BRPI0613754A2 - compostos, éster de um composto, composições farmacêuticas que compreendem o composto, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por análogos de hormÈnio de tireóide e utilização dos compostos - Google Patents

compostos, éster de um composto, composições farmacêuticas que compreendem o composto, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por análogos de hormÈnio de tireóide e utilização dos compostos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0613754A2
BRPI0613754A2 BRPI0613754-7A BRPI0613754A BRPI0613754A2 BR PI0613754 A2 BRPI0613754 A2 BR PI0613754A2 BR PI0613754 A BRPI0613754 A BR PI0613754A BR PI0613754 A2 BRPI0613754 A2 BR PI0613754A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
isopropyl
phenyl
dichloro
pyridazin
oxo
Prior art date
Application number
BRPI0613754-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Nancy-Ellen Haynes
Denis John Kertesz
Sherrie Lynn Pietranico-Cole
Yimin Qian
Nathan Robert Scott
Kshitij Chhabilbhai Thakkar
Sung-Sau So
Jefferson Wright Tilley
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of BRPI0613754A2 publication Critical patent/BRPI0613754A2/pt
Publication of BRPI0613754B1 publication Critical patent/BRPI0613754B1/pt
Publication of BRPI0613754B8 publication Critical patent/BRPI0613754B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

COMPOSTOS, éSTER DE UM COMPOSTO, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE COMPREENDEM O COMPOSTO, MéTODO PARA O TRATAMENTO TERAPêUTICO E/OU PROFILáTICO DE ENFERMIDADES QUE SAO MODULADAS POR ANáLOGOS DE HORMÈNIO DE TIREóIDE E UTILIZAçãO DOS COMPOSTOS Proporcionam-se compostos da fórmula (1) bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que os substituintes são aqueles expostos no relatório. Estes compostos, e as composições farmacêuticas que os contêm são de utilidade para o tratamento de enfermidades tais como obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia e diabetes e outros distúrbios e enfermidades relacionados, e podem ser de utilidade para outras enfermidades tais como NASH, aterosclerose, enfermidades cardiovasculares, hipotiroidismo, câncer de tireóide e outras distúrbios e enfermidades em eles relacionados.

Description

COMPOSTOS, ESTER DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇOESFARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM O COMPOSTO, MÉTODO PARA OTRATAMENTO TERAPÊUTICO E/OU PROFILÁTICO DE ENFERMIDADESQUE SÃO MODULADAS POR ANÁLOGOS DE HORMÔNIO DE TIREÓIDEE UTILIZAÇÃO DOS COMPOSTOS
Refere-se a presente invenção a novos Ii-gantes receptores de tireóide, com particularidade aosanálogos de piridazinona da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que:
A é O, CH2, S, SO ou SO2;
XeY são cada um selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de Br, Cl e -CH3;R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de
-(CH2)nCOOH;-OCH2COOH;-NHC(=0)COOH ;-NHCH2C00H;
<formula>formula see original document page 2</formula>Z é H, ou -C=N;
R2 é alquila inferior que tem de 1 a 4 átomos de carbo-no;
R3 é H ou alquila inferior;
η é 1 ou 2 ;ρ é 1 ou 2;
ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
A invenção também se refere aos métodos depreparação desses compostos que são de utilidade notratamento de enfermidades metabólicas tais como obesi-dade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia e diabetes epode ser de utilidade para outros distúrbios e enfermi-dades tais como NASH (esteato-hepatite não-alcoólica),esteatose do figado, aterosclerose, enfermidades cardi-ovasculares, hipotiroidismo, câncer de tireóide e dis-túrbios e enfermidades relacionadas. Todos os documen-tos citados ou levados em consideração adiante ficamexpressamente incorporados neste contexto por referência.
Os hormônios de tireóide são da maior im-portância para o crescimento e desenvolvimento normaise para manterem a homeostase metabólica (Paul M. YenPhysiological reviews, Vol. 81(3): pp. 1097-1126(2001)). Os níveis circulatórios dos hormônios da ti-reóide são estritamente regulados por mecanismos de re-alimentação no eixo (HPT) hipotála-mo/pituitária/tireóide. A disfunção da tireóide queconduz ao hipotirioidismo ou hipertirioidismo demonstraclaramente que os hormônios da tireóide exercem efeitosprofundos na função cardíaca, peso corpóreo, metabolis-mo, regime metabólico, temperatura do corpo, coleste-rol, ossos, músculos e comportamento.
0 hormônio da tireóide é produzido pelaglândula tireóide e secretado na circulação como duasformas distintas, 3, 5, 3', 5'-tetra-iodo-L-tironina (T4)e 3,5,3'-tri-iodo-L-tironina (T3) . Muito embora a T4seja a forma predominante secretada pela glândula tire-óide, a T3 é a forma biologicamente mais ativa. A T4 éconvertida para T3 por deiodinase de tecido específicaem todos os tecidos, mas predominantemente no fígado eno rim. A atividade biológica dos hormônios da tireói-de é mediada pelos receptores de hormônio da tireóide(TRs) (M.A. Lazar Endocrine Reviews, Vol. 14: pp. 348-399 (1993)). Os TRs pertencem à superfamíliaconhecidacomo receptors nucleares. Os TRs formam heterodímeroscom o receptor retinóide, os quais atuam como fatoresde transcrição induzíveis por ligantes. Os TRs têm umdomínio de vinculação de ligante, um domínio de vincu-lação de DNA, e um domínio de amino terminal, e regulama expressão de genes através da interação com elementosde resposta de DNA e com vários co-ativadores e co-repressores nucleares. Os receptores de hormônio detireóide são derivados de dois genes separados, α e β.
Estes produtos de genes distintos produzem múltiplasformas de seus receptores respectivos através de pro-cessamento de RNA diferencial. As isoformas receptorasde tireóide principais são αϊ, a2, βΐ e &2. Os recep-tores de hormônio de tireóide ai, βΐ e β2 aglutinam ohormônio de tireóide. Foi demonstrado que os subtiposreceptores de hormônio de tireóide podem diferir na suacontribuição para respostas biológicas particulares.Estudos recentes sugerem que o TRfll desempenha uma fun-ção importante na regulagem de TRH (hormônio liberadorde tirotropina) e na regulagem de ações de hormônio detireóide no fígado. O TRA2 desempenha uma função im-portante na regulagem do TSH (hormônio estimulador detireóide) (Abel et. al. J. Clin. Invest., Vol 104: pp.291-300 (1999)). 0 TRfll desempenha uma função impor-tante na regulagem do ritmo do coração (B. Gloss et.al. Endocrinology, Vol. 142: pp. 544-550 (2001); C. Jo-hansson et. al. Am. J. Physiol., Vol. 275: pp. R640-R646 (1998)).
Alguns dos efeitos dos hormônios de tire-óide podem ser terapeuticamente benéficos se efeitosprejudiciais puderem ser reduzidos ao mínimo ou elimi-nados (Paul M. Yen Physiological Reviews, Vol. 81(3):pp. 1097-1126 (2001); Paul Webb Expert Opin. Investig.Drugs, Vol. 13(5): pp. 489-500 (2004)). Por exemplo,hormônios de tireóide aumentam o ritmo metabólico, con-sumo de oxigênio e produção de calor e desse modo redu-zem o peso do corpo. A redução do peso do corpo teráum efeito benéfico em pacientes obesos pela melhora dasco-morbidades associadas com obesidade, e também podemter um efeito benéfico no controle glicêmico em paci-entes obesos com diabetes do Tipo 2.
Um outro efeito terapeuticamente benéficode hormônio da tireóide é o abaixamento da lipoproteinade baixa densidade de soro (LDL) (Eugene Morkin et. al.Journal of Molecular and Cellular Cardiology, Vol. 37:pp. 1137-1146 (2004)). Foi constatado que hipertireói-dismo está associado com baixo colesterol de soro to-tal, que é atribuído à expressão de receptor de LDL He-pático crescente de hormônio de tireóide e ao estímulodo metabolismo de colesterol para ácidos de bílis (J.J.Abrams et. al. J. Lipid Res., Vol. 22: pp 323-38(1981)). 0 hipotireóidismo, por sua vez, tem sido as-sociado com hipercolesterolemia e é conhecido que a te-rapia de substituição do hormônio de tireóide abaixa ocolesterol total (M. Aviram et. al. Clin. Biochem.,Vol. 15: pp. 62-66 (1982); J.J. Abrams et. al. J. LipidRes., Vol. 22: pp. 323-38 (1981)). Foi demonstrado emmodelos de animais que o hormônio de tireóide tem o e-feito benéfico de aumentar o colesterol HDL e aperfei-çoar a relação de LDL para HDL pelo aumento da expres-são de apo A-I, uma das apolipoproteínas do HDL (GeneC. Ness et. al. Biochemical Pharmacology, Vol. 56: pp.121-129 (1998); G.J. Grover et. al. Endocrinology, Vol.145: pp. 1656-1661 (2004); G.J. Grover et. al. Proc.Natl. Acad. Sei. USA, Vol. 100: pp. 10067-10072(2003)). Através dos seus efeitos no colesterol LDL eHDL c, é possível que o hormônio de tireóides possambaixar também o risco de aterosclerose e de outras en-fermidades cardiovasculares. A incidência da enfermi-dade vascular aterosclerótica está diretamente relacio-nada ao nivel de colesterol de LDL. Adicionalmente,existe evidência de que os hormônios de tireóide abai-xam a Lipoproteina (a) , um fator de risco importanteque é elevado em pacientes com aterosclerose (Paul WebbExpert Opin. Investig. Drugs, Vol. 13(5): pp. 489-500(2004); de Bruin et. al. J. Clin. Endo. Metab., Vol.76: pp. 121-126 (1993)).
Com a incidência de obesidade e outras co-morbidades, diabetes, sindrome metabólica, e enfermida-de vascular aterosclerótica aumentando em proporçõesepidêmicas, a utilidade de compostos capazes de trata-rem estas enfermidades seria altamente desejável. Atéagora, os usos terapêuticos do hormônio de tireóide quese apresenta naturalmente tem sido limitado pelos efei-tos colaterais prejudiciais associados com hipertireói-dismo, especialmente toxicidade cardiovascular.
Conseqüentemente, realizaram-se esforçospara sintetizarem-se análogos de hormônio de tireóideque exibam seletividade beta de receptor de hormônio detireóide e/ou ação seletiva de tecido. Esses miméticosde hormônio de tireóide podem produzir reduces desejá-veis no peso corpóreo, lipideos, colesterol, e lipopro-teinas, com impacto reduzido na função cardiovascularou função normal do eixo hipotálamo/pituitária/tireóide(A. H. Underwood et al. Nature, Vol. 324: pp. 425-429(1986), G. J. Grover et. al. PNAS, Vol. 100: pp. 10067-10072 (2003); G.J. Grover Endocrinology, Vol. 145: pp1656-1661(2004); Yi-Iin Li et. al. PCT Int. Appl. WO9900353 (1999); Thomas S. Scanlan et. al. PCT Int. Ap-pl. WO 9857919 (1998); Keith A. Walker et. al. U.S. Pa-tent Number 5,284,971 (1994); Mark D. Erion et. al. PCTInt. Appl. WO 2005051298 (2005); Malm Johan CurrentPharmaceutical Design, Vol. 10(28): pp. 3525-3532(2004); Expert Opin. Ther. Patents, Vol. 14: pp 1169-1183 (2004); Thomas S. Sealan Current Opinion in DrugDiseovery & Development, Vol. 4 (5): pp. 614-622(2001) ; Paul Webb Expert Opinion on InvestigationalDrugs, Vol. 13 (5): pp 489-500 (2004)).
O desenvolvimento de análogos de hormôniode tireóide que evitam os efeitos indesejáveis de hi-pertireóidismo e de hipotireóidismo ao mesmo tempo emque mantêm os efeitos benéficos do hormônio de tireói-des abriria novos caminhos de tratamento para pacientescom enfermidades metabólicas tais como obesidade, hi-perlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes e outrosdistúrbios e enfermidades, tais como NASH e esteatosedo figado, aterosclerose, enfermidades cardiovascula-res, hipotireóidismo, câncer de tireóide, enfermidadesda tireóide, e distúrbios e enfermidades relacionadas.
Compostos de piridazinona que são estrutu-ralmente diferentes dos compostos da presente invençãoforam expostos anteriormente (Teruomi et. al. Agricul-tural and Biological Chemistry, Vol. 38 (6) :1169-76(1974); Ρ.D. Leeson et. al. J. Med. Chem. Vol. 32: pp.320-326 (1989); Eur. Pat. Appl. EP 188351 (1986); Dami-en John Dunnington PCT Int. Appl. WO 9702023 (1997);and Eur. Pat. Appl. EP 728482 (1996)).
Contra este antecedente existe ainda umanecessidade, portanto, para novos miméticos de hormôniode tireóide tais como, por exemplo, novos miméticos dehormônio de tireóide de piridazinona, que têm os efei-tos benéficos do hormônio de tireóide, ao mesmo tempoem que evitam os efeitos indesejáveis.
Deve ser compreendido que a terminologiaempregada neste contexto tem o propósito de descreverconcretizações particulares, e não pretende ser limita-tiva. Além disso, muito embora quaisquer métodos, dis-positivos e materiais semelhantes ou equivalentes àque-les descritos neste contexto possam ser usados na prá-tica ou teste da invenção, descrevem-se agora os méto-dos, dispositivos e materiais preferidos.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "alquila" significa, por exemplo, um grupo dehidrocarbil ramificado ou não-ramifiçado, cíclico ouacíclico, saturado ou não-saturado (por exemplo,alquenila ou alquinila) que pode ser substituído ounão-substituído. Onde for cíclico, o grupo de alquilaé preferentemente C3 a C12, com maior preferência C4 aCio, com maior preferência C4 a C7. Onde for acíclico,o grupo de alquila é preferentemente Ci a Cio, com maiorpreferência Ci a Ce, com maior preferência metil, etil,propil (n-propil ou isopropil), butil (n-butil, isobu-til ou butil terciário) ou pentil (incluindo n-pentil eisopentil), com maior preferência metil. Será aprecia-do, portanto, que o termo "alquila" tal como utilizadoneste contexto inclui alquila (ramificado ou não-ramificado), alquila substituído (ramificado ou não-ramificado), alquenila (ramificado ou não-ramifiçado) ,alquenila substituído (ramificado ou não-ramifiçado),alquinila (ramificado ou não-ramifiçado), alquinilasubstituído (ramificado ou não-ramifiçado) , cicloalqui-la, cicloalquila substituído, cicloalquenila, cicloal-quenila substituído, cicloalquinila e cicloalquinilasubstituído.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "alquila inferior" significa, por exemplo, umgrupo de hidrocarbil ramificado ou não-ramifiçado, cí-clico ou acíclico, saturado ou insaturado (por exemplo,alquenila or alquinila) em que o dito grupo de alquilainferior cíclico é C5, Ce ou C7, e em que o dito grupode alquila inferior acíclico é Ci, C2, C3, C4, C5, ou Cs,preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Grupos dealquila inferior típicos incluem metil, etil, propil(n-propil ou isopropil), butil (n-butil, isobutil oubutil terciário), pentil e hexil. Será apreciado, por-tanto, que o termo "alquila inferior" tal como usadoneste contexto inclui, por exemplo, alquila inferior(ramificado ou não-ramifiçado), alquenila inferior (ra-mificado ou não-ramifiçado), alquinila inferior (rami-ficado ou não-ramifiçado), ciclo-alquila-inferior, ci-clo-alquenila-inferior e ciclo-alquinila-inferior.Quando vinculado a outro grupo funcional, alquila infe-rior tal como usado neste contexto pode ser bivalente,por exemplo, alquila inferior-COOH. São preferidos osgrupos de alquila inferior aciclico, ramificado ou não-ramif içado.
Na posição R2 da fórmula (I), alquila in-ferior tem de 1 a 4 átomos de carbono. Um R2 preferidoé alquila inferior que tem 3 átomos de carbono. Commaior preferência é isopropil.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "aril" significa, por exemplo, um grupo aromá-tico carbociclico substituído ou não-substituído, talcomo fenil ou naftil, ou um grupo heteroaromático subs-tituído ou não-substituído que contém um ou mais, pre-ferentemente um, heteroátomo, tal como piridil, pirro-lil, furanil, tieni, tiazolil, isotiazolil, oxazolil,isoxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil pirazolil, imida-zolil, triazolil, pirimidinil piridazinil, pirazinil,triazinil, indolil, indazolil, quinolil, quinazolil,benzimidazolil, benzotiazolil, benzisoxazolil e benzi-sotiazolil.
Os grupos de alquila e aril podem sersubstituídos ou não-substituídos. Quando substituídos,haverá de uma maneira geral, por exemplo, de 1 a 3substituintes presentes, preferentemente 2 substituin-tes. Os substituintes podem incluir, por exemplo: gru-pos que contêm carbono, tais como alquila, aril, ari-lalquila (por exemplo, fenil substituído e não-substituido, benzil substituído e não-substituído); á-tomos de halogênio e grupos que contêm halogênio, taiscomo haloalquila (por exemplo, trifluorometil); gruposque contêm oxigênio, tais como álcoois (por exemplo,hidroxil, hidroxialquila, aril(hidroxil)alquila) , éte-res (por exemplo, alcoxila, ariloxila, alcoxialquila,ariloxialquila), aldeídos (por exemplo, carboxaldeido),cetonas (por exemplo, alquilcarbonil, alquilcarbonilal-quila, arilcarbonil, arilalquilcarbonil, aricarbonilal-quila), ácidos (por exemplo, carboxila, carboxialqui-la), derivados de ácidos, tais como ésteres (por exem-plo, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilalquila, alquilcar-boniloxila, alquilcarboniloxialquila) , amidas (por e-xemplo, aminocarbonil, mono- ou di-alquilaminocarbonil, aminocarbonilalquila, mono- ou di-alquilaminocarbonilalquila, arilaminocarbonil) , carba-matos (por exemplo, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbo-nilamino, aminocarboniloxila, mono- ou di-alquilaminocarboniloxila, arilminocarbonloxila) e uréi-as (por exemplo, mono- ou di- alqulaminocarbonilaminoou arilaminocarbonilamino); grupos que contêm nitrogê-nio, tais como aminas (por exemplo, amino, mono- ou di-alquilamino, aminoalquila, mono- ou di-alquilaminoalquila), azidas, nitrilos (por exemplo, ci-ano, cianoalquila), nitro; grupos que contêm enxofre,tais como tióis, tioéteres, sulfoxidos e sulfonas (porexemplo, alquiltio, alquilsulfinil, alquilsulfonil, al-quiltioalquila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfoni-lalquila, ariltio, arissulfinil, arissulfonil, aritio-alquila, arilsulfinilalquila, arilsulfonilalquila); egrupos heterociclicos que contêm um ou mais, preferen-temente um, heteroátomo, (por exemplo, tienil, furanil,pirrolil, imidazolil, pirazolyl, tiazolil, isotiazolil,oxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, aziridinil, azeti-dinil, pirrolidinil, pirrolinil, imidazolidinil, imida-zolinil, pirazolidinil, tetraidrofuranil, piranil, pi-ronil, piridil, pirazinil, piridazinil, piperidil, he-xaidroazepinil, piperazinil, morfolinil, tianaftil,benzofuranil, isobenzofuranil, indolil, oxiindolil, i-soindolil, indazolil, indolinil, 7-azaindolil, benzopi-ranil, cumarinil, isocumarinil, quinolinil, isoquinoli-nil, naftridini, cinolinil, quinazolinil, piridopiri-dil, benzoxazinil, quinoxalinil, cromenil, cromanil,isocromanil, ftalazinil e carbolinil).
Os grupos de alquila inferior podem sersubstituídos ou não-substituídos, preferentemente não-substituidos. Onde forem substituídos, haverá geral-mente, por exemplo, de 1 a 3 substituintes presentes,preferentemente 2 substituintes.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "alcoxila" significa, por exemplo, alquila-0- e"alcoíla" significa, por exemplo, alquila-CO-. Grupossubstituintes de alcoxila ou grupos substituintes quecontêm alcoxila podem ser substituídos por, por exem-plo, um ou mais grupos de alquila.
Da maneira que é utilizado neste contexto,o termo "halogênio" significa, por exemplo, um grupo deflúor, cloro, bromo ou iodo, preferentemente um grupode cloro ou bromo, e ainda com maior preferência umgrupo de cloro.
"Farmaceuticamente aceitável", tal comocarreador, excipiente e assemelhado farmaceuticamenteaceitável, significa farmacologicamente aceitável esubstancialmente não-tóxico para o paciente a quem éadministrado o composto particular.
"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais de adição ácida ou sais de adição básica con-vencionais que retêm a eficiência e propriedades bioló-gicas dos compostos da fórmula I e são formados a par-tir de ácidos orgânicos ou inorgânicos ou bases orgâni-cas ou inorgânicas adequados. Os sais de adição ácidoade amostra incluem aqueles derivados ácidos inorgânicostais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hi-droiódico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico ácido fos-fórico e ácido nítrico, e aqueles derivados de ácidosorgânicos, tais como ácido p-toluenossulfônico, ácidosalicílico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, áci-do succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido lácti-co, ácido fumárico, e assemelhados. Sais de adição á-cida de amostra incluem aqueles derivados de amônio,potássio, sódio e hidróxidos de amônio quaternário,tais como, por exemplo, hidróxido de tetrametilamônio.A modificação química de um composto farmacêutico (istoé, droga) em um sal é uma técnica amplamente conhecidaque é usada na tentativa de aperfeiçoar propriedadesque envolvem estabilidade física ou química, por exem-plo, higroscopicidade, fluência ou solubilidade doscompostos. Vide, e.g., H. Ansel et. al., Pharmaceuti-cal Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed.1995) at pp. 196 and 1456-1457.
"Ester farmaceuticamente aceitável" refe-re-se a um composto da fórmula I convencionalmente es-terificado que tem um grupo carboxila, ésteres essesque retêm a eficiência biológica e propriedades doscompostos da fórmula I e são clivados in vivo (no orga-nismo) para o ácido carboxílico ativo correspondente.
Na presente invenção, ésteres podem estar presentes,por exemplo, onde R1 é -(CH2)nCOOH, -OCH2COOH,NHC (=0) COOH, OU -NHCH2C00H. Exemplos de grupos de és-ter que são clivados (neste caso hidrolisados) in vivopara os ácidos carboxílicos correspondentes são aquelesem que o hidrogênio é substituído com -alquila inferiorque é opcionalmente substituído, por exemplo, com hete-rociclo, cicloalquila, e assemelhados. Exemplos de és-teres alquila inferior substituídos são aqueles em que-alquila inferior é substituído com pirrolidina, pipe-ridina, morfolina, N-metilpiperazina, e outros. 0 gru-po que é clivado in vivo pode ser, por exemplo, etil,morfolino etil, e dietilamino etil. Em conexão com apresente invenção, -CONH2 também é considerado um és-ter, quando o -NH2 pode ser clivado in vivo e substitu-ído com um grupo hidroxila, para formar o ácido carbo-xílico correspondente.
Informação adicional referente aos exem-plos e ao uso de ésteres para a distribuição de compos-tos farmacêuticos encontra-se disponível em Design ofProdrugs. Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985). Vide also,H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109; Krogs-gaard-Larsen, et. al., Textbook of Drug Design and De-velopment (2d Ed. 1996) at pp. 152-191.
De maneira mais detalhada, a presente in-venção relaciona-se com compostos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que:
A é 0, CH2, S, SO ou SO2;
XeY são, cada um, selecionados independentemente apartir do grupo que consiste de Br, Cl e -CH3;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de- (CH2)nCOOH;-OCH2COOH;-NHC(=0)COOH;-NHCH2COOH;
<formula>formula see original document page 17</formula>
Z é Η, OU -C=N;
R2 é alquila inferior que tem de 1 a 4 átomos de carbono;
R3 é H ou alquila inferior;
η é 1 ou 2 ;
ρ é 1 ou 2;
ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Os compostos da fórmula (I) são indivi-dualmente preferidos e os seus sais fisiologicamenteaceitáveis são individualmente preferidos e os seusésteres farmaceuticamente aceitáveis são individual-mente preferidos, com os compostos da fórmula (I) sendoparticularmente preferidos.
Os compostos da fórmula (I) podem ter umou mais átomos C ou S assimétricos e podem, portanto,existir como uma mistura enatiomérica, mistura deestereoisômeros ou como compostos opticamente puros.
Compostos preferidos da fórmula (I) taiscomo descritos anteriormente são aqueles em que XeYsão cada um deles Br. Outros compostos preferidos sãoaqueles em que XeY são cada um deles Cl. Ainda ou-tros compostos preferidos são aqueles em que XeY sãocada um deles -CH3. Além disso, prefere-se que X sejaCl, e Y seja -CH3.
Os compostos preferidos da fórmula (I) taicomo descrita anteriormente são aqueles em que R1 é se-lecionado a partir do grupo que comsiste de:
- (CH2)nCOOH;-OCH2COOH;-NHC(=0)COOH; e-NHCH2C00H; e
os seus ésteres.
Preferentemente, em que R1 é -(CH2)nCOOH.Preferentemente, η é 1. Outros compostos preferidossão aqueles em que R1 é -NHC (=0) COOH.preferidos são aqueles em que R1 é:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Com maior preferência, em que R1 é
<formula>formula see original document page 18</formula>
Preferentemente, Z é CN.
Outros compostos
<formula>formula see original document page 18</formula>Nos compostos da fórmula (I) , tal comodescrita anteriormente, prefere-se que R seja alquilainferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Com maiorpreferência, R2 é alquila inferior que tem de 1 a 3 á-tomos de carbono. Outros compostos preferidos da fór-mula (I) tais como descritos anteriormente são aquelesem que R3 é CH3.
Um composto particularmente preferido dafórmula (I) tal como definida anteriormente é
<formula>formula see original document page 19</formula>
ou sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outro composto particularmente preferidoda fórmula (I) tal como definida anteriormente é
<formula>formula see original document page 19</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Um outro composto particularmente preferi-do da fórmula (I) tal como definida anteriormente é<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outro composto particularmente preferidoda fórmula (!) tal como definida anteriormente é
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mes-mo .
Outro composto particularmente preferidoda fórmula (!) tal como definida anteriormente é
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outro composto particularmente preferidoda fórmula (!) tal como definida anteriormente é<formula>formula see original document page 21</formula>
ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preferidos são os compostos tais como de-finidos anteriormente, os quais são dotados de um Grupode éster correspondente a R1 que é -NHC(=0)COOR, emqueo grupo éster correspondente ao dito "R" é NH2.
Compostos particularmente preferidos dafórmula (I) tal como definida anteriormente são aquelesselecionados a partir do grupo que consiste de:
ácido [4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-
iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético,
ácido [3-cloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-
piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético,
ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético,
ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-
piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético,
ácido 3-[3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-propiônico,ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenilamino]-acético,
ácido N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalâmico,
2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3, 4, 5-tetraidro-[1,2,4]triazine-6-carbonitrilo,
2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona,
ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético,
[ácido 3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético,
2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2, 3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,
2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazina-3, 5-diona,
ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético,
ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético,2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,
ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético,
ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazina-3-sulfinil)-fenil]-acético,
ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-acético,
2-[3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazine-3-sulfoil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,
2-[3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3, 5-diona, e
2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2, 3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,
ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mes-mos.
Será compreendido que os compostos da fór-mula geral (I) nesta invenção podem ser derivados nosgrupos funcionais para para proporcionarem derivadosque são capazes de conversão de volta ao composto deorigem in vivo.
Tal como descrito anteriormente, constatou-se que os novos compostos da presente invenção sãoanálogos de hormônios de tireóide. Os compostos dapresente invenção podem ser usados, portanto, no trata-mento e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladaspor análogos de hormônios de tireóide, com particulari-dade enfermidades metabólicas, tais como obesidade, hi-perlipidemia, hipercolesterolemia e diabetes, e podemser de utilidade para outros distúrbios e enfermidades,tais como NASH (esteato-hepatite não-alcoólica), ate-rosclerose, enfermidades cardiovasculares, hipotiroi-dismo, câncer de tireóide e distúrbios e enfermidadesrelacionadas. Um paciente obeso é um ser humano com umíndice de massa corpórea de 25 ou maior.
Conseqüentemente, a invenção também se re-laciona com composições farmacêuticas que compreendemum composto tal como definido anteriormente e um carre-ador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Similarmente, a invenção abrange compostostais como descritos anteriormente para o uso como subs-tâncias terapeuticamente ativas, especialmente comosubstâncias terapeuticamente ativas para o tratamentoe/ou profilaxia de enfermidades que são moduladas poranálogos de hormônios de tireóide, com particularidadeenfermidades metabólicas, tais como obesidade, hiperli-pidemia, hipercolesterolemia e diabetes, e NASH (estea-to-hepatite não-alcoólica), aterosclerose, enfermidadescardiovasculares, hipotiroidismo, câncer de tireóide edistúrbios e enfermidades relacionadas.
Em uma outra concretização preferida, ainvenção refere-se a um método para o tratamento tera-pêutico e/ou profilático de enfermidades que são modu-ladas por análogos de hormônio de tireóide, com parti-cularidade enfermidades metabólicas, tais como obesida-de, hiperlipidemia, hipercolesterolemia e diabetes, eNASH (esteato-hepatite não-alcoólica) , aterosclerose,enfermidades cardiovasculares, hipotiroidismo, câncerde tireóide e distúrbios e enfermidades relacionadas;método esse que compreende administrar um composto talcomo definido anteriormente a um ser humano ou animal.
Preferentemente, a quantidade do compostos administradovaria entre cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 50 mg/kgpor dia, com maior preferência entre cerca de 0,3 mg/kgaté cerca de 10 mg/kg por dia, ainda com maior prefe-rência entre cerca de 0,70 mg/kg até cerca de 3,5 mg/kgpor dia.
A invenção também abrange o uso decompostos tais como definidos anteriormente para o tra-tamento terapêutico e/ou profilático de enfermidadesque são moduladas por análogos de hormônio de tireóide,com particularidade enfermidades metabólicas, tais comoobesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia e diabe-tes, e NASH (esteato-hepatite não-alcoólica), ateros-clerose, enfermidades cardiovasculares, hipotiroidismo,câncer de tireóide e distúrbios e enfermidades relacio-nadas.
A invenção também se refere ao uso de com-postos tais como descritos anteriormente para a prepa-ração de medicamentos para o tratamento terapêuticoe/ou profilático de enfermidades que são moduladas poranálogos de hormônio de tireóide, com particularidadeenfermidades metabólicas, tais como obesidade, hiperli-pidemia, hipercolesterolemia e diabetes, e NASH (estea-to-hepatite não-alcoólica), aterosclerose, enfermidadescardiovasculares, hipotiroidismo, câncer de tireóide edistúrbios e enfermidades relacionadas. Tais medica-mentos compreendem um composto tal se como descreveuanteriormente.
A prevenção e/ou tratamento de enfermi-dades metabólicas constitui a indicação preferida. Adiabetes é de maior preferência, com particularidadediabetes não-dependente de insulina (tipo 2). A obe-sidade também é de maior preferência. Hiperlipidemia éigualmente preferida, com particularidade hiperco-lesterolemia.
Os compostos da presente invenção podemser preparados começando-se com materiais de partidadisponives comercialmente e utilizando-se técnicas eprocedimentos sintéticos gerais conhecidos daquelesversados na técnica. Suprimentos e equipamento de cro-matografia podem ser adquiridos a partir de companhiastais como, por exemplo, AnaLogix, Inc, Burlington, WI;Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains,NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International,Bridgeport, NJ; and Rainin Instrument Company, Woburn,MA. Os produtos químicos poderão ser adquiridos a par-tir de companhias tais como, por exemplo, a Aldrich,Argonaut Technologies, VWR e a Lancaster. Mais adianteencontram-se expostos esquemas de reação os quais sãoadequados para a preparação desses compostos. A exem-plificação complementar poderá ser encontrada nos exem-pios específicos detalhados que estão expostos em se-guida.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 27</formula>Esquema 2
<formula>formula see original document page 28</formula>
Esquema 3
<formula>formula see original document page 28</formula>
Os compostos IOa e IOb foram sintetizadosseguindo-se uma série de reações delineadas nos esque-mas 1-3. 0 material de partida para a síntese de IOafoi metil éster de ácido 4-hidroxi-2,6-dimetil fenilacético, 6a, o qual foi sintetizado em cinco etapas apartir de 2,6-dimetil fenol disponível comercialmentetal como ilustrado no esquema 1 utilizando-se o proce-dimento descrito por Gardner, P. D., et. al in J. Amer.Chem. Soc., 1959, 81, 3364. Submeteu-se 3,6-dicloropiridazina, a alquilação para proporcionar ocomposto 7 (esquema 2) (vide, por exemplo, Organic Pre-parations and Procedures International, 1988, 20(1-2),117-121). O composto 6a foi condensado com o composto7 utilizando-se uma base e uma quantidade catalitica deum halogeneto organometálico sob temperatures elevadaspara proporcionar 8a (vide, por exemplo, Yuhpyng L. C.,et.al. PCT Int. Appl. (1996) WO 9639388). Hidrólisede base do metil éster de 8a foi realizada por meio deprocedimentos convencionais para proporcionar o compos-to 9a. Conversão da cloropiridazina 9a para piridizi-nona IOa foi realizada sob condições ácidas (vide, porexemplo, J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1: Org. and Bio-org. Chem., 1988, 12, 3103-3111). O composto 10b foisintetizado da mesma maneira que 10a partindo-se docomposto 6b. O composto 6b foi sintetizado de uma ma-neira análoga àquela de 6a (esquema 1) partindo-se docomposto Ib.Esquema 4
<formula>formula see original document page 30</formula>
O composto 14 foi sintetizado seguindo umasérie de reações delineadas no esquema 4. O materialde partida para a sintese de 14 foi 2-(4-hidroxifenil)etianol que foi convertido para 11 sobcondições de bromação convencionais (vide, por exemplo,J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111(24), 8912-8914). Con-densação do composto 7 e do composto 11 foi realizadacom tert-butóxido de potássio em NrN-dimetil acetamidasob altas temperaturas para produzir o composto 12. 0composto 12 foi oxidado para produzir o composto 13 u-tilizando-se um procedimento semelhante àquele descritopor Anelli, P.L., et. al, J. Org. Chem., 1987, 52(12),2559-2562. A cloropiridazina 13 foi convertida para apiridizinona 14 sob as condições tais como descritasanteriormente.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 31</formula>
O composto 19 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 5. 0 mate-rial de partida para a síntese de 19 foi acetato de me-til 4-hidroxifenil que foi convertido para o composto15 sob condições de cloração convencionais (vide, porexemplo, Maeda, R., et. al. , Chem. Pharm. Bull., 1983,31(10), 3424-3445). O composto 15 foi reduzido para ocomposto 16 utilizando-se hidreto de litio alumínio emtetraidrofurano sob baixa temperatura e tempos de rea-ção reduzidos. O composto 16 foi convertido em trêsetapas para piridizinona 19 sob condições que foramdescritas anteriormente.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 32</formula>
O composto 23 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 6. Broma-ção de 2-(4-hidroxifenil)etanol para produzir o compos-to 20 foi realizada sob condições previamente descri-tas. O composto 20 foi condensado com o composto 7 u-tilizando-se tert-butóxido de potássio em NrN-dimetilacetamida sob altas temperaturas para produzir ocomposto 21. O composto 21 foi oxidado para o composto22 por oxidação de Jones (vide, por exemplo, Bowden,K., et. al., J. Chem. Soc., 1946, 39-45). 0 análogo de22 foi então convertido para a piridazinona 23 sob con-dições previamente descritas. 0 análogo 3,5-diclorofenil de 23, o análogo 3,5-dimetilfenil de 23, oanálogo 3-cloro-5-metilfenil de 23, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 23, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de23 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 33</formula>O composto 26 foi sintetizado seguindo-sea série de reações delineadas no esquema 7. 0 materialde partida, 4-amino-2,6-diclorofenol, foi condensadocom o composto 7 para produzir o composto 24 pelo pro-cedimento previamente descrito. A cloropiridazina 24foi convertida para a piridazinona pelo procedimentopreviamente descrito. Hidrólise da acetamida resultan-te foi realizada sob condições básicas aquosas padrãopara produzir o composto 25. 0 composto 25 foi entãoconvertido para o composto 2 6 por meio de aminação re-dutora utilizando-se cianoboroidreto em resina (MP-cinanoboroidreto, disponível comercialmente a partir daArgonaut Technologies) e ácido gioxílico. 0 análogo3,5-dibromofenil de 26, o análogo 3,5-dimetilfenil de26, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 26, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 26, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 26 podem ser sintetizados de uma maneiraassemelhada.Esquema 8
<formula>formula see original document page 35</formula>
O composto 29 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 8. 0 com-posto 24 foi convertido para o composto 27 por meio deacilação para a amina com cloreto de metil oxalil (vi-de, por exemplo, Sellstedt. J.H., et. al, J. Med.Chem., 1975, 18(9), 926-933). 0 composto 27 foi con-vertido para o composto 28 por hidrólise do D-ceto és-ter para o ácido D-ceto utilizando-se condições padrão(vide, por exemplo, Minisci, F., et. al., J. Org.Chem., 1995, 60, 5430-5433). A cloropiridazina 28 foiconvertida para a piridazinona 29 por meio do procedi-mento previamente descrito. O análogo 3,5-dibromofenilde 29, o análogo 3,5-dimetilfenil de 29, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 29, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 29, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de29 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 36</formula>
0 composto 31 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 9. 0 com-posto 25 foi convertido para o cianoacetiluretano 30seguindo-se o procedimento de Carroll, R.D., et. al.,J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100. Ciclização do uretanodo composto 30 para produzir ciano-azauracil 31 foi re-alizado seguindo-se o procedimento de Carroll, R.D.,et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100. O análogo3,5-dibromofenil de 31, o análogo 3,5-dimetilfenil de31, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 31, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 31, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 31 podem ser sintetizados de uma maneiraassemelhada.Esquema 10
<formula>formula see original document page 37</formula>
O composto 33 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 10. O com-posto 31 foi convertido para o composto 32 por hidróli-se do grupo ciano para um ácido carboxilico por inter-médio do procedimento descrito por Carroll, R.D., et.al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100. O composto 32foi então convertido para o composto 33 por descarboxi-lação seguindo-se o procedimento descrito por Carroll,R.D., et. al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100. O aná-logo 3,5-dibromofenil de 33, o análogo 3,5-dimetilfenilde 33, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 33, o análogo3-bromo-5-metilfenil de 33, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 33 podem ser sintetizados de uma maneiraassemelhada.Esquema 11
<formula>formula see original document page 38</formula>
O composto 37 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 11. A clo-ropiridazina 17 foi convertida para a piridazinona 34por meio do procedimento previamente descrito. A piri-dazinona 34 foi alquilada utilizando-se base e iodetode metil para produzir o composto 35 seguindo-se o pro-cedimento assemelhado àquele descrito em J. Med. Chem.,1989, 32(10), 2381-2388. 0 acetato 35 foi hidrolisadopara o álcool 36 de acordo com condições básicas padrão(vide, por exemplo, Hauser, C. R., et. al., J. Amer.Chem. Soc., 1945, 67, 409-412). O composto 36 foi en-tão oxidado para o composto 37 por oxidação de Jones.O análogo 3,5-dibromofenil de 37, o análogo 3,5-dimetilfenil de 37, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de37, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de37, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 37 podem ser sintetizados de umamaneira assemelhada.Esquema 12
<formula>formula see original document page 40</formula>
O composto 42 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 12. 0 com-posto 11 foi convertido para o composto 42 em cinco e-tapas utilizando-se condições previamente descritas.O análogo 3,5-dibromofenil de 42, o análogo 3,5-dimetilfenil de 42, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de42, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 42, e o análogo3-bromo-5-clorofenil de 42 podem ser sintetizados deuma maneira assemelhada.
Esquema 13
<formula>formula see original document page 41</formula>
0 composto 48 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 13. 0 mate-rial de partida, 1,2,3-tricloro-5-nitrobenzeno, foiconvertido para o composto 43 por meio de deslocamentoseletivo do cloro na posição-2 com o ânion formado apartir de tert-butiyl cianoacetato (vide, por exemplo,Salturo, F., et. al., PCT WO 00/17204). O grupo nitrodo composto 43 foi reduzido para uma amnia utilizando-se condições padrão. O tert-butil-éster de 43 foi hi-drolisado e descarboxilado para proporcionar o composto44 (vide, por exemplo, Salturo, F., et. al., PCT WO00/17204). O ânion do composto 44 foi condensado com ocomposto 7 para proporcionar o composto 45 utilizando-se um procedimento semelhante àquele descrito por Sal-turo, F., et. al., PCT WO 00/17204. A cloropiridazina45 foi convertida para a piridazinona 46 sob condiçõesácidas a altas temperaturas. Sob estas condições, ogrupo ciano foi hidrolisado para o ácido carboxilico eentão descarboxilado utilizando-se o procedimento des-crito por Carroll, R. D., et. al., J. Med. Chem., 1983,26, 96-100. O composto 46 foi convertido para o com-posto 48 em duas etapas que foram previamente descri-tas. O análogo 3,5-dibromofenil de 48, o análogo 3,5-dimetilfenil de 48 o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 48o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 48 e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 48 podem ser sintetizados de umamaneira assemelhada.Esquema 14
<formula>formula see original document page 43</formula>
O composto 50 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 14. O com-posto 50 foi obtido a partir do composto 48 em duas e-tapas que foram descritas anteriormente. O análogo3,5-dibromofenil de 50, o análogo 3,5-dimetilfenil de50, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 50, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 50, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 50 podem ser sintetizados de uma maneiraassemelhada.Esquema 15
<formula>formula see original document page 44</formula>
O composto 56 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 15. A ami-na do composto 4 6 foi convertida para o bromo do com-posto 51 utilizando-se condições padrão (vide, por e-xemplo, Doyle, M.P., et. al., J. Org. Chem., 1977,42(14), 2426-2431). O bromo 51 foi convertido para ometil éster 52 por carbonilação em metanol catalisadaem paládio (vide, por exemplo, Takatori, K., et. al.,Tetrahedron, 1998, 54, 15861-15869). 0 composto 52 foireduzido para o composto 53 por condições de reduçãopadrão, tratamento com hidreto de diisobutilaluminio emtetraidrofurano (vide, por exemplo, Yoon, N.M., et.al., J. Org. Chem., 1985, 50, 2443-2450). O álcool 53foi convertido para bromo 54 utilizando-se condiçõespadrão (vide, por exemplo, Lan, Aj. J. Y., et. al., J.Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 2738-2745). O bromo 54foi deslocado com cianureto de sódio para produzir ni-trilo 55 utilizando-se o procedimento descrito por Law,H., et. al. J. Med. Chem., 1998, 41, 2243-2251. O ni-trilo 55 foi hidrolisado para o ácido 56 por meio de umprocedimento convencional para hiydrolisar o nitrilopara um ácido carboxilico sob condições ácidas aquosas(vide, por exemplo, Wenner, 0., Org. Synth.; Coll. Vol.IV, 1963, 760). 0 análogo 3,5-dibromofenil de 56, oanálogo 3,5-dimetilfenil de 26, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 56, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 56,e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 56 podem ser sinte-tizados de uma maneira assemelhada.Esquema 16
<formula>formula see original document page 46</formula>O composto 64 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 16. 0 mate-rial de partida, metil 3,5-dibromo-4-metilbenzoato, foibromado para produzir o composto 57 sob condições debromação padrão (vide, por exemplo, Buu-Hoy, P., et.al., J. Org. Chem., 1953, 18, 649-652). 0 composto 57foi convertido para o composto 59 em duas etapas queforam descritas anteriormente. 0 álcool 59 foi conver-tido para o éter 60 por um procedimento convencionalpara converter um álcool para um tetraidropiranil éter(vide, por exemplo, Miyashita, M., et. al., J. Org.Chem., 1977, 42, 3882-3774). Condensação do composto 7e do composto 60 foi realizada com hidreto de sódio emN,N-dimetilformamida sob altas temperaturas para produ-zir o composto 61 utilizando-se um procedimento seme-lhante àquele descrito por Salturo, F., et. al., PCT WO00/17204. O composto 61 foi tratado sob condições áci-das a temperaturas elevadas. Estas condições de reaçãoresultaram na conversão da cloropiridazina para a piri-dozinona, hidrólise da metade de nitrilo para o ácidocarboxilico seguida por descarboxilação do ácido, econversão do álcool protegido por tetraidropiranil Parao cloreto de benzildo composto 62. 0 cloreto do com-posto 62 foi deslocado com cianureto de sódio para pro-duzir nitrilo 63 utilizando-se um procedimento seme-lhante àquele de Law, H., et. al. J. Med. Chem., 1998,41, 2243-2251. O composto 64 foi sintetizado a partirdo composto 63 seguindo-se um procedimento que já foidescrito anteriormente.
Esquema 17
<formula>formula see original document page 48</formula>
0 composto 69 foi sintetizado seguindo-seuma série de.reações delineadas no esquema 17. 0 mate-rial de partida, 4-amino-2,6-dicloro-fenol, foi conden-sado com o composto 7 utilizando-se tert-butóxido depotássio em NrN-dimetilacetamida sob temperatura eleva-da. 0 intermediário resultante foi então tratado comanidrido ftálico sob temperaturas elevadas para formara ftalimida. A ftalimida resultante foi aquecida emácido acético glacial com acetato de sódio para produ-zir o composto 65. 0 nitrogênio de piridizinona docomposto 65 foi metilado sob as condições semelhantesàquelas encontradas em Sotelo, E., et. al., Synth. Com-mun., 2002, 32(11), 1675-1680 para formar o composto66. O grupo de proteção de ftalimida do composto 66foi removido utilizando-se butilamina em metanol sobtemperaturas elevadas para proporcionar o composto 67.O composto 67 foi então convertido para o composto 68utilizando-se métodos previamente descritos. 0 compos-to 68 foi convertido para o composto 69 utilizando-seacetato de potássio em N, N-dimetilacetamida sob tempe-raturas elevadas. O análogo 3,5-dibromofenil de 69, oanálogo 3,5-dimetilfenil de 69, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 69, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 69,e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 69 podem ser sinte-tizados de uma maneira assemelhada.Esquema 18
<formula>formula see original document page 50</formula>
O composto 76 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 18. 0 álco-ol 16 foi protegido com um tert-butildifenilsilil éterpara produzir o composto 70, seguindo-se um procedimen-to padrão tal como descrito em Chaudhary, S.K., et.al., Tet. Lett., 1979, 20(2), 99-102. 0 fenol 70 foiconvertido para o tiofenol 73 utilizando-se um procedi-mento de três etapas tal como descrito por D.M. Sprin-ger, et. al., Bioorg Med. Chem., 2003, 11, 265-279.Condensação do composto 7 e do composto 73 foi realiza-da com carbonato de potássio em dimetil sulfóxido sobtemperaturas elevadas para produzir o composto 74. Ocomposto 74 foi convertido para o ácido de piridizinona76 em duas etapas que foram descritas previamente. Oanálogo 3,5-dibromofenil de 76, o análogo 3,5-dimetilfenil de 76, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de76, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 76, e o análogo3-bromo-5-clorofenil de 76 podem ser sintetizados deuma maneira assemelhada.
Esquema 19
<formula>formula see original document page 51</formula>
Os compostos 77 e 78 foram sintetisadosatravés de uma série de reações delineadas no esquema19. 0 tioéter 76 foi oxidado utilizando-se ácidof'romico e peróxido de hidrogênio para formar uma mis-tura separável do sulfóxido 77 e do sulfonil 78 (vide,por exemplo, Cragoe, E. J., et. al. US4582842 April 151986). O análogo 3,5-dibromofenil de 77 e 78, o análo-go 3,5-dimetilfenil de 77 e 78, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 77 e 78, o análogo 3-bromo-5-metilfenilde 77 e 78, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 77 e 78podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.Esquema 20O composto 88 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 20. O mate-rial de partida, 2, 6,-dicloro-4-nitrofenol, foi conver-tido para o composto 7 9 sob condições que foram previa-mente descritas. O composto 7 9 foi convertido para ocomposto 80 sob condições que foram previamente descri-tas. O grupo nitro do composto 80 foi reduzido pra aamina 81 utilizando-se condições de reação padrão, póde ferro em um meio ácido (vide, por exemplo, Org. Syn.Coll. Vol. 2, 1943, 471). 0 composto 81 foi então con-vertido para o composto 88 sob condições que foram pre-viamente descritas. 0 análogo 3,5-dibromofenil de 88,o análogo 3,5-dimetilfenil de 88, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 88, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 88,e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 88 podem ser sin-tetizados de uma maneira assemelhada.Esquema 21
<formula>formula see original document page 54</formula>
O composto 91 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 21. O com-posto 87 foi convertido para o composto 91 sob condi-ções que foram previamente descritas. O análogo 3,5-dibromofenil de 91, o análogo 3,5-dimetilfenil de 91, oanálogo 3-cloro-5-metilfenil de 91, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 91, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de91 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.Esquema 22
<formula>formula see original document page 55</formula>
O composto 96 foi sintetizado seguindo-seuma série de reações delineadas no esquema 22. A amina46 foi tratada com anidrido ftálico sob condições áci-das a temperaturas elevadas para formar a ftalimida 92(vide, por exemplo, Vera, L.M.S., et. al., Farmacof2003, 58(12), 1283-1288). 0 nitrogênio de piridizinonado composto 92 foi metilado sob as condições delineadasem Sotelo, E., et. al., Synth. Commun., 2002, 32(11),1675-1680. 0 grupo de proteção de ftalimida do compos-to 93 foi removido sob condições ácidas a temperaturaselevadas para proporcionar o composto 94. 0 composto94 foi convertido para o composto 96 sob condições queforam previamente descritas. 0 análogo 3,5-dibromofenil de 96, o análogo 3,5-dimetilfenil de 96, oanálogo 3-cloro-5-metilfenil de 96, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 96, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de96 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.
Sínteses Propostas
Esquema 23
<formula>formula see original document page 56</formula>
O álcool 17 pode ser convertido para bro-meto 97 utilizando-se condições padrão (vide, por exem-plo, Lan, Aj. J. Y., et. al., J. Amer. Chem. Soc.,1987, 109, 2738-2745). O brometo do composto 97 podeser deslocado com cianureto de sódio para produzir ni-trilo 98 utilizando-se um procedimento semelhate àquelede Law, H., et. al. J. Med. Chem., 1998, 41, 2243-2251.
Nitrilos tais como 98 podem ser convertidos para tetra-zóis tais como 98 utilizando-se procedimentos conheci-dos, por exemplo, mediante tratamento de 98 com cloretode amônio e azida de sódio sob temperatura elevada (vi-de, por exemplo, Synthesis, 1998, 6, 910-914). A con-versão da cloropiridazina 99 para piridizinona 100 podeser realizada sob condições ácidas (vide, por exemplo,J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1: Org. and Bioorg. Chem.,1988, 12, 3103-3111). 0 análogo 3,5-dibromofenil de100, o análogo 3,5-dimetilfenil de 100, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 100, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 100, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de100 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.Esquema 24
<formula>formula see original document page 58</formula>
O éster de metil 3,5-dicloro-4-hidroxibenzoato pode ser reduzido para proporcionar ál-cool 101 utilizando-se um agente de redução, tal comohidreto de litio alumínio sob baica temperatura (vide,por exemplo, J. Org. Chem., 1998, 63, 5658-5661). Ocomposto 101 pode ser então condensado com o composto 7utilizando-se uma base sob temperaturas elevadas paraproporcionar 102 (vide, por exemplo, Yuhpyng L. C.,et.al. pedido de patente do PCT (1996) WO 9639388). Oálcool 102 pode ser convertido para o composto 106 uti-lizando-se condições que foram previamente descritas.
O análogo 3,5-dibromofenil de 106, o análogo 3,5-dimetilfenil de 106, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de106, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 106, e o análogo3-bromo-5-clorofenil de 106 podem ser sintetizados deuma maneira assemelhada.
Esquema 25
<formula>formula see original document page 59</formula>O brometo 54 pode ser homologado ao éster107 utilizando-se condições tais como ilustradas emCan. J. Chem. 2001, 79(5-6), 752-759. Os ésteres taiscomo 107 podem ser convertidos para álcoois tais como108 utilizando-se procedimentos conhecidos, por exem-plo, mediante tratamento de 107 com hidreto de diisobu-tilamônio em tetraidrofurano (vide, por exemplo, Yoon,N.M., et.al., J. Org. Chem., 1985, 50, 2443-2450). Aconversão do álcool 108 para tetrazol 111 pode ser rea-lizada sob condições tais como previamente descritas.O análogo 3,5-dibromofenil de 111, o análogo 3,5-dimetilfenil de 111, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de111, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 111, e o análogo3-bromo-5-clorofenil de 111 podem ser sintetizados deuma maneira assemelhada.
Esquema 26
<formula>formula see original document page 60</formula>
A conversão do nitrilo 55 para tetrazol112 poderá ser realizada utilizando-se condições taiscomo aquelas previamente descritas. 0 análogo 3,5-dibromofenil de 112, o análogo 3,5-dimetilfenil de 112,o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 112, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 112, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 112 podem ser sintetizados de uma maneiraassemelhada.
Esquema 27
<formula>formula see original document page 61</formula>
A conversão do composto 74 para o composto116 poderá ser realizada utilizando-se condições taiscomo foram previamente descritas. O análogo 3,5-dibromofenil de 116, o análogo 3,5-dimetilfenil de 116,o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 116, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 116, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 116 podem ser sintetizados de uma maneiraassemelhada.
Esquema 28
<formula>formula see original document page 62</formula>
A conversão do composto 116 para os com-postos 117 e 118 pode ser realizada utilizando-se con-dições tais como previamente descritas. O análogo 3,5-dibromofenil de 117 e 118, o análogo 3,5-dimetilfenilde 117 e 118, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 117 e118, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 117 e 118, e oanálogo 3-bromo-5-clorofenil de 117 e 118 podem sersintetizados de uma maneira assemelhada.Esquema 29
<formula>formula see original document page 63</formula>
A conversão do composto 101 para o compos-to 127 poderá ser realizada utilizando-se condiçõestais como foram previamente descritas. O análogo 3,5-dibromofenil de 127, o análogo 3,5-dimetilfenil de 127,o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 127, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 127, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 127 podem ser sintetizados de uma maneiraassemelhada.
Esquema 30
<formula>formula see original document page 64</formula>
A conversão do composto 127 para os com-postos 128 e 129 poderá ser realizada utilizando-secondições tais como foram previamente descritas. 0 a-nálogo 3,5-dibromofenil de 128 e 129, o análogo 3,5-dimetilfenil de 128 e 129, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 128 e 129, o análogo 3-bromo-5-metilfenilde 128 e 129, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 128 e129 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.Esquema 31
<formula>formula see original document page 65</formula>
O material de partida, 2,6-dicloro-benzeno-1,4-diol, pode ser tratado com metil éster deácido bromo-acético e base sob temperaturas elevadaspara produzir o composto 130 utilizando-se um procedi-mento semelhante àquele de J. Het. Chem., 1994, 31(6),1439-43. A conversão do composto 130 para o composto131 pode ser realizada utilizando-se condições tais co-mo previamente descritas. A hidrólise do éster 131 pa-ra o composto 132 pode ser realizada utilizando-se con-dições básicas aquosas padrão. A conversão do composto132 para o composto 133 pode ser realizada utilizando-se condições tais como previamente descritas. O análo-go 3,5-dibromofenil de 133, o análogo 3,5-dimetilfenilde 133, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 133, o análo-go 3-bromo-5-metilfenil de 133, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 133 podem ser sintetizados de uma maneiraassemelhada.
Esquema 32
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto 4 6 pode ser convertido para ocomposto 134 sob condições assemelhadas àquelas ilus-tradas em in Gattermann, L. (1914), Die Praxis des or-ganischen Chemikers (12), 228. A conversão do composto134 para o composto 136 pode ser realizada utilizando-se condições tais como previamente descritas. 0 análo-go 3,5-dibromofenil de 136, o análogo 3,5-dimetilfenilde 136, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 136, o análo-go 3-bromo-5-metilfenil de 136, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 136 podem ser sintetizados de uma maneiraassemelhada.
Esquema 33
<formula>formula see original document page 67</formula>
A conversão do composto 130 para o compos-to 141 pode ser realizada utilizando-se condições taiscomo previamente descritas. 0 análogo 3,5-dibromofenilde 141, o análogo 3,5-dimetilfenil de 141, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 141, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 141, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de141 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.Esquema 34
<formula>formula see original document page 68</formula>
A conversão do composto 141 para os com-postos 142 e 143 poderá ser realizada utilizando-secondições tais como aquelas que foram previamente des-critas. 0 análogo 3,5-dibromofenil de 142 e 1143, oanálogo 3,5-dimetilfenil de 142 e 143, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 142 e 143, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 142 e 143, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 142 e 143 podem ser sintetizados de umamaneira assemelhada.Esquema 35
<formula>formula see original document page 69</formula>
A conversão do composto 94 para o composto149 poderá ser realizada utilizando-se condições taiscomo aquelas previamente descritas. 0 análogo 3,5-dibromofenil de 149, o análogo 3,5-dimetilfenil de 149,o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 149, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 149, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 149 podem ser sintetizados de uma maneiraassemelhada.Esquema 36
<formula>formula see original document page 70</formula>
A conversão do composto 85 para o composto154 poderá ser realizada utilizando-se condições taiscomo aquelas previamente descritas. 0 análogo 3,5-dibromofenil de 154, o análogo 3,5-dimetilfenil de 154,o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 154, o análogo 3-bromo-5-metilfenil de 154, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 154 podem ser sintetizados de uma maneiraassemelhada.Esquema 37
<formula>formula see original document page 71</formula>
A conversão do composto 154 para os com-postos 155 e 156 pode ser realizada utilizando-se con-dições tais como aquelas previamente descritas. 0 aná-logo 3,5-dibromofenil de 155 e 156, o análogo 3,5-dimetilfenil de 155 e 156, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 155 e 156, o análogo 3-bromo-5-metilfenilde 155 e 156, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 155 e156 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.Esquema 38
<formula>formula see original document page 72</formula>
A conversão do composto 152 para o compos-to 162 poderá ser realizada utilizando-se condiçõestais como aquelas previamente descritas. O análogo3,5-dibromofenil de 162, o análogo 3,5-dimetilfenil de162, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 162, o análogo3-bromo-5-metilfenil de 162, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 162 podem ser sintetizados de uma maneiraassemelhada.Esquema 39
<formula>formula see original document page 73</formula>
A conversão do composto 162 para os com-postos 163 e 164 pode ser realizada utilizando-se con-dições tais como aquelas previamente descritas. 0 aná-logo 3,5-dibromofenil de 163 e 164, o análogo 3,5-dimetilfenil de 163 e 164, o análogo 3-cloro-5-metilfenil de 163 e 164, o análogo 3-bromo-5-metilfenilde 163 r 164, e o análogo 3-bromo-5-clorofenil de 163 e164 podem ser sintetizados de uma maneira assemelhada.
Na prática do método da presente invenção,uma quantidade efetiva de qualquer um dos compostosdesta invenção ou uma combinação de qualquer um doscompostos desta invenção ou um sal ou éster farmaceuti-camente aceitável do mesmo, é administrado por meio dequalquer um dos métodos usuais e aceitáveis conhecidosna técnica, seja de forma singela ou em combinação. Oscompostos ou composições podem, deste modo, ser admi-nistradas oralmente (por exemplo, cavidade bucal), deforma sublingual, de forma parenteral (por exemplo, deforma intramuscular, de forma intravenosa, ou de formasubcutânea), de forma retal (por exemplo, por supositó-rios ou lavagens), de forma transdérmica (por exemplo,eletroporação da pele) ou por inalação (por exemplo,por aerossol), e na forma de dosagens sólidas, líquidasou gasosas, incluindo comprimidos e suspensões. Δ ad-ministração pode ser realizada em uma forma de dosagemde unidade única com terapia contínua ou em uma terapiade dose única à vontade. A composição terapêutica tam-bém pode estar na forma de uma emulsão ou dispersão o-leosa em conjunto com um sal lipófilo, tal como ácidopamóico, ou na forma de uma composição de liberaçãosustentada biodegradável para administração subcutâneaou intramuscular.
Carreadores de utilidade para a preparaçãodas composições neste contexto, podem ser sólidos, lí-quidos ou gases; assim, as composições podem assumir aforma de comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios,pós, formulações entericamente revestidas ou outrasprotegidas (por exemplo, aglutinação em resinas permu-tadoras de íons ou acondicionamento em vesículas de Ii-pídios-proteínas), formulações de liberação sustentada,soluções, suspensões, elixires, aerossóis, e assemelha-dos. O carreador pode ser selecionado a partir de vá-rios óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo,animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de a-mendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim,e assemelhados. Água, solução salina, dextrose aquosa,e glicóis são carreadores líquidos preferidos, particu-larmente (quando isotônicos com o sangue) para soluçõesinjetáveis. Por exemplo, formulações para administra-ção intravenosa compreendem soluções aquosas estéreisde ingredientes ativos que são preparados por dissolvi-mento de ingredientes ativos sólidos em água para pro-duzir uma solução aquosa, e a solução estéril. Os ex-cipientes farmacêuticos adequados incluem amido, celu-lose, talco, glicose, lactose, gelatina, malte, arroz,farinha, giz, sílica, estearato de magnésio, estearatode sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio,espuma de leite seca, glicerol, propileno glicol, água,etanol, e assemelhados. As composições podem ser sub-metidas a aditivos farmacêuticos convencionais, taiscomo preservativos, agentes de estabilização, agentesde umedecimento ou emulsionamento, sais para ajustarempressão osmótica, amortecedores e assemelhados. Carre-adores farmacêuticos adequados encontram-se descritosem Remington1S Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin.
Essas composições conterão, em qualquer eventualidade,uma quantidade efetiva do composto ativo em conjuntocom um carreador adequado, de maneira a preparar a for-ma de dosagem apropriada para administração adequada aoreceptor.
Os preparados farmacêuticos também podemconter agentes preservativos, agentes de solubilização,agentes de estabilização, agentes de umedecimento, a-gentes emulsionadores, agentes adoçantes, agentes decoloração, agentes aromatizantes, sais para variação dapressão osmótica, amortecedores, agentes de revestimen-to, ou antioxidantes. Eles também podem conter outrassubstâncias terapeuticamente valiosas, incluindo outrosingredientes ativos adicionais que não da fórmula I.
Os compostos da presente invenção são deutilidade como medicamentos para o tratamento de enfer-midades metabólicas tais como obesidade, hiperlipidemi-a, hipercolesterolemia e diabetes e podem ser de utili-dade para outros distúrbios tais como NASH, ateroscle-rose, enfermidades cardiovasculares, hipotiroidismo,câncer de tireóide e distúrbios e enfermidades relacio-nadas. Um paciente obeso é um ser humano com um indicede massa corpóera de 25 ou maior.
A quantidade ou dosagem terapeuticamenteefetiva de um composto de acordo com esta invenção podevariar dentro de limites amplos e pode ser determinadade uma maneira conhecida na técnica. Essa dosagem seráajustada aos requisitos individuais em cada caso parti-cular, incluindo o(s) composto(s) especifico(s) que es-tão sendo administrados, a avia de administração, acondição que está sendo tratada, bem como o pacienteque está sendo tratado. De uma maneira geral, no casode administração oral ou parenteral a seres humanos a-dultos pesando aproximadamente 70 kg, uma dosagem diá-ria entre cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 50 mg/kg se-rá apropriada, muito embora o limite superior possa serexcedido quando indicado. A dosagem é preferentementeentre cerca de 0,3 mg/kg até cerca de 10 mg;kg por dia.Uma dosagem preferida poderá variar entre cerca de 0,70mg/kg até cerca de 3,5 mg/kg por dia. A dosagem diáriapode ser administrada como uma única dose ou em dosesindividuais, ou para administração parenteral ela pode-rá ser dada como infusão continua.
Os compostos da fórmula (I) são análogosde hormônios de tireóide. O Ensaio TR/RXR/GRIP foi u-sado para testar os compostos da fórmula (I) , tal comose encontram ilustrados nos Exemplos adiante. Destaforma, os compostos testados são agonistas receptors dehormônio de toreóide, dotados de EC50 de 1000 μΜ ou me-nos, com um EC50 preferido de 100 μΜ ou menos.
A invenção será mais bem descrita em se-guida nos exemplos que se seguem, os quais têm finali-dade meramente ilustrativa e não de limitar o escopo dainvenção.EXEMPLOS
Esquema 1: Síntese de metil éster de ácido 4-hidroxi-2,6-dimetil fenil acético (6a) e de metil éster de áci-do 2-cloro-4-hidroxi-6-metil fenil acético (6b)
<formula>formula see original document page 78</formula>
Esquema 2: Síntese de 3,6-dicloro-4-isopropil piridazi-na (7)
<formula>formula see original document page 78</formula>
Esquema 3: Síntese de ácido [4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético
(10a) e Síntese de ácido [3-cloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1, 6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-5-metil-fenil]-acético(IOb)
<formula>formula see original document page 79</formula>Exemplo 1: Síntese de ácido [4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético(IOa)
<formula>formula see original document page 80</formula>
Etapa 1: Preparação de 4-dimetilaminometil-2,6-dimetil-fenol (2a)
Uma solução de 2,6-dimetil fenol (20 g,0,163 mol) em etanol (100 ml) sob temperatura ambientefoi tratada com dimetilaminutosa (19 ml de uma soluçãoa 40% de dimetilaminutosa em água, 0,163 mol) seguidapor formaldeido (13,5 ml de a 37% solução de formaldeí-do em água, 0,163 mol). A reação foi aquecida para re-fluxo durante 12 h. A mistura de reação foi refrigera-da para a 0°C em um banho de gelo, diluída com água(100 ml) e levada para pH = 5 com uma solução de ácidoclorídrico aquoso IN. A camada aquosa foi extraída comdietil éter (2 χ 150 ml) . A camada aquosa foi levadapara pH = 8 pela adição de uma solução de hidróxido desódio aquoso IN, refrigerada para 0°C em um banho degelo e foi extraída com dietil éter (3 χ 200 ml) . Osorgânicos foram lavados com uma solução de cloreto desódio aquosa saturada, secados com sulfato de magnésio,filtrados e concentrados sob vácuo. 0 óleo resultantefoi secado sob alto vácuo durante a noite para propor-cionar 4-dimetilaminometil-2,6-dimetil-fenol na formade um sólido não-branco (13,42 g, 46%); EI(+)-HRMS m/zcalculado para CiiHi7NO (M+) 179,1310, encontrado179,1308. Peso Molecular =179,2642; Massa exata=179,1310.
Etapa 2: Preparação de 2,6-dimetil-4-trimetilaminome-tilfenol (3a)
Uma suspensão de 4-dimetilaminometil-2,6-dimetil-fenol (2a) (3,0 g, 0,016 mol) em dietil éter(25 ml) foi tratada com iodeto de metil (2,08 ml, 0,033mol) sob temperatura ambiente. Dietil éter adicional(20 ml) foi acrescentado à reação. A mistura de reaçãofoi submetida a agitação sob temperatura ambiente du-rante a noite. Os sólidos resultants foram filtrados elavados com dietil éter. NMR e LCMS indicaram a pre-sença do material de partida. Os sólidos foram nova-mente submetidos às condições de reação. A reação foisubmetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2dias. Neste período acrescentou-se iodeto de metil a-ditconal (2,08 ml, 0,033 mol). A reação foi submetida aagitação sob temperatura ambiente durante a noite.Neste período, os sólidos resultantes foram filtrados elavados com dietil éter. Os sólidos foram secados sobalto vácuo para proporcionar 2,6-dimetil-4-trimetilaminometilfenol (3a) (5,1 g, bruto) na forma deum sólido branco, o qual foi usado sem qualquer outrapurificação. Peso Molecular = 195,3073; Massa exata=195,1623.
Etapa 3: Preparação de (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acetonitrilo (4a)
Uma solução de 2, 6-dimetil-4-trimetilaminometilfenol (3a) (teoricamente, 0,016 mol)em etanol (50 ml) sob argônio foi tratada com cianuretode sódio (976 mg, 0,019 mol) sob temperatura ambiente.
A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante anoite. A mistura de reação foi então diluída com águae foi acidulada pela adição de uma solução de ácidoclorídrico aquoso IN. A mistura foi extraída com etilacetato (3 χ 200 ml). Os orgânicos combinados foramlavados com água (1 χ 200 ml) e uma solução de cloretode sódio aquoso saturada (1 χ 200 ml), secados com sul-fato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuopara proporcionarem um sólido castanho. Os sólidos fo-ram levados à forma de pasta fluída em dietil éter (50ml) e coletados por meio de filtragem. 0 sólido foipurificado por cromatografia de coluna utilizando-sesílica gel eluída com 10-15% de etil acetato em éter depetróleo para proporcionar 3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acetonitrilo (4a) na forma de um sólido amarelo(1,61 g, 60% de rendimento para as duas etapas); EI(+)~HRMS m/z calculado para CioHuNO (M+) 161, 0841, encon-trado 161,0841. Peso Molecular = 161,2053; Massa exata= 161,0841
Etapa 4: Preparação de ácido (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acético (5a)
Uma suspensão de (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acetonitrilo (4a) (550 mg, 0, 003 mol) em água(0,98 ml) foi tratada com dimetil éter de etileno gli-col (6,6 ml, 0,063 mol) seguido por hidróxido de potás-sio (1,34 g, 0,024 mol). A mistura de reação foi aque-cida para refluxo durante 2 dias. A mistura de reaçãofoi concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi di-luído com água (100 ml) e extraído com etil acetato (2χ 75 ml). As camadas orgânicas foram descartadas. Acamada aquosa foi acidulada para pH = 2 pela adição deuma solução de ácido clorídrico aquoso IN e foi extraí-da com etil acetato (2 χ 100 ml). As camadas orgânicasforam combinadas, lavadas com uma solução de cloreto desódio aquoso saturado (2 χ 50 ml), secadas com sulfatode magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. O só-lido foi purificado por cromatografia de coluna utili-zando-se sílica gel eluído com 15-25% etil acetato eméter de petróleo para proporcionar ácido (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acético (5a) (30 mg, 5%) na forma deum sólido amarelo; EI(+)-HRMS m/z calculado paraCi0H12O3 (M+) 180, 0786, encontrado 180, 0782. Peso Mole-cular = 180,2053; Massa exata = 180,0786.Etapa 5: Preparação de metil éster de ácido (3,5-dime-til-4-hidroxi-fenil)-acético (6a).
Uma solução de (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acético acid (5a) (12,4 g, 0, 069 mmol) em meta-nol (300 ml) was tratada with ácido sulfúrico concen-trado (6,25 ml). The resulting solution foi aquecidapara 70°C durante a noite. Neste período, a reação foicooled to temperatura ambiente. A reação foi concen-trado sob vácuo. 0 resíduo foi diluído com etil aceta-to (700 ml) e foi lavado com água (2 χ 250 ml). Os or-gânicos foram secados sobre sulfato de magnésio, fil-trados e concentrados sob vácuo para proporcionarem umsólido de cdor laranja. O sólido foi levado à forma depasta fluida em etil acetato/éter de petróleo a 10% efoi submetido a agitação durante 1 hora. 0 sólido foicolletado por filtragem, lavado com etil acetato/éterde petróleo a 10%, e secado sob vácuo durante a noite.O resíduo foi purificado por cromatografia de colunautilizando-se sílica gel eluído com 10-15% etil acetatoem éter de petróleo para proporcionar metil éster deácido (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acético (6a) (1,93g, 86%) na forma de um sólido não-branco; EI(+)-HRMSm/z calculado para CnHi4O3 (M+) 194.0943, encontrado191,0942. Peso Molecular = 194,2324; Massa exata=194,0943.
Etapa 6: Preparação de 3,6-dicloro-4-isopropil pirida-zina (7)Uma solução de 3,6-dicloropiridazina (22,5g, 0,15 mol) em acetonitrilo (35 ml), tetrametilenosulfona (107 ml) e água (245 ml) sob temperatura ambi-ente, foi tratada com ácido isobutirico (14 ml, 0,151mol) followed por nitrato de prata (13 g, 0, 075 mol).
A mistura de reação foi aquecida para 55°C. Uma solu-ção de ácido sulfúrico concentrado (24 ml) em água (75ml) foi adicionada in ona portion seguida por the drop-wise adição durante 35 minutos de uma solução de ammo-nium persulfate (51.5 g, 0.22 mol) em água (75 ml). Amistura de reação foi aquecida para 70°C durante 20 mi-nutos e then cooled to temperatura ambiente e submetidaa agitação durante 24 horas. Neste período, a reaçãofoi refrigerada para 0°C e adicionou-se lentamente gotaa gota hidróxido de amônio a 28-30% (100 ml) para tra-zer a reação para pH = 8. A reação foi diluída com á-gua (500 ml) e foi filtrada sobre celite e bem lavadacom etil acetato (500 ml). A camada aquosa e a camadaorgânica foram separadas. Salvou-se a camada orgânica.A camada aquosa foi extraída com etil acetato (2 χ 500ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água (1χ 400 ml) e uma solução de cloreto de sódio aquoso sa-turada (1 χ 400 ml), secados com sulfato de magnésio,filtrada e concentrada sob vácuo. O óleo resultantefoi purificado por cromatografia de coluna utilizando-se sílica gel eluído com éter de petróleo seguido poretil acetato 10% em éter de petróleo para proporcionar3,6-dicloro-4-isopropil piridazina (7) (19,26 g, 67%)na forma de um óleo; (+)-HRMS m/z calculado paraC7H8Cl2N2 (M+) 190, 0065, encontrado 190, 0059. Peso Mo-lecular = 191,0612; Massa exata =190,0065.
Etapa 7: Preparação de metil éster de ácido [4 —(6 —Cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético (8a)
Uma solução de metil éster de ácido (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-acético (6a) (12,5 g, 0,064mol) em dimetil sulfoxido anidrico (256 ml) sob argônioe sob temperatura ambiente foi tratada com 3,6-dicloro-4-isopropil piridazina (7) (18,43 g, 0,096 mol) seguidapor carbonato de potássio anidrico (17,69 g, 0,12 mol)e iodeto de cobre (I) (6,09 g, 0,032 mol). A misturade reação foi aquecida para 90°C durante 24 horas.
Neste período, a reação foi refrigerada para a tempera-tura ambiente e foi vazada sobre uma solução de ácidoclorídrico aquoso IN (200 ml) e gelo. A camada aquosafoi diluída com água (100 ml) e extraída com etil ace-tato (2 χ 500 ml). A camada aquosa foi tornada básica(pH=8) pela adição de uma solução de hidróxido de sódioaquoso IN. A camada aquosa foi extraída novamente cometil acetato (1 χ 500 ml). Os orgânicos combinados fo-ram lavados com uma solução de cloreto de sódio aquososaturada, secados com sulfato de magnésio, filtrados econcentrados sob vácuo. O resíduo resultante foi puri-ficado por cromatografia de coluna utilizando-se sílicagel eluído com 5-15% etil acetato em éter de petróleopara proporcionar metil éster de ácido [4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético(8a) (15 g, 67%) e uma quantidade menor de isômero naforma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/z calculado pa-ra Ci8H2IClN2O3 (M+) 348, 1241, encontrado 348, 1237. PesoMolecular = 348,8327; Massa exata =348,1241.
Etapa 8: Preparação de ácido [ 4-(6-Cloro-5-isopropil-pirida-zin-3-ilóxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético (9a)
Uma solução de metil éster de ácido [4—(6—cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético (8a) (1,66 g, 4,75 mmol, contendo umaquantidade mínima de isômero) em metanol (50 ml) sobtemperatura ambiente foi tratada gota a gota com umasolução de hidróxido de sódio aquoso IN (9,5 ml, 9,50mmol). A reação foi submetida a agitação sob tempera-tura ambiente durante 24 horas. Neste período, a mis-tura de reação foi concentrada sob vácuo. 0 sólido re-sultante foi diluído com água (200 ml) e extraído cometil acetato (200 ml) . A camada de etil acetato foidescartada. A camada aquosa foi acidulada para pH = 4pela adição de uma solução de ácido clorídrico aquosoIN e foi extraída com etil acetato (2 χ 200 ml) . Ascamadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma so-lução de cloreto de sódio aquoso saturada, secadas comsulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuopara proporcionarem um sólido. 0 sólido foi secado du-rante a noite sob alto vácuo para proporcionar ácido[4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-3, 5-dimetil-fenil]-acético (9a) (1,58 g, 100%, contém uma quantida-de mínima de isômero) na forma de um sólido não-branco;EI ( + )-HRMS m/z calculado para Ci7Hi9ClN2O3 (M+)334,,1084, encontrado 334,1083. Peso Molecular=334,8056; Massa exata =334,1084.
Etapa 9: Preparação de ácido [4-(5-Isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético(10a)
Uma solução de ácido [4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético(9a) (0,10 g, 0,29 mol) em ácido acético glacial (3 ml)foi tratada com acetato de sódio (54 mg, 0,65 mol) sobtemperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecidapara 100°C durante 24 horas. Neste período, a misturade reação foi refrigerada para a temperatura ambiente efoi concentrada sob vácuo. 0 resíduo resultante foidiluído com água (100 ml), tornado básico pela adiçãode uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN e foiextraído com etil acetato (200 ml) . A camada de etilacetato foi descartada. A camada aquosa foi aciduladapara pH = 4 pela adição de uma solução de ácido clorí-drico aquoso IN e foi extraída com etil acetato (2 χ200 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, Iava-das com uma solução de cloreto de sódio aquoso satura-das, secadas com sulfato de magnésio, filtradas e con-centradas sob vácuo para proporcionarem um sólido. 0sólido foi dissolved em etil acetato pela adição de me-tanol para formar uma solução e foi absorvido sobre si-Iica e concentrado sob vácuo. 0 sólido pré-absorvidofoi purificado por cromatografia de coluna utilizando-se silica gel eluido com 20% etil acetato em hexanosque contêm 2% ácido acétido glacial. As frações dese-jadas foram concentradas na forma de várias porções se-paradas e colocadas sob alto vácuo durante 1 hora. Ob-tiveram-se 1H NMRs para determinar se as porções conti-nham apenas o isômero desejado. As melhores porçõesforam combinadas, diluídas com uma solução de cloretode metileno:hexanos 1:1. Este processo foi realizadotrês vezes. O sólido foi secado sob alto vácuo durantea noite e então levado à forma de pasta fluida em ace-tonitrilo e filtrado. 0 sólido resultante foi secadono forno a vácuo a 60°C durante 24 horas para propor-cionar ácido [4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético (10a) (61mg, 65%) na forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/zcalculado para Ci7H20N2O4 (M+) 316, 1423, encontrado316.1427. Peso Molecular = 316,3599; Massa exata=316,1423.
Exemplo 2: Preparação de ácido [3-cloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -5-metil-fenil] -acético (10b)<formula>formula see original document page 90</formula>
Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-dimetilaminometil-6-metil-fenol (2b)
Uma solução de 2-cloro-6-metil fenol (5,0g, 0,035 mol) em etanol (25 ml) sob temperatura ambien-te foi tratada com dimetil aminutosa (3,95 ml de umasolução de dimetilaminutosa a 40% em água, 0,035 mol)seguida por formaldeido (2,85 ml de uma solução de for-maldeido a 37% em água, 0,035 mol). A reação foi aque-cida para refluxo durante 24 horas. Neste periodo, amistura de reação foi refrigerada para a temperaturaambiente e concentrada sob vácuo. 0 oleo resultantefoi diluído com água (200 ml) e acidulado para pH=2 poradição de uma solução de ácido clorídrico aquoso IN. Acamada aquosa foi extraída with etil acetato (300 ml) .
A camada de etil acetato foi descartada. A camada a-quosa foi tornada básica para pH=10 pela adição de umasolução de hidróxido de sódio aquoso IN e foi extraídacom etil acetato (2 χ 350 ml). Os orgânicos foram Ia-vados com uma solução de cloreto de sódio aquoso satu-rado, secados com sulfato de magnésio, filtrados e con-centrados sob vácuo. O oleo resultante foi secado sobalto vácuo durante a noite para proporcionar 2-cloro-4-dimetilaminometil-6-metil-fenol (2b) (4,62 g, 66%) naforma de um sólido não-branco; EI(+)-HRMS m/z calculadopara CioHi4CINO (H+) 199, 0764, encontrado 199, 0767. Pe-so Molecular =199,6822; Massa exata =199,0764
Etapa 2: Preparação de 2-Cloro-6-metil-4-trimetilamino-metilfenol (3b)
Uma suspensão de 2-cloro-4-dimetilami-nometil-6-metil-fenol (2b) (65,5 g, 0, 328 mol) em éter(1,5 1) sob argônio foi tratada com iodeto de metil(40,83 ml, 0,65 mol) sob temperatura ambiente. A mis-tura de reação foi submetida a agitação sob temperaturaambiente durante a noite. Neste período, os sólidosresultantes foram filtrados e lavados com éter. Os só-lidos foram secados sob alto vácuo para proporcionarem2-cloro-6-metil-4-trimetilaminometilfenol (3b) na formade um sólido não-branco o qual foi usado como tal naetapa seguinte. Peso Molecular = 215,7252; Massa exata= 215,1077.
Etapa 3: Preparação de (3-Cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acetonitrilo (4b)
Uma suspensão de 2-cloro-6-metil-4-trimetilaminometilfenol (3b) (teoreticamente 0,32 mol)em etanol (2 L) sob argônio foi tratada com cianuretode sódio (16,01 g, 0,32 mol) sob temperatura ambiente.A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante 2dias. Neste período, a mistura de reação foi concen-trada sob vácuo. O resíduo resultante foi diluído comágua e foi acidulado para pH =2 pela adição de uma so-lução de ácido clorídrico aquoso IN. A camada aquosafoi extraída com etil acetato (3 χ 600 ml). As camadasorgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução decloreto de sódio aquoso saturada, secados com sulfatode magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo paraproporcionarm um sólido castanho. O sólido foi dissol-vido em tetracloreto de carbono (250 ml) e as gomas es-curas remanescentes foram removidas por meio de filtra-gem. Precipitados foram formados no filtrado quando doassentamento sob temperatura ambiente. Os sólidos fo-ram filtrados, enxaguados com hexanos, e secados sobalto vácuo para proporcionarem (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acetonitrilo (4b) (30,3 g) na forma de umsólido amarelo. 0 filtrado foi concentrado e o resíduoresultante foi purificado por meio de cromatografia decoluna utilizando-se sílica gel eluído com etil acetatoa 5-10% em éter de petróleo para proporcionar (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acetonitrilo (4b) (2,28 g, 55%de rendimento combinado para 2 etapas) na forma de umsólido amarelo; EI(+)-HRMS m/z calculado para C9H8ClNO(M+) .181,0294, encontrado 181,0295. Peso Molecular =181,6232; Massa exata =181,0294.
Etapa 4: Preparação de ácido (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acético acid (5b)
Uma suspensão de (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acetonitrilo (4b) (1,3 g, 0,0071 mol) emágua (2,06 ml) foi tratada com dimetil éter de etilenoglicol (13,93 ml, 0,133 mol) seguida por hidróxido depotássio (2,8 g, 0,0071 mol). A mistura de reação foiaquecida para refluxo durante 24 horas. Neste período,a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O sóli-do resultante foi diluído com água (100 ml) e extraídocom etil acetato (2 χ 50 ml). As camadas orgânicas fo-ram descartadas. A camada aquosa foi acidulada para pH= 2 pela adição de uma solução de ácido clorídrico a-quoso IN e foi extraída com etil acetato (2 χ 50 ml) .
As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com umasolução de cloreto de sódio aquosa saturada (50 ml),secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentra-das sob vácuo. O sólido resultante foi secado sob altovácuo durante a noite para proporcionar ácido (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acético (5b) (1,4 g, 97%) naforma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/z calculado pa-ra C9H9ClO3 (M+) 200,0240, encontrado 200,0247. PesoMolecular = 200,6233; Massa exata = 200,0240.
Etapa 5: Preparação de metil éster de ácido (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acético (6b)
Uma solução de ácido (3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acético (5b) (1,4 g, 6,98 mmol) em metanol(60 ml) foi tratada com ácido sulfúrico concentrado(0,5 ml) sob temperatura ambiente sob argônio. A mis-tura de reação foi aquecida para 70°C durante 24 horas.Neste período, a mistura de reação foi concentrada sobvácuo. O óleo resultante foi diluído com etil acetato(100 ml). Os orgânicos foram lavados com água (2 χ 50ml) , secados com sulfato de magnésio, filtrados e con-centrados. 0 resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna utilizando-se sílica gel eluídocom etil acetato a 10% em éter de petróleo para propor-cionar metil éster de ácido 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acético (6b) (1.36 g, 91%) na forma de um sólidobranco; EI(+)-HRMS m/z calculado para CioHiiCIO3 (M+)214,0397, encontrado 214,0400. Peso Molecular =214,6504; Massa exata = 214,0397.
Etapa 6: Preparação de metil éster de ácido [3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-5-metil-fenil]-acético (8b)
Uma solução de metil éster de ácido 3-cloro-4-hidroxi-5-metil-fenil)-acético (6b) (909 mg,0,004 mol) em dimetil sulfóxido anídrico (8 ml) sob ar-gônio sob temperatura ambiente foi tratada com 3,6-dicloro-4-isopropil piridazina (7) (1,2 g, 0,006 mol),carbonato de potássio anídrico (1,15 g, 0,008 mol) eiodeto de cobre (I) (239 mg, 0,001 mol). A mistura dereação foi aquecida para 90°C durante a noite. Nesteperíodo, a mistura de reação foi refrigerada para atemperatura ambiente, vazada em uma solução de ácidoclorídrico aquoso IN e foi extraída com etil acetato.
Os orgânicos foram lavados com uma solução de cloretode sódio aquoso saturada, secados com sulfato de magné-sio, filtrados e concentrados sob vácuo. 0 resíduo re-sultante foi purificado por cromatografia de coluna u-tilizando-se sílica gel eluído com 10% etil acetato eméter de petróleo para proporcionar metil éster de ácido[3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-5-metil-fenil]-acético (8b) (1,2 g, 78%) na forma de umsólido amarelo; EI(+)-HRMS m/ζ calculado paraCi7H18Cl2N2O3 (M+) 369, 0767, encontrado 369, 0766. PesoMolecular = 369,2506; Massa exata = 368,0694.
Etapa 7: Preparação de ácido [3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-5-metil-fenil]-acético(9b)
Uma solução de metil éster de ácido [3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-5-metil-fenil]-acético (8b) (1,1 g, 2,97 mmol) em metanol(30 ml) sob temperatura ambiente foi tratada gota a go-ta com uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN (5,9ml, 5,9 mmol). A reação foi submetida a agitação sobtemperatura ambiente durante 4 dias. Neste período, amistura de reação foi concentrada sob vácuo. 0 sólidoresultante foi diluído com água e etil acetato. A ca-mada de etil acetato foi descartada. A camada aquosafoi acidulada pela adição de uma solução de ácido clo-rídrico aquoso IN e foi extraída com etil acetato. Ascamadas orgânicas foram lavadas com uma solução de clo-reto de sódio aquoso saturada, secados com sulfato demagnésio, filtradas e concentradas sob vácuo para pro-porcionarem ácido [3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-5-metil-fenil]-acético (9b) (1,05 g,100%) na forma de um sólido branco. Este material foiusado sem qualquer outra pourificação; EI ( + )-HRMS m/zcalculado para Ci6Hi6Cl2N2O3 (M+) 355, 0611, encontrado355,0610. Peso Molecular = 355,2235; Massa exata =354,0538.
Etapa 8: Preparação de ácido [3-cloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-5-metil-fenil]-acéti-co (10b)
Uma solução de ácido [3-cloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-5-metil-fenil]-acético
(9b) (1,0 g, 2,81 mmol) em ácido acétido glacial (30ml) foi tratada com acetato de sódio (808 mg, 9,83mmol) sob temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi aquecida para 105°C durante 24 horas. Neste perío-do, a mistura de reação foi refrigerada para a tempera-tura ambiente e concentrada sob vácuo. 0 resíduo re-sultante was diluído com água, levado para pH =10 pelaadição de uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN efoi extraída com etil acetato. A camada de etil aceta-to foi descartada. A camada aquosa foi acidulada pelaadição de a solução de ácido clorídrico aquoso 3N e foiextraída com etil acetato. As camadas orgânicas foramcombinadas, lavadas com água e uma solução de cloretode sódio aquoso saturada, secadas com sulfato de magné-sio, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 sólido re-sultante foi dissolvido em cloreto de metileno e meta-nol e então foi absorvido em silica. 0 sólido pré-absorvido foi purificado por cromatografia de colunautilizando-se silica gel eluido com etil acetato a 20%em hexanos contendo ácido acétido glacial a 2%. Asfrações desejadas foram concentradas na forma de váriasporções separadas e colocadas sob alto vácuo durante 15minutosutos. O sólido foi diluído com uma solução decloreto de metileno:hexanos 1:1. Este processo foi e-xecutado três vezes. O sólido foi secado sob alto vá-cuo durante a noite. O sólido foi então levado à formade pasta fluida em acetonitrilo, filtrado, e secado noforna a vácuo a 80°C durante a noite para proporcionarácido [3-cloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-5-metil-fenil]-acético (10b) (300mg, 32%) na forma de um sólido branco; EI ( + ) -HRMS m/zcalculado para Ci6Hi7ClN2O4 (M+H)+ 337, 0950, encontrado337,0949. Peso Molecular = 336,7779; Massa exata =336, 0877.
Esquema 4: Síntese de ácido [3,5-Dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (14)<formula>formula see original document page 98</formula>
Exemplo 3: Síntese de ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (14)
<formula>formula see original document page 98</formula>
1: Preparação de 2,6-Dibromo-4-(2-hidroxi-etil)-(H)Uma solução de 4-(2-hidroxi-etil)-fenol(50g, 0,35 mol) em ácido acétido glacial (400 ml) foitratada com uma solução de bromo (41 ml, 0,7 8 mol) emácido acétido glacial (40 ml). A mistura de reação foisubmetida a agitação sob temperatura ambiente durante anoite. Neste período, o solvente foi removido sob vá-cuo. O resíduo resultante foi diluído com tolueno (200ml) e o solvente foi novamente concentrado sob vácuo.
O resíduo resultante foi dissolvvido em tetraidrofurano(250 ml) e adicionou-se uma solução de hidróxido de só-dio aquoso 4N (350 ml) seguida por água (150 ml) . Areação foi submetida a agitação sob temperatura ambien-te durante 3 horas. A reação foi então levada parapH=5 pela adição de ácido clorídrico concentrado (80ml). As camadas foram separadas (a camada de fundo éproduto). A camada aquosa foi extraída com tert-butiléter de metil (500 ml). As camadas orgânicas foramcombinadas, secadas com sulfato de sódio, filtradas econcentradas sob vácuo para cerca de 100 ml. Adicio-nou-se heptano (100 ml) e o solvente foi concentradosob vácuo para cerca de 100 ml. 0 sólido foi filtradoe lavado com tert-butil éter de metil a 10% em heptano(150 ml). 0 sólido foi secado sob alto vácuo durante anoite para proporcionar 2,6-dibromo-4-(2-hidroxi-etil)-fenol (11) (86,8 g, 82%) na forma de um sólido branco;LRMS para C8H8Br2O2 (M-H) m/z = 295. Peso Molecular =295,9598; Massa exata = 293,8891.
Etapa 2: Preparação de 2-[3,5-Dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-etanol (12)
Uma mistura de 2,6-dibromo-4-(2-hidroxi-etil) -fenol (11) (183,3 g, 0,619 mol) em NfN-dimetilacetamida (300 ml) foi tratada com tert-butóxido de po-tássio (70,5 g, 0,59 mol) sob nitrogênio sob temperatu-ra ambiente. A suspensão foi aquecida para 100°C esubmetida a agitação até ser formada uma solução. Nes-te período, adicionou-se 3,6-dicloro-4-isopropil piri-dazina (7) (100 g, 0.50 mol) à solução e a mistura dereação foi submetida a agitação a 135°C durante 24 ho-ras. A reação foi refrigerada para a temperatura ambi-ente, diluída com água (350 ml) e extraída com tert-butil metil éter (1 χ 600 ml) seguida por acetato deisopropil (1 χ 600 ml). As camadas orgânicas foramcombinadas e lavadas com uma solução de hidróxido desódio aquoso IN (1 χ 256 ml) e água (2 χ 200 ml) . Acamada orgânica foi destilada para cerca de 300 ml. Oresíduo foi tratado com heptano (300 ml) . A misturafoi submetida a agitação sob refluxo durante 30 minuto-sutos e então foi refrigerada para a temperatura ambi-ente. O sólido resultante foi filtrado, lavado com umamistura 2:1 de tert-butil metil éter: heptano (240 ml)e secado durante a noite para proporcionar 2-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi) -fenil]-etanol (12) (112g, 49%) na forma de um sólidonão-branco; LRMS para Ci5Hi5Br2ClN2O2 (M+) a m/z = 450.Peso Molecular =450,5600; Massa exata =447,9189.Etapa 3: Preparação de ácido [3,5-Dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (14)
Uma solução de 2-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-etanol (12)
(111,4 g, 247 mmol) em acetonitrilo (223 ml), cloretode metileno (343 ml) e amortecedor de fosfato de sódio(343 ml de a 0,67 M solution, pH = 6,7) foi tratada comgrupo livre de 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidinilóxi(2,35g, 14,83 mmol) sob temperatura ambiente. Uma so-lução de clorito de sódio (44,71 g, 395,5 mmol) em água(135 ml) e uma solução de hipoclorito de sódio (28 ml,24,5 mmol) em água (50 ml) foram então adicionadas si-multaneamente a uma mistura de reação durante 45 minu-tosutos. A temperatura da mistura de reação subiu para40°C durante a adição e utilizou-se um banho de águafria para impedir a temperatura de ir além. A misturade reação castanha foi submetida a agitação durante 30minutosutos. Enquanto era resfriada com água fria, a-dicionou-se uma solução de bissulfito de sódio (28,42g, 297 mmol) em água (86 ml) gota a gota à mistura dereação durante 5 minutosutos. A solução amarela foidiluída com cloreto de metileno (223 ml) e extraída.
As camadas foram separadas e a camada orgânica foi ex-traída com água (2 χ 200 ml), secada com sulfato de só-dio, filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionarácido [3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (13). Ácido acétido glacial (549ml) e acetato de sódio (40,56 g, 494 mmol) foram adi-cionados a ácido [3, 5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (13). A mistura dereação foi aquecida para 120°C durante 24 horas. Nesteperiodo, a mistura de reação foi refrigerada para atemperatura ambiente, diluída com tolueno (200 ml) econcentrada sob vácuo duas vezes. O resíduo resultantefoi diluído com tetraidrofurano (223 ml) e acetato deisopropil (892 ml) e foi lavado com água (3 χ 150 ml).
A camada orgânica foi separada e concentrada sob vácuopara cerca de 600 ml. Adicionou-se isopropil acetato(180 ml) e a mistura foi concentrada sob vácuo paracerca de 450 ml. Adicionou-se heptano (300 ml) em par-tes durante 10 minutos. A mistura foi submetida a agi-tação sob refluxo durante 15 minutos e então foi refri-gerada para a temperatura ambiente. O sólido resultan-te foi filtrado, lavado com isopropil acetato a 50% emheptano (200 ml) , e secado sob alto vácuo durante anoite para proporcionar ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (14) (80,4 g, 73%) na forma de um sólido bran-co; LRMS para Ci5Hi4Br2N2O4 (M+H) m/z = 446. Peso Mole-cular = 446,0978; Massa exata = 443,9320.
Esquema 5: Síntese de ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (19)<formula>formula see original document page 103</formula>
Exemplo 4: Síntese de ácido [3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (19)<formula>formula see original document page 104</formula>
Etapa 1: Preparação de metil éster de ácido (3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-acético (15)
Uma solução de metil éster de ácido (4-hidroxi-fenil)-acético (25 g, 0,150 mol) em tolueno(600 ml) sob argônio sob temperatura ambiente foi tra-tada com diisobutil amina (2,8 ml, 0,015 mol). A mis-tura de reação foi aquecida para 70°C e uma solução decloreto de sulfuril (24 ml, 0,30 mol) em tolueno (75ml) foi adicionada lentamente gota a gota durante 30minutos. A mistura de reação foi aquecida 1 hora a70°C. Neste período, a mistura de reação foi refrige-rada para a 0°C e então vazada sobre água gelada. Osólido branco resultante foi filtrado e bem lavado comágua. Salvou-se o filtrado. O sólido foi dissolvidoem etil acetato (500 ml) e lavado com água (1 χ 125ml). A camada orgânica foi separada, secada com sulfa-to de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo paraproporcionar um sólido branco. O sólido foi secado du-rante a noite sob alto vácuo para proporcionar metiléster de ácido (3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-acético(15) (18,81 g) na forma de um sólido branco. O filtra-do que continha água e tolueno foi separado. A camadade tolueno foi lavadascom água (150 ml), secada comsulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuopara proporcionar um sólido amarelo claro. O sólidofoi levado à forma de pasta fluida em etil acetato a10% em hexanos, filtrada e bem lavada com hexanos. Osólido foi secado durante a noite sob alto vácuo paraproporcionar metil éster de ácido (3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-acético (15) (10,5 g) na forma de um só-lido branco (83% para as duas coletas); EI(+)-HRMS m/zcalculado para C9H8Cl2O3 (M+) 233, 9850, encontrado233,9839. Peso Molecular = 235,0683; Massa exata =233,9850.
Etapa 2: Preparação de 2,6-Dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenol (16)
Uma solução de metil éster de ácido (3,5-dicloro-4-hidroxi-fenil)-acético (15) (15,7g, 67,09mmol) em tetraidrofurano anidrico (600 ml) sob argôniorefrigerada para a -IO0C foi tratada lentamente gota agota com uma solução IM de hidreto de litio alumínio emtetraidrofurano (67,1 ml, 67,1 mmol). A mistura de re-ação foi submetida a agitação durante 5 minutos depoisda adição ser completada e foi esfriada a -IO0C pelaadição gota a gota de uma solução de Sal de Rochelleaquosa a 10% (80 ml). A suspensão de reação foi subme-tida a agitação durante 10 minutos. Adicionou-se entãoetil acetato (100 ml) à suspensão. A mistura foi entãofiltrada. Os sólidos foram enxaguados com etil acetato(2 χ 500 ml). A camada orgânica foi separada. A cama-da aquosa foi extraída com etil acetato (2 χ 200 ml) .As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com umasolução de ácido clorídrico aquoso 0,1N, água, e umasolução de cloreto de sódio aquoso saturada. A camadaorgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada econcentrada para proporcionar a primeira coleta de só-lido. O sólido resultante foi colocado sob alto vácuodurante a noite. A camada aquosa foi acidulada parapH=5 pela adição de uma solução de ácido clorídrico a-quoso IN e foi então re-extraída com etil acetato (3 χ200 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lava-das com água e uma solução de cloreto de sódio aquososaturada. A camada orgânica foi secada com sulfato demagnésio, filtrada e concentrada. O sólido resultantefoi colocado sob alto vácuo durante a noite para pro-porcionar 2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenol (16)(13,9 g, 100%); LRMS para C8H8Cl2O2 (M+) m/z = 207 PesoMolecular = 207,0578; Massa exata = 205,9901.
Etapa 3: Preparação de 2-[3,5-Dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-etanol (17)
Uma mistura de 2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil) -fenol (16) (12,5 g, 60,2 mmol) em NrN-dimetil a-cetamida (28 ml) foi tratada com tert-butóxido de po-tássio (6,5 g, 57,8 mmol) sob nitrogen sob temperaturaambiente. A suspensão foi aquecida para IOO0C e subme-tida a agitação até ser formada uma solução. A reaçãofoi então tratada com 3,6-dicloro-4-isopropil piridazi-na (7) (9,2 g, 4 8 mmol) seguida por um enxaguamento comNrN-dimetil acetamida (3 ml). A mistura de reação foisubmetida a agitação a 135°C durante 24 horas. A rea-ção foi refrigerada para a temperatura ambiente, diluí-da com água (30 ml) e extraída com tert-butil metil é-ter (1 χ 60 ml) seguida por isopropil acetato (1 χ 60ml). As camadas orgânicas foram combinadas e foram la-vadas com uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN(1 χ 25 ml) e água (2 χ 25 ml) . A camada orgânica foiseparada e destilada para um volume de aproximadamente30 ml. Esta solução foi tratada com heptano (30 ml).
A mistura foi submetida a agitação sob refluxo durante30 minutos e então refrigerada para a temperatura ambi-ente. O sólido resultante foi filtrado, lavado com é-ter e secado durante a noite para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil] -etanol (17) (7,5 g, 44%) na forma de um sólidobranco; LRMS para Ci5Hi5Cl3N2O2 (M+H) m/z = 363. PesoMolecular = 361,6580; Massa exata = 360,0199
Etapa 4: Preparação de ácido [3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (18)
Uma solução de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-etanol (17) (8,4g, 23,2 mmol) em acetona (270 ml) foi tratada com Rea-gente de Jonas (34,8 ml de uma solução 2,7 M, preparadapor meio de método padrão) lentamente gota a gota a -4°C. A mistura de reação vermelha resultante foi sub-metida a agitação durante 1 hora a -3 até 0°C. A mis-tura de reação vermelha foi esfriada com isopropanol.
A suspensão verde resultante foi filtrada através decelite e a celite foi bem lavada com etil acetato (600ml) . O filtrado foi lavado com água (600 ml) e uma so-lução de cloreto de sódio aquoso saturado (300 ml). Acamada orgânica foi separada, secada com sulfato demagnésio, filtrada, e concentrada. O sólido resultantefoi secado sob vácuo durante a noite para proporcionarácido [3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (18) (8.3 g, 95%) na forma de umsólido branco; LRMS para Ci5Hi5Cl3N2O3 (M+) m/z = 377.Peso Molecular =377,6574; Massa exata =376,0148.
Etapa 5: Preparação de ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (19)
Uma mistura de ácido acétido glacial (200ml), acetato de sódio (6,1 g, 74,4 mmol) e ácido [3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (18) (8,3 g, 21,96 mmol) foi aquecidapara 125°C durante 24 horas. A mistura de reação foirefrigerada para a temperatura ambiente e concentrada.O resíduo resultante foi diluído com cloreto de metile-no (200 ml) e foi lavado com água (150 ml) . A camadaorgânica foi separada. Adicionaram-se hexanos (3 χ 200ml) ao resíduo em partes e foi então subseqüentementeconcentrado sob vácuo. O semi-sólido resultante foidiluído com uma quantidade mínima de éter, raspado, elevado à forma de pasta fluida. O sólido branco resul-tante foi filtrado, lavado com éter frio e secado sobalto vácuo durante a noite para proporcionar ácido[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético acid (19) (5,1 g, 65%) na formade um sólido branco; LRMS para C15Hi4ClaN2O4 (M+) m/z =357. Peso Molecular = 357,1958; Massa exata =356,0331.
Esquema 6: Síntese de ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-propiônico (23)
<formula>formula see original document page 109</formula>Exemplo 5: Síntese de ácido 3-[3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-propiônico (23)
<formula>formula see original document page 110</formula>
Etapa 1: Preparação de 2,6-dibromo-4-(3-hidroxi-propil)-fenol (20)
Uma solução de 4-(3-hidroxi-propil)-fenol(10 g, 65,7 mmol) em ácido acétido glacial (73,8 ml)foi tratada com uma solução de bromo (7,4 ml, 14 4,5mmol) em ácido acétido glacial (7,3 ml). A mistura dereação foi submetida a agitação sob temperatura ambien-te durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo.O resíduo resultante foi diluído com tolueno (37 ml) eo solvente foi novamente concentrado spb vácuo. O re-síduo resultante foi dissolvido em tetraidrofurano (46ml) e uma solução de hidróxido de sódio aquoso 4N (64ml) foi adicionada seguida por água (27.5 ml). A rea-ção foi submetida a agitação sob temperatura ambientedurante 2,5 horas e o pH foi ajustado para 5 pela adi-ção de ácido clorídrico concentrado (14 ml) . As cama-das foram separadas (a camada de fundo é produto). Acamada aquosa foi extraída com metil tert-butil éter (3χ 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, se-cadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradassob vácuo. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia de coluna utilizando-se sílica gel eluídocom uma solução de etil acetato:hexanos 1:1. As fraçõ-es desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo.
O óleo resultante foi secado sob alto vácuo durante anoite para proporcionar 6-dibromo-4-(3-hidroxi-propil)-fenol (20) (20,2 g, 99%) na forma de um óleo cor de ro-sa; LRMS para C9Hi0Br2O2 (M-H) m/z = 309. Peso Molecu-lar = 309,9869; Massa exata = 307,9048.
Etapa 2: Preparação de 3-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-propan-l-ol (21)
Uma mistura de 2,6-dibromo-4-(3-hidroxi-propil) -fenol (20) (5,0 g, 16,3 mmol) em NrN- dimetilacetamida (8 ml) foi tratada com tert-butoxido de po-tássio (1,74 g, 15,48 mmol) sob nitrogênio à temperatu-ra ambiente. A suspensão foi aquecida para 100°C du-rante 15 minutos e tornou-se na cor castanha. Adicio-nou-se 3,6-dicloro-4-isopropil piridazina (7) (2,47 g,12,9 mmol) à suspensão e a reação foi submetida a agi-tação a 140°C durante 24 horas. A reação foi refrige-rada para a temperatura ambiente, diluída com água (180ml) e extraída com etil acetato (3 χ 100 ml). As cama-das orgânicas foram combinadas e foram lavadas com umasolução de hidróxido de sódio aquoso IN (1 χ 150 ml) ,seguida por uma solução de cloreto de sódio aquoso sa-turado (1 χ 150 ml). As camadas orgânicas foram seca-das com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Oresíduo resultante foi purificado por cromatografiainstantânea (Biotage 40M) eluído com etil acetato a 15%em hexanos, seguida por etil acetato a 25% em hexanos,seguida por etil acetato a 50% em hexanos. As fraçõesdesejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo. Osólido resultante foi levado à forma de pasta fluida emacetonitrilo frio e filtrado. 0 sólido foi então dilu-ído com uma mistura 1:1 de isopropil acetate:metiltert-butil éter (20 ml) . A mistura foi aquecida pararefluxo e então refrigerada para a temperatura ambien-te. O solvente foi decantado. O sólido foi levado àforma de pasta fluida em heptano, filtrado e secado sobalto vácuo durante a noite. O filtrado foi concentra-do. O sólido resultante foi então diluído com umamistura 1:1 de isopropil acetato: metil tert-butil éter(20 ml). A mistura foi aquecida para refluxo e entãorefrigerada para a temperatura ambiente. 0 solventefoi decantado e o sólido foi levado à forma de pastafluida em heptano e filtrado para proporcionar uma se-gunda coleta de sólido que foi secado sob alto vácuodurante a noite. Os sólidos foram combinados para pro-porcionarem 3-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-propan-l-ol (21) (1,48 g,20%) na forma de um sólido branco; LRMS paraCi6Hi7Br2ClN2O2 (M+H) m/z = 465. Peso Molecular =464,5871; Massa exata = 461,9345.
Etapa 3: Preparação de ácido 3-[3,5-Dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-propiônico (22).
Este composto foi preparado por um métodoassemelhado àquele descrito no Exemplo 4, Etapa 4, coma exceção de que foi usado 3-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-propanol (21) emvez de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-etanol (17) para proporcionar ácido 3-[3, 5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-propiônico (22) (95%) na forma de um sólidobranco; EI(+)-HRMS m/z calculado para Ci6Hi5Br2ClN2O3(M+H) 476,9211, encontrado 476,9210. Peso Molecular=478,5706; Massa exata =475,9138.
Etapa 4: Preparação de 3-[3,5-Dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-propiônico a-cid (23)
Uma mistura de ácido acétido glacial (16,7ml), acetato de sódio (480 mg, 5,85 mmol) e de ácido[3, 5-dibromo-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-propiônico (22) (800 mg, 1,67 mmol) foi aquecidapara 120°C durante 24 horas. A mistura de reação foirefrigerada para a temperatura ambiente e concentrada.O resíduo resultante foi diluído com água (200 ml) efoi tornado básico para pH = 9 pela adição de uma solu-ção de hidróxido de sódio aquoso IN. Esta solução foiextraída com etil acetato (1 χ 100 ml) e o etil acetatofoi descartado. A camada aquosa foi acidulada para pH= 3 pela adição de uma solução de ácido clorídrico a-quoso IN. A camada aquosa foi extraída com etil aceta-to (3 χ 100 ml) . As camadas orgânicas foram combina-das, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concen-tradas sob vácuo. O sólido resultante foi levado àforma de pasta fluida em etil acetato (20 ml). Heptano(20 ml) foi adicionado a esta mistura. Os solventesforam então concentrados sob vácuo para um volume deaproximadamente 20 ml. Os sólidos foram filtrados elavados com uma solução 1:1 de etil acetato:heptano (2χ 10 ml). 0 sólido foi secado sob alto vácuo para pro-porcionar ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-propiônico (23) (553mg, 72%) na forma de um sólido não-branco; LRMS paraCi6H16Br2N2O4 (M+H) m/z = 461. Peso Molecular =460,1249;
Massa exata =457,9477.
Esquema 7: Síntese de ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -fenilamino]-acético (26)<formula>formula see original document page 115</formula>
Exemplo 6: Síntese de ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenilamino]-acético (26)
<formula>formula see original document page 115</formula>
Etapa 1: Preparação de 5-Dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenilamina (24)Uma solução de 3,6-dicloro-4-isopropil pi-ridazina (7) (5,4 g, 28 mmol) em dimetil sulfoxido aní-drico (20 ml) sob argônio sob temperatura ambiente foitratada com 4-amino-2,6-diclorofenol (5,0 g, 28 mmol),carbonato de potássio anidrico (15,6 g, 112 mmol) e io-deto de cobre (I) (3,2 g, 16,8 mmol). A mistura de re-ação foi aquecida para 90°C durante 24 horas. A mistu-ra de reação foi então refrigerada para a temperaturaambiente e vazada sobre água (1 litro). A solução foilevada para pH=8 com uma solução de ácido clorídricoaquoso IN. A camada aquosa foi diluída com etil aceta-to (1 χ 500 ml), e as duas fases foram filtradas sobrecelite. A camada orgânica foi separada. A celite foilavada com etil acetato. A camada aquosa foi extraídanovamente com etil acetato (1 χ 500 ml). Os orgânicoscombinados foram então lavados com uma solução de clo-reto de sódio aquoso saturado (1 χ 400 ml), secados comsulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vá-cuo. 0 resíduo resultante foi dissolvido em clorofór-mio e purificado por cromatografia de coluna utilizan-do-se sílica gel eluído com 10-15% etil acetato em éterde petróleo. As frações desejadas foram coletadas econcentradas sob vácuo. O sólido resultante foi levadoà forma de pasta fluida em éter, filtrado enxaguado cométer cold. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Osólido foi diluído com éter e filtrado para se obteruma segunda coleta. Esta continha um resíduo do isôme-ro indesejado. Ele foi novamente levado à forma depasta fluida em éter e filtrado e mostrou estar na for-ma do isômero puro desejado por 1H NMR. 0 filtrado foiconcentrado e obteve-se uma terceira coleta da mesmamaneira. 0 filtrado foi concentrado e foi diluído cométer a 60% em éter de petróleo. Éter de petróleo foiadicionado com raspagem e um sólido cristalizado. Osólido foi coletado e enxaguado com éter 60% em éter depetróleo. As quatro coletas de sólido mostraram ser oisômero puro desejado por 1H NMR. As quatro coletas desólido puras foram combinadas e secadas sob alto vácuodurante a noite para proporcionarem 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenilamina (24)(4,7 g, 50%) na forma de um sólido não-branco; EI( + )-HRMS m/z calculado para Ci3Hi2Cl3N3O (M-H) 331, 0046, en-contrado 331,0056. Peso Molecular =332,6191; Massa e-xata =331,0046.
Etapa 2: 6-(4-Amino-2,6-dicloro-fenóxi)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (25)
Uma mistura de ácido acétido glacial (30ml), acetato de sódio (860 mg, 10,48 mmol) e 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenilamina(24) (1,0 g, 3,0 mmol) foi aquecida para IOO0C durante24 horas. A mistura de reação foi refrigerada para atemperatura ambiente, submetida a agitação durante 2dias e então foi concentrada. O resíduo resultante foidiluído com água (200 ml) e foi tornado básico para pH= 9 pela adição de uma solução de hidróxido de sódioaquoso IN. Esta suspensão foi extraída com etil aceta-to (1 χ 250 ml). A camada aquosa foi acidulada para pH= 5 pela adição de ácido clorídrico concentrado. A ca-mada aquosa foi extraída com etil acetato (1 χ 250 ml).
As camadas orgânicas foram combinadas, secados com sul-fato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo.O óleo resultante foi diluído com metanol (20 ml) e foitratado com uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN(20 ml, 20 mmol). A mistura de reação foi aquecida pa-ra 120°C durante 24 horas. A mistura de reação foi re-frigerada para a temperatura ambiente e o solvente foiconcentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com água(100 ml) e foi extraído com etil acetato (200 ml) . Acamada de etil acetato foi lavada com água que continhauma solução de ácido clorídrico aquoso IN (para pH = 5)e uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado, se-cada com sulfato de magnésio, filtrada e concentradasob vácuo. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio epurificado por cromatografia instantânea (Biotage 40L)utilizando-se sílica gel eluído com uma solução 1:1 deetil acetato:hexanos com ácido acétido glacial 0,5%.As frações desejadas foram coletadas e concentradas sobvácuo e secadas sob alto vácuo a 37°C. O sólido foilevado à forma de pasta fluida em dietil éter (~10 ml)e éter de petróleo (10 ml) . 0 sólido foi submetida aagitação 20 minutos sob temperatura ambiente, foi fil-trado e bem enxaguado com éter de petróleo. O sólidofoi secado sob alto vácuo para proporcionar 6-(4-amino-2, 6-dicloro-fenóxi)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (25)(538 mg, 57%) na forma de um sólido não-branco. LRMSpara C13H13Cl2N3O2 (M+) m/z = 314. Peso Molecular=314,1735; Massa exata =313,0385.
Etapa 3: Preparação de ácido [ 3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenilamino]-acético (26)
Uma solução de 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenóxi )-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (25) (500 mg,1,59 mmol) em cloreto de metileno (22 ml) e metanol (22ml) sob temperatura ambiente foi tratada com monoidratode ácido glioxilico (292 mg, 3,17 mmol), ácido acéticoglacial (0,10 ml, 1,74 mmol), uma pequena pitada de es-pátula de sulfato de magnésio, e cianoboroidreto ligadopor resina (Argonaut Technologies Inc. MP-(CN)BH3, 0,97g, 2,39 mmol). A mistura de reação foi aquecida para50°C for 24 h. A mistura de reação foi então refrige-rada para a temperatura ambiente, filtrada através decelite, e enxaguada com clorofórmio. Uma solução deácido clorídrico aquoso IN (150 ml) foi adicionada aofiltrado. A mistura resultante foi submetida a agita-ção durante 30 minutos. A camada orgânica foi separa-da. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (100ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, metanol(10 ml) foi adicionado para dissolver o materioal inso-lúvel e a camada orgânica foi secado com sulfato demagnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O sólidoresultante foi levado à forma de pasta fluida com éter(3 ml) e diluído com éter de petróleo (10 ml). A mis-tura foi submetida a agitação durante 45 minutos. Ossólidos foram coletadas por filtragem e enxaguados cométer de petróleo. Uma pequena quantidade de impurezaRf mais alta estava presente por TLC. 0 sólido foi pu-rificado por cromatografia instantânea (Biotage 40L)utilizando-se silica gel eluído com etil acetato a 100%seguida por ácido acétido glacial 0,4% em etil acetato.
As frações desejadas foram coletadas e concentradas sobvácuo. O sólido foi diluído com cloreto de metile-noihexanos 1:1 e concentrado sob vácuo. O sólido foilevado à forma de pasta fluida em éter de petróleo,filtrado, enxaguado com éter de petróleo e secado sobalto vácuo durante a noite para proporcionar ácido[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenilamino]-acético (26) (98,7 mg, 17%) naforma de um sólido branco; LRMS para Ci5Hi5Cl2N3O4 (M+)m/z = 372. Peso Molecular =372,2105; Massa exata=371,0440.
squema 8: Sintese de ácido N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-oxalâmico (29)<formula>formula see original document page 121</formula>
Exemplo 7: Sintese de ácido N-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-oxalâmico (29)
<formula>formula see original document page 121</formula>Etapa 1: Preparação de metil éster de ácido N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-oxalâmico (27)
Uma solução de 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenilamina (24) (2,0 g, 6mmol) em tetraidrofurano anidrico (28 ml) sob tempera-tura ambiente foi tratada com NfN-diisopropiletilamina(2,5 ml, 144 mmol). A mistura de reação foi refrigera-da para a 0°C e foi então tratada com cloreto de metiloxalil (0,66 ml, 72 mmol). A mistura de reação foi a-quecida para a temperatura ambiente e foi submetida aagitação durante 3 horas. A mistura de reação foi va-zada sobre água (11) e foi diluída com etil acetato(300 ml) e uma solução de cloreto de sódio aquoso satu-rada (100 ml). The camada orgânica foi separada. Acamada aquosa foi re-extraída com etil acetato (2 χ 300ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadascom uma solução de ácido clorídrico aquoso IN (1 χ 150ml) e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada(1 χ 150 ml), secadas com sulfato de magnésio, filtra-das e concentradas sob vácuo. 0 sólido resultante wasdissolved in etil acetato with metanol e was purificadopor cromatografia de coluna on sílica eluído with 15-30% etil acetato in éter de petróleo. As frações dese-jadas were concentrado sob vácuo. O sólido resultantefoi secado sob alto vácuo para proporcionar metil ésterde ácido N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-oxalâmico (27) (1,91 g, 76%)na forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/z calculadopara Ci6Hi4Cl3N3O4 (M+H) 418,0123, encontrado 418,0123.Peso Molecular = 418,6667; Massa exata = 417,0050.
Etapa 2: Preparação de ácido N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-oxalâmico (28)
Uma suspensão de metil éster de ácido N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-oxalâmico (27) (1,87 g, 4,47 mmol) em metanol(35 ml) a 0°C foi tratada com uma solução de hidróxidode sódio aquosa IN (8,95 ml, 8,95 mmol). A mistura dereação foi aquecida para a temperatura ambiente e sub-metida a agitação durante 2 horas. O solvente foi con-centrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com água(500 ml), e a mistura foi tornada ácida para pH = 1-2pela adição de uma solução de ácido clorídrico aquosoIN. A mistura foi extraída com etil acetato (2 χ 250ml). A camada orgânica foi separada, secada com sulfa-to de magnésio, filtrada e concentrada. 0 sólido re-sultante foi secado sob alto vácuo durante a noite paraproporcionar ácido N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-oxalâmico (28)(1,77 g, 98%) na forma de um sólido branco; EI ( + )-HRMSm/z calculado para Ci5Hi2Cl3N3O4 (M+H) 403, 9966, encon-trado 403,9968. Peso Molecular = 404,6396; Massa exata= 402,9893.
Etapa 3: Preparação de ácido N-[3,5-dicloro-4-(5-iso-propil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-oxalâmico (29)
Uma mistura de ácido acétido glacial (55ml), acetato de sódio (1,2 g, 14,7 mmol) e de ácido N-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-oxalâmico (28) (1,7 g, 4,2 mmol) foi aquecidapara IOO0C durante 24 horas. A mistura de reação foirefrigerada para a temperatura ambiente e foi concen-trada sob vácuo. O sólido resultante foi diluído comágua (50 ml) . A mistura foi tornada ácida para pH=3pela adição de ácido acétido glacial. Os sólidos foramfiltrados e bem enxaguados com água e secados no funil.
0 sólido foi levado à forma de pasta fluida em isopro-pil acetato: metil tert-butil éter:hexanos 1:1:2 (3 ml)e então foi aquecido para refluxo. A mistura foi re-frigerada e filtrada. Uma pequena quantidade de impu-reza foi detectada por TLC. 0 sólido foi levado à for-ma de pasta fluida em isopropil acetato (10 ml) e fil-trado. 0 sólido puro resultante foi secado sob altovácuo durante 24 horas e então secado em um forno a vá-cuo a 80°C durante 24 horas para proporcionar ácido N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-oxalâmico (29) (0,91 g, 56%) na formade um sólido branco; EI(+)-HRMS m/z calculado paraC15H13Cl2N3O5 (M+H) 386, 0305, encontrado 386, 0308. PesoMolecular = 386,1940; Massa exata = 385,0232.
Esquema 9: Síntese de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (31)
<formula>formula see original document page 125</formula>
Exemplo 8: Síntese de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazine-6-carbonitrilo (31)
<formula>formula see original document page 125</formula>
Etapa 1: Preparação de etil éster de ácido 2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (30)
Uma suspensão de 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenilamina (24) (134 mg,0,42 itunol) em água (5,6 ml) foi tratada com ácido cio-rídrico concentrado (2,8 ml). A mistura de reação foirefrigerada para O0C e então foi tratada com uma solu-ção de nitrato de sódio (36,5 mg, 0,529 mmol) em água(0,2 ml) sob a superfície da mistura de reação seguidapor um enxaguamento com água (0,2 ml) . A mistura dereação foi submetida a agitação a 0°C durante 30 minu-tos, e foi formada uma solução. Em um balão de vidroseparado, equipado com um agitador magnético, foi adi-cionado N-cianoacetiluretano (73 mg, 0,46 mol), água(9,4 ml) e pridina (2,8 ml). Esta mistura de reaçãofoi refrigerada para 0°C e uma solução proveniente daprimeira reação foi rapidamente filtrada e vazada nasegunda mistura de reação. Formou-se um precipitado decor laranja e a suspensão foi submetida a agitação a0°C durante 30 minutos. O sólido foi filtrado e enxa-guado com água seguida por éter de petróleo. O sólidofoi secado em um forno a vácuo durante a noite a 8O0Cpara proporcionar etil éster de ácido 2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-idrazono}-acetil)-carbâmico (30) (156 mg,76%) na forma de um sólido de cor laranja; EI ( + )-HRMSm/z calculado para Ci9H18Cl2N6O5 (M+H) 481.0789, encon-trado 481,0790. Peso Molecular =481,2985; Massa exata= 480,0716.
Etapa 2: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-3, 5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (31)Uma mistura de etil éster de ácido (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico(30) (3, 49 g, 7,17 mmol) em ácido acétido glacial (72ml) foi tratada com acetato de sódio (2,94 g, 35,8mmol) sob temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi aquecida para 120°C durante 1,5 h. Neste período,a reação foi refrigerada para 0°C, diluída com água(220 ml) e submetida a agitação durante 30 minutos. Osólido resultante foi filtrado e enxaguado com água (3χ 100 ml) seguida por éter de petróleo (3 χ 100 ml) . Osólido foi secado ao ar durante 30 minutos. O sólidofoi então diluído com acetonitrilo quente (250 ml). Amistura vermelha resultante foi tratada com carbono dedescoloração neutro, filtrada através de celite e enxa-guada com acetonitrilo (1 litro) até nenhum materialativo UV ser eluído. O filtrado amarelo foi concentra-do sob pressão reduzida. O sólido resultante foi tri-turado com acetonitrilo quente (50 ml), refrigerado du-rante 15 minutos, diluído com água (100 ml) e filtrado.
O sólido foi novamente triturado com acetonitrilo quen-te (10 ml), filtrado e enxaguado com acetonitrilo, á-gua, e éter de petróleo. Os sólidos foram coletadas esecados sob alto vácuo durante a noite e então secadosem um forno a vácuo at 80°C durante a noite para pro-porcionarem 2- [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (31) (1,91 g,61%) na forma de uma sólido amarelo; EI(+)-HRMS m/zcalculado para Ci7Hi2Cl2N6O4 (M+H)+ 435, 0370, encontrado435,0368. Peso Molecular = 435,2290; Massa exata =434,0297.
Esquema 10: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-2H-[1,2,4]tri-azina-3,5-diona (33)
<formula>formula see original document page 128</formula>
Exemplo 9: 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (33)
<formula>formula see original document page 128</formula>Etapa 1: Preparação de ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -fenil] -3, 5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carboxíIico (32)
Uma mistura de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-3, 5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carboni-trilo (31) (136 mg, 0,312 mmol) em ácido acétido glaci-al (3,0 ml) foi tratada com ácido clorídrico concentra-do (0, 345 ml). A mistura de reação foi aquecida para120°C durante 24 horas. 0 material de partida encon-trava-se ainda presente por LC/MS. Ácido clorídricoconcentrado adicional (0,34 ml) foi acrescentado. Amistura de reação foi aquecida para 120°C durante ou-tras 24 horas. A mistura de reação foi refrigerada pa-ra a temperatura ambiente e foi diluída com água (50ml). Neste período, a reação foi tornada básica pelaadição de uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN efoi extraída com éter (100 ml). The camada orgânicafoi descartada. A camada aquosa foi acidulada pela a-dição de uma solução de ácido clorídrico aquoso IN efoi extraída com etil acetato (2 χ 100 ml). As camadasorgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução decloreto de sódio aquoso saturada, secadas com sulfatode magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo paraproporcionarem ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carboxíIico (32)(111 mg, 78%) na forma de um sólido de cor laranja, oqual foi usado sem qualquer outra purificação; LRMS pa-ra Ci7H13Cl2N5O6 (M+) m/z = 454. Peso Molecular=454,2291; Massa exata =453,0243.
Etapa 2: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-2H-[1,2, 4]triazina-3,5-diona (33)
Uma mistura de ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-3, 5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carboxilico (32) (102 mg, 0,22 mmol) e de ácido mercap-to acético (2,2 ml) foi aquecida para 170°C durante 1hora. Neste período, a mistura de reação foi refrige-rada para a temperatura ambiente e foi diluída com água(120 ml) e foi extraída com etil acetato (100 ml) . Acamada orgânica foi separada e lavada com uma soluçãode bicarbonato de sódio aquosa saturada (2 χ 100 ml) euma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (100ml), secada com sulfato de magnésio, filtrada e concen-trada sob vácuo. 0 sólido resultante foi dissolvidoem cloreto de metileno e foi purificado por cromatogra-fia instantânea (Biotage 40S) utilizando-se sílica geleluído com 100% etil acetato para eluição da impurezaseguida por ácido acétido glacial a 0,2% em etil aceta-to para eluição do produto desejado. As frações dese-jadas foram coletadas e concentradas sob vácuo. O só-lido resultante foi levado à forma de pasta fluida emmetanol quente (2 ml), filtrado e enxaguado com éter depetróleo. Os sólidos foram secados em um forno a vácuoa 80°C para proporcionarem 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazine-3,5-diona (33) (21,4 mg, 23%) naforma de um sólido amarelo; EI(+)-HRMS m/z calculadopara Ci6H13Cl2N5O4 (M+) 410,0418, encontrado 410,0419.Peso Molecular = 410,2191; Massa exata =409,0345
Esquema 11 Síntese de ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -fenil]-acético (37)
<formula>formula see original document page 131</formula>Exemplo 10: Síntese de ácido [3,5-Dicloro-4-(5-lsopropll-l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilóxl) -fenil]-acético (37)
<formula>formula see original document page 132</formula>
Etapa 1: Preparação de etil éster de ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (34)
Uma solução de 2-[3, 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-etanol (17) (500mg, 1,38 mmol) em ácido acétido glacial (5 ml) foi tra-tada com acetato de sódio (230 mg, 2,8 mmol) e aquecidaa 114°C durante 24 horas. Neste período, a mistura dereação foi refrigerada para a temperatura ambiente efoi concentrada sob vácuo. 0 resíduo resultante foidiluídoa com cloreto de metileno (25 ml) e foi lavadocom água (10 ml). The camada orgânica foi separada efoi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio a-quosa saturada (10 ml). As camadas aquosas foram com-binadas e extraídas com cloreto de metileno (10 ml) .
As camadas orgânicas foram combinadas e secadas comsulfato de sódio, filtradas, concentradas e secadas sobalto vácuo durante a noite para proporcionarem etil és-ter de ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (34) (531 mg,100%) na forma de um sólido branco; LRMS paraC17H18Cl2N2O4 (M+) m/z = 385. Peso Molecular =385,2500;
Massa exata =384,0644.
Etapa 2: Preparação de etil éster de ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-pirida-zin-3-ilóxi)-fenil]-acético (35)
Uma mistura de etil éster de ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (34) (531 mg, 1,38 mmol), carbo-nato de potássio (280 mg, 2,03 mmol) e de iodeto de me-til (2 ml, 32,1 mmol) foi aquecida para 40°C durante 2horas. Acrescentou-se iodeto de metil adicional (1 ml,16,05 mmol) seguido por carbonato de potássio (140 mg,1,01 mmol). A mistura foi aquecida a 40°C durante 2hras e então foi submetida a agitação sob temperaturaambiente durante 24 horas. A mistura de reação foiconcentrada e o resíduo resultante foi dividido entreetil acetato (50 ml) e água (25 ml) . A camada aquosafoi re-extraída com etil acetato (25 ml) . As camadasorgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de só-dio, filtradas, e concentradas. 0 resíduo resultantefoi dissolvido em etil acetato a 25% em hexanos e foipurificado por cromatografia instantânea (Biotage 40S)utilizando-se sílica gel eluído com etil acetato em he-xanos 25-50%. As frações desejadas foram coletadas econcentradas sob vácuo. 0 sólido resultante foi seca-dos sob alto vácuo para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-etil éster (35) (395 mg, 72%) na forma deum óleo transparente; LRMS para Ci8H2oCl2N204 (M+) m/z =399. Peso Molecular =399,2771; Massa exata =398,0800.
Etapa 3: Preparação de 6-[2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenóxi]-4-isopropil-2-metil-piridazin-3-ona (36)
Uma solução de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -fenil]-etil éster (35) (390 mg, 0,97 mmol) em metanol(4 ml) foi tratada com uma solução de hidróxido de só-dio aquoso IN (1,0 ml, 1,0 mmol) sob temperatura ambi-ente. A mistura de reação foi submetida a agitação du-rante 24 horas e foi então concentrada sob vácuo. Oresíduo resultante foi diluído com cloreto de metileno(35 ml) e foi lavado com uma solução de cloreto de só-dio aquoso saturada (20 ml). A camada aquosa foi sepa-rada e foi re-extraída com cloreto de metileno (25 ml).
As camadas orgânicas foram combinadas e secadas comsulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O sólidoresultante foi secado sob alto vácuo para proporcionar6-[2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenóxi]-4-isopropil-2-metil-piridazin-3-ona (36) (350 mg, 97%) na forma deum sólido branco o qual foi usado sem qualquer outrapurificação. Peso Molecular = 357,2395; Massa exata =356,0694.Etapa 4: Preparação de ácido [ 3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (37)
Uma solução de 6-[2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenóxi]-4-isopropil-2-metil-piridazin-3-ona (36) (330 mg, 0,92 mmol) em acetona (5 ml) foi tra-tada com Reagente de Jonas (0,51 ml de uma solução 2,7M) lentamente gota a gota a 10°C. A mistura de reaçãovermelha resultante foi submetida a agitação a IO0C du-rante 30 minutos. A mistura de reação foi então con-centrada sob vácuo. 0 resíduo resultante foi diluídocom etil acetato (25 ml) e água (20 ml) e foi tratadocom bissulfito de sódio (100 mg). A mistura resultantefoi submetida a agitaação e virou de vermelha para ver-de. A camada aquosa foi separada e foi re-extraída cometil acetato (25 ml). As camadas orgânicas foram com-binadas e lavadas com uma solução de cloreto de sódioaquoso saturada. A camada orgânica foi separada, seca-da com sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sobvácuo. O sólido resultante foi recristalizado a partirde etil acetato e secado sob vácuo durante a noite paraproporcionar ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilóxi)-fenil]-acético (37)(70 mg, 19%) na forma de um sólido branco; EI ( + )-HRMS)m/z calculado para Ci6Hi6Cl2N2O4 (M+H)+ 371, 0560, encon-trado 371,0561. Peso Molecular = 371,2229; Massa exata= 370,0487.Esquema 12: Síntese de ácido [3,5-Dibromo-4-(1-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilóxi) -fenil] -acético (42) :
<formula>formula see original document page 136</formula>Exemplo 11: Síntese de ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi) -fenil]-acético (42)
<formula>formula see original document page 137</formula>
Etapa 1: Preparação de 2-[ 3,5-Dibromo-4-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (38):
Este composto foi preparado por um métodosemelhante àquele descrito no Exemplo 3, Etapa 2, com aexceção de que se usou 3,6-dicloro-piridazina em vez de3,6-dicloro-4-isopropil piridazina (7). A reação foiaquecida a 140°C durante 3,5 horas. A transformaçãofoi diferente foi diferente do Exemplo 3, Etapa 2. Amistura de reação foi adicionada lentamente com agita-ção a uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada.A mistura foi extraída com cloreto de metileno. As ca-madas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma so-lução de cloreto de sódio aquosa saturada, secadas so-bre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O ó-leo resultante foi dissolvido em cloreto de metileno efoi purificado por cromatografia instantânea (Biotage)utilizando-se sílica gel eluído com etil acetato em he-xanos a 10-40%. As frações desejadas foram coletadas econcentradas sob vácuo para proporcionarem um óleo quefoi secado sob alto vácuo para proporcionar 2-[3,5—dibromo-4-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol(38) (51%) na forma de um óleo âmbar; LRMS paraC12H9Br2ClN2O2 (M+) m/z = 409. Peso molecular =408,4787;Massa exata =405,8719.
Etapa 2: Preparação de etil éster de ácido 2-[3,5-dibromo-4-(6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (39)
Este composto foi preparado por um métodosemelhante àquele descrito no Exemplo 10, Etapa 1, coma exceção de que se utilizou 2-[3,5-dibromo-4-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (38) em vez de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etanol (17) para se proporcionar etil éster deácido 2-[3,5-dibromo-4-(6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (39) (92%) na forma de um óleoincolor; LRMS para Ci4Hi2Br2N2O4 (M+H) m/z = 433. Pesomolecular = 432,0707; Massa exata = 429,9164.
Etapa 3: Preparação de etil éster de ácido 2-[3,5-dibromo-4-(l-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (40)
Este composto foi preparado por um métodosemelhante àquele descrito no Exemplo 10, Etapa 2, coma exceção de que se utilizou iodeto de isopropil em vezde iodeto de metil e etil éster de ácido 2-[3,5-dibromo-4-(6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (39) em vez de etil éster de ácido 2— [3,5—dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (34). 0 método foi assemelhadocom a exceção de que a reação foi aquecida para 50°Cdurante 24 horas. 0 produto foi purificado por croma-tografia de coluna utilizando-se silica gel eluido cometil acetato em hexanos a 10% para etil acetato a 100%para proporcionarem 2-[3,5-dibromo-4-(l-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etil éster(40) (79%) na forma de um sólido branco; LRMS paraCi7Hi8Br2N2O4 (M+CH3CN+H) m/z = 516. Peso molecular =474,1520; Massa exata = 471,9633
Etapa 4: Preparação de 6-[2,6-dibromo-4-(2-hidroxi-etil)-fenóxi]-2-isopropil-piridazin-3-ona (41)
Uma solução de 2-[3,5-dibromo-4-(1-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-etil éster (40) (85 mg, 0,18 mmol) em metanol (0,5 ml)foi tratada com uma solução de hidróxido de potássioaquosa 2N (90 μΐ, 0,18 mmol) sob temperatura ambiente.A mistura de reação foi aquecida a 55°C, submetida aagitação durante 1 hora e então foi concentrada sobpressão reduzida. 0 resíduo resultante foi diluído comcloreto de metileno (5 ml) e foi lavado com água (2x3ml). As camadas aquosas foram re-extraídas com cloretode metileno (5 ml) . As camadas orgânicas foram combi-nadas e secadas com sulfato de sódio, filtradas, e con-centradas. O sólido resultante foi secado sob alto vá-cuo para proporcionar 6-[2,6-dibromo-4-(2-hidroxi-etil)-fenóxi]-2-isopropil-piridazin-3-ona (41) (77 mg,100%) na forma de um sólido branco que foi usado semqualquer outra purificação; LRMS para Ci5Hi6Br2N2O3(M+CH3CN+H) m/z = 474. Peso molecular = 432,1144; Mas-sa exata = 429,9528.
Etapa 5: Preparação de ácido [3,5-dibromo-4-(1-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil] -acético a (42)
Este composto foi preparado por um métodosemelhante àquele descrito no Exemplo 10, Etapa 4 com aexceção de que se utilizou 6-[2,6-dibromo-4-(2-hidroxi-etil)-fenóxi]-2-isopropil-piridazin-3-ona (41) em vezde 6-[2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenóxi]-4-isopro-pil-2-metil-piridazin-3-ona (36). O produto foi puri-ficado por cromatografia instantânea (Biotage) utili-zando-se silica gel eluido com etil acetato em hexanosa 50%. As frações desejadas foram coletadas e concen-tradas sob vácuo para proporcionarem um sólido que foisecado sob alto vácuo para proporcionar ácido [3,5-dibromo-4-(l-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético (42) na forma de um sólido não-branco (40 mg, 52%); EI(+)-HRMS m/z calculado paraCi5Hi4Br2N2O4 (MtH)+ 444, 9393, encontrado 444, 9392. Pe-so molecular = 446,0978; Massa exata = 443,9320.Esquema 13 Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (48):
<formula>formula see original document page 141</formula>Exemplo 12: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (48)
<formula>formula see original document page 142</formula>
Etapa 1: Preparação de tert-butil-éster de ácido ciano-(2,6-dicloro-4-nitro-fenil)-acético (43)
Uma solução de 1, 2, 3-tricloro-5-nitroben-zeno (50,33 g, 222,26 mmol) in NfN-dimetilformamida(220 ml) a 25°C foi tratada com 2-butilcianoacetato (33ml, 230,72 mmol) e carbonato de potássio (61,44 g,444,54 mmol). Um balão de vidro de reação foi equipadocom um condensador de refluxo. Ele foi então aquecidopara 50°C durante 18 horas. Neste período, a reaçãofoi deixada esfriar para 25°C e então foi concentradasob vácuo. A mistura de reação foi dissolvida em etilacetato (1,2 1) e água (300 ml). Esta bicamada foineutralizada pela adição de uma solução de ácido clo-rídrico aquosa IN (250 ml) e uma solução de ácido clo-rídrico 3N aquosa (300 ml). As camadas resultantes fo-ram separadas. Os orgânicos foram lavados com água (3χ 500 ml) e uma solução de cloreto de sódio aquosa sa-turada (250 ml), secador com sulfato de magnésio, fil-trados, e concentrados sob vácuo para proporcionaremtert-butil-éster de ácido ciano-(2,6-dicloro-4-nitro-fenil)-acético (43) (78,69 g), na forma de um óleo cas-tanho dourado. 0 composto foi usado sem qualquer outrapurificação. Massa exata = 330,0174; Peso molecular =331,16.
Etapa 2: Preparação de (4-amino-2,6-dicloro-fenil)-acetonitrilo (44):
Uma solução de tert-butil-éster de ácidociano-(2,6-dicloro-4-nitro-fenil)-acético (43) (78,69g, bruto) em etanol (320 ml) a 25°C foi tratada com á-cido clorídrico concentrado (160 ml) . A reação foipreparada com um condensador de refluxo e então foi a-quecida para 75°C. Neste período, a solução homogêneafoi tratada por partes com diidrato de cloreto de esta-nho(II) (225,64 g, 1,0 mol). Na adição completa dodiidrato de cloreto de estanho(II), a reação foi aque-cida para 110-115°C quando ela foi submetida a agitaçãodurante 3 horas. Neste período, a reação foi refrige-rada para 25°C e então foi diluída com etil acetato(1,5 1). A solução resultante foi cuidadosamente neu-tralizada com uma solução de carbonato de sódio aquosasaturada (1,0 1). A mistura espessa resultante foifiltrada através de papel de filtro por meio de filtra-gem a vácuo e foi lavada com etil acetato até nenhummaterial ser detectado no filtrado. 0 filtrado foi en-tão transferido para um funil de separação onde as ca-madas resultantes foram separadas. Os orgânicos foramlavados consecutivamente com uma solução de ácido clo-ridrico aquosa IN (1 χ 250 ml), uma solução de carbona-to de sódio aquosa saturada (1 χ 250 ml), uma IN solu-ção de ácido clorídrico aquosa (1 χ 250 ml), e uma so-lução de cloreto de sódio aquosa saturada (1 χ 250 ml) .
Os orgânicos foram então secados com sulfato de magné-sio, filtradas, e concentrados sob vácuo. Cromatogra-fia instantânea (Merck Silica gel 60, 230-400 malhas,80/20 hexanos/etil acetato) proporcionou (4-amino-2,6-dicloro-fenil)-acetonitrilo (44) (25,95 g, 58%) na for-ma de um sólido amarelo; EI-HRMS m/e calculado paraC8H6Cl2N2 (M+) 199, 9908, encontrado 199, 9906. Massa exa-ta = 199,9908; Peso molecular = 201,06.
Etapa 3: Preparação de (4-Amino-2,6-dicloro-fenil)-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)-acetonitrilo (45):
Uma solução de 3,6-dicloro-4-isopropil pi-ridazina (7) (5,54 g, 29,0 mmol) em tetraidrofurano(116 ml) em um balão de vidro de fundo redondo de 500ml (precaução: uso de um balão de vidro extra grande)foi tratada com (4-amino-2,6-dicloro-fenil)-acetoni-trilo (44) (5,81 g, 28,9 mmol). A mistura de reaçãofoi equipada com um condensador de água fria e aquecidapara 60°C. O balão de vidro foi então levantado do ba-nho de óleo e adicionou-se tert-butóxido de potássio(6,85 g, 57,99 mmol). A mistura foi aquecida para 60°Cdurante 45 minutos. A reação foi refrigerada para tem-peratura ambiente, transferida para um funil de separa-ção, diluída com etil acetato (500 ml) e foi lavada comuma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (2 χ250 ml). A camada orgânica foi separada, secada comsulfato de magnésio, e foi filtrada. Silica gel 60(70-230 malhas) foi adicionada ao filtrado e o solventefoi concentrado sob vácuo. A mistura resultante foipurificada por cromatografia instantânea (Biotage 75L)utilizando-se sílica gel eluído com 15%-30% etil aceta-to em hexanos. As frações desejadas foram coletadas econcentradas sob vácuo para proporcionarem um sólidoque foi secado sob alto vácuo para proporcionar (4-amino-2,6-dicloro-fenil)-(6-cloro-5-isopropil-pirida-zin-3-il)-acetonitrilo (45) (7, 87 g, 77%) na forma deuma espuma de cor laranja; LRMS para Ci5Hi3Cl3N4 (M+H)m/z = 355. Este composto foi usado sem qualquer outrapurificação. Peso molecular = 355,6567; Massa exata =354,0206.
Etapa 4: Preparação de 6-(4-Amino-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (46):
Uma mistura de (4-amino-2,6-dicloro-fenil) -(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)-acetonitri-lo (45) (6,98 g, 19,63 mmol), água (30 ml), ácido clo-rídrico concentrado (120 ml) e ácido acético glacial(30 ml) foi aquecida a 120°C durante 24 horas. Nesntemomento, a reação foi refrigerada para a temperaturaambiente e a mistura foi vazada em água (250 ml) . OpH foi tornado neutro (pH=7) pela adição de uma soluçãode hidróxido de sódio aquosa 4N. A suspensão foi colo-cada em um congelador durante 15 minutos. Os sólidosresultantes foram filtrados e lavados com água e éterde petróleo. Os sólidos foram coletados e dissolvidosem etil acetato quente. Silica gel 60 (70-230 malhas)foi adicionado e o solvente foi concentrado sob vácuo.
A mistura resultante foi purificada por cromatografiainstantânea (Biotage 75S) utilizando-se silica gel elu-ido com etil acetato em hexanos 40% parato etil acetatoem hexanos 50% contendo ácido acético glacial a 0,5%.
As frações desejadas foram coletadas e concentradas sobvácuo para proporcionarem um sólido que foi secado sobalto vácuo para proporcionar 6-(4-amino-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (46) (4,65 g, 76%)na forma de um sólido não-branco; LRMS para Ci4Hi5Cl2N3O(M+H) m/z = 312. Peso molecular = 312,2012; Massa exa-ta = 311,0592.
Etapa 5: Preparação de etil éster de ácido (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-pirida-zin-3-ilmetil)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico(47):
Este composto foi preparado por um métodosemelhante àquele descrito no Exemplo 8, Etapa 1, com aexceção de que se utilizou 6-(4-amino-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (46) em vez de 5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-iloxi)-fenilamina (25) para proporcionar etil éster de ácido(2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (47) na forma de um sólido de cor laranja(3,44 g, 75%); EI(+)-HRMS m/z calculado paraC20H20Cl2N6O4 (M+H) 1+ 479 0996, encontrado 479 0997. Pe-so molecular = 479 3262; Massa exata = 478 0923
Etapa 6: Preparação de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (48)
Este composto foi preparado por um métodosemelhante àquele descrito no Exemplo 8, Etapa 2, com aexceção de que se utilizou etil éster de ácido (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (47) em vez de etil éster de ácido 2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico(30) para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (48)na forma de um sólido não-branco (1,21 g, 39%); EI(+)-HRMS m/z calculado para Ci8Hi4Cl2N6O3 (M+H) 1+ 433, 0577,encontrado 433,0577. Peso molecular = 433,2567; Massaexata = 432,0504Esquema 14: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]tria-zina-3,5-diona (50):
Exemplo 13: Sintese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]tria-zina-3,5-diona (50)
<formula>formula see original document page 148</formula>
Etapa 1: Preparação de ácido 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil] -3, 5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carboxí-Iico (49)Este composto foi preparado por um métodosemelhante àquele descrito no Exemplo 9, Etapa, 1 com aexceção de que se utilizou 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3, 5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carboni-trilo (48) em vez de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (31).
Além disso, depois que a reação foi completada, a mis-tura de reação foi diluída com água e os sólidos resul-tantes foram filtrados e bem enxaguados com água segui-da por éter de petróleo. Os sólidos foram secados sobvácuo para proporcionarem ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3, 5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carboxí-lico (49) (81%) na forma de um sólido não-branco; LRMSpara Ci8Hi5Cl2N5O5 (M+H) m/z = 452. Peso molecular =452,2568; Massa exata = 451,0450.
Etapa 2: Preparação de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-[1, 2, 4]triazina-3,5-diona (50):
Tratou-se ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isso-propil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3, 5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico (49) (101,5 mg, 0,224 mmol) com ácido mer-captoacético (2,2 ml). A mistura de reação foi subme-tida a agitação com um agitador magnético e foi aqueci-da a 155°C durante 24 horas. A mistura de reação foientão refrigerada para a temperatura ambiente, diluídacom água (25 ml) e extraída com etil acetato (25 ml) .
A camada orgânica foi separada e lavada com uma solu-ção de hidróxido de sódio aquosa IN (3 χ 10 ml) . Ascamadas aquosas foram combinadas e aciduladas parapH=4. Os sólidos resultantes foram filtrados e bem en-xaguados com água seguida por éter de petróleo. Os só-lidos foram secados sob vácuo para proporcionarem di-cloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazina-3,5-diona (50) (36 mg,40%) na forma de um sólido cor de bronze; EI ( + )-HRMSm/z calculado para Ci7H15Cl2N5O3 (M+H) 1+ 408, 0625, encon-trado 408,0626. Peso molècular = 408,2468; Massa exata= 407,0552.Esquema 15 Síntese de ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético (56)
<formula>formula see original document page 151</formula>
Exemplo 14: Síntese de ácido [3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético (56)<formula>formula see original document page 152</formula>
Etapa 1: Preparação de 6-(4-bromo-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (51)
Uma solução de 6-(4-amino-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (46) (0,9 g, 2,88mmol) em ácido acético glacial (16 ml) sob temperaturaambiente foi tratada com ácido sulfúrico concentrado (4ml). Uma solução de nitrito de sódio (480 mg, 6,96mmol) em água (5 ml) foi adicionada abaixo da superfí-cie de uma reação lentamente, no decorrer de 10 minu-tos. A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 1hora A reação foi refrigerada para a temperatura ambi-ente e uma mistura de brometo de cobre (I) (450 mg, 3,14mmol) e brometo de hidrogênio a 48% em água (2 ml,17,68 mmol) foi adicionada gota a gota. A reação foiaquecida para IOO0C quando ocorreu vigoroso desprendi-mento de gás. Depois de 1 h, a reação foi refrigeradapara a temperatura ambiente, vazada em água gelada (100ml) e foi extraída com éter (3 χ 75 ml) . A camada deéter foi cuidadosamente lavada com uma solução de bi-carbonato de sódio aquosa saturada (150 ml). A camadaorgânica foi separada, secada com sulfato de magnésio,filtrada e concentrada sob vácuo. 0 sólido resultantefoi purificado por cromatografia instantânea utilizan-do-se silica gel eluido com um gradiente de 4:1 a 2:1etil acetato:hexanos. As frações desejadas foram cole-tadas e concentradas sob vácuo para proporcionarem umsólido que foi secado sob alto vácuo para proporcionar6-(4-bromo-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (51) (553 mg, 51%) na forma de um sólido não-branco; LRMS-ES(+) para ^i3BrCl2N2O (M+H) m/z = 375.
MW = 376,0825, Massa exata = 373,9588
Etapa 2: Preparação de metil éster de ácido 3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-benzóico (52)
Uma solução de 6-(4-bromo-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (51) (194 mg, 0,516mmol) em acetonitrilo (10 ml) e metanol (2 ml) sob tem-peratura ambiente foi tratada com acetato de palá-dio(II) (23,7 mg, 0,106 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (45,7 mg, 0,111 mmol) e tri-etilamina (360 μΐ, 2,58 mmol). O tubo vedado foi entãopressurizado para 411,59 kPa (45 psi) com monóxido decarbono e aquecido para 90°C durante 1 hora A reaçãofoi refrigerada para a temperatura ambiente, a pressãofoi liberada e coletou-se uma TLC da mistura de reaçãoque indicou que o material de partida ainda estava pre-sente. Acetato de paládio (II) adicional (10 mg) e 1,3-bis(difenilfosfino)propano (20 mg) foram acrescentadosa uma mistura de reação. 0 tubo selado foi então pres-surizado para 411,59 kPa (45 psi) com monóxido de car-bono e aquecido para 90°C durante outras 1,5 horas. Areação foi refrigerada para a temperatura ambiente, apressão foi liberada e a mistura de reação foi diluídacom etil acetato (100 ml) e foi lavada com solução 1:1de água (30 ml) e uma solução de cloreto de sódio aquo-sa saturada (30 ml). A camada orgânica foi separada,secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografiainstantânea utilizando-se sílica gel eluído com um gra-diente de 4:1 a 1:1 de etil acetato: hexanos. As fra-ções desejadas foram coletadas e concentradas sob vácuopara proporcionarem um solido que foi secado sob altovácuo para proporcionar metil éster de ácido 3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-benzóico (52) (183 mg, 90%, na forma de um só-lido não-branco; LRMS-ES ( + ) para Ci6Hi6Cl2N2O3 (M+H) m/z= 355. MW = 355,2235, Massa exata = 354,0538.
Etapa 3: Preparação de 6-(2,6-Dicloro-4-hidroximetil-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (53)
Uma mistura de metil éster de ácido 3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-benzóico (52) (160 mg, 0,45 mmol) em tetrai-drofurano (5 ml) a 25°C foi tratada com uma solução IMde hidreto de diisobutilalumínio em tetraidrofurano(2,7 ml, 2,7 mmol). A reação foi submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante 24 horas. Uma TLC dareação indicou que o material de partida ainda estavapresente. Uma quantidade adicional da solução IM dehidreto de diisobutilalumínio em tetraidrofurano (1,0ml) foi adicionada à reação. Depois de agitação 30 mi-nutos sob temperatura ambiente, a reação foi cuidadosa-mente extinta por adição a uma mistura 1:1 de uma solu-ção de cloreto de sódio aquosa saturada (30 ml) e umasolução de ácido clorídrico aquosa 2N (30 ml) . A mis-tura foi extraída com etil acetato (3 χ 50 ml) . As ca-madas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solu-ção de cloreto de sódio aquosa saturada (20 ml) , seca-das com sulfato de magnésio, filtradas e concentradassob vácuo. O sólido resultante foi secado sob alto vá-cuo para proporcionar 6-(2,6-dicloro-4-hidroximetil-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (53) (168 mg) naforma de um sólido castanho que foi usado sem qualqueroutra purificação; LRMS-ES(+) para Ci5H16Cl2N2O2 (M+H)m/z = 327. MW = 327,2130, Massa exata =326,0589.
Etapa 4: Preparação de 6-(4-bromometil-2, 6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (54)
Uma solução de 6-(2,6-dicloro-4-hidroxime-til-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (53) (165 mg,teoreticamente 0,45 mmol) em cloreto de metileno (2 ml)a 0°C foi tratada com tetrabrometo de carbono (187 mg,0,56 mmol) e uma solução de trifenilfosfina (178 mg,0,68 mmol) em cloreto de metileno (2 ml). A mistura dereação foi submetida a agitação a O0C durante 30 minu-tos e então foi extinta com água. A reação foi diluídacom água (20 ml) e extraída com etil acetato (3 χ 50ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadascom sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sobvácuo. O óleo resultante foi purificado por cromato-grafia instantânea utilizando-se sílica gel eluído cometil acetato em hexanos 20% - 45%. As frações desejadasforam coletadas e concentradas sob vácuo para propor-cionarem um sólido amarelo que foi secado sob alto vá-cuo para proporcionar 6-(4-bromometil-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (54) (70 mg, 36%)na forma de um sólido amarelo; LRMS-ES(+) paraC15Hi5BrCl2N2O (M+H) m/z = 389. MW =390, 1096, Massa exa-ta =387,9745.
Etapa 5: Preparação de [3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acetonitrilo (55)
Uma suspensão de cianureto de sódio (270mg, 5,51 mmol) em dimetil sulfóxido (2 ml) sob tempera-tura ambiente foi tratada com ácido sulfúrico concen-trado (0,1 ml, 1,88 mmol) e uma solução de 6-(4-bromometil-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (54) (70 mg, 0,180 mmol) em dimetil sulfóxido (2ml). A mistura de reação foi submetida a agitação sobtemperatura ambiente durante 30 minutos e então a 50°Cdurante 1 hora. A reação foi refrigerada para a tempe-ratura ambiente, vazada em um a solução de bicarbonatode sódio aquosa saturada (50 ml), foi diluída com água(20 ml) e então extraída com etil acetato (3 χ 75 ml) .
As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com umasolução de cloreto de sódio aquosa saturada (50 ml),secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concen-tradas sob vácuo. O óleo resultante foi secado sob al-to vácuo para proporcionar [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acetonitrilo (55) na forma de um óleo de cor laranja(supõe-se 0,180 mmol) que foi usado sem qualquer outrapurificação.
Etapa 6: Preparação de ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético (56)
Uma mistura de [3,5-dicloro-4-(5-isopro-pil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-aceto-nitrilo (55) (assume 0,180 mmol) em ácido clorídricoconcentrado (4 ml) foi aquecida para refluxo durante 24horas. A mistura de reação foi refrigerada para a tem-peratura ambiente, diluída com etil acetato (75 ml) elavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa satu-rada (20 ml) e água (10 ml). As camadas aquosas foramcombinadas e extraídas com etil acetato (50 ml) . Ascamadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sul-fato de magnésio, filtradas, e concentradas sob vácuo.
O óleo resultante foi purificado por HPLC (acetonitri-lo/água com 0,1% ácido trifluoroacético). As fraçõesdesejadas foram coletadas, concentradas e secadas porcongelamento. O sólido resultante foi purificado porcromatografia instantânea utilizando-se silica gel elu-ido com 10% metanol em cloreto de metileno. As fraçõesde sejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo paraproporcionarem um sólido que foi secado sob alto vácuopara proporcionar ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético (56)(86 mg, 13% para 2 etapas) na forma de um sólido bran-co; EI(+)-HRMS m/z calculado para Ci6H16Cl2N2O3 (M+H) +355,0611, encontrado 355,0611. MW = 355,2235, Massaexata = 354,0538.Esquema 16: Síntese de ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético (64)
<formula>formula see original document page 159</formula>Exemplo 15: Sintese de ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético (64)
Etapa 1: Preparação de metil éster de ácido 3,5-Dibromo-4-bromometil-benzóico (57)
Uma solução de metil 3,5-dibromo-4-metilbenzoato (5g, 16,24 mmol) em tetracloreto de car-bono (50 ml) foi tratada com N-bromossuccinamida (3,6g, 20,23 mmol) e 2,2' -azobisisobutironitrilo (0,56 g,3,410 mmol). A mistura de reação foi aquecida para re-fluxo durante 24 horas. A reação foi refrigerada paraa temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A mis-tura resultante foi absorvida em silica e foi purifica-da por cromatografia instantânea utilizando-se silicagel eluido com hexanos : etil acetato 3:1. As fraçõesdesejadas foram coletadas e concentradas sob vácuo paraproporcionarem um sólido que foi secado sob alto vácuopara proporcionar metil éster de ácido 3,5-dibromo-4-bromometil-benzóico (57) (6,22 g, 99%) na forma de umsólido amarelo; LRMS para C9H7Br3O2 (M+Na) m/z = 407.MW = 386,8669, Massa exata = 383,7996
Etapa 2: Preparação de (3,5-Dibromo-4-bromometil-fenil)-metanol (58)
Uma solução de etil éster de ácido 3,5-dibromo-4-bromometil-benzóico (57) (5,2 g, 13,44 mmol)em tetraidrofurano (50 ml) a 0°C foi tratada com umasolução IM de hidreto de diisobutilaluminio em tetrai-drofurano (30 ml, 30 mmol) . A mistura de reação foisubmetida a agitação durante 2 horas a 0°C. TLC reve-lou que material de partida ainda se encontrava presen-te. Solução IM adicional de hidreto de diisobutila-luminio em tetraidrofurano (16 ml, 16 mmol) foi adicio-nada a 0°C e a mistura de reação foi submetida a agita-ção durante 30 miutos a 0°C. A reação foi extinta cui-dadosamente mediante vazamento da mesma em uma misturade gelo e ácido clorídrico concentrado (100 ml) e amistura foi extraída com etil acetato (3 χ 150 ml). Ascamadas orgânicas foram combinadas, secadas com sulfatode magnésio, filtradas, e concentradas sob vácuo paraproporcionarem um sólido que foi secado sob alto vácuopara proporcionar (3,5-dibromo-4-bromometil-fenil)-metanol (58) (4, 56 g, 94%) na forma de um sólido não-branco; LRMS-EI ( + ) para C8H7Br3O (M+) m/z = 356. MW =358,8564, Massa exata = 355,8047.
Etapa 3: Preparação de (2,6-Dibromo-4-hidroximetil-fenil)-acetonitrilo (59)Este composto foi preparado por um métodosemelhante àquele descrito no Exemplo 14, Etapa 5, coma exceção de que se utilizou (3,5-dibromo-4-bromometil-fenil)-metanol (58) em vez de 6-(4-bromometil-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (54). 0produto foi purificado por cromatografia instantâneautilizando-se silica gel eluido com um gradiente de 3:1até 1:1 de hexanos :etil acetato. As frações desejadasforam coletadas e concentradas sob vácuo para propor-cionarem um sólido que foi secado sob alto vácuo paraproporcionar (2,6-dibromo-4-hidroximetil-fenil) -acetonitrilo (59) (78%) na forma de um sólido amarelo;EI( + ) -HRMS m/z calculado para C9H7Br2NO (M+) 302, 8894,encontrado 302,8881. MW = 304,9702, Massa exata =302,8894
Etapa 4: Preparação de [2,6-Dibromo-4-(tetraidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (60)
Uma solução de (2,6-dibromo-4-hidroximetil-fenil)-acetonitrilo (59) (1,4 g, 4,59mmol) em cloreto de metileno (30 ml) sob temperaturaambiente foi tratada com 3,4-diidro-2H-piran (0,46 ml,5,04 mmol) e monidrato de ácido p-toluenossulfônico(16,10 mg, 0,085 mmol). A mistura de reação foi subme-tida a agitação durante 45 minutos e foi então tratadacom uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada(3 ml), uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada(10 ml) e água (10 ml) . Esta mistura foi extraída comcloreto de metileno (3 χ 50 ml). As camadas orgânicasforam combinadas e lavadas com uma solução de cloretode sódio aquosa saturada (30 ml) , secadas com sulfatode magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. O ó-Ieo resultante foi purificado por cromatografia instan-tânea (Isco 120 g coluna) utilizando-se silica gel elu-ido com 15% etil acetato em hexanos. As frações dese-jadas foram coletadas e concentradas sob vácuo paraproporcionarem um óleo que foi secado sob alto vácuopara proporcionar [2,6-dibromo-4-(tetraidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (60) na forma de um ó-Ieo amarelo claro (1,52 g, 85.4%). Usado sem qualqueroutra purificação. Peso molecular = 389,0892; Massaexata = 386,9470.
Etapa 5: Preparação de [2,6-Dibromo-4-(tetraidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (61)
Uma solução de [2,6-dibromo-4-(tetraidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (60) (1,52 g,3,91 mmol) em NfN-dimetilformamida (9 ml) a 25°C foitratada com hidreto de sódio (192,8 mg, 4,82 mmol, dis-persão a 60% em óleo mineral). A mistura de reação foisubmetida a agitação a 25°C durante 10 minutos. Nesteperíodo, a reação foi tratada com uma solução de 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (810 mg, 4,24 mmol)em NrN-dimetilformamida (2 ml). A reação foi então a-quecida para 90°C durante 1 hora. Neste período, a re-ação foi refrigerada para 25°C, diluída com água (50ml) , uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada(50 ml) e uma solução de bicarbonato de sódio aquosasaturada (20 ml) . Esta mistura foi extraída com etilacetato (200 ml) . Os orgânicos foram lavados com umasolução de cloreto de sódio aquosa saturada (100 ml),secados com sulfato de magnésio, filtrados, e concen-trados sob vácuo. Cromatografia Isco (120 g, Silica,2:1 hexanos/etil acetato) proporcionou (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)-[2,6-dibromo-4-(tetraidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (61) (964 mg,65%) na forma de um óleo viscoso de cor laranja; LRMSpara C2IH22Br2ClN3O2 (M+H) sob m/z = 542. Peso molecu-lar = 543,6894; Massa exata = 540,9767.
Etapa 6: Preparação de 6-(2,6-Dibromo-4-clorometil-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (62)
Uma mistura de (6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-il)-[2,6-dibromo-4-(tetraidro-piran-2-iloximetil)-fenil]-acetonitrilo (61) (332,8 mg, 0,61mmol) e acetato de sódio (103,8 mg, 1,26 mmol) em ácidoacético glacial (2,7 ml) foi aquecida para refluxo du-rante 2,5 horas. A reação foi então tratada com ácidoclorídrico concentrado (2,0 ml) e aquecida para refluxodurante 18 horas. Neste período, a reação foi tratadacom mais ácido clorídrico concentrado (6,0 ml) e ácidoacético glacial adiciona (3,0 ml) e aquecida para re-fluxo durante um adicional de 24 horas. A reação foientão refrigerada para a 25°C e diluída com etil aceta-to (150 ml). Esta solução foi lavada com uma soluçãode cloreto de sódio aquosa saturada (2 χ 50 ml) e umasolução de carbonato de sódio aquosa saturada (1 χ 100ml), secada com sulfato de magnésio, filtrada, e con-centrada sob vácuo. 0 óleo castanho resultante foitratado com ácido acético glacial (1,0 ml) e ácido clo-rídrico concentrado (6,0 ml) e foi aquecido para reflu-xo durante 3 dias. Neste período, a reação foi refri-gerada para a 25°C e diluída com etil acetato (150 ml).
Esta solução foi lavada com uma solução de cloreto desódio aquosa saturada (2 χ 50 ml) e uma solução de car-bonato de sódio aquosa saturada (1 χ 100 ml), secadacom sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada sobvácuo. Cromatografia instantânea (Merck Silica gel 60,230-400 malhas, 2/1 hexanos/etil acetato) proporcionou6-(2, 6-dibromo-4-clorometil-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (62) (96, 3 mg, 36%) na forma de um só-lido não-branco; LRMS para Ci5Hi5Br2ClN2O (M+H) sob m/z =433. Peso molecular = 434,5606; Massa exata431,9240.
Etapa 7: Preparação de [3,5-Dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acetonitrilo(63)
Uma suspensão de cianureto de sódio (279mg, 5,69 mmol) em dimetil sulfoxido (2,0 ml) foi trata-da com ácido sulfúrico concentrado (0,10 ml), 6-(2,6-dibromo-4-clorometil-benzil)-4-isopropil-piridazin-3-ona (62) (34 6 mg, 0,7 9 irunol) e um enxaguamento adicio-nal de dimetil sulfoxide (3,0 ml). A reação foi subme-tida a agitação a 25°C durante 5 minutos e a 40 0C du-rante 1 hora. Neste período, a reação foi aquecida pa-ra 60°C durante 1 hora e então foi refrigerada para a25°C. Δ mistura foi vazada sobre uma mistura de gelo euma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (50ml). Esta mistura foi extraída em etil acetato 3 χ 50ml). Os orgânicos combinados foram lavados com uma so-lução de cloreto de sódio aquosa saturada (1 χ 50 ml),secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concen-trados sob vácuo. Cromatografia instantânea (Merck Si-lica gel 60, 230-400 malhas, 1:2 hexanos/etil acetato)proporcionou [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acetonitrilo (63)(227 mg, 67%) na forma de um sólido de cor laranja cla-ra; LRMS para Ci6H15Br2N3O (M+H) sob m/z = 424. Peso mo-lecular = 425,1255; Massa exata = 422,9582.
Etapa 8: Preparação de ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético (64)
Uma mistura de [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acetonitrilo (63) (224,2 mg, 0,52 mmol) em ácido clorí-drico concentrado (4,0 ml) foi aquecida para 135°C du-rante 16 horas. Neste período, a reação foi refrigera-da para 25°C e diluída com uma solução de cloreto desódio aquosa saturada (30 ml). Esta solução foi extra-ída com etil acetato (175 ml). Os orgânicos foram la-vados com uma solução de cloreto de sódio aquosa satu-rada (30 ml), secados com sulfato de magnésio, filtra-dos e concentrados sob vácuo. Cromatografia ISCO (40 gcoluna, 9:1 cloreto de metileno/metanol) proporcionouum sólido de cor bronzeada. Este sólido foi trituradocom acetonitrilo (10 ml) e cloreto de metileno (2.0ml), filtrado, e secado a IlO0C durante a noite sob al-to vácuo para proporcionar ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético (64) (114,4 mg, 48,8%) na forma de um sólidonão-branco; EI ( + )-HRMS m/z calculado para Ci6Hi6Br2N2O3(M+) 240,9964, encontrado 240,9959. Peso molecular =444,1255; Massa exata = 441,9528.
Esquema 17 : Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (69)<formula>formula see original document page 168</formula>
Exemplo 16: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxò-2,3,4,5-tetraidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo(69)<formula>formula see original document page 169</formula>
Etapa 1: Preparação de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-isoindol-1,3-diona (65)
Uma mistura de 4-amino-2,6-dicloro-fenol(50 g, 280, 8 mmol) e tert-butóxido de potássio (33,16g, 280, 8 mmol) em NrN-dimetilacetamida (200 ml) foi a-quecida para 90°C. A solução resultante foi então tra-tada com 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (55,31 g,280,8 mmol). A reação foi aquecida a 90°C durante 17horas. Neste período, a reação foi diluída com tert-butil éter de metil (700 ml) e uma solução de cloretode sódio aquosa saturada (800 ml) . A camada orgânicafoi separada, lavada com água (2 χ 400 ml) e concentra-da para um volume de ~200 ml. Esta solução foi diluídacom tolueno (800 ml) e então destilada para remover~300 ml de solvent. A solução remanescente foi refri-gerada para 80°C e foi tratada com anidrido ftálico(42,01 g, 280,8 mmol). Esta mistura foi aquecida pararefluxo durante 4 horas enquanto água era destilada a-zeotropicamente. Neste período, a reação foi concen-trada sob vácuo para ~200 ml, diluída com ácido acéticoglacial (800 ml) e então concentrada para remover ~300ml de solvente. A reação foi tratada com acetato desódio (46,06 g, 561,6 mmol) e aquecida para refluxo du-rante 6 horas. Neste período, a reação foi refrigeradapara a temperatura ambiente e diluída com água (500ml). Esta mistura foi aquecida para 60°C, submetida aagitação durante 30 minutos e então refrigerada para atemperatura ambiente. 0 sólido resultante foi coletadopor filtragem, lavado com a mixtura 1:1 de ácido acéti-co glacial:água (300 ml) seguida por água (150 ml), se-cado sob vácuo de preparação e então secado a 55°C emum forno a vácuo durante a noite para proporcionar 2-[3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-isoindol-1,3-diona (84,8 g, 68%) naforma de um sólido não-branco; ES(+)-LRMS paraC2IHi5Cl2N3O4 (M+H)+ sob m/z = 444. Massa exata =443,0440; Peso molecular = 444,28.
Etapa 2: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-isoindol-1,3-diona (66)
Uma suspensão de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-isoindol-1,3-diona (65) (84,5 g, 190,2 mmol) em dimetilacetal de N, N-dimetilformamida (250 ml) foi aquecidapara refluxo durante 5 horas. Neste período, a reaçãofoi refrigerada para a temperatura ambiente. Os sóli-dos que resultaram foram coletados por filtragem, lava-dos com uma mixture 1:1 de metil tert-butil é-terrheptano (70 ml) seguida por heptano (70 ml) e seca-dos sob vácuo para proporcionarem 2-[ 3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-isoindol-1,3-diona (66) (63,57 g, 73%) na formade um sólido não-branco; ES ( + )-LRMS para C22H17CI2N3O4(M+H)+ sob m/z = 458. Massa exata =457,0596; Peso mole-cular = 458,30.
Etapa 3: Preparação de 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenóxi)-4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (67)
Uma mistura de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-1-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-isoindol-1,3-diona (66) (64 g, 139,6 mmol) emmetanol (500 ml) foi tratada com butilamina (34,67 ml,349 mmol). A mistura foi aquecida para refluxo durante1,5 horas. Neste período, a reação foi refrigerada pa-ra a temperatura ambiente e tratada gota a gota com á-gua (384 ml) . Os sólidos resultantes foram coletadospor filtragem, lavados com uma solução 1:1 de meta-nol/água (180 ml) seguida por água (250 ml) e secadossob vácuo para proporcionarem 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenóxi) -4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (67)(34,12 g, 74,4%) na forma de um sólido não-branco;ES(+)-LRMS para Ci4H15Cl2N3O2 (M+H)+ sob m/z = 328. Mas-sa exata = 327,0541; Peso molecular = 328,20.
Etapa 4: Preparação de etil éster de ácido (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iIoxi)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico(68)
Uma mistura de 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenóxi)-4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (67) (10g, 30,47 mmol) em ácido acético glacial (60 ml) e ácidoclorídrico concentrado (9,06 ml) refrigerada para 5-10°C foi tratada gota a gota com uma solução de nitritode sódio (2,3 g, 32,3 mmol) em água (6 ml). A reaçãofoi submetida a agitação a 5-10°C durante 30 minutos.
Neste período, a reação foi tratada com N-cianoacetiluretano (5,34 g, 33,52 mmol) seguida por umasolução de acetato de sódio (7,5 g, 91,41 mmol) em água(22,5 ml). A reação foi submetida a agitação a 5-10°Cdurante 30 minutos e então foi diluída com água (50ml). Os sólidos resultantes foram coletados por meiode filtragem, lavados com uma mistura 1:1 de ácido acé-tico glacial:água (40 ml) seguida por água (2 χ 60 ml),secados sob vácuo de preparação, e então secados sobvácuo a 5 0°C para proporcionarem etil éster de ácido(2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (68) (15, 04 g, 95%) na forma de umsólido de cor laranja; ES ( + )-LRMS para C2OH2OCl2N6O5(M+H)+ sob m/z = 495. Massa exata = 494,0872; Peso mo-lecular = 495,33.
Etapa 5: Preparação de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo(69)
Uma solução de etil éster de ácido (2-ciano-2-{ [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (68) (6,5 g, 13,12 mmol) e acetato de potás-sio (1,42 g, 14,43 mmol) em NrN- dimetilacetamida foiaquecida para 120°C durante 2 horas. Neste período, areação foi refrigerada para a temperatura ambiente efoi tratada com ácido acético glacial (1,5 ml) e água(65 ml). A mistura foi submetida a agitação sob tempe-ratura ambiente durante 15 minutos. Os sólidos que re-sultaram foram coletados por meio de filtragem, lavadoscom água (65 ml) e secados sob vácuo para proporciona-rem um sólido de cor laranja. 0 sólido foi colocado emsuspensão em acetonitrilo (36 ml), aquecido para reflu-xo durante 3 horas e então refrigerada para a tempera-tura ambiente. Os sólidos resultantes foram então co-letados por meio de filtragem, lavados com acetonitrilo(12 ml) e tert-butil éter de metil (24 ml) e secadossob vácuo para proporcionarem 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (69) (5,06 g, 85,8%) na forma de um sólidode cor laranja; ES(+)-HRMS m/e calculado paraCi8Hi4Cl2N6O4 (M+H)+ 449, 0527, encontrado 449, 0527. Mas-sa exata = 448,0454; Peso molecular = 449,26.Esquema 18: Síntese de ácido [3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (76)
<formula>formula see original document page 174</formula>
Exemplo 17: Síntese de ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (76)<formula>formula see original document page 175</formula>
Etapa 1: Preparação de 4-[2-(tert-Butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenol (70)
Uma solução de 2,6-dicloro-4-(2-hidroxi-etil)-fenol (16) (2.0 g, 9.66 mmol) em cloreto de meti-leno (20 ml) a 25°C foi tratada com trietilamina (1,35ml, 9,66 mmol) e cloreto de tert-butil difenilsilil(2,48 ml, 9,66 mmol). A reação foi submetida a agita-ção a 25°C durante 18 horas. Neste período, a reaçãofoi diluída com cloreto de metileno. Os orgânicos fo-ram lavados com uma solução IN de ácido clorídrico a-quosa, água, e uma solução de cloreto de sódio aquosasaturada, secados com sulfato de magnésio, filtrados econcentrados sob vácuo. Cromatografia instantânea(Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, 95:5 éter de pe-tróleo/etil acetato) proporcionou 4-[2-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenol (70) (2,60g, 60%) na forma de um óleo amarelo claro; HRMS m/ecalculado para C24H26Cl2O2Si (MtNa)+ 467, 0971, encontrado467,0977. Massa exata = 444,1079; Peso molecular =445,47.Etapa 2: Preparação de 0-{4-[2-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenil} éster de ácido di-metil-tiocarbâmico (71)
Uma solução de 4-[2-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenol (70) (289 mg, 0,78mmol) em N1N-dimetilformamida (4 ml) a 25°C foi tratadacom 1,4-diaζabiciclo[2.2.2]octano (172 μΐ, 1,56 mol) ecloreto de dimetiltiocarbamoil (154 mg, 1,25 mmol). Areação foi submetida a agitação a 25°C durante 18 ho-ras. Neste período, a reação foi diluída com etil ace-tato e foi então lavada com uma solução IN de ácidoclorídrico aquosa, água, e uma solução de cloreto desódio aquosa saturada, secada com sulfato de magnésio,filtrada e concentrada sob vácuo. Cromatografia ins-tantânea (Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, 95:5 é-ter de petróleo/etil acetato) proporcionou 0-{4-[2-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenil} éster de ácido dimetil-tiocarbâmico (71) (376mg, 90%) na forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/ecalculado para C27H3ICl2N2O2SSi (M+H)+ 532, 1295, encon-trado 532,1292. Massa exata = 531,1222; Peso molecular= 532,61.
Etapa 3: Preparação de S-{4-[2-(tert-butil-difenil-silaniloxi ) -etil] -2 , 6-dicloro-fenil } éster de ácido di-metil-tiocarbâmico (72)
Aqueceu-se 0-{4-[2-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenil} éster de ácido di-metil-tiocarbâmico (71) (2,98 g, 5,60 mmol) para 190-200°C durante 24 horas. Neste período, o resíduo foirefrigerada para 25°C e foi dissolvido em cloreto demetileno. Cromatografia instantânea (Merck Silica gel60, 230-400 malhas, 95/5 éter de petróleo/etil acetato)proporcionou S-{4-[2-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenil} éster e ácido dimetil-tiocarbâmico (72) (2, 08 g, 70%) na forma de um óleoclaro; EI ( + )-HRMS m/e calculado para C27H3ICl2NO2SSi(M+H)+ 532,1295, encontrado 532,1301. Massa exata =531,1222; Peso molecular = 532,61.
Etapa 4: Preparação de 2-(3,5-Dicloro-4-mercapto-fenil)-etanol (73)
Uma solução de S-{4-[2-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-etil]-2,6-dicloro-fenil} éster de ácidodimetil-tiocarbâmico (72) (2,0 g, 3,76 mmol) em etanol(6,0 ml) foi tratada com uma solução 3N de hidróxido depotássio aquoso (4.4 ml, 13,2 mmol). A reação foi en-tão aquecida para 95°C durante 18 horas. Neste perío-do, a reação foi vazada em água (200 ml), acidulada pa-ra pH = 2 com uma solução 3N de ácido clorídrico aquo-sa, e então extraída em cloreto de metileno (3 χ 100ml). Os orgânicos foram lavados com água (1 χ 100 ml)e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (1 χ100 ml) , secados com sulfato de magnésio, filtrados, econcentrados sob vácuo. Cromatografia instantânea(Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, 80:20 éter de pe-tróleo/etil acetato) proporcionou 2-(3,5-dicloro-4-mercapto-fenil) -etanol (73) (639 mg, 76%) na forma deum sólido branco; EI(+)-HRMS m/e calculado paraC8H8Cl2OS (M+) 221,9673, encontrado 221,9672. Massa exa-ta = 221,9673; Peso molecular = 223,12.
Etapa 5: Preparação de 2-[3,5-Dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridaζin-3-ilsulfanil)-fenil]-etanol (74)
Uma solução de 2-(3,5-dicloro-4-mercapto-fenil)-etanol (73) (620 mg, 2,78 mmol) em dimetil sul-fóxido (25 ml) foi tratada com 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (530 mg, 2,78 mmol) e carbonato de po-tássio (1,54 g, 11,12). A mistura resultante foi aque-cida para 90°C durante 18 horas. Neste período, a rea-ção foi refrigerada para 25°C, vazada em uma solução deágua (200 ml) e uma solução IN de ácido clorídrico a-quosa (25 ml). A mistura foi extraída com etil acetato(2 χ 200 ml). Os orgânicos foram então lavados com á-gua (1 χ 100 ml) e uma solução de cloreto de sódio a-quosa saturada (1 χ 100 ml), secados com sulfato demagnésio, filtrados, e concentrados sob vácuo. Croma-tografia instantânea (Merck Silica gel 60, 230-400 ma-lhas, 70:30 éter de petróleo/etil acetato) proporcionou2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-etanol (74) (550 mg, 52%) na formade um óleo amarelo claro; EI(+)-HRMS m/e calculado paraCi5H15Cl3N2OS (M+H)+ 377, 0044, encontrado 377, 0043. Mas-sa exata = 375,9971; Peso molecular = 377,72.Etapa 6: Preparação de ácido [3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (75)
Uma solução de 2-[3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-etanol (74)(100 mg, 0,26 mmol) in acetone (2,0 ml) refrigerada pa-ra 0°C foi tratada com uma solução 2,7M de reagente deJones (0,21 ml, 0,57 mmol, preparado por meio de métodopadrão) . A reação foi submetida a agitação a 0°C du-rante 1,25 horas. Neste período, a reação foi tratadacom 2-propanol até a solução vermelha se tornar verde.Esta mistura foi então diluída com etil acetato (50 ml)e água (25 ml) . Os orgânicos foram separados, secadoscom sulfato de magnésio, filtrados, e concentrados sobvácuo para proporcionarem ácido [3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (75) (92,5 mg, 89%) na forma de uma espuma não-branca. Este material foi usado sem qualquer outra pu-rificação; LRMS-APCI para Ci5Hi3Cl3N2O2S (MtH)+ sob m/z =390. Massa exata = 389,9763; Peso molecular = 391,71.
Etapa 7: Preparação de ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (76)
Uma mistura de ácido [3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (75) (90 mg, 0,23 mmol) e acetato de sódio (66mg, 0,80 mmol) em ácido acético glacial (2,5 ml) foiaquecida para IOO0C durante 7 horas. Neste período, areação foi concentrada in vácuo. 0 resíduo foi levadoà forma de pasta fluida três vezes em uma 1:1 soluçãode cloreto de metileno:hexanos, seguida por concentra-ção sob vácuo. 0 sólido resultante foi diluído com á-gua (100 ml) e foi então tratado com uma solução IN dehidróxido de sódio aquosa para ajustar o pH entre 10-11. Esta solução foi extraída com etil acetato. Osorgânicos foram descartados. A camada aquosa foi entãoacidulada para pH=2-3 com uma solução IN de ácido clo-rídrico aquosa. Esta solução foi então extraída cometil acetato (2 χ 100 ml). Os orgânicos foram lavadoscom uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (1χ 100 ml), secados com sulfato de magnésio, filtrados,e concentrados sob vácuo. Cromatografia instantânea(Merck Silica gel 60, 230-400 malhas, 70:30 hexa-nos/etil acetato com 2% ácido acético glacial) propor-cionou ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (76) (41mg, 17,5%) na forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/ecalculado para Ci5Hi4Cl2N2O3S (M+H)+ 373, 0175, encontrado373,0175. Massa exata = 372,0102; Peso molecular =373,26.
Esquema 19: Síntese de ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazina-3-sulfinil) -fenil]-acético (77) e de ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-acético (78)<formula>formula see original document page 181</formula>
Exemplo 18: Síntese de ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazina-3-sulfinil) -fenil]-acético (78)e
Exemplo 19: Síntese de ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-acético (79)
<formula>formula see original document page 181</formula>
Etapa 1: Preparação de ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazina-3-sulfinil)-fenil]-acético (77) e de ácido [3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-acético (78)
Uma mistura de ácido [ 3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético (76) (75 mg, 0,2 mmol) em ácido fórmico(1,0 ml) a 0°C foi tratada com uma solução de peróxidode hidrogênio aquosa a 30% (61 μΐ, 0,6 mmol). A sus-pensão resultante foi submetida a agitação a 0°C duran-te 30 minutos e então foi submetida a agitação a 25°Cdurante 7 dias, tempo esse durante o qual se adiciona-ram à reação mais solução de peróxido de hidrogênio a-quosa a 30% (322 μΐ total), ácido fórmico (1,0 ml) eetanol (1,0 ml). Neste período, a reação foi vazadasobre etil acetato/water e foi extraída com etil aceta-to (2 χ 50 ml). Os orgânicos foram secados com sulfatode magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo. HPLC(20-70 acetonitrilo/água com ácido trifluoroacético a0,1% durante 30 minutos) proporcionou ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazina-3-sulfinil)-fenil]-acético (77) (32 mg, 41%) na forma deum sólido branco ES-HRMS m/e calculado paraCi5Hi4Cl2N2O4S (M+H)+ 389, 0124, encontrado 389, 0124: Mas-sa exata = 388, 0051; Peso molecular = 389, 26; e ácido[3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-acético (78) (22 mg, 27%)na forma de um sólido branco; EI ( + )-HRMS m/e calculadopara Ci5Hi4Cl2N2O5S (M+H)+ 377, 0044, encontrado 377, 0043:
Massa exata = 404,0000; Peso molecular = 405,26Esquema 20 : Síntese de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazina-3-sulfonyl)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo(88)
<formula>formula see original document page 183</formula><formula>formula see original document page 184</formula>
Exemplo 20: Síntese de Sintese de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (88)
<formula>formula see original document page 184</formula>
Etapa 1: Preparação de 0-(2,6-dicloro-4-nitro-fenil)éster de ácido Dimetil-tiocarbâmico (79)
Uma solução de 2,6-dicloro-4-nitro-fenol(3,0 g, 14,4 mmol) em NrN-dimetilformamida (70 ml) a25°C foi tratada com 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano(3,16 ml, 28,8 mmol) e cloreto de dimetiltiocarbamoil(2,85 g, 23,04 mmol). A reação foi submetida a agita-ção a 25°C durante 18 horas. Neste período, a reaçãofoi diluída com etil acetato (250 ml) e foi então Iava-da com uma solução IN de ácido clorídrico aquosa (1 χ125 ml), água (1 χ 125 ml), e a solução de cloreto desódio aquosa saturada (1 χ 125 ml), secados com sulfatode magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo. Cro-matografia instantânea (Merck Silica gel 60, 230-400malhas, 80:20 éter de petróleo/etil acetato) proporcio-nou O-(2,6-dicloro-4-nitro-fenil) éster de ácido dime-til-tiocarbâmico (79) (3,2 g, 75%) as um sólido branco;EI-LRMS para C9H8Cl2N2O3S (M-Cl)+ sob m/z = 259. Massaexata = 293,9633; Peso molecular = 295,15
Etapa 2: Preparação de S-(2,6-dicloro-4-nitro-fenil)éster de ácido dimetil-tiocarbâmico (80)
O- (2,6-dicloro-4-nitro-fenil) éster de á-cido dimetil-tiocarbâmico (79) (3,2 g, 10,8 mmol) foiaquecida para 180°C durante 20 minutos para proporcio-nar S-(2,6-dicloro-4-nitro-fenil) éster de ácido dime-til-tiocarbâmico (80) (3.23 g) na forma de um sólidocor de bronze. 0 material foi usado sem qualquer outrapurificação; EI-LRMS para C9H8Cl2N2O3S (M+H)+ dob m/z =295. Massa exata = 293,9633; Peso molecular = 295,15.
Etapa 3: Preparação de S-(4-amino-2,6-dicloro-fenil)éster de ácido dimetil-tiocarbâmico (81)Uma mistura de S-(2,6-dicloro-4-nitro-fenil) éster de ácido dimetil-tiocarbâmico (80) (1,6 g,5,4 mmol) em ácido acético glacial (24 ml), 2-propanol(48 ml), e água (24 ml) aquecida a 50°C foi tratada compó de ferro (2,1 g, 37,8 mmol). A mistura resultantefoi aquecida para 95°C durante 2 horas. Neste periodo,a reação foi filtrada quente através de um chumaço decelite e foi lavada com água e etil acetato. Os fil-trados foram concentrados para se remover a maior partedos orgânicos. A solução remanescente foi diluída comágua (500 ml) e foi então levada para pH=8 com uma so-lução de hidróxido de amônio concentrada. A soluçãofoi extraída com etil acetato (3 χ 200 ml). Os orgâni-cos combinados foram secados com sulfato de magnésio,filtrados e concentrados sob vácuo. 0 resíduo resul-tante foi levado à forma de pasta fluida com dietil e-ther e foi refrigerado no congelador durante 30 minu-tos. O sólido que se formou foi coletado por meio defiltragem e foi lavado com dietil éter frio para pro-porcionar S-(4-amino-2,6-dicloro-fenil) éster de ácidodimetil-tiocarbâmico (81) (1,33 g, 93%) na forma de umsólido branco; EI ( + )-HRMS m/e calculado paraC9HioCI2N2OS (M+H)+ 264, 9964, encontrado 264, 9964. Massaexata = 263,9891; Peso molecular = 265,16.
Etapa 4: Preparação de 4-Amino-2,6-dicloro-benzenotiol(82)Uma solução de S-(4-amino-2,6-dicloro-fenil) éster de ácido dimetil-tiocarbâmico (81) (2,0 g,7,5 mmol) em etanol foi tratada com uma solução 3N dehidróxido de potássio aquosa. A reação foi aquecidapara 95°C durante 2 dias. Neste período, a reação foirefrigerada para 25°C e foi então acidulada para pH=2com uma solução 3N de ácido clorídrico aquosa. Estasolução foi diluída com água (500 ml) e então foi ex-traída com etil acetato (2 χ 250 ml). Os orgânicos fo-ram secados com sulfato de magnésio, filtrados, e con-centrados sob vácuo para um sólido de cor laranja. 0sólido foi levado à forma de pasta fluida em clorofór-mio, coletado por meio de filtragem e lavad com cloro-fórmi o. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purifi—cado por cromatografia instantânea (Merck Silica gel60, 230-400 malhas, 85:15 éter de petróleo/etil aceta-to) para proporcionar 4-amino-2,6-dicloro-benzenotiol(82) (1,0 g, 69%) na forma de um sólido branco; EI(+)-HRMS m/e calculado para C6H5Cl2NS (M+) 192, 9520, encon-trado 192,9519. Massa exata = 192,9520; Peso molecular= 194,08.
Etapa 5: Preparação de 3,5-Dicloro-4-(6-cloro-5-isopro-pil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenilamina (83)
Uma solução de 4-amino-2,6-dicloro-benzenotiol (82) (1,0 g, 5,2 mmol) em Nf N-dimetilformamida a 25°C foi tratada com 3,6-dicloro-4-isopropil-piridazina (7) (990 mg, 5,2 mmol) e carbonatode potássio (2,16 g, 15,6 mmol). A mistura resultantefoi aquecida para 90°C forl8 horas. Neste período, areação foi refrigerada para 25°C, vazada em uma misturade água gelada e uma solução IN de ácido clorídricoaquosa (10 ml). A solução resultante foi levada parapH=7 com solução IN de ácido clorídrico aquosa adicio-nal e então foi extraída com etil acetato (2 χ 100 ml).
Os orgânicos foram lavados com uma solução de cloretode sódio aquosa saturada (1 χ 50 ml), secados com sul-fato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo.Cromatografia instantânea (Merck Silica gel 60, 230-400malhas, 80/20 éter de petróleo/etil acetato) proporcio-nou 3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil) -fenilamina (83) (1,29 g, 72%) na forma deuma espuma não-branca; ES(+)-HRMS m/e calculado paraCi3Hi2Cl3N3S (MtH)+ 347, 9891, encontrado 347.9889. Massaexata = 346,9817; Peso molecular = 348,68
Etapa 6: Preparação de N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acetamida (84)
Uma solução de 3,5-dicloro-4-(6-cloro-5-isopropil-piridazin-3-ilsulfanil)-fenilamina (83) (1,23g, 3,50 mmol) em ácido acético glacial (35 ml) foi tra-tada com acetato de sódio (1,0 g, 12,25 mmol). Estamistura foi aquecida para 95°C durante 18 horas. Nesteperíodo, a mistura de reação foi refrigerada para 25°C,vazada em água (200 ml) e neutralizada com uma solução3Ν de hidróxido de sódio aquosa. Esta solução foi en-tão extraída com etil acetato (2 χ 200 ml). Os orgâni-cos combinados foram lavados com uma solução de cloretode sódio aquosa saturada (1 χ 100 ml), secados com sul-fato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuopara proporcionarem N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acetamida(84) (1,3 g, 99%) na forma de um sólido não-branco.
Este material foi usado sem qualquer outra purificação;ES ( + )-HRMS m/e calculado para Ci5Hi5Cl2N3O2S (M+H)+372.0335, encontrado 372,0335. Massa exata = 371,0262;Peso molecular = 372,28.
Etapa 7: Preparação de 6-(4-Amino-2,6-dicloro-fenilsulfanil)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (85)
Uma mistura de N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acetamida (84) (4,0 g, 10,7 mmol) em metanol (15ml) e água (15 ml) foi tratada com hidróxido de sódiopulverizado (2,14 g, 53,5 mmol). A reação foi entãoaquecida para refluxo durante 18 horas. Neste período,a reação foi refrigerada para 25°C, diluída com água(500 ml) e extraída com etil acetato (3 χ 300 ml). Osorgânicos foram lavados com uma solução de cloreto desódio aquosa saturada (1 χ 200 ml), secados com sulfatode magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo paraproporcionarem 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenilsulfanil)-A-isopropil-2H-piridazin-3-ona (85) (3,5 g, 99%) na formade um sólido cor de bronze claro. 0 material foi usadosem qualquer outra purificação; ES(+)-HRMS m/e calcula-do para Ci3Hi3Cl2N3OS (M+H)+ 330, 0229, encontrado330,0229. Massa exata = 329,0156; Peso molecular =330,24.
Etapa 8: Preparação de etil éster de ácido (2-Ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (86)
Uma mistura de 6-(4-amino-2,6-dicloro-fenilsulfanil)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (85)(3,40 g, 10,4 mmol) em água (135 ml) e ácido clorídricoconcentrado (68 ml) refrigerada para 0°C foi tratadacom uma solução de nitrito de sódio (853 mg, 12,36mmol) em água (7,0 ml) por meio de pipeta de Pasteursob a superfície de uma mistura de reação. Esta foiseguida por um enxaguado de água (1,0 ml) da pipeta dePasteur. A mistura amarela resultante foi submetida aagitação a 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se maisácido clorídrico concentrado (7,0 ml). A reação foisubmetida a agitação a 0°C durante 1,3 horas adicio-nais. Os sólidos foram removidos por meio de filtragematravés de papel de filtro e foram enxaguados com água.
A solução salina de diazônio amarela, transparente, dofiltrado foi vazada rapidamente em solução de cianoace-tiluretano (1,77 g, 11,33 mmol), piridina (75 ml) e á-gua (204 ml) refrigerada para 0°C. Na mistura, forma-ram-se imediatamente sólidos de cor laranja-avermelhado. Esta mistura foi submetida a agitação a0°C durante 1 hora. Neste período, os sólidos foramcoletados por meio de filtragem através de papel defiltro. Os sólidos foram lavados com água, secados aar sob vácuo preliminar durante 2 horas, e então seca-dos sob vácuo para proporcionarem etil éster de ácido(2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (86) (2,98 g, 58%) na forma de um só-lido de cor laranja; ES ( + ) -HRMS m/e calculado paraCi9H18Cl2N6O4S (M+H)+ 497, 0560, encontrado 497, 0559. Mas-sa exata = 496,0487; Peso molecular = 497,36
Etapa 9: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (87)
Uma solução de etil éster de ácido (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (86) (2,98 g, 5,99 mmol) em ácido acéticoglacial (60 ml) foi tratada com acetato de sódio (2,46g, 29,95 mmol). A mistura resultante foi aquecida para120°C durante 3 horas. Neste período, LCMS indicouconsumo completo do material de partida e conversão PA-ra o produto. A reação foi refrigerada para 25°C, va-zada em água (200 ml) e foi extraída com etil acetato(2 χ 150 ml) . Os orgânicos foram lavados com uma solu-ção de cloreto de sódio aquosa saturada (1 χ 150 ml) ,secados com sulfato de magnésio, filtrados e concentra-dos sob vácuo para proporcionarem um sólido de cor la-ranja. Este sólido foi dissolvido em uma mistura 1:1de cloreto de metileno:hexanos e concentrado in vácuotrês vezes. Ele foi então dissolvido em uma mistura1:1 de cloreto de metileno:metanol e concentrado sobvácuo para proporcionar 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3, 5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo(87) (2, 79 g) na forma de um sólido de cor laranja. Omaterial foi usado sem gualquer outra purificação;ES ( + ) -HRMS m/e calculado para Ci7Hi2Cl2N6O3S (M+H) +451,0142, encontrado 451,0143. Massa exata = 450,0069;Peso molecular = 451,29
Etapa 10: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-3, 5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo(88)
Uma mistura de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (87) (45 mg, 0,09 mmol) em ácido acéticoglacial (2,5 ml) foi tratada com uma solução de hidro-gênio de hidrogênio aquosa a 30% (0,28 ml, 0,98 mmol).
A reação foi aquecida para 80°C durante 3 dias. Umaquantidade adicional da solução de peróxido de hidrogê-nio aquosa a 30% (0,28 ml, 0,98 mmol) foi adicionada acada dia. Depois de 3 dias, a reação foi diluída cometil acetato e água. Os orgânicos foram lavados comágua, secados com sulfato de magnésio, filtrados e con-centrados sob vácuo. HPLC (20-70 acetonitrilo/água comácido trifluoroacético a 0,1% durante 30 minutos) pro-porcionou 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-3,5-dioxo-2, 3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (88) (2,0 mg,4%) na forma de um sólido branco; ES(+)-HRMS m/e calcu-lado para Ci7Hi2Cl2N6O5S (M+H)+ 483, 9940, encontrado483,0041. Massa exata = 481,9967; Peso molecular =483,29.
Esquema 21: Sintese de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (91)<formula>formula see original document page 194</formula>
Exemplo 21: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (91)
<formula>formula see original document page 194</formula>Etapa 1: Preparação de ácido 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carboxilico (89)
Uma solução de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil) -fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (87) (1,35 g, 2,99 mmol) em ácido acéticoglacial (30 ml) e de ácido clorídrico concentrado (6,7ml) foi aquecida para 120°C durante 3 dias. Neste pe-ríodo, a reação foi refrigerada para 0°C, diluída comágua (50 ml) e submetida a agitação a 0°C durante 15minutos. O produto que se precipitou foi coletado pormeio de filtragem, lavado com água e éter de petróleo,secado a ar sob vácuo de preparação durante 15 minutos,e então secado sob vácuo para proporcionar ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carboxíIico (89) (1,17 g, 83%) naforma de um sólido castanho claro; ES(+)-HRMS m/e cal-culado para Ci7Hi3Cl2N5O5S (M+H)+ 470, 0087, encontrado470,0088. Massa exata = 469,0014; Peso molecular =470,29.
Etapa 2: Preparação de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-2H-[l,2,4]triazina-3,5-diona (90)Uma mistura de ácido 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carboxilico (89) (1,0 g, 2,13 mmol) e de ácido tiogli-cólico (21,3 ml, 2,13 mmol) foi aquecida a 170°C duran-te 3,5 horas. Neste período, a reação foi refrigeradapara 25°C e diluída com água (500 ml). A camada aquosafoi levada para pH=4 pela adição de uma solução de bi-carbonato de sódio aquosa saturada. Os sólidos que seprecipitaram foram coletados por meio de filtragem, la-vados consecutivamente com água, éter de petróleo, umamortecedor de pH=5 e água. Os sólidos foram secados aar sob vácuo de preparação durante 15 minutos e entãosecados sob vácuo para proporcionarem um sólido casta-nho claro. Este sólido foi dissolvido em uma soluçãoIN de hidróxido de sódio aquosa (100 ml) e extraído cometil acetato (1 χ 120 ml). A camada aquosa foi neutra-lized pela adição de uma solução IN de ácido clorídri-co aquosa (15 ml) . Os sólidos resultantes foram cole-tados por meio de filtragem, lavados com água (200 ml)e éter de petróleo (100 ml), secados a ar sob vácuo depreparação e então secados sob vácuo para proporciona-rem 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (90) (338 mg, 37%) na forma de um sólido cor debronze; ES ( + ) -HRMS m/e calculado para Ci6Hi3Cl2N5O3S(M+H)+ 426,0189, encontrado 426,0189. Massa exata =425,0116; Peso molecular = 426,28.Etapa 3: Preparação de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (91)
Uma mistura de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (90) (165 mg, 0,38mmol) em ácido acético glacial (10 ml) foi tratada comuma solução de peróxido de hidrogênio aquosa a 30%(0,93 ml, 3,87 mmol). A mistura de reação foi entãoaquecida para 90°C durante 3 dias. Neste período, areação foi refrigerada para 25°C e foi vazada em água(100 ml) . Esta solução foi extraída com etil acetato(1 χ 125 ml). Os orgânicos foram lavados com água, se-cados com sulfato de magnésio, filtrados e concentradossob vácuo. HPLC (sob condições de 20-80-30 acetonitri-lo/water com ácido trifluoroacético a 0,1% durante 30minutos) proporcionou 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-1,6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (91) (48,5 mg, 27%) na formade um sólido branco; ES(+)-HRMS m/e calculado paraCi6Hi3Cl2N5O5S (M+H)+ 458, 0087, encontrado 458, 0090.Massa exata = 457,0014; Peso molecular = 458,28Esquema 22: Síntese de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo(96)
<formula>formula see original document page 198</formula>
Exemplo 22: Síntese de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo(96)<formula>formula see original document page 199</formula>
Etapa 1: Preparação de [2,6-Dicloro-4-(1,3-dioxo-l, 3-diidro-isoindol-2-il)-fenil]-acetonitrilo (92)
Uma solução de 6-(4-amino-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-2H-piridazin-3-ona (910 mg, 2,90mmol) em ácido acético glacial (12 ml) foi tratada comanidrido ftálico (430 mg, 2,9 mmol). A reação foi en-tão aquecida para 130°C durante 3,5 horas. Neste perí-odo, a reação foi vazada em água (200 ml) e extraída emetil acetato (300 ml) . Os orgânicos foram então lava-dos com água, secados com sulfato de magnésio, filtra-dos e concentrados sob vácuo. 0 sólido cor de laranjaresultante foi levado à forma de pasta fluida em aceto-nitrilo frio, coletado por meio de filtragem, lavadocom acetonitrilo frio e secado sob vácuo para propor-cionar 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-isoindol-1,3-diona (92)(780 mg, 61%) na forma de um sólido cor de bronze cla-ro; ES ( + )-LRMS para C22Hi7Cl2N3O3 (M+H)+ sob m/z = 442.Massa exata = 441,0647; Peso molecular = 442,3051.Etapa 2: Preparação de 2-[3,5-Dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-isoindol-1,3-diona (93)
Uma mistura de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-isoindol-1,3-diona (92) (570 mg, 1,29 mmol) e Nr N-dimetilformamida dimetil acetal (12 ml) foi aquecidapara 105°C durante 4,5 horas. Neste período, a reaçãofoi refrigerada para 25°C e diluída com cloreto de me-tileno. Esta solução foi lavada com água (1 χ 50 ml) euma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (1 χ 50ml), secada com sulfato de magnésio, filtrada e concen-trada sob vácuo. Cromatografia instantânea (Merck Si-Iica gel 60, 230-400 malhas, 95:5 cloreto de metile-no/metanol) proporcionou 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-isoindol-1,3-diona (93) (310 mg, 52%) na forma de umsólido não-branco; ES-HRMS m/e calculado paraC23Hi9Cl2N3O3 (M+H)+ 456, 0876, encontrado 456, 0876. Massaexata = 455,0803; Peso molecular = 456,3322.
Etapa 3: Preparação de 6-(4-Amino-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (94)
Uma solução de 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-isoindol-1,3-diona (93) (300 mg, 0,66mmol) em ácido acético glacial foi aquecida para IlO0Cdurante 3 horas. Neste período, a reação foi refrige-rada para 25°C e foi vazada em água (100 ml) . Estamistura foi extraída com etil acetato (3 χ 50 ml). Osorgânicos foram lavados com uma solução de cloreto desódio aquosa saturada, secados com sulfato de magnésio,filtrados e concentrados sob vácuo para um óleo casta-nho. Recristalização a partir de dietil eter e de he-xanos, seguida por cromatografia instantânea (Merck Si-lica gel 60, 230-400 malhas, 30:70 etil acetato/éter depetróleo) proporcionou 6-(4-amino-2,6-dicloro-benzil)-4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (94) (148 mg,69%) na forma de um sólido não-branco; ES-HRMS m/e cal-culado para C15Hi7Cl2N3O (M+H)+ 326, 0822, encontrado326,0822. Massa exata = 325,0749; Peso molecular =326,2282.
Etapa 4: Preparação de etil éster de ácido (2-Ciano-2-{ [3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (95)
Uma mistura de 6-(4-amino-2,6-dicloro-benzil) -4-isopropil-2-metil-2H-piridazin-3-ona (94)(148 mg, 0,45 mmol) em água (6 ml) e ácido clorídricoconcentrado (3 ml) refrigerada para 0°C foi tratada comuma solução de nitrito de sódio (37,3 mg, 0,54 mmol) emágua (0,5 ml) por meio de pipeta de Pasteur sob a su-perfície da mistura de reação. Esta foi seguida por umenxágüe com água (0,5 ml) da pipeta de Pasteur. A so-lução de cor amarelo claro resultante foi submetida aagitação a 0°C durante 45 minutos. Neste período, areação foi filtrada através de um chumaço de algodão efoi drenada diretamente em uma solução de cianoacetilu-retano (77,3 mg, 0,49 mmol), piridina (3 ml) e água (9ml) refrigerada para 0°C. Na mistura, formaram-se ime-diatamente sólidos laranja-avermelhado. Esta misturafoi submetida a agitação a 0°C durante 30 minutos.
Neste período, os sólidos foram coletadas por meio defiltragem através de papel de filtro. Os sólidos foramlavados com água e éter de petróleo, secados a ar sobvácuo de preparação, e então secados sob vácuo paraproporcionarem etil éster de ácido (2-ciano-2-{ [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (95) (192 mg, 86%) na forma de um sólido decor laranja; ES-HRMS m/e calculado para C2IH22Cl2N6O4(M+H)+ 493,1153, encontrado 493,1155. Massa exata =492,1080; Peso molecular = 493,3533.
Etapa 5: Preparação de 2-[3, 5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo(96)
Uma solução de etil éster de ácido (2-ciano-2-{[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-hidrazono}-acetil)-carbâmico (95) (190 mg, 0,38 mmol) em ácido acéticoglacial (4 ml) foi tratada com acetato de sódio (158mg, 1,15 mmol). A mistura resultante foi aquecida para120°C durante 3,5 horas. A reação foi refrigerada para25°C e foi então vazada em água (125 ml). A mistura decor laranja resultante foi extraída com etil acetato(150 ml). Os orgânicos combinados foram lavados comuma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, seca-dos com sulfato de magnésio, tratados com carbpno dedescoloração neutro Norite, filtrados através de celitee lavados com etil acetato. 0 filtrado foi concentradosob vácuo. Purificação por HPLC (10-90 acetonitri-lo/água com ácido trifluoroacético a 0,1% durante 30minutos) proporcionou 2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo(96) (87, 2 mg, 44%) na forma de um sólido não-branco;ES-HRMS m/e calculado para Ci9Hi6Cl2N6O3 (M+H)+ 447, 0734,found 447,0735. Massa exata =446,0661; Peso molecular =447,2838.
Exemplo 23: Ensaio de TR/RXR/GRIP
Neste Exemplo, utilizou-se um ensaio deTR/RXR/GRIP para testar compostos representativos dafórmula (I) . Abreviaturas usadas: H6-TRP, domínio devinculação de ligante do receptor β de hormônio de ti-reóide com rótulo hexa His; H6-TRa, domínio de vincula-ção de ligante do receptor de hormônio de tireóide αcom rótulo hexa His; EE-RxRa, domínio de vinculação deligante de receptor de retinóide X com rótulo-EE; APC,aloficocianin; BSA, albumina de soro bovino; DMSO, di-metil sulfóxido.
Materiais
O domínio de vinculação de ligante (amino-ácidos 148-410) de receptor β de hormônio de tireóide-thyroid hormone receptor (H6-TRp) e o domínio de vincu-lante de ligante (aminoácidos 202-461) de receptor α dehormônio de tireóide (H6-TRa) foram clonados em um ve-tor de expressão E.coli pET28a (Novagen, Milwaukee, WI)que continha uma seqüência hexaHis N-terminal. As pro-teínas rotuladas hexaHis recombinantes resultantes fo-ram produzidas em células de E.coli BL21(DE3). As cé-lulas foram desenvolvidas em Terrific Broth (preparaçãoconfinada em meio preparado confinado de triptona Bacto(3,3 %, p/v), extrato de lêvedo Difico (2,0 %, p/v) eNaCl (0,5 %, p/v)) utilizando-se frascos de agitaçãocom uma indução de 24 horas em 0,2 mM IPTG a 25°C, co-lhido e lisado com cinco volumes de Amortecedor A(0,05M Tris, 0,3M NaCL, 1%W/V Betaína, Ο,ΟΙΜ imidazol,0,02M b-mercapto etanol, pH 8,0). "Lysozyme" (1,0mg/ml, Sigma) e "Complete Protease Inhibitor Cocktail"(Roche Diagnostics Gmbh) foram adicionados à pastafluida e a solução sonicada durante um minuto cinco ve-zes a 4°C. A suspensão foi centrifugada em um rotorTi45 Beckmann durante duas horas a 127.300 RCF e o so-brenadante foi carregado em coluna de NI-NTA Agarose(Quigen 30210). Depois de lavagem com Amortecedor A,H6-TRP ou H6-TRa foi eluido com Amortecedor A que con-tinha Imidazol 0,25M.
0 domínio de vinculante de ligante de re-ceptor de retinóide X humano (aminoácidos 225-462) (R-xRa) foi produzido com N-terminal His6 e EE (EFMPME)rótulos, um local de clivagem de trombina entre as se-qüências His6 e EE, e clonado no vetor pACYC. A prote-ína rotulada-His6-EE resultante foi produzida em célu-Ias E. coli. As células foram produzidas utilizando-sefrascos de agitação com uma indução de 18 horas em 0,1mM IPTG a 18° C, colhidas e colocadas em suspensão comcinco volumes de Amortecedor B (0,025M Tris, 0,3,M Na-Cl, 0,02 M imidazol, 0,01 M β-mercaptoetanol, pH 8,0)."Lysozyme" (0,2 mg/ml, Sigma) e "Complete Protease I-nhibitor Cocktail" (Roche Diagnostics Gmbh) foram adi-cionados e submetidos a agitação durante 30 minutos, a4 °C. A suspensão foi sonicada durante 30 segundos,cinco vezes, a 4°C. A suspensão foi centrifugada du-rante 20 minutos a 12.000 RCF. 0 sobrenadante foi fil-trado por membrana com dimensão de poro de 0,4 5 ym efoi adicionado NP-40 a 0,5%. A proteína rotulada-His6foi ligada e eluída a partir de resina de afinidade ametal NiNTA (QIAGEN, Valencia, CA) . A proteína foiconcentrada e dialisada.
O rótulo His6 foi removido de EE-RxRa pordigestão de trombina, utilizando-se 10 unidades detrombina (Pharmacia, Piscataway, NJ) por mg de proteínae incubação durante 2 horas a 25°C. A remoção da trom-bina foi realizada na forma de porção utilizando-seBenzamidine-Sepharose 6B (Pharmacia, Piscataway, NJ) .A proteína foi concentrada e dialisada. Esta proteínafoi usada no ensaio de reposição de peptídeo coativador.
Anticorpo Europium-conjugado anti-hexa Hise estreptavidin APC-conjugado foram adquiridos a partirda PerkinElmer Life e Analytical Sciences.
Ensaio de reposição de peptideo coativador deTRP/RXR/GRIP
Trinta microlitros de H6-TRp (50 nM) em 50mM Hepes, pH 7,0, ImM DTT, 0,05% NP40 e 0,2 mg/ml BSA(Amortecedor de Vinculação) foram misturados com um vo-lume igual de EE-RxRa (50 nM) em Amortecedor de Vincu-lação. Seis microlitros de T3 (0-14,8 uM) ou compostode teste (0-1,2 mM) em DMSO foram então adicionados e asolução incubada a 37°C durante 30 minutos. Trinta mi-crolitros de peptídeo biotin-GRIP (Biotin-Aca-HGTSLKEKHKILHRLLQDSSSPVDL-C0NH2) (100 nM) em 30 ul deAmortecedor de vinculação mais DMSO a 5% foi então adi-cionado e a solução incubada a 370C durante 30 minutos.Trinta microlitros de solução contendo 12 nM anticorpoEuropium-conjugado anti-hexa His e estreptavidin 160 nMAPC-conjugado em 50 mM Tris, pH 7,4, 100 mM NaCl e 0,2mg/ml BSA foram adicionados e a solução incubada a 4°Cdurante a noite. Uma alíquota (35 ul/amostra) foitransferida para placas de microtitulação pretas de384-cavidades. O sinal HTRF foi lido na leitiora Vic-tor 5 (PerkinElmer Life e Analytical Sciences).
Ensaio de reposição de peptideo coativador deTRa/RXR/GRIP
O protocolo de ensaio é essencialmente omesmo que para o ensaio de reposição de peptideo coati-vador de TRP/RXR/GRIP tal como descrito anteriormente,com a exceção de que se utilizaram 125 nM de H6-TRa,125 nM de EE-RxRa e 250 nM de biotin-GRIP.
Tal como se encontra ilustrado na Tabelaexposta adiante, os compostos testados são agonistasreceptores de hormônios de tireóide, com valores EC50provenientes do ensaio de reposição de THR-beta/RXR/GRIP:
<table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table><table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table><table>table see original document page 211</column></row><table>
Deve ser compreendido que a presente in-venção não fica limitada às concretizações particula-res da invenção descritas anteriormente, uma vez quevariações das concretizações particulares podem ser re-alizadas e ainda assim incidirem dentro do escopo dasreivinjdicações anexas.Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten-do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu-faturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 212</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e mistura-do com celulose microcristalina e a mistura é granuladacom uma solução de polivinilpirrolidona em água. Ogranulado é misturado com glicolato de amido de sódio eestearato de magnésio e comprimido para se proporciona-rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Osnúcleos são laqueados com uma solução / suspensão dorevestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos-tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneiraconvencional:
<table>table see original document page 213</column></row><table>
Os componentes são peneirados e mistura-dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composi-ção exposta em seguida:
<table>table see original document page 213</column></row><table>
0 ingrediente ativo é dissolvido em umamistura de Polyethylene Glycol 400 e água para injeção(parte). 0 pH é ajustado para 5,0 por meio de ácidoacético. 0 volume é ajustado para 1,0 ml mediante adi-ção da quantidade residual de água. A solução é fil-trada, preenchida em frascos utilizando uma coberturaapropriada e esterilizada.Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm osingredientes seguintes podem ser manufaturadas de umamaneira convencional:
<table>table see original document page 214</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em umfundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va-zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri-ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata-das de acordo com os procedimentos usuais.Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientespodem ser manufaturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 215</column></row><table>
O ingrediente ativo é misturado com lacto-se, celulose microcristalina e carboximetil celulose desódio e então granulado com uma mistura de polivinil-pirrolidon em água. 0 granulado é misturado com estea-rato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazadoem sachês.

Claims (31)

1. - Compostos, caracterizados por compreenderem a fórmula (I):<table>table see original document page 216</column></row><table>em que:A é 0, CH2, S, SO ou SO2;XeY são, cada um, selecionados independentementepartir do grupo que consiste de Br, Cl e -CH3;R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de- (CH2)nCOOH;-OCH2COOH;-NHC(=0)COOH ;-NHCH2C00H;<table>table see original document page 216</column></row><table>Z é H, ou -C=N;R2 é alquila inferior que tem de 1 a 4 átomos de carbono;R3 é H ou alquila inferior;η é 1 ou 2 ;ρ é 1 ou 2;ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mes-mos.
2. - Compostos, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizados pelo fato de que XeY são, cadaum deles, Br.
3. - Compostos, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizados pelo fato de que XeY são, cadaum deles, Cl.
4. - Compostos, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizados pelo fato de que XeY são, cadaum deles, -CH3.
5. - Compostos, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizados pelo fato de que X é Cl, e Y é -CH3.
6. - Compostos, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizados pelo fato de que R1 é selecionadoa partir do grupo que consiste de:-(CH2)nCOOH;-OCH2COOH;-NHC(=0)C00H; e-NHCH2C00H; eEsteres dos mesmos.
7. - Compostos, de acordo com a reivindica-ção 6, caracterizados pelo fato de que R1 é -(CH2)nCOOH.
8. - Compostos, de acordo com a reivindica-ção 7, caracterizados pelo fato de que η é 1.
9. - Compostos, de acordo com a reivindica-ção 6, caracterizados pelo fato de que R1 é compreendidopor -NHC(=0)COOH.
10. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 1, caracterizados pelo fato de que R1 é:<formula>formula see original document page 218</formula>
11. - Compostos de acordo com a reivindica-ção 10, caracterizados pelo fato de que R1 é
12. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 11, caracterizados pelo fato de que Z é CN.
13. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 1, caracterizados pelo fato de que R2 é alquilainferior que tem de 1 a 3 átomos de carbono.
14. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 11, caracterizados pelo fato de que R2 é alquilainferior que tem 3 átomos de carbono.
15. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 1, caracterizados pelo fato de que R3 é CH3.
16. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que é <formula>formula see original document page 219</formula> ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de ser <formula>formula see original document page 219</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de ser <formula>formula see original document page 219</formula> ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de ser<formula>formula see original document page 220</formula>ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mes-mo.
20. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de ser<formula>formula see original document page 220</formula>ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mes-mo.
21. - Composto, de acordo com a reivindica-ção 2, caracterizado pelo fato de ser<formula>formula see original document page 220</formula>ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mes-mo.
22. - Éster de um composto, conforme des-crito na reivindicação 6, caracterizado pelo fato deser um grupo de éster correspondente a R1 que é -NHC(=0)C00R, em que o grupo de éster correspondente aodito "R" é NH2.
23. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 1, caracterizados pelo fato de serem selecionadosa partir do grupo que consiste de:ácido [4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-acético,ácido [3-cloro-4- (5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-5-metil-fenil]-acético,ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético,ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético,ácido 3-[3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-propiônico,ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenilamino]-acético,ácido N-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-oxalâmico,-2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazine-6-carbonitrilo,-2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona,ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético,[ácido 3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-acético,-2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2, 3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,-2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-[1,2,4]triazina-3, 5-diona,ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético,ácido [3,5-dibromo-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-acético,-2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-iloxi)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazin-3-ilsulfanil)-fenil]-acético,ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazina-3-sulfinil)-fenil]-acético,ácido [3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l, 6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-acético,-2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazine-3-sulfoil)-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,-2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-6-oxo-l,6-diidro-piridazina-3-sulfonil)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3, 5-diona, e-2-[3,5-dicloro-4-(5-isopropil-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-piridazin-3-ilmetil)-fenil]-3,5-dioxo-2, 3,4,5-tetraidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo,ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
24. - Composições farmacêuticas, caracteri-zadas pelo fato de compreenderem um composto, conformedescrito em qualquer uma das reivindicações 1 - 23 e umcarreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitáveis.
25. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 23, caracterizados pelo fato dese destinarem ao uso como substâncias ativasterapêuticas.
26. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 23, caracterizados pelo fato dese destinarem ao uso como substâncias ativasterapêuticas para o tratamento e/ou profilaxia deenfermidades que são moduladas por análogos dehormônios de tireóide.
27. - Método para o tratamento terapêuticoe/ou profilático de enfermidades que são moduladas poranálogos de hormônios de tireóide, com particularidadeefermidades metabólicas, tais como obesidade, hiperli-pidemia, hipercolesterolemia e diabetes, e NASH (estea-to-hepatite não-alcoólica), aterosclerose, enfermidadescardiovasculares, hipotirioidismo, câncer de tireóide edistúrbios e enfermidades relacionadas, caracterizadopelo fato de o método compreender administrar um com-posto, conforme descrito em qualquer uma das reivindi-cações 1 - 23 a um ser humano ou animal.
28. - Utilização de compostos, conformedescrito em qualquer uma das reivindicações 1 - 23,caracterizada pelo fato de se destinar ao tratamentoterapêutico e/ou profilático de enfermidades que sãomoduladas por análogos de hormônios da tireóide.
29. - Utilização de compostos, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 - 23,caracterizada pelo fato de se destinar ao tratamentoterapêutico e/ou profilático de enfermidades metabóli-cas, obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia,diabetes, NASH (esteato-hepatite não-alcoólica), ate-rosclerose, enfermidades cardiovasculares, hipotiroi-dismo, câncer de tireóide e distúrbios e enfermidadesrelacionadas.
30. - Utilização de compostos, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 - 23,caracterizada pelo fato de se destinar à preparação demedicamentos para o tratamento terapêutico e/ouprofilático de enfermidades que são moduladas por aná-logos de bormônios de tireóide.
31. - Utilização de compostos, de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 - 23,caracterizada pelo fato de se destinar à preparação demedicamentos para o tratamento terapêutico e/ouprofilático de enfermidades metabólicas, obesidade,hiperlipidemia, hipercolesterolemia, diabetes, NASH(esteato-hepatite não-alcoólica), aterosclerose,enfermidades cardiovasculares, hipotiroidismo, câncerde tireóide e distúrbios e enfermidades relacionadas.
BRPI0613754A 2005-07-21 2006-07-11 compostos, éster de um composto, composições farmacêuticas que compreendem o composto, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por análogos de hormônio de tireóide e utilização dos compostos BRPI0613754B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70121505P 2005-07-21 2005-07-21
US60/701,215 2005-07-21
PCT/EP2006/064093 WO2007009913A1 (en) 2005-07-21 2006-07-11 Pyridazinone derivatives as thyroid hormone receptor agonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0613754A2 true BRPI0613754A2 (pt) 2011-02-08
BRPI0613754B1 BRPI0613754B1 (pt) 2021-03-16
BRPI0613754B8 BRPI0613754B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=37114368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0613754A BRPI0613754B8 (pt) 2005-07-21 2006-07-11 compostos, éster de um composto, composições farmacêuticas que compreendem o composto, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por análogos de hormônio de tireóide e utilização dos compostos

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7452882B2 (pt)
EP (1) EP1919878B1 (pt)
JP (1) JP5000649B2 (pt)
KR (1) KR100965006B1 (pt)
CN (1) CN101228135B (pt)
AR (1) AR054848A1 (pt)
AT (1) ATE480524T1 (pt)
AU (1) AU2006271721C1 (pt)
BR (1) BRPI0613754B8 (pt)
CA (1) CA2614529C (pt)
CR (1) CR9644A (pt)
CY (1) CY1110929T1 (pt)
DE (1) DE602006016821D1 (pt)
DK (1) DK1919878T3 (pt)
EC (1) ECSP088120A (pt)
ES (1) ES2349131T3 (pt)
HR (1) HRP20100633T1 (pt)
IL (1) IL188476A (pt)
MA (1) MA29731B1 (pt)
MX (1) MX2008000818A (pt)
MY (1) MY142861A (pt)
NO (1) NO340679B1 (pt)
NZ (1) NZ565190A (pt)
PL (1) PL1919878T3 (pt)
PT (1) PT1919878E (pt)
RS (1) RS51639B (pt)
RU (1) RU2379295C2 (pt)
TW (1) TWI330636B (pt)
UA (1) UA88104C2 (pt)
WO (1) WO2007009913A1 (pt)
ZA (1) ZA200800405B (pt)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1882327A (zh) 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
EP1604988A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
MX2007014502A (es) 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos para el tratamiento de enfermedades del higado graso.
DK1919878T3 (da) 2005-07-21 2010-10-25 Hoffmann La Roche Pyridazinonderivater som thyroidhormonreceptoragonister
GB0610680D0 (en) * 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
JPWO2008133141A1 (ja) * 2007-04-24 2010-07-22 東洋紡績株式会社 オスモチン組換えタンパク質およびその製造方法、並びにその利用
HRP20100611T1 (hr) * 2007-06-06 2010-12-31 Torrent Pharmaceuticals Ltd Novi spojevi
US8076334B2 (en) * 2007-09-20 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrugs of thyroid hormone analogs
EP2220073B1 (en) 2007-11-15 2014-09-03 MSD Italia S.r.l. Pyridazinone derivatives as parp inhibitors
KR100981781B1 (ko) 2008-02-29 2010-09-10 재단법인 한국원자력의학원 방사선 치료용 콜리메이터 장치 및 그 장치를 이용한방사선 치료장치
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
RU2527948C2 (ru) 2009-04-20 2014-09-10 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
JP5847533B2 (ja) * 2010-10-19 2016-01-27 田辺三菱製薬株式会社 新規甲状腺ホルモンβ受容体作動薬
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
AR092872A1 (es) * 2012-09-17 2015-05-06 Madrigal Pharmaceuticals Inc Metodo para sintetizar analogos de la hormona tiroidea y polimorfos de los mismos
CN105272927A (zh) * 2015-11-17 2016-01-27 华中药业股份有限公司 一种制备氯氮卓的新方法
WO2018075650A1 (en) 2016-10-18 2018-04-26 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating liver disorders or lipid disorders with a thr-beta agonist
JP2020500199A (ja) 2016-11-21 2020-01-09 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド グリコーゲン蓄積症の治療方法
AU2018280118B2 (en) 2017-06-05 2021-07-15 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
US12090252B2 (en) 2017-09-14 2024-09-17 Riken Method for producing retinal tissues
JP7156722B2 (ja) * 2018-01-23 2022-10-19 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 置換ピリダジノン化合物
ES3053674T3 (en) 2018-03-22 2026-01-23 Viking Therapeutics Inc Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
SI3781126T1 (sl) 2018-04-16 2022-10-28 Ioulia Tseti Farmacevtska sestava suhih praškov za inhalacijo, ki vsebujejo ščitnični hormon
ES3029158T3 (en) 2018-06-12 2025-06-23 Xizang Haisco Pharmaceutical Co Ltd Thyroid hormone receptor agonists and uses thereof
CN110627773B (zh) * 2018-06-22 2021-03-19 海创药业股份有限公司 氘代mgl-3196化合物及其用途
AR115666A1 (es) * 2018-07-02 2021-02-10 Madrigal Pharmaceuticals Inc Formas sólidas de 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo
CN112805005A (zh) * 2018-08-24 2021-05-14 拓臻股份有限公司 甲状腺素受体β促效剂化合物
CA3111025C (en) * 2018-09-06 2023-10-31 Galmed Research And Development Ltd Combination therapy for the treatment of liver disease
TWI884745B (zh) * 2018-10-12 2025-05-21 美商拓臻股份有限公司 甲狀腺素受體β促效劑化合物
CA3113373A1 (en) * 2018-10-12 2020-04-16 InventisBio Co., Ltd. Thyroid hormone receptor agonists
WO2020117962A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation
CN111320609A (zh) * 2018-12-13 2020-06-23 拓臻股份有限公司 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
CN111592528A (zh) * 2019-02-20 2020-08-28 苏州泽璟生物制药股份有限公司 氘代的哒嗪酮及其衍生物和药物组合物
CN113474335B (zh) * 2019-02-21 2024-12-03 南京瑞捷医药科技有限公司 化合物及其作为甲状腺激素受体激动剂的用途
CA3132804A1 (en) 2019-03-13 2020-09-17 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Method for evaluating quality of transplant neural retina, and transplant neural retina sheet
KR20220017917A (ko) 2019-05-08 2022-02-14 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 Thr-베타의 조절제 및 이의 사용 방법
WO2020228577A1 (zh) * 2019-05-10 2020-11-19 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种哒嗪酮衍生物及其应用
WO2020239076A1 (zh) * 2019-05-29 2020-12-03 南京明德新药研发有限公司 作为甲状腺素受体-β激动剂的哒嗪酮类衍生物及其应用
AU2020334943A1 (en) 2019-08-19 2022-03-10 Hepagene Therapeutics (HK) Limited Heterocyclic THR-β receptor agonist compound and preparation method and use therefor
CN112409340B (zh) * 2019-08-21 2022-03-18 海创药业股份有限公司 卤素取代的苯醚类化合物及其用途
AU2020336272A1 (en) * 2019-08-23 2022-04-14 Terns Pharmaceuticals, Inc. Thyroid hormone receptor beta agonist compounds
WO2021043185A1 (en) * 2019-09-04 2021-03-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. A compound as a thyroid hormone beta receptor agonist and use thereof
WO2021050945A1 (en) * 2019-09-12 2021-03-18 Terns, Inc. Thyroid hormone receptor beta agonist compounds
WO2021057791A1 (zh) * 2019-09-24 2021-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种作为甲状腺激素Beta受体激动剂的化合物及其用途
CN112707892A (zh) * 2019-10-24 2021-04-27 苏州泽璟生物制药股份有限公司 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物
WO2021104288A1 (zh) 2019-11-26 2021-06-03 昆药集团股份有限公司 1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物及其制备方法和应用
WO2021129465A1 (zh) * 2019-12-26 2021-07-01 苏州科睿思制药有限公司 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途
CN113045551B (zh) * 2019-12-27 2024-07-09 广东东阳光药业股份有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
MX2022008626A (es) 2020-01-13 2022-08-22 Eccogene Shanghai Co Ltd Triazinonas sustituidas como agonistas del receptor de la hormona tiroidea.
CN113278013B (zh) * 2020-02-20 2022-09-23 昆药集团股份有限公司 2,6-二取代的1,2,4-三嗪-3,5-二酮化合物及其制备方法和应用
CN113698388B (zh) * 2020-05-20 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-1,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20230257367A1 (en) 2020-06-02 2023-08-17 Chengdu Kanghong Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thyroid hormone beta receptor agonist
WO2022041026A1 (en) * 2020-08-27 2022-03-03 InventisBio Co., Ltd. Pyridazinone compounds
WO2022052822A1 (zh) * 2020-09-10 2022-03-17 苏州科睿思制药有限公司 Resmetirom的晶型及其制备方法和用途
WO2022053028A1 (zh) * 2020-09-10 2022-03-17 南京明德新药研发有限公司 1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类化合物及其应用
JP7760131B2 (ja) 2020-09-11 2025-10-27 株式会社Racthera 移植用組織のための媒体
WO2022054925A1 (ja) 2020-09-11 2022-03-17 国立研究開発法人理化学研究所 神経網膜を含む細胞凝集体とマトリクスとを含む複合体及びその製造方法
WO2022068915A1 (zh) * 2020-09-30 2022-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 6-氧代-1,6-二氢哒嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4204419A1 (en) 2020-10-19 2023-07-05 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of resmetirom
CA3195960A1 (en) * 2020-10-23 2022-04-28 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 6-(4-nitro-phenoxy)-2h-pyridazin-3-one and 6-(4-amino-phenoxy)-2h-pyridazin-3-one derivatives as intermediates of thyroid hormone analogues
CN114437042A (zh) * 2020-11-03 2022-05-06 深圳微芯生物科技股份有限公司 酞嗪类化合物的晶型及其制备方法
JP2023551782A (ja) * 2020-11-06 2023-12-13 アリゴス セラピューティクス，インコーポレーテッド 甲状腺受容体アゴニストとしてのピリダジノン誘導体、及びその使用
AU2021374988A1 (en) * 2020-11-06 2023-06-15 Aligos Therapeutics, Inc. Bicyclic pyridazinones as thyroid hormone receptor beta (tr-beta) agonists
CN112645936B (zh) * 2020-12-17 2022-03-01 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 取代的哒嗪酮类化合物及其用途
CN114685450A (zh) * 2020-12-30 2022-07-01 昆药集团股份有限公司 2-吡啶酮类衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN114907327A (zh) * 2021-02-10 2022-08-16 杭州领业医药科技有限公司 Resmetirom的晶型及其制备方法和用途
CN115073429A (zh) * 2021-03-15 2022-09-20 昆药集团股份有限公司 一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物的盐型、晶型及其制备方法
CN116063296B (zh) * 2021-11-02 2025-08-19 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
EP4428227A4 (en) 2021-11-19 2025-11-12 Riken PROCESS FOR PRODUCING LEAF-SHAPED RETINAL TISSUE
JP7788056B2 (ja) * 2022-03-10 2025-12-18 積水化学工業株式会社 ウイルス感染阻止剤、ウイルス感染阻止製品、ウイルス感染阻止塗料及び樹脂組成物
CN116836158A (zh) * 2022-03-23 2023-10-03 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 一种作为甲状腺激素β受体激动剂的化合物及其用途
WO2024084491A1 (en) * 2022-10-21 2024-04-25 Mehta Nilesh Vipinchandra Process for synthesis of res metirom and its intermediates thereof
CN118146217A (zh) 2022-12-07 2024-06-07 昆药集团股份有限公司 一种甲状腺激素β受体激动剂、晶型、制备方法和用途
CN115650928B (zh) * 2022-12-28 2023-03-31 凯思凯旭(上海)医药科技有限公司 一种多环类甲状腺激素β受体激动剂及其用途
WO2024141076A1 (en) * 2022-12-29 2024-07-04 Gannex Pharma Co., Ltd. Prodrugs to thyroid hormone analogs and method of making and use thereof
EP4568664B1 (en) 2023-04-07 2026-04-01 Terns Pharmaceuticals, Inc. Combination comprising a thr-beta agonist and a glp-1r agonist for use in treating obesity
CN116768802B (zh) * 2023-05-25 2025-11-21 杭州科巢生物科技有限公司 一种瑞司美替罗的合成方法
WO2025011259A1 (zh) * 2023-07-07 2025-01-16 苏州科睿思制药有限公司 瑞司美替罗的晶型及其制备方法和用途
CN117263870B (zh) * 2023-09-21 2026-02-06 江西同和药业股份有限公司 一种Resmetirom关键中间体III的制备方法
WO2025083699A2 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Cipla Limited Resmetirom polymorphs and process thereof
US12377104B1 (en) 2024-02-06 2025-08-05 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating a fatty liver disease
WO2025171032A1 (en) 2024-02-06 2025-08-14 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating a fatty liver disease
WO2025191457A1 (en) * 2024-03-13 2025-09-18 Morepen Laboratories Limited Process for the preparation of pyridazinone derivative
WO2025230749A1 (en) 2024-05-03 2025-11-06 Aligos Therapeutics, Inc. Methods of preparing 6-amino-2-[3,5-dichloro-4-[(5-isopropyl-6-oxo-1 h-pyridazin-3-yl)oxy]phenyl]-4h- 1, 2, 4-tri-azine-3, 5-dione
CN119868564A (zh) * 2024-09-30 2025-04-25 海创药业股份有限公司 一种用于预防和/或治疗肥胖的联合用药物
WO2026074443A1 (en) 2024-10-01 2026-04-09 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of resmetirom
CN119798230B (zh) * 2025-03-13 2025-06-27 中国药科大学 吲哚酮类化合物及其在治疗急慢性肝病与促进组织修复中的应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4582842A (en) * 1981-02-25 1986-04-15 Merck & Co., Inc. Anti-asthmatic 6H-dibenz-[b,e] [1,4]oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5284971A (en) * 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
EP0728482A3 (en) 1995-02-10 1999-10-20 Smithkline Beecham Corporation Use of hcp specific compounds to enhance erythropoiesis
ATE244224T1 (de) 1995-06-06 2003-07-15 Pfizer Verfahren zur umwandlung von 2,4-dichlorpyridinen in 2-aryloxy-4-chlorpyridine
WO1997002023A1 (en) 1995-06-30 1997-01-23 Smithkline Beecham Corporation USE OF Stat 6 SH2 DOMAIN SPECIFIC COMPOUNDS TO TREAT ALLERGIC REACTIONS
US5883294A (en) 1997-06-18 1999-03-16 The Regeants Of The University Of California Selective thyroid hormone analogs
GB9713739D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
US6348468B1 (en) * 1997-11-19 2002-02-19 Kowa Co., Ltd. Pyridazine compounds and compositions containing the same
AR023659A1 (es) 1998-09-18 2002-09-04 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de p38, una composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicha composicion en el tratamiento y prevencion de estados patologicos
HK1044532A1 (zh) * 1999-03-01 2002-10-25 辉瑞产品公司 用作甲状腺受体配体的草氨酸及衍生物
EP1347959A1 (de) * 2000-12-27 2003-10-01 Bayer Aktiengesellschaft Indol-derivate
JP2004531479A (ja) * 2001-02-08 2004-10-14 カロ バイオ アクチェブラーグ 甲状腺受容体リガンドとしてのフェノキシ置換されたベンゾ縮合ヘテロアリール誘導体
ATE297902T1 (de) * 2001-02-28 2005-07-15 Pfizer Prod Inc Sulfonyl-pyridazinon-derivate zur verwendung als aldose-reduktase-inhibitoren
CN100469769C (zh) * 2003-03-24 2009-03-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为逆转录酶抑制剂的苄基-哒嗪酮
CN1882327A (zh) 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
JP4627315B2 (ja) * 2004-03-23 2011-02-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としてのベンジルピリダジノン誘導体
DK1919878T3 (da) 2005-07-21 2010-10-25 Hoffmann La Roche Pyridazinonderivater som thyroidhormonreceptoragonister

Also Published As

Publication number Publication date
USRE46024E1 (en) 2016-06-07
MY142861A (en) 2011-01-14
KR100965006B1 (ko) 2010-06-21
AU2006271721C1 (en) 2013-09-19
MA29731B1 (fr) 2008-09-01
CN101228135A (zh) 2008-07-23
ECSP088120A (es) 2008-02-20
NO20080058L (no) 2008-04-18
RS51639B (sr) 2011-10-31
US20070032494A1 (en) 2007-02-08
DE602006016821D1 (de) 2010-10-21
CA2614529A1 (en) 2007-01-25
PT1919878E (pt) 2010-11-02
CN101228135B (zh) 2011-08-31
US7807674B2 (en) 2010-10-05
US7452882B2 (en) 2008-11-18
AU2006271721A1 (en) 2007-01-25
EP1919878A1 (en) 2008-05-14
MX2008000818A (es) 2008-03-18
JP5000649B2 (ja) 2012-08-15
HK1115129A1 (en) 2008-11-21
TWI330636B (en) 2010-09-21
ES2349131T3 (es) 2010-12-28
NZ565190A (en) 2010-02-26
AU2006271721B2 (en) 2010-06-17
RU2008106058A (ru) 2009-08-27
IL188476A0 (en) 2008-04-13
NO340679B1 (no) 2017-05-29
JP2009501759A (ja) 2009-01-22
CR9644A (es) 2008-02-20
TW200745052A (en) 2007-12-16
BRPI0613754B8 (pt) 2021-05-25
RU2379295C2 (ru) 2010-01-20
AR054848A1 (es) 2007-07-18
UA88104C2 (ru) 2009-09-10
PL1919878T3 (pl) 2011-03-31
EP1919878B1 (en) 2010-09-08
CY1110929T1 (el) 2015-06-10
KR20080019297A (ko) 2008-03-03
ZA200800405B (en) 2008-12-31
WO2007009913A1 (en) 2007-01-25
BRPI0613754B1 (pt) 2021-03-16
HRP20100633T1 (hr) 2011-01-31
DK1919878T3 (da) 2010-10-25
ATE480524T1 (de) 2010-09-15
CA2614529C (en) 2011-06-28
US20090005383A1 (en) 2009-01-01
IL188476A (en) 2011-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0613754A2 (pt) compostos, éster de um composto, composições farmacêuticas que compreendem o composto, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por análogos de hormÈnio de tireóide e utilização dos compostos
CA2952541C (en) Pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN101801960B (zh) 甲状腺激素类似物的前药
TW200530199A (en) 1-piperazine- and 1-homopiperazine-carboxylate derivatives, preparation and therapeutic application thereof
JP2019504898A (ja) リジルオキシダーゼのハロアリルアミンインドールおよびアザインドール誘導体阻害剤およびその使用
CA2433100A1 (en) Indole derivatives as ligands of thyroid receptors
CN1133634C (zh) 抑制因子Xa的杂环衍生物
AU2006232660A1 (en) 1H-Pyrazole 4-Carboxylamides, their preparation and their use as 11Beta-hydroxysteroid dehydrogenase
CZ316995A3 (en) Pyrrole derivatives
TW200927729A (en) 4-heteroaryl-substituted phenoxyphenylacetic acid derivatives
JPWO2008001959A1 (ja) 新規６−５系二環式複素環誘導体及びその医薬用途
CN117186077A (zh) 一种3-三唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物及其制备方法和应用
CN111606890A (zh) 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途
WO2023276828A1 (ja) 腎障害の予防および／または治療用医薬組成物、並びにオートファジー活性化剤
JP2019510751A (ja) ４−シアノ−ベンジルカルバミミドイルカルバメート誘導体およびａｏｃ３阻害剤としてのそれらの使用
HK1115129B (en) Pyridazinone derivative as thyroid hormone receptor agonists
EA007202B1 (ru) Новые производные пиперидинилалкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
HK1236031B (zh) 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的哒嗪酮和三嗪酮
JPWO1996032370A1 (ja) ４−アミノ−５−オキシ−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘプテン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 16/03/2021, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 11/07/2006 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF