ES2341778T3 - Aplicacion topica de tiazolilamidas. - Google Patents

Aplicacion topica de tiazolilamidas. Download PDF

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ES2341778T3 ES05024999T ES05024999T ES2341778T3 ES 2341778 T3 ES2341778 T3 ES 2341778T3 ES 05024999 T ES05024999 T ES 05024999T ES 05024999 T ES05024999 T ES 05024999T ES 2341778 T3 ES2341778 T3 ES 2341778T3
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Abstract

Preparados de aplicación tópica que contienen 0,1 a 99% en peso de un compuesto de fórmula general (I), **(Ver fórmula)** en la que R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6) o halogenoalquilo (C1-C6), R2 y R3 son iguales o distintos y representan hidrógeno, alcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8) o bifenilaminocarbonilo, o representan alquilo (C1-C6) que dado el caso está sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C6), halógeno, hidroxi, amino, trialquil (C1-C6)-sililoxi, restos de fórmula **(Ver fórmula)** en la que R2'' representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo que contiene nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno, un heterociclo no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y arilo (C6-C10), que por su parte puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi (C1-C6), o representan un grupo de fórmula **(Ver fórmula)** en la que R8 y R9 son iguales o distintos entre sí y representan hidrógeno y alquilo (C1-C4), o representan un grupo de fórmula **(Ver fórmula)** en la que R10 representa el grupo lateral de un α-aminoácido existente en la naturaleza, o representan un grupo de fórmula **(Ver fórmula)** en la que R11 representa alquilo (C1-C4) y R12 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o un grupo de fórmula **(Ver fórmula)** en la que R10 representa el grupo lateral de un α-aminoácido presente en la naturaleza, o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede presentar dado el caso otro átomo de oxígeno, R4 representa hidrógeno, acilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), o R4 representa alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, cicloalquilo (C3-C8), acilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), carboxilo, **(Ver fórmula)** en la que R4'' representa hidrógeno, -(OCH2CH2)nOCH2CH3, en la que n es 0 ó 1, fenoxi, arilo (C6-C10) y -NR13R14, en la que R13 y R14 son iguales o distintos y significan hidrógeno, acilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), carbamoílo, mono- o dialquil (C1-C6)-aminoalquilo (C1-C6), mono- o dialquil (C1-C6)-aminocarbonilo, arilo (C6-C10) o alcoxi (C1-C6)-carbonilo, o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede contener dado el caso un heteroátomo adicional del grupo de S u O o un resto de fórmula -NR15, y puede estar sustituido con oxo, en la que R15 significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), o R4 representa alquilo (C1-C6) que está sustituido con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O dado el caso benzocondensado, pudiendo estar un heterociclo que contiene nitrógeno unido también a través del átomo de nitrógeno, o está sustituido con restos de fórmulas **(Ver fórmula)** en las que R16 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6), R17 y R18 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo (C1-C6) o arilo (C6-C10), pudiendo estar los alquilo (C1-C6) y arilo (C6-C10) anteriormente citados sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por hidroxi, alcoxi (C1-C6) y halógeno, R5 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6), halógeno, amino, mono- o dialquil (C1-C6)-amino o alcanoil (C1-C6)-amino, R6 representa fenilo, que puede estar sustituido dado el caso con uno a tres sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por: - halógeno, - arilo (C6-C10), que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcanoílo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), halógeno, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, nitro, halogenoalquilo (C1-C6), halogenoalcoxi (C1-C6), amino, alquil (C1-C6)-tio, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil (C1-C6)-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil (C1-C6)-amino, alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, alquil (C1-C6)-sulfoxi, alquil (C1-C6)-sulfonilo, trialquil (C1-C6)-sililoxi, un heterociclo mono- o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano, - alcoxi (C1-C6), - alcoxi (C1-C6)-carbonilo, - alquil (C1-C6)-tio, - hidroxi, - carboxilo, - alcoxi (C1-C6) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor, - alquilo (C1-C6) que dado el caso está sustituido con un resto de fórmula **(Ver fórmula)** - un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcanoílo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), halógeno, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, nitro, halogenoalquilo (C1-C6), halogenoalcoxi (C1-C6), amino, alquil (C1-C6)-tio, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, aminocarbonilo, mono- o dialquil (C1-C6)-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil (C1-C6)-amino, alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, alquil (C1-C6)-sulfoxi, alquil (C1-C6)-sulfonilo, un heterociclo monocíclico o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano, - un heterociclo monocíclico o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, alquilo (C1-C6), halogenoalquilo (C1-C6) e hidroxialquilo (C1-C6), - alquenilo (C2-C6) y grupos de fórmulas - -OR19, - -NR20R21 o -CO-NR22R23, - carbazol, dibenzofurano o dibenzotiofeno, - xanteno o 9,10-dihidroacridina, en las que R19 significa fenilo que está sustituido a su vez dado el caso con un grupo de fórmula -NR24R25, en la que R24 y R25 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo (C1-C6) o acilo (C1-C6), o R19 significa alquilo (C1-C6) que está sustituido dado el caso una a tres veces con hidroxi y/o halógeno, R20 y R21 son iguales o distintos y significan hidrógeno, carbamoílo, mono- dialquil (C1-C6)-aminocarbonilo, fenilo, acilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6), estando el alquilo (C1-C6) anteriormente citado dado el caso sustituido con alcoxi (C1-C6), acilo (C1-C6), con fenilo o con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O, estando el fenilo anteriormente citado y el heterociclo aromático anteriormente citado dado el caso sustituidos una a tres veces de forma igual o distinta con halógeno y/o hidroxi, y R22 y R23 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C1-C6), y R7 puede presentar el significado de R5 y puede ser igual o distinto a éste, y sus sales, presentando el preparado además al menos un ingrediente interno adicional que se selecciona del grupo constituido por gotas oculares que contienen 14 mg de poli(alcohol vinílico) y 5,25 mg de clorobutanol 1/2 H2O por 1 ml, así como cloruro de sodio, una mezcla de 30% en peso de miristato de isopropilo y 70% en peso de etanol, una pomada de alcohol de lanolina constituida por 0,5 partes en peso de alcohol cetilestearílico, 6 partes en peso de alcohol de lanolina y 93,5 partes en peso de vaselina blanca y un gel de poliacrilato, estando contenido el compuesto en el caso de gotas oculares así como de la mezcla de mirisitato de isopropilo y etanol al 2% en peso.

Description

Aplicación tópica de tiazolilamidas.
La presente invención se refiere a la aplicación tópica de tiazolilamidas sustituidas en el tratamiento de enfermedades por herpes en seres humanos, a la aplicación tópica de preparados adecuados así como a su preparación.
Para la terapia local de infecciones por herpes, especialmente HSV 1 y HSV 2, se utilizan generalmente principios activos nucleosídicos, por ejemplo, aciclovir. Sin embargo, en muchos casos no se consigue así una terapia suficiente de la infección por herpes.
La presente invención se refiere a preparados de aplicación tópica que contienen 0,1 a 99% en peso de un compuesto de fórmula general (I)
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1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aminoalquilo (C_{1}-C_{6}) o halogenoalquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y representan hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o bifenilaminocarbonilo, o
\quad
representan alquilo (C_{1}-C_{6}) que dado el caso está sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, hidroxi, amino, trialquil (C_{1}-C_{6})-sililoxi, restos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{2'} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
\quad
un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo que contiene nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno,
\quad
un heterociclo no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y
\quad
arilo (C_{6}-C_{10}), que por su parte puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6}), o
\quad
representan un grupo de fórmula
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{8} y R^{9} son iguales o distintos entre sí y representan hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}), o
\quad
representan un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{10} representa el grupo lateral de un \alpha-aminoácido existente en la naturaleza, o
\quad
representa un grupo de fórmula
5 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{11} representa alquilo (C_{1}-C_{4}) y R^{12} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{10} representa el grupo lateral de un \alpha-aminoácido presente en la naturaleza, o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede presentar dado el caso otro átomo de oxígeno,
R^{4}
representa hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), o
R^{4}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), acilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carboxilo,
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{4'} representa hidrógeno, -(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{2}CH_{3}, en la que n es 0 ó 1, fenoxi, arilo (C_{6}-C_{10}) y -NR^{13}R^{14},
\quad
en la que R^{13} y R^{14} son iguales o distintos y significan hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), carbamoílo, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, o
\quad
R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede contener dado el caso un heteroátomo adicional del grupo de S u O o un resto de fórmula -NR^{15}, y puede estar sustituido con oxo,
\quad
en la que
R^{15}
significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), o
R^{4}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O dado el caso benzocondensado, pudiendo estar un heterociclo que contiene nitrógeno unido también a través del átomo de nitrógeno, o está sustituido con restos de fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
8
\quad
en las que
R^{16}
significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
R^{17} y R^{18} son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo (C_{6}-C_{10}), pudiendo estar los alquilo (C_{1}-C_{6}) y arilo (C_{6}-C_{10})_{ }anteriormente citados sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y halógeno,
R^{5}
representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, amino, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-amino o alcanoil (C_{1}-C_{6})-amino,
R^{6}
representa fenilo, que puede estar sustituido dado el caso con uno a tres sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por:
-
halógeno,
-
arilo (C_{6}-C_{10}), que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, halogenoalquilo (C_{1}-C_{6}), halogenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil (C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, trialquil (C_{1}-C_{6})-sililoxi, un heterociclo mono- o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,
-
alcoxi (C_{1}-C_{6}),
-
alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
-
alquil (C_{1}-C_{6})-tio,
-
hidroxi,
-
carboxilo,
-
alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor,
-
alquilo (C_{1}-C_{6}) que dado el caso está sustituido con un resto de fórmula
9
-
un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, halogenoalquilo (C_{1}-C_{6}), halogenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, aminocarbonilo, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil (C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, un heterociclo monocíclico o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,
-
un heterociclo monocíclico o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquilo (C_{1}-C_{6}), halogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}),
-
alquenilo (C_{2}-C_{6})
y grupos de fórmulas
- -OR^{19},
- -NR^{20}R^{21} o -CO-NR^{22}R^{23},
- carbazol, dibenzofurano o dibenzotiofeno,
- xanteno o 9,10-dihidroacridina,
en las que R^{19} significa fenilo que está sustituido a su vez dado el caso con un grupo de fórmula -NR^{24}R^{25},
en la que
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{24} y R^{25} son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o acilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
o
R^{19}
significa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido dado el caso una a tres veces con hidroxi y/o halógeno,
R^{20} y R^{21} son iguales o distintos y significan hidrógeno, carbamoílo, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, fenilo, acilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), estando el alquilo (C_{1}-C_{6}) anteriormente citado dado el caso sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}), acilo (C_{1}-C_{6}), con fenilo o con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O, estando el fenilo anteriormente citado y el heterociclo aromático anteriormente citado dado el caso sustituidos de una a tres veces de forma igual o distinta con halógeno y/o hidroxi, y
R^{22} y R^{23} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
y R^{7} puede presentar el significado de R^{5} y puede ser igual o distinto a éste,
y sus sales, presentando el preparado además al menos un ingrediente interno adicional que se selecciona del grupo constituido por gotas oculares que contienen 14 mg de poli(alcohol vinílico) y 5,25 mg de clorobutanol ½ H_{2}O por 1 ml, así como cloruro de sodio, una mezcla de 30% en peso de miristato de isopropilo y 70% en peso de etanol, una pomada de alcohol de lanolina constituida por 0,5 partes en peso de alcohol cetilestearílico, 6 partes en peso de alcohol de lanolina y 93,5 partes en peso de vaselina blanca y un gel de poliacrilato, estando contenido el compuesto en el caso de gotas oculares así como de la mezcla de mirisitato de isopropilo y etanol al 2% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos pueden usarse en preparados de aplicación tópica como tales o como sales con un ácido o base.
Las sales fisiológicamente inocuas de los presentes compuestos según la invención pueden ser, por ejemplo, sales de sustancias según la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son especialmente preferidos, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
Como sales pueden citarse además sales con bases convencionales como, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o potasio), sales alcanolinotérreas (por ejemplo, sales de calcio o magnesio) o sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina o metilpiperidina.
Los compuestos según la invención pueden existir según el patrón de sustitución en formas estereoisoméricas, que se comportan como objeto e imagen especular (enantiómeros) o que no se comportan como objeto e imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a enantiómeros como a diastereómeros o sus respectivas mezclas. Las formas racémicas pueden separarse igualmente que los diastereoisómeros de modo conocido en los componentes estereoisoméricos individuales.
Alquilo (C_{1}-C_{6}) representa convenientemente un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}). Se citan, por ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefiere especialmente un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 3 átomos de carbono (alquilo (C_{1}-C_{3})).
Halogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) representa convenientemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede definirse como anteriormente, y que presenta 1 a 3 átomos de halógeno, a saber F, Cl, Br y/o I, preferiblemente cloro o flúor, como sustituyentes citándose, por ejemplo, trifluorometilo, fluorometilo, etc.
Hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}) representa convenientemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) que puede definirse como anteriormente, y que presente 1 a 3 grupos hidroxi citándose, por ejemplo, hidroximetilo, etc.
Alquenilo (C_{2}-C_{6}) representa convenientemente en el marco de la invención un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono. Se citan, por ejemplo, etenilo, n-prop-2-en-1-ilo y n-but-2-en-1-ilo. Se prefiere un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono.
Alcoxi (C_{1}-C_{6}) representa convenientemente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}). Se citan, por ejemplo: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. Se prefiere especialmente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono (C_{1}-C_{3}).
Halogenoalcoxi (C_{1}-C_{6}) representa convenientemente alcoxi C_{1}-C_{6} halogenosustituido una o varias veces. Respecto a la porción alcoxi (C_{1}-C_{6}) así como la definición de halógeno, se remite a la definición anterior. Por ejemplo, halogenoalcoxi (C_{1}-C_{6}) incluye un alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente clorado y/o fluorado o perfluorado una o varias veces, como trifluorometoxi, fluorometoxi, clorometoxi, pentafluoroetoxi, trifluorometilmetoxi, etc.
Alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor representa convenientemente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido con 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, aún más preferiblemente 1 a 3 átomos de flúor. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono y 1 a 4 átomos de flúor. Se citan, por ejemplo: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi, que presentan respectivamente 1 a 4 átomos de flúor. Se prefieren especialmente (1,3-difluoroprop-2-il)oxi y 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi.
Alquil (C_{1}-C_{6})-tio representa convenientemente un resto alquiltio de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquiltio de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}). Se citan, por ejemplo: metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, terc-butiltio, n-pentiltio y n-hexiltio. Se prefiere especialmente un resto alquiltio de cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono alquil (C_{1}-C_{3})-tio.
Alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo representa convenientemente un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}). Se citan, por ejemplo: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo. Se prefiere especialmente un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono (C_{1}-C_{4}).
Mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo representa convenientemente en el marco de la invención un grupo carbamoílo (H_{2}N-CO-) en el que uno o ambos átomos de hidrógeno se han sustituido por un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}). Respecto a la definición de grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), se remite a la explicación anterior de alquilo 8C_{1}-C_{6}). Se citan, por ejemplo: metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etc.
Mono- o diacil (C_{1}-C_{6})-amino representa convenientemente en el marco de la invención un grupo amino (H_{2}N-) en el que uno o ambos átomos de hidrógeno están sustituidos por un grupo acilo (C_{1}-C_{6}). Respecto a la definición de grupo acilo (C_{1}-C_{6}), se remite a la explicación anterior de acilo (C_{1}-C_{6}). Por ejemplo, se cita alcanoílo (C_{1}-C_{6}), como se cita en la definición de (C_{1}-C_{6}).
Alquil (C_{1}-C_{6})-sulfoxi representa convenientemente un grupo alquil (C_{1}-C_{6})-S(=O)- en el que, con respecto al grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), puede remitirse a la definición anterior respectiva.
Alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo representa convenientemente un grupo alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}- en el que, con respecto al grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), puede remitirse a la definición anterior respectiva.
Arilo (C_{6}-C_{10}) representa en general un resto aromático de 6 a 10 átomos de carbono. Los restos arilo preferidos son fenilo y naftilo.
Acilo (C_{1}-C_{6}) representa convenientemente en el marco de la invención un resto acilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se citan, por ejemplo: formilo, acetilo, etanoílo, propanoílo, isopropanoílo, butanoílo, isobutanoílo y pentanoílo. Se prefiere un resto acilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Son especialmente preferidos acetilo y etanoílo.
Cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) representa en el marco de la invención ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Se citan preferiblemente: ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El significado de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) representa convenientemente los correspondientes ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo.
Halógeno representa en el marco de la invención en general flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. Se prefieren especialmente flúor y cloro.
Alcanoílo (C_{1}-C_{6}) representa en el marco de la invención formilo, así como grupos alquil (C_{1}-C_{5})-carbonilo, alquilo (C_{1}-C_{5}) puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoílo.
Un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, O y/o N representa, por ejemplo, piridilo, pirimidilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, N-triazolilo, oxazolilo o imidazolilo. Se prefieren piridilo, furilo, tiazolilo y N-triazolilo.
Un heterociclo aromático benzocondensado de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, O y/o N representa, por ejemplo, bencimidazolilo.
Un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno que puede formarse a partir de dos grupos sustituyentes junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, y que puede contener dado el caso otro heteroátomo del grupo de S u O o un resto de fórmula -NR^{15}, en la que R^{15} se define como anteriormente, representa en el marco de la invención en general morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, tiomorfolinilo o pirrolidinilo. Son especialmente preferidos morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y tiomorfolinilo.
Un heterociclo no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O incluye, por ejemplo, los heterociclos saturados de 5 a 6 miembros unidos a través un átomo de nitrógeno anteriormente citados, un heterociclo tanto de 3, 7 como 8 miembros como, por ejemplo, aziridinas (por ejemplo, 1-azaciclopropan-1-ilo), azetidinas (por ejemplo, 1-azaciclobutan-1-ilo) y azepinas (por ejemplo, 1-azepan-1-ilo). Los representantes insaturados pueden contener 1 a 2 dobles enlaces en el anillo.
Los grupos laterales de un \alpha-aminoácido existente en la naturaleza en el significado de R^{10} incluyen, por ejemplo: hidrógeno (glicina), metilo (alanina), propan-2-ilo (valina), 2-metilpropan-1-ilo (leucina), 1-metilpropan-1-ilo (isoleucina), un grupo propan-1,3-diilo que está unido con el átomo de nitrógeno del grupo amino (prolina), un grupo 2-hidroxipropan-1,3-diilo que está unido con el átomo de nitrógeno del grupo amino (hidroxiprolina), un grupo de fórmula
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10 
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(triptófano), un grupo bencilo (fenilalanina), un grupo metiltioetilo (metionina), hidroximetilo (serina), p-hidroxibencilo (tirosina), 1-hidroxietan-1-ilo (treonina), mercaptometilo (cisteína), carbamoilmetilo (asparagina), carbamoiletilo (glutamina), carboximetilo (ácido aspártico), carboxietilo (ácido glutámico), 4-aminobutan-1-ilo (lisina), 3-guanidinopropan-1-ilo (arginina), imidazol-4-ilmetilo (histidina), 3-ureidopropan-1-ilo (citrulina), mercaptoetilo (homocisteína), hidroxietilo (homoserina), 4-amino-3-hidroxibutan-1-ilo (hidroxilisina), 3-aminopropan-1-ilo (ornitina), etc.
Los compuestos se administran por vía tópica en forma de preparados de aplicación tópica para el tratamiento o la profilaxis de infecciones y enfermedades de la piel por herpes, especialmente, herpes simplex, especialmente HSV 1 y HSV 2. También es posible un tratamiento o profilaxis de infecciones ubicadas más profundamente o sistémicas mediante una administración tópica de los compuestos con suficiente biodisponibilidad.
Los preparados de aplicación tópica según la invención contienen 0,1 a 99, preferiblemente 0,5 a 20% en peso de principio activo de fórmula (I). De forma especialmente preferida, los preparados de aplicación tópica según la invención contienen 1 a 5% en peso de principio activo de fórmula (I), especialmente 2 a 3% en peso de principio activo.
En una forma de realización, la presente invención se refiere a suspensiones y pomadas para aplicación tópica que contienen el principio activo de fórmula (I).
Pertenecen a otros preparados tópicos de la invención disoluciones, pulverizaciones, lociones, geles, cremas, pastas, emulsiones y barritas que contienen el principio activo de fórmula (I), dado el caso también varios principios activos.
La administración tópica de la presente fórmula (I) se realiza también en forma de emplastos, emplastos de pulverización, vendajes oclusivos, compresas y sistemas de suministro controlado. En estos preparados, pueden estar contenidos los principios activos en forma disuelta o suspendida.
Las pomadas contienen como base geles de hidrocarburos, lipogeles, bases de absorción, bases de pomadas de agua en aceite, emulsiones mixtas o polietilenglicoles.
Las cremas contienen bases de aceite en agua.
Las pastas contienen además de una base de pomada o crema altas proporciones de componentes en forma de polvo como, por ejemplo, óxido de cinc, talco, almidón o dióxido de titanio.
Los geles contienen disolventes como agua, etanol, isopropanol o propilenglicol, y se preparan usando formadores de gel como éteres de celulosa, alginatos, poliacrilatos, bentonita, gelatina, tragacanto, polivinilpirrolidona o poli(alcohol vinílico). También es posible el uso de bases lipófilas o de microemulsiones.
A todos los preparados pueden añadirse estabilizadores, antioxidantes, conservantes, humectantes, reengrasantes, disolventes o coadyuvantes para la mejora de la penetración y la actividad.
Son ejemplos de mejorantes de la penetración propilenglicol, polietilenglicol, dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido, Azone, N-metilpirrolidona, dietiltoluamida, etanol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ácido oleico y sus ésteres, triglicéridos de cadena media, dimetilisosorbita, 2-octildodecanol, ésteres grasos de cadena ramificada, alcohol bencílico, urea, salicilatos y tensioactivos.
En otra forma de realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1:
\vskip1.000000\baselineskip
11
en la que
R^{1}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aminoalquilo (C_{1}-C_{6}) o halogenoalquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y representan hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o bifenilaminocarbonilo, o
\quad
representan alquilo (C_{1}-C_{6}) que dado el caso está sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo de cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, hidroxi, amino, restos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo que contiene nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno,
\quad
un heterociclo no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y
\quad
arilo (C_{6}-C_{10}), que por su parte puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6}), o
\quad
representa un grupo de fórmula
13 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{8} y R^{9} son iguales o distintos entre sí y representan hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}), o
\quad
representan un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{10} representa un grupo lateral de un \alpha-aminoácido existente en la naturaleza, o
\quad
representan un grupo de fórmula
15 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{11} representa alquilo (C_{1}-C_{4}), y R^{12} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o un grupo de fórmula
16
\quad
en la que R^{10} representa el grupo lateral de un \alpha-aminoácido existente en la naturaleza, o
R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede presentar dado el caso otro átomo de oxígeno,
R^{4}
representa hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), o
R^{4}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}) que dado el caso puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, acilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), -(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{2}CH_{3}, en la que n es 0 ó 1, fenoxi, arilo (C_{6}-C_{10}) y -NR^{13}R^{14},
\quad
en la que
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{13} y R^{14} son iguales o distintos y significan hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), carbamoílo, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), mono- o dialquil (C_{1}- C_{6})-aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, o
R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede contener dado el caso otro heteroátomo del grupo de S u O o un resto de fórmula -NR^{15}, y puede estar sustituido con oxo,
\quad
en la que R^{15} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), o
R^{4}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros dado el caso benzocondensado con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo que contiene nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno, o está sustituido con restos de fórmulas
17
en las que
R^{16}
significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{17} y R^{18} son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo C_{6}-C_{10}), pudiendo estar los alquilo (C_{1}-C_{6}) y arilo (C_{6}-C_{10}) anteriormente citados sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y halógeno,
R^{5}
representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, amino, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-amino o alcanoil (C_{1}-C_{6})-amino,
R^{6}
representa fenilo que puede estar sustituido dado el caso con uno a tres sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por
-
halógeno,
-
arilo (C_{6}-C_{10}) que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, halogenoalquilo (C_{1}-C_{6}), halogenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil (C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, trialquil (C_{1}-C_{6})-sililoxi, un heterociclo mono- o bicíclico no aromático saturado o insaturado con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,
-
alcoxi (C_{1}-C_{6}),
-
alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
-
alquil (C_{1}-C_{6})-tio,
-
hidroxi,
-
carboxilo,
-
alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor,
-
alquilo (C_{1}-C_{6}) que dado el caso está sustituido con un resto de fórmula
18
-
un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, halogenoalquilo (C_{1}-C_{6}), halogenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil (C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, un heterociclo mono- o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,
-
un heterociclo mono- o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquilo (C_{1}-C_{6}), halogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}),
y grupos de fórmulas
- -OR^{19},
- -NR^{20}R^{21} o -CO-NR^{22}R^{23},
\quad
en las que R^{19} significa fenilo, que está sustituido por su parte dado el caso con un grupo de fórmula -NR^{24}R^{25},
\quad
en la que
\quad
R^{24} y R^{25} son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}) o acilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
o
\quad
R^{19} significa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido dado el caso una a tres veces con hidroxi y/o halógeno,
R^{20} y R^{21} son iguales o distintos y significan hidrógeno, carbamoílo, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})- aminocarbonilo, fenilo, acilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), estando alquilo (C_{1}-C_{6}) anteriormente citado dado el caso sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}), acilo (C_{1}-C_{6}), con fenilo o con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O,
\quad
estando el fenilo anteriormente citado y el heterociclo aromático anteriormente citado dado el caso sustituidos una a tres veces de forma igual o distinta con halógeno y/o hidroxi, y
R^{22} y R^{23} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
y
R^{7}
puede presentar el significado de R^{5} y puede ser igual o distinto al mismo,
y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en la que R^{1} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), especialmente metilo.
En una forma de realización preferida adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en la que R^{2} y R^{3} representan respectivamente independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o 2-hidroxietilo, especialmente hidrógeno, metilo y 2-hidroxietilo.
En una forma de realización preferida adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en la que R^{2} representa hidrógeno y R^{3} representa alcoxi (C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), o representa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, hidroxi, amino, trialquil (C_{1}-C_{6})-sililoxi,
un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo que contiene nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno,
un heterociclo no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O, y
arilo (C_{6}-C_{10}), que puede estar sustituido por su parte con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6}), o
en una forma de realización preferida adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en la que R^{4} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), especialmente metilo.
En una forma de realización preferida adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en la que R^{5} representa hidrógeno.
\newpage
En una forma de realización preferida adicional, la invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en la que
R^{6}
representa fenilo que puede estar sustituido dado el caso con uno a tres sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por
-
halógeno,
-
arilo (C_{6}-C_{10}), que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, halogenoalquilo (C_{1}-C_{6}), halogenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, hidroxi, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-amino, mono- o dialcanoil (C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino y/o ciano, y
-
un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 2 átomos de halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Especialmente, R^{6} representa 1,1'-bifenil-4-ilo, 4-(2-piridinilfenilo) o 4-(1H-pirazol-1-il)fenilo, pudiendo estar estos restos sustituidos con 1 a 2 átomos de flúor.
En una forma de realización preferida adicional, la invención se refiere a compuestos que presentan la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son como se definen en la reivindicación 1,
R^{26} y R^{27} son iguales o distintos y representan hidrógeno, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, hidroxi, carboxilo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor, alquilo (C_{1}-C_{6}), un grupo de fórmulas -OR^{19}, -NR^{20}R^{21} o -CO-NR^{22}R^{23}, en las que
R^{19}
significa fenilo que está sustituido por su parte dado el caso con un grupo de fórmula -NR^{24}R^{25},
\quad
en la que
R^{24} y R^{25} son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o acilo (C_{1}-C_{6}), o
R^{19}
significa alquilo (C_{1}-C_{6}) que dado el caso está sustituido una a tres veces con hidroxi y/o halógeno,
R^{20} y R^{21} son iguales o distintos y significan hidrógeno, carbamoílo, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-a minocarbonilo, fenilo, acilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
estando el alquilo (C_{1}-C_{6}) anteriormente citado dado el caso sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}), acilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O,
\quad
estando el fenilo anteriormente citado y el heterociclo aromático anteriormente citado dado el caso sustituidos una a tres veces de forma igual o distinta con halógeno y/o hidroxi, y
R^{22} y R^{23} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{28}
representa arilo (C_{6}-C_{10}) que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, halogenoalquilo (C_{1}-C_{6}), halogenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil (C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, trialquil (C_{1}-C_{6})-sililoxi, un heterociclo mono- o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O y/o ciano, o
R^{28}
representa un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, halogenoalquilo (C_{1}-C_{6}), halogenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil (C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, un heterociclo mono- o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,
y sus sales.
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Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse haciendo reaccionar
[A] compuestos de fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
20
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado dado anteriormente,
con compuestos de fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
21
en la que
A
representa un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno, preferiblemente cloro o hidroxi, y R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado dado anteriormente, en disolventes inertes, dado el caso, en presencia de una base y/o un coadyuvante hasta compuestos de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
[B] compuestos de fórmula general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
22
en la que
R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen el significado dado anteriormente y D es un átomo de halógeno, preferiblemente cloro, con aminas de fórmula general (V):
(V)HNR^{2}R^{3}
\quad
en la que
\quad
R^{2} y R^{3} tienen el significado dado anteriormente, en disolventes inertes hasta compuestos de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
[C] compuestos de fórmula general (X)
23
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{26} y R^{27} tienen el significado dado anteriormente, y E es trifluorometanosulfonato o halógeno, preferiblemente bromo o yodo, con ácidos borónicos o estannanos de fórmula general (XI):
(XI)R^{28}M
\quad
en la que
R^{28}
tiene el significado dado anteriormente y M puede ser, por ejemplo, un grupo trialquil (C_{1}-C_{6})-estannilo, como un grupo trimetilestannilo o un grupo ácido borónico, en disolventes inertes en presencia de catalizadores de paladio, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfano)paladio (0), dado el caso en presencia de base, por ejemplo, fosfato de potasio, a temperaturas de 50-140ºC hasta compuestos de fórmula (XIV)
24
\quad
y
\vskip1.000000\baselineskip
[D] compuestos de fórmula general (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
25
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{26} y R^{27} tienen el significado dado anteriormente y M posee el significado dado anteriormente, con trifluorometanosulfonatos o halogenuros de fórmula general (XIII):
(XIII)R^{28}E
en la que
R^{28}
tiene el significado dado anteriormente y E posee el significado dado anteriormente, en disolventes inertes en presencia de catalizadores de paladio, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfano)paladio (0), dado el caso en presencia de base, por ejemplo fosfato de potasio a temperaturas de 50-140ºC, hasta compuestos de fórmula (XIV).
El procedimiento [A] según la invención puede ilustrarse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de fórmulas:
26
en el que significan:
HOBt: 1-hidroxi-1H-benzotriazol,
EDC: N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl
DMF: N,N-dimetilformamida
El procedimiento [C] según la invención puede ilustrarse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de fórmulas:
27
en el que significa:
DMF: N,N-dimetilformamida.
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El procedimiento [D] según la invención puede ilustrarse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de fórmulas:
28
en el que significa:
DMF: N,N-dimetilformamida.
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Como disolventes para los procedimientos [A], [B], [C] y [D] son adecuados disolventes orgánicos convencionales que no cambian en las condiciones de reacción. Pertenecen a ellos preferiblemente éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones del petróleo o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno o acetato de etilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo. Es igualmente posible usar mezclas de los disolventes citados. Se prefiere DMF.
Como bases para el procedimiento [A] según la invención pueden utilizarse en general bases inorgánicas u orgánicas. Pertenecen a ellas, preferiblemente, aminas orgánicas (trialquil (C_{1}-C_{6})-aminas) como trietilamina o heterociclos como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, diaminopiridina, N-metilmorfolina o N-metilpiperidina o morfolina. Se prefiere trietilamina.
Como coadyuvantes son adecuados reactivos de deshidratación o acoplamiento en sí conocidos como, por ejemplo, carbodiimidas como diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) o compuestos de carbonilo como carbonildiimidazol (CDI) o cloroformiato de isobutilo o compuestos de 1,2-oxazolio como 3-sulfonato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o compuestos de fósforo como anhídrido del ácido propanofosfónico, difenilesterazida del ácido fosfórico, hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-oxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP) o compuestos de uronio como hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) o cloruro del ácido metanosulfónico, dado el caso en presencia de coadyuvantes como N-hidroxisuccinimida o N-hidroxibenzotriazol.
En general, se utiliza la base en una cantidad de 0,05 mol a 10 mol, preferiblemente de 1 mol a 2 mol referida 1 mol del compuesto de fórmula (III).
Los procedimientos según la invención se llevan a cabo en general en un intervalo de temperatura de -50ºC a +100ºC, preferiblemente de -30ºC a +60ºC.
Los procedimientos según la invención se llevan a cabo en general a presión normal. Pero también es posible llevar a cabo el procedimiento a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa).
Los compuestos de fórmula general (II) pueden prepararse, por ejemplo, transformando compuestos de fórmula general (VI)
29
en la que
R^{1}
tiene el significado dado anteriormente,
mediante reacción con el sistema ácido clorosulfónico/SOCl_{2} en los compuestos de fórmula general (VII)
30
en la que
R^{1}
tiene el significado dado anteriormente,
a continuación se preparan con aminas de fórmula general (V)
(V)HNR^{2}R^{3}
\quad
en la que
\quad
R^{2} y R^{3} tienen el significado dado anteriormente,
en disolventes inertes los compuestos de fórmula general (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
31
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado dado anteriormente, y en una última etapa se lleva a cabo una reacción con aminas de fórmula general (IX)
(IX)H_{2}N-R^{4}'
en la que
R^{4'}
tiene el significado dado anteriormente de R^{4} y es igual o distinto a éste, pero no es hidrógeno,
en disolventes inertes y en presencia de una base.
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La reacción con ácido clorosulfónico/SO_{2}Cl se realiza en primer lugar a temperatura ambiente y a continuación a temperatura de reflujo del éter respectivo.
La reacción se lleva a cabo en general a presión normal. Pero también es posible llevar a cabo el procedimiento a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa).
Como disolvente para la reacción con las aminas de fórmula general (V) son adecuados alcoholes como, por ejemplo, metanol, etanol, propanol e isopropanol. Se prefiere metanol.
La reacción con las aminas de fórmula general (V) se realiza en primer lugar a temperatura ambiente y a continuación a la temperatura de reflujo del éter respectivo.
La reacción se lleva a cabo en general a presión normal. Pero también es posible llevar a cabo el procedimiento a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo, en un intervalo de 50 a 500 kPa).
La reacción con los compuestos de fórmula general (IX) se realiza en éteres como, por ejemplo, dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano o glicoldimetiléter. Se prefiere metanol.
Como bases pueden utilizarse en general bases inorgánicas u orgánicas. Pertenecen a las mismas preferiblemente aminas orgánicas (trialquil (C_{1}-C_{6})-aminas como trietilamina) o heterociclos como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. Se prefiere trietilamina.
En general, se utiliza la base en una cantidad de 0,05 mol a 10 mol, preferiblemente de 1 mol a 2 mol referida a 1 mol del compuesto de fórmula (VIII).
Los compuestos de fórmula general (VI) son parcialmente conocidos o preparables mediante procedimientos convencionales [véase Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544].
Los compuestos de fórmula general (VII) y (VIII) son nuevos y pueden prepararse como se describe anteriormente.
Las aminas de fórmulas generales (V) y (IX) son conocidas.
Los compuestos de fórmulas generales (III) son conocidos o pueden prepararse según procedimientos conocidos en la bibliografía.
Los derivados de ácido bifenilmetilcarboxílico o bifenilacético de fórmula (III) pueden prepararse de modo en sí conocido mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición, por ejemplo, catalizadas por paladio como, por ejemplo, acoplamiento de Suzuki o Stille. Los derivados de ácido piridilfenilmetilcarboxílico de fórmula (III) son conocidos en la bibliografía (véase, por ejemplo, M. Artico y col. en Eur. J. Med. Chem. (1992), 27, 219-228) o pueden prepararse según procedimientos en sí conocidos. Los siguientes esquemas de reacción A, B, C y D ilustran, por ejemplo, la síntesis de derivados de ácido bifenilacético a partir de los correspondientes ácidos borónicos, así como la síntesis de derivados de ácido piridilfenilacético a partir de los correspondientes compuestos de estannilo:
32
33 
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Los compuestos de fórmula (III) en los que R^{5} y R^{7} son, por ejemplo, flúor pueden prepararse según el procedimiento mostrado en el siguiente esquema de reacción:
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34
La fluoración con DAST (trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre) se realiza a este respecto según J. Fluor. Chem. 61, 1993, 117.
La presente invención se refiere por tanto a tiazolilamidas sustituidas para aplicación tópica. En una forma de realización adicional, la presente invención se refiere a la aplicación tópica sobre piel, ojos o vagina. Se han demostrado muy adecuados los preparados anhidros, particularmente preparados anhidros y no grasientos. Son especialmente preferidos los denominados "isogeles de PEG". Se ha demostrado que con estos preparados puede conseguirse también una profilaxis del herpes en la zona genital.
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Formulación de los principios activos Aplicación tópica oftalmológica
Los principios activos se mezclan para la formación de una suspensión al 2% en peso con gotas oculares Liquifilm® (Allergan, Ettlingen, Alemania) (1 ml contiene 14 mg de poli(alcohol vinílico), así como coadyuvantes 5,25 mg de clorobutanol ½ H_{2}O, cloruro de sodio) y se someten a sonicación en un tubo de vidrio durante 15 min en un baño de ultrasonidos a 15ºC.
Aplicación tópica dermatológica
Los ejemplos de preparados que contienen isogeles de PEG no se encuentran en el ámbito de protección de las presentes reivindicaciones.
1) Suspensión en alcohol
Los principios activos se mezclan para la formación de una suspensión al 2% en peso con 30% en peso de miristato de isopropilo/70% en peso de etanol y se somete a sonicación en un tubo de vidrio durante 15 min en un baño de ultrasonidos a 15ºC.
2) Preparados extensibles
Para la preparación del preparado en crema se usa pomada de alcohol de lanolina según DAB9. El principio activo se suspende en una mezcla fundida de 0,5 partes en peso de alcohol cetilestearílico (calidad según DAB9), 6 partes en peso de alcohol de lanolina (calidad según DAB9) y 93,5 partes en peso de vaselina blanca (calidad según DAB9). La mezcla se agita hasta el enfriamiento a temperatura ambiente (aproximadamente 21ºC).
Para la preparación del denominado preparado de "isogel de PEG", se suspende o se disuelve el principio activo en la fusión de una mezcla de polietilenglicol (PEG) de bajo peso molecular y PEG de alto peso molecular.
Después de suspender o disolver el principio activo en la masa fundida, se agita el preparado hasta enfriamiento a temperatura ambiente.
El PEG de bajo peso molecular es líquido a temperatura ambiente (aproximadamente 21ºC), el PEG de alto peso molecular es sólido a temperatura ambiente (cortable, de tipo cera).
Las relaciones de mezcla de ambos tipos de PEG dependen de la viscosidad necesaria del preparado y de los pesos moleculares medios de los tipos de PEG utilizados.
Como ejemplos pueden usarse preparados de 6,5 partes en peso de PEG 400 y 1 parte en peso de PEG 4000 o 7 partes en peso de PEG 400 y 2 partes en peso de PEG 6000. Los intervalos de mezcla oscilan entre 1:1 y 10:1 (respectivamente, partes en peso de PEG de bajo peso molecular a PEG de alto peso molecular). Se prefiere el intervalo de 2:1 a 8:1, de forma especialmente preferida el intervalo de 3:1 a 7:1.
Como preparado de gel adicional se usa un gel de poliacrilato (el denominado "Carbogel"), que se compone de 1 parte en peso de Carbopol 974 P NF (fabricante BF Goodrich, EEUU) 5 partes en peso de alcohol isopropílico, 5 partes en peso de sosa cáustica, 5% en peso (m/m) y 89 partes en peso de agua. Para la preparación del preparado se mezcla el Carbopol con el isopropanol, se añade el principio activo y se dispersa la mezcla en el agua. Se añade la sosa cáustica por etapas con agitación. Se forma un gel.
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Efecto in vivo Modelo de herpes ocular
Se adquieren ratones hembra de 6 semanas de edad de cepa BALB/cABom (peso 19 g) de un criador comercial (M&B A/S, Dinamarca) y se infectan una semana después con HSV. Se anestesian los animales en un recipiente de vidrio hermético con dietiléter (Merck). Para la infección ocular, se escarifica ligeramente la córnea del ojo derecho con una cánula estéril (0,4 x 20 mm) tres veces horizontalmente y tres veces verticalmente. La córnea así pretratada se inocula con 5 \mul de suspensión viral (5 x 10^{7} ufp de HSV-2G, 7,5 x 10^{7} ufp de HSV-1walki). Se controlan los animales infectados diariamente y se examinan los indicios de una infección por HSV (blefaritis, queratitis, encefalitis). A los animales afectados se les asigna el índice patológico 1, a los animales libres de síntomas el índice patológico 0. Se calcula el índice patológico respectivo del grupo cada día mediante la suma de todos los animales del grupo. El índice patológico acumulativo se calcula mediante la adición de los índices patológicos de los distintos días. La infección conduce en el 90-100% de los animales no tratados a una infección generalizada con síntomas marcados del sistema nervioso central de media entre 5 y 8 días hasta su muerte. Los animales moribundos se sacrifican. El tratamiento se realiza empezando 3 h después de la infección 5 veces al día durante 5 días mediante goteo de 5 \mul de una suspensión de principio activo al 2% en peso en gotas oculares Liquifilm® (Allergan, Ettlingen, Alemania) (1 ml contiene 14 mg de poli(alcohol vinílico) así como coadyuvante 5,25 mg de clorobutanol ½ H_{2}O, cloruro de sodio) al ojo derecho infectado del animal.
Modelo de difusión zosteriforme
Se adquieren ratones lampiños hembra de 6 semanas de edad (C3H/TifBom-hr) de un criador comercial (M&B A/S, Dinamarca) y se infectan una semana después con HSV. Se anestesian los animales en un recipiente de vidrio hermético con dietiléter (Merck). Para la infección dérmica, se escarifica la piel en el flanco derecho o en la zona de la nuca del animal 10 veces de forma cruzada con una cánula estéril (0,6 x 25 mm). La piel así pretratada se inocula con 10 \mul de suspensión viral (1 x 10^{6} ufp de HSV-2G; 1,5 x 10^{6} ufp de HSV-1walki). Se inspeccionan diariamente los animales y se determina el índice patológico mediante la siguiente escala: 0: sin indicios de infección visibles, 1: formación de ampollas, 2: ligera extensión en el dermatoma (zóster), 3: grandes áreas afectadas (zóster), 4: bandas zóster confluentes, 5: parálisis de las extremidades, 6: muerte. Se calcula el índice patológico respectivo del grupo cada día respectivo mediante la formación del valor medio de todos los animales del grupo. Se calcula el índice patológico acumulativo mediante la adición de los índices patológicos de los días individuales. La infección conduce en el 90-100% de los animales no tratados a una infección generalizada con síntomas marcados del sistema nervioso central de media entre 5 y 8 días hasta la muerte. Los animales moribundos se sacrifican. El tratamiento se realiza empezando 6 h después de la infección 3 veces al día durante 5 días mediante la aplicación en la región del cuerpo infectada de una formulación que contiene principio activo.
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Ejemplos Ejemplo 1 Efecto en el tratamiento tópico en modelo de herpes ocular (aplicación oftalmológica)
El tratamiento tópico (gotas oculares) de animales infectados por vía ocular con HSV muestra sorprendentemente una gran actividad de las tiazolilamidas (representadas ejemplarmente por N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida y N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilacetamida. En comparación con el patrón terapéutico actual Zovirax©, es reconocible una clara superioridad. Esto es válido tanto para la aparición de los fenómenos patológicos en los ojos mismos (blefaritis, queratitis) como para impedir la extensión de una infección por herpes generalizada en el animal infectado (encefalitis y muerte). La actividad se da para infecciones por HSV-1 y HSV-2.
La tabla 1 muestra el número de animales supervivientes el día 16 después de la infección de 10 infectados con aplicación oftálmica tópica 5 veces al día (del día 0 al día 4 después de la infección) de suspensiones al 2% en peso de las sustancias dadas.
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TABLA 1
35
La tabla 2 muestra el índice patológico acumulativo desde el día 0 al día 16 después de la infección de 10 animales con aplicación oftálmica tópica 5 veces al día (del día 0 al día 4 después de la infección) de suspensiones al 2% en peso de las sustancias dadas.
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TABLA 2
36 
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Ejemplo 2 Efecto del tratamiento tópico en el modelo de difusión zosteriforme
El tratamiento tópico (suspensión de principio activo al 2% en peso en 30% en peso de miristato de isopropilo, 70% en peso de etanol) de animales infectados por vía percutánea en el flanco derecho con HSV-2 muestra sorprendentemente una gran actividad de las tiazolilamidas (representadas ejemplarmente por)
- N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-[1,1'-bifenil]-4-il-N-metilacetamida,
- N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metilacetamida,
- N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(3'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilacetamida,
- N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida.
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En comparación con el patrón terapéutico actual Zovirax, es apreciable una clara superioridad.
La tabla 3 muestra el índice patológico acumulativo del día 0 al día 21 después de la infección de 10 animales con aplicación tópica dos veces al día sobre la piel (del día 0 al día 4 después de la infección) de suspensiones al 2% en peso de las sustancias dadas.
TABLA 3
37 
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Ejemplo 3 Efecto del tratamiento tópico con distintas formulaciones
Se utilizan como preparados:
\bullet
Principio activo al 3% en peso (m/m) en pomada de lanolina DAB 9 (para composición y preparación véase "preparados extensibles").
\bullet
Principio activo al 3% en peso (m/m) en isogel de PEG (a partir de 6,5 partes en peso de PEG 400 y 1 parte en peso de PEG 4000, para preparación véase "preparados extensibles").
\bullet
Principio activo al 3% en peso (m/m) en gel de polacrilato (denominado carbogel) (para preparación véase "preparados extensibles").
\bullet
Un isogel de PEG libre de principio activo (a partir de 6,5 partes en peso de PEG 400 y 1 parte en peso de PEG 4000, para preparación véase "preparados extensibles", pero sin incorporar principio activo) sirve como control de placebo.
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El tratamiento tópico (distintas formulaciones con 3% en peso de contenido de principio activo) de animales infectados por vía percutánea en la región de la nuca con HSV-2G (crianza individual) muestra sorprendentemente una gran actividad de las tiazolilamidas (representadas ejemplarmente por N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida con todas las formulaciones ensayadas. La formulación de isogel de PEG de N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida, así como la formulación con alcohol de lanolina supera la pomada ocular Zovirax© (GlaxoWellcome®). La tabla 4 muestra el índice patológico acumulativo del día 0 al día 21 después de la infección de 10 animales con aplicación tópica dos veces al día sobre la piel (del día 0 al día 4 después de la infección) de formulaciones al 3% en peso de las sustancias dadas.
TABLA 4
38 
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Ejemplo 4 Efecto del tratamiento tópico 2 veces al día
Se utilizan como preparados:
\bullet
Principio activo al 2% en peso (m/m) en isogel de PEG (a partir de 6,5 partes en peso de PEG 400 y 1 parte en peso de PEG 4000, para preparación véase "preparados extensibles").
\bullet
Un isogel de PEG exento de principio activo (a partir de 6,5 partes en peso de PEG 400 y 1 parte en peso de PEG 4000, para preparación véase "preparados extensibles", pero sin introducir principio activo) sirve como control de placebo.
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El tratamiento tópico (contenido de principio activo 2% en peso, isogel de PEG) de animales infectados por vía percutánea en la región de la nuca con HSV-2G (crianza individual) muestra sorprendentemente con sólo un tratamiento de 4 veces (2 días 2 veces al día) una gran actividad de las tiazolilamidas (representadas ejemplarmente por N-[5-(aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]acetamida. Este experimento ilustra de nuevo claramente la actividad tópica notable de las sustancias. Una infección que sin tratamiento conduce a la muerte de los animales de ensayo, mediante sólo un tratamiento de 4 veces se suprime totalmente. La tabla 5 muestra el índice patológico acumulativo del día 0 al día 21 después de la infección de 10 animales con la aplicación tópica 2 veces al día sobre la piel (del día 0 al día 1 después de la infección) de formulaciones de 2% en peso de la sustancia dada.
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TABLA 5
39
Compuestos de partida Ejemplo I Cloruro de 2-cloro-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonilo 
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40 
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Se añaden gota a gota 150 g (1,12 mol) de 2-cloro-4-metil-1,3-tiazol a temperatura ambiente a una disolución de 331 g (2,81 mmol) de cloruro de tionilo en 653 g (5,61 mmol) de ácido clorosulfónico. La disolución se calienta a reflujo durante 48 h. A continuación, se añade la mezcla a 3 l de agua con hielo y se extrae con 4 x 400 ml de diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 2,5 l de agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. Después de la destilación del producto bruto, se obtienen 233,7 g de producto en forma de un aceite. (P.e. 87-96ºC, 70 Pa, CG 98,1%, rendimiento 89,6%).
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Ejemplo II 2-Cloro-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida 
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41 
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Se añaden gota a gota 117,7 g (1,8 mol) de una disolución acuosa de amoniaco al 26% a -10ºC a una disolución de 208 g (al 95%, 0,9 mol) de cloruro de 2-cloro-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonilo en 1.000 ml de tetrahidrofurano. Se deja seguir agitando durante 2 h sin enfriamiento adicional y finalmente se concentra la preparación de reacción en rotavapor. Se utiliza el producto bruto sin purificación adicional en la siguiente etapa.
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Ejemplo III 4-Metil-2-(metilamino)-1,3-tiazol-5-sulfonamida 
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42 
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Se disponen 144 g (0,576 mol) de 2-cloro-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida a temperatura ambiente en 600 ml de acetonitrilo y se dosifican 147 g (1,9 mol) de una disolución acuosa al 40% de metilamina a temperatura ambiente. Se agita la preparación de reacción durante 6 h a 50ºC y a continuación se concentra en rotavapor. Se mezcla el residuo con agua, se separa por filtración con succión y se seca.
Rendimiento: 78 g (66%).
P.f.: 194ºC.
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Ejemplo IV Ácido 2-fluorofenilborónico 
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43 
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Se disponen 155 g (0,86 mmol) de 2-fluorobromobenceno en atmósfera de argón en 732 ml de tetrahidrofurano absoluto y se mezclan lentamente a -78ºC con 600 ml de n-butil-litio 1,6 M en hexano. Después, se sigue agitando durante 2 h a -78ºC. A continuación, se añaden gota a gota a -78ºC 298 ml (1,28 mol) de éster trimetílico del ácido bórico. Después de 1 h, se separa el enfriamiento, se agita la mezcla de reacción durante una noche y se calienta a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se mezcla la preparación con 346 ml de disolución saturada de cloruro de amonio a 0ºC, se ajusta el pH a 6 con HCl 1 N y se extrae la fase acuosa tres veces con 250 ml de cloruro de metileno cada vez. Se lavan las fases orgánicas combinadas con disolución saturada de cloruro de sodio y se secan con sulfato de magnesio. Se obtiene el ejemplo IV en forma de un sólido beis.
Rendimiento: 60,0 g (48%).
EM (EI, m/z): 140 (80%, [M]^{+}), 96 (100%, [C_{6}H_{5}F]^{+}).
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Ejemplo V Éster metílico del ácido (2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)acético 
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44 
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Se disponen 47,6 g (0,21 mol) de éster metílico del ácido 4-bromofenilacético en atmósfera de argón en 400 ml de tetrahidrofurano absoluto y se mezclan a temperatura ambiente con 320 ml de disolución de soda 1 M y 40 g (0,28 mol) de ácido 2-fluorofenilborónico. Después de la adición de 7,0 g (0,01 mol) de cloruro de bis(trifenilfosfano)paladio (II), se calienta a reflujo durante 18 h. Después del enfriamiento, se diluye con 500 ml de agua y se extrae tres veces con 300 ml de acetato de etilo cada vez. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 400 ml de disolución saturada de cloruro de amonio, agua y disolución saturada de cloruro de sodio cada vez, se secan sobre sulfato de magnesio y se liberan de disolvente a vacío. Se obtiene el ejemplo V después de filtración en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento: 46,0 g (94%).
RMN-^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 3,71 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 7,18-7,46 (m, 4H), 7,40 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,56 (dd, J_{1}= 8,3 Hz, J_{2}= 1,7 Hz, 2H).
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Ejemplo VI Ácido (2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)acético 
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45 
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Se disponen 26,5 g (0,11 mol) de éster metílico del ácido (2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)acético en 50 ml de etanol y se mezclan a temperatura ambiente con una disolución de 12,8 g (0,19 mol) de lentejas de hidróxido de potasio en 25 ml de agua. Después, se calienta a reflujo durante 4 h. Después del enfriamiento, se concentra la mezcla bruta a vacío, se disuelve el residuo en 100 ml de agua y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. Se separa por filtración el precipitado, se lava varias veces con agua y se seca el sólido. Se obtiene el ejemplo VI en forma de cristales blancos.
Rendimiento: 22,7 g (91%).
P.f.: 102ºC.
RMN-^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 3,74 (s, 2H), 7,18-7,47 (m, 4H), 7,41 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,57 (dd, J_{1}= 8,2 Hz, J_{2}= 1,6 Hz, 2H).
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Ejemplo VII Éster metílico del ácido [4-(2-piridinil)fenil]acético 
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46 
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Se disponen 7,85 g (34,3 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromofenilacético en atmósfera de argón en 95 ml de tolueno y se mezclan a temperatura ambiente con 7,97 g (61,7 mmol) de diisopropietilamina, 9,50 g (37,7 mmol) de 2-trimetilestannilpiridina y 0,4 g (0,3 mmol) de tetraquis(trifenilfosfano)paladio (0). A continuación, se calienta a reflujo durante 18 h. Después del enfriamiento, se lava con 100 ml de ácido clorhídrico 1 N y disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio cada vez. Se desechó la fase orgánica. Se ajustaron a neutralidad las fases acuosas ácidas y básicas, se extrajeron respectivamente con 100 ml de diclorometano, se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se liberaron de disolvente a vacío. Se obtiene el ejemplo VII después de cromatografía en gel de sílice (tolueno/acetato de etilo, gradiente 5:1-1:1) en forma de un aceite incoloro.
Rendimiento: 1,6 g (19%).
RMN-^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO, \delta/ppm): 3,64 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,39 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,86-7,90 (m, 1H), 7,96 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,67 (d, J= 4,2 Hz, ancho, 1H).
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Ejemplo VIII Ácido [4-(2-piridinil)fenil]acético 
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47 
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Se disponen 700 mg (3,11 mol) de éster metílico del ácido [4-(2-piridinil)fenil]acético en 5 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a temperatura ambiente con 6,2 ml de una disolución de hidróxido de potasio 1 M en agua. Después, se agita durante 18 h a temperatura ambiente, a continuación se separa en gran medida el disolvente a vacío, se recoge el residuo en 10 ml de agua y se ajusta un valor de pH de aproximadamente 5 con ácido clorhídrico 2 N. La extracción dos veces de la fase acuosa con 10 ml de diclorometano cada vez proporcionó, después del secado de las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y la separación del disolvente a vacío, el compuesto del ejemplo VIII en forma de un sólido.
Rendimiento: 300 mg (46%).
RMN-^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO, \delta/ppm): 3,76 (s, 2H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,50 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 8,00 (td, J_{1}= 7,7 Hz, J_{2}= 1,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 8,78 (dt, J_{1}= 4,0 Hz, J_{2}= 0,9 Hz, 1H).
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Ejemplos de preparación Ejemplo 15 N-[5-(Aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-[1,1'-bifenil]-4-il-N-metilacetamida 
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48 
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Se disponen 138,2 mg (0,65 mmol) de ácido 4-bifenilacético y 99,7 mg (0,65 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol en 5 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente. Se añaden 150 mg (0,72 mmol) de 2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida y 138,7 mg (0,72 mmol) de clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida y se agita la preparación durante 72 h a temperatura ambiente. A continuación, se separa por filtración con succión la preparación de reacción y se recristaliza el residuo con 2-propanol. Se obtiene un sólido blanco.
Rendimiento: 240 mg (83,0%).
P.f.: 191ºC.
RMN-^{1}H (300 MHz, d^{6}-DMSO, \delta/ppm): 2,47 (s, 3H; parcialmente bajo la señal de DMSO), 3,71 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 7,32-7,70 (m, 11H).
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Ejemplo 38 N-[5-(Aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(2-piridinil)fenil]-acetamida
49
Se disponen 300 mg (1,41 mmol) de ácido [4-(2-piridinil)fenil]acético y 190 mg (1,41 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol en 4 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente. Se añaden 307 mg (1,48 mmol) de 2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida y 284 mg (1,48 mmol) de clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida y se agita la preparación durante 18 h a temperatura ambiente. A continuación, se libera de disolvente a vacío, se recoge el residuo en tolueno y se separa de nuevo el disolvente a vacío. Se agita el residuo con 15 ml de agua y 3 ml de metanol, a continuación se separa por filtración y se vuelve a extraer el filtrado con 20 ml de diclorometano. Se combinan sólido y fase de diclorometano y se separa el disolvente a vacío. Se obtiene el compuesto del ejemplo 38 en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 440 mg (74,0%).
P.f.: 188-192ºC.
EM (ESI, m/z): 403 (100%, [M+H]^{+}).
RMN-^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO, \delta/ppm): 2,38 (s, 3H, bajo la señal de DMSO), 3,64 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,32 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,82-7,96 (m, 2H), 7,98 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 8,61 (m, 1H).
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Ejemplo 57 N-[5-(Aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metilacetamida
50
Se disponen 17,33 g (73,3 mmol) de ácido (2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)acético y 9,9 g (73,3 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol en 600 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente. Se añaden 16,84 g (81,4 mmol) de 2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida y 15,58 g (81,4 mmol) de clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida y se agita la preparación durante 18 h a temperatura ambiente. Se separa en gran medida la dimetilformamida a alto vacío a 50ºC, se recoge el residuo en 400 ml de diclorometano y a continuación se lava con 350 ml de agua y disolución de ácido cítrico al 10% cada vez. Se obtiene después de secado sobre sulfato de magnesio y separación del disolvente a vacío el compuesto del ejemplo 57 en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 23,2 g (76,0%).
P.f.: 211ºC.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 2,58 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,13-7,46 (m, 4H), 7,34 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,56 (d, ancho, J= 8,1 Hz, 2H).
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Ejemplo 87 N-[5-(Aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-2-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilacetamida 
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51
Se disponen 1,00 g (4,0 mmol) de ácido (2',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)acético y 0,54 g (4,0 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol en 15 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente. Se añaden 0,84 g (4,0 mmol) de 2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida y 0,77 g (4,0 mmol) de clorhidrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida y se agita la preparación durante 18 h a temperatura ambiente. Se separa en gran medida la dimetilformamida a alto vacío a 50ºC, se agita el residuo 3 veces con 50 ml de agua cada vez, se separa por filtración, se agita con 50 ml de isopropanol y se separa por filtración de nuevo. Se obtiene después de separación del disolvente a vacío el compuesto del ejemplo 87 en forma de un sólido coloreado débilmente de amarillo.
Rendimiento: 0,83 g (47,3%).
P.f.: 184ºC.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO, \delta/ppm): 2,49 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 7,22-7,46 (m, 3H), 7,38 (d, J= 8,2 Hz), 7,56 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 2H).
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Ejemplo 126 N-[5-(Aminosulfonil)-4-metil-1,3-tiazol-2-il]-N-metil-2-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-acetamida 
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52
Se disuelven 0,100 g (0,48 mmol) de 2-metilamino-4-metil-1,3-tiazol-5-sulfonamida en 10 ml de N,N-dimetilfor-
mamida y se mezclan a temperatura ambiente con 0,110 g (0,53 mmol) de ácido [4-(1H-pirazol-1-il)fenil]acético, 0,070 g (0,53 mmol) de 1-hidroxi-1H-benzotriazol y 0,070 g (0,53 mmol) de N,N'-diisopropilcarbodiimida. Se agita la disolución durante una noche a temperatura ambiente. A continuación, se vierte la mezcla sobre agua y se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se concentran. Se purifica de forma fina el producto bruto en una HPLC preparativa (columna RP18; fase móvil: gradiente de acetonitrilo-agua).
Rendimiento: 0,11 g (59%).
EM-CL (procedimiento: SMKL-N1-ILow Vol HCl): tiempo de retención: 3,65.
EM (ESI): 783 (2Mz+H), 392 (Mz+H).
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO, \delta/ppm): 2,48 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,55 (t, J= 2 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 7 Hz, 2H), 7,65 (s, 2H), 7,75 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 7 Hz, 2H), 8,49 (d, J= 2 Hz, 1H).
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Ejemplo 127 
\vskip1.000000\baselineskip
53

Claims (9)

1. Preparados de aplicación tópica que contienen 0,1 a 99% en peso de un compuesto de fórmula general (I),
54
en la que
R^{1}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), aminoalquilo (C_{1}-C_{6}) o halogenoalquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y representan hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o bifenilaminocarbonilo, o
\quad
representan alquilo (C_{1}-C_{6}) que dado el caso está sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), halógeno, hidroxi, amino, trialquil (C_{1}-C_{6})-sililoxi, restos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{2'} representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
\quad
un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O, pudiendo estar unido un heterociclo que contiene nitrógeno también a través del átomo de nitrógeno,
\quad
un heterociclo no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y
\quad
arilo (C_{6}-C_{10}), que por su parte puede estar sustituido con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{6}), o
\quad
representan un grupo de fórmula
56 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{8} y R^{9} son iguales o distintos entre sí y representan hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}), o
\quad
representan un grupo de fórmula
57
\quad
en la que R^{10} representa el grupo lateral de un \alpha-aminoácido existente en la naturaleza, o
\quad
representan un grupo de fórmula
58
\quad
en la que R^{11} representa alquilo (C_{1}-C_{4}) y R^{12} representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o un grupo de fórmula
59
\quad
en la que R^{10} representa el grupo lateral de un \alpha-aminoácido presente en la naturaleza, o
R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede presentar dado el caso otro átomo de oxígeno,
R^{4}
representa hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), o
R^{4}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por halógeno, hidroxi, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), acilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), carboxilo,
60
\quad
en la que R^{4'} representa hidrógeno, -(OCH_{2}CH_{2})_{n}OCH_{2}CH_{3}, en la que n es 0 ó 1, fenoxi, arilo (C_{6}-C_{10}) y -NR^{13}R^{14},
\quad
en la que R^{13} y R^{14} son iguales o distintos y significan hidrógeno, acilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), carbamoílo, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, arilo (C_{6}-C_{10}) o alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, o
\quad
R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros que puede contener dado el caso un heteroátomo adicional del grupo de S u O o un resto de fórmula -NR^{15}, y puede estar sustituido con oxo, en la que
R^{15}
significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), o
R^{4}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O dado el caso benzocondensado, pudiendo estar un heterociclo que contiene nitrógeno unido también a través del átomo de nitrógeno, o está sustituido con restos de fórmulas
61
\quad
en las que
R^{16}
significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
R^{17} y R^{18} son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo (C_{6}-C_{10}), pudiendo estar los alquilo (C_{1}-C_{6}) y arilo (C_{6}-C_{10})_{ } anteriormente citados sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) y halógeno,
R^{5}
representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, amino, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-amino o alcanoil (C_{1}-C_{6})-amino,
R^{6}
representa fenilo, que puede estar sustituido dado el caso con uno a tres sustituyentes que se seleccionan del grupo compuesto por:
-
halógeno,
-
arilo (C_{6}-C_{10}), que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, halogenoalquilo (C_{1}-C_{6}), halogenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil (C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, trialquil (C_{1}-C_{6})-sililoxi, un heterociclo mono- o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,
-
alcoxi (C_{1}-C_{6}),
-
alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo,
-
alquil (C_{1}-C_{6})-tio,
-
hidroxi,
-
carboxilo,
-
alcoxi (C_{1}-C_{6}) parcialmente fluorado con hasta 6 átomos de flúor,
-
alquilo (C_{1}-C_{6}) que dado el caso está sustituido con un resto de fórmula
62
-
un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, nitro, halogenoalquilo (C_{1}-C_{6}), halogenoalcoxi (C_{1}-C_{6}), amino, alquil (C_{1}-C_{6})-tio, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, aminocarbonilo, mono- o dialquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, mono- o dialcanoil (C_{1}-C_{6})-amino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfoxi, alquil (C_{1}-C_{6})-sulfonilo, un heterociclo monocíclico o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, y/o ciano,
-
un heterociclo monocíclico o bicíclico no aromático saturado o insaturado de 3 a 8 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O unido dado el caso a través de un átomo de nitrógeno, que puede estar sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilamino, alquilo (C_{1}-C_{6}), halogenoalquilo (C_{1}-C_{6}) e hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}),
-
alquenilo (C_{2}-C_{6})
y grupos de fórmulas
- -OR^{19},
- -NR^{20}R^{21} o -CO-NR^{22}R^{23},
- carbazol, dibenzofurano o dibenzotiofeno,
- xanteno o 9,10-dihidroacridina,
en las que R^{19} significa fenilo que está sustituido a su vez dado el caso con un grupo de fórmula -NR^{24}R^{25},
en la que
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{24} y R^{25} son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o acilo (C_{1}-C_{6}),
o
R^{19}
significa alquilo (C_{1}-C_{6}) que está sustituido dado el caso una a tres veces con hidroxi y/o halógeno,
R^{20} y R^{21} son iguales o distintos y significan hidrógeno, carbamoílo, mono- dialquil (C_{1}-C_{6})-aminocarbonilo, fenilo, acilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}),
estando el alquilo (C_{1}-C_{6}) anteriormente citado dado el caso sustituido con alcoxi (C_{1}-C_{6}), acilo (C_{1}-C_{6}), con fenilo o con un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros con hasta 3 heteroátomos del grupo de S, N y/u O,
estando el fenilo anteriormente citado y el heterociclo aromático anteriormente citado dado el caso sustituidos una a tres veces de forma igual o distinta con halógeno y/o hidroxi, y
R^{22} y R^{23} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
y R^{7} puede presentar el significado de R^{5} y puede ser igual o distinto a éste,
y sus sales, presentando el preparado además al menos un ingrediente interno adicional que se selecciona del grupo constituido por gotas oculares que contienen 14 mg de poli(alcohol vinílico) y 5,25 mg de clorobutanol ½ H_{2}O por 1 ml, así como cloruro de sodio, una mezcla de 30% en peso de miristato de isopropilo y 70% en peso de etanol, una pomada de alcohol de lanolina constituida por 0,5 partes en peso de alcohol cetilestearílico, 6 partes en peso de alcohol de lanolina y 93,5 partes en peso de vaselina blanca y un gel de poliacrilato, estando contenido el compuesto en el caso de gotas oculares así como de la mezcla de mirisitato de isopropilo y etanol al 2% en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Preparados según la reivindicación 1 que contienen de 0,1 a 99% en peso de un compuesto de fórmula general (I).
3. Preparados según la reivindicación 1 que contienen de 0,5 a 20% en peso de un compuesto de fórmula general (I).
4. Preparados según la reivindicación 1 que contienen de 1 a 5% en peso de un compuesto de fórmula general (I).
5. Preparados según la reivindicación 1 que contienen de 2 a 3% en peso de un compuesto de fórmula general (I).
6. Preparados según la reivindicación 1 que contienen un compuesto de fórmula general (I) en forma de una suspensión o pomada.
7. Preparados según la reivindicación 1 que contienen un compuesto de fórmula general (I) en forma de disoluciones, pulverizaciones, lociones, geles, cremas, pastas, emulsiones o barritas.
8. Preparados según la reivindicación 1 para el combate de enfermedades.
9. Uso de preparados según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades virales.
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