BRPI0710655A2 - compostos orgánicos - Google Patents

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BRPI0710655A2
BRPI0710655A2 BRPI0710655-6A BRPI0710655A BRPI0710655A2 BR PI0710655 A2 BRPI0710655 A2 BR PI0710655A2 BR PI0710655 A BRPI0710655 A BR PI0710655A BR PI0710655 A2 BRPI0710655 A2 BR PI0710655A2
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BR
Brazil
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optionally substituted
amino
alkyl
formula
purin
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BRPI0710655-6A
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Inventor
Robin Alec Fairhurst
Roger John Taylor
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Novartis Ag
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Abstract

<B>COMPOSTOS ORGáNICOS.<D> A presente invenção refere-se a um composto da formula (I) ou éstereoisómeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e sua preparação e uso como produtos farmacêuticos em que R^ 2^ e R^ 3^ são como definidos aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS ORGÂNICOS".
A presente invenção refere-se aos compostos orgânicos, suapreparação e uso como farmacêuticos.
Em um aspecto, a presente invenção provê o uso de compostosda fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em forma livre ou de sal, em que
R1 é hidrogênio, C1-C8-alquilcarbonila, C3-C8-Cicloalquilcarbonila,-S02-C1-C8-alquila, C7-C14-aralquilcarbonila ou -C(=0)-C(=0)-NH-C1-C8-alquila opcionalmente substituídos por R4;
R2 é hidrogênio ou C1-C8-alquila opcionalmente substituída por
C6-C10-arila;
R3 é hidrogênio, halo, C2-C8-alquenila ou C2-C8-alquinila,ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-Cs-cicloalquilaopcionalmente substituída por amino,
ou R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,C6-C10-arila ou por R5,
ou R3 é R6 opcionalmente substituído por amino ou -NH-C(=0)-NH-R7,
ou R3 é -NH-R6 opcionalmente -NH-C(=0)-NH-R7 substituído,
ou R3 é C1-C8-alquilaminocarbonila ou C3-C8-cicloalquilamino-carbonila opcionalmente substituído por amino, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino ou -NH-C(=0)-NH-R8;
R4, R5 e R6 são independentemente um anel heterocíclico de 5ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadodo grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel hetero-cíclico de 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por halo, ciano,oxo, hidróxi, carbóxi, amino, nitro, CrC8-alquila, CrC8-alquilsulfonila, amino-carbonila, CrC8-alquilcarbonila ou C1-C8-alcóxi opcionalmente substituídopor aminocarbonila; e
R7 e R8 são independentemente um anel heterocíclico de 5 ou 6membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado a partirdo grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel hetero-cíclico de 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por halo, ciano,oxo, hidróxi, carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilsulfonila, amino-I carbonila, CrC8-alquilcarbonila, C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído poraminocarbonila, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado a partir do grupo que consisteem nitrogênio, oxigênio de enxofre, o dito anel também sendo opcionalmentesubstituído por halo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila,C1-C8-alquilsulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcóxi op-cionalmente substituído por aminocarbonila para a fabricação de um medi-camento para o tratamento de uma condição mediada pela ativação do re-ceptor de adenosina A2a, a dita condição mediada pela ativação do receptorde adenosina A2a selecionado a partir do grupo que consiste em fibrose cís-tica, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, síndrome de intestino inflama-tório, cura de ferimento, nefropatia diabética, redução de inflamação no teci-do transplantado, doenças inflamatórias causadas por organismos patogêni-cos, condições cardiovasculares, avaliação da gravidade da estenose coro-nária, atividade coronária de imagem em conjunto com agentes de imagemradioativa, terapia adjuntiva com angioplastia, em combinação com um inibi-dor de protease para tratamento de isquemia do órgão e lesão de reperfu-são, cura de ferimento em células epiteliais brânquicas, e em combinaçãocom um antagonista de integrina para tratar agregação de plaqueta.
Os termos usados no relatório descritivo têm os seguintes signi-ficados:
Opcionalmente substituído" significa que o grupo referido a po-de ser substituído em uma ou mais posições, preferencialmente uma ou du-as posições, por qualquer uma ou qualquer combinação dos radicais listadosa seguir.
"Halo" ou "halogênio" como usado aqui pode ser flúor, cloro,bromo ou iodo. Preferencialmente halo é cloro. Quando R3 é halo é prefe-rencialmente cloro. Quando R3 é R6 substituído por -NH-C(=0)-NH-R7, ondeR7 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um he-teroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênioe enxofre substituído por halo, aquele anel heterocíclico é substituído emduas posições por cloro.
"C1-C8-alquila" como usado aqui denota alquila de cadeia reta oufamificada tendo de 1 a 8 átomos de carbono. Preferencialmente C1-C8-alquila é C1-C6-alquila. Quando R2 é C1-C8-alquila opcionalmente substituídapor C6-C10-arila, R2 é preferencialmente C1-C6-alquila não-substituída, espe- cialmente pentila ou hexila, mais especialmente -CH(CaH5)2 ou -CH2CH2C(CH3)3, ou R2 é C1-C5-alquila substituída por C6-C10-arila, especi-almente C2-C5-alquila (mais especialmente pentila) substituída em uma posi-ção por naftila ou em duas posições por fenila.
"C2-C8-alquenila" como usado aqui denota cadeia reta ou cadei-as de hidrocarboneto ramificadas que contêm 2 a 8 átomos de carbono euma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Preferencialmente C2-C8-alquenila é C2-C4-alquenila".
"C2-C8-alquinila" como usado aqui denota cadeia reta ou cadeiasde hidrocarboneto ramificadas que contêm 2 a 8 átomos de carbono e umaou mais ligações triplas de carbono-carbono e opcionalmente uma ou maisligações duplas de carbono-carbono. Preferencialmente C2-C8-alquinila é C2-Ce-alquinila. Quando R3 é C2-C8-alquinila é preferencialmente C2-C6-alquinila, especialmente hexinila, mais especialmente -C=C-C4H9.
"C1-C8-alcóxi" como usado aqui denota cadeia reta ou alcóxi ra-mificado tendo 1 a 8 átomos de carbono. Preferencialmente C1-C8-alcóxi éC1-C4-alcóxi.
"C3-C8-cicloalquila" como usado aqui denota cicloalquila tendo 3a 8 átomos de carbono no anel, por Exemplo, um grupo monocíclico tal co-mo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila,qualquer um do qual pode ser substituído por um ou mais, usualmente umou dois, grupos CrC4-alquila, ou um grupo bicíclico tal como bicicloeptila oubiciclooctila. Preferencialmente C3-C8-cicloalquila" é C3-C6-cicloalquila.Quando R3 é amino substituída por C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquila épreferencialmente C3-C6-cicloalquila, mais especialmente cicloexila.
"C1-C8-alquilamino" e "di(CrC8-alquil)amino" como usado aquidenota amino substituído respectivamente por um ou mais grupos CrC8-alquila como definido anteriormente, o qual pode ser o mesmo ou diferente.I Preferencialmente C1-C8-alquilamino e di(CrC8-alquil)amino são respecti-vamente CrC4-alquilamino e di(CrC4-alquil)amino. Quando R3 é opcional-mente substituído por CrC8-alquilamino, CrC8-alquilamino é preferencial-mente CrC4-alquilamino, especialmente etilamino ou propilamino.
"CrC8-alquilcarbonila" e "CrC8-alcoxicarbonila" como usadoaqui denota CrC8-alquila ou CrC8-alcóxi respectivamente como definidoanteriormente anexado por um átomo de carbono a um grupo carbonila. Pre-ferencialmente CrC8-alquilcarbonila e CrC8-alcoxicarbonila são CrC4-alquilcarbonila e CrC4-alcoxicarbonila respectivamente.
"C3-C8-cicloalquilcarbonila" como usado aqui denota C3-C8-cicloalquila como definido anteriormente anexado por um átomo de carbonoa um grupo carbonila. Preferencialmente C3-C8-cicloalquilcarbonila é C3-Cs-cicloalquilcarbonila. Quando R1 é C3-C8-cicloalquilcarbonila, é preferencial-mente C3-C5-cicloalquil-carbonila, especialmente ciclopropilcarbonila ou ci-clobutilcarbonila.
"C3-C8-cicloalquilamino" como usado aqui denota C3-C8-cicloalquila como definido anteriormente anexado por um átomo de carbonoao átomo de nitrogênio de um grupo amino. Preferencialmente C3-C8-cicloalquilamino é C3-C5-cicloalquilamino.
"C6-C10-arila" como usado aqui denota um grupo aromático car-bocíclico monovalente que contém 6 a 10 átomos de carbono e o qual podeser, por Exemplo, um grupo monocíclico tal como fenila ou um grupo bicícli-co tal como naftila. Preferencialmente C6-C10-arila é fenila ou naftila. QuandoR2 é C1-C8-alquila substituída por C6-C10-arila, C6-C10-arila é preferencial-mente fenila ou naftila.
"C7-C14-aralquila" como usado aqui denota alquila, por ExemploC1-C4-alquila como definida anteriormente, substituída por C6-C10-arila comodefinida anteriormente. Preferencialmente C7-C14-aralquila é C7-C10-aralquilatal como fenil-C1-C4-alquila, especialmente benzila.
"C1-C6-alquilaminocarbonila" e "C3-C8-C1cloalquilaminocarbonila"como usado aqui denota C1-C8-alquilamino e C3-C8-cicloalquilamino respec-tivamente como definido anteriormente anexado por um átomo de carbono aum grupo carbonila. Preferencialmente C1-C8-alquilaminocarbonila e C3-C8-cicloalquil-aminocarbonila são C1-C4-alquilaminocarbonila e C3-C8-cicloalquilaminocarbonila respectivamente. Quando R3 é C1-C8-alquilaminocarbonila é preferencialmente C1-C3-alquilaminocarbonila, espe-cialmente propilaminocarbonila.
"C6-C10-arilcarbonila" e "C7-C14-arilaquilcarbonila" como usadoaqui denota C6-C10-arila e C7-C14-arilaquila respectivamente como definidoanteriormente anexado por um átomo de carbono a um grupo carbonila. Pre-ferencialmente C6-C10-arilcarbonila e C7-C14-arilaquilcarbonila são C6-C8-arilcarbonila e C7-C10-arilaquilcarbonila respectivamente. Quando R1 é C7-C14-aralquilcarbonila é preferencialmente C7-C10-aralquilcarbonila, especial-mente benzilcarbonila, isto é, fenilacetamido.
"Anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê-nio e enxofre" como usado aqui pode ser, por Exemplo, furano, pirrol, pirroli-dina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadia-zol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimi-dina, piperazina, pirrolidina, morfolino, triazina, oxazina ou tiazol. Anéis hete-rocíclicos preferidos incluem piperazina, pirrolidina, morfolino, imidazol, iso-triazol, pirazol, tetrazol, tiazol, tiadiazol, piridina, piperidina, pirazina, furano,oxazol, isoxazol, oxadiazol e azetidina. O anel heterocíclico de 5 ou 6 mem-bros pode ser não-substituído ou pode ser substituído em uma ou mias posi-ções, preferencialmente uma ou duas posições, por halo, ciano, oxo, hidróxi,carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilsulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonila ou C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído em uma oumais posições, preferencialmente uma ou duas posições, por aminocarboni-la. Substituintes especialmente preferidos incluem metila, etila, d-propila eamino. Quando R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por R5, R5é preferencialmente imidazolila não-substituída, piperidinila não-substituída,ou imidazolila substituída em uma posição por C1-C3-alquila. Quando R3 é R6opcionalmente substituído por -NH-C(=0)-NH-R7, R6 é preferencialmentepirrolidinila, piperidinila ou piperazinila e, onde relevante, R7 é preferencial-mente tiofenila não-substituída, piridinila não-substituída, pirrolidinila não--substituída, piridinila dissubstituída por cloro, piperazinila substituída em umaposição por metila, piperidinila substituída em uma posição por piridinila, oupiperidinila substituída em uma posição por piridinila. Quando R3 é -NH-R6opcionalmente substituído-NH-C(=0)-NH-R7, R6 é preferencialmente pirroli-dinila não-substituída ou R6 é pirrolidinila substituída em uma posição por -NH-C(=0)-NH-R7 onde R7 é piridinila não-substituída. Quando R3 é Ci-C8-alquilaminocarbonila substituída por -NH-C(=0)-NH-R8, R8 é preferencial-mente piperidinila não-substituída, piperidinila substituída em uma posiçãopor metilsulfonila, piperidinila substituída em uma posição por piridinila, oupirrolidinila substituída em uma posição por piridinila.
Por todo este relatório descritivo e nas reivindicações que se-guem, a menos que o contexto requeira de outra forma, a palavra "compre-ender", ou variações tais como "compreende" ou "compreendendo", seráentendida para indicar a inclusão de um número inteiro estabelecido ou eta-pa ou grupo de números inteiros ou etapas, mas não a exclusão de qualqueroutro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
Compostos preferidos da fórmula I em forma livre ou de sal in-cluem aqueles onde
R1 é C1-C8-alquilcarbonila, C3-C8-cicloalquilcarbonila, -SO2-C1-C8-alquila, C7-C14-aralquilcarbonila ou -C(=0)-C(=0)-NH-C1-C8-alquila op-cionalmente substituída por R4;
R2 é hidrogênio ou C1-C8-alquila opcionalmente substituída porC6-C10-arila;
R3 é halo ou C2-C8-alquinila,
ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquilaopcionalmente substituída por amino,
ou R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,C6-C10-arila ou por R51
ou R3 é R6 opcionalmente substituído por amino ou -NH-C(=0)-NH-R7,
ou R3 é -NH-R6 opcionalmente substituído -NH-C(=0)-NH-R7,
ou R3 é C1-Cs-alquilaminocarbonila opcionalmente substituídapor -NH-C(=0)-NH-R8;
R4, R5 e R6 são independentemente um anel heterocíclico de 5ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocí-clico de 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por C1-C8-alquila;e
R7 e R8 são independentemente um anel heterocíclico de 5 ou 6membros contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocíclicode 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por halo, C1-C8-alquila,C1-C8-alquil-sulfonila, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendopelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio e enxofre.
Compostos especialmente preferidos da fórmula I na forma livreou de sal incluem aqueles onde
R1 é C1-C4-alquilcarbonila, C3-C5-cicloalquicarbonila, -SO2-C1-C4-alquila, C7-C10-aralquilacarbonila ou -C(=0)-C(=0)-NH-C-1-C4-alquila opcio-nalmente substituída em uma posição por R4;
R2 é hidrogênio, C1-C6-alquila não-substituída ou C1-C5-alquilasubstituída em uma posição por C6-C10-arila;R3 é halo ou C2-C6-alquinila,
ou R3 é amino opcionalmente substituído em uma posição porC3-C6-cicloalquila opcionalmente substituída em uma posição por amino,
ou R3 é C1-C4-alquilamino substituído em um ou duas posiçõespor hidróxi, fenila ou por R5,
ou R3 é R6 opcionalmente substituída em uma posição por aminoou -NH-C(=0)-NH-R7,
ou R3 é -NH-R6 opcionalmente substituído em uma posição por-NH-C(=0)-NH-R7,
ou R3 é C1-C4-alquilaminocarbonila substituída em uma posiçãopor -NH-C(=0)-NH-R8;
R4, R5 e R6 são independentemente um anel heterocíclico de 5ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocí-clico de 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído em uma posiçãopor C1-C4-alquila; e
R7 e R8 são independentemente um anel heterocíclico de 5 ou 6membros contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocíclicode 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído em uma ou duas posi-ções por halo, C1-C4-alquila, C1-C4-alquilsulfonila, ou um anel heterocíclico Nde 5 ou 6 membros.
Em um segundo aspecto, a presente invenção provê compostosda fórmula I, em que
R1 é hidrogênio, C1-C8-alquilcarbonila, C3-C8-cicloalquilcarbonila,-SO2-C1-C8-alquila, C7-C14-aralquilcarbonila ou -C(=0)-C(=0)-NH-C1-C8-alquila opcionalmente substituída por R4;
R2 é hidrogênio ou C1-C8-alquila opcionalmente substituída porC6-C10-arila;
R3 é hidrogênio, halo, C2-C8-alquenila ou C2-C8-alquinila,ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquilaopcionalmente substituída por amino,ou R3 é CrCe-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,C6-C10-arila ou por R51
ou R3 é R6 opcionalmente substituído por amino ou -NH-C(=0)-NH-R71
ou R3 é CrCe-alquilaminocarbonila ou C3-C8-cicloalquilamino-carbonila opcionalmente substituída por amino, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquila) amino ou -NH-C(=0)-NH-R8;
R4, R5 e R6 são independentemente um anel heterocíclico de 5ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; e
R7 e R8 são independentemente um anel heterocíclico de 5 ou 6membros contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocíclicode 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por um anel heterocí-clico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo do anel se-lecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Compostos preferidos da fórmula I em forma livre ou de sal in-cluem aqueles onde
R1 é C1-C8-alquilcarbonila, C3-C8-Cicloalquilcarbonila, -SO2-C1-C8-alquila, C7-C14-aralquilcarbonila ou -C(=0)-C(=0)-NH-CrC8-alquila op-cionalmente substituída por R4;
R2 é hidrogênio ou CrC8-alquila opcionalmente substituída porC6-C10-arila;
R3 é halo ou C2-C8-alquinila,
ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-Cicloalquilaopcionalmente substituída por amino,
ou R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,C6-C10-arila ou por R5,
ou R3 é R6 opcionalmente substituída por amino ou -NH-C(=0)-NH-R7,
ou R3 é -NH-R6 opcionalmente substituído por -NH-C(=0)-NH-
R7,ou R3 é CrCe-alquilaminocarbonila opcionalmente substituídapor -NH-C(=0)-NH-R8;
R4, R5, e R6 são independentemente um anel heterocíclico de 5ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; e
R7 e R8 são independentemente um anel heterocíclico de 5 ou 6membros contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocíclicode 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por um anel heterocí-clico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel se-lecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Compostos especialmente preferidos da fórmula I na forma livreou de sal incluem aqueles onde
R1 é C1-C4-alquilcarbonila, C3-C6-cicloalquilcarbonila, -SO2-Ci-C4-alquila, C7-Ci0-aralquilcarbonila ou -C(=0)-C(=0)-NH-CrC4-alquila op-cionalmente substituída em uma posição por R4;
R2 é hidrogênio ou CrC6-alquila opcionalmente substituída porC6-C10-arila;
R3 é halo ou C2-C5-alquinila,
ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquilaopcionalmente substituída por amino,
ou R3 é C1-C4-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,C6-C8-arila ou por R5,
ou R3 é R6 opcionalmente substituído por amino ou -NH-C(=0)-NH-R7,
ou R3 é -NH-R6 opcionalmente substituído por -NH-C(=0)-NH-R71
ou R3 é CrC4-alquilaminocarbonila opcionalmente substituídapor -NH-C(=0)-NH-R8;
R4, R5, e R6 são independentemente um anel heterocíclico de 5ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; eR7 e R8 são independentemente um anel heterocíclico de 5 ou 6membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocíclicode 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por um anel heterocí-clico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel se-lecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Compostos específicos especialmente preferidos da fórmula Isão aqueles descritos a seguir nos Exemplos.
Os compostos representados pela fórmula I são capazes deformar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido far-maceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente a -ceitáveis do composto da fórmula Ia incluem aqueles de ácidos inorgânicos,por Exemplo, ácidos halídricos tais como ácido fluorídrico, ácido clorídrico,ácido bromídrico ou ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfó-rico; e ácidos orgânicos, por Exemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos taiscomo ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico eácido butírico, ácidos de hidróxi alifáticos tais como ácido lático, ácido cítrico,ácido tartárico ou ácido málico, ácidos dicarboxílicos tais como ácido maléicoou ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tais como ácido benzóico,ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético, ácido para-bifenil benzóico ouácido trifenilacético, ácidos de hidróxi aromáticos tais como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-cârboxílico, ácidos cinâmicos taiscomo ácido 3-(2-naftalenil) propenóico, ácido para-metóxi cinâmico ou ácidopara-metil cinâmico, e ácidos sulfônicos tais como ácido metanossulfônicoou ácido benzenossulfônico. Esses sais podem ser preparados dos compos-tos da fórmula I por procedimentos de formação de sal conhecidos.
Compostos da fórmula I que contêm ácidos, por Exemplo, gru-pos carbóxila, também são capazes de formar sais com bases, em particularbases farmaceuticamente aceitáveis tais como aquelas bem-conhecidas natécnica; tais sais adequados incluem sais de metal, particularmente sais demetal alcalino ou alcalino-terroso tais como sais de sódio, magnésio ou cál-cio, ou sais com amônia ou aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveisou bases heterocíclicas tais como etanolaminas, benzilaminas ou piridina.Esses sais podem ser preparados dos compostos da fórmula Ia por proce-dimentos de formação de sal conhecidos.
Nesses compostos, onde há um átomo de carbono assimétrico,os compostos existem em formas isoméricas otimamente ativas individuaisou como misturas das mesmas, por Exemplo, como misturas diastereoméri-cas. A presente invenção abrange tanto isômeros ReS otimamente ativosindividuais bem como misturas dos mesmos.
A invenção provê, em outro aspecto, um método de preparaçãode um composto da fórmula Ia em forma livre ou de sal que compreende
(i) (A) para a preparação dos compostos da fórmula I, rea-gir um composto da fórmula II
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R2 e R3 são como definido anteriormente, com um com-posto da fórmula III
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R1 é hidrogênio, C1-C8-alquilcarbonila, C3-C8-cicloalquilcarbonila ou C7-C14-aralquilcarbonila, Xa é um grupo de saída e K éhidrogênio, C1-C8-alquila ou C1-C8-alcóxi, na presença de uma base;
(B) para a preparação dos Compostos da fórmula I onde R3 éamino substituído por C3-C8-cicloalquila opcionalmente substituída por aminoou R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi, C6-C10-arilaou por R5, ou R3 é R6 opcionalmente substituído por amino ou -NH-C(=0)-13
NH-R7, reagir um composto da fórmula IV
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R1 e R2 são como definidos anteriormente e X é halo,com um composto da fórmula Va ou fórmula Vb
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R3a é C3-C8-cicloalquila opcionalmente substituída poramino ou R3 é CrCs-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, C6-Ci0-arila ou por R51 onde R5 é como definido anteriormente,
e R3b e R3c juntos formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 mem-bros que contém um ou mais átomos de nitrogênio e é amino opcionalmentesubstituído ou -NH-C(=0)-NH-R7, onde R7 é como definido anteriormente;
(C) para a preparação dos Compostos da fórmula I, reagir umcomposto da fórmula Vl
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R1 e R3 são como definidos anteriormente e X é halo,com um composto da fórmula Vll
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R2 é como definido anteriormente, na presença de umabase;
(D) para a preparação dos Compostos da fórmula I, desprotegerum composto da fórmula Vlll
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R1, R2 e R3 são como definidos anteriormente e L é C1-C8-alquila;
(E) para a preparação dos Compostos da fórmula I em que R3 éC1-C8-alquilamino-carbonila ou C3-C8-cicloalquilaminocarbonila substituídapor -NH-C(=0)-NH-R8, onde R8 é como definido anteriormente, reagir umcomposto da fórmula IX
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R1 e R2 são como definido anteriormente e Y é C1-Cs-alquila ou Cs-Ce-cicloalquila na presença de uma base, com um compostoda fórmula X
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou um composto da fórmula Xl
O=C=N-R8 Xl
em que T é C6-Cio-arilóxi ou um anel heterocíclico de 5 ou 6membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e R8 é como definidoanteriormente;
(F) para a preparação dos Compostos da fórmula I em que R3 éC2-C8-alquinila, reagindo com um composto da fórmula IV onde R1 e R2 sãocomo definido anteriormente, com um composto da fórmula Xll
R-CEC-H Xll
em que Rx é CrC8-alquila, na presença de uma base e um cata-lisador;
(G) para a preparação dos Compostos da fórmula I em que R3 éC1-C8-alquilaminocarbonila opcionalmente substituída -NH-C(=0)-NH-R8,reagindo com um composto da fórmula Xlla
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R1 e R2 são como definidos anteriormente e Ry é CrC8-alquila, opcionalmente na presença de uma base, com um composto da fór-mula Xllb
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que Rz é C1-C8-alquila e -NH-C(=0)-NH-R8 é como definidoanteriormente; ou
(H) para a preparação dos Compostos da fórmula I em que R3 éCrC8-alquilamino-carbonila substituída por -NH-C(=0)-NH-R8, onde R8 é umanel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomode anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre,este anel sendo substituído por C1-C8-alquilsulfonila, reagir um composto dafórmula I em que R3 é C1-C8-alquilamino-carbonila substituída por -NH-C(=O)-NH-R8, onde R8 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendopelo menos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio e enxofre com um agente de sulfonilação na presençade uma base;
(I) para a preparação dos Compostos da fórmula I em que R3 éR6 substituído por -NH-C(=O)-NH-R7, onde R7 é como definido anteriormen-te, reagir um composto da fórmula XIIc
<formula>formula see original document page 17</formula>
onde R1 e R2 são como definido anteriormente e R6 é um anelheterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo deanel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre,substituído em uma posição por amino, com um composto da fórmula Xa
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um composto da fórmula XIa
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que T é C6-C10-arilóxi ou um anel heterocíclico de 5 ou 6membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e R8 é como definidoanteriormente;
(J) para a preparação dos Compostos da fórmula I em que R3 éR6 substituído por
-NH-C(=O)-NH-R7, onde R7 é como definido anteriormente, rea-gir um composto da fórmula Xlld ou Xlle ou uma forma protegida do mesmo<formula>formula see original document page 18</formula>
onde R1, R2 e R6 são como definidos anteriormente e T é C6-C10-arilóxi ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos umheteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê-nio e enxofre, com um composto da fórmula Xllf
<formula>formula see original document page 18</formula>
e R3d e R3e juntos formam um anel heterocíclico N de 5 ou 6membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocíclicode 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por halo, ciano, oxo,hidróxi, carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilasulfonila, aminocar-bonila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por a-minocarbonila, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelomenos um heteroátomo de anel selecionado do grupo consistindo em nitro-gênio, oxigênio e enxofre; ou
(K) para a preparação dos Compostos da fórmula I em que R3 éR6 substituído por
-NH-C(=0)-NH-R7, onde R7 é como definido anteriormente, rea-gir um composto da fórmula Xlld ou Xlle, onde R1, R2 e R6 são como defini-do anteriormente e T é C6-C10-arilóxi ou um anel heterocíclico de 5 ou 6membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, com um composto dafórmula XIIg
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde R7 é como definido anteriormente; e
(ii) remover quaisquer grupos de proteção e recobrir o com-posto resultante da fórmula Ia na forma livre ou de sal.
Variante de processo (A) pode ser realizada usando procedi-mentos conhecidos para reagir aminas com haletos ácidos, anidridos ácidosou anidridos misturados, por Exemplo, anidridos carboxílicos e carbônicos(ou derivados de formação de amida do mesmo tais como ácidos carboxíli-cos) ou haletos de sulfonila, por Exemplo, haletos de mesila, ou analoga- mente como descrito em seguida nos Exemplos. O grupo de saída pode serqualquer grupo de saída adequado, por Exemplo, halo, -S02-CrC8-alquilaou -SO2-C6-C10-arila. A reação é convenientemente realizada usando umsolvente orgânico, por Exemplo, tetraidrofurano (THF), na presença de umabase, por Exemplo, diisopropiletilamina (DlΡΕΑ). Temperaturas de reaçãoadequadas estão entre 100° e 40°C, preferencialmente temperatura ambien-te.
Variante de processo (B) pode ser realizada usando procedi-mentos conhecidos para reagir haletos, especialmente haletos aromáticos,com aminas, ou analogamente como descrito em seguida nos Exemplos. Areação é convenientemente realizada usando um solvente orgânico, por E-xemplo, diclorobenzeno, dimetilsulfóxido, acetonitrila ou N-metil-pirrolidona(NMP) ou misturas dos mesmos opcionalmente na presença de um catalisa-dor, tal como iodeto de sódio, e uma base, tal como trietilamina. Temperatu-ras de reação adequadas estão entre 100°C e 250°C, preferencialmente en-tre 120°C e 220°C, especialmente cerca de 170°C, por Exemplo, pelo aque-cimento com radição de microondas.
Variante de processo (C) pode ser realizada usando procedi-mentos conhecidos para reagir haletos com aminas, ou analogamente comodescrito em seguida nos Exemplos. A reação é convenientemente realizadausando um solvente orgânico, por Exemplo, tetraidrofurano, preferencial-mente em uma atmosfera inerte, por Exemplo, argônio, opcionalmente napresença de uma base, por Exemplo, diisopropil-etilamina. Temperaturas dereação adequadas estão entre O0C e 70°C, preferencialmente entre 40°C e60°C, especialmente cerca de 50°C.
Variante de processo (D) pode ser realizada usando procedi-mentos conhecidos para clivar as ligações de éster, por Exemplo, usar umácido orgânico forte, tal como ácido trifluoroacético. A reação é convenien-temente realizada usando um solvente orgânico, por Exemplo, diclorometa-no (DCM). Temperaturas de reação adequadas estão entre 0°C e 40°C, pre-ferencialmente temperatura ambiente.
Variante de processo (E) pode ser realizada usando procedi-mentos conhecidos para reagir aminas com acil-imidazóis ou isocianatos, ouanalogamente como descrito a seguir nos Exemplos. T na fórmula X é prefe-rencialmente imidazolila. A reação é convenientemente realizada usando umsolvente orgânico, por Exemplo, tolueno e/ou álcool isopropílico. Temperatu-ras de reação adequadas estão entre 0°G e 40°C, preferencialmente tempe-ratura ambiente.
Variante de processo (F) pode ser realizada usando procedimen-tos conhecidos para reagir haletos com alquinas, ou analogamente comodescrito a seguir nos Exemplos. O catalisador é preferencialmente um catali-sador de paládio (junto com um sal de Cul) e a base é preferencialmentebutilamina. A reação é convenientemente realizada usando um solvente or-gânico, tal como dimetilformamida (DMF). Temperaturas de reação adequa-das estão entre 40°C e 200°C, preferencialmente 80°C e 160°C, especial-mente cerca de 120°C.
Variante de processo (G) pode ser realizada usando procedi-mentos conhecidos para reagir alquil ésteres de ácido carboxílico com ami-nas, ou analogamente como descrito a seguir nos Exemplos. A base é prefe-rencialmente imidazol. A reação é convenientemente realizada usando umsolvente orgânico, tal como 1,2-dicloroetano, isopropanol ou uma misturados mesmos. Temperaturas de reação adequadas estão entre a temperaturaambiente e 250°C, preferencialmente 50°C e 100°C.
Variante de processo (H) pode ser realizada usando procedi-mentos conhecidos para sulfonilar heterociclos, ou analogamente como des-crito a seguir nos Exemplos. O agente de sulfonilação é preferencialmenteum haleto de alquilsulfonil, por Exemplo mesilcloreto. A base é preferencial-mente trietilamina. A reação é convenientemente realizada usando um sol-vente orgânico, tal como dimetilformamida (DMF), preferencialmente emuma atmosfera inerte. Temperaturas de reação adequadas estão entre 0°C e40°C, preferencialmente temperatura ambiente.
Variante de processo (I) pode ser realizada usando procedimen-I tos conhecidos para reagir aminas como acil-imidazóis, isocianatos ou aril-carbamatos, ou analogamente como descrito a seguir nos Exemplos. T nafórmula X é preferencialmente imidazolila. A reação é convenientemente rea-lizada usando um solvente orgânico, por Exemplo, tetraidrofurano ou N-metil-pirrolidona (NMP), preferencialmente na presença de uma base, porExemplo trietilamina. Quando a amina é reagida com acil-imidazol ou umisocianato, temperaturas de reação adequadas estão entre 0°C e 40°C, pre-ferencialmente temperatura ambiente. Quando a amina é reagida com umcarbamato de arila, por Exemplo, fenila de carbamato, temperaturas de rea-ção adequadas estão entre temperatura ambiente e 120°C, preferencialmen-te 80°C e 110°C, especialmente cerca de 110°C.
Variante de processo (J) pode ser realizada usando procedimen-tos conhecidos para reagir N-heterociclos com acil-imidazóis, isocianatos ouarilcarbamatos, ou analogamente como descrito a seguir nos Exemplos. Tna fórmula Xlle é preferencialmente imidazolila. A reação é convenientemen-te realizada usando um solvente orgânico, por Exemplo, tetraidrofurano ouN-metil-pirrolidona (NMP). Quando um N-heterociclo é reagido com um acil-imidazol ou um isocianato, temperaturas de reação adequadas estão entre0°C e 40°C, preferencialmente temperatura ambiente. Quando o N-heterociclo é reagido com um arilcarbamato, por Exemplo, carbamato defenila, temperaturas de reação adequadas estão entre temperatura ambientee 120°C, preferencialmente 80°C e 110°C, especialmente cerca de 110°C.Variante de processo (K) pode ser realizada usando procedi-mentos conhecidos para reagir aminas com acil-imidazóis, isocianatos ouarilcarbamatos, ou analogamente como descrito a seguir nos Exemplos. Areação é convenientemente realizada usando um solvente orgânico, por E-xemplo, tetraidrofurano. Quando a amina é reagida com um acil-imidazol ouum isocianato, temperaturas de reação adequadas estão entre O0C e 40°C,preferencialmente temperatura ambiente. Quando a amina é reagida comum arilcarbamato, por Exemplo, carbamato de fenila, temperaturas de rea-ção adequadas estão entre temperatura ambiente e 120°C, preferencialmen-te 80°C e 110°C, especialmente cerca de 110°C.
Onde referênica é feita aqui para grupos funcionais protegidosou grupos de proteção, os grupos de proteção pode ser escolhidos de acor-do com a natureza do grupo funcional, por Exemplo, como descrito em Pro-tective Groups em Síntese orgânica, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wi-ley & Sons Inc, Terceira edição, 1999, com referência também descreve pro-cedimentos adequados para substituição dos grupos de proteção por hidro-gênio.
Compostos da fórmula Il podem ser prepardos através da des-proteção de um composto da fórmula Xlll
<formula>formula see original document page 22</formula>
onde R2 e R3 saõ como definidos anteriormente, e cada L é C1-C8-alquila, usando procedimentos conhecidos para clivar ligações de éster,ou analogamente como descrito a seguir nos Exemplos. Preferencialmente,a reação é realizada usando um ácido orgânico forte, tal como ácido trifluo-roacético. Cada L é preferencialmente t-butila. A reação é convenientementerealizada usando um solvente orgânico, por Exemplo, diclorometano. Tem-peraturas de reação adequadas estão entre O0C e 40°C, preferencialmentetemperatura ambiente.
Compostos da fórmula Ill ou Illa estão comercialmente disponí-veis ou podem ser obtidos através de procedimentos conhecidos para prepa-ração de tais compostos, ou analogamente como descrito a seguir nos E-xemplos.
Compostos da fórmula IV podem ser preparados através da rea-ção de um composto da fórmula Il onde R3 é halo, com um composto dafórmula Ill ou Illa em que R1 é como definido anteriormente, X é um grupo desaída, preferencialmente halo, e K é hidrogênio ou C-i-Ce-alquila, na presen-I ça de uma base, ou analogamente como descrito a seguir nos Exemplos. Areação é convenientemente realizada usando um solvente orgânico, por E-xemplo, tetraidrofurano. A base é é preferencialmente diisopropiletilamina.Temperaturas de reação adequadas estão entre O0C e 40°C, preferencial-mente temperatura ambiente.
Compostos da fórmula Va ou fórmula Vb estão ou comercial-mente disponíveis ou podem ser obtidos através de procedimentos conheci-dos para preparação de tais compostos, ou analogamente como descrito aseguir nos Exemplos.
Compostos da fórmula Vl podem ser preparados através da rea-ção de um composto da fórmula XIV
<formula>formula see original document page 23</formula>
onde R3 é como definido anteriormente e X é halo, com umcomposto da fórmula Ill ou Illa1em que R1 é como definido anteriormente, X é um grupo de saí-da, preferencialmente halo, e K é hidrogênio ou C-i-Ce-alquila, na presençade uma base, em que R1 é como definido anteriormente e X é halo, ou ana-logamente como descrito a seguir nos Exemplos. A reação é conveniente-mente realizada usando um solvente orgânico, por Exemplo, tetraidrofurano,preferencialmente na presença de uma base, por Exemplo, diisopropiletila-mina. Temperaturas de reação adequadas estão entre 0°C e 40°C, prefe-rencialmente temperatura ambiente.
Compostos da fórmula Vll estão ou comercialmente disponíviesou podem ser obtidos através de procedimentos conhecidos para prepara-ção de tais compostos, ou analogamente como descrito a seguir nos Exem-plos.
Compostos da fórmula Vlll podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula XV
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde R1, R2 e R3 são como definidos anteriormente e L é C1-C8-alquila, com um agente de diidroxilação, tal como tetróxido de ósmio (OsO4),ou em uma quantidade estoicohiométrica ou uma quantidade catalítica, pre-ferencialmente junto com um reoxidante, tal como N-óxido de N-metilmorfolina (NMO), ou alternativamente usando AD-mix-D ou AD-mix-Douanalogamente como descrito a seguir nos Exemplos. L é preferencialmentet-butila. A reação é convenientemente realizada usando um solvente orgâni-co, por Exemplo, THF. Temperaturas de reação adequadas entre 0°C e40°C, preferencialmente temperatura ambiente.
Compostos da fórmula IX podem ser preparados através da rea-ção de um composto da fórmula XVlDD<formula>formula see original document page 25</formula>
onde R1 e R2 são como definidos anteriormente e L é C1-C8-alquila, é reagida com um composto da fórmula XVII
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que Y é CrC8-alquila ou C3-C8-CiCloaIquiIa, ou analogamentet_como descrito a seguir nos Exemplos. Temperaturas de reação adequadasentre 80°C e 130°C, preferencialmente 90°C e 120°C temperatura ambiente,especialmente cerca de 105°C .
Compostos da fórmula X, Xa, Xl ou Xla estão comercialmentedisponíveis ou podem ser obtidos através dos procedimentos conhecidospara preparação de tais compostos, ou analogamente como descrito a se-guir nos Exemplos.
Compostos da fórmula Xll estão comercialmente disponíveis oupodem ser obtidos através dos procedimentos conhecidos para preparaçãode tais compostos, ou analogamente como descrito a seguir nos Exemplos.
Compostos da fórmula Xlla podem ser preparados usando oprocesso descrito a seguir para preparação dos Compostos da fórmula XVI,ou analogamente como descrito a seguir nos Exemplos.
Compostos da fórmula Xllb estão comercialmente disponíveis oupodem ser obtidos através dos procedimentos conhecidos para preparaçãode tais compostos, ou analogamente como descrito a seguir nos Exemplos.
Compostos da fórmula Xllc podem ser preparados usando umprocesso descrito a seguir para a preparação dos Compostos da fórmula Iquando R3 é R6, ou analogamente como descrito a seguir nos Exemplos.
Compostos da fórmula Xlld ou Xlle podem ser preparados atra-vés da reação de um composto da fórmula I onde R3 é R6 substituído por
<formula>formula see original document page 25</formula>amino, com um agente de acilação adequado, ou analogamente como des-crito a seguir nos Exemplos.
Compostos da fórmula XIIf of XIIg estão comercialmente dispo-níveis ou podem ser obtidos através dos procedimentos conhecidos parapreparação de tais compostos, ou analogamente como descrito a seguir nosExemplos.
Compostos da fórmula XIII podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula XVIII
<formula>formula see original document page 26</formula>
onde R2 e R3 são como definido anteriormente, e cada L é C1-C8-alquila ou benzila, com um agente de hidroxilação, tal como teróxido deósmio (OsO4), ou em uma quantidade estoicohiomértcia ou uma quantidadecatalítica, preferencialmente junto com um reoxidante, tal como N-óxido deN-metilmorfolina (NMO), ou alternativamente usando AD-mix-D ou AD-mix-ou analogamente como descrito a seguir nos Exemplos. L1 e L2 são prefe-rencialmente t-butila. A reação é convenientemente realizada usando umsolvente orgânico, por Exemplo, tetraidrofurano. Temperaturas de reaçãoadequadas estão entre O°C e 40°C, preferencialmente temperatura ambien-te.
Compostos da fórmula XIV podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula XIX
<formula>formula see original document page 26</formula>onde R3 e X são como definidos anteriormente, e cada L é C1-C8-alquila ou benzila, com um ácido orgânico forte, tal como ácido trifluoroa-cético, ou analogamente como descrito a seguir nos Exemplos. Cada L épreferencialmente t-butila. A reação é convenientemente realizada usandoum solvente orgânico, por Exemplo, diclorometano. Temperaturas de reaçãoadequadas estão entre OºC e 40°C, preferencialmente temperatura ambien-te.
Compostos da fórmula XV podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula XX
<formula>formula see original document page 27</formula>
onde R3 é como definido anteriormente, X é halo e L e C1-C8-alquila ou benzila, com um composto da fórmula VII, em que R2 é como defi-nido anteriormente, ou analogamente como descrito a seguir nos Exemplos.A reação é convenientemente realizada usando um solvente orgânico, porExemplo, tetraidrofurano, preferencialmente em uma atmosfera inerte, porexempl, em argônio. Temperaturas de reação adequadas estão entre 30°C e70°C, preferencialmente entre 40°C e 60°C, especialmente cerca de50°C. □□
Compostos de XVI podem ser preparados através da reação deum composto da fórmula XXI
<formula>formula see original document page 27</formula>
onde R2 é como definido anteriormente e L' é C1-C8-alquila oubenzila mas preferencialmente metila, com um composto da fórmula III ouIIIa, em que R1 é como definido anteriormente, X é um grupo de saída, pre-ferencialmente halo, e K é hidrogênio ou C1-C8-alquila, ou analogamentecomo descrito a seguir nos Exemplos. A reação é convenientemente realiza-da usando um solvente orgânico, por Exemplo, tetraidrofurano, preferenci-almente na presença de uma base, por Exemplo, diisopropiletilamina. Tem-peraturas de reação adequadas estão entre O0C e 40°C, preferencialmentetemperatura ambiente.
Compostos da fórmula XVII estão comercialmente disponíveisou podem ser obtidos através dos procedimentos conhecidos para prepara-ção de tais compostos, ou analogamente como descrito a seguir nos Exem-plos.
Compostos da fórmula XVIII podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula XXII
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde R2 e R3 são como definidos anteriormente, e L" é C1Cs-alquila preferencialmente metila ou etila, com um composto da fórmula XXIII
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde cada L é C1-C8-alquila ou benzila, preferencialmente benzi-la, e preferencialmente na presença de um catalisador, tal como aquele ge-rado de tetraquis(trifenilfosfina)paládio e trifenilfosfina, ou analogamente co-mo descrito a seguir nos Exemplos. Preferencialmente cada L é t-butila oubenzila. A reação é convenientemente realizada em um ambiente inerte, porExemplo, em argônio, usando um solvente orgânico, por Exemplo, tetraidro-furano desoxigenado. Temperaturas de reação adequadas estão entre O0C e40°C, preferencialmente temperatura ambiente.
Compostos da fórmula XIX podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula XXIV
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde R3 e X são como definidos anteriormente, e cada L é C1-C8-alquila ou benzila, com um agente de hidroxilação, tal com tetróxido deósmio (OsO4)1 ou em uma quantidade estoicohiométrica ou uma quantidadecatalítica, preferencialmente junto com um reoxidante, tal como N-óxido deN-metilmorfolina (NMO), ou alternativamente usando AD-mix- ou AD-mix-.ou analogamente como descrito a seguir nos Exemplos. Cada L é preferen-cialmente t-butila.· A reação é convenientemente realizada usando um sol-vente orgânico, por Exemplo, tetraidrofurano. Temperaturas de reação ade-quadas estão entre O°C e 40°C, preferencialmente temperatura ambiente.
Compostos da fórmula XX podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula XXV
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde R3 é como definido anteriormente, e L" é C1-C8-alquila,com um composto da fórmula XXVa
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde R1 é como definido anteriormente, e L é C-1-C8-alquila oubenzila, preferencialmente na presença de um catalisador, tal como aquelegerado de tetraquis(trifenil-fosfina)paládio e trifenilfosfina, ou analogamentecomo descrito a seguir nos Exemplos. Preferencialmente L é t-butila ou ben-zila. A reação é convenientemente realizada em um ambiente inerte, por E-xemplo, em argônio, usando um solvente orgânico, por Exemplo, tetraidrofu-rano desoigenado. Temperaturas de reação adequadas estão entre O°C e40°C, preferencialmente temperatura ambiente.
Compostos de XXI podem ser preparados através da reação deum composto da fórmula XXVI
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde R2 é como definido anteriormente, cada L é C1-C8-alquilaou benzila e L1 é C1-C4-alquila, é reagida com um ácido forte, por Exemplo,ácido clorídrico usando procedimentos conhecidos para clivar ligações deéster, ou analogamente como descrito a seguir nos Exemplos. Preferencial-mente, cada L é t-butila ou benzila e La é metila ou etila. A reação é conve-nientemente realizada em um ambiente inerte, por Exemplo, em argônio,usando um solvente orgânico, por Exemplo, dioxano. Temperaturas de rea-ção adequadas estão entre O0C e 40°C, preferencialmente temperatura am-biente.
Compostos da fórmula XXII podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula XXVII
<formula>formula see original document page 30</formula>
onde R2 e R3 são como definidos anteriormente, com um agentede acilação tal como C1-C8-alquil éster de carboxílico ácido, por Exemplo, etiléster de ácido 3-óxi-benzotriazol-1-carboxílico, na presença de uma base, talcomo diisopropilamina, e um catalisador, tal como 4-dimetilaminopiridina(DMAP), ou analogamente como descrito a seguir nos Exemplos. A reação é convenientemente realizada em um ambiente inerte, por Exemplo, em argô-nio, usando um solvente orgânico, por Exemplo, THF desoxigenado. Tempe-raturas de reação adequadas estão entre 0ºC e 40°C, preferencialmentetemperatura ambiente.
Compostos da fórmula XXIII estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos através de procedimentos conhecidos para prepara- ção de tais compostos, ou analogamente como descrito a seguir nos Exem-plos.
Compostos da fórmula XXIV podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula XXVIII
<formula>formula see original document page 31</formula>
onde R3 e X são como definidos anteriormente, e L" é C1-C8-alquila, com um composto da fórmula XXIII onde cada L é C1-C8-alquila oubenzila, preferencialmente na presença de um catalisador, tal como aquelegerado de tetraquis(trifenilfosfina)paládio e trifenilfosfina, ou analogamentecomo descrito a seguir nos Exemplos. Preferencialmente, cada L é t-butila ou benzila. A reação é convenientemente realizada em um ambiente inerte,por Exemplo, em argônio, usando um solvente orgânico, por Exemplo, te-traidrofurano desoxigenado. Temperaturas de reação adequadas estão entre0ºC e 40°C, preferencialmente temperatura ambiente.
Compostos da fórmula XXV podem ser preparados através da reação de um composto da fórmula XXIX<formula>formula see original document page 32</formula>
onde R3 e X são como definidos anteriormente, com um agentede acilação, tal como um C1-C8-alquil éster de ácido carboxílico, por Exem-plo, etil éster de ácido 3-óxi-benzotriazol-1-carboxílico, na presença de umabase, tal como diisopropilamina, e um catalisador, tal como A-5 dimetilaminopiridina (DMAP), ou analogamente como descrito a seguir nosExemplos. A reação é convenientemente realizada em um ambiente inerte,por Exemplo, em argônio, usando um solvente orgânico, por Exemplo, te-Vaidrofurano desoxigenado. Temperaturas de reação adequadas estão entre0°C e 40°C, preferencialmente temperatura ambiente.
Compostos da fórmula XXVa estão comercialmente disponíveisou podem ser obtidos através de procedimentos conhecidos para prepara-ção de tais compostos, por Exemplo, como descrtito por Ken-ichi Takana eoutros em Chem. Pharm. Buli. 1988, 36, 3125, ou analogamente como des-crito a seguir nos Exemplos.
Compostos de XXVI podem ser preparados através da reaçãode um composto da fórmula XXX
onde R2 é como definido anteriormente, cada L é CrCe-alquila eL' é C1-C4-alquila ou benzila, preferencialmente benzila, é reagida com umagente de hidroxilação, tal como tetróxido de ósmio (OsO4), ou em umaquantidade estoicohiomeétrica ou uma quantidade catalítica, preferencial-mente junto com um reoxidante, tal como N-óxido de N-metilmorfolina(NMO), ou alternativamente usando AD-mix-D ou AD-mix-Dou analogamen-te como descrito a seguir nos Exemplos. Preferencialmente, cada L é t-butilae La é metila ou etila. A reação é convenientemente realizada usando umsolvente orgânico, por Exemplo, tetraidrofurano. Temperaturas de reaçãoadequadas estão entre 0°C e 40°C, preferencialmente temperatura ambien-te.
Compostos da fórmula XXVII podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula XXXI
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde R2 e R3 são como definidos anteriormente, com (1S,4R)-cis4-acetóxi-2-ciclopenten-1-ol na presença de uma base, tal como hidreto desódio, and a catalisador, tal como aquele gerado de tetra-quis(trifenilfosfina)paládio e trifenilfosfina, ou analogamente como descrito aseguir nos Exemplos. A reação é convenientemente realizada em um ambi-ente inerte, por Exemplo, em argônio, usando um solvente orgânico, por E-xemplo, tetraidrofurano desoxigenado ou dimetilsulfóxido (DMSO). Tempera-turas de reação adequadas estão entre 40°C e 60°C, preferencialmente cer-ca de 50°C.
Compostos da fórmula XXVIII podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula XXIX
onde R3 e X são como definido anteriormente, com um agentede acilação tal como um CrCe-alquil éster de ácido carboxílico, por Exem-plo, etil éster de ácido 3-óxi-benzotriazol-1-carboxílico, na presença de umabase, tal como diisopropilamina, e um catalisador, tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP)1 ou analogamente como descrito a seguir nosExemplos. A reação é convenientemente realizada em um ambiente inerte,por Exemplo, em argônio, usando um solvente orgânico, por Exemplo, THF.Temperaturas de reação adequadas estão entre 0°C e 40°C, preferencial-mente temperatura ambiente.
Compostos da fórmula XXIX podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula XXXII
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde R3 e X são como definido anteriormente, com (1S,4R)-cis4-acetóxi-2-ciclopenten-1-ol na presença de uma base, tal como hidreto desódio, e um catalisador, tal como aquele gerado de tetra-quis(trifenilfosfina)paládio e trifenilfosfina, ou analogamente como descrito a"seguir nos Exemplos. A reação é convenientemente realizada em um ambi-ente inerte, por Exemplo, em argônio, usando um solvente orgânico, por E-xemplo, tetraidrofurano desoxigenado ou dimetilsulfóxido (DMSO). Tempera-turas de reação adequadas estão entre 40°C e 60°C, preferencialmente cer-ca de 50°C.
Compostos da fórmula XXX podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula XXXIII
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde R2 é como definido anteriormente, L" é CrCe-alquila oubenzila, e L'é CrC4-alquila, com um composto da fórmula XXIII onde cada Lé C1-C8-alquila, preferencialmente na presença de um catalisador, tal comoaquele gerado de tetraquis(trifenilfosfina)paládio e trifenil-fosfina, ou analo-gamente como descrito a seguir nos Exemplos. Preferencialmente, cada L" ét-butila ou benzila e L' é metila ou etila. A reação é convenientemente reali-zada em um ambiente inerte, por Exemplo, em argônio, usando um solventeorgânico, por Exemplo, tetraidrofurano desoxigenado. Temperaturas de rea-ção adequadas estão entre O0C e 40°C, preferencialmente temperatura am-biente.
Compostos da fórmula XXXI podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula XXXII
onde R3 é como definido anteriormente e X é halo, com umcomposto da fórmula Vll onde R2 é como definido anteriormente, ou analo-gamente como descrito a seguir nos Exemplos. A reação é convenientemen-te realizada em um ambiente inerte, por Exemplo, em argônio, usando umsolvente orgânico, por Exemplo, tetraidrofurano. Temperaturas de reaçãoadequadas estão entre 40°C e 60°C, preferencialmente cerca de 50°C.
Compostos da fórmula XXXII estão comercialmente disponíveisou podem ser obtidos através de procedimentos conhecidos para prepara-ção de tais compostos, ou analogamente como descrito a seguir nos Exem-plos.
Compostos da fórmula XXXIII podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula XXXIV
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde R2 e L' são como definido anteriormente, com um compos-to da fórmula XXXV
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde L" é CrCe-alquila, preferencialmente metila ou etila, e X éhalo, preferencialmente cloro, ou analogamente como descrito a seguir nosExemplos. A reação é convenientemente realizada em um ambiente inerte,por Exemplo, em argônio, usando um solvente orgânico, por Exemplo, te-traidrofurano desoxigenado, preferencialmente na presença de uma base,por Exemplo piridina. Temperaturas de reação adequadas estão entre O0C e40°C, preferencialmente temperatura ambiente.
Compostos da fórmula XXXIV podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula XXXVI
<formula>formula see original document page 36</formula>
onde R2 é como definido anteriormente e L1 é CrC4-alquila, pre-ferencialmente metila ou eti|a, com (1S,4R)-cis 4-acetóxi-2-ciclopenten-1-olna presença de uma base, tal como hidreto de sódio, e um catalisador, talcomo aquele gerado de tetraquis(trifenilfosfina)paládio e trifenil-fosfina, ouanalogamente como descrito a seguir nos Exemplos. A reação é convenien-temente realizada em um ambiente inerte, por Exemplo, em argônio, usandoum solvente orgânico, por Exemplo, tetraidrofurano desoxigenado ou dimetilsulfóxido. Temperaturas de reação adequadas estão entre 60°C e 100°C,preferencialmente cerca de 80°C.
Compostos da fórmula XXXV estão comercialmente disponíveisou podem ser obtidos através de procedimentos conhecidos para prepara-ção de tais compostos, ou analogamente como descrito a seguir nos Exem-plos.
Compostos da fórmula XXXVI podem ser preparados através dareação de um sal do composto da fórmula XXXVI onde R3 é como definidoanteriormente e L é CrC8-alquila, com um agente de silação, por Exemplo(N,0-bis(trimetilsilil)acetamida), ou analogamente como descrito a seguir nosExemplos. A reação é convenientemente realizada em um ambiente inerte,por Exemplo, em argônio, usando um solvente orgânico, por Exemplo, cloro-fórmio seco. Temperaturas de reação adequadas estão entre 60°C e 100°C,preferencialmente cerca de 80°C. O intermediário sililado assim formado étratado com metanol para dar a base livre.Compostos da fórmula I em forma livre podem ser convertudosem forma de sal, e vice-versa, em uma maneira convencional. Os compostosem forma livre ou de sal podem ser obtidos na forma de hidratos ou solvatoscontendo um solvente usado para cristalização. Compostos da fórmula I po-dem ser revestidos das misturas de reação e purificados em uma maneiraconvencional. Isômeros, tal como estereoisômeros, podem ser obtidos emuma maneira convencional, por Exemplo, por cristalização fracional ou sínte-se assimétrica de materiais de partida correspondentemente assimetrica-mente substituídos, por Exemplo, visualmente ativos.
Compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitá-veis são úteis como produtos farmacêuticos. Em particular, eles ativam oreceptor de adenosina A2a, isto é, eles agem com agonistas de receptor A2a-
Suas propriedades como agonistas A2A podem ser desmonstradas usando ométodosdescrito por L. J. Murphree e outros em Molecular Pharmacology61,455-462(2002).
Compostos dos Exemplos abaixo têm valores Ki abaixo de 1,0μΜ no ensaio acima. Por Exemplo, os compostos dos Exemplos 1, 2, 4, 6,12, 14, 20, 33, 38, 39, 42, 47, 55 e 61 têm valores Ki de 0.582, 0.018, 0.057,0.008, 0.003, 0.690, 0.008, 0.052, 0.002, 0.003, 0.002, 0.002, 0.004 e 0.009μM respectivamente.
Com relação à sua ativação do receptor de adenosina A2A, com-postos da fórmula I na forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável, aseguir alternativamente se referem como "agentes da invenção", são úteisno tratamento de conições que respondem à ativação do receptor de adeno-sina A2A, particularmente condições inflamatórias ou alérgicas. Tratamentode acordo com a invenção pode ser simtomático ou profilático.
Conseqüentemente, agentes da invenção são úteis no tratamen-to de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, resultando, porExemplo, na redução do dano do tecido, inflamação das vias aéreas, hiper-reatividade brônquica, progressão de reconstrução ou doença. Doenças econdições inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas as quais a presenteinvenção é aplicável incluem lesão pulmonar aguda (ALI), síndrome do des-conforto respiratório agudo/adulto (ARDS), doença obstrutiva crônica pulmo-nar, das vias aéreas ou do pulmão (COPD, COAD ou COLD), incluindobronquite crônica ou dispnéia associada a ela, enfisema, bem como exacer-bação de hiperreatividade das vias aéreas em conseqüência a outra terapiade fármaco, em particular outra terapia de fármaco inalado. A invenção étambém aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou origem,incluindo, por Exemplo, bronquite aguda, aráquica, catarral, crupal, crônicaou ftinóide. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas asquais a presente invenção é aplicável incluem bronquiectasia, pneumoconio-se (uma doença inflamatória, comumente ocupacional, dos pulmões, fre-qüentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas, ou crônica ouaguda, e ocasionada por repetidas inalações de poeira) de qualquer tipo ouorigem, incluindo, por Exemplo, aluminose, antracose, asbestose, chalicose,ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.
Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas asquais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou ori-gem incluindo tanto asma intrínsica (não-alérgica) como asma extrínsica (a-lérgica), asma suave, asma moderada, asma grave, asma brônquica, asmainduzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida seguida por in-fecção bacteriana. Tratamento de asma é também para ser entendido comotratamento de sujeitos por adoção, por Exemplo, de menos de 4 ou 5 anosde idade, exibindo sintomas de ofegação e diagnosticado ou diagnosticávelcomo "crianças ofegantes", uma categoria de paciente estabelecida de maiorinteresse médico e agora freqüentemente identificada como incipiente ouasmáticos de fase inical. (Para conveniência, esta condição asmática parti-cular é referida como "síndrome de crianças ofegantes").
Eficácia profilática no tratamento de asma será evidenciada pelafreqüência reduzida ou gravidade do ataque sintomático, por Exemplo, deataque broncoconstritor ou asmático agudo, melhora na função pulmonar ouhiperreatividade as vias aéreas melhorada. Pode ser ainda evidenciado pelasolicitação reduzida para outras terapias sintomáticas, isto é, terapia para oucom intenção de restringir ou sobre ataque sintomático quando isso ocorre,por Exemplo, antiinflamatória (por Exemplo, corticosteróide) ou broncodilata-dora. Benefício profilático em asma pode ser, em particular, aparente emsujeitos com tendência a "dispnéia matutina". "Dispnéia matutina" é uma sín-drome asmática reconhecida, comum a uma porcentagem substancial deasmáticos e caraterizada pelo ataque de asma, por Exemplo, entre as horasde cerca de 4 e 6 da manhã, isto é, em uma hora normalmente substancial-mente distante de qualquer terapia administrada de asma sintomática.
Com relação à sua atividade antiinflamatória, em particular emrelação à inibição de ativação de eosinófilo, agentes da invenção tambémsão úteis no tratamento de distúrbios relacionados a eosinófilo, por Exemplo,eosinofilia, em particular, distúrbios das vias aéreas relacionados a eosinófilo(por Exemplo, envolvendo infiltração eosinofílica mórbida dos tecidos pulmo-nares) incluindo hipereosinofilia como efeito das vias aéreas e/ou pulmões,por Exemplo, distúrbios das vias aéreas relacionados a eosinófilos em con-seqüência ou concomitante à síndrome de Lõffler, pneumonia eosinofílica,infestação parasítica (em particular metazoano) (incluindo eosinofilia tropi-cal), aspergilose broncopulmonar, poliarterite nodosa (incluindo síndrome deChurg-Strauss), granuloma eosinofílica e distúrbios relacionados a eosinófi-los que afeta as vias aéreas ocasionado pela reação ao fármaco.
Agentes da invenção também são usados no tratamento de con-dições inflamatórias ou alérgicas da pele, por Exemplo, psoríase, dermatitede contato, dermatite atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatiteherpetiforme, escleroderma, vitiligo, angiite de hipersensibilidade, urticária,penfigóide bolhoso, lúpos eritematoso, pênfigos, epidermólise bolhosa adqui-rida, e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
Agentes da invenção também podem ser usados para o trata-mento de outras condições ou doenças, em particular doenças ou condiçõesque têm um componente inflamatório, por Exemplo, tratamento de doençase condições do olho tal como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, e conjun-tivite vernal, doenças que afetam o nariz incluindo rinite alérgica e doençainflamatória em que reações auto-imune são implicadas ou têm um compo-nente auto-imune aetiologia, incluindo distúrbios hematológicos auto-imunes(por Exemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de célula verme-lha pura e trombocitopenia idiopática ), lúpos eritematoso sistêmico, policon-drite, esclerodoma, granulamatose Wegener, dermatomiosite, hepatite ativacrônica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, psilose idopática,doença inflamatória do intestino auto-imune (por Exemplo, colite ulcerativa edoença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoidose,alveolite, pneumotite de hipersensibilidade crônica, esclerose múltipla, cirro-se biliar primária , uveíte (anterior e posterior), ceratoconjuntivite seca e ce-ratoconjuntivite vernal, fibrose pulmonar intersticial, artrite psoriática e glo-merulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por Exemplo, incluindo sín-drome nefrótica idiopática ou nefropatia de mudança minai).
Ainda, agentes da invenção também podem ser usados para otratamento de fibrose cística, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, sín-s drome do intestino inflamatório, cicatrização de ferida, nefropatia diabéticacomo descrito em WO 05/107463, redução de inflamação em tecido trans-plantado como descrito em US 2005/182018, doenças inflamatórias causa-das por organismos patogênicos como descrito em WO 03/086408, e condi-ções cardiovasculares como descrito em WO 03/029264.
Também, os agentes da invenção podem ser usados para avali-ar a gravidade da estenose da artéria coronária como descrito em WO00/078774 e úetis em conjunção com agentes de formação de imagem ra-dioativa para imagem de atividade coronária e útil em terapia secundáriacom angioplastia como descrito em WO 00/78779.
Agentes da invenção também são úteis em combinação com uminibidor de protease para prevenção de isquemia de órgão e dano de reper-fusão como descrito em WO 05/003150, e em combinação com um antago-nista de intergina para tratar agergação de plaquetas como descrito em WO03/090733.
Agentes da invenção também são úteis em promover cicatriza-ção de ferida em células epiteliais brônquicas como descrito em AJP-Lung290: 849-855.
Outras doenças ou condições que podem ser tratadas com a-gentes da invenção incluem diabetes, por Exemplo, diabetes melitus tipo I(diabetes juvenil) e diabetes melitus tipo II, doenças diarréicas, isquemi-a/danos de reperfusão, retinopatia, tal como retinopatia diabética ou retino-patia induzida por oxigênio hiperbárico, condições caracterizadas pela pres-são intraocular elevada ou secreção de humor aquoso ocular, tal como glau-coma, tecido isquêmico/dano de órgão de reperfusão, pressão arterial (porficar muito tempo deitado), como agentes para promover o sono, como a-gentes para tratar doenças desmielinizante, por Exemplo, escíerose múltiplae como agentes neuroprotetores para, por Exemplo, dano hemorrágico ce-rebral e dano de reperfusão de isquemia da medula espinhal.
A eficácia de um agente da invenção na inibição das condiçõesinflamatórias, por Exemplo em doenças inflamatórias das vias aéreas, podeser demonstrada em um modelo animal, por Exemplo, um modelo de ca-mundongo ou rato, de inflamação das vias aéreas ou outras condições in-flamatórias, por Exemplo, como descrito por Szarka e outros, J. Immunol.Methods (1997) 202:49-57; Renzi e outros, Am. Rev. Respir. Dis. (1993)148:932-939; Tsuyuki e outros, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; Cerna-das e outros (1999) Am. J. Respir. Cell MoL Biol. 20:1-8; e Fozard e outros(2002) European Journalof Pharmacological 438, 183-188.
Os agentes da invenção também são úteis como agentes cote-rapêuticos para uso em combinação com outras substâncias de fármaco talcomo substâncias de fármaco antiinflamatórias, broncodiladoras, anti-histamina ou antitussígenas, particularmente no tratamento de doenças obs-trutiva ou inflamatórias das vias aéreas tal como aquelas mencionadas aseguir, por Exemplo, como ptenciadores de atividade terapêutica de tais fár-macos ou como um meio de reduzir dosagem solicitada ou efeitos colateraispotenciais de tais fármacos. Um agente da invenção pode ser misturado comoutra substância farmalológica em uma composição farmacêutica fixa oupode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou a-pós a outra substância farmalológica.
Conseqüentemente, a invenção inclui uma combinação de umagente da invenção como descrito anteriormente com uma substânica defármaco antiinflamatória, broncodilatadora, anti-histamínica ou antitussígena,o dito agente da invenção e a dita substância farmacológica estando namesma ou em diferente composição farmacêutica.
Fármacos antiinflamatórios adequados incluem esteróides, emparticular, glucocorticosteróides tal como budesonida, dipropionato de be-clametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometa-sona, ou esteróides descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles dos Exemplos 3, 11, 14,17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WOI 04/66920; agonistas de receptor de glucocorticõide não-esteroidal, tal comoaqueles descritos em DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932,vWO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248; antagonistasLTB4 tal como BIIL 284, CP-195543, DPC11870, etanolamida LTB4, LY293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247,SC-53228 e aqueles descritos em US 5451700; antagonistas LTD4 tais in-cluem montelucaste, pranlucaste, zafirlucaste, acolato, SR2640, Wy-48,252,ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 e L-648051; inibidores PDE4tal como cilomilast (Ariflo® GIaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofi-Iina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(D) CC-10004 (Celgene),VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo),e aqueles descritos em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258,WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457,WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO04/037805; antagonistas de receptor A2B de adenosina tal como aquelesdescritos em WO 02/42298; e agonistas de beta-2 adrenoreceptor tal comoalbuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, pro-caterol, e especialmente, formoterol, carmoterol e sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos, e compostos (em forma livre ou de sal ou solvato)da fórmula I do WO 0075114, tal documento é incorporado aqui por referên-cia, preferencialmente compostos dos Exemplos dos mesmos, especialmen-te um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 43</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis salts do mesmo, bem comocompostos (em forma livre ou de sal ou solvato) da fórmula I do WO04/16601, e também compostos da EP 1440966, JP 05025045, WO93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2005/0133417, US2005/5159448, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490,WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539,WO 03/91204, WO 03/93219, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547,WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807,WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 , WO 04/80964,EP1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650,WO 05/066140, WO 05/07908, US 2005/5159448, US 2005/171147, WO05/077361, WO 05/084640, WO 05/089760, WO 05/090287, WO 05/090288,WO 05/092860, WO 05/092887, US 2005/182091, US 2005/209227, US2005/215542, US 2005/215590, EP 1574501, US 05/256115, WO 05/102350e US 05/277632.
Fármacos broncodilatadores adequados incluem agentes antico-linérgicos ou antimuscarínicos, em particular, brometo de ipratrópio, brometode oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, mas tam-bém aqueles descritos em EP 424021, US 3714357, US 5171744, US2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285 e WO 05/077361.
Fármacos broncodilatadores e antiinflamatórios duais adequa-dos incluem agonista beta-2 adrenoreceptoru / antagonistas muscarínicos talcomo aqueles descritos em US 2004/0167167, US 2004/0242622, US2005/182092, WO 04/74246 WO 04/74812, WO 04/089892 e US 05/256114.
Substâncias de fármaco anti-histamínicas adequadas incluemcloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina,loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, activasti-I na, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina bemcomo aqueles descritas em JP 2004107299, WO 03/099807 e WOW026841.
Outras combinações úteis de agentes invenção com fármacosantiinflamatórios são aquelas com antagonistas de receptores de quemoqui-na, por Exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7,CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, parti-cularmente antagonistas CCR-5 tal como antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D1 antagonistas Takeda tal como cloreto de N-[[4-[[[6,7-diidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-
il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetraidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amin-io (TAK-770), e antagonistas CCR-5 descritos em US 6166037 (particularmente rei-vindicações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente reivindicação 8), WO00/66559 (particularmente reivindicação 9), WO 04/018425 e WO04/026873.
De acordo com o seguinte, a invenção também provê um méto-do para o tratamento de uma condição resposiva à ativação do receptor deadenosina A2a, por Exemplo, uma condição alérgica ou inflamatória, particu-larmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, que com-preende administrar a um indivíduo, particularmente um ser humano, emnecessidade do mesmo um composto da fórmula I na forma livre ou na for-ma de um sal farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto, a invençãoprovê um composto da fórmula I, na forma livre ou na forma de um sal far-maceuticamente aceitável, para uso na fabricação de um medicamento para
0 tratamento de uma condição responsiva à ativação do receptor de adeno-sina A2A, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aé-reas.
Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquervia apropriada, por Exemplo, oralmente, por Exemplo, na forma de um com-primido ou cápsula; parenteralmente, por Exemplo intravenosamente; porinalação, por Exemplo, no tratamento de doença inflamatória ou obstrutivadas vias aéres; intranasalmente, por Exemplo, no tratamento de rinite alérgi-ca; topicamente à pele, por Exemplo, no tratamento de dermatite atópica; ouretalmente, por Exemplo, no tratatamento de doença inflamatória do intesti-no.
Em um outro aspecto, a invenção também provê uma composi-ção farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I na forma livreou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente juntocom um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável do mesmo. A com-posição pode conter um agente co-terapêutico tal como fármaco antiinflama-tório, broncodilatador, anti-histamínico ou antitussígeno como descrito ante-riormente. Tais composições podem ser preparadas usando diluentes ouexcipientes convencionais e técnicas conhecidas na técnica galênica. Assim,formas de dosagem podem incluir comprimidos e cápsulas. Formulaçõespara administração tópica podem tomar a forma de cremes, pomadas, géisou sistemas de distribução transdérmica, por Exemplo, emplastros. Compo-sições para inalação podem compreender aerossol ou outras formulaçõesatomizáveis ou formulações em pó seco.
Quando a composição compreende uma formulação aerossol,ela preferencialmente contém, por Exemplo, um propelente hidro-fluoro-alcano (HFA) tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e podeconter um ou mais co-solventes conhecidos na técnica tal como etanol (até20% em peso), e/ou um ou mias tensoativos tal como ácido oléico ou triolea-to sorbitana, e/ou um ou mais agentes de espessamento tal como lactose.Quando a composição compreende uma formulação em pó seco, ela prefe-rencialmente contém, por Exemplo, o composto da fórmula I tendo um diâ-metro de partícula até 10 mícrons, opcionalmente junto com um diluente ouveículo, tal como lactose, da distribuição de granulometria desejada e umcomposto que ajuda a proteger contra deteriorização do desempenho doproduto devido à umidade, por Exemplo, estearato de magnésio. Quando acomposição compreeende uma formulação para nebulização, ela preferenci-almente contém, por Exemplo, o composto da fórmula I dissolvida, ou sus-pensa, em um veículo contendo água, um co-solvente tal como etanol oupropileno glicol e um estabilizador, que pode ser um tensoativo.
A invenção inclui (A) um composto da fórmula I erri forma inalá-vel, por Exemplo, em um aerossol ou outra composição atomizável ou emVarticulado inalável, por Exemplo, forma micronizada (B) um medicamentoinalável compreendendo um composto da fórmula I em forma inalável; (C)um produto farmacêutico compreendendo um composto da fórmula I emforma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dis-positivo de inalação contendo um composto da fórmula I em forma inalável.
Dosagens dos compostos da fórmula I empregadas na práticada presente invenção irão, obviamente, variar dependendo, por Exemplo, dacondição particular a ser tratada, o efeito desejado e o modo de administra-ção. Em geral, dosagens diárias adequadas para administração por inalaçãoestão na ordem de 0,005 a 10 mg, enquanto para administração oral dosesdiárias adequadas estão na ordem de 0,05 a 100 mg.
A invenção é ilustrada pelos Exemplos seguintes.
Exemplos
Compostos preferidos da fórmula I<formula>formula see original document page 47</formula>
incluem aqueles mostrados na tabela 1 abaixo. Métodos parapreparar tais compostos são descritos em seguida. A tabela também mostraespectrometria de massa, MH+ {ESMS), dados. Os Exemplos estão na formalivre, exceto para os Exemplos 1-3, 7, 9-11 e 17-37, os quais são sais detrifluoroacetato.
Tabela 1
<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>
Outros Exemplos preferidos dos Compostos da fórmula I são
mostrados na Tabela 2 abaixo. Métodos para preparar tais compostos sãodescritos em seguida. A tabela também mostra espectrometria de massa,MH+ {ESMS), dados. Os compostos dos Exemplos são sais de trifluoroaceta-to, exceto para os compostos dos Exemplos 41, 48, 52 e 53 estão na formalivre e o composto dos Exemplos 44 é um sal clorídrico.
Tabela 2
<table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table>
Outros Exemplos preferidos dos Compostos da fórmula I sãomostrados na Tabela 3 abaixo. Métodos para a preparar tais compostos sãodescritos em seguida. A tabela também mostra espectrometria de massa,MH+ {ESMS), dados. Os compostos dos Exemplos são sais trifluoroacetato,exceto para o composto do Exemplo 76 o qual está em forma livre e o com-posto do Exemplo 79 o qual é um sal clorídrico.
Tabela 3
<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>
Preparação dos compostos intermediários
Abreviações usadas são como a seguir: CDI é 1,1'-carbonildiimidazol, DCM é diclorometano, DIPEA é diisopropiletilamina,DMAP é 4-dimetilaminopiridina, DMF é dimetil-formamida, DMSO é dimetil-sulfóxido, LCMS é espectroscopia de massa de cromatografia líquida, TEA étrietilamina, TFA é ácido trifluoroacético, THF é tetraidrofurano, e TLC écromatografia de camada fina.
Éster etílico de ácido 3-Qxi-benzotriazol-1-carboxnico
Este composto é preparado a partir de 1-hidroxibenzotriazol peloprocedimento de Wuts, Peter G. M. et al Organic Letters (2003), 5(9), 1483-1485. 1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 8.20 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.55(t, 1H), 4.60 (q,2H), 1.55 (t,3H).2-(1 -lsopropil-1 H-imidazol-4-il)-etilamina
Este composto é preparado a partir de iodeto de 2-isopropil-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,5-c] pirimidín-2-io pelo procedimento de Ra-hul Jain e Louis A. Cohen Tetrahedron 1996, 52, 5363. 1H nmr (MeOD, 400MHz); 7.60 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.45(d, 6H).
Terc-butil éster de ácido propionil-carbâmico
O composto do título é preparado a partir de terc-butil éster deácido propil-carbârnico usando o teprocedimento descrito por Ken-ici Takanaet al in Chem. Farm. Buli. 1988, 36, 3125. 1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 7.25 (brs, 1H), 2.75 (q, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.15 (t, 3H).
Bis-(4-metóxi-fenil)-metanona oxima
4,4'-Dimetoxibenzofenona (25 g, 103 mmols) é suspensa emetanol (150 ml) e piridina (30 ml). Cloridrato de hídroxilamina (21.50 g, 310mmols) é adicionado e uma mistura de reação é submetida a refluxo. A rea-ção é mostrada estar completa por TLC após 3 horas. A mistura de reação édeixada resfriar e solvente é removido in vácuo. O resíduo é dividido entreacetato de etila (500 ml) e água (500 ml). A camada orgânica é seca sobreMgSO4, filtrada e o solvente removido in vácuo. O composto do título é obti-do após a cristalização a partir de acetato de etila / cicloexano. 1H nmr (CD-Cl3, 400 MHz); 7.70 (s, 1H), 7.40 (d de d, 4H), 6.95 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.80 (s, 3H).
C,C-Bis-(4-metóxi-fenil)-metilamina
Bis-(4-metóxi-fenil)-metanona oxima (20 g, 77.82 mmols) é sus-pensa em amônia.880 (450 ml) e etanol (90 ml). Acetato de amônio (3.00 g,38.91 mmols) é adicionado seguido pela adição em porções de pó de zinco(25.29 g, 389.10 mmols). Uma vez que a adição esteja completa, a misturade reação é aquecida lentamente a 50°C. Quando a efervescência tiver ces-sado, a mistura de reação é submetida a refluxo. A reação é mostrada estarcompleta por TLC após 4 horas. A mistura de reação é deixada resfriar eacetato de etila é adicionado (250 ml). A mistura de reação é filtrada atrvésde CeIite e as fases são separadas. A camada orgânica é seca sobre Mg-SO4, filtrada e o solvente removido in vácuo para dar o composto do título .1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 7.25 (d, 4H), 6.80 (d, 4H), 5.10 (s, 1H), 3.75 (s,6H).
1,3-Di(R)-pirrolidin-3-il-uréia(a) 1,3-Bis-((R)-1-benzil-pirrolidin-3-il)-uréia:
A solução compreendendo (R)-1-benzil-pirrolidin-3-ilamina (5.0g, 28.4 mmols) em DCM (10 ml) é tratada com CDI (2.3 g, 14.2 mmols) e amistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 48 horas. O solven-te é removido in vácuo e o resíduo resultante é dissolvido em acetato de eti-la. Esta porção é lavada com água seguida por salmoura, seca (MgSO4) econcentrada in vácuo para render o composto do título como um sólido la-ranja pálido.
(b) 1,3-Di(R)-pirrolidin-3-il-uréia:
A uma solução de 1,3-bis-((R)-1-benzil-pirrolidin-3-il)-uréia (5.34g, 14.1 mmols) em etanol (80 ml) sob uma atmosfera inerte de argônio é adi-cionado hidróxido de paládio sobre carbono (1.07 g). A mistura de reação épurgada com Argônio e colocada sob uma atmosfera de hidrogênio por doisdias após cujo tempo, a mistura é filtrada e o catalisador lavado com etanol.As porções orgânicas são combinadas e concentradas in vácuo para rendero composto do título como um sólido branco.
(3,4.5.6-tetraidro-2H-n,2'1bipiridinil-4-iD-amida de ácido imidazol -1 carboxíli-co
Uma solução agitada de CDI (1.1 g, 6.77 mmols) em DCM (100ml) é tratada com 3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-ilamina (WO99/65895, EP 21973) (1 g, 5.64 mmols em 50 ml de DCM) adicionada emgotas ao longo de 30 minutos. A mistura de reação é agitada à temperaturaambiente por 15 minutos para render o composto do título como uma solu-ção a 10 mg/ml em DCM. O composto é usado na solução em reações sub-seqüentes. Esta solução consiste no intermediário imidazol-uréia (C) juntocom quantidades variáveis do isocianato e do imidazol correspondentes osquais resultam de eliminação térmica reversível de imidazol sob as condi-ções de reação. Esta solução é usada nas etapas subseqüentes visto que ointermediário imidazol-uréia e o intermediário isocianato são igualmente a-dequados como precursores para uréias.1 -(2-Amino-etil)-3-((S)-1 -piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-urea(a) Terc-butil éster de ácido ((S)-1 -piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-carbâmico:
Uma solução agitada compreendendo terc-butil éster de ácido(S)-pirrolidin-3-il-carbâmico (2.0 g, 10.7 mmols), 2-bromopiridina (1.7 g, 10.7mmols) e TEA (1.1 g, 10.7 mmols) em DMF (40 ml) é aquecida a 80 0C por50 horas. O solvente é removido in vácuo, a purificação do resíduo bruto porcromatografia sobre sílica eluindo com acetato de etila: hexano (1:9 aumen-tando para 1:4) rende o composto do título como um sólido branco.(b) Dicloridrato de (S)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-ilamina:
A uma solução de terc-butil éster de ácido ((S)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-carbâmico (0.221 g, 0.84 mmol) em dioxano (4 ml) e metanol(1 ml) é adicionado HCI a 4M (em dioxano) (0.525 ml, 2.1 mmols) e a misturade reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A suspensãoresultante é filtrada e lavada com dioxano (3 χ 1 ml) para render o compostodo título.
(c) ((S)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-amida de ácido imidazol-1-carboxílico:
A mistura compreendendo dicloridrato de ((S)-1 -Piridin-2-il-pirrolidin-3-ilamina (0.242 g, 1.02 mmol), TEA (0.2 ml) em DCM (10.2 ml) étratada com CDI (0.364 g, 2.26 mmols). A mistura de reação é agitada àtemperatura ambiente por 2 horas para render o composto do título comouma solução a 0.1 M em DCM. Esta solução consiste em um intermediárioimidazol-uréia junto com quantidades variáveis do isocianato e do imidazolcorrespondentes. Esta solução é usada nas etapas subseqüentes visto queo intermediário imidazol-uréia e o intermediário isocianato são igualmenteadequados como precursores para uréias.
(d) 1 -(2-Amino-etil)-3-((S)-1 -piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-uréia:
A uma solução de ((S)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-amida de ácidoimidazol-1-carboxílico (9.9 ml de uma solução a 0.1 M em DCM, 0.99 mmol)em isopropanol (1 ml) é adicionada etil-1,2-diamina (2 ml, 37 mmols). A mis-tura de reação é agitada à temperatura ambiente por 4 horas e a segui extra-ida com DCM usando um sitema de extração líquido-líquido contínuo pararender o composto do título como uma mistura de razão em mol de 1 : 4 comimidazol.
1-(2-Amino-etil)-3-((R)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-uréia
O composto do título é preparado analogamente ao Intermediá-rio D por substituição do terc-butil éster de ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbâmicocom terc-butil éster de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico e substituição de 2-bromopiridina com 2-cloropiridina.
Terc-butil éster de ácido í(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il) -2,3-diidróxi-ciclopentill-propionil -carbâmico
O composto do título é preparado analogamente ao metil ésterde ácido 9-[(1 R,2S,3R,4S)-4- (terc-butoxicarbonil-propionil-amino)-2,3-diidróxi-ciclopentil] -6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purina-2-carboxílico (Exem-plo 38) por substituição de metil éster de ácido 9-[(1R,4S)-4-(terc-butoxicarbonil-propionil-amino) -ciclopent-2-enil] -6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purina-2-carboxílico com terc-butil éster de ácido [(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il) -ciclopent-2-enil] -propionil-carbâmico.
N-((3aR.4S,6R.6aS)-6-í2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)_-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-ill-2,2-dimetil- tetraidro-ciclopenta [1,31 dioxol-4-il)-propionamida
a) Benzil éster de ácido {(RH-^-ÍOR^S.SR^S^.S-Dihidróxi -4-propionilamino-ciclopentil) -6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-carbâmico:
Uma solução de cloridrato de benzil éster de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico (0.88 g, 3.45 mmols) em DCM Iive de base usando solução dehidrogênioo carbonato de sódio para render benzil éster de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico (0.487 g, 2.22 mmols). Esta amina é adicionada a N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il] -2,3-diidróxi-ciclopentil} -propionamida (Exemplo 4) (0.5 g, 0.96 mmol) e TEA (0.224 g,2.22 mmols) e a seguir dissolvida em NMP (7 ml). A mistura de reação é a-quecida usando radiação de microondas em um reator de microondas Per-sonal Chemistry Emris™ Optimizer a 190 0C por 1 hora. A mistura resultanteé purificada por cromatografia sobre sílica eluindo com 5% de MeOH emDCM para render o composto do título.
b) Benzil éster de ácido {(R)-1-[9-((3aS,4R,6S,6aR) -2,2-dimetil-6-propionilamino-tetraidro-ciclopenta [1,3] dioxol-4-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il} -carbâmico:
Uma solução de benzil éster de ácido {(R)-1-[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-diidróxi-4-propionilamino-ciclopentil) -6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purin-2-il]- pirrolidin-3-il}-carbâmico (0.63 g, 0.89 mmol) em acetona (10 ml) e 2,2-dimetiloxipropano (5 ml) é tratada com ácido toluenossulfônico (cerca de 60mg) e a seguir agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura éI basifiçada usando hidróxido de amônio e o solvente é removido in vácuo. Oproduto bruto é dividido entre DCM e água e a porção orgânica é lavada comsalmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente é removido in vácuo para"dar o composto do título. [MH+ 745].
c) N-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1 -il) -6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il] -2,2-dimetil-tetraidro-ciclopenta [1,3] dioxol-4-il}-propionamida:
A uma solução de benzil éster de ácido {(R)-1-[9-((3aS,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil-6-propionilamino-tetraidro-ciclopenta [1,3] dio-xol-4-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il} -carbâmico(0.598 g, 0.79 mmol) em etanol (7.5 ml) sob uma atmosfera inerte de argônioé adicionado hidróxido de paládio sobre carbono (10 mg). A mistura de rea-ção é purgada comé purgada com Argônio e colocada sob uma atmosferade hidrogênio durante a noite. A mistura é filtrada e purificada por cromato-grafia sobre sílica eluindo com 5 % de MeOH em DCM para render o com-posto do título. [MH+611].
Preparação de Exemplos Específicos:
Exemplo 1
Trifluoroacetato de N-r(1S.2R,3S.4R) -4-(6-Amino-2-cloro-purin-9-il) -2,3-diidróxi-ciclopentill -metano-sulfonamida
Bis-(4-metóxi-fenil)-metil1-(2-cloro-9H-purin-6-il)-amina2,6-Dicloropurina (9.50 g, 50.29 mmols) é dissolvida em THF(200 ml) sob uma atmosfera de argônio. Diisopropilamina (7.14 g, 55.32mmols) é adicionada seguida por C,C-bis-(4-metóxi-fenil)-metilamina (vide apreparação dos intermediários) (12.22 g, 50.29 mmols) e a mistura de rea-ção é agitada a 50°C. A reação é mostrada estar completa por LCMS após 5dias. O solvente é removido in vácuo e substituído com MeOH (250 ml_). Oprecipitado resultante é filtrado e seco para dar o composto do título. 1H nmr. (de-DMSO, 400 MHz); 8.20 (br s, 1H), 7.25 (d, 4H), 6.90 (d, 4H), 3.75 (s, 6H),3.15 (m, 1H), MS (ES+) m/e 396 (MH+).
(1 S.4F0-4-(6- (rBis-(4-metóxi-fenil)-metil]-amino) -2-cloro-purin-9-il) -ciclopent-2-enol
Bis-(4-metóxi-fenil) -metil] -(2-cloro-9H-purin-6-il) -amina (13 g,32.87 mmols) é colocada em um frasco seco no forno sob uma atmosfera deargônio. THF desoxigenado seco (100 ml) e DMSO seco (2 ml) são adicio-nados e a suspensão é resfriada em um banho de gelo. Hidreto de sódio a95% (0.79 g, 32.87 mmols) é a seguir adicionado lentamente e a solução éagitada à temperatura ambiente por 30 minutos. (1S,4R)-cis 4-Acetóxi-2-ciclopenten-1-ol (4.9 g. 34.5 mmols) e trifenil-fosfina (1.36 g, 5.17 mmols)são colocados em um frasco seco no forno sob uma atmosfera de argônio.THF desoxigenado seco (50 ml) é adicionado. Esta solução é adicionada auma solução aniônica por meio de uma seringa. Tetraquis (trifenilfosfina)paládio (0) (2 g, 1.73 mmol) é a seguir adicionado e a mistura é agitada a50°C. A reação é mostrada estar completa por LCMS após 2 horas. A mistu-ra de reação é deixada resfriar e o solvente é removido in vácuo. O resíduoPE absorvido em metanol (50 ml) e o precipitado resultante é filtrado e secopara dar o composto do título. 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 9.10 (m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.30 (d, 4H), 6.90 (d, 4H), 6.55 (d, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.95 (m, 1H),5.40 (m, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 2.90 (m, 1H), 1.70 (m,1H), MS (ES+) m/e 478 (MH+).
(1S,4R)-4-(6-{[bis- (4-metóxi-fenil)-metill-amino)-2-cloro-purin-9-il) -ciclopent-2-enil éster etil éster de ácido carbônico
(1S,4R)-4-(6-{[Bis-(4-metóxi-fenil)-metil]-amino}-2-cloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol (8.00 g, 16.75 mmols) é colocado em frasco seco noforno sob uma atmosfera de argônio. Piridina seca (80 ml) é adicionada se-guida por diisopropilamina (16 ml). Uma quantidade catalítica de DMAP éadicionada seguida por etil éster de ácido 3-óxi-benzotriazol-1-carboxílico(6.94 g, 33.50 mmois, vide a preparação dos intermediários). A mistura dereação é agitada à temperatura ambiente. A reação é mostrada estar com-pleta por TLC após 18 horas. O solvente é removido in vácuo e o resíduo édividido entre acetato de etila (500 ml) e HCI a 2M (200 ml). A camada orgâ-nica é lavada com água (150 ml) e salmoura (150 ml), seca sobre MgS04,filtrada e o solvente é removido in vácuo. O composto do título é obtido apóspurificação por cromatografia de coluna instantânea (sílica, diclorometano /metanol 50:1). 1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 7.80 (s, 1H), 7.25 (d of d, 4H), 6.85(d de d, 4H), 6.65 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.35 (m, 1H),6.15(m, 1H),5.65(m,2H), 4.25 (q, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.10 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.35 (t, 3H).
[Bis-(4-metóxi-fenil) -metil1-(2-cloro-9-r(1 R.4S) -4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil1-9H-purin-6-il) -amina
(1S,4R)-4-(6-{[bis- (4-metóxi-fenil)-metil]-amino} -2-cloro-purin-9-il) -ciclopent-2-enil éster etil éster de ácido carbônico (2.00 g, 3.64 mmois),iminodicarbóxilato de di-t-butila (0.87 g, 4.00 mmois) e trifenilfosfina (0.14 g,0.55 mmol) são colocados em um frasco seco no forno sob uma atmosferade argônio. THF desoxigenado seco (20 ml) é adicionado seguido por Tetra-quis (trifenilfosfina) paládio (0) (0.21 g, 0.18 mmol) e, a mistura é agitada àtemperatura ambiente. A reação é mostrada estar completa por LCMS após3 horas. O solvente é removido in vácuo e, o composto do título é obtido a-pós purificação por cromatografia de coluna instantânea (sílica, isohexano /acetato de etila a 4:1). 1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 8.20 (s, 1H), 7.25 (d, 4H),6.85 (d, 4H), 6.60 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.65 (m,1H), 5.35 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.15 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.55 (s, 18H).
(1 R.2S.3R.5S) -3-(6-irBis -(4-metóxi-fenil)-metil1-amino) -2-cloro-purin-9-il) -5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol
[Bis- (4-metóxi-fenil)-metil]-{2-cloro-9- [(1R,4S)-4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-amina (0.75 g, 1.11 mmol) é dissolvida emTHF(15 ml). N-óxido de N-Metilmorfolina (0.26 g, 2.22 mmois) é adicionadoseguido por tetróxido de ósmio (1.5 ml, 4% em água). A mistura de reação éagitada à temperatura ambiente. A reação é mostrada estar completa porLCMS após 18 horas. O solvente é removido in vácuo e, o composto do títu-lo é obtido após purificação por cromatografia de coluna instantânea (sílica,diclorometano / metanol 50:1). 1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 7.75 (s, 1H), 7.25(m, 4H), 6.85 (m, 4H), 6.60 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.60 (m, 1H),4.45 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.70 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.65 (m,1H), 2.50 (m, 1H), 1.55 (s, 18H).
Trifluoroacetato de (1S.2R,3S.5R)-3-Amino-5-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol
(1 R,2S,3R,5S)-3-(6- {[Bis-(4-metóxi-fenil)-metil] -amino}-2-cloro-purin-9-il) -5-(di-Boc-amino)- ciclopentano-1,2-diol (600 mg, 0.84 mmol) édissolvida em diclorometano (4 ml). TFA (2 ml) é adicionado e a mistura de'reação é agitada à temperatura ambiente. A reação é mostrada estar com-pleta por LCMS após 18 horas. O solvente é removido in vácuo e, o compos-to do título é obtido após purificação por cromatografia de coluna de fasereversa (Isolute™ C18, 0-100% acetonitrila em água - 0.1% de TFA). 1H nmr(MeOD, 400 MHz); 8.10 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.30 (m, 1H),3.60 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.30 (m, 1H). MS (ES+) m/e 285 (MH+).
Trifluoroacetato de N-r(1S.2R,3S.4R) -4-(6-Amino-2-cloro-purin-9-ilV-2,3-diidróxi-ciclopentin -metano-sulfonamida
Trifluoroacetato de (1S,2R,3S,5R) -3-Amino-5-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (20 mg, 39 Dmol) e diisopropiletilamina (25mg, 190 Dmol) são colocados em um frasco com THF seco (1 ml). Cloretode mesila (4.5 mg, 39 Dmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada àtemperatura ambiente. A reação é mostrada estar completa por LCMS após3 horas. O solvente é removido in vácuo e, o composto do título é obtido a-pós purificação por cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute0 C18, Ο-100% de acetonitrila em água - 0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 363 (MH+).
Exemplo 2
Trifluoroacetato de N-Í(1S.2R,3S,4R) -4-(6-Amino-2-fenetilamino-purin-9-il) -2.3-diidróxi-ciclopentill -propionamidaTrifluoroacetato de N-[(1S,2R,3S,4F0 -4-(6-Amino-2-cloro-purin-9-il) -2,3-diidróxi-ciclopentin -propionamida
Trifluoroacetato de (1S,2R,3S,5R)-3-Amino-5-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (intermediário para a preparação do Exemplo1) (20 mg, 39 mol) e diisopropiletilamina (25 mg, 190 Drnol) são colocadosem um frasco com THF seco (1ml). Cloreto de propionila (3.6 mg, 39 mol)é adicionado e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente. A re-ação é mostrada estar completa por LCMS após 3 horas. O solvente é re-movido in vácuo e o composto do título é obtido, o qual pode ser purificadopor cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute0 C18, 0-100% de ace-I tonitrila em água - 0.1% de TFA). 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.10 (s, 1H),4.75 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.25 (m,1H), 2.85 (m, 1H), 2.40 (q, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), MS (ES+) m/e 341'(MH+).
Trifluoroacetato de N-r(1S,2R.3S.4R) -4-(6-Amino-2-
fenetilamino-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentill -propionamida
N-[(1S,2R,3S,4R) -4-(6-Amino-2-cloro-purin-9-il) -2,3-diidróxi-ciclopentil]-propionamida obtida diretamente na etapa anterior sem purifica-ção (10.6 mg, 31 mol) e fenetil-amina (19 mg, 150 mol) são colocadas emum frasco de microondas de 0.5-2.5 ml. Diclorobenzeno (0.5 ml) é adiciona-do e a mistura de reação é submetida a microondas em um reator de micro-ondas Personal Chemistry Emris™ Optimizer a 240° C. A reação é mostradaestar completa por Espectrometria de Massa de Cromatografia Líquida(LCMS) após 1 hora. O solvente é removido in vácuo e o composto do títuloé obtido após purificação por cromatografia de coluna de fase reversa (Isolu-te™ C18, 0-100% de acetonitrila em água - 0.1% de TFA). 1H nmr (MeOD,400 MHz); 8.05 (s, 1H), 7.40-715 (m, 5H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 2.20 (m, 2H),2.00 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), MS (ES+) m/e 426 (MH+).Exemplo 3
Trifluoroacetato de N-(1S,2R,3S,4R) -4-(6-Amino-2-hex-1-inil-purin-9-il) -2,3-diidróxi-ciclopentin -propionamidaN-[(1S,2R,3S,4R) -4-(6-Amino-2-cloro-purin-9-il) -2,3-diidróxi-ciclopentil] -propionamida (10.6 mg, 31 Dmol), 1-hexina (25.4 mg, 310□mol), iodeto de cobre (I) (1.5 mg, 7.75 Dmol), dicloro-bis(trifenilfosfina)paládio (II) (5.5 mg, 7.75 Dmol), trifenilfosfina (4.0mg, 15.5Dmol), dietilamina (0.4mL) e DMF (0.2mL) são colocados em um frascode microondas de 0.5-2.5 ml_. A mistura de reação é submetida a microon-das em um reator de microondas Personal Chemistry Emris™ Optimizer a120°C. A reação é mostrada estar completa por LCMS após 1 hora. O sol-vente é removido in vácuo e, o composto do título é obtido após purificaçãopor cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de ace-tonitrila em água - 0.1% de TFA.). MS (ES+) m/e 387 (MH+).
Exemplo 4
N-U1 S.2R.3S.4R) -4-r2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-in-'2,3-diidróxi-ciclopentil) -propionamida
(1S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enol2,6-Dicloropurina (10 g, 52.90 mmols), (1S,4R)-cis 4-acetóxi-2-ciclopenten-1-ol (10 g. 70.40 mmols), tris(dibenzilideneacetona) dipaládio (0)(3.20 g, 3.50 mmols) e a trifenilfosfina suportada por polímero (3 mmols/g,11.60 g, 35.00 mmols) são colocados em frasco seco por forno sob uma at-mosfera de argônio. THF desoxigenado seco (80 ml) é adicionado e a mistu-ra de reação é agitada gentilmente por 5 minutos. Trietilamina (20 ml) é adi-cionada e a mistura de reação é agitada a 50 0C. A reação é mostrada estarcompleta por LCMS após 1 hora. A mistura de reação é deixada resfriar, fil-trada e o solvente é removido in vácuo. O composto do título é obtido apóspurificação por cromatografia de coluna instantânea (sílica, diclorometano /metanol a 25:1). 1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 8.30 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), MS (ES+)m/e 271 (MH+).
(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il) -ciclopent-2-enil éster etil ésterde ácido carbônico
(1S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il) -ciclopent-2-enol (9.5 g, 35.05mmols) é colocado em um frasco seco em forno sob uma atmosfera de ar-gônio. THF seco (200ml_) é adicionado seguido por piridina seca (5.54 g,70.1 mmols). Cloroformiato de etila (15.21 g, 140.2 mmols) é adicionado len-tamente de forma que aquela temperatura não atinja acima de 40°C e a mis-tura de reação seja agitada à temperatura ambiente. A reação é mostradaestar completa por LCMS após 1 hora. O solvente é removido in vácuo e oresíduo é dividido entre diclorometano (200mL) e água (200mL). A camadaorgânica é lavada com água (150 ml) e salmoura (150 ml), seca sobre Mg-SO4, filtrada e o solvente é removido in vácuo. O composto do título é obtidoapós a cristalização a partir de metanol. 1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 8.20 (s,1H), 6.45 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.25 (q, 2H),I 3.20 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.35 (t, 3H), MS (ES+) m/e 343 (MH+).
Di-Boc-í(1S.4R)-4-(2.6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil1-amina
(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il) -ciclopent-2-enil éster etil ésterde ácido carbônico (2.5 g, 7.29 mmols), iminodicarbóxilato de di-t-butila (1.74g, 8.02 mmols), tris (dibenzilideneacetone)-dipaládio (0) (0.33 g, 0.36 mmol)e trifenilfosfina (0.29 g, 1.09 mmol) são colocados em um frasco seco emforno sob uma atmosfera de argônio. THF desoxigenado seco (30ml) é adi-cionado e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente. A reação émostrada estar completa por LCMS após 3 horas. O solvente é removido invácuo e, o composto do título é obtido após purificação por cromatografia decoluna instantânea (sílica, acetato de etila / isohexano a 4:1) 1H nmr (CDCI3,400 MHz); 8.70 (s, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.40 (m,1H), 3.20 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.55 (s, 18H), MS (ES+) m/e 470 (MH+).
(1 S,2R.3S.5R)-3-(Di-Boc-amino)_-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopentano-1.2-diol
O composto do título é preparado a partir de di-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il) -ciclopent-2-enil]-amina usando um procedimento aná-logo àquele usado para preparar (1 R,2S,3R,5S)-3-(6- {[bis-(4-metóxi-fenil)-metil]-amino} -2-cloro-purin-9-il)-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol. 1Hnmr (CDCI3, 400 MHz); 8.35 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.50 (m,1H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.55 (m, 1H),1.55 (s, 18H), MS (ES+) m/e 504 (MH+).Trifluoroacetato de (1S,2R,3S,5R) -3-amino-5-(2,6-dicloro-purin-9-il) -ciclopentano-1,2-diol
O composto do título é preparado a partir de (1S,2R,3S,5R) -3-(di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il) -ciclopentano-1,2-diol usando um procedimento análogo àquele usado para preparar trifluoroacetato de(1S,2R,3S,5R) -3-amino-5-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diolem Exemplo 1 . MS (ES+) m/e 304 (MH+).
N-[(1S,2R,3S,4R]-(2,6-Dicloro-purin-9-il) -2,3-diidróxi-ciclopentill-propionamida
O composto do título é preparado a partir de trifluoroacetato de(1S,2R,3S,5R) -3-amino-5-(2,6-dicloro-purin-9-il) -ciclopentano-1,2-diol e clo-reto de propionila usando um procedimento análogo àquele usado para pre-parar trifluoroacetato de N-[(1S,2R,3S,4R) -4-(6-amino-2-cloro-purin-9-il) -2,3-diidróxi-ciclopentil]-propionamida no Exemplo 2. MS (ES+) m/e 360(MH+).
N-{(1S,2R,3S,4R) -4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il] -2,3-diidróxi-ciclopentil} -propionamida
N-[(1S,2R,3S,4R) -4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil]-propionamida (160 mg, 0.44 mmol) é dissolvida em THF(5 ml)sob uma atmosfera de argônio. Diisopropilamina (69 mg, 0.53 mmol) é adi-cionada seguida por 2,2-difeniletilamina (96 mg, 0.49 mmol) e a mistura dereação é agitada a 50° C. A reação é mostrada estar completa por LCMSapós 2 horas. O solvente é removido in vácuo e, o composto do título é obti-do após purificação por cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™C18, 0-100% de acetonitrila em água - 0.1% de TFA). 1H nmr (MeOD, 400MHz); 8.00 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 10H), 4.75 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m,1H), 4.20 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.40 (q, 2H), 2.10 (m, 1H),1.20 (t, 3H), MS (ES+) m/e 521 (MH+).
O composto final do Exemplo 4 também pode ser preparado u-sando o processo a seguir:
{2-Cloro-9-[(1R,4S) -4-(di-Boc-amino)-ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il}-(2,2-difenil-etil)-amina(1S,2R,3S,5R) -3-(Di-Boc-amino)-5-(2,6-dicloro-purin-9-il)ciclopentano-1,2-diol (13.Og, 27.66 mmols) é dissolvido em THF (250 ml) sobuma atmosfera de argônio. Diisopropilamina (4.28 g, 33.19 mmols) é adicio-nada seguida por 2,2-difeniletilamina (6.0 g, 30.43 mmols) e a mistura dereação é agitada a 50°C. A reação é mostrada estar completa por LCMS a -pós 18 horas. O solvente é removido in vácuo e a mistura de reação é dividi-da entre diclorometano (250 ml) e HCI a 0.1 M (250 ml). A camada orgânica élavada com água (200 ml) e salmoura (200 ml), seca sobre MgSO4, filtrada eo solvente é removido in vácuo para dar o composto do título. 1H nmr (CD-Cl3, 400 MHz); 8.05 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 10H), 6.00 (m, 1H), 5.70 (m, 2H),5.60 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.65 (m,1H), 3.05 (m,1H), 2.00 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (s, 18H), MS (ES+) m/e 631 (MH+).
(1 R.2S.3R.5S) -3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il] -5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-l,2-diol
O composto do título é preparado a partir de {2-cloro-9-[(1 R,4S)-4-(di-Boc-amino) -ciclopent-2-enil]-9H-purin-6-il} -(2,2-difenil-etil)-amina u-sando um procedimento análogo àquele da Prep. 11. 1H nmr (MeOD, 400MHz); 8.05 (s, 1H), 7.35-7.15 (m, 10H), 4.70-4.55 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 4.35(m,1H), 4.20 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.60 (s, 18H).
(1S,2R,3S,5R)-3-Amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il] -ciclopentano-1,,2-diol trifluoroacetato
(1 R,2S,3R,5S) -3-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il] -5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-l,2-diol (10.3 g, 15.50 mmols) é dissolvido emdiclorometano (50 ml). TFA (25 ml) é adicionado e a mistura de reação éagitada à temperatura ambiente. A reação é mostrada estar completa porLCMS após 2 horas. O solvente é removido in vácuo para dar o composto dotítulo. 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 7.90 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 10H), 4.65 (m,1H), 4.50 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.50 (m, 1H),2.75 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), MS (ES+) m/e 465 (MH+).
N-((1S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
Trifluoroacetato de (1S,2R,3S,5R) -3-Amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- ciclopentano-1,2-diol (9.50 g, 16.42 mmols) ediisopropiletilamina (6.36 g, 49.27 mmols) são colocados em um frasco comTHF seco (150 ml). Cloreto de propionila (1.52 g, 16.42 mmols) é adicionadoem gotas e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente. A reaçãoé mostrada estar completa por LCMS após 1 hora. O solvente é removido invácuo e, o resíduo é dividido entre diclorometano (250 ml) e água (250 ml).A camada orgânica é lavada com água (200 ml) e salmoura (200 ml), secasobre MgSO4, filtrada e o solvente é removido in vácuo. O sólido é recristali-zado a partir de 1,2-dicloroetano para dar o composto do título. 1H nmr (Me-OD, 400 MHz); 8.00 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 10H), 4.75 (m, 1H), 4.60 (m, 1H),4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.40 (q, 2H), 2.10 (m,1H), 1.20 (t, 3H), MS (ES+) m/e 521 (MH+).
Exemplo 5
Trifluoroacetato de N-K1S.2R.3S.4R) -4-r2-(4-Amino-cicloexilamino) -6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-in -2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino) -purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (composto final do Exemplo 4) é reagi-da com ciclohexano-1,4-diamina usando um procedimento análogo àqueleusado para preparar o composto do Exemplo 2. MS (ES+) m/e 599 (MH+).
A base livre é formada como a seguir: trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R) -4-[2-(4-Amino-cicloexilamino) -6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il] -2,3-diidróxi-ciclopentil} -propionamida (300 mg, 0.50 mmol) é carregadosobre a resina de troca de íons DOWEX® 50WX2-200 (pré-lavado com á-gua). A resina é eluída com água até o pH neutro e a seguir com metanol:amônia .880 (1:1) para eluir a base livre). 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 7.65 (s,1H), 7.40-7.20 (m, 10H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.20 (m, 3H), 4.05 (m,1H), 3.70 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.30 (q, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.00 (m, 1H),1.95 (m, 2H), 1.30 (m, 4H), 1.20 (t, 3H), MS (ES+) m/e 599 (MH+).
Exemplo 6
N-((1 S.2R.3S.4R) -4-r6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-hex-1 -inil-purin-9-ill -2.3-diidróxi-ciclopentil) -propionamida_O composto do título é preparado a partir de N-[(1S,2R,3S,4R)-
4-(2,6-Dicloro^urin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil]-propionamida usando umprocedimento análogo àquele usado para preparar o composto do Exemplo 3.
Exemplo 7
N-{(1S,2R,3S,4R) -4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino] -purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil} -propionamida
Este composto é preparado a partir de N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil] -propionamida usando histaminaem um procedimento análogo àquele usado para preparar o composto do
Exemplo 5.
Exemplo 8
N-{(1S,2R,3S,4R) -4-[6-(2,2-Difenil-etilamino) -2-(2-piperidin-1 -il-etilamino)-purin-9-il1 -2,3-diidróxi-ciclopentil) -propionamida
O composto do título é preparado usando N-(aminoetil)piperidinaem um procedimento análogo àquele usado para preparar o composto doExemplo 5.
Exemplo 9
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R) -4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-r2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilaminol -purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil) -propionamida
N-{(1S,2R,3S,4R) -4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il] -2,3-diidróxi-ciclopentil} -propionamida (composto do Exemplo 4) (20 mg, 38□ mol) e 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (24 mg, 190 Dmol) são coloca-25 dos em um frasco de microondas de 0.5-2.5 ml. Diclorobenzeno (0.5 ml) éadicionado e a mistura de reação é aquecida usando radiação de microon-das em um reator de microondas Personal Chemistry Emris™ Optimizer a200° C. A reação é mostrada estar completa por LCMS após 2 horas. O sol-vente é removido in vácuo e, o composto do título é obtido após purificaçãopor cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de ace-tonitrila em água - 0.1% de TFA). 1H nmr (MeOD, 400 MHz); *.80 (s, 1H),8.15 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 11H), 4.75 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.30 (m, 1H),4.10 (m, 2Η), 3.85 (s, 3Η), 3.75 (m, 2Η), 3.10 (m, 3Η), 2.70 (m, 1Η), 2.25 (q,2H), 1.95 (m, 1H), 1.30 (m, 4H), 1.15 (t, 3H), MS (ES+) m/e 610 (MH+).
Exemplo 10
N-((1S,2R,3S,4R) -4-(6-(2,2-Difenil-etilamino) -2-[2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
Este composto é preparado a partir de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il] -2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida(composto do Exemplo 4) e 2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)-etilamina usando umprocedimento análogo àquele do Exemplo 21. MS (ES+) m/e 624 (MH+).
Exemplo 11
N-((1S,2R,3S,4R) -4-(6-(2,2-Difenil-etilamino) -2-[2-1-(-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
Este composto é preparado a partir de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il] -2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida(composto do Exemplo 4) e 2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamina usandoum procedimento análogo àquele do Exemplo 9 para o sal desejado. MS(ES+) m/e 638 (MH+).
Exemplos 12 e 13
{(1S,2R,3S,4R) -4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico e N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il] -2,3-diidróxi-ciclopentilj-butiramida são preparados usando um procedimento análogoàquele do Exemplo 4 no qual cloreto de propionila é substituído com o agen-te de acilação apropriado.
Exemplo 14
N-{(1S,2R,3S,4R) -4-[2-Cloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida
Terc-butil éster de ácido T(1S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-propionil-carbàmico
O composto do título é preparado a partir de (1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil éster etil éster de ácido carbônico (um in-termediário para preparar o composto do Exemplo 4) e terc-butil éster deácido propionil-carbâmico (vide a preparação dos intermediários) usando umprocedimento análogo àquele da di-Boc-[(1S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-amina (um outro intermediário para a preparação do com-posto do Exemplo 4). 1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 8.70 (s, 1H), 6.15 (m, 1H),5.85 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.75 (q, 2H), 2.10 (m,1H), 1.55 (s, 9H), 1.15 (t, 3H), MS (ES+) m/e 426 (MH+).
Terc-butil éster de ácido í(1S,4R)-4-r2-Cloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-in-ciclopent-2-enil) -propionil-carbâmico
Terc-butil éster de ácido [(1S,4R)-4-(2,6-Dicloro-purin-9-il)-ciclopent-2-enil]-propionil-carbâmico (700 mg, 1.64 mmol) é dissolvido emTHF (15 ml) sob uma atmosfera de argônio. 3-pentil-amina (315mg, 3.61mmols) é adicionada e a mistura de reação é agitada a 50°C. A reação émostrada estar completa por LCMS após 18 horas. A mistura de reação é1 dividida entre diclorometano (50 ml) e HCI a 0.1 M (50 ml). A camada orgâni-ca é lavada com água (20 ml) e salmoura (20 ml), seca sobre MgSO4, filtra-da e o solvente é removido in vácuo para dar o composto do título . 1H nmr(CDCI3, 400 MHz); 8.10 (s, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.60 (m, 2H),5.45 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 1.95 (m,1H), 1.60 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.10 (m, 4H), 0.85 (t, 6H), MS (ES+) m/e 477(MH+).
Terc-butil éster de ácido f(1S.2R.3S.4R)-4-r2-Cloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-ill-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionil-carbâmico
O composto do título é preparado a partir de terc-butil éster deácido {(1 S,4R)-4-[2-cloro-6-(1 -etil-propilamino)-purin-9-il] -ciclopent-2-enil}-propionil-carbâmico usando um procedimento análogo àquele do(1R,2S,3R,5S)-3-(6-{[bis-(4-metóxi-fenil)-metil]-amino} -2-cloro-purin-9-il)-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol (vide o Exemplo 1). Purificação porcromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetoni-trila em água - 0.1% de TFA). 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.10(s, 1H),4.80(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 1H), 2.85(m, 2H), 2.60(m,1H), 2.35(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.65(s, 9H), 1.60(m, 2H), 1.15(t, 3H), 0.95(t,6H).N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-( 1 -etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentiD-propionamida
Terc-butil éster de ácido {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionil-carbâmico (300 mg,0.59 mmol) é dissolvido em diclorometano (5 ml). TFA (2 ml) é adicionado ea mistura de reação é agitada à temperatura ambiente. A reação é mostradaestar completa por LCMS após 1 hora. O solvente é removido in vácuo e oresíduo é dividido entre diclorometano (50 ml) e NaHCO3 saturado (50 ml). Acamada orgânica é lavada com água (20 ml) e salmoura (20 ml), seca sobreMgS04, filtrada e o solvente é removido in vácuo para dar o composto dotítulo . 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.05(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H),4.20(m, 2H), 4.00(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.70(m,2H), 1.60(m, 2H), 1.20(t, 3H), 0.95(t, 6H), MS (ES+) m/e 411 (MH+).
Exemplo 15
N-f(1 S,2R.3S.4R)-4-[6-( 1 -etil-propilamino)-2-hex-1 -inil-purin-9-in-2,3-diidróxi-ciclopentil) -propionamida
Este composto é preparado a partir de terc-butil éster de ácido{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentilj-propionil-carbâmico usando um procedimento análogo aquele do
Exemplo 3.
Exemplo 16
N-i(1S,2R,3S.4R)-4-r6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-in -2,3-diidróxi-ciclopentil)_:
propionamida
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (46.8 mg, 90 Dmol) do Exemplo 4, L-fenilalaninol (271 mg, 1.80 mmol) e iodeto de sódio (6.75 mg, 45 Dmol) sãocolocados em um frasco de microondas de 0.5-2.5 ml. Acetonitrila (0.25 ml)e NMP (0.25 ml) são adicionados e a mistura de reação é aquecida usandoradiação de microondas em um reator de microondas Personal ChemistryEmris™ Optimizer a 200° C. A reação é mostrada estar completa por LCMSapós 1 hora. O composto do título é obtido após purificação por cromatogra-fia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de acetonitrila em água- 0.1% de TFA). MS (ES+) m/e 636 (MH+).
Exemplo 17
N-{(1 S,2R.3S.4R)-4-[6-(1 -Etil-propilamino)-2-(2-piperidin-1 -il-etilamino)-purin-9-il1-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclo-pentil}-propionamida (o composto do Exemplo 14) é reagidocom 1-(2-aminoetil)-piperidina para dar o composto do título usando um pro-cedimento análogo àquele do Exemplo 9. MS (ES+) m/e 503 (MH+).
Exemplo 18
N--{(1 S,2R,3S,4R)-4-r2-r2-(1 -Etil-1 H-imidazol-4-in-etilaminol-6-(1-eihidróxi-ciclopentil)-propionamida
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclo-pentilj-propionamida (o composto do Exemplo 14) é reagidocom 2-(1-etil-1 H-imidazol-4-il)-etilamina para dar o composto do título usan-do um procedimento análogo àquele do Exemplo 9. MS (ES+) m/e 514 (MH+).
Exemplo 19
N-((1 S,2R,3S,4R)-4-í2-r2-(1 -lsopropiltil-1 H-imidazol-4-il)-etilaminol-6-(1-eihidróxi-ciclopentil)-propionamida
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentilj-propionamida (o composto do Exemplo 14) é reagidocom 2-(1-isopropiletil-1H-imidazol-4-il)-etilamina para dar o composto do títu-lo usando um procedimento análogo àquele do Exemplo 9. MS (ES+) m/e528 (MH+).
Exemplo 20
N-((1 S,2R.3S,4R)-4-í2-(4-Amino-cicloexilamino)-6-(1 -etil-propilamino)-purin-9-il1-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-Cloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (o composto do Exemplo 14) é reagidocom trans-1.4-diaminociclohexano para dar o composto do título usando umprocedimento análogo àquele do Exemplo 9. MS (ES+) m/e 489 (MH+).Exemplo 21
N-((1 S,2R,3S,4R)-4-(6-Amino-2-[2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)-etilamino1-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil)-isobutiramida
N-f(1S.2R,3S,4R)-4-(6-Amino-2-cloro-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentill-isobutiramida
Trifluoroacetato de (1S,2R,3S,5R)-3-Amino-5-(6-amino-2-cloro-purin-9-il)-ciclopentano-1,2-diol (um intermediário para a preparação docomposto do Exemplo 1) é reagido com isocloreto de propionila para dar ocomposto do título usando um procedimento análogo àquele do Exemplo 1.MS (ES+) m/e 355 (MH+).
N-((1 S,2R.3S,4R)-4-(6-Amino-2-f2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)-etilaminol-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-isobutiramida
N-[(1S,2R,3S,4R)-4-(6-Amino-2-cloro-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil]-isobutiramida é reagida com 2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilaminapara dar o composto do título usando um procedimento análogo àquele doExemplo 9. MS (ES+) m/e 458 (MH+).
Exemplo 22
Trifluoroacetato de ((1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamino1-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
(2-Cloro-9H-purin-6-ilH2.2-difenil-etil)-amina
2,6-Dicloropurina (20.00 g, 106 mmols) é dissolvida em THF(250 ml) sob uma atmosfera de argônio. Diisopropilamina (16.38 g, 127mmols) é adicionada seguida por 2,2-difeniletilamina (25.00 g, 127 mmols) ea mistura de reação é agitada a 50 °C. A reação é mostrada estar completapor LCMS após 6 horas. 50% do solvente são removidos in vácuo e substitu-ídos com MeOH. O precipitado resultante é filtrado e seco para dar o com-posto do título. 1H nmr (d6-DMSO, 400 MHz); 8.05(br s, 1H), 7.35-7.10(m,10H), 4.55(m, 1H), 4.10(m, 2H), MS (ES+) m/e 350 (MH+).
(1S.4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-in-ciclopent-2-enol
(2-Cloro-9H-purin-6-il)-(2,2-difenil-etil)-amina (12.92 g, 36.97mmols) é colocada em um frasco seco em forno sob uma atmosfera de ar-gônio. THF desoxigenado seco (100 ml) e DMSO seco (2 ml) são adiciona-dos e a suspensão é resfriada em um banho de gelo. Hidreto de sódio a95% (0.89 g, 36.97 mmols) é a seguir adicionado e a solução é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. (1S,4R)-cis 4-Acetóxi-2-ciclopenten-Ι-οl (5.00 g. 35.20 mmols) e trifenilfosfina (1.38 g, 5.28 mmols) são colocadosem um frasco seco em forno sob uma atmosfera de argônio. THF desoxige-nado seco (50 ml) é adicionado. Esta solução é adicionada à solução de â-nions. Tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (2.03 g, 1.76 mmol) é adicionado e a mistura de reação é agitada a 50°C. A reação é mostrada estar completapor LCMS após 3 horas. A mistura de reação é deixada resfriar e o solventeé removido in vácuo. O resíduo é absorvido em diclorometano (50 ml) e der-ramado em éter dietílico em vigorosa agitação (300 ml). O precipitado é fil-trado, o filtrado é absorvido e o solvente é removido in vácuo para dar o composto do título. 1H nmr (CDCI3, 400 MHz); 7.65(m, 1H), 7.35-7.15(m,10H), 6.35(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.50(m, 1H), 5.25(d, 1H),4.85(t, 1H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.15(d, 1.H), MS (ES+) m/e432 (MH+).
(1S,4R)-4-í2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-in-ciclopent-2-enil éster etil éster de ácido carbônico
(1S,4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enol (3.00 g, 6.95 mmols) é colocado em um frasco seco em forno sob umaatmosfera de argônio. THF seco (100 ml) é adicionado seguido por piridinaseca (1.10 g, 13.90 mmols). Cloroformiato de etila (3.02 g, 27.80 mmols) éadicionado lentamente e a mistura de reação é agitada à temperatura ambi-ente. A reação é mostrada estar completa por TLC após 4 horas. O solventeé removido in vácuo e, o resíduo é dividido entre diclorometano (200 ml) e10% de ácido cítrico (200 ml). A camada orgânica é lavada com águà (150ml) e salmoura (150 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente é removido in vácuo. O composto do título é obtido após purificação por cromatografiade coluna instantânea (sílica, iso-hexano / acetato de etila a 2:1). 1H nmr(CDCI3, 400 MHz); 7.70(br s, 1H), 7.35-7.15(m, 10H), 6.35(m, 1H), 6.15(m,1 Η), 5.80(m, 1Η), 5.65(m, 2H), 4.35(t, 1H), 4.25(m, 2H), 4.20(q, 2H), 3.10(m,1H), 1.95(d, 1H), 1.30(t, 3H), MS (ES+) m/e 504 (MH+).
9-((1R.4S)-4-(Bis-(terc-butiloxicarbonil))-amino-ciclopent-2-enil)-2-cloro-9H-purin-6-ill-(2,2-difenil-etil)-amina
(1S,4R)-4-[2-cloro-6(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopent-2-enil éster etil éster de ácido carbônico (3.2g, 6.3 mmols), imino-dicarbóxilatode di-t-butila (1.5 g, 7.0 mmols) e trifenil fosfina (250 mg, 0.95 mmol) sãodissolvidos em THF desgaseifiçado (30 ml) sob uma atmosfera de argônio.Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (291 mg, 0.32 mmol) é adicionado ea mistura é aquecida a 40°C por 1.5 hora. A mistura de reação é resfriadaaté a temperatura ambiente e o solvente é removido sob pressão reduzida.O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindocom um sistema de gradiente de acetato de etila: iso-hexano (0:100 por vo-lume) mudando gradualmente para acetato de etila: iso-hexano (20:80 porvolume) para render o composto do título. LCMS (eletrospray): m/z [MH+]631.32
(1S,2R,3S,5R)-3-(Bis-(terc-butiloxicarbonil))-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol
Uma solução de 9-((1 R,4S)-4-(Bis-(terc-butiloxicarbonil))-amino-ciclopent-2-enil)-2-cloro-9H-purin-6-il]-(2,2-difenil-etil)-amina (2.9 g, 4.6mmols) em THF (60 ml) é tratada com N-óxido de 4-metil morfolina (1.1 g, 9.3mmols) tetróxido de ósmio (4% da solução em água) (6 ml) e a mistura éagitada à temperatura ambiente por 48 horas. O solvente é removido sobpressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobresílica gel eluindo com um sistema de gradiente de metanol : diclorometano(0:100 em volume) mudando gradualmente para metanol : diclorometano(4:96 em volume) para render o composto do título. LCMS (eletrospray): m/z[MH+] 665.34
Cloridrato de (1S,2R,3S,5R)-3-Amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il1-ciclopentano-1,2-diol
[1S,2R,3S,5R)-3-(Bis-(terc-butiloxicarbonil))-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (1.9 g, 2.9 mmols) édissolvido em solução de cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano) (13 ml,51.2 mmols) e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O sol-vente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por croma-tografia de fase reversa eluindo com um sistema de gradiente de acetonitrila(0.1% de HCI) : água (0.1% de HCI) (0:100 em volume) mudando gradual-mente para acetonitrila (0.1% de HCI) : água (0.1% de HCI) (100:0 em volu-me) para render o composto do título . LCMS (eletrospray): m/z [MH+] 465.20
((1S,2R,3S.4R)-4-f2-cloro-6-(2.2-difenil-etilamino)-purin-9-il1-2.3-diidróxi-ciclopentiP-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Uma solução de cloridrato de (1S,2R,3S,5R)-3-Amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (200 mg, 0.4 mmol)em THF seco (2.5 ml) é tratada com diisopropiletilamina (0.35 ml, 2 mmols) ecloreto de ácido ciclopropanocarboxílico (0.036 ml, 0.4 mmol) e a mistura é1 agitada à temperatura ambiente por 48 horas. O solvente é removido sobpressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia de fase reversaeluindo com um sistema de gradiente de acetonitrila (0.1% de TFA) : água(0.1% de TFA) (0:100 em volume) mudando gradualmente para acetonitrila(0.1% de TFA) : água (0.1% de TFA) (100:0 em volume) para render o com-posto do título. LCMS (eletrospray): m/z [MH+J 533.25 1H nmr (MeOD, 400MHz); 8.00(s, 1H), 7.40-7.25(m, 8H), 7.25-7.20 (m, 2H), 4.75(m, 1H), 4.60(m,1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 2H), 4.00(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.10(m, 1H),1.85(m, 1H), 0.95-0.80(m, 4H)
Trifluoroacetato de ((1 S,2R.3S,4R)-4-(6-(2.2-difenil-etilamino)-2-[2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilaminol-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico
Uma solução de {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclopropanocar-boxílico (20 mg, 0.04 mmol) em NMP : acetonitrila (1:1) (0.5 ml) é tratadacom 2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (30 mg, 0.2 mmol) e iodeto desódio (6 mg, 0.04 mmol) e a mistura é aquecida a 200°C por 30 minutos emum reator de microondas Personal Chemistry Emris™ Optimizer. A misturade reação é purificada por cromatografia de fase reversa eluindo com umsistema de gradiente de acetonitrila (0.1% de TFA): água (0.1% de TFA)(0:100 em volume) mudando gradualmente para acetonitrila (0.1% de TFA) :água (0.1% de TFA) (100:0 em volume) para render o composto do título.
LCMS (eletrospray): m/z [MH+] 650.22
Exemplo 23
Trifluoroacetato de ((1S,2R,3S.4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-r2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamino1^amida de ácido ciclobutanocarboxílico
((1S.2R,3S.4R)-4-r2-cloro-6-(2.2-difenil-etilamino)-purin-9-ill-2.3-diidróxi-ciclopentill-amida de ácido ciclobutanocarboxílico:
Uma solução de cloridrato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (um intermediáriopara a preparação do Exemplo 22) (100 mg, 0.2 mmol) em THF seco (1 ml)"ê tratada com diisopropiletilamina (0.17 ml, 1 mmol) e cloreto de ácido ciclo-butanocarboxílico (0.023 ml, 0.2 mmol) e a mistura é agitada à temperaturaambiente por 48 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida. O resí-duo é purificado por cromatografia de fase reversa eluindo com um sistemade gradiente de acetonitrila (0.1% de TFA) : água (0.1% de TFA) (0:100 emvolume) mudando gradualmente para acetonitrila (0.1% de TFA) : água(0.1% de TFA) (100:0 em volume) para render o composto do título (51 mg).LCMS (eletrospray): m/z [MH+] 547.26. 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.00(s,1H), 7.40-7.25(m, 8H), 7.20-7.15 (m, 2H), 4.70(m, 1H), 4.50(m, 2H), 4.20(m,2H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.30(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.05(m, 2H),1.90(m, 1H)
Trifluoroacetato de ((1S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-difenil-etilamino)-2-[2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilaminol-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil)-amida de ácido ciclobutanocarboxílico
O composto do título é preparado usando um método que é aná-logo àquele usado para preparar o composto do Exemplo 22 usando{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxiciclopentil}-amida de ácido ciclobutanocarboxílico, 2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (vide a preparação dos intermediários) (30 mg, 0.2mmol) e iodeto de sódio (6 mg, 0.04 mmol). LCMS (eletrospray): m/z [MH+]664.44
Exemplo 24
trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S.4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-( 1 -isopropil-1 H-imidazol-4-il)-etilamino1-purin-9-il}-2.3-diidróxi-ciclopentil)-butiramida
N{(1S,2R.3S.4R)-4-f2-Cloro-6-(2.2-difenil-etilamino)-purin-9-il1-2,3-diidróxi-ciclopentil)-butiramida
O composto do título é preparado pelo mesmo método que a{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenN-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclobutanocarboxílico a partir de cloridrato de(1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (um intermediário para a preparação do composto do'Exemplo 22) e cloreto de butirila para render o composto do título (48 mg).
LCMS (eletrospray): m/z [MH+] 535.26. 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.00(s,1H), 7.40-7.30(m, 8H), 7.25-7.15 (m, 2H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m,1H), 4.20(m, 2H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.05(m, 1H),1.70(m, 2H), 1.00(m, 3H)
trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S.4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[2-( 1 -isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamino1-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-butiramida
O composto do título é preparado usando um método que é aná-logo àquele usado para preparar o composto do Exemplo 22 usando N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentilj-butiramida, 2-(1-isopropil-1 H-imidazol-4-il)-etilamina (vide a pre-paração dos intermediários) (30 mg, 0.2 mmol) e iodeto de sódio (6 mg, 0.04mmol). LCMS (eletrospray): m/z [MH+] 652.44Exemplo 25
trifluoroacetato de N-((1 S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-Difenil-etÍlamino)-2-[2-( 1 -isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamino1-purin-9-il}-2.3-diidróxi-ciclopentil)-isobutiramida
N-{(1S.2R,3S.4R)-4-[2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentilHsobutiramida
O composto do título é preparado pelo mesmo método que a{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclo-pentil}-amida de ácido ciclobutanocarboxílico a partir de cloridrato de(1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-
ciclopentano-1,2-diol (um intermediário para a preparação do composto doExemplo 22) e cloreto de isobutirila para render o composto do título. LCMS(eletrospray): m/z [MH+] 535.26. 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H),7.40-7.30(m, 8H), 7.25-7.15 (m, 2H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H),4.20(171, 2H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.20(m,6H)
trifluoroacetato de N-((1 S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamino1-purin-9-il)-2,3-diidróxi-'ciclopentiQ-isobutiramida
O composto do título é preparado usando um método que é aná-logo àquele usado para preparar o composto do Exemplo 22 usando N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentilj-isobutiramida, 2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (vide apreparação dos intermediários) (30 mg, 0.2 mmol) e iodeto de sódio (6 mg,0.04 mmol). LCMS (eletrospray): m/z [MH+] 652.44
Exemplo 26
trifluoroacetato de N-((1 S.2R.3S.4R)-4-(6-(2.2-Difenil-etilamino)-2-[2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamino1-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil)-2-fenil-acetamida
N-((1S.2R.3S.4R)-4-í2-Cloro-6-(2.2-difenil-etilamino)-purin-9-il1-213-diidróxi-ciclopentil)-2-fenil-acetamida
Uma solução de cloridrato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (um intermediáriopara a preparação do composto do Exemplo 22) (100mg, 0.2mmol) em THFseco (1 ml) é tratada com diisopropiletilamina (0.17 ml, 1 mmol) e cloreto defenilacetila (0.026 ml, 0.2 mmol) e a mistura é agitada à temperatura ambien-te por 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo édissolvido em diclorometano (2 ml) e lavado com ácido clorídrico diluído (2ml). A camada orgânica é separada e evaporada sob pressão reduzida pararender o composto do título (114 mg). LCMS (eletrospray): m/z [MH+] 583.27
trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2[2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamino1-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil)-2-fenil-acetamida
O composto do título é preparado usando um método que é aná-logo àquele usado para preparar o composto do Exemplo22 usando Ν-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidroxi-ciclopentil}-2-fenil-acetamida, 2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (seepreparaçãoof intermediates) (30 mg, 0.2 mmol) e iodeto de sódio(6 mg, 0.04mmol). LCMS (eletrospray): m/z [MH+] 700.45
Exemplo 27
Trifluoroacetato de ((1 S,2R.3S,4R)-4-r6-(2.2-difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1 -il-etilamino)-purin-9-ill-2,3-diidróxi-ciclopentil)-amida de ácidociclobutanocarboxílico trifluoroacetato
O composto do título é preparado usando um método que é aná-logo àquele usado para preparar o composto do Exemplo 22 usando{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-dihidroxiciclopentil}-amida de ácido ciclobutanocarboxílico (um intermediáriopara a preparação do Exemplo 23), 1-(2-aminoetil) piperidina (0.057 ml, 0.4mmol) e iodeto de sódio (6 mg, 0.04 mmol). LCMS (eletrospray): m/z [MH+]639.45
Exemplo 28
trifluoroacetato de N-((1S,2R.3S,4R)-4-r6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-ill-2,3-diidróxi-ciclopentil)-butiramidaO composto do título é preparado usando um método que é aná-logo àquele usado para preparar o composto do Exemplo 22 usando Ν-ΙΟ S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-pur^30 ciclopentil}-butiramida (um intermediário para a preparação do Exemplo 24),1-(2-aminoetil)-piperidina (0.057 ml, 0.4 mmol) e iodeto de sódio (6 mg, 0.04mmol). LCMS (eletrospray): m/z [MH+] 627.44Exemplo 29
trifIuoroacetato de N-((1S,2R.3S,4R)-4-r6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il1-2,3-diidróxi-ciclopentil}-isobutiramida
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto do título é preparado usando um método que é aná-logo àquele usado para preparar o composto do Exemplo 22 usando N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidroxi-ciclopentil}-isobutiramida (um intermediário para a preparação do Exemplo25), 1-(2-aminoetil)-piperidina (0.057 ml, 0.4 mmol) e iodeto de sódio (6 mg,0.04 mmol). LCMS (eletrospray): m/z [MH+] 627.44
Exemplo 30
trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-r6-(2.2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-ill-2.3-diidróxi-ciclopentil)-2-fenil·acetamida
O composto do título é preparado usando um método que é aná-logo àquele usado para preparar o composto do Exemplo 22 usando N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il] -2,3-diidróxi-ciclopentil} -2-fenil-acetamida (um intermediário do Exemplo 26), 1-(2-aminoetil)-piperidina (0,057 ml, 0,4 mmol) e iodeto de sódio (6 mg, 0,04mmol). LCMS (eletrospray): m/z [MH+] 675.47Exemplo 31
N-((1S,2R.3S,4R)-4-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-in-2.3-diidróxi-ciclopentil}-N'-(2-piperidin-1-il-etil)-oxalamida
{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentill-amida de ácido isoxazol-5-carboxílico
O composto do título é preparado pelo mesmo método que a{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclobutanocarboxílico a partir de cloridrato de(1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (um intermediário para a preparação do composto doExemplo 22) e cloreto de isoxazol-5-carbonila para render o composto dotítulo . LCMS (eletrospray): m/z [MH+] 560,28.
N-((1S.2R.3S.4R)-4-[6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il1-2,3-diidróxi-ciclopentil}-N'-(2-piperidin-1-il-rtil)-oxalamida
O composto do título é preparado usando um método que é aná-logo àquele usado para preparar o composto do Exemplo 22 usando{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido isoxazol-5-carboxílico, 1-(2-aminoetil)-piperidina(51 mg, 0,4 mmol) e iodeto de sódio (6 mg, 0,04 mmol). LCMS (eletrospray):m/z [MH+] 739,55
Exemplo 32
{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-inl]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclopropanocar-boxílico
O composto do título é preparado usando um método que é aná-logo àquele usado para preparar o composto do Exemplo 22 usandot{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (um intermediário para apreparação do Exemplo 22), (R)-pirrolidin-3-ilamina (34 mg, 0,4 mmol) e io-deto de sódio (6 mg, 0,04 mmol) para dar uma mistura de dois regioisômerosque são purificados por cromatografia de coluna de fase reversa (IsoluteDC18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA) para dar um produtoque é predominantemente {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclo-propanocarboxílico. LCMS (eletrospray): m/z [MH+] 583,42
Exemplo 33
{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclobutanocar-boxílico
O composto do título é preparado usando um método que é aná-logo àquele usado para preparar o composto do Exemplo 22 usando{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclobutanocarboxílico (um intermediário para apreparação do Exemplo 23), (R)-pirrolidin-3-ilamina (34 mg, 0,4 mmol) e io-deto de sódio (6 mg, 0,04 mmol) para dar uma mistura de dois regioisômerosque são purificados por cromatografia de coluna de fase reversa (IsoluteC18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA) para dar um produtoque é predominantemente {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclo-butanocarboxílico. LCMS (eletrospray): m/z [MH+] 597,45
Exemplo 34
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-Amino-pirrolidÍn-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-in-2,3-diidróxi-ciclopentil)-2-fenil-acetamida
O composto do título é preparado usando um método que é aná-logo àquele usado para preparar o composto do Exemplo 22 usando N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-2-fenil-acetamida (um intermediário para a preparação do Exem-plo 26), (R)-pirrolidin-3-ilamina (34 mg, 0,4 mmol) e iodeto de sódio (6 mg,'0,04 mmol) para dar uma mistura de dois regioisômeros que são purificadospor cromatografia de coluna de fase reversa (Isolute™ C18, 0-100% de ace-tonitrila em água - 0,1% de TFA) para dar um produto que é predominante-mente N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R) -3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il] -2,3-diidróxi-ciclopentil}-2-fenil-acetamida. LCMS (ele-trospray): m/z [MH+] 633,46
Exemplo 35
N-((1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil)-3-fenil-propionamida
N-{(1S,2R,3S.4R)-4-í2-Cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il1-2,3-diidróxi-ciclopentil)-3-fenil- propionamida
Uma solução de cloridrato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol (um intermediáriopara a preparação do composto do Exemplo 22) (100 mg, 0,2 mmol) emTHF seco (1 ml) é tratada com diisopropiletilamina (0,17 ml, 1 mmol) e 3-fenil-cloreto de propionila (0,03 ml, 0,2 mmol) e a mistura é agitada à tempe-ratura ambiente por 18 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida eo resíduo é dissolvido em diclorometano (2 ml) e lavado com ácido clorídricodiluído (2 ml). A camada orgânica é separada e evaporada sob pressão re-duzida para render o composto do título. LCMS (eletrospray): m/z [MH+]597,32
N-((1S.2R.3S,4R)-4-r2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-ill-213-diidróxi-ciclopentil)-3-fenil-propionamida
O composto do título é preparado usando um método que é aná-logo àquele usado para preparar o composto do Exemplo 22 usando N-{(1S,2R,3S,4R) -4-[2-cloro-6- (2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il] -2,3-diidróxi-ciclopentil} -3-fenil-propionamida, (R)-pirrolidin-3-ilamina (34 mg, 0,4 mmol) eiodeto de sódio (6 mg, 0,04 mmol) para dar uma mistura de dois regioisôme-ros que são purificados por cromatografia de coluna de fase reversa (Isolu-te™ C18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA) para dar um pro-duto que é predominantemente N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)- 6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil} -2-fenil-acetamida. LCMS (eletrospray): m/z [MH+] 647,47
Exemplos 36a e 36b
N-((1 S 2R,3S,4R)-4-f2-((1S,3R)-3-Amino-pirrolidin-1 -il) -6-(2.2-difenil-etilamino)-purin-9-in -2,3-diidróxi-ciclopentil) -propionamida e
N-((1S.2R,3S,4R)-4-f6-(2,2-difenil-etilamino)- 2-((R)-pirrolidin-3-il-amino)-purin-9-in -2,3-diidróxi-ciclopentil) -propionamida
<formula>formula see original document page 88</formula>
Estes compostos são preparados usando um método que é aná-logo àquele usado para preparar o composto do Exemplo 22 usando N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il] -2,3-diidróxi-ciclopentilj-propionamida (um intermediário para a preparação do Exemplo16), (R)-pirrolidin-3-ilamina (34 mg, 0,4 mmol) e iodeto de sódio (6 mg, 0,04mmol) para dar uma mistura de dois regioisômeros, a saber N-
etilamino)-purin-9-il] -2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 36a) eN-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)- 2-((R)-pirrolidin-3-il-amino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil} -propionamida (Exemplo 36b), que são pu-rificados por cromatografia de coluna de fase reversa (IsoluteD C18, 0-100%de acetonitrila em água - 0,1% de TFA) para dar um produto que é predomi-nantemente N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]- 2,3-diidróxi-ciclopentil} -propionamida . LCMS (eletros-pray): m/z [MH+] 571,41
Exemplo 37a e 37b
N-f(1 S,2R,3S.4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino) -2-1(1 S,3R)-3-í3-(3.4.5,6-tetraidro-2H-n .2'1bipiridinil-4-il)-ureído1 -pirrolidin-1 -il) -purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentill -propionamida e (3.4,5,6-tetraidro-2H-[1,2'1bipiridinil-4-il)-amida de ácido (R)-3-r9-((1R.2S,3R,4S)-2.3-Dihidróxi-4-propionilamino-ciclopentil) -6-(2.2-difenil-etilamino) -9H-purin-2-ilamino1 -pirrolidina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 89</formula>
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il] -2,3-diidróxi-ciclopentil} -propionamida (30 mg, 0,04mmol) é dissolvida em tolueno (2 ml) e iPrOH (1 ml). A/-[1-(2-Piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida (preparada usando o procedimentodescrito no pedido de patente internacional WO 01/94368) (12 mg, 0,044mmol) é adicionada como uma solução em diclorometano. A mistura de rea-ção é agitada à temperatura ambiente. A reação é mostrada estar completapor LCMS após 24 horas. O solvente é removido in vácuo. Os compostos dotítulo existem como uma mistura de dois regioisômeros, a saber N-[(1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino) -2-{^S,3R)-3-[3-(3A,5,6-\etra\óro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-il)-ureído-pirrolidin-1 -il}-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil]-propionamida (Exemplo 37a) e (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida de ácido (R)-3-[9-((1R,2S(3R,4S)-2,3-Dihidróxi-4-propionilamino-ciclopentil) -6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purin-2-ilamino] -pirrolidina-1-carboxílico (Exemplo 37b), e são separados por cromatografia de colunainstantânea (IsoluteD C18, 0-100% de acetonitrila em água). LCMS (eletros-pray): m/z [MH+] 596,42
As estruturas dos compostos dos Exemplos 37a e 37b são de-signadas usando efeitos de isótopos secundários em espectroscopia deRMN. Os efeitos são bem estabelecidos na espectroscopia de RMN (B. A.Bernheim e H. Batiz-Hernandez, Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectrosc. 3, 63-85 [1967]). Os efeitos de isótopos primários tem sido amplamente estudados(L.J. Altman et al. J. Am. Chem. Soe. 100, 8264-8266 [1978]), mas é a mu-dança do isótopos secundário que tem proporcionado informações estrutu-rais importantes. Estes efeitos de isótopo secundários são observados nonúcleo de 1H or X (geralmente 13C) dos espectros de RMN de compostosparcialmente deuterados, uma técnica conhecida como SIMPLE (Multipletosdo Isótopo Secundário de Entidades Parcialmente Marcadas). A deuteraçãoparcial de prótons trocáveis nas moléculas permite a obsevação direta dosisotopômeros diferentes medidos sob as condições de troca lenta, e as se-parações das linhas de ressonância podem ser analisadas em termos dosefeitos do isótopo de duas ligações e de três ligações que contribuem para amudança do isótopo secundário induzido por deutério. Por Exemplo, os si-nais dos átomos de carbono únicos são observados como uma série de mul-tipletos com proporções de intensidade que variam quantitativamente comproporções de 1H : 2HvA magnitude dos efeitos de duas e três ligações variacom a configuração dos carbonos, e também a substituição e a ligação dehidrogênio destes grupos intercambeáveis. São essas formações de multi-pleto de sinal e a magnitude dos efeitos do isótopo que são usadas para de-signar de forma não ambígua e confirmar as estruturas do Exemplo 37a e doExemplo 37b.
Os espectros de próton e carbono das duas moléculas são de-signados por meio das técnicas 1- e 2-D padrão, com base nas estruturaspropostas. As duas carbonilas de uréia têm uma mudança de 157.38 ppm noExemplo 37a e de 156.34 ppm no Exemplo 37b respectivamente. Ambas asporções de carbonila são ligadas aos dois átomos de nitrogênio, no entantoa diferença chave é que o Exemplo 37a é ligado aos dois grupos NH, en-quanto a carbonila equivalente no Exemplo 37b é ligada a um grupo NH e aum nitrogênio completamente substiuído do anel de prolina.
A titulação cuidadosa do oxido de deutério nos dois resultadosde amostras em uma proporção aproximada de 50:50 de porções intercam-beáveis deuteradas e protonadas. A titulação é monitorada por meio de 1H
RMN, medindo os números inteiros dos prótons intercambeáveismediante a adição de alíquotas de 1 μl de D2O. Os espectros de 13C de altaresolução são então processados em ambas as amostras. A ligação carboni-la do Exemplo 37a mostra uma estrutura de tripleto, a qual pode surgir daexistência de dois grupos parcialmente deuterados dentro de duas ligações(o tripleto consiste em ressonâncias de carbono de NHCONH, [NDCO-NH/NDCONH] e NDCOND). No entanto, o carbono equivalente no E-xemplo 37b consiste em uma estrutura de dupleto, confirmando que a liga-ção carbonila é ligada a apenas um grupamento NH assim confirmando suaestrutura.Exemplo 38
(2-[3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2] bipiridinil-4-il)ureído1-etil) -amidade ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purina-2-carboxílicometil éster de ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
Cloridrato de metil éster de ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (preparado usando o procedimento descrito no pedidode patente internacional WO 2001/94368) (35 g, 85,3 mmols) é colocado emum frasco sob uma atmosfera de argônio. CHCl3 seco (300 ml) e N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (61 ml) são adicionados e a mistura de reação ésubmetida a refluxo por 1 hora. A mistura de reação é deixada resfriar equaisquer voláteis removidos in vácuo. Ao óleo resultante é adicionado Me-OH (300 ml). O sólido branco resultante é filtrado e lavado com MeOH (2 χ200 ml) e a seguir seco em um forno a vácuo para dar o composto do título.1H NMR (DMSO, 400 MHz).
Metil éster de ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-((1R,4S)-4-hidróxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico
A metil éster de ácido 6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (5 g 13,4 mmols) sob uma atmosfera de argônio é adicionadotetraidrofurano desoxigenado seco (100 ml) e sulfóxido de dimetila seco (2ml). Hidreto de sódio a 95% (0,32 g, 13,4 mmols) é a seguir adicionado e asolução é agitada a 40°C. Separadamente (1S,4R)-cis 4-acetóxi-2-ciclopenten-1-ol (1,89 g, 13,4 mmols) e trifenilfosfina (0,53 g, 2,0 mmols) emtetraidrofurano desoxigenado seco (20 ml) é adicionado tris (dibenzilidenoa-cetona) dipaládio (0) (0,69 g, 0,67 mmol) e a mistura agitada à temperaturaambiente por 10 minutos. Esta solução é adicionada à solução aniônica pormeio de uma seringa e a mistua resultante é a seguir agitada a 80 °C. A rea-ção é mostrada estar completa por LCMS após 2 horas. A mistura de reaçãoé deixada resfriar, metanol é adicionado e um sólido é filtrado. O filtrado éconcentrado in vácuo e, o composto do título é obtido por precipitação a par-tir de diclorometano/hexano. 1H NMR (MeOD, 400 MHz); 8.15(s, 1H), 7,40-7,15(m, 10H), 6,20(m, 1H), 5,95(m, 1H), 5,50(m, 2H), 4,75(m, 2H), 4,55(m,1H), 4,10(m 2H), 3,90(s, 2H), 3,80(s, 1H), 2,9(m, 1H), 1,75(m, 1H).
Metil éster de ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-((1R,4S)-4-etoxicarbonilóxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico
Metil éster de ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-((1R,4S)-4-hidróxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico (2.80 g, 6,14 mmols) é colocado emum frasco seco em forno sob uma atmosfera de argônio. Tetraidrofuranoseco (30 ml) é adicionado seguido por piridina seca (0,97 g, 12,3 mmols).Cloroformiato de etila (2,66 g, 24,6 mmols) é adicionado lentamente e a mis-tura da reação é agitada à temperatura ambiente. A reação é mostrada estarcompleta por LCMS após 3 horas. O solvente é removido in vácuo e o resí-duo é dividido entre diclorometano (200 ml) e HCI a 1M (2 χ 200 ml). A ca-mada orgânica é lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (2 χ200 ml), água (2 χ 100 ml), salmoura (2 χ 100 ml), seca sobre MgSO4, filtra-da e o solvente é removido in vácuo. O composto do título é obtido após pu-rificação por cromatografia de coluna instantânea (sílica, 4% de MeOH indiclorometano). MS (ES+) m/e 528,3 (MH+).
Metil éster de ácido 9-((1R,4S)-4-Di-terc-butoxicarbonilamino-ciclopent-2-enil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
Metil éster de ácido 6-(2,2-Difenil-etilamino)-9-((1R,4S)-4-etoxicarbonilóxi-ciclopent-2-enil)-9H-purina-2-carboxílico (2,2 g, 4,2 mmols) é"dissolvido em tetraidrofurano desoxigenado. A solução resultante é agitadasob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente. Iminodicarbóxilatode di-t-butila (0,9 g, 4,2 mmols), trifenilfosfina (0,16 g, 0,63 mmol) e trietila-mina (0,42 g, 4,2 mmols) são adicionados seguidos por tris (dibenzilidenoa-cetona)-dipaládio (0) (0,22 g, 0,21 mmol). A mistura de reação é a seguiragitada a 45°C por 4 horas, deixada resfriar à temperatura ambiente, meta-nol é adicionado e a mistura de reação filtrada. O filtrado é concentrado invácuo. O óleo resultante é purificado por cromatografia de coluna (sílica,80% de éter em hexano) para render o composto do título, MS (ES+) m/e536,4 (MH+).
Metil éster do ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-4-di-terc-butoxicarbonilamino-2.3-diidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
O composto do título é preparado a partir de metil éster de ácido9-((1R,4S)-4-di-terc-butoxicarbonilamino-ciclopent-2-enil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico usando um procedimento análogo aqueledo (1 R,2S,3R,5S)-3-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-5-(di-Boc-amino)-ciclopentano-1,2-diol. MS (ES+) m/e 689,4 (MH+).
Metil éster do ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-4-Amino-2,3-diidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
Metil éster de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-4-Di-terc-butoxicarbonilamino-23-diidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (0,5 g, 0,73 mmol) é dissolvido em dioxano e agitado sob uma atmosfera de argônio. HCI a 4M em dioxano (3,68 ml, 14,5 mmols)é adicionado e a solução resultante é agitada por 20 horas a seguir concen-trada in vácuo. O composto do título é obtido por cromatografia de colunainstantânea (IsoluteD C18, 0-100% de acetonitrila em água). MS (ES+) m/e489.3 (MH+).
Metil éster do ácido 9-((1R.2S,3R.4S)-2.3-Dihidróxi-4- propionilamino-ciclopentil)-6-(2.2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
Cloridrato de metil éster de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-,4-Amino-2,3-diidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (200mg, 0,36 mmols) é dissolvido em tetraidrofurano (5 ml). Diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,9 mmol) é adicionada e a solução é agitada por 10 minutos. Clo-reto de propionila (33 mg, 0,36 mmol) é adicionado e a mistura de reação éagitada à temperatura ambiente por 1 hora. A reação é resfriada bruscamen-te com metanol e o composto do título é obtido por cromatografia de colunainstantânea (Isolute C18, 0-100% de acetonitrila em água). MS (ES+) m/e 545,3 (MH+).
(2-amino-etil)-amida de ácido 9-((1R.2S.3R.4S)-2.3-Dihidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2.2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
Metil éster de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (62 mg, 1,0 mmol) é dissolvido em etileno diamina (3,4 ml, 51 mmols) e asolução é agitada a 105 0C. A reação é mostrada estar completa por LCMSapós 45 minutos. A mistura de reação é concentrada in vácuo e, o compostodo título é obtido após purificação por cromatografia de coluna de fase re-versa (IsoluteD C18, 0-100% de acetonitrila em água). MS (ES+) m/e 573,4 (MH+).
l2-[3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-(1,2]bipiridinil-4-il)ureído]-etil}-amidade ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-diidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
(2-amino-etil)-amida de ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico(25 mg, 0,044 mmol) é dissolvida em tolueno (2 ml) e PrOH (1 ml). N-[1-(2-Piridinil)-4-piperidinil]-1H-imidazol-1-carboxamida (preparada usando o pro-cedimento descrito no pedido de patente internacional WO 01/94368) (12mg, 0,044 mmol) é adicionada como uma solução em diclorometano. A mis-tura de reação é agitada à temperatura ambiente. A reação é mostrada estarcompleta por LCMS após 24 horas. O solvente é removido in vácuo. O com-posto do título é obtido por cromatografia de coluna instantânea (IsoluteC18, 0-100% de acetonitrila em água). MS (ES+) m/e 388,7 (MH+).
Um método alternativo para a preparação do composto do E-xemplo 38 é descrito abaixo:
Metil éster de ácido 9-[(1R,4S)-4-(terc-Butoxicarbonil-propionil-amino)-ciclopent-2-enin-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
Este composto, que é o sal de trifluoroacetato do composto finaldo Exemplo 37, é preparado usando um método que é análogo àquele usa-do para preparar o metil éster de ácido 9-((1R,4S)-4-Di-terc-butoxicarbonilamino-ciclopent-2-enil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico por substituição de iminodicarbóxilato de di-t-butila com terc-butiléster de ácido propionil-carbâmico.
Metil éster de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(terc-Butoxicarbonil-propionil-amino)-2,3-diidróxi-ciclopentill-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
A uma suspensão agitada compreendendo metil éster de ácido9-[(1R,4S)-4-(terc-butoxicarbonil-propionil-amino)-ciclopent-2-enil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (6,6 g, 10.82 mmols), metano sul-fonamida (1,03 g, 10,82 mmols) e AD-mistura-a (16,23 g) em t-butanol (40ml) e água (40 ml) é adicionado tetróxido de ósmio (3 ml de uma solução emágua a 4%). A mistura de reação é agitada vigorosamente por 36 horas. Amistura de reação é dividida entre acetato de etila e água e a porção orgâni-ca é seca (MgSO4) e concentrada in vácuo. O produto do título é precipitadoa partir de metanol. Um produto adicional é derivado do licor-mãe por croma-tografia sobre sílica eluindo com DCM : metanol (25:1).
Terc-butil éster de ácido {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(2-Amino-etilcarbamoil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-carbâmico
Este composto é preparado analogamente á (2-amino-etil)-amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-diidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico por substituição de metil ésterde ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-diidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico com metil éster de ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(terc-butóxi-carbonil-propionil-amino)-2,3-diidrÓxi-ciclopentil]-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico.
Terc-butil éster de ácido (1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{2-[3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-il)-ureídol-etilcarbamoil}-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentill-carbâmico
Este composto é preparado analogamente a {2-[3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-il)ureído]-etil}-amida de ácido g-ÍÍIR^S.SR^S)^^-diidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico por substituição de (2-amino-etil)-amida de ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-diidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico com terc-butil éster de ácido{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(2-Amino-etilcarbamoil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-carbâmico.
Dicloridrato de {2-[3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-il)-ureído]-eti}-amida de ácido 9-((1R,2S,3R.4S)-4-Amino-2,3-diidróxi-ciclopentil)-6-(2.2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
Este composto é preparado analogamente a metil éster de ácido9-((1R,2S,3R,4S)-4-Amino-2,3-diidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico por substituição de metil éster de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-4-Di-terc-butoxicarbonilamino-2,3-diidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico com terc-butil éster de ácido(1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-{2-[3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureído]-etitcarbamoil}-purin-9-n)-2,3-diidróxi-ciclopenticarbâmico.
Trifluoroacetato de {2-[3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-il)ureído]-etil)-amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(212-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxilico
Este composto é preparado analogamente a metil éster de ácido9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-diidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico por substituição de cloridrato de metil és-ter de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-,4-amino-2,3-diidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico com dicloridrato de {2-[3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureído]-etil}-amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-4-Amino-2,3-diidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico.
Exemplo 39
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-r(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il1-purin-9-il)-2,3-diidróxiciclopentiD-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao Exemplo 22 porsubstituição de {(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclopropano carboxílico com N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentilj-propionamida e por substituição de 2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamina com 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-uréiá.Exemplo 40
Trifluoroacetato de Γ( 1 S,2R.3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((R)-3-Γ3-(3Λ.5,6-tetraidro-2H-[1,2Ίbipiridinil-4-il)-ureídol-pirrolidin-1-il^puri9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentin-amida de ácido ciclobutanocarboxílico
A mistura compreendendo dicloridrato de {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amide ciclobutanocarboxílico (0,02 g, 0,03 mmol), TEA (0,09ml,0,06 mmol) em iso-propanol (0,5 ml) é tratada com (3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-amida de ácido imidazol-1 -carboxílico (0,04 ml de 10mg/ml de solução em DCM, 0,03 mmol). Após a mistura de reação ter agita-do à temperatura ambiente durante a noite, o solvente é removido in vácuo ea purificação do bruto por cromatografia de coluna de fase reversa (IsoluteGC18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA) rende o produto dotítulo.
Exemplo 41
(2-[3-(3.4.5,6-tetraidro-2H-[1,2'1bipiridinil-4-il)-ureido1-etil)-amidade ácido 9-[(1R,2S,3R,4S)-4-(Ciclobutanecarbonil-amino)-2,3-diidróxi-ciclopentil1-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
Este composto é preparado analogamente a {2-[3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-il)ureído]-etil}-amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidróxi-4-propionil-amino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico por substituição de cloridrato de (1S,2R,3S,5R)-3-amino-5-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-ciclopentano-1,2-diol comdicloridrato de {2-[3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureído]-etil}-amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-diidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico.
Exemplo 42
Trifluoroacetato de (2-[3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureído]-etill-amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-4-Acetilamino-2,3-diidróxi-ciclopentin-6-(2.2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
A mistura compreendendo dicloridrato de {2-[3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureído]-etil}-amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-diidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (0,02 g, 25 Mmol), TEA (0,013 g, 125 μmol) em THF (2 ml) é tra-tada com cloreto de acetila (0,003 g, 40 pmols). Após a mistura de reaçãoter agitado à temperatura ambiente durante a noite, o solvente é removido invácuo e a purificação do produto bruto por cromatografia de coluna de fasereversa (IsoluteD C18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA) ren-de o produto do título.
Exemplo 43
Trifluoroacetato de (2-[3-((R)-1 -piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-ureído]-etil)-amida de ácido 9-((1R,2S.3R,4S)-2,3-Dihidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
A solução compreendendo metil éster de ácido 9-((IR,2S,3R,4S-diidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-e(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (0,01 g, 0,018 mmol) e 1-(2-amino-etil)-3-((R)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-uréia (0,022 g de uma mistura de proporçãoem mol de 1 : 5 com imidazol , 0,04 mmol) em 1,2-dicloroetano : iso-propanol (0,2 ml de uma mistura a 1:1) é aquecida em refluxo por 70 horas.O solvente é removido in vácuo e a purificação do produto bruto por croma-tografia de coluna de fase reversa (IsoluteD C18, 0-65 % de acetonitrila emágua - 0,1 % de TFA) rende o produto do título.
Exemplo 44
Dicloridrato de N-K1 S.2R,3S.4R)-4-r2-(4-Amino-piperidin-1 -il)-6-(2.2-difenil-etilamino)-purin-9-in-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
Trifluoroacetato de terc-butil éster de ácido (1-r9-((1R,2S.3R.4S)-2,3-Dihidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2.2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-ill-piperidin-4-il)-carbâmico
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato de((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[2-(1 -isopropil-1 H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-amida de ácido ciclopropanocar-boxílico por substituição de {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclopropano-carboxílico com N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida e por substituição de 2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamina com terc-butil éster de ácido piperidin-4-il-carbâmico.
Dicloridrato de N-{(1S,2R,3S.4R)-4-r2-(4-Amino-piperidin-1-il)-6-(2.2-difenil-etilamino)-purin-9-in-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
Trifluoroacetato de terc-butil éster de ácido {1 -[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-9H-purin-2-il]-piperidin-4-il}-carbâmico (0,02 g, 0,03 mmol) é dissolvido em HCI (1 mlde uma solução a 1.25 M em metanol) e deixado repousar à temperaturaambiente durante a noite. O solvente é removido in vácuo para render ocomposto do título.Exemplos 45 e 46
Estes compostos, a saber trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-pirrolidin-1 -il-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida e trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2^iperazin-1-il^urin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida,são preparados analogamente ao trifluoroacetato de ((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-etilamino)-2-[2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-amida de ácido ciclopropanecarboxílico por substitui-ção de {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico com N-{(1S,2R)3S)4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2I3-diidróxi-ciclopentilj-propionamida e por substituição de 2-(1-isopropil-1H-imidazol-4-il)-etilamina com a amina apropriada.Exemplo 47
Trifluoroacetato de (2-í3-((S)-1 -piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-ureído1-etil)-amida
de ácido 9-((1R,2S.3R,4S)-2,3-Dihidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato de{2-[3-((R)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-ureído]-etil}-amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-diidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico por substituição de 1-(2-amino-etil)-3-((R)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-uréia com 1-(2-amino-etil)-3-((S)-1-piridin-2-il-pirrolidin-3-il)-uréia.Exemplo 48
[2-(3-piperidin-4-il-ureído)-etil1-amida de ácido 9-((1R.2S.3R.4S)-2,3-Dihidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
Benzil éster de ácido 4-r3-(2-([9-((1R.2S,3R,4S)-2,3-Dihidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carbonin-amino)-etil)-ureído1-piperidina-1-carboxílico
A uma solução de (2-amino-etil)-amida de ácido 9-((1R,2S)3Rl4S)-2,3-diidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenietilamino)-9H-purina-2-carboxílico (0,1 g, 174 mmols) em clorofórmio (5 ml) éadicionado 4-isocianato-Z-piperidina (0,045 g, 0,174 mmol) em clorofórmio (5ml). A mistura de reação é deixada agitar à temperatura ambiente durante anoite e a seguir metanol é adicionado para resfriar bruscamente qualquerisocianato residual. O solvente é removido in vácuo para render o compostodo título que é usadosem purificação adicional na etapa seguinte.
[2-(3-piperidin-4-il-ureído)-etil1-amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
Uma solução de benzil éster de ácido 4-[3-(2-{[9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-diidróxi-4^ropionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H^urincarbonil]-amino}-etil)-ureído]-piperidina-1-carboxílico (0.145 g, 0.174 mmol)em metanol (1 ml) sob uma atmosfera de argônio é tratada com hidróxido depaládio sobre carbono (0.054 g, 20% em p/p de carbono). A mistura de rea-ção é colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e agitada à temperaturaambiente por 72 horas e a seguir filtrada. O filtrado é concentrado in vácuopara render o composto do título como um óleo verde.
Exemplo 49
Trifluoroacetato de l2-[3-(1-metanossulfonil-piperidin-4-il)-ureídol-etiP-amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-Dihidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico
A uma solução de [2-(3-piperidin-4-il-ureido)-etil]-amida de ácido9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-diidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (0,01 g, 0,0143 mmol) em DMF (1 ml) sobuma atmosfera inerte de argônio é adicionada trietilamina (TEA) (0,003 g,0,0286 mmol) seguida por cloreto de mesila (0,0016 g, 0,0143 mmol). Apósrepousar à temperatura ambiente durante a noite, o solvente é removido invácuo e a purificação do produto bruto por cromatografia de coluna de fasereversa (IsoluteD C18, 0-100% de acetonitrila em água - 0,1% de TFA) ren-de o produto do título.Exemplo 50
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4RM-(2-Cloro-6-f(naftalen-1-ilmetN)-aminol-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
A solução compreendendo terc-butil éster de ácido[(1S,2R,3S,4R)-4-(2,6-dicloro-purin-9-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil]-propionil-carbâmico (0,5 g, 1,1 mmol), DIPEA (0,227 ml, 1,3 mmol), 1-naftalenometilamina (0,175 ml, 1,2 mmol) em 1,2-dicloro-etano (3 ml) é a-quecida a 50°C durante a noite. Ácido clorídrico (10 ml de uma solução a 0,1M) é adicionado à mistura de reação e após a agitação, a porção orgânica éI separada e tratada com TFA (1 ml). Após repousar à temperatura ambientepor 2 horas, o solvente é removido in vácuo para render o composto do títu-lo.
" Exemplo 51-53
Estes compostos a saber,trif Iuoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(3,3-dimetil-butilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 51),
N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 52),
N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(3,3-difenil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 53),
são preparados analogamente ao trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida por substituição de 1-naptalenometilaminacom a amina apropriada. Os Exemplos 53 e 54 são também tratados comcarbonato de potássio/metanol para render o produto na forma livre.Exemplo 54
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-í6-M-EtiI-propilamino)-2-r(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il1-puriil)-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
A solução compreendendo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (0,02 g, 0,03mmol) θ 1,3-di(R)-pirrolidin-3-il-uréia (0,03 g, 0,15 mmol) em DMSO (0,2 ml)é aquecida a 100°C por 24 horas. A purificação é realizada usando LC-MSpreparativa direcionada à massa eluindo com acetonitrila: água: ácido trifluo-roacético para render o composto do título.
Exemplo 55
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-Dihidróxi-4-(6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il)-ciclopentil)-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato deN-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(1-Etil-propilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida porsubstituição de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(1 -etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida com trifluoroacetato de N-μ((1 S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[(naftalen-1 -ilmetil)-amino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida.
Exemplo 56
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S.4R)-4-r2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-ill-2.3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(1 -etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentilj-propionamida (0,02 g, 0,03 mmol), (3R)-3-(BOC-amino)pirrolidina (0,028 g, 0,15 mmol) e iodeto de sódio (0,004 g, 0,03mmol) são colocados em um frasco de microondas de 0,5-2,5 ml. Acetonitrila(0,25 ml) e NMP (0,25 ml) são adicionados e a mistura de reação é aquecidausando radiação de microondas em um reator de microondas PersonalChemistry EmrisD Optimizer a 160° C por 30 minutos. DCM (3 ml) e água(3ml) são adicionados à mistura de reação e após a agitação, a porção orgâni-ca é separada e tratada com TFA (0,5 ml). Após repousar à temperaturaambiente durante a noite a purificação é realizada usando LC-MS preparati-va direcionada à massa eluindo com acetonitrila: água: ácido trifluoroacéticopara render o composto do título.
Exemplo 57Trifluoroacetato de N-((1S.2R.3S,4R)-4-(2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-f(naftalen-1-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-2,3-diidroxi-ciclopentil)-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato deN-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-Amino-pirrolidin-1 -ií)-6-(1 -etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida por substituição de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(1 -etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentilj-propionamida com trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida.
Exemplos 58 e 59
Estes compostos, a saber trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-propilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 58) e trifluoroa-cetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(3,3-clifenil-propilaniino)-2-[(R)r3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 59), são preparados analogamente ao trifluoroaceta-to de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(1 -etil-propilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida porsubstituição de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida com os materiais de partida apropria-dos, cujas preparações são descritas aqui a seguir.
Exemplos 60 e 61
Estes compostos, a saber trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-difenil-propilamino)-2-[2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 60) e trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(3,3-difenil-propil-amino)-2-[2-(1 -etil-1 H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 61), sãopreparados analogamente ao trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(1 -etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida por substituição de (3R)-3-(BOC-amino)pirrolidinacom 2-(1-etil-1 H-imidazol-4-il)-etilamina e por substituição de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(1-etil^ropilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida com os materiais de partida apropriados, cujaspreparações são descritas aqui a seguir.Exemplo 62
Trifluoroacetato de N-((1S.2R,3S,4R)-4-í6-(3,3-Dimetil-butilamino)-2-r(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il1-purin^diidróxi-ciclopentiD-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato deN-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(1-etil-propilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilure ído)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida porsubstituição de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida com trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(3,3-dimetil-butilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentilj-propionamida.
Exemplo 63
Trifluoroacetato de N-{(1S.2R,3S,4R)-4-r6-(1-Etil-propilamino)-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il1-2.3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
Este composto é preparado analogamente a N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 16) por substituição de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentilj-propionamida (Exemplo 4) com N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo14).
Exemplo 64
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R.3S,4R)-4-(6-( 1 -Etil-propilamino)-2-r((R)-1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino1-purin-9-il)-2.3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
Este composto é preparado analogamente a N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 16) por substituição de N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentilj-propionamida (Exemplo 4) com N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(1-etil^ropilamino)purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo14) e por substituição de (S)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol com C-((R)-1-etil-pirrolidin-2-il)-metilamina.
Exemplo 65
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S.4R)-4-[6-Amino-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-ilmetil)-aminol
N-((1S,2R,3S.4R)-4-(2-Cloro-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)-aminol-purin-9
-il)-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato deN-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-2,3-"diidróxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 50) por substituição de 1-naptalenometilamina com C-(9H-fluoren-9-il)-metilamina.
Trifluoroacetato de N-((1S.2R.3S,4R)-4-[6-Amino-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il1-2.3-diidróxi-ciclopentil)-propionamiDA.
Este composto é preparado analogamente a N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 16) por substituição de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentilj-propionamida (Exemplo 4) com N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)-amino]-purín-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida.
Exemplo 66
Trifluoroacetato de N-((1S,2R.3S.4R)-2.3-Dihidróxi-4-[6-[(naftalen-1-ilmetil)-aminol-2-(2-piperidin-1-il-etilamino)-purin-9-il1-ciclopentil)-propionamida
Este composto é preparado analogamente a N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil·etilamino)-2-((S)-1-hidroximetil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 16) por substituição de N-{(IS,2R,3S,4R]-4--cloro-6(2,2)-difenil-etilaminoJ-purin-9-il]-2,3--diidróxi-ciclopentilj-propionamida (Exemplo 4) com trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-cloro-6-[(naftalen-1 -ilmetil)-amino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 50) e por substituição de (S)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol com 2-piperidin-1-il-etilamina.
Exemplo 67- 69
Estes compostos a saber, trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-(4-amino-cicloexilamino)-6-[(naftalen-1 -ilmetil)-amino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 67), trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-{2-[2-(1H-imidazol-4-il)-etilamino]-6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 68) e trifluo-10 roacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{2-[((R)-1-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-6-[(naftalen-1 -ilmetil)-amino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida(Exemplo 69) são preparados analogamente ao trifluoroacetato de N-{(1 S,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-[6-[(naftalen-1-ilmetil)-amino]-2-(2-piperidin-1 -il-etilamino)-purin-9-il]-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 66) por substitui-ção de 2-piperidin-1 -il-etilamina com a amina apropriada.
Exemplo 70
Estes compostos a saber, trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-(4-amino-cicloexilamino)-6-(3,3-dimetil-butilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 70), trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(3,3-dimetil-butilamino)-2-[2-(1 H-imidazol-4-il)-etilamino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (Exemplo 71) etrifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(3,3-Dimetil-butilamino)-2-[((R)-1 -etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopenti(Exemplo 72) são preparados analogamente a N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[6-(2,2-difenil-etilamino)-2-((S)-1 -hidróxi-metil-2-fenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 16) por substituição de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil·etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 4) com trifluoroacetato de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(3,3-dimetil-butilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 51) e por substituição de L-fenilalaninolcom a amina apropriada.Exemplo 73Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S.4R)-4-[2-((R)-3-[3-(2,6-Dicloro-piridin-4-il)-ureído]-pirrolidin-1-il}-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida
Uma solução de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etil-amino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentii}-propionamida(Exemplo 36) (23 mg, 40 pmols) em THF (1 ml) é tratada com TEA (7,3 mg,72 μmol) e a seguir adicionada 2,6-dicloro-4-isocianato-piridina (6,8 mg 36μmols). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente e a seguirdeixada repousar durante a noite. O solvente é removido in vácuo e a purifi-cação por LC-MS preparativa direcionada à massa eluindo com acetonitrila:água: ácido trifluoroacético rende o composto do título.
Exemplo 74
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-tiofen-2-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato deN-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-ureído]-pirrolidin-1-il}-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida(Exemplo 73) por substituição de 2,6-dicloro-4-isocianato-piridina com isoci-anato de 2-tienila.
Exemplo 75
Trifluoroacetato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-diidroxi-ciclopentil)-propionamida
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato de{2-[3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-etil}-amida de ácido 9-((1R,2S,3R,4S)-4-acetilamino-2,3-diidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (Ex. 42) por substituição de dicloridrato de{2-[3-(3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-ureido]-etil}-amida de ácido 9-((1 R,2S,3R,4S)-4-amino-2,3-diidróxi-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purina-2-carboxílico (um intermediário para a preparação do Exemplo 38)com N-{(1 S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-cliidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 36) epor substituição de cloreto de acetila com 3-isocianato-piridina.
Exemplo 76
((1S.2R.3S,4R)-4-(6-(2,2-difenil-etilamino)-2-í(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-Hureído)-pirrolidin-1-il]-purin- 9 -il}-2,3-diidroxi-ciclopentil)-amida deácido ciclobutanocarboxílico
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato deN-((1 S,2R,3S,4R)-4-{6-(1 -etil-propilamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1 -il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopentil)-propionamida (E-xemplo 54) por substituição de N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(1-etil-propilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 14)com {(1S,2R,3S,4R)-4-[2-cloro-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-amida de ácido ciclobutanocarboxílico (um intermediário usadopara preparar o Exemplo 23).
Exemplo 77
Trifluoroacetato de ((R)-1-r9-((1 R.2S.3R,4S)-2,3-diidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il1-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 4-Metil-piperazina-1-carboxílico
{(R)-1-r9-((3aS,4R.6S,6aR)-2,2-dimetil-6-propionilamino-tetraidro-ciclopenta Γ1.31 dioxol-4-il)-6-(2,2-difenil-etilamino) -9H-purin-2-il1-pirrolidin-3-il) -amida de ácido imidazol-1-carboxílico
A mistura compreendendo N-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetraidro-ciclopenta [1,3] dioxol-4-il}-propionamida (vide a preparação dos intermediá-rios) (0,24 g, 0,39 mmol) e CDI (0,275 g, 1.7 mmol) em DCM é agitada àtemperatura ambiente por 3 horas. A purificação da mistura resultante porcromatografia sobre sílica eluindo com 0-5% de MeOH em DCM rende ocomposto do título como um óleo amarelo. O composto existe como a mistu-ra do intermediário imidazol-uréia junto com quantidades variáveis do isocia-nato correspondente e imidazol os quais são igualmente adequados comoprecursores para uréias.
Trifluoroacetato de UR)-1-f9-((1R,2S,3R,4S)-2,3-diidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenHil)-amida de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico
Uma solução de {(R)-1 -[9-((3aS,4R,6S,6aR)-2,2-dimetil-6-propionilamino-tetraidro-ciclopenta [1,3] dioxol-4-il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida de ácido imidazol-1-carboxílico(25 mg, 40 pmols) em DCM (1 ml) é adicionada a 1-metil piperazina (4 mg,40 umols) e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante anoite. O solvente é removido in vácuo e o produto bruto é tratado com TFA/água a 1:1 (1 ml) e agitado à temperatura ambiente por 3 horas. A misturaresultante é concentrada in vácuo e purificada por LC-MS preparativa dire-I cionada à massa eluindo com acetonitrila: água: ácido trifluoroacético pararender o composto do título.
Exemplo 78
Trifluoroacetato de N-((1 S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-15 24(R)-3-(3-piridin-2-il-ureído)-pirrolidin-1^^propionamida
Este composto é preparado analogamente ao trifluoroacetato de{(R)-1-[9-((1 R,2S,3R,4S)-2,3-diidróxi-4-propionilamino-ciclopentil)-6-(2,2-difenil-etilamino)-9H-purin-2-il]-pirrolidin-3-il}-amida de ácido 4-metil-piperazina-1-carboxílico (Exemplo 77) por substituição de 1-metil piperazinacom 2-amino piridina.
Exemplo 79
Cloridrato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-(6-(2,2-Difenil-etilamino)-2-[(R)-3-(3-piridin-4-il-ureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-diidroxi-ciclopentil)-propionamida
A mistura compreendendo N-{(1S,2R,3S,4R)-4-[2-((R)-3-amino-pirrolidin-1 -il)-6-(2,2-difenil-etilamino)-purin-9-il]-2,3-diidróxi-ciclopentil}-propionamida (Exemplo 36) (16.6 mg, 29 pmols) e fenil éster de ácido piri-din-4-il-carbâmico [preparado de acordo com o procedimento relatado noJournal of Medicinal Chemistry (2005), 48(6), 1857-1872] (6,9 mg, 32 pmols)em NMP (0,5 ml) é aquecida a 100 0C por 1 hora e a seguir deixada agitar àtemperatura ambiente durante a noite. A purificação do produto por croma-tografia de coliina de fase reversa (Isolute C18, 0-100% de acetonitrila emágua - 0,1% de HCl) rende o composto do título. [MH+ 691].
Exemplo 80
N-((1S,2R,3S,4R)-4-(6-amino-2-[(R)-3-(3-piridin-3-il-ureído)-pirrolidin-l-il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-ciclopenti)-propionamida
O composto a seguir é preparado analogamente ao trifluoroace-tato de N-((1S,2R,3S,4R)-4-{6-(1 -etil-propNamino)-2-[(R)-3-((R)-3-pirrolidin-3-ilureído)-pirrolidin-1-il]-purin-9-il}-2,3-diidróxi-cicIopentil)-propionamida (E-xemplo 54)

Claims (7)

1. Uso de um composto da fórmula I<formula>formula see original document page 112</formula>na forma de sal ou na forma livre, em queR1 é hidrogênio, C1-C8-alquilcarbonila, C3-C8-cicloalquilcarbonila,-S02-C1-C8-alquila, C7-C14-aralquilcarbonila ou -C(=0)-C(=0)-NH-C1-C8-alquila opcionalmente substituída por R4;R2 é hidrogênio ou C1-C8-alquila opcionalmente substituída porC6-C10-arila;R3 is hidrogênio, halo, C2-C8-alquenila ou G2-C8-alquinila,ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquilaopcionalmente substituída por amino,ou R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,C6-C 10-arila ou por R ,ou R3 é R6 opcionalmente substituído por amino ou -NH-C(=0)-NH-R7,ou R3 é -NH-R6 opcionalmente substituído -NH-C(=0)-NH-R7,ou R3 é C1-C8-alquilaminocarbonila ou C3-C8-cicloalquilamino-carbonila opcionalmente substituída por amino, C1-C8-alquilamino, di(C1-C8-alquil)amino ou -NH-C(=0)-NH-R8;R4, R5 e R6 são independentemente um anel heterocíclico de 5ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocí-clico de 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por halo, ciano,oxo, hidróxi, carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilsulfonila, amino-carbonila, C1-C8-alquilcarbonila ou CrCs-alcóxi opcionalmente substituídopor aminocarbonila; eR7 e R8 são independentemente um anel heterocíclico de 5 ou 6membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocíclico de 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por halo, ciano, oxo,hidróxi, carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila, C1-Ce-alquilsulfonila, aminocar-bonila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído por a-minocarbonila, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelomenos um heteroátomo no anel selecionado do grupo consistindo em nitro- gênio, oxigênio e enxofre, o dito anel sendo opcionalmente substituído porhalo, ciano, oxo, hidróxi, carbóxi, amino, nitro, C1-C8-alquila, C1-C8-alquilsulfonila, aminocarbonila, C1-C8-alquilcarbonila, C1-C8-alcóxi opcional-mente substituído por aminocarbonila para a produção de um medicamentopara o tratamento de uma condição mediada pela ativação do receptor de adenosina A2a, a dita condição mediada pela ativação do receptor de adeno-sina A2a selecionado do grupo consistindo em fibrose cística, hipertensãopulmonar, fibrose pulmonar, síndrome inflamatória do intestino, cura da feri-da, nefropatia diabética, redução da inflamação no tecido transplantado, do-enças inflamatórias causadas por organismos patogênicos, condições cardi- ovasculares, avaliação da gravidade da estenose da artéria coronariana,formação de imagem da atividade coronariana em conjunção com os agen-tes de formação de imagem radioativos, terapia auxiliar com angioplastia,em combinação com um inibidor de protease para o tratamento de isquemiado órgão e dano de reperfusão, cura da ferida em células epiteliais brônqui- cas, em combinação com um antagonista de integrina para o tratamento daagreagação das plaquetas, bronquiestasia, como agentes para a promoçãodo sono, como agentes para o tratamento de doenças desmielinizantes, ecomo agentes neuroprotetores.
2. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, noqualR1 é C1-C8-alquilcarbonila, C3-C8-cicloalquilcarbonila, -SO2-C1-C8-alquila, C7-C14-aralquilcarbonila ou -C(=0)-C(=0)-NH-C1-C8-alquila op-cionalmente substituída por R4;R2 é hidrogênio ou C1-C8-alquila opcionalmente substituída porC6-C10-arila;R3 é halo ou C2-C8-alquinila,ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquilaopcionalmente substituída por amino,ou R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,C6-C10-arila ou por R51ou R3 é R6 opcionalmente substituído por amino ou -NH-C(=0)-NH-R7,ou R3 é -NH-R6 opcionalmente substituído -NH-C(=0)-NH-R7,ou R3 é C1-C8-alquilaminocarbonila opcionalmente substituídapor -NH-C(=0)-NH-R8;R4, R5 e R são independentemente um anel heterocíclico de 5ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocí-clico de 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por C1-C8-alquila;eR7 e R8 são independentemente um anel heterocíclico de 5 ou 6membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocíclicode 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por halo, C1-C8-alquila,C1-C8-alquil-sulfonila, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendopelo menos um heteroátomo no anel selecionado do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio e enxofre.
3. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, noqualR1 é C1-C4-alquilcarbonila, C3-C5-cicloalquilcarbonila, -SO2-C1-C4-alquila, C7-C10-aralquilcarbonila ou -C(=0)-C(=0)-NH-C1-C4-alquila op-cionalmente substituída em uma posição por R4;R2 é hidrogênio, CrC6-alquila não-substituída ou C1-C5-alquilasubstituída em uma posição por C6-C10-arila;R3 é halo ou C2-C6-alquinila,ou R3 é amino opcionalmente substituído em uma posição porC3-C6-Cicloalquila opcionalmente substituída em uma posição por amino,ou R3 é C1-C4-alquilamino substituído em uma ou duas posiçõespor hidróxi, fenila ou por R51ou R3 é R6 opcionalmente substituído em uma posição por aminoou -NH-C(=0)-NH-R7,ou R3 é -NH-R6 opcionalmente substituído em uma posição por-NH-C(=0)-NH-R7,ou R3 é CrC-ralquilaminocarbonila substituída em uma posiçãopor -NH-C(=0)-NH-R8;R4, R5 e R6 são independentemente um anel heterocíclico de 5ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocí-clico de 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído em uma posiçãopor C1-C4alquila; eR7 e R8 são independentemente um anel heterocíclico de 5 ou 6membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocíclicode 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído em uma ou duas posi-ções por halo, C1C4-alquila, C1C4-alquilsulfonila, ou um anel N-heterocíclicode 5- ou 6 membros.
4. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, noqualR1 é hidrogênio, C1-C8-alquilcarbonila, C3-C8-cicloalquilcarbonila,-S02-C1C8-alquila, C7-C14-aralquilcarbonila ou -C(=0)-C(=0)-NH-C1-C8-alquila opcionalmente substituída por R4;R2 é hidrogênio ou C1C8-alquila opcionalmente substituída porC6-C 10-arila;R3 é hidrogênio, halo, C2-C8-alquenila ou C2-C8-alquinila,ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquilaopcionalmente substituída por amino,ou R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,C6-C 10-arila ou por R,ou R3 é R6 opcionalmente substituído por amino ou -NH-C(=0)-NH-R7,ou R3 é CrCe-alquilaminocarbonila ou C3-C8-cicloalquilamino-carbonila opcionalmente substituído por amino, C1-C8-alquilamino, (C1-C8-alquil)amino ou -NH-C(=0)-NH-R8;R4, R5 e R6 são independentemente um anel heterocíclico de 5ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; eR7 e R8 são independentemente um anel heterocíclico de 5 ou 6membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado do-1 grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocíclicode 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por um anel heterocí-clico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel se-lecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre.
5. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 4, noqualR1 é C1-C8-alquilcarbonila, C3-C8-cicloalquilcarbonila, -SO2-C1-C8-alquila, C7-C-14-aralquilcarbonila ou -C(=0)-C(=0)-NH-C1-C8-alquila op-cionalmente substituída por R4;R2 é hidrogênio ou C1-C8-alquila opcionalmente substituída porC6-C10-arila;R3 é halo ou C 2-C8-alquinila,ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquilaopcionalmente substituído por amino,ou R3 é C1-C8-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,C6-C10-arila ou por R5,ou R3 é R6 opcionalmente substituído por amino ou -NH-C(=0)-NH-R7,ou R3 é C1-C8-alquilaminocarbonila opcionalmente substituídapor -NH-C(=0)-NH-R8;R4, R5, e R6 são independentemente um anel heterocíclico de 5ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; eR7 e R8 são independentemente um anel heterocíclicò de 5 ou 6membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocíclicode 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por um anel heterocí-clico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel se-lecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre.
6. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 5, noqualR1 é C1-C4-alquilcarbonila, C3-C6-cicloalquilcarbonila, -SO2-C1-u C4-alquila, C7-C10-aralquilcarbonila ou -C(=0)-C(=0)-NH-C1-C4-alquila op-cionalmente substituída por R4;R2 é hidrogênio ou C1-C6-alquila opcionalmente substituída porC6-C10-arila;R3 é halo ou C2-C5-alquinila,ou R3 é amino opcionalmente substituído por C3-C8-cicloalquilaopcionalmente substituída por amino,ou R3 é C1-C4-alquilamino opcionalmente substituído por hidróxi,C6-C8-arila ou por R5,ou R3 é R6 opcionalmente substituído por amino ou -NH-C(=0)-NH-R7,ou R3 é C1-C4-alquilaminocarbonila opcionalmente substituídapor -NH-C(=0)-NH-R8;R4, R5, e R6 são independentemente um anel heterocíclico de 5ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionadodo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre; eR7 e R8 são independentemente um anel heterocíclico de 5 ou 6membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado dogrupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o dito anel heterocíclicode 5 ou 6 membros sendo opcionalmente substituído por um anel heterocí-clico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel se-lecionado do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre.
7. Uso de um composto da fórmula I de acordo com a reivindica-ção 1, em que R1, R2 e R3 são como mostrados nas tabelas a seguir.<table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table>
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