BRPI0613605A2 - sais de 4-metil-n-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fe nil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida - Google Patents
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Abstract
SAIS DE 4-METIL-N-[3-(4-METIL-IMIDAZOL-1-IL)5-TRIFLUOROMETIL-FEN IL]-3-(4-PIRIDIN-3-IL-PIRIMIDIN-2-ILAMINO)-BENZAMIDA. A presente invenção refere-se a sais de 4-metil-N-[3-(4-metil-N[4-MATILIMIDAZOL-1-iL)-5-TRIFLUOROMET IL-FENIL]-3-(4-PIRIDIN-3-iL-PIRIMIDIN-2-ILAMINO)-benzamida são preparados por vários processos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAIS DE 4-METIL-N-[3-(4-METIL-IMIDAZOL-1-IL)-5-TRIFLUOROMETIL-FENIL]-3-(4-PIRIDIN-3-IL-PIRIMIDIN-2-ILAMINO)-BENZAMIDA".
Este pedido reivindica o benefício do pedido de patente provisó-ria US 60/701, 406, depositada em 20 de Julho de 2005, cuja descriçãocompleta é incorporada por referência aqui.
Antecedentes da invenção
Campo da invenção
A presente invenção refere-se aos sais de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trif!uorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, bem como aos métodos de preparação dos mesmos, composi-ções farmacêuticas compreendendo os mesmos e métodos de tratamentoutilizando os mesmos.
Técnica Antecedente Relacionada
O composto 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida da fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
está descrito em WO 2004/005281 A1. Valiosas propriedades farmacológi-cas são atribuídas a este composto; deste modo, ele pode ser utilizado, porexemplo, como um inibidor da proteína quinase, utilizável na terapia de do-enças que respondem a inibição da atividade da proteína quinase. WO2004/005281 A1 não descreve quaisquer sais específicos ou hidratos ousolvatos de sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
Sumário da invenção
A presente invenção é dirigida aos sais de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilambenzamida. Preferidas modalidades da presente invenção são direcionadasa: cloridrato, monofosfato, difosfato, sulfato, metano sulfonato, etano sulfona-to, benzeno sulfonato e sais de p-tolueno sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluoromettl-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pinmidin-2-ilamino)-benzamida.
A presente invenção é ainda dirigida a um método de prepara-ção de uma variedade de sais cristalinos de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida com-preendendo a etapa de: reagir base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida com15 um ácido da fórmula HB em um solvente.
A invenção é ainda dirigida para as composições farmacêuticascompreendendo:
(a) uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; e
(b) pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, diluen-te, veículo ou excipiente.
A presente invenção é também dirigida ao método de tratamentode doença que responde a uma inibição da atividade da proteína quinasecompreendendo a etapa de administrar ao indivíduo em necessidade de taltratamento uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
Breve descrição das figuras
Figura 1 mostra os padrões de difração do pó de raio χ (XRPDs)das formas A e B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.Figura 2 mostra o padrão de difração do pó de raio χ (XRPD)para o sal de monofosfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil·fenil]-3-(4φirid!n-3-ilφirimidin-2-ilamino)-benzamida.
Figura 3 mostra o padrão de difração do pó de raio χ para o salde difosfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
Figura 4 mostra os padrões de difração do pó de raio χ para for-mas A e B do sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
Figura 5 mostra o padrão de difração do pó de raio χ para o salde metano sulfonato (mesilato) de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
Figura 6 mostra o padrão de difração do pó de raio χ para o salde etano sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
Figura 7 mostra o padrão de difração do pó de raio χ para o salde benzeno sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
Figura 8 mostra o padrão de difração do pó de raio χ para o salde p-tolueno sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
Descrição detalhada da invenção
A presente invenção é dirigida aos sais de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; as modalidades preferidas destes sais são descritas abaixo. Ge-ralmente, como utilizado aqui, "sal" refere-se a um composto preparado pelareação de um ácido orgânico e um fármaco de base com um mineral farma-ceuticamente aceitável ou ácido ou,base orgânico; como utilizado aqui, "sal"inclui hidratos e solvatos de sal produzidos de acordo com esta invenção. Osácidos ou bases minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis sãorelacionados nas Tabelas 1-8 em "Handbook of Pharmaceutical Salts", P.H.Stahl e C.G. Wermuth (eds.), VHCA1 Zurich, pp. 334-345 (2002). Como usa-do aqui, "polimorfo" refere-se a uma distinta "modificação de cristal" ou "for-ma polimórfica" ou "forma cristalina", que difere de outra com relação ao pa-drão de difração do pó de raio x, propriedades farmacocinéticas e/ou físico-químicas, e estabilidade termodinâmica. Pedido de patente US co-pendenteNo. 60/701, 405 (Documento de procuração n9 4-34384), depositado concor-rentemente com o presente, aborda as diversas formas polimórficas de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida e seus sais; a descrição deste pedido de pa-tente co-pendente é incorporada na sua totalidade por referência aqui.
A primeira modalidade da presente invenção é dirigida ao sal decloridrato 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. O sal de cloridrato (forma B, monoidrata-da) é produzido de modo reprodutível do metanol quando um ácido clorídricoequivalente é utilizado. Ele é higroscópico (quando primeiro testado, a ab-sorção de umidade foi elevada de 2% a 60% umidade relativa e elevada de2,7% a 95% umidade relativa, embora o teste posterior mostra uma absor-ção de umidade ainda maior). Este é muito levemente solúvel em água elevemente solúvel em HCI a 1N, etanol e 2-propanol. Quando testado comanálise termogravimétrica (TGA), dois estágios de perda de peso ocorrem. Oprimeiro estágio (iniciado em cerca de 80°C) representa desidratação, e osegundo estágio perda de peso (em cerca de 173°C) representa a perda deHCI (decomposição). Sua estrutura cristalina varia de boa a excelente, torna-se amorfa quando da trituração e pode resistir à compressão. O sal de clori-drato é estável em temperatura ambiente em testes de equilíbrio padrão.Outra forma polimórfica do sal de cloridrato, isto é, formas A, A', A", B', SB,Sb', C, C', Sc D, e SE, foram também isoladas. Os padrões XRPD para asformas A e B do sai de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida são mos-trados na Figura 1.
A segunda modalidade da presente invenção é dirigida aos salde monofosfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. O monosal H3PO4 é produzidode modo reprodutível do metanol quando um ácido fosfórico equivalente éutilizado. A perda de peso (temperatura ambiente a 200°C) é cerca de0,29%, e a amostra funde em cerca de 208°C e decompõe-se em cerca de212°C. Sua estrutura cristalina é excelente. O padrão XRPD para o sal demonofosfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostrado na Figura 2.
A terceira modalidade da presente invenção é dirigida aos saisde difosfato de 4^θΙΠ-Ν-[3-(4-πγιθΙϊ1-ϊιτιϊ03ζοΙ-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. O disal de H3PO4 pode ser produ-zido a paTAir do metanol quando dois ácidos fosfóricos equivalentes sãoutilizados. A perda de peso (temperatura ambiente a 200°C) é cerca de0,2%, e a amostra decompõe-se em cerca de 2100C. O padrão XRPD para osal de difosfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostrado na Figura 3.
A quaTAa modalidade da presente invenção é dirigida ao sal desulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. O sal de H2SO4 (forma B) é produzido demodo reprodutível a paTAir do metanol quando um ácido sulfúrico equivalen-te é utilizado. A perda de peso (temperatura ambiente a 200°C) é cerca de0,15%, e a amostra funde com decomposição em cerca de 206°C. Sua es-trutura cristalina varia de fraca a boa. Uma outra forma (forma A) e uma for-ma amorfa foram isoladas. Os padrões XRPDs para formas AeB do sal desulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida são mostrados na Figura 4.
A quinta modalidade da presente invenção é dirigida ao sal demetano sulfonato (mesilato) de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Este sal éproduzido de modo reprodutível a paTAir do acetato de etila quando um áci-do metano sulfônico equivalente é utilizado. A perda de peso (temperaturaambiente a 150°C) é cerca de 0,44%, e a amostra funde em cerca de 160°Ce decompõem-se em cerca de 260°C. Sua estrutura cristalina é fraca. O pa-drão XRPD para os sais de metano sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -j|)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostrado na Figura 5.
A sexta modalidade da presente invenção é dirigida ao sal deetano sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Este sal é produzido de modoreprodutível a paTAir do acetato de etila quando um ácido etano sulfônicoequivalente é utilizado. A perda de peso (temperatura ambiente to 150°C) écerca de 0,74%, e a amostra funde em cerca de 259°C e decompõem-se emcerca de 220°C. Sua estrutura cristalina é fraca. O padrão XRPD para o salde etano sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostrado na Figura 6.
A sétima modalidade da presente invenção é dirigida ao sal debenzeno sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Este sal é produzido de modoreprodutível a paTAir do acetato de etila quando um ácido benzeno sulfônicoequivalente é utilizado. A perda de peso (temperatura ambiente to 250°C) écerca de 0,63%, e a amostra funde com decomposição em cerca de 260°C.Sua estrutura cristalina varia de fraca a boa. O padrão XRPD para o sal debenzeno sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostrado na Figura 7.
A oitava modalidade da presente invenção é dirigida ao sal de p-tolueno sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Este sal é produzido de modoreprodutível a paTAir do acetato de etila quando um ácido p-tolueno sulfôni-co equivalente é utilizado. A perda de peso (temperatura ambiente a 150°C)é cerca de 0,26%, e a amostra funde em cerca de 187°C e decompõem-seem cerca de 256°C. Sua estrutura cristalina varia de bom a excelente. O pa-drão XRPD para o sal de p-tolueno sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilaminbenzamida é mostrado na Figura 8.
Outra modalidade da presente invenção é dirigida aos métodosde preparação de uma variedade de sais cristalinos de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -M)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino>-benzamida de acordo com o esquema a seguir:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Mais especificamente, sais de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida são feitospor uma reação de base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il^irimidin-2-ilamino)-benzamida com umácido da fórmula HB em um solvente. Esta reação é tipicamente conduzidaem duas etapas, embora está dentro do escopo dessa invenção simples-mente combinar tanto a base livre como o ácido em solvente ao mesmotempo.
Em uma primeira etapa, a base livre 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é dissolvida ou colocada em suspensão em uma quantidade a-propriada de solvente em uma temperatura apropriada. Solventes apropria-dos para uso na presente invenção incluem, sem limitação: metanol, etanol,2-propanol, acetona, acetato de etila, acetonitrila, tetrahidrofurano e combi-nações destes. Está dentro da capacidade do versado na técnica determinarquantidades apropriadas da base a serem usadas, bem como as temperatu-ras apropriadas de reação.
Na segunda etapa do presente método inventivo, a base livre de4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é tratada com um ácido apropriado da fórmu-la HB. Dados os valores de pKa para base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de 5,1 e 3,9, sais formados de ácidos com o pKa <3,1 têm po-tencial para formar sais cristalinos estáveis com o mesmo. Ácidos apropria-dos incluem, sem limitação, ácidos inorgânicos como: ácido clorídrico, ácidofosfórico, ácido sulfúrico, ácido sulfônico, e ácidos orgânicos como: ácidometano sulfônico, ácido etano sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido gentisico, ácido malô-nico, ácido maléico, e ácido taTAárico.
Nas etapas opcionais do presente método inventivo, o sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é isolado por filtração ou algum outro meioapropriado e o sal isolado é seco para remover o solvente residual. Na mo-dalidade preferida dessa invenção, o sal de cloridrato é primeiro obtido comosolvato de metanol que precisa ser exposto a umidade a fim de conveTAerno sal de cloridrato monoidratado.
Uma modalidade paTAicularmente preferida da presente inven-ção é dirigida a um método e preparação do monocloridrato monoidratadode 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida compreendendo as etapas de:
(a) combinar a base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida e ácido clo-rídrico em metanol sob atmosfera de nitrogênio;
(b) aquecer a mistura da reação à temperatura variando entrecerca de 42-50°C;
c) agitar a mistura da reação;
(d) filtrar a mistura da reação enquanto mantendo a temperaturaacima de 40°C para obter uma solução límpida;
(e) resfriar a solução límpida a cerca de 30°C enquanto agitandosob atmosfera de nitrogênio;
(f) semear a solução;
(g) resfriar a solução semeada a cerca de 23°C;
(h) agitar a solução para obter uma suspensão;
(i) resfriar a suspensão para cerca de -10°C;
(j) agitar a suspensão;(k) filtrar sólidos;
(l) enxaguar os sólidos com um metanol frio; e.
(m) secar os sólidos em cerca de 50-55°C e 11,30-22,60 KPa(10-20 torr) para obter sal de monocloridrato monoidratado de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimi^ilamino)-benzamida.
Nas modalidades mais preferidas, a agitação é conduzida emcerca de 15 minutos na etapa (c), o resfriamento é realizado em um períodode cerca de 30 minutos na etapa (e), o resfriamento é realizado em um perí-odo de cerca de 45 minutos na etapa (g), a agitação é conduzida em cercade 3 horas na etapa (h), o resfriamento é realizado em um período de cercade 1,5 horas na etapa (i), a agitação é conduzida durante cerca de 30 minu-tos na etapa (j), o metanol frio da etapa (I) tem a temperatura de cerca de -10°C, e/ou a secagem é realizada durante um período de cerca de 8-16 horas.
A décima modalidade da presente invenção é dirigida às compo-sições farmacêuticas compreendendo:
(a) uma quantidade terapeuticamente efetiva do sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; e.
(b) pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, diluen-te, veículo ou excipiente.
A "quantidade terapeuticamente efetiva" se destina a significar aquantidade do sal da invenção que, quando administrada a um indivíduo emnecessidade da mesma, é suficiente para tratamento eficaz das condiçõesde doenças aliviadas pela inibição da atividade da proteína quinase. A quan-tidade do composto dado da invenção que será terapeuticamente eficaz vaivariar dependendo de fatores como a condição da doença e a severidade damesma, a identidade do indivíduo em necessidade da mesma, etc., cujaquantidade pode ser determinada por rotina pelos versados na técnica.
Pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente,veículo ou excipiente pode ser prontamente selecionado por um versado natécnica e vai ser determinado pelo modo desejado de administração. Exem-plos ilustrativos de apropriados modos de administração incluem: oral, nasal,parenteral, tópico, transdérmico e retal. A composição farmacêutica dessainvenção pode tomar qualquer forma reconhecível para o versado na técnicacomo sendo apropriada. Formas farmaceuticamente apropriadas incluem:sólidas, semi-sólidas, líquidas, ou formulações liofilizadas, como: comprimi-dos, pós, cápsulas, supositórios, Iipossomas e aerossóis.
A décima primeira modalidade da presente invenção é dirigida aum método de tratamento de doença que responde a uma inibição da ativi-dade da proteína quinase compreendendo a etapa de: administrar a um indi-víduo em necessidade de referido tratamento uma quantidade terapeutica-mente efetiva do sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Como notado acima,modos ilustrativos de administração incluem: oral, nasal, parenteral, tópico,transdérmico, e retal. Administração da forma cristalina pode ser completadapela administração da composição farmacêutica da nona modalidade da in-venção ou via quaisquer outros meios eficazes.
Modalidades específicas da invenção serão agora demonstradaspor referência aos exemplos a seguir. Deve ser entendido que esses exem-pios são descritos somente pela forma da invenção ilustrada e não devemser tomados de forma alguma para limitar o escopo da presente invenção.
Exemplo 1 Preparação de sal de monocloridrato monoidratado
<formula>formula see original document page 11</formula>
Um frasco de fundo redondo, de 1 L, 4 gargalos, equipado comum agitador mecânico, um termômetro, capacidade de aquecer/resfriar, eum funil de adição foi carregado em seqüência com base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -n)-5-trifluorometii-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (10 g), metanol (250 mL), e 37% ácido clorídrico (1,85 g)sob nitrogênio puro. A mistura foi aquecida a 42-50°C e agitada durante umadicional de 15 minutos. A solução resultante foi filtrada através de um blocode polipropileno, enquanto mantendo a temperatura da batelada acima de40°C. A solução límpida foi transferida sob uma atmosfera de nitrogênio paraoutro frasco de fundo redondo, de 1 L1 4 gargalos, equipado com um agita-dor mecânico, um termômetro, e capacidade de aquecer/resfriar. A bateladafoi agitada e resfriada a 30°C durante o período de 30 minutos. Sementes(20 mg) foram adicionadas nessa temperatura, e a batelada foi resfriada a23°C durante o período de 45 minutos. A batelada foi agitada durante umadicional de 3 horas para obter uma suspensão branca espessa. A suspen-são foi resfriada para -10°C durante o período de 1,5 hora e agitada duranteum adicional de 30 minutos. Qualquer sólido foi coletado por filtração e en-xaguado com metanol (20 mL) frio (-10°C) . O sólido foi seco a 50-55°C/10-20 torr por 8-16 horas para obter sal de monocloridrato monoidratado de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (9,8 g) como um sólido branco.
1H RMN 300 MHz, DMSO-d6), δ 10,9 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,20(s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,32 (d, 2H),8,00 (s, 1H), 7,91 (s„1H), 7,84 (d, 1H), 7,56-7,44 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,35(s, 3H); padrão de difração do raio χ mostrando máximos em 2Θ = 7,4°; 9,4°;11,6°; 12,1°; 15,8°; 19,3°; 19,6°; 22,1°; 24,1°; 25,7°.
Exemplo 2 Preparação do sal de monofosfato
<formula>formula see original document page 12</formula>
A um frasco de fundo redondo de 1 L equipado com um agitadormecânico, um termômetro, um condensador, 4 g de base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-tnfluorometil-fenH]-3-(4-piridin-3-il-pinmidin-2-ilamino)-benzamida e 500 mL de metanol foram carregados. A pasta fluidafoi agitada e aquecida a 64°C e mantida nessa temperatura por ~ 30 minu-tos. Para a solução límpida resultante, 7,5 mL de solução de fosforoso 1 Mácido (em metanol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 64°C por umahora, resfriada a temperatura ambiente por resfriamento natural (taxa de res-friamento de ~0,°C/min) e mantida na temperatura ambiente por 3-4 horas.O sólido foi coletado por filtração e seco a 11,30-22,60 KPa (50-55°C/10-20torr) durante 8-16 horas para obter sal monofosfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (3,25 g) como um sólido branco. Ponto de fusão = ~ 208°C(dec.); padrão de difração do raio χ mostrando máximos a 2Θ = 6,19; 7,59;9,1e; 15,89; 17,59; 18,39; 2189; 23,19; 24,99; 26,69.
Exemplo 3 Preparação do sal de metano sulfonato
<formula>formula see original document page 13</formula>
Ao reator de 75 mL equipado com uma sonda de temperatura eum condensador, 307 mg de base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida e 30 mLacetato de etila foram carregados. A pasta fluida foi agitada e aquecida para76°C. Para a solução, 580 pL solução de ácido metano sulfônico a 1 M (emacetato de etila) foram adicionados. A mistura foi agitada a 76°C por seishoras, resfriada a 25°C a uma taxa de 0,5° C/minuto e mantida a 25°C du-rante a noite. O sólido foi coletado por filtração e secado a 11,30-22,60 KPa(50-55°C)/10-20 torr por 8-16 horas para obter sal de mesilato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida sal de mesilato (~ 250 mg) como um sólido amarelado.Padrão de dif ração do raio χ mostrando máximos a 2Θ = 7,7Q; 10,1Q; 20,39;26,2S.
Exemplo 4 Preparação do sal de benzilsulfonato
<formula>formula see original document page 14</formula>
A um frasco de fundo redondo de 1 L equipado com um agitadormecânico, um termômetro, um condensador, 4 g de base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida e 500 mL acetato de etila foram carregados. A pastafluida foi agitada e aquecida para 76°C (refluxo) e mantida nessa temperatu-ra por 40 minutos. Para resultar uma solução límpida, 7,5 mL de solução deácido benzeno sulfônico a 1 M (em acetato de etila) foram adicionados. Amistura foi agitada a 76°C por 5 horas, resfriada a temperatura ambiente porresfriamento natural (taxa de resfriamento de ~ 0,5°C/min) e mantida natemperatura ambiente por ~1 hora. O sólido foi coletado por filtração e secoa 50-55°C/10-20 torr por 8-16 horas para obter sal de sulfonato de monobenzila de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como um sólido amarelado. Pontode fusão = ~260°C; padrão de difração do raio χ mostrando máximos a 2Θ =6,5Q; 7,89; 9,49; 10,4e; 13,79; 17,09; 17,5S; 17,9e; 18,85; 21,29.
Exemplo 5 Preparação do sal de p-tolueno sulfonato
<formula>formula see original document page 14</formula>
A um reator de 75 mL equipado com uma sonda de temperatura eum condensador, 305,6 mg de base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida e 30mL acetato de etila foram carregados. A pasta fluida foi agitada e aquecidapara 76°C. Para a solução, 580 μΙ_ de de solução de ácido p-tolueno sulfôni-co a 1 M (em acetato de etila) foi adicionado. A mistura foi agitada a 76°Cpor seis horas, resfriada para 25°C a uma taxa de 0,5°C/minuto e mantida a25°C durante a noite. O sólido foi coletado por filtração e secado a 50-55°C/10-20 torr por 8-16 horas para obter sal de p-tolueno sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida 11,30-22,60 KPa (-250 mg) como um sólidobranco. Ponto de fusão = ~187°C; padrão de difração do raio χ mostrandomáximos a 2Θ = 7,3Q; 15,4*; 16,1e; 17,5*; 18,3*; 19,0S; 19,7*; 22,5*.
Exemplo 6 Sal de cloridrato
A base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida e cerca de 400 mL demetanol são carregados dentro do frasco. Enquanto agitando, 744,4 mg de37% de solução de HCI são adicionados em gotas. A pasta fluida torna-selímpida. A solução é agitada durante 30 minutos. A solução é concentrada a100 mL. A solução é então agitada durante 2 horas; a pasta fluida é obtida.A pasta fluida é filtrada e secada sob câmara de vácuo durante a noite a50°C. A forma polimórfica B e obtida com rendimento de cerca de 72,6%.
Exemplo 7
Cerca de 50-60 mg da forma A de base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridln-3-»l·pirimidin-2-ilami^benzamida foram colocados em suspensão em 0,75 mL de um solvente re-lacionado. A quantidade estequiométrica do ácido conhecido foi subseqüen-temente adicionada à suspensão. Para ácidos inorgânicos, a mistura foi agi-tada temperatura ambiente por cerca de 5 horas, e para ácidos sulfônicos,foi agitada a 50°C durante a noite. Sólidos foram coletados por filtração eanalisados por XRPD e RMN.Tabela 1. Formação do Sal de cloridrato
<table>table see original document page 16</column></row><table>
* excelente = quando os picos principais são agudos e suas intensidadesacima de 70 contagens boa = quando os picos principais são agudos e suasintensidades entre 30-70 contagens
<table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table>
* boa = quando os picos principais são agudos e suas intensidades entre 30-70 contagens
fraca = quando os picos principais são amplos e suas intensidades abaixode 30 contagens, poderia ser forma A de sal amorfo e base livre
Tabela 3. Formação do Sal de Metano sulfonato
<table>table see original document page 17</column></row><table>
* fraca = quando os picos principais são amplos e suas intensidades abaixode 30 contagens
Tabela 4. Formação do sal de etano sulfonato
<table>table see original document page 17</column></row><table>
* boa = quando os picos principais são agudos e suas intensidades entre 30-70 contagens
fraca = quando os picos principais são amplos e suas intensidades abaixode 30 contagensO sal de etano sulfonato da acetona teve um padrão de difraçãodo raio χ mostrando máximos a 2Θ = 6,6e; 7,99; 9,5e; 14,2Q; 17,89·
Tabela 5. Formação do Sal de benzeno sulfonato
<table>table see original document page 18</column></row><table>
* fraca = quando os picos principais são amplos e suas intensidades abaixode 30 contagens
Tabela 6. Formação do sal de p-tolueno sulfonato
<table>table see original document page 18</column></row><table>
* boa = quando os picos principais são agudos e suas intensidades entre 30-70 contagens
Exemplo 8
Cerca de 300-310 mg da forma B de base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram colocados em suspensão em 9 ml_ de 2-propanolpara HCI e 15 mL de acetona dos ácidos sulfônicos. A quantidade estequio-métrica do conhecido ácido foi subseqüentemente adicionada para a sus-pensão. Para HCI, a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 5 horas,e para os ácidos sulfônicos, foi agitada a 50°C durante a noite. Então, a mis-tura foi resfriada para temperatura ambiente, coletada por filtração e analisa-da por XRPD e RMN.
Tabela 7.
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Exemplo 9
Cerca de 100 mg de forma B de base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram colocados em suspensão em 15 mL de metanol para osácidos inorgânicos e em 15 mL THF para os ácidos sulfônicos apontadosabaixo. A quantidade estequiométrica do ácido relacionado foi subseqüen-temente adicionada à suspensão, exceto de H3PO4, em que dois equivalen-tes foram adicionados. A solução foi agitada a 50°C por cerca de 5 horas eentão resfriada para temperatura ambiente. Sólidos foram coletados por fil-tração se pasta fluida se formou; caso contrário, um lento fluxo de N2 foi a-plicado para evaporar algum solvente para produzir uma pasta fluida maisespessa para filtração. Os sólidos foram analisados por XRPD e RMN.Tabela 8.
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Análises elementares foram utilizadas para verificar a formaçãode sal do sal de difosfato. Os resultados são como a seguir:
Tabela 9.
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Exemplo 10
Cerca de 100 mg da forma B de base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil·fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram colocados em suspensão em 15 mL de metanol para HCIe H2SO4 e em 15 mL de acetato de etila para ácido metano sulfônico. Quan-tidade relacionada do ácido relacionado foi subseqüentemente adicionada àsuspensão. A solução foi agitada à temperatura ambiente (HCI) ou 50°C(H2SO4 e ácido metano sulfônico). Os sólidos foram obtidos por evaporaçãode solvente para secura usando um fluxo lento de N2 e analisado por XRPDe RMN.
Tabela 10.
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Exemplo 11
Cerca de 300 mg da forma B de base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-Hamino)-benzamida foram colocados em suspensão em 30 mL de metanol para osácidos inorgânicos e em 30 mL de acetato de etila para os ácidos sulfônicos.A suspensão foi aquecida para temperatura de refluxo -64°C para metanol e76°C para acetato de etila. A quantidade estequiométrica do ácido relacio-nado, dissolvido em solvente correspondente, foi subseqüentemente adicio-nada à solução. A solução foi agitada sob refluxo por 5 horas e então resfri-ada para temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração e analisa-do por XRPD.
Tabela 11.
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Procedimento térmico
O LOD e temperatura de decomposição dos sais da invençãoforam determinados pelo TGA, e o ponto de fusão foi determinado pelo DSC.
Tabela 12.
<table>table see original document page 22</column></row><table>* A temperatura de decomposição foi determinada pelo apareci-mento do primeiro derivado dos dados de perda de peso da amostra contraa temperatura do TGA
Hiaroscopia
A higroscopia dos sais da invenção foi determinada pelo TGAapós um dia à temperatura ambiente e 93% de umidade relativa.
Tabela 13.
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Deve ser notado, que, após novos testes, resultados da higros-copia foram variados. Pelo menos com relação ao sal de cloridrato, umidadeé perdida tão rapidamente após teste para captura de valor real, que podeser real para outros sais também.
Solubilidade
A solubilidade dos sais da invenção foi determinada em tampõesde pH 6,8, pH 3,0 e pH 1,0 para colocação em suspensão de 1-5 mg de ca-da sal em 10 mL da solução aquosa correspondente. As amostras foramdeixadas equilibrar à temperatura ambiente por pelo menos 20 horas parapH 6,8 e 3,0 ou cerca de 5 horas para pH 1,0. O sobrenadante foi filtrado eusado para a determinação da solubilidade pela espectroscopia de UV-VIS.O resíduo sólido foi analisado pelo XRPD.Tabela 14.
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Teste comparativo
A estabilidade das duas bases livres (forma B) de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenÍl]-3-(4-piridin-3-n-pirimidin-2-ilamino)-benzamida e sal de cloridrato monoidratado (forma B) de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram calculadas como descritas abaixo.
Tabela 15.
<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>
A sem mudança de cor B descoloração desprezível
Mistura 1: 30% de 4-metil-N-[3-(4-metil·imidazol-1-il)-5-trifluorometil·fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (base livre ou sal), 63% Iactosemalha 100/lactose malha 200 (50:50), 5% crosprovidona, 1% Aerosil 200,1% estearato de magnésio
Mistura 2: 30% 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (base livre ou sal), 34% manitol 60,34% Avicel PH102, 1% Aerosil 200, 1% estearato de magnésio (% do pesoda base livre ou sal)
Tabela 16. Teste de decomposição forçada
<table>table see original document page 27</column></row><table>
As características químicas, físico-químicas e mórficas das duasbases livres de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (forma B) monoidratado e sal decioridrato 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (forma B) foram calculadas como descri-tas abaixo.
Determinação de solubiíidade aproximada: uma quantidade pe-sada (20-5 mg) da amostra foi carregada em 2 mL do solvente. A pasta flui-da obtida foi reconhecida para equilibrar por 24 horas à temperatura ambien-te e então filtrada. A concentração do DS em filtragem saturada foi medidapor UV ou HPLC.
Taxa de dissolução intrínseca (IDR): as medições da taxa dedissolução foram realizadas a 37°C utilizando o método do disco rotatório(Instrumento de VanKeII). Uma única velocidade de rotação de 200 rpm foiutilizada. Para IDR em de HCI a 0,1 N, um volume de 800 mL, e para IDRem água, um volume de 200 mL foi utilizado. A solução foi continuamentebombeada através da célula de medição UV e reciclada para o vaso de dis-solução.
Higroscopicidade: isotermos de sorção/dessorção foram coleta-dos usando um dispositivo dinâmico de sorção de vapor de Surface Measu-rements Systems (DVS-1). As medições foram efetuadas a 25°C.
Tabela 17. Caracterísl ticas Químicas e Físico-químicas
<table>table see original document page 28</column></row><table>Tabela 17 - continuação
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência àssuas modalidades específicas, é evidente que várias mudanças, modifica-ções, e variações podem ser feitas sem sair conceito inventivo exposto aqui.
Conseqüentemente ela pretende englobar todas essas mudanças, modifica-ções, e variações que estão dentro do espirito e escopo amplo das reivindi-cações. Todos os pedidos de patente, patentes, e outras publicações citadasneste documento são incorporados por referência em sua totalidade.
Claims (17)
1. Sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]--3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
2. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um salde cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
3. Sal de acordo com a reivindicação 2, em que o sal é um mo-nocloridrato monoidratado de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
4. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um salde monofosfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
5. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um salde difosfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
6. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um salde sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
7. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um salde metano sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
8. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um salde etano sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]--3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
9. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um salde benzeno sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
10. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é um salde p-tolueno sulfonato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
11. Método de preparação de um sal de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilarnino)-benzamida compreendendo a etapa de: reagir a base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida com um ácido da fórmula HB em um solvente.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o ácido éselecionado dentre o grupo consistindo em: ácido clorídrico, ácido fosfórico,ácido sulfúrico, ácido sulfônico, ácido metano sulfônico, ácido etano sulfôni-co, ácido benzeno sulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido cítrico, ácidofumárico, ácido gentisico, ácido malônico, ácido maléico, e ácido taTAárico.
13. Método de preparação de monocloridrato monoidratado de-4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida compreendendo as etapas de:(a) combinar a base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida e ácido clo-rídrico em metanol sob atmosfera de nitrogênio;(b) aquecer a mistura da reação à temperatura variando entrecerca de 42-50°C;(c) agitar a mistura da reação;(d) filtrar a mistura da reação enquanto mantendo a temperaturaacima de 40°C para obter uma solução límpida;(e) resfriar a solução límpida a cerca de 30°C enquanto agitandosob atmosfera de nitrogênio;(f) semear a solução;(g) resfriar a solução semeada a cerca de 23°C;(h) agitar a solução para obter uma suspensão;(i) resfriar a suspensão para cerca de -100C;(j) agitar a suspensão;(k) filtrar os sólidos;(l) enxaguar sólidos com metanol frio; e(m) secar os sólidos a cerca de 50-55°C e 11,30-22,60 KPa (10-20 torr) para obter sal de monocloridrato monoidratado de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.
14. Composição farmacêutica compreendendo:(a) uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sal comodefinido na reivindicação 1; e(b) pelo menos uma veículo farmaceuticamente aceitável, diluen-te, veículo ou excipiente.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14,em que o sal é monocloridrato monoidratado de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamirio)-benzamida.
16. Método de tratar uma doença que responde a uma inibiçãoda atividade da proteína quinase compreendendo a etapa de administrar aum indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuti-camente efetiva do sal como definido na reivindicação 1.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o sal émonocloridrato monoidratado de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida .
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Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
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| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09B | Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette] | ||
| B12B | Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette] | ||
| B15W | Others matters related to applications: legal action concerning application |
Free format text: INPI NO 52402.005699/2024-51 ORIGEM: JUIZO FEDERAL DA 12A VF DO RIO DE JANEIRO (TRF2) PROCESSO NO: 5033600-15.2024.4.02.5101 SUB JUDICE AUTOR: NOVARTIS AG REU(S): INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL |