BRPI0613717A2 - amidas heteroaril-substituìdas compreendendo um grupo ligador saturado, e seu uso como produtos farmacêuticos - Google Patents

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Abstract

AMIDAS HETEROARIL-SUBSTITUìDAS COMPREENDENDO UM GRUPO LIGADOR SATURADO, E SEU USO COMO PRODUTOS FARMACêUTICOS. na qual A, Het, X, R^1^ , R^2^ e R^3^ têm os significados indicados nas reivindicações, que modulam a transcrição de óxido nítrico (NO) sintase endotelial e são compostos farmacologicamente ativos valiosos. Especificamente, os compostos da fórmula 1 supra-regulam a expressão da enzima NO sintase endotelial e podem ser aplicados em condições nas quais se deseja uma expressão aumentada da referida enzima ou um nível aumentado de NO ou a normalização de um nível reduzido de NO. A invenção refere-se ainda a processos para a preparação de compostos da fórmula 1, a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e ao uso dos compostos da fórmula l para a produção de um medicamento para a estimulação da ex- pressão de NO sintase endotelial ou para o tratamento de várias doenças que incluem doenças cardiovasculares tais como aterosclerose, trombose, doença arterial coronariana, hipertensão e insuficiência cardíaca, por exemplo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para 11AMIDASHETEROARIL-SUBSTITUÍDAS COMPREENDENDO UM GRUPOLIGADOR SATURADO, E SEU USO COMO PRODUTOSFARMACÊUTICOS".
A presente invenção refere-se a N-alquilamidas da fórmula I,na qual A, Het1 X, R11 R2 e R3 têm os significados indicados abaixo, que mo-dulam a transcrição de óxido nítrico (NO) sintase endotelial e são compostosfarmacologicamente ativos valiosos. Especificamente, os compostos da fór-mula I supra-regulam a expressão da enzima NO sintase endotelial e podemser aplicados em condições nas quais se deseja uma expressão aumentadada referida enzima ou um nível aumentado de NO ou a normalização de umnível reduzido de NO. A invenção refere-se ainda a processos para a prepa-ração de compostos da fórmula I, a composições farmacêuticas compreen-dendo os mesmos, e ao uso dos compostos da fórmula I para a produçãode um medicamento para a estimulação da expressão de NO sintase endo-telial ou para o tratamento de várias doenças que incluem doenças cardio-vasculares tais como aterosclerose, trombose, doença arterial coronariana,hipertensão e insuficiência cardíaca, por exemplo.
A NO sintase endotelial (eNOS, NOS-III) pertence a um grupode três isoenzimas que produzem óxido nítrico (monóxido de nitrogênio, NO)por oxidação de arginina. O NO liberado endotelialmente é de importânciafundamental para inúmeros mecanismos cardiovasculares essenciais. Elepossui efeito vasodilatador e inibe a agregação plaquetária, a adesão deleucócitos ao endotélio e a proliferação de células do músculo liso íntimo.
A NO sintase endotelial está sujeita à regulação fisiológica epatofisiológica tanto no nível transcricional quanto no nível pós-transcricional. A enzima já presente no endotélio pode sofrer ativação de-pendente de cálcio e independente de cálcio através da fosforilação de ami-noácidos específicos, mas também por interações diretas com proteínasespecíficas. Os estimuladores desta liberação de NO1 geralmente transitória,são arginina extracelular, 17p-estrogênio e o estímulo mecânico exercidosobre a superfície Iuminal do endotélio pelo fluxo sangüíneo (força de cisa-lhamento). Este último leva adicionalmente à regulação de eNOS no níveltranscricional. Assim, por exemplo, Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994)349) conseguiram obter um aumento acentuado em eNOS por meio de trei-namento de exercício e do aumento na força de cisalhamento associada aomesmo.
Ainda não foi comprovado se a regulação no nível pós-transcricional é relevante in vivo. Portanto, por exemplo, à administração deuma dose alta de arginina segue-se apenas uma melhora transitória no va-sorrelaxamento dependente do endotélio em pacientes com doença cardía-ca coronariana.
Por outro lado, a importância da supra-regulação da proteínaeNOS é cientificamente aceita. Assim sendo, existem achados que mostramque as propriedades protetoras do inibidor da HMG-CoA redutase sinvasta-tina podem ser atribuídas, além de à redução de lipídios, também em partea um aumento na expressão de eNOS in vivo (Endres et al., Proc. Natl. A-cad. Sei. USA 95 (1998) 8880). Sabe-se ainda que mutações pontuais indi-viduais na região flanqueadora 5' do gene de eNOS ("promotor de eNOS"),e a redução na taxa de transcrição do gene de eNOS associada às mes-mas, na população japonesa está associada a um aumento no risco de es-pasmos coronarianos (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864).
A atual pressuposição portanto é que os mecanismos transcri-cionais e pós-transcricionais da regulação de eNOS são seriamente pertur-bados em um grande número de distúrbios, especialmente em distúrbioscardiovasculares. Mesmo nos primeiros estágios de uma ampla variedadede distúrbios cardiovasculares é possível que uma disfunção deste tipo noendotélio que reveste os vasos sangüíneos leve a uma deficiência de NObioativo, que se manifesta à medida em que o distúrbio progride na forma demudanças patofisiológicas e morfológicas mensuráveis. Assim, as etapascríticas no início da aterogênese são aceleradas por uma diminuição na Iibe-ração de NO endotelial, tais como, por exemplo, a oxidação de lipoproteínasde baixa densidade, o recrutamento e a deposição de monócitos na íntimade vasos, e a proliferação de células íntimas. Uma conseqüência da atero-gênese é a formação de placas no lado interno dos vasos sangüíneos, quepor sua vez pode levar, através de uma redução na força de cisalhamento, aum aumento adicional na liberação de NO endotelial e a uma deterioraçãoadicional na patologia. Como o NO endotelial também é um vasodilatador,uma redução do mesmo freqüentemente também leva à hipertensão quepode, como um fator de risco independente, causar ainda danos em órgãos.
O objetivo de uma abordagem terapêutica para o tratamentodesses distúrbios pode ser por conseguinte interromper esta cadeia de e-ventos aumentando a expressão de NO endotelial. Experiências de transfe-rência genética que in vivo levam à superexpressão da NO sintase em va-sos já Iesionados são na verdade capazes de neutralizar os processos des-critos e constituem portanto evidência da precisão desta abordagem (Va-renne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329).
Alguns compostos de baixo peso molecular que, em culturas decélulas, podem resultar em um efeito direto sobre a transcrição e a expres-são de eNOS estão descritos na literatura. Para as estatinas, como já foimencionado, foi possível mostrar tal aumento em eNOS in vivo como umefeito colateral. Tendo em vista a gama de efeitos colaterais conhecidosdesta classe de substâncias, no entanto, ainda não está claro até onde épossível fazer uso deste efeito em uma dose toxicologicamente segura. Liaoet al. nos documentos WO 99/47153 e WO 00/03746 reivindicam o uso deinibidores de rhoGTPase e de agentes que influenciam a organização docitoesqueleto da actina para aumentar o eNOS nas células endoteliais e pa-ra a terapia de vários distúrbios tais como, por exemplo, derrames ou hiper-tensão pulmonar sem, contudo, indicar um caminho específico para obtereste resultados. Determinados derivados de amida que supra-regulam a ex-pressão da NO sintase endotelial, em particular N-cicloalquila amidas nasquais o anel cicloalquila é fundido a um anel benzeno ou a um anel heteroa-romático, foram descritos nos documentos WO 02/064146, WO 02/064545,WO 02/064546, WO 02/064565, WO 2004/014369, WO 2004/014372 e WO2004/014842. Certos derivados de triaza- e tetraaza-antracenodiona quesupra-regulam a expressão da NO sintase endotelial foram descritos no do-cumento WO 2004/094425. Continuam sendo necessários outros compos-tos que supra-regulem a expressão da NO sintase endotelial e possuam umperfil de propriedades favorável e sejam úteis como fármacos para o trata-mento de várias doenças tais como aterosclerose, doença arterial coronari-ana ou insuficiência cardíaca, por exemplo. Surpreendentemente, foi agoradescoberto que os compostos da fórmula I são moduladores da transcriçãoda NO sintase endotelial e em particular estimulam, ou supra-regulam, aexpressão de eNOS, e são úteis para o tratamento de várias doenças taiscomo os distúrbios cardiovasculares mencionados.
Alguns compostos que abrangidos pela fórmula I já foram escri-tos. No documento JP 2004-262890 estão descritos compostos que inibema síntese do ácido 20-hidroxieicosatetraenóico (= 20-HETE) a partir do ácidoaraquidônico e que contêm um anel benzeno ou um anel piridina centralsubstituído. O anel central contém um grupo heterocíclico, que no caso deum anel central piridina está presente na posição 5, e um outro grupo deampla variedade estrutural, que no caso de um anel central piridina estápresente na posição 2. O referido outro grupo pode ser, entre outros, umgrupo imidazolin-2-on-1-ila não-substituído, que se presume ser um grupo 2-oxoimidazolin-1-ila, ou um grupo 2-oxopirrolidin-1-ila não-substituído queestão ligados ao anel central por meio de um grupo alquilóxi. Compostos dafórmula I, na qual R1 e R2 junto com o grupo N-CO que os contém formamum grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 5</formula>
isto é, compostos nos quais o grupo -N(R2)-CO-R1 é um grupo ftalimido,grupo este que também é designado por grupo 1,3-dioxoisoindol-2-ila ougrupo 1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ila ou grupo 1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ila, estão descritos em inúmeros documentos que incluem DE1913471, GB 1341375, US 5190589, US 5547972 e Lipinski et al., J. Med.Chem. 29 (1986) 2154. Tais ftalimido compostos normalmente são interme-diários na síntese dos compostos respectivos contendo um grupo amino -NH2 usando a reação de Gabriel, ou são formas protegidas de tais aminocompostos.
Em outros documentos estão descritos certos compostos com-preendidos pela fórmula I na qual R1 e R2, junto com o grupo N-CO que oscontém, não formam um anel. Por exemplo, na patente US 5292732 estãodescritos 1-(2-acilaminoetil)pirróis que são intermediários na síntese de pir-rolpirazinas inibidoras de monoamina oxidase. No documento JP 44-29656estão desertos 4-(o>acilaminoalquil)isoxazóis que apresentam atividade a-nalgésica, antitussígena, antipirética e antiinflamatória. No documento US3655684 estão descritos 3-(2-acilaminoetil)-5-fenil-1,2,4-oxadiazóis que a-presentam atividade anticonvulsivante. Certas 3-cianopiridinas que contêmum grupo oxaalquilamino, aminoalquilamino, oxaalquilóxi, aciloxialquilamino,acilaminoalquilamino ou aciloxialquilóxi na posição 2 e um grupo piridin-4-ilaou um grupo fenila alquilóxi-substituído na posição 5 e que apresentam ati-vidade cargiotônica, incluindo os compostos específicos da fórmula I nosquais A é o grupo NH-CH2-CH2 cujo átomo de nitrogênio está preso ao gru-po Het, Het é um grupo piridinila cuja posição 2 contém o grupo A e que ésubstituído com ciano na posição 3, X é uma ligação direta, R3 é piridin-4-ilaque está preso à posição 5 do grupo piridinila representando Het, R2 é hi-drogênio e R1 é metila ou etila ou piridin-3-ila, estão descritos em Hagen etal., Pharmazie 45 (1990) 343 e no documento EP 200024. Um efeito estimu-lante desses compostos de fórmula I conhecidos sobre a transcrição ou so-bre a expressão de eNOS e seu uso no tratamento de doenças que se ba-seia em tal efeito ainda não foi descrito.
Uma matéria da presente invenção é um composto da fórmula I
<formula>formula see original document page 6</formula>na qual
A é escolhido de -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2-, on-de todos os grupos podem ser substituídos com um ou mais substituintes R4iguais ou diferentes, e onde Y é escolhido de O, S e NR11 e Y está ligado aogrupo Het;
Het é um grupo aromático monocíclico de 5 membros ou de 6membros que contém um ou dois membros de anel heteros iguais ou dife-rentes escolhidos de N1 NR13, OeSe que pode ser substituído com um oumais substituintes R5 iguais ou diferentes;
X é escolhido de uma ligação direta, CH2, O e NH;
R1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam umanel monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10membros que, além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupoN-CO, pode conter um ou dois outros membros de anel heteros escolhidosde N, NR12, O, S, SO e SO2 que podem ser iguais ou diferentes, com a con-dição de dois membros do anel da série O, S, SO e SO2 não podem estarpresentes em posições adjacentes do anel, onde o anel formado por R1 e R2e o grupo N-CO que os contém podem ser substituídos com um ou maissubstituintes R8 iguais ou diferentes;
R3 é escolhido de fenila, naftalenila e heteroarila que podem sersubstituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidosde halogênio, (CrC4)-alquila, (Ci-C4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC2)-alquilenodióxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor,(CrC4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino,((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquil)ami-nocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN, CF3,H2NSO2- e (CrC4)-alquil-S02-;
R4 é escolhido de (CrC4)-alquila e flúor;
R5 é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um oumais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino,di((Ci-C4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocar-bonil-, ((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH,CONH2, CN1 CF3 e (CrC4)-alquil-S02-;
R8 é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH,oxo, (Ci-C4)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos deflúor, (CrC2)-alquilenodióxi que pode ser substituído com um ou mais áto-mos de flúor, (Ci-C4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH1 CONH2, CN,CF3, H2NSO2- e (CrC4)-alquil-S02-, onde todos os grupos fenila e gruposheteroarila podem independentemente um do outro ser substituídos com umou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;
R11 é escolhido de hidrogênio, (CrC4)-alquila e ((CrC4)-alquil)-CO-;
R12 é escolhido de hidrogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, ((CrC4)-alquil)-CO-, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-CO-, fenil-CnH2n-CO-, heteroaril-CnH2n-CO-, ((CrC4)-alquil)-O-CO- e fenil-CnH2n-0-C0-, onde todos os grupos fenila e grupos heteroarilapodem ser substituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentesescolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;
R13 é escolhido de hidrogênio, (CrC4)-alquila e fenil-CnH2n-, on-de o grupo fenila pode ser substituído com um ou mais substituintes iguaisou diferentes escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi, onde todos os grupos R13 são independentes um do outro e podemser iguais ou diferentes;
heteroarila é um grupo aromático monocíclico de 5 membros oude 6 membros que contém um, dois ou três membros de anel heteros iguaisou diferentes escolhidos de N, NR131 O e S;
η é O1 1 ou 2, onde todos os números η são independentes umdo outro e podem ser iguais ou diferentes;em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma misturade formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal fisiologica-mente aceitável do mesmo;
com a condição de que o grupo -N(R2)-CO-R1 não pode ser umgrupo 2-oxopirrolidin-1-ila não-substituído ou um grupo 2-oxoimidazolin-1-ilanão-substituído se simultaneamente o grupo R3-X-Het- for um grupo da fórmula
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na qual a ligação por meio da qual o grupo está ligado ao grupo
A está representada pela linha que começa na posição 2 do anel piridina, ena qual R90 é escolhido de ímidazol-1-ila, isoxazol-5-ila, isotiazol-5-ila, 1,2,4-triazol-1-ila, pirazin-2-ila e pirazol-3-ila que podem ser substituídos com (CrC4)-alquila, e que podem ser substituídos no anel piridina com até quatrosubstituintes escolhidos de (Ci-C4)-alquila, (Ci-C4)-alquilóxi e halogênio;
e com a condição de que o grupo -N(R2)-CO-R1 não pode serum grupo 1,3-dioxoisoindol-2-ila da fórmula
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na qual a ligação por meio da qual o grupo está ligado ao grupo
A está representada pela linha que começa no átomo de nitrogênio.
Uma outra matéria da presente invenção é o uso de um com-posto da fórmula Ia
<formula>formula see original document page 9</formula>
na qual
A é escolhido de -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- ondetodos os grupos CH2 podem ser substituídos com um ou mais substituintesR4 iguais ou diferentes, e onde Y é escolhido de O, S e NR11 e Y está ligadoao grupo Het;
Het é um grupo aromático, monocíclico ou bicíclico, de 5 mem-bros a 10 membros, que contém um ou mais membros de anel heterosiguais ou diferentes escolhidos de N, NR131 OeSe que pode ser substituídocom um ou mais substituintes R5 iguais ou diferentes;
X é escolhido de uma ligação direta, CH2, O, S, NH e N((CrC4)-alquila), ou X está ausente e neste caso o grupo fenila, naftalenila ou hete-roarila representando o grupo R3 está fundido ao grupo Het;
R1 e R2 são independentemente um do outro escolhidos de (C1-Cio)-alquila, (C3-C10)-alquenila, (C3-Cio)-alquinila, (C3-Cio)-CicIoaIquiI-CnH2n-,fenil-CnH2n-, naftalenil-CnH2n- e IieteroariI-CnH2n-, e R2 pode ainda ser hidro-gênio, onde os grupos (Ci-Cio)-alquila, (C3-Ci0)-cicloalquila, (C3-Ci0)-alquenila e (C3-Ci0)-alquinila podem ser substituídas com um ou mais substi-tuintes R6 iguais ou diferentes, e os grupos CnH2n podem ser substituídoscom um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de flúor e (C1-C4)-alquila, e todos os grupos fenila, naftalenila e heteroarila independente-mente um do outro podem ser substituídos com um ou mais substituintes R7iguais ou diferentes,
ouiR1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam umanel monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10membros que, além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupoN-CO, pode conter um ou dois outros membros de anel heteros escolhidosde N, NR12, O, S, SO e SO2 que podem ser iguais ou diferentes, com a con-dição de dois membros do anel da série O, S, SO e SO2 não podem estarpresentes em posições adjacentes do anel, onde o anel formado por R1 e R2e o grupo N-CO que os contém podem ser substituídos com um ou maissubstituintes R8 iguais ou diferentes;
R3 é escolhido de fenila, naftalenila e heteroarila que podem sersubstituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidosde halogênio, (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-alquilóxi-(CrC6)-alquila-, OH, (C1-C6)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (C1-C3)-alquilenodióxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor,(C1-C6)-alquilmercapto, NH2, (C1-C6)-alquilamino, di((C1-C6)-alquil)amino,((C1-C6)-alquil)-CONH-, ((CrC6)-alquil)-S02NH-, di((C1-C6)-alquil)aminocar-bonil-, ((C1-C6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquilóxi)carbonila-, COOH,CONH2, CN, CF3, ((C1-C6)-alquil)NHS02-, di((C1-C6)-alquil)NS02-, H2NSO2-e (C1-C6)-alquil-S02-;
R4 é escolhido de (Ci-C6)-alquila, flúor e oxo;
R5 é escolhido de halogênio, (C1-C6)-alquila, fenil-CnH2n-, (C1-C6)-alquilóxi-(CrC3)-alquila-, OH, (C1-C6)-alquilóxi que pode ser substituídocom um ou mais átomos de flúor, (CrC6)-alquilmercapto, NH2, (C1-C6)-alquilamino, di((CrC6)-alquil)amino, ((Ci-C6)-alquil)-CONH-, di((C1-C6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((C-i-C6)-alquilóxi)car-bonil-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2-, ((Ci-Ce)-alquil)NHS02-, di((CrC6)-alquil)NS02- e (Ci-C6)-alquil-S02-, onde o grupo fenila pode ser substitu-ido com um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogê-nio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;
R6 é escolhido de flúor, OH, oxo, (Ci-C6)-alquilóxi, (Ci-C6)-alquilmercapto, di((Ci-C6)-alquil)amino, ((CrC6)-alquil)-CONH-, di((Ci-C6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN eCF3;
R7 é escolhido de halogênio, (Ci-C6)-alquila, (CrC6)-alquilóxi-(CrC3)-alquÍla-, OH, (CrC6)-alquilóxi que pode ser substituído com um oumais átomos de flúor, (CrC3)-alquilenodióxi que pode ser substituído comum ou mais átomos de flúor, (CrC6)-alquilmercapto, NH2, (Ci-C6)-alquilamino, di((Ci-C6)-alquil)amino, ((Ci-C6)-alquil)-CONH-, di((Ci-C6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquilóxi)carbo-nil-, COOH, CONH2, CN, CF3, SF5, H2NSO2-, ((CrC6)-alquil)NHS02-, di((CrC6)-alquil)NS02-e (Ci-C6)-alquil-S02-;
R8 é escolhido de halogênio, (CrC6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, (CrC6)-alquilóxi-(Ci-C3)-alquila-, OH,oxo, (CrC6)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos deflúor, (Ci-C3)-alquilenodióxi que pode ser substituído com um ou mais áto-mos de flúor, (CrC6)-aIquilmercapto, NH2, (CrC6)-alquilamino, di((CrC6)-alquil)amino, ((CrC6)-alquil)-CONH-, di((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2l CN,CF3, SF5, H2NSO2- e (CrC6)-alquil-S02-, onde todos os grupos fenila e gru-pos heteroarila podem independentemente um do outro ser substituídoscom um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio,(Ci-C4)-alquila, CF3 e (Ci-C4)-alquilóxi;
R11 é escolhido de hidrogênio, (CrC6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, ((CrC6)-alquil)-CO-, (C3-C7)-cicloal-quil-CnH2n-CO-, fenil-CnH2n-CO- e heteroaril-CnH2n-CO-, onde todos os gru-pos fenila e grupos heteroarila podem ser substituídos com um ou maissubstituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila,CF3 e (Ci-C4)-alquilóxi;
R12 é escolhido de hidrogênio, (CrC6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, ((CrC6)-alquil)-CO-, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-CO-, fenil-CnH2n-CO-, heteroaril-CnH2n-CO-, ((CrC6)-alquil)-O-CO- e fenil-CnH2n-0-C0-, onde todos os grupos fenila e grupos heteroarilapodem ser substituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentesescolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;
R1S é escolhido de hidrogênio, (CrC4)-alquila e fenil-CnH2n-, on-de o grupo fenila pode ser substituído com um ou mais substituintes iguais -ou diferentes escolhidos de halogênio, (Ci-C4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi, onde todos os grupos R13 são independentes um do outro e podemser iguais ou diferentes;
heteroarila é um grupo aromático monocíclico ou bicíclico, de 5membros a 10 membros que contém um ou mais membros de anel heterosiguais ou diferentes escolhidos de N, NR131 O e S;
η é O, 1, 2 ou 3, onde todos os números η são independentesum do outro e podem ser iguais ou diferentes;
em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma misturade formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal fisiologica-mente aceitável do mesmo, para a produção de um medicamento para aestimulação da expressão de NO sintase endotelial e para o tratamento deuma doença na qual se deseja tal estimulação, ou um aumento no nível deNO, por exemplo um distúrbio cardiovascular tal como aterosclerose, doen-ça arterial coronariana ou insuficiência cardíaca ou qualquer outra doençamencionada acima ou abaixo neste relatório.
Se nos compostos da fórmula I e Ia quaisquer grupos, substitu-intes, membros de anel heteros, números ou quaisquer outros aspectos taiscomo, por exemplo, R4, R5, R6, R7, R8, R12, R13, grupos alquila, o número ηetc. puderem ocorrer várias vezes, todos eles podem independentementeum do outro ter qualquer um dos significados indicados e em cada caso po-dem ser iguais ou diferentes. Em um grupo dialquilamino, por exemplo, osgrupos alquila podem ser iguais ou diferentes.
Os grupos alquila, alquenila e alquinila podem ser lineares, istoé, de cadeia reta, ou ramificados. Isto também se aplica quando eles fazemparte de outros grupos, por exemplo grupos alquilóxi (=grupos alcóxi, isto é,grupos alquil-O-), grupos alquiloxicarbonila ou grupos amino alquil-substituídos, ou quando eles são substituídos. Os grupos alquila, alquenila ealquinila substituídos podem ser substituídos com um ou mais, por exemploum, dois, três, quatro ou cinco, substituintes iguais ou diferentes que podemestar localizados em quaisquer posições desejadas. Exemplos de gruposalquila são metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptija, octila, nonila,decila, os n-isômeros destes grupos, isopropila, isobutila, isopentila, sec-butila, terc-butila, neopentila ou 3,3-dimetilbutila. Os grupos alquenila e osgrupos alquinila de preferência contêm uma ligação dupla ou uma ligaçãotripla, respectivamente, que pode estar presente em qualquer posição dese-jada do grupo. Exemplos de alquenila e alquinila são prop-1-enila, prop-2-enila (= alila), but-2-enila, 2-metilprop-2-enila, 3-metilbut-2-enila, hex-3-enila,hex-4-enila, 4-metilhex-4-enila, dec-3-enila, dec-9-enila, prop-2-inila (= pro-pargila), but-2-inila, but-3-inila, hex-4-inila ou hex-5-inila.
Desde que aplicável, as explicações precedentes referentes agrupos alquila aplicam-se igualmente a grupos alquila divalentes, isto é, gru-pos alcanodiíla e grupos alquileno, tal como o grupo metileno -CH2- e osgrupos polimetileno -CH2-CH2- e -CH2-CH2-CH2- que ocorrem no grupo A enos grupos alquilenodióxi divalentes tais como -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-ou -O-CH2-CH2-CH2-O-, e os grupos CnH2n, que também podem ser linearesou ramificados e/ou podem ser substituídos com um ou mais, por exemploum, dois, três, quatro ou cinco, substituintes iguais ou diferentes que podemestar localizados em quaisquer posições desejadas. Naturalmente, o núme-ro de substituintes em geral não pode ultrapassar o número de átomos dehidrogênio no sistema primitivo não-substituído que pode ser substituídocom um substituinte, e pode, por exemplo, ser apenas um ou dois no casode um grupo CH2. Exemplos do grupo CnH2n, no qual o número η é 1, 2 ou3, são -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-. Se o número η no grupo CnH2n for O (= zero), os doisgrupos que estão presos ao grupo CnH2n são diretamente ligados um ao ou-tro por meio de uma ligação simples. Da mesma forma, se o grupo X for deuma ligação direta, os grupos R3 e Het são diretamente ligados um ao outropor meio de uma ligação simples.
Exemplos de grupos cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ci-clopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclononila e ciclodecila. Gru-pos cicloalquila substituídos podem ser substituídos com um ou mais, porexemplo um, dois, três, quatro ou cinco, substituintes iguais ou diferentesque podem estar localizados em quaisquer posições desejadas. Em geral,além de quaisquer outros substituintes especificados, todos os grupos ciclo-alquila também podem conter um ou mais, por exemplo um, dois, três, qua-tro ou cinco, substituintes (C1-C4)-iguais ou diferentes, por exemplo substitu-intes metila, que podem estar localizados em quaisquer posições desejadas.Exemplos de grupos cicloalquila alquil-substituídos são 4-metilciclohexila, 4-terc-butilciclohexila ou 2,3-dimetilciclopentila.
Se um grupo como fenila, naftalenila e heteroarila, que pode sernão-substituído ou substituído, for substituído com um ou mais substituintes,em geral ele pode conter um, dois, três, quatro ou cinco substituintes iguaisou diferentes, por exemplo. Os substituintes podem estar localizados emquaisquer posições desejadas. Os grupos heteroarila substituídos podemser substituídos nos átomos de carbono do anel e/ou em átomos de nitrogê-nio adequados do anel, isto é, átomos de nitrogênio do anel que no sistemade anel primitivo pode conter um átomo de hidrogênio, onde substituintespreferidos em tais átomos de nitrogênio substituídos do anel são grupos al-quila, por exemplo, grupos (C1-C4)-alquila, a menos que de outra forma es-pecificado. Átomos de nitrogênio do anel adequados, tais como os átomosde nitrogênio do anel em uma anel piridina ou em um anel quinolina, tam-bém podem estar presentes como N-óxidos ou sais quaternários, estes últi-mos tendo de preferência um contra-ânion que é derivado de um ácido fisio-logicamente aceitável. Nos grupos fenila monossubstituídos o substituintepode estar localizado na posição 2, na posição 3 ou na posição 4. Em umgrupo fenila dissubstituído os substituintes podem estar localizados na posi-ção 2,3, na posição 2,4, na posição 2,5, na posição 2,6, na posição 3,4 ouna posição 3,5. Nos grupos fenila trissubstituídos os substituintes podemestar localizados na posição 2,3,4, na posição 2,3,5, na posição 2,3,6, naposição 2,4,5, na posição 2,4,6 ou na posição 3,4,5. Naftalenila (= naftila)pode ser naftalen-1-ila ou naftalen-2-ila. Nos grupos naftalen-1-ila monos-substituídos o substituinte pode estar localizado na posição 2, 3, 4, 5, 6, 7,ou 8, nos grupos naftalen-2-ila monossubstituídos o substituintes pode estarlocalizado na posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8. Nos grupos naftalenila dissubsti-tuídos os substituintes também podem ocorrer em quaisquer posições dese-jadas no anel pela qual o grupo naftalenila está ligado, e/ou no outro anel.
Os grupos heteroarila são de preferência grupos heterocíclicosaromáticos monocíclicos de 5 membros ou de 6 membros ou grupos hetero-cíclicos aromáticos bicíclicos de 9 membros ou de 10 membros, onde osgrupos bicíclicos contêm um anel de 6 membros fundido a um anel de 5membros ou a dois anéis de 6 membros fundidos. Nós grupos heteroarilabicíclicos um ou ambos os anéis podem ser aromáticos e um ou ambos osanéis podem conter membros de anel heteros. De preferência os gruposheteroarila e outros grupos heterocíclicos contêm um, dois ou três, por e-xemplo um ou dois, membros de anel heteros iguais ou diferentes. Osmembros de anel heteros ou heteroátomos de anel nos grupos heteroarila eem outros grupos heterocíclicos geralmente são escolhidos de N, O e S on-de N inclui átomos de nitrogênio do anel que contêm um átomo de hidrogê-nio ou qualquer substituinte como é o caso em heterociclos aromáticos de 5membros tais como pirrol, pirazol ou imidazol, por exemplo. Os membros deanel heteros nos grupos heteroarila e em outros grupos heterocíclicos po-dem estar localizados em quaisquer posições desejadas contanto que o sis-tema heterocíclico resultante seja conhecido na técnica e seja estável e a-dequado como subgrupo em uma substância farmacológica. Por exemplo,em geral dois átomos da série OeS não podem estar presentes em posi-ções adjacentes do anel. Exemplos de heterociclos primitivos de grupos he-teroarila e outros grupos heterocíclicos são pirrol, furano tiofeno, imidazol,pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, oxazol (= 1,3-oxazol), isoxazol (= 1,2-oxazol), tiazol (= 1,3-tiazol), isotiazol (= 1,2-tiazol), tetrazol, piridina, piridazi-na, pirimidina, pirazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,4,5-tetrazina, indol, benzotiofeno, benzofurano, 1,3-benzodioxol (= 1,2-metilenedioxibenzeno), 1,3-benzoxazol, 1,3-benzotiazol, benzoimidazol,cromano, isocromano, 1,4-benzodioxano (= 1,2-etilenodioxibenzeno), quino-lina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, tienotiofenos,1,8-naftiridina e outras naftiridinas, acridina ou pteridina. Os grupos heteroa-rila, incluindo-grupos heteroarila representando R3, e outros grupos hetero-cíclicos podem ser ligados por meio de qualquer átomo de carbono adequa-do desejado do anel e, no caso de heterociclos nitrogenados, por meio doátomo de nitrogênio do anel. De preferência eles estão ligados por meio deum átomo de carbono do anel. Por exemplo, tiofenila (= tienil) pode ser tio-fen-2-ila ou tiofen-3-ila, piridinila (= piridil) pode ser piridin-2-ila, piridin-3-ilaou piridin-4-ila, imidazolila pode ser, por exemplo, 1H-imidazol-1-ila, 1H-imidazol-2-ila, 1 H-imidazol-4-ila ou 1 H-imidazol-5-ila, quinolinila (= quinolil)pode ser quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, quinolin-6-ila, quinolin-7-ila ou quinolin-8-ila. No piridin-2-ila monossubstituído o substi-tuinte pode estar localizado na posição 3, na posição 4, na posição 5 ou naposição 6, no piridin-3-ila monossubstituído o substituinte pode estar locali-zado na posição 2, na posição 4, na posição 5 ou na posição 6, no piridin-4-ila monossubstituído o substituinte pode estar localizado na posição 2 ou naposição 3.
Desde que aplicável, as explicações precedentes referentes agrupos heteroarila aplicam-se igualmente a grupos heteroarila divalentes,isto é, grupos heteroarileno, tais como o grupo Het nas fórmulas I e Ia. Emgeral, um grupo heteroarila divalente pode estar ligado aos grupos adjacen-tes por meio de quaisquer dois átomos de anel adequados desejados inclu-indo átomos de carbono do anel e/ou, no caso de heterociclos nitrogenados,átomos de nitrogênio do anel. De preferência eles estão ligados por meio dequaisquer átomos de carbono do anel, em particular no caso do grupo Het.No caso de um grupo heteroarila bicíclico divalente as posições pelas quaisele está ligado aos grupos adjacentes podem estar localizadas no mesmoanel ou em anéis diferentes. No caso de um grupo divalente derivado defurano ou tiofeno, por exemplo, os grupos adjacentes podem estar ligadosna posição 2,3, na posição 2,4, na posição 2,5 ou na posição 3,4. Um grupodivalente derivado de 1,3-tiazol pode ser 1,3-tiazol-2,4-diíla, 1,3-tiazol-2,5-diíla ou 1,3-tiazol-4,5-diíla. Um grupo divalente derivado de piridina pode serpiridin-2,3-diíla, piridin-2,4-diíla, piridin-2,5-diíla, piridin-2,6-diíla, piridina-3,4-diíla ou piridina-3,5-diíla. No caso de um grupo divalente assimétrico a pre-sente invenção inclui todos os isômeros posicionais, isto é, no caso de umgrupo piridin-2,5-diíla, por exemplo, ele inclui o composto no qual um. grupoadjacente está presente na posição 2 e o outro grupo adjacente está na po-sição 5 assim como o composto no qual um grupo adjacente está presentena posição 5 e o outro grupo adjacente está presente na posição 2. Depen-dendo da ordem dos grupos adjacentes na nomenclatura do composto, nonome de um composto os números das localizações dos grupos adjacentespodem diferir daquelas indicadas acima e, por exemplo, um grupo piridin-2,5-diíla pode ser designado como um grupo piridina-3,6-diíla.
Desde que aplicável, as explicações acima também se aplicamao heterociclo aromático que é formado pela fusão do grupo R3 ao grupoHet no caso de o grupo X estar ausente. Nos compostos respectivos dafórmula Ia o grupo heteroaromático policíclico resultante, que representa aporção R3-X-Het- na fórmula Ia, porção esta que também pode ser designa-da como porção R3-X1-Het- para distingui-la da porção R3-X-Het- nos com-postos da fórmula I, é um sistema de anel bicíclico ou tricíclico ou tetracícli-co, de preferência um sistema de anel bicíclico ou tricíclico, mais preferivel-mente um sistema de anel bicíclico, e contém um ou mais, por exemplo um,dois, três ou quatro, membros de anel heteros iguais ou diferentes escolhi-dos de N, NR13, O e S. Um grupo fenila ou naftalenila ou heteroarila repre-sentando R3 pode ser fundido ao, ou condensado para, o grupo Het pormeio de qualquer ligação adequada em R3 e qualquer ligação adequada nogrupo Het, contanto que o grupo heteroaromático policíclico resultante sejaconhecido na técnica e seja estável e adequado como um subgrupo em umasubstância farmacológica e que no grupo resultante pelo menos o anel liga-do ao grupo A possa ser um anel aromático, isto é, conter seis elétrons piconjugados no caso de um anel monocíclico de 5 membros ou de 6 mem-bros. Por exemplo, se o grupo Het em um composto da fórmula Ia for umanel piridina, X estiver ausente e R3 for fenila, o último anel carbocíclico po-de ser fundido à ligação entre as posições 2 e 3 ou à ligação entre as posi-ções 3 e 4 no anel piridina, e o grupo heteroaromático policíclico resultanterepresentando a porção R3-X-Het- é um grupo quinolinila ou isoquinolinila.
Se um grupo naftalenila representando R3 for fundido a um anel piridina re-presentando Het, o grupo heteroaromático policíclico resultante represen-tando a porção R3-X-Het- é um grupo aza-antracenila ou aza-fenantrenila.O heteroaromático policíclico que está no caso caso de X estar ausente,pode ser ligado ao grupo A por meio de qualquer átomo de anel adequado,de preferência um átomo de carbono do anel, em um anel aromático que seorigina do grupo Het, e pode ser substituído com os substituintes apresenta-dos acima para os grupos R3 e Het individuais.
O anel heterocíclico que pode ser formado por R1 e R2 junto como grupo N-CO representado nas fórmulas I e Ia que contém R1 e R2, cujoanel é um anel lactama, pode ser de 4 membros, 5 membros, 6 membros, 7membros, 8 membros, 9 membros ou 10 membros, e pode ser saturado,isto é, não conter ligação dupla no anel, ou insaturado, incluindo parcialmen-te insaturado e aromático, em particular parcialmente insaturado, e conter,por exemplo, uma, duas, três ou quatro ligações duplas no anel, contantoque o respectivo sistema de anel seja conhecido na técnica como sendoestável e adequado como um subgrupo em uma substância farmacológica.
Exemplos de resíduos de anéis heterocíclicos formados por R1 e R2 juntocom o grupo N-CO, resíduos estes que são ligados ao grupo A por meio doátomo de nitrogênio no referido grupo N-CO representado nas fórmulas I ela, são 2-oxo-azetidin-1-ila, 2-oxo-pirrolidin-1-ila, 2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ila, 2-oxo-piperidin-1-ila, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ila, 2-oxo-1,2,5,6-tetrahidropiridin-1-ila, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-ila, 2-oxo-azepan-1-ila, 2-oxo-azocan-1 -ila, 2-oxo-azecan-1 -ila, 2-oxo-octahidrociclopenta[b]pirrol-1 -ila,2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-ila, 2-oxo-octahidro-1 H-indol-1-ila, 1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ila, 1-oxo-octahidro-1 H-isoindol-2-ila, 2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-1 -ila, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -ila, 2-oxo-decahidroquinolin-1 -ila, 1-0X0-1,2-dihidroisoquinolin-2-ila, 3-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ila, 1-0X0-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ila, 1-oxo-decahidroisoquinolin-2-ila,3-oxo-decahidroisoquinolin-2-ila, 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-ila, 6-oxo-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-5-ila, 3-oxo-pirazolidin-2-ila, 2-oxo-imidazolidin-1-ila, 5-oxo-imidazolidin-1-ila, 2-oxo-hexahidropirimidin-1-ila,6-oxo-hexahidropirimidin-1-ila, 2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-ila, 2-oxo-pipera-zin-1-ila, 2-oxo-[1,3]diazepan-1-ila,-7-oxo-[1,3]diazepan-1-ila, 2-oxo-[1,4]dia-zepan-1-ila, 7-oxo-[1,4]diazepan-1-ila, 2-oxo-oxazolidin-3-ila, 2-oxo-[1,3]oxa-zinan-3-ila, 2-oxo-[1,3]oxazepan-3-ila, 3-oxo-morfolin-4-ila, 3-oxo-[1,4]oxaze-pan-4-ila, 5-oxo-[1,4]oxazepan-4-ila, 2-oxo-tiazolidin-3-ila, 2-oxo-[1,3]tiazi-nan-3-ila, 3-oxo-tiomorfolin-4-ila, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,4]tiazin-4-ila, 2-oxo-[1,3]tiazepan-3-ila, 3-oxo-[1,4]tiazepan-4-ila, 5-oxo-[1,4]tiazepan-4-ila. Comose aplica ao anel que pode ser formado por R1 e R2 junto com o grupo N-COem geral, todos os exemplos listados de grupos heterocíclicos podem sernão-substituídos ou substituídos como indicado acima, por exemplo com R8.
Por exemplo, eles podem ser substituídos em um ou mais, por exemplo um,dois ou três, de preferência um ou dois, mais preferivelmente um, átomos decarbono do anel com outros grupos oxo além do grupo oxo mencionado nosnomes listados, e/ou com um ou mais, por exemplo um, dois, três ou quatro,de preferência um ou dois, grupos alquila iguais ou diferentes tais comogrupos metila, e/ou em um ou mais átomos de nitrogênio do anel com umgrupo (C1-C4)-alquila ou um grupo (C1-C4)-alquil-CO- tal como metila ou ace-tila, grupo este que representa R12. Exemplos dos grupos listados acima quesão substituídos com um outro grupo oxo incluem 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ila,2,6-dioxo-piperidin-1 -ila, 2,5-dioxo-imidazolidin-1-ila, 2,6-dioxo-hexahidropi-rimidin-1-ila, 1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-ila (= 1,3-dioxo-isoindol-2-ila) e 2,4-dioxo-tiazolidin-3-ila. Além disso, como se aplica ao anel que podeser formado por R1 e R2 junto com o grupo N-CO em geral, os átomos deenxofre de anel nos grupos heterocíclicos listados podem conter um ou doisgrupos oxo, isto é, átomos de oxigênio com ligação dupla, e assim se torna-rem grupos SO ou SO2, isto é, grupos sulfóxido ou sulfona ou S-óxidos ouS,S-dióxidos. Por exemplo, o átomo de enxofre em um grupo 3-oxo-tiomorfolin-4-ila pode conter um ou dois grupos oxo, e além do grupo 3-oxo-tiomorfolin-4-ila também os grupos 1,3-dioxo-tiomorfolin-4-ila e 1,1,3-trioxo-tiomorfolin-4-ila podem estar presentes em um composto da invenção.
Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor, clo-ro ou bromo, mais preferivelmente flúor ou cloro.
Um grupo oxo, quando ligado a um átomo de carbono, substituidois átomos de hidrogênio em um átomo de carbono do sistema primitivo.Portanto, se um grupo CH2 for substituído com oxo, isto é, com um átomode oxigênio com ligação dupla, ele se torna um grupo CO. Evidentemente,um grupo oxo não pode ocorrer como substituinte em um átomo de carbonoem um anel aromático.
A presente invenção inclui todas as formas estereoisoméricasdos compostos das fórmulas I e Ia e seus sais. Com relação a cada centroquiral, independentemente de qualquer outro centro quiral, os compostosdas fórmulas I e Ia podem estar presentes na configuração S ou substanci-almente na configuração S, ou na configuração R ou substancialmente naconfiguração R, ou como uma mistura do isômero S e do isômero R emqualquer proporção. A invenção inclui todos os enantiômeros e diastereôme-ros possíveis e misturas de dois ou mais estereoisômeros, por exemplo mis-turas de enantiômeros e/ou diastereômeros, em todas as proporções. Por-tanto, os compostos de acordo com a invenção que podem existir como e-nantiômeros podem estar presentes na forma enantiomericamente pura,como antípodas levorrotatórios e como antípodas dextrorrotatórios, e naforma de misturas dos dois enantiômeros em todas as proporções incluindoracematos. No caso de uma isomeria E/Z, ou isomérica cis/trans, por exem-plo, em ligações ou anéis duplos, a invenção inclui tanto a forma E quanto aforma Z, ou a forma eis e a forma trans, assim como misturas dessas formasem todas as proporções. A preparação de estereoisômeros individuais podeser realizada, por exemplo, por separação de uma mistura de isômeros pormétodos usuais, por exemplo por cromatografia ou cristalização, pelo uso demateriais de partida estereoquimicamente uniformes na síntese, ou por sín-tese estereosseletiva. Opcionalmente é possível realizar uma derivatizaçãoantes da separação dos estereoisômeros. A separação de uma mistura deestereoisômeros pode ser efetuada no estágio do catalisador I ou Ia ou noestágio de um material de partida ou de um intermediário durante a síntese.
A presente invenção também inclui todas as formas tautoméricas dos com-postos das fórmulas Ie Ia e seus sais.
No caso de os compostos das fórmulas I e Ia conterem um oumais grupos ácidos e/ou básicos, isto é, grupos formadores de sal, a inven-ção também compreende seus sais fisiologicamente ou toxicologicamenteaceitáveis correspondentes, isto é, sais atóxicos, em particular seus saisfarmaceuticamente aceitáveis. Por conseguinte, os compostos das fórmulasI e Ia que contêm um grupo ácido podem estar presentes em tais grupos, epodem ser usados de acordo com a invenção, por exemplo, como sais demetal alcalino, sais de metal alcalino-terroso ou como sais de amônio.Exemplos mais específicos de tais sais incluem sais de sódio, sais de po-tássio, sais de cálcio, sais de magnésio, sais de amônio quaternário taiscomo sais de tetraalquilamônio, ou sais de adição de ácido com amônia ouaminas orgânicas tais como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietano-lamina ou aminoácidos. Compostos das fórmulas I e Ia que contêm um gru-po básico, isto é, um grupo que pode ser protonado, podem estar presentesem tais grupos, e podem ser usados de acordo com a invenção, por exem-plo, na forma de seus sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos.Exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio, brometo dehidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossul-fônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidos naftalenodissulfônicos, ácido oxáli-co, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicíclico, ácido ben-zóico, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido lático, ácido salicílico, ácido ben-zóico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, áci-do malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maléico,ácido málico, ácido sulfâmico, ácido fenilpropiônico, ácido glicônico, ácidoascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, eoutros ácidos conhecidos pelo versado na técnica. Se os compostos dasfórmulas I e Ia contiverem simultaneamente grupos ácidos e básicos na mo-lécula, a invenção também inclui, além das formas de sal mencionadas, saisinternos ou betaínas ou zwiteríons. Os sais dos compostos das fórmulas I ela podem ser obtidos por métodos usuais que são conhecidos pelo versadona técnica como, por exemplo, por contato do composto da fórmula I ou Iacom um ácido ou base orgânicos ou inorgânicos em um solvente ou diluen-te, ou por troca aniônica ou troca catiônica de um outro sal. A presente in-venção também inclui todos os sais dos compostos da fórmula Lque, devidoà pouca compatibilidade fisiológica, não são diretamente adequados parauso em fármacos mas que podem ser usados, por exemplo, como interme-diários para reações químicas ou para a preparação de sais fisiologicamenteaceitáveis.
A presente invenção inclui ainda todos os solvatos dos compos-tos das fórmulas I e Ia, por exemplo hidratos ou adutos com álcoois, meta-bólitos ativos dos compostos das fórmulas I e Ia, e também pró-fármacos ederivados dos compostos das fórmulas I e Ia que in vitro podem não neces-sariamente apresentar atividade farmacológica mas que in vivo são conver-tidos em compostos farmacologicamente ativos, por exemplo ésteres ou a-midas de grupos ácido carboxílico.O grupo A nos compostos das fórmulas I e Ia é de preferênciaescolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- onde Y é escolhido de O, S eNR11 e Y está ligado ao grupo Het, e onde todos os grupos CH2 podem sersubstituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes R4. Em umamodalidade da presente invenção o grupo CH2 no grupo A nos compostosdas fórmulas I e Ia não são substituídos com substituintes R4. Se os gruposCH2 no grupo A não forem substituídos, o grupo divalente -A- nas fórmulas Ie la podem ser substituídos com o grupo -Y1-CH2-CH2- onde Y1 está ligadoao grupo Het nas fórmulas I e Ia1 e Y' é escolhido de uma ligação direta,CH2, O, S e NR11. Particularmente de preferência o grupo A nos compostosdas fórmulas I e Ia é escolhido de -CH2-CH2-CH2-, -NH-CH2-CH2- e -O-CH2-CH2-, mais particularmente de preferência de -CH2-CH2-CH2- e -O-CH2-CH2-onde o átomo de nitrogênio e o átomo de oxigênio estão ligados ao grupoHet. Em uma modalidade da presente invenção o grupo A é o grupo -O-CH2-15 CH2- onde o átomo de oxigênio está ligado ao grupo Het. O grupo Y é depreferência escolhido de O e NR11 e mais preferivelmente é O.
Nos compostos da fórmula Ia o grupo divalente Het é de prefe-rência definido como nos compostos da fórmula I. Mais geralmente, umamodalidade da presente invenção refere-se ao uso de um composto da fór-mula I, que é definido da maneira indicada acima, em qualquer de suas for-mas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas emqualquer proporção, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, para aprodução de um medicamento para a estimulação da expressão de NO sin-tase endotelial e para o tratamento de uma doença na qual se deseja talestimulação, ou um aumento no nível de NO, por exemplo um distúrbio car-diovascular tal como aterosclerose, doença arterial coronariana ou insufici-ência cardíaca ou quaisquer outras doenças mencionadas acima ou abaixoneste relatório.
Mais preferivelmente, o grupo divalente Het nos compostos dasfórmulas I e Ia é um grupo aromático divalente da fórmula Ilna qual G é escolhido de N e CH e L é escolhido de S, O, NR13,CH=CH, CH=N e N=CH1 e que pode ser substituído com um ou mais substi-tuintes iguais ou diferentes R51 isto é, na qual um ou mais átomos de carbo-no do anel podem conter um substituinte R5 no lugar dos átomos de hidro-gênio que estão presentes nos átomos de carbono representados na fórmu-la II ou que estão especificados na definiçãao dos grupos GeL, com a con-dição de que o sistema de anel representado na fórmula II compreenda pelomenos um membro de anel hetero, isto é, um grupo NR13 ou um átomo deN, S ou O, como membro do anel. R5 e R13 no sistema de anel da fórmula IIsão definidos como indicado acima em relação aos compostos das fórmulasI e Ia. Particularmente de preferência o grupo Het nos compostos das fórmu-las I e Ia e no grupo da fórmula II é escolhido dos grupos heteroarileno piri-dinadiíla, tiazoldiíla, oxazoldiíla, imidazoldiíla e tiofenodiíla, isto é, os resí-duos divalentes de piridina, tiazol, oxazol, imidazol e tiofeno, que podem sersubstituídos com um ou mais substituintes R5 iguais ou diferentes e ondeum dos átomos de nitrogênio de anel do grupo imidazoldiíla, que representao átomo de nitrogênio no grupo NR13 na definição do grupo L, contém umgrupo escolhido de hidrogênio e (C1-C4)-alquila. Mais particularmente depreferência o grupo Het nos compostos das fórmulas I e Ia e no grupo dafórmula II é escolhido dos grupos heteroarileno piridinadiíla, tiazoldiíla, imi-dazoldiíla e tiofenodiíla, especialmente de preferência de piridinadiíla e tia-zoldiíla, que podem ser substituídos com um ou mais substituintes R5 iguaisou diferentes e onde um dos átomos de nitrogênio de anel do grupo imida-zoldiíla, que representa o átomo de nitrogênio no grupo NR13 na definição dogrupo L, contém um grupo escolhido de hidrogênio e (C1-C4)-alquila. Emuma modalidade da invenção o grupo Het nos compostos das fórmulas I e Iae no grupo da fórmula II é um grupo piridinadiíla que pode ser substituídocom um ou mais substituintes R5 iguais ou diferentes.
Em uma modalidade da presente invenção os grupos represen-tando o grupo Het nos compostos das fórmulas I e Ia, incluindo o grupo dafórmula II na qual as ligações pelas quais ele está ligado aos dois gruposadjacentes R3-X e A são representados pelas linhas que cruzam os lados doanel, estão ligados aos grupos adjacentes R3-X e A por meio de quaisquerdois átomos de carbono do anel. De preferência um grupo piridinadiíla re-presentando Het ou o grupo da fórmula II está ligado aos grupos adjacentespelas posições 3 e 6 do anel piridina, cujas posições também podem sernumeradas como posições 5 e 2, respectivamente, dependendo da ordemdos grupos ligados ao anel piridina, onde cada um dos grupos R3-X e A po-de estar presente em cada uma das posições, no referido grupo piridinadiíla,que está ligado pelas posições 3 e 6, o grupo R3-X pode estar presente naposição 3 e o grupo A na posição 6, assim como o grupo R3-X pode estarpresente na posição 6 e o grupo A na posição 3, e de preferência o grupoR3-X está presente na posição 6 e o grupo A na posição 3.
De preferência um grupo da fórmula IIa,
<formula>formula see original document page 25</formula>
que representa Het ou o grupo da fórmula Il e na qual L é O, Sou NR131 isto é, que é um grupo oxazoldiíla, tiazoldiíla ou imidazoldiíla, estáligado aos grupos adjacentes pelas posições 2 e 5 ou pelas posições 2 e 4,particularmente de preferência pelas posições 2 e 4, onde cada um dos gru-pos R3-X e A pode estar presente em cada uma das posições e de prefe-rência o grupo R3-X está presente na posição 4 e o grupo A na posição 2.
De preferência um grupo tiofenodiíla que representa Het ou ogrupo da fórmula Il está ligado aos grupos adjacentes pelas posições 2 e 5ou pelas posições 2 e 4, estas últimas posições também podendo ser nume-radas como posições 5 e 3, particularmente de preferência pelas posições 2e 4, onde cada um dos grupos R3-X e A pode estar presente em cada umadas posições e de preferência o grupo R3-X está presente na posição 4 e ogrupo A na posição 2.
Grupos Het ou grupos da fórmula Il preferidos incluem portantoos grupos heteroaromáticos divalentes representados nas fórmulas Illa a Illga seguir que representam modalidades preferidas da porção estrutural R3-X-Het-A- nos compostos das fórmulas I e Ia, e nas quais o grupo heteroaromá-tico pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais substituintesR5 iguais ou diferentes.
<formula>formula see original document page 26</formula>
Grupos Het ou grupos da fórmula Il particularmente preferidosincluem os grupos heteroaromáticos divalentes representados nas fórmulaslllb, llle e lllg, especialmente o grupo representado na fórmula lllb, que re-presentam modalidades particularmente e especialmente preferidas da por-ção estrutural R3-X-Het-A- nos compostos das fórmulas I e Ia.
Nos compostos da fórmula Ia o grupo X é de preferência esco-lhido de uma ligação direta, CH2, O e NH1 ou X está ausente e neste últimocaso o grupo fenila ou heteroarila representando o grupo R3 está fundido aogrupo Het. Pàrticularmente de preferência o grupo X nos compostos dasfórmulas I e Ia é escolhido de uma ligação direta e O, ou nos compostos dafórmula Ia o grupo X está ausente, e mais particularmente de preferência ogrupo X nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de uma ligação dire-ta e O. Em uma modalidade da presente invenção o grupo X nos compostosdas fórmulas I e Ia é uma ligação direta. Em uma outra modalidade da pre-sente invenção o grupo X nos compostos da fórmula Ia está ausente e nestamodalidade o grupo fenila, naftalenila ou heteroarila representando o grupoR3 está fundido ao grupo Het. Em uma outra modalidade da presente inven-ção o grupo X nos compostos da fórmula Ia não pode estar ausente, isto é,nesta modalidade o grupo X nos compostos da fórmula Ia é escolhido deuma ligação direta, CH2, O, S, NH e N((C1-C4)-alquil). Em todos os casosnos quais X está ausente o grupo fenila, naftalenila ou heteroarila represen-tando o grupo R3 está fundido ao grupo Het ou ao sistema de anel represen-tado na fórmula Il que contém os grupos G e L. No caso de X poder estarausente, em uma modalidade particularmente preferida da presente inven-ção a porção estrutural R3-X-Het- nos compostos das fórmulas I e Ia é umgrupo heteroarila bicíclico que compreende um anel heteroaromático de 5membros ou de 6 membros que representa o grupo Het e ao qual o grupo Aestá ligado, e um anel benzeno que é fundido ao referido sistema de anelheteroaromático que representa o grupo R3, onde o anel heteroaromáticopode ser substituído com um ou mais substituintes R5 iguais ou diferentes eo anel benzeno pode ser substituído da maneira indicada acima em relaçãoa R3. No caso de X estar ausente, a referida porção estrutural R3-X-Het- émais particularmente de preferência escolhida de quinolinila, isoquinolinila,benzoimidazoiiia, benzotiazolila e benzotienila, especialmente de preferênciade quinolinila, benzoimidazolila e benzotiazolila, que são todos ligados aogrupo A por meio do anel heterocíclico e que podem ser substituídos damaneira indicada.
Se o anel que pode ser formado pelos grupos R1 e R2 junto como grupo N-CO que os contém for um sistema de anel monocíclico, em umamodalidade da invenção ele é saturado ou parcialmente insaturado. Maisespecificamente, em uma modalidade ele é saturado ou contém uma ou du-as ligações duplas no anel, e em outra modalidade ele-é saturado ou con-tém uma ligação dupla no anel, e em uma outra modalidade ele é saturado.Se o referido anel for um sistema de anel bicíclico, em uma modalidade oanel específico do sistema de anel bicíclico ao qual o grupo A está ligado ésaturado ou é parcialmente insaturado, e em uma modalidade mais especí-fica este anel contém uma ou duas ligações duplas no anel em que umaligação dupla pode ser comum aos dois anéis, e o segundo anel do sistemade anel bicíclico é um anel saturado ou um anel aromático, em particular umanel aromático tal como um anel benzeno. De preferência, um anel monocí-clico formado pelos grupos R1 e R2 junto com o N-CO que os contém con-tém 4, 5, 6 ou 7 membros no anel e um sistema de anel bicíclico contém 9ou 10 membros no anel. O anel que pode ser formado pelos grupos R1 e R2junto com o grupo N-CO é de preferência um sistema de anel monocíclico.Em uma modalidade da presente invenção, o anel que pode ser formadopelos grupos R1 e R2 junto com o grupo N-CO que os contém pode conter,além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, um outromembro de anel hetero, isto é, um outro heteroátomo ou grupo de heteroá-tomos no anel, que é escolhido de N, NR121 O, S, SO e SO2 e é de preferên-cia escolhido de NR121 S, SO e SO2 e mais preferivelmente é escolhido deNR12 e S. Se o heterociclo formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os con-tém for substituído com um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes, eleé de preferência substituído com um, dois, três, quatro ou cinco, mais prefe-rivelmente com um, dois, três ou quatro, particularmente de preferência comum, dois ou três, mais particularmente de preferência com um ou dois subs-tituintes R8 iguais ou diferentes em átomos de carbono do anel, além dogrupo oxo representado nas fórmulas I e Ia e dos grupos oxo nos átomos deenxofre do anel e/ou dos grupos R12 nos átomos de nitrogênio do anel quepossam estar presentes.
Se R1 e R2, junto com o grupo N-CO representado nas fórmulasI e Ia que os contém, formarem um anel, em uma modalidade da invençãoeles formam um anel monocíclico de 4 membros a 7 membros, saturado ouinsaturado, por exemplo um anel monocíclico de 5 membros ou de 6 mem-bros, que, além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, pode conter um outro grupo membro de anel hetero escolhido de N,NR12, O, S, SO e SO2, onde o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO queos contém pode ser substituído com um ou mais substituintes R8 iguais oudiferentes. Outros membros de anel heteros que estão presentes em umanel formado por R1 e R2 junto com o grupo N-CO que os contém são depreferência escolhidos de NR12, O e S1 mais preferivelmente de NR12 e S.O grupo -N(R2)-CO-R1 nas fórmulas I e Ia que resulta se R1 e R2 junto com ogrupo N-CO que os contém formarem um anel, é mais preferivelmente esco-lhido de 2-oxo-azetidin-1-ila, 2-oxo-pirrolidin-1-ila, 2-oxo-piperidin-1-ila,2-0x0-1,2-dihidropiridin-l -ila, 2-oxo-azepan-1 -ila, 2-oxo-imidazolidin-1 -ila,2-oxo-hexahidropirimidin-1-ila, 2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-ila, 2-oxo-pipera-zin-1-ila, 2-oxo-[1,3]diazepan-1-ila, 2-oxo-[1,4]diazepan-1-ila, 7-oxo-[1,4]dia-zepan-1-ila, 2-oxo-oxazolidin-3-ila, 2-oxo-[1,3]oxazinan-3-ila, 2-oxo-[1,3]oxa-zepan-3-ila, 3-oxo-morfolin-4-ila, 3-oxo-[1,4]oxazepan-4-ila, 5-oxo-[1,4]oxa-zepan-4-ila, 2-oxo-tiazolidin-3-ila, 2-oxo-[1,3]tiazinan-3-ila, 3-oxo-tiomorfolin-4-ila, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,4]tiazin-4-ila, 2-oxo-[1,3]tiazepan-3-ila, 3-oxo-[1,4]tiazepan-4-ila and 5-oxo-[1,4]tiazepan-4-ila, isto é, dos grupos represen-tados nas seguintes fórmulas
<formula>formula see original document page 29</formula>
nas quais a ligação por meio da qual o grupo está ligado ao gru-po A é representada por uma linha começando em um átomo de nitrogêniodo anel, e que em parte também pode receber outro nome segundo a indi-cação da saturação, por exemplo 3-oxo-2,3-dihidro-[1,4]tiazin-4-ila no casodo grupo 3-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,4]tiazin-4-ila. Particularmente de preferên-cia o grupo que resulta se R1 e R2 junto com o grupo N-CO que os contémformarem um anel, é escolhido de 2-oxo-azetidin-1-ila, 2-oxo-pirrolidin-1-ila,2-oxo-piperidin-1-ila, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-ila, 2-oxo-azepan-1-ila, 2-oxo-imidazolidin-1 -ila, 2-oxo-hexahidropirimidin-l-ila, 2-oxo-[1,3]diazepan-1-ila,2-oxo-tiazolidin-3-ila, 3-oxo-tiomorfolin-4-ila, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,4]tiazin-4-ila, isto é, dos grupos representados nas seguintes fórmulas.
<formula>formula see original document page 30</formula>
Todos os anéis especificados formados por R1 e R2 junto com ogrupo N-CO que os contém podem ser substituídos nos átomos de carbonocom um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes, e/ou podem conter emum átomo de nitrogênio do anel que não está ligado ao grupo A um grupoR12, e/ou podem conter em um átomo de enxofre do anel um ou dois gruposoxo, para dar um grupo substituído como indicado acima. Como exemplosde tais grupos que são substituídos com um grupo oxo em um átomo decarbono ou com um ou dois grupos oxo em um átomo de enxofre, e que po-dem representar o grupo -N(R2)-CO-R1 nas fórmulas I e Ia e nas quais a li-gação por meio da qual o grupo está ligado ao grupo A é representada poruma linha começando em um átomo de nitrogênio do anel, podem ser men-cionados os grupos 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ila, 2,6-dioxo-piperidin-1-ila, 2,5-dioxo-imidazolidin-1 -ila, 2,6-dioxò-hexahidropirimidin-1 -ila, 2,4-dioxo-tiazoli-din-3-ila, 1,3-dioxo-tiomorfolin-4-ila e 1,1,3-trioxo-tiomorfolin-4-ila, isto é, osgrupos das seguintes fórmulas<formula>formula see original document page 31</formula>
que podem ser adicionalmente substituídos nos átomos de car-bono com um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes e/ou podem con-ter em um átomo de nitrogênio do anel que não está ligado ao grupo A umgrupo R121 e que, como todos os grupos adequados nos compostos de fór-mulas I e Ia, podem estar presentes em formas tautoméricas, por exemplocomo um grupo 2,5-dihidroxipirrol-1-ila no caso do grupo 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ila, como um grupo 2,5-dihidroxiimidazol-1-ila no caso do grupo 2,5-dioxo-imidazolidin-1-ila, ou como um grupo 5-hidróxi-1,1-dioxo-2,3-dihidro-[1,4]tia-zin-4-ila no caso do grupo 1,1,3-trioxo-tiomorfolin-4-ila.
Se R1 e R2 não formarem um anel junto com o grupo N-CO queos contém, eles de preferência são independentemente um do outro esco-lhidos de (Ci-C4)-alquila, (C3-C7)-CiCloaIquiI-CnH2n-, fenil-CnH2n- e heteroaril-CnH2n-, mais preferivelmente de (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila--, fenila,fenil-CH2-, heteroarila e heteroaril-CH2-, particularmente de preferência de(CrC--alquila, (C3-C7)-cicloalquila-, fenil- e heteroaril-, e em cada caso R2pode ainda ser hidrogênio, onde os grupos (Ci-C4)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila podem ambos ser substituídos com um ou mais substituintes R6iguais ou diferentes, e os grupos fenila e heteroarila podem ambos ser subs-tituídos com um ou mais substituintes R7 iguais ou diferentes. Se R1 e R2não formarem um anel junto com o grupo N-CO que os contém, em umamodalidade da presente invenção R2 é hidrogênio e R1 é definido como indi-cado. Se R2 for um grupo alquenila ou um grupo alquinila, de preferência oátomo de nitrogênio que contém R2 não está conjugado a uma ligação duplanem a uma ligação tripla, isto é, de preferência o átomo de nitrogênio quecontém R2 não está diretamente ligado a um átomo de carbono em um gru-po alquenila ou em um grupo alquinila que faz parte de uma ligação duplaou de uma ligação tripla.
Nos compostos da fórmula Ia os grupos R1 e R2 de preferênciasão independentemente um do outro escolhidos de (Ci-C6)-alquila, (C3-Ce)-alquenila, (C3-C6)-alquinila, (C3-C7)-Cicloalquil-CnH2n-, fenil-CnH2n- e heteroa-NI-CnH2n-, e R2 pode ainda ser hidrogênio, onde os grupos (Ci-C6)-alquila,(C3-C7)-cicloalquila, (C3-C6)-alquenila e (C3-C6)-alquinila podem ser substitu-ídas com um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes, e os grupos C-nH2n podem ser substituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferen-tes escolhidos de flúor e (CrC4)-alquila, e todos os grupos fenila e gruposheteroarila podem ser substituídos com um ou mais substituintes R7 iguaisou diferentes,
ou R1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam umanel monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10membros que, além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte dò grupoN-CO1 pode conter um ou dois outros membros de anel heteros ou gruposde heteroátomos escolhidos de N, NR12, O, S, SO e SO2 que podem ser i-guais ou diferentes, com a condição de que dois membros do anel da sérieO, S, SO e SO2 não podem estar presentes em posições adjacentes do a-nel, onde o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém podemser substituídos com um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes.
Particularmente de preferência, nos compostos da fórmula Ia osgrupos R1 e R2 são escolhidos de (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-,fenil-CnH2n- e heteroaril-CnH2n-, e R2 pode ainda ser hidrogênio, onde osgrupos (CrC4)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila podem ser ambos substituídoscom um ou mais substituintes R6 iguais ou diferentes, e todos os grupos fe-nila e grupos heteroarila podem ser substituídos com um ou mais substituin-tes R7 iguais ou diferentes,
ou R1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam umanel monocíclico de 4 membros a 7 membros, saturado ou insaturado, que,além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, podeconter um outro membro de anel hetero escolhido de N, NR12, O, S1 SO eSO2, onde o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém po-dem ser substituídos com um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes.
Nos compostos da fórmula I os grupos R1 e R21 junto com o gru-po N-CO que os contém, de preferência formam um anel monocíclico de 4membros a 7 membros, saturado ou insaturado, que, além do átomo de ni-trogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, pode conter um outro mem-bro de anel hetero escolhido de N, NR121 O, S, SO e SO2, onde o anel for-mado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém podem ser substituídoscom um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes.
Em uma modalidade da presente invenção, os grupos R1 e R2nos compostos de fórmulas I e Ia, junto com o grupo N-CO que os contém,formam um anel monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4membros a 10 membros que, além do átomo de nitrogênio do anel que fazparte do grupo N-CO, pode conter um ou dois outros membros de anel hete-ros escolhidos de N, NR12, O, S, SO e SO2 que podem ser iguais ou diferen-tes, com a condição de dois membros do anel da série O, S, SO e SO2 nãopodem estar presentes em posições adjacentes do anel, onde o anel forma-do por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém podem ser substituídos comum ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes, e onde os aspectos prefe-ridos desta modalidade são aqueles mencionados acima. Por exemplo, emum aspecto preferido desta modalidade o anel formado por R1 e R2 juntocom o grupo N-CO que os contém é um anel monocíclico de 4 membros a 7membros, saturado ou insaturado, por exemplo um anel de 5 membros oude 6 membros, que, além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte dogrupo N-CO, pode conter um outro membro de anel hetero que é de prefe-rência escolhido de NR121 O e S, mais preferivelmente de NR12 e S, e quepode ser substituído, por exemplo, com um grupo oxo em um átomo de car-bono. Em uma modalidade da presente invenção o anel formado por R1 e R2e o grupo N-CO que os contém não contém um outro membro de anel hete-ro além do átomo de nitrogênio que faz do parte do grupo N-CO, onde nestamodalidade o anel pode ser igualmente substituído da maneira indicada.Nos compostos da fórmula Ia, o grupo R3 é de preferência esco-lhido de fenila, naftalenila e heteroarila que podem ser substituídos com umou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio, (C1-C4)-alquila, (Ci-C4)-alquilóxi-(Ci-C2)-alquila-, OH, (Ci-C4)-alquilóxi que pode sersubstituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC2)-alquilenodióxi que po-de ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto,NH2, (Ci-C4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-,((CrC4)-alquil)-S02NH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((C1-C4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN,CF3, H2NSO2- e (Ci-C4)-alquil-S02-, e mais preferivelmente com um ou maissubstituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila,(Ci-C4)-alquilóxi-(Ci-C2)-alquila-, OH, (C1-C4^alquiloxi que pode ser substitu-ído com um ou mais átomos de fiúor, (CrC2)-aiquiienodióxi que pode sersubstituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, NH2,(CrC4)-alquilamino, dKíCrC^-alquiOamino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((C1-C4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- e (CrC4)-alquil-S02-.Particularmente de preferência, o grupo R3 nos compostos das fórmulas I ela é escolhido de fenila, naftalenila e heteroarila, e de preferência é um gru-po fenila ou um grupo heteroarila e mais preferivelmente é um grupo fenila,grupos estes que podem ser substituídos com um ou mais substituintesiguais ou diferentes que são escolhidos de halogênio, (Ci-C4)-alquila, (C1-C4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído comum ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, (CrC4)-alquilamino,di((CrC4)-alquil)amino, CONH2, CN, CF3 e (C1-C4)^IquiI-SO2-. Um grupoheteroarila representando R3 é de preferência escolhido de piridinila, quino-linila, tiofenila, isoxazolila e pirimidinila, mais preferivelmente de piridinila,pirimidinila, isoxazolila e tiofenila, e é tiofenila em uma modalidade da inven-ção, grupos estes que podem ser substituídos da maneira indicada. De pre-ferência os substituintes opcionais do grupo R3 são escolhidos de halogênio,(C1-C4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou maisátomos de flúor, e CF3, mais preferivelmente de halogênio e (C1-C4^alquila.Particularmente de preferência R3 é um grupo fenila que pode ser substituí-da com um ou mais substituintes iguais ou diferentes que são escolhidos dehalogênio, (C1-C4)-alquila e CF3. Especialmente de preferência R3 é um gru-po fenila que é substituído com um ou mais substituintes iguais ou diferentesescolhidos de átomos de halogênio e grupos (CrC^-alquila, em particularde átomos de flúor, átomos de cloro, grupos metila e grupos etila. Um grupofenila representando R3 é de preferência um grupo fenila substituído. Em umgrupo R3 substituído o número de substituintes é de preferência um, dois,três, quatro ou cinco, mais preferivelmente um, dois, três ou quatro, particu-larmente de preferência um, dois ou três, mais particularmente de preferên-cia um ou dois. Em uma modalidade da presente invenção, o grupo R3 é umgrupo carbocíclico, isto é, um grupo fenila ou um grupo naftalenila group, eem uma outra modalidade da invenção, o grupo R3 é um grupo monocíclico,isto é, um grupo fenila ou um grupo heteroarila monocíclico, por exemplo umgrupo tienila, e em uma outra modalidade da invenção R3 é um grupo fenila,um grupo naftalenila ou um grupo heteroarila monocíclico, por exemplo umgrupo tienila, onde todos estes grupos podem ser substituídos da maneiraindicada. Em uma modalidade da presente invenção, o grupo R3 nos com-postos da fórmula Ia é escolhido de fenila, naftalenila e heteroarila que po-dem ser substituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes es-colhidos de halogênio, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquilóxi-(Ci-C6)-alquila-, OH,(CrC6)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor,(CrC3)-alquilenodióxi que pode ser substituído com um ou mais átomos deflúor, (Ci-C6)-alquilmercapto, NH2, (CrC6)-alquilamino, di((CrC6)-alquil)amino, ((CrC6)-alquil)-CONH-, di((Ci-C6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((Ci-C6)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN,CF3, ((CrC6)-alquil)NHS02-, di((Ci-C6)-alquil)NS02-, H2NSO2- e (CrC6)-alquil-S02-.
Nos compostos da fórmula Ia o grupo R4 é de preferência esco-lhido de (Ci-C4)-alquila e flúor. Particularmente de preferência, o grupo R4nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de metila e flúor, e especial-mente de preferência R4 é flúor. O número total de substituintes R4 em umgrupo A substituído, que em geral pode ser um, dois, três, quatro, cinco ouseis, é de preferência um, dois, três ou quatro, mais preferivelmente um oudois.
Nos compostos da fórmula Ia o grupo R5 é de preferência esco-Ihido de halogênio, (Ci-C4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(Ci-C2)-alquila-, OH, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((C1-C4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN, CF3e (Ci-C4)-alquil-S02-. Particularmente de preferência o grupo R5 nos com-postos das fórmulas I e Ia é escolhido de halogênio, (Ci-C4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído comum ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, CONH2, CN,CF3 e (CrC4)-alquil-S02-, mais particularmente de preferência de halogênio,(CrC4)-alquila e CF3. Especialmente de preferência, o grupo Het nos com-postos das fórmulas I e Ia é não-substituído ou substituído com um ou maissubstituintes iguais ou diferentes escolhidos de flúor, cloro, metila e CF3, emparticular flúor, cloro e metila, por exemplo substituintes flúor, e mais espe-cialmente de preferência o grupo Het é não-substituído. O número de substi-tuintes R5, que estão presentes em um grupo Het substituído,_de preferênciaé um, dois, três ou quatro, mais preferivelmente um, dois ou três, particular-mente de preferência um ou dois, mais particularmente de preferência um.
Nos compostos da fórmula Ia o grupo R6 é de preferência esco-Ihido de flúor, OH, oxo, (CrC4)-alquilóxi, (CrC4)-alquilmercapto, di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN e CF3. Particularmente de prefe-rência o grupo R6 nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de flúor,(CrC4)-alquilóxi, di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH e CF3, mais par-ticularmente de preferência de flúor, ((CrC4)-alquilóxi)carbonil- e COOH,especialmente de preferência de ((CrC4)-alquilóxi)carbonil- e COOH. O nú-mero de substituintes R6 de preferência é um, dois ou três, mais preferivel-mente um ou dois, particularmente de preferência um.
Nos compostos da fórmula Ia o grupo R7 é de preferência esco-lhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(Ci-C2)-alquila-, OH, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC2)-alquilenodióxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor,(C1-C4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((Ci-C4)-alquil)amino,((C1-C4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN,CF3, H2NSO2- e (CrC4)-alquil-S02-. Particularmente de preferência o grupoR7 nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH, (CrC4)-alquilóxi que pode sersubstituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC2)-a!quilenodióxi que po-de ser substituído com um ou mais átomos de flúor, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, CONH2, CN,CF3 e (CrC4)-alquil-S02-, mais particularmente de preferência de halogênio,(CrC4)-alquila, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH- e CF3, especialmente de preferência de flúor, cloro, metila,NH2 e CF3. O número de substituintes R7 de preferência é um, dois, três ouquatro, mais preferivelmente um, dois ou três, particularmente de preferên-cia um ou dois, mais particularmente de preferência um. ..
Nos compostos da fórmula Ia o grupo R8 é de preferência esco-lhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-CiCloaIquiI-CnH2n-, fenil-CnH2n-,heteroaril-CnH2n-, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH, oxo, (CrC4)-alquilóxique pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC2)-alquilenodióxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor,(CrC4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino,((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((C1-C4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN,CF3, H2NSO2- e (CrC4)-alquil-S02-, onde todos os grupos fenila e gruposheteroarila podem independentemente um do outro ser substituídos com umou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi. Particularmente de preferência o grupo R8nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila,fenil-CnH2n-, IieteroariI-CnH2n-, (CrC4)-alquilóxi-(Ci-C2)-alquila-, OH1 oxo,(Ci-C4)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor,(Ci-C2)-alquilenodióxi que pode ser substituído com um ou mais átomos deflúor, (Ci-C4)-alquilmercapto, (CrC4)-alquilamino, di((Ci-C4)-alquil)amino,((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, CONH2, CN e CF3, onde todos os grupos fenila e gruposheteroarila podem independentemente um do outro ser substituídos com umou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi. Mais particularmente de preferência, o grupoR8 nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (CrC4)-alquiióxi-(CrC2)-alquila-, oxo, (CrC4)-alquilóxi que pode sersubstituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC2)-alquilenodióxi que po-de ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto,((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonil- e CF3, especialmen-te de preferência de halogênio, (CrC4)-alquila, oxo, (CrC4)-alquilóxi quepode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, e CF3, mias especi-almente de preferência de halogênio, (CrC4)-alquila, oxo e CF3. Os substitu-intes R8 que estão presentes em um anel não aromático no heterociclo for-mado por R1 e R2 junto com o grupo N-CO que os contém, em particular noanel que contém o referido grupo N-CO, por exemplo em um heterociclomonocíclico não aromático formado por R1 e R2 junto com o grupo N-CO,são de preferência escolhidos de (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloa|quil-CnH2n-,fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH, oxo,NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino e ((CrC4)-alquil)-CONH-,mais preferivelmente de (CrC4)-alquila, (C3-C7)-CicIoaIquiI-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n- e oxo, particularmente de preferência de (CrC4)-alquila e oxo, onde todos os grupos fenila e grupos heteroarila podem inde-pendentemente um do outro ser substituídos com um ou mais substituintesiguais ou diferentes escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi. O número de substituintes R8 de preferência é um, dois, três, qua-tro ou cinco, mais preferivelmente um, dois, três ou quatro, particularmentede preferência um, dois ou três, mais particularmente de preferência um oudois.
Nos compostos da fórmula Ia o grupo R11 é de preferência esco-Ihido de hidrogênio, (CrC4)-alquila e ((CrC4)-alquil)-CO-. Particularmente depreferência o grupo R11 nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido dehidrogênio e (Ci-C4)-alquila, mais particularmente de preferência de hidro-gênio e metil. Especialmente de preferência R11 é hidrogênio.
Nos compostos da fórmula Ia o grupo R12 é de preferência esco-Ihido de hidrogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-, fenil-CnH2n-,heteroaril-CnH2n-, ((CrC4)-alquil)-CO-, (C3-C7)-CicIoaIquiI-CnH2n-CO-, fenil-CnH2n-CO-, heteroaril-CnH2n-CO-, ((CrC4)-alquil)-0-C0- e fenil-CnH2n-0-C0-,onde todos os grupos fenila e grupos heteroarila podem ser substituídoscom um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio,(CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi. Particularmente de preferência, ogrupo R12 nos compostos das fórmulas I e Ia é escolhido de hidrogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-, ((Ci-C4)-alquil)-CO-, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-CO-, ((CrC4)-alquil)-0-C0- e fenil-CnH2n-0-C0-, mais particularmentede preferência de hidrogênio, (Ci-C4)-BlquiIa, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-, ((CrC4)-alquil)-CO-, (C3-C7)-cic!oalquil-CnH2n-CO- e ((CrC4)-alquil)-0-C0-, espe-cialmente de preferência de hidrogênio, (CrC4)-alquila e (C3-C7)-CiCloaIquiI-CnH2n-, mais especialmente de preferência de hidrogênio e (CrC4)-alquila.
Em uma modalidade da presente invenção, o grupo R12 é hidrogênio.
Nos compostos das fórmulas I e Ia o grupo R13 é de preferênciaescolhido de hidrogênio e (Ci-C4)-alquila e mais preferivelmente de hidrogê-nio e metil. Particularmente de preferência R13 é hidrogênio.
Nos compostos da fórmula Ia um grupo heteroarila é de prefe-rência um grupo aromático monocíclico de 5 membros ou de 6 membrosque contém um, dois ou três membros de anel heteros iguais ou diferentesescolhidos de N, NR13, O e S. Particularmente de preferência um grupo he-teroarila nos compostos das fórmulas I e Ia é um grupo aromático monocí-clico de 5 membros ou de 6 membros que contém um ou dois membros deanel heteros iguais ou diferentes escolhidos de N, NR131 O e S.
Nos compostos da fórmula Ia o número η é de preferência 0, 1ou 2, onde todos os números η são independentes um do outro e podem seriguais ou diferentes. Particularmente de preferência o número η nos com-postos das fórmulas I e Ia é 0 ou 1, onde todos os números η são indepen-dentes um do outro e podem ser iguais ou diferentes. Um exemplo do grupofenil-CnH2n- no qual o número η é 1 é o grupo benzil (= fenil-CH2-).
Nas modalidades preferidas da presente invenção um ou maisou todos os grupos contidos nos compostos das fórmulas I e Ia independen-temente um do outro podem ter qualquer das definições preferidas dos gru-pos especificados acima ou qualquer uma ou algumas das denotações es-pecificadas acima ou qualquer uma ou algumas das denotações específicasque são compreendidas pelas definições dos grupos e especificadas acima,todas as combinações das definições preferidas e/ou denotação específicassendo uma matéria da presente invenção. Também em relação a todas asmodalidades preferidas, a presente invenção inclui os compostos das fórmu-las I e Ia em todas as formas estereoisoméricas e misturas de formas este-reoisoméricas em todas as proporções, e seus sais fisiologicamente aceitá-veis, assim como suas formas tautoméricas.
Por exemplo, uma tal modalidade da presente invenção refere-se a compostos de fórmula Ia na qual simultaneamente
A é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- onde todos osgrupos CH2 podem ser substituídos com um ou mais substituintes iguais oudiferentes R4, e onde Y é escolhido de O, S e NR11 e Y está ligado ao grupoHet;
Het é escolhido de piridinadiíla, tiazoldiíla, oxazoldiíla, imidazol-diíla e tiofenodiíla que podem ser substituídas com um ou mais substituin-tes R5 iguais ou diferentes e onde um dos átomos de nitrogênio do anel dogrupo imidazoldiíla contém um grupo escolhido de hidrogênio e (CrC4)-alquila;
X é escolhido de uma ligação direta e O;
R1 e R2 são independentemente um do outro escolhidos de (CrC4)-alquila, (C3-C7)-CiCloaIquiI-CnH2n-, fenil-CnH2n-, e IieteiOariI-CnH2n-, e R2pode ainda ser hidrogênio, onde os grupos (Ci-C4)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila podem ser ambos substituídos com um ou mais substituintes R6iguais ou diferentes, e todos os grupos fenila e grupos heteroarila podem sersubstituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes R7,
ou R1 e R21 junto com o grupo N-CO que os contém, formam umheterociclo monocíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 7 mem-bros, que, além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO1 pode conter um outro membro de anel hetero escolhido de N, NR12, O,S, SO e SO2, onde o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os con-tém podem ser substituídos com um ou mais substituintes R8 iguais ou dife-rentes;
R3 é fenila que pode ser substituída com um ou mais substituin-tes iguais ou diferentes que são escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila,(Ci-C4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, (Ci-C4)-alquilóxi que pode ser substituídocom um ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, CONH2, CN, CF3 e (CrC4)-alquil-S02-;
R4 é escolhido de metila e flúor;
R5 é escolhido de halogênio, (Ci-C4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(Ci-C2)-alquila-, OH, (Ci-C4)-alquilóxi que pode ser substituído com um oumais átomos de flúor, (C-i-C4)-alquilmercapto, NH2, (Ci-C4)-alquilamino,di((Ci-C4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, CONH2, CN, CF3 e (CrC4)-alquil-S02-;
R6 é escolhido de flúor, (CrC4)-alquilóxi, di((CrC4)-alquil)amino,((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)-carbonila-, COOH e CF3;
R7 é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um oumais átomos de flúor, (CrC2)-alquilenodióxi que pode ser substituído comum ou mais átomos de flúor, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, CONH2, CN1 CF3 e (CrC4)-alquil-S02-;
R8 é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, fenil-CnH2n-, hete-IOariI-CnH2n-, (Ci-C4)-alquilóxi-(Ci-C2)-alquila-, OH, oxo, (CrC4)-alquilóxi quepode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC2)-alquilenodióxique pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, (CrC4)-alquilamino, di((Ci-C4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-,CONH2, CN e CF3, onde todos os grupos fenila e grupos heteroarila podemindependentemente um do outro ser substituídos com um ou mais substitu-intes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (C1-C4)-alquilóxi;
R11 é escolhido de H e (C1-C4VaIquiIa;
R12 é escolhido de H, (Ci-C4)-alquila, (C3-C7)-CiCloaIquiI-CnH2n-,((Ci-C4)-alquil)-CO-, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-CO- e ((CrC4)-alquil)-0-C0-;R13 é escolhido de hidrogênio e (C1-C4)^IquiIa;
heteroarila é um grupo aromático monocíclico de 5 membros oude 6 membros contendo um ou dois membros de anel heteros iguais ou di-ferentes escolhidos de N, NR13, O e S;
η é O ou 1, onde todos os números η são independentes um dooutro e podem ser iguais ou diferentes;
em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma misturade formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal fisiologica-mente aceitável do mesmo.
Uma outra tal modalidade da presente invenção refere-se acompostos da fórmula Ia, na qual simultaneamente
A é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- onde todos osgrupos CH2 podem ser substituídos com um ou mais substituintes iguais oudiferentes R4, e onde Y é escolhido de O, S e NR11 e Y está ligado ao grupoHet;
Het é escolhido de piridinadiíla e tiazoldiíla que podem sersubstituídos com um ou mais substituintes R5 iguais ou diferentes;
X é uma ligação direta;
e os outros grupos são como definidos em qualquer outra defini-ção dos compostos da fórmula Ia acima ou abaixo;em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma misturade formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal fisiologica-mente aceitável do mesmo.
Uma outra tal modalidade da presente invenção refere-se acompostos das fórmulas I e Ia nas quais simultaneamente
A é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- onde todos osCH2 podem ser substituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferen-tes R41 e onde Y é escolhido de O, S e NR11 e Y está ligado ao grupo Het;
Het é escolhido de piridinadiíla, tiazoldiíla, oxazoldiíla, imidazol-diíla e tiofenodiíla que podem ser substituídas com um ou mais substituin-tes R5 iguais ou diferentes e onde um dos átomos de nitrogênio do anel dogrupo imidazoldiíla contém um grupo escolhido de hidrogênio e (Ci-C4)-aiquiia;
X é escolhido de uma ligação direta e O;
R1 e R21 junto com o grupo N-CO que os contém, formam umheterociclo monocíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 7 mem-bros, que, além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, pode conter um outro membro de anel hetero escolhido de N, NR12, O,S, SO e SO2, onde o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os con-tém podem ser substituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferen-tes R8;
R3 é fenila que pode ser substituída com um ou mais substituin-tes iguais ou diferentes que são escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila,(Ci-C4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, (Ci-C4)-alquilóxi que pode ser substituídocom um ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, (CrC4)-alquilamino, di((Ci-C4)-alquil)amino, CONH2, CN, CF3 e (CrC4)-alquil-S02-;
R4 é escolhido de metila e flúor;
R5 é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(Ci-C2)-alquilaT, OH, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um oumais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, NH2, (Ci-C4)-alquilamino,di((Ci-C4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, CONH2, CN, CF3 e (C1-C4)-alquil-S02-;R8 é escolhido de halogênio, (Ci-C4)-alquila, fenil-CnH2n-, hete-ToariI-CnH2n-, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquila-, OH1 oxo, (C1-C4)-BlquiIoxi quepode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (Ci-C2)-alquilenodióxique pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((Ci-C4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-,CONH2, CN e CF3, onde todos os grupos fenila e grupos heteroarila podemindependentemente um do outro ser substituídos com um ou mais substituintesiguais ou diferentes escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;
R11 é escolhido de H e (CrC4)-alquila;
R12 é escolhido de H, (CrC4)-alquiía, (C3-C7)-CiCloaIquiI-CnH2n-,((CrC4)-alquil)-CO-, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-CO- e ((CrC4)-alquil)-0-C0-;
R13 é escolhido de hidrogênio e (CrC4)-alquila;heteroarila é um grupo aromático monocíclico de 5 membros oude 6 membros contendo um ou dois membros de anel heteros iguais ou di-ferentes escolhidos de N, NR131 O e S;
η é O ou 1, onde todos os números η são independentes um dooutro e podem ser iguais ou diferentes;
em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma misturade formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal fisiologica-mente aceitável do mesmo.
Uma outra tal modalidade da presente invenção refere-se acompostos das fórmulas I e Ia nas quais simultaneamente
A é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- onde Y é esco-lhido de O e NH e onde Y está ligado ao grupo Het;
Het é escolhido de piridinadiíla, tiazoldiíla, oxazoldiíla, imidazol-diíla e tiofenodiíla que podem ser substituídas com um ou mais substituin-tes R5 iguais ou diferentes e onde um dos átomos de nitrogênio do anel dogrupo imidazoldiíla contém um grupo escolhido de hidrogênio e (CrC4)-alquila;X é escolhido de uma ligação direta e O;
R1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam umheterociclo monocíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 7 mem-bros, que, além do átomo de nitrogênio que faz parte do grupo N-CO, podeconter um outro membro de anel hetero escolhido de NR12, O e S, onde oanel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém podem ser substi-tuídos com um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes;
R3 é fenila que pode ser substituída com um ou mais substituin-tes iguais ou diferentes que são escolhidos de halogênio, (Ci-C4)-alquila,(C1-C4)-alquilóxi-(Ci-C2)-alquila-, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituídocom um ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, CONH2, CN, CF3 e (Ci-C4)-alquil-S02-;
R5 é escolhido de haiogênio, (CrC4)-alquila, (Ci-C4)-alquilóxi-(C1-C2)-alquila-, OH, (Ci-C4)-alquilóxi que pode ser substituído com um oumais átomos de flúor, (C-i-C4)-alquilmercapto, NH2, (Ci-C4)-alquilamino,di((Ci-C4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, CONH2, CN, CF3 e (CrC4)-alquil-S02-;
R8 é escolhido de (Ci-C4)-alquila e oxo;
R12 é escolhido de H e (CrC4)-alquil-;
em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma misturade formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal iisiologica-mente aceitável do mesmo.
Uma outra tal modalidade da presente invenção refere-se acompostos das fórmulas I e Ia nas quais simultaneamente
A é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- onde Y é esco-lhido de O e NH e Y está ligado ao grupo Het;
Het é um grupo piridinadiíla ou tiazoldiíla que pode ser substitu-ído com um ou mais substituintes R5 iguais ou diferentes;
X é uma ligação direta;
R1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam umanel monocíclico de 4 membros a 7 membros, saturado ou insaturado, que,além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, podeconter um outro membro de anel hetero escolhido de NR121 O e S, onde oanel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém pode ser substituí-do com um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes;
R3 é fenila que pode ser substituída com um ou mais substituin-tes iguais ou diferentes que são escolhidos de halogênio, (Ci-C4)-alquila,(Ci-C4)-alquilóxi-(Ci-C2)-alquila-, (Ci-C4)-alquilóxi que pode ser substituídocom um ou mais átomos de flúor, (Ci-C4)-alquilmercapto, (Ci-C4)-alquilamino, di((Ci-C4)-alquil)amino, CONH2, CN, CF3 e (CrC4)-alquil-S02-;
R5 é escolhido de halogênio, (Ci-C4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(Ci-C2)-alquila-, OH, (Ci-C4)-alquilóxi que pode ser substituído com um oumais átomos de flúor, (Ci-C4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino,di((Ci-C4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, CONH2, CN, CF3 e (C1-C4)-alquil-S02-;
R8 é escolhido de (Ci-C4)-alquila e oxo;
R12 é escolhido de H e (CrC4)-alquil-;
em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma misturade formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal fisiologica-mente aceitável do mesmo;
onde nesta modalidade o grupo Het preferivelmente é um grupopiridinadiíla que pode ser substituído com um ou mais substituintes R5 i-guais ou diferentes.
Uma outra tal modalidade da presente invenção refere-se a no-vos compostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 46</formula>
na qual
A é escolhido de -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2-, on-de todos os grupos CH2 podem ser substituídos com um ou mais substituin-tes iguais ou diferentes R4, e onde Y é escolhido de O, S e NR11 e Y estáligado ao grupo Het;
Het é um grupo aromático monocíclico de 5 membros ou de 6membros que contém um ou dois membros de anel heteros iguais ou dife-rentes escolhidos de N, NR131 OeSe que pode ser substituído com um oumais substituintes R5 iguais ou diferentes;
X é escolhido de uma ligação direta, CH2, O e NH;
R1 e R2 são independentemente um do outro escolhidos de (CrC6)-alquila, (C3-C6)-alquenila, (C3-C6)-alquinila, (C3-C7)-CiCloaIquiI-CnH2n-,fenil-CnH2n- e IieteroariI-CnH2n-, e R2 pode ainda ser hidrogênio, onde osgrupos (CrC6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (C3-C6)-alquenila e (C3-C6)-alquinila podem ser substituídas com um ou mais substituintes iguais ou di-ferentes R6, e os grupos CnH2n podem ser substituídos com um ou maissubstituintes iguais ou diferentes escolhidos de flúor e (CrC4)-alquila, e to-dos os grupos fenila e grupos heteroarila podem independentemente um dooutro ser substituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes R7,ou R1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam umanel monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10membros que, além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupoN-CO1 pode conter um ou dois outros membros de anel heteros escolhidosde N1 NR12, O, S, SO e SO2 que podem ser iguais ou diferentes, com a con-dição de dois membros do anel da série O, S, SO e SO2 não podem estarpresentes em posições adjacentes do anel, onde o anel formado por R1 e R2e o grupo N-CO que os contém pode ser substituído com um ou mais substi-tuintes R8 iguais ou diferentes;
R3 é escolhido de fenila, naftalenila e heteroarila que podem sersubstituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidosde halogênio, (Ci-C4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(Ci-C2)-alquila-, OH, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC2)-alquilenodióxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor,(CrC4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino,((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquil)ami-nocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN, CF3,H2NSO2- e (CrC4)-alquil-S02-;
R4 é escolhido de (CrC4)-alquila e flúor;R5 é escolhido de halogênio, (Ci-C4)-alquila, (Ci-C4)-alquilóxi-(C1-C2)-alquila-, OH, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um oumais átomos de flúor, (Ci-C4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino,di((C1-C4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbo-nila-, ((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH,CONH2, CN, CF3 e (C1-C4)^IquiI-SO2-;
R6 é escolhido de flúor, OH, oxo, (Ci-C4)-alquilóxi, (CrC4)-alquilmercapto, di((Ci-C4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((C-i-C4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN eCF3;
R7 é escolhido de halogênio, (Ci-C4)-alquila, (Ci-C4)-alquilóxi-(Ci-C2)-alquila-, OH, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um oumais átomos de flúor, (CrC2)-alquilenodióxi que pode ser substituído comum ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((Ci-C4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)-carbonila-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2- e (Ci-C4)-alquil-S02-;
R8 é escolhido de halogênio, (Ci-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, (CrC4)-alquilóxi-(Ci-C2)-alquila-, OH,oxo, (CrC4)-a1quilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos deflúor, (Ci-C2).-alquilenodióxi que pode ser substituído com um ou mais áto-mos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, NH2, (Ci-C4)-alquilamino, di((Ci-C4)-alquil)amino, ((Ci-C4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN,CF3, H2NSO2- e (CrC4)-alquil-S02-, onde todos os grupos fenila e gruposheteroarila podem independentemente um do outro ser substituídos com umou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;
R11 é escolhido de hidrogênio, (CrC4)-alquila e ((CrC4)-alquil)-CO-;
R12 é escolhido de hidrogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, ((CrC4)-alquil)-CO-, (C3-C7)-cicioalquil-CnH2n-CO-, fenil-CnH2n-CO-, heteroaril-CnH2n-CO-, ((CrC4)-alquil)-O-CO- e fenil-CnH2n-0-CO-, onde todos os grupos fenila e grupos heteroarilapodem ser substituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentesescolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (Ci-C4)-alquilóxi;
R13 é escolhido de hidrogênio, (CrC4)-alquila e fenil-CnH2n-, on-de o grupo fenila pode ser substituído com um ou mais substituintes iguaisou diferentes escolhidos de halogênio, (Ci-C4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi, onde todos os grupos R13 são independentes um do outro e podemser iguais ou diferentes;
heteroarila é um grupo aromático monocíclico de 5 membros oude 6 membros que contém um, dois ou três membros de anel heteros iguaisou diferentes escolhidos de N, NR13, O e S;
η é O, 1 ou 2, onde todos os números η são independentes umdo outro e podem ser iguais ou diferentes;
em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma misturade formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal fisiologica-mente aceitável do mesmo;
excluindo compostos compreendidos por esta definição que jáforam descritos, tais como 2-(2-acetilaminoetilamino)-3-ciano-5-(piridin-4-il)piridina, 2-(2-propionilaminoetilamino)-3-ciano-5-(piridin-4-il)piridina e 3-ciano-2-(2-nicotinoilaminoetilamino)-5-(piridin-4-il)pirídina.
Uma outra tal modalidade da presente invenção refere-se acompostos de fórmula Ia na qual simultaneamente
A é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- onde Y é esco-Ihido de O e NH e onde Y está ligado ao grupo Het;
Het é escolhido de piridinadiíla, tiazoldiíla, oxazoldiíla, imidazol-diíla e tiofenodiíla que podem ser substituídas com um ou mais substituin-tes R5 iguais ou diferentes e onde um dos átomos de nitrogênio do anel dogrupo imidazoldiíla contém um grupo escolhido de hidrogênio e (C1-C4)-alquila;
X está ausente e o grupo fenila representando o grupo R3 estáfundido ao grupo Het;R1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam umheterociclo monocíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 7 mem-bros, que, além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, pode conter um outro membro de anel hetero escolhido de NR121 O e S,onde o anel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém podem sersubstituídos com um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes;
R3 é fenila que pode ser substituída com um ou mais substituin-tes iguais ou diferentes que são escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila,(Ci-C4)-alquilóxi-(Ci-C2)-alquila-, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituídocom um ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, (C1-C4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, CONH2, CN, CF3 e (C1-C4)^aIquiI-SO2-;
R5 é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (Ci-C4)-alquilóxi-(CrC2)-aiquiia-, OH, (Ci-C4)-aiquilóxi que pode ser substituído com um oumais átomos de flúor, (C-i-C4)-alquilmercapto, NH2, (Ci-C4)-alquilamino,di((Ci-C4)-alquil)amino, ((C1-C4)^IquiO-CONH-, CONH2, CN, CF3 e (C1-C4)-alquil-S02-;
R8 é escolhido de (C-i-C4)-alquila e oxo;
R12 é escolhido de H e (Ci-C4)-alquil-;
em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma misturade formas estéreoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal fisiologica-mente aceitável do mesmo.
Além do uso dos compostos da fórmula Ia definidos acima naqual o grupo X está ausente, para a produção de um medicamento para aestimulação da expressão de NO sintase endotelial e para o tratamento deuma doença na qual se deseja tal estimulação, ou um aumento no nível deNO, por exemplo distúrbios cardiovasculares tais como aterosclerose, doen-ça arterial coronariana ou insuficiência cardíaca ou quaisquer outras doen-ças mencionadas acima ou abaixo neste relatório, também os novos com-postos da fórmula I definidos acima na qual o grupo X está ausente, propri-amente ditos, isto é, os novos compostos per se, constituem uma matéria dapresente invenção.
Como em qualquer modalidade da invenção, nas modalidadesprecedentes, que contêm definições exemplificativas de compostos de acor-do com a invenção, um ou mais ou todos os grupos podem ter qualquer umade suas definições preferidas especificadas acima ou qualquer uma ou al-gumas das denotações específicas que são compreendidas por suas defini-ções e estão especificadas acima.
Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a qual-quer um dos compostos individuais das fórmulas I e Ia que estão especifi-camente descritos nesta invenção, incluindo os compostos de todos os e-xemplos descritos abaixo, na forma do composto livre respectivo assim co-mo na forma dos sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos em geral e,se um sal específico estiver descrito neste relatório, na forma deste sal es-pecífico, assim como todas as formas tautoméricas dos compostos livres eseus sais de existirem formas tautoméricas. Isto é, esta modalidade abrangeos sais fisiologicamente aceitáveis em geral de qualquer composto individualespecificamente descrito nesta invenção, independente de o composto estarespecificamente descrito como o composto livre ou como um sal específico.Por exemplo, no que diz respeito ao composto 1-(3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propil)piperidin-2-ona que está especificamente descrito como o compostolivre, constituem matérias da presente invenção "1-(3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propil)piperidin-2-ona" e "1-(3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propil)piperidin-2-ona ou um sal fisiologicamente aceitáveLdo mesmo". No que diz respeito aocomposto 4-(3-(6-fenilpiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona que está especifi-camente descrito como seu sal de ácido trifluoracético, constituem matériasda presente invenção "4-(3-(6-fenilpiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona", "4-(3-(6-fenilpiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona ou um sal fisiologicamente aceitá-vel do mesmo" e "sal de ácido trifluoracético de 4-(3-(6-fenilpiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona". Assim sendo constitui uma matéria da presenteinvenção um composto escolhido de todos os compostos individuais queestão especificamente descritos nesta invenção, independente de eles esta-rem descritos como o composto livre ou como um sal específico, incluindoos compostos
1 -(3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propil)-1 H-piridin-2-ona,1- 3- 6- 2-fluorfenil)piridin-3-il)propiI)piperidin-2-ona, 4- 3- 6- enilpiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona, 1- 3- 6- 2-fluorfen l)piridin-3-il)propil)pirrolidin-2-ona, 1- 3- 6- 2-fluorfen l)piridin-3-il)propil)piperidina-2,6-diona, 1- 3- 6- 2-fluorfen l)piridin-3-il)propil)azepan-2-ona, 4- 3- 6- 2-clorofen il)piridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona, 4- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)tiomorfolin-3-ona, 4- 3- 6- 2-fluorfen l)piridin-3- l)propil)tiomorfolin-3-ona, 1- 3- 6- 2-fluorfen l)piridin-3- l)propil)pirrolidina-2,5-diona, 3- 3- 6- 2-fluorfen l)piridin-3- l)propil)tiazolidina-2,4-diona, 1- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)pirrolidin-2-ona, 1- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)pirrolidina-2,5-diona, 3- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)imidazolidina-2,4-diona, 1- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)azetidin-2-ona, 1- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)piperidin-2-ona, 1- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)azepan-2-ona, 4- 3- 6- 2-fluorfen l)piridin-3- l)propil)-4H-[1,4]tiazin-3-ona, 3- 3- 6- 2-fluorfen l)piridin-3- l)propil)imidazolidina-2,4-diona, 1- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)piperidina-2,6-diona, 3- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)tiazolidina-2,4-diona, 1- 3- 6- 2-fluorfen l)piridin-3- l)propil)azetidin-2-ona, 1- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)-1 H-piridin-2-ona, 4- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)-4H-[1,4]tiazin-3-ona, 1- 2- 6- 2-fluorfen l)piridin-3- lóxi)etil)piperidin-2-ona, 1- 2- 6- 2-fluorfen l)piridin-3- lóxi)etil)azetidin-2-ona, 1- 2- 6- 2-fluorfen l)piridin-3- lóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 3- 2- 4- 4-fluorfen l)tiazol-2-ilamino)etil)imidazolidina-2,4-diona 3- 2- 6- 2-fluorfen l)piridin-3-ilóxi)etil)imidazolidina-2,4-diona, 1- 2- 5- 2-fluorfen l)piridin-2-ilóxi)etil)pirrolidin-2-ona, 1- 2- 4- 4-fluorfen l)tiazol-2-ilamino)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6- 4-fluorfen l)piridin-3-ilóxi)etil)pirrol-2,5-diona, 1- 2- 6- 4-fluorfen l)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona,1- 2- 6-(4-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)-1 1- 2- 4-(4-fluorfenil)tiazol-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona, 3- 2- 6-(4-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)imidazolidina-2,4-diona, 3- 3- 6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona 3- 3- 6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propil)oxazolidin-2-ona, 1- 2- 6-(3-cloro-4-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(6-fluorpiridin-3-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(4-metiltiofen-2-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(3,4,54rifluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(3-trifluormetoxifenil)piridin-3-ilóxi)etiI)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(2-trifluormetoxifenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(6-metoxipiridin-3-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(piridin-3-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(4-trifluormetoxifenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(2,3-diclorofenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(2,4-difluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(4-cianofenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(3-cianofenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(naftalen-2-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(naftalen-1-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(3-acetilaminofenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(2-trifluormetilfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(4-trifluormetilfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(3,5-diclorofenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(3-trifluormetilfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(3,4-difluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(3,5-difluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(4-terc-butilfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(4-etoxifenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(2-fluorpiridin-3-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6-(2,5-difluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona,1 -(2-(6-(4-dimetilaminofenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona,
1 -(2-(6-(3-cloropiridin-4-il)piridín-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona,
1-(2-(6-(5-cianotiofen-2-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona,
1-(2-(6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona,
1-(2-(6-(3-fluorpiridin-4-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona)
1 -(2-(6-(4-flúor-2-metilfenii)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona,
1 -(2-(6-(4-flúor-3-metilfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona,
1-(2-(6-(pirimidin-5-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona,
ácido 4-(3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propilcarbamoil)butírico,
2-(2-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-ilamino)etil)isoindol-1,3-diona,
1 -(2-(5-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-il)piridin-2-ilóxi)etil)pirrolidin-2-ona,
N-(2-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-ilamino)etil)acetamida,
2-(2-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)isoindol-1,3-diona,
4-cloro-N-(2-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-ilamino)etil)benzamida,
(2-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-ilamino)etil)amida do ácido 4-aminofurazan-3-carboxílico,
N-(2-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-ilamino)etil)isonicotinamida,
N-(2-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)acetamida,
N-(2-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)benzamida,(2-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)amida do ácido ciclopropanocarboxílico,
1 -(2-(6-(quinolin-8-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona,
1 -(2-(6-(4-metilsulfonilaminofenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-dion^ e
1 -(2-(6-(3-metilsulfonilaminofenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona,
ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
Constituem uma outra matéria da presente invenção processosde preparação pelos quais é possível obter os compostos das fórmulas I e Iaou sais dos mesmos. Existem várias maneiras de preparar os compostosreunindo blocos de construção adequados. De acordo com um dos proces-sos, pelos quais é possível sintetizar compostos das fórmulas I e Ia naisquais o grupo A denota -Y-CH2-CH2-, isto é, compostos da fórmula Ib naqual os grupos Het, X, Y, R11 R2 e R3 são como definidos nos compostos dasfórmulas I e Ia, um composto da fórmula IV e um composto da fórmula Vsão ligados em uma reação de alquilação convencional.
<formula>formula see original document page 55</formula>
Nos compostos das fórmulas IV e V os grupos Het1 X, Y, R11 R2e R3 são como definidos nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso,quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ouna forma de grupos precursores que são posteriormente convertidos nosgrupos desejados. Os compostos das fórmulas IV e V também podem serempregados na forma de sais. O grupo L1 nos compostos da fórmula V é umgrupo deslocável que é nucleofilicamente substituível pelo grupo amino,grupo hidroxila ou grupo mercapto representando o grupo -Y-H nos compos-tos da fórmula IV. Exemplos de grupos de saída L1 adequados são halogê-nio, em particular cloro e bromo, e grupos arilsulfoniíóxi e grupos alquilsulfo-nilóxi tais como benzenossulfonilóxi, toluenossulfonilóxi, nitrobenzenossulfo-nilóxi, metanossulfonilóxi e trifluormetanossulfonilóxi. Quando compostos dafórmula V contendo tais grupos de saída L1 são empregados, para ligar oácido liberado da fórmula L1-H e/ou aumentar a nucleofilicidade do compos-to da fórmula IV na reação de alquilação geralmente é vantajoso empregaruma base adequada tal como uma amina, por exemplo uma amina terciáriatal como trietilamina, etildiisopropilamina, piridina, um sal de amida, por e-xemplo amida de sódio ou diisopropilamida de lítio.um composto organome-tálico, por exemplo um composto de organolítio como n-butil lítio, um hidretode metal alcalino ou de metal alcalino terroso, por exemplo hidreto de lítio,hidreto de sódio ou hidreto de cálcio, um hidróxido de metal alcalino ou demetal alcalino terroso ou hidróxido de amônio quaternário, por exemplo hi-dróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cál-cio, hidróxido de benziltrimetilamônio, um alcóxido de metal alcalino ou demetal alcalino terroso, por exemplo metóxido de sódio, etóxido de sódio, me-tóxido de potássio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio, ou umoutro composto de metal alcalino ou de metal alcalino terroso básico, porexemplo um carbonato como carbonato de sódio, carbonato de potássio,carbonato de césio, um carbonato ácido como carbonato ácido de sódio,carbonato ácido de potássio, ou um outro sal básico, ou uma mistura de du-as ou mais bases. A base pode ser empregada antes da reação de alquila-ção propriadamente dita ser efetuada com a finalidade de converter o com-posto da fórmula IV no seu sal correspondente. A reação dos compostosdas fórmulas IV e V geralmente é realizada em um solvente inerte, que podeser prótico ou aprótico e aquoso ou não aquoso, tal como um hidrocarbone-to ou um hidrocarboneto clorado, por exemplo n-heptano, tolueno, xileno,clorobenzeno, diclorometano, um éter, por exemplo éter dietílico, éter diiso-propílico, 1,2-dimetoxietano (= DME), tetrahidrofurano (= THF), dioxano, uméster, por exemplo acetato de etila, acetato de butila, uma amida, por exem-plo Ν,Ν-dimetilformamida (= DMF), N-metilpirrolidin-2-ona (= NMP), umanitrila, por exemplo acetonitrila, um álcool, por exemplo metanol, etanol, iso-propanol, n-butanol, ou um outro solvente, por exemplo água, piridina, dime-til sulfóxido (= DMSO), ou uma mistura de dois ou mais solventes, incluindouma mistura de água e um solvente orgânico que é miscível ou imiscível emágua. A reação dos compostos das fórmulas IV e V pode ser realizada emuma ampla faixa de temperaturas. Geralmente é vantajoso efetuar a reaçãoa temperaturas de cerca de -20°C até cerca do ponto de ebulição do solven-te usado, de preferência a temperaturas de cerca de O0C a cerca de 100°C.
Como é comum, as condições detalhadas de uma preparação específica,incluindo o solvente, a base, a temperatura, a ordem de adição, as propor-ções molares e outros parâmetros, são rotineiramente escolhidas pelo ver-sado na técnica tendo em vista as características dos compostos de partidae do composto alvo.Além de halogênio ou um grupo sulfonilóxi, o grupo deslocávelL1 também pode ser um grupo hidroxila, por exemplo, e a ligação dos com-postos das fórmulas IV e V pode ser efetuada nas condições da reação deMitsunobu. Nesta reação um composto hidroxila é ativado por reação comum éster de ácido azodicarboxílico como dietil azodicarboxilato (DEAD) oudiisopropil azodicarboxilato (DIAD) e um fosfato como trifenilfosfano ou tribu-tilfosfano, e fica suscetível à substituição nucleofílica. A reação geralmentepode ser realizada em condições moderadas em um solvente aprótico comoum éter, por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano, a temperaturas de cercade 0°C até cerca da temperatura ambiente. Detalhes da reação de Mitsuno-bu estão dados, por exemplo, em Mitsunobu, Synthesis (1981) 1.
Em vez de reagir o composto da fórmula IV com o composto dafórmula V e assim introduzir simultaneamente o grupo -CH2-CH2- e o grupo-N(R2)-CO-R1, estes dois grupos também podem ser introduzidos em etapasprimeiro reagindo um composto da fórmula IV com um composto da fórmulaVl e em seguida reagindo o composto da fórmula Vll obtido, ou um compos-to gerado a partir do composto da fórmula VII, com um composto da fórmulaVIII. Nos compostos das fórmulas IV, VI, Vll e Vlll os grupos Het, X, Y, R1,R2, R3 e L1 são como definidos nos compostos das fórmulas I e Ia nos com-postos da fórmula V e, além disso, quaisquer grupos funcionais podem estarpresentes na forma protegida ou na forma de grupos precursores que sãoposteriormente convertidos nos grupos desejados. Os compostos das fór-mulas IV, Vl e Vll também podem ser empregados na forma de sais. O gru-po L2 nos compostos das fórmulas Vl e Vll pode ser um grupo deslocávelnucleofilicamente substituível como o grupo L1 e ser definido como o grupoL1 no composto da fórmula V, e ser igual ou diferente de L1. Se L2 for umgrupo deslocável, a formação do produto desejado da fórmula Vll na reaçãodos compostos das fórmulas IV e Vl pode ser obtida empregando condiçõesde reação adequadas, por exemplo empregando um excesso do compostoda fórmula VI, ou empregando um composto da fórmula Vl que contenhamdois grupos de saída L1 e L2 de reatividade diferente. O grupo L2 no com-posto da fórmula VI, em vez de ser um grupo de saída, também pode seruma forma protegida de um grupo de saída ou um precursor de um grupo desaída que é convertido no grupo de saída no composto da fórmula VII. Porexemplo, o grupo L2 no composto da fórmula Vl pode ser um grupo hidroxi-la, ou o grupo L2 no composto da fórmula Vl pode ser um grupo hidroxilaesterificado ou eterificado que no composto da fórmula Vll é convertido emum grupo hidroxila, e o grupo hidroxila representando o grupo L2 no compos-to da fórmula Vll obtido pode ser convertido em um átomo de halogênio ouem um grupo sulfonilóxi, por exemplo um átomo de bromo por tratamentocom brometo de hidrogênio ou tribrometo de fósforo ou em um grupo meta-nossulfonilóxi por tratamento com cloreto de metanossulfonil. Estas conver-sões podem ser efetuadas em condições convencionais conhecidas peloversado na técnica. Um outro exemplo de um composto da fórmula Vl é uméster de ácido acético 2-halogênio-substituído, por exemplo um éster (CrC4)-alquílico de ácido 2-bromoacético. Depois da alquilação do composto dafórmula IV com tal éster para dar um composto da fórmula Vll na qual a por-ção -CH2-CH2- L é substituída por uma porção -CH2-C0-0-(CrC4)-alquila, ogrupo éster pode ser reduzido para um grupo hidroxila, por exemplo com umagente redutor do tipo hidreto complexo tal como borohidreto de lítio, paradar um composto da fórmula Vll na qual L2 é hidroxila, que pode então serconvertido em:um composto da fórmula Vll na qual L2 é metanossulfonilóxi,por exemplo. Todas as explicações acima sobre a reação dos compostosdas fórmulas IV e V, por exemplo em relação às bases que podem ser adi-cionadas, aplicam-se igualmente às reações dos compostos das fórmulas IVe Vl e à reação dos compostos das fórmulas Vll e VIII.
Em vez de introduzir o grupo Y por meio do mesmo compostode partida que introduz a porção R3-X-Het-, o grupo Y também pode ser in-troduzido por meio do composto de partida que introduz a porção -N(R2)-CO-R1, e um composto da fórmula Ib preparado por reação de compostosdas fórmulas IX e X adequados.<formula>formula see original document page 59</formula>
Nos compostos das fórmulas IX e X os grupos Het, X, Y, R1, R2e R3 são como definidos nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso,quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ouna forma de grupos precursores que são posteriormente convertidos nosgrupos desejados. O grupo L3 nos compostos da fórmula IX é um grupo desaída que pode ser substituído pelo grupo Y em uma reação de substituiçãoaromática nucleofílica. Exemplos de grupos de saída L3 em um composto dafórmula IX que podem sofrer tal reação são halogênio, por exemplo cloro,bromo ou iodo, e grupos sulfonilóxi tais como trifluormetanossulfonilóxi. Oscompostos das fórmulas IX e X também podem ser empregados na formade sais. Todas as explicações acima sobre a reação dos compostos dasfórmulas IV e V, por exemplo em relação às bases que podem ser adiciona-das, aplicam-se igualmente à reação dos compostos das fórmulas IX e X.
Os compostos de partida das fórmulas IV, V, VI, VIII, IX e X, as-sim como outros compostos de partida para a preparação dos compostos dainvenção discutidos neste relatório, encontram-se comercialmente disponíveisou podem ser preparados de acordo com, ou de maneira análoga a, os pro-cedimentos que estão descritos na literatura e são conhecidos pelo versadona técnica. Os compostos das fórmulas IV e IX, por exemplo, nas quais o gru-po X é O, S, NH ou N((CrC4)-alquila), podem ser obtidos em uma reação desubstituição aromática nucleofílica, dé maneira similar à reação dos compos-tos das fórmulas IX e X, a partir de um composto respectivo da fórmula R3-X-H e um composto heteroaromático adequado contendo um grupo deslocável.
Os compostos das fórmulas IV e IX nas quais o grupo X é CH2 pode ser obti-do por reação de um composto heteroaromático metalado compreendendo ogrupo Het com um agente alquilante que introduz a porção R3-CH2-, ou porredução de um composto que contém uma porção R3-CO-Het- ouR3-CH(OH)-Het- que por sua vez pode ser obtido por uma reação de acilaçãoou por reação de um aldeído com um composto heteroaromático metalado.Os compostos das fórmulas IV e IX nas quais o grupo X é uma ligação dire-ta,podem ser obtidos em uma reação de acoplamento de Suzuki catalisadacom um metal de transição a partir de um composto heteroaromético halogê-nio-substituído compreendendo o grupo Het e um derivado de ácido borônico.Os compostos das fórmulas VeX podem ser obtidos por acilação de aminasdas fórmulas L1-CH2-CH2-N(R2)-H e H-Y-CH2-CH2-N(R2)-H ou alquilação deamidas da fórmula Vlll e opcionalmente modificação de um grupo de maneiradesejada, por exemplo por conversão de um grupo hidroxila representando ogrupo H-Y- em um átomo de halogênio ou um grupo sulfonilóxi representandoo grupo L11 tal como um átomo de bromo por tratamento com brometo de hi-drogênio ou tribrometo de fósforo ou um grupo metanossulfonilóxi por trata-mento com cloreto de metanossulfonila em condições convencionais (confor-me, por exemplo, a preparação de éster 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etílico deácido metanossulfônico a partir de cloreto de metanossulfonila e 1-(2-hidroxietil)pirrolidina-2,5-diona descrita no documento WO 2004/089903). Oscompostos da fórmula Vlll podem ser obtidos por acilação de aminas da fór-mula R2-NH2 ou, no caso de R1 e R2 junto com o grupo N-CO que os contémformarem um ânel, a partir de compostos de partida bifuncionais adequadostal como a partir de ácidos carboxílicos amino-substituídos por ciclização ou apartir de ácidos dicarboxílicos por conversão nas amidas, por exemplo.
Os compostos das fórmulas I e Ia nas quais o grupo A denota -CH2-CH 2_ ou -CH2-CH2-CH2-, isto é, os compostos da fórmula Ic na qual onúmero ρ é O ou 1 e todos os outros grupos são como definidos nos com-postos das fórmulas I e Ia, podem ser preparados por reação de um com-posto da fórmula IX com uma amida da fórmula Xl ou Xlll que compreendeuma porção alquenila ou alquinila terminal, respectivamente, no substituinteinsaturado no átomo de nitrogênio para dar um intermediário da fórmula Xllou XIV que pode ser então convertido em um composto da fórmula Ic porhidrogenação catalítica, por exemplo na presença de um catalisador à basede paládio.<formula>formula see original document page 61</formula>
Nos compostos das fórmulas IX e Xl a XIV os grupos Het, X, R11R2 e R3 são como definidos nos compostos das fórmulas I e Ia e, além dis-so, quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegidaou na forma de grupos precursores que são posteriormente convertidos nosgrupos desejados. O número ρ nos compostos das fórmulas Xl a XIV é 0 ou1. Como os grupos -CH2-CH2-CH2- e -CH2-CH2- representando o grupo Anos compostos das fórmulas I e Ia, o grupo alquenila e alquinila nos com-postos das fórmulas Xl a XIV pode ser opcionalmente substituído com subs-tituintes adequados, por exemplo substituintes alquila. O grupo L3 nos com-postos da fórmula IX é um grupo de saída tal como halogênio, por exemplocloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfonilóxi, por exemplo trifluormetanos-sulfonilóxi, como explicado acima. A reação de um composto da fórmula IXcom um composto da fórmula Xl ou Xlll é realizada nas condições da co-nhecida reação de Heck ou da reação de Sonogashira, respectivamente, napresença de um catalisador à base de metal de transição tal como um cata-lisador à base de paládio e, no caso da reação de Sonogashira, um co-catalisador à base de cobre tal como iodeto de cobre (conforme de Meijereet al., Angew. Chem. Int. Ed. 33 (1994) 2379).
Um outro processo para a preparação dos compostos das fór-mulas I e Ia nas quais o grupo A denota -CH2-CH2- or -CH2-CH2-CH2-, isto é,compostos da fórmula Ic na qual o número ρ é 0 ou 1 e os outros grupossão como definidos nos compostos das fórmulas I e Ia1 parte de aldeídosheteroaromáticos da fórmula XV na qual a cadeia de carbono pode ser au-mentada para dar os compostos hidroxialquílicos da fórmula XVI que, depoisda conversão do grupo hidroxila em um grupo de saída para dar os compos-tos da fórmula XVII, podem ser usados para a alquilação de compostos dafórmula Vlll para dar compostos da fórmula Ic.
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Nos compostos das fórmulas Vlll e XV a XVII os grupos Het1 X,R1, R2 e R3 são como definidos nos compostos das fórmulas I e Ia e, alémdisso, quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegi-da ou na forma de grupos precursores que são posteriormente convertidosnos grupos desejados. O número ρ nos compostos das fórmulas XVI e XVIIé O ou 1. Como os grupos -CH2-CH2-CH2- e -CH2-CH2- representando o gru-po A nos compostos das fórmulas I e Ia1 as cadeias de carbono nos com-postos das fórmulas XV a XVII podem ser opcionalmente substituídas comsubstituintes adequados, por exemplo substituintes alquila. No caso de oátomo de carbono adjacente ao grupo Het conter um grupo alquila, o com-posto de partida da fórmula XV pode ser assim uma cetona em vez de umaldeído. O grupo L4 nos compostos da fórmula XVII é um grupo de saídanucleofilicamente substituível. Assim como explicado acima em relação aogrupo de saída L1, exemplos de grupos de saída L4 adequados são halogê-nio, em particular cloro e bromo, e grupos arilsulfonilóxi e grupos alquilsulfo-nilóxi tais como benzenossulfonilóxi, toluenossulfonilóxi, nitrobenzenossulfo-nilóxi, metanossulfonilóxi e trifluormetanossulfonilóxi.
Para aumentar a cadeia de carbono em dois átomos de carbo-no, o composto da fórmula XV pode ser condensado nas condições da rea-ção de Knoevenagel com um derivado de ácido malônico, ou nas condiçõesda reação de Wittig-Horner com um di((CrC4)-alquil) ((CrC4)-alquilóxi)carbonilmetilfosfonato, por exemplo. No intermediário derivado deácido cinâmico heteroaromático da fórmula R -X-Het-CH=CH-COOR , naqual R30 pode ser (Ci-C4)-alquila ou hidrogênio, a porção -CH=CH- pode serconvertida em uma porção -CH2-CH2- por hidrogenação catalítica, por e-xemplo na presença de um catalisador à base de paládio, e a porçãoCOOR30 reduzida para uma porção -CH2-OH1 por exemplo por redução comum borohidreto complexo ou hidreto de alumínio tal como borohidreto delítio, para dar um composto da fórmula XVI na qual ρ é 1. Para aumentar acadeia de carbono em um átomo de carbono, um composto da fórmula XVpode ser condensado nas condições de reação de Wittig com um sal de me-toximetiltrifenilfosfônio, por exemplo, e no intermediário composto da fórmulaR3-X-Het-CH=CH-OCH3 a porção éter vinílico -CH=CH-OCH3 pode ser hidro-lisada em condições ácidas para dar a porção aldeído -CH2-CHO que podeser reduzida para uma porção -CH2-CH2-OH por meio de um borohidretocomplexo ou por hidrogenação catalítica para dar um composto da fórmulaXVI na qual ρ é 0. Assim como explicado acima em relação aós compostosdas fórmulas V e VII, a conversão do composto hidroxialquílico da fórmulaXVI no composto da fórmula XVII pode ser efetuada por meio de um agentehalogenante tal como cloreto de tionila, tribrometo de fósforo ou brometo dehidrogênio no caso de L4 ser halogênio, ou um cloreto de sulfonila ou umanidrido de ácido sulfônico tal como cloreto de metanossulfonila ou anidridode trifluormetanossulfonila, por exemplo, no caso de L4 ser um grupo sulfoni-lóxi. Todas as explicações acima sobre a reação dos compostos das fórmu-las IV e V, por exemplo em relação às bases que podem ser adicionadas,aplicam-se igualmente à reação dos compostos das fórmulas XVII e VIII. Oscompostos das fórmulas XVII e Vlll também podem ser empregados na for-ma de seus sais.
Em vez de começar a preparação de um composto da fórmula Iou Ia alvo a partir de um composto que já compreende todos os grupos R3,X e Het, tal como um composto da fórmula IV ou IX ou XVI, também é pos-sível começar a partir de um composto que só compreende o grupo Het ouos grupos X e Het, por exemplo, e introduzir o grupo R3 ou a porção R3-X-em uma etapa posterior, ou na última etapa da seqüência de reações, de-pois de ter juntado a porção -X-Het-A-N(R2)-CO-R1 ou a porção-Het-A-N(R2)-CO-R1. Assim, por exemplo, quando se prepara um compostoda fórmula Ib que é definido da maneira indicada acima, em vez de reagirum composto da fórmula IV com um composto da fórmula V, também umcomposto da fórmula XVIII pode ser reagido com um composto da fórmula Ve o intermediário da fórmula XIX resultante reagido com um composto dafórmula XX que introduz a porção R -X-.
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Nos compostos das fórmulas V, XVIII, XIX e XX os grupos Het,X, Y, R1, R2 e R3 são como definidos nos compostos das fórmulas I e Ia e,além disso, quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na formaprotegida ou na forma de grupos precursores que são posteriormente con-vertidos nos grupos desejados. Os compostos também podem ser empre-gados na forma de seus sais. O grupo de saída L1 nos compostos da fórmu-Ia V é definida da maneira indicada acima. Assim como explicado acima emrelação aos compostos das fórmulas IV e V, a reação dos compostos dasfórmulas XVIII e V é de preferência realizada na presença de uma base. To-das as explicações acima sobre a reação dos compostos das fórmulas IV eV aplicam-se igualmente à reação dos compostos das fórmulas XVIII e V. Ogrupo L5 nos compostos das fórmulas XVIII e XIX é um grupo de saída quepode ser substituído pelo grupo R3-X- em uma reação de substituição aro-mática nucleofílica ou uma reação de outro tipo como é realizada quando sereagem os compostos das fórmulas XIX e XX. Exemplos de grupos de saídaL5 adequados nos compostos das fórmulas XVIII e XIX são halogênio, emparticular cloro, bromo e iodo, e grupos sulfonilóxi tais como trifluormetanos-sulfonilóxi. O grupo G nos compostos da fórmula XX pode ser hidrogênio nocaso de o grupo X ser O, S, NH ou N((CrC4)-alquila). Neste caso a reaçãode substituição aromática nucleofílica entre os compostos das fórmulas XIXe XX pode ser realizada da maneira indicada acima em relação à reaçãodos compostos IX e X. No caso de o grupo X ser uma ligação direta e o gru-po G ser assim preso diretamente ao grupo R3 por meio de uma ligaçãosimples, o grupo G pode ser um derivado de ácido borônico, por exemploum grupo ácido borônico, e o composto da fórmula XX ser assim um com-posto da fórmula R3-B(OH)2 na qual R3 é como definido nos compostos dasfórmulas I e Ia e, além disso, quaisquer grupos funcionais podem estar pre-sentes na forma protegida ou na forma de grupos precursores. A reação doderivado de ácido borônico com um composto da fórmula XIX para dar umcomposto da fórmula Ib, na qual X é uma ligação direta, pode ser realizadanas condições do conhecido acoplamento de Suzuki, ou acoplamento deSuzuki-Miyaura, na presença de um catalisador à base de metal de transi-ção tal como um catalisador à base de paládio, por exemplo acetato de pa-ládio ou tetraquis(trifenilfosfano)paládio, em um solvente aquoso ou não a-quoso. Detalhes dessas reações de acoplamento de derivados de ácido bo-rônico, que também podem ser vantajosamente usadas em outros proces-sos para a preparação dos compostos da invenção, e intermediários para osmesmos, estão explicados em Kotha et al., Tetrahedron 58 (2002) 9633,Miyaura, Topics in Current Chemistry 219 (2002) 11, ou Walker et al., An-gew. Chem. Ind. Ed. 43 (2004) 1871, por exemplo.
De maneira similar àquela descrita acima, em vez de reagircompostos das fórmulas IV e Vl e reagir o composto da fórmula Vll resultan-te com um composto da fórmula VIII, os compostos de fórmula Ib tambémpodem ser preparados por reação de compostos das fórmulas XVIII e VI,reação do composto da fórmula XXI resultante com um composto da fórmu-la Vlll para dar um composto da fórmula XIX, e finalmente introdução dogrupo R3-X- no último composto por reação do mesmo com um composto dafórmula XX. Os grupos Het, Y e L2 nos compostos da fórmula XXI são comodefinidos nos compostos da fórmula VII, o grupo L5 nos compostos da fór-mula XXI é definido como o grupo L5 nos compostos das fórmulas XVIII eXIX. Com respeito aos outros compostos envolvidos neste processo, inclu-indo exemplos de compostos da fórmula Vl tais como ésteres de ácido 2-bromoacético, e condições de reação adequadas as informações acimatambém se aplicam.
Igualmente, em vez de reagir compostos das fórmulas IX e X, oscompostos das fórmulas XXII e X podem ser reagidos para dar um compos-to da fórmula XXIII que pode ser então reagido com um composto da fórmu-Ia XX para daí um composto da fórmula Ib.
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O grupo L nos compostos das fórmulas XXII e XXIII pode serum grupo de saída nucleofilicamente substituível como o grupo L3 e definidocomo o grupo L3, isto é, pode ser um átomo de halogênio, por exemplo cio-ro, bromo ou flúor, ou um grupo sulfonilóxi tal como trifluormetanossulfoniló-xi, por exemplo, e ser igual ou diferente de L3. Se L5 for um grupo deslocá-vel, a formação do produto desejado da fórmula XXIII na reação dos com-postos das fórmulas XXII e X pode ser obtida empregando condições dereação adequadas, ou empregando um composto da fórmula XXII que con-tém dois grupos de saída L3 e L5 de reatividade diferente, ou aproveitandoas diferentes reatividades dos grupos de saída que estão presentes em dife-rentes posições do grupo Het no caso de L3 e L5 serem iguais. Esta últimasituação aplica-se a um composto da fórmula XXII tal como 2,5-dibromopiridina, por exemplo, na qual o átomo de bromo na posição 2 émais reativo que o átomo de bromo na posição 5 e que vai produzir umcomposto da fórmula XXIII contendo uma porção 5-bromopiridin-2-ila naqual o átomo de bromo na posição 5 pode ser então substituído pelo grupoR3-X- (conforme Tilley et al., J. Org. Chem. 53 (1988) 386). O grupo L5 nocomposto da fórmula XXII, em vez de ser um grupo deslocável, também po-de ser uma forma protegida de um grupo de saída ou um precursor de umgrupo de saída que é convertido em um grupo de saída no composto dafórmula XXIII. Quanto aos outros grupos nos compostos das fórmulas XXII eXXIII e aos outros compostos envolvidos neste processo assim como quantoàs condições de reação adequadas as informações sobre os processos dis-cutidos acima aplicam-se igualmente. Os compostos também podem serempregados na forma de seus sais.
Assim como na preparação dos compostos das fórmulas I e Iaque contêm um grupo Y no A, também na preparação de compostos nosquais o grupo A é -CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2- o grupo R3 ou o grupo R3-X-pode ser introduzido em uma etapa posterior ou na última etapa da seqüên-cia de reações, depois de ter juntado a porção -Het-A-N(R2)-CO-R1 ou aporção -X-Het-A-N(R2)-CO-R1. Por conseguinte, em vez de reagir um com-posto da fórmula IX com um composto das fórmulas Xl ou XIII, também umcomposto da fórmula XXII pode ser reagido com um composto das fórmulasXl ou Xlll para dar um análogo do composto das fórmulas Xll ou XIV nasquais o grupo R3-X- é substituído pelo grupo L5, nestes últimos compostos aligação dupla ou a ligação tripla pode ser hidrogenada, e o análogo resultan-te do composto da fórmula Ic na qual o grupo R3-X- é substituído pelo grupoL5, pode ser reagido com um composto da fórmula XX para dar um compos-to da fórmula lc. A preparação discutida acima dos compostos da fórmula Ica partir de aldeídos heteroaromáticos da fórmula XV pode por conseguinteser modificado para partir de um aldeído heteroaromático da fórmula XXIV,
<formula>formula see original document page 68</formula>
que, via os compostos das fórmulas XXV, XXVI e XXVII, pode ser convertidoem um composto da fórmula lc. O grupo L6 nos compostos das fórmulasXXIV a XXVII é um grupo de saída tal como halogênio, em particular cloro,bromo ou iodo, ou um grupo sulfonilóxi, por exemplo um grupo trifluormeta-nossulfonilóxi, que na etapa final da seqüência de reações pode ser substi-tuído pelo grupo R3-X- introduzido pelo composto da fórmula XX. Quantoaos outros grupos nos compostos das fórmulas XXIV a XXVII e aos outroscompostos envolvidos neste processo, assim como quanto às condições dereação e exemplos de reações para aumentar a cadeia de carbono, todasas informações acima aplicam-se igualmente. Tomando a preparação de umcomposto da fórmula Ic na qual o número ρ é 1 como exemplo, mais especi-ficamente um composto da fórmula XXIV na qual L6 pode ser um átomo debromo, por exemplo, pode ser reagido em uma reação de Wittig-Horner comum di((C1-C4)-alquil) ((Ci-C4)-alquilóxi)carbonilmetilfosfonato, por exemplo,para dar um intermediário derivado de ácido cinâmico heteroaromático dafórmula L6-Het-CH=CH-COOR30, na qual R30 pode ser (CrC4)-alquila, e quepode ser convertido por hidrogenação catalítica em um intermediário dafórmula L6-Het-CH2-CH2-COOR30 na qual R30 pode ser (CrC4)-alquila. Nesteúltimo composto o grupo éster pode ser reduzido para um grupo álcool, porexemplo por tratamento com borohidreto de lítio, para dar um composto dafórmula XXV na qual o número ρ é 1 e que pode ser convertido em um com-posto da fórmula XXVI na qual o número ρ é 1 e o grupo L4 é um átomo debromo ou um grupo metanossulfonilóxi, por exemplo, por tratamento combrometo de hidrogênio ou com cloreto de metanossulfonila, respectivamen-te. O composto da fórmula XXVI pode ser reagido com um composto dafórmula VIII, por exemplo na presença de hidreto de sódio, para dar umcomposto da fórmula XXVII na qual o número ρ é 1 e na qual o grupo L6, porexemplo um átomo de bromo, pode ser substituído pelo grupo R3-X- por re-ação com um composto da fórmula XX, por exemplo por reação com umácido borônico na presença de um catalisador à base de paládio no caso deo grupo X ser uma ligação direta. Em vez de introduzir o grupo R3-X- na úl-tima etapa de preparação do composto da invenção, ele também pode serintroduzido em qualquer intermediário anterior no curso da síntese. Na sín-tese dos compostos da fórmula Ic na qual o número ρ é 1, por exemplo, ocomposto da fórmula L6-Het-CH2-CH2-COOR30, na qual R30 pode ser (CrC4)-alquila, pode ser reagido com um composto da fórmula XX para dar umcomposto da fórmula R3-X-Het-CH2-CH2-COOR30, na qual R30 pode ser (CrC4)-alquila, e na qual o grupo éster pode ser reduzido para um grupo álcoolpara dar um composto da fórmula R3-X-Het-CH2-CH2-CH2OH que, depois daconversão do grupo hydróxi em um grupo de saída tal como o grupo L4 noscompostos da fórmula XXVI, pode ser então reagido com um composto dafórmula VIII. Estas variações das estratégias de síntese descritas acima sãoconhecidas pelas pessoas versadas na técnica e permitem adaptar a prepa-ração de um composto da fórmula I ou Ia aos detalhes particulares do casoespecífico.
Outras estratégicas de síntese para a preparação de compostosdas fórmulas I e Ia incluem juntar o grupo Het em uma reação de formaçãode anel a partir de compostos de partida que podem conter os grupos R3-X-e -A-N(R2)-CO-R1 ou parte destes grupos ou formas protegidas ou precurso-res dos mesmos que são então modificados em etapas reacionais subse-qüentes. Por exemplo, compostos das fórmulas I e Ia nas quais o grupo Heté um anel tiazol, o grupo X é uma ligação direta e o grupo A é o grupo -NH-CH2-CH2-, isto é, compostos da fórmula Id na qual os grupos R1, R2 e R3 sãocomo definidos acima para os compostos das fórmulas I e Ia1 podem serpreparados por reação de uma 2-bromo-1-R3-etanona da fórmula XXVIII, naqual o grupo CH2 pode ser opcionalmente substituído por um substituinteadequado, por exemplo um substituinte alquila, com um tiocianato, por e-xemplo um tiocianato de metal alcalino tal como tiocianato de sódio ou tioci-anato de potássio, para dar uma 2-tiocianato-1-R3-etanona que também po-de ser isolada se desejado, e com uma N-(2-aminoetil)amida da fórmula Xa.
<formula>formula see original document page 70</formula>
Os grupos R1 a R3 nos compostos das fórmulas Xa e XXVIII sãocomo definidos nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquergrupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma degrupos precursores que são posteriormente convertidos nos grupos deseja-dos. A reação de um composto da fórmula XXVIII com um tiocianato e umcomposto da fórmula Xa geralmente é realizada em um solvente, por exem-plo um álcool tal como metanol ou etanol, a temperaturas elevadas, por e-xemplo a temperaturas de cerca de 40°C a cerca de 80°C, por exemplo acerca de 50°C. O grupo NH ligado ao anel tiazol nos compostos da fórmulaId e, em geral, um grupo NH representando o grupo Y em um composto dasfórmulas l e la, podem ser ainda modificados, por exemplo por tratamentocom um agente acilante tal como um cloreto ou anidrido de ácido carboxílicopara dar um composto das fórmulas I ou Ia nas quais o grupo Y é o grupoNR11 e R11 é um grupo acila. Compostos das fórmulas I e Ia nas quais ogrupo Y é o grupo NR11 e R11 é um grupo diferente de hidrogênio e diferentede um grupo acila, podem ser preparados de acordo com o processo descri-to acima empregando um análogo do composto da fórmula Xa que contémum respectivo grupo R11HN- no lugar do grupo H2N-.
A porção amida -N(R2)-CO-R1 nos compostos da fórmula Id, as-sim como nos compostos das fórmulas I e Ia definidos acima de um modogeral, pode ser hidrolisada em condições convencionais para dar um aminocomposto da fórmula XXIX na qual o grupo R3 é como definido nos compos-tos das fórmulas I e Ia e, além disso, quaisquer grupos funcionais podemestar presentes na forma protegida ou na forma de grupos precursores, ou,dependendo do significado do grupo R2 nos compostos da fórmula Id1 paradar um análogo do composto da fórmula XXIX que contém um grupo -NHR2no lugar do grupo -NH2, amino compostos estes que podem mais uma vezser convertidos em outros compostos da fórmula Id e são portanto composi-ções intermediários valiosos. Tal hidrólise pode ser realizada por tratamentode um composto da fórmula Id ou de um composto da fórmula I ou Ia ade-quado, por exemplo um composto no qual R1 é um grupo metila e R2 é hi-drogênio ou mais genericamente um composto da fórmula R3-X-Het-A-NH2que é acilado no grupo NH2 e no qual R3, X, Het e A são como definidos a-cima, com um ácido diluído, por exemplo ácido clorídrico, ou um hidróxidode metal alcalino, por exemplo uma solução de hidróxido de sódio. No casode R1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, no composto da fórmu-la Id ou no composto das fórmulas I ou Ia ou mais genericamente no deriva-do acilado do composto da fórmula R3-X-Het-A-NH2, formarem um grupo1,3-dioxoisoindol-2-ila (= grupo ftalimido), a conversão no composto da fór-mula Id ou no composto da fórmula R3-X-Het-A-NH2 pode ser conveniente-mente efetuada por tratamento com hidrazina, por exemplo em um solventetal como etanol em refluxo, isto é, de maneira análogo à conhecida síntesede Gabriel de aminas. Os compostos da fórmula XXIX podem ser ainda pre-parados por reação de um composto da fórmula XXVIII descrito acima comum tiocianato, por exemplo tiocianato de sódio, e um 1,2-diaminoetano pro-tegido da fórmula XXX para dar um composto da fórmula XXXI na qual ogrupo R3 é como definido nos compostos das fórmulas I e Ia e, além disso,quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ouna forma de grupos precursores, e na qual o grupo amino é desprotegidoem condições convencionais para dar um composto da fórmula XXIX. Ogrupo protetor de amino PG pode ser um grupo acila ou um grupo alquiloxi-carbonila, por exemplo um grupo terc-butiloxicarbonila (= Boc) que pode serremovido por tratamento com ácido trifluoracético (= TFA), um grupo benzi-Ioxicarbonil que pode ser removido por hidrogenação catalítica, ou um grupofluoren-9-ilmetoxicarbonil que pode ser removido por tratamento com piperi-dina, por exemplo.
A conversão de compostos da fórmula XXIX em compostos dafórmula Id, ou em geral de compostos da fórmula R3-X-Het-A-NH2 em com-postos das fórmulas I e Ia, pode ser realizada de acordo com procedimentosconvencionais. Por exemplo, para a introdução de um grupo acila da fórmulaR1-CO- a amina pode ser reagido com um cloreto de ácido carboxílico dafórmula R1-CO-CI ou com um anidrido da fórmula (R1-CO)2O, ou com umácido carboxílico da fórmula R1-COOH por meio de um reagente de ativaçãoou um reagente de acoplamento que são comumente usados na preparaçãode amidas. Tais reagentes adequados incluem carbodiimidas tais comoΝ,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (= DCC) ou diisopropilcarbodiimida (= DIC),tetrafluorborato de 0-((ciano(etoxicarbonil)metilene)amino)-1,1,3,3-tetrame-tilurônio (= TOTU), hexafluorfosfato de N1N1N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzo-triazol-1 -il)urônio (= HATU), anidrido de ácido propanofosfônico (PPA), N,N'-carbonildiimidazol (CDI)1 e ésteres alquílicos de ácido clorofórmico tais comoetil cloroformiato ou isobutil cloroformiato. A acilação geralmente é realizadaem um solvente tal como, por exemplo, tolueno, diclorometano, THF, dioxa-no, DMF1 NMP1 na presença de uma base tal como, por exemplo, trietilami-na, etildiisopropilamina, carbonato de sódio, a uma temperatura de cerca deO0C a cerca de 80°C, por exemplo à temperatura ambiente. O grupo NH2nos compostos da fórmula XXIX, ou em geral nos compostos da fórmula R3-X-Het-A-NH2, também podem ser incorporados em um anel, como podemser formados nos compostos das fórmulas I e Ia por R1 e R2 junto com ogrupo N-CO que os contém, por exemplo por reação com um derivado deácido alcanocarboxílico oohalogênio-substituído tal como um derivado deácido 4-clorobutírico para dar um sistema de anel 2-oxopirrolidin-1-ila ou umderivado de ácido 5-cloropentanóico para dar um sistema de anel 2-oxopiperidin-1-ila, ou um derivado de ácido α,ω-dÍcarboxílico tal como anidri-do succínico ou anidrido ftálico para dar um sistema de anel 2,5-dioxopirrolidin-1-ila ou um sistema de anel 1,3-dioxoisoindol-2-ila, respecti-vamente.
Outros compostos das fórmulas I e Ia podem ser obtidos a partirde compostos adequados preparados de acordo com os processos descri-tos acima por funcionalização ou modificação de grupos funcionais contidosde acordo com procedimentos convencionais, por exemplo por esterificação,amidação, hidrólise, eterificação, alquilação, acilação, sulfonilação, redução,oxidação, conversão em sais, e outros.
Todas as reações usadas nas sínteses descritas acima doscompostos das fórmulas I e Ia são bastante conhecidas por um versado natécnica e podem ser realizadas em condições convencionais de acordo comou de maneira análoga a procedimentos descritos na literatura, por exemploem Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Métodos de QuímicaOrgânica), Thieme-Verlag, Stuttgart, ou Organic Reactions, John Wiley &Sons, New York. Como já indicado acima, dependendo das circunstânciasdo caso individual, para evitar um curso indesejado de uma reação ou rea-ções secundárias durante a síntese de um composto, geralmente pode sernecessário ou vantajoso bloquear temporariamente grupos funcionais intro-duzindo grupos protetores e desprotegê-los em um estágio posterior da sín-tese, ou introduzir grupos funcionais na forma de grupos precursores queposteriormente são convertidos nos grupos funcionais desejados. Como umoutro exemplo de grupos protetores, além dos grupos protetores de aminoacima mencionados, podem ser mencionados grupos protetores de éster degrupos ácido carboxílicos, tais como ésteres terc-butílicos que podem serdesprotegidos por tratamento com ácido trifluoracético, ou ésteres benzílicosque podem ser desprotegidos por hidrogenação catalítica. Como um exem-pio de um grupo precursor pode-se mencionar o grupo nitro que pode serconvertido em um grupo amino por redução, por exemplo por hidrogenaçãocatalítica. Tais estratégias de síntese, e grupos protetores e grupos precur-sores que são adequados em um caso específico, são conhecidos pelo ver-sado na técnica. Se desejado, os compostos de fórmulas I e Ia obtidos, as-sim como quaisquer compostos intermediários, podem ser purificados porprocedimentos de purificação usuais, por exemplo por recristalização ou porcromatografia.
Os compostos das fórmulas I e Ia são compostos farmacologi-camente ativos ou farmaceuticamente úteis que modulam a expressão daNO sintase endotelial, e mais especificamente supra-regulam, ou estimulam,a expressão, ou a transcrição, da NO sintase endotelial, e que podem serempregados como produtos farmacêuticos, ou compostos ativos de medi-camentos, para o tratamento de várias doenças. No contexto da presenteinvenção, entende-se por tratamento tanto a terapia, incluindo alívio e cura,de doenças eu sintomas de doenças, quanto a prevenção e a profilaxia dedoenças e sintomas de doenças, tais como, por exemplo, a prevenção doaparecimento de sintomas de doenças asmáticas ou a prevenção de infartodo miocárdio ou de reinfarto do miocárdio em pacientes com histórico. Asdoenças ou sintomas de doenças podem ser agudos ou crônicos. Doençasque podem ser tratadas com os compostos das fórmulas I e Ia incluem, porexemplo, doenças cardiovasculares como angina pectoris estável e instável,doença cardíaca coronariana, doença arterial coronariana, angina de Prinz-metal (espasmo), síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca, insu-ficiência cardíaca, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombo-se, doença oclusiva da artéria periférica (= PAOD), disfunção endotelial, ate-rosclerose, restenose, lesão endotelial após PTCA (angiplastia coronarianatransluminal percutânea), hipertensão incluindo hipertensão essencial, hiper-tensão pulmonar e hipertensão secundária (hipertensão renovascular, glo-merulonefrite crônica), disfunção erétila, e arritmia ventricular. Além disso,os compostos das fórmulas I e Ia diminuem o risco cardiovascular de mulhe-res na pós-menopausa ou após a ingestão de contraceptivos. Os compostosdas fórmulas I e Ia podem adicionalmente ser usados no tratamento, inclu-indo terapia e prevenção de diabetes e complicações do diabetes tais comonefropatia ou retinopatia, angiogênese, asma brônquica, insuficiência renalcrônica, cirrose hepática, osteoporose, desempenho limitado da memória ouuma capacidade de aprendizado limitada. As indicações preferidas são an-gina do peito estável, doença cardíaca coronariana, hipertensão, disfunçãoendotelial, aterosclerose e complicações de diabetes.
Os compostos das fórmulas I e Ia podem ser usados em combi-nação com outros compostos farmacologicamente ativos ou farmacêuticos,de preferência com compostos que são capazes de aumentar o efeito doscompostos de acordo com as fórmulas I e Ia. Exemplos desses outros com-postos incluem estatinas, inibidores de ACE, antagonistas de AT1, inibidoresde argininase, inibidores de PDE V, antagonistas de cálcio, alfa bloqueado-res, beta bloqueadores, metimazol e compostos análogos; arginina; tetrahi-drobiopterina; vitaminas, em particular vitamina C e vitamina B6; niacina.
Os compostos das fórmulas I e Ia e seus sais fisiologicamenteaceitáveis, opcionalmente, em combinação com outros compostos farmaco-logicamente ativos, podem ser administrados a animais, de preferência amamíferos, e em particular a seres humanos, como farmacêuticos propria-mente ditos, em misturas uns com outros, ou na forma de composições far-macêuticas. Outras matérias da presente invenção portanto são também oscompostos das fórmulas I e Ia e seus sais fisiologicamente aceitáveis parauso como farmacêuticos, seu uso como agentes moduladores, e mais espe-cificamente como agentes estimulantes ou como agentes supra-reguladores, da expressão ou transcrição da NO sintase endotelial, por e-xemplo em condições nas quais se deseja um expressão aumentada da re-ferida enzima ou um nível aumento de NO ou a normalização de um nívelreduzido de NO em um paciente, e em particular seu uso no tratamento,incluindo terapia e prevenção, das doenças ou síndromes mencionadas a-cima, assim como seu uso para a preparação ou a produção de medicamen-tos com essas finalidades. Além disso, uma matéria da presente invençãosão composições farmacêuticas, ou preparações farmacêuticas, que com-preendem uma dose eficaz de pelo menos um composto da fórmula I ou Iae/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuti-camente aceitável, isto é, uma ou mais substâncias veículoas e/ou aditivosfarmaceuticamente aceitáveis.
Os farmacêuticos de acordo com a invenção podem ser admi-nistrados por via oral, por exemplo na forma de pílulas, comprimidos, com-primidos laqueados, comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, cápsulasde gelatina dura e mole, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas, xaropes,emulsões ou suspensões, ou por via retal, por exemplo na forma de suposi-tórios. A administração também pode ser feita por via parenteral, por exem-pio por via subcutânea, intramuscular ou intravenosa, por exemplo na formade soluções para injeção ou infusão. Outras formas de administração ade-quadas são, por exemplo, a administração percutânea ou tópica, por exem-plo na forma de pomadas, tinturas, sprays ou sistemas terapêuticos trans-dérmicos, ou a administração por via inalativa na forma de sprays nasais oumisturas aerosóis, ou, por exemplo, microcápsulas, implantes ou bastões. Aforma de_administração.preferida depende, entre outras coisas, da doença aser tratada e de sua severidade.
A quantidade de um composto das fórmulas I ou Ia e/ou seussais fisiologicamente aceitáveis presentes nas composições farmacêuticasgeralmente varia de cerca de 0,2 a cerca de 800 mg, de preferência de cer-ca de 0,5 a cerca de 500 mg, em particular de cerca de 1 a cerca de 200mg, por dose, mas dependendo do tipo da composição farmacêutica tam-bém pode ser mais alta. As composições farmacêuticas normalmente com-preendem de cerca de 0,5 a cerca de 90 por cento em peso dos compostosdas fórmulas I ou Ia e/ou de seus sais fisiologicamente aceitáveis. A produ-ção das composições farmacêuticas pode ser realizada conhecida per se.Para tanto, um ou mais compostos das fórmulas I ou Ia e/ou seus sais fisio-logicamente aceitáveis junto com uma ou mais substâncias veículos (ou veí-culos) farmacêuticas e/ou aditivos (ou substâncias auxiliares) sólidos ou lí-quidos e, caso se deseje um medicamento combinado, outros compostosfarmacologicamente ativos tendo ação terapêutica ou profilática são coloca-dos em uma forma de administração ou em uma forma de dosagem ade-quada que pode então ser usada como farmacêutico em medicina humanaou veterinária.
Para a produção de pílulas, comprimidos, comprimidos revesti-dos com açúcar e cápsulas de gelatina dura é possível usar, por exemplo,lactose, amido, por exemplo amido de milho, derivados de amido, talco, áci-do esteárico ou seus sais etc. As cápsulas de gelatina mole e os supositó-rios podem compreender, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semi-sólidose líquidos, óleos naturais ou endurecidos etc. Substâncias veículoas ade-quadas para a preparação de soluções, por exemplo de soluções injetáveis,ou de emulsões ou xaropes são, por exemplo, água, solução fisiológica decloreto de sódio, álcoois tais como etanol, glicerol, polióis, sacarose, açúcarinvertido, glicose, manitol, óleos vegetais etc. Também é possível Iiofilizar oscompostos das fórmulas I e Ia e seus sais fisiologicamente aceitáveis e usaros Iiofilizados resultantes, por exemplo, para preparar composições parainjeção ou infusão. Veículos adequados para microcápsulas, implantes oubastões são, por exemplo, copolímeros de ácido glicólico e ácido láctico.Além do composto ou compostos de acordo com a invenção e das substân-cias veículoas, as composições farmacêuticas também podem conter aditi-vos tais como, por exemplo, cargas, desintegrantes, aglutinantes, Iubrifican-tes, agentes umectantes, estabilizantes, emulsificantes, dispersantes, con-servantes, adoçantes, corantes, flavorizantes, aromatizantes, espessantes,diluentes, substâncias tamponantes, solventes, solubilizantes, agentes paraobter um efeito de depósito, sais para alterar a pressão osmótica, agentesde revestimento ou antioxidantes.
A dosagem do composto das fórmulas I ou Ia a ser administradae/ou de um sal fisiologicamente aceitável do mesmo depende do caso indi-vidual e, como de costume, precisa ser adaptada às circunstâncias individu-ais para obter um efeito máximo. Portanto, ela depende da natureza e daseveridade do distúrbio a ser tratado, e também do sexo, da idade, do pesoe da sensibilidade individual da pessoa ou do animal a ser tratado, da eficá-cia e da duração de ação dos compostos usados, do fato de o uso ser paraa terapia de uma doença aguda ou crônica ou profilático, ou do fato de se-rem administrados outros compostos ativos além dos compostos das fórmu-las I ou Ia. Em geral, uma dose diária de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de100 mg/kg, de preferência de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, emparticular de cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 5 mg/kg (em cada caso mg porkg de peso corporal) é apropriada para administração a um adulto pesandocerca de 75 kg para obter os resultados desejados. A dose diária pode seradministrada em uma única dose ou, em particular quando são administra-das quantidades maiores, fracionada em várias doses individuais, por e-xemplo duas, três ou quatro doses individuais. Em alguns casos, dependen-do da resposta individual, pode ser necessário aumentar ou diminuir a dosediária dada.
Os compostos das fórmulas I e Ia também podem ser usadoscom outras finalidades diferentes daquelas indicadas acima. Exemplos nãoIimitativos incluem o uso como diagnóstico, por exemplo o uso em métodospara determinar a atividade da NO sintase endotelial em amostras biológi-cas, o uso como ferramentas bioquímicas e o uso como intermediários paraa preparação de outros compostos, por exemplo outros compostos farmaco-Iogicamente ativos.
Exemplos
Compostos contendo um grupo básico que foram purificados porHPLC preparatória usando um eluente que continha ácido trifluoracético fo-ram em parte obtidos na forma de sais de adição de ácido com ácido trifluo-racético (TFA) que não está representado nas fórmulas dos exemplos. Oscompostos foram caracterizados por cromatografia líquida de alta pressão(HPLC) analítica e/ou espectrometria de massa (MS) e/ou espectrometria deressonância magnética nuclear (RMN). Os dados de MS foram obtidos comionização por electrospray (ESI). As condições de HPLC foram as seguintes.Método HPLC A (LC/MS): Coluna: YMC J'sphere 33 χ 2 mm; 4μ. Taxa de fluxo: 1 ml/min. Eluente A1: água contendo 0,1% de TFA. Eluen-te A2: acetonitrila contendo 0,1% de TFA. Gradiente: de 95% de eluente A1+ 5% de eluente A2 a 5% de eluente A1 + 95% de eluente A2 in 3,7 min.
Exemplo 1
1 -(3-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)-1 H-piridin-2-ona
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a) Éster etílico do ácido 3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propiônico
Uma mistura de 1000 mg (3,87 mmols) de éster etílico do ácido3-(6-bromopiridin-3-il)propiônico, 596,3 mg (4,26 mmols) de ácido 2-fluorfenilborônico, 43,5 mg (0,19 mmol) de acetato de paládio, 101,6 mg(0,38 mmol) de trifenilfosfano, 3,88 ml de uma solução 1 M de carbonato desódio, 23 ml de tolueno e 6 ml de etanol foi aquecida ao refluxo por 5 horase, depois de esfriar, foi despejada em água. A mistura resultante foi extraídacom acetato de etila. A fase orgânica foi separada e concentrada, e o resí-duo por purificado por cromatografia (sílica-gel, n-heptano/acetato de etila5:1). Rendimento: 782 mg (74%).
b) 3-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-il)propan-1 -ol
Em uma atmosfera de argônio, 400 mg (1,46 mmol) de éster etí-lico do ácido 3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propiônico e 63,8 mg (2,93 mmols)de borohidreto de lítio foram agitados em 20 ml de THF a 40°C por 3 horas.Depois de esfriar, a mistura foi cautelosamente hidrolisada com água, o pre-cipitado foi removido por filtração com sucção, e água e cloreto de metilenoforam adicionados ao filtrado. A fase orgânica foi separada, lavada com á-gua e concentrada. Rendimento: 241 mg (71%).
c) 5-(3-Bromopropil)-2-(2-fluorfenil)piridina
230 mg (0,99 mmol) de 3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propan-1-olforam agitados em 10 ml de ácido bromídrico (33% em ácido acético) a60°C por 6 horas. Depois de concentração, uma solução de hidrogenocar-bonato de sódio foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída com ace-tato de etila, e a fase orgânica foi separada e concentrada. Rendimento: 707mg (71%).
d) 1 -(3-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)-1 H-piridin-2-ona
8,2 mg (0,18 mmol) de hidreto de sódio (suspensão a 55% emóleo mineral) foi adicionados a 17,8 mg (0,19 mmol) de 2-hidroxipiridina emml de DMF, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minu-tos. Subseqüentemente, 50 mg (0,17 mmol) de 5-(3-bromopropil)-2-(2-fluorfenil)piridina foram adicionados. A mistura resultante foi agitada por 4horas, concentrada, misturada com água e extraída com cloreto de metileno.
A fase orgânica foi separada e concentrada, e o resíduo foi purificado porHPLC preparatória (RP18, acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA) Rendi-mento: 11 mg (22%).
MS: M+H+ = 309,1.
Exemplo 2
1-(3-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)piperidin-2-ona
<formula>formula see original document page 80</formula>
50 mg (0,17 mmol) de 5-(3-bromopropil)-2-(2-fluorfenil)piridinaforam reagidos com 18,5 mg (0,18 mmol) de piperidin-2-ona de maneira a-'náloga ao exemplo 1d). Rendimento: 16 mg (31%).
MS: M+H+ = 313,1.
Exemplo 3
4-(3-(6-Fenilpiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona, sal de ácido trifluoracético
<formula>formula see original document page 80</formula>
a) 3-(6-Bromopiridin-3-il)propan-1 -ol
Em uma atmosfera de argônio, 560 mg (2,17 mmols) de éster e-tílico do ácido 3-(6-bromopiridin-3-il)propiônico e 94,6 mg (4,34 mmols) deborohidreto de lítio foram agitados em 40 ml de THF a 40°C por 3 horas.Depois de esfriar, a mistura foi cautelosamente hidrolisada com água, o pre-cipitado foi removido por filtração com sucção, e o filtrado foi concentrado emistura com água e acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavadacom água e concentrada. Rendimento: 450 mg (96%).
MS: M+H+ = 216,1.
b) 2-Bromo-5-(3-bromopropil)piridina
300 mg (1,38 mmol) de 3-(6-bromopiridin-3-il)propan-1-ol foramagitados em 5 ml de ácido bromídrico (33% em ácido acético) a 80°C por 6horas. Depois de concentração, uma solução de carbonato de potássio foiadicionada, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila, e a faseorgânica foi separada e concentrada. Rendimento: 368 mg (95%).
c) 4-(3-(6-Bromopiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona
60,2 mg (1,38 mmol) de hidreto de sódio (suspensão a 55% emóleo mineral) foram adicionados a 161,7 mg (1,38 mmol) de tiomorfolin-3-ona em 5 ml de DMF, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15minutos. Subseqüentemente, 350 mg (1,25 mmol) de 2-bromo-5-(3-bromopropil)piridina foram adicionados. A mistura reacional foi agitada por3,5 horas, concentrada, mistura com água e extraída com acetato de etila. Afase orgânicaíoi separada e concentrada. Rendimento: 421 mg.
d) 4-(3-(6-Fenilpiridin-3-il)propil)-tiomorfolin-3-ona, sal de ácido trifluoracético
Em uma atmosfera de argônio, uma mistura de 100 mg (0,32mmol) de 4-(3-(6-bromopiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona, 46,4 mg (0,38mmol) de ácido fenilborônico, 3,6 mg de (0,016 mmol) acetato de paládio,8,3 mg (0,03 mmol) de trifenilfosfano, 320 μΙ de uma solução 1 M de carbo-nato de sódio e 20 ml de tolueno foi aquecida ao refluxo por 5 horas. Depoisde esfriar, a mistura foi despejada em água, a mistura resultante foi extraídacom with acetato de etila, e a fase orgânica foi separada e concentrada. Oresíduo foi purificado por HPLC preparatória (RP18, acetonitrila/água con-tendo 0,1% de TFA). Rendimento: 10 mg (7%).
MS: M+H+ = 313,0.Exemplo 4
1-(3-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)pirrolidin-2-ona, sal de ácido trifluoracético
<formula>formula see original document page 82</formula>
100 mg (0,34 mmol) de 5-(3-bromopropil)-2-(2-fluorfenil)piridinaforam reagidos com 34,7 mg (0,41 mmol) de pirrolidin-2-ona de maneira a-náloga ao exemplo 1d). Rendimento: 50 mg (35%).
MS: M+H+ = 299,1.
Exemplo 5
1-(3-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)piperidina-2,6-diona, sal de ácido triflu-oracético
<formula>formula see original document page 82</formula>
100 mg (0,34 mmol) de 5-(3-bromopropil)-2-(2-fluorfenil)piridinaforam reagidos com 46,1 mg (0,41 mmol) de piperidina-2,6-diona de manei-ra análoga ao exemplo 1d). Rendimento: 38 mg (25%).
MS: M+H+ = 327,1.
Exemplo 6
1-(3-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)azepan-2-ona, sal de ácidotrifluoracético
100 mg (0,34 mmol) de 5-(3-bromopropil)-2-(2-fluorfenil)piridinaforam reagidos com 46,2 mg (0,41 mmol) de azepan-2-ona de maneira aná-Ioga ao exemplo 1d). Rendimento: 31 mg (23%).
MS: M+H+ = 327,1.Exemplo 7
4-(3-(6-(2-Clorofenil)piridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona, sal de ácido trifluoracético
101,5 mg (0,32 mmol) de 4-(3-(6-bromopiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona foram reagidos com 60,2 mg (0,38 mmol) de ácido2-clorofenilborônico de maneira análoga ao exemplo 3d). Rendimento: 10mg (7%).
MS: M+H+ = 347,0.
Exemplo 8
4-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona, sal de ácido trifluoracético
96 mg (0,3 mmol) de 4-(3-(6-bromopiridin-3-il)propil)tiomorfolin-
3-ona foram reagidos com 59,7 mg (0,42 mmol) de ácido 4-fluorfenilborônicode maneira análoga ao exemplo 3d). Rendimento: 12 mg (9%).
MS: M+H+ = 331,0.
Exemplo 9
4-(3-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona, sal de ácido trifluoracético
<formula>formula see original document page 82</formula>
100 mg (0,34 mmol) de 5-(3-bromopropil)-2-(2-fluorfenil)piridinaforam reagidos com 47,8 mg (0,41 mmol) de tiomorfolin-3-ona de maneiraanáloga ao exemplo 1d). Rendimento: 37 mg (24%).
MS: M+H+ = 331,0.
Exemplo 10
1-(3-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácido triflu-oracético
<formula>formula see original document page 84</formula>
100 mg (0,34 mmol) de 5-(3-bromopropil)-2-(2-fluorfenil)piridinaforam reagidos com 40,4 mg (0,41 mmol) de pirrolidina-2,5-diona de manei-ra análoga ao exemplo 1d). Rendimento: 67 mg (46%).
MS: M+H+ = 313,1.
Exemplo 11
3-(3-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)tiazolidina-2,4-diona, sal de ácido triflu-oracético
<formula>formula see original document page 84</formula>
100 mg (0,34 mmol) de 5-(3-bromopropil)-2-(2-fluorfenil)piridinaforam reagidos com 47,8 mg (0,41 mmol) de tiazolidina-2,4-diona de manei-ra análoga ao exemplo 1d). Rendimento: 20 mg (13%).
MS: M+H+ = 331,1.
Exemplo 12
1-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)pirrolidin-2-ona, sal de ácido trifluoracé-tico
<formula>formula see original document page 84</formula>
a) Éster 3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propílico de ácido metanossulfônico
544,8 mg (4,75 mmols) de cloreto de metanossulfonila foram a-dicionados em gotas com resfriamento a 1000 mg (4,32 mmols) de 3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propan-1-ol (preparado de maneira análoga ao exemplo1a), partindo de éster etílico do ácido 3-(6-bromopiridin-3-il)propiônico e áci-do 4-fluorfenilborônico) e 656,3 mg (6,48 mmols) de trietilamina em 50 ml decloreto de metileno. Depois de 5 horas à temperatura ambiente, a mistura foiextraída com água, e a fase orgânica foi separada e concentrada. Rendi-mento: 1,3 g (97%).
MS: M+H+ = 310,1.
b) 1-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)pirrolidin-2-ona, sal de ácido trifluo-racético
<formula>formula see original document page 85</formula>
110 mg (0,36 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propílico de ácido metanossulfônico foram reagidos com 36,1 mg (0,42mmol) de pirrolidin-2-ona de maneira análoga ao exemplo 1d). Rendimento:46 mg (31%).
MS: M+H+= 299,2.
Exemplo 13
1-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácido triflu-oracético
<formula>formula see original document page 85</formula>
136 mg (0,44 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propílico de ácido metanossulfônico foram reagidos com 52,3 mg (0,52mmol) de pirrolidina-2,5-diona de maneira análoga ao exemplo 1d). Rendi-mento: 35 mg (19%).
MS: M+H+ = 313,2.
Exemplo 14
3-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)imidazolidina-2,4-diona, sal de ácidotrifluoracético
<formula>formula see original document page 85</formula>136 mg (0,44 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propílico de ácido metanossulfônico foram reagidos com 52,8 mg (0,52mmol) de imidazolidina-2,4-diona de maneira análoga ao exemplo 1d). Ren-dimento: 8 mg (4%).
MS: M+H+ = 314,2.
Exemplo 15
1-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)azetidin-2-ona, sal de ácido trifluoracé-tico
<formula>formula see original document page 86</formula>
136 mg (0,44 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propílico de ácido metanossulfônico foram reagidos com 37,5 mg (0,52mmol) de azetidin-2-ona de maneira análoga ao exemplo 1d). Rendimento:8 mg (5%).
MS: M+H+ = 285,1.
Exemplo 16
1-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)piperidin-2-ona, sal de ácido trifluoracé-tico
<formula>formula see original document page 86</formula>
136 mg (0,44 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propílico de ácido metanossulfônico foram reagidos com 52,3 mg (0,52mmol) de piperidin-2-ona de maneira análoga ao exemplo 1d). Rendimento:19 mg (10%).
MS: M+H+ = 313,2.Exemplo 17
ácido 4-(3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propilcarbamoil)butírico, sal de ácidotrifluoracético
<formula>formula see original document page 87</formula>
136 mg (0,44 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propílico de ácido metanossulfônico foram reagidos com 59,7 mg (0,52mmol) de piperidina-2,6-diona de maneira análoga ao exemplo 1d). Rendi-mento: 18 mg (8%).
MS: M+H+ = 345,2.
Exemplo 18
1-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)azepan-2-ona, sal de ácido trifluoracético
<formula>formula see original document page 87</formula>
136 mg (0,44 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propílico de, ácido metanossulfônico foram reagidos com 59,7 mg (0,52mmol) de azepan-2-ona de maneira análoga ao exemplo 1d). Rendimento:78 mg (40%).
MS: M+H+ = 327,3.
Exemplo 19
4-(3-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)-4H-[1,4]tiazin-3-ona, sal de ácido triflu-oracético
<formula>formula see original document page 87</formula>
100 mg (0,32 mmol) de éster 3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propílico de ácido metanossulfônico (preparado a partir de 3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propan-1-ol de maneira análoga ao exemplo 12a) foramreagidos com 44,7 mg (0,39 mmol) de 4H-[1,4]tiazin-3-ona de maneira aná-loga ao exemplo 1d). Rendimento: 56 mg (40%).
MS: M+H+ = 329,2.
Exemplo 20
3-(3-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)imidazolidina-2,4-diona, sal de ácidotrifluoracético
<formula>formula see original document page 88</formula>
100 mg (0,32 mmol) de éster 3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propílico de ácido metanossulfônico (preparado a partir de 3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)-propan-1-ol de maneira análoga ao exemplo 12a) foramreagidos com 38,8 mg (0,39 mmol) de imidazolidina-2,4-diona de maneiraanáloga ao exemplo 1d). Rendimento: 51 mg (37%).
MS: M+H+ = 314,2.
Exemplo 21
1-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)piperidina-2,6-diona, sal de ácido triflu-oracético
<formula>formula see original document page 88</formula>
136 mg (0,44 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propílico de ácido metanossulfônico foram reagidos com 69,6 mg (0,61mmol) de piperidina-2,6-diona de maneira análoga ao exemplo 1d). Rendi-mento: 77 mg (40%).
MS: M+H+ = 327,2.Exemplo 22
3-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)tiazolidina-2,4-diona, sal de ácido triflu-oracético
<formula>formula see original document page 89</formula>
136 mg (0,44 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propílico de ácido metanossulfônico foram reagidos com 61,8 mg (0,52mmol) de tiazolidina-2,4-diona de maneira análoga ao exemplo 1d). Rendi-mento: 53 mg (27%).
MS: M+H+ = 331,2.
Exemplo 23
1 -(3-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)azetidin-2-ona, sal de ácido trifluoracético
<formula>formula see original document page 89</formula>
100 mg (0,32 mmol) de éster 3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propílico de ácido metanossulfônico (preparado a partir de 3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propan-1 -ol de maneira análoga ao exemplo 12a) foramreagidos com 32,2 mg (0,45 mmol) de azetidin-2-ona de maneira análoga aoexemplo 1d). Rendimento: 8 mg (5%).
MS: M+H+ = 285,2.
Exemplo 24
1 -(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)-1 H-piridin-2-ona, sal de ácido trifluora-cético
<formula>formula see original document page 89</formula>
136 mg (0,44 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propílico de ácido metanossulfônico foram reagidos com 50,2 mg (0,52mmol) de 1H-piridin-2-ona de maneira análoga ao exemplo 1d). Rendimen-to: 98 mg (52%).
MS: M+H+= 309,2.Exemplo 25
4-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)-4H-[1,4]tiazin-3-ona, sal de ácido triflu-oracético
<formula>formula see original document page 90</formula>
136 mg (0,44 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propílico de ácido metanossulfônico foram reagidos com 60,7 mg (0,52mmol) de 4H-[1,4]tiazin-3-ona de maneira análoga ao exemplo 1d). Rendi-mento: 17 mg (9%).
MS: M+H+ = 329,2.
Exemplo 26
1-(2-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)piperidin-2-ona, sal de ácido trifluoracé-tico
<formula>formula see original document page 90</formula>
a) Éster metílico do ácido (6-(2-Fluorfenil)piridin-3-ilóxi)acético
Em uma atmosfera de argônio, 157,3 mg (3,6 mmols) de hidretode sódio (suspensão a 55% em óleo mineral) foram adicionados a 620 mg(3,27 mmols) de 6-(2-fluorfenil)piridin-3-ol em 25 ml de DMF. Depois de agi-tar à temperatura ambiente por 60 minutos, 551,4 mg (3,6 mmols) de éstermetílico do ácido bromoacético foram adicionados, e a mistura reacional foiagitada à temperatura ambiente por duas horas. Depois de concentração,água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase or-gânica foi separada e concentrada. Rendimento: 687 mg (80%).MS: M+H+ = 262,1.
b) 2-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etanol
Em uma atmosfera de argônio, 675 mg (2,58 mmol) de éstermetílico do ácido (6-(2-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)acético e 112,5 mg (5,17mmols) de borohidreto de lítio foram agitados em 20 ml de THF a 60°C porduas horas. Depois de esfriar, a mistura foi cautelosamente hidrolisada comágua e concentrada, e água e acetato de etila foram adicionados. A faseorgânica foi separada, lavada com água e concentrada. Rendimento: 350mg (58%).
MS: M+H+=234,1.
c) Éster 2-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etílico de ácido metanossulfônico
217,1 mg (1,89 mmol) de cloreto de metanossulfonila foram adi-cionados em gotas com resfriamento a 340 mg (1,46 mmol) de 2-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etanol e 442,5 mg (4,37 mmols) de trietilamina em 25ml de cloreto de metileno. Depois de 7 horas à temperatura ambiente, a mis-tura foi extraída com água, e a fase orgânica foi separada e concentrada.
Rendimento: 394 mg (87%).
MS: M+H+ = 312,2.
d) 1-(2-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-ilóxi)-etil)piperidin-2-ona, sal de ácido trifluo-racético
100 mg (0,32 mmol) de éster 2-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etílico de ácido metanossulfônico foram reagidos com 38,2 mg (0,38mmol) de piperidin-2-ona de maneira análoga ao exemplo 1d). Rendimento:15 mg (11%).
MS: M+H+ = 315,1.
Exemplo 27 ·
1-(2-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)azetidin-2-ona, sal de ácido trifluoracé-tico
<formula>formula see original document page 91</formula>
100 mg (0,32 mmol) de éster 2-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etílico de ácido metanossulfônico foram reagidos com 27,4 mg (0,38mmol) de azetidin-2-ona de maneira análoga ao exemplo 1d). Rendimento:4 mg (3%).
MS: M+H+ = 287,1.Exemplo 28
1-(2-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácido triflu-oracético
<formula>formula see original document page 92</formula>
100 mg (0,32 mmol) de éster 2-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etílico de ácido metanossulfônico foram reagidos com 38,2 mg (0,38mmol) de pirrolidina-2,5-diona de maneira análoga ao exemplo 1d). Rendi-mento: 52 mg (38%).
MS: M+H+ = 315,1.
Exemplo 29
3-(2-(4-(4-Fluorfenil)tiazol-2-ilamino)etil)imidazolidina-2,4-diona, sal de ácidotrifluoracético
<formula>formula see original document page 92</formula>
200 mg (0,92 mmol) de 2-bromo-1-(4-fluorfenil)etanona e 74,7mg (0,92 mmol) de tiocianato de sódio foram agitados em etanol a 50°C porduas horas. 165,5 mg (0,92 mmol) de cloridrato de 3-(2-aminoetil)imidazolidina-2,4-diona e 102,6 mg (1,01 mmol) de trietilamina fo-ram adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 50°C por 9 horas. De-pois de concentração, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com ace-tato de etila. A fase orgânica foi separada e concentrada, e o resíduo foi pu-rificado por HPLC preparatória (RP18, acetonitrila/água contendo 0,1% deTFA). Rendimento: 82 mg (20%).
MS: M+H+ = 321,0.Exemplo 30
3-(2-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)imidazolidina-2,4-diona, sal de ácidotrifluoracético
<formula>formula see original document page 93</formula>
90 mg (0,29 mmol) de éster 2-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etílicode ácido metanossulfônico foram reagidos com 34,7 mg (0,35 mmol) de imi-dazolidina-2,4-diona de maneira análoga ao exemplo 1d). Rendimento: 4 mg(3%).
MS: M+H+ = 316,2.
Exemplo 31
2-(2-(4-(4-Fluorfenil)tiazol-2-ilamino)etil)isoindol-1,3-diona, sal de ácido tri-fluoracético
<formula>formula see original document page 93</formula>
a) Éster terc-butílico do ácido (2-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-ilamino)etil)carbâmico
2,5 g (11,52 mmols) de 2-bromo-1-(4-fluorfenil)etanona e 0,93 g(11,52 mmols) de tiocianato de sódio foram agitados em etanol a 50°C porduas horas. 1,845 g (11,52 mmols) de éster terc-butílico do ácido (2-aminoetil)carbâmico foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada a50°C por 2 horas. Depois de concentração, água foi adicionada, e a misturafoi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada e concentra-da. Rendimento: 3,04 g (78%).
b) N-(4-(4-Fluorfenil)tiazol-2-il)etano-1,2-diamina, sal de ácido tri-fluoracético
Uma mistura de 996 mg (2,95 mmols) de éster terc-butílico doácido (2-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-ilamino)etil)carbâmico e 5 ml de ácido trifluo-racético aquoso a 90% foi deixada repousar à temperatura ambiente por 4horas. Depois de concentração, o resíduo foi purificado por HPLC preparató-ria (RP18, acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA). Rendimento: 122 mg(9%).
MS: M+H+ = 238,1.
c) 2-(2-(4-(4-Fluorfenil)tiazol-2-ilamino)etil)isoindol-1,3-diona, sal de ácidotrifluoracético
Uma mistura de 54,3 mg (0,11 mmol) de N-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il)etano-1,2-diamina, sal de ácido trifluoracético, 35,4 mg (0,35 mmol) detrietilamina, 17,3 mg (0,11 mmol) de anidrido ftálico, 5 ml de tolueno e 1 mlde DMF foi aquecida ao refluxo por 3 horas. Depois de concentração, o re-síduo foi extraído com uma solução aquosa de hidrogenossulfato de sódio(pH 5) e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e concentrado, e oresíduo foi purificado por HPLC preparatória (RP18, acetonitrila/água con-tendo 0,1% de TFA). Rendimento: 16 mg (28%).
MS: M+H+ = 368,1.
Exemplo 32
1-(2-(5-(2-Fluorfenil)piridin-2-ilóxi)etil)pirrolidin-2-ona, sal de ácido trifluoracé-tico
<formula>formula see original document page 94</formula>
a)1-(2-(5-Bromopiridin-2-ilóxi)etil)pirrolidin-2-ona
2,45 g (19 mmols) de 1-(2-hidroxietil)-pirrolidin-2-ona e 0,83 g(19 mmols) de hidreto de sódio (55% em óleo mineral) em 10 ml de NMPforam agitados à temperatura ambiente por uma hora. 3,0 g (12,7 mmols) de2,5-dibromopiridina foram adicionados, e a mistura foi aquecida até 80°C porduas horas. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato deetila. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas. O óleoremanescente foi recuperado em 200 ml de éster terc-butil metílico e tratadocom uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico. O sólido oleosoresultante foi isolado por decantação do solvente e tratado com uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio a 25%. O produto foi extraído com acetato deetila, e as fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas. Rendi-mento: 2,75 g.
b) 1-(2-(5-(2-Fluorfenil)piridin-2-ilóxi)etil)pirrolidin-2-ona, sal de ácido trifluo-racético
88,3 mg (0,62 mmol) de ácido fluorbenzenoborônico, 150 mg(0,53 mmol) de 1-(2-(5-bromopiridin-2-ilóxi)etil)pirrolidin-2-ona, 249 mg (0,79mmol) de octahidrato de hidróxido de bário e 20 mg de tetra-quis(trifenilfosfano)paládio foram dissolvidos em 10 ml de 1,2-dimetoxietanoe 10 ml de água, e a mistura foi aquecida até 80°C por 5 horas. O solventefoi evaporado, e o resíduo foi recuperado em água e extraído com cloreto demetileno. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas, e oresíduo foi purificado por HPLC preparatória (RP18, acetonitrila/água con-tendo 0,01% de TFA). Rendimento: 60 mg.
Exemplo 33
1 -(2-(5-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)piridin-2-ilóxi)etil)pirrolidin-2-ona, salde ácido trifluoracético
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto foi preparado de maneira análoga ao exemplo 32a)por reação de 500 mg (2,1 mmols) de 2-(6-cloropiridin-3-il)-1-metil-1 H-benzoimidazol com 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2-ona. Rendimento: 370 mg.
MS: M+H+ = 337.Exemplo 34
1-(2-(4-(4-Fluorfenil)tiazol-2-ilamino)etil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácidotrifluoracético
<formula>formula see original document page 96</formula>
a) Éster metílico do ácido (4-(4-fluorfenil)tiazol-2-ilamino)acético
14,5 g (66,8 mmols) de 2-bromo-1-(4-fluorfenil)etanona e 5,42 g(66,8 mmols) de tiocianato de sódio foram agitados em 250 ml de etanol a50°C por 3 horas. 5,95 g (66,8 mmols) de éster metílico do ácido aminoacé-tico (preparado a partir de seu cloridrato) em 25 ml de etanol foram adicio-nados, e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 4 horase deixada repousar por uma noite. Depois de concentração, água e acetatode etila foram adicionados ao resíduo. A fase orgânica foi separada, lavadacom água, seca e concentrada. Rendimento: 8,6 g (48%).
MS: M+H+ = 266,3.
b) Éster metílico do ácido (terc-butoxicarbonil-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il)-amino)acético
360 mg (8,3 mmols) de hidreto de sódio (suspensão a 55% emóleo mineral) foram adicionados a 2 g (7,5 mmols) de éster metílico do ácido(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-ilamino)acético em 25 ml de DMF, e a mistura foi agi-tada à temperatura ambiente por 60 minutos. Subseqüentemente 1,8 g (8,3mmols) de diterc-butil-dicarbonato foi adicionado, e a mistura reacional foiagitada por duas horas. Depois de concentração, água foi adicionada e amistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada, eo resíduo foi purificado por cromatografia (sílica-gel, n-heptano/acetato deetila 5:1). Rendimento: 440 mg (16%).
MS: M+H+ = 367,2.
c) Éster terc-butílico do ácido (4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il)-(2-hidroxietil)-carbâmico
Em uma atmosfera de argônio, 435 mg (1,18 mmol) de éstermetílico do ácido (terc-butoxicarbonil-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il)-amino)acéticoe 51,7 mg (2,37 mmols) de borohidreto de Iftio foram agitados em 20 ml deTHF a 60°C por 1 hora. Depois de esfriar, a mistura foi cautelosamente hi-drolisada com água, o precipitado foi removido por filtração com sucção, eágua e acetato de etila foram adicionados ao filtrado. A fase orgânica foiseparada, lavada com água e concentrada. Rendimento: 273 mg (68%).
d) Éster 2-(terc-butoxicarbonil-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il)amino)etílico de ácidometanossulfônico
98,7 mg (0,86 mmol) de cloreto de metanossulfonila foram adi-cionados em gotas com resfriamento a 265 mg (0,78 mmol) de éster terc-butílico do ácido (4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il)-(2-hidroxietil)-carbâmico e 237,7mg (2,35 mmols) de trietilamina em 25 ml de cloreto de metileno. Depois de4 horas à temperatura ambiente, a mistura foi extraída com água e a faseorgânica foi concentrada. Rendimento: 241 mg (74%).
e) 1-(2-(4-(4-Fluorfenil)tiazol-2-ilamino)etil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácidotrifluoracético
23 mg (0,52 mmol) de hidreto de sódio (suspensão a 55% emóleo mineral) foram adicionados a 52,3 mg (0,52 mmol) de pirrolidina-2,5-diona em 5 ml de DMF, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por60 minutos. Subseqüentemente 100 mg (0,24 mmol) de éster 2-(terc-butoxicarbonil-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-il)-amino)etílico de ácido metanossul-fônico foram adicionados e a mistura reacional foi agitada por 3 horas. De-pois de concentração, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com ace-tato de etila. A fase orgânica foi separada e concentrada, e o resíduo foi pu-rificado por HPLC preparatória (RP18, acetonitrila/água contendo 0,1% deTFA). Rendimento: 5 mg (5%).
MS: M+H+ = 320,1.Exemplo 35
N-(2-(4-(4-Fluor1enil)tiazol-2-ilamino)etil)acetamida
<formula>formula see original document page 98</formula>
2-Bromo-1-(4-fluorfenil)etanona foi reagida com N-(2-aminoetil)acetamida de maneira análoga ao exemplo 31a). Rendimento:65%.
MS: M+H+ = 280,2.
Exemplo 36
1 -(2-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrol-2,5-diona, sal de ácido trifluoracé-tico
<formula>formula see original document page 98</formula>
80 mg (0,42 mmol) de 6-(4-fluorfenil)piridin-3-ol, 61,2 mg (0,43mmol) de 1-(2-hidroxietil)pirrol-2,5-diona e 155,3 mg (0,59 mmol) de trifenil-fosfano foram dissolvidos em 20 ml de THF. Depois de esfriar para 0°C,136,2 mg (0,59 mmol) de éster diterc-butílico de ácido azodicarboxílico em 3ml THF foram lentamente adicionados. A mistura foi agitada à temperaturaambiente por 6 horas, evaporada e tratada com acetato de etila e ácido clo-rídrico diluído. A camada aquosa foi evaporada e purificada por cromatogra-fia (RP18, acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA). Rendimento: 17 mg.
MS: M+H+ = 313,1.
Exemplo 37
2-(2-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)isoindol-1,3-diona
<formula>formula see original document page 98</formula>
500 mg (2,64 mmols) de 6-(2-fluorfenil)piridin-3-ol (preparado apartir de 2-bromo-5-nitropiridina e ácido 2-fluorfenilborônico; o grupo nitro foiconvertido no grupo hidróxi de acordo com o método descrito no documentoWO 98/25920), 730,6 mg (5,28 mmols) de carbonato de potássio e 738,6mg (2,91 mmols) de 2-(2-bromoetil)isoindol-1,3-diona em 10 ml de DMF fo-ram adicionados à temperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi removi-do por evaporação e o resíduo foi tratado com acetato de etila e água. Acamada orgânica foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia.
Rendimento: 189 mg.
MS: M+H+ = 363,2.
Exemplo 38
1-(2-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácido triflu-oracético
<formula>formula see original document page 99</formula>
128,7 mg (0,58 mmol) de éster 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etílicode ácido metanossulfônico e 100 mg (0,53 mmol) de 6-(4-fluorfenil)piridin-3-ol foram reagidos de maneira análoga ao exemplo 1d). Rendimento: 30 mg.
MS: M+H+ = 315,1.
Exemplo 39
1-(2-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)-1H-piridin-2-ona, sal de ácido trifluora-cético
<formula>formula see original document page 99</formula>
100 mg (0,63 mmol) de 1-(2-cloroetil)-1H-piridin-2-ona e 100 mg(0,53 mmol) de 6-(4-fluorfenil)piridin-3-ol foram reagidos de maneira análogaao exemplo 1 d). Rendimento: 11 mg.
MS: M+H+ = 311,1.Exemplo 40
1-(2-(4-(4-Fluorfenil)tiazol-2Mlamino)etil)imidazolidin-2-ona, sal de ácido tri-fluoracético
<formula>formula see original document page 100</formula>
a) 1 -(4-Fluorfenil)-2-tiocianatoetanona
10 g (46 mmols) de 2-bromo-1-(4-fluorfenil)etanona e 3,74 g (46mmols) de tiocianato de sódio foram agitados em 80 ml etanol a 50°C porduas horas. Depois da adição de água o sólido separado foi isolado por fil-tração, lavado e seco. Rendimento: 8,96 g.
MS: M+H+= 196,2.
b) 1-(2-(4-(4-Fluorfenil)tiazol-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona, sal de ácidotrifluoracético
65,8 mg (0,5 mmol) de 1-(4-fluorfenil)-2-tiocianatoetanona e 99,5mg (0,5 mmol) de 1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona foram agitados em 5 mlde etanol a 50°C por 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purifi-cado por cromatografia (RP18, acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA).
Rendimento: 17 mg.
MS: M+H+ = 307,1.
Exemplo 41
4-Cloro-N-(2-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-ilamino)etil)benzamida, sal de ácido tri-fluoracético
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto foi preparado de maneira análoga ao exemplo 40b).
Rendimento: 30 mg.
MS: M+H+ = 376,1.Exemplo 42
(2-(4-(4-fluorfenil)tiazol-2-ilamino)etil)amida de ácido 4-aminofurazan-3-carboxílico, sal de ácido trifluoracético
<formula>formula see original document page 101</formula>
O composto foi preparado de maneira análoga ao exemplo 40b).
Rendimento: 54 mg.
MS: M+H+ = 349,1.
Exemplo 43
N-(2-(4-(4-Fluorfenil)tiazol-2-ilamino)etil)isonicotinamida, sal de ácido trifluo-racético
<formula>formula see original document page 101</formula>
O composto foi preparado de maneira análoga ao exemplo 40b).
Rendimento: 52 mg.
MS: M+H+ = 343,1.
Exemplo 44
3-(2-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)imidazolidina-2,4-diona, cloridrato
<formula>formula see original document page 101</formula>
100 mg (0,32 mmol) de éster 2-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etílico de ácido metanossulfônico e 35,4 mg (0,35 mmol) de imidazolidi-na-2,4-diona foram reagidos de maneira análoga ao exemplo 1d). O sal decloridrato foi preparado por dissolução do produto em ácido clorídrico e Iiofi-lização. Rendimento: 58 mg.
MS: M+H+ = 316,1.Exemplo 45
N-(2-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)acetamida, sal de ácido trifluoracético
<formula>formula see original document page 101</formula>
a) 2-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etilamina
189 mg (0,52 mmol) de (2-(2-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)isoindol-1,3-diona e 236 mg (4,72 mmols) de hidrato de hidrazina(24%) foram agitados em 10 ml de etanol ao refluxo por 7 horas. Depois deesfriar o resíduo foi filtrado, lavado e seco. Rendimento: 165 mg.
MS: M+H+ = 233,3.
b) N-(2-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)acetamida, sal de ácido trifluoracético
59,9 mg (0,26 mmol) de 2-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etilaminae 52,2 mg (0,52 mmol) de trietilamina foram agitados em 5 ml de cloreto demetileno à temperatura ambiente. 31,6 mg (0,31 mmol) de anidrido de ácidoacético foram lentamente adicionados. A mistura foi agitada por 4 horas,lavada com água, evaporada e purificada por cromatografia (RP18, acetoni-trila/água contendo 0,1% de TFA). Rendimento: 17 mg.
MS: M+H+ = 275,1.
Exemplo 46
3-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)propi])-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, salde ácido trifluoracético
<formula>formula see original document page 101</formula>
69 mg (0,226 mmol) de éster 3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propílicode ácido metanossulfônico foram reagidos com 43,44 mg (0,339 mmol) de5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona na presença de 2,7 mg (0,34 mmol) de hi-dreto de lítio de maneira análoga ao exemplo 1d). Rendimento: 37 mg.
MS: M+H+ = 342,12.Exemplo 47
N-(2-(6-(2-Fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)benzamida, sal de ácido trifluoracético
<formula>formula see original document page 103</formula>
28,9 mg (0,24 mmol) de ácido benzóico, 49,9 mg (0,21 mmol) de2-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etilamina, 89,9 mg (0,27 mmol) de hexafluor-fosfato de N,N,N,,N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio e 65,2 mg(0,64 mmol) de trietilamina foram agitados em 8 ml de DMF à temperaturaambiente por duas horas e a 40°C por 3 horas. O solvente foi removido porevaporação e o resíduo foi tratado com acetato de etila e água. A camadaorgânica foi evaporada e purificada por cromatografia (RP18, acetonitri-Ia/água contendo 0,1% de TFA). Rendimento: 27 mg.
MS: M+H+ = 337,1.
Exemplo 48
(2-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)amida de ácido ciclopropanocarboxílico,sal de ácido trifluoracético
<formula>formula see original document page 103</formula>
20,36 mg (0,24 mmol) de ácido ciclopropanocarboxílico e 49,94mg (0,21 mmol) de 2-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etilamina foram reagidosde maneira análoga ao exemplo 47. Rendimento: 15 mg.
MS: M+H+ = 301,2.
Exemplo 49
3-(3-(6-(4-Fluorfenil)piridin-3-il)propil)oxazolidin-2-ona, sal de ácido trifluoracético
<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto foi preparado de maneira análoga ao exemplo 12b).
Rendimento: 22 mg.
MS: M+H+ = 301,0.Exemplo 50
1-(2-(6-(3-Cloro-4-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, sal de áci-do trifluoracético
<formula>formula see original document page 104</formula>
a) 1 -(2-(6-Bromopiridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona
10 g (58 mmols) de 3-hidróxi-6-bromopiridina foram dissolvidosem 40 ml de DMF e tratados com 2,76 g (69 mmols) de hidreto de sódio(suspensão a 60% em óleo mineral). Depois de agitar à temperatura ambi-ente por uma hora, 20 mg de 4-dimetilaminopiridina foram adicionados e amistura foi tratada com 16,53 g (74,8 mmols) de éster 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etílico de ácido metanossulfônico e aquecida até 100°C por 3 horas.
Subseqüentemente, o solvente foi evaporado e o resíduo foi recuperado emágua e extraído 4 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combina-das foram secas e evaporadas até a secura. O material remanescente foipurificado por cromatografia (sílica-gel, diclorometano/metanol 98 : 2) segui-da de HPLC preparatória (RP18, acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA)para dar 10,8 g do composto do título.
b) 1-(2-(6-(3-Cloro-4-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, sal deácido trifluoracético
<formula>formula see original document page 104</formula>
150 mg (0,5 mmol) de 1-(2-(6-bromopiridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 96 mg (0,55 mmol) de ácido 3-cloro-4-fluorfenilborônico e 152 mg(0,5 mmol) de fluoreto de césio foram dissolvidos em uma atmosfera de ar-gônio em 5 ml de uma mistura de 2 partes de 1,2-dimetoxietano absoluto e 1parte de metanol absoluto e tratados com 34,2 mg (0,09 mmol) de tetra-quis(trifenilfosfano)paiádio. A mistura foi aquecida por 3 minutos a 150°C emum reator de microondas (Smith Synthesizer, Personal Chemistry), o solven-te foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de acetato de etila.
A solução foi extraída uma vez com solução de carbonato ácido de sódio,seca e evaporada até a secura. O material remanescente foi purificado porHPLC preparatória (RP18, acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA). Ren-dimento: 42 mg (24%).
1H-RMN (D6-DMSO): δ (ppm) = 2,65 (s, 4 Η), 3,75 (m, 2 Η), 4,25(m, 2 Η), 7,48 (m, 2 Η), 7,50 - 7,65 (m, 1 Η), 7,98 (m, 1 Η), 8,05 (m, 1 Η),8,22 (d, 1 Η), 8,33 (s, 1 Η).
MS: M+H+ = 349.
Tempo de retenção de HPLC: 1,72 min (método HPLC A).
De acordo com o método descrito no exemplo 50, substituindo oácido 3-cloro-4-fluorfenilborônico empregado na etapa b) pelo respectivoácido borônico da fórmula R50-B(OH)2, foram preparadas as 1-(2-(6-R50-piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-dionas dos exemplos 51 a 87 que são com-postos da fórmula Ie onde o grupo aromático ou heteroaromático R50 é co-mo especificado na tabela 1.
<formula>formula see original document page 105</formula>
Os compostos dos exemplos 51 a 87 foram obtidos na forma deseus sais de ácido trifluoracético. Os nomes dos compostos preparados sãoobtidos substituindo-se o identificador R50 no nome geral 1-(2-(6-R50-piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona dos compostos de fórmula Ie pelo significadode R50 dado na tabela 1, opcionalmente permitindo uma modificação do no-me de acordo com as normas de nomenclatura. Por exemplo, no caso doexemplo 51, no qual R50 é 6-fluorpiridin-3-ila, o composto preparado da fór-mula If
<formula>formula see original document page 105</formula>é assim 1 -(2-(6-(6-fiuorpiridin-3-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácido trifluoracético, que também pode ser chamado de 1-(2-(6,-flúor-[2,3,]bipiridinil-5-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona; sal de ácido trifluora-cético ou 1-(2-(6'-flúor-[2,3'-bipiridin]-5-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, sal deácido trifluoracético, e no caso do exemplo 60 o composto preparado dafórmula Ig é 1-(2-(6-(2,3-diclorofenil)piridin-3-ilóxi))etil)pirrolidina-2,5-diona,sal de ácido trifluoracético, e no caso do exemplo 64 o composto preparadoé 1-(2-(6-(3-cianofenil)piridin-3-ilóxi))etil)pirrolidina-2,5-diona, sal de ácidotrifluoracético, que também pode ser chamado de 3-(5-(2-(2,5-dioxopirrolidin-1 -il)etóxi)piridin-2-il)benzonitrila, sal de ácido trifluoracético.
Os tempos de retenção de HPLC dados na tabela 1 foram determinados deacordo com o método HPLC A.
Tabela 1. Exemplos de compostos de fórmula Ie
<table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table>
Dados de H-RMN da amostra de compostos de fórmula Ie (de-terminados em D6-DMSO):
Exemplo 60: δ (ppm) = 2,65 (s, 4 H), 3,75 (m, 2 H), 4,25 (m, 2H), 7,45 (m, 1 H), 7,5 (m, 2 H), 7,64 (d, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 8,34 (s, 1H).
Exemplo 73: δ (ppm) = 2,65 (s, 4 H), 3,75 (m, 2 H), 4,25 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 2 H), 7,38 (m, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 8,06 (m, 1 H), 8,30 (s, 1H).
Exemplo 86: δ (ppm) = 2,28 (s, 3 H) 2,65 (s, 4 H), 3,78 (m, 2 H),4,22 (m, 2 H), 7,20 (t, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,94(m, 1 Η), 8,30 (s, 1 Η).
Determinação da atividade biológica
A) Ativação da transcrição de eNOS
A ativação da transcrição de eNOS foi medida da maneira des-crita detalhadamente por Li et al., "Activation of protein kinase C alphaand/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxidesynthase gene", Mol. Pharmacol. 53 (1998) 630. Em resumo, um fragmento5' de 3,5 kB de comprimento do códon inicial do gene de eNOS foi clonado,seqüenciado e clonado em plasmídios de expressão de Iuciferase de piri-Iampo para monitorar a ativação do promotor de eNOS pela atividade dogene repórter. Uma linhagem de célula endotelial humana transfectada deforma estável e expressando este constructo de promotor-repórter foi usadopara testar os compostos. As células foram incubadas por 18 horas com oscompostos.
Todos os compostos foram dissolvidos em dimetil sulfóxido(DMSO) estéril. Foi permitida uma concentração final de 0,5% de DMSO emmeio completo. A indução da expressão do gene repórter nessas células foimedida usando um sistema de ensaio de Iuciferase tradicional (Promega,Cat. No. E150) de acordo com as instruções do fabricante. A indução deIuciferase nas células incubadas com os compostos foi comparada com adaquelas incubadas apenas com solvente. A proporção das duas atividades(proporção de indução de transcrição, TIR) foi representada graficamenteem função da concentração de composto. Tipicamente, os valores de TIRcomeçaram em concentrações baixas a uma proporção de 1, indicando ne-nhum efeito do composto, e se estendendo até um valor de TIR máximoTIR(max) que indica o aumento da transcrição de eNOS. Os valores de EC50das proporções de indução de transcrição em função da concentração decomposto foram determinadas graficamente.
Numerosos compostos da presente invenção foram testados pe-Io ensaio descrito acima e mostraram aumentar a transcrição da proteína.
Em geral, os compostos testados apresentaram valores de EC50 inferiores acerca de 50 μΜ. Os compostos preferidos, incluindo os compostos dos e-xemplos 7, 17, 34, 64, 66, por exemplo, apresentaram valores de EC50 decerca de 5 μΜ a cerca de 0,5 μΜ. os compostos mais preferidos, incluindoos compostos dos exemplos 18, 25, 50, 52, 86, por exemplo, apresentaramvalores de EC50 inferiores a cerca de 0,5 μΜ.
O efeito dos compostos sobre a transcrição de eNOS foi confir-mado em um segundo ensaio à base de detecção da proteína eNOS. Célu-las endoteliais primárias do cordão da veia umbilical humana (HUVEC) fo-ram isoladas e cultivadas de acordo com procedimentos tradicionais. Célu-las confluentes foram incubadas com compostos por 18 horas e o efeito so-bre a expressão da proteína eNOS foi determinado por um procedimento deanálise quantitativa da mancha ocidental. Depois da incubação com com-posto, as HUVEC foram Iisadas em tampão de Iise gelado contendo 10 mMde Tris-HCI, pH 8,0, 1% de SDS e inibidores de protease. O Iisado foi sub-metido a uma eletroforese em gel de poliacrilamida desnaturante tradicionale transferido para membranas de nitrocelulose. Usando um anticorpo mono-clonal primário específico (Transduction Laboratories, UK) e um anticorposecundário marcado com fosfatase (Jackson Labs), uma faixa de proteínaeNOS específica foi visualizada e quantificada com base em um método dedetecção de quimiofluorescência.
O efeito dos compostos das fórmulas I e Ia também pode ser in-vestigado nos seguintes modelos de animais (as experiências com animaissão realizadas de acordo com a lei alemã de proteção aos animais e asnormas para uso de animais experimentais dadas pelo "Guide for the Care eUse of Laboratory Animais of the US National Institutes of Health").
Animais e tratamento (experiências B - D)
São usados camundongos deficientes em ApoE e eNOS(C57BL/6J como antecedentes , Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me). To-dos os animais têm 10 a 12 semanas de idade e pesam 22 a 28 g. Três diasantes da cirurgia os camundongos são divididos em 4 grupos (controle deapoE, η = 10 a 12; apoE com compostos de teste, η = 10 a 12; controle deeNOS, η = 10 a 12; eNOS com compostos de teste, η = 10 a 12) e recebemuma ração para roedores tradicional (contendo 4% de gordura e 0,001% decolesterol; a seguir chamado de grupo de placebo) ou uma ração para roe-dores tradicional + composto de teste (10 ou 30 mg/kg/dia p.o.).
B) Efeito anti-hipertensivo em camundongos nocauteados com A-poE
A pressão sangüínea é determinado em camundongos consci-entes usando um sistema de manguito terminal computadorizado (VisitechSystems, Apex, Nc). Depois do tratamento dos camundongos deficientes emApoE e dos camundongos deficientes em eNOS com os compostos de testea pressão sangüínea é comparada com os resultados obtidos com um tra-tamento com placebo.
C) Inibição da formação de neointima e aterogênese (manguito daartéria femoral)
Depois de 3 dias de tratamento dos camundongos deficientesem ApoE com o respectivo composto (10 mg/kg/dia prensados na ração), osanimais são anestesiados com uma injeção intraperitoneal de pentobarbital(60 mg/kg) seguida de uma injeção intramuscular de xilazina (2 mg/kg) e ummanguito é colocado em volta da artéria femoral da maneira descrita emMoroi et al. (J Clin. Invest. 101 (1998) 1225). Em resumo, a artéria femoralesquerda é dissecada. Um manguito de polietileno de 2,0 mm não oclusivofeito de um tubo de PE 50 (diâmetro interno 0,56 mm, diâmetro externo0,965 mm, Becton Dickinson, Mountain View1 Ca) é colocado em volta daartéria e preso no lugar com duas suturas 7-0. A artéria femoral direta é iso-lado os tecidos vizinhos mas nenhum manguito é colocado. O tratamentocom o respectivo composto continua por 14 dias depois da cirurgia. Em se-guida os animais são sacrificados. As aortas são retiradas para determina-ção das expressões de eNOS vascular por análise quantitativa da manchaocidental. Ambas as artérias femorais são removidas, fixadas em formalinae embebidas em parafina. 20 seções transversais (10 μηι) são cortadas daporção com manguito da artéria femoral esquerda e do segmento corres-pondente da artéria direita. As seções são submetidas à coloração tradicio-nal com hematoxilina e eosina. Análises morfométricas são efetuadas usan-do um programa de computador de análise de imagens (LeicaQWin, LeicaImaging Systems, Cambridge, GB). Para cada seção transversal é determi-nada área do lúmen, da neoíntima e da túnica média vascular. Para tanto, aneoíntima é definida como a área entre o lúmen e a lâmina elástica interna ea média é definida como a área entre a lâmina elástica interna e a externa.
A proporção entre a área da neoíntima e a área da túnica média vascular éexpressa como a proporção da neoíntima/túnica média vascular. Os resulta-dos obtidos no grupo tratado com composto são comparados com aquelesobtidos no grupo tratado com placebo.
D) Prevenção da formação de placas ateroscleróticas no tratamen-to crônico
Camundongos deficientes em ApoE são tratados durante 16semanas com o respectivo composto prensado na ração e por fim sacrifica-dos. As aortas são removidas de cada camundongo, fixadas em formalina eembebidas em parafina. A formação de placas é medida via a formação delesões lipídicas nas aortas (do arco aórtico até o diafragma) e é analisadapor coloração com vermelho O oleoso. Para quantificar o efeito do respecti-vo composto sobre a expressão de eNOS vascular as artérias femorais sãousadas nesta experiência. Os resultados obtidos no grupo tratado com com-posto são comparados com aqueles obtidos no grupo tratado com placebo.
D): Melhora da função coronariana em camundongos defici-entes em ApoE doentes
Camundongos C57BL/6J selvagens machos e velhos (CharlesRiver Wiga GmbH, Sulzfeld), e camundongos deficientes em ApoE(C57BU6J como antecedentes, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) de 6meses de idade e pesando 28 a 36 g são usados nas experiências. Os ca-mundongos são divididos em 3 grupos (C57BL/6J, η = 8; controle de apoE,η = 8; apoE com o respectivo composto, η = 8) e recebem durante 8 sema-nas uma ração para roedores tradicional (contendo 4% de gordura e 0,001%de colesterol) ou uma ração para roedores tradicional + o respectivo com-posto (30 mg/kg/dia p.o.). Os camundongos são anestesiados com pento-barbitona sódica (100 mg/kg i.p.), e os corações são rapidamente excisadose colocados em tampão de perfusão gelada. A aorta é entubada com umacânula e conectada a um aparelho de perfusão (Hugo Sachs Electronics,Freiburg1 Alemanha) que é imediatamente colocado em funcionamento auma pressão de perfusão constante de 60 mm Hg. Os corações são perfun-didos de maneira retrógrada com tampão bicarbonato de Krebs modificado,equilibrado com 95% de O2 e 5% de CO2 e mantido a 37,5°C. Um pequenotubo chanfrado (PE 50) é passado pela veia pulmonar até o ventrículo es-querdo e puxado através da parede ventricular, ancorado no ápice por umaextremidade acanelada, e conectado a um micromanômetro basculante(Millar 1,4 French). O átrio esquerdo é entubado com uma cânula através damesma veia pulmonar e o coração é colocado no modo de funcionamentocom uma pressão de pré-carga constante de 10 mm Hg e uma pressão depós-carga de 60 mm Hg. O efluxo aórtico e o influxo atrial são continuamen-te medidos usando sondas de fluxo ultrassonicas (HSE/Transonic SystemsInc.). O fluxo coronariano é calculado como a diferença entre o fluxo atrial eo fluxo aórtico. Todos os dados hemodinâmicos são digitalizados a uma taxade amostragem de 1000 Hz e registrados com um POR CENTO usando umsoftware particular (HEM, Notocord).
Os corações são deixados estabilizar por 30 minutos. Todos osdados hemodinâmicos funcionais são medidos durante o estado de repou-so, e durante carga de volume e pressão. As curvas da função ventricularesquerda são construídas variando-se a pressão de pré-carga. Para aquisi-ção de curvas de pré-carga, a pós-carga é ajustada em 60 mm Hg e a pré-carga é ajustada em incrementos de 5 mm Hg por uma faixa de 5 a 25 mmHg. Os corações são deixados estabilizar em condições da linha basal entrea carga de pressão e volume.

Claims (16)

1. Composto da fórmula I,<formula>formula see original document page 113</formula>na qualA é escolhido de -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2-,onde todos os grupos podem ser substituídos com um ou mais substituintesR4 iguais ou diferentes, e onde Y é escolhido de O, S e NR11 e Y está ligadoao grupo Het;Het é um grupo aromático monocíclico de 5 membros ou de 6membros que contém um ou dois membros de anel heteros iguais oudiferentes escolhidos de N, NR13, OeSe que pode ser substituído com umou mais substituintes R5 iguais ou diferentes;X é escolhido de uma ligação direta, CH2, O e NH;R1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam umanel monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10membros que, além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupoN-CO, pode conter um ou dois outros membros de anel heteros escolhidosde N, NR12, Ó, S, SO e SO2 que podem ser iguais ou diferentes, com acondição de dois membros do anel da série O, S, SO e SO2 não podemestar presentes em posições adjacentes do anel, onde o anel formado porR1 e R2 e o grupo N-CO que os contém podem ser substituídos com um oumais substituintes R8 iguais ou diferentes;R3 é escolhido de fenila, naftalenila e heteroarila que podem sersubstituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidosde halogênio, (Ci-C4)-alquila, (Ci-C4)-alquilóxi-(CrC2)-alquil-, OH, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC2)-alquilenodióxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor,(CrC4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino,((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH1 CONH2, CN1CF3, H2NSO2- e (CrC4)-alquil-S02-;R4 é escolhido de (CrC4)-alquila e flúor;R5 é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquil-, OH, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um oumais átomos de flúor, (CrC4)-alquiimercapto, NH2, (Ci-C4)-alquilamino,di((Ci-C4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((CrC4)-alquil)aminocar-bonila-, ((Ci-C4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH,CONH2, CN, CF3 e (CrC4)-alquil-S02-;R8 é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-CiCloaIquiI-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquil-, OH,oxo, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos deflúor, (Ci-C2)-alquilenodióxi que pode ser substituído com um ou maisátomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, ((CrC4)-alquil)-CONH-, di((Ci-C4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC4)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN,CF3, H2NSO2- and (CrC4)-alquil-S02-, onde todos os grupos fenila e gruposheteroarila podem independentemente um do outro ser substituídos com umou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;R11 é escolhido de hidrogênio, (CrC4)-alquila e ((CrC4)-alquil)-CO-;R12 é escolhido de hidrogênio, (Ci-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, ((Ci-C4)-alquil)-CO-, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-CO-, fenil-CnH2n-CO-, heteroaril-CnH2n-CO-, ((CrC4)-alquil)-0-C0- e fenil-CnH2n-0-C0-, onde todos os grupos fenila e gruposheteroarila podem ser substituídos com um ou mais substituintes iguais oudiferentes escolhidos de halogênio, (Ci-C4)-alquila, CF3 e (Ci-C4)-alquilóxi;R13 é escolhido de hidrogênio, (CrC4)-alquila e fenil-CnH2n-,onde o grupo fenila pode ser substituído com um ou mais substituintesiguais ou diferentes escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi, onde todos os grupos R13 são independentes um do outro e podemser iguais ou diferentes;heteroarila é um grupo aromático monocíclico de 5 membros oude 6 membros que contém um, dois ou três membros de anel heteros iguaisou diferentes escolhidos de N, NR131 O e S;η é O, 1 ou 2, onde todos os números η são independentes umdo outro e podem ser iguais ou diferentes;em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma misturade formas estereoisoméricas em qualquer proporção, ou um salfisiologicamente aceitável do mesmo;com a condição de que o grupo -N(R2)-CO-R1 não pode ser um grupo 2-oxopirrolidin-1-il não-substituído não pode ser um grupo 2-oxoimidazolin-1-ilnão-substituído se simultaneamente o grupo R3-X-Het- for um grupo dafórmulana qual a ligação por meio da qual o grupo está ligado ao grupo A estárepresentada pela linha que começa na posição 2 do anel piridina, and naqual R90 é escolhido de imidazol-1-ila, isoxazol-5-ila, isotiazol-5-ila, 1,2,4-triazol-1-ila, pirazin-2-ila e pirazol-3-ila que podem ser substituídos com (CrC/O-alquila, e .que podem ser substituídos no anel piridina com até quatrosubstituintes escolhidos de (Ci-C4)-alquila, (Ci-C4)-alquilóxi e halogênio;e com a condição de que o grupo -N(R2)-CO-R1 não pode ser um grupo 1,3-dioxoisoindol-2-ila da fórmula<formula>formula see original document page 115</formula>na qual a ligação por meio da qual o grupo está ligado ao grupo A estárepresentada pela linha que começa no átomo de nitrogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, na qualR3 é escolhido de fenila, naftalenila, piridinila, pirimidinila,isoxazolila e tiofenila que podem ser substituídos com um ou maissubstituintes iguais ou diferentes que são escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, (Ci-C4)-alquilóxi-(Ci-C2)-alquil-, (CrC4)-alquilóxi que pode sersubstituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, (CrC4)-alquilamino, di((Ci-C4)-alquil)amino, CONH2, CN1 CF3 e (CrC4)-alquil-SO2-;ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 2, na qualR3 é fenila que pode ser substituída com um ou maissubstituintes iguais ou diferentes que são escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquil-, (CrC4)-alquilóxi que pode sersubstituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, CONH2, CN, CF3 e (CrC4)-alquil-SO2-;ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, na qualA é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- onde Y éescolhido de O e NH e Y está ligado ao grupo Het;Het é escolhido de piridinadiíla, tiazoldiíla, oxazoldiíla,imidazoldiíla e tiofenodiíla que podem ser substituídas com um ou maissubstituintes R5 iguais ou diferentes e onde um dos átomos de nitrogênio doanel do grupo imidazoldiíla contém um grupo escolhido de hidrogênio e (C1-C4)-alquila;X é escolhido de uma ligação direta e O;R1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam umanel monocíclico de 4 membros a 7 membros, saturado ou insaturado, que,além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, podeconter um outro membro de anel hetero escolhido de NR12, O e S, onde oanel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém podem sersubstituídos com um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes;R3 é fenila que pode ser substituída com um ou maissubstituintes iguais ou diferentes que são escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquil-, (CrC4)-alquilóxi que pode sersubstituído com um ou mais átomos de flúor, (Ci-C4)-alquilmercapto, (CrC4)-alquilamino, di((CrC4)-alquil)amino, CONH2, CN1 CF3 e (CrC4)-alquil-SO2-;R5 é escolhido de halogênio, (CrC4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquil-, OH, (CrC4)-alquilóxi que pode ser substituído com um oumais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino,di((Ci-C4)-alquil)amino, ((Ci-C4)-alquil)-CONH-, CONH2, CN, CF3 e (CrC4)-alquil-S02-;R8 é escolhido de (CrC4)-alquila e oxo;R12 é escolhido de H e (CrC4)-alquil-;ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, na qual X é de uma ligação direta, ou um sal fisiologicamente aceitáveldo mesmo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, na qual Het é um grupo piridinadiíla ou tiazoldiíla que pode sersubstituído com um ou mais substituintes R5 iguais ou diferentes, ou um salfisiologicamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, na qualA é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- onde Y éescolhido de O e NH e Y está ligado ao grupo Het;Het é um grupo piridinadiíla ou tiazoldiíla que pode sersubstituído com um ou mais substituintes R5 iguais ou diferentes;X é de uma ligação direta;R1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam umanel monocíclico de 4 membros a 7 membros, saturado ou insaturado, que,além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupo N-CO, podeconter um outro membro de anel hetero escolhido de NR12, O e S, onde oanel formado por R1 e R2 e o grupo N-CO que os contém podem sersubstituídos com um ou mais substituintes R8 iguais ou diferentes;R3 é fenila que pode ser substituída com um ou maissubstituintes iguais ou diferentes que são escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, (Ci-C4)-alquilóxi-(Ci-C2)-alquil-, (Ci-C4)-alquilóxi que pode sersubstituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC4)-alquilmercapto, (CrC4)-alquilamino, di((Ci-C4)-alquil)amino, CONH2, CN, CF3 e (Ci-C4)-alquil-SO2-;R5 é escolhido de halogênio, (Ci-C4)-alquila, (CrC4)-alquilóxi-(CrC2)-alquil-, OH, (Ci-C4)-alquilóxi que pode ser substituído com um oumais átomos de flúor, (Ci-C4)-alquilmercapto, NH2, (CrC4)-alquilamino,di((Ci-C4)-alquil)amino, ((CrC4>-alquil)-CONH-, CONH2, CN, CF3 e (CrC4)-alquil-S02-;R8 é escolhido de (CrC4)-alquila e oxo,R12 é escolhido de H e (CrC4)-alquil-;ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, na qual Het é umgrupo piridinadiíla que pode ser substituído com um ou mais substituintes R5iguais ou diferentes;ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 5 e 6, escolhido de-1 -(3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propil)-1 H-piridin-2-ona,-1 -(3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propil)piperidin-2-ona,-4-(3-(6-fenilpiridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona,-1 -(3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propil)pirrolidin-2-ona,-1-(3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propil)piperidina-2,6-diona,-1-(3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propil)azepan-2-ona,-4-(3-(6-(2-clorofenil)piridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona,-4-(3-(6-(4-fluorfenil)piridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona,-4-(3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propil)tiomorfolin-3-ona,-1 -(3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propil)pirrolidina-2,5-diona,-3-(3-(6-(2-fluorfenil)piridin-3-il)propil)tiazolidina-2,4-diona,1- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)pirrolidin-2-ona, 1- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)pirrolidina-2,5-diona, 3- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)imidazolidina-2,4-diona, 1- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)azetidin-2-ona, 1- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)piperidin-2-ona, 1- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)azepan-2-ona, A- 3- 6- 2-fluorfen l)piridin-3- l)propil)-4H-[1,4]tiazin-3-ona, 3- 3- 6- 2-fluorfen l)piridin-3- l)propil)imidazolidina-2,4-diona, 1- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)piperidina-2,6-diona, 3- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)tiazolidina-2,4-diona, 1- 3- 6- 2-fluorfen l)piridin-3- l)propil)azetidin-2-ona, 1- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)-1 H-piridin-2-ona, A- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3- l)propil)-4H-[1,4]tiazin-3-ona, 1- 2- 6- 2-fluorfen l)piridin-3- lóxi)etil)piperidin-2-ona, 1- 2- 6- 2-fluorfen l)piridin-3- lóxi)etil)azetidin-2-ona, 1- 2- 6- 2-fluorfen l)piridin-3- lóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 3- 2- 4- 4-fluorfen l)tiazol-2-ilamino)etil)imidazolidina-2,4-diona, 3- 2- 6- 2-fluorfen l)piridin-3-ilóxi)etil)imidazolidina-2,4-diona, 1- 2- 5- 2-fluorfen l)piridin-2-ilóxi)etil)pirrolidin-2-ona, 1- 2- A- 4-fluorfen l)tiazol-2-ilamino)etil)pirrolidina-2,5-diona, . 1- 2- Q- 4-fluorfen l)piridin-3-ilóxi)etil)pirrol-2,5-diona, 1- 2- 6- 4-fluorfen l)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6- 4-fluorfen l)piridin-3-ilóxi)etil)-1 H-piridin-2-ona, 1- 2- A- 4-fluorfen l)tiazol-2-ilamino)etil)imidazolidin-2-ona, 3- 2- 6- 4-fluorfen l)piridin-3-ilóxi)etil)imidazolidina-2,4-diona, 3- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3-il)propil)-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, 3- 3- 6- 4-fluorfen l)piridin-3-il)propil)oxazolidin-2-ona, 1- 2- 6- 3-cloro-4-fluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6- 6-fluorpiridin-3-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6- 4-metiltiofen-2-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1- 2- 6- 3,4,5-trifluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona> 1- 2- 6- 3-trifluormetoxifenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona,1-(2- 6- 2-trifluormetoxifenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 6-metoxipiridin-3-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- piridin-3-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 4-trifluormetoxifenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 2,3-diclorofenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 2,4-difluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- S^-dimetoxifeniOpiridin-S-ilóxiJetiOpirrolidina^.S-diona, 1-(2- 6- 4-cianofenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2I5-diona, 1 -(2- 6- 3-cianofenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- naftalen-2-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- naftalen-1-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1 -(2- 6- 3-acetilaminofenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 2-trifluormetilfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 4-trifluormetilfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 3,5-diclorofenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 3-trifluormetilfenil)piridin-3-ilóxi)etÍI)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 3,4-difluoríenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 3,5-difluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 4-terc-butilfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 4-etoxifenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 2-fluorpiridin-3-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 2,5-difluorfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 4-dimetilaminofenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 3-cloropiridin-4-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 5-cianotiofen-2-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 3-fluorpiridin-4-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 4-fluor-2-metilfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, 1-(2- 6- 4-fluor-3-metilfenil)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona, e 1-(2- 6- pirimidin-5-il)piridin-3-ilóxi)etil)pirrolidina-2,5-diona,ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
10. Processo para a preparação de um composto como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal fisiologicamenteaceitável do mesmo, no qual A é -Y-CH2-CH2- (composto de fórmula Ib),compreendendo reagir um composto da fórmula IV e um composto dafórmula V,<formula>formula see original document page 121</formula>onde Het, X, Y, R1, R2 e R3 são como definidos nas reivindicações 1 a 9 e,além disso, quaisquer grupos funcionais podem estar presentes na formaprotegida ou na forma de grupos precursores, e L1 é um gruponucleofilicamente substituível.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, para uso comofármaco.
12. Composição farmacêutica, compreendendo uma dose eficazde pelo menos um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações. 1 a 9 e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, e umveículo farmaceuticamente aceitável.
13. Uso de um composto da fórmula Ia,<formula>formula see original document page 121</formula>na qualA é escolhido de -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- ondetodos os grupos CH2 podem ser substituídos com um ou mais substituintesR4 iguais ou diferentes, e onde Y é escolhido de O, S e NR11 e Y está ligadoao grupo Het;Het é um grupo aromático, monocíclico ou bicíclico, de 5membros a 10 membros, que contém um ou mais membros de anel heterosiguais ou diferentes escolhidos de N, NR131 OeSe que pode ser substituídocom um ou mais substituintes R5 iguais ou diferentes;X é escolhido de uma ligação direta, CH2, O, S1 NH e N((Ci-C4)-alquila), ou X está ausente e neste caso o grupo fenila, naftalenila ouheteroarila representando o grupo R3 está fundido ao grupo Het;R1 e R2 são independentemente um do outro escolhidos de (CrC10)-alquila, (C3-Cio)-alquenila, (C3-Cio)-alquinila, (C3-Cio)-CiCloaIquiI-CnH2n-,fenil-CnH2n-, naftalenil-CnH2n- e IieteroariI-CnH2n-, e R2 pode ainda serhidrogênio, onde os grupos (CrCio)-alquila, (C3-Cio)-CicIoaIquiIa1 (C3-Ci0)-alquenila e (C3-Cio)-alquinila podem ser substituídas com um ou maissubstituintes R6 iguais ou diferentes, e os grupos CnH2n podem sersubstituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidosde flúor e (Ci-C4)-alquila, e todos os grupos fenila, naftalenila e heteroarilaindependentemente um do outro podem ser substituídos com um ou maissubstituintes R7 iguais ou diferentes, ouR1 e R2, junto com o grupo N-CO que os contém, formam umanel monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado, de 4 membros a 10membros que, além do átomo de nitrogênio do anel que faz parte do grupoN-CO, pode conter um ou dois outros membros de anel heteros escolhidosde N, NR121 O1 S, SO e SO2 que podem ser iguais ou diferentes, com acondição de dois membros do anel da série O, S1 SO e SO2 não podem,estar presentes em posições adjacentes do anel, onde o anel formado porR1 e R2 e o grupo N-CO que os contém podem ser substituídos com um oumais substituintes R8 iguais ou diferentes;R3 é escolhido de fenila, naftalenila e heteroarila que podem sersubstituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidosde halogênio, (CrC6)-alquila, (Ci-C6)-alquilóxi-(Ci-C6)-alquil-, OH1 (CrC6)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (CrC3)-alquilenodióxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor,(CrC6)-alquilmercapto, NH2, (CrC6)-alquilamino, di((CrC6)-alquil)amino,((CrC6)-alquil)-CONH-, ((Ci-C6)-alquil)-S02NH-, di((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2l CN1 CF3, ((C1-C6)-BlquiONHSO2-, di((CrC6)-alquil)NS02-, H2NSO2- e (C1-C6)-alquil-S02-;R4 é escolhido de (CrC6)-alquila, flúor e oxo;R5 é escolhido de halogênio, (CrC6)-alquila, fenil-CnH2n-, (C1-C6)-alquilóxi-(Ci-C3)-alquil-, OH, (CrC6)-alquilóxi que pode ser substituídocom um ou mais átomos de flúor, (CrC6)-alquilmercapto, NH2, (C1-C6)-alquilamino, di((CrC6)-alquil)amino, ((CrC6)-alquil)-CONH-, dKÍCrCe)-alquil)aminocarbonila-, ((Ci-C6)-alquil)aminocarbonila-, ((C1-C6)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN, CF3, H2NSO2-, ((C1-C6)-alquil)NHS02-, di((CrC6)-alquil)NS02- e (CrC6)-alquil-S02-, onde o grupofenila pode ser substituído com um ou mais substituintes iguais ou diferentesescolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;R6 é escolhido de flúor, OH, oxo, (CrC6)-alquilóxi, (C1-C6)-alquilmercapto, dKÍCrCfO-alquiOamino, ((C1-C6)^IquiO-CONH-, di((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((CrC6)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN eCF3;R7 é escolhido de halogênio, (Ci-C6)-alquila, (CrC6)-alquilóxi-(CrC^-alquil-, OH, (Ci-C6)-alquilóxi que pode ser substituído com um oumais átomos de flúor, (C-i-C3)-alquilenodic>xi que pode ser substituído comum ou maisi átomos de flúor, (Ci-C6)-alquilmercapto, NH2, (C1-C6)-alquilamino, di((CrC6)-alquil)amino, ((CrCeJ-alquiO-CONJH-, di((CrC6)-alquil)aminocarbonila-, ((C1-C6)^lquiOaminocarboniIa-, ((C1-C6)-alquilóxi)carbonila-, COOH, CONH2, CN, CF3, SF5, H2NSO2-, ((C1-C6)-alquil)NHS02-, di((CrC6)-alquil)NS02- e (CrC6)-alquil-S02-;R8 é escolhido de halogênio, (CrC6)-alquila, (C3-C7)-CiCloaIquiI-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, (CrCeí-alquilóxi-ÍCrC^-alquil-, OH, oxo, (C1-C6)-alquilóxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor, (C1-C3)-alquilenodióxi que pode ser substituído com um ou mais átomos de flúor,(C1-C6) alquilmercapto, NH2, (C1-C6)^IquiIamino, di^CrCeJ-alquiOamino,((CrC6)-alquil)-CONH-, diUCrC^-alquiOaminocarbonila-, ((C1-C6)-aiquil)aminocarbonila-, ((CrCeJ-alquilóxiJcarbonila-, COOH, CONH2, CN,CF3, SF5, H2NSO2- e (CrC^-alquil-SO^, onde todos os grupos fenila egrupos heteroarila podem independentemente um do outro ser substituídoscom um ou mais substituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio,(C1-C4)^IquiIa, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;R11 é escolhido de hidrogênio, (CrC6)-alquila, (C3-C7)-CicIoaIquiI-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, ((CrCe)-alquil)-CO-, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-CO-, fenil-CnH2n-CO- e heteroaril-CnH2n-CO-, onde todos osgrupos fenila e grupos heteroarila podem ser substituídos com um ou maissubstituintes iguais ou diferentes escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila,CF3 e (Ci-C4)-alquilóxi;R12 é escolhido de hidrogênio, (CrC6)-alquila, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-, fenil-CnH2n-, heteroaril-CnH2n-, ((CrC6)-alquil)-CO-, (C3-C7)-cicloalquil-CnH2n-CO-, fenil-CnH2n-CO-, heteroaril-CnH2n-CO-, ((C1-C6)^IquiI)-O-CO- e fenil-CnH2n-0-C0-, onde todos os grupos fenila e grupos heteroarilapodem ser substituídos com um ou mais substituintes iguais ou diferentesescolhidos de halogênio, (C1-C4)^IquiIa, CF3 e (CrC4)-alquilóxi;R13 é escolhido de hidrogênio, (CrC4)-alquila e fenil-CnH2n-,onde o grupo fenila pode ser substituído com um ou mais substituintesiguais ou diferentes escolhidos de halogênio, (CrC4)-alquila, CF3 e (C1-C4)-alquilóxi, onde todos os grupos R13 são independentes um do outro e podemser iguais ou diferentes;heteroarila é um grupo aromático monocíclico ou bicíclico, de 5membros a 10 membros que contém um ou mais membros de anel heterosiguais ou diferentes escolhidos de N, NR13, OeS;η é 0, 1, 2 ou 3, onde todos os números η são independentesum do outro e podem ser iguais ou diferentes;em qualquer de suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formasestereoisoméricas em qualquer proporção, ou um sal fisiologicamenteaceitável do mesmo, para a produção de um medicamento para aestimulação da expressão de NO sintase endotelial.
14. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 13 ouum sal fisiologicamente aceitável do mesmo, para a produção de ummedicamento para o tratamento de doenças cardiovasculares, anginapectoris estável ou instável, doença cardíaca coronariana, doença arterialcoronariana, angina de Prinzmetal, síndrome coronariana aguda,insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, acidentevascular cerebral, trombose, doença oclusiva da artéria periférica, disfunçãoendotelial, ate roscle rose, restenose, lesão endotelial após PTCA,hipertensão, hipertensão essencial, hipertensão pulmonar, hipertensãosecundária, hipertensão renovascular, glomerulonefrite crônica, disfunçãoerétila, arritmia ventricular, diabetes, complicações do diabetes, nefropatia,retinopatia, angiogênese, asma brônquica, insuficiência renal crônica,cirrose hepática, osteoporose, desempenho limitado da memória ou umacapacidade de aprendizado limitada, ou para diminuir o risco cardiovasculardee mulheres na pós-menopausa ou depois da ingestão de contraceptivos.
15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a-14, onde no composto da fórmula Ia ou um sal fisiologicamente aceitável domesmoA é escolhido de -CH2-CH2-CH2- e -Y-CH2-CH2- onde todos osgrupos CH2 podem ser substituídos com um ou mais substituintes R4 iguaisou diferentes, e onde Y é escolhido de O, S e NR11 e Y está ligado ao grupo Het;Het é escolhido de piridinadiíla e tiazoldiíla que podem sersubstituídas com um ou mais substituintes R5 iguais ou diferentes;X é de uma ligação direta.
16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a-14, onde o composto da fórmula Ia é um composto da fórmula I comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um salfisiologicamente aceitável do mesmo.
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