BRPI0613677A2 - método para tratar doença de célula falsiforme e sequelas da doença de célula falsiforme - Google Patents

Abstract

MéTODO PARA TRATAR DOENçA DE CELULA FALSIFORME E SEQUELAS DA DOENçA DE CéLULA FALSIFORME. A presente invenção refere-se aos processos para tratamento de doença de célula falsiforme e suas seqüelas, incluindo crise vaso-oclusiva. O método compreende administração a um indivíduo que necessite de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um polissacarídeo polianiónico, tal como, polissulfato de pentosano, sulodexídeo ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os métodos da presente invenção são úteis na redução da incidência, gravidade ou duração da SCD e suas seqúelas. O composto do presente método pode também ser usado em conjunto com outros agentes terapêuticos úteis para tratar doença de célula falsiforme, melhorando assim o efeito terapêutico ou reduzindo as doses necessárias para tratar doença de célula falsiforme.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOPARA TRATAR DOENÇA DE CÉLULA FALSIFORME E SEQÜELAS DADOENÇA DE CÉLULA FALSIFORME".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se aos métodos para tratamento dedoença de célula falsiforme e suas seqüelas com polissacarídeos polianiôni-cos. A presente invenção é exemplificada pelo tratamento da doença de cé-lula falsiforme com polissulfato de pentosano.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A doença de célula falsiforme (SCD) é um distúrbio hereditáriodevido a homozigosidade da hemoglobina anormal, hemoglobina S (HbS).Essa hemoglobina anormal S é causada pela substituição de uma base sim-ples na codificação genética da subunidade de globina B humana. Seu al-cance é mundial, afetando predominantemente pessoas descendentes daÁfrica equatorial, embora seja encontrada em pessoas de linhagem mediter-rânea, indiana e do oriente médio. Os fenômenos vaso-oclusivos e de hemó-lise são marcas clínicas de SCD. A vaso-oclusão resulta em episódios dedor recorrente (algumas vezes denominados crises de célula falsiforme) euma variedade de complicações sérias do sistema de órgãos, entre as quais,infecção, síndrome aguda do tórax, acidente vascular, seqüestro esplênicoestão entre os mais debilitantes. A vaso-oclusão responde por 90% das hos-pitalizações de crianças com SCD e pode de modo final conduzir a debilida-des ao longo da vida e/ou morte prematura.

A patofisiologia da vaso-oclusão é complexa e não está aindacompletamente entendida. A polimerização da hemoglobina S produz célulasfalsiformes que causam a vaso-oclusão. As interações anormais entre essascélulas falsiformes fracamente deformáveis e o endotélio vascular resultamem desregulação do tonus vascular, ativação dos monócitos, desregulaçãodas moléculas de adesão e uma mudança na direção do estado pró-coagu-lante. A consideração atual sugere que a vaso-oclusão seja um processo deduas etapas. Primeiro, as células falsiformes desoxigenadas expressandomoléculas pró-adesivas aderem ao endotélio para criar um ninho de célulasfalsiformes. Atrás desse ninho, as células falsiformes se acumulam atrásdesse bloqueio, para criar a vaso-oclusão de distensão plena.

A adesão precoce dos eritrócitos falsiformes ao endotélio vascu-lar parece ser mediada por interações de ligante-receptor definidas entre asmoléculas endoteliais como a P-selectina, E-selectina, VCAM-1, tromboes-pondina, vWf, Iamininas e integrinas com eritrócitos que expressam integrinaα4β1, CD36, glicolipídeos sulfatados, BCAM/Lu e outros moléculas de pró-adesão. Além disso, as interações adesivas anormais entre leucócitos, pla-quetas e RBC podem também desempenhar um papel facilitando a forma-ção do ninho.

Os pesquisadores testaram a heparina para aplicação na doen-ça de célula falsiforme. Matsui (Blood. 2002; 15; 100:3790-6) estudaram osefeitos da heparina nos parâmetros da velocidade de laminação e quantida-de de células falsiformes aderentes. A heparina inibiu a adesão de fluxo invitro das células falsiformes à P-selectina imobilizada, embora apenas hepa-rina não-fracionada e de peso molecular não-baixo tenha provado ser eficaznessa consideração. Barabino e outros (Blood 1999, 93:1422-1429) demons-traram que o sulfato de dextrano, sulfato de condroitina e heparina inibiram aadesão da célula falsiforme às células HUVEC, porém não o sulfato de he-parina. Gupta e outros (Biochim Biophys Acta 1999, 1453: 63-73) observa-ram que a heparina inibiu a adesão de eritrócito falsiforme às células endote-liais humanas in vitro.

Chaplin e outros (East Afr Med J. 1989; 66(9):574-84) realizaramuma pesquisa piloto com minidose de heparina em quatro pacientes comcrise de células falsiformes. Esses quatro pacientes receberam no curso dedoze meses heparina em minidose intravenosa auto-administrada e foramavaliados semanalmente ou de quinze em quinze dias quanto aos sintomase sinais de crise falsiforme. As observações foram comparadas com obser-vações idênticas durante 12 meses sem heparina (controle). Todos os paci-entes tiverem melhora na redução da dor enquanto receberam a heparina; 1moderadamente, 3 marcantemente. O padrão de dor do pré-tratamento semostrou recorrente quando a heparina foi interrompida.A heparina não é apropriada para prevenção ou tratamento dedoença de célula falsiforme e crise vaso-oclusiva por inúmeras razões. Pri-meiro, a heparina é um fármaco intravenoso virtualmente sem biodisponibili-dade oral. Assim, não constitui um tratamento crônico prático que um paci-ente possa empregar em casa para profilaxia. Em segundo lugar, a heparinapossui efeitos anticoagulantes bem-conhecidos e significativos, que tornam amesma muito perigosa tanto para uso profilático quanto agudo. Em terceirolugar, a heparina vem sendo associada à trombocitopenia induzida por hepa-rina, uma reação medicamentosa mediada imune e grave que pode ocorrerem qualquer paciente exposto a heparina. Essa é uma doença protrombóticapotencialmente devastadora causada pelos anticorpos dependentes de he-parina que se desenvolve tanto após um paciente ter recebido heparina porcinco ou mais dias ou se o paciente tiver sido exposto a heparina anterior-mente. Quarto, a ligação entre a adesão celular e a oclusão vascular clínicanão foi ainda completamente caracterizada. Assim, a despeito da publicaçãodo estudo piloto original por Chaplin em 1989, não foram feitos estudos adicio-nais que examinassem o emprego da heparina para tratar crises vaso-oclusivasou tratamento de seqüelas da SCD que não a dor em mais de 16 anos.

O polissulfato de pentosano (PPS) foi estudado para uso comoum composto anticâncer (Zaslau, Am J Surg. 2004; 188: 589-92; Elliot, Pros-tate Câncer Prostatic Dis. 2003; 6(2): 138-42; Mucha, Oncol Rep. 2002;9(6):1385-9; Lush, Ann Oncol. 1996; 7(9):939-44; Schwartsmann, Tumori.1996; 82:360-3), veículo de distribuição de fármaco, tratamento para doençarelacionada ao Príon (Doh-ura, Rinsho Shinkeigaku. 2003; 43: 820-2), e pre-venção de osteoartrite (Uthman, Postgrad Med J. 2003; 79: 449-53). PPStambém foi reportada como sendo útil no tratamento das infecções do tratourinário e cistite intersticial (Patente US número 5.180.715), e em combina-ção com um esteróide angiostático, parada na angiogênese e vazamentocapilar, celular ou de membrana (Patente US número 4.820.693).

Fukuda e outros (Transpl Int. 2002; 15(1):17-23) examinaram onível de edema por reperfusão em fígados transplantados com e sem pré-tratamento com PPS. Os fígados pré-tratados com PPS não mostraram e-dema de reperfusão com significativamente poucos leucócitos aderindo àparede vascular.

Outra pesquisa demonstrou que PPS possui propriedades antia-desivas que limitam a adesão e migração de células tumorais. Schamhart(Urol Res. 1997; 25 Suppl 2:S89-96) demonstrou in vitro que PPS inibiu ocrescimento e migração de linhagens de células tumorais dependentes deancoramento (LNCaP e DU 145) porém não teve efeito no crescimento emigração de linhagens de células não-dependentes de ancoramento (PC-3).Por medições diretas da adesão da célula tumoral, Schamhart demonstrouque PPS inibiu a adesão da célula tumoral, considerando-se que a heparina,sulfato de heparina, sulfato de dermatano, sulfato de condroitina-4, sulfatode concoitrina-6 não inibiram. Ainda não foi realizado nenhum relato mos-trando o efeito de PPS na adesão da célula falsiforme ao endotélio vascular.

Existe a necessidade de um método para tratamento agudo oucrônico, administrado oralmente, para SCD e suas seqüelas, especificamen-te a crise vaso-oclusiva. Esse método deverá ser eficaz, não ter efeito ad-verso significativo e aperfeiçoar a adequação do paciente.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um método para tratamento deSCD e seqüelas da SCD. O método compreende as etapas de administra-ção ao indivíduo que sofre de tal doença, de uma composição farmacêuticacompreendendo uma quantidade eficaz de um polissacarídeo polianiônicoou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde o polissacarídeopolianiônico é selecionado do grupo consistindo em polissulfato de pentosa-no, sulodexídeo, sulfatos de xilano, sulfatos de dextrano, sulfatos de quitina,di, tri ou oligômeros e polímeros de ácidos idurônico/urônico, sulfatos de ce-ratano, sulfatos de dermatano, ácido hialurônico, sulfato de condroitina ecombinação dos mesmos.

A invenção provê, mais especificamente, um método para trata-mento crônico, profilático de crise vaso-oclusiva, de modo a reduzir a inci-dência, duração ou gravidade de crise vaso-oclusiva e síndrome aguda dotórax breve em pacientes com SCD. Polissacarídeos polianiônicos preferidosúteis para essa invenção são polissulfato e sulodexídeo.

A composição farmacêutica de polissulfato de pentosano é ad-ministrada na faixa de 100 mg a 3600 mg por dia, através das várias vias deadministração, incluindo oral, tópica, retal, injeção, ou implante. Uma via pre-ferida de administração prolongada é a dosagem via oral em uma faixa dedosagem entre 100 mg a 900 mg diariamente. Uma via preferida de adminis-tração breve de alta intensidade é dosagem via oral em uma faixa de dosa-gem entre 300 mg a 1800 mg diariamente.

A composição farmacêutica de sulodexídeo é administrada nafaixa de 100 mg a 3600 mg por dia, através das várias vias de administra-ção, incluindo oral, tópica, retal, injeção, ou implante. Uma via preferida deadministração prolongada é dosagem via oral em uma faixa de dosagementre 200 mg a 400 mg diariamente. Uma via preferida de administraçãobreve de alta intensidade é dosagem via oral em uma faixa de dosagem en-tre 200 mg a 1800 mg diariamente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção provê um método para tratamento de doen-ças caracterizadas por adesão anormal entre qualquer combinação de eri-trócitos, leucócitos, plaquetas e endotélio vascular. A presente invenção pro-vê um método para tratamento de um indivíduo sofrendo de SCD e/ou se-qüelas de SCD. O método compreende as etapas de administração a umindivíduo que precise de uma composição farmacêutica compreendendouma quantidade eficaz de um polissacarídeo polianiônico ou um polímeropolicarboxílico sintético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Acomposição farmacêutica pode ser administrada tanto por administraçãobreve de alta intensidade ou profilática, prolongada.

A doença de célula falsiforme é definida aqui como doença decélula falsiforme homozigota (doença de hemoglobina SS), doença de he-moglobina C falsiforme duplamente heterozigota (doença de hemoglobinaSC) e β-talassemias falsiformes. As seqüelas causadas por SCD refere-semà qualquer condição ou efeito secundário da SCD. As seqüelas causadaspor SCD incluem crise vaso-oclusiva; síndrome aguda do tórax; complica-ções ósseas, tais como, infração, necrose, síndrome de compressão orbitale artrite; complicações reprodutivas, tais como, aborto precoce, restrição docrescimento intra-uterino, morte do feto, nascimento com baixo peso, pré-eclampsia, e complicações maternais; diminuição ou interrupção do cresci-mento; priapismo; eventos cardiovasculares, tais como, eventos cerebrovas-culares e infarto do miocárdio; e complicações dermatológicas, tais como,úlceras das pernas. A composição farmacêutica é administrada em umaquantidade e duração eficazes para reduzir a incidência, gravidade ou dura-ção de tais seqüelas.

Os polissacarídeos polianiônicos ou os polímeros policarboxíli-cos sintéticos úteis para a presente invenção incluem polissulfato de pento-sano, sulodexídeo, sulfatos de xilano, sulfatos de dextrano, sulfatos de quiti-na, di, tri ou oligômeros e polímeros dos ácidos idurônico/urônico, sulfatos dequeratano, sulfatos de dermatano, ácido hialurônico, sulfato de condroitina(A, B, C). Pode se utilizado mais de um polissacarídeo polianiônico ou polí-mero policarboxílico sintético, em combinação, na presente invenção paramelhorar os efeitos terapêuticos. Compostos preferidos são polissulfato depentosano e sulodexídeo.

O polissulfato de pentosano (PPS) é um polissacarídeo semi-sintético, altamente sulfatado, com um peso molecular variando de cerca de1.500 a 6.000 Dálton, dependendo do modo de isolamento. PPS está co-mercialmente disponível como ELMIRON®, Ortho-McNeiI. Os depositantesdescobriram que o PPS é útil para o tratamento da doença de célüla falsi-forme e suas seqüelas, por bloqueio da adesão anormal entre os eritrócitosfalsiformes, leucócitos e endotélio vascular.

PPS e heparina possuem várias diferenças significativas na es-trutura química, métodos de derivação e propriedades físico-químicas. A he-parina é um polímero sulfatado de monômeros de açúcar de repetição dupla,(D)-glicosamina e ácido D-glucurônico (ambos com açúcares de hexose deseis carbonos) com uma função amina na glicosamina. PPS é um polímerolinear sulfatado de monômeros de repetição simples de (D)-xilose, um açú-car de pentose de 5 carbonos em sua forma de anel de piranose. Embora aheparina gire em luz polarizada plana em uma direção dextrorrotatória, PPSgira em luz em uma direção levorrotatória.

Embora a heparina seja geralmente isolada dos tecidos de ma-míferos, tais como, músculos de carne de gado ou porco, fígados e intesti-nos, PPS é um composto semi-sintético cuja estrutura de polissacarídeo,xilano, é extraída da casca da árvore faia ou outras fontes vegetais e entãotratada com agentes de sulfatação, tais como, ácido clorossulfônico ou triclo-reto de sulfurila e ácido. Após sulfatação, PPS é geralmente tratado comhidróxido de sódio para render o sal de sódio.

Diferente da heparina, que é digerida e não pode passar atravésda parede do intestino, o polissulfato pentosano sódio encontra-se disponíveloralmente. A administração oral provê vantagens específicas porque permiteque os indivíduos façam uso da medicação em casa, sem a necessidade dehospitalização. Assim, a administração oral é ideal para uso profilático pelospacientes fora do hospital. Adicionalmente, uma vez que a maioria dos paci-entes que sofrem de uma crise vaso-oclusiva inicialmente experimentamsintomas em casa por até 48 horas antes da hospitalização, a administraçãooral em dose alta e em casa permite tratamento precoce no curso de umacrise vaso-oclusiva quando seus efeitos estão em geral maximizados.

PPS provê outras vantagens quando trata SCD. PPS prolonga otempo parcial da tromboplastina e vem sendo usado para prevenir trombosevenosa profunda, porém possui apenas cerca de um quinto da potência anti-coagulante da heparina (Wardle, J. Int. Med. Res., 20:361-370, 1992). Osangramento mesmo mais grave em pacientes tratados com PPS foi a he-morragia retal. Com base nos dados do experimento registrado de 2.499pacientes que receberam ELMIRON®, apenas uma pequena porção dos pa-cientes teve aumento no tempo de protrombina, tempo parcial de trombo-plastina em doses diárias entre 300 mg-900 mg por dia.

Existe ainda um outro benefício da administração oral de PPSpara o tratamento de SCD e seqüelas de SCD. A administração de PPS porvia subcutânea, sublingual ou intramuscular, embora rara, pode estar asso-ciada a trombocitopenia imunoalérgica retardada, embora a administraçãooral esteja associada a uma razão virtualmente não-existente de trombocito-penia imunoalérgica retardada. Isso se deve ao fato de que a administraçãooral promove o metabolismo no fígado após absorção nos intestinos, o queparece reduzir o efeito imunoalérgico.

O sulodexídeo (ALFA Wassermann S. ρ. A Bologna1 Itália) é umextrato natural da mucosa do intestino, que contém uma substância similar aheparina (80%) e sulfato de dermatano (20%). Como o PPS, sulodexídeodifere da heparina pelo que possui eficácia anticoagulante limitada e podeser administrado oralmente.

Com as vantagens em relação a heparina, PPS e sulodexídeosão agentes úteis para o tratamento de SCD e redução da incidência, dura-ção e gravidade das seqüelas de SCD, especificamente crise vaso-oclusiva.PPS e sulodexídeo reduzem a adesão da célula falsiforme ao endotélio eoutras células falsiformes para reduzir a extensão da vaso-oclusão.

A quantidade de composto ativo administrada depende do indi-víduo sendo tratado, da gravidade da aflição, do modo de administração elaudo do médico. Contudo, uma dosagem eficaz está, em geral, na faixa de100 a 3.600 mg/dia, preferivelmente 100-900 mg/dia, que pode ser adminis-trada de uma só vez ou em doses divididas, tais como, duas, três ou quatrodoses. A dosagem desses compostos pode variar de acordo com a via deadministração, a idade do paciente e o grau de efeito terapêutico desejado.

Preferivelmente, o composto ativo é ingerido prolongadamente(100-900 mg/dia) na forma oral em pacientes com SCD para reduzir a inci-dência, duração ou gravidade da crise vaso-oclusiva, síndrome aguda dotórax ou outras seqüelas da doença. A vantagem de uma medicação oral éque o indivíduo pode ingerir o composto ativo em casa sem precisar ir aohospital, o que permite tratamento antes do início dos sintomas graves. Ainvenção também descreve o uso breve e de alta intensidade de PPS emuma dose maior, na faixa de 300-1.800 mg/dia, para tratar o início agudo dacrise vaso-oclusiva de modo a reduzir a gravidade ou duração da crise.

Os compostos da presente invenção podem ser administradospor qualquer um dos modos aceitáveis de administração sistêmica incluindooral, parenteral, intravenosa, intramuscular e subcutânea, transdérmica,transmucosal e retal, com a administração oral sendo a preferida.

Qualquer modo de administração farmaceuticamente aceitávelpode ser empregado, incluindo formas de dosagem sólida, semi-sólida oulíquida, tais como, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas, pós, grânu-los, suspensões líquidas, injeções ou similar, preferivelmente na forma dedosagem unitária para administração simples de dosagens precisas, ou emformas de liberação prolongada ou controlada para a administração contro-lada do composto em uma razão predeterminada. As composições incluem,tipicamente, um veículo ou excipiente farmacêutico convencional e o(s)composto(s) ativo(s) e, além disso, podem incluir outros agentes medicinais,agentes farmacêuticos, veículos, etc. Muitos exemplos de tais veículos far-maceuticamente aceitáveis podem ser encontrados em Remington1S Phar-maceutical Sciences (17â edição (1985)) e outros textos padrão. Essas pre-parações podem ser obtidas por quaisquer métodos convencionais.

Os veículos úteis para essas preparações incluem todos materi-ais de veículos orgânicos ou inorgânicos que são geralmente empregadospara preparações farmacêuticas e são inertes ao ingrediente ativo. Exem-plos dos veículos apropriados para preparação de comprimidos, cápsulas,grânulos e grânulos finos são diluentes, tais como, lactose, amido, sacarose,D-manitol, sulfato de cálcio ou celulose microcristalina; desintegrantes, taiscomo, carboximetilcelulose de sódio, amido modificado ou carboximetilcelu-lose de cálcio; aglutinante, tais como, metilcelulose, gelatina, acácia, etilcelu-lose, hidroxipropilcelulose ou polivinilpirrolidona; lubrificantes, tais como, áci-do silícico anidro leve, estearato de magnésio, talco ou óleo hidrogenado; ousimilares. Quando na forma de comprimidos, eles podem ser revestidos de mo-do convencional por emprego de agentes de revestimento convencionais, taiscomo, fosfato de cálcio, cera de carnaúba, hidroxipropil metilcelulose, macrogol,hidroxipropil metilftalato, ftalato acetato de celulose, dióxido de titânio, éster doácido graxo sorbitano ou similares. Os veículos preferidos para administraçãooral são aqueles empregados na preparação comercial de ELMIRON®.

Exemplos de veículos apropriados para a preparação de xaro-pes são agentes adoçantes, tais como, sacarose, glicose, frutose ou D-sorbitol; agentes de suspensão, tais como, acácia, tragacanto, carboximetil-celulose de sódio, metilcelulose, alginato de sódio, celulose microcristalinaou veegum; agentes dispersantes, tais como, éster do ácido graxo sorbitano,lauril sulfato de sódio ou polissorbato 80 ou similares. Quando na forma dexaropes, agentes aromatizantes convencionais, substâncias aromáticas,conservantes ou similares podem ser opcionalmente adicionados aos mes-mos. Os xaropes podem estar na forma de xarope seco que é dissolvido oususpenso antes do uso.

Exemplos de veículos empregados para preparação de supositó-rios são manteiga de cacau, éster de ácido graxo saturado com glicerina,glicerogelatina, macrogol ou similares. Quando na forma de supositórios, osagentes ativos em superfície convencionais, conservantes ou similares po-dem ser opcionalmente misturados.

Quando em forma de injeção, o composto é dissolvido em umsolvente apropriado para injeção, ao qual podem ser adicionados os solubili-zantes convencionais, agentes de tamponamento ou de ajuste de pH, agen-tes isotônicos, conservantes e outras substâncias apropriadas. As injeçõespodem se apresentar em preparações sólidas e secas que são dissolvidasantes do uso.

Para composições sólidas, podem ser usados veículos não-tóxicos convencionais, incluindo, por exemplo, manitol, lactose, amido, este-arato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glicose, sacarose,carbonato de magnésio e similares. O composto ativo, conforme definidoacima pode ser formulado como supositórios empregando, por exemplo, po-lialquileno glicóis, tais como, propileno glicol como o veículo. As composi-ções líquidas farmaceuticamente administráveis podem ser preparadas, porexemplo, por dissolução, dispersão, etc. de um composto ativo conformedefinido acima e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um veículo paraformar uma solução ou suspensão. Caso desejado, a composição farmacêu-tica pode também conter quantidades menores de agentes de tamponamen-to de pH auxiliares não-tóxicos e similares, por exemplo, acetato de sódio,monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, etc. Os métodos atuaispara preparação de tais formas de dosagem são conhecidos ou ficarão cla-ros aos versado na técnica; por exemplo, vide Remington1S PharmaceuticalSciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15â Edição, 1975. Acomposição ou formulação a ser administrada conterá, em qualquer caso,uma quantidade do(s) composto(s) ativo(s) em uma quantidade eficaz paraaliviar os sintomas do indivíduo sendo tratado.

As composições farmacêuticas orais de PPS geralmente sãofornecidas em cápsulas de gelatina dura opaca e branca contendo 100 mgde polissulfato de sódio pentosano, celulose microcristalina e estearato demagnésio. Tais composições também contêm verniz farmacêutico, oxido deferro preto sintético, FD&C Azul número 2 Aluminum lake, FD&C Vermelhonúmero 40 Aluminum lake, FD&C Azul número 1 Aluminum lake, D&C Ama-relo número 10 Aluminum lake, álcool m-butílico, propileno glicol, álcool (SD-3A), lecitina, etileno glicol, éter monoetílico e hidróxido de amônio. Essas com-posições contêm opcionalmente outros compostos terapeuticamente ativos.

Formas de dosagem ou composições contendo ingrediente ativopodem ser preparadas, na faixa de 0,25 a 95% com o restante sendo consti-tuído de veículo não tóxico. Para administração oral, uma composição nãotóxica, farmaceuticamente aceitável é formada pela incorporação de qual-quer um dos excipientes normalmente empregados e pode conter de 1% a95% do(s) composto(s) ativos, preferivelmente de 5% a 50%.

A administração parenteral é geralmente caracterizada por inje-ção, se subcutânea, intramuscular ou perineural. Os injetáveis podem serpreparados em formas convencionais, tanto como soluções líquidas, sus-pensões ou emulsões. Além disso, as composições farmacêuticas podemtambém conter quantidades menores de substâncias não-tóxicas, tais como,agentes umectantes ou emulsionantes, agentes de tamponamento de pHauxiliares e similares, tais como, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano,oleato de trietanolamina, etc.

A porcentagem de composto(s) ativo(s) contida em tais compo-sições parenterais depende muito da natureza específica dos mesmos, bemcomo da atividade do(s) composto(s) e das necessidades do indivíduo.

Para liberação retardada, o composto pode ser formulado emuma composição farmacêutica, tal como, em microcápsulas formadas depolímeros biocompatíveis, composto ativo nanotriturado, ou em sistemas deveículo lipossômico, de acordo com os métodos conhecidos na técnica.

Para liberação contínua do agente ativo, o composto pode ser con-jugado covalentemente em um polímero solúvel em água, tal como um polilac-tídeo ou hidrogel biodegradável derivado de um copolímero de bloco antipático,conforme descrito na Patente US número 5.320.840. Implantes de matriz à ba-se de colágeno, tais como os descritos na Patente US número 5.024.841 sãotambém úteis para liberação prolongada dos agentes terapêuticos.

O método da presente invenção pode ser usado com outros a-gentes terapêuticos úteis para tratar SCD, assim melhorando os efeitos dosagentes terapêuticos e agentes adjuvantes. Outros agentes terapêuticos in-cluem hidroxiuréia, oxido nítrico inalado, L-arginina, L-citrulina, anticoagulan-tes, bloqueadores de canal Gardos e analgésicos (incluindo NSAID's, opia-tos e acetaminofeno).

Doses altas são algumas vezes necessárias para que algunsagentes terapêuticos obtenham níveis de modo a efetivarem a resposta-alvo,porém doses altas estão constantemente associadas a uma freqüência mai-or de efeitos adversos relacionados à dose. Assim, o uso combinado dacomposição farmacêutica da presente invenção com os agentes terapêuticosgeralmente empregados para tratar SCD permite o uso de doses relativa-mente menores de outros agentes, o que resulta em uma freqüência menorde efeitos colaterais adversos associados à administração de longo prazo detais agentes. Assim, outra vantagem dos compostos dessa invenção é redu-zir os efeitos adversos dos fármacos usados para tratar SCD, tais como, to-lerância, dependência, alopecia, diarréia, dor de cabeça, náuseas, brotoejas,dispepsia, dor abdominal, função do fígado anormal e tonteiras.

Os exemplos que se seguem ilustram adicionalmente a presenteinvenção. Esses exemplos se destinam meramente a ilustrar a presente in-venção e não devem ser tidos como sendo limitantes.EXEMPLOS

Exemplo 1:

Pacientes humanos com SCD foram recrutados para serem es-tudados por um vídeo não-invasivo da microcirculação conjuntival. Recen-temente, as características microvasculares nos pacientes com SCD foramquantificadas usando microscopia intravital auxiliada por computador (CA-IM), uma nova tecnologia envolvendo vídeo-microscopia intravital acopladaaos protocolos de imageamento, para estudar e analisar as característicasmicrovasculares do estado estável e da crise vaso-oclusiva (VOC) (Cheunge outros, Blood. 2002; 99:3999). Durante a VOC, diminuições na vasculari-dade ("empalidecer") ocorrem como resultado da vasoconstrição e fluxo desangue diminuído através dos microvasos. O diâmetro venular e velocidadedas hemácias ambos diminuem significativamente. As alterações microvas-culares durante a VOC são transitórias e revertem aos valores de estadoestável, após o término da crise. Essas reversões específicas na VOC sãousadas como a base para esse estudo, de modo a avaliar e quantificar osefeitos do PPS na microcirculação.

Em razão da conformação e forma únicas dos vasos conjuntivais,cada vaso é facilmente identificado e localizado de modo a ser estudado nova-mente. Cada vaso serve como sua própria referência (controle) para avaliar equantificar alterações microvasculares. Os pacientes são aleatorizados 1:1 a-pós hospitalização para VOC e recebem tanto PPS, quanto sulodexídeo ouplacebo em doses altas; a aleatorização foi conduzida fora do local e a avalia-ção de PPS, sulodexídeo ou placebo não é conhecida dos investigadores. CA-IM é empregado para vídeo não-invasivo e quantificação longitudinal das alte-rações no diâmetro venular e velocidade das hemácias pré e pós-tratamentocom PPS, sulodexídeo ou placebo em vários pontos de tempo após o tratamen-to. Aqueles no grupo de tratamento mostram uma melhora significativa do fluxomicrovascular em relação aqueles do grupo do placebo.

Exemplo 2:

Pacientes humanos com SCD são observados para estabelecerum nível de linha de base da crise vaso-oclusiva recorrente. Aqueles pacien-tes com crise freqüente por ano são recrutados e aleatorizados nos grupos.Um grupo recebe uma composição de PPS compreendendo 100-900 mg/dia,uma vez ou através de doses divididas. Um segundo grupo recebe umacomposição de sulodexídeo compreendendo 100-1.200 mg/dia de uma vezou através de doses divididas. Um terceiro grupo recebe um placebo. Essespacientes são acompanhados por 18 meses para avaliar a diferença nastaxas de crise vaso-oclusiva, síndrome aguda do tórax, dias de hospitaliza-ção, número de transfusões, uso de analgésicos, e gravidade da crise. Acrise vaso-oclusiva é definida como uma visita a uma instalação médica quedura mais de quatro horas para dor breve de alta intensidade relacionada aformação falsiforme, que é tratada com um narcótico administrado parente-ralmente (exceto para instalações nas quais sejam usados apenas narcóti-cos administrados oralmente). A medição do período de tempo da visita in-clui todo tempo decorrido após registro na instalação médica, incluindo otempo decorrido com a espera para ser atendido pelo médico. Essa defini-ção de crise vaso-oclusiva pode variar com base nos níveis diferentes deestringência. A dor relacionada à doença falsiforme é definida como um epi-sódio dolorido nos membros, espinha vertebral, tórax ou abdômen, de inten-sidade e duração variáveis, sem outra causa identificada, preferivèlmentereconhecida pelos pacientes e parentes como a dor característica causadapela doença. Os experimentos clínicos que se seguem nos pacientes comcélulas falsiformes servem como exemplos úteis desse projeto de estudo(Charache S, NEJM, 1995, 332(20): 1317-1322; Alvim RC, Acta Haematolo-gica 2005;l 13 : 228-233).

Os grupos de tratamento mostram uma redução na taxa da cri-se, síndrome aguda do tórax, dias de hospitalização, número de transfusões,uso de analgésicos e gravidade da crise.

Exemplo 3:

Pacientes humanos com SCD hospitalizados pela crise vaso-oclusiva são aleatorizados 1:1 e recebem altas doses de PPS, sulodexídeoou placebo. A aleatorização foi conduzida fora do local e a avaliação do tra-tamento ou do placebo não é de conhecimento do investigador. Um gruporecebe uma composição de PPS compreendendo 100-3.600 mg/dia de umavez ou através de doses divididas. Um segundo grupo recebe uma composi-ção de sulodexídeo compreendendo 100-3.600 mg/dia de uma vez ou atra-vés de doses divididas. O terceiro grupo recebe um placebo. Esses pacien-tes são acompanhados de modo a avaliar a diferença na duração da crisevaso-oclusiva, dias de hospitalização, uso de analgésicos, incidência de pro-gressão para síndrome aguda do tórax, e gravidade da crise conforme medi-do pela classificação das dores. As classificações das dores são colocadasem tabelas usando uma escala análoga visual de dez pontos. O experimentoclínico do Poloxmer-188 para tratamento de alta intensidade da doença va-so-oclusiva serve como um exemplo útil desse projeto de estudo (Orringer eoutros, 2001, JAMA 286(17):2099-2106).

Os grupos de tratamento mostram uma redução na duração dacrise, dias de hospitalização, uso de analgésicos, incidência da síndromeaguda do tórax, e gravidade da crise.

Exemplo 4:

Os efeitos do PPS ou sulodexídeo na adesão do eritrócito dacélula falsiforme são avaliados por estudo in vitro de acordo com procedi-mentos similares aos descritos em Telen e outros {Blood, 2004, 104:3774);Niihara e outros (BMC Blood Disorders, 2005, 5:4); e Barabino e outros (Blo-od; 1999, 93:1422-29). Em resumo, uma câmara de fluxo de altura variável éempregada para quantificar os efeitos do PPS na adesão de RBC, nos paci-entes com célula falsiforme, (ssRBC) às células endoteliais. As células endo-teliais da veia umbilical humana (HUVEC) são desenvolvidas em slides devidro revestidos com gelatina até a confluência. As HUVECs são então es-timuladas com trombina ou TNF-alfa e lavadas com PBS com Ca+2 e Mg+2.Seguindo-se a ativação, as células endoteliais são tratadas com várias con-centrações de PPS por trinta minutos a 37°C. As células endoteliais são en-tão lavadas em PBS com Ca+2 e Mg+2, montadas na câmara de fluxo de altu-ra variável onde a unidade de teste final é agrupada. A camada de fluxo émontada no espaço de um microscópio de contraste de fase invertida e atemperatura é mantida a 37°C por uma placa térmica (Tokai Hit, Fujinomiya-shi, Japão). SsRBCs são rotuladas com PKH-26 (Sigma P 9691) de acordocom as instruções do fabricante e ressuspensas em 0,2% (v/v) em 3 mL dePBS com Ca+2 e Mg+2. As ssRBCs rotuladas são infusadas lentamente nacâmara de fluxo, deixadas aderir à camada de célula endotelial e são entãosubseqüentemente lavadas com PBS com Ca+2 e Mg+2 por dez minutos emuma taxa de fluxo constante. A adesão é quantificada por contagem das ss-RBCs aderentes em um campo, em 7 locais diferentes ao longo do slide nadireção do fluxo. A altura da câmara de cada uma dessas sete localizaçõesé medida, de modo que a tensão de cisalhamento pode ser calculada; ob-serve que a faixa típica vista está entre 0,03 a 0,27 Pa (0,3 a 2,7 dina/cm2).As preparações tratadas com PPS ou sulodexídeo mostram uma redução naporcentagem de células aderentes versus preparações de controle.

Exemplo 5:

Os efeitos do PPS ou sulodexídeo na microcirculação são avali-ados por estudos in vivo e ex vivo de acordo com Kaul e outros (Microcircu-iation, 2004, 11:153-165); Embury e outros (Blood, 2004,104:3378-3385);Telen (Transfusion Medicine Reviews, 19:1:32-44); Matsui e outros (Biood,2002, 100:3790-3796); Baez e outros (Flow Properties of Blood and OtherBiological Systems, Londres, UK5 Pergamon, 1962, p.122). Em resumo, avasculatura do mesoceco de rato artificialmente perfusada, severamentedesnervada e isolada é modificada para o estudo dos eritrócitos. Eritrócitosde célula falsiforme lavados, tanto tratados quanto não tratados são infusa-dos na vasculatura do mesoceco do rato. Unidades de resistência periférica(PRU) são determinadas de acordo com Green e outros (Handbook of Phy-siology, Circulation vol. 2, Bethesda, MD, American Physiological Society,1963, p935), que provê uma medida indireta da adesão celular. O tempo derecuperação de fluxo da pressão (TpF) é determinado após a infusão do bolusdas amostras de sangue. São realizadas observações microscópicas intravitaisdiretas e registro de vídeo simultâneo dos eventos microcirculatórios.

As preparações tratadas demonstram PRU mais baixas e umTpF menor que as preparações de controle não-tratadas, o que indica ade-são reduzida dos eritrócitos das células falsiformes.Exemplo 6:

Quinze indivíduos que eram assintomáticos foram recrutados emum estudo clínico de marcador aberto. Nas três semanas seguintes, os indi-víduos retornaram ao médico para exame físico, histórico, e coleta semanalde sangue para estabelecer os níveis de linha de base dos marcadoressubstitutos e estado clínico. Os marcadores substitutos examinados incluí-ram sVCAM-1, proteína reativa C, IL-3, IL-9, Proteína C & S, sE-selectina,sP-selectina e slCAM-1. Foi verificado que os pacientes com célula falsifor-me possuíam níveis maiores de sVCAM-1 que os indivíduos normais (Sch-nog JB, Ann HematoL 2003; 82(2): 109-13). Os níveis de sVCAM-1 tambémparecem se correlacionar com a gravidade da doença, uma vez que os paci-entes com exacerbações da doença de célula falsiforme tendem a ter níveismaiores de sVCAM-1 (Sakhalkar VS1 Am J Hematol. 2004; 76(l):57-60; KatoGJ, Br J Haematol. 2005; 130(6):943-53), os níveis de sVCAM-1 tambémparecem responder aos tratamentos terapêuticos para célula falsiforme per-mitindo que os mesmos sirvam como um marcador viável para gravidade dadoença nos estudos clínicos (Conran N, Am J Hematol. Agosto de 2004;76(4):343-7.; Sakhalkar VS, Am J Hematol. 2004;76(l):57-60,Liem RI, Am JHematol. 2004;76(l): 19-25; Saleh AW, Acta Haematol. 1999; 102(l):31-7).Outros marcadores substitutos exibem correlação similar com o estado dadoença de célula falsiforme.

Ao final do período de linha de base de três semanas, os indiví-duos começam um tratamento oral de três meses com PPS tanto em umadose simples (150-600 mg/dia, por exemplo, 300 mg/dia) ou múltiplas doses(50-200 mg três vezes ao dia, por exemplo, 100 mg três vezes ao dia). Oponto final de eficácia primária seria uma comparação de sVCAM 1 na linhade base versus tanto a) o nível de sVCAM-1 no ponto de tempo de três me-ses quanto b) a média dos níveis de três meses obtida durante o tratamento.

Os indivíduos demonstram um nível reduzido de níveis de sV-CAM-1 após tratamento versus linha de base.

Exemplo 7:

Quinze indivíduos que correntemente eram assintomáticos, po-rém que tiveram crises freqüentes dentro dos últimos 12 meses são analisa-dos em um estudo de marcador aberto. Nas três semanas seguintes, os in-divíduos retornaram ao médico para exame físico, histórico, e coleta sema-nal de sangue para estabelecer os níveis de linha de base dos marcadoressubstitutos e estado clínico. Os marcadores substitutos examinados incluí-ram sVCAM-1, proteína reativa C, IL-3, IL-9, Proteína C & S, sE-selectina,sP-selectina e slCAM-1. Ao final do período de três semanas, os níveis delinha de base de sVCAM-1 foram determinados e aqueles indivíduos comníveis de sVCAM-1 elevados foram recrutados no estudo para começar trêsmeses a partir do tratamento com PPS em uma dose única (150-600 mg/dia,por exemplo, 300 mg/dia) ou múltiplas doses (50-200 mg três vezes ao dia,por exemplo, 100 mg três vezes ao dia). O ponto final de eficácia primáriaseria uma comparação de sVCAM 1 na linha de base versus tanto a) o nívelde sVCAM-1 no ponto de tempo de três meses quanto b) a média dos níveisde três meses obtida durante o tratamento. O mesmo estudo é tambémcompletado para períodos de tempo mais longos de tratamento, de modo amaximizar a separação entre o grupo de tratamento e o do placebo.

Os indivíduos recrutados demonstraram um nível reduzido deníveis de sVCAM-1 após tratamento versus a linha de base.

Exemplo 8:

Quinze indivíduos que são assintomáticos são analisados e re-crutados em um estudo controlado de placebo. Nas três semanas seguintes,os indivíduos recrutados retornaram ao médico para exame físico, histórico,e coleta semanal de sangue para estabelecer os níveis de linha de base dosmarcadores substituídos e estado clínico. Os marcadores substituídos exa-minados incluíram sVCAM-í, proteína reativa C, IL-3, IL-9, Proteína C & S,sE-selectina, sP-selectina e slCAM-1. Ao final do período de três semanas,os níveis de linha de base de sVCAM-1 foram determinados e aqueles indi-víduos com níveis de sVCAM-1 elevados são aleatorizados para receberplacebo ou PPS em uma dose única (150-600 mg/dia, por exemplo, 300mg/dia) ou múltiplas doses (50-200 mg três vezes ao dia, por exemplo, 100mg três vezes ao dia). O ponto final de eficácia primária seria uma compara-ção de sVCAM 1 da linha de base entre os grupos de tratamento e de place-bo. A alteração em sVCAM-1 é calculada como a diferença nos níveis desVCAM-1 da linha de base e tanto a) o nível de sVCAM-1 no ponto de tempode três meses quanto b) a média dos níveis de três meses obtida durante otratamento. O mesmo estudo é também completado para períodos de tempomais longos de tratamento, de modo a maximizar a separação entre o grupode tratamento e o do plácebo.

Os indivíduos tratados demonstram uma redução maior nos ní-veis de sVCAM-1 versus os indivíduos tratados com placebo.

Exemplo 9:

Quinze indivíduos que correntemente eram assintomáticos, po-rém que tiveram crises freqüentes dentro dos últimos 12 meses são analisa-dos e recrutados em um estudo de placebo controlado. Nas três semanasseguintes, os indivíduos recrutados retornaram ao médico para exame físico,histórico, e coleta semanal de sangue para estabelecer os níveis de linha debase dos marcadores substitutos e estado clínico. Os marcadores substituí-dos examinados incluíram sVCAM-1, proteína reativa C, IL-3, IL-9, ProteínaC & S, sE-selectina, sP-selectina e slCAM-1. Ao final do período de três se-manas, os níveis de linha de base de sVCAM-1 foram determinados e aque-les indivíduos com níveis de sVCAM-1 elevados foram aleatorizados parareceber três meses de tratamento tanto com placebo ou PPS em uma doseúnica (150-600 mg/dia, por exemplo, 300 mg/dia) ou múltiplas doses (50-200mg três vezes ao dia, por exemplo, 100 mg três vezes ao dia). O ponto finalde eficácia primária é uma comparação da alteração nos níveis de sVCAM 1a partir da linha de base entre os grupos de tratamento e de placebo. a alte-ração no sVCAM-1 é calculada como a diferença nos níveis de sVCAM-1 dalinha de base e tanto a) o nível de sVCAM-1 no ponto de tempo de três me-ses quanto b) a média dos níveis de três meses obtida durante o tratamento.O mesmo estudo é também completado para períodos de tempo mais Ion-gos de tratamento, de modo a maximizar a separação entre o grupo de tra-tamento e o do placebo.

Os indivíduos tratados demonstraram uma redução maior nosníveis de sVCAM-1 versus os indivíduos tratados com placebo.

Exemplo 10

Quinze indivíduos que correntemente eram assintomáticos, po-rém que tiveram crises freqüentes dentro dos últimos 12 meses são analisa-dos e recrutados em um estudo de placebo controlado. Nas três semanasseguintes, os indivíduos recrutados retornaram ao médico para exame físico,histórico, e coleta semanal de sangue para estabelecer os níveis de linha debase dos marcadores substitutos e estado clínico. Os marcadores substituí-dos examinados incluíram sVCAM-1, proteína reativa C, IL-3, IL-9, ProteínaC & S, sE-selectina, sP-selectina e slCAM-1. Ao final do período de três se-manas, os níveis de linha de base de sVCAM-1 foram determinados e aque-les indivíduos com níveis de sVCAM-1 elevados foram aleatorizados parareceber três meses de tratamento tanto com placebo ou PPS em uma doseúnica (150-600 mg/dia, por exemplo, 300 mg/dia) ou múltiplas doses (50-200mg três vezes ao dia, por exemplo, 100 mg três vezes ao dia). O ponto finalde eficácia primária é uma comparação da alteração nos níveis de sVCAM 1a partir da linha de base entre os grupos de tratamento e de placebo. a alte-ração no sVCAM-1 é calculada como a diferença nos níveis de sVCAM-1 dalinha de base e tanto a) o nível de sVCAM-1 no ponto de tempo de três me-ses quanto b) a média dos níveis de três meses obtida durante o tratamento.

O mesmo estudo é também completado para períodos de tempo mais lon-gos de tratamento, de modo a maximizar a separação entre o grupo de tra-tamento e o do placebo.

A invenção, o modo e o processo de realizar e utilizar a mesmasão agora descritos em termos plenos, claros, concisos e exatos, de modo apermitir que qualquer versado na técnica a qual essa invenção se relacionapossa realizar e utilizar a mesma. Fica entendido que o precedente descreveas concretizações preferidas da presente invenção e que modificações po-dem ser feitas, sem com isso fugir do espírito e escopo da presente inven-ção, conforme estabelecida nas reivindicações. De modo a ressaltar e espe-cificamente distingir e reivindicar a matéria considerada como inventiva, asreivindicações que se seguem concluem o relatório descritivo.

Claims (18)

1. Composição, caracterizada pelo fato de compreender polissul-fato de pentosano, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável para o uso notratamento das seqüelas causadas por SCD.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o dito polissulfato de pentosano, ou o seu sal farmaceuti-camente aceitável é administrado na faixa de 100 a aproximadamente 3600mg/dia uma vez ao dia ou divididas em duas, três ou quatros doses.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o dito polissulfato de pentosano, ou o seu sal farmaceuti-camente aceitável é administrado na faixa de 300 a aproximadamente 900mg/dia.

4. Composição, caracterizada pelo fato de compreender sulode-xide ou o seu sal farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento dasseqüelas causadas por SCD.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizadapelo fato de que o dito sulodexide, ou o seu sal farmaceuticamente aceitávelé administrado na faixa de 100 a aproximadamente 3600 mg/dia, uma vezao dia ou divididas em duas, três ou quatros doses.

6. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizadapelo fato de que o dito sulodexide, ou o seu sal farmaceuticamente aceitávelé administrado na faixa de 200 a aproximadamente 1800 mg/dia, uma vezao dia ou divididas em duas, três ou quatros doses.

7. Composição de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 4,caracterizada pelo fato de que a dita composição é administrada de formaaguda de 300 a 1800 mg/dia.

8. Composição de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a dita composição é administrada de formacrônica de 100 a 900 mg/dia.

9. Composição de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a dita composição é administrada em com-binação com outro agente terapêutico útil para o tratamento das seqüelascausadas por SCD.

10. Composição de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a-8, caracterizada pelo fato de que a dita composição é formulada para admi-nistração oral.

11. Composição de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a-10, caracterizada pelo fato de que as ditas seqüelas causadas por SCD sãocrises vaso-oclusivas e a dita composição é administrada em quantidade eduração eficazes para reduzir a incidência, a severidade ou duração da crisevaso-oclusiva.

12. Composição de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a-10, caracterizada pelo fato de que as ditas seqüelas causadas por SCD ésíndrome aguda do tórax e a dita composição é administrada em quantidadee duração eficazes para reduzir a incidência, a severidade ou duração dasíndrome aguda do tórax.

13. Composição de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a-10, caracterizada pelo fato de que as ditas seqüelas causadas por SCD éuma complicação óssea selecionada do grupo que consiste em infarto, ne-crose ou síndrome de compressão orbital e a dita composição é administra-da em quantidade e duração eficazes para reduzir a incidência, a severidadeou duração das ditas seqüelas.

14. Composição de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a-10, caracterizada pelo fato de que as ditas seqüelas causadas por SCD éuma complicação reprodutiva selecionada do grupo que consiste aborto pre-coce, restrição de crescimento intra-uterino, morte fetal, nascimento combaixo peso, pré-eclampsia e complicações maternais e a dita composição éadministrada em quantidade e duração eficazes para reduzir a incidência, aseveridade ou duração das ditas seqüelas.

15. Composição de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a-10, caracterizada pelo fato de que as ditas seqüelas causadas por SCD éuma diminuição ou interrupção do crescimento e a dita composição é admi-nistrada em quantidade e duração eficazes para a redução da gravidade dainterrupção do crescimento.

16. Composição de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que as ditas seqüelas causadas por SCD épriapismo e a dita composição é administrada em quantidade e duração efi-cazes para reduzir a incidência, a severidade ou duração do priapismo.

17. Composição de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que as ditas seqüelas causadas por SCD sãoeventos cérebro-vasculares e a dita composição é administrada em quanti-dade e duração eficazes para reduzir a incidência, a severidade ou duraçãode tais eventos.

18. Composição de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que as ditas seqüelas causadas por SCD sãocomplicações dermatológicas e a dita composição é administrada em quan-tidade e duração eficazes para reduzir a incidência, a severidade ou duraçãode tais complicações.