BRPI0613626A2 - derivados de benzimidazol para tratamento de doenças inflamatórias - Google Patents

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BRPI0613626A2
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phenyl
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BRPI0613626-5A
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Lyndon Nigel Brown
Neil John Press
Nicolas Soldermann
Clive Mccarthy
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Novartis Ag
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Abstract

DERIVADOS DE BENZIMIDAZOL PARA TRATAMENTO DE DOENçAS INFLAMATóRIAS. A presente invenção refere-se a derivados de benzimidazol, métodos de preparar os mesmos e seus usos farmacêuticos para o tratamento dedoenças inflamatórias incluindo COPD.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DEBENZIMIDAZOL PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS".
A presente invenção refere-se aos derivados de benzimidazol, a suapreparação e utilização como produtos farmacêuticos.
Em um aspecto, a invenção provê compostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 15</formula>
na forma livre ou sal, onde
R1 é hidrogênio ou Ci-C8-alquila;
R2 é fenila substituída em uma posição por flúor e em outra posiçãopor flúor, cloro ou CrC8-alquila, e R3 e R4 são ambos hidrogênio;
ou R2 é fenila monossubstituída por cloro ou fenila, e R3 e R4 são am-bos hidrogênio; ou R2 é fenila substituída em uma, duas ou três posições porhalo, e um dentre R3 e R4 é hidrogênio, e outro dentre R3 e R4 é -SO2-NH2,Ci-C8-alquiltio opcionalmente substituído por C6-Cio-arila, CrC8-alquilsulfinila opcionalmente substituída por C6-Ci0-arila,Ci-C8-alquilsulfonilaopcionalmente substituída por C6-Ci0-arila, ou grupo heterocíclico com 5 ou6 membros, contendo, pelo menos, um heteroátomo no anel selecionadodentre nitrogênio, oxigênio e enxofre;
ou R2 é fenila substituída em uma, duas ou três posições por halo, R3é hidrogênio, e R4 é flúor;
ou R2 é um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, contendo, pelomenos, um heteroátomo no anel selecionado dentre nitrogênio, oxigênio eenxofre, preferivelmente nitrogênio e oxigênio, R3 e R4 são, independente-mente, hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, nitro, carbóxi, aminocarbonila, CrC8-alquila, CrC8-alquenila, CrC8-alquinila, CrC8-haloalquila, CrC8-alquiltioopcionalmente substituído por C6-Ci0-arila, CrC8-alquilsulfinila opcionalmen-te substituída por C6-C1CrariIa, CrC8-alquilsulfonila opcionalmente substituí-da por C6-Cio-arila, Ci-C8-alcóxi, CrC8-haloalcóxi, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-CrC8-alquila, C3-C8-cicloalquil-óxi, -CO-NR5R6, -NH-SO2R7, -NH-COH, -SO2NH2, ou grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, contendo, pelomenos, um heteroátomo no anel selecionado dentre nitrogênio, oxigênio eenxofre,
ou R3 e R4 juntos formam um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membroscontendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado dentre nitrogê-nio, oxigênio e enxofre, e R5, R6 e R7 são independentemente hidrogênio ouCrC8-alquila;
ou R2 é Ci-C8-alquila opcionalmente substituída por 5 ou 6 membrosdo grupo heterocíclico, contendo, pelo menos, um heteroátomo no anel sele-cionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, R3 e R4 são, independente-mente, hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, nitro, carbóxi, aminocarbonila, CrC8-alquila, Ci-C8-alquenila, CrC8-alquinila, CrC8-haloalquila, CrC8-alquiltioopcionalmente substituído por C6-Cio-arila, CrC8-alquilsulfinila opcionalmen-te substituída por C6-Cio-arila, CrC8-alquilsulfonila opcionalmente substituí-da por C6-Ci0-arila, CrC8-alcóxi, Ci-C8-haloalcóxi, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquila-Ci-C8-alquil, C3-C8-óxi-cicloalquila, -CO-NR5R6, -NH-SO2R7, -NH-COH, -SO2NH2, ou grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, contendo, pelomenos, um heteroátomo no anel selecionado dentre nitrogênio, oxigênio eenxofre, ou R3 e R4 juntos formam um grupo heterocíclico de 5 ou 6 mem-bros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado dentre ni-trogênio, oxigênio e enxofre, e R5, R6 e R7 são independentemente hidrogê-nio ou Ci-C8-alquila.
Termos usados no relatório tem os seguintes sentidos:
Por "opcionalmente substituído" entende-se que o grupo referido podeser substituído em uma ou mais posições, preferivelmente uma ou duas po-sições, por qualquer uma ou qualquer combinação dos radicais descritos.
"CrC8-alquila" como usado aqui denota alquila de cadeia reta ou ra-mificada contendo de um a oito átomos de carbono. Preferivelmente, CrC8-alquila é CrC4-alquila.
"C2-C8-alquenila" como usado aqui denota cadeias de hidrocarbonetode cadeia reta ou ramificada que contém de dois a oito átomos de carbono euma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Preferivelmente "C2-C8-alquenila" é "C2-C4-alquenila"."C2-C8-alquinila" como usado aqui denota cadeias de hidrocarbonetosde cadeia reta ou ramificada que contém dois a oito átomos de carbono euma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Preferivelmente "C2-C8-alquinila" é "C2-C4-alquinila".
"C3-C8-cicloalquila" como usado aqui pode ser, por exemplo ciclopro-pila, ciclobutila, ciclopentila, metilciclopentila, ciclohexila, metilciclohexila,dimetilciclohexila, cicloheptila, bicicloheptila, ciclooctila e biciclooctila. Prefe-rivelmente "C3-C8-cicloalquila" é "C3-C6-cicloalquila".
"C3-C8-cicloalquil-Ci-C8-alquila" como usado aqui denota CrC8-alquilacomo previamente definida, substituída por C3-C8-cicloalquila como previa-mente definido. Preferivelmente "C3-C8-cicloalquil-CrC8-alquila" é "C3-C6-cicloalquil-CrC4-alquila".
"C1-C8-alquiltio" como usado aqui denota CrC8-alquila como previa-mente definido ligado a -S-. PreferiveImente "Ci-G8-alquiltio" é "Ci-C4-alquiltio".
"C1-C8-alquilsulfinila" como usado aqui denota CrC8-alquila comopreviamente definido ligada a -S(=0)-. Preferivelmente "Ci-C8-alquilsulfinila"é "C1-C4-alquilsulfinila".
C1-C8-alquilsulfonila" como usado aqui denota CrC8-alquila comopreviamente definido, ligado a -S(=0)2-. Preferivelmente "CrC8-alquilsulfonila" é "Ci-C4-alquilsulfonila".
"C6-C10-arila" como usado aqui denota o grupo aromático monovalen-te carbocíclico que contêm de seis a dez átomos de carbono e cada um po-de ser, por exemplo, um grupo monocíclico como fenila ou um grupo bicícli-co como naftila. Preferivelmente C6-Ci0-arila é C6-C8-arila, especialmentefenila.
"Halo" ou "halogênio" como usado aqui denota um elemento perten-cente ao grupo 17 (anteriormente grupo VII) da Tabela Periódica de Elemen-tos, cada, pode ser, por exemplo: flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferivelmen-te halo ou halogênio é cloro ou flúor.
"Grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos umheteroátomo no anel selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre" co-mo usado aqui pode ser, por exemplo pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, tri-azol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, isoxazol, pirazi-na, piridazina, pirimidina, piperazina, morfolino, triazina, oxazina, furanila outiazol. O grupo heterocíclico, que é preferivelmente aromático, é não substi-tuído ou é substituído por halo, ciano, hidróxi, carbóxi, nitro, amido, C6-Ci0-arila, CrC8-alquila, ou Ci-C8-alcóxi opcionalmente substituído por aminocar-bonila.
"C3-C8-cicloalquil-óxi " como usado aqui denota C3-C8-cicloalquila co-mo previamente definida, ligada a um grupo óxi. Preferivelmente "C3-C8-cicloalquil-óxi" é "C3-C6-cicloalquil-óxi".
"CrC8-haloalquila" como usado aqui denota CrC8-alquila como pre-viamente definido substituída por um ou mais átomos de halogênio , preferi-velmente um, dois ou três átomos de halogênio. Preferivelmente "CrC8-haloalquila" é "CrC4-haloalquila".
"CrC8-alcóxi" como usado aqui denota alcóxi de cadeia reta ou rami-ficada possuindo de um a oito átomos de carbono. Preferivelmente, CrC8-alcóxi é CrC4-alcóxi.
"CrC8-haloalcóxi" como usado aqui denota CrC8-alcóxi como previ-amente definida substituída por um ou mais átomos de halogênio, preferi-velmente um, dois ou três átomos de halogênio. Preferivelmente "CrC8-haloalcóxi" é "CrC4-haloalcóxi".
"Carbóxi-CrC8-alcóxi" como usado aqui denota CrC8-alcóxi comopreviamente definido, substituído por um ou mais grupos carbóxi, preferivel-mente um òu dois grupos carbóxi . Preferivelmente "carbóxi-CrC8-alcóxi" é"carbóxi-CrC4-alcóxi".
"Aminocarbonila" como usado aqui denota amino fixado através doátomo de nitrogênio para o grupo carbonila
Em todo este relatório e nas reivindicações que seguem, salvo espe-cificado em contrário, a palavra "incluir", ou variações como "incluir" ou "in-cluindo", serão entendidas para indicar a inclusão de um número inteiro de-clarado ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas mas não a exclu-são de qualquer outro número inteiro ou etapas, ou grupo de números intei-ros ou etapas.
Compostos preferidos incluem os de fórmula I em forma de sal oulivre, onde
R1 é hidrogênio;
R2 é fenila substituída em uma posição por flúor e em outra posiçãopor flúor, cloro ou CrC8-alquila, e R3 e R4 são ambos hidrogênio;
ou R2 é fenila monossubstituída por cloro ou fenila, e R3 e R4 são am-bos hidrogênio;
ou R2 é fenila substituída em uma, duas ou três posições por halo, eum dentre R3 e R4 é hidrogênio, e de outro dentre R3 e R4 é -SO2-NH2, CrC8-alquiltio opcionalmente substituído por C6-Ci0-arila, CrC8-alquilsulfonilaopcionalmente substituída por C6-Ci0-arila, ou grupo heterocíclico de 5 ou 6membros, contendo, pelo menos, um heteroátomo no anel selecionado den-tre nitrogênio, oxigênio e enxofre;
ou R2 é fenila substituída em uma, duas ou três posições por halo, R3é hidrogênio, e R4 é flúor;
ou R2 é um grupo heterocíclico dè 5 ou 6 membros, contendo, pelomenos, um heteroátomo no anel selecionado dentre nitrogênio e oxigênio, eR3 e R4 são ambos hidrogênio;
ou R2 é CrC8-alquila opcionalmente substituída por grupo heterocícli-co de 5 ou 6 membros, contendo, pelo menos, um heteroátomo no anel se-lecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, e R3 e R4 são, independen-temente, hidrogênio ou halo.
Compostos adicionais preferidos incluindo os da fórmula I em formalivre ou sal, onde
R1 é hidrogênio;
R2 é fenila substituída em uma posição por flúor e em outra posiçãopor flúor, cloro ou CrC4-alquila, e R3 e R4 são ambos hidrogênio;
ou R2 é fenila monossubstituída por cloro ou fenila, e R3 e R4 são am-bos hidrogênio;
ou R2 é fenila substituída em uma, duas ou três posições por halo, eum dentre R3 e R4 é hidrogênio, e de outro dentre R3 e R4 é -SO2-NH2, CrC4-alquiltio opcionalmente substituído por fenila, CrC4-alquilsulfoniÍa opcio-nalmente substituída por fenila, ou grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros,contendo, pelo menos, um heteroátomo no anel selecionado dentre nitrogê-nio, oxigênio e enxofre;
ou R2 é fenila substituída em uma, duas ou três posições por halo, R3é hidrogênio, e R4 é flúor;
ou R2 é grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, contendo, pelo me-nos, um heteroátomo no anel selecionado dentre nitrogênio e oxigênio, e R3e R4 são ambos hidrogênio;
ou R2 é CrC4-alquila opcionalmente substituída por grupo heterocícli-co de 5 ou 6 membros, contendo, pelo menos, um oxigênio como o heteroá-tomo, e R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio ou halo.
Compostos especialmente preferidos incluem os da fórmula I em for-ma livre ou de sal, onde
R1 é hidrogênio;
R2 é fenila substituída em uma posição por flúor e em outra posiçãopor flúor, cloro ou CrC4-alquila, e R3 e R4 são ambos hidrogênio;
ou R2 é fenila monossubstituída por cloro ou fenila, e R3 e R4 são am-bos hidrogênio;
ou R2 é fenila substituída em uma, duas ou três posições por halo, eum dentre R3 e R4 é hidrogênio, e de outro dentre R3 e R4 é -SO2-NH2, CrC4-alquiltio opcionalmente substituído por fenila, CrC4-alquilsulfonila opcio-nalmente substituída por fenila, ou grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros,contendo, pelo menos, um heteroátomo no anel selecionado dentre nitrogê-nio, oxigênio e enxofre;
ou R2 é fenila substituída em uma, duas ou três posições por halo, R3é hidrogênio, e R4 é flúor;
ou R2 é CrC4-alquila opcionalmente substituída por grupo heterocícli-co de 5 ou 6 membros, contendo, pelo menos, um oxigênio como o heteroá-tomo, e R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio ou halo.
Os compostos representados pela fórmula I podem formar sais deadição de ácido, particularmente sais de adição de ácido farmaceuticamenteaceitáveis.
Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do compostoda fórmula I incluem os de ácidos inorgânicos, por exemplo ácidos halídricostais como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodí-drico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, porexemplo ácidos alifáticos monocarboxílicos como ácido fórmico, ácido acéti-co, ácido trifluoracético, ácido propiônico e ácido butírico, ácidos hidróxi- ali-fáticos tais como ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico,ácidos dicarboxílicos tais como ácidos maleico ou ácido succínico, ácidoscarboxílicos aromáticos tais como ácido benzóico, ácido p-cloro benzóico,ácido difenilacético ou ácido trifenilacético, ácidos hidróxi- aromáticos comoácido o-hidróxi- benzóico, ácido p-hidróxi- benzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2- carboxílico, eácidos sulfônicos tais como ácido metanossulfônico ou ácido benzeno-sulfônico. Esses sais podem ser preparados de compostos da fórmula I porprocedimentos de formação de sal conhecidos.
Compostos da fórmula I que contêm grupos ácidos, por exemplo car-boxila, grupos , são também capazes de formar sal com bases, em particularbases farmaceuticamente aceitáveis como as bem-conhecidas na arte; taissais apropriados incluem sais metálicos, particularmente sais de metal alca-Iino ou de metal alcalino-terroso, como sais de sódio, potássio, magnésio oucálcio, ou sais com amônia ou aminas orgânicas farmaceuticamente aceitá-veis ou bases heterocíclicas como etanolaminas, benzilaminas ou piridina.
Esses sais podem ser preparados de compostos da fórmula I por procedi-mentos de formação de sal conhecidos.
Específicos compostos especialmente preferidos da invenção sãoaqui descritos nos exemplos a seguir.
A invenção também provê processos para preparação de compostosda fórmula I que compreendem
(i) (A) para a preparação de compostos da fórmula I, ciclizar umcomposto da fórmula Ila ou Ilb nos casos opcionalmente na forma protegida<formula>formula see original document page 9</formula>
onde R1, R21 R3, e R4 são como previamente definidos, e desprotegeronde necessário;
(B) para a preparação de compostos da fórmula I onde R1 é hidrogê-nio, reagir um composto da fórmula Ila ou Illb nos casos opcionalmente naforma protegida
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde R3 e R4 são como previamente definidos e R8 é CrC4-alquila,com um composto da fórmula IV
S—C—N—R2 IV
onde R2 é como previamente definido na presença de um agente decopulação, e desproteger onde necessário; ou
(C) para preparação de compostos da fórmula I onde pelo menos umde R3 e R4 é Ci-C8-alquilsulfinila ou CrC8-alquilsulfonila nos casos opcio-nalmente substituídos por C6-Ci0-arila, oxidar um composto da fórmula I on-de R1 e R2 são como previamente definidos, e pelo menos um dentre R3 eR4 como previamente definido é CrC8-alquiltio opcionalmente substituídopor C6-Cio-arila, ou uma forma protegida do mesmo, e desprotegido ondenecessário; e
(ii) recuperar o produto em forma livre ou sal.
A variante do processo (A) pode ser efetuada utilizando processosconhecidos de ciclizar as aminofenil-tiouréias para forma benzoimidazóis ouanalogamente como descrito nos exemplos a seguir. A reação é convenien-temente realizada em um solvente orgânico, por exemplo etanol ou acetoni-trila na presença de um agente de copulação, por exemplo cloridrato de 1-(-3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (também conhecido como cloridratode N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida ou EDCI). A reação é realiza-da em uma elevada temperatura, por exemplo entre 70° Ce 120° C1 masconvenientemente em cerca de 80° C ou temperatura de refluxo.
A variante do processo (B) pode ser efetuada utilizando processosconhecidos de condensação de diaminas aromáticas com tioisocianatos, ouanalogamente como descrito nos exemplos a seguir. O agente de copulaçãoé preferivelmente cloridrato de 1-(-3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida(também conhecido como cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida ou EDCI). A reação é convenientemente realizada em umsolvente orgânico, por exemplo acetonitrila. As temperaturas adequadas dereação são de 10o C a 40° C, por exemplo temperatura ambiente.
A variante do processo (C) pode ser efetuada utilizando processosconhecidos de oxidação de grupos sulfanila para formar grupos sulfinila ousulfonila, ou analogamente por exemplo como descrito nos exemplos a se-guir. O agente oxidante usado preferivelmente é o ácido perbenzóico, espe-cialmente ácido meta cloro-per-benzóico, por exemplo ácido 3-cloro-benzenocarboperoxóico. A reação é convenientemente realizada em um sol-vente orgânico como diclorometano. A temperatura de reação pode ser, porexemplo, de 5 a 25 °C, preferivelmente em cerca de 15 °C.
Compostos da fórmula Ila ou Ilb podem ser preparados pela reaçãode um composto da fórmula Va ou Vb respectivamente
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde R1, R3 e R4 são como previamente definidos, com o compostoda fórmula IV onde R2 é como previamente definido usando conhecidos mé-todos de condensação de diaminas aromáticas com tioisocianatos, ou ana-logamente como descritos nos exemplos a seguir. A reação é conveniente-mente realizada em um solvente orgânico, por exemplo etanol. As tempera-turas adequadas de reação são de 10° C a 40° C, por exemplo temperaturaambiente.
Compostos da fórmula Illa ou Illb são conhecidos ou podem ser pre-parados pela reação correspondente de nitro-fenilamina com o agente redu-tor apropriado.
Compostos da fórmula IV são conhecidos ou podem ser preparadospor procedimentos conhecidos.
Compostos de fórmula Va ou Vb são conhecidos ou podem ser prepa-rados pela correspondente reação de nitro-fenilamina com um apropriadoagente redutor.
Onde a referência aqui feita é para grupos funcionais protegidos oupara grupos protetores, os grupos protegidos podem ser escolhidos em con-formidade com a natureza do grupo funcional, por exemplo como descritoem Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene e P.G.M. Wuts,John Wiley & Sons Inc, Terceira Edição, 1999, cuja referência também des-creve procedimentos apropriados de substituição de grupos de proteção porhidrogênio.
Compostos da fórmula I na forma livre podem ser convertidos emforma de sal, e vice-versa, em uma maneira convencional. Os compostos emforma livre ou sal podem ser obtidos na forma de hidratós ou solvatos con-tendo um solvente usado para cristalização. Compostos da fórmula I podemser recuperados de misturas de reação e purificados de maneira convencio-nal. Isômeros, como enantiômeros, podem ser obtidos de maneira conven-cional, por exemplo por cristalização fracionada ou síntese assimétrica demateriais de partida correspondentemente assimetricamente substituídos,por exemplo opticamente ativos.
Compostos da fórmula I em forma livre ou de sal farmaceuticamenteaceitável, referidos alternativamente a seguir como agentes da invenção,são úteis como fármacos. Consequentemente a invenção também provê ocomposto da fórmula I em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitávelpara uso farmacêutico. Os agentes da invenção agem como receptores deCXCR2 dos antagonistas, inibindo, assim, a infiltração e ativação de célulasinflamatórias, em particular neutrófilos, monócitos e Células CD8+ T e medi-adores envolvidos na doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). Os agen-tes da invenção então proporcionam alívio sintomático e redução da pro-gressão da doença.
As vias aéreas do indivíduo com COPD exibem uma resposta inflama-tória que é predominantemente neutrofílica. Quando as vias aéreas são ex-postas a macrófagos da fumaça de cigarro, Células CD8+ T e células epite-Iiais são ativadas e liberam mediadores pró-inflamatórios, oxidantes, citoci-nas e fatores quimiotácticos neutrofílicos, IL-8, GROa1 ENA-78 e Ieucotrie-nos. IL-8, GROa e ENA-78 são quimioatraentes seletivos de neutrófilos. Emneutrófilos humanos, IL-8 liga dois receptores distintos com afinidade similar,CXCR1 e CXCR2. Quimioquinas intimamente relacionadas incluindo GROa1β, γ, NAP-2 e ENA-78 ligam somente ao CXCR2. Inibindo o recrutamento deneutrófilos é, então, uma estratégia terapêutica reconhecida de tratamentode várias doenças pulmonares Ό bloqueio da ligação de IL-8, GROa e ENA-78 para o receptor de quimioquina CXCR2 pode proporcionar efeitos benéfi-cos nos pacientes com COPD por supressão de infiltração e ativação dascélulas inflamatórias chaves, reduzindo assim dano residual subseqüente,secreção de muco, obstrução do fluxo de ar e progressão da doença.
As propriedades inibidoras de quimioquinas IL-8 e GROa dos agentesda invenção podem ser demonstradas nas seguintes análises:
TESTE DE LIGAÇÃO DE RECEPTOR
[125I] IL-8 (recombinante humano) foi obtido da Amersham PharmaciaBiotech., com a atividade específica de 2000 Ci/mmols. Todos os outros pro-dutos químicos foram de grau analítico. O receptor de CXCR2 recombinantehumano expressado nas células do ovário do hamsters chinês (CH0-K1) foiadquirido de Euroscreen. As membranas do ovário do hamster chinês forampreparadas de acordo com o protocolo fornecido pelo Euroscreen. A mem-brana de concentração de proteínas foi determinada usando um dosador deproteínas Bio-Rad. Testes foram realizadas em um formato de micro placade 96 cavidades de acordo com os métodos descritos em White, et al., J BiolChem., 1998, 273, 10095). Cada mistura de reação continha 0,05 mg/ml damembrana de proteína CXCR2 em 20 mM Bis-Tris-propano, pH 8,0, conten-do 1,2 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 25 mM NaCI e 0,03% CHAPS. Em adi-ção, o composto do interesse foi adicionado ao que tinha sido pré-dissolvidoem dimetilsulfóxido (DMSO) de modo a atingir a concentração final entre 10μΜ e 0,0005 μΜ (concentração final do DMSO 2 % (v/v)). A ligação foi inici-ada pela adição de 0,02 nM 125l-IL-8. Após duas horas na temperatura ambi-ente a placa foi coletada utilizando um coletor de 96 cavidades Breell® naplaca do filtro de fibra de vidro(GF/c) bloqueado com 1% Polietilenoimina +0,5% BSA e lavado três vezes com 25 mM NaCI, 10 mM TrisHCI, 1 mM Mg-SO4, 0,5 mM EDTA, 0,03% CHAPS, pH 7,4. O filtro foi seco a 50°C durantea noite. Backseal foi então aplicado na placa e 50 μΙ de fluido de cintilaçãolíquido adicionado. As contagens foram calculadas no contador de cintilaçãoPackard Topcou nt®.
TESTE DE LIGAÇÃO DO T35SI-GTPtS PARA RECEPTOR CXCR2 HUMA-NO UTILIZANDO TECNOLOGIA SPA
[35SJ-GTPyS (com a atividade específica de 1082 Ci/mmols) e contasde cintilação de proximidade de tolueno poli vinílico aglutinina de gérmen detrigo foram compradas de Amersham Pharmacia Biotech. As membranas dacélula do ovário do hamster chinês (CHO-K1) expressando receptores deCXCR2 humano foram compradas de Biosignal Packard Inc. Todos os ou-tros produtos químicos foram de grau analítico. Microplacas Optiplate® de96 cavidades de superfície de não ligação branca foram obtidas de Packard.O IL-8 recombinante humano foi sintetizado, clonado e expressado em Es-cherichia coli como descrito previamente (Lindley I, et al., Proc. Natl. Acad.Sci., 1988, 85(23):9199).
O teste foi realizado em duplicata na microplaca Optiplate® de 96 ca-vidades no volume final de 250 μΙ por cavidade. Compostos foram diluídosem DMSO (0,5% concentração final) e incubados em tampão 20 mM HEPESpH 7,4 contendo 10 mM MgCI2,100 mM NaCI, 1 mM EDTA mais 100 nM IL-8, 50 μΜ GDP e 500 pM [35S]GTPyS por cavidade. Contas de SPA (1mg/cavidade de concentração final) foram pré-misturadas com as membra-nas (10 μg/cavidade de concentração final) no tampão de teste: tampão 20mM HEPES pH 7,4 contendo 10 mM MgCI2, 100 mM NaCI1 1 mM EDTA. Amistura da membrana de contas foi então adicionada a cada cavidade, pla-cas foram seladas e incubadas à temperatura ambiente por 60 minutos. A-pós este período a placa foi centrifugada e imediatamente lida no contadorde cintilação Packard TopCount®, programa [35S dpm] durante 1min/cavidade. Os dados foram expressos como a % de resposta a 100 nMIL-8 basal menos.
TESTE DE QUIMIOTAXIA
As propriedades inibidoras in vitro desses compostos são determina-das no teste de quimiotaxia de neutrófilos. Os testes foram realizados em umformato de placa de 96 cavidades de acordo com o método previamente pu-blicado (Frevert C W, et al., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41). Câmarasquimiotáxicas de 96 cavidades de 5 μιη foram obtidas de Neuro Probe, todosos tampões de células foram obtidos de Invitrogen Paisley, UK, dextrano -T500 e meio de centrifugação de gradiente de densidade Ficoll-Paque Plus®foram adquiridos de Pharmacia Biotech Buckinghamshire, UK. O coranteCaIcein-AM foi obtido de Molecular Probes. Neutrófilos foram isolados comopreviamente descrito (Haslett, C., et al. Am J Path., 1985, 119:101). Sanguetotal citrado foi misturado com 4% (w/v) dextrano -T500 e deixado permane-cer no gelo por 30 minutos para remover eritrócitos. Granulócitos (PMN) fo-ram separados das células mononucleares do sangue periférico colocandoml de suspensão celular sobre 15 ml de gradiente de densidade Ficoll-Paque PLUS e centrifugado a 250 xg durante 25 minutos. Após a centrifuga-ção qualquer contaminação de eritrócitos por pélete de PMN foi removidapor Iise de choque hipotônico utilizando 10 ml de água estéril isenta de endo-toxina resfriada por gelo, durante 50 segundos e neutralizada com 10 ml desolução salina tamponada com fosfato 2x fria. Neutrófilos isolados (1 x107)foram então classificados com o fluorocromo calceína -AM (5 μg) em um vo-lume total de 1 ml e incubados durante 30 minutos a 37QC. As células classi-ficadas foram lavadas com RPMI sem fenol vermelho + 0,1% albumina séri-ca bovina, antes de serem usadas as células foram contadas e ajustadaspara a concentração final de 5 χ 106 células /ml. Os neutrófilos classificadosforam então misturados com compostos de teste (0,001 - 1000 nM) diluídosem DMSO (0,1% concentração final) e incubados durante 10 minutos à tem-peratura ambiente. Os quimioatraentes (29 μΙ) são colocados na parte inferi-or da câmara quimiotáxica de 96 cavidades na concentração entre (0,1 - 5nM). O filtro de policarbonato (5 μηι) foi revestido na placa, e as células (25μΙ) foram carregadas no topo do filtro. As células foram deixadas migrar du-rante 90 minutos a 37° C em uma incubadora úmida com 5% CO2. No finaldo período de incubação, as células migradas foram quantificadas utilizandouma leitora de placa fluorescente de múltiplas cavidades (Fluroskan II®,Labsystems) a 485 nm de excitação e 538 nm de emissão. Cada composto étestado em quadrupleto utilizando quatro doadores diferentes. Células decontrole positivo, isto é as células que não foram tratadas com o composto,foram adicionadas à cavidade de fundo. Essas representam a resposta qui-miotática máxima dessas células. Células de controle negativo, isto é aque-las que não foram estimuladas por um quimioatraente, foram adicionadas àcâmara de fundo. A diferença entre o controle positivo e o controle negativorepresenta a atividade quimiotática das células.
Com relação à sua inibição do CXCR2, agentes da invenção são utili-záveis no tratamento de condições mediadas por CXCR2, por exemplo, con-dições inflamatórias ou alérgicas, particularmente obstrução pulmonar crôni-ca das vias aéreas ou doença pulmonar (COPD, COAD ou COLD), incluindobronquite crônica ou dispnéia associada aos mesmos, enfisema, e asmagrave. O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou pro-filático.
A eficácia profilática no tratamento de bronquites crônicas ou COPDserá evidenciada pela freqüência reduzida ou severidade, irá proporcionarum alívio sintomático e redução da progressão da doença, melhoria na fun-ção pulmonar. Isso ainda pode ser evidenciado por redução da necessidadede outra terapia sintomática, isto é terapia de ou destinados a restringir oupor abortar o ataque sintomático, quando ele ocorrer, por exemplo antiinfla-matório (por exemplo corticosteróide) ou broncodilatador.
Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas e condi-ções nas quais a presente invenção é aplicável incluem: lesão pulmonar a-guda (ALI), síndrome da dificuldade respiratória aguda/adulta (ARDS), fibro-se pulmonar idiopática, fibróide pulmonar, hiperresponsividade das vias aé-reas, dispnéia, fibrose pulmonar, inflamação alérgica das vias aéreas, doen-ça das vias aéreas pequenas, carcinoma pulmonar, síndrome torácica agudaem pacientes com doença falciforme e hipertensão pulmonar, bem como aexacerbação da hiperreatividade das vias aéreas a outra terapia com fárma-cos, em particular outra terapia com fármacos inaláveis. A invenção tambémé aplicada ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou origem, incluindo,por exemplo, aguda, araquídica, catarral, crupe, bronquite crônica ou ftinói-de. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas ém que apresente invenção é aplicável, incluem: pneumoconiose (uma doença dospulmões inflamatória, comumente ocupacional, , freqüentemente acompa-nhada por obstrução das vias aéreas, se crônica ou aguda, e ocasionada porrepetida inalação de poeiras) de qualquer tipo ou origem, incluindo, por e-xemplo: aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silico-se, tabacose e bissinose.
Agentes da invenção são também úteis para tratamento de infecçõesrespiratórias virais, que agravam as condições crônicas subjacentes comoasma, bronquite crônica, COPD, otite média, e sinusite. A infecção respirató-ria viral tratada pode ser associada com uma secundária infecção bacteria-na, como otite média, sinusite ou pneumonia.
Agentes da invenção são também utilizáveis no tratamento de condi-ções inflamatórias da pele, por exemplo psoríase, dermatite atópica, Iupuseritematoso, e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
Agentes da invenção também podem ser usados no tratamento deoutras doenças e condições, em particular doenças ou condições que têmum componente inflamatório, por exemplo: doenças que afetam o nariz, in-cluindo rinite alérgica, por exemplo rinite atrófica, crônica, ou sazonal, condi-ções inflamatórias do trato gastrointestinal, por exemplo doença inflamatóriaintestinal como colite ulcerativa e Doença de Crohn, doenças dos ossos earticulações, incluindo artrite reumatóide, artrite psoriática, e outras doençascomo aterosclerose, esclerose múltipla, e rejeição a aloenxertos aguda ecrônica por exemplo após transplante de coração, rins, fígado, pulmão oumedula óssea.
Agentes da invenção também são úteis no tratamento de choque en-dotóxico, glomerulonefrite, isquemia cerebral e cardíaca, mal de Alzheimer,fibrose cística, infecções virais e as exacerbações que Ibe são associadas,síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) esclerose múltipla (MS),(gastrite associada a Helicobacter pylori, e cânceres, particularmente o cres-cimento de câncer do ovário.
Agentes da invenção também são úteis para tratamento de sintomascausados por infecção viral em humanos que é causada pelo rinovírus hu-mano, outros enterovírus, coronavírus, herpesvírus, vírus da influenza , vírusda parainfluenza, vírus sincicial respiratório ou um adenovírus.
A eficácia do agente da invenção na inibição das condições inflamató-rias, por exemplo em doenças nas vias aéreas inflamatórias, pode ser de-monstrada em um modelo animal, por exemplo rato ou coelho, da inflama-ção das vias aéreas ou outras condições inflamatórias, por exemplo, comodescritas por Wada et al, J. Exp. Med (1994) 180:1135-40; Sekido et al, Na-ture (1993) 365:654-57; Modelska et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med(1999) 160:1450-56; e Laffon et al (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med.160:1443-49.
Os agentes da invenção também são úteis como agentes co-terapêuticos para uso na combinação com outras substâncias dos fármacoscomo: substâncias antiinflamatórias, broncodilatadoras, anti-histamínicas ouantitosse, particularmente no tratamento de doenças nas vias aéreas infla-matórias ou obstrutivas tais como as mencionadas previamente, por exem-plo como potenciadores de atividade terapêutica desses fármacos ou comoum meio de exigir a dosagem requerida ou potências efeitos colaterais des-tes fármacos. Um agente da invenção pode ser misturado com outra subs-tância do medicamento e fixado na composição farmacêutica ou pode seradministrado separadamente, antes, simultaneamente com ou depois deoutra substância do fármaco. Consequentemente a invenção inclui umacombinação do agente da invenção, como previamente descrito com umasubstância antiinflamatória, broncodilatadora, anti-histamínica ou antitosse,referido agente da invenção e referida substância do fármaco sendo compo-sições farmacêuticas iguais ou diferentes.
Os fármacos antiinflamatórios apropriados, incluindo esteróides, emparticular glucocorticosteróides tais como budesonida, dipropionato de be-clametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou fuorato de mometa-sona, ou esteróides descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO02/100879, WO 02/00679 (especialmente os dos exemplos: 3, 11, 14, 17,19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO04/66920; receptores de agonistas de glucocorticóides não esteroidais, taiscomo os descritos em DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932,WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248; antagonistasde LTB4 como BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 etanol amida, LY293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ΌΝΟ-4057, SB 209247,SC-53228 e os descritos em US 5451700; antagonistas de LTD4 como inclu-indo montelucaste, pranlucaste, zafirlucaste, accolato, SR2640, Wy-48,252,ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 e L-648051; PDE4 inibidorescomo cilomilaste (Ariflo® GIaxoSmithKIine), Roflumilaste (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Aro-fillina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene),VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo),e os descritos em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258,WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457,WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO04/037805; A2a agonistas como os descritos em EP 1052264, EP 1241176,EP 409595Α2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319,WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267,WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457,WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131,WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, eWO 03/086408; e antagonistas de A2b como os descritos em WO 02/42298.
Os fármacos broncodilatadores apropriados incluem agentes anticoli-nérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipatrópio, brometode oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, mas tam-bém aqueles descritos em EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 e WO 04/05285; ebeta-2 agonistas de adrenoceptores como albuterol (salbutamol), metaprote-renol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, e especialmente, formote-rol, carmoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e compos-tos (em forma livre, de sal ou de solvato) da fórmula I de WO 00/75114, cujodocumento é incorporado aqui por referência, preferivelmente compostosdos seus exemplos, especialmente um composto da fórmula
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e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como compostos (emforma livre, de sal ou de solvato) da fórmula I de WO 04/16601, e tambémcompostos de EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490,WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539,WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921,WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762,WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 , WO 04/80964, EP1460064,WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO05/040103 e WO 05/044787.
Os fármacos broncodiIatadores e antiinflamatórios duais incluem ago-nista de beta-2 adrenoceptor/ antagonistas muscarínicos duais, como osdescritos em US 2004/0167167, WO 04/74246 e WO 04/74812.
As substâncias de fármacos anti-histamínicos apropriados incluemcloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina,loratidina, desloratidina, difenilhidramina e cloridrato de fexofenadina, acti-vastina, astemizol, azelastina; epinastina; ebastina, mizolastina e tefenadinabem como as descritas em JP 2004107299, WO 03/099807 e WO04/026841.
Combinações de agentes da invenção e agentes anticolinérgicos ouantimuscarínicos, esteróides, beta-2 agonistas, inibidores de PDE4, agonis-tas de receptores de dopamina , antagonistas de LTD4 ou antagonistas deLTB4 podem também ser usadas. Outras combinações úteis dos agentes dainvenção com fármacos antiinflamatórios são aqueles com outras antagonis-tas de receptores da quimioquina, por exemplo CCR-1, CCR-3, CCR-4,CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3,CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 como antagonistasSC-351125, SCH-55700 e SCH-β de Schering-Plough, antagonistas de Ta-keda como cloreto de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzociclohepteno-8-il]carbonil] amino]fenil]-metil]-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4- amônio (TAK-770), antagonistas de CCR-5 descritos em US6166037 (particularmente as reivindicações 18 e 19), WO 0066558 (particu-larmente a reivindicação 8), WO 0066559 (particularmente a reivindicação9), WO 04/018425 e WO 04/026873.
De acordo com o acima, a invenção também provê um método detratamento para a condição mediada por CXCR2, por exemplo uma condiçãoinflamatória ou alérgica, particularmente uma doença das vias aéreas infla-matória ou obstrutiva, a qual inclui a administração ao indivíduo, particular-mente indivíduo humano, em necessidade de uma quantidade efetiva docomposto da fórmula I em uma forma livre ou de sal farmaceuticamente a-ceitável como previamente descrito. Em outro aspecto a invenção provê ouso do composto da fórmula I, em forma livre ou de sal farmaceuticamenteaceitável, como previamente descrito para a fabricação de uma medicaçãopara o tratamento da condição mediada por CXCR2, por exemplo, uma con-dição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ouobstrutiva das vias aéreas.
Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer viaapropriada, por exemplo oralmente, por exemplo, na forma de comprimidoou cápsula; parenteralmente, intravenosamente; por inalação, por exemplo,no tratamento de doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas; in-tranasalmente, por exemplo, no tratamento de rinite alérgica; topicamentepara a pele, por exemplo, no tratamento de dermatite atópica; ou retalmente,por exemplo, no tratamento de doença inflamatória intestinal.
Em outro aspecto, a invenção também prove uma composição farma-cêutica compreendendo como princípio ativo o composto da fórmula I emforma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto comum diluente farmaceuticamente aceitável ou veículo para o mesmo. A com-posição pode conter um agente co-terapêutico como um fármaco broncodila-tador antiinflamatório ou anti-histamínico como previamente descrito. Taiscomposições podem ser preparadas utilizando diluentes ou excipientes con-vencionais e técnicas conhecidas na arte galênica. Assim as formas de do-sagem oral podem incluir comprimidos e cápsulas. Formulações para a ad-ministração tópica podem tomar a forma de cremes, pomadas, géis ou sis-temas de distribuição transdérmicos, por exemplo adesivos curativos. Com-posições para inalação podem incluir aerossol e outras formulações atomi-záveis ou formulações de pó seco.
Quando uma composição inclui uma formulação de aerossol, ela pre-ferivelmente contém, por exemplo, um propelente de hidro-flúor-alcano(HFA) como HFA 134a ou HFA227 ou uma mistura dos mesmos, e pode con-ter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica, como etanol (até 20%em peso), e/ou um ou mais tensoativos como ácido oléico ou trioleato desorbitano, e/ou um ou mais agentes de volume como lactose. Quando acomposição inclui uma formulação de pó seco, ela preferivelmente contém,por exemplo, o composto da fórmula I contendo uma partícula de até 10 mí-crons de diâmetro, opcionalmente junto com um diluente ou veículo, comolactose, da distribuição de tamanho desejado da partícula e um compostoque ajuda a proteger contra deterioração do desempenho do produto devidoà umidade, como estearato de magnésio por exemplo 0,05 até 1,5%. Quan-do a composição compreende uma formulação nebulizadora, ela preferivel-mente contém, por exemplo, o composto da fórmula I dissolvido, ou coloca-do em suspensão, em um veículo contendo água, um co-solvente como eta-nol ou propileno glicol e um estabilizador, que pode ser um tensoativo.
A invenção (A) inclui um agente da invenção em forma inalável, porexemplo em um aerossol ou outra composição atomizável ou partículas ina-láveis, por exemplo forma micronizada, (B) um medicamento inalável inclu-indo um agente da invenção em forma inalável; (C) um produto farmacêuticocompreendendo este tal agente da invenção em forma inalável em associa-ção com um dispositivo de inalação; e (D) um dispositivo de inalação con-tendo um agente da invenção em forma inalável.
As dosagens dos agentes da invenção empregados na prática dapresente invenção irão, como evidente, variar dependendo, por exemplo, nacondição especial a ser tratada, o efeito desejado e o modo de administra-ção. Em geral, as dosagens diárias apropriadas para administração por ina-ção são da ordem de 0,01 a 1 mg/kg por dia, enquanto, para administraçãooral, as doses diárias adequadas são da ordem de 0,005 a 100 mg/kg dopeso total do corpo. O regime de dosagem parenteral diário irá, preferivel-mente, ser cerca de 0,001 a cerca de 80 mg/kg do peso total do corpo. Oregime diário de dosagem tópica será, preferivelmente, de 0,1 mg a 150 mg,administrado um a quatro, preferivelmente duas ou três, vezes ao dia.A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos.São usadas as seguintes abreviaturas::
<table>table see original document page 22</column></row><table>EXEMPLOS
Os compostos especialmente preferidos da fórmula I são mostradosna Tabela I abaixo, os métodos de preparação sendo descritos a seguir. To-dos os compostos são sais de ácido trifluoroacético. A tabela também mos-tra dados de espectrometria de massa caracterizantes.
TABELA I
<formula>formula see original document page 23</formula><table>table see original document page 24</column></row><table><formula>formula see original document page 25</formula><table>table see original document page 26</column></row><table>
Os dados Ki e Kb são determinados na ligação de receptor acimamencionado e testes de ligação de [35SI-GTPtS respectivamente .
Especificidade de LC: Os tempos de retenção (Rt) são obtidos em umsistema Waters HPLG alliance-HT com uma coluna Xterra MS C18 50/4,65μm aplicando um gradiente H2O (+0,1% ácido fórmico) / CH3CN (+0,1%ácido fórmico) 95/5 até 0/100 durante 4 minutos e 1,8 mL/minuto como fluxode solvente e 40°C de temperatura do forno.
EXEMPLO 1
ÁCIDO 2-(2,3-DICLORO-FENILAMINAV6-FLÚOR-3H-BENZOIMIDAZOL -4-CARBOXÍLICO
(a) Éster metílico de ácido 2-amino-5-flúor- benzóico A uma soluçãode ácido 2-amino-5-flúor- benzóico (1 g) em 30 mL de THF/MeOH (2:1) écuidadosamente adicionado em RT a solução 2M de trimetilsilildiazometano(3,4 mL). A mistura obtida pela reação é agitada por três horas em RT. Areação é resfriada bruscamente por adição de algumas gotas de AcOH ediluída com EtOAc. A fase orgânica obtida é lavada com (6N) NaOH aq.,salmoura e H2O, secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente é evaporado sobvácuo para dar o produto desejado.
(b) Éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-flúor-3-nitro- benzóico: 2
Éster metílico de ácido amino-5-flúor- benzóico (866 mg) é dissolvido emanidrido acético (4,8mL) e agitado por quatro horas. A mistura do anidridoacético, ácido acético e HNO3 60% é cuidadosamente adicionada para a so-lução em RT e a mistura obtida pela reação é agitada em RT por 16 horas. Areação é resfriada bruscamente e neutralizada a pH 6-7 com NaOH aq. 6N eextraída com EtOAc. A camada orgânica obtida é lavada com salmoura,H2O, secada sobre MgSO4 e o solvente é evaporado. O óleo resultante ad-sorvido em sorbente isolute® é purificado por cromatografia instantânea emsílica-gel eluindo com hexano: acetato de etila 2:1 para dar o composto titu-lar (LC/MS, >90% pureza (254 nm), Rt=2,57).
(c) Éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-amino-5-flúor- benzóico: Auma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-5-flúor-3-nitro-benzóico(145 mg) em MeOH (15 mL) é adicionado raney-Ni e a mistura obtida pelareação é agitada sob uma atmosfera de H2. Após cinco horas, a reação éparada, a mistura obtida é filtrada e o solvente é evaporado sob vácuo paradar o composto titular.
(d) Éster metílico de ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-6-flúor-3H-benzoimidazol -4-carboxílico:
A uma solução de éster metílico de ácido 2-acetilamino-3-amino-5-flúor-benzóico (63 mg) em acetonitrila (1,5 mL) são adicionados isotiocianatode 2,3-diclorofenila (48 μί) e cloridrato de N-(3-dimetil-aminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI, 81 mg). A mistura obtida pela reação é agitada emRT por 16 horas. O solvente é evaporado, o resíduo obtido é dissolvido emCH2CI2, a camada orgânica obtida é lavada com salmoura, H2O, secada so-bre MgSO4, filtrada e o solvente é evaporado. 50 mg deste sólido bruto sãopurificados por cromatografia RP-C18 eluindo com gradiente de H2O (+0,1%ácido trifluoroacético): acetonitrila (+0,1% ácido trifluoroacético) (75:25 a30:70 durante quinze minutos) para dar o composto titular como o sal de á-cido trifluoroacético (LC/MS, 100% pureza (254nm), Rt=6.39, [M]+=353,94 e355,95 e 357,95).
(e) Ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-6-flúor-3H-benzoimidazol -4- car-boxílico:
A uma solução agitada de éster metílico de ácido 2-(2,3-diclorofenilamino)-6-flúor-3H-benzoimidazol -4-carboxílico (50 mg) em THF(3 mL) é adicionada uma solução de LiOH-H2O (118,5 mg) em H2O (1,5ml).A mistura obtida pela reação é aquecida a 60°C durante 4 horas. A misturaobtida é resfriada a RT1 resfriada bruscamente com solução HCI 1N aq. eneutralizada a pH 4-5. A fase aq. é extraída com EtOAc e a camada orgâni-ca é combinada e lavada com salmoura, H2O, secada sobre MgSO4, filtradae o solvente é evaporado. O sólido bruto obtido é purificado por cromatogra-fia RP-C18 eluindo com gradiente de H2O (+0,1% ácido trifluoroacético):acetonitrila (+0,1% ácido trifluoroacético) (95: 5 a 50:50 durante 10 minutos)para dar o composto titular como o sal de ácido trifluoroacético (LC/MS,>95% pureza, R,=3,04, [M]+=339,90 e 341,89 e 343,89).
EXEMPLOS 2 A 8
Os compostos desses exemplos são preparados de forma análoga aodo exemplo 1, utilizando materiais de partida apropriados.
EXEMPLO 9
ÁCIDO 2-(2.3-DICLORO-FENILAMINO)-5-MORFOLIN-4-IL-3H-BENZOIMI-DAZOL -4- CARBOXÍLICO
(a) Éster etílico de ácido 2-amino-6-morfolin-4-il-3-nitro-benzóico:A uma solução agitada de éster etílico de ácido 2-amino-6-flúor-3-nitro-benzóico (200 mg) em DMSO (2 L) é adicionado morfolina (0.230 L) e amistura obtida pela reação é aquecida a 100°C durante a noite. A misturaobtida é resfriada bruscamente com H2O e extraída com EtOAc. A camadaorgânica obtida é secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente é evaporadopara dar o composto titular (LC/MS Rt=2,79, [M]+=296,10 e 297,11).
(b) Éster etílico de ácido 2,3-diamino-6-morfolin-benzóico:
A uma solução agitada de éster etílico de ácido 2-amino-6-morfolin-3-nitro-benzóico (245 mg) em EtOH (2 mL) é adicionado SnCI2 anidro (722 mg)e a mistura obtida pela reação é aquecida a 70°C por 16 horas. Após o res-friamento até RT, o solvente é evaporado e o resíduo obtido é dissolvido emH2O e tratado com 40% de NaOH aq. a pH 12 e extraído com CH2CI2. Ascamadas orgânicas obtidas são combinadas, secadas sobre MgSO4, filtra-das, e o solvente é evaporado para dar o composto titular (LC/MS,100%pureza, Rt=1,42, [M]+=266,16 e 267,16).
(c) Ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-morfolin-4-il-3H-benzoimidazol -4- carboxílico:
A uma solução de éster etílico de ácido 2,3-diamino-6-morfolin-benzóico (136 mg) em acetonitrila (2 mL) é adicionado isotiocianato de 2,3-diclorofenila (90 μΐ). A mistura obtida pela reação é agitada por 1 hora a RTe cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI, 150 mg) éadicionado. A mistura obtida é agitada em RT por 16 horas. A mistura obtidapela reação é diluída em THF (2 mL) e a solução de LiOH1H2O (643 mg) emH2O (1 ml) é adicionada. A mistura obtida pela reação é aquecida a 60°C por16 horas. A mistura obtida é resfriada para RT, resfriada bruscamente comsolução 1N de HCI aq., e neutralizada a pH 4-5. A fase aq. obtida é extraídacom EtOAc e as camada orgânicas obtidas são combinadas e lavadas comsalmoura, H2O, secadas sobre MgSO4, filtradas e o solvente é evaporado.
Purificação por cromatografia RP-C18 eluindo com H2O (+0,1% ácido trifluo-roacético): acetonitrila (+0,1% ácido trifluoroacptico) gradiente (95: 5 a 50:50durante 10 minutos) para dar o composto titular como um sal de ácido trifluo-roacético (LC/MS, 100% pureza, Rt=2,58, [M]+=406,95 e 408,94 e 409,93).
EXEMPLO 10
Este composto é preparado analogamente ao exemplo 9 utilizandomateriais de partida apropriados.
EXEMPLO 11
ÁCIDO 2-(2,3-DICLORO-FENILAMINO)-5-PIRROLIDIN-1-IL-3H-BENZOIMI-DAZOL -4- CARB0XÍLIC0
(a) Éster etílico de ácido 2-amino-3-nitro-6-pirrolidin-1-il- benzóico:
A uma solução agitada de éster etílico de ácido 2-amino-6-flúor-3-nitro-benzóico (200 mg) em DMSO (2 mL) é adicionada pirrolidina (0,109mL) e a mistura obtida pela reação é aquecida a IOO0C durante a noite. Amistura obtida é resfriada bruscamente com H2O e extraída com EtOAc. Acamada orgânica obtida é secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente é eva-porado para dar o composto titular (LC/MS, 100%pureza, Rt=3,14,[M+1]+=280,12).
(b) Éster etílico de ácido 2,3-diamino-6-pirrolidin-benzóico:
A uma solução agitada de éster etílico de ácido 2-amino-6-pirolidin-3-nitro- benzóico (80 mg) em EtOH (2 mL) é adicionado SnCI2 anidro (554 mg)e a mistura obtida pela reação é aquecida a 70°C durante 16 horas. Após oresfriamento até RT, o solvente é evaporado e o resíduo obtido é dissolvidoem H2O tratado com 40% de NaOH aq. a pH 12 e extraído com CH2CI2- Ascamadas orgânicas obtidas são combinadas, secadas por MgSO4, filtradas,e o solvente é evaporado para dar o composto titular (LC/MS Rt=1,50,[M+1]+=250,18).
(c) Ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-pirrolidin-1-il-3H-benzoimidazol -4- carboxílico:
A uma solução de éster etílico de ácido 2,3-diamino-6-pirrólidin- ben-zóico (60 mg) em acetonitrila (2 mL) é adicionado isotiocianato de 2,3-diclorofenila (32 μl). A mistura obtida pela reação é agitada durante 1 hora aRT e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI, 53 mg)é adicionado. A mistura obtida é agitada em RT durante 16 horas. A misturaobtida pela reação é diluída em THF (2 mL) e a solução de LiOH-H2O (229mg) em H2O (1 ml) é adicionada . A mistura obtida pela reação é aquecida a 60°C por 16 horas. A mistura obtida é resfriada a RT1 resfriada bruscamentecom solução de HCI 1N aq. e neutralizada a pH 4-5. A fase aquosa obtida éextraída com EtOAc, as camadas orgânicas obtidas são combinadas e lava-das com salmoura, H2O, secadas por MgSO4, filtradas, e o solvente é evapo-rado. Purificação por Cromatografia RP-C18 eluindo com água (+0,1% ácidotrifluoroacético): acetonitrila (+0,1% ácido trifluoroacético) gradiente (95: 5 a50:50 durante 10 minutos) para dar o composto titular como o sal de ácidotrifluoroacético (LC/MS, Rt=2,41, [M]+=390,95 e 392,97 e 393,95).
EXEMPLOS 12 A 18
Os compostos desses exemplos são preparados analogamente aoexemplo 11 utilizando materiais de partida apropriados.
EXEMPLO 19
ÁCIDO 2-(2.3-DICLORO-FENILAMINO)-5-METILSULFANIL-3H-BENZOIMI-DAZOL -4- CARBOXÍLICO
(a) Éster etílico de ácido 2-amino-6-metilsulfanil-3-nitro-benzóico:
A uma solução agitada de éster etílico de ácido 2-amino-6-flúor-3-nitrobenzóico (300 mg) em THF (1 mL) é adicionado metantiolato de sódio(190 mg) e a mistura obtida pela reação é aquecida a 100°C durante a noite.
A mistura obtida é resfriada bruscamente com H2O e extraída com EtOAc. Acamada orgânica obtida é secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente é eva-porado para dar o composto titular (LC/MS, Rt=3.22, [M-1]"=255,1).
(b) Éster etílico de ácido 2,3-diamino-6-metilsulfanil- benzóico:
A uma solução agitada de éster etílico de ácido 2-amino-6-metilsulfanil-3-nitro- benzóico (164 mg) em EtOH (15 mL) é adicionado Sn-Cl2 anidro (557 mg) e a mistura obtida pela reação é aquecida a 70°C duran-te 16 horas. Após o resfriamento até RT, o solvente é evaporado e o resíduoobtido é dissolvido em H2O tratado com 40% de NaOH aq. a pH 12 e extraí-do com CH2CI2. As camadas orgânicas obtidas são combinadas, secadaspor MgSO4, filtradas, e o solvente é evaporado para dar o composto titular(LC/MS Rt=2,19, [M+1 =227,1).
(c) Éster etílico de ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-metilsulfanil-3H-benzoimidazol -4-carboxílico:
A uma solução de éster etílico de ácido 2,3-diamino-6-metilsulfanil-benzóico (150 mg) em acetonitrila (10 mL) é adicionado isotiocianato de 2,3-diclorofenila (98 μί). A mistura obtida pela reação é agitada 1 hora em RT ecloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI, 166 mg) éadicionado. A mistura obtida é resfriada para RT1 resfriada bruscamente comH2O e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas obtidas são combinadas,secadas por MgSO4 , filtradas, e o solvente é evaporado para dar o compos-to titular (LC/MS Rt=3,55, [M]+=395,93 e 397,89 e 399,89).
(d) Ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-metilsulfanil-3H-benzoimidazol -A- carboxílico:
A uma solução de éster etílico de ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-metilsulfanil-3H-benzoimidazol -4-carboxílico (50 mg) em THF (2mL) e a so-lução de LiOH-H2O (241 mg) em H2O (1 ml) é adicionada .A mistura obtidapela reação é aquecida a 60°C por 16 horas. A mistura obtida é resfriadapara RT, resfriada bruscamente com a solução 1N de HCI aq. neutralizandoaté pH 4-5. A fase aquosa obtida é extraída com EtOAc e as camadas orgâ-nicas obtidas são combinadas e lavadas com salmoura, H2O, secadas porMgSO4, filtradas, e o solvente é evaporado. Purificação por CromatografiaRP-C18 eluindo com H2O (+0,1% ácido trifluoroacético): acetonitrila (+0,1%ácido trifluoroacético) gradiente (95: 5 a 50:50 durante 10 minutos) dá ocompoéto titular como o sal de ácido trifluoroacético (LC/MS, 100% pureza,Rt=2,81, [M]+=367,86 e 369,88 e 371,88).
EXEMPLO 20
ÁCIDO 2-(2.3-DICLORO-FENILAMINO)-5-METANOSSULFONIL-3H-BENZOIMIDAZOL -4- CARBOXÍLICO
(a) Éster etílico de ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-metanossulfónil-3H-benzoimidazol -A- carboxílico:
A uma solução de éster etílico de ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-metilsulfanil-3H-benzoimidazol -4-carboxílico (57 mg) em CH2CI2 (1 mL) éadicionada uma solução de ácido 3-cloro-benzenocarboperoxóico (66 mg)em CH2CI2 (1 mL) a RT e a solução obtida é agitada por 16 horas. A reaçãoé resfriada bruscamente com NaOH (3eq.) e filtrada e o solvente é evapora-do. Purificação por cromatografia instantânea (Si02, CH2CI2/MeOH, 95/5) dáo composto titular (LC/MS, Rt=3,22, [M]+=427,87 e 431,89).
(b) Ácido 2 -(2,3-dicloro-fenilamino)-5-metanossulfonil-3H-benzoimidazol -A- carboxílico:
A uma solução de éster etílico de ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-metanossulfonil-3H-benzoimidazol -4-carboxílico (40 mg) em THF (2 mL) éadicionada a RT uma solução de LiOH-H2O (60 mg) em H2O (1 ml). A mistu-ra obtida pela reação é agitada a 60° C por i 6 horas. A reação é resfriadabruscamente com solução 1N de HCI aq., acidificada a pH 5 e extraída comEtOAc. A camada orgânica obtida é secada sobre MgSO4, filtrada e o sol-vente é evaporado. O produto bruto é purificado por Cromatografia RP-C18eluindo com H2O (+0,1% ácido trifluoroacético): acetonitrila (+0,1% ácidotrifluoroacético) gradiente (95: 5 a 50:50 durante 10 minutos) para dar o com-posto titular como o sal de ácido trifluoroacético (LC/MS, 100% pureza,Rt=2,55, [M]+=399,91 e 403,95).
EXEMPLO 21
ÁCID05-BENZILSULFANIL-2-(2.3-DICL0R0-FENILAMIN0)-3H-BENZ0IMI-DAZOL -4- CARBOXÍLICO
(a) Éster etílico de ácido 2-amino-6-benzilsulfanil-3-nitro- benzóico:
A uma solução agitada de éster etílico de ácido 2-amino-6-flúor-3-nitro- benzóico (300 mg) em DMSO (2 mL) é adicionado benzilmercaptano ea mistura obtida pela reação é aquecida a 100°C durante a noite. A mistura éresfriada bruscamente com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânicaobtida é secada sobre MgSO4, filtrada, e o solvente é evaporado para dar ocomposto titular (LC/MS, Rt=3,70, [M+1]+=333,03).
(b) Éster etílico de ácido 2,3-diamino-6-benzilsulfanil- benzóico:
A uma solução agitada de éster etílico de ácido 2-amino-6-benzilsulfanil-3-nitro- benzóico (700 mg) em EtOH (15 mL) é adicionado Sn-Cl2 anidro (1,43 g)ea mistura obtida pela reação é aquecida a 70°C por 16horas. Após o resfriamento até RT1 o solvente é evaporado e o resíduo obti-do é dissolvido em H2O tratado com 40% de NaOH aq. a pH 12 e extraídocom CH2CI2. As camadas orgânicas obtidas são combinadas, secadas porMgSO4, filtradas, e o solvente é evaporado para dar o composto titular(LC/MS, Rt=3,04, [M+1]+=303,11).
(c) Ácido 5-benzilsulfanil-2-(2,3-dicloro-fenilamino)-3H-benzoimidazol -4- carboxílico:
A uma solução de éster etílico de ácido 2,3-diamino-6-benzilsulfanil-benzóico (660 mg) em acetonitrila (5 mL) é adicionado isotiocianato de 2,3-diclorofenila (308 μΙ_). A mistura obtida pela reação é agitada 1 hora em RTe cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI, 521 mg) éadicionado. A mistura obtida é agitada em RT por 16 horas. A mistura obtidapela reação é diluída em THF (20 mL) e a solução de LiOHH2O (2,25 g) emH2O (10 ml) é adicionada . A mistura obtida pela reação é aquecida a 60°Cpor 16 horas. A mistura obtida é resfriada a RT, resfriada bruscamente comsolução de HCI 1N aq. e neutralizada a pH 4-5. A fase aquosa obtida é ex-traída com EtOAc e as camadas orgânicas obtidas são combinadas e Iava-das com salmoura, H2O, secadas por MgSO4, filtradas, e o solvente é evapo-rado para dar o composto titular. Uma amostra desse produto bruto é retira-da e é purificada por Cromatografia RP-C18 eluindo com H2O (+0,1% ácidotrifluoroacético): acetonitrila (+0,1% ácido trifluoroacético) gradiente (95: 5 a50:50 durante 10 minutos) para dar o composto titular como um sal de ácidotrifluoroacético (LC/MS, 100% pureza, Rt=3,44, [M]+=443,83 e 445,86 e446,87).
EXEMPLO 22
ÁCIDO 2-(2.3-DICLORO-FENILAMINO)-5-FENILMETANOSSULFONIL-3H-BENZOIMIDAZOL -4- CARBOXÍLICO
(a) Éster metílico de ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-fenilametanossulfanil-3H-benzoimidazol -4- carboxílico:
A uma solução de ácido 5-benzilsulfanil-2-(2,3-dicloro-fenilamino)-3H-benzoimidazol -4- carboxílico (80 mg) em THF (2 mL) e MeOH (1mL) é cui-dadosamente adicionada uma solução 2N em THF do trimetilsilildiazometa-no (0,170 mL) em RT. A mistura obtida pela reação é agitada de 2 horas aRT. A reação é resfriada bruscamente com algumas gotas de AcOH, diluídacom EtOAc, lavada com 2N NaOH aq., secada sobre MgSO4, filtrada e osolvente é evaporado. O produto bruto é purificado por cromatografia instan-tânea (Si02, hexano/EtOAc, 5/1) para dar o composto titular(LC/MS, 100%pureza, Rt=3,95, [M]+=457,84 e 459,84 e 460,85).
(b) Éster metílico de ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-fenilmetanossulfonil-3H-benzoimidazol -4- carboxílico :A uma solução de éster metílico de ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-fenilmetanossulfonil-3H-benzoimidazol -4-carboxílico (80 mg) em CH2CI2 (1mL) é adicionada uma solução de ácido 3-cloro-benzenocarboperoxóico (88mg) em CH2CI2 (1 mL) a RT e a solução obtida é agitada por 16 horas. Areação é resfriada bruscamente com NaOH (3eq.) e filtrada, e o solvente éevaporado para dar o composto titular (LC/MS, Rt=3,58, [M]+=489,88 e491,90 e 492,90).
(c) Ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-fenilmetanossulfonil-3H-benzoimidazol-4-carboxílico:
A uma solução de éster metílico de ácido 2-(2,3-dicloro-fenilamino)-5-fenilmetanossulfonihSH^enzoimidazoI -4- carboxílico (56 mg) em THF (2mL) é adicionada em RT uma solução de LiOKH2O (131 mg) em H2O (1 ml).
A mistura obtida pela reação é agitada a 60° C por 16 horas. A reação é res-friada bruscamente com solução 1N de HCI aq., acidifiçada a pH=5 e extraí-da com EtOAc. A camada orgânica obtida é secada sobre MgSO4, filtrada, eo solvente é evaporado. O produto bruto é purificado por Cromatografia RP-C18 eluindo H2O (+0,1% ácido trifluoroacético): acetonitrila (+0,1% ácidotrifluoroacético) gradiente (95: 5 a 50:50 durante 10 minutos) para dar ocomposto titular como um sal de ácido trifluoroacético (LC/MS, 100% pureza,Rt=3.26, [M]+=475,84 e 477,79).

Claims (10)

1. Composto da fórmula I<formula>formula see original document page 36</formula>em forma livre ou sal, ondeR1 é hidrogênio ou CrC8-alquila;R2 é fenila substituída em uma posição por flúor e em outra posiçãopor flúor, cloro ou CrC8-alquila, e R3 e R4 são ambos hidrogênio;ou R2 é fenila monossubstituída por cloro ou fenila, e R3 e R4 são am-bos hidrogênio;ou R2 é fenila substituída em uma, duas ou três posições por halo, eum dentre R3 e R4 é hidrogênio, e outro dentre R3 e R4 é -SO2-NH2, CrC8-alquiltio opcionalmente substituído por C6-Ci0-arila, CrC8-alquilsulfinila op-cionalmente substituída por C6-Ci0-arila, Ci-C8-alquilsulfonila opcionalmentesubstituída por C6-Cio-arila, ou grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, con-tendo, pelo menos, um heteroátomo no anel selecionado dentre nitrogênio,oxigênio e enxofre;ou R2 é fenila substituída em uma, duas ou três posições por halo, R3é hidrogênio, e R4 é flúor;ou R2 é grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, contendo, pelo me-nos, um heteroátomo no anel selecionado dentre nitrogênio e oxigênio, R3 eR4 são, independentemente, hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, nitro, carbóxi,aminocarbonila, CrC8-alquila, CrC8-alquenila, CrC8-alquinila, CrC8-haloalquila, CrC8-alquiltio opcionalmente substituído por C6-Cio-arila, CrC8-alquilsulfinila opcionalmente substituída por C6-Cio-arila, CrC8-alquilsulfonilaopcionalmente substituída por C6-Ci0-arila, CrC8-alcóxi, CrC8-haloalcóxi,C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-CrC8-alquila, C3-C8-cicloalquil-óxi, -CO-NR5R6, -NH-SO2R7, -NH-COH, -SO2NH2, ou grupo heterocíclico de 5 ou 6membros, contendo, pelo menos, um heteroátomo no anel selecionado den-tre nitrogênio, oxigênio e enxofre,ou R3 e R4 juntos formam um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membroscontendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado dentre nitrogê-nio, oxigênio e enxofre, e R5, R6 e R7 são independentemente hidrogênio ouCrC8-alquila;ou R2 é CrC8-alquila opcionalmente substituída por grupo heterocícli-co de 5 ou 6 membros, contendo, pelo menos, um heteroátomo no anel se-lecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, R3 e R4 são, independente-mente, hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, nitro, carbóxi, aminocarbonila, CrC8-alquila, CrC8-alquenila, CrC8-alquinila, CrC8-haloalquila, CrC8-alquiltioopcionalmente substituído por C6-Ci0-arila, CrC8-alquilsulfinila opcionalmen-te substituída por C6-Ci0-arila, CrC8-alquilsulfonila opcionalmente substituí-da por C6-Cio-arila, Ci-C8-alcóxi, Ci-C8-haloalcóxi, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-CrC8-alquila, C3-C8-cicloalquil-óxi, -CO-NR5R6, -NH-SO2R71 -NH-COH, -SO2NH2, ou grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros, contendo, pelomenos, um heteroátomo no anel selecionado dentre nitrogênio, oxigênio eenxofre, ou R3 e R4 juntos formam um grupo heterocíclico de 5 ou 6 mem-bros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado dentre ni-trogênio, oxigênio e enxofre, e R51 R6 e R7 são independentemente hidrogê-nio ou CrC8-alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queR1 é hidrogênio;R2 é fenila substituída em uma posição por flúor e em outra posiçãopor flúor, cloro ou CrC8-alquila, e R3 e R4 são ambos hidrogênio;ou R2 é fenila monossubstituída por cloro ou fenila, e R3 e R4 são am-bos hidrogênio;ou R2 é fenila substituída em uma, duas ou três posições por halo, eum dentre R3 e R4 é hidrogênio, e outro dentre R3 e R4 é -SO2-NH2, CrC8-alquiltio opcionalmente substituído por C6-Ci0-arila, CrC8-alquilsulfonila op-cionalmente substituída por C6-Ci0-arila, ou grupo heterocíclico de 5 ou 6membros, contendo, pelo menos, um heteroátomo no anel selecionado den-tre nitrogênio, oxigênio e enxofre;ou R2 é fenila substituída em uma, duas ou três posições por halo, R3é hidrogênio, e R4 é flúor;ou R2 é de 5 membros do grupo heterocíclico contendo pelo menosum heteroátomo no anel selecionado dentre nitrogênio e oxigênio, e R3 e R4são ambos hidrogênio;ou R2 é CrC8-alquila opcionalmente substituída por grupo heterocícli-co de 5 ou 6 membros, contendo, pelo menos, um heteroátomo no anel se-lecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre, e R3 e R4 são, independen-temente, hidrogênio ou halo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queR1 é hidrogênio;R2 é fenila substituída em uma posição por flúor e em outra posiçãopor flúor, cloro ou GrC4-alquila, e R3 e R4 são ambos hidrogênio;ou R2 é fenila monossubstituída por cloro ou fenila, e R3 e R4 são am-bos hidrogênio;ou R2 é fenila substituída em uma, duas ou três posições por halo, eum dentre R3 e R4 é hidrogênio, e de outro dentre R3 e R4 é -SO2-NH2, CrC4-alquiltio opcionalmente substituído por fenila, CrC4-alquilsulfonila opcio-nalmente substituída por fenila, ou grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros,contendo, pelo menos, um heteroátomo no anel selecionado dentre nitrogê-nio, oxigênio e enxofre;ou R2 é fenila substituída em uma, duas ou três posições por halo, R3é hidrogênio, e R4 é flúor;ou R2 é Ci-C4-alquila opcionalmente substituída por grupo heterocícli-co de 5 ou 6 membros, contendo, pelo menos, um oxigênio como o heteroá-tomo, e R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio ou halo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, substancialmente co-mo descrito em qualquer um dos exemplos.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações prece-dentes, para o uso como um fármaco.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a-4, em combinação com uma substância de fármaco antiinflamatória, bronco-dilatadora, anti-histamínica ou antitosse, referido composto e referida subs-tância de fármaco está na mesma ou em composição farmacêutica diferente.
7. Composição farmacêutica incluindo como princípio ativo um com-posto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, opcional-mente juntos com um diluente farmaceuticamente aceitável ou veículo.
8. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindi-cações de 1 a 4, para a fabricação do medicamento para o tratamento dacondição mediada pelo receptor de CXCR2.
9. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções de 1 a 4, para a fabricação de um medicamento do tratamento de umacondição alérgica ou inflamatória, particularmente uma doença das vias aé-reas inflamatória ou obstrutiva.
10. Processo para a preparação de um composto da fórmula I comodefinido na reivindicação 1 que compreende:(i) (A) para preparação de compostos da fórmula I, ciclizar umcomposto da fórmula Ila ou Ilb nos os casos opcionalmente em forma prote-gidaonde R1, R21 R3, e R4 são como definidos na reivindicação 1, e des-proteger, onde necessário;(B) para preparação de compostos da fórmula I onde R1 é hidrogênio,reagir um composto da fórmula Ila ou Illb nos os casos opcionalmente naforma protegidaonde R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1 e R8 é CrC4-alquila, com um composto da fórmula IVS=C=N-R2 IVonde R2 é como definido na reivindicação 1 na presença de um agen-te de copulação, e desproteger onde necessário; ou(C) para preparação de compostos da fórmula I onde pelo menos umdentre R3 e R4 é CrC8-alquilsulfinila ou CrC8-alquilsulfonila nos os casosopcionalmente substituídos por Ce-Cio-arila, oxidar um composto da fórmulaI onde R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1, e pelo menos um den-tre R3 e R4 como definido na reivindicação 1 é Cv-Ce-alquiltio opcionalmentesubstituído por C6-C10-arila, ou uma forma protegida do mesmo, e desprote-ger onde necessário; e(ii) recuperar o produto em forma livre ou sal.
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