BRPI0613928A2

BRPI0613928A2 - método para o tratamento de uma infecção ou doença bacteriana; composição; produto; e uso de cefepima ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um composto de fórmula i ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo do mesmo

Info

Publication number: BRPI0613928A2
Application number: BRPI0613928-0A
Authority: BR
Inventors: Tarek S Mansour; Aranapakam M Venkatesan; Patricia Bradford; Peter J Petersen; Steven J Projan
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-07-27
Filing date: 2006-07-26
Publication date: 2011-02-15
Also published as: CN101257902A; GT200600332A; WO2007027323A3; PE20070342A1; MX2008001083A; US20070027130A1; EP1909786A2; AU2006285308A1; WO2007027323A2; AR055097A1; TW200738235A; JP2009502932A; CA2616468A1

Abstract

MéTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA INFECçãO OU DOENçA BACTERIANA; COMPOSIçãO; PRODUTO; E USO DE CEFEPIMA OU DE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DA MESMA E UM COMPOSTO DE FóRMULA I OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL OU éSTER HIDROLISáVEL IN VIVO DO MESMO. Trata-se de um antibiótico <225>-lactam, como a cefepima e um composto de fórmula I (I), composições farmacêuticas e o seu uso para o tratamento de infecção ou doença bacteriana em um paciente que necessita deste tratamento.

Description

"MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA INFECÇÃO OUDOENÇA BACTERIANA; COMPOSIÇÃO; PRODUTO; E USO DE CEFEPIMA OUDE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DA MESMA E UM COMPOSTODE FÓRMULA I OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL OU ESTERHIDROLISÁVEL IN VIVO DO MESMO"

Por todo este relatório descritivo, váriaspublicações são citadas. As revelações destas publicaçõessão aqui incorporadas, na íntegra, neste pedido porreferência a fim de descrever de maneira mais completa atecnologia de ponta conhecida até hoje pelos versados natécnica da invenção aqui descrita e reivindicada.

Esta revelação de patente contém matéria que estásujeita à proteção dos direitos autorais. 0 proprietário dosdireitos autorais não faz nenhuma objeção quanto àreprodução via fax de qualquer um documento de patente ou darevelação de patente, já que ela aparece no arquivo oudepósito da patente junto à repartição de Marcas e Patentesdos Estados Unidos da América, mas, contudo, reserva-se todoe qualquer direito autoral seja ele qual for.

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção se refere a certos 6-alquilidenopenems tricíclicos, que atuam como inibidores da β-lactamasede amplo espectro, quando combinados com um antibiótico deβ-lactami incluindo um antibiótico cefalosporina "de quartageração" tal como cefepima, um antibiótico de penicilina ouum antibiótico de carbapenem. As β-lactamases hidrolisam osantibióticos de ,β-lactam e servem assim como a causaprimária de resistência bacteriana. Os compostos da presenteinvenção quando combinados com um antibiótico de 0-lactamtal como.a cefepima fornecem um tratamento eficiente contrainfecções bacterianas que ameaçam a vida.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

As penicilinas e as cef alosporinas são os anti-bióticos de jS-lactam mais freqüentemente e amplamente utili-zados na clínica. Entretanto, o desenvolvimento de resis-tência aos antibióticos de ,β-lactam por agentes patogênicosdiferentes teve um efeito prejudicial sobre a manutenção dotratamento eficiente de infecções bacterianas. (Coleman, K.Expert Opin. Invest. Drugs 1995, 4, 693; Sutherland, R.Infection 1995, 23 (4) 191; Bush, K, Cur. Pharm. Design1999, 5, 839-845). O mecanismo conhecido mais significativorelacionado ao desenvolvimento de resistência bacteriana aosantibióticos de /3-lactam é a produção de serina ^-Iactamasesde Classe A, Classe B e Classe C. Estas enzimas degradam osantibióticos de /3-lactam, resultando na perda da atividade+antibacteriana. As enzimas de Classe A hidrolisam preferen-cialmente as penicilinas enquanto as lactamases de Classe Cpossuem um perfil de substrato que favorece a hidrólise dascefalosporinas. (Bush, K.; Jacoby, G.A.; Medeiros, A.A.Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 1211) . Até hoje,foram relatadas mais de 250 β-lactamases diferentes (Payne,D.J, : Du, W e Bateson, J.H. Exp. Opin. Invest. Drugs 2000,247) e há uma necessidade de uma nova geração de inibidoresde /3-lactamase de amplo espectro. A resistência bacteriana aestes antibióticos poderia ser enormemente reduzida atravésda administração do antibiótico de /β-lactam em combinaçãocom um composto que inibe estas enzimas.

A cefepima é um antibiótico de aminotiazolila-cetamido cefalosporina parenteral. (Sanders, C. C. 1993.Cefepime: the next generation? Clin. Infect. Dis. 17: 369-379). Muito embora a cefepima tenha mostrado ter boaatividade contra agentes patogênicos que causam pneumonianosocomial e outras infecções graves, não é ativa contraEnterococcus faecalis, Clostridium difficile e S. aureusresistente à meticilina. (Jones, R. N. 2001. Resistancepatterns among nosocomial pathogens: trends over the pastfew years. Chest 119: 397S-404S; Okamoto, M. P., R. K.Nakahiro, A. Chin, A. Bedikian e Μ. V. Gill. 1994. Cefepime:a new fourth-generation cephalosporin. Am. J. Hosp. Pharm.41: 463-477.) A cefepima é também hidrolisada pelas beta-lactamases de espectro estendido (ESBLs) produzidas poralguns membros da Enterobacteriaceae.

Os inibidores de ^-Iactamases disponíveis comerci-almente tais como ácido clavulânico, sulbactam e tazobactamsão todos eficientes contra os agentes patogênicos produ-tores da Classe A. 0 ácido clavulânico é clinicamenteutilizado em combinação com a amoxicilina e a ticarcilma;similarmente sulbactam com ampicilina e tazobactam compiperacilina. Entretanto, estes compostos são ineficientescontra os organismos produtores da Classe C. Foi elucidado omecanismo de inativação das ^-Iactamases de Classe A (taiscomo PCI e TEM-1). (Bush, K.; Antimicrob. Agents Chemother.1993, 37, 851; Yang, Y.; Janota, K.; Tabei, K.; Huang, N.;Seigal, Μ.Μ.; Lin, Υ.I.; Rasmussen, Β.Α. e Shlaes, D.M. J.Biol. Chem. 2000, 35, 26674-26682).

Recentemente foi mostrado que os derivados de 6-metilideno da formula geral (II) são inibidores de β-lactamase de amplo espectro eficientes quando combinados comcertos antibióticos de 0-lactam. WO 03/093280 Al, WO03/093279 Al, WO 03/093277 Al e US. 2004 132708 Al.

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Entretanto, permanece uma necessidade detratamentos eficientes contra infecções bacterianas queameaçam a vida. A presente invenção está direcionada a estase outras finalidades importantes.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a compostos de β-lactam de amplo espectro de baixo peso molecular e, emparticular, a uma classe de 6-alquilideno penems substi-tuídos por heteroarila tricíclica que possuem propriedadesinibidoras da β-lactamase quando combinados com um antibió-tico de jS-lactam, incluindo um antibiótico de cefalosporinade "quarta geração", como a cefepima, um antibiótico depenicilina ou um antibiótico de carbapenem.

Em uma modalidade, a presente invenção refere-se amétodos para o tratamento de uma infecção ou doença bacte-riana que compreende administrar a um paciente, que necessitadesse tratamento, uma quantidade eficaz de cefepima ou umsal farmaceuticamente aceitável da mesma e de um composto dafórmula geral If conforme aqui definida, ou saisfarmaceuticamente aceitáveis ou ésteres hidrolisáveis invivo dos mesmos. Em uma modalidade, o composto de fórmulageral I é o sal de sódio do ácido (5R),(6Z)-6-(6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo [2,1-b] [1,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico; ou o salde sódio do ácido (5R) , (6Z)-6-(5,8-diidro-6H-imidazo [2,1-b] pirano[4,3-d] [1,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabi-ciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxíIico.

Em uma modalidade, a presente invenção refere-se acomposições que compreendem um veículo farmaceuticamenteaceitável; cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma; e um composto da fórmula geral I, conforme aquidefinida, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou éstereshidrolisáveis in vivo dos mesmos. Em uma modalidade, ocomposto' de fórmula geral 1 é o sal de sódio do ácido(5R) , (6Z)-6-(6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-2 -ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico; ou o sal de sódio do ácido (5R) , (6Z)-6-(5, 8-diidro-6H-imidazo[2,1-b]pirano[4,3-d] [1,3]tiazol-2-ilme-tileno) -7-oxo-4-tia-l-azabiciclo [3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico.

Em uma modalidade, a presente invenção refere-seao uso de composições que compreendem cefepima ou um salfarmaceuticamente aceitável da mesma; e um composto dafórmula geral 1, conforme aqui definida, ou saisfarmaceuticamente aceitáveis ou ésteres hidrolisáveis invivo dos mesmos, para o preparo de um medicamento para otratamento de uma infecção ou doença bacteriana.

Em uma modalidade, a presente invenção refere-se acompostos da fórmula geral I, conforme aqui definida, ousais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres hidrolisáveisin vivo dos mesmos, quando combinados à cefepima, que sãoúteis no tratamento de infecções antibacterianas em umpaciente.

Em uma modalidade, a presente invenção refere-se acompostos da fórmula geral I, conforme aqui definida, ousais farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres hidrolisáveiin vivo dos mesmos, quando combinados a um antibiótico de βlactam, incluindo um antibiótico de cefalosporina,antibiótico de penicilina ou um antibiótico de carbapenem,que são úteis no tratamento de infecções antibacterianas emum paciente.

Em uma modalidade, a presente invenção refere-se auma embalagem que compreende um veículo farmaceuticamenteaceitável, cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma, um composto de fórmula I, conforme aqui definida, ouum sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisávei invivo do mesmo; e instruções, onde as mesmas compreendeminstruções para o tratamento de uma infecção ou doença bac-teriana.

Em uma modalidade, a presente invenção refere-se aum produto que compreende cefepima ou um sal farmaceu-ticamente aceitável da mesma,, e um composto de fórmula I,conforme; aqui definida, ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou éster hidrolisável in vivo do mesmo, como umapreparação combinada para administração separada, simultâneaou seqüencial para o tratamento de infecção ou doençabacteriana.

Em uma modalidade, a presente invenção refere-seao uso de cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma, e um composto de fórmula I, conforme aqui definida,ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisávelin vivo do mesmo, na preparação de um medicamento para otratamento de uma infecção ou doença bacteriana. Em outramodalidade, a presente invenção de um composto de fórmula Ie de um antibiótico de /J-Iactam é, ainda, combinada a outroscompostos, que incluem, mas não se limitam a, um inibidor dedeidropeptidase (DHP), por exemplo, cilastatina, que é útilno tratamento de infecções antibacterianas em um paciente.

Definições Químicas

Como utilizado aqui, Ri é H, Ci-C6 alquila opcio-nalmente substituído, arila opcionalmente substituído,heteroarila opcionalmente substituído ou heterociclos satu-rados mono ou bicíclicos, C3-C7 cicloalquila opcionalmentesubstituído, -C3-C6 alquenila opcionalmente substituído, -C3-C6 alquinila opcionalmente substituído contanto que tanto aligação dupla quanto a ligação tripla não devam estarpresentes no átomo de carbono que está diretamente ligado aoN; -Ci-C6 opcionalmente substituído por fluoro alquila,alquila ou arila opcionalmente substituído por -S(O)p em queρ é 2, -C=Oheteroarila opcionalmente substituído, -C=Oarilaopcionalmente substituído, -C=O (Cx-C6) alquila opcional-mente substituído, -C=O (C3-C6) cicloalquila opcionalmentesubstituído, -C=O heterociclos saturados mono ou bicíclicosopcionalmente substituídos, Ci-C6 alquil arila opcionalmentesubstituído, C1-C6 alquil heteroarila opcionalmentesubstituído, aril-C1-C6 alquila opcionalmente substituído,heteroaril-C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C6alquil heterociclos saturados mono ou bicíclicos opcional-mente substituídos, arilalquenila de 8 até 16 átomos decarbono opcionalmente substituído, -CONR6R7, -SO2NR6R7,arilalquiIoxialquila opcionalmente substituído, -alquil-0-alquil-arila opcionalmente substituído, -alquil-0-alquil-heteroarila opcionalmente substituído, ariloxialquilaopcionalmente substituído, heteroariloxialquila opcional-mente substituído, ariloxiarila opcionalmente substituído,ariloxiheteroariIa opcionalmente substituído, C1-Cealquilariloxiarila opcionalmente substituído, C1-C6 alquilariloxiheteroariIa opcionalmente substituído, alquil arilóxialquilaminas opcionalmente substituídas, alcóxi carbonilaopcionalmente substituído, arilóxi carbonila opcionalmentesubstituído, heteroarilóxi carbonila opcionalmente substi-tuído. Em uma modalidade, R1 é H, alquila opcionalmentesubstituído, arila opcionalmente substituído, -C=O(C1-C6)alquila, C3-C6alquenila, C3-C6alquinila, cicloalquila opcio-nalmente substituído, S02alquila, S02arila, heterociclosopcionalmente substituídos, -CONR6R7 ou heteroarila opcio-nalmente substituído.

R2 é hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente subs-tituído, C2-C6 alquenila opcionalmente substituído quepossui 1 até 2 ligações duplas, C2-C6 alquinila opcio-nalmente substituído que possui 1 até 2 ligações triplas,halogênio, ciano, N-R6R7, C1-C6 alcóxi opcionalmente subs-tituído, hidróxi; arila opcionalmente substituído,heteroarila opcionalmente substituído, COOR6, alquil arilóxialquilaminas opcionalmente substituídas, arilóxi opcional-mente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituído,C3-C6 alquenilóxi opcionalmente substituído, C3-C6 alquini-lóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alquilamino-Ci-Csalcóxi, ■ alquileno dióxi, arilóxi-Ci-C6 alquil aminaopcionalmente substituída, C1-C6 perfluoro alquila, C1-C6alquila opcionalmente substituído por S(O)q, arilaopcionalmente substituído por S(O)q em que q é 0, 1 ou 2,CONR6R7, guanidino ou guanidino cíclico, C1-C6 alquilarilaopcionalmente substituído, arilalquila opcionalmente substi-tuído, C1-C6 alquileteroarila opcionalmente substituído,heteroaril-C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C1-C6alquil hèterociclos saturados mono ou bicíclicos opcional-mente substituídos, arilalquenila opcionalmente substituídode 8 até 16 átomos de carbono, SO2NR6R7, arilalquiloxialquilaopcionalmente substituído, ariloxialquila opcionalmentesubstituído, heteroariIoxialquila opcionalmente substituído,ariloxiarila opcionalmente substituído, ariloxiheteroarilaopcionalmente substituído, heteroariloxiarila opcionalmentesubstituído, C1-Cgalquil ariloxiarila opcionalmente substi-tuído, C1-C6 alquiIariloxieteroariIa opcionalmente substi-tuído, ariloxialquila opcionalmente substituído, hetero-ariIoxialquiIa opcionalmente substituído, alquilariloxial-quilaminás opcionalmente substituídas, C3-C7 cicloalquilaopcionalmente substituído, C3-C7 heterociclo saturado ouparcialmente saturado opcionalmente substituído. Em umamodalidade, R2 é Hf alquila opcionalmente substituído,alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído, halogênio, CN, hidróxi, heterociclo opcional-mente substituído, -CONR6R7, COOR6, arila opcionalmentesubstituído, S (O)q-alquila ou S(0)q-arila.

R3 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila,arila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmentesubstituído. Em uma modalidade, R3 é H ou C1-C6 alquila.

R4 é H, Ci-C6 alquila opcionalmente substituído, umde R4 é-:0H, C1-C6 alcóxi, -S-C1-C6 alquila, COOR6, -NR6R7,-CONR6R7; ou R4R4 pode junto ser =0 ou R4R4 junto com ocarbono ao qual está ligado pode formar um sistema espiro decinco até oito membros com ou sem a presença de heteroátomosselecionados de N, 0, S=(O) η (em que η = 0 até 2), N-Ri; emuma modalidade, R4 é H, C1-C6 alquila, NR6R7 ou R4R4 junto como carbono ao qual está ligado formando um sistema espiro decinco até oito membros.

R6 e R7 são independentemente H, C1-C6 alquilaopcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído,heteroarila opcionalmente substituído, Ci-C6 alquil arilaopcionalmente substituído, arilalquila opcionalmente substi-tuído, heteroarilalquila opcionalmente substituído, C1-C6alquil heteroarila opcionalmente substituído, R6 e R7 podemjuntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formar umsistema de anel saturado de 3-7 membros possuindo opcional-mente um ou dois heteroátomos tais como N-Ri, O, S=(O)n η =

0 até 2. Em uma modalidade, os grupos R6 e R7 são H, Ci-C6alquila, arilalquila, heteroarilalquila ou R6 e R7 junto como nitrogênio ao qual estão ligados formando um sistema deanel saturado de 3-7 membros.

0 termo alquila se refere a grupamentos alquilatanto de cadeia reta quanto de cadeia ramificada de 1-12carbonos,: a menos que de outro modo especificado; em umamodalidade de 1-8 átomos de carbono; em uma modalidade, de1-6 átomos de carbono; e em uma modalidade de 1 a 4 átomosde carbono. Grupos C1-C6 alquila representativos incluem,mas sem limitação, metila, etila, propila, isopropila,butila, sec-butila, ter-butila, pentila, isopentila,neopentila, hexila, isoexila, e neoexila.

O termo cicloalquila se refere a um grupohidrocarboneto alicíclico que possui 3-7 átomos de carbono,a menos que de outro modo especificado; em uma modalidade, 7átomos de carbono; em uma modalidade, 4 átomos de carbono; eem uma modalidade 3 átomos de carbono.

Arila se refere a um grupamento de hidrocarbonetoaromático, por exemplo, de 6-14 átomos de carbono, porexemplo, selecionado do grupo: grupos fenila, α-naftila, β-naftila, bifenila, antrila, tetraidronaftila, fluorenila,indanila, bifenilenila, acenaftenila. Em uma modalidade, ogrupo arila é fenila ou bifenila.

Heteroarila se refere a um sistema de anel hetero-ciclico aromático (monocíclico ou bicíclico), por exemplo,tendo de 5 a 10 membros no anel e 1-3 átomos selecionados deΟ, Ν, e S, por exemplo, em que os grupamentos heteroarilasão selecionados de: (1) furano, tiofeno, indol, azaindol,oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oxadiazol,1,2,4 -triazol, 1-metil-1,2,4-triazol, ΙΗ-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofu-rano,benzisoxazol, benzimidazol, N-metilbenzimidazol,azabenzimidazol, indazol, quinazolina, quinolina e isoqui-nolina; (2) um heterociclo aromático bicíclico em que umanel fenila, piridina, pirimidina ou piridizina é: (a)fundida a um anel heterocíclico aromático (insaturado) de 6membros que possui um átomo de nitrogênio; (b) fundida a umanel heterocíclico (insaturado) aromático de 5 ou 6 membrosque possui dois átomos de nitrogênio; (c) fundida a um anelheterocíclico (insaturado) aromático de 5 membros que possuium átomo de nitrogênio junto com um átomo de oxigênio ou umde enxofre; ou (d) fundida a um anel heterocíclico (insatu-rado) aromático de 5 membros que possui um heteroátomoselecionado de O, N ou S. Em uma modalidade, o grupoheteroarila é furano, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol,imidazol, N-metilimidazol, piridina, pirimidina, pirazina,pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metil-1,2,4-triazol, lH-tetrazol,1-metiltetrazol, quinolina, isoquinolina ou naftiridina.

O termo grupo heteroarila tricíclico se refere aum grupo que compreende três anéis fundidos em que pelomenos um anel possui um caráter aromático (isto é, satisfaza regra de Huckel (4n+2)). O grupo heteroarila tricíclicofundido contém 1-6 heteroátomos selecionados do grupo queconsiste de O, S, Ne N-Ri. 0 heteroarila tricíclico fundidopode ser ligado através de um carbono em um do pelo menos umanel aromático ao restante do composto da fórmula I. 0 grupoheteroarila tricíclico fundido pode conter 1-3 anéisaromáticos e 0-2 anéis não aromáticos.

O termo grupo heteroarila tricíclico fundido serefere a um grupo compreendendo três anéis fundidos, em quepelo menos um anel tem caráter aromático (isto é, atende àregra de Huckel (4n+2)). 0 grupo heteroarila tricíclicofundido contém 1-6 heteroátomos selecionados do grupo queconsiste em O, S, Ne N-Ri. 0 heteroarila tricíclico fundidopode ser ligado mediante um carbono em um dos pelo menos umanel aromático ao restante do composto de fórmula I. 0 grupoheteroarila tricíclico fundido pode conter 1-3 anéis aromáO-ticos e 0-2 anéis não aromáticos.

Cada anel aromático no grupo heteroarila tricí-clico fundido pode conter 5 a 7 átomos de anel (incluindo osátomos de cabeça-de-ponte) selecionados de CR2, O, S, N e N-R1. Cada anel aromático do grupo heteroarila tricíclicofundido pode conter 0 a 3 heteroátomos selecionados de 0, S,N ou N-Ri- 0 (s) anel (is) não aromático (s) , se houver, > dogrupo heteroarila tricíclico fundido pode conter 5-8 átomosde anel (incluindo átomos de cabeça-de-ponte) e pode conter0-4 heteroátomos selecionados de N, N-Rx, 0 ou S(O)n, em queη é 0-2. Em cada anel não aromático do grupo heteroarilatricíclica fundida, um ou dois dos átomos de carbono nãocabeça-dé-ponte podem ser, cada um, opcionalmente substi-tuídos com um ou dois R4, e cada R4 pode ser independen-temente o mesmo ou diferente. Exemplos de heteroarilatricíclico fundido são sistemas de anel opcionalmentesubstituídos, como imidazo[2,1-b] [1,3]benzotiazol opcional-mente substituído por, por exemplo, Ci-C6 alquila, Ci-C6alcóxi ou halo (como cloro ou flúor); imidazo[1,2-a]quinolina; 6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol; imidazo[1,2-a]quinoxalina; 5,6,7,8-tetraidro-[1,2 , 4]triazoloTl, 5-a] piridina dibenzo[b,f] [1, 4]-oxazepin-H(lOH)-ona opcionalmente substituída, por exemplo, por arilalquilacomo benzila: 7,8-diidro-6H-3,4,8b-triaza-as-indaceno opcio-nalmente substituído por C1-C6 alcóxi; 4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzoxazepina opcionalmente substituída, por exemplo,por C1-C6 alcóxi; 5H-Imidazo[2,1-a]isoindol; 5,8-diidro-6H-imidazo[2,1-b]pirano[4,3-d] [1,3]tiazol; imidazo[2,1-b]benzo-tiazol; [1,3]tiazolo [3,2-a]benzimidazol; 7,8-diidro-6H-ciclopenta[3,4]pirazolo [5,1-b] [l,3]tiazol; 5,6,7,8-tetraidro-imidazo[2,1-b] [1,3]-benzotiazol; 9H-imidazo[1,2-a]benzimida-zol opcionalmente substituído, por exemplo, por C1-C6 alquila;4H-tieno [2',3' :4,5]tiopirano[2,3-b]piridina; 7,8-diidro-6H-ciclopenta[e] [1,2,4]-triazolo [1,5-a]pirimidina opcionalmentesubstituída, por exemplo, por C1-C6 alquila; 6,7,8,9-tetrai-dropirido[3,4-e] [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, opcional-mente substituída, por exemplo, por C2-C7 alcoxicarbonil ;8 ' ,9'-diidro-6' H-espiro [1,3-dioxolano-2,7'-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-quinazolina; 6,7,8,9-tetraidro[1,2,4]triazolo[1, 5-a]quinazolina opcionalmente substituída, por exemplo, por C1-C6 alquila; 7 , 8-diidro-6H-ciclopenta[e]imidazo[1,2-a]pirimi-dina opcionalmente substituída, por exemplo, por C1-C6alcóxi; 7,8-diidro-6H-ciclopenta[e]imidazo[1,2-a]pirimidi-nila opcionalmente substituída, por exemplo, por arilalqui-loxialquilóxi; 3-diidro [1,3]tiazolo[3,2-a]-benzimidazol; 2,3-diidro[1,3]tiazolo[3,2-a]benzimidazol; 4-diidro-2H- [1,3]tiazino[3,2 -a]-benzimidazol; [1,3]tiazolo[3,2-a]benzimidazol;7 , 8-diidro-5H-pirano[4,3-d]pirazolo[5,1-b] [1,3]-oxazol; 5,6,7,8-tetraidropirazolo[5,1-b] [1, 3]benzoxazol; e 5, 6,7,8-tetra-idropirazolo [5' ,1' :2,3] [T, 3]oxazolo[5,4-c]piridina opcional-mente substituída, por exemplo, por C2-C7 alcoxicarbonila.

Um grupo heteroarila tricíclico fundido incluisistemas de anel opcionalmente substituídos, como frações6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b] [l,3]tiazol; e 5,8-diidro-6H-imidazo[2.1-b]pirano[4,3-d] [l,3]tiazol.

Se qualquer grupo é dito ser opcionalmentesubstituído, tal como, por exemplo, arila ou heteroarila,então um ou dois dos seguintes são possíveis substituintes:(iguais ou diferentes) nitro, -arila, -heteroarila,alcoxicarbonil-, -alcóxi, -alcóxi-alquila, alquil-O-C2-C4alquil-O-, -ciano, -halogênio, -hidróxi, -N-R6R7,trifluorometila, -trifluoro-metóxi, arilalquila,alquilarila, R6R7N-alquil - , HO-C^Cg-alquil-, alcoxialquil-,alquil-S-, -SO2N-R6R7, -SO2NHRe, -CO2H, CONReR7, aril-0-,heteroaril-0-, -S(0)s-arila (em que s = 0 a 2), -alquil-0-alquil -NR6R7, -alquil-aril-0-alquilN-R6R7, C1-C6 alquila,alcenila, alcinila, cicloalquila, alcóxi-alquil-0-, R6R7N-alquil- e -S (0) s-heteroarila (em que s = 0 a 2). Em umamodalidade, substituintes para arila e heteroarila incluem:alquila, halogênio, -N-R6R7, trifluorometila, -trifluoro-metóxi, arilalquila e alquilarila.

Arilalquila se refere a Aril-Ci-Ce alquil-; fraçõesarilalquila incluem benzila, 1-feniletila, 2-feniletila, 3-fenilpropila, 2 -fenilpropila e outras. O termo "opcional-mente substituído" se refere a não substituído ou substi-tuído com 1 ou 2 substituintes na fração alquila ou arilaconforme acima definida.

Alquilarila se refere a Ci-C6 alquil-aril-. 0 termo"opcionalmente substituído" se refere a não substituído ousubstituído com 1 ou 2 substituintes na fração arila oualquila conforme acima definida.

Heteroaril-Ci-C6- alquila se refere a uma fraçãoalquila heteroaril substituída, em que a cadeia alquila tem1-6 átomós de carbono (linear ou ramificada). Frações alquilheteroarila incluem Heteroaril - (CH2) i-6- e outras. 0 termo"opcionalmente substituído" se refere a não substituído ousubstituído com 1 ou 2 substituintes na fração alquila ouheteroarila conforme acima definida;

Ci-C6 alquil-heteroarila se refere a uma cadeiaalquila de 1-6 átomos de carbono (linear ou ramificada)fixada a uma fração heteroarila, que está ligada ao resto damolécula. Por exemplo, Ci-C6-alquil-Heteroaril- . 0 termo"opcionalmente substituído" se refere a não substituído ousubstituído com 1 ou 2 substituintes na fração alquila ouheteroarila conforme acima definida;

Grupos heterociclos saturados ou parcialmentesaturados se referem a anéis heterocíclicos selecionados dasfrações: aziridinila, azetidinila, 1,4-dioxanila, hexaidro-azepinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila,morfolinila, tiomorfolinila, diidrobenzimidazolila, diidro-benzofuranila, diidrobenzotienila, diidrobenzoxazolila,diidrofuranila, diidroimidazolila, diidroindolila, diidro-isooxazolila, diidroisotiazolila, diidrooxadiazolila,diidrooxazolila, diidropirrazinila, diidropirazolila, dii-dropiridinila, diidropirimidinila, diidropirrolila, diidro-quinolinila, diidrotetrazolila, diidrotiadiazolila, diidro-tiazolila, diidrotienila, diidrotriazolila, diidroazeti-dinila, diidro-1,4-dioxanila, tetraidrofuranila, tetraidro-tienila, : tetraidroquinolinila e tetraidroisoquinolinila. Emuma modalidade, heterociclos saturados ou parcialmentesaturados incluem: aziridinila, azetidinila, 1,4-dioxanila,hexaidroazepinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidi-nila, morfolinila, tiomorfolinila, tetraidroquinolinila,tetraidroisoquinolinila, diidroimidazolila e diidroiso-oxazolila.

Ci-C6 Alquil heterociclos mono ou bicíclicos satu-rados ou parcialmente saturados se referem a um grupoalquila J (linear ou ramificado) de C1-C6 fixado a umheterociclo (que é definido acima) mediante um átomo decarbono ou um átomo de nitrogênio, e a outra extremidade dacadeia alquila fixada ao resto da molécula. O termo"opcionalmente substituído" se refere a não substituído ousubstituído com 1 ou 2 substituintes presentes na partealquila ou heterocíclica da molécula, conforme acimadefinido;

Arilalquiloxialquila se refere a Aril-C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquil-. O termo "opcionalmente substituído" serefere a não substituído ou substituído com 1 ou 2substituintes presentes nas partes alquila e/ou arilaconforme acima definido;

Alquiloxialquila se refere a C1-C6 alquil-O-C1-C6alquil-. O termo "opcionalmente substituído" se refere a nãosubstituído ou substituído com 1 ou 2 substituintespresentes na fração alquila conforme acima definida;

Ariloxialquila é definido como Aril-O-C1-C6 alquil-.O termo "opcionalmente substituído" se refere a não substi-tuído ou substituído com 1 ou 2 substituintes presentes nafração alquila ou arila conforme acima definida;

Heteroarilalquiloxialquila se refere a Heteroaril-C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquil-. O termo "opcionalmente substi-tuído" se refere a não substituído ou substituído com 1 ou 2substituintes presentes na fração alquila ou heteroarilaconforme acima definida;

Ariloxiarila se refere a Aril-O-Aril-. 0 termo"opcionalmente substituído" se refere a não substituído ousubstituído com 1 ou 2 substituintes presentes na fraçãoarila conforme acima definida;

Ariloxieteroarila se refere a Aril-O-Heteroaril-ou -Aril-O-Heteroarila. Nessa definição, a fração arila ou afração heteroarila pode estar fixada à parte restante damolécula. O termo "opcionalmente substituído" se refere anão substituído ou substituído com 1 ou 2 subst ituintespresentes na fração arila ou na fração heteroarila conformeacima definida;

Alquil ariloxiarila se refere a Aril-O-Aril-Ci-C6alquil-. 0 termo "opcionalmente substituído" se refere a nãosubstituído ou substituído com 1 ou 2 substituintespresentes na fração arila conforme acima definida;

Alquilariloxieteroarila se refere a Heteroaril-O-Aril-Ci-C6 alquil-. O termo "opcionalmente substituído" serefere a não substituído ou substituído com 1 ou 2 substi-tuintes presentes na fração arila ou na fração heteroarilaconforme acima definida;

Alquilariloxialquilamina se refere a R6R7N-Ci-C6alquil-O-Aril-Ci-C6 alquil-. 0 termo "opcionalmente substi-tuído" se refere a não substituído ou substituído com 1 ou 2substituintes presentes na fração alquila ou arila conformeacima definida; R6 e R7 conforme acima definidos;

Alcoxicarbonila se refere a Ci-C6 alquil-O-C=O-. 0termo "opcionalmente substituído" se refere a não substi-tuído ou; substituído com 1 ou 2 substituintes presentes naparte alquila da fração alcóxi conforme acima definida;

Ariloxicarbonila se refere a Aril-O-C=O-. 0 termo"opcionalmente substituído" se refere a não substituído ousubstituído com 1 ou 2 substituintes presentes na fraçãoarila conforme acima definida;

Heteroarilóxi carbonila se refere a Heteroaril-O-C=O-. O termo "opcionalmente substituído" se refere a nãosubstituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes presentesna fração heteroarila conforme acima definida;

Alcóxi se refere a Ci-C6 alquil-0-. 0 termo"opcionalmente substituído" se refere a não substituído ousubstituído com 1 ou 2 substituintes presentes na fraçãoalquila conforme acima definida;

Arilóxi se refere a Aril-O-. 0 termo "opcional-mente substituído" se refere a não substituído ou subs-tituído com 1 ou 2 substituintes presentes na fração arilaconforme acima definida;

Heteroarilóxi se refere a Heteroaril-O-. 0 termo"opcionalmente substituído" se refere a não substituído ousubstituído com 1 ou 2 substituintes presentes na fraçãoheteroarila conforme acima definida;

Alcenilóxi se refere a C3-C6 alceno-0-; porexemplo, alil-0-, but-2-eno-0 ou frações similares. 0 termo"opcionalmente substituído" se refere a não substituído ousubstituído com 1 ou 2 substituintes presentes na fraçãoalceno conforme acima definida, contanto que nenhum hetero-átomo como O, S ou N-Ri esteja presente no átomo de carbonoque está fixado a uma dupla ligação;

Alcinilóxi se refere a C3-C6 alcino-0-, porexemplo, CHsC-CH2-O-, ou frações similares. 0 termo"opcionalmente substituído" se refere a não substituído ousubstituído com 1 ou 2 substituintes presentes na fraçãoalcino conforme acima definida, contanto que nenhumheteroátomo como O, S ou N-Ri esteja presente em um átomo decarbono que esteja fixado a uma dupla ou tripla ligação;Alquilaminoalcóxi se refere a R6R7N-Ci-C6-alquil-0-Ci-C6-alquil-, em que o grupo alquila terminal fixado aooxigênio está conectado ao resto da molécula; Os termos R6 eR7 são definidos acima. 0 termo "opcionalmente substituído"se refere a não substituído ou substituído com 1 ou 2substituintes presentes na fração alquila conforme acimadefinida;

Alquilenodióxi se refere a -O-CH2-O- ou -O-(CH2)2-O-;

Ariloxialquilamina se refere a R6R7N-Ci-C6-alquil-O-Aril-, em que o arila está fixado ao resto da molécula. 0termo "opcionalmente substituído" se refere a não substi-tuído ou substituído com 1 ou 2 substituintes presentes nafração alquila ou arila conforme acima definida;

Arilalcenila se refere a Aril-C2-C8 alceno-,contanto que nenhum heteroátomo como 0, S ou N-Ri estejapresente no átomo de carbono que está fixado a uma duplaligação. 0 termo "opcionalmente substituído" se refere a nãosubstituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes presentesna fração alceno ou arila conforme acima definida;

Heteroariloxialquila se refere a Heteroaril-O-Cx-Csalquil-. 0 termo "opcionalmente substituído" se refere a nãosubstituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes presentesna fração heteroarila conforme acima definida;

Heteroariloxiarila se refere a Heteroaril-0-aril-,em que a fração arila está fixada ao resto da molécula. 0termo "opcionalmente substituído" se refere a não substi-tu.ido ou substituído com 1 ou 2 substituintes presentes nafração heteroarila ou a fração arila conforme acima definida;

Alcóxi, alcoxialquila, alcoxialquilóxi e alquil-tioalquilóxi se referem a frações em que a cadeia alquilatem 1-6 átomos de carbono (linear ou ramificada). Arilóxi,heteroarilóxi, ariltio e heteroariltio são frações em que osgrupos arila e heteroarila são conforme acima definidos.Arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, arilalquiltio e hetero-arilalquiltio são frações em que os grupos arila eheteroarila são conforme acima definidos, e em que a cadeiaalquila tem 1-6 carbonos (linear ou ramificada). Ariloxi-alquila, heteroariloxialquila, ariloxialquilóxi e hetero-ariloxialquilóxi são substituintes em que o radical alquilatem 1-6 átomos de carbono. Os termos monoalquilamino edialquilamino se referem a frações com um ou dois gruposalquila em que a cadeia alquila tem 1-6 carbonos, e osgrupos podem ser iguais ou diferentes. Os termos monoalqui-laminoalquil e dialquilaminoalquil se referem a fraçõesmonoalquilamino e dialquilamino com um ou dois gruposalquila (iguais ou diferentes) ligados ao átomo denitrogênio que está fixado a um grupo alquila de 1-3 átomosde carbono.

Sais farmaceuticamente aceitáveis são aqueles saisque podem ser administrados ou fornecidos a um animal desangue quente, incluindo sais de sódio, potássio ou cálcio emetais alcalino-terrosos.

O termo paciente, conforme aqui usado, inclui, semlimitação, um ser humano, camundongo, rato, cobaia, cao,gato, cavalo, vaca, porco, macaco, chimpanzé, babuíno oureso. Em uma modalidade, o paciente é um animal de sanguequente. Em outra modalidade, o paciente é um ser humano.

0 termo quantidade eficaz, conforme aqui usado, serefere a uma quantidade de um composto ou um sal farmaceu-ticamente aceitável de um composto que, quando administradaa um paciente, seja eficaz para prevenir, pelo menosmelhorar parcialmente ou curar, uma condição da qual opaciente sofra ou seja suspeito de sofrer.

O termo substancialmente livre de seu enantiômerooposto correspondente, conforme aqui usado, significa que ocomposto contém no máximo cerca de 10% em peso de seuenantiômero oposto correspondente. Em outras modalidades, ocomposto que é substancialmente livre de seu enantiômerooposto correspondente contém no máximo cerca de 5%, nomáximo cerca de 1%, no máximo cerca de 0,5%, ou no máximocerca de 0,1% em peso de seu enantiômero oposto corres-pondente. Um enantiômero que seja substancialmente livre deseu enantiômero oposto correspondente inclui um composto quetenha sido isolado e purificado ou tenha sido preparadosubstancialmente livre de seu enantiômero oposto correspondente.

O termo isolado e purificado, conforme aqui usado,se refeíe a um isolado que esteja separado de outroscomponentes de uma mistura de reação ou de uma fontenatural. Em certas modalidades, o isolado contém pelo menoscerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelomenos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menoscerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de95%, ou pelo menos cerca de 98% do composto ou do salfarmaceuticamente aceitável do composto em peso do isolado.

O termo tautômero, conforme aqui usado, se referea compostos produzidos pelo fenômeno em que um próton de umátomo de uma molécula se desloca para outro átomo. VejaJerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions,Mechanisms and Structures, Quarta Edição, John Wiley & Sons1992, 69-74.

Compostos de fórmula I

Compostos utilizáveis na presente invenção incluemcompostos de fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveisou seus ésteres hidrolisáveis in vivo:

<formula>formula see original document page 25</formula>

em que:

um de A e B significa hidrogênio, e o outro de A eB significa um grupo heteroarila tricíclico fundidoopcionalmente substituído;

X é S ou O;

R5 é H, um éster hidrolisável in vivo, como Ci-C6alquila, C5-C6 cicloalquila, CHR3OCOCi-C6 ou um sal, como Na,K, ou Ca; eR3 é hidrogênio, Ci-C6 alquila, C5-C6 cicloalquila,arila opcionalmente substituído, ou heteroarila opcional-mente substituído.

Em uma modalidade, X é S.

Em uma modalidade, R5 é H ou um sal.

Em uma modalidade, R3 é H ou Ci-C6 alquila.

Em uma modalidade, A significa um grupo hetero-arila tricíclico opcionalmente substituído e B significahidrogênio.

Em uma modalidade, o composto de fórmula I tem aseguinte estereoquímica:

<formula>formula see original document page 26</formula>

Exemplos não limitativos de um grupo heteroarilatricíclico incluem 16-A:

<formula>formula see original document page 26</formula>

Na fórmula 16-A, Y é 0 ou CH2 e η é 0 ou 1.Conforme aqui usado, o significa o ponto de fixação dogrupo heteroarila tricíclico ao resto da molécula.

Em uma modalidade, quando Y é O, η é 1. Em outramodalidade, quando Y é CH2, η é 0.Em uma modalidade, o composto de fórmula I é: salsódico de ácido (51?) , (6Z)-6-(6, 7-diidro-5H-ciclopenta [d]imidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabi-ciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxíIico.

Em uma modalidade, o composto de fórmula I é: salsódico de ácido (512) , (6Z)-6-(5, 8-diidro-6H-imidazo [2 ,1-b]pirano [4,3-d] [1,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabi-ciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxíIico.

Em uma modalidade, o composto de fórmula I é:ácido (51?) , (6Z) — 6- (6, 7-diidro-5H-ciclopenta [d] imidazo [2,1-b] [1, 3] tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico.

Em uma modalidade, o composto de fórmula I é:ácido (5R) , (SZ)-6-(5,8-diidro-6H-imidazo[2,1-b]pirano[4,3 -d] [1, 3] tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2 -eno-2 -carboxí1ico.

Exemplos adicionais de grupo heteroarila tricí-clico opcionalmente substituído AeB incluem os seguintes:Tamanho e arranjos de anel: (5-5-5)

<formula>formula see original document page 27</formula>

Em ambas as fórmulas I-A e I-B Zi, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6e Z7 são independentemente selecionados de CR2 , N, 0, S ouN-Rx e, conforme acima mencionado, um de Zi-Z7 é um átomo decarbono ao qual o restante da molécula está fixado. Yi, Y2,Y3 e Y4 podem ser independentemente C ou N.

Tamanho e arranjo do anel: (5-5-6)

<formula>formula see original document page 28</formula>

Em ambas as fórmulas 2-A e 2-B Zii Z2, Z3, Z4, Z5, Z6Z7 e Za são independentemente selecionados de CR2, N, 0, Sou N-Ri e, conforme acima mencionado, um dos Zi-Z8 é um átomode carbono ao qual o restante da molécula está fixado. Yi,Y2, Y3 e Y4 podem ser independentemente C ou N.

Tamanho e arranjo do anel: (5-6-5)

<formula>formula see original document page 28</formula>

Em ambas as fórmulas 3-A e 3-B Zx, Z2/ Z3, Z4, Z5, Z6Z7 e Z8 são independentemente selecionados de CR2, N, O, Sou N-Ri e, conforme acima mencionado, um de Zi-Z8 é um átomode carbono ao qual o restante da molécula está fixado. Yi,Y2, Y3 e Y4 podem ser C ou N.

Tamanho e arranjos de anel: (5-6-6)<formula>formula see original document page 29</formula>

Nas fórmulas 4-Α, 4-B e 4-C Zi, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6,Z7 e Z8 são independentemente selecionados de CR2 , N, O, Sou N-Ri e, conforme acima mencionado, um dos Z1-Z8 é um átomode carbono ao qual o restante da molécula está fixado. YijY2, Y3 e Y4 são independentemente C ou N.

Tamanho e arranjos de anel: [5-5-(não aromático)]

<formula>formula see original document page 29</formula>

Em ambas as fórmulas 5-A e 5-B Z1, Z2, Z3 e Z4 sãoindependentemente selecionados de CR2, N, O, S ou N-Ri e,conforme acima mencionado, um dos Zi-Z4 é um átomo decarbono ao qual o restante da molécula está fixado; Yi, Y2 ,Y3 e Y4 são independentemente C ou N. Wi, W2 e W3 sãoindependentemente selecionados de CR4R4, S(O)r (r = 0 a 2) ,O, N-R1 contanto que nenhuma formação de ligação S-S, S-O ouO-O possa ocorrer para formar um anel saturado; e t = 1 a 3.

Tamanho e arranjo do anel: [5-6-(não aromático)]<formula>formula see original document page 30</formula>

Nas fórmulas 6-A, 6-B e 6-C Z1, Z2, Z3, Z4 e Z5 sãoindependentemente selecionados de CR2, N, O, S ou N-Ri e,conforme acima mencionado, um dos Zi-Z5 é um átomo decarbono ao qual o restante da molécula está fixado. Yi e Y2são independentemente C ou N. Wii W2 e W3 são indepen-dentemente CR4R4, S (O) r (r = 0 a 2) , O, ou N-R1 contanto quenenhuma formação de ligação S-S, S-O ou 0-0 possa ocorrerpara formar um anel saturado; e t = 1 a 3.

Tamanho e arranjo do anel: [5-(não aromático)-5]

<formula>formula see original document page 30</formula>

Nas fórmulas 7-A e 7-B Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 e Z6 sãoindependentemente selecionados de CR2, N, O, S e N-R1; um deZ1-Z6 é um átomo de carbono ao qual o restante da moléculaestá fixado. Y1, Y2, Y3 e Y4 são independentemente C ou N. W1e W2 são independentemente selecionados de CR4R4, S(0)r (r =0 a 2) , O, N-R1 contanto que nenhuma formação de ligação S-S, S-O ou 0-0 possa ocorrer para formar um anel saturado; et = 1 a 3 .

Tamanho e arranjo do anel: [5-(não aromático)-6]

<formula>formula see original document page 31</formula>

Nas fórmulas 8-A e 8-B, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 e Z7são independentemente selecionados de CR2, N, O, S e N-Ri e,conforme acima mencionado, um dos Z1-Z7 é um átomo decarbono ao qual o restante da molécula está fixado. Yii Y2,Y3 e Y4 são independentemente C ou N. W1 e W2 sãoindependentemente CR4R4, S (O) r (r = 0 a 2), O, ou N-R1contanto que nenhuma formação de ligação S-S, S-O ou 0-0possa ocorrer para formar um anel saturado; e t = 0 a 3.

Tamanho e arranjo do anel [5-(não aromático)-(não aromático)]

<formula>formula see original document page 31</formula>Nas fórmulas 9 -A e 9-B Z1, Z2 e Z3 sãoindependentemente selecionados de CR2, N, O, S ou N-Ri; umde Zi - Z3 é um átomo de carbono ao qual o restante damolécula está fixado. Yi e Y4 são independentemente C ou N;

Y2 e Y3 são independentemente CH ou N; W1, W2, W3, W4 e W5 sãoindependentemente CR4R4, S (0) r (r = 0 a 2), O, ou N-Ricontanto que nenhuma formação de ligação S-S, S-O ou 0-0possa ocorrer para formar um anel saturado; t=0a2eu=1 a 3.

Tamanho e arranjo do anel (6-5-6)

<formula>formula see original document page 30</formula>

Nas fórmulas IO-A e IO-B Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7,Z8 e Z9 são independentemente selecionados de CR2, N, 0, S ouN-Ri e, conforme acima mencionado, um dos Zi-Z9 é um átomo decarbono ao qual o restante da molécula está fixado. Yi, Y2,Y3 e Y4 são independentemente C ou N.

Tamanho e arranjo do anel (6-6-6)

<formula>formula see original document page 30</formula>Nas fórmulas 11-A, 11-B e 11-C Z1, Z2, Z3, Z4, Z5,Z6, Z7, Z8, Z9 e Zi0 são independentemente CR2, N, O, S ou N-R1; um dos Zi-Zi0 é um átomo de carbono ao qual o restante damolécula está fixado. Yii Y2, Y3 e Y4 são independentemente Cou N.

Tamanho e arranjo do anel [6-5-(não aromático)]

<formula>formula see original document page 33</formula>

Nas fórmulas 12-A e 12-B Zii Z2, Z3, Z4 e Z5 sãoindependentemente CR2, N, O, S ou N-Rx, contanto que um deZx-Z5 seja um átomo de carbono ao qual o restante damolécula está fixado. Y1, Y2, Y3 e Y4 são independentemente Cou N; W1, W2, W3 são independentemente CR4R4 0, N-R1, ouS=(O)r (r = 0 a 2) contanto que nenhuma formação de ligaçãoS-S, S-O ou 0-0 possa ocorrer para formar um anel saturado;e t =1 to 4.

Tamanho e arranjo do anel [6-6-(não aromático)]

<formula>formula see original document page 33</formula>

Nas fórmulas 13-A, 13-B e 13-C Z1, Z2/ Z3, Z4, Z5 eZ6 são independentemente CR2, N, O, S ou N-R1; um de Z1-Z6 éum átomo de carbono ao qual o restante da molécula estáfixado. Yii Y2, Y3 e Y4 são independentemente C ou N; Wx, W2 eW3 são independentemente CR4R4, S (O) r (r = 0 a 2) , O, ou N-Rx contanto que nenhuma formação de ligação S-S, S-O ou 0-0possa ocorrer para formar um anel saturado; e t = 1 a 3.

Tamanho e arranjo do anel [6-(não aromático)-6]

<formula>formula see original document page 34</formula>

Nas fórmulas 14-A, 14-B e 14-C Z1, Z2, Z3, Z4, Z5,Z6, Z7 e Z8 são independentemente CR2, N, 0, S ou N-Ri; um deZx-Z8 é um átomo de carbono ao qual o restante da moléculaestá fixado. Y1 ( Y2, Y3 e Y4 são independentemente C ou N; W1e W2 são independentemente CR4R4, S (0) r (r = 0 a 2) , 0, ouN-Ri contanto que nenhuma formação de ligação S-S, S-O ou 0-0 possa ocorrer para formar um anel saturado; e t = 1 to 2.

Tamanho e arranjo do anel [6-(não aromático)-(nãoaromáticó)]

<formula>formula see original document page 34</formula>Nas fórmulas 15-A, 15-B e 15-C Z1, Z2, Z3 e Z4 sãoindependentemente CR2, N, O, S ou N-Ri; um de Zi-Z4 é umátomo de carbono ao qual o restante da molécula está fixado.

Y1, Y2, Y3 e Y4 são independentemente C ou N; W1, W2, W3, W4 eW5 são independentemente CR4R4, S (O) r (r = 0 a 2) , O, ou N-R1 contanto que nenhuma formação de ligação S-S, S-O ou 0-0possa ocorrer para formar um anel saturado; t=la3eu=1 a 3.

Exemplos adicionais de grupos heteroarila tricí-clico opcionalmente substituído AeB são apresentados em WO03/093280 Al, WO 03/093277 Al e US 2004 132708 Al.

Compostos utilizáveis na presente invenção incluemsais farmaceuticamente aceitáveis ou seus ésteres hidro-lisáveis;in vivo e, portanto, o termo "composto", conformeaqui usado, inclui um sal farmaceuticamente aceitável ou seuéster hi.drolisável in vivo. A fórmula estrutural de umcomposto também inclui quaisquer tautômeros, quaisquerestereoisômeros (exceto quando a estereoquímica for clara-mente indicada) e quaisquer formas cristalinas.

Os compostos de fórmula I podem conter um átomo decarbono assimétrico, e alguns dos compostos de fórmula Ipodem conter um ou mais centros assimétricos e podem,portanto; dar origem a isômeros ópticos e diastereômeros.Embora em alguns casos representados sem relação a estéreo-química nos compostos de fórmula I, a presente invençãoinclui esses isômeros ópticos e diastereômeros, assim comoestereoisômeros ReS enantioméricos puros racêmicos eresolvidos e também outras misturas de estereoisômeros ReSe seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Quando seapresenta um estereoisômero, pode, em algumas modalidades,ser apresentado substancialmente livre de seu enantiômerooposto correspondente.

Além disso, os compostos de fórmula I podemexistir como tautômeros. Esses tautômeros podem sertransitórios ou isoláveis como um produto estável. Essestautômeros estão dentro do âmbito da presente invenção.

Pró-fármacos dos compostos de fórmula I tambémestão dentro do âmbito da presente invenção.

Métodos de Preparação de Compostos de Fórmula I

Os compostos de fórmula I podem ser preparadosusando-se vários métodos, partindo-se de compostos comerci-almente disponíveis, compostos conhecidos ou compostospreparados por métodos conhecidos. Vias sintéticas genéricaspara muitos dos compostos estão incluídos nos esquemas aseguir. Aqueles versados na técnica devem entender queetapas de proteção e desproteção não mostradas nos Esquemaspodem ser requeridas para essas sínteses, e que a ordem dasetapas jfôde ser alterada para acomodar a funcionalidade namolécula alvo.

Por exemplo, compostos de fórmula I podem sersintetizados de acordo com os procedimentos delineados em WO03/093280 Al, WO 03/093277 Al e US 2004 132708 Al.

Administração Terapêutica

Em uma modalidade, um composto de fórmula I tempropriedades inibidoras de β-lactamase e antibacteriana e éutilizável no tratamento de infecções em um paciente, quandocombinado com cefepima. Em uma modalidade da presenteinvenção, um composto de fórmula I em combinação comcefepima proporciona um tratamento eficaz de uma infecção oudoença bácteriana.

Em uma modalidade, um composto de fórmula I tempropriedades inibidoras de β-lactamase e antibacterianas e éutilizável para o tratamento de infecções em um paciente,quando combinado com um antibiótico de β-lactam. Em umamodalidade da presente invenção, um composto de fórmula I emcombinação com um antibiótico de β-lactam proporciona umtratamento eficaz de uma infecção ou doença bacteriana.

Antibióticos de β-lactam, conforme aqui usado,incluem antibióticos de penicilina, antibióticos decefalosporina e antibióticos de carbapenem. Por exemplo,antibióticos de penicilina, como carbenicilina, azlocilina,mezlocilina, mecilinaam, nafcilina e oxacilina; antibióticosde cefalosporina, como cefaclor, cefamandol, cefdinir,cefditoren, cefatamet, cefixima, cefmetazol, cefotaxima,cefotetan, cefoxitin, cefpodoxima, ceftibuten, ceftizoxima ecefuroxima; e antibióticos de carbapenem, como loracarbef,imipenem, meropenem e ertapenem; são utilizáveis para otratamento de infecções em um paciente, quando combinadoscom um composto de fórmula I.

Em uma modalidade, um composto de fórmula I, quandousado em; combinação com cefepima, resulta em atividade anti-bacteriana aumentada (efeito sinérgico) contra um organismoprodutor da Classe A. Em uma modalidade, um composto defórmula I, quando usado em combinação com cefepima, resultaem atividade antibacteriana aumentada (efeito sinérgico)contra um organismo produtor da Classe B. Em uma modalidade,um composto de fórmula I, quando usado em combinação comcefepima, resulta em atividade antibacteriana aumentada(efeito sinérgico) contra um organismo produtor da Classe C.

Em uma modalidade, um composto de fórmula I, quando usado emcombinação com cefepima, resulta em atividade antibacterianaaumentada (efeito sinérgico) contra um organismo produtor daClasse D. Em outra modalidade, um composto de fórmula I,quando usado em combinação com cefepima, resulta ematividade antibacteriana aumentada (efeito sinérgico) contraum organismo produtor da Classe A e da Classe C. Em aindaoutra modalidade, um composto de fórmula I, quando usado emcombinação com cefepima, resulta em atividade antibacterianaaumentada (efeito sinérgico) contra um organismo produtor daClasse A, da Classe C e da Classe D.

Em uma modalidade, um composto de fórmula I,quando usado em combinação com um antibiótico de β-lactam,resulta em atividade antibacteriana aumentada (efeitosinérgico) contra um organismo produtor da Classe A. Em umamodalidade, um composto de fórmula I, quando usado emcombinação com um antibiótico de β-lactam, resulta ematividade antibacteriana aumentada (efeito sinérgico) contraum organismo produtor da Classe B. Em uma modalidade, umcomposto de fórmula I, quando usado em combinação com umantibiótico de β-lactam, resulta em atividade antibacterianaaumentada (efeito sinérgico) contra um organismo produtor daClasse C. Em uma modalidade, um composto de fórmula I,quando usado em combinação com um antibiótico de β-lactam,resulta em atividade antibacteriana aumentada (efeitosinérgico) contra um organismo produtor da Classe D. Emoutrã modalidade, um composto de fórmula I, quando usado emcombinação com um antibiótico de β-lactam, resulta ematividade antibacteriana aumentada (efeito sinérgico) contraum organismo produtor da Classe A e da Classe C. Em aindaoutra modalidade, um composto de fórmula I, quando usado emcombinação com um antibiótico de β-lactam, resulta ematividade antibacteriana aumentada (efeito sinérgico) contraum organismo produtor da Classe A, da Classe C e da Classe D.

Em uma modalidade, a administração dos compostosde fórmula I é proporcionada em conjunto com a administraçãoprévia, simultânea ou subseqüente de cefepima ("co-administração"). "Proporcionada" inclui administração direta,assim como in vivo, por exemplo, pró-fármacos. Quando oscompostos de fórmula I são co-administrados com cefepima, arazão d^i quantidade do composto para a quantidade dacefepima pode variar em uma ampla faixa. A razão de cefepimapara o composto de fórmula I pode variar de 1:1 a 100:1. Emuma modalidade, a razão de cefepima para o composto defórmula I é menor que 10:1.

Em uma modalidade, a administração dos compostosde fórmula I é proporcionada em conjunto com a administraçãoprévia, simultânea ou subseqüente de um antibiótico de β-lactam ("co-administração"). Quando os compostos de fórmulaI são co-administrados com um antibiótico de β-lactam, arazão da quantidade do composto para a quantidade dacefepima pode variar em uma ampla faixa. A razão de umantibiótico de β-lactam para o composto de fórmula I podevariar de 1:1 a 100:1. Em uma modalidade, a razão de umantibiótico de β-lactam para o composto de fórmula I é menorque 10:1

Em uma modalidade, as composições da presenteinvenção estão em uma forma adequada para administração oral(PO) , intravenosa (IV) ou tópica. Em uma modalidade, ascomposições da invenção estão em uma forma de comprimidos,cápsulas, cremes, xaropes, suspensões e soluções estéreisadequadas para injeção ou infusão.

Em uma modalidade, um composto de fórmula I ecefepima são administrados em doses comumente empregadasquando esses agentes são usados individualmente para otratamento de uma infecção ou doença bacteriana.

Em uma modalidade, um composto de fórmula I e umantibiótico de β-lactam são administrados em doses comumenteempregadas quando esses agentes são usados individualmentepara o tratamento de uma infecção ou doença bacteriana.

Em outra modalidade, um composto de fórmula I ecefepima agem sinergicamente e são administrados em dosesque são menores que as doses comumente empregadas quandoesses agentes são usados individualmente para o tratamentode uma infecção ou doença bacteriana.

Em outra modalidade, um composto de fórmula I e umantibiótico de β-lactam agem sinergicamente e sãoadministrados em doses que são menores que as dosescomumente empregadas quando esses agentes são usadosindividualmente para o tratamento de uma infecção ou doençabacteriana.

Conforme aqui usado, cefepima inclui um salfarmaceuticamente aceitável dela.

A cefepima pode ser administrada a um paciente auma dosagem variando de cerca de 250 mg a cerca de 2 g poradministração. Em uma modalidade, a dosagem de cefepima é decerca de 300 mg, cerca de 3 50 mg, cerca de 4 00 mg, cerca de450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg,cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950 mg,cerca de 1 g, cerca de 1,1 g, cerca de 1,2 g, cerca de 1,25g, cerca de 1,3 g, cerca de 1,4 g, cerca de 1,5 g, cerca de1,6 g, cerca de 1,7 g, cerca de 1,75 g, cerca de 1,8 g, oucerca de 1, 9 g. A cefepima pode ser administrada em um tempoque varia de a cada 8 h a cada 48 horas. Em uma modalidade,a cefepima é administrada a cada 12 horas, a cada 16 horas,a cada 2G horas, a cada 24 horas, a cada 2 8 horas, a cada 32horas, a cada 3 6 horas, a cada 4 0 horas, ou a cada 44 horas.A cefepima pode ser administrada por uma duração que variade cerca de 7 dias a cerca de 10 dias. Em uma modalidadeespecifica, a cefepima é administrada durante cerca de 8dias ou cerca de 9 dias.

Conforme aqui usado, um antibiótico de β-lactaminclui um sal farmaceuticamente aceitável dele.

Quando administrado a um paciente, um composto(por exemplo, um composto de fórmula I, cefepima, ou umantibiótico de β-lactam) pode ser administrado puro ou comoum componente de uma composição que compreenda um carreadorou veículo fisiologicamente aceitável. Uma composição dainvenção, pode ser preparada usando-se um método quecompreende a misturação do composto ou de um salfarmaceuticamente aceitável do composto e um carreador,excipiente o.u diluente fisiologicamente aceitável. Amisturação pode ser realizada usando-se métodos bemconhecidos para a misturação de um composto ou de um salfarmaceuticamente aceitável do composto e um carreador,excipiente ou diluente fisiologicamente aceitável.

- Em uma modalidade, a invenção apresenta umacomposição compreendendo cefepima ou um sal farmaceuti-camente aceitável dela e um composto de fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável ou seu éster hidrolisável invivo. Em outra modalidade, a invenção apresenta uma composi-ção compreendendo um composto de fórmula I ou um sal farma-ceuticamente aceitável ou seu éster hidrolisável in vivo euma composição compreendendo cefepima ou um sal farmaceuti-camente àceitável dela.

Em uma modalidade, a invenção apresenta umacomposição compreendendo um antibiótico de β-lactam ou umsal farmaceuticamente aceitável dele e um composto defórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu ésterhidrolisável in vivo. Em outra modalidade, a invençãoapresenta uma composição compreendendo um composto defórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou seu ésterhidrolisável in vivo e uma composição compreendendo umantibiótico de 0-lactam ou um sal farmaceuticamenteaceitável dele.

As presentes composições, compreendendo compostosou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, podemser administradas por via oral. As composições da invençãotambém podem ser administradas por qualquer outra viaconveniente, por exemplo, por infusão contínua ou injeção debolus, por absorção através de revestimentos epiteliais oumucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, retal, vaginal eintestinal e outras) e podem ser administradas juntamentecom outro agente terapêutico. A administração pode sersistêmica ou local. Podem-se usar vários sistemas dedistribuição conhecidos, incluindo encapsulação emlipossomós, micropartículas, microcápsulas e cápsulas.

Os métodos de administração incluem, mas não selimitam a, intradérmico, intramuscular, intraperitoneal,intravenoso, subcutâneo, intranasal, epidural, oral,sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmico,retal, por inalação ou tópico, particularmente aos ouvidos,nariz, olhos ou pele. Em alguns casos, a administraçãoresultará na liberação do composto ou de um salfarmaceuticamente aceitável do composto na correntesangüínea. 0 modo de administração é deixado a critério domédico.

Em uma modalidade, o composto ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do composto de fórmula I é administradopor via oral.Em uma modalidade, cefepima é administrada por via oral.

Em uma modalidade, o antibiótico de β-lactam éadministrado por via oral.

Em outra modalidade, o composto ou um sal farma-ceuticamente aceitável do composto de fórmula I é adminis-trado de modo intravenoso.

Em uma modalidade, a cefepima é administrada demodo intravenoso.

Em uma modalidade, o antibiótico de β-lactam éadministrado de modo intravenoso.

Em outra modalidade, pode ser desejável adminis-trar o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável docomposto de fórmula I de modo local. Isto pode seralcançado, por exemplo, por infusão local durante acirurgia, aplicação tópica, por exemplo, junto a um curativoapós a cirurgia, por injeção, por meio de um cateter, pormeio de supositório ou edema, ou por meio de um implante,sendo que o dito implante é constituído a partir de ummaterial poroso, não-poroso ou gelatinoso, incluindo membra-nas, como membranas sialásticas ou fibras.

Em certas modalidades, pode ser desejável introdu-zir o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável docomposto de fórmula I no sistema nervoso central, sistemacirculatório ou trato gastrointestinal por meio de qualquervia adequada, incluindo intraventricular, injeção intra-tecal, injeção paraspinal, injeção epidural, enema, e porinjeção adjacente ao nervo periférico. A injeção intra-ventricular pode ser facilitada por um cateter intraven-tricular, por exemplo, preso a um reservatório, como umreservatório de Ommaya.

Pode-se empregar, também, a administração pulmonar,por exemplo, através do uso de um inalador ou nebulizador, eformulação com um agente de aerossolização, ou via perfusãoem um tensoativo pulmonar de fluorocarbono ou sintético. Emcertas modalidades, o composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto de fórmula I pode ser formulado comoum supositório, com aglutinantes e excipientes tradicionais,como triglicerídeos.

Em outra modalidade, o composto ou um sal farma-ceuticamente aceitável do composto de fórmula I pode serdistribuído em uma vesícula, em particular, um lipossoma(consulte Langer, Science 1990, 249, 1527 a 1533 and Treatet al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease andCâncer 1989, 317 a 327 e 353 a 365).

Ainda em outra modalidade, o composto ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto de fórmula I podeser distribuído em um sistema com liberação controlada ou emum sistema de liberação constante (consulte, por exemplo,Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, vol.2, 1984/· 115 a 138). Podem-se utilizar outros sistemas deliberação controlada ou constante discutidos na análisecritica por Langer, Science 1990, 249, 1527 1533. Em umamodalidade, pode-se utilizar uma bomba (Langer, Science1990, 249, 1527 a 1533 ; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.1987, 14 , 201; Buchwald et al. , Surgery 1980, 88, 507; eSaudek et al. , Ν. Engl. J Med. 1989, 321, 574). Em outramodalidade, podem-se utilizar materiais poliméricos(consulte Medicai Applications of Controlled Release (Langere Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, DrugProduct Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984);Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 19832, 61; Levy et al. , Science 1935, 228, 190; During et al.,Ann. Neural. 1989, 25, 351; e Howard et al. , J. Neurosurg.1989, 71, 105).

Ainda em outra modalidade, um sistema de liberaçãocontrolada ou constante pode ser colocado próximo a um alvodo composto ou um sal farmaceuticamente aceitável docomposto de fórmula I, desse modo, requer apenas uma fraçãoda dose sistêmica.

As presentes composições podem, opcionalmente,compreender uma quantidade adequada de um excipientefisiologicamente aceitável.

Esses excipientes fisiologicamente aceitáveis podemser líquidos, como água e óleos, incluindo os óleos depetróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, como óleode amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim esimilares. Os excipientes fisiologicamente aceitáveis podemser soluções salinas, goma de acácia, gelatina, pasta deamido, talco, queratina, sílica coloidal, uréia e similares.

Além dis'so, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes,lubrificàntes e colorantes podem ser usados. Em uma modali-dade, os excipientes fisiologicamente aceitáveis sãoesterilizados quando administrados a um paciente. 0 exci-piente fisiologicamente aceitável deve ser estável sobcondições de fabricação e armazenamento, e deve serpreservado contra a ação contaminante de microorganismos. Aágua é um excipiente particularmente útil quando o compostoou um sal farmaceuticamente aceitável do composto é adminis-trado de modo intravenoso. As soluções salinas e as soluçõesaquosas de dextrose e glicerol podem, também, ser empregadascomo excipientes líquidos, particularmente para soluçõesinjetáveis. Os excipientes fisiologicamente aceitáveis ade-quados incluem, também, amido, glicose, lactose, sacarose,gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearatode sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto desódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno, glicol,água, etanol e similares. As presentes composições, sedesejado, pode, também, conter quantidades mínimas deagentes umectantes ou emulsificantes, ou agentes paratamponagem de pH.

Os veículos líquidos podem ser usados na prepa-ração de;soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires.O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto defórmula -I pode ser dissolvido ou suspenso em um veículolíquido farmaceuticamente aceitável, como a água, um solventeorgânico, uma mistura de ambos, ou óleos ou gordurasfarmaceuticamente aceitáveis. 0 veículo líquido pode conteroutros aditivos farmacêuticos aceitáveis incluindo solubili-zantes, emulsificadores, tampões, preservativos, adoçantes,agentes flavorizantes, agentes de suspensão, agentes espes-santes, cores, reguladores de viscosidade, estabilizadoresou osmorreguladores. Exemplos adequados de veículos líquidospara administração oral e parenteral incluem água (aditivosparticulares contendo, por exemplo, derivados de celulose,incluindo uma solução de carboximetil de sódio celulose),álcoois (incluindo álcoois monoídricos e álcoois poliídri-cos, por exemplo, glicóis) e seus derivados, e óleos (porexemplo, óleo de coco e óleo de Arachis fracionados) . Paraadministração parenteral, o veículo pode, também, ser uméster oleoso, como éster oleato e miristato de isopropila.

Os veículos líquidos esterilizados são usados em composiçõessob a iforma líquida esterilizada para administraçãoparenteral. 0 veículo líquido para composições pressurizadaspodem ser hidrocarbonetos halogenados ou outros propelentesfarmaceut-icamente aceitáveis.

As presentes composições podem assumir a forma desoluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas,péletes, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós,formulações de liberação constante, supositórios, emulsões,aerossóis, aspersões, suspensões, ou qualquer outra formaadequada; para uso. Em uma modalidade, a composição seencontra: sob a forma de uma cápsula. Outros exemplos deexcipientes fisiolo-gicamente aceitáveis adequados sãodescritos em Remington's Pharmaceutical Sciences 1447 1676(Alfonso R. Gennaro, ed., 19a ed. 1995).

Em uma modalidade, o composto ou um sal farma-ceuticamente aceitável do composto de fórmula I é formuladode acordo com os procedimentos de rotina como uma composiçãoadaptada para administração oral a seres humanos. As compo-sições para distribuição oral podem se encontrar, porexemplo, sob a forma de comprimidos, pastilhas, formasbucais, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas ouoleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ouelixires. As composições oralmente administradas podemconter um ou mais agentes, por exemplo, agentes adoçantes,como frutose, aspartame ou sacarina; agentes flavorizantes,como hortelã, óleo de gaultéria ou cereja; agentescolorantes; e agentes preservativos, que servem parafornecer uma preparação farmaceuticamente palatáveis. Sob aforma de pós, o veículo pode ser um sólido finamentedividido, que se encontra em uma mistura com o compostofinamente dividido ou sal farmaceuticamente aceitável docomposto. Sob a forma de comprimidos, o composto ou salfarmaceuticamente aceitável do composto é misturado com umveículo que apresenta as propriedades necessárias decompresscío em proporções adequadas, e, compactados noformato e tamanho desejados. Os pós e comprimidos podemconter até cerca de 99% do composto ou sal farmaceuticamenteaceitável do composto.

As cápsulas podem conter misturas dos compostos ousais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com cargase/ou diluentes inertes, como amidos farmaceuticamenteaceitáveis (por exemplo, amido de milho, amido de batata ouamido de tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais,celuloseé em pó (como celuloses cristalinas e microcris-talinas), farinhas, gelatinas, gomas, etc.As formulações sob a forma de comprimidos podemser preparadas por métodos de compressão convencional,granulaçao a úmido ou granulação a seco e utilizam diluentesfarmaceuticamente aceitáveis, agentes aglutinantes,lubrificantes, desintegradores, agentes modificadores desuperfície (incluindo tensoativos), agentes de suspensão ouestabilizantes (incluindo, mas não se limitam a, estearatode magnésio, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio,talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina,celulose, metil celulose, celulose microcristalina,carboximétilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica,polivinil pirrolidina, ácido alglnico, goma de acácia, gomaxantana, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato decálcio, glicina, sacarose, sorbitol, fosfato de dicálcio,sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto desódio, ceras com baixo ponto de fusão e resinas de troca deíons.

Os agentes modificadores de superfície incluem agentesmodificadores de superfície não-iônicos e aniônicos. Exemplosrepresentativos de agentes modificadores de superfícieincluem, mas não se limitam a, poloxâmero 188, cloreto debenzalcôiiio, estearato de cálcio, álcool cetoestearílico,ceras emulsificantes cetomacrogol, ésteres de sorbitan,dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato desódio, silicato de magnésio e alumínio, e trietanolamina.

Além disso, quando se encontram sob a forma de umcomprimido ou pílula, as composições podem ser revestidascom a finalidade de retardar a desintegração e absorção notrato gâstrintestinal, fornecendo assim uma ação constantedurante um longo período de tempo. As membranasseletivamente permeáveis que envolvem um composto de impulsoosmoticamente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável docomposto também são adequadas para composições oralmenteadminis-tradas. Nessas últimas plataformas, o fluido doambiente. que envolve a cápsula pode ser embebido pelocomposto de impulso, que se incha para deslocar o agente oucomposição do agente através de uma abertura. Estasplataformas de distribuição podem fornecer um perfil dedistribuição com grau essencialmente igual a zero oposto aosperfis refor-çados de formulações de liberação imediata.

Pode-se utilizar, também, um material de atraso no tempo,como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol. Ascomposições orais podem incluir excipientes padrões, comomanitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina desódio, celulose e carbonato de magnésio. Em uma modalidade,os excipientes são de grau farmacêutico.

Em outra modalidade, o composto ou um sal farma-ceuticamente aceitável do composto de fórmula I pode serformulado para administração intravenosa. Tipicamente, ascomposições para administração intravenosa compreendem umasolução tampão aquosa isotônica esterilizada. Onde se faznecessário, as composições podem incluir, também, um agentesolubilizante. As composições para administração intravenosapodem, opcionalmente, incluir um anestésico local, comolidocaína para dores moderadas no local da injeção. Generi-camente, os ingredientes são fornecidos separadamente oumisturados sob a forma de uma dosagem única, por exemplo,como um pó seco liofilizado ou concentrado isento de água emum recipiente hermeticamente vedado, como uma ampola ousachê que indicam a quantidade de agente ativo. Onde ocomposto ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostode fórmula I deve ser administrado por infusão, este podeser dispensado, por exemplo, com uma garrafa de infusãocontendo água ou solução salina esterilizada de graufarmacêutico. Onde o composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto é administrado por injeção, uma ampolade água esterilizada para injeção ou solução salina pode serfornecida, de tal modo que os ingredientes possam sermisturados antes da administração.

Em outra modalidade, o composto ou sal farmaceu-ticamente aceitável do composto de fórmula I pode seradministrado de modo transdérmico através do uso de umaplique transdérmico. As administrações transdérmicasincluem ãs administrações ao longo da superfície do corpo edos revesstimentos internos das passagens corpóreas incluindoos tecidos epiteliais e mucosais. Essas administrações podemser realizadas através do uso dos presentes compostos ousais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, em loções,cremes, espumas, apliques, suspensões, soluções e supositó-rios (por exemplo, retais ou vaginais).

A administração transdérmica pode ser realizadaatravés do uso de um aplique transdérmico que contém ocompostoiou sal farmaceuticamente aceitável do composto e umveículo que seja inerte ao composto ou sal farmaceuticamenteaceitável do composto, seja não-tóxico ã pele, e permita adistribuição do agente para absorção sistêmica na correntesangüínea através da pele. 0 veiculo pode assumir qualqueruma série de formas, como cremes ou pomadas, pastas, géis oudispositivos oclusivos. Os cremes ou pomadas podem consistirem um liquido viscoso ou em emulsões semi-sólidas do tipoóleo em água ou água em óleo. As pastas que compreendem pósabsorventes dispersos em petróleo ou petróleo hidrofílicocontendo. o ingrediente ativo podem, também, ser adequadas.

Uma variedade de dispositivos oclusivos pode ser usada paraliberar o composto ou sal farmaceuticamente aceitável docomposto; na corrente sangüínea, como uma membrana semiper-meável que reveste um reservatório contendo o composto ousal farmaceuticamente aceitável do composto com ou sem umveículo, ou uma matriz que contém o ingrediente ativo.

Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos de fórmula I podem ser administrados de modoretal ou vaginal sob a forma de um supositório convencional.

As formulações de supositórios podem ser preparadas a partirde materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, comou sem a: adição de ceras que servem para alterar o ponto defusão do;supositório e glicerina. Podem-se utilizar, também,as bases· de supositórios solúveis em água, como polietilenoglicóis de diversos pesos moleculares.

0 composto ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo composto de fórmula I pode ser administrado por meios deliberação controlada ou de liberação constante ou pordispositivos de distribuição que são conhecidos peloselementos versados na técnica. Essas formas de dosagem podemser usadas para fornecer uma liberação controlada ouconstante de um ou mais ingredientes ativos utilizando, porexemplo, hidropropilmetil celulose, outras matrizes polimé-ricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos,revestimentos em múltiplas camadas, micropartículas, lipos-somas, microesferas, ou uma combinação dos mesmos com afinalidade de fornecer o perfil de liberação desejado emproporções variáveis. As formulações de liberação controladaou constante adequadas conhecidas pelos elementos versadosna técnica, inclusive as aqui descritas, podem ser pronta-mente selecionadas para uso junto aos ingredientes ativos dainvenção. Desse modo, a invenção abrange formas de dosagemúnicas adequadas para administração oral, como, mas não selimitando a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel ecompri-irados de forma ovalada que são adaptados paraliberação controlada ou constante.

Em uma modalidade, uma composição de liberaçãocontrolada ou constante compreende uma quantidade mínima docomposto ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostode fórmula I para tratar ou evitar uma infecção ou doençabacteriana em uma mínima quantidade de tempo. As vantagensdas composições de liberação controlada ou constante incluema atividade prolongada da droga, freqüência de dosagemreduzidá;e uma conformidade crescente por parte do pacientesendo tratado. Além disso, as composições de liberaçãocontrolado ou constante podem afetar, de modo favorável, otempo de início de ação ou outras características, comoníveis sangüíneos do composto ou a sal farmaceuticamenteaceitável do composto, e podem, desse modo, reduzir aocorrência de efeitos colaterais adversos.

As composições de liberação controlada ou constantepodem liberar, inicialmente, uma quantidade do composto ouum sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula Ique produz imediatamente o efeito terapêutico ou profiláticodesejado, e libera gradual e continuamente outras quanti-dades do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável docomposto para manter este nível do efeito terapêutico ouprofilático durante um período de tempo prolongado. Com afinalidade de manter um nível constante do composto ou umsal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula I nocorpo, o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável docomposto de fórmula I pode ser liberado da forma de dosagemem uma taxa que substituirá a quantidade do composto ou umsal farmaceuticamente aceitável do composto sendometabolizado e excretado do corpo. A liberação controlada ouconstante de um ingrediente ativo pode ser estimulada pordiversas condições, que incluem, mas não se limitam a,alterações no pH, alterações na temperatura, concentração oudisponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidadede água, ou outras condições ou compostos fisiológicos.

Em certas modalidades, a presente invenção évoltada para pró-drogas dos compostos ou sais farmaceu-ticamente aceitáveis de fórmula I. Diversas formas de pró-drogas são conhecidas na técnica, por exemplo, as discutidasem Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier 1985;Widder et al. (ed.) , Métodos in Enzymology, vol. 4, AcademicPress 1985; Kgrogsgaard-Larsen et al. (ed.); uDesign andApplication o f Prodrugs", Textbook of Drug Design andDevelopment, 1991, Capítulo 5, 113 a 191; Bundgaard et al. ,Journal of Drug Delivery Reviews, 1992, 8, 1 a 38; Bundgaardet al. , J. Pharmaceutical Sciences, 1988, 77, 285 et seq. ;and Higuchi and Stella (eds. ) , Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems, American Chemical Society (1975).

A quantidade do composto ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do composto de fórmula I consiste em umaquantidade que seja eficaz para o tratamento de uma infecçãoou doença bacteriana. Além disso, os testes in vitro ou invivo podem opcionalmente ser empregados com a finalidade deajudar a' identificar as faixas ótimas de dosagem. A doseexata a ser empregada pode, também, depender da via deadministração, da condição, da seriedade da condição sendotratada, bem como de diversos fatores físicos relacionadosao indivíduo sendo tratado, e pode ser decidida de acordocom a avaliação de um profissional da área de saúde.

Dosagens equivalentes podem ser administradas durante muitosperíodos; de tempo que incluem, mas não se limitam a, cercade a cadá 2 horas, cerca de a cada 6 horas, cerca de a cada8 horas, cerca de a cada 12 horas, cerca de a cada 24 horas,cerca de a cada 3 6 horas, cerca de a cada 4 8 horas, cerca dea cada 72 horas, cerca de a cada semana, cerca de a cadaduas semanas, cerca de a cada três semanas, cerca de a cadamês e cerca de a cada dois meses. O número e freqüência dedosagens; correspondentes a um curso completo de terapiaserão determinados de acordo com a avaliação de umprofissional da área de saúde. As quantidades de dosagemeficazes descritas no presente documento referem-se àsquantidades totais administradas, ou seja, se mais de umcomposto ou um sal farmaceuticamente aceitável do compostofor administrado, as quantidades de dosagem eficazescorrespondem à quantidade total administrada.

A quantidade do composto ou um sal farmaceuti-camente aceitável do composto de fórmula I que seja eficazno tratamento de uma infecção ou doença bacteriana estará,tipicamente, na faixa de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 250mg/kg do peso corpóreo por dia, em uma modalidade, cerca de1 mg/kg a cerca de 250 mg/kg do peso corpóreo por dia, emoutra modalidade, cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg dopeso corpóreo por dia, e, em outra modalidade, cerca de 1mg/kg a tierca de 20 mg/kg do peso corpóreo por dia.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica seencontra sob a forma de dosagem única, por exemplo, como umcomprimido, cápsula, pó, solução, suspensão, emulsão,grânulo ou supositório. Sob essa forma, a composição ésubdividida em dose única contendo as quantidadesapropriadas do ingrediente ativo, a forma de dosagem únicapode consistir em composições embaladas, por exemplo, pós,frascos, ampolas, seringas ou saches pré-carregados contendolíquidos, embalados. A forma de dosagem única pode ser, porexemplo, uma cápsula ou um comprimido, ou pode ser o númeroapropriado de quaisquer composições sob a forma deembalagem. Essa forma de dosagem única pode conter cerca de1 mg/kg a cerca de 2 50 mg/kg, e pode ser fornecida em umadose única ou, em duas ou mais doses divididas.

O composto ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo composto de fórmula I pode ser testado in vitro ou invivo para a atividade terapêutica ou profilática desejadaantes do. uso em seres humanos. Podem-se utilizar sistemasmodelos em animais com a finalidade de demonstrar segurançae eficácia.

Usos Terapêuticos

Em uma modalidade, a invenção fornece um métodopara o tratamento de infecção ou doença bacteriana quecompreende oferecer a um paciente, que precisa ser tratado,uma quantidade eficaz de cefepima ou de um sal farmaceu-ticamente aceitável desta e de um composto de fórmula I ousal farmaceuticamente aceitável ou um éster hidrolisável invivo do mesmo.

Em uma modalidade, a invenção fornece um métodopara o tratamento de uma infecção ou doença bacteriana quecompreende oferecer a um paciente, que precisa ser tratado,uma quantidade eficaz de um antibiótico de β-lactam ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um composto defórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidro-lisável in vivo do mesmo.

Em outra modalidade, o método para o tratamento deuma infecção ou doença bacteriana compreende co-administrarcefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável desta e ocomposto de formula I ou sal farmaceuticamente aceitável ouéster hidrolisável in vivo do mesmo. Por exemplo, o compostode fórmula I pode ser fornecido junto, antes, simultâneo ousubseqüente à cefepima.

Em outra modalidade, o método para o tratamento deuma infeçção ou doença bacteriana compreende co-administrarum antibiótico de β-lactam ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo e um composto de fórmula I ou salfarmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo domesmo.

Por exemplo, o composto de fórmula I pode serfornecido junto, antes, simultâneo ou subseqüente aoantibiótico de β-lactam.

Em uma modalidade, a razão entre a cefepima ou salfarmaceuticamente aceitável da mesma e o composto de fórmulaI ou sal farmaceuticamente aceitável do éster hidrolisávelin vivo do mesmo é de cerca de 1:1 a cerca de 100:1 (p/p).

Em uma modalidade, a razão entre o antibiótico deβ-lactam ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e ocomposto de fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável doéster hidrolisável in vivo do mesmo é de cerca de 1:1 acerca de 100:1 (p/p).

Em uma modalidade, a razão (p/p) entre a cefepimaou sal farmaceuticamente aceitável da mesma e o composto defórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do ésterhidrolisável in vivo do mesmo é de cerca de 1:1 a cerca de80:1; 1:1 a cerca de 70:1; 1:1 a cerca de 60:1; de cerca de1:1 a cerca de 50:1; 1:1 a cerca de 40:1; de cerca de 1:1 acerca de 30:1; de cerca de 1:1 a cerca de 20:1; de cerca de1:1 a cerca de 15:1; 1:1 a cerca de 14:1; 1:1 a cerca de13:1; de: cerca de 1:1 a cerca de 12:1; de cerca de 1:1 acerca de 11:1; de cerca de 1:1 a cerca de 10:1; de cerca de1:1 a cerca de 9:1; de cerca de 1:1 a cerca de 8:1; de cercade 1:1 a cerca de 7:1; de cerca de 1:1 a cerca de 6:1; decerca de 1:1 a cerca de 5:1; de cerca de 1:1 a cerca de 4:1;de cerca de 1:1 a cerca de 3:1; ou de cerca de 1:1 a cerca de 2:1.

Em uma modalidade, a razão (p/p) entre oantibiótico de β-lactam ou sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo e o composto de fórmula I ou sal farmaceuticamenteaceitável do éster hidrolisãvel in vivo do mesmo é de cercade 1:1 a cerca de 80:1; 1:1 a cerca de 70:1; 1:1 a cerca de60:1; de cerca de 1:1 a cerca de 50:1; 1:1 a cerca de 40:1;de cerca de 1:1 a cerca de 30:1; de cerca de 1:1 a cerca de20:1; de cerca de 1:1 a cerca de 15:1; 1:1 a cerca de 14:1;1:1 a cerca de 13:1; de cerca de 1:1 a cerca de 12:1; decerca de 1:1 a cerca de 11:1; de cerca de 1:1 a cerca de10:1; de cerca de 1:1 a cerca de 9:1; de cerca de 1:1 acerca de 8:1; de cerca de 1:1 a cerca de 7:1; de cerca de1:1 a cerca de 6:1; de cerca de 1:1 a cerca de 5:1; de cercade 1:1 a cerca de 4:1; de cerca de 1:1 a cerca de 3:1; ou decerca de 1:1 a cerca de 2:1.

Em uma modalidade, a razão entre a cefepima ou salfarmaceuticamente aceitável da mesma e o composto de fórmulaI ou sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisávelin vivo do mesmo é menor que cerca de 10:1 (p/p).

Em uma modalidade, a razão entre o antibiótico deβ-lactam ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e ocomposto de fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável ouéster hidrolisável in vivo do mesmo é menor que cerca de10:1 (p/p).

Em uma modalidade, os métodos compreendem adminis-tração de modo oral a um paciente.

Em outra modalidade, os métodos compreendem admi-nistração de modo intravenoso a um paciente.

Em uma modalidade, os métodos da presente invençãosão úteis para o tratamento de uma infecção ou doençabacteriana que seja resistente â cefepima.

Em uma modalidade, os métodos da presente invençãosão úteis para o tratamento de uma infecção ou doençabacteriana que seja resistente ao antibiótico de β-lactam.

Em uma modalidade, os métodos da presente invençãosão úteis para o tratamento de uma infecção ou doençabacteriana selecionada a partir de uma infecção cutânea, umainfecção de estrutura cutânea, uma infecção intra-abdominal,uma infecção do pé' diabético, pneumonia nosocomial,pneumoniã adquirida em hospitais ou neutropenia febril.

Em uma modalidade, os métodos da presente invençãosão úteis para o tratamento de uma infecção ou doençabacteriana causada por Enterobacteriaceae, bastonetes gramnegativos não-Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,estafilococos ou estreptococos.

Exemplos

Exemplo 1: Determinação ICso para o Composto de Fórmula I

A atividade inibitória β-Lactamase dos inibidorespenem foi determinada espectrofotometricamente conformedescrito por Bush et al., [Bush, K., Macalintal, C.,Rasmussen, Β. Α., Lee, V. e Yang, Y. Antimicrobial Agentsand Chemotherapy 1993, 37, 851]. As β-lactamases de classe Ahomogeneamente purificadas TEM-I de E. coli e Imi-I deEnterobacter cloacae, enzima classe B CcrA de Bacteroidesfragilis e enzima classe C AmpC de Enterobacter cloacaeforam empregadas no teste. As concentrações enzimáticas paraTEM-I, Imi-1, CcrA e AmpC foram de 4,3, 7,1, 1,2 e 2,1 nM,respectivamente. Uma ampla faixa de concentrações inibitóriasfoi preparada em 5 0 mM PO4, pH 7,0 para incluir os valoresIC50 possíveis. 0 substrato usado para iniciar a reaçãoenzimática foi o nitrocefina em 50 μg/mL no mesmo tampão doinibidor. Inicialmente, a enzima e o inibidor (20 μΐ cada)são pré-incubados durante 10 minutos à 2 5°C antes da adiçãode 160 μΐ de nitrocefina. As taxas iniciais de hidrõliseforam monitoradas durante 5 minutos a 495 nm utilizando umDispositivo Molecular Spectra Max 250 com registro cinéticodo Programa SoftMax. As leituras do Spectra Max 250 foramexportadas e transferidas para o Microsoft Excel. 0percentual de inibição de cada concentração inibitória foicalculado com base na atividade de controle enzimático. Aconcentração inibitória que causou uma redução de 50% naatividadé enzimática (IC50) foi determinada graficamente.

TABELA 1

Dados de inibição de β-Lactamase

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Exemplo 2: Teste de Susceptibilidade Antimicrobiana.

As atividades in vitro dos antibióticos foramdeterminadas pelo método de diluição microcaldo conformerecomendado pelo Comitê Nacional Americano de PadrõesClínicos Laboratoriais (NCCLS). (NCCLS. 2000. Methods forDilution Antimicrobial Susceptibility Tests or Bactéria ThatGrow AerobicalIy; Approved Standards: M7-A5, vol. 19.National Committee for Clinicai Laboratory Standards,Villanova, PA). Mueller-Hinton II broth (MHBII)(BBLCockeysville, MD), foi usado para o procedimento de teste.Placas M:.crotituladoras contendo 50 μL por poço de diluiçõesem série duas vezes de Cefepima combinado com uma quantidadeconstante (4 μ9/ιταΐι) de um inibidor /3-lactamase (concentraçãofinal) foram inoculadas com 50 μL de inóculo para produzir adensidade apropriada (10^ CFU/mL) em 100 μL. As placas foramincubadas por de 18 a 22 horas à 35 °C em ar ambiente. Aconcentração inibitória mínima (MIC) para todos isolados foidefinida como a menor concentração de agentesAntimicrobianos que inibem completamente o crescimento doorganismo como detectado a olho nu. Os dados MIC obtidospelo dito procedimento anterior são listados na Tabela 2..

TABELA 2

Concentração Inibitória Mínima (jog/mL) Dados: Inc: 35 °C por18 horas

Método: Diluição do caldoMeio: MHBII

Composto: Diluído em MHBII; 0,05mL/poçoInoc.: Sistema de inoculação Prompt; diluída em 0,1 + 9,9;

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* PTZ-R refere-se a piperacilin resistente a tazobactam

Exemplo 3: Proteção antibacteriana In vivo

MATERIAIS:

ANIMAIS:

A Cepa de camundongos fêmeas CD-Iy aproximadamente18 a 22 gramas, são recebidas, por exemplo, de Charles RiverLaboratories e são colocadas em quarentena 7 dias antes douso. Além disso, os camundongos podem ser tornadosneutropênicos usando citoxano para estudos particulares.

INFECÇÕES:

Isolados clínicos que foram adaptados para causarinfecção em camundongos, são usados no experimento,incluindo infecções com cepas de E. coli, K. pneumoniae, M.morganii, E. cloacae, S. marcescens, C. freundii,stafylococci, streptococci, P. aeruginosa e N. gonorrhoeae.

PREPARAÇÃO:

Animais são alojados cinco em uma gaiola com livreacesso a;alimento e água, de acordo com diretrizes NIH.

PROTOCOLO EXPERIMENTAL:

Camundongos são desafiados por injeção de 0,5 mLintraperitonealmente ou 0,05 mL intranasalmente de um inõculobacteriano predeterminado suspensos em caldos, salina oumucina gástrica de porco (suplementado com hemoglobinabovina seca por N. gonorrhoeae). O inõculo bacteriano éequivalente a de 10 a 100 LD50S da cepa infectada específicae resultará em morte dos animais de controle não tratadosdentro de 7 dias: "Virulência bacteriana em Camundongos".

Doses antibacterianas (concentração de dose preparada pordiluições seriais dobradas do antibiótico) são dissolvidasou suspensas em 0,2 % ágar aquoso ou metocel, solução salinatamponada com fosfato ou um adjuvante são administradosoral, suDcutanea ou intravenosamente da seguinte forma:

a) Oral ou subcutaneamente: Volume de dose de0,5 mL administrado 1/2 hora após a infecção. Uma segundadose pode ser administrada 3 horas após a infecção paratratamento de infecções com mais organismos virulentos.

b) Intravenosamente: Volume de dose de 0,2 mL,administrados 1/2 hora após a infecção. Para o tratamento deinfecções com mais organismos virulentos, mais doses, de até48 horas podem ser administradas. (Dose intravenosa nãoexcederá;um período de 3 doses/24 horas).

c) Pré-tratamento oral: Sob circunstâncias espe-ciais, o pH do estomago precisa ser ajustado a fim deaumentar a estabilidade gástrica do antibiótico. Com estepropósito, 0,5 mL de solução salina tamponada com fosfato(Ph 7,8, 0,06 M) (ou adjuvante aprovado específico) éadministrado oralmente 1/2 hora após a infecção, seguido 5minutos por 0,5 mL de antibiótico (também oralmente) contidoem solução salina tamponada com fosfato (pH 7,8, 0,06 M).

ESPÉCIES ANIMAIS:

Uma explicação detalhada com relação ao número deanimais necessários para a determinação de eficácia in vivoé a seguinte:

A) Os novos antibióticos são testados em 5diferentes níveis de dose com 5 camundongos por nível dedose a cada uma das três vias de administração (oral,subcutânea e intravenosa) . Inicialmente, as três vias deadministração deveriam ser investigadas de forma adeterminar se o medi-camento é oralmente absorvido e/ou qualé a via mais efetiva. Isto requereria 25 camundongos/via com3 vias/ant ibiót ico ou 75 camundongos por composto novotestado. -Um dos dois antibióticos inéditos será testado porexperimento (75 a 150 camundongos).

Β) A eficácia do novo composto deve sercomparada com a de um padrão ou antibiótico de efetividadeconhecida. Antibióticos conhecidos ou previamente testadossão testados em 5 níveis de dose com 5 camundongos por nívelde dose por um via de administração simples, para um totalde 2 5 camundongos/antibiótico. Geralmente, 3 a 6 antibióticosserão testados por experimento. (75 a 150 camundongos).

C) Controles não tratados - Em cada um dostestes anteriores, animais não tratados são infectados com 3diferentes concentrações de inóculo bacteriano com 10camundongos por concentração (30 camundongos total em cada ea cada teste). Estes controles não tratados são usados paradeterminar e manter o nível de infecção entre 10 a 100 LD50snecessários para comparação teste-a-teste e validade.

Exemplo 4: Proteção antibacteriana In vivo

MATERIAIS:

ANIMAIS:Camundongos fêmeas da cepa CD-I, aproximadamente18 a 22 gramas, foram recebidas, por exemplo, de CharlesRiver Laboratories e são colocadas em quarentena 7 diasantes do uso.

INFECÇÕES:

Isolados clínicos que foram adaptados para causarinfecção em camundongos, são usados no experimento,incluindo infecções com cepas de E. coli e E. cloacae.

PREPARAÇÃO: Animais são alojados cinco em umagaiola com livre acesso a alimento e água, de acordo comdiretrizes NIH.

PROTOCOLO EXPERIMENTAL:

Camundongos são desafiados por injeção de 0,5 mLintraperitonealmente de um inóculo bacteriano predeterminadosuspenso em mucina gástrica de porco a 5%. 0 inóculobacteriano é equivalente a de 10 a 100 LD50S da cepainfectada específica e foi desenhado para resultar em mortedos animais de controle não tratados dentro de 7 dias. Dosesantibactérianas (concentração de dose preparada pordiluições seriais dobradas do antibiótico ou da combinaçãoantibiótico/ composto) são dissolvidas ou suspensas em ágaraquoso a 0,2% (administração subcutânea) ou em soluçãosalina tamponada com fosfato (administração intravenosa) eadministradas intravenosa ou subcutaneamente da seguinteforma:

a) Subcutaneamente: O volume de dose de 0,5 mLfoi administrado 1/2 hora após a inf ecção. No modelo E.Cloacae, uma segunda dose foi administrada 2,5 horas após ainfecção, devido à virulência aumentada do organismo.

b) Intravenosamente: O volume de dose de 0,2 mLfoi administrado 1/2 hora após a infecção. No modelo E.Cloacae, uma segunda dose foi administrada 2,5 horas após ainfecção, devido à virulência aumentada do organismo.

ESPÉCIES ANIMAIS:

Uma explicação detalhada do protocolo para adeterminação de eficácia in vivo ê a seguinte:

A) A eficácia da combinação do composto inibidorde lactamase/cefepima foi avaliada em relação a um controlede cefepima. 0 controle de cefepima foi testado em 5 níveisde dose (0,12, 0,06, 0,03, 0,015 e 0,008 mg/kg no modelo E.Coli e 2, 1, 0,5, 0,25 e 0,12 mg/kg no modelo E. cloacae)com 5 camundongos por nível de dose por uma única via deadministração.

B) As combinações de cefepima/lactamase foramtestadas· em 5 níveis de dose diferentes (razão decefepima/inibidor 4:1 (p/p), com base nas doses de controlede cefepima anterior) com 5 camundongos por nível de dose acada três vias de administração (subcutânea e intravenosa) .

C) Controles não tratados - Em cada um dostestes anteriores, os animais não tratados foram infectadoscom 3 diferentes concentrações de inóculo bacteriano com 10camundongos por concentração. Estes controles não tratadosforam, inicialmente, testados no nível inóculo que foisuficiente para resultar na morte dos controles não tratadosdentro de 48 horas. Controles adicionais não tratados foramtestados em diluições 1:10 e 1:100 para determinar a LD50.Esses controles não tratados foram usados para determinar emanter o nível de infecção entre 10 a 100 LD50S necessáriospara comparação teste-a-teste e validade.

DETERMINAÇÃO DE EFEITOS PROTETORES DE AGENTES ANTIBACTERIANOS:

Os efeitos protetores do(s) agente(s) antibacte-riano(s) são medidos pela sobrevivência dos animais nãotratados infectados comparado aos tratados. Para estadeterminação, os animais foram observados por 7 dias após otratamento. Um censo de sobreviventes foi realizado duasvezes ao dia e nesse momento os animais mortos bem como osmoribundos são removidos. A razão sobrevivência no dia 7 detrês testes separados é agrupada para estimativa da doseefetiva média (ED50) por programa computadorizado paraanálise Probit (Cleeland, R. and E. Squires. 1991.Evaluation of New Antimicrobianas in Vitro and inExperimental Animal Infections. In Antibiotics in LaboratoryMedicine3a ed.; editada por Victor Lorian. Williams eWilkins :Baltimore, Mariland. pp. 752 a 783) . 0 teste érealizado três vezes ao dias separados para fornecer umnúmero estatisticamente válido de animais e para minimizarnos resultados do teste em uma base dia-a-dia e teste-a-teste .

Os resultados para uma combinação de cefepima e oComposto 1 em relação a E. Coli e E. Cloacae são mostradosna Tabela 3.

TABELA 3

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*concentração inibitória mínima (dose mais baixa de antibióticoque inibe o crescimento do organismo de teste)

Exemplo 5: Síntese de ácido (5.R) , (6Z)-6-(6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico (Composto 1)

Preparação de etil 6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazola-2-carboxilato:

Uma mistura de 2-clorociclopentanona (11,8 g, 100mmol) e tiouréia (8,0 g 101 mmol) foi refluxada em etanol:THF (1:2) durante 16 horas. A mistura de reação foiresfriada â temperatura ambiente e o sólido branco separadofoi filtrado (9,0 g separados). O sólido branco foidissolvido em etanol anidro (100 mL) e adicionou-se metõxidode sódio I (2,7 g, 51 mmol) . Após 15 minutos, bromopiruvato deetila (10,0 g) foi adicionado à solução, agitado àtemperatura ambiente durante 2 horas, e, então, refluxadodurante 48 horas. A mistura de reação foi resfriada até atemperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi extraídocom clorofórmio e bem lavado com água, e concentrado. 0produto foi purificado por cromatografia em coluna de sílicagel eluindo-se o mesmo com acetato de etila: hexano a 50%.Semi-sóiido vermelho; Rendimento: 3,0 g; M+H 23 7.O éster foi reduzido com LiAlH4 e o álcoolresultante foi oxidado com MnO2 ativo. 0 aldeido obtido foiadotado na próxima etapa.

Preparação de 4-nitrobenzil (5R)-6-[(acetilóxi)(6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-2-il)] -6-bromo-7-OXO-4 -tia-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato:

Adicionaram-se, sucessivamente, 2-Formil-6,7-diidro-5H-ciclopenta [d]imidazo[2,1-b] [1,3]tiazola (600 mg, 3,1mmol) e a solução THF seca (20 mL) de éster 4-nitro-benzílico do ácido (5R,6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico (1,2 g, 3 mmol) à solução deacetonitrila seca (15 mL) de anidro MgBr2: O(Et)2 (1,2 g,3,0 mmol) sob uma atmosfera de argônio à temperaturaambiente. Após o resfriamento até -20°C, Et3N (2.0 mL) foiadicionado em uma porção. 0 vaso de reação foi coberto comlâmina metálica para eliminar a luz. A mistura da reação foiagitada por 6 horas a -20°C e tratada com anidrido acético(1,04 ml.) em uma porção. A mistura da reação foi aquecidaaté 0°C è agitada por 15 horas a 0°C. A mistura foi diluídacom acetato de etila e lavada com uma solução aquosa deácido cítrico a 5%, hidrogeno carbonato de sódio saturado esalmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e filtradaatravés de uma almofada de Celite, lavada com acetato deetila, e. o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi aplicado a cromatografia em coluna de sílicagel, depois, a coluna foi eluída com acetato de etila:hexano(1:1). As frações coletadas foram concentradas sob pressãoreduzida e a mistura de diastereômeros foi adotada napróxima etapa. Sólido amorfo amarelo pálido; Rendimento: 850mg, 45%; M+H 620.

Preparação de ácido (5J?) , (6Z)-6-(6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, sal de sódio:

Dissolveram-se 4-nitrobenzil (5R)-6-[ (acetilóxi)(6, 7-diidro-5H-ciclopenta [d]imidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-2-il)]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carbo-xilato (850 mg, 1,37 mmol) em THF (20 mL) e acetonitrila (10mL). O pó de Zn recém-ativado (5,2 g) foi rapidamenteadicionado com tampão de fosfato 0,5 M (pH 6,5, 2 8 mL) . 0vaso de reação foi coberto com lâmina metálica para eliminara luz. A mistura de reação foi vigorosamente agitada durante2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foifiltrada, resfriada até 30C e NaOH 0,1 N foi adicionado paraajustar o pH em 8,5. O filtrado foi lavado com acetato deetila e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foiconcentrada sob alto vácuo a 3 5 0C para fornecer umprecipitado amarelo. O produto foi purificado por cromato-grafia em coluna de fase reversa de resina HP21.Inicialmente, a coluna foi eluída com água desionizada (2 L)e, depois, com acetonitrila:água a 10%. As frações contendoo produto foram coletadas e concentradas sob pressãoreduzida à temperatura ambiente. 0 sólido amarelo foi lavadocom acetona, filtrado e seco. Rendimento: 138 mg, 29%; comocristais amarelos; pf 192°C; (M+H+Na) 367. 1H NMR (DMS0-d6) δ2,51 (m, 4H) , 3,01 (m, 2H) , 8,2 (s, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 6,55(s, 1H),6,4 (s, 1H).Alternativamente, 4-nitrobenzil (5R)-6-[ (acetilóxi)(6, 7-diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo[2,1-b] [1,3]tiazol-2-il)]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxi-lato foi hidrogenado em 4 0 psi durante três horas emacetonitrila e tampão de fosfato 0,5 M (pH 6,5, 10 mL) . Amistura de reação foi filtrada, resfriada até 30C e NaOH 0,1N foi adicionado para ajustar o pH em 8.5. 0 filtrado foilavado com acetato de etila e a camada aguosa foi separada.A camada aquosa foi concentrada sob alto vácuo a 350C parafornecer um precipitado amarelo. 0 produto foi purificadopor cromatografia em coluna de fase reversa de resina HP21.Inicialmente, a coluna foi eluída com água desionizada (2 L)e, depois, com acetonitrila:água a 10%. As frações contendoo produto foram coletadas e concentradas sob pressãoreduzida à temperatura ambiente. 0 sólido amarelo foi lavadocom acetona, filtrado e seco. Obteve-se o material desejado(sólido amarelo) em um rendimento de 24%. pf: 189°C. 1H NMR(DMSO) δ 2,51 (m, 4H) , 3,01 (m, 2H) , 8,2 (s, 1H) , 7,1 (s,1H), 6,55 (s, 1H), 6,4 (s, 1H).

Exemplo 6: Síntese de ácido (5.R) , (6Z)-6-(5, 8-diidro-6H-imidazo[2,1-b]pirano [4,3-d] [1,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-1- ãzabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico (Composto 2)

Preparação de etil 5,8-diidro-6H-imidazo[2,l-b]pirano[4, 3-d][1,3]tiazola-2-carboxilato:

Adicionou-se lentamente SO2Cl2 (7,4 g, 55 mmol) auma mistura de tetraidro-4H-piran-4-ona (5,0 g, 50 mmol) emCCl4 (100 mL) a 0°C. Após a adição, a mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente durante 4 horas e cuidado-samente resfriada com água gelada. A mistura de reação foibem lavada e seca com MgSO4 anidro. A camada orgânica foifiltrada e concentrada. 0 óleo incolor obtido foi dissolvidoem THF/EtOH contendo tiouréia (4,0 g, 52 mmol) e refluxadodurante 8 horas. A mistura de reação foi, então, resfriadaaté temperatura ambiente e o sólido branco de hidrocloretode 6,7-diidro-4H-pirano[4,3-d] [1,3]tiazol-2-amina separadofoi filtrado. Rendimento: 4,5 g (47%); pf: 115°C, (M+H) 157.

Dissolveu-se o hidrocloreto de 6,7-diidro-4H-pirano[4;3-d] [1,3]tiazol-2-amina (4,0 g, 20,8 mmol) emetanol anidro (100 mL) e adicionou-se metóxido de sódio (1,1g, 21 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 3 0 minutos, depois, adicionou-se bromopiru-vato de etila (10,0 g) e agitado em temperatura ambientedurante 2 horas. A mistura de reação foi refluxada durante48 horas, e, subseqüentemente, resfriada até a temperaturaambiente e concentrada. 0 resíduo foi extraído com cloro-fórmio e bem lavado com água. O produto foi purificado porcromatogirafia em coluna de sílica gel eluindo-se o mesmo comacetato de etila-.hexano a 50%. Semi-sólido vermelho;

Rendimento: 3,1 g, (59%) M+H 253.

0 éster foi reduzido com LiBH4 e o álcool resul-tante foi oxidado com MnO2 ativo. 0 aldeído obtido foiadotado na próxima etapa.

Preparação de 4-nitrobenzil (5R)-6-[ (acetilóxi) (5,8-diidro-6H-imidazo [2,1-b] [1,3]pirano[4,3-d] [1,3]tiazol-2-il)]-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo [3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato:Adicionaram-se, sucessivamente, 2-formil-5 , 8-diidro-6H-imidazo[2.1-b]pirano[4,3-d][1,3]tiazola (208 mg,1,0 mmol) e uma solução de THF seca (2 0 mL) de éster 4-nitro-benzíIico do ácido (5R, 6S)-6-bromo-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico (400 mg, 1,1 mmol) auma solução de acetonitrila seca (15 mL) de anidroMgBr2:0 (Et) 2 (1.2 g, 3,0 mmol) sob uma atmosfera de argônioâ temperatura ambiente. Após o resfriamento até -20°C, Et3N(2.0 mL) foi adicionado em uma porção. O vaso de reação foicoberto com lâmina metálica para eliminar a luz. A misturada reação foi agitada por 6 horas a -20°C e tratada comanidrido acético (1,04 mL) em uma porção. A mistura dareação fòi aquecida até 0°C e agitada por 15 horas a 0°C. Amistura foi diluída com acetato de etila e lavada com umasolução aquosa de ácido cítrico a 5%, hidrogeno carbonato desódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca(MgSO4) e filtrada através de uma almofada de Celite. Aalmofada foi lavada com acetato de etila. O filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi aplicado auma coluna de sílica gel, depois, a coluna foi eluída comacetato de etila:hexano (1:1). As frações coletadas foramconcentradas sob pressão reduzida e a mistura dediastereômeros foi adotada na próxima etapa. Sólido amorfoamarelo pálido; Rendimento: 400 mg, 62%; pf: 78°C; M+H 636.

Preparação de ácido (5R) , (6Z)-6-(5,8-diidro-6H-imidazo[2,1-b]pirano[4,3-d] [1,3]tiazol-2-ilmetiIeno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico , sal de sódio:

Dissolveram-se 4-nitrobenzil (5R)-6-[ (acetilóxi)(5,8-diidro-6Η-imidazo[2,1-b] [1,3]pirano[4,3-d] [l,3]tiazol-2-il) ] -6-bromo-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato (500 mg, 0,79 mmol) em THF (20 mL) eacetonitrila (10 mL). 0 pó de Zn recém-ativado (5,2 g) foirapidamente adicionado com tampão de fosfato 0,5 M (pH 6,5,28 mL). O vaso de reação foi coberto com lâmina metálicapara eliminar a luz. A mistura de reação foi vigorosamenteagitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura dereação foi filtrada, resfriada até 3 0C e NaOH 0,1 N foiadicionado para ajustar o pH em 8,5. O filtrado foi lavadocom acetato de etila e a camada aquosa foi separada. Acamada aquosa foi concentrada sob alto vácuo a 35 0C parafornecer um precipitado amarelo. O produto foi purificadopor cromátografia em coluna de fase reversa de resina HP21.Inicialmente, a coluna foi eluída com água desionizada (2 L)e, depois, com acetonitrila:água a 10%. As frações contendoo produto foram coletadas e concentradas sob pressãoreduzida à temperatura ambiente. 0 sólido amarelo foi lavadocom acetona, filtrado e seco. Rendimento: 85 mg, 3 0%; comocristais amarelos; pf 205°C; (M+H+Na) 383 .1H NMR (DMSOd6) δ2,8 (m, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 4,6 (s, 2H) , 6,4 (s, 1H) , 6,5 (s,1H), 7,0 (s, 1H), 8,1 (s, 1H).

Muito embora as modalidades particulares dapresente invenção tenham sido ilustradas e descritas, ficaóbvio aoí3 versados na técnica que diversas outras alteraçõese modificações podem ser feitas sem divergir do escopo eespírito da invenção. Portanto, pretende-se cobrir nasreivindicações em anexo todas essas alterações e modifica-ções que estejam no escopo desta invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES ALTERADAS

1. Método para o tratamento de uma infecção oudoença bacteriana, CARACTERIZADO pelo fato de compreenderfornecer a um paciente, que necessita deste tratamento, umaquantidade eficaz de cefepima ou um sal farmaceuticamenteaceitável desta e um composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 83</formula> ou um sal f armaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo do mesmoonde:um de A e B denota hidrogênio e o outro de A e Bdenota um grupo heteroarila tricíclico fundido opcionalmentesubstituído;X é S ou O;R5 é H, Ci-C6alquila, C5-C6CiCloalquila, ou CHR3OCOCi-C6alquila; eR3 é hidrogênio, Ci-C6alquila, C5-C6cicloalquila, arilaopcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmentesubstituída.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de o grupo heteroarila tricíclicoter a fórmula 16-A: <formula>formula see original document page 83</formula><formula>formula see original document page 84</formula>onde Y é 0 ou CH2 ; eη é 0 ou 1.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de Y ser Oen ser 1.

4. Método, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de Y ser CH2 e η ser 0.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de o composto de fórmula I ser salde sódio do ácido (5R) , (6Z)-6- (6 , 7-diidro-5H-ciclopenta [d]imidazo [2,1-b] [1,3]tiazol-2-ilmetiIeno)-7-oxo-4-tia-1-azabi-ciclo [3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico; ou sal de sódio doácido (5R), (6Z)-6-(5,8-diidro-6H-imidazo[2,1-b]pirano[4,3-d] [1,3]tíazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico.

6. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de compreenderco-administrar cefepima ou um sal farmaceuticamenteaceitável da mesma e o composto de fórmula I ou salfarmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo domesmo.

7. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de a razãoentre a "cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma e o composto de fórmula I ou sal f armaceuticamenteaceitável ou éster hidrolisável in vivo do mesmo ser decerca de 1:1 a cerca de 100:1 p/p.

8. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de a razãoentre a cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma e o composto de fórmula I ou sal farmaceuticamenteaceitável ou éster hidrolisável in vivo do mesmo ser menorque 10:1 p/p.

9. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de compreenderuma administração de modo oral a um paciente.

10. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de compreenderuma administração de modo intravenoso a um paciente.

11. Composição, CARACTERIZADA pelo fato decompreender um veículo farmaceuticamente aceitável, cefepimaou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e umcomposto de formula I: <formula>formula see original document page 85</formula> ou um sal f armaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo do mesmoonde:um de A e B denota hidrogênio e o outro de A e Bdenota um grupo heteroarila tricíclico fundido opcionalmentesubstituído; eX, R5 e R3 são conforme definidos na reivindicação 1.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADA pelo fato de o grupo heteroarila tricíclicoter a fórmula 16-A, conforme definida na reivindicação 2.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADA pelo fato de Y ser Oen ser 1.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADA pelo fato de Y ser CH2 e η ser 0 .

15. Composição, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADA pelo fato de o composto de fórmula I ser salde sódio do ácido (5R) , (6Z)-6-(6,7-diidro-5H-ciclopenta[d]imidazo [2,1-b] [1,3]tiazol-2-ilmetileno)- 7-oxo-4-1ia-1-azabi-ciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico; ou sal de sódio doácido (5R), (6Z)-6-(5,8-diidro-6H-imidazo[2,l-b]pirano[4,3-d] [1,3]tiazol-2-ilmetileno)-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico.

16. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 11 a 15, CARACTERIZADA pelo fato de a razãoentre a cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma e o composto de fórmula I ou sal f armaceuticamenteaceitável ou éster hidrolisável in vivo do mesmo ser decerca de 1:1 a cerca de 100:1 p/p.

17. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 11 a 16, CARACTERIZADA pelo fato de a razãoentre a cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma e o fórmula I ou sal f armaceuticamente aceitável ouéster hidrolisável in vivo do mesmo ser menor que cerca de- 10:1 ρ/ρ.

18. Produto, CARACTERIZADO pelo fato de compreen-der cefepima ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesmae um composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 87</formula>hidrolisável in vivo do mesmo,onde :um de A e B denota hidrogênio e o outro de A e Bdenota um grupo heteroarila tricíclico fundido opcionalmentesubstituído; eX, R5, e R3 são conforme definidos na reivindicação 1; em uma preparação combinada para adminis-tração separada,simultânea ou seqüencial para o tratamento de infecção oudoença bacteriana.

19. Uso de cefepima ou de um sal f armacêutica-mente aceitável da mesma e um composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 87</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster<formula>formula see original document page 87</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável ou ésterhidrolisável in vivo do mesmo, onde:um de A e B denota hidrogênio e o outro de A e Bdenota um grupo heteroarila tricíclico fundido opcionalmentesubstituído; eX, R5 e R3 são conforme definidos na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para o tratamento de infecção ou doençabacteriana.