 2007-03-28 2010-04-21 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED PYRIDO [2,3-D] PYRIMIDIN DERIVATIVES AS CANNABINOID-1 RECEPTOR MODULATORS
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US10626094B2 (en) 2014-10-14 2020-04-21 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase and uses thereof
CN104744388A (zh) * 2015-03-03 2015-07-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含四氮唑结构的ptp1b抑制剂、制备方法及其用途
CN104744385A (zh) * 2015-03-03 2015-07-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含四氮唑结构的ptp1b抑制剂化合物及其用途
CN104744387A (zh) * 2015-03-03 2015-07-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含四氮唑和卤苯结构的ptp1b抑制剂、制备方法及其用途
CN104803932A (zh) * 2015-03-03 2015-07-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含四氮唑结构的ptp1b抑制剂及其用途
CN104803933A (zh) * 2015-03-03 2015-07-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含四氮唑结构的ptp1b抑制剂、其制备方法及用途
CN104744386A (zh) * 2015-03-03 2015-07-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含四氮唑结构的ptp1b抑制剂及其用途
CN104803931A (zh) * 2015-03-03 2015-07-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含四氮唑结构的ptp1b抑制剂、制备方法及其用途
US11555009B2 (en) 2017-03-02 2023-01-17 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences 2-(substituted benzene matrix) aromatic formate FTO inhibitor, preparation method therefor, and applications thereof
WO2018204176A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase (lmptp) and uses thereof
AU2019318209B2 (en) 2018-08-10 2025-09-25 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders
CN109053771B (zh) * 2018-08-22 2020-02-28 珠海优润医药科技有限公司 一种托法替布的有关物质及其制备方法和应用
EP4210833A4 (en) 2020-09-11 2024-09-11 Mirati Therapeutics, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF A KRAS G12C INHIBITOR
JP2023553492A (ja) * 2020-12-15 2023-12-21 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド アザキナゾリン汎ＫＲａｓ阻害剤
EP4262803A4 (en) 2020-12-16 2025-03-12 Mirati Therapeutics, Inc. Tetrahydropyridopyrimidine pan-kras inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59610771D1 (de) * 1995-02-27 2003-11-20 Hoffmann La Roche Dioxopyrrolo-pyrrolderivate
SK141799A3 (en) * 1997-04-16 2000-08-14 Abbott Lab 5,7-disubstituted 4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds and their use as adenosine kinase inhibitors
CA2397961C (en) * 2000-01-25 2008-08-26 Richard John Booth Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,7-diamine kinase inhibitors
DE60206363T2 (de) * 2001-02-12 2006-07-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-substituierte pyridopyrimidine
PL374259A1 (en) * 2001-06-28 2005-10-03 Pliva D.D. Novel heterocyclic compounds as selective bacterial dhfr inhibitors and their uses thereof
HUP0500200A2 (hu) * 2002-01-17 2005-07-28 Neurogen Corporation Szubsztituált kinazolin-4-ilamin analógok, mint kapszaicin modulátorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US7208498B2 (en) * 2002-07-15 2007-04-24 Merck & Co., Inc. Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
EP1569925A1 (en) * 2002-12-13 2005-09-07 Neurogen Corporation 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
DE10352979A1 (de) * 2003-11-13 2005-06-09 Merck Patent Gmbh Pyridopyrimidinone

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ATE449097T1 (de) 2009-12-15

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