BRPI0614018A2 - compostos ativos citosqueletais, composição e uso - Google Patents

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John W Lampe
Robert Plourde Jr
Jin She
Jason L Vittitow
Paul S Watson
Michael T Crimmins
David J Slade
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Inspire Pharmaceuticals Inc
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Abstract

COMPOSTOS ATIVOS CITOSQUELETAIS, COMPOSIçãO E USO A presente invenção está direcionada a compostos ativos citosqueletais síntéticos que estão relacionados com a Latrunculina A ou Latrunculina B. A presente invenção está também direcionada a composições farmacêuticas que compreendem tais compostos e um veículo farmaceutícamente aceitável. A invenção está adicionalmente direcionada a um método de prevenir ou tratar doenças ou condições associadas com a polimerização da actina. Em uma modalidade da invenção, o método trata pressão intraocular aumentada, tal como glaucoma primário de ângulo aberto. O método compreende administrar a um indivíduo uma quantidade terapeutícamente eficaz de um composto ativo citosqueletal de Fórmula 1 ou II, onde a referida quantidade é eficaz para influenciar o cítosqueleton, por exemplo, mediante inibir a polímerízação da actína.

Description

"COMPOSTOS ATIVOS CITOSQUELETAIS, COMPOSIÇÃO EUSO"
CAMPO TÉCNICO
Essa invenção está relacionada a compostos ativoscitosqueletais, tais como compostos análogos da latrunculinae os métodos de produzir tais compostos. A invenção tambémestá relacionada a utilização de tais compostos na prevençãoou tratamento de doenças ou distúrbios que são influenciadospela integridade da citoestrutura da actina (actinacitosqueleton), por exemplo, tratamento de distúrbios nosquais a pressão intraocular é elevada, tais como glaucoma deângulo aberto.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O glaucoma é uma doença oftálmica que leva a umdano visual irreversível. Ela é a quarta causa mais comum dacegueira e a segunda causa mais comum da perda visual nosEUA, e a causa mais comum de perda visual irreversível entreafro-americanos. Falando de modo geral, a doença écaracterizada pela progressiva neuropatia provocada pelomenos em parte pelos efeitos prejudiciais resultantes daaumentada pressão intraocular sobre o nervo ótico. Emindivíduos normais, as pressões intraoculares variam nafaixa de 12 a 20 mmHg, estando numa média de aproximadamente16 mmHg. Todavia, em indivíduos que sofrem de glaucoma, aspressões intraoculares geralmente se elevam acima de 25 a 30mmHg e podem em algumas vezes atingir 70 mmHg. De modoimportante, a perda da visão pode resultar de pressõesintraoculares apenas ligeiramente acima ou mesmo dentro dafaixa estatisticamente normal, em olhos que são usualmentenão sensíveis à pressão, durante um período de anos. Alémdisso, pressões extremamente altas (por ex., 70 mmHg) podemprovocar cegueira no espaço de apenas poucos dias. [Ver, porex., P. L. Kaufman e T. W. Mittag, "Medicai Therapi OfGlaucoma," Ch. 9, Sec. II (pp. 9.7-9.30) Em P. L. Kaufman eT. W. Mittag (eds.): Glaucoma (Vol. 7 de S. M. Podos e M.Yanoff (eds): Textbook of Oftalmology Series). London,Mosby-Year Book Europe Ltd. (1994); A. C. Guyton, Textbookof Medicai Physiology (W. B. Saunders Co., Sixth Ed.), pp.386-89 (1981)].
Glaucoma de ângulo aberto constituiaproximadamente 90% de todos os glaucomas primários e écaracterizado pela anormalmente alta resistência à drenagemdo fluido (humor aquoso) do olho. A resistência normal érequerida para manter uma pressão intraocular suficientepara manter a forma do olho quanto à integridade ótica. Essaresistência é provida pela malha da rede trabecular, umtecido complexo que consiste de células endoteliaisespecíficas, feixes de tecido conectivo e matrizextracelular. A resistência da malha da rede trabecularnormalmente é tal que a pressão intraocular seja de ~16mmHg, uma pressão na qual o humor aquoso deixa o olho namesma velocidade na qual ele é produzido (2,5 μίνιηίηυ^) .
Tratamentos típicos para glaucoma compreendem umavariedade de abordagens farmacêuticas para a redução dapressão intraocular (IOP) aos níveis normais. Inibidores daanidrase carbônica e beta-bloquedores apenas reduzem aprodução do humor aquoso, o qual é necessário para nutrir aslentes avasculares e as células endoteliais da córnea, e oefeito da prostaglandina é sobre o caminho do derramamentouvealscleral, que concorre para 10% do total. Não existematualmente agentes terapêuticos aprovados que atuemdiretamente sobre a malha da rede trabecular, o lugar daaumentada resistência ao derramamento do humor aquoso edesse modo responsável para elevada-IOP. Portanto, permaneceuma necessidade clinica quanto a medicações aprimoradas querebaixem o IOP que tenham por alvo essa estrutura. Agentesfarmacológicos que têm por alvo a malha da rede trabecularpodem proporcionar alivio a um número significativo depacientes que não respondam adequadamente às usuaismedicações de rebaixamento da IOP e/ou não possam tolerar osefeitos colaterais associados com esses agentes.
As Patentes U.S. 6.586.425; 6.110.912 e 5.798.380revelam um método para o tratamento do glaucoma utilizandocompostos que influenciam a integridade do filamento actinado olho para melhorar o nivel de derramamento do humoraquoso. Essas Patentes também revelam especificamenteinibidores quinase e latrunculina-A, latrunculina-B,swinholida-A e jasplakinolida-A, os quais induzem umaperturbação da actina citosqueleton na malha da redetrabecular ou modulação de suas interações com a membranabase. A perturbação do citosqueleton e adesões associadasreduzem a resistência da malha da rede trabecular ao fluxodo fluido e reduz desse modo a pressão intraocular.
A trabeculotomia é a forma mais comum de cirurgiade filtração do glaucoma e permanece como a primeira linhade terapia para a redução cirúrgica da pressão intraocularfarmacologicamente não controlada no glaucoma primário deângulo aberto. Esse procedimento estabelece uma fistulalímbica através da qual o humor aquoso drena para o interiordo espaço subconjuntival estabelecendo uma vesicula defiltragem para baixar a pressão intraocular. 0 sucesso doprocedimento é altamente dependente da modulaçãofarmacológica de cicatrização do ferimento.
Um avanço significativo no gerenciamento cirúrgicodo glaucoma tem sido o uso de antimetabólitos para prevenira formação de cicatriz após a cirurgia de filtração doglaucoma. A formação de cicatriz pós-operatória da vesiculade filtragem é o fator mais preponderante na determinação daresposta imediata e de longo prazo das modernas cirurgias defiltragem do glaucoma. Os antimetabólitos mitomicina C(MMC)e 5-fluoruracila (5-FU) são os mais amplamente utilizadospara suprimir a formação de cicatriz e desse modo a falha davesicula de filtragem. Em um grande estudo retrospectivo, atrabeculotomia realizada de modo convencional, tem mostradouma taxa de falha de até 30% no intervalo de 3 meses após acirurgia. Para abaixar a incidência dessa complicaçãoprejudicial, diversos métodos têm sido investigados a fim deevitar a formação de cicatriz vesicula de filtragemnaturalmente ocorrente, em sua maioria lidando com aaplicação intraoperatória ou pós-operatória de drogasantimetabólicas; isto é, a 5-fluoruracila (5-FU) oumitomicina C (MMC), os dois agentes citotóxicos masamplamente utilizados.
A despeito de seus efeitos positivos de longoprazo sobre a filtração prolongada, a aplicação das drogascitotóxicas a um olho aberto cirurgicamente aumenta aincidência de severas complicações tais como aumentosconcomitantes nas complicações que ameaçam a visão. A MMCapresenta uma alta incidência de severas complicações pós-aplicação como o faz a 5-FU embora seus efeitos colateraisinfluenciem principalmente o epitélio corneal e seu usoclinico está limitado pelos severos dor e desconforto aopaciente. Não foi estabelecido até agora um método paraconseguir resultados cirúrgicos pós-operatórios de longoprazo com efeitos colaterais apenas mínimos ou sem efeitoscolaterais para o paciente.
Existe uma necessidade quanto a compostos ativoscitosqueletais eficazes e de baixo custo para o tratamentodo glaucoma, para modular a cicatrização do ferimento após atrabeculotomia, e para tratar outras doenças ou distúrbiosque são influenciados pela integridade da actinacitosqueleton. Latrunculinas naturais, macrolidas ativascitosqueletais colhidas e isoladas a partir de esponjasmarinhas tais como Latrunculia magnífica, Negombatamagnífica, e Spongia mycofijiensis, e a partir deramificações nuas, por exemplo, Chromodoris lochi, sãodifíceis de obter em grande quantidade. Análogoslatrunculina atualmente podem ser apenas preparadosutilizando sínteses demoradas, de baixo rendimento, e nãopráticas (A.B. Smith III e outros, J. Am. Chem. Soe. 1992,114, 2995-3007; J.D. White e Μ. Kawasaki, J. Org. Chem.1992, 57, 5292-5300; A. Fürstner e outros, Angew. Chem. Int.Ed. 2003, 42, 5358-5360; A. Fürstner e outros, Proc. Natl.Acad. ScL 2005, 102, 8103-8108) . Existe uma necessidade paranovos compostos ativos citosqueletais que possam serpreparados usando procedimentos simples e práticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção está direcionada a compostosde Fórmula I ou Fórmula II, os quais são análogosrelacionados a produtos naturais latrunculina A oulatrunculina Β. A presente invenção está também direcionadaa composições farmacêuticas que compreendem tais compostos eum veiculo farmaceuticamente aceitável.
A invenção está adicionalmente direcionada a ummétodo para prevenir ou tratar doenças ou condiçõesassociadas com a polimerização da actina. Em uma modalidadeda invenção, o método trata a aumentada pressão intraocular,tal como o glaucoma primário de ângulo aberto.
0 método compreende administrar a um indivíduo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto ativocitosqueletal de Fórmula I ou II, onde a referida quantidadeé eficaz para alterar a citoestrutura da actina (actincitosqueleton), tal como mediante inibir a polimerização daactina.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os inventores da presente invenção descobriramcompostos que são agentes ativos citoesqueletais, os quaismodificam a citoestrutura da actina, por exemplo, medianteinibir a polimerização da actina. Os compostos descritosaqui são portadores de uma relação aos produtos naturaislatrunculina Ae B. Esses compostos contêm simplificaçõesestruturais que resultam em alguns aspectos de suaspreparações serem mais práticos, e desse modo eles serempráticos para serem usados como agentes terapêuticos. Asmodificações estruturais descritas aqui proporcionam novosanálogos com utilidade terapêutica.
Definições
Quando presentes, a menos que de outro modoespecificado, os termos apresentados a seguir são geralmentedefinidos, mas não estão limitados a, aos seguintes:
Substituintes halo são tomados a partir de flúor,cloro, bromo, e iodo.
Grupos alquila são de 1 a 12 átomos de carbonoinclusive, de cadeia linear ou ramificada, e são maispreferivelmente de 1 to 8 átomos de carbono inclusivamente,e muito preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbonoinclusivamente.
Cadeias alquileno são de 2 a 20 átomos de carbonoinclusivamente, possuem dois pontos de anexação à molécula aqual pertencem, são de cadeia linear ou ramificada, podemconter uma ou mais dupla e/ou tripla ligações, e são maispref e rivelmente de 4 a 18 átomos inclusivamente, e são muitopreferivelmente de 6 a 14 átomos inclusivamente.
Grupos alquenila são de 1 a 12 átomos de carbonoinclusivamente, ou lineares ou ramificados contendo pelomenos uma dupla ligação mas podem conter mais de uma duplaligação.
Grupos alquinila são de 1 to 12 átomos de carbonoinclusivamente, ou lineares ou ramificados contendo pelomenos uma tripla ligação mas podem conter mais de uma triplaligação, e adicionalmente podem conter uma ou mais fraçõesunidas por dupla ligação.
"Alcoxila" se refere ao grupo alquila-O- onde ogrupo alquila é como definido acima incluindo grupos alquilaopcionalmente substituídos como também definido acima.
"Arila" se refere a um grupo carboxíclicoaromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbonoinclusivamente possuindo uma ligação simples (por ex.,fenila) ou múltiplos anéis condensados (por ex., naftila ouantrila). Arilas preferidas incluem fenila, naftila esemelhantes.
"Arilalquila" se refere a grupos aril-alquilapreferivelmente possuindo de 1 a 6 átomos de carbonoinclusivamente na fração alquila e de 6 a 10 átomos decarbono inclusivamente na fração arila. Tais gruposarilalquila são exemplificados por benzila, fenetila esemelhantes.
"Arilalquenila" se refere a grupos aril-alquenilapreferivelmente possuindo de 1 a 6 átomos de carbono nafração alquenila e de 6 a 10 átomos de carbonoinclusivamente na fração arila.
"Arilalquinila" se refere a grupos aril-alquinilapreferivelmente possuindo de 1 a 6 átomos de carbonoinclusivamente na fração alquinila e de 6 a 10 átomos decarbono inclusivamente na fração arila.
"Ariloxila" se refere ao grupo aril-O- onde ogrupo arila é como definido acima incluindo grupos arilaopcionalmente substituídos como também definido acima.
"Cicloalquila" se refere a grupos alquila cíclicosde 3 a 12 átomos de carbono inclusivamente possuindo umúnico anel cíclico ou múltiplos anéis condensados os quaispodem estar opcionalmente substituídos com de 1 a 3 gruposalquila. Tais grupos alquila incluem, a título de exemplo,estruturas de anel único tais como ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, ciclooctila, 1-metilciclopropila,2-metilciclopentila, 2-metilciclooctila, e semelhantes, ouestruturas de anéis múltiplos tais como adamantila esemelhantes.
"Cicloalquenila" se refere a grupos alquenilacíclicos de 4 a 12 átomos de carbono inclusivamentepossuindo um único anel cíclico ou múltiplos anéiscondensados e pelo menos um ponto de insaturação interna, oqual pode estar opcionalmente substituído com de 1 a 3grupos alquila. Exemplos de grupos cicloalquienila adequadosincluem, por exemplo, ciclobut-2-enila, ciclopent-3-enila,ciclooct-3-enila, e semelhantes.
"Cicloalquilalquila" se refere a gruposcicloalquil-alquila preferivelmente possuindo de 1 a 6átomos de carbono inclusivamente na fração alquila e de 6 a10 átomos de carbono inclusivamente na fração cicloalquila.Tais grupos cicloalquilalquila são exemplificados porciclopropilmetila, cicloexiletila e semelhantes."Heteroarila" se refere a um grupo carboxiclicoaromático monovalente de 1 a 10 átomos de carbonoinclusivamente e de 1 a 4 heteroátomos inclusivamenteselecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofredentro do anel. Tais grupos heteroarila podem ter um anelúnico (por ex., piridila ou furila) ou múltiplos anéiscondensados (por ex., indolizinila ou benzotienila).
"Heteroarilalquila" se refere a grupos heteroaril-alquila preferivelmente possuindo de 1 a 6 átomos de carbonoinclusivamente na fração alquila e de 6 a 10 átomos decarbono inclusivamente na fração heteroarila. Tais gruposarilalquila são exemplificados por piridilmetila esemelhantes.
"Heteroarilalquenila" se refere a gruposheteroaril-alquenila preferivelmente possuindo de 1 a 6átomos de carbono inclusivamente na fração alquenila e de 6a 10 átomos de carbono inclusivamente na fração heteroarila.
"Heteroarylalquinila" se refere a gruposheteroaril-alquinila preferivelmente possuindo de 1 a 6átomos de carbono inclusivamente na fração alquinila e de 6a 10 átomos de carbono inclusivamente na fração heteroarila.
"heterociclo" se refere a um grupo saturado ouinsaturado possuindo um anel único ou múltiplos anéiscondensados, de 1 a 8 átomos de carbono inclusivamente e de1 a 4 heteroátomos inclusivamente selecionados a partir denitrogênio, enxofre ou oxigênio dentro do anel. Tais gruposheterociclicos podem ter um anel único (por ex.,piperidinila ou tetraidrofurila) ou múltiplos anéiscondensados (por ex., indolinila, diidrobenzofurano ouqinuclidinila). Heterociclos preferidos incluempiperidinila, pirrolidinila e tetraidrofurila.
Exemplos de heterociclos e heteroarilas incluem,mas não estão limitados a, furano, tiofeno, tiazol, oxazol,pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina,piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina,quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina,naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina,ptericina, carbazol, carbolina, fenantricina, acridina,fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina,fenotiazina, imidazolicina, imidazolina, piperidina,piperazina, pirrolidina, indolina e semelhantes.
As posições ocupadas por hidrogênio nos gruposmencionados a seguir podem estar adicionalmente substituídascom substituintes exemplificados, mas não limitados a,hidroxila, oxo, nitro, metoxila, etoxila, alcoxila,substituted alcoxila, flúor, cloro, bromo, iodo, metila,etila, propila, butila, alquila, substituídos alquila, tio,tioalquila, acila, carboxila, alcoxicarbonila, carboxamido,substituídos carboxamido, alquilsulfonila, alquilsulfinila,alquilsulfonilamino, sulfonamido, substituídos sulfonamida,ciano, amino, substituídos amino, acilamino, trifluorometi-la, trifluorometoxila, fenila, arila, substituídas arila,piridila, imidazolila, heteroarila, substituted heteroarila,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,cicloalquila, substituídos cicloalquila, pirrolidinila,piperidinila, morfolino, e heterociclo; e heteroátomospreferidos são oxigênio, nitrogênio, e enxofre. É entendidoque onde existam valências abertas nesses substituintes elaspodem estar adicionalmente substituídas com grupos alquila,cicloalquila, arila, heteroarila, e/ou heterociclo, e ondemúltiplas de tais valências existem, esses grupos podemestar unidos para formar um anel, ou por formação direta deuma ligação ou pela formação de ligações a um novoheteroátomo, preferivelmente oxigênio, nitrogênio, ouenxofre. É também entendido que as substituições acima podemser feitas com a condição de que a substituição dohidrogênio com o substtituinte não introduza instabilidadeinaceitável às moléculas da presente invenção, e sejam deoutro modo quimicamente razoáveis.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são sais quemantêm a desejada atividade biologica do composto de origeme não conferem efeitos toxicológicos indesejáveis. Formas desal farmaceuticamente aceitável incluem diversos polimorfosbem como as formas amorfas dos diferentes sais derivados apartir de adições ácida ou básica. Os sais de adição ácidapodem ser formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos.
Exemplos ilustrativos, mas não restritivos, de tais ácidosincluem os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico,fosfórico, cítrico, acético, propiônico, benzóico, oxálico,succínico, maleico, málico, adípico, lático, tartárico,salicílico, metano-sulfônico, 2-hidroxietano-sulfônico,tolueno-sulfônico, benzeno-sulfônico, canfor-sulfônico, eetano-sulfônico. Sais de adição básica farmaceuticamenteaceitáveis podem ser formados com metal ou contra-íonsorgânicos e incluem, mas não estão limitados a, sais de metalalcalino, tais como de sódio ou de potássio; sais de metalalcalino-terroso tais como de magnésio ou de cálcio; e saisde amônio ou tetralquilamônio, isto é, NX4+ (onde X é C1-4) .
Tautômeros são compostos que podem existir em umaou mais formas, chamadas formas tautoméricas, que podem seinterconverter por meio de uma migração e um ou mais átomosde hidrogênio no composto acompanhado por um rearranjo naposição de duplas ligações adjacentes. Essas formastautoméricas estão em equilíbrio entre si, e a posição desseequilíbrio irá depender da exata natureza do estado físicodo composto. É entendido que onde são possíveis formastautoméricas, a presente invenção está relacionada a todasas formas tautoméricas possíveis.
Solvatos são complexos de adição nos quais ocomposto de Fórmula I ou II está combinado com um co-solvente farmaceuticamente aceitável em alguma proporçãofixada. Os co-solventes incluem, mas não estão limitados a,água, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol,isobutanol, ter-butanol, acetona, metiletil cetona,acetonitrila, acetato de etila, benzeno, tolueno, xileno(s),etileno glicol, diclorometano, 1,2-dicloroetano, N-metilformamida, N,N-dimetilformamida, N-metilacetamida,piridina, dioxano, e éter dietílico. Hidratos são solvatosnos quais o co-solvente é a água. É entendido que adefinição dos compostos de Fórmulas I e II abrangem todos oshidratos e solvatos possíveis, em qualquer proporção, quepossuam a atividade estabelecida.Novos Compostos
Os compostos ativos citosqueletais ativos úteispara essa invenção incluem compostos de Fórmula geral I eII, e/ou seus tautômeros, e/ou seus sais, solvatos, e/ouhidratos farmaceuticamente aceitáveis.
Um composto de acordo com as Fórmulas I e II podeexistir em diversas formas diastereoméricas. A estruturageral das Fórmulas I e II inclui todas as formasdiastereoméricas de tais materiais, quando não especificadode outro modo. As Fórmulas I e II também incluem misturas decompostos dessas Fórmulas, incluindo misturas deenantiômeros, diastereômeros e/ou outros isômeros emqualquer proporção.
A. Fórmula I
Compostos de Fórmula I são como a seguir:
Fórmula I
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde:
Xi = S, 0, NR3, ou CR4R5;
Yi = S, 0, ou NR6;
Y2 = S, 0, ou NR7;
Zi = S, 0, NR8, ou ausente;
Qi e Q2 são independentemente 0 ou S;
Ai e A2 são independentemente hidrogênio, halo,alquila, ou alcoxila, opcionalmente substituídas;η = 1, 2, ou 3;
Ri-R8 são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloal-quilalquila, arila, arilalquila, arilalquenila,arilalquinila, heteroarila, heteroarilalquila,heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, ouheterociclo, opcionalmente substituídos;
a linha pontilhada indica uma insaturação que épermitida no anel que a contém;
com uma primeira condição de que quando Z1 = S ouO; R2 não seja H;
com uma segunda condição de que quando η é 1, Xi éS, Yi é NR6, Y2 é 0, Z1 é ausente, Qi e Q2 são 0, ese R2 é selecionado a partir de um dos seguintesgrupos:
metila,(S,4Ζ,6Ε,10Ζ) - 11 - metoxicarbonil - 3,10 -dimetilundeca-4,6,10-trien-l-ila,
(S, Z)-6-acetóxi-3-metilex-4-en-l-ila,
<formula>formula see original document page 17</formula>
(S,Z)-6-hidróxi-3-metilex-4-en-l-ila, ou
<formula>formula see original document page 17</formula>
(S)-4-acetóxi-3-metilbutila;onde nessas estruturas, a ligação marcada com umaseta denota o ponto de anexação do grupo grupo Ri aorestante da molécula.
Em uma modalidade de Fórmula Ia, Ai e A2 são amboshidrogênio e o anel contendo Xi está totalmente saturado, oqual é descrito pela Fórmula Ia.
<formula>formula see original document page 17</formula>
com os substituintes restantes da Fórmula Ia comodefinido anteriormente.Nas fórmulas I e Ia, o preferido Xi é S, 0, ou NR3,o mais preferido Xi é S, o preferido Yi é NR6, o maispreferido Yi é NH, o preferido Y2 é 0 ou NR7, o maispreferido Y2 é 0, o preferido Z1 é ausente, o preferido Q1 eQ2 são 0, o preferido η é 1 ou 2, o mais preferido η é 1, opreferido R1 e R2 são alquenila, cicloalquenila, arila,arilalquila, arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila,e heteroarilalquenila, em que ambos R1 e R2 sãoindependentemente entre 2 e 16 atoms, e ambos estãoopcionalmente substituídos, e os mais preferidos R1 e R2 sãoalquenila, cicloalquenila, arila, arilalquenila,heteroarila, e heteroarilalquenila, em que ambos R1 e R2 sãoindependentemente entre 4 e 12 atoms, e ambos estãoopcionalmente substituídos.
Um composto preferido de Fórmula I e Fórmula Ia é
onde:
X1 = S, 0, ou NR3;Yi = NR6;Y2 = 0 ou NR7;
Z1 = ausente;
Q1 e Q2 são 0;
A1 e A2 são independentemente hidrogênio, halo,alquila, ou alcoxila, opcionalmente substituídas;η = 1 ou 2;
R1 e R2 são independentemente H, alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalque-nila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila,arilalquenila, arilalquinila, heteroarila,heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heteroari-lalquinila, ou heterociclo, opcionalmentesubstituídos; e
R3-R8 são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, oucicloalquilalquila;
com a segunda condição como estabelecidoanteriormente.
Um composto mais preferido de Fórmula I e Fórmulala é onde:
X1 = S;
Y1 = NH;
Y2 = O ou NR7;
Z1 = ausente;
Q1 e Q2 são O;
A1 e A2 são independentemente hidrogênio, halo,alquila, ou alcoxila, opcionalmente substituídas;
η = 1;
R1 e R2 são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalque-nila, cicloal-quilalquila, arila, arilalquila, arilalquenila,arilalquinila, heteroarila, heteroarilalquila,heteroarilalquenila, heteroari-lalquinila, ouheterociclo, opcionalmente substituídos; e
R3-R8 são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, oucicloalquilalquila;
com a segunda condição como estabelecidoanteriormente.
Em uma modalidade da invenção, um composto deFórmula I e Fórmula Ia é onde:
Xi = S, 0, NR3, ou CR4R5;Yi = S, 0, ou NR6;
Y2 = S, 0, ou NR7;Zi = S, 0, NR8, ou ausente;Qi e Q2 são independentemente 0 ou S;Ai e A2 são independentemente hidrogênio, halo,alquila, ou alcoxila, opcionalmente substituídas;
η = 1, 2, ou 3;
Ri-R8 são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloal-quilalquila, arila, arilalquila, arilalquenila,arilalquinila, heteroarila, heteroarilalquila,
heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, ouheterociclo, opcionalmente substituídos;com uma primeira condição de que quando Zi = S ou0, R2 não seja H;com uma segunda condição de que quando η = 1, Xi
seja S, Yi seja NR6, Y2 seja 0, Zi seja ausente, Qiseja 0, e Q2 seja 0,
e no caso em que Ri é alquila ou alquenilaopcionalmente substituídas e inicie com CH2CH2 apartir do ponto de anexação ao anel pirano, entãoonde a ligação marcada com uma seta denota o pontode anexação do grupo R1 ao restante da molécula,onde R9-R10 são independentemente H, halo, alquila,ou alquenila, opcionalmente substituídas, e R11 éH, halo, alquila, alquenila, ou -W-R12,
opcionalmente substituídos, ondeW=O, S, SO, SO2, NH, ou N-alquila, eR12 é H, alquila, ou alquenila,
com a condição de que se R9 é H e R10 é metila,então R11 é H, halo, ou -W-R12.
Compostos específicos ilustrativos de Fórmula I eFórmula Ia são mostrados nos Compostos 1-7 apresentados aseguir. Nas estruturas apresentadas a seguir, os hidrogêniossão omitidos dos desenhos por questão de simplicidade. OsTautômeros desenhados representam todos os tautômerospossíveis. As estruturas são desenhadas para indicar aestequiometria preferida; onde diastereômeros podem sergerados nesses compostos, as estruturas são consideradaspara significar quaisquer dos possíveis diastereômerossozinhos ou em qualquer relação.
Composto 1
<formula>formula see original document page 21</formula>
3-metilepta-2,6-dienoato de (Z) -((2R, 4R, 6R)-2- hidróxi - 2 -((R)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila)
Composto 1a
<formula>formula see original document page 22</formula>
(Ζ)-N-((2R,4R,6R)-2-hidróxi-2-((R)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-il)-3-metilepta-2,6-dienamida
Composto 2
<formula>formula see original document page 22</formula>
3-metilept-2-enoato de (Z) -((2R,4R,6R)-2-hidróxi-2-((R)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-pentil-tetraidro-2H-piran-4-ila)
Composto 3
<formula>formula see original document page 22</formula>3-metilbut-2-enoato de (2R,4R,6R)-2-hidróxi-2-((R)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila
Composto 4
<formula>formula see original document page 23</formula>
Benzoato de (2R,4R,6R)-2-hidróxi-2-((R)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila
Composto 4a
<formula>formula see original document page 23</formula>
4-Metoxibenzoato de (2R,4R,6R)-2-hidróxi-2-((R)-2-oxotiazolidin-4-il)-6- (pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila
Composto 4b
<formula>formula see original document page 23</formula>
4-(Metilsulfonil)benzoato de (2R,4R,6R)-2-hidróxi-2-((R)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ilaComposto 5
<formula>formula see original document page 24</formula>
3-metilepta-2,6-dienoato de (Z) -((2R,4R,6R)-2-hidróxi-2-((R)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-fenetil-tetraidro-2H-piran-4-ila)
Composto 6
<formula>formula see original document page 24</formula>
3-Metilbut-2-enoato de (2R,4R,6R)-2-hidróxi-2-((R)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-fenetil-tetraidro-2H-piran-4-ila
<formula>formula see original document page 24</formula>
Composto 7
Benzoato de (2R,4R,6R)-2-hidróxi-2-((R)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-fenetil-tetraidro-2H-piran-4-ila
<formula>formula see original document page 24</formula>
Composto 7aBenzoato de (2R,4R,6R)-6-etil-2-hidróxi-2-((R)-2-oxotiazolidin-4-il)-tetraidro-2H-piran-4-ila
B. Fórmula II
Compostos de Fórmula II são como a seguir:
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde:
Ra é uma cadeia alquileno, de 4 a 15 átomos decomprimento, onde os átomos de carbono da cadeiaalquileno estão opcionalmente substituídos pormeio de 1 a 3 átomos de O, S ou N, onde a cadeiaalquileno opcionalmente contém de 1 a 4insaturações, 1 a 2 cicloalquilas, 1 a 2 arilas, 1a 2 heteroarilas, ou 1 a 2 anéis heterociclo, eestá opcionalmente substituída;
Xi = S, O, NR3, ou CR4R5;
Y1 = S, O, ou NR6;
Y2 = S, O, ou NR7;
Zi = S, O, NR8, ou ausente;
Qi e Q2 são independentemente O ou S;
Ai e A2 são independentemente hidrogênio, halo,
alquila, ou alcoxila, opcionalmente substituídas;R3-R8 são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloal-quilalquila, arila, arilalquila, arilalquenila,arilalquinila, heteroarila, heteroarilalquila,heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, ouheterociclo, opcionalmente substituídos;a linha pontilhada indica que a insaturação épermitida no anel que a contém;
com a condição de que quando η é 1 , Xi é S, Yi éNR6, Y2 é 0, Z1 é ausente, e Qi e Q2 são 0, então ouRa não seja 3-monometil substituído, como contadoa partir do ponto de anexação distai a Z1; ou Ranão seja selecionado a partir dos gruposseguintes:
<formula>formula see original document page 26</formula>
(S,1Z,5Z)-2,7-dimetilnona-l,5-dien-l,9-diila,
<formula>formula see original document page 26</formula>
(S,1Z,5E,7Z)-2,9-dimetilundeca-l,5,7-trien-l,11-diila,
<formula>formula see original document page 26</formula>
(S, 1Z, 7Z)-2,9-dimetilundeca-l,7-dien-l,11-diila,
ou<formula>formula see original document page 27</formula>
(S,1Ζ,7 Z)-2,9-dimetil-5,6-epoxiundeca-l,7-dien-1,11-diila;
onde nessas estruturas a ligação mais à direitamarcada com uma seta indica o ponto de anexação de Ra a Ζχ,e a ligação mais à esquerda marcada com uma seta indica oponto de anexação de Ra ao anel pirano de Fórmula II.
Em uma modalidade de Fórmula II, Ai e A2 são amboshidrogênio, e o anel contendo Xi é totalmente saturado, oqual é descrito pela Fórmula IIa.
<formula>formula see original document page 27</formula>
com os substituintes restantes da Fórmula IIa comodefinido para a Fórmula II.
Nas Fórmulas II e lia, na descrição de Ra, ostermos "opcionalmente contendo cicloalquila, arila,heteroarila, ou anéis heterociclo" indica a substituição dequalquer ligação carbono-carbono em Ra com uma cicloalquila,arila, heteroarila, ou anel heterociclo. Exemplos de taissubstituições incluem, mas não estão limitados a, àsubstituição de uma ligação simples, dupla, ou tripla decarbono-carbono com 1,2-ciclopentila, 1,3-ciclopentila, 1,2-cicloexila, 1,3-cicloexila, 1,4-cicloexila, 1,2-fenileno,1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 2,3-piridila, 2,4-piridila, 3,5-piridila, e 2,3-tetraidrofuranila.
Nas Fórmulas II e lia, o preferido Xi é S, 0, ouNR3, o mais preferido Xi é S, o preferido Yi é NR6, o maispreferido Yi é NH, o preferido Y2 é 0 ou NR7, o maispreferido Y2 é 0, o preferido Z1 é ausente, o preferido Qi eQ2 são 0, o preferido η é 1 ou 2, o mais preferido η é 1 , opreferido Ra é uma cadeia alquileno, de 6 a 13 átomos decomprimento, onde um átomo de carbono de uma cadeiaalquileno está opcionalmente substituído por meio de 1 átomode 0, S, ou N, onde a cadeia alquileno opcionalmente contémde 1 a 3 insaturações, e está opcionalmente substituída, e omais preferido Ra é uma cadeia alquileno, de 8 a 11 átomosde comprimento, onde a cadeia alquileno opcionalmente contémde 1 a 3 insaturações, e está opcionalmente substituída.
Um preferido composto de Fórmula II e fórmula IIa
<formula>formula see original document page 28</formula>
é onde:
Ra é uma cadeia alquileno, de 6 a 13 átomos decomprimento, onde um átomo de carbono de umacadeia alquileno está opcionalmente substituídopor meio de 1 átomo de 0, S, ou N, onde a cadeiaalquileno opcionalmente contém de 1 a 3insaturações, e está opcionalmente-substituída;
X1 = S, 0, ou NR3;
Y1 = NR6;
Y2 = 0 ou NR7;
Z1 = ausente;Q1 e Q2 são 0;
A1 e A2 são independentemente hidrogênio, halo,alquila, ou alcoxila, opcionalmente substituídas;
η = 1 ou 2; e
R3-R8 são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, oucicloalquilalquila; com a mesma condição comoestabelecido anteriormente.
Um mais preferido composto de Fórmula II e FórmulaIIa é:
Ra é uma cadeia alquileno, de 8 a 11 átomos decomprimento, onde a cadeia alquileno opcionalmentecontém de 1 a 3 insaturações, e está opcionalmentesubstituída;
X1 = S;
Y1 = NH;
Y2 = 0 ou NR7;
Z1 = ausente;
Q1 e Q2 são 0;
A1 e A2 são independentemente hidrogênio, halo,alquila, ou alcoxila, opcionalmente substituídas;
η = 1;
R3-R8 são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, oucicloalquilalquila;
com a mesma condição como estabelecidoanteriormente.
Em uma modalidade da invenção, um composto defórmula II e Fórmula IIa é onde:Xi = S, 0, NR3, ou CR4R5;Yi = S, 0, ou NR6;Y2 = S, 0, ou NR7;Zi = ausente;
Qi e Q2 são independentemente 0 ou S;Ai e A2 são independentemente hidrogênio, halo,alquila, ou alcoxila, opcionalmente substituídas;η = 1, 2, ou 3;
R3-R8 são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloal-qualquila, arila, arilalquila, arilalquenila,arilalquinila, heteroarila, heteroarilalquila,heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, ouheterociclo, opcionalmente substituídos;
Ra é:
(CH2) mi- (CR9Ri0) ~ (CH2) ^"V1- (CH2) ^-V2
onde:
mi, m2, e m3 são independentemente 0-5inclusivamente, e mi+m2+m3 está entre 2 e 14inclusivãmente;
R9 e Rio são independentemente H, halo, alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalque-nila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila,arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila,heteroarilalquenila, heterociclo, ou -W-Ri2,opcionalmente substituídos;
W=0, S, S0, SO2, NH, N-alquila, N-cicloalquila,N-arila, ou N-heteroarila;
Ri2 é H, alquila, alquenila, cicloalquila, arila,ou heteroarila;
Vi é NRi3, 0, S, SO, SO2, eis -C(Ri3)=C(Ri4)-, trans-C(Ri3)=C(Ri4)-, -C-(tripla ligação)-C-, -OC (=0)-,-C(=0)0-, -N(R13)C(=0)-, -C (=0) N (Ri3) -,
N (Ri3) C (=0) 0-, -OC (=0)N (Ri3)-, -N(Ri3)SO2-,SO2N(Ri3)-, -N (Ri3) C (=0) N (Ri4)cicloalquila,cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclo,ou ausente;
V2 é NRi3, O, eis -C(Ri3)=C(Ri4)-, transC(Rx3)=C(Ri4)-, -C-(tripla ligação)-C-,
cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila,heterociclo, ou ausente;
Ri3 e Ri4 são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalque-nila, cicloal-quilalquila, arila, arilalquila, arilalquenila,heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalque-nila, ou heterociclo, opcionalmente substituídos;com uma condição de que quando mi é 2, m2 é 0, m3 é2, Vi é eis -CH=CH-, V2 é -C(Me)=CH-, R9 é H, e Ri0 éalquila,
então Rio tenha pelo menos 2 átomos de carbono (porex., alquila C2-Cio, preferivelmente alquila C2-C6).
Na modalidade acima, o preferido Xi é S, 0, ou NR3,o mais preferido Xi é S, o preferido Yi é NR6, o maispreferido Yi é NH, o preferido Y2 é 0 ou NR7, o maispreferido Y2 é 0, o preferido Q1 e Q2 são 0, o preferido η é1 ou 2, o mais preferido η é 1,
o preferido R3 -R8 são independentemente H,alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila,cicloalquilalquila, arila, arilalquila, arilalquenila,heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila,opcionalmente substituídas,
o mais preferido R3-R8 são H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, oucicloalquilalquila, opcionalmente substituídas;
o preferido mi, m2, e m3 são de 0-4 inclusivamente,o mais preferido rrti, m2, e m3 são de 0-3, inclusivamente;
o preferido Rg e Ri0 são independentemente H, halo,alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila,cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila,heteroarilalquila, ou -W-Ri2, opcionalmente substituídas, omais preferido R9 e Rio são H, halo, alquila, alquenila,cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilalquila, arila, ouarilalquila, opcionalmente substituídas;
o preferido W = O, S, NH, N-alquila, N-cicloalquila, N-arila, ou N-heteroarila, o mais preferido W= 0, S, NH, N-alquila, ou N-cicloalquila;
o preferido Ri2 é H, alquila, alquenila,cicloalquila, aiila, ou heteroarila, o mais preferido Ri2 éH, alquila, cicloalquila, ou arila;
o preferido Vi é NRi3, 0, S, eis -C(Ri3)=C(Ri4)-,trans -C(Ri3)=C(Ri4)-, N (R13) C (=0)-,-C (=0) N (Ri3)-,
N (Ri3) C (=0) 0-, -OC (=0) N (Ri3)-, cicloalquila, cicloalquenila,arila, heteroarila, heterociclo, ou ausente, o maispreferido Vi é 0, S, eis -C(Ri3)=C(Ri4)-, trans-C (Ri3) =C (Ri4)-,cicloalquila, arila, ou ausente;
o preferido V2 é NR13, eis -C(Ri3)=C(Ri4)-, trans -C(Ri3)=C(R14)-, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroa-rila, ou ausente, o mais preferido V2 é eis -C(R13)=C(R14)-,trans -C(Ri3)=C(R14)-, cicloalquenila, ou arila;
o preferido Ri3 e R14 são H, alquila, alquenila,cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilalquila, arila,arilalquila, arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila,ou heteroarilalquenila, opcionalmente substituídas, o maispreferido R13 e R14 são H, alquila, cicloalquila,cicloalquenila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, ouheteroarila, opcionalmente substituídas.
Em uma modalidade da invenção, um composto deFórmula II e Fórmula IIa é onde:
Ra é uma cadeia alquileno, de 4 a 15 átomos decomprimento, onde os átomos de carbono da cadeiaalquileno estão opcionalmente substituídos pormeio de 1 a 3 átomos de 0, S ou N, onde a cadeiaalquileno opcionalmente contém de 1 a 4insaturações, 1 a 2 cicloalquilas, 1 a 2 arilas, 1a 2 heteroarilas, ou 1 a 2 anéis heterociclo, eestá opcionalmente substituída;
X1 = S, 0, NR3, ou CR4R5;Y1 = S, 0, ou NR6;
Y2 = S, 0, ou NR7;
Z1 = S, 0, NR8, ou ausente;
Q1 e Q2 são independentemente 0 ou S;A1 e A2 são independentemente hidrogênio, halo,alquila, ou alcoxila, opcionalmente substituídas;
η = 1, 2, ou 3;
R3-R8 são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloal-quilalquila, arila, arilalquila, arilalquenila,arilalquinila, heteroarila, heteroarilalquila,heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, ouheterociclo, opcionalmente substituídos;a linha pontilhada indica que a insaturação épermitida no anel que a contém;
com uma condição de que quando η é 1, Xi é S, Yi éNR6, Y2 é O, Zi é ausente, Qi é O, Q2 é O,e no caso em que Ra é de 9 ou 11 carbonos emcomprimento, inicie com CH2CH2 a partir do ponto deanexação do anel pirano, e não contenha arila ouheteroarila, então Ra seja:
onde Rb é uma cadeia alquileno, Cg-Cg emcomprimento, opcionalmente contendo de 1 a 4insaturações, opcionalmente contendo um anelcicloalquila, e opcionalmente substituída,R9 e Rio são independentemente H, halo, alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalque-nila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila,arilalquenila, heteroarila, heteroarilalquila,heteroarilalquenila, heterociclo, ou -W-Ri2,opcionalmente substituídos, onde
W=O, S, SO, SO2, NH, N-alquila, N-cicloalquila,N-arila, ou N-heteroarila, e
R12 é H, alquila, alquenila, cicloalquila, arila,ou heteroarila,
tal que se Rg é H, e Rio é alquila, então Rio possuipelo menos 2 átomos de carbono (por ex., alquilaC2-Cio, preferivelmente alquila C2-Ce) ·onde nessas estruturas a ligação mais à direitamarcada com uma seta indica o ponto de anexação de Ra a Zi,e a ligação mais à esquerda marcada com uma seta indica oponto de anexação de Ra ao anel pirano da Figura II.
Compostos específicos ilustrativos de Fórmula I e
Fórmula Ia são mostrados nos Compostos 1-7 apresentados aseguir. Nas estruturas apresentadas a seguir, os hidrogêniossão omitidos dos desenhos por questão de simplicidade. OsTautômeros desenhados representam todos os tautômerospossíveis. As estruturas são desenhadas para indicar aestequiometria preferida; onde diastereômeros podem sergerados nesses compostos, as estruturas são consideradaspara significar quaisquer dos possíveis diastereômerossozinhos ou em qualquer relação.(R)-4-((IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-hidróxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)tiazolidin-2-ona
Composto 8a
<formula>formula see original document page 36</formula>
(R)-4-((IR,4Z,8E,13R,15R)-15-hidróxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)tiazolidin-2-ona
Composto 8b
<formula>formula see original document page 36</formula>
(R)-4-((IR,4Z,8E,10S,13R,15R)-15-hidróxi-5,10-dimetil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)tiazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 36</formula>
Composto 8c
(IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-hidróxi-5-metil-15-((R)-2-oxotiazolidin-4-il)-14-oxa-2-aza-biciclo[11.3.1]heptadeca-4, 8-dien-3-ona
Composto 8d
<formula>formula see original document page 37</formula>
(IR,13R,15R,Z)-15-hidróxi-15-((R)-2-oxotiazolidin-4-il) -4,14-dioxa-2-aza-biciclo[11.3.1]heptadec-8-en-3-ona
Composto 9
<formula>formula see original document page 37</formula>
(R)-A-((IR,4Z,8E,10Z,15R,17R)-17-hidróxi-5-metil-3-oxo-2, 16-dioxa-biciclo[13.3.1]nonadeca-4,8,10-trien-17-il)tiazolidin-2-ona
Composto 10
<formula>formula see original document page 37</formula>
(R)-4-((IR,13R,15R,Z)-15-hidróxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadec-4-en-15-il)tiazolidin-2-onaComposto IOa
<formula>formula see original document page 38</formula>
(R)-4-((IR,13R,15R,Ζ)-15-hidróxi-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadec-8-en-15-il)tiazolidin-2-ona
Composto IOb
<formula>formula see original document page 38</formula>
(R)-4-((IR,13R,15R)-15-hidróxi-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadecan-15-il)tiazolidin-2-ona
Composto IOc
<formula>formula see original document page 38</formula>
(R)-4-((IR,14R,16R,Ε)-16-hidróxi-3-oxo-2,15-dioxa-biciclo[12.3.1]octadec-9-en-16-il)tiazolidin-2-ona
Composto IOd
<formula>formula see original document page 38</formula>(R)-4-((IR,14R,16R)-16-hidróxi-3-oxo-2,15-dioxa-biciclo[12.3.1]octadecan-16-il)tiazolidin-2-ona
Composto 11
<formula>formula see original document page 39</formula>
(R)-4-((IR,15R,17R,Z)-17-hidróxi-5-metil-3-oxo-2,16-dioxabiciclo[13.3.1]nonadec-4-en-17-il)tiazolidin-2-ona
Composto 12
<formula>formula see original document page 39</formula>
(S)-4-((IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-hidróxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)oxazolidin-íona
Composto 13
<formula>formula see original document page 39</formula>
(S)-4-((IR,4Z,8Z,10S,13R,15R)-15-hidróxi-5,10-dimetil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)-1,tiazinan-2-ona
<formula>formula see original document page 40</formula>
4-((IR, 4Z,8Z,13R,15R)-15-hidróxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxabiciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)-1-meti1-IH-imidazol-2(3H)-ona
Composto 15
<formula>formula see original document page 40</formula>
(R)-4-((IR, 4Z,8Z,10S,13R,15R)-5-etil-15-hidróxi-10-metil-3oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)tiazolidin-2-ona
Composto 16
<formula>formula see original document page 40</formula>
(R)-4-((IR,4Z,8Z,10S,13R,15R)-15-hidróxi-4,5,10-trimetil-3oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)tiazolidin-2-ona
Composto 17
<formula>formula see original document page 41</formula>
(R)-4-((IR,11Z,13S,16R,18R)18-hidróxi-13-metil-3-oxo-2,17-dioxatriciclo [14 . 3.1. O4'8] icosa-4 (8) , ll-dien-18-il) tiazolidin-2-ona
Composto 18
<formula>formula see original document page 41</formula>
(R)-4-((IR,12Z,14S,17R,19R)-19-hidróxi-14-metil-3-oxo-2,18-dioxatriciclo [15. 3.1. O4'9] henicosa-4,6,8,12-tetraen-19-il)tiazolidin-2-ona
Composto 19
<formula>formula see original document page 41</formula>
(R)-4-((IR,10Z,15R,17R)-17-hidróxi-3-oxo-2,16-dioxatriciclo[13. 3.1.14'8] icosa-4 (20) , 5, 7,10-tetraen-17-il) tiazolidin-2-onaComposto 20
<formula>formula see original document page 42</formula>
(R)-4-((IR,4Z,8Z,10S,13R,15R)-10-etil-15-hidróxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4-dien-15-il)tiazolidin-2-ona
Composto 21
<formula>formula see original document page 42</formula>
(R)-4-((IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-hidróxi-5,10,10-trimetil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)tiazolidin-2-ona
Composto 22
<formula>formula see original document page 42</formula>
(R)-4-((IR,4S,13Z,17R,19R)-19-hidróxi-4,13-dimetil-15-oxo-16, 20-dioxatriciclo [15 . 3 .1. O5'10] henicosa-5, 7, 9,13-tetraen-19-il)tiazolidin-2-ona
Composto 23
<formula>formula see original document page 43</formula>
(R)-4-((IR,4S,12Z,16R,18R)-18-hidróxi-4,12-dimetil-14-oxo-15, 19-dioxa-6-tiatriciclo [14.3.1.O5,9] icosa-5 (9) , 7,12-trien-18-il)tiazolidin-2-ona
Composto 24
<formula>formula see original document page 43</formula>
(R)-4-((IR,15E,19R,2IR)-21-hidróxi-15-metil-17-oxo-18,22-dioxa-8-azatriciclo [17 . 3 .1. O5'10] tricosa-5, 7, 9,15-tetraen-21-il)tiazolidin-2-ona
Composto 25
<formula>formula see original document page 43</formula>(IR,13R,15R)-8-acetil-15-hidróxi-15-((R)-2-oxotiazolidin-4-il)-2,14-dioxa-8-aza-biciclo[11.3.1] heptadecan-3-ona
Composto 26
<formula>formula see original document page 44</formula>
(R)-4-((IR,10S,13R,15R)-15-hidróxi-10-metil-3-oxo-2,8,14-trioxa-biciclo[11.3.1]heptadecan-15-il)tiazolidin-2-ona
Composto 27
<formula>formula see original document page 44</formula>
(R-)-4-((IR,13R,15R)-15-hidróxi-3-oxo-2,14-dioxa-9-tia-biciclo[11.3.1]heptadecan-15-il)tiazolidin-2-ona
Preparação dos Compostos de Fórmula I e Fórmula IIdirecionada a procedimentos para preparar compostos deFórmulas I e II. Abordagens gerais para as preparações doscompostos de Fórmulas I e II são descritas nos Esquemas 1 e2. Aqueles versados na técnica irão perceber que osmateriais de partida podem ser variados e etapas adicionaispodem ser empregadas para produzir compostos abrangidos pelapresente invenção. Em alguns casos, a desproteção de certasfuncionalidades reativas pode ser necessária para conseguir
A presente invenção está adicionalmentealgumas das transformações acima. Em geral, a necessidadequanto a tais grupos protetores bem como as condiçõesnecessárias para anexar e remover tais grupos serãoevidentes por aqueles usualmente versados na técnica dasíntese orgânica.
Aqueles versados na técnica irão perceber diversasmetodologias sintéticas que podem ser empregadas parapreparar prodrogas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis,por exemplo, prodrogas acetiladas, dos compostos dessainvenção.
ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 45</formula>
A preparação dos materiais descritos pela FórmulaI é mostrada no Esquema 1. Nesse Esquema, um composto acilaque porta um auxiliar quiral (1.1) é reagido em umacondensação aldol com um aldeido para produzir um produtoaldol (1.2). Essa condensação aldol pode ser realizadausando condições enolato de titânio; de modo alternativo,outras condições aldol tais como enolato de litio ou de boroou condições aldol de Mukayama podem ser usados. Essa reaçãoaldol proporciona estereiosômeros, que podem ser separadosnesse momento. O produto aldol é protegido, tipicamente comum grupo protetor ácido-lábil tal como um grupo protetorsilila, para produzir o aldol protegido (1.3). A reduçãodesse composto protegido, tipicamente com hidreto dediisobutilaluminio (DIBAL-H), proporciona o aldeido (1.4).Cetonas heterociclicas protegidas 1.5 são preparadasutilizando métodos análogos àqueles reportados por Smith eoutros (A.B. Smith III e outros, J Am. Chem. Soe. 1992, 114,2995-3007), ou mais preferivelmente usando um método no qualo grupo protetor "Pg" é introduzido em uma seqüência de duasetapas condensação-redução, seguida por ciclização paraformar o anel heterociclico na elaboração da fração cetona,como descrito adiante nos Exemplos 1 a 5. A reação aldol doaldeido 1.4 com a cetona heterociclica 1.5, sob condiçõesaldol tais como condições enolato de titânio, litio, ou boroou condições aldol de Mukayama, produz o produto aldol(1.6). Esse aldol pode produzir produtos diastereoméricos,os quais podem ser separados nesse ponto na síntese ou empontos posteriores. A remoção do grupo protetor "Pg",tipicamente por meio do tratamento com ácido brando,proporciona o material desprotegido (1.7), como o hemicetal.Sob algumas condições, o grupo protetor é removidodiretamente na reação aldol durante a reação propriamente oudurante sua elaboração. Esse material é protegido como ocetal (1.8), tipicamente o metil cetal, pelo tratamento comum álcool e ácido, tipicamente um ácido sulfônico,opcionalmente em presença de um co-solvente. Os compostos1.7 e 1.8 proporcionam pontos convenientes para a separaçãodos estereoisômeros em alguns casos. 0 álcool 1.8 éconvertido ao éster (1.9) ou por meio de acilação direta,tal como com um ácido carboxilico e um agente de ativaçãoadequado, ou por meio de acilação com um haleto ácido, oupor meio de um processo de inversão tal como por meio de umareação de Mitsunobu ou por meio da preparação de um grupoabandonador ativo tal como um éster sulfonato e deslocamentocom uma forma adequadamente ativada de um nucleófilo ácidocarboxilico. A desproteção final do éster 1.9 proporciona ocomposto 1.10, um exemplo das substâncias descritas pelaFórmula I. Será observado que modificações desse esquemasintético utilizando procedimentos bem conhecidos irãopermitir a preparação de outros elementos no escopo dafórmula I.ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 48</formula>
A preparação dos materiais descritos pela FórmulaII é mostrado no Esquema 2. Nesse Esquema, um composto defórmula geral 2.1 é preparado usando os métodos descritos noEsquema 1. Nesse composto, os substituintes "Rx" e "Ry" sãosubstituintes que abrigam funcionalidade que irá permitirocorrer uma reação de macrociclização, produzindo umamacrolida (2.2) com um recém formado substituinte "R3"incorporado no novo anel. Reações adequadas demacrociclização nesse caso incluem, por exemplo, reações demetátese que formam anel, olefinação, lactonização,lactamização, eterificação, e reações de aminação. Adesproteção do composto macrociclico produz o composto 2.3,um exemplo das substâncias descritas pela Fórmula II. Em ummétodo alternativo, um composto de fórmula geral 2.4, tambémpreparado usando os métodos descritos no Esquema 1, éelaborado utilizando uma das mesmas reações listadasanteriormente para macrociclização para produzir umprecursor não macrociclico (2.5). 0 grupo protetor "Pg"" éentão removido de 2.5 e o produto resultante é ciclizado,por exemplo, usando uma reação de macrolactonização, paraproporcionar o composto 2.2, que é desprotegido como foianteriormente descrito. Será observado que modificaçõesdesse esquema sintético utilizando outros procedimentosadequados irá permitir a preparação de outros elementos noescopo da Fórmula II.
Composição Farmacêutica e Uso
A presente invenção também proporciona novascomposições farmacêuticas. As composições farmacêuticas sãoformulações farmaceuticamente aceitáveis que compreendem umveiculo farmaceuticamente aceitável e um ou mais compostosde Fórmulas I e II, seus sais, solvatos, e/ou hidratosfarmaceuticamente aceitáveis. O veículo farmaceuticamenteaceitável pode ser selecionado por aqueles usualmenteversados na técnica utilizando critérios convencionais.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estãolimitados a, soluções eletrolíticas salinas e aquosas,poliéteres aquosos tais como polietileno glicol, polivinilastais como álcool polivinílico e povidona, derivados celulosetais como metilcelulose e hidroxipropil metilcelulose,derivados de petróleo tais como óleo mineral e vaselinabranca, gorduras animais tais como lanolina, polímeros deácido acrílico tais como gel de carboxipolimetileno,gorduras vegetais tais como óleo de amendoim epolissacarideos tais como dextranos, e glicosaminoclicanostais como hialuronato de sódio e sais tais como cloreto desódio e cloreto de potássio.
Em uma modalidade da invenção, as composições sãoformuladas como suspensões ou soluções oftálmicas tópicas,com um pH de cerca de 4-9, preferivelmente de 5 a 6. Oscompostos da invenção estão geralmente contidos nessasformulações em uma quantidade de pelo menos 0,001 a 0,005%em peso, por exemplo, de 0,001% a 5% em peso,preferivelmente de cerca de 0,01% até cerca de 2% em peso,em uma quantidade de cerca de 0,03% até cerca de 1% em pesosendo mais preferida. Para administração tópica, uma ou duasgotas dessas formulações são entregues à superfície do olhouma a quatro vezes por dia de acordo com a prescrição darotina de um clínico experiente.
Em uma modalidade da invenção, as composições sãoformuladas como formulações farmacêuticas que compreendempelo menos um composto de Fórmula I ou II em uma quantidadede 0,001-2% p/v, e um agente de tonicidade para manter umatonicidade entre 200-400 mOsm/kG, onde o pH da formulação é4-8, e a formulação não contém uma quantidade substancial desulfóxido de dimetila. Como usado aqui, "uma quantidadesubstancial" se refere a mais que 0,1%, preferivelmente0,01%, e mais preferivelmente 0,001%. A formulaçãofarmacêutica aquosa da presente invenção não contém mais que0,1%, preferivelmente não mais que 0,01%, e maispreferivelmente não mais que 0,001% v/v de DMSO.Em uma modalidade preferida, a formulaçãofarmacêutica aquosa da presente invenção não contém qualquersulfóxido de dimetila.
Em uma modalidade, a formulação farmacêuticaaquosa compreende pelo menos um composto de Fórmula I ou IIem uma quantidade de 0,001-2% p/v, tampão 1-100 mM adequadopara manter o pH entre 4-6, 0,01-2 % tensoativo, e um agentede tonicidade para manter uma tonicidade entre 200-400mOsm/kG. Um tampão preferido é o tampão citrato. Agentes detonicidade preferidos são manitol e dextrose.
Em uma outra modalidade, a formulação farmacêuticaaquosa compreende pelo menos um composto de Fórmula I ou IIem uma quantidade de 0,001-2% p/v, 5-10% etanol e um agentede tonicidade para manter uma tonicidade entre 200-400mOsm/kG. A formulação opcionalmente compreende tampão 1-100mM para manter o pH entre 4-8.
Em ainda uma outra modalidade, a formulaçãofarmacêutica aquosa compreende pelo menos um composto deFórmula I ou II em uma quantidade de 0,001-2% p/v, 1-10%polipropileno glicol, 0,02-0,25% polaxâmero, 0,1-1%polisorbato, e um agente de tonicidade para manter umatonicidade entre 200-400 mOsm/kG, onde o pH da formulação é 4-8.
Em ainda uma outra modalidade, a formulaçãofarmacêutica aquosa compreende pelo menos um composto deFórmula I ou II em uma quantidade de 0,001-2% p/v, umaciclodextrina, 0,01-0,5% conservante, e um agente detonicidade para manter uma tonicidade entre 200-400 mOsm/kG,onde o pH da formulação é 4-8. Glaucoma é uma doençaoftálmica que leva à deficiência visual irreversível. Oglaucoma de ângulo aberto é caracterizado por resistênciaanormalmente alta à drenagem do fluido (humor aquoso) doolho. Adesões entre as células da malha da rede trabecularsão os principais determinantes da resistência ao fluxo. Oscompostos da presente invenção no geral induzem umaperturbação farmacológica, transiente, das adesõescelulares, principalmente por meio da ruptura das estruturascitosqueletais associadas ou a modulação da interação delascom a membrana. A perturbação dessas adesões reduz aresistência da malha da rede trabecular ao fluxo do fluido edesse modo reduz a pressão intraocular em um modoterapeuticamente útil.
Os compostos da presente invenção são úteis para amodulação da cicatrização do ferimento após atrabeculotomia. Os compostos no geral são menos tóxicos paraas células endoteliais da córnea que os antimetabólitos taiscomo 5-fluoruracila ou mitomicina C. Os compostos inibem acontratilidade induzidas pela actomiosina, levando àdeterioração do sistema microfilamento actina e perturbaçãode sua ancoragem na membrana, o que enfraquece as adesõescélula-matriz extracelular. Essas propriedades inibem acicatrização do ferimento e desse modo reduz a falha davesícula em seguida da cirurgia.
A angiogênese é caracterizada pelo desenvolvimentode nova vasculatura de vasos pré-existentes e desempenha umpapel central nos processos fisiológicos tais como aembriogênese, cura de ferimentos e função reprodutivafeminina, bem como eventos patofisiológicos incluindocâncer, artrite reumatóide e retinopatia diabética. 0crescimento e a metástase de tumores é criticamentedependente da angiogênese. A angiogênese é um processomultietapa que envolve o citosqueleton da célula endotelial(EC) em migração, proliferação, e estabilização barreira. Osrequerentes acreditam que as interações entre ocitosqueleton e a apoptose estão evolvidas nos caminhosintracelulares por meio dos quais ocorre a formação do tuboangiogênico. Os compostos da presente invenção são úteis eminibir a angiogênese e tratar tumores.
Drogas antimitóticas interferem de modo notávelcom a resposta anti-diurética, indicando fortemente que aintegridade da citoestrutura é essencial para essa função.
Esse papel da citoestrutura em controlar o transporteepitelial é uma etapa necessária na translocação do canal deágua que contém agregados de partículas e a entrega destes àmembrana apical. A regulação da citoestrutura da actina(actina citosqueleton) é importante na modulação dotransporte de fluido. A reorganização dependente dacapacidade de osmose da citoestrutura e a expressão deproteínas específicas do estresse são componentesimportantes dos sistemas regulatórios envolvidos naadaptação das células medulares ao estresse osmótico. Oscompostos da presente invenção são úteis em dirigir a funçãoepitelial e modular o transporte de fluido.
A presente invenção proporciona um método dereduzir a pressão intraocular, um método de tratar glaucoma,um método de inibir a cicatrização do ferimento após atrabeculotomia, um método de inibir a angiogênese, um métodode tratar câncer, e um método de direcionar a funçãoepitelial e modular o transporte de fluido. 0 métodocompreende a etapa de administrar a um indivíduo comnecessidade de tratamento uma composição farmacêutica quecompreende o composto de Fórmula I ou Fórmula II, em umaquantidade eficaz para alterar a citoestrutura da actina(actina citosqueleton), tal como mediante inibir apolimerização da actina.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica dapresente invenção é de modo local ao olho (por ex., de modotópico, entre câmaras, ou por meio de um implante) na formade formulações oftálmicas. Os compostos da invenção podemestar combinados com conservantes oftalmologicamenteaceitáveis, tensoativos, melhoradores de viscosidade,melhoradores de penetração, tampões, cloreto de sódio, eágua para formar uma suspensão ou solução oftálmica estéril,aquosa ou oleosa, das composições da invenção.Os compostosativos revelados aqui podem ser administrados aos olhos deum paciente através de quaisquer meios adequados, mas sãopreferivelmente administrados mediante administrar umasuspensão líquido ou gel do composto ativo na forma degotas, borrifo ou gel. De modo alternativo, os compostosativos podem ser aplicados ao olho por meio de lipossomas.Adicionalmente, os compostos ativos podem ser infundidos aointerior do filme da lágrima por meio de um sistema debomba-cateter. Uma outra modalidade da presente invençãoenvolve o composto ativo contido em um dispositivo deliberação continua ou seletiva, por ex., membranas taiscomo, mas não limitados a, aquelas empregadas no SistemaOcusert™ (Alza Corp., Palo Alto, CA). Como uma modalidadeadicional, os compostos ativos podem estar contidos dentro,transportados por, ou anexado a lentes de contato que sãocolocadas sobre o olho. Uma outra modalidade da presenteinvenção envolve o composto ativo contido em uma hasteprovida de material apropriado ou esponja que pode seraplicada à superfície ocular. Uma outra modalidade dapresente invenção envolve o composto ativo contido numborrifo líquido que pode ser aplicado à superfície do olho.Uma outra modalidade envolve a injeção do composto ativodiretamente ao interior dos tecidos lacrimais ou por sobre asuperfície do olho.
Em adição à administração tópica dos compostos aoolho, quando os presentes compostos são usados em um métodode inibir a angiogênese, um método de tratar câncer, ou ummétodo de direcionar a função epitelial e modular otransporte de fluido, os compostos podem ser administradossistematicamente por meio de qualquer dos métodos conhecidospor aqueles usualmente versados na técnica.
Os compostos da presente invenção podem ser tambémusados para tratar asma, COPD, enfisema, disfunção dabexiga, e alta pressão sangüínea através de meios e rotas deadministração conhecidas por aqueles usualmente versados natécnica. Usos adicionais dos presentes compostos podem serna área de cosméticos para reduzir rugas, na área daconservação das plaquetas do sangue, e na área devasoespasmo e espasmo da musculatura lisa através de meios erotas de administração conhecidas por aqueles usualmenteversados na técnica.
A invenção é adicionalmente ilustrada pelosexemplos apresentados a seguir que não são para seremconsiderados como limitantes do escopo da invenção aosprocedimentos específicos neles descritos.
EXEMPLOS
Exemplo 1
<formula>formula see original document page 56</formula>
Ácido (4R)-2-(4-Metoxifenil)tiazolidin-4-carboxíIico
Um frasco de fundo redondo com três gargalos de 22L equipado com uma sonda de medição da temperatura interna eum agitador mecânico foi carregado com monoidrato decloridrato de L-cisteína (500,0 g, 2,85 mol), acetato desódio (260, 0 g, 3,17 mol) e água (4 L) . A mistura foiagitada até dissolução de toda a L-cisteína. Uma solução de4-metoxibenzaldeído (426, 0 g, 3,13 mol) em etanol (3,5 L)foi preparada e acrescentada à reação gota a gota tal que atemperatura interna da reação foi mantida abaixo de 30 0C. Areação foi de uma solução limpa até uma polpa fluida brancaespessa durante a adição da solução de 4-metoxibenzaldeído.Após 30 minutos, etanol (3,5 L) foi acrescentado à reação ea polpa fluida espessada. A agitação foi continuada por 1hora e em seguida o sólido foi isolado por filtração, e osólido foi lavado com etanol adicional. O sólido foi secadoem um forno de vácuo a 50 0C durante 48 horas para produziro composto titulo (610 g, 90%).
1H RMN (DMSO, 300 MHz) : δ 3,16-3,00 (m, 2H) , 3, 37-3,23 (m,2H), 3,71 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,84 (dd, J = 7,6, 7,1 Hz,1H), 4,23 (dd, J = 6,7, 4,4 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H) , 5,56 (s,1H), 6, 93-6, 83 (m, 4H) , 7,41-7,31 (m, 4H) .
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 57</formula>
Ácido (R)-3-Mercapto-2-(4-metoxibenzilamino) propanóico
Um frasco de fundo redondo com três gargalos de 22L equipado com uma sonda de medição da temperatura interna eum agitador mecânico foi carregado com boroidreto de sódio(221,3 g, 5,85 mol). Solução aquosa de hidróxido de sódio(1,75 L, 0,25 M) foi acrescentado e a mistura foi agitadaaté se tornar homogênea. A solução foi resfriada a 0-5 0C. 0composto titulo do Exemplo 1 (350,0 g, 1,46 mol) foidissolvido em solução aquosa de K2CO3 (2,1 L, 0,62 M) . Essasolução foi acrescentada à solução de boroidreto de sódiodurante 1 h enquanto sob agitação. A temperatura da reaçãofoi mantida abaixo de 30 0C durante a adição. A reação foiagitada por um período adicional de 1 h, momento em que aanálise HPLC não apresentou material de partida restante. Areação foi resfriada a O0C e ácido acético glacial (700 mL)foi acrescentado gota a gota com agitação suave constante(Atenção: A mistura reacional se torna espumosa e evoluigás, e pode transbordar o frasco reacional se o ácidoacético não for adicionado lentamente). O pH final damistura reacional foi de 5. 0 sólido branco foi coletado porfiltração, lavado com água e etanol, e secado em um forno devácuo a 50 0C durante a noite para produzir o compostotitulo (240 g, 68 %) .
1H RMN (DMSO, 300 MHz) : δ 2,76 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 3,24(dd, J = 5,3, 5,3 Hz, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,87 (AB, Jab =13,1 Hz, ΔνΑΒ = 18,5 Hz, 2H) , 6,91 (d, 8,9 Hz, 2H) , 7,32 (d,8,9 Hz, 2H).
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 58</formula>
Ácido 3-(4-Metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-carboxíIico
Um frasco de fundo redondo com três gargalos de 22L equipado com uma sonda de medição da temperatura interna eum agitador mecânico foi carregado com o composto titulo doExemplo 2 (400, 0 g, 1,66 mol) , K2CO3 (480, 0 g, 3,7 mol) eágua (2,8 L) . A mistura foi aquecida a 40 0C enquanto sobagitação até ela se tornar homogênea e foi em seguidaresfriada até a temperatura ambiente. Uma solução de N,N-carbonildiimidazol (400,0 g, 222,47 mol) em acetonitrila(2.8 L) foi acrescentado gota a gota a uma taxa que manteveuma temperatura interna reacional menor que 30°C. A reaçãofoi monitorada por HPLC e foi considerada completa quando dodesaparecimento do material de partida (cerca de 15minutos). A acetonitrila foi removida por aquecimento a 400C e 80-100 torr. Acetato de isopropila (200 mL) foiacrescentado e o pH da mistura foi ajustado para 2 com H2SO43 Μ. A mistura bifásica foi filtrada, e a fase orgânica foiseparada. Acetato de isopropila adicional foi acrescentado ea solução foi secada por meio de destilação azeotrópica. 0volume reacional foi reduzido ainda mais até que umprecipitado começasse a formar. 0 precipitado amarelo foiseparado por filtração e secado a 50 0C durante a noite paraproduzir o composto titulo (310 g, 70 %).
1H RMN (DMSO, 300 MHz) : δ 3, 36-3,28 (m, 1H) , 3, 67-3, 59 (m,1H), 3,71 (s, 3H) , 4,31-4,24 (m, 1H) , 4,52 (AB, Jab = 15,5Hz, ΔνΑΒ = 238, 4 Hz, 2H) , 6,88 (d, 8,3 Hz, 2H) , 7,15 (d, 8,3Hz, 2H).
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 59</formula>
(R)-N-metóxi-3-(4-metoxibenzil)-N-metil-2-oxotiazolidin-4-carboxamida
Um frasco de fundo redondo com três gargalos de 22L equipado com uma sonda de medição da temperatura interna eum agitador mecânico foi carregado com o composto titulo doExemplo 3 (310,0 g, 1,16 mol) e acetato de isopropila (2,4L). O vaso foi purgado com nitrogênio e resfriado a 0 0C. N-metilmorfolina (130,0 g, 1,29 mol) foi acrescentado gota agota tal que a temperatura interna da reação nunca subisseacima de 5°C. A reação se tornou turva. Cloreto depivaloila (150,0 g, 1,24 mol) foi acrescentado gota a gotatal que a temperatura interna da reação nunca subisse acimade 5°C. A reação foi agitada a 0°C por 45 minutos. N-metóxi-metanamina (78,0 g, 1,28 mol) foi acrescentado gota agota, novamente mantendo a temperatura reacional internaabaixo de 5°C. A reação foi monitorada por HPLC e elaboradaquando a relação do produto para o material de partida fosse4:1 (aproximadamente 30 minutos após a adição de amina). amistura foi em seguida lavada com HCl 0,1 M e NaHCC>3 aquososaturado. A fase orgânica foi separada e concentrada até umvolume final de 1,0 L por meio de destilação. Quando daagitação, um precipitado começou a formar. Uma porção de 250mL de n-heptano foi acrescentada, e a mistura foi agitadavigorosamente. O sólido foi filtrado e secado em um forno devácuo a 40 0C para produzir o composto titulo (250 g, 70 %).1H RMN (DMSO, 300 MHz) : δ 3,15 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H) ,3, 21 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,46 (dd, J = 11,0, 8,5 Hz, 1H) ,3,79 (s, 3H) , 4,40 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H) , 4,49 (AB, Jab= 14,4 Hz, Avab = 387, 9 Hz, 2H) , 6,86 (d, 8,9 Hz, 2H) , 7,15(d, 8,9 Hz, 2H).
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 60</formula>
(R)-4-acetil-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-onaUm frasco seco de fundo redondo com três gargalosequipado com uma sonda de medição da temperatura interna eum agitador mecânico foi carregado com uma solução decloreto de metilmagnésio em THF (0.805 L, 3 Μ) . A soluçãofoi purgada com nitrogênio e resfriada a 0 0C. Em um frascoseparado, o composto titulo do Exemplo 4 (250.0 g, 0.805mol) foi dissolvido em THF anidro (1,0 L) . Essa solução foiacrescentada à solução de cloreto de metilmagnésio a umataxa que manteve uma temperatura reacional interna menor que5 0C. A reação foi monitorada por meio de HPLC e foiconsiderada completa quando do desaparecimento do materialde partida (aproximadamente 20 minutos após o término daadição). A mistura reacional foi acrescentada lentamente auma solução de ácido citrico a 10% (1 L) a uma taxa quemanteve uma temperatura menor que 25 0C. A mistura foidiluída com água, e o THF foi removido por destilação a 700C (80 0C externa) e 1 atm. O produto foi extraído comacetato de etila, e a fase orgânica foi separada econcentrada por meio de destilação a 76 0C (95 0C externa) e1 atm até um volume final de ~800 mL. A solução foi deixadaesfriar até a temperatura ambiente, e n-heptano foiacrescentado para produzir um precipitado. A suspensão foiagitada por 30 minutos, e o sólido foi separado porfiltração e secado em um forno de vácuo a 40 0C durante anoite para produzir o composto título (170 g, 80 %).
1H RMN (DMSO, 300 MHζ) : δ 2,19 (s, 3H) , 3,37 (dd, J = 11,8,2,6 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 11,9, 10,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H) ,4,27 (AB, Jab = 15,2 Hz, ΔνΑΒ = 267, 3 Hz, 2H) , 4,48 (dd, J =9,4, 2,6 Hz, 1Η), 6,88 (d, 8,9 Hz, 2Η), 7,14 (d, 8,9 Hz, 2Η).
(R)-3-Hidróxi-l-((R)-4-isopropil-2-tioxotiazolidin-3-il)oct-7-en-l-ona
Uma solução de (R)-1-(4-isopropil-2-tioxotiazolidin-3-il)etanona (11,8 g, 58,1 mmol) emdiclorometano (380 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foiresfriada a -78 0C, tetracloreto de titânio (6,37 mL, 58,1mmol) foi acrescentado, e a mistura foi agitada por 10 min.
Diisopropiletilamina (10.12 mL, 58.1 mmol) foi acrescentado,e a mistura foi agitada por lha -78 0C. Uma solução IM dehex-5-enal (58,1 mL, 58,1 mmol) em diclorometano foiacrescentado, e a mistura foi agitada por 2 h a -78 0C. Areação foi esfriada rapidamente mediante adição de soluçãosemi-saturada de NH4Cl (30 mL) e aquecida até a temperaturaambiente. A mistura foi extraída duas vezes comdiclorometano, e a fase orgânica foi secada e evaporada paraproporcionar um resíduo. Cromatografia em sílica gelproduziu o composto título (12.92 g, 74%). Esse procedimentofoi também realizado utilizando o auxiliar (R)-1-(4-benzil-2-tioxotiazolidin-3-il)etanona, com um resultado similar.(R)-1-((R)-4-Isopropil-2-tioxotiazolidin-3-il)-3-(trietilsililoxi)oct-7-en-l-ona
0 composto titulo do Exemplo 6 (4,27 g, 14,2 mmol)foi dissolvido em DMF (28 mL) sob uma atmosfera denitrogênio, e diisopropiletilamina (4,94 mL, 28,3 mmol) foiacrescentado. A mistura foi resfriada a 0 0C, e cloreto detrietilsilila (2,57 mL, 14,9 mmol) foi acrescentado. Apósagitação por 30 min a O0C, uma porção adicional dediisopropiletilamina (1,48 mL, 8,50 mmol) e cloreto detrietilsilila (0,73 mL, 4,25 mmol) foi acrescentado, e amistura foi agitada por 1 h. A mistura foi derramada porsobre ácido citrico aquoso a 10% e extraída com acetato deetila/hexano 1:9. As fases orgânicas foram secadas eevaporadas, e o resíduo foi filtrado através de um tampão desílica para proporcionar o composto título (6,08 g, 100 %).1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 0,60 (q, 6H) , 0,92 (t, 9H) , 0,96(d, 3H) , 1,08 (d, 3H) , 1,64 (m, 4H) , 2,04 (m, 2H) , 2,40(sept, 1H), 3,04 (d, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,40-3,60 (m, 2H),4,32 (m, 1H), 4, 92-5, 08 (m, 3H) , 5,80 (m, 1H) .
Exemplo 8
Et3SiO O
(R)-3-(Trietilsililoxi)oct-7-enal
O composto título do Exemplo 7 (6,08 g, 14,2 mmol)foi dissolvido em tolueno (70 mL) sob uma atmosfera denitrogênio e a mistura foi resfriada a -78 0C. DIBAL (1 M inhexano, 32 mL, 32 mmol) foi acrescentado durante 10 min, e amistura foi agitada a -78 0C for 30 min. A mistura reacionalfoi derramada por sobre solução hemi-saturada de tartaratode sódio potássio a O0C e agitada por 3 h. As fases foramseparadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes comacetato de etila/hexanos 1:9. As fases orgânicas combinadasforam secadas e evaporadas, e o resíduo foi diluído comhexano. O sólido resultante foi removido por filtração e ofiltrado foi concentrado e filtrado através de um tampão desílica para proporcionar o composto título (3,40 g, 93%)como um óleo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 0,60 (q, J = 8 Hz, 6H) , 0,95 (t, J= 8 Hz, 9H), 1,39-1,47 (m, 2H), 1,51-1,63 (m, 2H), 2,05 (q,J = 7 Hz5 2H) , 2,52 (m, 2H) , 4,20 (quint, J = 6 Hz, 1H) ,4,95-5,04 (m, 2H), 5,78 (m, 1H), 9,81 (t, J = 2 Hz, 1H).
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 64</formula>
(R)-A-((2R,4R,6R)-2,4-diidróxi-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-2-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona e(R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-diidróxi-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-2-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona
Uma solução do produto do Exemplo 5 (4,98 g, 18,8mmol) em diclorometano (60 mL) sob uma atmosfera denitrogênio foi resfriada a -40 0C, tetracloreto de titânio(2,06 mL, 18,8 mmol) foi acrescentado, e a mistura foiagitada por 5 min. Diisopropiletilamina (3,27 mL, 18,8 mmol)foi acrescentado, e a reação foi agitada a -40 0C por 5 min,produzindo uma solução homogênea de coloração vermelhoprofundo. Uma solução do produto do Exemplo 8 (4,81 g, 18,8mmol) em diclorometano (3 mL) foi acrescentado, a misturafoi agitada por 15 min a -40 0C. A reação foi esfriadarapidamente por meio da adição de solução aquosa saturada decloreto de amônio, aquecida até a temperatura ambiente, e afase orgânica foi secada e evaporada. A cromatografia doresíduo sobre sílica gel produziu o isômero-4R (1,9 g, 25%)e o isômero-4S (2,3 g, 30%) do composto título.
Isômero-4R 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 1, 45-1, 69 (m, 5H) ,1, 77-1, 85 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 3H) , 2,95 (br s, 1H), 3,30(dd, J = 9, 12, 1H), 3,38 (dd, J = 2, 12, 1H), 3,60 (dd, J =2, 9, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,21 (m, 1H), 4,34 (d, J = 14, 1H) ,4, 43 (br m, 1H) , 4, 96-5, 07 (m, 2H) , 5,07 (d, J = 14, 1H) ,5,49 (s, 1H)5 5, 83 (m, 1H), 6,84 (d, J = 9, 2H) , 7,18 (d, J= 9, 2H).
Isômero-4S 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 1,20 (m, 1H), 1,46-1,68(m, 6H) , 2,04-2,16 (m, 2H) , 2,22-2,31 (m, 1H), 3,31 (dd, J =9, 12, 1H) , 3,39 (dd, J = 2, 12, 1H) , 3,54 (dd, J = 2, 9,1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,90 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,28 (d, J =14, 1H), 4, 99-5, 03 (m, 2H) , 5,16 (d, J = 14, 1H) , 5,84 (m,1H), 6,86 (d, J = 9, 2H), 7,18 (d, J = 9, 2H) .
Exemplo 10(R)-A-((2R,4S,6R)-2, 4-diidróxi-6-((S)-3-metilpent-4-enil) -tetraidro-2H-piran-2-il)-3- (4-metoxibenzil)tiazolidin-2-onamodificação de que o (3R,6S)-6-metil-3-(trietilsililoxi) oct-7-enal foi o substituto para o (R)-3-(trietilsililoxi)oct-7-enal, produziu o composto titulo.
(R)-4-((2R,4R,6R)-2,4-diidróxi-6-fenetil-tetraidro-2H-piran-2-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona e
(R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-diidróxi-6-fenetil-tetraidro-2H-piran-2-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona
A aplicação do método mostrado no Exemplo 9, com amodificação de que o (R) -5-fenila-3-(trietilsililoxi)pentanal foi o substituto para o (R)-3-(trietilsililoxi)oct-7-enal, produz o composto titulo.
Exemplo 12
(R)-A-((2R,4R,6R)-6-Etil-2,4-diidróxi-tetraidro-2H-piran-2-
A aplicação do método mostrado no Exemplo 9, com a
Exemplo 11
<formula>formula see original document page 66</formula>
il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-onaA aplicação do método mostrado no Exemplo 9, com amodificação de que o (R)-3-(ter-butildimetilsililoxi)pentanal foi o substituto para o (R)-3-(trietilsililoxi)oct-7-enal, produziu o composto titulo após o tratamento ácidodo intermediário produto aldol sililado.
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 67</formula>
(R)-4-((2R,4S,6R)-4-Hidróxi-2-metóxi-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-2-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona
O composto titulo do Exemplo 9, isômero-4S (606mg, 1,49 mmol) foi dissolvido em tolueno (31,5 mL) e metanol(6.02 mL) , e uma quantidade catalitica de ácido 10-canforsulfônico (105 mg) foi acrescentado. A soluçãohomogênea resultante foi agitada na temperatura ambiente sobuma atmosfera de nitrogênio por 3 horas. A reação foiesfriada rapidamente com NaH'CC>3 aquoso saturado (20 mL) ,extraída com acetato de etila/heptano 1:1, secada econcentrada. A cromatografia do resíduo sobre sílica gelproduziu o composto título (522 mg, 83%) como um óleo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 1,20 (m, 1H) , 1, 48-1, 59 (m, 4H) ,1,61-1,74 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 2,12-2,26 (m, 2H), 3,07 (s,3H) , 3,23-3, 28 (m, 2H) , 3,60 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,83-3,87 (m, 1H), 4,04-4,12 (m, 1H), 4,24 (d, J= 14, 1H), 5,01-5,15 (m, 3H) , 5,86 (m, 1H), 6,87 (d, J = 9, 2H), 7,22 (d, J9, 2Η).
<formula>formula see original document page 68</formula>
A aplicaçao do met 4_diidróxi-6-a modificação de que ^ il}_3_{4-metoxibenzil)(pent-4-enil) - tetraidro-2H-piran- (2R,4S,6R>-O substituto para °tiazolidin-2-ona foi dro_2H-piran-2-iD-3-M-• ■ K íDent-4-enil)-tetraidro ZH P2,4-diidroX1-6-(pen ^ q ^^ tltulo.
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Exemplo 16
<formula>formula see original document page 69</formula>
(R)-4-((2R,4R,6R)-4-Hidróxi-2-metóxi-6-fenetil-tetraidro-2H-piran-2-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona
A aplicação do método mostrado no Exemplo 13, coma modificação de que o (R)-4-((2R,4R,6R)-2,4-diidróxi-6-fenetil-tetraidro-2H-piran-2-il) - 3 - (4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona é substituto para (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-diidróxi-6-(pent-4-enil)-tetraidro - 2H - piran-2-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produz o composto título.
Exemplo 17
<formula>formula see original document page 69</formula>
(R)-4-((2R,4S,6R)-4-Hidróxi-2-metóxi-6-fenetil-tetraidro-2H-piran-2-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona
A aplicação do método mostrado no Exemplo 13, coma modificação de que o (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-diidróxi-6-fenetil - tetraidro - 2H - piran - 2 -il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona é substituto para (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-diidróxi-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H - piran - 2-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produz o composto título.
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 70</formula>
(R)-4-((2R,4R,6R)-6-Etil-4-hidróxi-2-metóxi-tetraidro-2H-piran-2-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona
A aplicação do método mostrado no Exemplo 13, coma modificação de que o (R)-4-((2R,4R,6R)-6-etil-2, 4-diidróxi-tetraidro-2H-piran-2-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin - 2 -ona foi o substituto para o (R)-4-((2R,4S,6R)-2,4-diidróxi-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-2-il)-3- (4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produziu o composto título.
Exemplo 19
<formula>formula see original document page 70</formula>
Hept-6-en-2-inoato de metila
Uma solução de brometo de alilmagnésio (1M, 150mL, 150 mmol) em éter sob uma atmosfera de nitrogênio foiresfriada a -10 0C, e cloreto de propargila (5.4 mL, 75mmol) foi acrescentado gota a gota. A solução foi agitadapor 24 h a temperatura ambiente, e em seguida resfriada a 00C. Cloroformiato de metila foi acrescentado gota a gota, ea solução foi deixada agitar na temperatura ambiente por 4h. A reação foi esfriada rapidamente mediante adiçãocuidadosa de solução aquosa saturada de NH4Cl (100 mL) a 0°C. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturadade cloreto de sódio, secada, e evaporada para formar umresíduo. A cromatografia em sílica gel proporcionou ocomposto título (4,5 g, 44%) como um líquido amarelo pálido.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 2,36 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,46 (t,J = 7 Hz, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 5,08-5,17 (m, 2H) , 5,80-5,92(m, 1H).
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 71</formula>
(3-Metilepta-2,6-dienoato de (Z)-metila
Uma suspensão de iodeto de cobre (I) (12,38 g, 65mmol) in 150 mL de THF anidro sob uma atmosfera denitrogênio foi resfriada a -20°C, e metil-lítio (1.6 M inéter, 81.5 mL, 130 mmol) foi acrescentado gota a gota overmin. A solução foi resfriada a -78 0C, e 4,49 g (32,5mmol) do composto do Exemplo 19 em 15 mL de THF anidro foiacrescentado gradualmente, mantendo a temperatura abaixo de-70°C. Após 1 h, 40 mL de etanol foi acrescentado de modocuidadoso, e a mistura foi deixada aquecer até a temperaturaambiente. A mistura foi diluída com éter, e lavada comsolução aquosa saturada de NH4Cl (200 mL) , 5N NH3 (4 χ 250mL) , água (200 mL) , e solução aquosa saturada de cloreto desódio (200 mL), secada, e a maior quantidade do solvente foievaporada para produzir o composto título (6,8 g, 100%) comoum óleo. O material tinha apenas uma quantidade menor decontaminação de solvente e foi adequado para uso na reaçãoseguinte.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 1,92 (s, 3H) , 2,26 (q, J = 7 Hz,2H) , 2,76 (t, J-7 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,98-5,10 (m, 2H),5,71 (s, 1H), 5,80-5,92 (m, 1H).
Exemplo 21
<formula>formula see original document page 72</formula>
Ácido 3-Metilepta-2,6-dienóico
Uma solução de o composto titulo do Exemplo 20(6,8 g, 32,5 mmol) em THF (150 mL) foi tratada com 1 N LiOH(100 mL) e água (125 mL) e agitada vigorosamente por 4 dias.
A mistura foi diluída com água e lavada duas vezes com éter.
A fase aquosa foi levada a pH 1,5 mediante adição de HCl 2Ne extraída três vezes com éter. Os extratos orgânicos foramsecados e os solventes evaporados para produzir o compostotítulo (2,57 g, 56%) como um óleo amarelo pálido.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 1,96 (s, 3H) , 2,27 (q, J = 8 Hz,2H) , 2,77 (t, J = 8 Hz, 2H) , 5,02-5,10 (m, 2H) , 5,74 (s,1H), 5,80-5,92 (m, 1H).
Exemplo 22
<formula>formula see original document page 72</formula>
Trifluormetanosulfonato de (2R,4S,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila
A um frasco seco de 50 mL com nitrogênio e umabarra de agitação foi acrescentado o composto titulo doExemplo 13 (500 mg, 1,19 mmol), 2,6-lutidina (0,687 mL, 5,93mmol), e diclorometano (15 mL). Após ser resfriado a -11 0C,anidrido triflurometano-sulfônico (0,399 mL, 2,37 mmol) foiacrescentado gota a gota por meio de uma seringa. A soluçãohomogênea resultante foi agitada nessa temperatura por 30minutos. A reação foi esfriada rapidamente com ácido citricoaquoso a 10% (4 mL) , extraída duas vezes com diclorometano,e secada sobre Na2SC>4 e concentrada. A evaporação dosolvente produziu o composto título como um óleo, que foiusado na reação seguinte sem qualquer purificação adicional.
Exemplo 23
<formula>formula see original document page 73</formula>
3-Metilepta-2,6-dienoato de (Z) -((2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila)
Um frasco seco de 100 mL sob uma atmosfera denitrogênio foi carregado com NaH (60% em óleo mineral, 186mg, 4,65 mmol). O NaH foi lavado com pentano (5 mL) , THF (2mL) foi acrescentado, e a reação foi resfriada a 0 0C. Ocomposto título do Exemplo 21 (651 mg, 4,65 mmol) em THF (3mL) foi acrescentado gota a gota, após o que 15-coroa-5(1,41 mL, 7,12 mmol) foi acrescentado. A reação foi deixadaaquecer até temperatura ambiente e agitada por 10 minutos, eem seguida foi resfriada a 0 0C novamente. Uma solução de ocomposto titulo do Exemplo 22 (1,19 mmol, usado diretamentea partir da reação anterior) em THF (2 mL) foi acrescentado,e a reação foi agitada at temperatura ambiente durante anoite. A reação foi esfriada rapidamente com solução aquosasaturada de NH4Cl (10 mL) , extraída com acetato deetila/heptano 1:1, secada sobre Na2SC>4, e concentrada. Acromatografia do resíduo sobre sílica gel primeiramente comacetato de etila/heptano 1/4 e em seguida com acetato deetila/diclorometano 3/97 produziu o composto título como umóleo (387 mg, 60%).
1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 1,45-1,96 (m, 7H), 1,90 (d, J=I,3H) , 2, 09-2,20 (m, 3H), 2,21-2,28 (m, 2H), 2,75 (t, J = 8,2H) , 3,12 (s, 3H) , 3,21-3,27 (m, 2H) , 3, 80-3, 89 (m, 1H) ,3,82 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 4,28 (d, J = 14, 1H), 4,96-5,13(m, 5H) , 5,21 (br m, 1H) , 5,70 (s, 1H) , 5, 78-5, 93 (m, 1H) ,6, 87 (d, J = 9, 2H), 7,22 (d, J = 9, 2H) .
Exemplo 24
3-Metilbut-2-enoato de (2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila
A aplicação do método mostrado no Exemplo 23, coma modificação de que o ácido 3-metil-2-butenóico ésubstituto para o ácido (Z)-3-metilepta-2,6-dienóico, produzo composto titulo.
Exemplo 25
3-Metilnona-2,6,8-trienoato de (2Z,6E)-((2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila)
A aplicação do método mostrado no Exemplo 23, coma modificação de que o ácido (2Z,6E)-3-metilnona-2,6,8-trienóico é substituto para o ácido (Z)-3-metilepta-2,6-dienóico, produz o composto titulo.
Exemplo 26
3-Metilepta-2,6-dienoato de (Z) -((2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R) -3-(4-metoxibenzil)-2-oxoazolidin-4-il)-6-((S)-3-metilpent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila)
A formação do triflato usando o método mostrado noExemplo 22, com a modificação de que o (R)-4-((2R,4S,6R)-4-hidróxi- 2 - metóxi-6-((S)-3-metilpent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-2-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona foi osubstituto para o (R)-4-((2R,4S,6R)-4-hidróxi-2-metóxi-6-(pent-4-enil).-tetraidro-2H-piran-2-il) - 3 - (4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, seguido pelo deslocamento do triflatoutilizando o método mostrado no Exemplo 23, produziu ocomposto titulo.
Exemplo 27
<formula>formula see original document page 76</formula>
3-Metilepta-2,6-dienoato de (Z) -((2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R) -3-(4-metoxibenzil)-2-oxoazolidin-4-il)-6-fenetil-tetraidro-2H-piran-4-ila)
A formação do triflato usando o método mostrado noExemplo 22, com a modificação de que o (R)-4-((2R,4S,6R)-4-hidróxi-2- metóxi-6-fenetil-tetraidro-2H-piran-2-il) -3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona é substituto para (R)-4-((2R, 4S, 6R)-4-hidróxi-2-metóxi-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-2-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, seguido pelodeslocamento do triflato utilizando o método mostrado noExemplo 23, produz o composto titulo.Exemplo 28
3-Metilbut-2-enoato de (2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-fenetil-tetraidro-2H-piran-4-ila
A formação do triflato usando o método mostrado noExemplo 22, com a modificação de que o (R)-4-( (2R, 4S, 6R)-4-hidróxi- 2 - metóxi-6-fenetil-tetraidro-2H-piran-2-il) -3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona é substituto para (R)-4-((2R,4S,6R) - 4 -hidróxi-2-metóxi-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-2-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, seguidopelo deslocamento do triflato utilizando o método mostradono Exemplo 23, com a modificação de que o ácido 3-metil-2-butenóico é substituto para o ácido (Z)-3-metilepta-2,6-dienóico, produz o composto titulo.
Exemplo 29
Benzoato de (2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxoazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ilaA uma solução de ácido benzóico (31,7 mg, 0,260mmol) em tolueno anidro (5 mL) sob uma atmosfera denitrogênio foi acrescentado diisopropiletilamina (0,0435 mL,0,250 mmol) e cloreto de 2,4,6-triclorobenzoíIa (0,0391 mL,0,250 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambientepor 3 h, após o que o composto titulo do Exemplo 14 (21,5mg, 0,051 mmol) e DMAP (32,9 mg, 0,269 mmol) foramacrescentados. Essa mistura foi agitada na temperaturaambiente por 18 h, após o que ela foi diluída com éter elavada com solução aquosa saturada de NH4Cl e solução aquosasaturada de cloreto de sódio, e a fase orgânica foi secada eevaporada. A cromatografia do resíduo sobre sílica gel,eluindo com um gradiente de acetato de etila/diclorometano,produziu o composto título (21,7 mg, 81%) como um óleo.
Exemplo 30
4-Metoxibenzoato de (2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enyl)-tetraidro-2H-piran-4-ila
A aplicação do método mostrado no Exemplo 29, coma modificação de que o ácido 4-metoxibenzóico foi osubstituto para o ácido benzóico, produziu o compostotítulo.Exemplo 31
<formula>formula see original document page 79</formula>
4-(Metil-sulfonil)benzoato de (2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxoazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila
A aplicação do método mostrado no Exemplo 29, coma modificação de que o ácido 4-metilsulfonilbenzóico foi osubstituto para o ácido benzóico, produziu o compostotitulo.
Exemplo 32
Hept-6-enoato de (2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxoazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila
A aplicação do método mostrado no Exemplo 29, coma modificação de que o ácido 6-heptenóico foi o substitutopara o ácido benzóico, produziu o composto titulo.Exemplo 33
Oct-7-enoato de (2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila
A aplicação do método mostrado no Exemplo 29, coma modificação de que o ácido 6-octenóico foi o substitutopara o ácido benzóico, produziu o composto titulo.
Exemplo 34
Benzoato de (2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-fenetila-tetraidro-2H-piran-4-ila
A aplicação do método mostrado no Exemplo 29, coma modificação de que o (R)-4-((2R,4R,6R)-4-hidróxi-2-metóxi-6-fenetil-tetraidro - 2H - piran-2-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona é substituto para (R)-4-((2R,4R,6R)-4-hidróxi-2-metóxi-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-2-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produz o composto titulo.Exemplo 35
<formula>formula see original document page 81</formula>
Benzoato de (2R,4R,6R)-6-Etil-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-tetraidro-2H-piran-4-ila
A aplicação do método mostrado no Exemplo 29, coma modificação de que o (R)-4-((2R,4R,6R)-6-etil-4-hidróxi-2-metóxi-tetraidro-2H-piran-2-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona foi o substituto para o (R)-4-((2R,4R,6R)-4-hidróxi-2-metóxi-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-2-il) - 3 - (4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produziu o composto titulo.
Exemplo 36
<formula>formula see original document page 81</formula>
(R)-4-((IR, 4Z,8Z,13R,15R)-15-metóxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona e
(R)-4-((IR,4Z,8E,13R,15R)-15-metóxi-5-metil-3-oxo-2, 14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)—3—(4—metoxibenzil)tiazolidin-2-ona
A um frasco seco de 250 mL foi acrescentado ocomposto titulo do Exemplo 23 (387 mg, 0,712 mmol) ediclorometano (70 mL) . Nitrogênio foi borbulhado através damistura por 30 minutos para desgaseificr a solução. Oborbulhamento foi continuado enquanto a solução era aquecidabrevemente ao refluxo e em seguida resfriada a temperaturaambiente. O borbulhamento foi interrompido, uma solução decatalisador de Grubbs de segunda geração (30,2 mg, 0,036mmol) em diclorometano (4 mL) , foi acrescentado, e a reaçãofoi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. A reaçãofoi em seguida resfriada rapidamente pela adição de DMSO(0,1 mL) seguido por agitação aberta para a atmosfera por 24horas. A concentração da mistura e a cromatografia doresíduo sobre sílica gel, eluindo com acetato deetila/diclorometano/heptano 3/49/49 produziu o compostotítulo (290 mg, 79%) como uma mistura 1:1 de seus isômeros-Ee -Z, como um sólido branco. A mistura dos isômeros-E e -Zfoi separada através de cromatografia em fluido supercrítico(SFC) em uma coluna CHIRALPAK AS-H. A concentração produziucompostos título individuais como sólidos brancos.Isômero-8Z 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 1,20-1,35 (m, 3H) ,1, 42-1, 74 (m, 5H) , 1, 80-1, 92 (m, 2H) , 1,92 (s, 3H) , 2,20-2,32 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,14-3,24 (m, 2H),3,74-3,81 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 4,21 -4,29 (m, 1H) , 4,30(d, J =14, 1H) , 5,08 (d, J =14, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,42 (m,2H), 5,65 (s, 1H), 6,87 (d, J = 9, 2H), 7,24 (d, J = 9, 2H).Isômero-8E 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 1,21-1,44 (m, 3H) ,1, 54-1, 78 (m, 5H) , 1, 83-2, 07 (m, 2H) , 1,90 (s, 3H) , 2,08-2,41 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,14-3,25 (m, 3H), 3,69-3,81 (m,1H), 3,82 (s, 3H), 4,29 (d, J = 14, 1H), 4,51 (m, 1H), 5,08(d, J = 14, 1H) , 5,22 (m, 1H) , 5,46 (m, 2H) , 6,23 (s, 1H) ,6,87 (d, J = 9, 2H), 7,24 (d, J = 9, 2H).
Exemplo 37
(R)-4-((IR,4Z,8Z,10S,13R,15R)-15-metóxi-5,10-dimetil-3-oxo-2, 14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)-3-(4-
(R)-4-((IR,4Z,8E,10S,13R,15R)-15-metóxi-5,10-dimetil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona
A aplicação do método mostrado no Exemplo 36, coma modificação de que o 3-metilepta-2,6-dienoato de (Z)-((2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil) 2oxotiazolidin-4-il)-6-((S)-3-metilpent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila) foi o substituto para o 3-metilepta-2,6-dienoato de (Z) - ( (2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil) - 2 - oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil) -tetraidro-2H-piran-4-ila), produziu o composto titulo.
Exemplo 38(R) -4-((IR, 4Z, 8E,10Z,15R,17R)-17-metóxi-5-metil-3-oxo-2,16-dioxa-biciclo[13.3.1]nonadeca-4,8,10-trien-17-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona e
(R)-4-((IR,4Z,8E,10E,15R,17R)-17-metóxi-5-metil-3-oxo-2,16-dioxa-biciclo[13.3.1]nonadeca-4,8,10-trien-17-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona
A aplicação do método mostrado no Exemplo 36, coma modificação de que o 3-metilnona-2,6,8-trienoato de(2Z,6E)- ((2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)- 6 - (pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila) é substituto para 3-metilepta-2,6-dienoato de (Z)((2R,4R,6R) - 2 - metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil) -2-oxotiazolidin-4-il) - 6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila), produz o composto titulo.
Exemplo 39
<formula>formula see original document page 84</formula>
(R)-4-((IR,13R,15R,Z)-15-met6xi-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadec-8-em-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona e
(R)-4-((IR.13R,15R,E)-15-metóxi-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadec-8-en-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona
A aplicação do método mostrado no Exemplo 36, coma modificação de que o hept-6-enoato de (2R,4R,6R)-2-metóxi-2 ρ ((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila foi o substituto para o 3-metilepta-2,6-dienoato de (Z)-((2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil) - 2 - oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila), produziu o composto titulo.
Exemplo 40
<formula>formula see original document page 85</formula>
(R)-4-((IR,14R,16R,E)-16-metóxi-3-oxo-2,15-dioxa-biciclo[12.3.1]octadec-9-em-16-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona
(R)-4-((IR,14R,16R,Z)-16-metóxi-3-oxo-2,15-dioxa-biciclo[12.3.1]octadec-9-em-16-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona e
A aplicação do método mostrado no Exemplo 36, coma modificação de que o oct-7-enoato de (2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3 - (4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila foi o substituto para o 3-metilepta-2,6-dienoato de (Z) -((2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metóxibenzil) - 2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-il), produziu o composto titulo.
Exemplo 41
<formula>formula see original document page 85</formula>(R)-4-((IR,13R,15R,Ζ)-15-metóxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadec-4-en-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona
Uma solução de o composto titulo do Exemplo 36(12.4 mg, 0, 024 mmol, uma mistura de Isômeros-E e -Z) emetanol (1 mL) e acetato de etila (3 mL) foi submetida a umadescarga de nitrogênio, e 10% Pd/C (8,1 mg) foi acrescentadocomo uma polpa fluida em um pequeno volume de água. Aatmosfera foi substituída com hidrogênio, e a mistura foiagitada por 22 h. A mistura foi filtrada e evaporada. Acromatografia do resíduo em uma coluna C18 de fase reversa,eluindo com acetonitrila/água, produziu o composto título(5,0 mg, 40%) como um sólido.
Exemplo 42
(R)-4-((IR,13R,15R)-15-metóxi-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadecan-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona
A aplicação do método mostrado no Exemplo 41, coma modificação de que o (R)-4-((IR,13R,15R,Z)-15-metóxi-3-oxo-2,14 - dioxa-biciclo[11.3.1]heptadec-8-en-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona foi o substituto para o (R)-4-((IR, 4Z, 13R,15R)-15-metóxi-5-metila-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca - 4,8 - dien - 15 - il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produziu o composto título.Exemplo 4 3
<formula>formula see original document page 87</formula>
(R)-4-((IR,14R,16R)-16-metóxi-3-oxo-2,15-dioxa-biciclo[12.3.1]octadecan-16-il)-3- (4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona
a modificação de que o (R)-A-((IR,14R,16R,E)-16-metóxi-3-oxo-2,15 - dioxa-biciclo[12.3.1]octadec-9-en-16-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona foi o substituto para o (R)-4-((IR,4Z,13R,15R) -15-metóxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca - 4,8 - dien - 15 - il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin -2-ona, produziu o composto titulo.
(R)-4-((IR,15R,17R,Z)-17-metóxi-5-metil-3-oxo-2,16-dioxa-biciclo[13.3.1]nonadec-4-em-17-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona
A aplicação do método mostrado no Exemplo 41, coma modificação de que o (R)-4-((IR,4Z,8E,10Z,15R,17R)-17-metóxi-5-metil-3-oxo-2,16-dioxa-biciclo[13.3.1] nonadeca4,8,10-trien-17-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona é
A aplicação do método mostrado no Exemplo 41, com
Exemplo 44substituto para (R)-4-((IR,4Z,13R,15R)-15-metóxi-5-metil-3-oxo-2,14 - dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produz o composto título.
Exemplo 45
<formula>formula see original document page 88</formula>
3-Metilept-2-enoato de (Z) -((2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-pentil-tetraidro-2H-piran-4-ila)
A aplicação do método mostrado no Exemplo 41, coma modificação de que o 3-metilepta-2,6-dienoato de (Z)-((2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R) - 3 - (4-metoxibenzil) - 2 -oxotiazolidin - 4 -il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila) é substituto para (R)-4-((IR,4Z, 13R, 15R)-15-metóxi-5-metil-3-oxo-2,14 - dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produz o compostotítulo.
Exemplo 46
<formula>formula see original document page 88</formula>
(R)-4-((IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-Hidróxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)tiazolidin-2-ona, Composto 8
A uma solução do composto título do Exemplo 36,isômero-8Z (13,3 mg, 0,026 mmol) em acetonitrila (0,266 mL)foi acrescentado uma solução de nitrato de amônio cérico (36mg, 0,064 mmol) em água (0,133 mL). A reação foi agitada natemperatura ambiente por 2 horas, após o que a mistura foidiluída com diclorometano, lavada com solução aquosasaturada de NaHCC>3, e a fase orgânica foi secada econcentrada concentrada. A cromatografia do resíduo sobresílica gel eluindo com um gradiente de acetato deetila/heptano produziu o composto título (6,2 mg, 63%) comoum sólido branco.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 1,22-1, 34 (m, 2H) , 1,38-1, 61 (m,3H) , 1, 75-1, 85 (m, 2H) , 1,93 (s, 3H) , 2,00-2,14 (m, 2H) ,2,20-2, 28 (m, 3H) , 2,31-2,46 (m, 1H) , 2, 49-2, 62 (m, 1H) ,3, 36-3, 50 (m, 2H) , 3,65 (br s, 1H) , 3,82 (m, 1H) , 4,28 (m,1H) , 5,26-5,41 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 5,69 (m, 2H) .
Exemplo 47
<formula>formula see original document page 89</formula>
(R)-4-((IR,4Z,8E,13R,15R)-15-Hidróxi-5-metil-3-oxo-2,14 -dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca - 4,8-dien-15-il) tiazolidin-2-ona, Composto 8a
A aplicação do método mostrado no Exemplo 46, coma modificação de que o (R)-4-((IR,4Z,8E,13R,15R)-15-metóxi-5-metil -3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona foi o substitutopara o (R)-4-((IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-metóxi-5-me%l-3-oxo-2,14- dioxa - biciclo[11.3.1]heptadeca - 4,8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produziu o composto titulo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 1, 25-1, 48 (m, 3H) , 1, 56-1, 77 (m,3H) , 1,89 (d, J=I Hz, 3H) , 2,01-2,12 (m, 3H) , 2,13-2,25(m, 3H) , 2,46 (quin, J = 6 Hz, 1H), 2,75 (dt, J = 12, 8 Hz,1H) , 3,40 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H) , 3,49 (dd, J = 9, 12 Hz,1H) , 3,82 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H) , 3,94 (br s, 1H) , 4,40 (m,1H), 5,30-5,48 (m, 3H), 5,66 (s, 1H), 5,72 (s, 1H).
Exemplo 48
<formula>formula see original document page 90</formula>
(R) -4-((IR, 4Z,8E,IOS,13R,15R)-15-Hidróxi-5,10-dimetil-3-OXO-2,14-dioxa-bicicIo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)tiazolidin-2-ona, Composto 8b
A aplicação do método mostrado no Exemplo 4 6, coma modificação de que o (R)-4-((IR,4Z,8E,10S,13R,15R)-15-metóxi - 5,10 - dimetil - 3 - oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3 .1]heptadeca-4,8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-onafoi o substituto para o (R)-A-(( IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-metóxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca
4, 8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produziuo composto titulo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 0,96 (d, J = 7 Hz, 3H) , 1,20-1,47(m, 3Η) , 1, 55-1, 68 (m, 3Η) , 1,89 (d, J=I Hz, 3Η) , 2,01-2,17 (m, 3Η) , 2,22-2,35 (m, 2Η) , 2, 39-2, 48 (m, 1Η) , 2,64-2,72 (m, 1Η) , 3,40 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H) , 3,49 (dd, J = 9,12 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 4,35(m, 1H) , 5,22-5,39 (m, 3H), 5,67 (s, 1H) , 5,75 (s, 1H) .
Exemplo 4 9
(R)-4-((IR,4Z,8E,10Z,15R,17R)-17-Hidróxi-5-metil-3-oxo-2,16-dioxa-biciclo[13.3.1]nonadeca-4,8,10-trien-17-il)tiazolidin-2-ona, Composto 9
A aplicação do método mostrado no Exemplo 46, coma modificação de que o (R) -4-((IR,4Z,8E,10Z,15R,17R)-17-metóxi-5 - metil-3-oxo-2,16-dioxa-biciclo[13.3.1]nonadeca-4,8,10-trien-17-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona ésubstituto para (R)-4-((IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-metóxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[ 11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produz o compostotitulo.
Exemplo 50(R)-4-((IR,13R,15R,Ζ)-15-Hidróxi-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadec-8-em-15-il)tiazolidin-2-ona, Composto 10a
A aplicação do método mostrado no Exemplo 4 6, coma modificação de que o (R)-4-((IR,13R,15R,Z)-15-metóxi-3-oxo-2,14 - dioxa-biciclo[11.3.1]heptadec-8-en-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona foi o substituto para o (R)-4-((IR,4Z,8Z,13R,15R) - 15 - metóxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca -4,8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produziu o composto titulo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHζ) : δ 1, 30-1,75 (m, 8H) , 1,75-2,10 (m,6H), 2,15-2,50 (m, 3H), 2, 55-2, 65 (m, 1H) , 3,41 (dd, J = 6,12 Hz, 1H) , 3,52 (dd, J = 9, 12 Hz, 1H) , 3,87 (dd, J = 6, 9Hz, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 4,25 (br s, 1H) , 5,23 (m, 1H) , 5,41(m, 2H) , 5, 62 (br s, 1H) .
Exemplo 51
<formula>formula see original document page 92</formula>
(R)-4-((IR,14R,16R,E)-16-Hidróxi-3-oxo-2,15-dioxa-biciclo[12.3.1]octadec-9-en-16-il)tiazolidin-2-ona, Composto IQc
A aplicação do método mostrado no Exemplo 4 6, coma modificação de que o (R)-4-((IR,14R,16R,Ε)-16-metóxi-3-oxo-2,15 - dioxa-biciclo[12.3.1]octadec-9-en-16-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona foi o substituto para o (R)-4-((IR,4Z,8Z,13R,15R) - 15-metóxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo [11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)- 3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produziu o composto titulo.1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 1,17-1,51 (m, 8H) , 1, 56-1, 73 (m,4H), 1,91-2,08 (m, 5H), 2, 25-2, 46 (m, 3H) , 3,43 (dd, J = 6,12 Hz, 1H) , 3,51 (dd, J = 9, 12 Hz, 1H) , 3,87 (dd, J = 6, 8Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 5,29 (m, 1H), 5,31-5,46(m, 2H), 5,82 (s, 1H).
Exemplo 52
(R)-4-((IR,13R,15R,Z)-15-Hidróxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadec-4-en-15-il)tiazolidin-2-ona,
Composto 10
A aplicação do método mostrado no Exemplo 46, coma modificação de que o (R)-4-((IR,13R,15R,Z)-15-metóxi-5-metil-3 -oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadec-4-en-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona foi o substituto para o(R) - 4 - ((IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-metóxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo [11.3.1]heptadeca - 4,8 - dien - 15 - il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produziu o composto titulo.1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 1,01-1,35 (m, 5H) , 1, 47-1, 75 (m,8H) , 1,86 (d, J=I Hz, 3H) , 1,98-2,17 (m, 3H) , 2,35-2,40(m, 1H) , 3,07-3,17 (m, 1H) , 3,40 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H) ,3,51 (dd, J = 9, 12 Hz, 1H) , 3,85 (m, 1H) , 4,14 (m, 1H) ,4,37 (br s, 1H), 5,32 (m, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,73 (s, 1H).Exemplo 53
<formula>formula see original document page 94</formula>
(R)-4-((IR,15R,17R,Z)-17-Hidróxi-5-metil-3-oxo-2,16-dioxa-biciclo[13.3.1]nonadec-4-en-17-il)tiazolidin-2-ona,
a modificação de que o (R)-4-((IR,15R,17R,Z)-17-metóxi-5-metil-3-οχο - 2,16-dioxa-biciclo[13.3.1]nonadec-4-en-17-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona é substituto para (R)-4-((IR,4Z,8Z,13R,15R) - 15-metóxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il) -3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produz o composto titulo.
(R)-4-((IR,13R,15R)-15-Hidróxi-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadecan-15-il)tiazoIidin-2-ona, Composto IOb
A aplicação do método mostrado no Exemplo 46, coma modificação de que o (R)-4-((IR,13R,15R)-15-metóxi-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadecan - 15 - il) - 3 - (4 -metoxibenzil)tiazolidin-2-ona foi o substituto para o (R)-4-
Composto 11
A aplicação do método mostrado no Exemplo 46, com
Exemplo 54((IR,4Ζ,8Ζ,13R,15R)-15-metóxi-5-metil-3-oxo- 2,14 - dioxa -biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produziu o composto título.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 1, 23-1, 48 (m, 8H) , 1, 48-1, 72 (m,8H) , 1,79 (m, 1H) , 1, 93-2, 09 (m, 3H) , 2, 32-2, 42 (m, 1H) ,2, 49-2, 58 (m, 1H) , 3,40 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H), 3,52 (dd, J= 9, 12 Hz, 1H) , 3,86 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H) , 4,19 (m, 1H) ,4,32 (br s, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,66 (s, 1H).
Exemplo 55
<formula>formula see original document page 95</formula>
(R)-4-((IR,14R,16R)-16-Hidróxi-3-oxo-2,15-dioxa-biciclo[12.3.1]octadecan-16-il)tiazolidin-2-ona, Composto 10d
A aplicação do método mostrado no Exemplo 4 6, coma modificação de que o (R)-4-((IR,14R,16R)-16-metóxi -3-oxo-2,15-dioxa-biciclo[12.3.1]octadecan-16-il)- 3 - (4 -metoxibenzil)tiazolidin-2-ona foi o substituto para o (R)-4-((IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-metóxi-5-metil-3-oxo-2,14- dioxa -biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)-3-(4- metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produziu o composto título.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 0,85 (m, 2H) , 1,23-1, 42 (m, 8H) ,1, 46-1, 71 (m, 9H) , 1, 96-2, 07 (m, 3H) , 2,40 (t, J = 6 Hz52H) , 3,40 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H) , 3,52 (dd, J = 9, 12 Hz,1H), 3,85 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,34 (s, 1H) ,5,40 (m, 1H), 5,68 (s, 1H).Exemplo 56
<formula>formula see original document page 96</formula>
3-Metilepta-2,6-dienoato de (Z) -((2R,4R,6R)-2-Hidróxi-2-((R)-2-oxoazolidin-4-il) - 6 - (pent-4-enil) -tetraidro-2H-piran-4-ila), Composto 1
A aplicação do método mostrado no Exemplo 46, coma modificação de que o 3-metilepta-2, 6-dienoato de (Z)-((2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil) 2oxotiazolidin - 4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-il) foi o substituto para o (R)-4-((IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-metóxi-5-metil-3-oxo - 2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produziuo composto titulo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHζ) : δ 1,41-1,55 (m, 6H) , 1, 85-1, 96 (m,2H), 1,94 (d, J=I Hz, 3H), 2,07 (quar, J = 7 Hz, 2H), 2,25(quar, J = 7 Hz, 2H), 2,76 (dt, J = 2, 8 Hz, 2H), 3,39 (dd,J = 6, 12 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 9, 12 Hz, 1H) , 3,84 (m,1H), 4,03 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,96-5,09 (m, Η), 5,42 (m,1H), 5,60 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,75-5,89 (m, 2H).
Exemplo 573-Metilbut-2-enoato de (2R,4R,6R)-2-Hidr6xi-2-((R)2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila, Composto 3
A aplicação do método mostrado no Exemplo 46, coma modificação de que o 3-metilbut-2-enoato de (2R,4R,6R)-2-metóxi-2- ((R)-3- (4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila é substituto para (R)-4 - ((IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-metóxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produz o composto titulo.
Exemplo 58
3-Metilepta-2,6-dienoato de (Z) -((2R,4R,6R)-2-Hidróxi-2-((R)-2-oxoazolidin-4-il)-6-fenetil-tetraidro-2H-piran-4-il),
Composto 5
A aplicação do método mostrado no Exemplo 4 6, coma modificação de que o 3-metilepta-2,6-dienoato de (Z)-((2R,4R,6R) - 2 - metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-fenetil-tetraidro-2H-piran-4-il) ésubstituto para (R)-4-( (IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-metóxi-5-metil-3-oxo-2,14 - dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produz o compostotitulo.Exemplo 59
<formula>formula see original document page 98</formula>
3-Metilbut-2-enoato de (2R,4R,6R)-2-Hidróxi-2-((R)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-fenetil-tetraidro-2H-piran-4-ila,
Composto 6
a modificação de que o 3-metilbut-2-enoato de (2R,4R,6R)-2-metóxi- 2 - ( (R)-3- (4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-fenetila-tetraidro-2H-piran-4-ila é substituto para (R)-4 - ((IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-metóxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca -4,8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produz o composto titulo.
Benzoato de (2R,4R,6R)-2-Hidróxi-2-((R)-2-oxotiazolidin-4-il) - 6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila, Composto 4
A aplicação do método mostrado no Exemplo 4 6, com
Exemplo 60
<formula>formula see original document page 98</formula>
A aplicação do método mostrado no Exemplo 4 6, coma modificação de que o benzoato de (2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3 - (4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila foi o substituto para o (R)-4- ((IR,4Z,8Z,13R,15R) - 15-metóxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)- 3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produziu o composto titulo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 1, 40-1, 63 (m, 6H) , 1, 99-2, 09 (m,4H) , 3,41 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H) , 3,51 (dd, J = 9, 12 Hz,1H), 3,84 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H), 3,90 (s, 1H), 4,17 (m, 1H) ,4,94-5,04 (m, 2H), 5,63 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,79 (m, 1H),7,48 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,99 (d, J =7 Hz, 2H).
Exemplo 61
<formula>formula see original document page 99</formula>
4-Metoxibenzoato de (2R,4R,6R)-2-hidróxi-2-((R)-2-oxoazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila,
Composto 4a
A aplicação do método mostrado no Exemplo 4 6, coma modificação de que o 4-metoxibenzoato de (2R,4R,6R)-2-metóxi- 2 -((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila foi o substituto parao (R)-4-((IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-metóxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca - 4,8 - dien - 15 - il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produziu o composto titulo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 1, 39-1, 63 (m, 6H) , 1,96-2,13 (m,4Η) , 3,41 (dd, J = 6, 12 Hz, 1Η) , 3,50 (dd, J = 9, 12 Hz,IH), 3,83-3,87 (m, 1Η), 3,88 (s, 3Η), 4,01 (s, 1Η), 4,16 (m,1Η) , 4, 94-5, 04 (m, 2Η) , 5,61 (m, 1Η) , 5,66 (s, 1Η) , 5,78 (πι,1Η), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2Η), 7,94 (d, J = 9 Hz, 2Η).
Exemplo 62
4-(Metilsulfonil)benzoato de (2R,4R,6R)-2-Hidróxi-2-((R2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila, Composto 4b
A aplicação do método mostrado no Exemplo 4 6, coma modificação de que o 4-(metilsulfonil)benzoato de(2R,4R,6R) - 2 - metóxi - 2 - ((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)- 6 - (pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila foi o substituto para o (R)-4-((IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-metóxi-5-metil- 3 - oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produziuo composto titulo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 1, 40-1, 66 (m, 5H) , 1,98-2,18 (m,5H) , 3,08 (s, 3H) , 3,20 (m, 1H) , 3,41 (dd, J = 6, 12 Hz,1H) , 3,50 (dd, J = 9, 12 Hz, 1H) , 3,81 (dd, J = 6, 9 Hz,1H), 4,22 (m, 1H) , 4, 95-5, 04 (m, 2H) , 5,60 (m, 1H) , 5,74-5,83 (m, 2H) , 8,04 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,23 (d, J = 9 Hz, 2H).Exemplo 63
<formula>formula see original document page 101</formula>
(2R,4R,6R)-2-Hidróxi-2-((R)-2-oxoazolidin-4-il)-6-fenetil-tetraidro-2H-piran-4-ila Benzoato, Composto 7
A aplicação do método mostrado no Exemplo 4 6, coma modificação de que o benzoato de (2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R) - 3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-fenetil-tetraidro-2H-piran-4-ila é substituto para (R)-4-((IR, 4Z,8Z,13R,15R)-15-metóxi-5-metil-3-oxo-2, 14 - dioxa - biciclo[11.3.1]heptadeca - 4,8 - dien - 15 - il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produz o composto titulo.
Exemplo 64
<formula>formula see original document page 101</formula>
Benzoato de (2R,4R,6R)-6-Etil-2-hidróxi-2-((R)-2-oxotiazolidin-4-il)-tetraidro-2H-piran-4-ila, Composto 7a
A aplicação do método mostrado no Exemplo 46, coma modificação de que o benzoato de (2R,4R,6R)-6-etil-2-metóxi- 2 - ((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-tetraidro-2H-piran-4-ila foi o substituto para o (R) — 4 —((IR,4Z,8Z,13R,15R) - 15 - metóxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8- dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produziu o composto título.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 0,94 (t, J = I Hz, 3H) , 1,49-1,63(m, 3H), 1,93 -2,16 (m, 3H) , 3,43 (dd, J = 6, 11 Hz, 1H) ,3,51 (dd, J = 8, 11 Hz, 1H) , 3, 79-3, 92 (ra, 2H) , 4,10 (m,1H) , 5,64 (m, 1H) , 5,87 (s, 1H) , 7,48 (t, J = I Hz, 2H) ,7,61 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7 Hz, 2H).
Exemplo 65
<formula>formula see original document page 102</formula>
3-Metilept-2-enoato de (Z) -((2R,4R,6R)-2-Hidr6xi-2-((R)-2-oxotiazoHdin-4-il)-6-pentil-tetraidro-2H-piran-4-ila),
Composto 2
A aplicação do método mostrado no Exemplo 46, coma modificação de que o 3-metilept-2-enoato de (Z)-((2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil) - 2 -oxotiazolidin-4-il)-6-pentil-tetraidro-2H-piran-4-il) ésubstituto para (R)-4- ( (IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-metóxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produz o composto título.
Exemplo 66(R)-4-((2R,4R,6R)-4-Azido-2-metóxi-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-2-il)-3- (4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona
Uma solução do composto título do Exemplo 22 (1,19mmol, usada diretamente a partir da reação anterior) em DMF(12 mL) foi tratada com azida de sódio (400 mg, 6,15 mmol) ,e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 22 h. Amistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavadacom solução aquosa saturada de NaHCC>3, solução aquosa deácido cítrico a 5% resfriada em gelo, e solução aquosasaturada de cloreto de sódio, e a fase orgânica foi secada econcentrada concentrada. A cromatografia do resíduo sobresílica gel eluindo com diclorometano/acetato de etilaproduziu o composto título (432 mg, 82%) como um óleo.
(R)-4-((2R,4R,6R)-4-Amino-2-metóxi-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-p'iran-2-il) -3- (4-metoxibenzil) tiazolidin-2-ona
Uma suspensão do composto título do Exemplo 66(432 mg, 0, 967 mmol) em etanol (3 mL) e água (1 mL) foitratada com NH4Cl (122 mg, 2,27 mmol) e pó de zinco (85,4mg, 1,30 mmol), e a mistura foi agitada vigorosamente natemperatura ambiente. Após 6 h, uma porção adicional dezinco (100 mg) e NH4Cl (127 mg) foi acrescentado, juntamentecom etanol adicional (4,5 mL) e água (1,5 mL) , e a agitação
Exemplo 67foi continuada por 18 h. Mais uma vez porções de zinco (100mg) e NH4Cl (124 mg) foram acrescentados, e a agitação foicontinuada. Após 4 h, a mistura foi diluída com acetato deetila, lavada com solução semi-concentrada de NH4OH esolução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada, econcentrada. 0 resíduo foi tratado com NH4Cl (200 mg) emmetanol (20 mL) , e essa mistura foi deixada a agitar natemperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi diluída comacetato de etila, lavada com solução aquosa saturada deNaHCOs/solução aquosa saturada de cloreto de sódio naproporção 1/1 e em seguida com solução aquosa saturada decloreto de sódio, secada, e concentrada. A cromatografia doresíduo sobre sílica gel eluindo com metanol/diclorometanoproduziu o composto título (305 mg, 75%) como um óleo.
Exemplo 68
<formula>formula see original document page 104</formula>
(Z)-N-((2R,4R,6R)-2-met6xi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-il)
Uma solução de o composto título do Exemplo 67(155 mg, 0,368 mmol) em diclorometano (5 mL) foi tratada como composto título do Exemplo 21 (58 mg, 0,42 mmol), HOBT (65mg, 0,42 mmol), e EDC (78 mg, 0,41 mmol), e a mistura foi-3-metilepta-2,6-dienamidaagitada na temperatura ambiente por 4 dias. A mistura foi emseguida concentrada e o resíduo foi submetido àcromatografia em sílica, eluindo com acetato deetila/hexanos, o que produziu o composto título (133 mg,67%) como um sólido cristalino.
Exemplo 69
(IR, 4Z, 8Z, 13R,15R)-15-metóxi-15-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-5-metila-14-oxa-2-aza-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-3-ona e
(IR,4Z,8E,13R,15R)-15-metóxi-15-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazoIidin-4-il)-5-metil-14-oxa-2-aza-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-3-ona
A aplicação do método mostrado no Exemplo 36, coma modificação de que o (Z)-N-((2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)- 2 -oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-il)-3-metilepta-2,6-dienamida foi osubstituto para o 3-metilepta-2,6-dienoato de (Z)-((2R,4R,6R) - 2 - metóxi - 2 - ((R) - 3 -(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)- 6 - (pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila), produziu o composto título.Exemplo 7 0
<formula>formula see original document page 106</formula>
(2R, 4R, 6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamato de pent-4-enila
Uma solução de o composto título do Exemplo 67(113 mg, 0,269 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tratada comuma solução de carbonato de 4-nitrofenil pent-4-enila (88mg, 0,35 mmol) em diclorometano (0,8 mL) ,diisopropiletilamina (0,061 mL, 0,35 mmol), e uma quantidadecatalitica de DMAP (0,2 mg). A mistura foi agitada por 24 h,após o que ela foi submetida à cromatografia diretamentesobre sílica gel, eluindo com acetato deetila/diclorometano, para produzir o composto título (119mg, 83%) como um óleo.
Exemplo 71
<formula>formula see original document page 106</formula>
(IR, 13R,15R,Z)-15-metóxi-15-((R)-3- (4-metoxibenzil) -2-oxoazolidin-4-il)-4,14-dioxa-2-aza-biciclo[11.3.1]heptadec-8-en-3-ona e
(IR, 13R,15R,E)-15-metóxi-15-((R)-3-(4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-4,14-dioxa-2-aza-biciclo[11.3.1]heptadec-8-en-3-ona
A aplicação do método mostrado no Exemplo 36, coma modificação de que o (2R, 4R, 6R)-2-metóxi-2-( (R) - 3 - (4-metoxibenzil)-2-oxotiazolidin-4-il)-6- (pent - 4 - enil) -tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamato de pent-4-enila foi osubstituto para o 3-metilepta-2,6-dienoato de (Z)-((2R, 4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil)- 2 - oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-ila) , produziu ocomposto titulo.
Exemplo 72
(IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-Hidróxi-5-metil-15-((R)-2-oxotiazolidin-4-il)-14-oxa-2-aza-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-3-ona, Composto 8c
A aplicação do método mostrado no Exemplo 4 6, coma modificação de que o (IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-metóxi-15-((R) -3-(4-metoxibenzil) - 2 -oxotiazolidin-4-il)-5-metila-14-oxa-2-aza-biciclo[11.3.1]heptadeca-4,8-dien-3-ona foi osubstituto para o (R)-4-((IR,4Z,8Z,13R,15R)-15-metóxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa - biciclo [11.3.1]heptadeca-4,8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produziu ocomposto titulo, juntamente com o isômero-8E.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz) : δ 1, 30-1, 95 (m, 7H) , 1,78 (s, 3H) ,1, 80-2, 60 (m, 7H) , 3,40-3,51 (m, 3H) , 3,77 (m, 1H) , 4,15-4,41 (m, 2H) , 5,23-5, 37 (m, 2H) , 5,77 e 5,79 (singletos,
1H), 6,12 e 6,14 (singletos, 1H), 7,08 e 7,30 (dubletos, J =8 Hz, 1H).
Exemplo 73
<formula>formula see original document page 108</formula>
(IR,13R,15R,Z)-15-Hidróxi-15-((R)-2-oxotiazolidin-4-il) -4,14-dioxa-2-aza-biciclo [11.3.1]heptadec-8-en-3-ona,Composto 8d
A aplicação do método mostrado no Exemplo 4 6, coma modificação de que o (IR,13R,15R,Z)-15-metóxi-15-((R)-3-(4-metoxibenzil) - 2-oxotiazolidin-4-il)-4,14-dioxa-2-aza-biciclo [11. 3.1] heptadec-8-.en-3-ona é substituto para (R)-4-((IR,4Z,8Z,13R,15R) - 15 - metóxi-5-metil-3-oxo-2,14-dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca- 4,8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produz o composto titulo.
Exemplo 74
<formula>formula see original document page 108</formula>(Z)-N-((2R,4R,6R)-2-Hidróxi-2-((R)-2-oxoazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-il)-3-metilepta-2, 6-dienamida, Composto Ia
A aplicação do método mostrado no Exemplo 4 6, coma modificação de que o (Z)-N-((2R,4R,6R)-2-metóxi-2-((R)-3-(4-metoxibenzil) - 2 - oxotiazolidin-4-il)-6-(pent-4-enil)-tetraidro-2H-piran-4-il)-3-metilepta-2,β-dienamida foi osubstituto para o (R)-4-((1R,4Z,8Z,13R,15R)-15-metóxi-5-metil-3-οχο - 2,14 -dioxa-biciclo[11.3.1]heptadeca-4, 8-dien-15-il)-3-(4-metoxibenzil)tiazolidin-2-ona, produziu ocomposto titulo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 1,35-1,74 (m, 6H), 1,79-1,88 (m,2H), 1,83 (s, 3H), 2,00-2,15 (m, 2H), 2,24 (quar, J = 7 Hz,2H)5 2,55 (br s, 1H), 2,62-2,79 (m, 2H), 3,38-3,52 (m, 2H),3,68-3,81 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,94-5,07 (m,4H), 5,56 (s, 1H), 5,71-5,90 (m, 3H), 6,87 (m, 1H).
Exemplo 7 5
Ensaio de Inibição da Polimerização da Actina
Os efeitos quantitativos dos compostos de testesobre a cinética da polimerização da actina foramdeterminados utilizando um kit de polimerização da actinanão muscular, Actin Polymerization Biochem Kit, de acordocom as instruções do fabricante (Cytoskeleton Inc; Denver,CO). Esse ensaio avalia a intensidade da fluorescência dapireno actina, que é maior para a actina polimérica que paraa actina monomérica. A capacidade dos compostos de testepara inibir a montagem da actina foi determinada mediantemedir a capacidade deles para inibir esse aumento naintensidade da fluorescência da actina marcada com pireno.
Os resultados foram expressos como o percentual de inibiçãoem uma concentração pac rão de teste de 10 uM.
<table>table see original document page 110</column></row><table>
Exemplo 76
Ensaio de Morfologia de cell NIH/3T3
Células NIH/3T3 foram crescidas em DMEM-H contendoglutamina e Soro Bovino 10% Colorado. As células forampassadas regularmente antes de atingir confluência. Dezoitoa 24 horas antes da experimentação, as células foramplaqueadas por sobre tampas de vidro revestidas com Poli-L-lisina. No dia da experimentação, o meio de cultura dascélulas foi removido e foi substituído com meio contendo de10 nM a 100 uM do composto de teste, e as células foramincubadas por 30 minutos a 37 °C. 0 meio de cultura foi emseguida removido e as células foram lavadas com PBS aquecidoe fixadas por 10 minutos com paraformaldeido 4% aquecido. Ascélulas foram permeabilizadas com Triton 0,5%, manchadas comfaloidina conjugada com TRITC e imageadas usando microscópioepifluorescente Nikon Eclipse E600 para determinar o grau deruptura da actina. Os resultados foram expressos como aconcentração na qual a ruptura completa da citoestrutura daactina foi observada.
<table>table see original document page 111</column></row><table>
A invenção, e o modo e processo de sua produção,são agora descritos em tais termos completos, claros,concisos e exatos de modo a permitir a qualquer pessoausualmente versada na técnica pertinente, fazer uso damesma. É para ser entendido que o mencionado até agoradescreve modalidades preferidas da presente invenção e quemodificações podem ser feitas nela sem se afastar do escopoda presente invenção composição apresentado nasreivindicações. Para indicar e distinguir particularmente oassunto reivindicado como invenção, as reivindicaçõesapresentadas a seguir concluem essa especificação.

Claims (19)

1. Composto de Fórmula (I), ou seus sais,tautômeros, solvatos, ou hidratos farmaceuticamenteaceitáveis,Fórmula ICARACTERIZADO pelo fato de que:X1 = S, 0, NR3, ou CR4R5;Y1 = S, O, ou NR6;Y2 = S, O, ou NR7;Z1 = S, O, NR8, ou ausente;Q1 e Q2 são independentemente O ou S;A1 e A2 são independentemente hidrogênio, halo,alquila, ou alcoxila, opcionalmente substituídos;η = 1, 2, ou 3;R1-R8 são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilalquila,arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila,heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila,heteroarilalquinila, ou heterociclo, opcionalmentesubstituídos;com uma primeira condição de que quando Zi = S ou0, R2 não seja Η;com uma segunda condição de que quando η é 1, Xi éS, Yi é NR6, Y2 é 0, Zi é ausente, Qi e Q2 são 0, e se R2 éselecionado a partir de um dos seguintes grupos:metila, <formula>formula see original document page 113</formula> então Ri não seja alquila 3-monometil-substitutida, ou Ri não seja: <formula>formula see original document page 113</formula>onde a ligação marcada com uma seta denota o pontode anexação do grupo R1 ao restante da molécula.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que:X1 = S, 0, ou NR3;Y1 = NR6;Y2 = 0 ou NR7;Z1 = ausente;Q1 e Q2 são 0;A1 e A2 são independentemente hidrogênio, halo,alquila, ou alcoxila, opcionalmente substituídos;η = 1 ou 2;R1 e R2 são independentemente H, alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila,cicloalquilalquila, arila, arilalquila, arilalquenila,arilalquinila, heteroarila, heteroarilalquila,heteroarilalquenila, heteroarilalquinila, ou heterociclo,opcionalmente substituídos; eR3-R8 são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, oucicloalquilalquila.
3. Composto de Fórmula I, ou seus sais,tautômeros, solvatos, ou hidratos farmaceuticamenteaceitáveis,(Fórmula I)<formula>formula see original document page 115</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:X1 = S, 0, NR3, ou CR4R5;Y1 = S, O, ou NR6;Y2 = S, O, ou NR7;Z1 = S, O, NR8, ou ausente;Q1 e Q2 são independentemente O ou S;A1 e A2 são independentemente hidrogênio, halo,alquila, ou alcoxila, opcionalmente substituídos;η = 1, 2, ou 3;R1-R8 são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilalquila,arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila,heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila,heteroarilalquinila, ou heterociclo, opcionalmentesubstituídos;com uma primeira condição de que quando Z1 = S ouO, R2 não seja H;com uma segunda condição de que quando η = 1, Xi éS, Yi é NR6, Y2 é O, Z1 é ausente, Qi é O, e Q2 é O,e no caso em que Ri é alquila ou alquenilaopcionalmente substituída e inicie com CH2CH2 a partir doponto de anexação ao anel pirano, então R1 seja <formula>formula see original document page 116</formula> onde a ligação marcada com uma seta denota o pontode anexação do grupo R1 ao restante da molécula,onde R9-Rio são independentemente H, halo, alquila,ou alquenila, opcionalmente substituídos, e Rn é H, halo,alquila, alquenila, ou -W-R12, opcionalmente substituídos,ondeW=O, S, SO, SO2, NH, ou N-alquila, eR12 é H, alquila, ou alquenila,com a condição de que se Rg é H e Rio é metila,então Rn é H, halo, ou -W-Ri2.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Ai e A2 são ambos hidrogênio,e o anel contendo Xi está totalmente saturado.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é oComposto 1, la, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, ou 7a.
6. Composto de Fórmula II, ou seus sais,tautômeros, solvatos, ou hidratos farmaceuticamenteaceitáveis,(Fórmula II)<formula>formula see original document page 117</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:Ra é uma cadeia alquileno, de 4 a 15 átomos decomprimento, onde os átomos de carbono da cadeia alquilenoestão opcionalmente substituídos por meio de 1 a 3 átomos de0, S, ou N, onde a cadeia alquileno opcionalmente contém de1 a 4 insaturações, 1 a 2 cicloalquilas, 1 a 2 arilas, 1 a 2heteroarilas, ou 1 a 2 anéis heterociclo, e estáopcionalmente substituída;X1 = S, O, NR3, ou CR4R5;Y1 = S, 0, ou NR6;Z1 = S, 0, NR8, ou ausente;Q1 e Q2 são independentemente 0 ou S;A1 e A2 são independentemente hidrogênio, halo,alquila, ou alcoxila, opcionalmente substituídos;η = 1, 2, ou 3;R3-Re são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilalquila,arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila,heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila,heteroarilalquinila, ou heterociclo, opcionalmentesubstituídos;com uma condição de que quando η é 1, Xi é S, Yi éNRô, Y2 é 0, Zi é ausente, e Qi e Q2 são 0, então ou Ra nãoseja 3-monometil substituído, como contado a partir do pontode anexação distai a Zi; ou Ra não seja:ouonde nessas estruturas a ligação mais à direitamarcada com uma seta indica o ponto de anexação de Ra a Zi,e a ligação mais à esquerda marcada com uma seta indica oponto de anexação de Ra ao anel pirano de Fórmula II.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido Ra é uma cadeiaalquileno, de 6 a 13 átomos de comprimento, onde um átomo decarbono da cadeia alquileno está opcionalmente substituídopor meio de 1 átomo de O, S, ou N, onde a cadeia alquilenoopcionalmente contém de 1 a 3 insaturações, e estáopcionalmente substituída.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7,wherein said Ra é uma cadeia alquileno, de 8 a 11 átomos decomprimento, onde a cadeia alquileno opcionalmente contém de-1 a 3 insaturações, e está opcionalmente substituída.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de queRa é uma cadeia alquileno, de 6 a 13 átomos decomprimento, onde um átomo de carbono da cadeia alquileno está opcionalmente substituído por meio de 1 átomo de O, S,ou N, onde a cadeia alquileno opcionalmente contém de 1 a 3insaturações, e está opcionalmente substituída;Xi = S, O, ou NR3;Yi = NR6;Y2 = 0 ou NR7;Zi = ausente;Qi e Q2 são 0;Ai e A2 são independentemente hidrogênio, halo,alquila, ou alcoxila, opcionalmente substituídos;η = 1 ou 2; eR3-R8 são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, oucicloalquilalquila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de queRa é uma cadeia alquileno, de 8 a 11 átomos decomprimento, onde a cadeia alquileno opcionalmente contém de-1 a 3 insaturações, e está opcionalmente substituída;X1 = S ;Y1 = NH;Y2 = O ou NR7;Z1 = ausente;Q1 e Q2 são O;A1 e A2 são independentemente hidrogênio, halo,alquila, ou alcoxila, opcionalmente substituídas;η = 1; eR3-R8 são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, oucicloalquilalquiIa.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que Ai e A2 são ambos hidrogênio,e o anel contendo Xi está totalmente saturado.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto éselecionado a partir do grupo que consiste do Composto 8,- 8a-8d, 9, 10, IOa-IOd, e 11-27.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é oComposto 8, 8a, ou 8b.
14. Composto de Fórmula II, ou seus sais,tautômeros, solvatos, ou hidratos farmaceuticamenteaceitáveis,(Fórmula II)CARACTERIZADO pelo fato de que:Xi = S, O, NR3, ou CR4R5;Yi = S, 0, ou NR6;Y2 = S, O, ou NR7;Zi = ausente;Qi e Q2 são independentemente O ou S;Ai e A2 são independentemente hidrogênio, halo,alquila, ou alcoxila, opcionalmente substituídas;η = 1, 2, ou 3;R3-R8 são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilalquila,arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila,heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila,heteroarilalquinila, ou heterociclo, opcionalmentesubstituídos;Ra é:(CH2)mi- (CR9Ri0) " (CH2)m2-Vi- (CH2)m3-V2onde:mi, m2, e m3 são independentemente 0-5inclusivamente, e mi+m2+m3 está entre 2 e 14 inclusivamente;R9 e Rio são independentemente H, halo, alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila,cicloalquilalquila, arila, arilalquila, arilalquenila,heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila,heterociclo, ou -W-Ri2, opcionalmente substituídos;W = 0, S, SO, SO2, NH, N-alquila, N-cicloalquila,N-arila, ou N-heteroarila;Ri2 é H, alquila, alquenila, cicloalquila, arila,ou heteroarila;V1 é NR13, 0, S, SO, SO2, eis -C(R13)=C(R14)-, trans-C(R13)=C(R14)-, -C-(tripla ligação)-C-, -OC (=0)-, -C (=0)0-,-N (R13) C (=0)-, -C(=0)N(R13)-, -N (R13) C (=0)0-, -OC (=0) N (R13)-,-N(R13)SO2-, -SO2N(R13)-, -N (R13) C (=0) N (R14)cicloalquila,cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclo, ou ausente;V2 é NR13, 0, Cis-C(R13)=C(R14)-, trans-C (R13) =C (R14) --C-(tripla ligação)-C-, cicloalquila, cicloalquenila,arila, heteroarila, heterociclo, ou ausente;R13 e R14 são independentemente H, alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila,cicloalquilalquila, arila, arilalquila, arilalquenila,heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, ouheterociclo, opcionalmente substituídos;com uma condição de que quando mi é 2, m2 é 0, m3 é-2, V1 é cis-CH=CH-, V2 é -C(Me)=CH-, R9 é H, e R10 é alquila,então R10 seja uma alquila C2-C10.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de queR3-Rs são H, alquila, alquenila, alquinila,cicloalquila, cicloalquenila, ou cicloalquilalquila,opcionalmente substituídos;R9 e Ri0 são H, halo, alquila, alquenila,cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilalquila, arila, ouarilalquila, opcionalmente substituídos;V1 é O, S, Cis-C(Ri3)=C(Ri4)-, trans-C (Ri3) =C (Ri4)-,cicloalquila, arila, ou ausente; eV2 é Cis-C(Ri3)=C(R14)-, trans-C (Ri3) =C (Ri4)-,cicloalquenila, ou arila.
16. Composto de Fórmula II, ou seus sais,tautômeros, solvatos, ou hidratos farmaceuticamenteaceitáveis,(Fórmula II)<formula>formula see original document page 123</formula>CARACTERIZADO pelo fato de queRa é uma cadeia alquileno, de 4 a 15 átomos decomprimento, onde os átomos de carbono da cadeia alquilenoestão opcionalmente substituídos por meio de 1 a 3 átomos deO, S, ou N, onde a cadeia alquileno opcionalmente contém de- 1 a 4 insaturações, 1 a 2 cicloalquilas, 1 a 2 arilas, 1 a 2heteroarilas, ou 1 a 2 anéis heterociclo, e estáopcionalmente substituída;X1 = S, 0, NR3, ou CR4R5;Yi = S, O, ou NR6;Y2 = S, 0, ou NR7;Ζχ = S, 0, NR8, ou ausente;Qi e Q2 são independentemente 0 ou S;Ai e A2 são independentemente hidrogênio, halo,alquila, ou alcoxila, opcionalmente substituídos;η = 1, 2, ou 3;R3-R8 são independentemente H, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilalquila,arila, arilalquila, arilalquenila, arilalquinila,heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila,heteroarilalquinila, ou heterociclo, opcionalmentesubstituídos;com uma condição de que quando η é 1, Xi é S, Yi éNR6, Y2 é 0, Zi é ausente, Qi é 0, Q2 é 0,e no caso em que Ra é de 9 ou 11 carbonos emcomprimento, inicie com CH2CH2 a partir do ponto de anexaçãodo anel pirano, e não contenha arila ou heteroarila, então <formula>formula see original document page 124</formula> onde Rb é uma cadeia alquileno, C6-C8 emcomprimento, opcionalmente contendo de 1 a 4 insaturações,opcionalmente contendo um anel cicloalquila, e opcionalmentesubstituído,R9 e Rio são independentemente H, halo, alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila,cicloalquilalquila, arila, arilalquila, arilalquenila,heteroarila, heteroarilalquila, heteroarilalquenila,heterociclo, ou -W-R12, opcionalmente substituídos, onde W =- 0, S, SO, SO2, NH, N-alquila, N-cicloalquila, N-arila, ou N-heteroarila, e Ri2 é H, alquila, alquenila, cicloalquila,arila, ou heteroarila,tal que se R9 é H, e R10 é alquila, então Ri0 éalquila C2-Cio-
17. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um veículo farmaceuticamenteaceitável e pelo menos um composto conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1-16.
18. Uso de um composto conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1-16, CARACTERIZADO pelofato de que é na preparação de um medicamento para reduzir apressão intraocular.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto éadministrado de forma local ao olho na forma de umaformulação oftálmica.
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