BRPI0614032A2 - guanidinas substituìdas com cloro - Google Patents

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BRPI0614032A2 BRPI0614032-7A BRPI0614032A BRPI0614032A2 BR PI0614032 A2 BRPI0614032 A2 BR PI0614032A2 BR PI0614032 A BRPI0614032 A BR PI0614032A BR PI0614032 A2 BRPI0614032 A2 BR PI0614032A2
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Luca Claudio Gobbi
Sabine Kolczewski
Thomas Luebbers
Jens-Uwe Peters
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Hoffmann La Roche
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Abstract

Patente de Invenção: GUANIDINAS SUBSTITUIDAS COM CLORO. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula 1 nos quais R^1^ é hidrogênio ou halogênio; R^2^ é alquila inferior; R^3^ é hidrogênio, alquila inferior, -(CH~2~)~n~-cicloaIquiIa, CH~2~)~n~-feniIa opcionalmente substitu ida com halogênio, ou é alquila inferior substituida com halogênio, ou é CH~2~)~n~- heterociclila, CH~2~)~n~-N-dialquiIa inferior, CH~2~)~n~-NHC(O)-alquiIa inferior, ada- mantila ou CH~2~)~n~-O-aIquiIa inferior; n é 0,1, 2 ou 3; e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e tautómeros. Descobriu-se que os compostos da fórmula 1 têm boa atividade contra o receptor 5-HT~5A~. Portanto, a invenção fornece o uso de um compos- to da fórmula 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento de doenças relacionadas a este receptor 5-HT~5A~.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "GUAN1DINAS SUBSTITUÍDAS COM CLORO".
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
onde
R1 é hidrogênio ou halogênio;
R2 é alquila inferior;
R3 é hidrogênio, alquila inferior, -(CH2)n-CicIoaIquiIa, (CH2)n-fenilaopcionalmente substituída com halogênio, ou é alquila inferior substituída comhalogênio, ou é (CH2)n-heterociclila, (CH2)n-N-dialquila inferior, (CH2)n-NHC(O)-alquila inferior, adamantila ou (CH2)n-OaIquiIa inferior;
η é O, 1, 2 ou 3;
e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e tautômeros.
Os compostos da fórmula I podem conter alguns átomos de car-bono assimétricos. Conseqüentemente, a presente invenção inclui todasformas estereoisoméricas dos compostos da fórmula I, incluindo cada umdos seus enantiômeros individuais e misturas deles.
Descobriu-se que os compostos da fórmula I têm boa atividadesobre o receptor 5-HT5a. Portanto, a invenção fornece o uso de um compos-to da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na fabricação demedicamentos para o tratamento de depressão (termo este que inclui de-pressão bipolar, depressão unipolar, episódios depressivos maiores singula-res ou recorrentes com ou sem características psicóticas, característicascatatônicas, características melancólicas, características atípicas, ou de iní-cio pós-parto, distúrbios afetivos sazonais, e distimia, distúrbios depressivosresultantes de uma condição médica geral, incluindo, porém sem limitações,infarto do miocárdio, diabetes, abortamento espontâneo ou aborto), distúr-bios de ansiedade (que inclui ansiedade generalizada e distúrbio de ansiedadesocial, esquizofrenia, distúrbios do pânico, agorafobia, fobia social, distúrbiosobsessivo-compulsivos, distúrbios de tensão pós-traumática, dor (particular-mente dor neuropática), distúrbios de memória (incluindo demência, distúr-bios amnésicos e enfraquecimento da memória associado à idade), distúr-bios de comportamentos alimentares (incluindo anorexia nervosa e bulimianervosa), disfunção sexual, distúrbios do sono (incluindo perturbações doritmo circadiano, dissônia, insônia, apnéia do sono e narcolepsia), abandonodo abuso de drogas (tais como cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas,álcool cafeína, fenciclidina e compostos similares à fenciclidina, opiáceostais como canabis, heroína, morfina, hipnóticos sedativos, anfetamina ou fár-maços relacionados à anfetamina), distúrbios motores tais como doença deParkinson, demência em doença de Parkinson, parkinsonismo induzido porneurolépticos, e discinesias tardias, bem como outros distúrbios psiquiátricose distúrbios gastrointestinais, tal como síndrome do intestino irritável (docu-mento n2 WO 2004/096771).
O neurotransmissor 5-hidróxi-triptamina (5-HT, serotonina) mo-dula a uma ampla faixa de processos fisiológicos e patológicos no sistemanervoso central e periférico, incluindo ansiedade, regulação do sono, agres-sividade, alimentação e depressão (Hoyer et ai, PharmacoL Rev. 46:157-204 (1994)). A caracterização farmacológica e a clonagem molecular de vá-rios genes do receptor 5-HT revelaram que 5-HT medeia suas diversas a-ções fisiológicas através de uma multiplicidade de subtipos de receptores.
Estes receptores pertencem a pelo menos duas superfamílias de proteínasdiferentes: receptor de canais iônicos dependente de Iigante (5-HT3) e osreceptores 7 transmembrana acoplados à proteína G (treze receptores dis-tintos clonados até hoje). Além disso, dentro dos receptores acoplados àproteína G, a serotonina exerce suas ações através de uma multiplicidadede mecanismos de transdução de sinais.
A clonagem e a caracterização do receptor de serotonina 5-HT5Ahumano foi descrita em FEBS Letters 355:242-246 (1994). A seqüência nãoestá intimamente relacionada àquela de qualquer receptor de serotonina co-nhecido anteriormente, sendo a melhor homologia 35% para o receptor 5-HTib humano. Ele codifica uma proteína com 350 aminoácidos previstos,com sete domínios transmembrana putativos, consistente com aquela de umreceptor acoplado à proteína G. A seqüência é caracterizada por conter umíntron entre os domínios transmembrana V e VI. Mais recentemente, o aco-plamento a mecanismos Gi/o a foi demonstrado com a inibição de AMPcestimulado por forscolina e também evidência de mecanismos mais compli-cados de acoplamento mediados pela proteína G foram propostos (Franckenet aL., Eur. J. PharmacoL 361:299-309 (1998); Noda et al., J. Neurochem.84:222-232 (2003)). Além disso, no documento n-WO 2004/096771 descre-ve-se o uso de compostos que são ativos sobre o receptor de serotonina 5-HT5A para o tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade, esquizofre-nia, distúrbios do pânico, agorafobia, fobia social, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbios de tensão pós-traumática, dor, distúrbios de memó-ria, demência, distúrbios de comportamentos alimentares, disfunção sexual,distúrbios do sono, abandono do abuso de drogas, distúrbios motores, talcomo doença de Parkinson, distúrbios psiquiátricos ou distúrbios gastrointes-tinais. O Journal of Psychiatric Research 38:371-376 (2004) descreve evi-dência de um papel significativo potencial do gene de 5-HT5A em esquizofre-nia e mais especificamente em pacientes idosos no início.
As indicações preferidas com relação à presente invenção são otratamento de ansiedade, depressão, distúrbios do sono e esquizofrenia.
Como aqui utilizado, o termo "alquila inferior" denota um grupocom cadeia linear ou ramificada saturada, contendo 1 a 7 átomos de carbono,como por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, 2-butila,t-butila, e similares. Os grupos alquila preferidos são grupos com 1 a 4 átomosde carbono.
O termo "cicloalquila" denota um anel saturado que contém 3 a 7átomos de carbono, como por exemplo, ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila,e similares.
O termo "heterociclila" denota um grupo cíclico com um ou doismembros, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado no grupo queconsiste em Ν, O ou S. Os grupos preferidos são 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ila, [1,4]dioxin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-1-ila, 1-pirrolidin-2-ona, 2-(1H)-imi-dazol-4-ila, imidazolidin-2-ona, e onde o grupo heterociclila pode ser aindasubstituído com alquila inferior.
O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "alquila inferior substituída com halogênio" denota umgrupo alquila inferior, como definido acima, onde um ou mais átomos de hi-drogênio são substituídos por um ou mais átomos de halogênio, por exem-plo, CH2F1 CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2 ou similares.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis"engloba os sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorí-drico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmi-co, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartá-rico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, e similares.
Os compostos da fórmula I preferidos são aqueles nos quais R1é hidrogênio e R2 é metila, como por exemplo, os seguintes compostos:
5-cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il-amina,
(5-cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil-amina,(5-cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-ciclobutil-amina, ou(5-cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2,2-diflúor-etil)-amina.
Os compostos da fórmula I preferidos são aqueles nos quais R1é cloro e R2 é metila, como por exemplo, os seguintes compostos:
5,6-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il-amina,(5,6-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil-amina,(5,6-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2,2-diflúor-etil)-amina,ciclobutil-(5,6-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,N-[2-(5,6-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il-amino)-etil]-acetamida,(5,6-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-pentil-amina,(5,6-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(3-metóxi-propil)-amina,(5,6-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[1,4] dioxan-2-il-metil-amina, ou5,8-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il-amina.
Os presentes compostos da fórmula I e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos nessastécnicas, por exemplo por um processo descrito abaixo, processo este quecompreende
reagir um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
com uma amina da fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
para dar um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde R1, R2 e R3 são como descrito acima, e R4 é alquila inferior, e, casodesejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido far-maceuticamente aceitáveis.
Nos Exemplos 1-43 e no Esquema 1 que se segue, a prepara-ção dos compostos da fórmula I está descrita mais detalhadamente. Os ma-teriais de partida são compostos conhecidos ou podem ser preparados deacordo com métodos conhecidos nessas técnicas.
Os compostos da fórmula I podem ser preparados com o seguin-te Esquema 1:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>
Os substituintes são como descrito acima, R4 é alquila inferior eX é halogênio.
Uma 1-(2-amino-6-cloro-fenil)-alcanona Vll é reagida com umreagente de transferência de hidreto ("H"), tal como boridreto de sódio, emum solvente apropriado, tal como etanol, para dar um intermediário que podeser transformado por HSCN (que pode ser gerado in situ a partir do sal tioci-anato, por exemplo , KSCN, e um ácido, por exemplo, HCI) para dar a tiou-réia VIII. Vlll é reagida com o agente alquilante R4-X, tal como iodeto de me-tila, em um solvente apropriado, tal como acetona, para dar uma 2-alquil-sulfanil-3,4-diidro-quinazolina II, que pode ser usualmente isolada como umsal iodidrato a partir da mistura de reação por filtração. Il é então aquecidacom a amina R3-NH2, em um sovente apropriado, tal como acetonitrila, emum forno de microondas. A 5-cloro-4-alquil-3,4-diidro-quinazolin-2-il-amina Ipode ser então isolada a partir da mistura da reação por purificação conven-cional.
As 1-(2-amino-6-cloro-fenil)-alcanonas Vll podem ser preparadasde várias maneiras. Em um método, um ácido 2-amino-6-cloro-benzóicosubstituído, é adequadamente ativado, por exemplo, com um reagente aco-plador, tal como HBTU, e convertido com Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina em umsolvente apropriado, tal como DMF, e opcionalmente na presença de umabase, tal como N-metilmorfolina, em uma amida de Weinreb da fórmula V.
Depois do isolamento e purificação por meios convencionais, V é então con-vertida com um reagente organometálico R2-M, tal como alquil-lítio, em umsolvente apropriado, tal como THF, por exemplo, permitindo que a misturareativa aqueça da temperatura baixa de -78°C para a temperatura ambiente.
Uma elaboração e purificação convencionais dão então uma 1-(2-amino-6-cloro-fenil)-alcanona VII. Em outro método, as 1-(2-amino-6-cloro-fenil)-alca-nonas Vll são preparadas pela reação de uma 2-amino-6-cloro-benzonitrila(substituída) IV com um reagente organometálico R2-M, tal como brometo dealquil-magnésio, em um solvente apropriado, tal como etóxi-etano, e subse-qüente hidrólise sob condições ácidas, por exemplo, pela adição de HCI.
As seguintes abreviaturas foram usadas:
HBTU = hexaflúor-fosfato de O-benzotriazol-1 -il-N,N,^NMetrametil-urônio
DMF = N,N-dimetil-formamida
THF = tetraid roí urano
M = grupo organometálico
Como mencionado anteriormente, os compostos da fórmula I eseus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis possuem propri-edades farmacêuticas valiosas. Descobriu-se que os compostos da presenteinvenção são ativos contra o receptor 5-HT5A, e portanto, são apropriadospara o tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade, esquizofrenia, dis-túrbios do pânico, agorafobia, fobia social, distúrbios obsessivo-compulsivos,distúrbio de tensão pós-traumática, dor, distúrbios de memória, demência,distúrbios de comportamentos alimentares, disfunção sexual, distúrbios dosono, abandono do abuso de drogas, distúrbios motores, tal como doençade Parkinson, distúrbios psiquiátricos ou distúrbios gastrointestinais.
Descrição dos Testes
Usou-se um ensaio da ligação de radioligantes para determinara afinidade dos compostos pelo receptor 5-HT5A humano recombinante, emmembranas de receptores 5-HT5A expressados de forma transiente (DNAc)em células Rim Embrionário Humano-EBNA (HEK-EBNA), O tampão do en-saio consistiu em tampão Tris (50 mM), contendo EGTA 1 mM, MgCI2 10mM(pH 7,4) e pargilina 10 μΜ. O ensaio de ligação foi conduzido em placas com96 cavidades na presença de [3H]LSD (aproximadamente 1 nM), aproxima-damente 2 μg/cavidade de proteína de membrana, e 0,5 mg de pérolas deYsi-poli-1-Iisina SPA em um volume final de 200 μΙ_ de tampão. A ligaçãoinespecífica foi definida usando metiotepina 2 μΜ. Os compostos foram tes-tados em 10 concentrações. Todos os ensaios foram conduzidos em dupli-cata e repetidos pelo menos duas vezes. As placas foram incubadas por 120min à temperatura ambiente antes da centrifugação. O Iigante ligado foi de-terminado usando um contador de cintilação Packard TopCount. Os valores daCl50 foram calculados usando um programa de adaptação de curvas não-lineare os valores de Ki foram calculados usando a equação de Cheng-Prussoff.
A atividade dos presentes compostos preferidos (Ki < 0,02 μΜ)está descrita na tabela abaixo.
<formula>formula see original document page 9</formula>
Os compostos da fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitá-veis dos compostos da fórmula I podem ser usados como medicamentos,por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações far-macêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo, na forma decomprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura emole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode ser, entre-tanto, efetuada também por via retal, por exemplo, na forma de comprimidos,por via parenteral, por exemplo, na forma de soluções para injeção.
Os compostos da fórmula I podem ser processados com veícu-los inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes, para a produção depreparações farmacêuticas. Lactose, amido ou seus derivados, talco, ácidosesteáricos ou seus sais, e similares podem ser usados, por exemplo, comoveículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas ie cápsulas degelatina dura. Os veículos apropriados para cápsulas de gelatina mole são,por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos,e similares. Dependendo da natureza da substância ativa nenhum veículo,entretanto, é usualmente necessário no caso de cápsulas de gelatina mole. Osveículos apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo,água, polióis, glicerina, óleos vegetais, e similares. Os veículos apropriadospara supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou hidrogenados, ceras,gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos, e similares.
As preparações farmacêutica podem conter, além disso, certosconservantes, auxiliares de solubilização, estabilizadores, agentes umectantes,emulsificantes, edulcorantes, colorantes, sabores, sais para variar a pressãoosmótica, tampões, agentes mascarantes, ou antioxidantes. Elas podemconter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Os medicamentos que contêm um composto da fórmula I ou umseu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo inerte, também são objetoda presente invenção, como o é um processo para sua produção que com-preende transformar um ou mais compostos da fórmula I e/ou seus sais deadição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, e, caso desejado, uma oumais outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de admi-nistração galênica, junto com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
As indicações mais preferidas, de acordo com a presente inven-ção, são aquelas que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por e-xemplo, o tratamento de ansiedade, depressão, distúrbios do sono e esqui-zofrenia.
A dosagem pode variar dentro de limites amplos e deverá ser,evidentemente, ajustada para os requisitos individuais em cada caso especí-fico. No caso de administração oral, a dosagem para adultos pode variar en-tre cerca de 0,01 mg e cerca de 1.000 mg por dia de um composto da fórmu-Ia geral I ou a quantidade correspondente de um seu sal farmaceuticamenteaceitável. A dosagem diária pode ser administrada como dose única ou emdoses divididas e, além disso, o limite superior pode ser também excedidoquando isto for indicado.Formulação de Comprimidos (Granulacão a Úmido)
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Procedimento de Fabricação
1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.
2. Secar os grânulos a 50°C.
3. Passar os grânulos através de um equipamento de moagem apropriado.
4. Adicionar o item 5 e misturar por três minutos, prensar em uma prensaapropriada.
Formulação de Cápsulas
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Procedimento de Fabricação
1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturador apropriado por 30 min.
2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar por 3 min.
3. Encapsular em uma cápsula apropriada.
Os compostos da fórmula I podem ser preparados como indica-do na seguinte descrição:Exemplo 1
5-Cloro-4-metil-3.4-diidro-quinazolin-2-il-amina
(a) 1-(2-amino-6-cloro-fenil)-etanona
Uma suspensão de 2-amino-6-cloro-benzonitrila (3,67 g, 24mmols) em dietil-éter (60 mL) foi adicionada lentamente a brometo de metil-magnésio (56 mL, 3 M em Et2O, 170 mmols), e a mistura foi aquecida até orefluxo até que todos os materiais de partida fossem consumidos (3 h, con-trole por HPLC). A mistura foi então colocada em um banho de gelo e adi-cionou-se lentamente HCI (6 M, 58 mL) (reação intensa). A mistura foi entãoaquecida novamente até o refluxo, resfriada e tornada alcalina pela adiçãode Na2COa sólido. A mistura foi extraída várias vezes com acetato de etila,as fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4)1 e o solvente foiremovido sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografiade coluna (sílica-gel, gradiente de solventes n-heptano/acetato de etila =100/0-60/40) deu o composto do título (2,72 g, 67%).
1H RMN (CDCI3): Ô 2,65 (3H, s), 4,91 (2H, bs), 6,58 (1H, d), 6,73 (1H, d),7,07(1 H, t)
(b) 5-Cloro-4-metil-3.4-diidro-1 H-auinazolino-2-tiona
Em uma temperatura de 65 0C, boridreto de sódio foi adicionadoa uma solução de 1-(2-amino-6-cloro-fenil)-etanona em etanol, e a misturafoi aquecida de um dia para o outro (65 0C). Depois, adicionou-se água,KSCN e HCI seqüencialmente, e a mistura foi aquecida novamente (3 h, 650C). A maior parte do composto do título precipitou depois de resfriar e pôdeser isolado na forma suficientemente pura por filtração. Uma pequena quan-tidade adicional do produto desejado foi obtida por elaboração do licor-mãe(evaporação do solvente, cromatografia em coluna [sílica-gel, gradiente desolventes n-heptano/acetato de etila = 100/0 - 60/40]. O composto do títulofoi obtido com um rendimento combinado de 1,46 g (43%).
1H RMN (d6-DMSO): ô 1,26 (3H, d), 4,58 (1H, q), 6,97 (1H, d), 7,09 (1H, d),7,23 (1H, t), 8,99 (1H, bs), 10,73 (1H1 bs)
(c) Iodidrato de 5-cloro-4-metil-2-metil-sulfanil-3.4-diidro-guinazolina
Adicionou-se iodeto de metila (1,16 mL, 19 mmols) a uma sus-pensão de 5-cloro-4-metil-3,4-diidro-1H-quinazolino-2-tiona (1,32 g, 6,2mmols) em acetona (15 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante o fim de semana (a reação se completa usualmente em 12 h). Oproduto precipitado (2,08 g, 87%) era suficientemente puro para a próximaetapa.
1H RMN (d6-DMSO): ô 1,42 (3H, d), 2,76 (3H, s), 4,97 (1H, q), 7,11-7,14 (1H,m), 7,39-7,43 (2H, m), 10,58 (1H, bs), 12,38 (1H, bs)(d) 5-Cloro-4-metil-3.4-diidro-quinazolin-2-il-amina
O iodidrato de 5-cloro-4-metil-2-metil-sulfanil-3,4-diidro-quinazo-Iina (100 mg, 0,28 mmol) foi colocado em suspensão em uma mistura dehidróxido de amônio (1 mL, 25% em H2O) e acetonitrila (1 mL), e aquecidoem um forno de microondas até 130 0C (15 min) e subseqüentemente até170 0C (30 min). O composto do título (35 mg, 62%) foi isolado da misturareativa por HPLC preparatória em fase reversa (coluna YMC CombPrepC18, 50 x 20 mm, gradiente de solventes 5-95% de CH3CN em solução a-quosa de TFA durante 6,0 min, X = 230 nm, vazão 40 mL/min como um sóli-do branco.
1H RMN (CDCI3): ô 1,35 (3H, d), 4,83 (1H, q), 6,85 (1H, d), 6,92 (1H, d), 7,06 (3H,t)
Exemplo 2
(5-Cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil-amina
<formula>formula see original document page 13</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 209,9 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de metil-amina.Exemplo 3
(5-Cloro-4-metil-3.4-diidro-quinazolin-2-il)-ciclobutil-amina
<formula>formula see original document page 14</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 250,1 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de ciclobutil-amina.
Exemplo 4
(5-Cloro-4-metil-3.4-diidro-quinazolin-2-il)-(2,2.2-triflúor-etil)-amina
<formula>formula see original document page 14</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 278,3 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2,2,2-triflúor-etil-amina.
Exemplo 5
(5-Cloro-4-metil-3.4-diidro-quinazolin-2-il)-(2.2-diflúor-etil)-amina
<formula>formula see original document page 14</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 260,3 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2,2-diflúor-etil-amina.
Exemplo 6
N'-(5-Cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-N.N-diisopropil-etano-1,2-diamina
<formula>formula see original document page 14</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 323,1 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de N,N-diisopropil-etano-diamina.Exemplo 7
(5-Cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazoH^metil)-amina
<formula>formula see original document page 15</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 344,0 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-il-metil-amina.
Exemplo 8
5.6-Dicloro-4-metil-3.4-diidro-quinazolin-2-il-amina
<formula>formula see original document page 15</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 230,1 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-dicloro-benzonitrila. A2-amino-5,6-dicloro-benzonitrila pode ser preparada pelo método de Trinka,P., Reiter, J. J. Prakt. Chem. 338(7):675-678 (1996).
Exemplo 9
(5.6-Dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil-amina
<formula>formula see original document page 15</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 244,1 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-dicloro-benzonitrila emetil-amina.Exemplo 10
(5,6-Ρί0ΐ0Γ0-4-ηΘίίΙ-3Λ-όΠάΓ0-αυίη3Ζ0Ηη-2Ηΐν(2.2-άίΐΙύ0Γ-ΘΐίΙ)-3ηιίηΗ
<formula>formula see original document page 16</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 293,9 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-dicloro-benzonitrila e5 2,2-diflúor-etil-amina.
Exemplo 11
5-Cloro-4-etil-3.4-diidro-quinazolin-2-il-amina
<formula>formula see original document page 16</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 210,1 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de brometo de etil-magnésio.
Exemplo 12
5.6-Dicloro-4-etil-3.4-diidro-quinazolin-2-il-amina
<formula>formula see original document page 16</formula>
forma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-dicloro-benzonitrila ebrometo de etil-magnésio.
Exemplo 13
(5,6-Dicloro-4-etil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil-amina
<formula>formula see original document page 16</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 244,1 [M+H+]) foi preparado de
O Composto do título (MS: m/e = 258,0 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-dicloro-benzonitrilaI bro-meto de etil-magnésio, e metil-amina.
Exemplo 14
(5,6-Dicloro-4-etil-3,4-diidro-auinazolin-2-il)-(2.2-diflúor-etil)-amina
<formula>formula see original document page 17</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 308,1 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-diclorobenzonitrila, bro-meto de etil-magnésio e 2,2-diflúor-etil-amina.
Exemplo 15
Ciclobutil-(5.6-dicloro-4-metil-3,4-diidro-auinazolin-2-il)-aminapio 1 a partir de 2-amino-5,6-dicloro-bezonitrila e ciclobutil-amina.
1H RMN (CDCI3): δ 1,08 (3H, d), 1,52-1,58 (2H, m), 1.73-1,77 (2H, d), 2,11-2,17 (2H, d), 4,17 (1H, tt), 4,55 (1H, q), 6,27 (1H, bs), 6,372 (1H, bs), 6,57(1H, d), 7,13 (1H, d)
Exemplo 16
N-r2-(5,6-Dicloro-4-metil-3.4-diidro-quinazolin-2-il-amino)-etin-acetamida
<formula>formula see original document page 17</formula>
O Composto do título foi preparado de forma análoga ao Exem-
O Composto do título (MS: m/e = 316,9 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-dicloro-benzonitrila e N-(2-amino-etil)-acetamida.Exemplo 17
Adamantan-1-il-metil-(5,6-dicloro-4-metil-3.4-diidro-quinazolin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 18</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 378,3 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-dicloro-benzonitrila eadamantan-1-il-metil-amina.
Exemplo 18
(5,6-Dicloro-4-metil-3,4-diidro-auinazolin-2-il)-pentil-amina
<formula>formula see original document page 18</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 300,3 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo I a partir de 2-amino-5,6-dicloro-benzonitrila epentil-amina.
Exemplo 19
(5,6-Dicloro-4-metil-3,4-diidro-auinazolin-2-il)-(3-metóxi-propil)-amina
<formula>formula see original document page 18</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 303,2 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-dicloro-benzonitrila e 3-metóxi-propil-amina.Exemplo 20
N^fS.e-Dicloro-^metil-S^-diidro-auinazolin^-in-N.N-cliisopropil-etano-l^-diamina
<formula>formula see original document page 19</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 357,3 [M+H+]) foi preparado de for-ma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-dicloro-benzonitrila e N,N-diisopropil-etano-1,2-diamina.
Exemplo 21
(5,6-Dicloro-4-metil-3,4-diidro-auinazolin-2-il)-n.41dioxan-2-il-metil-amina
<formula>formula see original document page 19</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 330,2 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-diclorobenzonitrila e [1,4]dioxan-2-il-metil-amina.
Exemplo 22
(5,6-Dicloro-4-metil-3.4-diidro-quinazolin-2-il)-(2,3-diidro-benzon,41dioxin-2-il-metil)-amina
<formula>formula see original document page 19</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 378,1 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2-amino-5,6-dicloro-benzonitrila e2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil-amina.Exemplo 23
5.8-Dicloro-4-metil-3,4-diidro-guinazolin-2-il-amina
<formula>formula see original document page 0</formula>
(a) 2-Amino-3,6-dicloro-N-metóxi-N-metil-benzamida
Cloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina (3,28 g, 33 mmols) e áci-do 2-amino-3,6-dicloro-benzóico (4,76 g, 22 mmols) foram dissolvidos emDMF (110 ml_). À temperatura ambiente, sob nitrogênio e agitação, primei-ramente adicionou-se N-metil-morfolina (10 g, 99 mmols) e depois HBTU(12,5 g, 33 mmols), e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante anoite inteira. A reação foi vertida sobre água e extraída duas vezes com ace-tato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e osolvente foi evaporado. O resíduo foi tratado com heptano e um pouco deetóxi-etano, para produzir 4 g do produto. O licor-mãe foi purificado por cro-matografia de coluna (sílica-gel, gradientes de solventes de n-heptano/ace-tato de etila + 3/7), para dar outro lote do composto do título como um sólidoesbranquiçado (5,22 g, 100%).
1H RMN (d6-DMSO): δ 3,29 (3H, s), 3,50 (3H, s), 5,43 (2H, bs), 6,69 (1H, d),7,26 (1H, d)
(b) 1 -(2-Amino-3,6-dicloro-fenil)-etanona
A -78°C, uma solução de metil-lítio (1,6 M em etóxi-etano, 25 mL,40 mmols) foi adicionada sob a forma de gotas a uma solução de 2-amino-3,6-dicloro-N-metóxi-N-metil-benzamida (2,5 g, 10 mmols) em tetraidrofurano(100 mL). Depois de completada a adição, a reação foi aquecida até a tem-peratura ambiente. A solução escura foi agitada por 3 horas à temperaturaambiente. Sob resfriamento com gelo, adicionou-se uma solução aquosa 2 Nde ácido clorídrico (25 mL) sob a forma de gotas, e agitou-se à temperaturaambiente por 30 min. A reação foi diluída com água, e extraída com acetatode etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas solução aquosasaturada de cloreto de sódio, secada com sulfato de sódio, filtrada, e o sol-vente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna(sílica-gel, gradiente de solventes de n-heptano/acetato de etila = 3/7), paraproduzir o composto do título como um óleo laranja (0,59 g, 29%).
1H RMN (CDCI3): δ 2,65 (3H, s), 5,32 (2H, bs), 6,69 (1H, d), 7,21 (1H, d)(c) 5,8-Dicloro-4-metil-3.4-diidro-1 H-guinazolino-2-tiona
A uma temperatura de 65 0C, boridreto de sódio (0,13 g, 3,4mmols foi adicionado a uma solução de 1-(2-amino-3,6-dicloro-fenil)-etanona(1,16 g, 5,7 mmols) em etanol (12 mL), e a mistura foi aquecida de um diapara o outro (65 0C). Adicionou-se seqüencialmente água (14,4 mL), KSCN(0,61 g, 6,3 mmols) e solução aquosa concentrada de cloreto de hidrogênio(3,6 mL), e a mistura foi aquecida (3 h, 65 0C) novamente. A maior parte docomposto do título precipitou após resfriamento e pôde ser isolada na formapura por filtração e lavando com água e etanol, para produzir um sólido ama-relo-claro (0,96 g, 69%).
1H RMN (CDCI3): δ 1,56 (3H, d), 4,85 (1H, mq), 7,02 (1H, bs), 7,05 (1H, d),7,25 (1H, d), 8,22(1 H, bs)
MS (El): m/e = 245,8/248,0 [M+]
(d) Iodidrato de 5.8-dicloro-4-metil-2-metil-sulfanil-3.4-diidro-guinazolina
Adicionou-se iodeto de metila (0,73 mL, 11,7 mmols) a uma sus-pensão de 5,8-dicloro-4-metil-3,4-diidro-1H-quinazolina-2-tiona (0,96 g, 3,9mmols) em acetona (12 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante a noite inteira. A reação foi diluída com etóxi-etano e produto precipi-tado (1,31 g, 86%) foi isolado por filtração como um sólido branco.1H RMN (d6-DMSO): δ 1,29 (3H, d), 2,63 (3H, s), 4,81 (1H, q), 7,25 (1H, d),7,46 (1H, d)
MS (El): m/e = 261,0/263,0 [M+H+]
(e) 5.8-Dicloro-4-metil-3.4-diidro-quinazolin-2-il-amina
O iodidrato de 5,8-dicloro-4-metil-2-metil-sulfanil-3,4-diidro-quina-zolina (116 mg, 0,30 mmol) foi colocado em suspensão em uma mistura dehidróxido de amônio (0,22 mL, 25% em H2O, 3 mmols) e acetonitrila (0,9mL), e aquecido em um forno de microondas até 170 0C (15 min). A reaçãofoi resfriada em um banho de gelo e tratada com solução aquosa 1 N de hi-dróxido de sódio (0,9 mL) e 5-6 gotas de solução aquosa de peróxido de o-xigênio. Adicionou-se um pouco de água e o composto do título (36 mg,52%) foi removido por filtração como um sólido branco.1H RMN (d6-DMSO): δ 1,07 (3H, d), 4,54 (1H, mq), 5,96 (2H, bs), 6,57 (1H,bs), 6,67 (1H, d), 7,07 (1H, d)
MS: m/e = 230,1/232,0 [M+H+]
Exemplo 24
Ciclobutil-5.8-dicloro-4-metÍI-3.4-diidro-guinazolin-2-il)-amina
O Composto do título (MS: m/e = 284,1/286,1 [M+H+]) foi prepa-rado de forma análoga ao Exemplo 23 a partir de ciclo-butil-amina.Exemplo 25
5.8-dicloro-4-metil-3.4-diidro-auinazolin-2-il)-(2.2-diflúor-etil)-amina
O Composto do título (MS: m/e = 294,1/296,2 [M+H+]) foi prepa-rado de forma análoga ao Exemplo 23 a partir de 2,2-diflúor-etil-amina.
Exemplo 26
(5-Cloro-4-metil-3.4-diidro-quinazolin-2-il)-fenetil-amina
<formula>formula see original document page 22</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 300,2 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de fenetil-amina.Exemplo 27
(5-Cloro-4-metil-3.4-diidro-quinazolin-2-il)-(3-fenil-propil)-amina
<formula>formula see original document page 23</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 314,1 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 3-fenil-propil-amina.
Exemplo 28
(5-Cloro-4-metil-3,4-diidro-guinazolin-2-il)-(2-metóxi-etil)-amina
<formula>formula see original document page 23</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 254,2 [M+H+]) foi preparado de for-ma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2-metóxi-etil-amina.Exemplo 29
(5-Cloro-4-metil-3.4-diidro-quinazolin-2-il)-piridin-3-il-metil-amina
<formula>formula see original document page 23</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 287,2 [M+H+]) foi preparado de for-ma análoga ao Exemplo 1 a partir de C-piridin-3-il-metil-amina.
Exemplo 30
(5-Cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-etil-amina
<formula>formula see original document page 23</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 224,2 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de etil-amina.Exemplo 31
(5-Cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-ciclopropil-metil-amina
<formula>formula see original document page 24</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 250,2 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de C-ciclopropil-metil-amina.
Exemplo 32
N-f2-(5-Cloro-4-metil-3.4-diidro-auinazolin-2-il-amino)-etil1-acetamida
<formula>formula see original document page 24</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 281,2 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de N-(2-amino-etil)-acetamida.
Exemplo 33
Butil-(5-cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina
<formula>formula see original document page 24</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 252,2 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de butil-amina.
Exemplo 34
(5-Cloro-4-metil-3,4-diidro-guinazolin-2-il)-r2-(4-flúor-fenil)-etil1-amina
<formula>formula see original document page 24</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 318,0 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2-(4-flúor-fenil)-etil-amina.Exemplo 35
(5-Cloro-4-metil-3^-diidro-auinazolin-2-il)-(2-piperidin-1-il-etil)-amina
<formula>formula see original document page 25</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 307,3 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2-piperidin-1 -il-etil-amina.
Exemplo 36
(5-Cloro-4-metil-3,4-diidro-guinazolin-2-il)-(3-metóxi-propil)-amina
<formula>formula see original document page 25</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 268,2 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 3-metóxi-propil-amina.
Exemplo 37
(5-Cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-isobutil-amina
<formula>formula see original document page 25</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 252,2 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de isobutil-amina.
Exemplo 38
1-[3-(5-Cloro-4-metil-3,4-diidro-guinazolin-2-il-amino)-propil1-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 25</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 321,1 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 1-(3-amino-propil)-pirrolidin-2-ona.Exemplo 39
(5-Cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-r2-(1H-imidazol-4-il)-etin-amm
<formula>formula see original document page 26</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 290,1 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de histamina.
Exemplo 40
1-[2-(5-Cloro-4-metil-3^-diidro-quinazolin-2-il-amino)-etil1-imidazolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 26</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 308,2 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 1(2-amino-etil)-imidazolidin-2-ona.
Exemplo 41
(5-Cloro-4-metil-3^-diidro-quinazolin-2-il)-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil1-amina
<formula>formula see original document page 26</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 307,3 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de 2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil-amina.
Exemplo 42
(5-Cloro-4-metil-3.4-diidro-quinazolin-2-il)-(1-etil-pirrolidin-2-il-metil)-amina
<formula>formula see original document page 26</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 307,3 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de C-(1-etil-pirrolidin-2-il)-metil-amina.Exemplo 43
(5-Cloro-4-metil-3^-diidro-quinazolin-2-il)-í1^1dioxan-2-il-metil-amina
<formula>formula see original document page 27</formula>
O Composto do título (MS: m/e = 296,2 [M+H+]) foi preparado deforma análoga ao Exemplo 1 a partir de C-[1,4]dioxan-2-il-metil-amina.

Claims (10)

1. Compostos da fórmula geral<formula>formula see original document page 28</formula>ondeR1 é hidrogênio ou halogênio;R2 é alquila inferior;R3 é hidrogênio, alquila inferior, -(CH2)n-cicloalquila, (CH2)n-fenilaopcionalmente substituída com halogênio, ou é alquila inferior substituída comhalogênio, ou é (CH2)n-heterociclila, (CH2)n-N-dialquila inferior, (CH2)n-NHC(O)-alquila inferior, adamantila ou (CH2)n-0-alquila inferior;η é 0, 1, 2 ou 3;e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis etautômeros.
2. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1,onde R1 é hidrogênio e R2 é metila.
3. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 2,onde os compostos são- 5-cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il-amina,(5-cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil-amina,(5-cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-ciclobutil-amina, ou(5-cloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2,2-diflúor-etil)-amina.
4. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1,onde R1 é cloro e R2 é metila.
5. Compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 4,onde os compostos são- 5,6-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il-amina,(5,6-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-metil-amina,(5,6-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(2,2-diflúor-etil)-amina,ciclobutil-(5,6-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-amina,N-[2-(5,6-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il-amino)-etil]-acetamida,(5,6-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-pentil-amina,(5,6-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-(3-metóxi-propil)-amina,(5,6-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il)-[1,4]dioxan-2-il-metil-amina, ou-5,8-dicloro-4-metil-3,4-diidro-quinazolin-2-il-amina.R1 é hidrogênio e R2 é alquila inferior
6. Processo para preparar um composto da fórmula I como defi-nido na reivindicação 1, processo este que compreende reagir um compostoda fórmula <formula>formula see original document page 29</formula> com uma amina da fórmula <formula>formula see original document page 29</formula> para dar um composto da fórmula <formula>formula see original document page 29</formula> onde R1, R2 e R3 são como descritos acima, e R4 é alquila inferior, e, casodesejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido far-maceuticamente aceitáveis.
7. Medicamento que contém um ou mais compostos reivindica-dos na fórmula I, como definido na reivindicação 1, e excipientes farmaceuti-camente aceitáveis, para o tratamento de depressão, distúrbios de ansieda-de, esquizofrenia, distúrbios do pânico, agorafobia, fobia social, distúrbiosobsessivo-compulsivos, distúrbios de tensão pós-traumática, dor, distúrbiosde memória, demência, distúrbios de comportamentos alimentares, disfunçãosexual, distúrbios do sono, abandono do abuso de drogas, distúrbios motores,tal como doença de Parkinson, distúrbios psiquiátricos ou distúrbios gastroin-testinais.
8. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 eexcipientes farmaceuticamente aceitáveis, para o tratamento de depressão,distúrbios de ansiedade, esquizofrenia, distúrbios do pânico, agorafobia, fo-bia social, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbios de tensão pós-traumática, dor, distúrbios de memória, demência, distúrbios de comporta-mentos alimentares, disfunção sexual, distúrbios do sono, abandono do abu-so de drogas, distúrbios motores, tal como doença de Parkinson, distúrbiospsiquiátricos ou distúrbios gastrointestinais.
9. Uso de compostos da fórmula I para a fabricação de medica-mentos para o tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade, esquizo-frenia, distúrbios do pânico, agorafobia, fobia social, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbios de tensão pós-traumática, dor, distúrbios de memó-ria, demência, distúrbios de comportamentos alimentares, disfunção sexual,distúrbios do sono, abandono do abuso de drogas, distúrbios motores, talcomo doença de Parkinson, distúrbios psiquiátricos ou distúrbios gastrointes-tinais.
10. Invenção como aqui descrita anteriormente.
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