BRPI0613933A2 - inibidores macrocìlicos do vìrus da hepatite c - Google Patents

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Abstract

INIBIDORES MACROCICLICOS DO VìRUS DA HEPATITE C A presente invenção se refere a compostos de fórmula (1) e aos N-óxidos, sais e esterecisâmeros dos mesmos onde A é OR^1^, NHS(=O)~P~R^2^, NHR^3^, NRaRb, C(=O)NHR^3^ ou C(=O)NRaRb onde R^1^ é hidrogênio, alquila C~1~ - C~6~, alquileno carbociclila C~0~ - C~3~, alquileno heterociclila C~0~ - C~3~; R^2~ é alquila C~1~ - C~6~, alquileno carbociclila C~0~ - C~3~, alquileno heterociclila C~0~ - C~3~ ou NRaRb; R^3^ é alquila , alquileno carbociclila C~0~ - C~3~, alquileno heterociclila -C~0~ - C~3~, alquila -0C~1~ - C~6~, alquileno carbociclila -0C~0~ - C~3~, alquileno heterociclila -0C~0~ - C~3~; onde qualquer alquila, carbociclia ou heterociclila em R^1^, R^2^ ou R^3^ são opcionalmente substituidos, p é independentemente 1 ou 2; n é 3, 4, 5, ou 6, denota uma ligação dupla opcional; Rq é H quando L for ORz, Rq pode também ser alquila C~1~ - C~6~,; Ry e Ry' são independentemente alquila C~1~ - C~6~; L é N ou CRz; Rz é H ou forma uma ligação dupla com um carbono com asterisco; W é -OH~2~-, -O-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)-, -S-, -NH-, -NRa, -NHS(=O)~2~-, -NHO(=O)NH- ou -NHC(=O)-, -NHC(=S)NH- ou uma ligação; R^8^ é um sistema de anel opcionalmente substituído contendo 1 ou 2 anéis carbo ou heterocíchicos saturados ou parcialmente saturados ou insaturados; que apresentam utilidade na inibição de proteases NS-3 serina, tais como as infecções por flavivirus.

Description

"INIBIDORES MACROCÍCLICOS DO VÍRUS DA HEPATITE C"
A presente invenção se refere a compostos macrocí-clicos tendo atividade inibitória sobre a replicação do vírusda hepatite C (HCV). Ela ainda se refere à composições com-preendendo esses compostos como ingredientes ativos, bem comoa processos para preparo desses compostos e composições.
O vírus da hepatite C é a causa de doença hepáticacrônica no mundo todo e tem se tornado um foco de pesquisamédica considerável. 0 HCV é um membro da família Flaviviri-dae de vírus no gênero hepacivírus e está intimamente rela-cionado ao gênero flavivirus, o qual inclui uma série de ví-rus implicados em doença humana, tais como o vírus da denguee o vírus da febre amarela, à família de pestivírus animal, aqual inclui o vírus da diarréia viral bovina (BVDV). 0 HCV éum vírus de RNA fita simples, sentido positivo, com um genomaem torno de 9.600 bases. 0 genoma compreende regiões não tra-duzidas 5' e 3' as quais adotam estruturas secundárias de RNAe uma rede de leitura aberta central que codifica uma únicapoliproteína em torno de 3.010-3.030 aminoácidos. A polipro-teína codifica dez produtos genéticos os quais são gerados apartir da poliproteína precursora através de uma série or-questrada de clivagens proteolíticas co- e pós-traducionaismediadas por proteases do hospedeiro e virais. As proteínasde estrutura viral incluem a proteína de nucleocapsídeo cen-trai e duas glicoproteínas do envelope El e E2. As proteínasnão estruturais (NS) codificam algumas funções enzimáticasvirais essenciais (helicase, polimerase, protease), bem comoproteínas de função desconhecida. Replicação do genoma viralé mediada por uma RNA polimerase RNA-dependente codificadapela proteína não estrutural 5b (NS5B) . Além da polimerase,foi mostrado que as funções de helicase e protease viral, am-bas codificadas pela proteína bifuncional NS3, são essenciaispara replicação de RNA de HCV. Além da protease de serinaNS3, o HCV também codifica uma metaloproteinase na regiãoNS2.
Após uma infecção aguda inicial, a maioria dos in-divíduos infectados desenvolve hepatite crônica porque o HCVse replica, de preferência, em hepatócitos, mas não é direta-mente citopático. Em particular, a falta de uma resposta vi-gorosa de linfócitos Tea alta propensão do vírus de sofrermutação parecem promover uma alta taxa de infecção crônica.Hepatite crônica pode progredir para fibrose hepática, levan-do à cirrose, doença hepática em estágio final e HCC (carci-noma hepatocelular), tornando-a a causa de transplantes defígado.
Existem 6 principais genotipos de HCV e mais de 50subtipos, os quais estão diferentemente distribuídos geogra-ficamente. O HCV do tipo 1 é o genotipo predominante na Euro-pa e EU. A heterogeneidade genética extensiva do HCV tem im-plicações diagnosticas e clínicas importantes, talvez expli-cando as dificuldades no desenvolvimento de uma vacina e afalta de resposta à terapia.
A transmissão do HCV pode ocorrer através de conta-to com sangue ou produtos de sangue contaminado, por exemplo,após transfusão de sangue ou uso de droga intravenosa. A in-trodução de testes diagnósticos usados na seleção de sanguetem levado a uma tendência decrescente na incidência de HCVpós-transfusão. Contudo, dado a lenta progressão para doençahepática em estágio final, as infecções existentes continuama representar um problema médico e econômico grave durantedécadas.
As terapias atuais para o HCV são baseadas em in-terferon-alfa (IFN-a) (peguilado) em combinação com ribaviri-na. Essa terapia combinada proporciona uma resposta virológi-ca sustentada em mais de 40% dos pacientes infectados pelosvirus do genotipo 1 e cerca de 80% daqueles infectados pelosgenotipos 2 e 3. Além da eficácia limitada sobre o tipo 1 deHCV, essa terapia combinada tem efeitos colaterais significa-tivos e é pobremente tolerada em muitos pacientes. Os princi-pais efeitos colaterais incluem sintomas semelhantes à influ-enza, anormalidades hematológicas e sintomas neuropsiquiátri-cos. Conseqüentemente, há uma necessidade por tratamentosmais eficazes, convenientes e melhor tolerados.
Recentemente, dois inibidores de protease de HCVpeptidomiméticos obtiveram atenção como candidatos clínicos,isto é, BILN-2061 divulgado no WOOO/59929 e VX-950 divulgadono W003/87092. Uma série de inibidores de protease similarestambém foi divulgada na literatura acadêmica e de patente. Jáse torna evidente que a administração sustentada de BILN-2061ou VX-950 seleciona mutantes de HCV os quais são resistentesao respectivo fármaco, os assim denominados mutantes que es-capam do fármaco. Esses mutantes que escapam do fármaco têmmutações características no genoma da protease de HCV, nota-velmente D168V, D168Y e/ou A165S. conseqüentemente, fármacosadicionais com diferentes padrões de resistência são requeri-dos para proporcionar aos pacientes que falham opções de tra-tamento e terapia combinada com múltiplos fármacos provavel-mente será a regra no futuro, mesmo para tratamento de pri-meira linha.
Experiência com fármacos contra HIV e inibidores deprotease de HIV em particular tem enfatizado adicionalmenteque farmacocinética sub-ótima e regimes de dosagem complexosresultam rapidamente em falhas de conformidade inadvertidas.
Isso, por sua vez, significa que a concentração sérica de 24horas (concentração mínima no plasma) para os respectivosfármacos em um regime contra o HIV freqüentemente falha abai-xo do limiar de ICgo ou EDgo durante grandes partes do dia.Considera-se que um nível sérico de 24 horas de pelo menos aIC50 e, mais realisticamente, a ICgo ou EDgo, é essencial paradiminuir o desenvolvimento de mutantes que escapam do fármaco.
Obtenção da farmacocinética e metabolismo de fárma-co necessários para permitir tais níveis séricos proporcionaum desafio rigoroso ao design de fármacos. A forte naturezapeptidomimética de inibidores de HCV da técnica anterior, commúltiplas ligações peptídicas, impõe obstáculos farmacociné-ticos a regimes de dosagem eficazes.
Há uma necessidade por inibidores de HCV os quaispodem superar as desvantagens da terapia atual para HCV, taiscomo efeitos colaterais, eficácia limitada, a emergência deresistência e falhas de conformidade.
A presente invenção se refere a inibidores de re-plicação de HCV os quais não apenas mostram boa atividade co-mo inibidores de HCV, mas também exibem permeabilidade celu-lar aperfeiçoada, o que também resulta em uma biodisponibili-dade intensificada. Isso é contrário à opinião que prevaleceatualmente a qual conta com fármacos menos ativos com flexi-bilidade estrutural decrescente, tais como em anéis macrocí-clicos menos flexíveis. Os compostos da presente invençãotendo peso molecular relativamente baixo são fáceis de sinte-tizar, começando a partir de materiais de iniciação que estãocomercialmente disponíveis ou prontamente disponíveis atravésde procedimentos de síntese conhecidos na técnica.
e N-óxidos, sais, pró-fármacos, ésteres e estereoi-sômeros dos mesmos,
em que:
A é OR1, NHS (=0) pR2, NHR3, NRaRb, C (=0) NHR3 ouC(=0)NRaRb em que:
R1 é hidrogênio, Ci-Cealquila, Co-Caalquilenocarboci-clila, C0-C3alquilenoeterociclila;
R2 é Ci-C6alquila, Co-C3alquilenocarbociclila, Co-Csal-
Um primeiro aspecto da invenção proporciona compos-tos da fórmula (!):quilenoeterociclila ou NRaRb;
R3 é Ci-C6alquila, C0-C3alquilenocarbociclila, C0-C3alquilenoeterociclila, -OC1-Cgalquila, -OC0-C3alquilenocarbo-ciclila, -OCo-C3alquilenoeterociclila; em que:
qualquer alquila, carbociclila ou heterociclila emR1, R2 ou R3 é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituin-tes independentemente selecionados do grupo consistindo de ha-lo, oxo, ciano, azido, nitro, Ci-Cgalquila, Co-C3alquileno-carbociclila, C0-C3alquilenoeterociclila, -C(=0)NH2, Y-NRaRb,Y-O-Rb, Y-C(=0)Rb, Y-(=0)NRaRb, Y-NRaC(=0)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=0)pRb e Y-S (=0) pNRaRb, Y-C(=0)ORb, Y-NRaC(=0)ORb;
Y é independentemente uma ligação ou Ci-C3alquileno;
Ra é independentemente H, Ci-Cealquila ou Ci-Cgalcoxi;
Rb é independentemente H, Ci-C6 alquila, Ci-C6alcóxi,C0-C3alquilenocarbociclila ou Co-C3alquilenoeterociclila;
ou Ra e Rb, junto com o nitrogênio ao qual eles es-tão presos, se unem para formar um grupo heterociclila;
ρ é independentemente 1 ou 2;
η é 3, 4, 5 ou 6;
denota uma ligação dupla opcional;
Rq é H ou, quando L é CRz, Rq também pode ser Ci-Cgalquila;
Ry e Ry' são independentemente Ci-Cgalquila;
L é N ou CRz;
Rz é H ou forma uma ligação dupla com o carbono comasterisco;
W é -CH2-, -O-, -OC(O)NH-, -OC(=0)-, -S-, -NH-, -NRa, -NHS(=0) 2-, -HC(=0)NH- ou -NHC(=0)-, -NHC(=S)NH- ou umaligação;
R8 é um sistema de anel contendo 1 ou 2 anéis satu-rados, parcialmente saturados ou insaturados, cada um dosquais tem 4-7 átomos no anel e cada um dos quais tem 0 a 4 he-teroátomos independentemente selecionados de S, 0 e Ν, o sis-tema de anel sendo opcionalmente espaçado de W por um grupoCi-C3 alquileno; ou R8 é Ci-Cealquila; qualquer um dos grupos R8pode ser opcionalmente mono-, di- ou tri-substituido por R9, em que:
R9 é independentemente selecionado do grupo consis-tindo de halo, oxo, ciano, azido, nitro, Ci-Cealquila, C0-C3 al-quilenocarbociclila, C0-C3alquilenoeterociclila, -C(=0)NH2, Y-NRaRb,Y-O-Rb, Y-C(=0)Rb, Y-(=0)NRaRb, Y-NRaC(=0)Rb, Y-NHS(=0)pRb,Y-S(=0)pRb, Y-S(=0)pNRaRb, Y-C(=0)ORb, Y-NRaC(=0)ORb;
em que a referida carbociclila ou heterociclila éopcionalmente substituída por um a três substituintes selecio-nados de R10, em que:
R10 é C i-Cõalquila, C3-C7CÍdoalquila, Ci-Cealcóxi, ami-no, amido, sulfonila, (Ci-C3alquil)sulfonila, nitro, hidróxi,mercapto, halo, haloalquila, carboxila.
A invenção ainda considera compostos da fórmula Irepresentados pela fórmula (It):os pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, aminasquaternárias, complexos de metal e formas estereoquimi-camente isoméricas dos mesmos em que:
a linha tracejada representa uma ligação duplaopcional entre os átomos Cl e C8;
Rt1 é arila ou um sistema de anel heterociclicobiciclico de 9 a 12 elementos ou monociclico de 5 ou 6 ele-mentos em que o referido sistema de anel contém um nitrogê-nio e opcionalmente um a três heteroátomos adicionais sele-cionados do grupo consistindo de oxigênio, enxofre e nitro-gênio e em que os elementos restantes no anel são átomos decarbono;
em que o referido sistema de anel pode ser opcio-nalmente substituído sobre qualquer átomo de carbono ou ni-trogênio no anel por um, dois, três ou quatro substituin-tes, cada um independentemente selecionado de C3-C7cicloal-quila, arila, Het, -C (=0) NRt5aRt5b, -C (=0) Rt7, -C (=0) OR6a eCi-Ce alquila opcionalmente substituída por C3-C7cicl0alquila,arila, Het, -C (=0) NRt5aR5b, -NRt5aRt5b, -C (=0) Rt7, -NRt5aC (=0) Rt7,NRt5aSOpRt8, -SOpRt8, -SOpNRt5aRt5b, -C(O)ORt6 ou -NRt5aC (=0) OR6a;
e em que os substituintes sobre qualquer átomo decarbono do anel heterociclico também podem ser selecionadosde Ci-C6alcóxi, hidróxi, halo, polihalo-Ci-Cgalquila, Ci-C6alquiltio, oxo, ciano, nitro, azido, -NRt5aRt5b, -NRt5aC (=0) Rt7, -NRt5aSOpRt8, -SOpRta, -SOpNRt5aRt5b, -C(=0)0H e -NRt5aC (=0) ORt6a;
Lt é uma ligação direta, -0-, -0-Ci-C4alcanodiiIa--0-C0-, -O-C (=0)-NRt5a- ou -O-C (=0) NRt5a-C1-C4alcanodiíla-;
X é N, CH ou C trazendo uma ligação dupla nocarbono com asterisco;
Rq é H ou, quando X é C, pode ser Ci-C6 alquila;
Ry e Ry1 são Ry e Ry1 são independentemente Ci-C6alquila; ou
Ry e Ry1, junto com o átomo de N ao qual eles es-tão presos, formam um anel heterociclico saturado selecio-nado de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-Cgalquilpiperazinila, 4-Ci-C6alquilcarbonilpiperazinila ou mor-folinila;
Rt2 representa hidrogênio, -ORt6, -C (=0) ORt6,C (=0) Rt7 , -C (=0) NRt5aRt5b, -C (=0) NHRt5c, -NRt5aRt5b, -NHRt5c, -NHSOpNRt5aRt5b, -NRt5aSOpRt8, ou -B(ORt6)2;
η é 3, 4 ou 5;
ρ é 1 ou 2;
cada Rt5a e Rt5b é, independentemente, hidrogênio, C3-7cicloalquila, arila, Het, Ci-C6alquila opcionalmente substituí-da por halo, Ci-C6alcóxi, ciano, polihaloCi-C6alcóxi, C3-7 ci-cloalquila, arila ou por Het;
Rt5c é C3-7cicloalquila, arila, Het, -O-C3-7 cicloal-quila, -0-arila, -0-Het, Ci-C6alquila ou Ci-C6alcóxi, em que osreferidos Ci-C6alquila ou Ci-C6alcóxi podem ser, cada um, op-cionalmente substituídos por -C(=0)ORt6, C3-7 cicloalquila, ari-la ou Het;
Rt6 é hidrogênio; C2_6alquenila; Het; C3_7cicloalquilaopcionalmente substituída por Ci-C6alquila; ou Ci-C6alquila op-cionalmente substituída por C3-7cicloalquila ou Het;
Rt6a é C2-6alquenila, C3_7cicloalquila, Het, ou Ci-C6alquila opcionalmente substituída por C3-7cicloalquila ou Het;Rt7 é hidrogênio, Ci-C6alquila, C3-7cicloalquila, ouarila;
Rt8 é hidrogênio, polihaloCl-6alquila, arila, Het,C3_7cicloalquila opcionalmente substituída por Ci-Cg alquila ouCi-Ce alquila opcionalmente substituída por C3-7CÍcloalquila,arila ou Het;
arila, como um grupo ou parte de um grupo, é feni-la, naftila, indanila, ou 1,2,3,4-tetraidronaftila, cada umdos quais pode ser opcionalmente substituído por um, dois outrês substituintes selecionados de halo, Ci-C6alquila, poliha-Io Ci-Cgalquila, hidróxi, Ci-C6alcóxi, polihalo Ci-Cgalcoxi, Ci-Cõ alcóxiCi-C6alquila, carboxila, Ci-Cgalquilcarbonila, ciano,nitro, amino, mono- ou di-Ci-C6alquilamino, azido, mercapto,C3-7 cicloalquila, (ciclopropila), pirrolidinila, piperidini-la, piperazinila, 4-Ci-C6alquilpiperazinila, 4-Ci-C6 alquilcar-bonil-piperazinila e morfolinila; e
Het, como um grupo ou parte de um grupo, é um anelheterocíclico saturado, parcialmente saturado ou completamen-te insaturado de 5 ou 6 elementos contendo 1 a 4 heteroáto-mos, cada um independentemente selecionado de nitrogênio, o-xigênio e enxofre, sendo opcionalmente condensado com um anelde benzeno e em que o grupo Het como um todo pode ser opcio-nalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cadaum independentemente selecionado do grupo consistindo de ha-lo, Ci-C6alquila, polihaloCi-C6alquila, hidróxi, Ci-C6alcóxi,polihaloCi-C6alcóxi, Ci-C6alcóxiCi-C6alquila, carboxila, Ci-C6alquilcarbonila, ciano, nitro, amino, mono- ou di-Ci-Cô alqui-lamino, C3-C7 cicloalquila, (ciclopropila), pirrolidinila, pi-peridinila, piperazinila, 4-Ci-C6 alquilpiperazinila, ' 4-Ci-C6alquilcarbonilpiperazinila e morfolinila.
Será evidente que, na modalidade alternativa da in-venção no parágrafo imediatamente acima, Rt1 corresponde am-piamente a R8, Rt2 corresponde amplamente a A, Lt correspondeamplamente a W, arila é amplamente abrangida por C0-C3 alqui-lenocarbociclila, onde C0-C3alquileno é zero (isto é, uma liga-ção) e Het é amplamente abrangido por Co-C3alquilheterociclila,onde Co-Caalquileno é zero (isto é, uma ligação) . As preferên-cias expressas abaixo para a fórmula (I) se aplicam mesmo aosvalores correspondentes na fórmula (It) e referências à fór-mula (I) deverão ser construídas como incluindo os compostoscorrespondentes de fórmula (It).
A invenção ainda se refere a métodos para o prepa-ro dos compostos de fórmula (I), aos pró-fármacos, N-óxidos,sais de adição, aminas quaternárias, complexos de metal eformas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, seus in-termediários e ao uso dos intermediários no preparo dos com-postos de fórmula (I).
A invenção se refere a compostos de fórmula (I)per se, aos pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, aminasquaternárias, complexos de metal e formas estereoquimicamen-te isoméricas dos mesmos para uso como um medicamento. A in-venção ainda se refere à composições farmacêuticas compreen-dendo os compostos antes mencionados para administração a umindivíduo sofrendo de infecção pelo HCV. As composições far-macêuticas podem compreender combinações dos compostos antesmencionados com outros agentes anti-HCV.A invenção também se refere ao uso de um compostode fórmula (I) ou um pró-fármaco, N-óxido, sal de adição,amina quaternária, complexo de metal ou formas estereoquimi-camente isoméricas dos mesmos para a fabricação de um medi-camento para inibição de replicação do HCV ou a invenção serefere a um método de inibição de replicação de HCV em umanimal de sangue quente, o referido método compreendendo aadministração de uma quantidade eficaz de um composto defórmula (I) ou um pró-fármaco, N-óxido, sal de adição, aminaquaternária, complexo de metal ou formas estereoquimicamenteisoméricas dos mesmos.
Conforme usado no precedente e aqui depois, as se-guintes definições se aplicam, a menos que de outro modo ob-servado.
O termo halo é genérico a flúor, cloro, bromo eiodo.
O termo "halo Ci-6alquila", como um grupo ou partede um grupo, por exemplo, em halo-Ci-6alcóxi, é definido comCi-6alquila mono- ou polihalo substituída, em particular Ci~6alquila substituída por até um, dois, três, quatro, cinco,seis ou mais átomos de halo, tais como metila ou etila, com umou mais átomos de flúor, por exemplo, difluorometila, trifluo-rometila, trifluoroetila. Preferido étrifluorometila. Tambémincluídos são grupos perfluoro Ci-6alquila, os quais são gruposperfluoro Ci~6alquila, os quais são grupos Ci-6alquila em quetodos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos deflúor, por exemplo, pentafluoroetila. No caso em que mais deum átomo de halogênio está preso a um grupo alquila dentro dadefinição de polihalo Ci-6alquila, os átomos de halogênio po-dem ser os mesmos ou diferentes.
Conforme usado aqui, Ci-4alquila, como um grupo ouparte de um grupo, define radicais hidrocarboneto de cadeiareta ou ramificada saturados tendo de 1 a 4 átomos de carbonotais como, por exemplo, metila, etila, 1-propila, 2-propila,1-butila, 2-butila, 2-metil-l-propila; "Ci-6alquila" abrangeradicais Ci-6alquila e os homólogos superiores da mesma tendo5 ou 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, 1-pentila,2-pentila, 3-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 2-metil-l-butila,2-metil-l-pentila, 2-etil-l-butila, 3-metil-2-pentila e seme-lhantes. De interesse dentre Ci-6alquila é Ci-4alquila.
0 termo "C2-6alquenila", como um grupo ou parte deum grupo, define radicais hidrocarboneto de cadeia reta ouramificada tendo ligações carbono-carbono saturadas e pelomenos uma ligação dupla e tendo de 2 a 6 átomos de carbonotais como, por exemplo, etenila (ou vinila), 1-propenila, 2-propenila (ou alila), 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-propenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 2-metil-2-butenila, 2-metil-2-pentenilae semelhantes. De interesse dentre C2-6alquenila é C2-4 alqueniIa.
0 termo "C2-6alquinila", como um grupo ou parte deum grupo, define radicais hidrocarboneto de cadeia reta ouramificada tendo ligações carbono-carbono saturadas e pelomenos uma ligação tripla e tendo de 2 a 6 átomos de carbonotais como, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-pentinila, 3-pentinila,2-hexinila, 3-hexinila e semelhantes. De interesse dentre C2_6alquinila é C2^alquinila.
C3-7cicloalquila é genérico a ciclopropila, ciclobu-tila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila.
C0-3alquileno define uma ligação (C0) ou radicaishidrocarboneto bivalentes de cadeia reta e ramificada tendode 1 a 3 átomos de carbono tais como, por exemplo, metileno,etileno, 1,3-propanodiíla, 1,2-propanodiíIa e semelhantes,especialmente metileno.
Ci-6alcóxi significa Ci-6alquilóxi em que Ci-6alquilaé conforme definido acima.
Conforme usado aqui antes, o termo (=0) ou oxo for-ma uma porção carbonila quando preso a um átomo de carbono,uma porção sulfóxido quando preso a um átomo de enxofre e umaporção sulfonila quando dois dos referidos termos são presosa um átomo de enxofre. Onde quer que um anel ou sistema deanel é substituído por um grupo oxo, o átomo de carbono aoqual o oxo está ligado é um carbono saturado.
"Amino" , a menos que o contexto sugira de outromodo, inclui NH2, NH Ci-6alquila ou N (Cx-6alquila) 2 em que, nasdefinições de amino, cada um dos grupos Ci-6alquila é, especi-almente, Ci-3alquila ou aminas cíclicas saturadas, tais comopirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci~6 alquilpipe-razinila, tal como 4-metilpiperazinila, 4-Ci~6 alquilcarbonil-piperazinila e morfolinila.
"Amido" inclui C(^O)NH2 e alquilamido, tal comoC (=0) NHCi-6alquila, C (=0) N (Cj-ealquila) 2, especialmente C(=0)NHCi-6aIquila, C (-0) N (Ci-6alquila) 2 ou -NH (CO) Ci-6alquila, porexemplo, -NHC(O)CHC(CH3)3, incluindo -NH (C=O) Ci-C3alquila.
"Co-C3alquilenoarila", conforme aplicado aqui, sedestina a incluir uma porção arila, tal como fenila, naftilaou fenila fundida a uma C3-C7cicloalquila (por exemplo, indani-la), arila a qual é diretamente ligada (isto é, Co) ou atravésde um grupo metila, etila ou propila intermediário, conformedefinido para Ci-C3alquileno acima. A menos que de outro modoindicado, a arila e/ou sua porção cicloalquila fundida é op-cionalmente substituída por 1-3 substituintes selecionados dehalo, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, Ci-ealquila, Ci-6alcóxi,Ci-6alcóxiCi-6alquila, Ci-6alcanoíla, amino, azido, oxo, mercap-to, nitro, C0-6alquilcarbociclila, Co-6alquilheterociclila,sendo compreendido que as porções heterocíclica e carbocíclicano substituinte Co-C3alquilcarbociclila ou C0-C3 alquilheteroci-clila podem, em si, ser substituídas conforme proporcionadoaqui mas, tipicamente, não por outra Co-C3alquilcarbociclila ouC0-C3alquilheterociclila. "Arila" tem o significado correspon-dente, isto é, onde a ligação de Co-C3alquila está ausente.
"Co-C3alquilenoC3-C7cicloalquila", conforme aplicadoaqui, se destina a incluir um grupo C3-C7cicloalquila, tal comociclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou ciclo-eptila, cicloalquila a qual é diretamente ligada (isto é,Coalquila) ou através de um grupo metila, etila, propila ouisopropila intermediário, conforme definido para C0-C3alquilenoacima. 0 grupo cicloalquila pode conter uma ligação insatura-da. A menos que de outro modo indicado, a porção cicloalquilaé opcionalmente substituída por 1-3 substituintes selecionadosde halo, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, Ci-6alquila, Ci-6 al-cóxi, Ci-6alcóxiCi-6alquila, Ci-6alcanoí la, amino, azido, oxo,mercapto, nitro Co-6alquilcarbociclila, C0-6 alquilheterocicli-la, sendo compreendido que as porções heterocíclica e carbocí-clica no substituinte C0-C3alquilcarbociclila ou C0-C3 alquilhe-terociclila podem, em si, ser substituídas conforme proporcio-nado aqui mas, tipicamente, não por uma outra C0-C3 alquilcar-bociclila ou C0-C3alquilheterociclila.
"C0-C3alquilcarbociclila", conforme aplicado aqui,se destina a incluir C0-C3 alquilarila e C0-C3alquilC3-C7 ciclo-alquila. A menos que de outro modo indicado, o grupo arila oucicloalquila é opcionalmente substituído por 1-3 substituintesselecionados de halo, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, Ci~6 al-quila, Ci-6alcóxi, Ci-6alcóxiCi-6alquila, Ci-6alcanoíla, amino,azido, oxo, mercapto, nitro, C0-C3alquilcarbociclila e/ou C0-C3alquilheterociclila, sendo compreendido que as porções hetero-cíclica e carbocíclica nos substituintes C0-C3 alquilcarboci-clila ou C0-C3alquilheterociclila podem, em si, ser substituí-das conforme proporcionado aqui mas, tipicamente, não por umaoutra C0-C3alquilcarbociclila ou C0-C3alquilheterociclila."Carbociclila" tem o significado correspondente, isto é, ondea ligação de C0-C3alquila está ausente.
"C0-C3alquilenoeterociclila", conforme aplicado aqui,se destina a incluir um anel contendo heteroátomo monocícli-co, saturado ou insaturado, tal como piperidinila, morfolini-la, piperazinila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxa-zolila, tiazinolila, isotiazinolila, tiazolila, oxadiazolila,1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, furanila,tienila, piridila, pirimidila, piridazinila ou qualquer um detais grupos fundidos a um anel de fenila, tal como quinolini-la, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzoti-azinolila, benzisotiazinolila, benzotiazolila, benzoxadiazo-lila, benzo-1,2,3-triazolila, benzo-1,2,4-triazolila, benzo-tetrazolila, benzofuranila, benzotienila, benzopiridila, ben-zopirimidila, benzopiridazinila, benzopirazolila, etc, anel oqual é ligado diretamente (isto é, C0) ou através de um grupometila, etila, propila ou isopropila intermediário, conformedefinido para Ci-Caalquileno acima. Qualquer um de tais anéisnão saturados tendo um caráter aromático pode ser referidoaqui como heteroarila. A menos que de outro modo indicado, ohetero anel e/ou sua porção fenila fundida é opcionalmentesubstituída por 1-3 substituintes selecionados de halo, hi-dróxi, nitro, ciano, carbóxi, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, Ci-6 al-cóxiCi-6alquila, Ci-6alcanoíla, amino, azido, oxo, mercapto, ni-tro, C0-C3alquilcarbociclila, C0-C3alquilheterociclila. "Hetero-ciclila" e "Heteroarila" têm o significado correspondente, is-to é, onde a ligação de C0-C3alquila está ausente.
Tipicamente, porções heterociclila e carbocicliladentro do escopo das definições acima são, assim, um anel ma-crocíclico com 5 ou especialmente 6 átomos de carbono ou umaestrutura de anel bicíclico compreendendo um anel de 6 elemen-tos fundido a um anel de 4, 5 ou 6 elementos.
Típicos de tais grupos incluem C3-C8cicloalquila, fe-nila, benzila, tetraidronaftila, indenila, indanila, hetero-ciclila tal como azepanila, azocanila, pirrolidinila, piperi-dinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, indolini-la, piranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, tiopi-ranila, furanila, tetraidrofuranila, tienila, pirrolila, oxa-zolila, isoxazolila, tiazolila, imidazolila, piridinila, pi-rimidinila, pirazinila, piridazinila, tetrazolila, pirazoli-la, indolila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila,benztiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, quinolinila,tetraidroquinolinila, isoquinolinila, tetraidroisoquinolini-la, quinazonila, tetraidroquinazolinila e quinoxalinila,qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído con-forme definido aqui.
A porção heterociclo saturada, assim, inclui radi-cais tais como pirrolinila, pirrolidinila, pirazolinila, pi-razolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, pi-ranila, tiopiranila, piperazinila, indolinila, azetidinila,tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, tetraidrofuranila,hexaidropirimidinila, hexaidropiridazinila, 1,4,5,6-tetraidro-pirimidinilamina, diidro-oxazolila, 1,2-tiazinanil-l,1-dióxido,1,2,6- tiadiazinanil-1,1-dióxido, isotiazolidinil-1,1-dióxidoe imidazolidinil-2,4-diona, enquanto que o heterociclo insa-turado inclui radicais com um caráter aromático, tais comofuranila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazo-lila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila,triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazi-nila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, indolila, iso-indolila. Em cada caso, o heterociclo pode ser condensado comum anel de fenila para formar um sistema de anel bicíclico.
O radical Het é um heterociclo conforme especifica-do na presente especificação e reivindicações. Exemplos deHet compreendem, por exemplo, pirrolidinila, piperidinila,morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, pirrolila, pirazo-lila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazinolila, iso-tiazinolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazo-lila, triazolila (incluindo 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila) ,tetrazolila, furanila, tienila, piridila, pirimidila, pirida-zinila, triazinila ou qualquer um de tais heterociclos con-densados com um anel de benzeno, tais como indolila, indazo-Iila (em particular ΙΗ-indazolila), indolinila, quinolinila,tetraidroquinolinila (em particular 1, 2,3,4-tetraidroquinoli-nila), isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila (em particular1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila), quinazolinila, quinoxalini-la, cinolinila, ftalazinila, benzimidazolila, benzoxazolila,benzisoxazolila, benzotiazinolila, benzisotiazinolila, benzo-tiazolila, benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzo-1,2,3-triazolila, benzo-1,2,4-triazolila, benzotetrazolila, benzo-furanila, benzotienila, benzopirazolila e semelhantes. De in-teresse dentre os radicais Het são aqueles os quais são não-saturados, em particular aqueles tendo um caráter aromático.
De interesse adicional são aqueles radicais Het os quais sãomonociclicos.
Cada um dos radicais Het ou R8 mencionado nesse e noparágrafo a seguir pode ser opcionalmente substituído pelonúmero e tipo de substituintes mencionados nas definições doscompostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de com-postos de fórmula (I). Alguns dos radicais Het ou R8 menciona-dos nesse e no parágrafo seguinte pode ser substituído porum, dois ou três substituintes hidróxi. Tais anéis hidróxi-substituídos podem ocorrer como suas formas tautoméricas tra-zendo grupos ceto. Por exemplo, uma porção 3-hidróxipiri-dazina pode ocorrer em sua forma tautomérica lfl-piridazin-3-ona. Alguns exemplos de radicais Het ou R1 ceto-substituidossão 1,3- diidro-benzimidazol-2-ona, 1,3- diidro-indol-2-ona,1 fí-indola-2 , 3-diona, ifl-benzo [d] isoxazola, iíí-benzo [d] iso-tiazola, lfí-quinolin-2-ona, lH-quinolin-4-ona, IJí-quinazolin-4-ona, 9H-carbazola e iH-quinazolin-2-ona.
R8 pode ser um sistema de anel heterociclico mono-ciclico de 5 ou 6 elementos ou biciclico de 9 a 12 elementossaturado, parcialmente saturado ou completamente insaturadoconforme especificado na presente especificação e reivindi-cações. Exemplos do referido sistema de anel monociclico oubiciclico compreendem, por exemplo, qualquer um dos anéismencionados no parágrafo anterior como exemplos do radicalHet e adicionalmente qualquer um dos heterociclos monocícli-cos mencionados no parágrafo anterior condensado com piridi-la ou pirimidinila tal como, por exemplo, pirrolopiridina(em particular iH-pirrolo[2,3]-6]piridina, IH-pirrolo[2,3-b]piridina, naftiridina (em particular 1,8-naftiridina) , imida-zopiridina (em particular IH-imidazo[4,5-b]piridina, IH-imidazo[4,5-b]piridina, piridopirimidina, purina (em particu-lar 7H-purina) e semelhantes.
Deverá ser observado que as posições de radical so-bre qualquer porção molecular usada nas definições pode estarem qualquer lugar sobre tal porção, na medida em que ela sejaquimicamente estável.
Radicais usados nas definições das variáveis inclu-em todos os possíveis isômeros, a menos que de outro modo in-dicado. Por exemplo, piridila inclui 2-piridila, 3-piridila e4-piridila; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila e 3-pentila.
Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez emqualquer constituinte, cada definição é independente.
Onde quer que usado aqui, o termo "compostos defórmula (1)" ou "os presentes compostos" ou termos similaresse destina a incluir os compostos de fórmula (I), seus pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, com-plexos de metal e formas estereoquimicamente isoméricas. Ummodalidade compreende os compostos de fórmula (I) ou qualquersubgrupo de compostos de fórmula (I) especificado aqui, bemcomo os N-óxidos, sais, bem como as possíveis formas estere-oisoméricas dos mesmos. Outra modalidade compreende os com-postos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos defórmula (I) especificado aqui, bem como os sais e as possí-veis formas estereoisoméricas dos mesmos.
Os compostos de fórmula (I) têm vários centros dequiralidade e existem como formas estereoquimicamente isomé-ricas. 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas", con-forme usado aqui, define todos os possíveis compostos feitosdos mesmos átomos ligados pela mesma seqüência de ligações,mas tendo diferentes estruturas tridimensionais as quais nãosão permutáveis, as quais os compostos da fórmula (I) podempossuir.
Com referência aos casos onde (R) ou (S) é usadopara designar a configuração absoluta de um átomo quiral den-tro de um substituinte, a designação é feita levando-se emconta o composto todo e não o substituinte isoladamente.A menos que de outro modo mencionado ou indicado,a designação química de um composto abrange a mistura de to-das as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas asquais o referido composto pode possuir. A referida misturapode conter todos os diastereômeros e/ou enantiômeros da es-trutura molecular básica do referido composto. Todas as for-mas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presenteinvenção na forma pura ou misturada umas com as outras sedestinam a ser abrangidas dentro do escopo da presente in-venção.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e in-termediários conforme mencionado aqui são definidas como i-sômeros substancialmente isentos de outras formas enantiomé-ricas ou diastereoméricas da mesma estrutura molecular bási-ca dos referidos compostos ou intermediários. Em particular,o termo "estereoisomericamente puro" se refere a compostosou intermediários tendo um excesso estereoisomérico de pelomenos 80% (isto é, mínimo de 90% de um isômero e máximo de10% dos outros possíveis isômeros) até um excesso estereoi-somérico de 100% (isto é, 100% de um isômero e nada do ou-tro) , mais em particular compostos ou intermediários tendoum excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda mais emparticular tendo um excesso estereoisomérico de 94% até 100%e, mais em particular, tendo um excesso estereoisomérico de97% até 100%. Os termos "enantiomericamente puro" e "diaste-reomericamente puro" deverão ser compreendidos de uma formasimilar, mas tendo relação ao excesso enantiomérico e ao ex-cesso diastereomérico da mistura em questão.Formas estereoisoméricas puras dos compostos e in-termediários da presente invenção podem ser obtidas aplican-do-se procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, e-nantiômeros podem ser separados uns dos outros através dacristalização seletiva de seus sais diastereoméricos com á-cidos ou bases opticamente ativas. Exemplos dos mesmos sãoácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoil-tartárico e ácido cânfor-sulfônico. Alternativamente, enan-tiômeros podem ser separados através de técnicas cromatográ-ficas usando fases estacionárias quirais. As referidas for-mas estereoquimicamente isoméricas puras também podem serderivadas das formas estereoquimicamente isoméricas purascorrespondentes dos materiais de iniciação apropriados, con-tanto que a reação ocorra estereo-especificamente. De prefe-rência, se um estereoisômero especifico é desejado, o refe-rido composto será sintetizado através de métodos de preparoestereo-especificos. Esses métodos empregarão, vantajosamen-te, materiais de iniciação enantiomericamente puros.
Os racematos diastereoméricos dos compostos dafórmula (I) podem ser obtidos separadamente através de méto-dos convencionais. Métodos de separação física apropriadosque podem vantajosamente ser empregados são, por exemplo,cristalização seletiva e cromatografia, por exemplo, croma-tografia em coluna.
Para alguns dos compostos de fórmula (I), seuspró-fármacos, N-óxidos, sais, solvatos, aminas quaternáriasou complexos de metal e os intermediários usados no preparodos mesmos, a configuração estereoquímica absoluta não foiexperimentalmente determinada. Aqueles habilitados na técni-ca são capazes de determinar a configuração absoluta de taiscompostos usando métodos conhecidos na técnica tais como,por exemplo, difração de raios X.
A presente invenção também se destina a incluirtodos os isótopos de átomos que ocorrem sobre os presentescompostos. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo nú-mero atômico, mas diferentes números de massa. À guisa deexemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio inclu-em tritio e deutério. Isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.
O termo "pró-fármaco", conforme usado por todo es-se texto, significa os derivados farmacologicamente aceitá-veis tais como ésteres, amidas e fosfatos, de modo que oproduto da biotransformação in vivo resultante do derivado éo fármaco ativo, conforme definido nos compostos de fórmula(I). A referência por Goodman e Gilman (The PharmacologicalBasis of Therapeutics, 8a ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Bi-otransf ormation of Drugs", páginas 13-15) que descreve pró-fármacos de modo geral é aqui incorporada. Pró-fármacos têm,de preferência, excelente solubilidade aquosa, biodisponibi-lidade aumentada e são prontamente metabolizados aos inibido-res ativos in vivo. Pró-fármacos de um composto da presenteinvenção podem ser preparados através de modificação de gru-pos funcionais presentes no composto de uma forma tal que asmodificações são clivadas, quer através de manipulação de ro-tina ou in vivo, ao composto precursor.
Preferidos são pró-fármacos de éster farmacêutica-mente aceitáveis que são hidrolisáveis in vivo e são deriva-dos daqueles compostos de fórmula (I) tendo um grupo hidróxiou carboxila. Um éster hidrolisável in vivo é um éster oqual é hidrolisado no corpo humano ou de um animal para pro-duzir o ácido ou álcool precursor. Esteres farmaceuticamenteaceitáveis adequados para carbóxi incluem Ci-6alcóximetil és-teres, por exemplo, metóximetil, Ci~6 alcanoilóxi metil éste-res, por exemplo, pivaloilóximetil, ftalidil ésteres, C3-8cicloalcóxicarbonilóxi Ci-6 alquil ésteres, por exemplo, 1-cicloexilcarbonilóxietil; 1,3- dioxolen-2- onilmetil ésteres,por exemplo, 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetil; e Ci~6 alcóxi-carbonilóxietil ésteres, por exemplo, 1-metóxicarbonilóxi-etil, os quais podem ser formados em qualquer grupo carbóxinos compostos da presente invenção.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto dafórmula (I) contendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgâ-nicos, tais como ésteres de fosfato e α-acilóxialquil éterese compostos relacionados os quais, como um resultado da hi-drólise in vivo do éster, se decompõem para proporcionar ogrupo hidróxi precursor. Exemplos de α-acilóxialquil éteresincluem acetóximetóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi. Umaseleção de grupos de formação de éster hidrolisável in vivopara hidróxi incluem alcanoila, benzoila, fenilacetila e ben-zoila e fenilacetila substituídas, alcóxicarbonila (para pro-porciona ésteres de alquil carbonato), dialquilcarbamoíla eN-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoiIa (para proporcionarcarbamatos), dialquilaminoacetila e carbóxiacetila. Exemplosde substituintes sobre benzoila incluem morfolino e piperazi-no ligados a partir de um átomo de nitrogênio no anel via umgrupo metileno à posição 3 ou 4 do anel de benzoila.
Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula(I) são aqueles em que o contra-ion é farmaceuticamente acei-tável. Contudo, sais de ácidos e bases os quais são não-farmaceuticamente aceitáveis também podem encontrar uso, porexemplo, no preparo ou purificação de um composto farmaceuti-camente aceitável. Todos os sais, quer farmaceuticamente a-ceitáveis ou não, são incluídos dentro do âmbito da presenteinvenção.
Os sais de adição de ácido e base farmaceuticamenteaceitáveis, conforme mencionado aqui acima, se destinam acompreender as formas de sal de adição de ácido e base nãotóxicas terapeuticamente ativas as quais os compostos de fór-mula (I) são capazes de formar. Os sais de adição de ácidofarmaceuticamente .aceitáveis podem, convenientemente, ser ob-tidos através de tratamento da forma de base com tal ácidoapropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, áci-dos inorgânicos, tais como ácidos hidro-hálicos, por exemplo,ácido clorídrico ou hidrobrômico, ácidos sulfúrico, nítrico,fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos tais como, porexemplo, ácidos acético, propanóico, hidróxiacético, láctico,pirúvico, oxálico (isto é, etanodióico), malônico, succínico(isto é, ácido butanodióico) , maleico, fumárico, málico (istoé, ácido hidróxibutanodióico), tartárico, cítrico, metano-sulfônico, etano-sulfônico, benzeno-sulfônico, p-tolueno-sulfônico, ciclâmico, salicílico, p-amino-salicílico, pamóicoe ácidos semelhantes.Inversamente, as referidas formas de sal podem serconvertidas, através de tratamento com uma base apropriada, àforma de base livre.
Os compostos de fórmula (I) contendo um próton áci-do também podem ser convertidos em suas formas de sal de adi-ção de amina ou metal não tóxicas através de tratamento combases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sal debase apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio,os sais de metal alcalino e alcalino terroso, por exemplo, ossais de litio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e semelhan-tes, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benza-tina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina e sais com aminoácidostais como, por exemplo, arginina, lisina e semelhantes.
O termo sal de adição, conforme usado aqui acima,também compreende os solvatos os quais os compostos de fórmu-la (I), bem como os sais dos mesmos, são capazes de formar.Tais solvatos são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e seme-lhantes.
O termo "amina quaternária", conforme usado aquiantes, define os sais de amônio quaternário os quais os com-postos de fórmula (I) são capazes de formar através de reaçãoentre um nitrogênio básico de um composto de fórmula (I) e umagente de quaternização apropriado tal como, por exemplo, umhaleto de alquil, haleto de arila ou haleto de arilalquilaopcionalmente substituído, por exemplo, iodeto de metila ouiodeto de benzila. Outros reagentes com bons grupos de condu-ção também podem ser usados, tais como alquil trifluorometa-no-sulfonatos, alquil metano-sulfonatos e alquil p-tolueno-sulfonatos. Uma amina quaternária tem um nitrogênio positiva-mente carregado. Contra-ions farmaceuticamente aceitáveis in-cluem cloro, brorao, iodo, trifluoroacetato e acetato. O con-tra-ion de escolha pode ser introduzido usando resinas detroca de ions.
As formas de N-óxido dos presentes compostos sedestinam a compreender os compostos de fórmula (I) em que umou vários átomos de nitrogênio são oxidados ao assim denomi-nado N-óxido.
Será apreciado que os compostos de fórmula (I) po-dem ter propriedades de ligação a metal, quelação, formaçãode complexo e, portanto, podem existir como complexos de me-tal ou quelatos de metal. Tais derivados metalados dos com-postos de fórmula (I) se destinam a ser incluídos dentro doescopo da presente invenção.
Alguns dos compostos de fórmula (I) também podemexistir em sua forma tautomérica. Tais formas, embora não ex-plicitamente indicadas nas fórmulas acima, se destinam a serincluídas dentro do escopo da presente invenção.
Conforme mencionado acima, os compostos de fórmula(I) têm vários centros assimétricos. De forma a se referirmais eficazmente a cada um desses centros assimétricos, osistema de numeração conforme indicado na fórmula estruturala seguir será usado.<formula>formula see original document page 30</formula>
Centros assimétricos estão presentes nas posições1, 4 e 6 do macrociclo, bem como no átomo de carbono 3' noanel com 5 elementos, átomo de carbono 2' quando o substitu-inte Rq é Ci~6alquila e no átomo de carbono I1 quando L é CH.
Cada um desses centros assimétricos pode ocorrem na configu-ração R ou S.
A estereoquimica na posição 1 corresponde, de pre-ferência, àquela da configuração de um L-aminoácido, isto é,aquela de L-prolina.
Quando L é CH, as 2 carbonilas trazidas pelo anelde ciclopentano são, de preferência, trans, conforme repre-sentado abaixo.
A estereoquimica na posição 1 corresponde, de pre-ferência, àquela da configuração de um L-aminoácido, isto é,aquela de L-prolina.A estrutura de fórmula (I) inclui um grupo ciclo-propila, conforme representado no fragmento Pl abaixo:
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que C7 representa o carbono na posição 7 e oscarbonos nas posições 4 e 6 são átomos de carbono assimétri-cos do anel de ciclopropano.
Não obstante outros possíveis centros assimétricosem outros segmentos dos compostos da invenção, a presença dedois desses centros assimétricos significa que os compostospodem existir como misturas de diastereômeros, tais como osdiastereômeros de compostos de fórmula (I) em que o carbonona posição 7 é configurado syn à carbonila ou syn à amida,conforme mostrado abaixo.<formula>formula see original document page 32</formula>
A estrutura de fórmula (I) pode incluir também umresíduo de prolina (quando L é N). Preferidos são compostosde fórmula (I) em que o substituinte na posição 1 (ou 5') eo substituinte -W-R (na posição 3') estão em uma configura-ção trans. De interesse particular são os compostos de fór-mula (I) em que a posição 1 tem a configuração corresponden-do à L-prolina e o substituinte -W-R está em uma configura-ção trans com relação à posição 1. De preferência, os com-postos de fórmula (I) têm a estereoquímica conforme indicadonas estruturas de fórmulas (I-a) e (I-b) abaixo:
Uma modalidade da presente invenção se refere acompostos de fórmula (I) ou de fórmula (I-a) ou de qualquersubgrupo de compostos de fórmula (I) em que uma ou mais dasseguintes condições se aplicam:
(a) Rq é hidrogênio;
(b) L é nitrogênio;
(c) Uma ligação dupla está presente entre os áto-mos de carbono 7 e 8.
(d) η é 3 ou 4.
Uma modalidade da presente invenção se refere acompostos de fórmula (I) ou de fórmulas (I-a), (I-b) ou dequalquer subgrupo de compostos de fórmula (I) em que uma oumais das seguintes condições se aplicam:
(a) Rq é hidrogênio;
(b) X é CH;
(c) uma ligação dupla está presente entre os áto-mos de carbono 7 e 8;
(d) η é 3 ou 4.
Uma modalidade da presente invenção se refere acompostos de fórmula (I) ou de fórmulas (I-a), (I-b) ou dequalquer subgrupo de compostos de fórmula (I) em que uma oumais das seguintes condições se aplicam:
(a) Rq é metila;
(b) X é C e traz uma ligação dupla no carbono comasterisco;
(c) uma ligação dupla está presente nos átomos decarbono 7 e 8;
(d) η é 3 ou 4.
Uma modalidade da presente invenção inclui compos-tos de fórmula (I) em que A é NHS(=0)2R2, em particular emque R2 é Ci-6alquila opcionalmente substituída por C3-C7cicloalquila, C3-C7cicloalquila opcionalmente substituídapor Ci-6alquila, por exemplo, R2 pode ser 1-metilci-clopropila.
Uma modalidade da presente invenção, assim, pro-porciona compostos compreendendo a estrutura parcial:<formula>formula see original document page 34</formula>
Deve ser compreendido que os subgrupos definidosacima de compostos de fórmulas (I-a) e (I-b), bem como qual-quer outro subgrupo definido aqui, se destinam também a com-preender quaisquer pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição,aminas quaternárias, complexos de metal e formas estereoqui-micamente isoméricas de tais compostos.
Quando η é 2, a porção -CH2- abrangida por "n"corresponde a uma etanodiila nos compostos de fórmula (I) ouem qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I). Quando η é3, a porção -CH2- abrangida por "n" corresponde a uma propa-nodiila nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupode compostos de fórmula (I) . Quando η é 4, a porção -CH2-abrangida por "n" corresponde a uma butanodiila nos compos-tos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo de compostos defórmula (I) . Quando η é 5, a porção -CH2- abrangida por "n"corresponde a uma pentanodiila nos compostos da fórmula (I)ou em qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) . Quandoη é 6, a porção -CH2- abrangida, por "n" corresponde a umahexanodiila nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer sub-grupo de compostos de fórmula (I). Subgrupos particularesdos compostos de fórmula (I) são aqueles compostos em que ηé 4 ou 5.
Outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) sãoaqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo decompostos de fórmula (I) especificado aqui em que R8 é feni-la, naftila, piridila, piridazinila, triazolila, tetrazoli-la, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, pirimidini-la, [1,8]naftiridinila, indolinila, 1,2,3,4-tetraidro quino-lina, 1, 2, 3,4-tetraidro isoquinolina; todos opcionalmentesubstituídos por um, dois ou três substituintes selecionadosde R9 nas definições dos compostos de fórmula (I), especial-mente qualquer um dos grupos R8 os quais são opcionalmentemono, di, ou tri substituídos por metila, etila, isopropila,(terc-butila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, flu-oro, cloro, bromo, -NRt5aR5b, -C (=0) NRt5aRtsb, fenila, metóxi-fenila, cianofenila, halofenila, piridila, Ci~4 alquilpiridi-la, pirimidinila, morfolinila, piperazinila, Ci-4 alquilpipe-razinila, pirrolidinila, pirazolila, Ci-4alquil-pirazolila,tiazolila, Ci-4alquiltiazolila, ciclopropiltiazolila ou mono-ou diCi-4alquil-aminotiazolila, onde Rt5a e Rt5b são, indepen-dentemente, hidrogênio, C3_7cicloalquila, arila, heterocicli-la, Ci-6alquila opcionalmente substituída por halo, 0χ-6 alcó-xi, ciano, halo Ci-6alcóxi, C3-7cicloalquila, arila ou por he-terociclila.
Outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) sãoaqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo decompostos de fórmula (I) especificado aqui em que:
(a) R8 é fenila, naftila (em particular naft-l-ilaou naft-2-ila), quinolinila (em particular quinolin-4-ila),isoquinolinila (em particular isoquinolin-l-ila), quinazoli-nila (em particular quinazolin-4-ila), piridila (em particu-lar 3-piridila), pirimidinila (em particular pirimidin-4-ila), piridazinila (em particular piridazin-3-ila e pirida-zin-2-ila), [1,8]naftiridinila (em particular [1,8] naftiri-din-4-ila);
(b) R8 é triazolila (em particular triazol-l-ila,triazol-2-ila), tetrazolila (em particular tetrazol-l-ila,tetrazol-2-ila), 6-oxo-piridazin-l-ila, pirazolila (em par-ticular pirazol-l-ila) ou imidazolila (em particular imida-zol-l-ila, imidazol-2-ila);
(c) R8 é um heterociclo selecionado de:
em que cada um dos radicais R8 pode ser opcional-mente substituído por um, dois ou três substituintes sele-cionados de R9 nas definições dos compostos de fórmula (I) ,especialmente qualquer um dos grupos R8 os quais são inde-pendentemente mono, di ou tri substituídos opcionalmente pormetila, etila, isopropila, terc-butila, metóxi, trifluorome-tila, trif luorometóxi, flúor, cloro, bromo, -NRt5aRt5b,C (=0) NRt5aRt5b, fenila, metóxifenila, cianofenila, halofeni-la, piridila, Ci-4alquilpiridila, pirimidinila, morfolinila,piperazinila, Ci_4alquilpiperazinila, pirrolidinila, pirazo-Iila, Ci~4alquil-pirazolila, tiazolila, Ci-4alquiltiazolila,ciclopropiltiazolila ou mono- ou diCi-4alquil-aminotiazolila,onde Rt5a e Rt5b são, independentemente, hidrogênio, C3_7 ci-cloalquila, arila, heterociclila, Ci-6alquila opcionalmentesubstituída por halo, Ci-6alcóxi, ciano, haloCi-6alcóxi, C3_7cicloalquila, arila ou por heterociclila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que W é uma ligação direta, -O-, -OC (-0) - ou -OC (=0) NH-ou, em particular, em que W é -O-.
De preferência, W é -0- e R8 é conforme especifi-cado acima em (a) . De preferência, W é uma ligação direta eR8 é conforme especificado acima em (b) . De preferência, Lté um -0C (=0)- e R8 é conforme especificado acima em (c) ouLt é -OC(=0)NH- e R8 é fenila a qual é opcionalmente substi-tuída por 1-3 grupos R9.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que W é -0- e R8 é quinolin-4-ila, isoquinol.in-l-ila,quinazolin-4-ila ou pirimidin-4-ila, qualquer um dos quais éindependentemente mono, di ou tri substituído opcionalmentepor Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, nitro, hidróxi, halo, trifluoro-metila, -NRt5aRt5b, -C (=0) NRt5aRt5b, C3-7cicloalquila, arila,Het, -C (=0) OH ou -C (=0) ORt6a; em que arila ou Het são, cadaum independentemente, substituídos opcionalmente por halo,Cx-6alquila, Ci-6alcóxi, amino, mono- ou diCi-6alquilamino,pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, N-metilpipera-zinila ou morfolinila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que W é -O- e R8 é quinolin-4-ila, isoquinolin-l-ila,quinazolin-4-ila ou pirimidin-4-ila, qualquer um dos quais éindependentemente mono, di ou tri substituído opcionalmentepor metila, etila, isopropila, terc-butila, metóxi, trifluo-rometila, trif luorometóxi, flúor, cloro, bromo, -NRt5aRt5b, -C (=0) NRt5aRt5b, fenila, metóxifenila, cianofenila, halofeni-la, piridila, Ci-4alquilpiridila, pirimidinila, morfolinila,piperazinila, Ci-4alquilpiperazinila, pirrolidinila, pirazo-lila, Ci-4alquil-pirazolila, tiazolila, Ci-4alquiltiazolila,ciclopropiltiazolila ou mono- ou diCi-4alquil-aminotiazolila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que W é -0- e R8 é quinolinila (em particular quinolin-4-ila), isoquinolinila (em particular isoquinolin-l-ila) , qui-nazolinila (em particular quinazolin-4-ila) ou pirimidinila(em particular pirimidin-4-ila), qualquer um dos quais é in-dependentemente mono, di ou tri substituído opcionalmentepor Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, nitro, hidróxi, halo, trifluoro-metila, -NRt5aRt5b, -C (=0) NRt5aRt5b, C3-7cicloalquila, arila,Het, -C (=0) OH ou -C (=0) OR6a; em que arila ou Het são, cadaum independentemente, substituídos opcionalmente por halo,Ci~6 alquila, Ci-6alcóxi, amino, mono- ou diCi-6 alquilamino,pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6 alquilpipe-razinila (por exemplo, 4-metilpiperazinila) , tiomorfolinilaou morfolinila; e em que os grupos morfolinila, tiomorfoli-nila e piperidinila podem ser opcionalmente substituídos porum ou dois radicais Ci-6alquila.Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que W é -O- e R8 é quinolinila (em particular quinolin-4-ila), isoquinolinila (em particular isoquinolin-l-ila) , qui-nazolinila (em particular quinazolin-4-ila) ou pirimidinila(em particular pirimidin-4-ila), qualquer um dos quais é in-dependentemente mono, di ou tri substituído opcionalmentepor metila, etila, isopropila, terc-butila, metóxi, trifluo-rometila, trif luorometóxi, fluoro, cloro, bromo, -NRt5aRt5b,-C (=0) NRt5aRt5b, fenila, metóxifenila, cianofenila, halofeni-la, piridila, Ci-4alquilpiridila, pirimidinila, piperidinila,morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, Ci~4 alquilpipera-zinila, pirrolidinila, pirazolila, Ci-4alquil-pirazolila, ti-azolila, Ci-4alquiltiazolila, ciclopropiltiazolila ou mono-ou di Ci-4alquil-aminotiazolila; e em que os grupos morfoli-nila, tiomorfolinila e piperidinila podem ser opcionalmentesubstituídos por um ou dois radicais Ci-6alquila (em particu-lar uma ou duas metilas).
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que R8 é quinolinila opcionalmente substituída por 1, 2,3 ou 4 (ou por 1, 2 ou 3) substituinte selecionados daquelesmencionados como possíveis substituintes sobre os sistemasde anel monocíclicos ou bicíclicos de R8, conforme especifi-cado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou de qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I).
Modalidades específicas da invenção são aquelescompostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos decompostos de fórmula (I) em que R é:(d-1) um radical de fórmula:
<formula>formula see original document page 40</formula>
(d-2) um radical de fórmula:
<formula>formula see original document page 40</formula>
d-3) um radical de fórmula:
<formula>formula see original document page 40</formula>
[d-4) um radical de fórmula:
<formula>formula see original document page 40</formula>ou, em particular,(d-4-a) um radical de fórmula:
<formula>formula see original document page 41</formula>
[d-5) um radical de fórmula:
<formula>formula see original document page 41</formula>
ou, em particular,(d-5-a) um radical de fórmula:
<formula>formula see original document page 41</formula>
em que nos radicais (d-1) - (d-5), bem como em (d-
<formula>formula see original document page 41</formula>
independentemente, qualquer um dos substituintes seleciona-dos daqueles mencionados como possíveis substituintes sobreos sistemas de anel monociclico ou biciclico de R1, conformeespecificado nas definições dos compostos de fórmula (I) oude qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I);
ou, em particular em que, nos radicais (d-1) - (d-5), bem como em (d-4-a) e (d-5-a) : Rlb e Rlb' pode ser, inde-pendentemente, hidrogênio, Ci~6alquila, Ci-6alcóxi, -NRt5aRt5b(em particular amino ou mono- ou di Ci-6alquilamino) ,C (=0) NR5aR5b, (em particular aminocarbonila ou mono- ou diCi-6alquilaminocarbonila), nitro, hidróxi, halo, trifluorometi-la, -C (=0) OH ou -C (=0) OR6a (em particular Ci-6alquila) ;
em que cada Rt5a, Rt5b, Rt6a mencionado acima ou a-qui depois independentemente é conforme definido nas defini-ções dos compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgru-pos de compostos de fórmula (I);
ou, em particular em que, nos radicais (d-1) - (d-5), bem como em (d-4-a) e (d-5-a) : Rla é hidrogênio, Ci-6 al-quila, Ci-6alcóxi, Ci-galquiltio, monoCi-6alquilamino, amino,C3-7cicloalquila, arila ou Het;
mais especificamente, Rla é arila ou Het; de inte-resse são modalidades em que Rla é fenila, piridila, tiazo-lila, pirazolila, cada uma substituída conforme especificadonas definições dos compostos de fórmula (I) ou de qualquerum dos subgrupos dos compostos de fórmula (I); em modalida-des específicas, os referidos arila ou Het podem ser, inde-pendentemente, substituídos opcionalmente por Ci~6alquila,Ci-6alcóxi, amino, mono- ou diCi-6alquilamino; e, em particu-lar
Rla pode ser um radical Het; em que Het pode inclu-ir pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila,piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila; e em que os gruposmorfolinila, tiomorfolinila e piperidinila podem ser opcio-nalmente substituídos por um ou dois radicais Ci-6alquila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que Rla é um radical:
<formula>formula see original document page 43</formula>
ou, em particular, em que Rla é selecionado do gru-po consistindo de:
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que cada Rlc é qualquer um dos substituintes R1,podendo ser selecionado daqueles mencionados como possíveissubstituintes sobre os sistemas de anel monocíclico ou bicí-clico de R1, conforme especificado nas definições dos com-postos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos decompostos de fórmula (I) ;
especificamente, cada Rlc pode ser hidrogênio, ha-lo, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, polihaloCi-6alquila (em particu-lar trifluorometila) , -NRt5aRt5b (em particular amino ou mo-no- ou diCi-6alquil-amino) , -C (=0) NR5aR5b (em particular ami-nocarbonila ou mono- ou diCi-6alquilamino-carbonila) , nitro,hidróxi, -C (=0) OH ou -C (=0) OR6a (em particular Ci~6 alquila) ,pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila,piperazinila, 4-Ci-6alquil-piperazinila (em particular 4-metilpiperazinila); e em que os grupos morfolinila e piperi-dinila podem ser opcionalmente substituídos por um ou doisradicais Ci-6alquila;
mais especificamente, cada Rlc pode ser hidrogênio,halo, Ci-6alquila, amino, ou mono- ou di-Ci-6alquilamino,pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila,piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila; e em que os gruposmorfolinila e piperidinila podem ser opcionalmente substitu-ídos por um ou dois radicais Ci-6alquila;
especificamente, cada Rld e Rld podem ser, indepen-dentemente, hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi ou halo;
ou, mais especificamente, cada Rld em (d-3) podeser hidrogênio, Ci~6alquila, Ci-6alcóxi ou halo;
especificamente, Rlc pode ser hidrogênio, Ci-6 al-quila, amino, mono- ou di-Ci-6alquilamino, pirrolidinila, pi-peridinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, 4-Ci-6alquil-piperazinila (em particular 4-metilpiperazinila); eem que os grupos morfolinila e piperidinila podem ser opcio-nalmente substituídos por um ou dois radicais Ci~6 alquila;
de preferência, cada Rlb é Ci-6alcóxi, mais prefe-rivelmente metóxi;
especificamente, Rlf pode ser hidrogênio, Ci-6 al-quila, amino, mono- ou di-Ci-6alquilamino, pirrolidinila, pi-peridinila, piperazinila, N-metilpiperazinila, ou morfolini-la.
Modalidades específicas da invenção são compostosde fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos defórmula (I) em que R8 é 7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ila e Wé -O-.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que R8 é:
(e) isoquinolinila (em particular 1-isoquinolinila),opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 (ou por 1, 2 ou3) substituintes selecionados daqueles mencionados como pos-síveis substituintes sobre os sistemas de anel monocíclicoou bicíclico de R8, conforme especificado nas definições doscompostos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos decompostos de fórmula (I).
Específicas de tais modalidades são aquelas em queR8 é:
(e-1) um radical de fórmula:
<formula>formula see original document page 45</formula>
ou, em particular, (e-l-a) um radical de fórmula:<formula>formula see original document page 46</formula>
em que R , R , R , independentemente uns dos ou-tros, são qualquer um dos substituintes selecionados daque-les mencionados como possíveis substituintes sobre os siste-mas de anel monocíclico ou bicíclico de R8, conforme especi-ficado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou dequalquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I); emparticular:
R9a pode ter o mesmo significado que Rla, conformeespecificado acima; em particular ele pode ser arila ou Het,qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por qual-quer um dos radicais mencionados como substituintes de arilaou Het, conforme especificado nas definições dos compostosde fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos de compostosde fórmula (I) (incluindo o número de substituintes); espe-cificamente, os referidos arila ou Het podem ser substituí-dos por 1, 2 ou 3 (em particular por um) radical ou radicaisR10; em que:
o referido R10 é qualquer um dos radicais menciona-dos como substituintes de Het conforme especificado nas de-finições dos compostos de fórmula (I) ou de qualquer um dossubgrupos de compostos de fórmula (I) conforme definido aci-ma; ou, em particular, é qualquer um dos radicais menciona-dos como substituintes de Het conforme especificado nas de-finições da fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos decompostos de fórmula (I) conforme definido acima; ou, emparticular R10 é hidrogênio, Ci-6alquila, arila, C3-7 cicloal-quila, Het, amino opcionalmente mono ou di-substituido poraminocarbonila ou mono- ou di Ci-6alquilaminocarbonila; emque Het também inclui pirrolidinila, piperidinila, piperazi-nila, 4-Ci-6alquilpiperazinila (por exemplo, 4-metilpipera-zinila), tiomorfolinila ou morfolinila; e em que os gruposmorfolinila, tiomorfolinila ou piperidinila podem ser opcio-nalmente substituídos por um ou dois radicais Ci-6alquila;
R9b pode ter o mesmo significado que Rlb conformeespecificado acima; em particular pode ser hidrogênio, Ci~6alquila, cicloalquila, arila, Het, halo (por exemplo, bromo,cloro ou flúor);
R9c pode ter o mesmo significado conforme Rlc con-forme especificado acima; em particular, pode ser hidrogênioou Ci-6alcóxi.
Em particular R9a no radical isoquinolinila especi-ficado sob (e-1) ou (1-e-a) inclui fenila, piridila, tiazo-lila, oxazolila ou pirazolila, qualquer um dos quais é op-cionalmente substituído por R10 conforme definido acima, emparticular opcionalmente substituído por R10 o qual pode serhidrogênio, Ci-6alquila (por exemplo, metila, etila, isopro-pila, terc-butila), Ci-6alcóxi, amino, pirrolidinila, piperi-dinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila (por exemplo,4-metilpiperazinila), tiomorfolinila ou morfolinila, Ci~6 al-quilamino, (Ci-6 alquila)2amino, aminocarbonila ou mono- oudi-Ci-6alquilaminocarbonila; e em que os grupos morfolinila,tiomorfolinila e piperidinila podem ser opcionalmentetituídos por um ou dois radicais Ci-6aalquila.
De preferência, R9a no radical isoquinolinilacificado sob (e-1) ou (e-l-a) inclui qualquer um doscais (q), (q-1), (q-2), (q-3), (q—4) especificadostambém:
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que cada R10 é qualquer um dos radicais mencio-nados como substituintes de Het, conforme especificado nasdefinições dos compostos de fórmula (I) ou de qualquer umdos subgrupos de compostos de fórmula (I) conforme definidoacima; ou, em particular, R10 é conforme definido acima; es-pecialmente, R10 é hidrogênio, Ci-6alquila (por exemplo, meti-la, etila, isopropila, terc-butila), amino, pirrolidinila,piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila (por e-xemplo, 4-metilpiperazinila), tiomorfolinila ou morfolinila;Ci-6alquilamino, Ci-6alquil-Ci-6amino, aminocarbonila ou mono-ou di-Ci-6alquilaminocarbonila; e em que os grupos morfolina,tiomorfolina e piperidina podem ser opcionalmente substituí-dos por um ou dois radicais Ci-6alquila.
Também de preferência, R9a no radical isoquinolini-la especificado sob (e-1) ou (e-l-a) inclui:<formula>formula see original document page 49</formula>
em que cada R10 é conforme definido acima e é, es-pecialmente, hidrogênio, halo, Ci-6alquila (por exemplo, me-tila, etila, isopropila, terc-butila), amino, pirrolidinila,piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila (por e-xemplo, 4-metilpiperazinila), tiomorfolinila ou morfolinila;Ci-6alquilamino, Ci-6alquil-Ci-6amino, aminocarbonila ou mono-ou di-Ci-6alquilaminocarbonila;
piperidinila podem ser opcionalmente substituídos por um oudois radicais Ci-6alquila.
2) pode ser hidrogênio, Ci-6alquila, halo (por exemplo, bro-mo, cloro ou flúor), especialmente hidrogênio ou bromo.
2) pode ser hidrogênio ou Ci-6alcóxi (por exemplo, metóxi).
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(!) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (!)
e em que os grupos morfolinila, tiomorfolinila e
R9b no radical isoquinolinila especificado sob (e-
R9b no radical isoquinolinila especificado sob (e-em que R8 é:
<formula>formula see original document page 49</formula>em que R9b é hidrogênio ou halo (por exemplo, bro-mo) e R9c é hidrogênio ou Ci-6alcóxi (por exemplo, metóxi).
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que R8 é:
(f) quinazolinila (em particular quinazolin-4-ila), opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 (ou por 1,2 ou 3) substituintes selecionados daqueles mencionados comopossíveis substituintes sobre os sistemas de anel monocícli-co ou bicíclico de R8, conforme especificado nas definiçõesdos compostos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgruposde compostos de fórmula (I).
Modalidades de R8 como quinazolina incluem um ra-dical (f-1):
<formula>formula see original document page 50</formula>
ou, em particular, um radical (f-l-a):
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que:
R9a, R9b e R9c têm os significados estabelecidos a-cima com relação a R8 sendo isoquinolinila (tais como radi-cais (e-1), e-1 -a) etc.), em que, especificamente:
R9a é C3-C7cicloalquila, arila ou Het, qualquer umdos quais é opcionalmente substituído por um, dois ou três(em particular por um) R10; em que R10 é hidrogênio, Ci-6 al-quila, Ci-6alcóxi, halo, tal como flúor, C3-C7cicloalquila,arila, Het (de preferência, mono- ou di-substituído por Ci~6alquila), pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-metil-piperazinila, tiomorfolinila ou morfolinila, aminocar-bonila, mono ou di-Ci-6alquilaminocarbonila; em que a piperi-dinila, morfolinila ou tiomorfolinila podem ser opcionalmen-te substituídas por um ou dois radicais Ci-galquila; ou R9 éCi-6alcóxi ;
R9b é hidrogênio, halogênio, Ci-6alquila, especial-mente metila, C3-C7cicloalquila, arila, Het, halo, em parti-cular bromo, cloro ou flúor;
R9c é hidrogênio ou Ci-6alcóxi.
Modalidades favoritas de R9a para quinazolinas in-cluem arila ou Het, especialmente em que R9a é fenila, piri-dila, tiazolila, oxazolila ou pirazolila, qualquer uma dasquais é opcionalmente substituída por um, dois ou três (emparticular por um) R10, conforme definido.
Uma outra modalidade de R9a para quinazolinas é al-cóxi, especialmente etóxi e isopropóxi.
Modalidades de R10 para quinazolina incluem hidro-gênio, metila, etila, isopropila, terc-butila, alcóxi, talcomo metóxi, halo (incluindo dihalo, tal como diflúor), ami-no monocíclico saturado, pirrolidinila, piperidinila, pipe-razinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila (por exemplo, 4-metil-piperazinila), tiomorfolinila ou morfolinila, Ci~6 alquilami-no, (Ci-6alquila) 2amino, amino carbonila, mono ou di-Ci-6 al-quilaminocarbonila, carbociclila ou C3-7CÍcloalquila (emparticular ciclopropila).
De preferência, R9a no radical quinazolinila espe-cificado sob (f-1) ou (f-l-a) inclui qualquer um dos radi-cais (q), (q-1), (q-2), (q-3), (q-4), (q-5), (q-6), (q-7),(q-8) especificados acima, bem como:
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que R1 é conforme definido acima ou em particu-lar hidrogênio, Ci-6alquila (tal como metila, etila, isopro-pila, terc-butila), amino monociclico saturado, pirrolidini-la, piperidinila, piperazinila, 4-Ci-6alquilpiperazinila, N-metilpiperazinila, tiomorfolinila ou morfolinila, Ci-6 alqui-lamino, (Ci-6alquila) 2amino ou amino carbonila, mono ou di-Ci-6alquilamino carbonila.
R9a para quinazolinas pode incluir:
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que R10 é hidrogênio, halogênio, Ci-6alquila(tal como metila, etila, isopropila, terc-butila), Ci~6 al-quilamino, (Ci-6alquila)2amino, Ci-6alquilamido, morfolinila,tiomorfolinila ou piperidin-l-ila, a morfolina e piperidinasendo opcionalmente substituída por um ou dois grupos Ci-6alquila.
Modalidades adicionais de R9a para quinazolinas in-cluem fenila substituída por um ou dois grupos R10, tais co-mo hidrogênio, metila, etila, isopropila, terc-butila, metó-xi, amino monocíclico saturado, Ci-6alquilamino, (Ci-6 alqui-la) 2amino ou Ci-6alquilamido ou halo (em particular flúor).
Modalidades de R9b para quinazolinas incluem hidro-gênio, Ci-6alquila, halo (por exemplo, bromo, cloro ou flú-or) , especialmente em que R9b é hidrogênio ou bromo.
Modalidades de R9c para quinazolinas incluem hidro-gênio ou Ci-6alquilóxi (em particular metóxi).
Modalidades específicas dos compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)são aquelas em que R8 é:
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que R10 e R9c são conforme especificado acima e,em particular, R9c é hidrogênio ou Ci-6alquilóxi (por exem-plo, metóxi) e R10 é, particularmente, hidrogênio, metóxi ouhalo, tal como flúor ou diflúor. Convenientemente, R10 estána posição para do anel de fenila. Outras estruturas favori-tas são compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos outrossubgrupos de fórmula (!) em que R8 é:
<formula>formula see original document page 54</formula>
em que R e R são conforme especificado acima e,em particular, R9c é hidrogênio ou Ci-6alcóxi (por exemplo,metóxi) e R10 é, particularmente, hidrogênio, metóxi ou ha-lo, tal como flúor ou diflúor. Convenientemente, R10 está naposição para do anel de fenila.
Compostos particularmente favoritos dessa modali-dade são aqueles em que R8 é de acordo com as fórmulas (f-4), (f-5) ou ( f-6) :
<formula>formula see original document page 54</formula>
Compostos da invenção são preparados conforme des-crito de modo geral abaixo e em detalhes na parte experimen-tal. Um intermediário conveniente aos compostos de fórmula(!) em que R8 é um derivado de quinazolinila 8-metil-substituído é a anilina tri-substituída de fórmula (II):
derivado de anilina o qual constitui um outro as-pecto da presente invenção.
Outros intermediários úteis para o preparo de com-postos de fórmula (I) são derivados de quinazolinila tendo afórmula geral (III) :
e em particular formula (IlI-a):
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que X é OH ou um grupo de condução, tal como umhaleto, tal como cloreto, brometo ou iodeto ou um derivadode ácido sulfônico, tal como um tosilato, triflato, mesilatoou semelhante. De preferência, X é OH. R9a, R9b e R9c são con-forme definido acima para compostos de fórmulas (f-1) e (f-1-a). Os compostos (III) e (IIIa) são novos compostos econstituem um outro aspecto da presente invenção.
As várias modalidades descritas acima para a por-ção de quinazolinila se aplicam também aos compostos de fór-mulas (III) e (IIIa).
Modalidades preferidas de R9a para compostos defórmula (III) e (IIIa) incluem piridila e fenila opcional-mente substituídas por um ou dois grupos R10, tais como hi-drogênio, metila, etila, isopropila, terc-butila, amino mo-nocíclico saturado, Ci-C6alquilamino, (Ci-C6alquila) 2amino ouC1-C6 alquilamido ou halo (em particular flúor), especialmen-te quando R6 é hidrogênio, metila ou bromo. De preferência,o substituinte está na posição para do anel de fenila. Umaestrutura favorita para R9a é parafluorofenila.
Modalidades específicas dos compostos de fórmula(III) são aquelas tendo a estrutura indicada nas fórmulas(III-2) e (III-3) :
<formula>formula see original document page 56</formula>
em que X, R10 e R9c são conforme especificado acimae, em particular, R9c é hidrogênio ou Ci-C6 alcóxi (por exem-plo, metóxi) e R10 é, particularmente, hidrogênio, metóxi ouhalo, tal como flúor ou diflúor. Convenientemente, R10 estána posição para do anel de fenila.Outras estruturas favoritas para compostos de fór-mula (III) são aquelas de acordo com as fórmulas (ΙΙΙ-2-Me)e (ΙΙΙ-3-Me):
<formula>formula see original document page 57</formula>
em que X, R e R são conforme especificado acimae, em particular, R9c é hidrogênio ou Ci-C6 alcóxi (por exem-plo, metóxi) e R10 é, particularmente, hidrogênio, metóxi ouhalo, tal como flúor ou diflúor. Convenientemente, R10 estána posição para do anel de fenila.
Compostos particularmente favoritos de fórmula (I-II) são aqueles tendo as fórmulas (III-4) ou (III-5):
<formula>formula see original document page 57</formula>
em que X é conforme definido acima.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que Rr é quinazolin-4-ila opcionalmente mono, di ou trisubstituída por metila, etila, isopropila, terc-butila, me-tóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, flúor, cloro, bromo,mono- ou di-Ci-C6alquilamino, mono- ou di-Ci-Cô alquilamino-carbonila, fenila, metóxifenila, cianofenila, halofenila,piridila, Ci-C4alquilpiridila, pirimidinila, morfolinila, pi-perazinila, Ci-C4alquilpiperazinila, pirrolidinila, pirazoli-la, Ci-C4alquilpirazolila, tiazolila, Ci-C4alquiltiazolila,ciclopropil-tiazolila ou mono- ou di-Ci-C4 alquilaminotiazo-lila.
Preferidos dentro os subgrupos de compostos dasmodalidades em que R8 é um radical (d-1) - (d-5), (e-1) -(e-3), (f-1) - (f-3) conforme especificado acima são aquelescompostos dentro desses subgrupos em que é W é -O-.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que R8 é:
<formula>formula see original document page 58</formula>
em que Rla é hidrogênio, Ci-Cealquila, Ci-Cealcóxi,C1-C6alquiltio, mono-Ci-Cealquilamino, amino, C3-7 cicloalqui-la, arila ou Het; os referidos arila ou Het sendo, cada umindependentemente, substituído opcionalmente por Ci-Ce alqui-la, Ci-Cgalcóxi, amino, mono- ou di-Ci-C6alquilamino; e
cada Rlb e Rlb" é, independentemente, hidrogênio,Ci-C6alquila, C1-Cealcoxi, -NRt5aRt5b, -C (=0) NRaRb, nitro, hi-dróxi, halo, trifluorometila, -C(=0)0H ou -C (=0) OR6a.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que Rla é selecionado do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 59</formula>
em que Rlc é hidrogênio, halo, Ci-C6 alquila, aminoou mono- ou di-Ci-C6alquilamino.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que R1 é:
<formula>formula see original document page 59</formula>
em que Rld é, independentemente, hidrogênio, Ci-C6alquila, Ci-C6alcóxi ou halo; e
cada Rlb e Rlb' é, independentemente, hidrogênio,Ci-C6alquila, Ci-C6alcóxi, -NRt5aRt5b, - (=0) NRt5aRt5b, nitro,hidróxi, halo, trif luorometila, -C(O)OH ou -C (=0) OR6a.
Outras modalidades da invenção são compostos defórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos defórmula (!) em que R1 é:
<formula>formula see original document page 60</formula>
em que cada Rlb e Rlb' são, independentemente, hi-drogênio, Ci-C6alquila, C1-Cealcoxi, -NRt5aRt5b, -C (=0) NRt5aRt5b,nitro, hidróxi, halo, trifluorometila, -C(-0)0H ou -C(=0)ORt6ae Rld é hidrogênio, Ci-Cgalquila, Ci-C6alcóxi ou halo.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que R8 é 7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ila e W é -O-.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que R8 é:
<formula>formula see original document page 60</formula>
em que Rlc é hidrogênio, Ci-C6alquila, amino, mono-ou di-Ci-C6alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, pipera-zinila, N-metilpiperazinila ou morfolinila; e cada Rlb e Rlblé, independentemente, hidrogênio, C1-Cealquila, Ci-C6alcóxi,-NRt5aRt5b, -C (=0) NRt5aRt5b, nitro, hidróxi, halo, trifluoro-metila, -C(=0)0H ou -C (=0) OR6a; de preferência, Rlb é Ci-C6alcóxi, mais preferivelmente metóxi.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que R8 é:
<formula>formula see original document page 61</formula>
em que Rlf é hidrogênio, Ci-Cgalquila, amino, mono-ou di-Ci-C6alquilamino, pirrolidinila, piperidinila, pipera-zinila, N-metilpiperazinila ou morfolinila; e cada Rlb e Rlb'é, independentemente, hidrogênio, C1-Cealquila, C1-Cealcoxi,-NRt5aRt5b, -C (=0) NRt5aRt5b, nitro, hidróxi, halo, trifluoro-metila, -C(=0)0H ou -C (-0) ORt6a; de preferência, Rlb é C1-C6alcóxi, mais preferivelmente metóxi.
De preferência, R8 é opcionalmente C0-C3 alquileno-carbociclila substituída ou Co-C3alquilenoeterociclila, espe-cialmente em que a porção C0-C3alquila é metileno ou, de pre-ferência, uma ligação. Convenientemente, R8 é opcionalmentemono-, di- ou tri-substituído por R9, em que:R9 é Ci-Cealquila, Ci-C6alcóxi, nitro, hidróxi, ha-lo, trifluorometila, amino opcionalmente mono- ou di-substituido por Ci-C6alquila, amido opcionalmente mono- oudi-substituido por Ci-C6alquila, C0-C3alquilenoarila, C0-C3 al-quilenoeteroarila, carbóxi, a arila ou heteroarila sendo op-cionalmente substituída por R10; em que:
R10 é hidrogênio, Ci-C6alquila, C3-C7cicloalquila,C3-C7heterociclila, Ci-C6alcóxi, amino opcionalmente mono- oudi-substituido por Ci-C6alquila, amido opcionalmente mono- oudi-substituido por Ci-C6alquila, sulfonilCi-C3alquila, nitro,hidróxi, halo, trifluorometila, carbóxi ou heteroarila.
Modalidades incluem aquelas em que R9 é Ci-C6 al-quila, Ci-C6alcóxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituido por Ci-C6alquila, pirrolidinila, piperidinila,piperazinila, N-metilpiperazinila ou morfolinila, amido op-cionalmente substituído por Ci-C6alquila, Co-C3 alquilcarboci-clila, C0-C3alquilheterociclila, bromo, cloro ou flúor, arilaou heteroarila, a arila ou heteroarila sendo opcionalmentesubstituída por R10; em que:
R10 é hidrogênio, Ci-C6alquila, C3-C7cicloalquila,C3-C7heterociclila, Ci-C6alcóxi, amino opcionalmente mono- oudi-substituído por Ci-C6alquila, pirrolidinila, piperidinila,piperazinila, N-metilpiperazinila ou morfolinila, amido op-cionalmente mono- ou di-substituído por Ci-C6alquila, halo,trifluorometila ou heteroarila.
Modalidades incluem aquelas no parágrafo acima emque R10 é hidrogênio, Ci-C6alquila, C3-C7heterociclila, Ci-C6alcóxi, amino opcionalmente mono- ou di-substituído por Ci-C6alquila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, N-metilpiperazinila ou morfolinila, amido opcionalmente mono-ou di-substituido por Ci-C3alquila, Ci-C3alquilamido, halo ouheteroarila, especialmente aquelas em que R10 é metila, eti-la, isopropila, terc-butila, metóxi, cloro, amino opcional-mente mono- ou di-substituido por Ci-C3alquila, pirrolidini-la, piperidinila, piperazinila, N-metilpiperazinila ou mor-folinila, amido opcionalmente mono- ou di-substituido porC1-C3alquila.
Valores convenientes para R8 incluem 1-naftil-metila, 2-naftilmetila, benzila, 1-naftila ou 2-naftila,qualquer um dos quais é não substituído, mono, di ou tri-substituído por R9 conforme definido.
Modalidades de R8 incluem:
em que R9a é arila ou heteroarila, qualquer uma dasquais é opcionalmente substituída por R10; em que:
R10 é hidrogênio, Ci-C6alquila, C0-C3 alquilcicloal-quila, C0-C3alquilheterociclila, amino opcionalmente mono oudi-substituído por Ci-C6alquila, pirrolidinila, piperidinila,piperazinila, N-metilpiperazinila ou morfolinila, amido op-cionalmente mono ou di-substituído por Ci~C6alquila;
R9b é hidrogênio, Ci-C6alquila, C0-C3 alquilenocarbo-ciclila, C0-C3alquilheterociclila, bromo, cloro ou flúor;R9c é hidrogênio ou Ci-C6alcóxi.
Modalidades de R9a incluem fenila, piridila, tiazo-lila, oxazolila ou pirazolila, qualquer um dos quais é op-cionalmente substituído por R10 conforme definido, especial-mente em que R10 é hidrogênio, metila, etila, isopropila,terc-butila, halo (incluindo dihalo, tal como diflúor), ami-no monocíclico saturado, Ci-Cealquilamino, (Ci-Cealquil) C1-C6amino, Ci-Cealquilamido ou carbociclila.
R9a favoritos incluem:
<formula>formula see original document page 64</formula>
em que R10 é hidrogênio, metila, etila, isopropila,terc-butila, amino monocíclico saturado, C3-C7cicloalquila(tal como ciclopropila) , Ci-C6alquilamino, (Cx-C6 alquila)2 a-mino ou Ci-Cealquilamido.
R9a favoritos incluem:
<formula>formula see original document page 64</formula>
em que R10 é hidrogênio, metila, etila, isopropila,terc-butila, ciclopropila, Ci-C6alquilamino, (Ci-C6alquil) Cx-C6amino, Ci-C6alquilamido, morfolin-4-ila ou piperidin-l-ila,a morfolina e piperidina opcionalmente substituídas por Ci-Csalquila.Modalidades de R9b incluem hidrogênio, Ci-C3 alqui-la, bromo, cloro ou flúor, especialmente metila, hidrogênioou bromo.
Modalidades de R9c incluem hidrogênio ou metóxi.
Modalidade de R8 incluem:
<formula>formula see original document page 65</formula>
em que R10 é hidrogênio, isopropila, isopropilami-no, dimetilamino, propanoilamino, ciclopropila.
Modalidades de R8 incluem isoquinolinas:
em que R9a é carbociclila ou heterociclila, qual-quer uma das quais é opcionalmente substituída por R10; emque:
R10 é hidrogênio, Ci-C6alquila, C0-C3 alquilcicloal-quila, C0-C3alquilheterociclila, amino opcionalmente mono oudi-substituído por Ci-C6alquila, pirrolidinila, piperidinila,piperazinila, N-metilpiperazinila ou morfolinila, amido op-cionalmente mono ou di-substituído por Ci-C6alquila;R9b é hidrogênio, Ci-C6alquila, C0-C3 alquilcarboci-clila, C0-C3alquilheterociclila, bromo, cloro ou flúor;
R9c é hidrogênio ou Ci-C6alcóxi.
Modalidades de R9a para isoquinolina incluem feni-la, piridila, tiazolila, oxazolila ou pirazolila, qualqueruma das quais é opcionalmente substituída por R10 conformedefinido, especialmente em que R10 é hidrogênio, metila, e-tila, isopropila, terc-butila, amino, amino monocíclico sa-turado, Ci-Cealquilamino, (Ci-Cealquil)Ci-Ceamino ou Ci-C6 al-quilamido ou amino saturado cíclico.
Modalidades favoritas de R9a para isoquinolinas in-cluem:
<formula>formula see original document page 66</formula>
em que R10 é hidrogênio, metila, etila, isopropila,terc-butila, amino monocíclico saturado, Ci-C6alquilamino,(Ci-C6alquila) 2amino ou Ci-C6alquilamido.
Modalidades favoritas de R9a para isoquinolinas incluem:
<formula>formula see original document page 66</formula>
em que R10 é hidrogênio, halogênio, metila, etila,isopropila, terc-butila, Ci-Cealquilamino, (Ci-C6 alquila)2 a-mino, Ci-Cealquilamido, morfolin-4-ila ou piperidin-l-ila, amorfolina e piperidina opcionalmente substituídas por C1-C3alquila.
Modalidades de R9b para isoquinolina incluem hidro-qênio, Ci-C3alquila, bromo, cloro ou flúor, especialmentehidroqênio ou bromo.
Modalidades de R9c para isoquinolina incluem hidro-qênio ou metóxi.
Modalidades de R8 como isoquinolina incluem:
<formula>formula see original document page 67</formula>
em que R9b é hidroqênio ou bromo e R9c é hidroqênioou metóxi.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subqrupos de compostos de fórmula (I)em que W é -O-(C=O)-NR5a ou, em particular, em que W é -0-(=0)-NH- e R8 é arila conforme definido acima; ou R8 é feni-la opcionalmente substituída por 1, 2 ou três substituintesselecionados daqueles mencionados como possíveis substituin-tes do radical arila, conforme nas definições dos compostosde fórmula (I) ou de qualquer um dos subqrupos de compostosde fórmula (I); especificamente, R8 é um radical de fórmula:em que:
R9e é hidrogênio, Ci-Côalquila, polihaloCi-Cealquilaou halo;
R9f é -C (=0) OR10, halo, Het ou arila; em que Het earila são conforme definido aqui; e
R10 é H ou Ci-C6alquila, de preferência R10 é metilaou etila.
Em particular, R9e pode ser hidrogênio, flúor outrifluorometila.
Em particular, R9f pode ser -C00Ci-C6alquila (porexemplo, -C(=0)OEt), fenila, tiazolila, 1-piperidinila ou 1-pirazolila, os grupos fenila, piperidinila e pirazolila sen-do opcionalmente substituídos por Ci-C6alquila, em particularpor metila.
Outras modalidades da invenção são compostos defórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos defórmula (I) em que W é -O-(C=O)-NR5a- ou, em particular, emque W é -O-(C=O)-NH- e R8 é um radical de fórmula:
<formula>formula see original document page 68</formula>em que R10 e R11, independentemente uns dos outros,são hidrogênio, halo, hidróxi, nitro, ciano, carboxila, Ci-Cealquila, Ci-Cgalcóxi, Ci-CgalcóxiCi-Cgalquila, Ci-Cg alquilcar-bonila, Ci-C6alcóxi-carbonila, amino, azido, mercapto, Cx-C6alquiltio, polihaloCi-C6alquila, arila ou Het; especialmenteR10 e R11, independentemente um do outro, são hidrogênio, ha-lo, nitro, carboxila, metila, etila, isopropila, t-butila,metóxi, etóxi, isopropóxi, t-butóxi, metilcarbonila, etil-carbonila, isopropilcarbonila, t-butil-carbonila, metóxicar-bonila, etóxicarbonila, isopropóxicarbonila, t-butó-xicarbonila, metiltio, etiltio, isopropiltio, t-butiltio,trifluorometila ou ciano;
W1 é arila ou Het ou W1 é -COOR1, em que R10 é H ouCi-C6alquila, de preferência metila ou etila.
Modalidades de W1 incluem fenila, naft-l-ila,naft-2-ila, pirrol-l-ila, 3-piridila, pirimidin-4-ila, piri-dazin-3-ila, piridazin-2-ila, 6-oxo-piridazin-l-ila, 1,2,3-triazol-2-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, tetrazol-l-ila, tetra-zol-2-ila, pirazol-l-ila, pirazol-3-ila, imidazol-l-ila, i-midazol-2-ila, tiazol-2-ila, pirrolidin-l-ila, piperidin-1-ila, furan-2-ila, tien-3-ila, morfolin-4-ila; todos opcio-nalmente substituídos por um ou dois substituintes selecio-nados de Ci-Cgalquila, polihalo Ci-Cgalquila (tal como tri-fluorometila) e Ci-Cgalcóxicarbonila.
Modalidades de R8 para carbamatos incluem:em que:
R9e é hidrogênio, Ci-C3alquila, haloCi-C3alquila ouhalo;
R9f é C (=0) OR1, halo ou C3-C7heterociclila ou C5-Cearila opcionalmente substituídas; em que:
R1 é Ci-C3alquila, de preferência etila.Modalidades de R9e para carbamatos incluem hidrogê-nio, flúor ou trifluorometila.
Modalidades de R9f para carbamatos incluemC(=0)0Et, fenila, tiazolila, 1-piperidinila ou 1- pirazoli-la, a fenila, piperidinila e pirazolila sendo opcionalmentesubstituídas por metila.
Modalidades de -W-R8 em carbamatos incluem:
<formula>formula see original document page 70</formula>
em que R10 e R10" são, independentemente um do ou-tro, hidrogênio, halo, hidróxi, nitro, ciano, carboxila, Ci-C6alquila, Ci-C6alcóxi, Ci-C6alcóxiCi-C6alquila, Cx-C6 alquil-carbonila, Ci-C6alcóxi-carbonila, amino, azido, mercapto, Ci-C6alquiltio, polihaloCi-C6alquila, arila ou Het, especialmen-te hidrogênio, halo, nitro, carboxila, metila, etila, iso-propila, t-butila, metóxi, etóxi, isopropóxi, t-butóxi, me-tilcarbonila, etilcarbonila, isopropilcarbonila, t-butil-carbonila, metóxicarbonila, etóxicarbonila, isopropóxicarbo-nila, t-butóxicarbonila, metiltio, etiltio, isopropiltio, t-butiltio, trifluorometila ou ciano;
Wt é arila ou Het ou COOR1, onde R1 é H ou Ci-C6 al-quila, tal como etila ou metila.
Modalidades de Wt incluem fenila, naft-l-ila,naft-2-ila, pirrol-l-ila, 3-piridila, pirimidin-4-ila, piri-dazin-3-ila, piridazin-2-ila, 6-oxo-piridazin-l-ila, 1,2,3-triazol-2-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, tetrazol-l-ila, tetra-zol-2-ila, pirazol-l-ila, pirazol-3-ila, imidazol-l-ila, i-midazol-2-ila, tiazol-2-ila, pirrolidin-l-ila, piperidin-1-ila, furan-2-ila, tien-3-ila, morfolin-4-ila; todos opcio-nalmente substituídos por um ou dois substituintes selecio-nados de Ci-Cealquila, haloCi-Cealquila, tal como trifluoro-metila ou Ci-Cealcóxicarbonila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que W é uma ligação direta e R8 é selecionado do grupoconsistindo de ΙΗ-pirrola, ΙΗ-imidazola, lH-pirazola, fura-no, tiofeno, oxazola, tiazola, isoxazola, isotiazola, piri-dina, piridazina, pirimidina, pirazina, ftalazina, quinoxa-lina, quinazolina, quinolina, cinolina, ΙΗ-pirrolo[2,3]-6]piridina, ΙΗ-indola, ΙΗ-benzoimidazola, ΙΗ-indazola, 7H-purina, benzotiazola, benzoxazola, ΙΗ-imidazo[4 , 5-c] piridi-na, lH-imidazo[4,5-c]piridina, 1,3-diidro-benzimidazol-2-ona, 1,3-diidro-benzimidazol-2-tiona, 2,3-diidro-lH-indola,1,3-diidro-indol-2-ona, lH-indola-2,3-diona, ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina, benzofurano, benzo[b]tiofeno, benzo[b]isoxazola,benzo [b] isotiazola, lH-quinolin-2-ona, lH-quinolin-4-ona,lH-quinazolin-4-ona, 9H-carbazola e lH-quinazolin-2-ona.
Outras modalidades da invenção são compostos defórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos defórmula (1) em que W é uma ligação direta e R8 é selecionadodo grupo consistindo de pirrolidina, 4, 5-diidro-lH-pirazola,pirazolidina, imidazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, pirroli-dina-2,5-diona, piperidina-2,6-diona, piperidin-2-ona, pipe-razina-2,6-diona, piperazin-2-ona, piperazina, morfolina,tiomorfolina, pirazolidin-3-ona, imidazolidina-2,4-diona,piperidina, tetraidrofurano, tetraidropirano, 1,4-dioxano e1,2,3,6-tetraidropiridina.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que W é uma ligação direta e R8 é tetrazolila opcional-mente substituída, conforme representado abaixo:
<formula>formula see original document page 72</formula>
em que Rlg é hidrogênio, Ci-C6alcóxi, hidróxi,NRt5aRt5b, -C (=0) Rt7, -SOpRt8, C3-7cicloalquila, arila, Het ouCi-C6alquila opcionalmente substituída por C3-7cicloalquila,arila ou Het;
Rlh é hidrogênio, -NRt5aRt5b, C3-7cicloalquila, ari-la, Het ou Ci-C6alquila opcionalmente substituída por C3_7 ci-cloalquila, arila ou Het; eRt5a, Rt5b, Rt73 e Rt8 são conforme definido acima.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que W é uma ligação direta e R8 é triazolila opcionalmen-te substituída, conforme representado abaixo:
<formula>formula see original document page 73</formula>
em que Rl1 e Rlj são, cada um, independentementeselecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halo,C (=0) NRt5aRt5b, -C (=0) Rt7, C3-7CÍcloalquila, arila, Het e Ci-Cealquila opcionalmente substituída por -NR5aR5b ou arila;ou, alternativamente, Rl1 e Rlj, tomados junto com os átomosde carbono aos quais eles estão presos, formam uma porçãocíclica selecionada do grupo consistindo de arila e Het.
Outros substituintes preferidos para R8 quando W éuma ligação direta incluem piridazinona e derivados da mes-ma, conforme mostrado abaixo:em que Rlk, Rln e Rlm são independentemente selecio-nados do grupo consistindo de hidrogênio, azido, halo, C1-C6alquila, -NRt5aRt5b, C3-7cicloalquila, arila e Het; ou, alter-nativamente, Rlk e Rln ou Rln e Rlm, tomados junto com os áto-mos de carbono aos quais eles estão presos, formam uma por-ção fenila a qual, por sua vez, pode ser opcionalmente subs-tituída por azido, halo, Ci-C6alquila, -NRt5aRt5b, C3-7 ciclo-alquila, arila ou Het.
Modalidades preferidas da invenção incluem aquelasem que Ry e Ry' são a mesma porção Ci-C6alquila, notavelmentemetila.
Modalidades da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I)em que:
(a) A é -NHRt5c, em particular em que Rt5c é Cx-C6alquila, arila, Het, Ci-C6alcóxi, -0-arila ou -O-Het;
(b) A é -ORt6, em particular em que Rt6 é Ci-C6 al-quila, tal como metila, etila ou terc-butila e, mais prefe-rivelmente, onde Rt6 é hidrogênio;
(c) A é -NHS (=0) 2Rt8, em particular em que Rt8 éCi-C6alquila, C3-C7CÍdoalquila ou arila, por exemplo, em queRt8 é metila, ciclopropila ou fenila;
(d) A é -C (=0) ORt6, -C (=0) Rt7, -C (=0) NR5aR5b ou -C(O)NHR5c, em que Rt5a, Rt5b, Rt5c, Rt6 ou Rt7 são conforme de-finido acima e A é, de preferência, -C (=0) NHRt5c em que Rt5cé ciclopropila;
(e) A é -NHS (=0) 2NR5aR5b, em particular em que Rt5ae Rt5b são, cada um independentemente, hidrogênio, C3-7 ciclo-alquila ou Ci-C6alquila, por exemplo, NHS (=0) 2N (Ci_3alquila) 2 ·
Outras modalidades da invenção são compostos defórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos defórmula (I) em que A é -NHRt5c e Rt5c é um grupo Het selecio-nado de:
<formula>formula see original document page 75</formula>
Outras modalidades da invenção são compostos defórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos defórmula (I) em que R2 é -NHRt5c e Rt5c é uma Ci-C6alquilasubstituída por -C(=0)ORt6.
<formula>formula see original document page 75</formula>
Em uma modalidade preferida, compostos de fórmula(I) em que a ligação entre C7 e Cg é uma ligação dupla, osquais são compostos de fórmula (I-c), podem ser preparadosconforme esboçado no esquema de reação a seguir:Formação do macrociclo pode ser realizada via uma
reação de metatese de olefina na presença de um catalisadorde metal adequado tal como, por exemplo, o catalisador base-ado em Ru reportado por Miller, S.J., Blackwell, H.E.,Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soe. 118, (1996), 9606-9614;Kingsbury, J. S., Harrity, J. Ρ. A., Bonitatebus, P. J.,Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soe. 121, (1999), 791-799; eHuang e colaboradores, J. Am. Chem. Soe. 121, (1999), 2674-2678; por exemplo, um catalisador de Hoveyda-Grubbs..
Compostos de fórmula (I) em que a ligação entre C7e Cs no macrociclo é uma ligação simples, isto é, compostosde fórmula (I-d), podem ser preparados a partir de compostosde fórmula (I-c) por meio de redução da ligação dupla C7-Csnos compostos de fórmula (I-c) .
<formula>formula see original document page 76</formula>
O grupo R1 pode ser conectado ao bloco de constru-ção Pl em qualquer estágio da síntese, isto é, antes ou apósa ciclização ou antes ou após a ciclização e redução, con-forme descrito aqui acima. Os compostos de fórmula (I) emque A representa -NHS02R2, os referidos compostos sendo re-presentados pela fórmula (I-k-1), podem ser preparados atra-vés de ligação do grupo R1 a Pl através de formação de umaligação de amida entre ambas as porções. Similarmente, oscompostos de fórmula (I) em que A representa -OR1, isto é,compostos (I-k-2), podem ser preparados através de ligaçãodo grupo A a Pl através de formação de uma ligação de éster.
Em uma modalidade, os grupos -OR1 são introduzidos na últimaetapa de síntese dos compostos (I), conforme esboçado nosesquemas de reação a seguir:
<formula>formula see original document page 77</formula>
em que G representa um grupo:O intermediário (2a) pode ser acoplado à amina(2b) através de uma reação de formação de amida, tal comoqualquer um dos procedimentos para a formação de uma ligaçãode amida descrita aqui depois. 0 intermediário (2a) pode seracoplado ao álcool (2c) através de uma reação de formação deéster. Por exemplo, (2a) e (2c) são reagidos junto com a re-moção de água quer fisicamente, por exemplo, através de re-moção azeotrópica de álcool ou quimicamente, usando um agen-te de desidratação.
O intermediário (2a) também pode ser convertido auma forma ativada, por exemplo, um cloreto ácido (G-CO-Cl)ou um anidrido ácido misturado (G-C0-0-C0-R, R sendo, porexemplo,Ci-C4alquila ou benzila) e, subseqüentemente, reagidocom o álcool (2c).
Os compostos de fórmula (I) também podem ser pre-parados através de reação de um intermediário (4a) com o in-termediário (4b), conforme esboçado no esquema de reação aseguir, em que os vários radicais têm os significados espe-cificados acima:
<formula>formula see original document page 78</formula>
em que Y representa hidróxi ou um grupo de condu-ção, tal como um haleto, por exemplo, brometo ou cloreto ouum grupo aril-sulfonila, por exemplo, mesilato, triflato outosilato e semelhantes.
Em uma modalidade, a reação de (4a) com YR8 é umareação de O-arilação e Y representa um grupo de condução.
Essa reação pode ser conduzida seguindo os procedimentosdescritos por Ε. M. Smith e colaboradores (J. Med. Chem.(1988), 31, 875-885). Em uma modalidade particular, o mate-rial de iniciação (4a) é reagido com YR8 na presença de umabase e o alcoolato resultante é reagido com o agente de ari-lação YR8, em que Y é um grupo de condução adequado.
Alternativamente, a reação de (4a) com YR tambémpode ser conduzida via uma reação de Mitsunobu (Mitsunobu,1981, Synthesis, 1-28 de Janeiro; Rano e colaboradores, Te-traedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak e colabora-dores, Tetraedron Lett, 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter ecolaboradores, Tetraedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706).
Síntese dos compostos da presente invenção podeser realizada através de diferentes estratégias em soluçãoou fase sólida ou uma combinação de ambos. Os blocos deconstrução individuais adequadamente protegidos podem pri-meiro ser preparados e subseqüentemente acoplados juntos ouprecursores dos blocos de construção podem ser acopladosjuntos e modificados em um estágio posterior de preparo doscompostos da invenção.
Acoplamento da função ácido de um composto a umafunção amino de outro composto, por exemplo, acoplamento dedois derivados de aminoácido, pode ser realizado usando pro-cedimentos padrões de acoplamento de peptídeo, tal como ométodo com azida, o método com anidrido de ácido carboxíli-co-carbônico misturado (cloroformato de isobutila), o métodocom carbodiimida (dicicloexil carbodiimida, diisopropil car-bodiimida ou carbodiimida solúvel em água), o método com és-ter ativo (p-nitrofenil éster, imido éster N-hidróxi-succinico), o método com reagente K de Woodward, o métodocom carbonildiimidazola, os métodos com reagentes de fósforoou de redução-oxidação. Alguns desses métodos (especialmenteo método com carbodiimida) pode ser intensificado através daadição de 1-hidróxibenzotriazola ou 4-DMAP.
Descrições de procedimentos de acoplamento são en-contradas em livros textos padrões sobre química de peptí-deo, por exemplo, M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2a ed.Rev., Springer-Verlag, Berlin, Alemanha, (1993), aqui depoissimplesmente referido como Bodanszky, os conteúdos dos quaissão aqui incorporados por referência. Exemplos de agentes deacoplamento adequados são Ν,N'-dicicloexilcarbodiimida, 1-hidróxibenzotriazola na presença de Ν,N'-dicicloexilcarbo-diimida ou N-etil-N'-[(3-dimetilamino propil] carbodiimida.
Um agente de acoplamento prático e útil é o hexafluorofosfa-to de (benzotriazol-l-ilóxi) tris-(dimetilamino) fosfôniocomercialmente disponível, em si ou na presença de 1-hidróxibenzotriazola ou 4-DMAP. Outro agente de acoplamentoprático e útil comercialmente disponível é tetrafluoroboratode 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N1-tetrametilurônio. Ain-da outro agente de acoplamento prático e útil comercialmentedisponível é hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio.A reação de acoplamento é conduzida em um solventeinerte, por exemplo, diclorometano, acetonitrilo ou dimetil-formamida. Um excesso de uma amina terciária, por exemplo,diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpirro-lidinaou 4-DMAP, é adicionado para manter a mistura de reação emum pH de cerca de 8. A temperatura de reação usualmente os-cila entre 0 0C e 50 0C e o tempo de reação oscila usualmen-te entre 15 min e 24 h.
Grupos funcionais de aminoácidos constituintes ououtros blocos de construção geralmente devem ser protegidosdurante as reações de acoplamento para evitar a formação deligações indesejadas. Os grupos de proteção que podem serusados são listados em Greene, "Protective Groups in OrganicChemistry", John Wiley & Sons, New York (1981) e "The Pepti-des: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press,New York (1981), aqui depois referidos simplesmente comoGreene, as divulgações dos quais são aqui incorporadas porreferência.
O grupo alfa-amino de um aminoácido a ser acopladoé, tipicamente, protegido. Qualquer grupo de proteção conhe-cido na técnica pode ser usado. Exemplos de tais grupos in-cluem: 1) grupos acila, tais como formila, trifluoroacetila,ftalila e p-tolueno-sulfonila; 2) grupos carbamato aromáti-co, tais como benzilóxicarbonila (Cbz ou Z) e benzilóxicar-bonilas substituídas e 9-fluorenilmetilóxicarbonila (Fmoc);3) grupos carbamato alifático, tais como terc-butilóxi-carbonila (Boc), etóxicarbonila, diisopropilmetóxicarbonilae alilóxicarbonila; 4) grupos alquil carbamato cíclicos,tais como ciclopentilóxicarbonila e adamantilóxicarbonila;5) grupos alquila, tais como trifenilmetila e benzila; 6)trialquil-silila, tal como trimetil-silila; e 7) grupos con-tendo tiol, tais como feniltiocarbonila e ditia-succinoila.
0 grupo de amino proteção preferido é Boc ou Fmoc. Muitosderivados de aminoácido estão comercialmente disponíveis.
O grupo de alfa-amino proteção é clivado de acordocom procedimentos bem conhecidos na técnica. Quando o grupoBoc é usado, os métodos de escolha são ácido trifluoroacéti-co, puro ou em diclorometano ou HCl em dioxano ou em acetatode etila. O sal de amônio resultante é, então, neutralizadoantes de acoplamento ou in situ com soluções básicas, taiscomo tampões aquosos ou aminas terciárias em diclorometanoou acetonitrilo ou dimetilformamida. Quando o grupo Fmoc éusado, os reagentes de escolha são piperidina ou piperidinasubstituída em dimetilformamida, mas qualquer amina secundá-ria pode ser usada. A desproteção é realizada em uma tempe-ratura entre O 0C e a temperatura ambiente, usualmente 20-22°C.
Uma vez que a síntese dos compostos da invençãoestá completa, quaisquer grupos de proteção são removidos dequalquer maneira sendo orientado pela escolha dos grupos deproteção. Esses procedimentos são bem conhecidos por aqueleshabilitados na técnica.
Os compostos da presente invenção podem ser prepa-rados através de vários métodos conhecidos por aqueles habi-litados na técnica. Os esquemas abaixo ilustram vias sinté-ticas aos compostos da presente invenção. Outros esquemasequivalentes, os quais serão prontamente evidentes para a-queles habilitados na técnica, podem ser alternativamenteusados para sintetizar várias partes da molécula, conformeilustrado pelos esquemas gerais abaixo e os exemplos prepa-rativos que seguem.
Síntese e introdução do substituinte P2
O grupo R8 desejado sobre a base P2 pode ser in-troduzido através de vários métodos em qualquer estágio con-veniente da síntese. 0 Esquema 1 exemplifica a introdução deum substituinte P2, R8, através de uma reação de Mitsunobu.Mitsunobu, 1981, Synthesis, 1-28 de Janeiro; Rano e colabo-radores, Tetraedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnake colaboradores, Tetraedron Lett, 1995, 36, 5, 6193-6196;Richter e colaboradores, Tetraedron Lett,, 1994, 35, 27,4705-4706) .
<formula>formula see original document page 83</formula>
Esquema 1
Tratamento da base P2 cíclica hidróxi-substituída(Ia) com o álcool, tiol ou amina, R8-WH, na presença de tri-fenilfosfina e um agente de ativação, tal como azodicarboxi-lato de dietila (DEAD), azodicarboxilato de diisopropila(DIAD) ou semelhante, proporciona o composto alquilado (Ib).0 grupo hidróxi pode, alternativamente, ser transformado emqualquer outro grupo de condução adequado, tal como um deri-vado de ácido sulfônico, tal como um tosilato, mesilato outriflato ou semelhante submetendo-se o álcool à condições desulfonilação apropriadas, tal como tratamento com o anidridoou haleto do ácido desejado em um solvente, tal como piridi-na ou usando o ácido sulfônico desejado e trifenilfosfina napresença de DEAD em um solvente, tal como tolueno ou o grupohidróxi pode ser convertido a um haleto através de tratamen-to do álcool com um agente de halogenação adequado, por e-xemplo, o brometo pode ser preparado usando um reagente, talcomo tribrometo de fósforo ou semelhante. 0 grupo de condu-ção obtido pode, então, ser substituído pelo nucleófilo R8-Wdesejado para proporcionar o derivado alquilado (Ib).
Uma estratégia inversa pode, alternativamente, serusada, em que o composto de hidróxi (Ia) é usado como nucle-ófilo e é tratado com uma base, tal como hidreto de sódio out-butóxido de potássio ou semelhante, em um solvente tal co-mo dimetilformamida (DMF), seguido por reação do alcóxidoresultante com um agente de alquilação, R8-Lg, em que Lg éum grupo de condução adequado, tal como um haleto, tal comocloreto, brometo ou iodeto, ou um derivado de ácido sulfôni-co ou semelhante, proporciona o derivado substituído deseja-do. Um exemplo aplicado a um derivado de prolina é descritopor Ε. M. Smith e colaboradores em J. Med. Chem. (1988), 31,875-885.
0 álcool (Ia) pode, alternativamente, pode sertratado com um agente de formilação, tal como fosgeno, tri-fosgeno, um diéster de carbonila ou carbonil diimidazola ousemelhante, opcionalmente na presença de uma base adequada,tal como trietil amina, piridina ou hidrogen carbonato desódio ou semelhante, assim, proporcionando o derivado deformila correspondente o qual, quando de reação com uma ami-na, R8NH2, na presença de uma base tal como hidrogen carbo-nato de sódio ou trietilamina, proporciona carbamatos, istoé, W é -OC(=0)NH-, enquanto que reação do álcool (Ia) com umagente de acilação, R8-C(=0)-X, tal como um anidrido ácidoou haleto ácido, por exemplo, o cloreto ácido, proporcionaésteres, isto é, W é OC (=0)-. Outra via para compostos emque o substituinte P2 é ligado à base via um carbamato é re-agir o álcool Ia com o isocianato do substituinte P2 na pre-sença de uma base, tal como t-butóxido de potássio.
O grupo R8 em compostos da presente invenção tam-bém pode ser diretamente ligado à base cíclica, isto é, W éuma ligação. 0 grupo R8 pode, então, ser introduzido atravésde uma reação de substituição conforme mostrado no Esquema 2abaixo, exemplificado por um derivado de triazola como grupo R.
<formula>formula see original document page 85</formula>
Esquema 2
Transformação do grupo hidróxi sobre a base cícli-ca (2a) em um grupo de condução adequado, tal como um deri-vado de ácido sulfônico, tal como um mesilato, triflato, to-silato ou semelhante, seguido por reação do grupo R8 deseja-do, proporciona o composto substituído (2b). Alternativamen-te, o grupo R8 heterociclico pode ser introduzido realizandouma reação de Mitsunobu conforme previamente descrito, emque o grupo hidróxi da base cíclica é reagido com um nitro-gênio do grupo R8 heterociclico.
Compostos em que um derivado de tetrazola é presovia um átomo de carbono do anel heterocíclico são convenien-temente preparados através de construção da porção tetrazoladiretamente sobre a base P2 cíclica. Isso pode ser obtido,por exemplo, através de transformação do grupo hidróxi doprecursor P2 em um grupo ciano, seguido por reação com umreagente de azida, tal como azida de sódio. Derivados detriazola também podem ser construídos diretamente sobre abase P2 cíclica, por exemplo, através de transformação dogrupo hidróxi do precursor P2 em um grupo azida, seguido poruma reação de cicloadição 3+2 da azida proporcionada e umderivado de alcino adequado.
Tetrazolas estruturalmente diversas para uso nasreações de substituição ou Mitsunobu acima descritas podemser preparadas através de reação de compostos de nitrilo co-mercialmente disponíveis com azida de sódio. Derivados detriazola podem ser preparados através de reação de um com-posto de alcino e azida de trimetil-silila. Compostos de al-cino úteis estão comercialmente disponíveis ou eles podemser preparados, por exemplo, de acordo com a reação de Sono-gashira, isto é, reação de um alcino primário, um haleto dearila e trietilamina na presença de PdCl2(PPh)3 e CuI, con-forme descrito, por exemplo, em A. Elangovan, Y.-H. Wang,T.-I. Ho, Org. Lett., (2003), 5, 1841-1844. 0 substituinteheterociclico pode também ser modificado quando preso aobloco de construção P2 antes ou após acoplamento do bloco deconstrução P2 aos outros blocos de construção.
Esses métodos e outras alternativas para o preparode compostos em que W é uma ligação e R8 é um heterocicloopcionalmente substituído são extensivamente descritos noW02004/072243.
Introdução do grupo R8 preso via uma amina, amida,uréia ou sulfonamida, pode ser realizada sobre bases cícli-cas amino-substituídas as quais estão comercialmente dispo-níveis ou podem ser preparadas, por exemplo, a partir do de-rivado de hidróxi correspondente. O grupo hidróxi de um de-rivado de hidróxi desejado pode ser transformado em um grupoazida, por exemplo, através de transformação do grupo hidró-xi em um grupo de condução adequado, tal como descrito aci-ma, seguido por substituição do grupo de condução por azidaou através de uso de um agente de transferência de azida,tal como azida de difenilfosforila (DPPA). Redução da azidaatravés de hidrogenação catalítica ou qualquer outro métodode redução adequado proporciona a amina. 0 derivado de aminapode, então, ser reagido em uma reação de deslocamento comum agente de alquilação da fórmula geral R-Lg, em que R éconforme descrito acima e Lg é um grupo de condução, paraformar compostos de fórmula geral I ou blocos de construçãoΡ2 para uso no preparo de compostos da fórmula geral I, emque W é -NH-. Reação da base cíclica amino-substituida comum ácido da fórmula geral R8-C(=0)OH sob condições padrõesde acoplamento de amida, tal como com um agente de acopla-mento tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,N1,N'-tetrametilurônio (HATU), PyBOP® ou semelhantena presença de uma base, tal como diisopropilamina (DIPEA)ou N-metilmorfolina (NMM) em um solvente, tal como dimetil-formamida, proporciona compostos em que o substituinte R8 éligado via uma ligação de amida, enquanto que reação do de-rivado de amino com um derivado apropriado de ácido sulfôni-co, R-S (=0) 2-Lg, onde Lg é um grupo de condução, por exem-plo, cloreto, na presença de uma base, proporciona sulfona-midas. Compostos em que a ligação entre a base cíclica e ogrupo R8 é constituída de um grupo uréia podem, por exemplo,ser obtidos através de tratamento do análogo de amino proli-na com um agente de formilação, por exemplo, fosgeno, paraproporcionar o clorocarbamato correspondente, seguido porreação com a amina desejada. Alternativamente, o derivado deamino pode ser reagido com o cloreto de carbamoíla ou isoci-anato do grupo R8 desejado para a formação da ligação de u-réia. Uma abordagem inversa na qual um grupo de condução dabase cíclica é diretamente substituído pelo derivado de ami-no R8-NH2 desejado pode também ser usado para o preparo decompostos em que W é N.Blocos de construção P2 heterocícli-cos substituídos em que o substituinte R8 é ligado à base P2via uma ligação em ponte de metileno, isto é, W é -CH2- nafórmula geral I, pode ser preparado conforme mostrado no Es-quema 3, o qual ilustra a técnica sobre uma porção onde L éN, qéOekél, de acordo com os procedimentos descritospor J. Ezquerra e colaboradores, Tetraedron, 1993, 38, 8665-8678 e C. Pedregal e colaboradores, Tetraedron Lett., 1994,35, 2053-2056.
Esquema 3
Tratamento da pirrolidona ou piperidinona adequa-damente ácido-protegida, tal como ácido piroglutâmico-Boccomercialmente disponível (a) com uma base forte, tal comodiisopropilamida de litio em um solvente tal como tetraidro-furano, seguido pela adição de um agente de alquilação R8-CH2-Lg, onde Lg é um grupo de condução adequado, tal comohaleto, tal como cloreto ou brometo, seguido por redução daamida e desproteção do éster proporciona o composto desejado (3d).
Será evidente que os métodos acima para introduziro grupo R8 à base P2 cíclica podem ser realizados em qual-quer estágio conveniente da síntese de compostos de acordocom a presente invenção, por exemplo, o substituinte R8 podeser introduzido em uma base cíclica adequada antes de intro-dução dos outros componentes do composto ou uma base cíclicahidróxi-protegida pode ser usada durante a síntese e o grupoR introduzido como a última etapa da síntese.
Vários álcoois R8-OH e agentes de alquilação R8-Xsão descritos no WO 00/09543 e WOOO/59929. Um exemplo dasíntese em que R8 é um derivado de quinolina substituído émostrado no Esquema 4.
<formula>formula see original document page 90</formula>
Esquema 4
Acilação de Friedel-Craft de uma anilina substitu-ída adequada (4a), disponível comercialmente ou na literatu-ra, usando um agente de acilação, tal como cloreto de aceti-Ia ou semelhante na presença de tricloreto de boro e triclo-reto de alumínio em um solvente tal como diclorometano pro-porciona o derivado de acetofenona (4b). Acoplamento de (4b)a um ácido carboxílico heterocíclico (4c) sob condições bá-sicas, tal como em piridina, na presença de um agente de a-tivação para o grupo carboxilato, por exemplo, POCI3, segui-do por fechamento de anel e desidratação sob condições bási-cas, tal como terc-butóxido de potássio em terc-butanol,proporciona o derivado de quinolina (4e). 0 derivado de qui-nolina (4e) pode ser acoplado, em uma reação de Mitsunobu, aum álcool conforme descrito acima ou o grupo hidróxi podeser deslocado por um grupo de condução adequado, tal como umhaleto, tal como cloreto, brometo ou iodeto, através de tra-tamento da quinolina (4e) com um agente de halogenação apro-priado, por exemplo, cloreto de fosforila ou semelhante.
Uma variedade de ácidos carboxilicos com a estru-tura geral (4c) pode ser usada no Esquema 4. Esses ácidosestão comercialmente disponíveis ou na literatura. Um exem-plo do preparo de derivados de 2-(substituído)-amino-carbóxi-aminotiazola, seguindo o procedimento de Berdikhinae colaboradores, Chem. Heterocicl. Compd. (Engl. Transi.)(1991), 427-433, é mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 91</formula>
R1 é Ci-C6alquila; R" é C1-Cealquila ou H
Esquema 5
A tiouréia (5c) com diferentes substituintes al-quila 'R1 e R" pode ser formada através de reação da amina(5a) apropriada com terc-butilisocianato na presença de umabase, tal como diisopropiletilamina, em um solvente tal comodiclorometano, seguido pela remoção do grupo terc-butila sobcondições acidas. Alternativamente, a tiouréia (5c) pode serformada através de reação da amina (5a) com tiocarbonildii-midazola e subseqüentemente com uma solução saturada de amô-nia em metanol. Subseqüente condensação do derivado de tiou-réia (5c) resultante com ácido 3-bromopirúvico proporciona oácido (5d).
Ácidos tiazola-2-carboxílicos 4-substituidos a se-rem usados na reação com a amina (4b) no Esquema 4 podem serpreparados conforme ilustrado no Esquema 5A.
<formula>formula see original document page 92</formula>
Esquema 5Δ
Condensação de tiooxamato de etila (5Aa) com umaα-bromocetona desejada (5Ab), seguido por hidrólise de ésterrealizada através de tratamento com uma base, tal como hi-dróxido de litio, proporciona o ácido tiazola carboxilico(5Ad) α-bromocetonas (5Ab) estão comercialmente disponíveisou elas podem ser preparadas através de α-brominação da ce-tona correspondente.
Um exemplo da síntese de derivados de quinazolinasubstituídos a serem usados como P2-substituintes é mostradono Esquema 5B.
<formula>formula see original document page 92</formula>Esquema 5B
Transformação de um derivado de ácido benzóico ni-tro-substituido (5Ba) à benzamida correspondente, por exem-plo, através de sujeição do ácido à condições de Vilsmeyer,seguido por redução do grupo nitro usando condições tal comohidrogenação catalitica sobre níquel de Raney proporciona aamina correspondente (5Bc). A. amina proporcionada pode sersubseqüentemente acoplada a um ácido carboxílico heterocí-clico (2d) sob condições de acoplamento de peptídeo, tal co-mo com HOBt e EDAC ou quaisquer outros agentes de acoplamen-to bem conhecidos na técnica. Fechamento de anel e desidra-tação pode, após o que, ser realizada através de tratamentocom uma base, tal como hidrogen carbonato de sódio, o qualproporciona o derivado de quinazolina (5Bf). 0 derivado dequinazolina (5Bf) pode, então, ser acoplado ao grupo hidróxide uma base P2 em uma reação de Mitsunobu, conforme descritoacima, ou o grupo hidróxi da quinazolina pode ser deslocadopor um grupo de condução adequado, tal como um haleto, talcomo cloreto, brometo ou iodeto, através de tratamento de umquinazolinol (5Bf) com um agente de halogenação apropriado,por exemplo, cloreto de fosforila ou semelhante.
Síntese e introdução de blocos de construção Pl
Aminoácidos e blocos de construção úteis para opreparo de fragmentos Pl estão comercialmente disponíveis ouna literatura, veja, por exemplo, WO 00/09543 da Boehringer-Ingelheim, W02005/046712 da BMS e W02005/030796 da ScheringCorporation.
0 Esquema 6 mostra um exemplo do preparo de um de-rivado de sulfonamida a ser usado como um fragmento Pl
<formula>formula see original document page 94</formula>
Esquema 6
0 grupo sulfonamida pode ser introduzido sobre umaminoácido adequadamente protegido (6a) através de tratamen-to do aminoácido com um agente de acoplamento, por exemplo,Ν,N'-carbonildiimidazola (CDI) ou semelhante, em um solventetal como THF, seguido por reação com a sulfonamida desejada(6b) na presença de uma base forte, tal como 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Alternativamente, o aminoá-cido pode ser tratado com a sulfonamida desejada (6b) napresença de uma base, tal como diisopropil etilamina, segui-do por tratamento com um agente de acoplamento, tal como Py-BOP®, para realizar a introdução do grupo sulfonamida. Remo-ção do grupo de amino-proteção através de métodos padrões esubseqüente acoplamento a uma porção P2 ou precursor da mesma.
Unidades Pl compreendendo uma função sulfamida,isto é, R2 é NRaRb na fórmula geral X, podem ser preparadasde acordo com o Esquema geral 6 acima usando um derivado desulfamida no acoplamento com aminoácido 6a. Essas sulfamidaspodem ser preparadas conforme ilustrado no Esquema 7 abaixo.<formula>formula see original document page 95</formula>
Esquema 7
Cloreto de sulfamoila (7b) pode ser obtido atravésde tratamento do cloroisocianato (7a) com água em um solven-te, tal como THF. Subseqüente reação com uma amina desejada(7c) na presença de uma base, tal como trietilamina, propor-ciona o derivado de sulfamida (7d).
Blocos de construção para o preparo de compostosde acordo com a fórmula geral I em que A é OH, NHR3 ou NRaRbpodem ser preparados através de reação do aminoácido (6a)com a amina ou álcool apropriado, respectivamente, sob con-dições padrões para formação de amida ou éster.
Um exemplo geral do acoplamento de um bloco deconstrução Pl à função ácido da base P2 é mostrado no Esque-ma 8.
<formula>formula see original document page 95</formula>
Esquema 8
Acoplamento do bloco de construção Pl (8b), prepa-rado conforme descrito acima, à função ácido da porção P2usando métodos padrões para formação de ligação de amida,tal como usando um agente de acoplamento tal como HATU napresença de um base, tal como diisopropilamina em um solven-te tal como dimetilformamida, proporciona a amida (8c).
Alternativamente, o grupo sulfonamida pode ser in-troduzido em um estágio posterior da síntese, por exemplo,como a última etapa. Nesse caso, A' no Esquema 8 é um ácidocarboxílico apropriadamente protegido, por exemplo, um metiléster, e apropriadamente desprotegido, por exemplo, com hi-dróxido de litio aquoso, antes de acoplamento do grupo sul-fonamida.
Pl compreende uma função ceto amida podem ser preparados deacordo com os procedimentos descritos no W02005/028502 20 eW02005/030796. Um exemplo é mostrado no Esquema 9.
Compostos de acordo com a fórmula I em que a parte
<formula>formula see original document page 96</formula>
Esquema 9
Acoplamento do ácido (9a) com um derivado de amino(9b) usando condições padrões de acoplamento peptídico, talcomo tratamento com quaisquer reagentes de acoplamento co-mercialmente disponíveis, por exemplo, HATU ou PyBOP ou se-melhante na presença de uma base, tal como DIPEA ou NMM,proporciona a amida (9c). Oxidação do grupo hidróxi atravésde qualquer método de oxidação adequado, tal como usando pe-riodinano de Dess Martin, proporciona a diceto amida (9d).
Derivados de amino (9b) em que Ra é H são descri-tos em Org. letters, 2, (2000), 2769-2772 ou eles podem serpreparado de acordo com o procedimento descrito em J. Med.Chem., 37, (1994) 2918-2929, o qual é exemplificado no Es-quema 10.
Esquema 10
Redução de um derivado de aminoácido adequadamenteprotegido (10a) através de reação com um reagente de hidretoadequado, tal como LiBH, proporciona o aldeído corresponden-te. Conversão do aldeído à cianoidrina realizada, por exem-plo, através de tratamento com cianeto de potássio ou cia-noidrina de acetona, seguido por hidrólise ácida e subse-qüente tratamento com dicarbonato de di-terc-butila, propor-ciona o α-hidróxi ácido (10b). Acoplamento do ácido com aamina desejada usando condições padrões de peptídeo, então,proporciona a amida (IOd).Introdução de uma hidrazina uréia-ligada a uma ba-se P2 heterocíclica
A porção hidrazina do grupo ligado via uma funcio-nalidade uréia à base P2 pode ser introduzida conforme re-presentado no Esquema 11, o qual ilustra a técnica com umavariante em que P2 é um anel com 5 elementos.
W e R8 são conforme definido ou W é 0 e R8 é um grupo de hidróxi-proteção
Rx é uma cadeia de alquileno de 5-8 elementos ω-insaturada
A' é um ácido carboxilico protegido, amida substituída ou sulfona amidaou HCR4R4'.
Esquema 11
Reação do derivado de hidrazina (Ila) com um agen-te de formilação, tal como cloroformato de p-nitrofenila,carbonil diimidazola, fosgeno ou semelhante na presença deuma base tal como hidrogen carbonato de sódio, seguido pelaadição do bloco de construção P2 (Ib) proporciona o derivadode uréia (lie).
Derivados de hidrazina adequadamente trialquiladosa serem usados no Esquema 11 podem ser preparados através dealquilação de uma Ν,Ν-dialquil hidrazina desejada usandoqualquer método de alquilação conveniente. Esses métodos sãoextensivamente descritos na literatura e um exemplo típico émostrado no Esquema 12.
<formula>formula see original document page 99</formula>
Esquema 12
Reação de um derivado de hidrazina adequadamenteprotegido, por exemplo, terc-butil éster de ácido (1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-carbâmico (12a), o qual éfacilmente preparado, por exemplo, a partir de 2-amino-isoindola-1,3-diona comercialmente disponível, com um álcooldesejado, Ry-OH, sob condições de Mitsunobu, proporciona ocomposto de hidrazina N-alquilado (12b). Remoção do grupoboc através de métodos padrões, tal como tratamento ácidoseguido por introdução de um grupo Ry desejado realizada,por exemplo, através de uma reação de Mitsunobu, proporcionao derivado dialquilado (12d). Remoção do grupo ftalimido re-alizada através de tratamento com hidrazina ou um derivadoda mesma, tal como hidrato de hidrazina ou acetato de hidra-zina, proporciona a hidrazina primária (12e), a qual podeser alquilada realizando uma reação de aminação redutiva como aldeído o-insaturado apropriado (12f) usando um agente deredução, tal como NaCNBtU. Aldeidos (12 f) são conveniente-mente preparados através de oxidação do álcool corresponden-te através de um método de oxidação adequado tal como, porexemplo, com óxido de N-metil morfolina e perrutenato de te-trapropilamônio em um solvente tal como diclorometano, o queproporciona o derivado de hidrazina alquilado (12e).
Síntese de compostos contendo uma unidade P2 car-bociclica
Uma via típica para compostos contendo uma base P2carbocíclica saturada, isto é, L é CH na fórmula geral I, émostrada no Esquema 14.
<formula>formula see original document page 100</formula>
Rx é uma cadeia alquila de 5-8 elementos co-insaturadaA1 é um ácido carboxilico protegido, amida substituída ou sulfona amida.
Esquema 14
A base de cicloalquila saturada (14b) pode serpreparada, por exemplo, a partir de 3,4-bis(metóxicarbonil)ciclopentanona (14a), descrito por Rosenquist e colaborado-res em Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129 através de re-dução do grupo ceto com um agente de redução tal como boroi-dreto de sódio em um solvente tal como metanol, seguido porhidrólise dos ésteres e, finalmente, fechamento de anel emanidrido acético na presença de piridina. O ácido biciclicoproporcionado (14b) pode, então, ser acoplado à função aminado derivado de hidrazina desejado (14c) usando condiçõesconvencionais de acoplamento peptidico, tal como com HATU ediisopropilamina em um solvente tal como dimetilformamidapara proporcionar (14d). Abertura de lactona de (14d), porexemplo, com hidróxido de litio, proporciona o ácido (14e) oqual pode, subseqüentemente, ser acoplado ao grupo amino deum bloco de construção Pl ou um precursor de um fragmento Pldesejado (14f) usando condições convencionais de acoplamentopeptidico. Introdução do grupo R8 do carbociclo pode, então,ser realizada, por exemplo, através de uma reação de Mitsu-nobu com o álcool apropriado, conforme descrito acima, ouatravés de qualquer outro método previamente descrito.
O Esquema 15 mostra uma via alternativa a compos-tos de fórmula I compreendendo uma base P2 saturada onde osblocos de construção são introduzidos na ordem inversa, istoé, o fragmento Pl é introduzido antes da porção hidrazina.
<formula>formula see original document page 101</formula>
Rx é uma cadeia alquila de 5-8 elementos ω-insaturadaA' é um ácido carboxílico protegido, amida substituída ou sulfona amida.
Esquema 15
Proteção do grupo ácido de (15a), por exemplo, co-mo o terc-butil éter, através de tratamento com dicarbonatode di-terc-butila na presença de uma base, tal como dimeti-laminopiridina e trietilamina em um solvente, tal como di-clorometano, proporciona o éster (15b). Abertura de lactonausando, por exemplo, hidróxido de litio e subseqüente aco-plamento de um bloco de construção Pl (15c), conforme des-crito no Esquema 12 ou diretamente através do grupo amina dofragmento Pl proporciona (15d). Introdução do grupo R8 con-forme descrito acima, seguido por remoção do grupo de prote-ção ácido através de sujeição do éster à condições ácidas,tal como ácido trifluoroacético e trietil-silano em um sol-vente, tal como cloreto de metileno e, finalmente, acopla-mento da porção hidrazina (15e) usando as condições de aco-plamento peptidico conforme descrito acima, proporciona oderivado de hidrazina (15f).
Uma base P2 insaturada útil para o preparo de com-postos de fórmula I pode ser preparada conforme ilustrado noEsquema 16.
<formula>formula see original document page 102</formula>
Esquema 16Uma reação de brominação-eliminação de 3,4-bis(metóxicarbonil)ciclopentanona (15a) conforme descrito porDolby e colaboradores em J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285,seguido por redução da funcionalidade ceto com um agente deredução, tal como boroidreto de sódio, proporciona o compos-to de hidróxi insaturado (15b). Hidrólise de éster seletivausando, por exemplo, hidróxido de litio em um solvente, talcomo uma mistura de dioxano e água, proporciona o derivadode monoéster hidróxi-substituido (15c).
Uma base P2 em que Rq é outro que não hidrogênio,tal como metila, pode ser preparada conforme mostrado no Es-quema 17.
<formula>formula see original document page 103</formula>
Esquema 17
Oxidação de 3-metil-3-buten-l-ol (17a) comercial-mente disponível através de uso de um agente de oxidação,tal como clorocromato de piridínio, seguido por tratamentocom cloreto de acetila, bromo e metanol, proporciona o a-bromo éster (17c). O éster proporcionado (17c) pode, então,ser reagido com o enolato de (17e) obtido, por exemplo, a-través de tratamento do terc-butil éster correspondente comuma base, tal como diisopropil amida de litio, em um solven-te, tal como tetraidrofurano, para proporcionar o compostoalquilado (17f). O terc-butil éster (17e) pode, então, serpreparado através de tratamento do ácido correspondente(17d) comercialmente disponível onde k1 é 1 a 3 com dicarbo-nato de di-terc-butila na presença de uma base, tal como di-metilaminopiridina. Ciclização de (17f) através de uma rea-ção de metatase de olefina realizada conforme descrito acimaproporciona o derivado de ciclopenteno (17g) . Epoxidação es-téreo-seletiva de (17g) pode ser realizada usando o métodode epoxidação assimétrica de Jacobsen para proporcionar oepóxido (17h). Finalmente, adição de uma base, tal como DBN(1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno) proporciona o álcool(17i). opcionalmente, a ligação dupla do composto (17i) podeser reduzida, por exemplo, através de hidrogenação catalíti-ca usando um catalisador, tal como paládio sobre carbono, oqual proporciona o composto saturado correspondente.
As bases cíclicas proporcionadas podem, então, serusadas, conforme descrito acima, para completar a síntese decompostos de fórmula I. Um exemplo é mostrado no Esquema 18.<formula>formula see original document page 105</formula>
Rx é uma cadeia alquileno de 5 a 8 elementos co-insaturadaA' é um ácido carboxílico protegido, amida substituída ou sulfona amida.
Esquema 18
0 grupo amino de um bloco de construção Pl ou umprecursor adequado do mesmo (18b) pode ser acoplado ao refe-rido ácido do derivado de ciclopenteno (18a) usando condi-ções padrões de acoplamento de amina, tal como usando HATUna presença de uma base, tal como diisopropil fenilamina ousemelhante, seguido por introdução do substituinte R, porexemplo, através de condições de Mitsunobu, conforme descri-to acima, para proporcionar (18d). Hidrólise do éster res-tante e subseqüente acoplamento de amida de um bloco deconstrução P3 ou P3-P4 desejado (18e) opcionalmente seguidopor manipulações da parte Pl proporciona compostos contendociclopenteno (18f) de acordo com a fórmula geral VI. QuandoR7, R7' e A' contêm grupos funcionais, esses são opcional-mente protegidos adequadamente através de métodos reconheci-dos por aqueles habilitados na técnica, veja, por exemplo,Bodanzky ou Greene citados acima.Macrocicliζação
0 macrociclo presente nos compostos da invenção é,tipicamente, formado através de uma reação de metatese deolefina (macrociclização) . 0 substituinte W-R8 da base P2cíclica pode ser introduzido através de qualquer uma das es-tratégias previamente descritas antes ou após a formação domacrociclo.
Uma via típica para compostos macrocíclicos de u-réia é mostrada no Esquema 19.
<formula>formula see original document page 106</formula>
W-R8 é conforme definido ou W é 0 e R8 é um grupo de hidró-xi-proteção
Esquema 19
0 composto (19a), preparado conforme descrito aci-ma, pode ser transformado em um composto macrocíclico reali-zando uma reação de metatase de olefina. Um catalisador ba-seado em Ru, tal como aquele reportado por Miller, S.J.,Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soe. 118, (1996),9606-9614, Kingsbury, J. S., Harrity, J. Ρ. A., Bonitatebus,P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soe. 121, (1999), 791-799 e Huang e colaboradores, J. Am. Chem. Soe. 121, (1999),2674-2678, pode ser usado para realizar a reação de metata-se. Será também reconhecido que catalisadores contendo ou-tros metais de transição, tal como Mo, podem ser usados paraessa reação, opcionalmente, a ligação dupla é reduzida usan-do métodos de hidrogenação bem conhecidos na técnica, assim,proporcionando o derivado macrociclico saturado correspon-dente.
A macrociclização descrita no Esquema 19 tambémpode ser aplicada a compostos compreendendo uma base P2 car-bociclica saturada ou insaturada, conforme exemplificado noEsquema 20.
<formula>formula see original document page 107</formula>
W-R8 é conforme definido ou W é O e R8 é um grupo de hidróxi-proteçãoEsquema 20
Acoplamento do derivado de hidrazina (20b) a umbloco de construção P2-P1 (21a), preparado conforme descritoacima, usando condições padrões de acoplamento peptidico,tal como com HATU na presença de uma base adequada, por e-xemplo, diisopropilamina, proporciona o intermediário (20c).Fechamento de anel de (20c) através de uma reação de metate-se de olefina, conforme descrito no Esquema 19, proporcionao composto macrociclico (20d).
Alternativamente, a N-alquilação da porção hidra-zina pode ser realizada após a etapa de macrociclização,conforme esboçado no Esquema 21.
<formula>formula see original document page 108</formula>
Esquema 21Acoplamento de uma alquenil hidrazina adequadamen-te protegida, por exemplo, boc-protegida, (21a) com um blocode construção P2, seguido por uma reação de metatese de fe-chamento de anel, conforme descrito acima nos esquemas, pro-porciona o composto macrociclico (21b). Remoção do grupo bocatravés de métodos padrões, tal como tratamento com TFA emdiclorometano, seguido por alquilação com um agente de al-quilação adequado, tal como um haleto de alquila, por exem-plo, iodeto de metila na presença de uma base, tal como hi-dreto de sódio, proporciona o composto dialquilado (21f).
Carbazatos N-alquilados (21a) são convenientemente prepara-dos, por exemplo, através de reação de terc-butilcarbazatocomercialmente disponível com o aldeído ω-insaturado deseja-do em uma reação de aminação redutiva.
Quando intermediários nos esquemas descritos acimacontêm grupo(s) funcional(is), esses são adequadamente pro-tegidos onde apropriado e subseqüentemente desprotegidos a-través de métodos reconhecidos por aqueles habilitados natécnica. Para uma descrição extensiva veja, por exemplo, Bo-danzky ou Greene mencionados acima.
Uma série de vias de síntese específicas para pre-parar os compostos de fórmula (I) ou subgrupos particularesde compostos de fórmula (I) são esboçadas nos esquemas a se-guir em maiores detalhes.<formula>formula see original document page 110</formula>
Esquema 30
Compostos da presente invenção podem ser sinteti-zados conforme mostrado no Esquema 30 a partir de compostosde fórmula A, B e F. A lactona A é acoplada com um C3-loalquilenoamina de estrutura B, na presença de um agente deacoplamento peptidico, tal como HATU ou EDCI/HOAt na presen-ça de uma base, tal como DIPEA, para formar um composto defórmula C. A subseqüente abertura de lactona e acoplamentocom etil éster de ácido 1-(amino)-2-(vinil)ciclopropano-carboxilico na presença de um agente de acoplamento peptidi-co, tal como HATU ou EDCI/HOAt na presença de uma base, talcomo DIPEA, proporciona um composto de fórmula E. Compostos
E podem ser acoplados a uma quinazolina de fórmula F usandouma reação do tipo Mitsunobu. A diolefina G resultante podeser submetida a fechamento de anel usando um catalisador demetatase de olefina, tal como os catalisadores de Hoveyda-Grubbs ou dicloreto de Bis(tricicloexil-fosfina)[(feniltio)metileno]rutênio (IV) , dicloreto de Bis (tricicloexil-fosfina)-3-fenil-lH-inden-l-ilideno-rutênio (IV) (Neolyst Ml®), em umsolvente apropriado, tal como 1,2-dicloroetano, diclorometa-no ou tolueno, para formar um composto de fórmula Η, o qualpode ser hidrolisado ao ácido correspondente de fórmula I. 0ácido de fórmula I é acoplado com R6S02NH2, na presença deum agente de acoplamento peptidico, tal como CDI ou EDAC ena presença de uma base, tal como 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou DMAP para proporcionar um composto defórmula J.
<formula>formula see original document page 111</formula>
Esquema 31
No Esquema 31, um composto de fórmula K é reagidocom uma cloroquinazolina L na presença de uma base, tal comoNaH ou tBuOK, para formar um composto de fórmula Μ. 0 ácidoM resultante pode ser tratado com etil éster de ácido 1-(amino)-2-(vinil)ciclopropano carboxílico na presença de umagente de acoplamento peptidico, tal como HATU ou EDCI/HOAt,na presença de uma base, tal como DIPEA, para proporcionarum produto de fórmula Ν. A desproteção da porção Boc doscompostos de fórmula N pode ser realizada através de trata-mento com um ácido, tal como TFA, em um solvente tal comocloreto de metileno, para proporcionar a amina livre de fór-mula O. Subseqüentemente, a uréia de fórmula P pode ser pre-parada a partir do composto de fórmula O através de trata-mento com fosgeno ou um equivalente de fosgeno e uma aminade fórmula B, na presença de uma base, tal como NaHCC>3. Adiolefina P resultante pode ser submetida a fechamento deanel usando um catalisador de metatese de olefina, tal comocatalisadores de Hoveyda-Grubbs ou dicloreto de Bis (trici-cloexil-fosfina) [Cfeniltio)metileno]rutênio(IV) , dicloreto deBis(tricicloexil-fosfina)-3-fenil-lH-inden-l-ilideno-rutênio(IV) (Neolyst Ml®), em um solvente apropriado, tal como 1,2-dicloroetano, diclorometano ou tolueno, para formar um com-posto de fórmula Q, o qual pode ser hidrolisado ao ácidocorrespondente de fórmula R. 0 ácido de fórmula R é acopladoa R6SO2NH2 na presença de agente de acoplamento peptidico,tal como CDI ou EDAC, e na presença de uma base, tal como1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou DMAP para pro-porcionar um composto de fórmula S.
Um método alternativo para a síntese de compostode fórmula Q é esboçado no Esquema 32 abaixo.<formula>formula see original document page 113</formula>
Esquema 32
Conseqüentemente, a Boc-hidróxiprolina é tratadacom etil éster de ácido 1-(amino)-2-(vinil)ciclopropano-carboxilico na presença de agente de acoplamento peptidico,tal como HATU ou EDCI/HOAt, e na presença de uma base, talcomo DIPEA, para proporcionar o éster (1). Proteção do grupohidroxila livre com cloreto de p-nitrobenzoíIa, seguido pelaremoção do Boc, proporciona a amina livre (3). Subseqüente-mente, a uréia de fórmula T pode ser preparada a partir de(3) através de tratamento com fosgeno ou um equivalente defosgeno e uma amina de fórmula B, na presença de uma base,tal como NaHCO3. A diolefina T resultante pode ser submetidaa fechamento de anel usando um catalisador de metatese deolefina, tal como os Hoveyda-Grubbs ou dicloreto de Bis(tricicloexil-fosfina) [(feniltio) metileno]rutênio(IV) , di-cloreto de Bis(tricicloexil-fosfina)-3-fenil-lH-inden-l-ilideno-rutênio (IV) (Neolyst Ml®), em um solvente apropriado, talcomo 1,2-dicloroetano, diclorometano ou tolueno, para formarum composto de fórmula U, o qual pode ser desprotegido usan-do um hidróxido, tal como hidróxido de litio, para propor-cionar o álcool correspondente de fórmula V. Introdução daquinazolina P2 pode ser realizada começando a partir do com-posto de fórmula V e uma cloroisoquinolina L na presença deuma base, tal como NaH ou tBuOK, para proporcionar um com-posto de fórmula Q.
Um método alternativo para a síntese de compostode fórmula Q é esboçado no Esquema 33.
<formula>formula see original document page 114</formula>
Esquema 33
Conseqüentemente, o derivado de prolina (1) é pro-tegido com ácido p-nitrobenzóico, seguido pela remoção doBoc para proporcionar a amina livre (5). Subseqüentemente, auréia de fórmula W pode ser preparada a partir de (5) atra-vés de tratamento com fosgeno ou um equivalente de fosgeno euma amina de fórmula B, na presença de uma base, tal comoNaHC03. O composto de fórmula W pode ser desprotegido usandoum hidróxido, tal como hidróxido de litio, para proporcionaro álcool correspondente de fórmula X. Introdução da isoqui-nolina P2 pode ser realizada começando a partir do compostode fórmula X e uma hidróxi isoquinolina F, usando uma reaçãode Mitsunobu, para proporcionar um composto de fórmula Υ. Adiolefina Y resultante pode ser submetida a fechamento deanel usando um catalisador de metatese de olefina, tal comocatalisadores de Hoveyda-Grubbs ou semelhante, em um solven-te apropriado, tal como 1,2-dicloroetano, diclorometano outolueno, para formar um composto de fórmula Q.
Nos esquemas 28-33 acima (apenas), R3 correspondeao presente NRyRy1, X corresponde a L, R4a corresponde a R9,R4b e R4bl correspondem a outros substituintes R8, R5 corres-ponde a R1 e R6 corresponde a R3, conforme definido acima pa-ra os compostos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgru-pos dos mesmos. Embora os Esquemas 28-33 sejam ilustradoscom um composto compreendendo um éter de quinazolila como W-R8, será prontamente evidente que a metodologia correspon-dente é aplicável a outros valores de -W-R8.
As reações dos esquemas acima podem ser conduzidasem um solvente adequado na presença de uma base, tal como umcarbonato ou hidróxido de metal alcalino, por exemplo, car-bonato de sódio, potássio ou césio; ou uma base orgânica,tal como uma trialquilamina, por exemplo, trietilamina. Sol-ventes adequados para essa reação são, por exemplo, éteres,por exemplo, THF, dioxano; hidrocarbonetos halogenados, porexemplo, diclorometano, CHCI3, tolueno, solventes apróticospolares, tais como DMF, DMSO, DMA e semelhantes.
Compostos de fórmula (I) podem ser convertidos unsaos outros seguindo reações de transformação de grupo fun-cional conhecidas na técnica, compreendendo aquelas descri-tas aqui antes.
Uma série dos intermediários usados para prepararos compostos de fórmula (I) são compostos conhecidos ou sãoanálogos de compostos conhecidos, os quais podem ser prepa-rados seguindo modificações de metodologias conhecidas natécnica prontamente acessíveis para aqueles habilitados natécnica. Uma série de preparos de intermediários são forne-cidos aqui depois em maiores detalhes.
Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidosàs formas de N-óxido correspondentes seguindo procedimentosconhecidos na técnica para conversão de um nitrogênio triva-lente em sua forma de N-óxido. A referida reação de N-oxidação pode, em geral, ser realizada através de reação domaterial de iniciação de fórmula (I) com um peróxido orgâni-co ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropria-dos compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peró-xidos de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo,peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicosapropriados podem compreender peróxi ácidos tais como, porexemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarbo-peroxóico halo-substituído, por exemplo, ácido 3-clorobenze-nocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, áci-do peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por exemplo, hidro-peróxido de terc-butila. Solventes adequados são, por exem-plo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e seme-lhantes, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, porexemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exem-pio, diclorometano e misturas de tais solventes.
Formas estereoquimicamente puras dos compostos defórmula (I) podem ser obtidas através de aplicação de proce-dimentos conhecidos na técnica. Diastereômeros podem ser se-parados através de métodos físicos tal como cristalizaçãoseletiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, distribui-ção contra-corrente, cromatografia de líquido e semelhantes.
Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos comomisturas racêmicas de enantiômeros os quais podem ser sepa-rados uns dos outros seguindo procedimentos de decomposiçãoconhecidos na técnica. Os compostos racêmicos de fórmula(I), os quais são suficientemente básicos ou ácidos, podemser convertidos às formas de sal diastereomérico correspon-dente através de reação com um ácido quiral adequado, res-pectivamente, base quiral. As referidas formas de sal dias-tereomérico são subseqüentemente separadas, por exemplo, a-través de cristalização seletiva ou fracional, e os enantiô-meros são liberados das mesmas através de um álcali ou áci-do. Uma maneira alternativa de separação de formas enantio-méricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografiade líquido, em particular cromatografia de líquido usandouma fase estacionária quiral. As referidas formas estereo-quimicamente isoméricas podem também ser derivadas das for-mas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dosmateriais de iniciação apropriados, contanto que a reaçãoocorra estéreo-especificamente. De preferência, se um este-reoisômero especifico é desejado, o referido composto podeser sintetizado através de métodos estéreo específicos depreparo. Esses métodos podem, vantajosamente, empregar mate-riais de iniciação enantiomericamente puros.
Em um outro aspecto, a presente invenção se referea uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) con-forme especificado aqui ou um composto de qualquer um dossubgrupos de compostos de fórmula (I) conforme especificadoaqui e um veículo farmaceuticamente aceitável. Uma quantida-de terapeuticamente eficaz, no presente contexto, é umaquantidade suficiente para atuar profilaticamente contra,estabilizar ou reduzir a infecção viral e, em particular,infecção viral pelo HCV, em indivíduos infectados ou indiví-duos estando em risco de ser infectados. Em ainda um outroaspecto, a presente invenção se refere a um processo de pre-paro de uma composição farmacêutica conforme especificadoaqui, a qual compreende mistura íntima de um veículo farma-ceuticamente aceitável com uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula (I), conforme especificadoaqui, ou de um composto de composto de qualquer um dos sub-grupos de compostos de fórmula (I), conforme especificadoaqui.
Portanto, os compostos da presente invenção ouqualquer subgrupo dos mesmos podem ser administrados em vá-rias formas farmacêuticas para fins de administração. Comocomposições apropriadas, podem ser citadas todas as composi-ções usualmente empregadas para administração sistêmica defármacos. Para preparar as composições farmacêuticas da pre-sente invenção, uma quantidade eficaz do composto em parti-cular, opcionalmente na forma de sal de adição ou complexode metal, como o ingrediente ativo, é combinada em misturaintima com um veiculo farmaceuticamente aceitável, veiculo oqual pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo daforma de preparado desejado para administração. Essas corapo-sições farmacêuticas são desejáveis em uma forma de dosagemunitária adequada, particularmente para administração oral,retal, percutânea ou através de injeção parenteral. Por e-xemplo, no preparo das composições na forma de dosagem oral,qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser emprega-do tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois esemelhantes no caso de preparados líquidos orais, tais comosuspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veí-culos sólidos, tais como amidos, açúcares, caulim, lubrifi-cantes, aglutinantes, agentes de desintegração e semelhantesno caso de pós, pílulas, cápsulas e tabletes. Em virtude desua facilidade de administração, tabletes e cápsulas repre-sentam as formas de unidade de dosagem oral mais vantajosas,caso no qual veículos farmacêuticos sólidos são obviamenteempregados. Para composições parenterais, o veículo usual-mente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte,embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar nasolubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, porexemplo, podem ser preparadas, nas quais o veículo compreen-de solução salina, solução de glicose ou uma mistura de so-lução salina e glicose. Suspensões injetáveis podem tambémser preparadas, caso no qual veículos líquidos apropriados,agentes de suspensão e semelhantes podem ser empregados.
Também incluídos são preparados na forma sólida os quais sedestinam a ser convertidos, exatamente antes de uso, em pre-parados na forma líquida. Nas composições adequadas para ad-ministração percutânea, o veículo opcionalmente compreendeum agente de intensificação de penetração e/ou agente de u-medecimento adequado, opcionalmente combinado com aditivosadequados de qualquer natureza em proporções mínimas, aditi-vos os quais não introduzem um efeito prejudicial significa-tivo sobre a pele.
Os compostos da presente invenção podem também seradministrados via inalação ou insuflação oral por meio dosmétodos e formulações empregados na técnica para administra-ção através dessa via. Assim, em geral, os compostos da pre-sente invenção podem ser administrados aos pulmões na formade uma solução, uma suspensão ou um pó seco, uma soluçãosendo preferida. Qualquer sistema desenvolvido para a dis-tribuição de soluções, suspensões ou pós secos via inalaçãoou insuflação oral é adequado para a administração dos pre-sentes compostos.
Assim, a presente invenção também proporciona umacomposição farmacêutica adaptada para administração atravésde inalação ou insuflação através da boca compreendendo umcomposto de fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente acei-tável. De preferência, os compostos da presente invenção sãoadministrados via inalação de uma solução em doses nebuliza-das ou aerossolizadas.
É especialmente vantajoso formular as composiçõesfarmacêuticas antes mencionadas em forma de dosagem unitáriapara facilidade de administração e uniformidade de dosagem.
Formas de dosagem unitárias, conforme usado aqui, se refereà unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens u-nitárias, cada unidade contendo uma quantidade predetermina-da de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito te-rapêutico desejado em associação com o veiculo farmacêuticorequerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária sãotabletes (incluído tabletes graduados ou revestidos), cápsu-las, pílulas, supositórios, saches de pós, wafers, soluçõesou suspensões injetáveis e semelhantes e múltiplos segrega-dos dos mesmos.
Os compostos de fórmula (I) mostram propriedadesantivirais. Infecções virais e suas doenças associadas tra-táveis usando os compostos e métodos da presente invençãoincluem aquelas infecções causadas pelo HCV e outros flavi-vírus patogênicos, tais como febre amarela, dengue (tipos 1-4), encefalite de St. Louis, encefalite Japonesa, encefalitede Murray Valley, vírus West Nile e vírus Kunjin. As doençasassociadas ao HCV incluem fibrose hepática progressiva, in-flamação e necrose, levando à cirrose, doença hepática emestágio final e HCC; e, para os outros flavivírus patogêni-cos, as doenças incluem febre amarela, dengue, febre hemor-rágica e encefalite. Uma série dos compostos da presente in-venção, além disso, são ativos contra cepas com mutação deHCV. Adicionalmente, muitos dos compostos da presente inven-ção mostram um perfil farmacocinético favorável e têm pro-priedades atraentes em termos de biodisponibilidade, inclu-indo uma meia-vida, AUC (área sob a curva) e valores de picoaceitáveis e carecem de fenômenos desfavoráveis, tais comoinicio insuficientemente rápido e retenção tecidual.
A atividade antiviral in vivo contra HCV dos com-postos de fórmula (I) foi testada em um sistema de repliconde HCV celular baseado em Lohmann e colaboradores (1999)Science 285: 110-113, com as modificações adicionais descri-tas por Krieger e colaboradores (2001) Journal of Virology75: 4614-4624 (incorporados aqui por referência), o qual éainda exemplificado na seção exemplos. Esse modelo, emboranão um modelo completo de infecção para HCV, é amplamenteaceito como o modelo mais robusto e eficiente de replicaçãode RNA de HCV autônomo atualmente disponível. Compostos exi-bindo atividade anti-HCV nesse modelo celular são considera-dos como candidatos para desenvolvimento adicional no trata-mento de infecções por HCV em mamíferos. Será apreciado queé importante distinguir entre compostos que interferem espe-cificamente com as funções do HCV daqueles que exercem efei-tos citotóxicos ou citostáticos no modelo de replicon de HCVe, como uma conseqüência, causam uma diminuição no RNA deHCV ou concentração de enzima repórter relacionada. Ensaiossão conhecidos no campo para a avaliação de citotoxicidadecelular baseada, por exemplo, na atividade de enzimas mito-condriais usando corantes redox fluorogênicos, tal como re-sazurina. Além disso, seleções em contador celular existempara a avaliação de inibição não seletiva de atividade degene repórter relacionado, tal como luciferase fluorescente.Tipos de células apropriados podem ser equipados através detransfecção estável com um gene repórter de luciferase cujaexpressão é dependente de um promotor de gene constitutiva-mente ativo e tais células podem ser usadas como uma contra-seleção para eliminar inibidores não seletivos.
Em virtude de suas propriedades antivirais, parti-cularmente suas propriedades anti-HCV, os compostos de fór-mula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, seus pró-fármacos,N-óxidos, Sais de adição, complexos de metal e formas este-reoquimicamente isoméricas, são úteis no tratamento de indi-víduos experimentando uma infecção viral, particularmenteuma infecção pelo HCV e para a profilaxia dessas infecções.Em geral, os compostos da presente invenção podem ser úteisno tratamento de animais de sangue quente infectados com ví-rus, em particular flavivírus, tal como HCV.
Os compostos da presente invenção ou qualquer sub-grupo dos mesmos podem, portanto, ser usados como medicamen-tos. 0 referido uso como um medicamento ou método de trata-mento compreende a administração sistêmica, a indivíduo in-fectados com vírus ou indivíduos suscetíveis de infecçõesvirais, de uma quantidade eficaz para combater as condiçõesassociadas à infecção viral, em particular à infecção peloHCV.
A presente invenção também se refere ao uso dospresentes compostos ou qualquer subgrupo dos mesmos na fa-bricação de um medicamento para o tratamento ou a prevençãode infecções virais, particularmente infecção pelo HCV.
A presente invenção, além disso, se refere a ummétodo de tratamento de um animal de sangue quente infectadopor um virus ou estando em risco de infecção por um virus,em particular por HCV, o referido método compreendendo admi-nistração de uma quantidade anti-viralmente eficaz de umcomposto de fórmula (I), conforme especificado aqui, ou deum composto de qualquer um dos subgrupos de compostos defórmula (I), conforme especificado aqui.
Em geral, considera-se que uma quantidade anti-viral diária eficaz seria de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de pesocorporal, mais preferivelmente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg depeso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose reque-rida como duas, três, quatro ou mais sub-doses em intervalosapropriados ao longo do dia. As referidas sub-doses podemser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo,contendo 1 a 1000 mg e, em particular, 5 a 200 mg de ingre-diente ativo por forma de dosagem unitária.
A dosagem exata e freqüência de administração de-pendem do composto de fórmula (I) usado em particular, dacondição que está sendo tratada em particular, da gravidadeda condição que está sendo tratada, da idade, peso, sexo,extensão do distúrbio e condição física geral do paciente emparticular, bem como outro medicamento que o indivíduo possaestar tomando, conforme é bem conhecido por aqueles habili-tados na técnica. Além disso, é evidente que a referidaquantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada,dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendoda avaliação do médico que prescreve os compostos da presen-te invenção. As faixas de quantidade diária eficaz menciona-das aqui acima são, portanto, apenas diretrizes.
Também, a combinação de um composto anti-HCV pre-viamente conhecido tal como, por exemplo, interferon-α (IFN-a) , interferon-a peguilado e/ou ribavirina, e um composto defórmula (I) pode ser usada como um medicamento em uma tera-pia combinada. 0 termo "terapia combinada" se refere a umproduto contendo obrigatoriamente (a) um composto de fórmula(I) e (b) opcionalmente outro composto anti-HCV, como umpreparado combinado para uso simultâneo, separado ou seqüen-cial no tratamento de infecções pelo HCV, em particular notratamento de infecções pelo HCV. Assim, para combater outratar infecções pelo HCV, os compostos de fórmula (I) podemser co-administrados em combinação, por exemplo, com inter-feron-α (IFN-a), interferon-a peguilado .e/ou ribavirina, bemcomo produtos terapêuticos baseados em anticorpos objetiva-dos contra epitopos de HCV, pequeno RNA de interferência (SiRNA) , ribozimas, DNAzimas, RNA anti-senso, antagonistas depequena molécula, por exemplo, de protease NS3, helicase NS3e polimerase NS5B.
Conseqüentemente, a presente invenção se refere aouso de um composto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo domesmo conforme definido acima para a fabricação de um medi-camento útil para inibição de atividade de HCV em um mamífe-ro infectado com vírus de HCV, em que o referido medicamentoé usado em uma terapia combinada, a referida terapia combi-nada compreendendo, de preferência, um composto de fórmula(I) e IFN-α (peguilado) e/ou ribavirina e opcionalmente umcomposto anti-HCV. Por exemplo, em fármacos propensos a rá-pido metabolismo pela Cyp3-44, co-dosagem com os inibidoresde protease de HCV, tal como ritonavir, pode permitir queregimes de dosagem menores sejam administrados.
Descrição Detalhada das Modalidades
Diversas modalidades da presente invenção serãoagora descritas apenas por ilustração com referência aos e-xemplos não limitantes a seguir.
Exemplo 1
7-Metoxi-2-fenil-quinolin-4-ol (1)
A um frasco de fundo arredondado e agitado com to-lueno (100 mL) acetato de etil benzoila (18.7 g, 97 mmol) em-anisidina (12 g, 97 mmol) foram adicionados. 4M HCl em di-oxano (0.5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi re-fluída por 6 h (140 °C). A mistura foi co-evaporada com to-lueno. A uma mistura bruta, éter difenílico (50 mL) foi adi-cionado e a mistura foi aquecida a 280 0C por 2 h. Quando aquantidade teórica de etanol (6 mL) foi coletada em um dis-positivo Dean Stark o aquecimento foi interrompido e a mis-tura foi resfriada a temperatura ambiente. A mistura brutafoi dissolvida em CH2Cl2 (100 mL) e agitada por 30 min. Oprecipitado formado foi retirado por filtragem e seco o queproporcionou 1 (4.12 g, 16.4 ramol, 17 %): pó amarelo pálido.
Ih (300 MHz, DMSO-D6): δ 3,8 (s, 3H) , 6,24 (s, 1H) ,6,88 - 6,96 (dd, 1H, J = 9,07 Hz, J = 2,47 Hz), 7,19 (d, 1H,J = 2,19 Hz), 7,56 (t, 3H, J = 2,19 Hz), 7,8 (dd, 2H, J =7,14 Hz, J = 2,19 Hz), 8,0 (d, 1H, J = 9,06 Hz); 13C (75,5MHz, DMSO-D6): δ 55, 3, 99, 6, 106, 9, 113, 1, 119, 1, 126, 4,127,5, 128,8, 130,2, 134,1, 142,2, 149,4, 161,8, 176,4.
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 127</formula>
A uma solução de hept-6-en-l-ol (1 mL, 7.44 mmol)e N-óxido de N-metilmorfolina (1.308 g, 11.17 mmol) em DCM(17 mL) foi adicionado peneiras moleculares trituradas (3.5g, 4 A) . A mistura foi agitada por 10 min a temperatura am-biente sob uma atmosfera de nitrogênio antes que tetrapropi-lamônio perrutenato (TPAP) (131 mg, 0.37 mmol) fosse adicio-nado. Após agitação por mais 2.5 h a solução foi filtradaatravés de celite. 0 solvente foi então cuidadosamente eva-porado e o liquido restante foi purificado por cromatografiade coluna flash (DCM) para proporcionar o aldeido volátil(620 mg, 74%) como um óleo.
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 127</formula>Ester terc-butilico de ácido N'-Hept-6-en-(E) -ilideno-hidrazina carboxilico (3)
A uma solução do composto 2 (68 mg, 0.610 mmol) eterc-butil carbazato (81 mg, 0.613 mmol) em MeOH (5 mL) fo-ram adicionadas peneiras moleculares trituradas (115 mg,3A). A mistura foi agitada por 3 h após o que a mesma foifiltrada através de celite e evaporada. 0 resíduo foi dis-solvido em TF seco (3 mL) e AcOH (3 mL) . NaBH3CN (95 mg,1.51 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante anoite. A mistura de reação foi diluída com uma solução deNaHCO3 saturada (6 mL) e EtOAc (6 mL) . A fase orgânica foilavada com salmoura, NaHCO3 saturado, salmoura, seca sobreMgSO4 e evaporada. 0 aduto cianoborano foi hidrolisado portratamento com MeOH (3 mL) e 2 M NaOH (1.9 mL) . A misturafoi agitada por 2 h e o MeOH foi evaporado. H2O (5 mL) e DCM(5 mL) foram adicionados e a fase aquosa foi extraída tresvêzes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas eevaporadas. Purificação por cromatografia de coluna flash(tolueno/acetato de etila 9:1 com 1 % trietilamina e tolue-no/acetato de etila 6:1 com 1 % trietilamina) proporcionou ocomposto de título (85 mg, 61 %) como um óleo.
Exemplo 4N-Boc-4R-(2-fenil-7-metoxiquinolina-4-oxo)prolina(4)
A uma solução agitada de N-Boc-trans-4-hidroxi-L-prolina (3.9 g, 16.9 mmol) em DMSO (90 mL) foi adicionadoterc-butóxido de potássio (4.5 g, 40.1 mmol). Após 1 hr 4-cloro-2-fenil-7-metoxi quinolina (4.5 g, 16.7 mmol) foi adi-cionada e agitada a temperatura ambiente por 12 horas. Amistura foi diluída com água (180 mL) , lavada com acetato deetila (1 χ 30 mL) e neutralizada com IN HCL. O sólido foifiltrado, lavado com água e seco, o que proporcionou o pro-duto de título (4.65 g, 10 mmol) >95% pureza por HPLC. M+H+464.2.
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 129</formula>
Éster terc-butíIico de ácido 2-(l-Etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolina-4-iloxi)-pirrolidina-l-carboxíIico (5)
A uma solução de éster etílico de ácido l-amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (41 mg, 0.26 mmol), composto 4(11 mg, 0.22 mmol), HATU (204 mg, 0.54 mmol) em DMF (4 mL)foi adicionado diisopropiehtilamina (187 μL, 1.08 mmol). A-pós agitação a temperatura ambiente por 1 hr, diclorometano(4 mL) foi adicionado. A solução foi lavada com NaHCC>3 aquo-so (sat) e com duas porções de água. A camada orgânica foiseca e concentrada. O produto foi suficientemente puro (>95% por HPLC) para ser usado na próxima etapa. M+H+ 602.2.
Exemplo 6
Ester etilico de ácido 1- {[4- (7- Metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi) -pirrolidina-2-carbonil] -amino} -2-vinil-ciclopropanocarboxíIico (6).
0 composto 5 foi mantido em TFA-DCM 1:2 (3 mL) atemperatura ambiente por 60 min. Tolueno (3 mL) foi adicio-nado. A amostra foi co-evaporada até secar. A pureza por H-PLC >95%. M+H+ 502.4.
Exemplo 7
1-(2-Amino-4-metoxifenil)etanona (7)m-Anisidina (10.0 g, 82 mmol) foi dissolvida emCH2Cl2 (50 mL), e a solução foi resfriada a -50 0C. BC13 (IMem CH2CI2, 82 mL, 82 mmol) foi adicionado lentamente durante20 min, após o que a mistura foi agitada a -50 0C por 30min, seguido da adição seqüencial de AcCl (6.0 mL, 84 mmol)e AlCl3 (11 g, 82 mmol) . A mistura foi agitada a -50 0C porlhe foi então permitida assumir temperatura ambiente. Apósagitação a temperatura ambiente durante a noite, a soluçãofoi aquecida a 40 0C por 4 h, após o que a mistura foi ver-tida em gelo. A mistura aquosa foi tornada alcalina com 10 %NaOH (peso/volume) e extraída com EtOAc (4 χ 200 mL). As fa-ses orgânicas combinadas foram lavadass com salmoura, secas(MgS04), e evaporadas para proporcionar um sólido negro, oqual foi purificado por cromatografia de coluna flash (é-ter/CFbCh 20:80). 0 sólido resultante foi recristalizado apartir de éter/hexano para proporcionar o composto de títulocomo folhas castanhas brilhantes (5.6 g, 42 %).
39 mmol) em CH2Cl2 (200 mL) foram adicionados isopropilamina(4.0 mL, 47 mmol) e diisopropiletilamina (DIEA) (6.8 mL, 39mmol), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com 10% ácido cítricô (2 χ) , NaHCO3 saturado (2 χ) , H2O (2 χ) , esalmoura (1 χ) . A camada orgânica foi seca (MgSO4) e evapo-
Exemplo 8
N-(terc-butil)-N'-isopropiltioureia(8)
A uma solução de terc-butilisotiocianato (5.0 mL,rada para produzir o composto 94 (3.3 g, 52 %) como um sóli-do branco o qual foi usado sem purificação adicional.
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 132</formula>
N-Isopropiltioureia (9)
O composto 8 (3.3 g, 20 mmol) foi dissolvido emHCl concentrado (45 mL) e a solução foi refluída por 40 min.
A mistura foi permitida resfriar a temperatura ambiente eentão resfriada em um banho de gelo e basifiçada a pH 9.5com NaHCC>3 sólido e saturado, após o que o produto foi ex-traído em EtOAc (3 x) . As fases orgânicas combinadas foramlavadas com H2O (2 x) e salmoura (1 χ), seca (MgSO^), e eva-poradas para produzir o composto de título bruto (2.1 g, 90%) o qual foi usado sem purificação adicional.
Exemplo 10
Hidrobrometo de ácido 2-(isopropilamino)-1,3-tiazola-4-carboxíIico (10)
Uma suspensão do composto 9 (2.1 g, 18 mmol) e 3-ácido bromopirúvico (3.0 g, 18 mmol) em dioxano (180 mL) foiaquecida a 80°C. Ao alcançar 80 0C a mistura se tornou cla-ra, e logo depois o produto começou a precipitar como um só-lido branco. Após 2 h de aquecimento, a mistura de reaçãofoi resfriada a temperatura ambiente e o precipitado foi re-tirado por filtragem e coletado. Isto produziu o puro com-posto de titulo (4.4 g, 94 %).
Exemplo 11
<formula>formula see original document page 133</formula>
N-(2-Acetil-5-metoxifenil)-2-(isopropilamino)-1, 3-tiazola-4-carboxamida (11)
Uma mistura do composto 10 (4.4 g, 16.5 mmol) e oderivado anilina 7 (2.75 g, 16.5 mmol) em piridina (140 mL)foi resfriada a -30 0C (com resfriamento, a solução clara setornam parcialmente uma suspensão). POCl3 (3.3 mL, 35 mmol)foi adicionado lentamente sobre um período de 5 minutos. Amistura foi agitada a -30 0C por 1 h, e foi então permitidoassumir temperatura ambiente. Após agitação a temperaturaambiente por 1.5 h a mistura de reação foi vertida em gelo,e o pH foi ajustado a cerca de 9-10 usando NaHCO3 sólido esaturado. O produto bruto foi extraído em CH2Cl2 (3 x) e asfases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e evaporadas.0 sólido bruto de cor bege escuro foi purificado por croma-tografia de coluna flash (hexano/EtOAc 55:45) para propor-cionar o composto 47 (5.6 g, 76 %) como um sólido amarelopálido.Exemplo 12
<formula>formula see original document page 134</formula>
2-[2-(Isopropilamino)-1,3-tiazol-4-il]-7-metoxiqui-nolin-4-ol (12)
Uma solução de t-BuOK (2.42 g, 21 mmol) em t-BuOHanidrico (40 mL) foi aquecida ao refluxo. Composto 11 (1.8g, 5.4 mmol) foi adicionado porção a porção sobre um períodode 5 minutos, e a solução vermelha escura formada foi agita-da ao refluxo por 20 minutos adicionais. A mistura foi res-friada a temperatura ambiente, e HCl (4 M em dioxano, 8.0mL, 32 mmol) foi adicionado, após o que a mistura de reaçãofoi concentrada a vácuo. De modo a garantir que todo HCl edioxano foram removidos, o produto bruto foi redissolvido emCH2CI2 duas vezes e vigorosamente evaporado para se obter osal HCl relativamente impuro do composto 98 (1.62 g) como umsólido marrom. 0 produto foi dissolvido em CH2CI2 e lavadocom NaHCC>3 saturado, após o que a fase aquosa foi extraídadiversas vezes com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas fo-ram secas (MgSO4) e evaporadas o que proporcionou o compostode título (1.38 g, 81 %) como um sólido marrom claro (> 95 %puro de acordo com testes HPLC).
Ih-NMR (MeOH-d4, 400 MHz) : δ 1,30 (d, J = 6,0 Hz,6H), 3,93 (s, 3H) , 3, 95 - 4, 07 (m, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 6,99(dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,37(s, IH), 8,10(d,J = 9,2Ηζ,1Η).
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 135</formula>
Ester terc-butílico de ácido (2S,4R)-2-((IS,2R)1-Etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidroxi-pirro-lidina-l-carboxilico (13)
Uma solução de HATU (6 g) , diisopropiletilamina(6.8 mL) , éster etílico de ácido (IR,2S)-l-amino-2-vinil-ciclopropano carboxilico (1.5 g) e BOC-L-hidroxiprolina (1.6g) em diclorometano foi agitada por 1 hr. A mistura foi ex-traída com DCM-NaHCO3 (aq) seca e concentrada. Pureza HPLCca 90% M+H+ 369.1.
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 135</formula>
0 composto 13 foi mantido em 30% ácido trifluoroa-cético em diclorometano e 1% MeOH por 2 horas antes que omesmo fosse concentrado até secar. 0 resíduo foi redissolvi-do em diclorometano e durante agitação IN NaOH foi adiciona-do a pH 10-11. A camada orgânica foi separada e concentradao que proporcionou 1.6 g do produto de titulo. Pureza HPLCca. 90% M+H+ 269.1.
Exemplo 15
<formula>formula see original document page 136</formula>
4-iloxi)-pirroIidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxilico (15)
A uma solução do composto 6 (0.067 mmol) em TF-MeOH 2:3 (2 mL) foi adicionado IM LiOH 10 equiv. A soluçãofoi mantida a 50 0C por 2.5 horas. Após resfriamento a tem-peratura ambiente, HOAc 20 eq. foi adicionado seguido de to-lueno (2 mL) e então concentrada até secar. O resíduo foiobtido em DCM e filtrado a partir dos sais o que proporcio-nou o composto de título (0.07 mmol). Pureza >95% por HPLCM+H+ 474.
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 136</formula>
Ácido (lR,2S)-l-{[(2S,4R)-4-(7-Metoxi-2-fenil-quinolin-Ester etílico de ácido 1-{[N'-(terc-Butoxicarbonil-N-hept-6-enil-hidrazinocarbonil)-A-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iIoxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxilico (16)
0 composto 15 (200 mg, 0.4 mmol) foi dissolvido emtetraidrofurano (10 mL) . Uma colher de chá de Hidrogenocar-bonato de sódio foi adicionada, seguido de fosgênio (1.8 (μ-ι, 1.9 M em tolueno). A mistura de reação foi agitada por 30min e filtrada. 0 solvente foi evaporado e o cloreto brutofoi redissolvido em diclorometano (10 mL). Hidrogenocarbona-to de sódio (1 coher de chá) e éter terc-butilico de ácidoN'-hept-6-enil-hidrazina carboxilico (182 mg, 0.8 mmol). Amistura de reação foi agitada a temperatura ambiente, por 40h. e então filtrada e purificado por cromatografia de silica(1 % —> 2 % metanol em éter) para proporcionar o puro produ-to de titulo (240 mg, 79 %).
Exemplo 17
<formula>formula see original document page 137</formula>
Ester etilico de ácido 14-terc-Butoxicarbonilamino-18-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo[14.3.0.0*4,6*]nonadec-7-eno-4-carboxilico(17)
O composto 16 (200 mg, 0.26 mmol) foi dissolvidoem diclorometano desgaseifiçado (30 mL) . Hoveyda - Grubbscatalisador da geração II (16 mg, 0.026 mmol) foi então adi-cionado e a mistura foi refluída sob uma atmosfera de argô-nio durante a noite. O solvente foi então evaporado e o pro-duto bruto foi purificado por cromatografia de sílica (1 %metanol em éter) o que proporcionou o composto de título (39mg, 20 %) . MS (M+H+) 728.2.
Exemplo 18
Ácido 14-terc -Butoxicarbonilamino-18-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi) -2,15-dioxo -3,14,16-triaza-triciclo[14.3.0.0*4,6*]nonadec-7-eno-4-carboxíIico (18 )
<formula>formula see original document page 138</formula>
O composto 17 (39 mg, 0.054 mmol) foi dissolvidoem tetraidrofurano (3.5 ml), água (1.75 ml) e metanol (1.75ml). Hidróxido de lítio (430 μί, IM em água) foi então adi-cionado e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 24h. 0 volume foi reduzido a metade e água (10 mL) foi adicio-nada. Acidificação (pH ~5) seguido de extração com clorofór-mio proporcionou o puro composto de título (34 mg, 90 %). MS(MtH+) 700.2.
Exemplo 19
<formula>formula see original document page 139</formula>
Éster etílico de ácido 1-{ [1- (N1-terc-Butoxicarbonyl-N-hex-5-enil-hidrazinocarbonil)-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (19)
O composto de título foi preparado a partir docomposto 15 (800 mg, 1.6 mmol) e éster terc-butiIico de áci-do N' -.hex-5-enil-hidrazina carboxílico (620 mg, 2.9 mmol) deacordo com o procedimento descrito no Exemplo 16 o que pro-porcionou o composto de título (1 g, 85 %). MS (MtH+)742 . 37.
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 139</formula>Éster etilico de ácido 13-terc-Butoxicarbonilamino-17-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-2,14-dioxo-3, 13, 15-triaza-triciclo[13.3.0.0*4,6*)octadec-7-eno-4-carboxilico(20)
O tratamento do composto 19 (400 mg, 0.54 mmol) deacordo com o procedimento descrito no Exemplo 17 proporcio-nou o produto bruto. Purificação por cromatografia de silicagel (1 % metanol em éter) proporcionou o composto de titulo(67 mg, 17 %). MS (M+H*) 714.29.
Exemplo 21
<formula>formula see original document page 140</formula>
Éster 1-terc-butílico de ácido 4-[2-(2-Isopropilamino-tiazol-4-il) -7- metoxi-quinolin-4-iloxi] -pirrolidina -1,2-dicarboxilico (21)
A uma solução agitada de N-Boc-trans-4-hidroxi-L-prolina (221 mg, 0,96 mmol) em DMSO foi adicionado terc-butóxido (320 mg, 2,9 mmol). Após Iho composto 12 (319 mg,0,96 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 70 0Cpor 72 horas. A mistura foi diluída com água e extraída comacetato de etila. 0 produto foi usado sem purificação adi-cional. Rendimento 429 mg, 85%.
Exemplo 22<formula>formula see original document page 139</formula>
Éster terc-butilico de ácido 2-(l-Etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-[2-(2-isopropilamino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidina-l-carboxílico(22)
O composto· 21 (300 mg, 0.56 mmol) foi reagido coméster etilico de ácido l-amino-2-vinil-ciclopropano carboxí-Iico (130 mg, 0.84 mmol) como descrito no Exemplo 5 o queproporcionou o composto de titulo (302 mg, 80 %).
Exemplo 23
Éster etilico de ácido 1-({4-[2-(2-Isopropilamino-tiazol-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidina-2-carbonil}-amino)-2-vinil-ciclopropano carboxilico (23)
O composto 22 (302 mg, 0.45 mmol) foi tratado comodescrito no Exemplo 6 o que proporcionou o composto de titu-lo (195 mg, 76%).
Exemplo 2 4
<formula>formula see original document page 142</formula>
Éster terc-butilico de ácido Fmoc-4-amino-2- (1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidina-1carbociclico (24)
Ácido (2S,4R) Fmoc-4- amino-l-Boc- pirrolidina-2-carboxilico (5.3 g, 11.8 mmol) foi dissolvido em DCM (100ml), HATU (4.94 g, 12.99 mmol), DIEA (4.63 mL, 26.57 mmol) eéster etilico de vinilciclopropilglicina (2.26 g, 11.81mmol) foram adicionados sucessivamente. A mistura foi agita-da por 16 h a temperatura ambiente, e foi então diluída comDCM (50 ml), lavada com ácido cítrico (10% aq) , água, NaHCO3(sat. aq) e água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 econcentrada para proporcionar uma espuma bege sólida (8.11g) a qual foi submetida a cromatografia de coluna de sílicagel para proporcionar o composto de título (7.14 g, 12.11mmol).
Exemplo 25
<formula>formula see original document page 142</formula>Éster etilico de ácido 1-[(Fmoc-4-amino-pirrolidina-2-carbonil)-amino]-2-vinil-ciclopropano carboxilico (25)
0 composto 24 (3.65 g, 6.04 mmol) foi tratado comuma solução de TFA/DCM (10 mL TFA, 50 mL DCM) por 2.5 h eentão concentrado para proporcionar o composto de titulo(2.99 g, 6.12 mmol).
Exemplo 26
<formula>formula see original document page 143</formula>
Éster dimetilico de ácido (Rac)-4-oxociclopent-2-eno-1, 2-dicarboxíIico (26)
Éster dimetilico de ácido (IR,2S)-4-oxo-ciclopentano-1,2-dicarboxí Iico (4.8 g, 23.8 mmol) e CuBr2 (11.9 g, 53.2mmol) foram dissolvidos em TF seco (70 mL) e a mistura foirefluída por duas horas a 90 °C. 0 CuBr formado foi retiradopor filtragem e a fase orgânica foi concentrada. CaCC>3 (2.7g, 27.2 mmol) e DMF (70 mL) foram adicionados e a misturafoi mantida a 100 0C por uma hora. A mistura marrom escurafoi vertida em gelo (35 g) e o precipitado formado foi reti-rado por filtragem. A camada aquosa foi extraída com acetatode etila (1 χ 300 mL + 3 χ 150 mL). As fases orgânicas foramsecas, filtradas e concentradas. A purificação por cromato-grafia flash (tolueno/EtOAc 9:1) proporcionou 2 (2.1 g, 45%) como cristais amarelos.
Exemplo 27<formula>formula see original document page 144</formula>
Ester dimetilico de ácido ( (1S,4R) & (lR,4S))-4-hidroxi-ciclopent-2-eno-l,2-dicarboxilico (27)
A uma solução fria (-30 °C) do composto 26 (3.18g, 16.1 mmol) dissolvida em MeOH (23 mL) , NaBH4 (0.66 g,17.5 mmol) foi adicionado. Após nove minutos o excesso deNaBH4 foi destruído pela adição de salmoura (80 mL) . A mis-tura foi concentrada e extraída com acetato de etila (4 χ 80mL). As fases orgânicas foram secas, filtradas e concentra-das e proporcionaram o composto de título (3.0 g, 92 %) comoum óleo amarelo.
Exemplo 28
<formula>formula see original document page 144</formula>
Éster 2-metiIico de ácido (1S,4R) & (lR,4S)-4-hidroxi-ciclopent-2-eno-l,2-dicarboxílico (28)
A uma solução resfriada a gelo do composto 27 (3.4g, 22 mmol) dissolvida em dioxano e água (1:1, 110 mL) , LiOH(0.52 g, 22 mmol) foi adicionado. Após duas horas e meia amistura foi co-evaporada com tolueno e metanol. A purifica-ção por cromatografia flash (tolueno/acetato de etila 3:1 +1 % HO Ac) proporcionou o composto de título (1.0 g, 27 %)como cristais amarelo-branco.
Ih-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1, 78 - 1, 89 (m, 1H) ,2, 70 - 2, 84 (m, 1H) , 3,56 - 3,71 (m, 1H), 3,76 (s, 3H) , 4,81- 4,90 (m, 1H) , 6,76 - 6,81 (m, 1H) ; 13C-NMR (75,5 MHz, CD-Cl3): δ 38,0, 48,0, 52,4, 75,7, 137,0, 146,2, 165,0 178,4.
Exemplo 2 9
<formula>formula see original document page 145</formula>
Ester metilico de ácido ((3S,5R) & (3R,5S)) -5-( (IR, 2S) -l-terc-butoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -3-hidroxi-ciclopent-l-enocarboxíIico (29)
A uma solução resfriada a gelo de 28 (50 mg, 37itimol) e éster terc-butilico de ácido (IR, 2S)-l-amino-2-vinil-ciclopropano carboxilico em DMF (5 mL) , DIPEA (47mmol) e HATU (47 mmol) foram adicionados. Após duas horas asolução foi concentrada e purificada usando cromatografia decoluna (tolueno/acetato de etila 3:1) . Isto proporcionou ocomposto de titulo como um óleo relativamente amarelo (50mg, 38 %).
Ih-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [(1,38 & 1,42) s, 9H] ,1, 75 - 1, 83 (m, 1H) , 2,00 - 2,21 (m, 3H) , 3, 55 - 3, 63 (m,1H), [(3,77 & 3,82) s, 3H], 4,20 - 4,38 (m, 1H), 4,65-4,80(m, 1H), 5,13 - 5,20 (m, 1H), 5,22-5,38 (m, 1H), 5,60 - 5,82(m, 1H) , 6, 95 - 6, 96 (m, 2H).
Exemplo 30<formula>formula see original document page 146</formula>
Ester metílico de ácido ( (3R,5R)&(3S,5S))-5-((IR, 2S) -1-terc- Butoxicarbonil-2- vinil-ciclopropilcarbamoil)-3- (7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopent-l-enocarboxíIico(30)
A uma solução resfriada a gelo de 29 (41 mg, 116mmol) em TF seco, 7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-ol (150 mmol)e trifenilfosfina (150 mmol) foram adicionados. Então DIAD(160 mmol) foi dissolvida em TF (2 mL) e adicionado gota agota a uma solução. Após uma hora a mistura foi concentradae purificada usando cromatografia flash (tolueno/acetato deetila 3:1). Isto proporcionou o composto de titulo como umóleo amarelo.
Ih-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1, 52 - 1, 57 (m, 1H) ,1,58 (m, 9H) , 1,80 - 1, 83 (m, 1H) , 2,00 - 2,17 (m, 1H) , 2,20- 2,38 (m, 1H), 3,20 - 3,37 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,81 -3-3,98 (m, 1H) , 3,99 (s3 3H) , 5,12 - 5,20 (m, 1H) , 5,22 - 5,40(m, 1H) , 5, 63 - 5, 80 (m, 1H) , 6, 05 -6- 20 (m, 1H) , 7,00 -7,21 (m, 4H), 7,40 - 7,58 (m, 4H), 8,02 - 8,18 (m, 3H).
Exemplo 31<formula>formula see original document page 147</formula>
Ácido 3-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopent-1-enocarboxíIico (31)
O éster metilico 30 (35 mg, 59 mmol) foi dissolvi-do em dioxano/água (1:1, 4 mL) e LiOH (1.2 mmol) foi adicio-nado. A reação foi agitada durante a noite e então co-concentrada. Isto proporcionou o composto de titulo (0.32 g,90 %) como um sal amarelo.
Exemplo 32
<formula>formula see original document page 147</formula>
Trans-(3R,4R)-Bis(metoxicarbonil)ciclopentanol (32)Boroidreto de sódio (1.11 g, 0.029 mol) foi adi-cionado a uma solução agitada de éster dimetilcio de ácido(IR,2S)-4-oxo-ciclopentano 1,2-dicarboxíIico (4.88 g, 0.0244mol) em metanol (300 mL) a 0 °C. Após lha reação foi rapi-dametne resfriada com 90 mL salmoura, concentrada e extraídacom acetato de etila. As fases orgânicas foram agrupadas,secas, filtradas e concentradas. 0 produto bruto foi purifi-cado por cromatografia de coluna flash (tolueno/acetato deetila 1:1) para proporcionar o composto de titulo (3.73 g,7 6%) como um óleo amarelo.
Exemplo 33
<formula>formula see original document page 148</formula>
Ácido 3-Oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxiIico (33)
Hidróxido de sódio (1M, 74 mL, 0.074 mol) foi adi-cionado a uma solução agitada de 30 (3.73 g, 0.018 mol) emmetanol (105 mL) a temperatura ambiente. Após 4 h, a misturade reação foi neutralizada com 3M HCL, evaporada e co-evaporada com tolueno diversas vezes. Piridina (75 mL) eAC2O (53 mL) foram adicionados e a mistura de reação foipermitida agitar durante a noite a temperatura ambiente. Amistura foi então co-evaporada com tolueno e purificada porcromatografia de coluna flash (acetato de etila + 1% ácidoacético) para proporcionar o composto de titulo (2.51 g,88%) como um óleo amarelo.
Exemplo 34
<formula>formula see original document page 148</formula>
Ester terc-butilico de ácido 3-Oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxíIico (34)DMAP (14 mg, 0.115 mmol) e Boc2O (252 mg, 1.44mmo 1) foi adicionado a uma solução agitada de 33 (180 mg,1.15 mmol) em 2 mL CH2Cl2 sob uma atmosfera de argônio iner-te a 10°C. A reação foi permitida amornar a temperatura am-biente e foi agitada durante a noite. A mistura de reaçãofoi concentrada e o produto bruto foi purificado por croma-tografia de coluna flash (tolueno/acetato de etila gradiente15:1, 9:1, 6:1, 4:1, 2:1) para proporcionar o composto detitulo (124 mg, 51%) como cristais brancos.
1h-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,45 (s, 9H) , 1,90 (d, J= 11,0 Hz, 1H) , 2,10 - 2,19 (m, 3H) , 2, 76 - 2, 83 (m, 1H) ,3,10 (s, 1H) , 4,99 (s, 1H) ; 13C-NMR (75,5 MHz, CD3OD) δ 27,1,33,0, 37,7, 40,8, 46,1, 81,1, 81,6, 172,0, 177,7.
Exemplo 35
<formula>formula see original document page 149</formula>
Éster terc-butilico de ácido (IR,2R,4S)-2-((IR, 2S) -I-Etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidroxi-ciclo-pentanocarboxilico (35)
Composto 34 (56 mg, 0.264 mmol) foi dissolvido emdioxano/ água 1:1 (5 mL) e a mistura foi resfriada a 0 °C.IM de hidróxido de litio (0.52 mL, 0.520 mmol) foi adiciona-do e a mistura foi agitada a 0 0C por 45 minutos, após o quea mistura foi neutralizada com IM ácido hidrocloridrico e
15
20evaporada e co-evaporada com tolueno. 0 resíduo foi dissol-vido em DMF (5 mL) e hidrocloreto de éster etilico de ácido(IR,2S)-l-amino-2-vinilciclopropano carboxílico (60 mg, 0.313mmol) e diisopropiletilamina (DIEA) (138 μΐ^ 0.792 mmol) fo-ram adicionados e a solução foi resfriada a 0 °C. HATU (120mg, 0.316 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por0.5 h a 0°C e por 2 h adicionais a temperatura ambiente. Amistura foi então evaporada e extraída com EtOAc, lavada comsalmoura, seca, filtrada e concentrada. A purificação porcromatografia de coluna flash (tolueno/ EtOAc 1:1) propor-cionou o composto de título (86 mg, 89 %) como um óleo incolor.
Exemplo 36
<formula>formula see original document page 150</formula>
Éster terc-butílico de ácido (IR,2R,4R)-2-((IR,2S)-l-Etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopentanocarboxíIico (36)
O composto 35 (73 mg, 0.199 mmol) foi dissolvidoem TF seco (4 mL) e 2-fenil-7-metoxi-4-quinolinol (86 mg,0.342 mmol) e trifenilfosfina (141 mg, 0.538 mmol) foram a-dicionados. A mistura foi resfriada a O0C e DIAD (0.567mmol) dissolvida em 1 mL TF foi adicionado gota a gota. Amistura foi agitada por 48 h a temperatura ambiente. O sol-vente foi evaporado e o produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna flash gradiente de elução (tolue-no/EtOAc 9:1, 6:1, 4:1) para proporcionar o composto de tí-tulo (81 mg, 68 %).
Exemplo 37
<formula>formula see original document page 151</formula>
Éster metilico de ácido 3-Oxo-2-oxa-biciclo[2.2 .1 ]heptano-5-carboxílico (37) Composto 33 (1.014 g, 6.50 mmol)foi dissolvida em acetona (35 mL) após o que iodeto de meti-Ia (13.68 g, 96.4 mmol) e óxido de prata (1) (1.61 g, 6.95mmol) foram adicionados. Após agitação por 3 h a mistura foifiltrada através de celite e o filtrado foi evaporado antesde purificação por cromatografia de coluna flash (tolue-no/acetato de etila 4:1) ser realizada produzindo o éstermetilico (702 mg, 64 %) como cristais brancos.
Ih-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,96 (d, J = 10,7 Hz,1H) , 2,21 - 2,25 (m, 3H) , 2,91 - 2,95 (m, 1H), 3,16 (s, 1H) ,3,75 (s, 3H), 4,98 (app. s, 1H).
Exemplo 38<formula>formula see original document page 152</formula>
O composto 36 (135 mg, 0.225 mmol) e trietilsilano(71 μL, 0.447 mmol) foi dissolvida em DCM (2 mL) após o queácido trifluoroacético (TFA) (2 mL) foi adicionado. A mistu-ra foi agitada por 2 h e após co-evaporada com tolueno demodo a remover o TFA. O resíduo foi dissolvido em DMF (3 mL)e 3 (60 mg, 0.263 mmol) e DIEA (118 μΐι, 0.677 mmol) foramadicionados. A temperatura foi reduzida a 0o C e reagente deacoplamento hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -Ν,Ν,Ν',N'-tetrametiluronio (HATU) (94 mg, 0.247 mmol) foiadicionado. A solução fria foi permitida agitar por meia ho-ra e então por 16 h adicionais em temperatura ambiente. 0solvente foi removido por aquecimento do frasco de reação emum banho de água sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissol-vido após em acetato de etila e a fase orgânica foi lavadatrês vezes com salmoura, seca, filtrada e evaporada. Purifi-cação por HPLC (Me0H/H20 90:10 com 0.2 % trietilamina) pro-porcionou 48 (140 mg, 82 %) como um óleo.
1h-NMR (300 MHz, CDCl3, 40° C): δ 1,22 (t, J = 7,1Hz, 3H) , 1, 28 - 1, 42 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1, 52 - 1,62 (m,2H) , 1,82 - 1,91 (m, 1H) , 1,96 - 2,16 (m, 3H), 2,18 - 2,34(m, 2Η) , 2, 42 - 2, 56 (m, 1Η) , 2, 58 - 2, 72 (m, 1Η) , 3,42(app. bs, 3Η), 3,66 - 3,84 (m, 1Η), 3,92 (s, 3Η),4,15 (q, J= 7,1 Hz, 2Η) , 4, 88 - 5, 02 (m, 2Η) , 5,07 - 5,18 (m, 2Η) ,5, 20 - 5, 32 (m, 1Η) , 5, 63 - 5, 84 (m, 2Η) , 6,62 (bs, 1Η) ,6,94 (s, 1Η), 7,09 (dd, J= 2,6, 9,2 Hz, 1Η), 7,36 - 7,51 (m,4Η) , 7,99 - 8,10 (m, 3Η) ; 13C-NMR (75,5 MHz, CDCl3): δ 14,3,23,0, 26,4, 26,6, 28,3, 28,6, 33,2, 33,5, 35,6, 37,6, 40,6,44,7, 47,1, 48,6, 55,5, 61,5, 81,9, 98,4, 107,9, 114,5,115,6, 118,1, 123,2, 127,6, 128,3, 128,7, 129,1, 133,5,138,7, 140,7, 151,5, 154,5, 159,2, 160,9, 161,5, 170,5,174,2, 176,3.
Exemplo 39
<formula>formula see original document page 153</formula>
Éster etilico de ácido (Z)-(IR,4R,6S,16R,18R)14-terc-Butoxicarbonilamino -18- (7-metoxi-2-fenil-quinolin -4-iloxi)-2,15-dioxo-3,14-diaza-triciclo[14.3.0 . O4. 6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (39)
Uma solução de 38 (158 mg, 0.209 mmol) em DCM seco(25 mL) foi borbulhada com argônio por 5 min. À solução agi-tada sob uma atmosfera de argônio foi então adicionada umasolução de catalisador Hoveyda-Grubbs de 2nd geração (11 mg,0.018 mmol) em DCM seco (5 mL). A mistura foi agitada ao re-fluxo sob uma atmosfera de argônio por 16 h. O solvente foievaporado e purificação por HPLC (MeOH/H20 90:10 com 0.2 %trietilamina) produziu o composto alvo (107 mg, 70 %) comoum sólido incolor.
1h-NMR (300 MHzf CD3OD): δ 1,03 - 1,22 (m, 1H) ,1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,32 - 1,44 (m, 4H), 1,49 (s, 9H),1, 55 - 1, 73. (m, 2H) , 1,81 - 1,91 (m, 1H) , 2,04 - 2, 28 (m,3H) , 2, 30 - 2, 52 (m, 3H), 2, 53 - 2, 70 (m, 1H) , 2,86 - 3,00(m, 1H) , 3,34 - 3, 44 (m, 1H), 3, 46 - 3, 62 (m, 1H) , 3,95 (s,3H) , 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 4, 32 - 4, 48 (m, 1H) , 5,20-5,33 (m, 1H) , 5,34 (bs, 1H) , 5, 58 - 5, 70 (m, 1H) , 7,10 (s,1H) , 7,14 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 2,5 Hz,1H), 7,45 - 7,55 (m, 3H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,17 (d,J= 9,3 Hz, 1H) ; 13C-NMR (75,5 MHz, CD3OD): δ 14,6, 23,4,27,5, 27,7, 28,0, 28,5, 30,7, 36,1, 38,1, 42,5, 45,6, 56,0,62,7, 79,9, 82,8, 100,2, 107,4, 116,6, 119,1, 124,5, 126,5,128,9, 129,8, 130,5, 135,8, 141,5, 152,2, 156,4, 161,3,162, 5, 163, 1, 171, 9, 175, 8, 179, 0. MALDI-TOF-spectrum:(M+H)+ calcd: 727,4, encontrado: 727,5.
Exemplo 40
<formula>formula see original document page 154</formula>Terc-butil{IR,2R,4Rj-2-[[[ (IR)-1-(etoxicarbonil)-2-vinilciclopropil]amino]carbonil]-4-[[2-[2-(isopro-pilamino)-1,3-tiazol-4-il]-7-metoxiquinolin-4-il]oxi] ciclo-pentano carboxilato (40)
A uma solução do composto 35 (0.10 mmol) em TF se-co (4 mL) foi adicionado a quinolina 12 (0.16 mmol) e Ph3P(0.40 mmol). Após resfriamento a 0°C DIAD (0.40 mmol) foiadicionado gota a gota durante 5 min. A solução foi agitadaa 0 0C por Ihea temperatura ambiente por 48 h. 0 solventefoi evaporado e o restante foi purificado usando cromatogra-fia de coluna flash (tolueno/EtOAc 1:1) para proporcionar ocomposto de titulo (10 %) como um sólido branco.
Exemplo 41
<formula>formula see original document page 155</formula>
Ácido (1R,2R,4R; -2- [[[(li?;-l- (Etoxicarbonil)-2-vinilciclopropil]amino]carbonil]-4- [[2-[2-(isopropilamino)-1, 3-tiazol-4-il]-7-metoxiquinolin-4-il]oxi]ciclopentano car-boxilico (41)
A uma solução do composto 40 (20 mg, 30 μπιοί) emCH2Cl2 (2 mL) foi adicionado TFA (2 mL) e Et3SiH (10 pL, 63umol). Após 2 h os voláteis foram evaporados e o produto foiusado sem qualquer puriicação. Composto de titulo: 18 mg,quant, como um sólido branco.
Quinazolinas
Exemplo 42
<formula>formula see original document page 156</formula>
l-bromo-3-metilbutan-2-ona (42)
A uma solução resfriada a gelo de 3-metil-2-butanona (25.8 g, 300 mmol) em EtOH (250 ml) foi adicionadogota a gota bromo (12.9 mL, 250 mmol) e a mistura foi agita-da por duas horas em um banho de gelo. Éter petróleo (600mL) foi adicionado. A fase orgânica foi lavada duas vezescom água. As fases de água combinadas foram extraídas duasvezes com éter petróleo. As fases orgânicas combinadas foramlavadas duas vezes com uma solução fria de carbonato de só-dio e com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfatode sódio e evaporada sob pressão reduzida (temperatura ambi-ente). Rendimento: 50%.
Exemplo 43
<formula>formula see original document page 156</formula>
4-isoppropiltiazola-2-carboxilato de etila (43)
A uma solução fervente de tioxomato de etila (16.0g, 120 mmol) em EtOH foi adicionado gota a gota l-bromo-3-metil-2-butanona sobre um período de 15 minutos. A misturafoi refluída por 1.5 horas. A solução foi adicionada a 300mL de água gelada e basificada com solução de amônia concen-trada. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de eti-la. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfa-to de sódio e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto foipurificado por cromatografia de coluna de sílica gel eluídacom hexano e 20% acetato de etila. Rendimento: 15.2 g, 67%
Ácido 4-isopropiltiazola-2-carboxílico
A uma solução de 4-isopropiltiazola-2-carboxilatode etila (9.1 g, 46 mmol) em TF (100 mL) e MeOH (30 mL) foiadicionado uma solução de hidróxido de lítio (1.16 g, 48.5mmol) e a mistura foi agitada por dois dias a temperaturaambiente. A mistura foi acidifiçada com 2M de ácido hidro-clorídrico e extraída quatro vezes com éter dietílico. A fa-se orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada sobpressão reduzida. Rendimento: 7.1 g, 90%.
Exemplo 45
Ih-NMR-CDCI3 1,35 (d, 6H) , 1,42 (t, 3H) , 3,25 (m1H), 4,49 (m, 2H) 7,20 (s, 1H).<formula>formula see original document page 158</formula>
4-metoxi-2-nitro-benzamida (45)
A uma suspensão resfriada a gelo de ácido 4-metoxi-2-nitro-benzóico (14.1 g, 71.5 mmol) e algumas gotasde DMF em DCM (150 mL) foi adicionado gota a gota cloreto deoxalila (19.0 g, 150 mmol) e a mistura foi agitada por duashoras a temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e á-gua foi adicionada. O produto foi filtrado e lavado com águae hexano. O produto foi seco a vacuum. Rendimento: 10 g,71%.
Exemplo 46
<formula>formula see original document page 158</formula>
4-metoxi-2-amino-benzamida (46)
Uma suspensão de 4-metoxi-2-nitro-benzamida (6.9g, 35.1 mmol) em EtOH (200 mL) foi hidrogenada com Raney-Ni(4.0 g) por dois dias a temperatura ambiente e 50 psi. 0 ca-talisador foi retirado por filtragem e lavado com DMF. 0solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Rendimento: 5.6g, 95%.
Exemplo 47<formula>formula see original document page 159</formula>
(2-carbamoil -5 -metoxi-fenil)-amida de ácido 4-isopropiltiazola-2-carboxíIico (47)
A uma solução resfriada de 4-metoxi-2-aminobenzamida(5.6 g, 33.7 ramol), ácido 4-isopropiltiazola-2-carboxílico(7.1 g, 42 mmol) e Hidrato de Hobt (6.4 g, 42 mmol) em DMF(150 mL) foi adicionado ED AC (8.6 g, 45 mmol) e TEA (6.4ml, 45 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite a tem-peratura ambiente. Uma solução aquosa a 2.5% de ácido citri-co (600 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída tres vê-zes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada comsalmoura e hidrogenocarbonato de sódio saturado. A soluçãofoi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão re-duzida. Rendimento: 9.0 g, 91%.
Exemplo 48
<formula>formula see original document page 159</formula>
2-(4-isopopiltiazola-2-il)-7-metoxi-quinazolin-4-ol (48)
Uma mistura de ácido 4-isopropil-2-carboxílico (2-carbamoil-5-metoxi-fenil)-amida (9.0 g, 28.2 mmol) e carbo-nato de sódio (7.5 g, 71 mmol) em EtOH água 50/50 (300 mL)foi refluída por duas horas. A mistura foi resfriada e aci-dificada com ácido cítrico e extraída quatro vezes com ace-tato de etila. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódioe evaporada sob pressão reduzida, O produto foi cristalisadoa partir de EtOH. Rendimento; 4.8 g, 60%.
Ih-NMR-DMSO-D6 δ 1,30 (d, 6H) , 3,10 (m, 1H) , 3,90(s, 3H), 7,10 (dd, 1H) 7,16 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 8,02 (d.1H).
Exemplo 49
<formula>formula see original document page 160</formula>
(2-carbamoil-fenil)-amida de ácido 4-isopropilti-azola-2-carboxílico (49)
2-Aminobenzamida (2.04 g, 15 mmol) foi reagida comácido 4-isopropiltiazola-2-carboxíIico (2.5 g, 14.6 mmol)como descrito no Exemplo 47 o que proporcionou o composto detítulo (2.4 g, 56%).
EXEMPLO 50
<formula>formula see original document page 160</formula>2-(4-isopopiltiazola-2-il)-quinazolin-4-ol (50)(2-carbamoil-fenil)-amida de ácido 4-isopropilti-azola-2-carboxílico (2.4 g, 8.3 mmol) foi tratada de acordocom o procedimento descrito no Exemplo 48 o que proporcionouo composto de titulo (1.7 g, 77%).
1h-NMR CDCl3 δ 1.33 (d, 6H), 3.12 (m, 1H), 7.55 (t,1H), 7.65 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.14 (d, 1H).
Exemplo 51
<formula>formula see original document page 161</formula>
7- Metoxi-2-fenil-quinazolin-4-ol (51)
O tratamento de 2-amino-5-metoxi-benzamida de a-cordo com o procedimento descrito por Raid J. Abdel-Jalil,Wolfgang Voelter e Muhammad Saeed em Tetrahedron Letters 45(2004) 3475 - 3476 para para a preparação de 2-fenil-quinazolina 4-ol proporcionou o composto de titulo.
Exemplo 52
<formula>formula see original document page 161</formula>Éster terc-butilico de ácido 2-(l-Etoxicarbonil-2-vinil-cicloprpilcarbamoil)-4-(7-metoxi-2-fenil-quinazolin-4-iloxi)-ciclopentanocarboxilico (52)
0 composto 35 (700 mg, 1.9 mmol), 7-metoxi-2-fenil-quinazolin-4-ol (670 mg, 2.66 mmol) e trifenil fosfina(1245 mg, 4.75 mmol) foram dissolvidos em TF (50 mL) e res-friado a 0 °C. Azidocarboxilato de diisopropila (960 mg,4.75 mmol) foi adicionado lentamente e a pasta foi permitidaalcançar temperatura ambiente. Após 12 h, o solvente foi re-movido sob pressão reduzida e o resíduo obtido em éter efiltrado. A purificação por cromatografia de coluna (SÍO2; 1% metanol em diclorometano) proporcionou o puro composto detítulo (778 mg, 68 %). MS (M+H+) 603.
Exemplo 53
<formula>formula see original document page 162</formula>
Ácido 2-(l-Etoxicarbonil-2-vinil-cicloprpilcarbamoil)-4-(7-metoxi-2-fenil-quinazolin-4-iloxi)-ciclopentano carbo-xílico (53)
0 composto 52 (780 mg, 1.29 mmol) foi dissolvidoem diclorometano (20 mL) e trietil silano (0.4 mL) . Ácidotrifluormetanosulfônico foi adicionado gota a gota a tempe-ratura ambiente. A mistura foi então deixada por 2 h a tem-peratura ambiente. A remoção do solvente proporcionou o puroproduto de titulo (700 mg, 99%) MS (M+H+) 546.
Exemplo 54
Ácido 2- (l-Etoxicarbonil-2-vinil- ciclopropilcar-bamoil)-4-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-quinazolin-4-iloxi]-ciclopentano carboxilico (54)
O composto 56 (850.0 mg, 2.30 mmol), PPh3 (1.60 g,6 mmol), e a tiazola quinazolina 48 (820 mg, 2.72 mmol) fo-ram dissolvidos em TF (30 mL) em um banho de gelo. DIAD(1.18 mL, 6 mmol) foi adicionado gota a gota. Após agitaçãopor 30 min, a mistura foi agitada a temperatura ambiente por2 dias e então concentrada a vácuo. Cromatografia de colunaflash (silica, EtOAc - hexano) proporcionou o produto de Mi-tsunobu. A uma solução do referido produto (1.04 g, 1.60mmol) e trietilsilano (460 mg, 4.00 mmol) em DCM (30 mL) ,TFA (30 mL) foi adicionado gota a gota a temperatura ambien-te. A mistura foi agitada por 2 h a temperatura ambiente,evaporada sob pressão reduzida, e co-evaporada duas vezescom tolueno. A cromatografia de coluna flash (silica, 94/6DCM-MeOH) proporcionou o composto de título como um sólidobranco (950 mg, 70%).
Lotta
Exemplo 55
<formula>formula see original document page 164</formula>
Éster etílico de ácido 1-[(3-Oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carbonil)-arnino]-2-vinil-ciclopropano car-boxiIico (55):
A uma solução de 33 (857 mg, 5.5 mmol), em DMF (14mL) e DCM (25 mL) a temperatura ambiente, foi adicionado ohidrocloreto do éster etílico de ácido l-amino-2-vinil-ciclopropano carboxílico, preparado como descrito em W003/099274, (1.15 g, 6.0 mmol), HATU (2.29 g, 6.0 mmol) e DIPEA(3.82 mL, 22 mmol) . A reação foi agitada sob uma atmosferade N2 a temperatura ambiente por 1 h. A análise LC/MS mmos —trou a conversão completa e a mistura de reação foi concen-trada em vácuo. 0 resíduo foi redissolvido em DCM (100 mL) e0.1 M HCl (aq) e as fases foram separadas. A fase orgânicafoi lavada com NaHCO3 (aq) e salmoura, seca (MgSO4) e fil-trada. A remoção do solvente em vácuo proporcionou o compos-to alvo (1.6 g, 99%). LC/MS
>95%, m/z (ESI + ) = 294 (MH+)
Exemplo 56<formula>formula see original document page 165</formula>
Sal de diisopropiletilamina de ácido 2-(l-Etoxi-carbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidroxi-ciclopentanocarboxilico (56)
A uma solução de 55 (800 mg, 2.73 mmol) em água(15 mL) em um frasco de reação de microondas com capacidadede 20 mL foi adicionado DIPEA (1.2 mL, 6.8 mmol) e uma hastede agitação. Um frasco de reação foi selado e a pasta imis-civel foi agitada vigorosamente antes de inserida na cavida-de de microondas. Após 1 min de pré-agitação, a reação foiirradiada por 40 min a uma temperatura de consolidação de100 °C. Após resfriamento a 40 °C, a solução transparentefoi concentrada em vácuo, e o óleo marrom residual foi co-evaporado 3x com MeCN para remover qualquer água residual. 0composto de titulo bruto, em a forma de sal de DIPEA, foiimediatamente levada para a próxima etapa. LC/MS >95%, m/z(ESI + ) = 312 (MH+).
Exemplo 57
<formula>formula see original document page 165</formula>4-Cloro-2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-quinazolina (57)
0 composto 50 (100 mg, 0.37 mmol) foi adicionado aoxicloreto de fósforo (2 mL) e aquecido a 100 0C por 2 h. Amistura de reação foi então vertida em gelo com vigorosa a-gitação e basificada com NaOH (aq) . A pasta resultante foiextraída com éter (3 χ 20 mL) e as fases orgânicas combina-das foram secas (MgSO4) e filtradas. A remoção do solventeem vácuo proporcionou o composto de título em rendimentoquantitativo. LC/MS
>95%, m/z (ESI + ) = 290 (MH+).
Exemplo 58
4- Cloro-2- (4- isopropil-tiazol -2-il) -7-metoxi-quinazolina (58)
0 composto 48 (300 mg, 1 mmol) foi adicionado aoxicloreto de fósforo (6 mL) e aquecido a 90 0C por 4 h. Amistura de reação foi então vertida em gelo com vigorosa a-gitação e basificada com NaOH (aq) . A pasta resultante foiextraída com éter (3 χ 50 mL) e as fases orgânicas combina-das foram secas (MgSO4) e filtradas. A remoção do solventeem vácuo proporcionou o composto de título em rendimentoquantitativo. LC/MS >95%, m/z (ESI + ) = 320(MH+).
Exemplo 59<formula>formula see original document page 167</formula>
Ester terc-butilico de ácido 2-(l-Etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidina-l-carboxílico
Prolina protegida a Boc (4 g, 17.3 mmol), HATU (6.9 g, 18.2 mmol) e éster etilico de ácido l-amino-2-vinil-ciclopropano carboxilico preparado como descrito em W003/099274, (3.5 g, 18.3 mmol) foram dissolvidos em DMF (60 mL)e resfriados a 0 ° em um banho de gelo. Diisopropiletil ami-na (DIPEA) (6 mL) foi adicionada. 0 banho de gelo foi rerao-vido e a mistura foi deixada a temperatura ambiente durantea noite. Diclorometano (-80 mL) foi então adicionado e a fa-se orgânica foi lavada com carbonato de hidrogênio sódicoaquoso, ácido citrico, água, salmoura e seco sobre sulfatode sódio. A purificação por cromatografia flash (éter -> 7%metanol em éter) proporcionou o puro composto de titulo(6.13 g, 96%).
Exemplo 60
<formula>formula see original document page 167</formula>Éster terc-butílico de ácido 2-(l-Etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4- (4-nitro-benzoiloxi)-pirrolidina-1-carboxíIico (60)
0 composto 59 (6.13 g, 16.6 mmol), ácido 4-nitrobenzóico (4.17 g, 25 mmol) e PPI13 (6.55 g, 25 mmol)foi dissolvida em TF (130 mL). A solução foi resfriada a -0oe azidocarboxilato de diisopropila (5.1 g, 25 mmol) foi adi-cionado lentamente. 0 resfriamento foi então removido e amistura foi deixada durante a noite em condição ambiente.
Carbonato de hidrogênio sódico aquoso (60 ml) foi adicionadoe a mistura foi extraída com diclorometano. Purificação porcromatografia flash (pentano-éter, 2:1 -> pentano-éter, 1:2-> 2% metanol em éter) proporcionou o puro composto de títu-lo (6.2 g, 72%).
Exemplo 61
Éster 5-(l-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarba-moil)-pirrolidin-3-il de ácido 4-Nitro-benzóico (61)
0 composto 62 (6.2 g, 12 mmol) foi dissolvido eman mistura resfriada a gelo de ácido trifluormetano sulfôni-co 33 % em diclorometano. 0 banho de gelo foi então removidoe a mistura foi deixada a temperatura ambiente por -1.5 h. 0solvente foi evaporado e 0.25 M de carbonato de sódio adi-cionado, e a mistura foi extraída com diclorometano. A eva-poração proporcionou o composto de título (4.8 g, 95 %) comoum pó amarelado.
Exemplo 62
<formula>formula see original document page 169</formula>
N-(2-acetil-5-metoxifenil)-2-tiazolacarboxamida (62)
A uma solução de 2-tiazolacarboxaldeído (500 mg,3.87 mmol) em 35 mL de piridina, 1-(2-amino-4-metoxifenil)etanona (640 mg, 3.87 mmol) foi adicionado e a solução foiresfriada a -30 0C antes POCl3 (750 \ih, 8.13 mmol) ser adi-cionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -100C por 1 hour e então a temperatura ambiente por 2 horas. Amistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi trituradocom NaHCCb a pH 7. O precipitado foi filtrado, lavado comágua e seco. A amida foi suficientemente pura para a próximaetapa sem purificação (972 mg, 91%).
Exemplo 63
<formula>formula see original document page 169</formula>1,4-diidro-7-metoxi-2-(2-tiazolil)-4-quinolinol (63)A amida precedente (441 mg, 1.6 mmol) foi dissol-vida em piridina (20 mL) e hidróxido de potássio (180 mg,3.2 mmol) foi adicionado. A mistura foi tratada por Microon-das (180°C, 30 min) . A mistura de reação foi concentrada avácuo e dissolvida em uma pequena quantidade de água. A so-lução foi vertida em tampão de fosfato (136 mL, pH = 7) eagitada por 30 min. 0 sólido foi filtrado e triturado comEtOAc e seco a vácuo para se obter a quinolina (361 mg,87%) .
Exemplo 64
<formula>formula see original document page 170</formula>
Ácido 2-(l-Etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4- (7-metoxi-2-tiazol -2-il-quinolin -4-iloxi) -ciclopentanocarboxilico (64)
Éster terc-butilico de ácido 2-(l-Etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hidroxi-ciclopentano carboxi-lico (450 mg, 1.22 mmol), PPh.3 (837 mg, 3.19 mmol), e ocomposto 63 (465 mg, 1.80 mmol) foram dissolvidos em 23 mLde TF, resfriado em um banho de gelo. DIAD (0,628 mL, 3.19mmol) foi adicionado gota a gota. Após agitação por 30 min amistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 dias, e en-tão concentrada a vácuo. Cromatografia de coluna flash (si-lica, eluentee MeOH em CH2CI2 5%) proporcionou o produto deMitsunobu. A uma solução do referido produto (700 mg, 1.15mmol) e trietilsilano (0.44 mL, 2.74 mmol ) em DCM (55 ml),TFA (55 ml) foi adicionado gota a gota a temperatura ambien-te. A mistura foi agitada por 2 h a temperatura ambiente,evaporada sob pressão reduzida, e co-evaporada duas vezescom tolueno. Cromatografia de coluna flash (silica, eluenteeMeOH em CH2Cl2 2%) proporcionou o composto de titulo como umsólido branco (424 mg, 63%).
Ih-NMR (CD3OD): δ 8,12 (d, 1H) , 8,09 (d, 1H) , 7,90(d, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,47 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H) , 5,73 (m,1H) , 5,46 (m, 1H) , 5,29 (dd, IH), 5,09 (dd, 1H) , 4,13 (m,2H), 3,99 (s5 3H) , 3,48 (m, IH), 3,35 (m, 1H), 2,65 (m, 1H),2, 48 (m, 2H) , 2,30 (m, 1H) , 2,18 (m, 1H) , 1,75 (dd, IH),1,37 (dd, 1H) , 1,22 (t, 3H) , MS m/z 552 (M+H, 100%). 553(33%) , 554 (12%) .
Exemplo 65
<formula>formula see original document page 171</formula>
1,1 -Dimetil-tioureia (65)
Dimetilamina (2M em TF, 27.5 mL, 55 mmol) foi adi-cionada a uma solução agitada de tiocarbonildiimidazola (10g, 56.1 mmol) em TF seco (50 mL) . A mistura de reação setornou clara com a adição e foi agitada a 50 0C por 2 horas.Após a mistura de reação ter alcançado temperatura ambiente,a mesma foi evaporada em silica e purificada por cromatogra-fia flash (MeOH: DCM 2:98). 0 solvente foi removido por eva-poração giratória e o produto restante seco com alto vácuoantes do mesmo ser adicionado a uma solução de MeOH (125 mL)saturada com NH3. A mistura de reação foi agitada por 60 ho-ras até que TLC indicasse o completo consumo do material departida e LC-MS mostrou o pico do produto. 0 produto preci-pitou por ocasião da remoção do solvente por evaporação gi-ratória. 0 solvente restante foi diluído com éter dietílicoe os cristais brancos foram retirados por filtragem e secospara proporcionar um rendimento de 1.16 g (20%). 0 óleo res-tante foi purificado por cromatografia flash (MeOH: DCM5:95) e outras 1,87 g (32%) foram obtidas.
Exemplo 66
<formula>formula see original document page 172</formula>
Ácido 2-Dimetilamino-tiazola-4-carboxiIico *HBr (66)
Ácido 3-Bromopurúvico (2.94 g, 17.6 mmol) foi adi-cionado a uma solução agitada de 1,1-dimetil-tioureia (1.87g, 17.6 mmol) em TF seco (60 mL) . A mistura de reação foiagitada a temperatura ambiente por 4 horas. 0 precipitadoque se formou foi retirado por filtragem, lavado com TF frioe seco em alto vácuo. LC-MS mostrou o pico do produto. 0produto foi obtido como um sólido branco (2.64 g, 59%).
Exemplo 67<formula>formula see original document page 173</formula>
(2-acetil-5-metoxi-fenil)-amida de ácido 2-Dime-tilamino-tiazola-4-carboxilico (67)
POCl3 (2.07 mL, 21.8 mmol) foi adicionado a umamistura agitada de ácido 2-dimetilamino-tiazola-4-carboxilico acid *HBr (2.63 g, 10.4 mmol) em piridina seca(50 mL) . A reação foi agitada a temperatura ambiente por 3horas e após o solvente foi removido por evaporação girató-ria e o resíduo dissolvido em H2O. 0 precipitado marrom quefoi formado foi filtrado, lavado com água e foi observadoser puro por LC-MS e NMR. 0 produto foi obtido como um sóli-do marrom (2.85 g, 86%). LRMS (M+H) 320.
Exemplo 68
<formula>formula see original document page 173</formula>
2-(2-Dimetilamino-tiazola-4-il)-7-metoxi-quinolin-4-ol (68)
(2-acetil-5-metoxi-fenil)-amida de ácido 2-Dime-tilamino-tiazola-4-carboxiIico (1.29 g, 4.04 mmol) foi dis-solvida em 20 mL de piridina em um frasco de microondas. KOHtriturado (0.48 g, 8.48 mmol) foi adicionado a uma solução eo frasco fechado foi reagido no forno de microondas a IOO0Cpor 30 minutos. A mistura foi transferida a um frasco defundo arredondado e o solvente foi removido por evaporaçãogiratória. O resíduo foi transferido a uma proveta com tam-pão de fosfato (pH 7.0, 0.1 M, 300 mL) onde o produto preci-pitou enquanto sob agitação. 0 precipitado foi filtrado, la-vado com água e seco com alto vácuo. 0 produto foi observadoser puro por LC-MS e NMR e foi obtido em 74% rendimento(0.90 g). LRMS (M+H) 302 .
Exemplo 69
4-Cloro-2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-quinolina(69)
<formula>formula see original document page 174</formula>
2-(4-Isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ol,preparada como descrito em WOOO/59929, (3.6 g) foi misturadacom 20 mL de oxicloreto de fósforo e aquecida a 100 0C por40 min. A reação foi monitorada por LC-MS. Após 40 min deaquecimento o excesso de oxicloreto de fósforo foi removidopor evaporação giratória. 0 óleo residual foi misturado comsolução de bicarbonato de sódio saturada e extraída em éter(3 χ 70 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, concentradospor evaporação giratória e passados através de curto chumaçode sílica (hexano) para proporcionar o composto de títulocomo um pó branco 3.6 g (rendimento 62%).Exemplo 70
<formula>formula see original document page 175</formula>
Éster 1-terc-butíIico de ácido 4-[2-(4-Isopropil-tiazol -2-il) -7-metoxi-quinolin -4-iloxi] -pirrolidina-1,2-dicarboxilico (70)
A uma solução agitada de N-Boc-trans-4-hidroxi-L-prolina (2.6 g, 11.2 mmol) em DMSO (80 mL) foi adicionadoterc-butóxido de potássio (3.8 g, 3 eq) . Após approx. 1 hrde agitação 4-cloro-2-fenil-7-metoxi quinolina (3.6 g, 11.2mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada atemperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluídacom água (350 mL) e neutralizada com IN HCl. A suspensão re-sultante foi extraída em acetato de etila (3 χ 100 mL), la-vada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. A fil-tragem e concentração por evaporação giratória proporciona-ram após secagem durante a noite em alto vácuo, 3.6 g de ocomposto de título (rendimento 62 %). A pureza por HPLC foi>95%. M+H4 514.
Exemplo 71<formula>formula see original document page 176</formula>
Ester terc-butilico de ácido 2-(l-Etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il) -7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidina-l-carboxíIico (71)
Ácido 70 (3.6 g, 7 mmol) foi misturada com o hi-drocloreto do éster metilico de ácido l-metil-2-vinil-ciclopropano carboxilico, preparado como descrito em W003/099274, (1.47 g, 7.6 mmol), dissolvido em DMF. A mistura dereação foi lavada com argônio e resfriada em um banho de ge-lo e Base de Hunigs (1.5 ml) foi adicionada em uma porção ea mistura de reação foi agitada por 10 min. - 15 min. HATU(2.93 g, 7.7 mmol) foi adicionado ã mistura de reação friaem uma porção e a mistura de reação foi agitada por cerca de40 min em um banho de gelo (a reação foi monitorada por LC-MS) . Após 40 min a mistura de reação foi concentrada por e-vaporação giratória (não até a secagme completa), misturadacom solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída emEtOAc (3 χ 100 mL), lavada com salmoura, seca sobre sulfatode magnésio e concentrada por evaporação giratória. Purifi-cada por cromatografia de coluna em sílica (dissolvida emDCM) e então aplicada em YMC sílica (200 g, eluente hex/EA3:2 então 2:3) para proporcionar 3.81 g de puro compostobranco (rendimento 84 %).
Exemplo 72
<formula>formula see original document page 177</formula>
Éster etilico de ácido 1-({4-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-pirrolidina-2-carbonil}-amino) -2-vinil-ciclopropano carboxilico (72)
0 composto 71 (3.81 g, 5.8 mmol) foi dissolvido emdiclorometano (30 mL) e ácido trifluometanosulfônico (30ml). A mistura foi agitada por cerca de 1.5 h a temperaturaambiente. O solvente foi então removido por evaporação gira-tória. Bicarbonato de sódio saturado (100 ml) foi adicionadoao óleo obtido e a mistura foi extraída com éter (3 χ 100mL). As camadas de éter foram combinadas, lavadas com sal-moura, secas sobre sulfato de magnésio (durante a noite) econcentradas por evaporação giratória para proporcionar opuro composto de título (3.13 g após secagem durante a noiteem alto vácuo, 98.3%). MS (M+H+) 551.
Carbamatos
Exemplo 73<formula>formula see original document page 178</formula>
1-(2-Nitro-4-trifluorometil-fenil)-IH-pirazola (73)l-Fluoro-2-nitro-4-trifluorometil-benzeno (209 mg,1 mmol) foi dissolvido em EtOH (4.5 mL) em um frasco de rea-ção de microondas de 5 mL. IH-pirazola (83.5 mg, 1.2 mmol),DIPEA (329 μΐι, 2 mmol) e uma haste de agitação foram adicio-nados, seguido de vedação de um frasco de reação. A misturade reação foi então aquecida em microondas por 30 min a 120°C. A reação foi concentrada em vácuo e o resíduo purificadopor cromatografia flash (Sílica, Hexano: EtOAc) para propor-cionar o composto de título (206 mg, 81%) . LC/MS >95%, m/z(ESI + ) = 258 (MH+).
Exemplo 7 4
<formula>formula see original document page 178</formula>
3-Metil-l-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-IH-pirazola (74)
O composto de título foi sintetizado de acordo como procedimento descrito no Exemplo 73, exceto em que 3-metil-lH-pirazola substituiu IH-pirazola. TLC (Sílica; Hexa-no: EtOAc, 4:1): Rf = 0.3; LC/MS >95%, m/z (ESl+) 272(MH+) .
Exemplo 75<formula>formula see original document page 179</formula>
5-Metil-l-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-lH-pira-zola (75)
0 composto de titulo foi sintetizado de acordo como procedimento descrito no Exemplo 73, exceto em que 3-metil-lH-pirazola substituiu ΙΗ-pirazola. A 3-metil-lH-pirazola se reorganiza parcialmente em 5-metil-lH-pirazoladurante as condições do Exemplo 10-1. TLC (Sílica; Hexano:EtOAc, 4:1): Rf = 0.4; LC/MS >95%, m/z (ESI+) = 272(MH*).
Exemplo 76
1-(4-Fluoro-2-nitro-fenil)-3-metil-lH-pirazola (76)
O composto de titulo foi sintetizado de acordo como procedimento descrito no Exemplo 73, exceto em que 3-metil-lH-pirazola substituiu ΙΗ-pirazola. TLC (Sílica; Hexa-no: EtOAc, 4:1): Rf = 0.3; LC/MS >95%, m/z (ESI + )= 222 (MH+).
Exemplo 772-Pirazol-l-il-5-trifluorometil-fenilamina (77)
O composto 73 (206 mg, 0.8 mmol) foi dissolvido emEtOH (25 mL) em a frasco de 50 mL. 2 espátulas de 5 % Pd emcarbono ativado e uma haste de agitação foram adicionadosseguido de evacuação e N2 (g) purgando o frasco. H2 (g) foientão introduzido no frasco por um balão e a reação agitadaa temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 por 2 h. Aentrada de H2 (g) foi fechada e o frasco evacuado e N2 (g)purgado 3 vezes. A análise LC/MS mostrou a completa hidroge-nação e a mistura foi filtrada através de um tampão de Celi-te antes da remoção do solvente em vácuo para proporcionar aanilina bruta (163 mg, 90%). LC/MS, >95%, m/z (ESf) =228 (MH+).
Exemplo 78
<formula>formula see original document page 180</formula>
2-(3-Metil-pirazol-l-il)-5-trifluorometil-fenilamina(78)
O composto de titulo foi sintetizado de acordo como procedimento descrito no Exemplo 77. LC/MS >95%, m/z (E-SI + ) = 242 (MH+).
Exemplo 7 92-(5-Metil-pirazol-l-il)-5-trifluorometil-fenilamina (79)
O composto de titulo foi sintetizado de acordo como procedimento descrito no Exemplo 77. LC/MS >95%, m/z (ESf)= 242 (MH+).
Exemplo 80
<formula>formula see original document page 181</formula>
5-Fluoro-2-(3-metil-pirazol-l-il)-fenilamina (80)
O composto de titulo foi sintetizado de acordo como procedimento descri to no Exemplo 77. LC/MS >95%, m/ζ (E —SI + ) = 192 (MH+).
Dialquilhidrazinas
Exemplo 81
<formula>formula see original document page 181</formula>
N-terc-butiloxicarbonilaminoftalimida (81)
Uma mistura de anidrido ftálico (29.63 g, 200mmol) e terc-butilcarbazato (26.40 g, 200 mmole) em toluenofoi refluída por duas horas usando um dispositivo de Dean-Stark. Δ mistura foi permitida resfriar e cristalizar duran-te a noite. Os cristais foram filtrados e lavados com tolue-no frio. Os cristais foram secos em vacuum.Rendimento: 48.Iq = 92%
Exemplo 82
<formula>formula see original document page 182</formula>
N-Hex-5-enil-N-terc-butiloxicarbonilaminoftalimida (82)
A uma solução resfriada a gelo de N-terc-butiloxi-carbonilaminoftalimida (19.80 g, 75 mmol), 5-hexen-l-ol(13.5 mL, 111 mmol) e trifenilfosfina (29.5 g, 111 mmol) emTF seco (300 ml) foi adicionado gota a gota DIAD (22.2 ml,111 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite a tempera-tura ambiente. 0 solvente foi evaporado under pressão redu-zida e éter (200 mL) foi adicionado. A mistura foi permitidadescansar por cinco horas e o óxido de trifenilfosfina pre-cipitado foi removido por filtragem. O solvente foi removidoem vacuum. Rendimento: 35 g produto bruto.
Exemplo 83
<formula>formula see original document page 182</formula>
Ester terc-butilico de ácido N-Hex-5-enil-hidrazinacarboxilico (83)
O produto bruto do exemplo 82 foi dissolvido em TF(200 ml) e monoidrato de hidrazina (5.63 g, 112 mxnol) foiadicionado. A mistura foi agitada por cinco dias a tempera-tura ambiente e a ftaliidrazida precipitada foi removida porfiltragem. A solução foi evaporada e o produto foi purifica-do por cromatografia de coluna em silica gel, usando diclo-rometano:metanol 99:1 como eluente. Rendimento: 15 g, 93% docomposto 81.
Exemplo 84
<formula>formula see original document page 183</formula>
Éster terc-butilico de ácido N-Hex-5-enil-N, Ν-dimetil-hidrazina carboxilico (84)
A uma solução resfriada a gelo de éster terc-butilico de ácido N-hex-5-enil-hidrazina carboxilico (5.10g, 23.8 mmol) em DMF seco (100 mL) foi adicionado a uma sus-pensão de hidreto de sódio a 60% (2.00 g, 50 mmol) e a mis-tura foi agitada por duas horas a temperatura ambiente. Amistura foi resfriada em um banho de gelo e iodeto de metila(10.64 g, 75 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foiagitada durante a noite a temperatura ambiente. Água foi a-dicionada e a mistura foi extraída tres vêzes com acetato deetila. A fase orgânica foi lavada duas vezes com salmoura,seca com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida.O produto foi isolado por cromatografia de coluna em silicagel usando hexano:acetato de etila (10% - 20% acetato de e-tila: 90% - 80% hexano) como eluente.
Rendimento: 2.0 g = 36% (o produto monometiladofoi isolado como um subproduto).
Exemplo 85
<formula>formula see original document page 184</formula>
N-Hex-5-eni1-N,N-dimetiIhidrazina(85)
A uma solução do composto 5 (1.90 g, 7.8 mmol) emdiclorometano (25 mL) foi adicionado TFA e a solução foi a-gitada por três horas a temperatura ambiente. O solvente foievaporado sob pressão reduzida e 2M de uma solução de NaOHfoi adicionado. 0 produto foi extraído quatro vezes com di-clorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio eevaporada sob pressão reduzida.
Rendimento: 1.0 g = 90% 20
Ih NMR (CDCl3) δ 1, 40 - 1, 54 (m, 4H) 2,06 (m, 2H)2,44 (s, 6H) 2,75 (m, 2H) 5,00 (m, 2H) 5,8 (m, 1H).
Exemplo 86
<formula>formula see original document page 184</formula>
Ester etilico de ácido 1- { [2-(N-Hex-5-enil-N,N'-dimetilhidrazinocarbonil)-4-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-ciclopntanecarbonil]-amino}-2-vinil-cicloprpanocarboxíIico(86)
O composto 36 (135 mg, 0.225 mmol) e trietilsilano(71 μL, 0.447 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) após o queácido trifluoracético (TFA) (2 mL) foi adicionado.
A mistura foi agitada por 2 h e após co-evaporadacom tolueno de modo a remover o TFA. 0 resíduo foi dissolvi-do em DMF (15 mL) e 85 (142 mg, 1,0 mmol) e DIEA (530 μΐ.,3.10 mmol) foram adicionados. A temperatura foi reduzida a0oC e reagente de acoplamento hexafluorfosfato de 0(7—azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametiluronio (HATU) (261mg, 0.68 mmol) foi adicionado. A solução fria foi permitidaagitar por meia hora e então por mais 16 h em temperaturaambiente. 0 solvente foi removido por aquecimento do frascode reação em um banho de água sob pressão reduzida. 0 resí-duo foi após dissolvido em acetato de etila e a fase orgâni-ca foi lavada três vezes com salmoura, seca, filtrada e eva-porada. A purificação proporcionou 48 (160 mg, 53%) como umóleo.
Exemplo 87Ester etilico de ácido 13-Dimetilamino-17-(7-metoxi-2-fenil-quinolin -4-iloxi-2,14-dioxo-3,13-diaza -15-triciclo[13.3.0.0*4,6*]octadec-7-eno-4-carboxílico (7)
Uma solução de 86 (145 mg, 0.216 mmol) em DCM seco(145 mL) foi borbulhada com argônio por 5 min. À solução a-gitada sob uma atmosfera de argônio foi então adicionada umasolução de catalisador de Hoveyda-Grubbs 2a generação (14.5mg) em DCM seco (5 mL). A mistura foi agitada ao refluxo sobuma atmosfera de argônio por 16 h. 0 solvente foi evaporadoe a purificação produziu o composto de titulo (100 mg, 71 %)como um sólido incolor.
Exemplo 88
<formula>formula see original document page 186</formula>
Ácido 13-Dimetilamino -17- (7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.0*4 , 6*] octa-dec-7-eno-4-carboxílico (8)
A uma solução de 87 (93 mg, 0.145 mmol) emTF/Me0H/H20 2:1:1 (10 mL) foi adicionado IM LiOH (600 uL,0.600 mmol). A solução foi agitada por 24 h a temperaturaambiente e finalmente por uma hora ao refluxo. Após acidifi-cação a pH 3-4 com IM de HCl e evaporação, o resíduo foi pu-rificado proporcionando o composto de titulo (40 mg, 45 %)como um sólido incolor.
Exemplo 89
<formula>formula see original document page 187</formula>
[13-dimetilamino-17-(7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-iloxi)-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo [13.3.0.0*4,6*] octa-dec-7-eno-4-carbonil]-amida de ácido ciclopropanosulfônico(9)
A uma solução do ácido 8 (37 mg, 0.060 mmol) emDMF (1 mL) foi adicionado DMAP (14.6 mg, 0.12 mmol) e EDAC(28.8 mg, 0.12 mmol) . A solução foi agitada a temperaturaambiente por 6 h antes da adição da solução contendo ciclo-propilsulf onamida (36 mg, 0.3 mmol), e DBU (45.6 mg, 0.3mmol) em DMF seco (1.5 mL). A mistura foi agitada a tempera-tura ambiente durante a noite, acidificada com 5% soluçãoaquosa de ácido citrico, extraída com acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas foram secas, concentradass esubmetida a purificação por HPLC, o que proporcionou o com-posto de título (10 mg), Pureza por HPLC > 95%, M+H+716.
Exemplo 90<formula>formula see original document page 188</formula>
Éster metilico de ácido 2-(4-Fluoro-benzoilamino)-4-metoxi-3-metil-benzóico (90)
Ácido 4-Fluoro benzóico (700 mg, 5 mmol) foi dis-solvido em diclorometano (20 ml) e piridina (2 mL) . Estermetilico de ácido 2-Amino-4-metoxi-3-metil-benzóico (81)(878 mg, 4.5 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluídapor 5 h. Água foi adicionado e a mistura foi extraída comdiclorometano. A fase orgânica foi seca, filtrada e evapora-da e o resíduo proprocionado foi purificado por cromatogra-fia de coluna em sílica gel, eluído com éter-pentano 1:1 oque proporcionou o puro composto de título (870 mg, 61 %) .MS (M+H+) 318.
Exemplo 91
<formula>formula see original document page 188</formula>
Ácido 2- (4-Fluoro-benzoilamino)-4-metoxi-3-metil-benzóico (91)
LiOH (1M, 4 mL) foi adicionado a uma solução deéster metilico de ácido 2-( 4-fluoro-benzoilamino)-4-rnetoxi-3-metil-benzóico (90) (870 mg, 2.7 mmol), em tetraidrofurano(15 ml), água (7.5 mL) e metanol (7.5 mL). A mistura foi a-quecida a 50 0C por 4 h. Água (30 ml) foi então adicionada eo volume reduzido a metade. Acidificação com ácido acéticoseguido de filtragem proporcionou o puro composto de titulo(830 mg, 100 %). MS (M+H+) 304.
Exemplo 92
<formula>formula see original document page 189</formula>
2-(4-Fluoro-fenil)-7-metoxv-8-metil-quinazolin-4-ol (92)
Ácido 2- (4-Fluoro-benzoilamino)-4-metoxi-3-metil-benzóico (91) (830 mg, 2.7 mmol) foi aquecida a 150 0C emformamida (20 mL) por 4 h. 0 excesso de formamida foi remo-vido por destilação. Água foi adicionada e o produto preci-pitado foi filtrado de para proporcionar o puro composto detitulo (642 mg, 83 %). MS (M+H*) 285.
Exemplo 93
<formula>formula see original document page 189</formula>
7-Metoxi-8-metil-2-(4-metoxifenil)-quiazolin-4-ol (93)
A uma suspensão de 2-amino-4-metoxi-3-metil benza-mida em TF seco (60 mL) foi adicionado piridina (2 eq) e amistura foi resfriada a 5 °C. Cloreto de ácido 4-metoxiben-zóico (1.25 eq) foi adicionado lentamente e a mistura foiagitada a temperatura ambiente durante a noite. A misturafoi evaporada sob pressão reduzida e então suspensa em água.
O composto foi deixado na água por algumas horas, filtrado elavado com água fria e éter dietilico e seco a vácuo. O re-síduo foi então adicionado a uma suspensão de carbonato desódio (2.5 eq) em a 1:1 mistura de água e EtOH e a misturafoi refluída por duas horas. 0 EtOH foi removido sob pressãoreduzida, uma solução de 5% ácido cítrico foi adicionado e amistura foi permitida descansar durante a noite. 0 compostode título foi isolado por filtragem, então lavado com água eéter dietilico e seco a vácuo. (5.5 g, 92%).
Ih-NMR DMSO-D6 δ 2,38 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 3,92(s, 3H) , 7,04 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 8,00 (d, 1H) , 8,20 (d,2H), 12,18 (s, 1H).
Exemplo 94
Método alternativo para a preparação do composto
<formula>formula see original document page 190</formula>
Composto 33 (13.9 g, 89 mmol) foi dissolvido emdiclorometano (200 ml) e então resfriado a aproximadamente -IO0C sob nitrogênio. Isobutileno foi então borbulhado em umasolução até que o volume total aumentou para aproximadamente250 mL, o que proporcionou uma "solução nebulosa". BF3 χEt2O (5.6 mL, 44.5 mmol, 0.5 eq.) foi adicionado e a misturade reação foi mantida a aproximadamente -10°C sob nitrogê-nio. Após 10 min, uma solução clara foi obtida. A reação foimonitorada por TLC (EtOAc-Tolueno 3:2 acidifiçada com poucasgotas de ácido acético e hexano-EtOAc 4:1, corando com umasolução básica de permanganato). Aos 70 minutos, apenas tra-ços do composto 13 permaneceram e NaHCOa aquoso saturado(200 mL) foi adicionado à mistura de reação, a qual foi en-tão agitada vigorosamente por 10 min. A camada orgânica foilavada com NaHCCh saturado (3 χ 200 mL) e salmoura (1 χ 150mL), então seca com sulfito de sódio, filtrada e concentradaem um óleo contendo pequenas goticulas. Com a adição de he-xano ao resíduo o produto fracionou-se. A adição de mais he-xano e aquecimento ao refluxo proporcionou uma solução claraa partir da qual o produto cristalizou. Os cristais foramcoletados por filtragem e foram lavados com hexano (tempera-tura ambiente), então secos a ar por 72 h proporcionando a-gulhas incolores (12.45 g, 58.7 mmol, 66% a partir da pri-meira colheita).
Exemplo 95
<formula>formula see original document page 191</formula>Éster terc-butilico de ácido (IR,2R,4S)-2-((IR,2S)-Ι-Ε tóxica rbonil-2-vinil-ciclopropil ca rbamoil) -4-hidroxi-ciclo-pentano carboxilico (35)
O composto 34 (56 mg, 0.264 mmol) foi dissolvidoem dioxano/ água 1:1 (5 mL) e a mistura foi resfriada a 0°C. IM de hidróxido de litio (0.52 mL, 0.520 mmol) foi adi-cionado e a mistura foi agitada a 0 0C por 45 minutos, apóso que a mistura foi neutralizada com IM de ácido hidroclorí-drico e evaporada e co-evaporada com tolueno. O resíduocristalino foi dissolvido em DMF (5 mL) e hidrocloreto deéster etílico de ácido (IR, 2S)-l-amino-2-vinilciclopropanocarboxilico (60 mg, 0.313 mmol) e diisopropiletilamina (DIE-A) (138 uL, 0.792 mmol) foram adicionados e a solução foiresfriado a 0 °C. HATU (120 mg, 0.316 mmol) foi adicionado ea mistura foi agitada por 0.5 h a 0 0C e por 2 h adicionaisa temperatura ambiente. A mistura foi então evaporada e ex-traída com EtOAc, lavada com salmoura, seca, filtrada e con-centrada. A purificação por cromatografia de coluna flash.(tolueno/ EtOAc 1:1) proporcionou o composto de título (86mg, 89 %) como um óleo incolor. 0 óleo proprocionado foicristalizado a partir de acetato de etila-hexano.
Exemplo Biológico 1: Atividade dos compostos defórmula (T) nos testes de replicação de HCV
Os compostos de fórmula (I) foram examinados quan-to a atividade na inibição da replicação de HCV RNA em umteste celular. O teste demonstrou que os compostos de fórmu-la (I) exibiram atividade contra replicacoes de HCV funcio-nais em uma cultura celuar. O teste celular baseou-se em umconstrutor de expressão bicistrônica, como descrito por Loh-mann et al. (1999) Science vol. 285 pp. 110 - 113 com modi-ficações descritas por Krieger et al. (2001) Journal de Vi-rology 75: 4614 - 4624, em uma estratégia de leitura de múl-tiplos alvos. Em essência, o método foi como a seguir.
0 teste utilizou a linhagem de células estavelmen-te transfectadas Huh-7 luc/neo (daqui adiante referida comoHuh-Luc). A referida linhagme celular porta um RNA que codi-fica um construtor de expressão bicistrônico que compreendeas regiões NS3-NS5B do tiop selvagem de HCV do tipo Ibtransduzido a partir de um Campo de Entrada de Ribossomo In-terno (IRES) do virus da encefalomiocardite (EMCV), precedi-do de uma porção reportadora (FfL-Iuciferase) , e uma porçãode marcador selecionável (neoR, neomicina fosfotransferase).
0 construtor é margeado por 5' e 3' NTRs (regiões não trans-duzidas non-15) do HCV de tipo lb. A cultura continuada dascélulas replicon na presença de G418 (neoR) é dependente dareplicação do RNA HCV. As células replicon estavelmentetransfectadas que expressam RNA HCV, as quais replicam demodo autônomo e em altos níveis, codificando inter alia Iu-ciferase, são usadas para leitura dos compostos antivirais.
As células replicon foram dispostas em palcas de384 cavidades na presença do teste e dos compostos de con-trole os quais foram adicionados em diversas concentrações.
Em segudia de uma incubação de 3 dias, a replicação de HCVfoi medida ao se testar a atividade de luciferase (usandosubstratos e reagentes de teste de luciferase padrão e umrefletor de microplacas ViewLux™ ultraHTS Perkin Elmer). Ascélulas replicon cells nas culturas de controle apresentamelevada expressão de luciferase na ausência de qualquer ini-bidor. A atividade inibitória do composto na atividade deluciferase foi monitorada nas células Huh-Luc, permitindouma curva de resposta de dose para cada composto de teste.Os valores EC50 foram então calculados, cujos valores repre-sentam a quantidade do composto necessária para reduzir em50% o nivel de atividade de luciferase detectada, ou maisespecificamente, a do RNA recplicon geneticamente ligado dereplicar.
OS resultados são tipicametne tabulados em faixastais como:
- o valor A corresponde a uma EC50 entre 10 μΜ e 1μΜ;
- o valor B corresponde a uma EC50 entre 0,99 μΜ e50 nM;
- o valor C corresponde a uma EC50 entre 49 nM e0,5 nM.
Exemplo Biológico 2 Teste de Inibiçâo
O objetivo do referido teste in vitro é de medir ainibição dos complexos de HCV NS3/4A protease pelos compos-tos da presente invenção. O referido teste proporciona umaindicação do quão eficaz os compostos da presente invençãopodem ser na inibição da atividade proteolitica de HCVNS3/4A proteolytic activity.
A inibição de todo o comprimento da enzima de pro-tease C NS3 da hepatite C NS3 foi medida essencialmente comodescrito em Poliakov, 2002 Prot Expression & Purification 25363 371. Em suma, a hidrólise de um substrato depsipeptideo,Ac-DED(Edans)EEAbuy[C00]ASK(Dabcil)-NH2 (AnaSpec, San Jose,USA) , foi medida espectrofluorometricamente na presença deum co-fator peptideo, KKGSVVIVGRIVLSGK (Ake Engstrom, De-partment of Medicai Bioehemistry e Microbiology, Uppsala U-niversity, Sweden). [Landro, 1997 #Biochem 36 9340 - 9348].
A enzima (1 nM) foi incubada em 50 mM HEPES, pH 7.5, 10 mMDTT, 40% glicerol, 0.1% n-octil-D-glucosideo, com 25 μΜ deco-fator NS4A e inibidor a 30 0C por 10 min, com o que a re-ação foi iniciada pela adição de 0.5 μΜ de substrato. Os i-nibidores foram dissolvidos em DMS0, sonicados por 30 segun-dos e centrifugados. A soluções foram armazenadas a - 20°Centre as medições.
A concentração final de DMSO na amostra de teste éajustada a 3.3%. 0 coeficiente de hidrólise é corrigido porefeitos de filtro interno de acrodo com os procedimentos pu-blicados. [Liu, 1999 Analytical Biochemistry 267 331 - 335].
Os valores Ki são estimados por análise de regressão não li-near (GraFit, Eritacus Software, Staines, MX, UK), usando um modelo para inibição competitiva e um valor fixado por Km(0.15 uM). Um mínimo de duas replicatas são realizadas paratodas as medições.
Os resultados são tipicamente tabulados em faixastais como:
- o valor E corresponde a Ki > 2 μΜ;
- o valor F corresponde a Ki entre 2 μΜ e 100 nM;
- o valor G corresponde a Ki entre 9,99 nM e 5 nM;
- o valor H corresponde a Ki entre 4.9 nM e 0,1nM.
Compostos representativos da presente invenção secomportam como mostrado na tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 196</column></row><table>

Claims (14)

1. Composto de fórmula I <formula>formula see original document page 197</formula> e os N-óxidos, sais e estereoisômeros deste, CA-RACTERIZADO pelo fato de que A é OR1, NHS(=0)PR2, NHR3, N-RaRb, C(=O)NHR3 ou C(=O)NRaRb onde;R1 é hidrogênio, alquila Ci - C6, alquileno carbo-ciclila C0 - C3, alquileno heterociclila C0 - C3;R2 é alquila Ci - C6, alquileno carbociclila Co -C3, alquileno heterociclila Co - C3 ou NRaRb;R3 é alquila Ci - C6, alquileno carbociclila C0 -C3, alquileno heterociclila C0 - C3, alquila -OCi - C6, al-quileno carbociclila -OC0 - C3, alquileno heterociclila -OC0 - C3;onde qualquer alquila, carbociclila ou heteroci-clila em R1, R2 ou R3 são opcionalmente substituídos com 1 a-3 substituintes selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste em halo, oxo, ciano, azido, nitro, alqui-la Ci - C6, alquileno carbociclila Co - C3, alquileno hetero-ciclila C0 - C3, -C(=0)NH2, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=0)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=0)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=0)pRb e Y-S (=0) pNRaRb; Y-C(=0)ORb, Y-NRaC(=0)ORb;Y é independentemente uma ligação ou alquileno Ci -C3;Ra é independentemente H, alquila Cl - C6, ou alcóxiCi - C6;Rb é independentemente H, alquila Ci - C6, ou alcóxiCi - C6, alquileno carbociclila C0 - C3, alquileno heteroci-clila Co - C3;Ou Ra e Rb juntos com o nitrogênio ao qual os mes-mos são fixados se unem para formar um grupo heterociclila;pé independentemente 1 ou 2;η é 3, 4, 5, ou 6,denota uma ligação dupla opcional;Rq é H quando L for CRz, Rq pode também ser alqui-la Ci — C6, ;Ry e Ry' são independentemente alquila Ci - C6;L é N ou CRz;Rz é H ou forma uma ligação dupla com um carbonocom asterisco;W é -CH2-, -0-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)-, -S-, -NH-,-NRa, -NHS(=0)2-, -NHC(=0)NH- ou -NHC(=0)-, -NHC(=S)NH- ou umaligação;R8 é um sistema de anel contendo 1 ou 2 anéis satu-rados ou insaturados parcialmente, cada um dos quais dotadode 4 - 7 átomos no anel e cada um dos quais apresenta de 0 a4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de S,0 e Ν, o sistema de anel sendo opcionalmente espaçado a par-tir de W por um grupo alquileno Ci - C3; ou R8 é alquila Ci -C6; qualquer um dos referidos grupos R8 pode ser opcionalmen-te mono-, di- ou tri-substituído com R9, ondeR9 é independentemente selecionado a partir do gru-po que consiste em halo, oxo, ciano, azido, nitro, alquilaC1 - C6, alquileno carbociclila C0 - C3, alquileno heteroci-clila C0 - C3, -C(=0)NH2, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=0)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC (=0) Rb, Y-NHS (=0) pRb, Y-S(=0)pRb e Y-S (=0) pNRaRb; Y-C(=0)ORb, Y-NRaC(=0)ORb;Onde a referida carbociclila ou heterociclila é op-cionalmente substituída com R10;Onde R10 é alquila Ci - C6, cicloalquila C3 - C7, al-cóxi Ci - C6, amino, amido, sulfonila, alquil sulfonila Ci -C3, nitro, hidróxi, mercapto, halo, haloalquila, carboxila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é dotado da estrutura parcial:<formula>formula see original document page 199</formula>
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que η é 4 ou 5.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que a linha pontilhada ----- denotauma ligação dupla.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que Ry e Ry' são cada um metila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que W é -O- e R8 é quinolin-4-ila,isoquinolin-1-ila, quinazolin-4-ila, ou pirimidin-4-ila,qualquer um dos quais é, independentemente, opcionalmentemono-, di-, ou tri- substituído com metila, etila, isopropi-la, terc-butila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi,flúor, cloro, bromo, -NRt5aRt5b, -C (=0) NRt5aRt5b, fenila, metó-xifenila, cianofenila, halofenila, piridila, alquilapiridilaC1-4, pirimidinila, morfolinila, piperazinila alquila C1-4 pi-perazinila; pirrolidinila, pirazolila, alquila C1-4 pirazoli-la, tiazolila, alquiltiazolila C1-4, ciclopropiltiazolila, oumono- ou di- alquila C1-4 aminotiazolila ou alquiltiazolila C1-3, onde Rt5a e Rt5b são, independentemente, hidrogênio, ciclo-alquila C3-7, arila, heterociclila, alquila C1-6 opcionalmentesubstituída com halo, alcóxi C1-6, ciano, halo alcóxi C1-6, ci-cloalquila C3-7, arila ou com heterociclila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que W é O(C=O)NH e R8 é fenilasubstituída com um a 3 substituintes selecionados a partirde R9.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que A é -OR1, onde R1 é hidrogênio,metila, etila, ou terc-butila; ou A é -NHS(=0)2R2 , onde R2é metila, ciclopropila, ou fenila; ou A é -NHS (=0) 2NR5aR5bonde R5a e R5b são, cada um dos quais independentemente, hi-drogênio, cicloalquila C3-7 ou alquila C1-6.
9. Compostos, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1-8, CARACTERIZADOS pelo fato de que são parauso como um medicamento.
10. Uso dos compostos conforme definidos em qual-quer uma das reivindicações 1-8, CARACTERIZADOS pelo fatode que são para a fabricação de um medicamento útil para ainibição de atividade HCV em um mamífero infectado com HCV.
11. Método de tratamento de um animal de sanguequente infectado com HCV, CARACTERIZADO pelo fato de que oreferido método compreende a administração de uma quantidadeantivirótica eficaz de um composto conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1 - 8.
12. Combinação de um composto, como definido emqualquer uma das reivindicações 1 - 8, CARACTERIZADO pelofato de ser com um ou dois agentes anti-HCV.
13. Composições farmacêuticas, CARACTERIZADAS pelofato de que compreendem um ou mais dos compostos conformedefinidos em qualquer uma das reivindicações 1-8.
14. Processo, CARACTERIZADO pelo fato de ser paraa preparação de um composto conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1-8, onde o referido processo com-preende :(a) preparar o composto de fórmula I onde a liga-ção entre C7 e Cs é uma ligação dupla, que é um composto defórmula I-c, ao formar uma ligação dupla entre C7 e C8, emparticular por meio de uma reação de metatese de olefina,com ciclização concomitante aos macrociclos como delineadono esquema de reação a seguir:<formula>formula see original document page 202</formula>(b) converter um composto de fórmula Ic pela redu-ção da ligação dupla C7 - Cg a um composto de fórmula I-donde a ligação entre C7 e C8, no macrociclo é uma ligaçãosimples, isto é, um composto de fórmula I-d:<formula>formula see original document page 202</formula>(c) preparar um composto de fórmula I onde A re-presenta -NHSO2R2, os referidos compostos sendo representa-dos pela fórmula (I-k-1), ao formar uma ligação amida entreo intermediário (2a) e uma sulfonamida (2b), ou preparar umcomposto de fórmula I onde R1 representa -OR1, isto é, umcomposto (I-k-2), ao formar uma ligação éster entre um in-termediário (2a) e um álcool (2c) como delineado no esquemaa seguir:<formula>formula see original document page 203</formula><formula>formula see original document page 203</formula>Onde G representa um grupo:<formula>formula see original document page 203</formula>(d) reagir um intermediário (4a) com um intermedi-ário Y-R8 como delineado no esquema de reação a seguir:<formula>formula see original document page 203</formula>onde Y representa hidróxi ou um grupo de partida; cuja rea-ção em particular é uma reação de 0-arilação onde Y repre-senta um grupo de partida, ou uma reação de Mitsunobu, ondeY representa hidróxi;(e) preparar uma forma de sal ao se reagir a formalivre de um composto de fórmula (I) com um ácido ou uma ba-se .
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